CN113329990B - 羟基羧酸甘油酯的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产3‑羟基丁酸甘油酯的方法以及由此得到的产品和它们的用途。

Description

羟基羧酸甘油酯的生产方法
技术领域
本发明涉及酮体、相关代谢、相关疾病治疗的领域。
特别地，本发明涉及一种生产3-羟基丁酸甘油酯的方法以及由此获得或如此制备的反应产物(即3-羟基丁酸甘油酯)及其用途，特别是在药物组合物(例如药物或药剂中)或在食物和/或食品中的用途，以及它们的进一步应用或用途。
此外，本发明涉及药物组合物，特别是药物或药剂，其包含可根据本发明的方法获得或生产的反应产物(即3-羟基丁酸甘油酯)，以及它们的应用或用途。
最后，本发明涉及食物和/或食品，特别是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂和力量和/或耐力运动补充剂，其包含可根据本发明方法获得或生产的反应产物(即3-羟基丁酸甘油酯)，以及它们的应用或用途。
背景技术
在人体能量代谢中，葡萄糖是短期可利用的能量载体，通过释放水和二氧化碳在线粒体中代谢为能量。肝脏的糖原储备在夜间睡眠期间已经被清空。然而，特别是人类中枢神经系统(CNS)和心脏需要永久的能量供应。
可用于中枢神经系统的葡萄糖的生理替代品是所谓的酮体。
酮体一词特指三种化合物的统称，主要在分解代谢状态(如饥饿、减重饮食或低碳水化合物饮食)中形成，可能导致酮病。术语酮体特别包括三种化合物：乙酰乙酸盐(同义地也称为乙酰醋酸酯)，丙酮，以及3-羟基丁酸(下文同义地也称为β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐(即3-羟基丁酸酯或β-羟基丁酸酯)，后者是上述三种化合物中最重要的。3-羟基丁酸或其盐在生理上作为(R)-对映异构体(即(R)-3-羟基丁酸(同义地也称为(3R)-3-羟基丁酸，以强调3-位的手性中心))或其盐存在。
这些酮体也在生理学上在禁食或饥饿期间通过脂肪分解由储存在体内的脂质大量提供，并几乎完全替代能量来源葡萄糖。
酮体是在肝脏中由乙酰辅酶A(＝乙酰基-CoA)形成的，乙酰辅酶A源自β-氧化；它们代表了人体中乙酰辅酶A的一种可运输形式。然而，为了利用酮体，大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转化为乙酰辅酶A所需的酶来适应。特别是在饥饿时，酮体对能量产生做出了相当大的贡献。例如，经过一段时间后，大脑能靠仅三分之一的每日葡萄糖量而勉强过活。
在生理上，酮体由两分子乙酰辅酶A形式的活化的乙酸合成，乙酰辅酶A是脂肪酸降解的正常中间产物，使用进一步的乙酰辅酶A单元和HMG-CoA-合成酶将其扩展为中间产物3-羟基-3甲基-戊二酰-CoA(HMG-CoA)，其中最终HMG-CoA-裂解酶裂解乙酰乙酸酯。这三个步骤仅发生在肝脏的线粒体中(雷宁循环)，其中3-羟基丁酸酯最终通过D-β-羟基丁酸酯脱氢酶在细胞质中形成。HMG-CoA也是氨基酸亮氨酸降解的终产物，而乙酰乙酸酯是在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸的降解过程中形成的。
自发脱羧将乙酰乙酸酯转化为丙酮；它偶尔会在糖尿病患者和节食者的呼吸中被察觉。它不能被身体进一步使用。然而，酮体中丙酮的比例很小。
因此，乙酰乙酸酯还原转化为生理相关形式的3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯，但也可分解为生理学上无法使用的丙酮，并释放出二氧化碳，这在严重酮病、酮酸中毒(例如在没有胰岛素替代的1型糖尿病患者中)时在尿液和呼出的空气中可以检测到，且是嗅觉上可感知的。
3-羟基丁酸目前作为钠盐、镁盐或钙盐在体重训练领域使用和销售。
然而，从进化的角度来看，人类并不知道3-羟基丁酸，或者只有很少的量，因为植物不产生3-羟基丁酸，而动物体内的3-羟基丁酸只出现在酮病死亡的消瘦动物身上，因此3-羟基丁酸口服时会导致恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐尝起来也很苦，会引起严重的呕吐和恶心。
此外，患者，特别是新生儿，但也包括成人，不能永久耐受大量的3-羟基丁酸的盐，因为这些化合物可能会损害肾脏。
此外，3-羟基丁酸及其盐的血浆半衰期如此之短，即使服用几克，酮病也只能持续约三到四个小时，即患者无法从3-羟基丁酸或其盐的治疗中持续受益，特别是在晚上。在代谢性疾病的情况下，这可能导致危及生命的情况。
因此，在治疗此类代谢疾病的情况下，所谓的中链甘油三酯，即所谓的MCT，目前用于生酮治疗，即预期来自相应的甘油三酯的己酸、辛酸和癸酸(即饱和的线性C6-、C8-和C10-脂肪酸)的代谢转化。
然而，基本上，从药学和临床的角度来看，3-羟基丁酸是一种更有效的药物-药理学靶分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗多种疾病，但因缺乏生理相容性而不能使用(例如与能量代谢，特别是酮体代谢障碍有关的疾病，或神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等，脂肪代谢疾病等)。
下表仅举例而非限制性地说明了活性成分3-羟基丁酸的潜在治疗选择或可能的适应症。
因此，从药学和临床的角度来看，希望能够找到有效的前体或代谢物，它们在生理上允许直接或间接地获得3-羟基丁酸或其盐，特别是在人体或动物体的生理代谢中。
因此，现有技术不缺乏寻找3-羟基丁酸或其盐的生理学上合适的前体或代谢物的尝试。然而，迄今为止，在现有技术中还没有发现有效的化合物。此外，根据现有技术，获得此类化合物是不可能的或不太可能的。
发明内容
因此，本发明的根本问题是提供一种用于生产3-羟基丁酸(即β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐的生理上合适的或生理上相容的前体和/或代谢物的有效方法。
这种方法特别应该使相应的BHB前体和/或BHB代谢物以有效的方式获得，特别是大量地且没有大量有毒副产物地获得。
以完全出人意料的方式，申请人现已发现，3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的甘油酯代表了酮体3-羟基丁酸或其盐的有效且生理有效或生理相容的前体和/或代谢物，并且在这方面已经能够找到或开发用于生产这些化合物的有效方法，该方法允许直接和有效地、特别是经济和工业上可行地获得这些化合物。
为了解决上述问题，根据本发明的第一方面，本发明因此提出了根据权利要求1的用于生产3-羟基丁酸(β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)的甘油酯的方法；此外，本发明方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
此外，根据本发明的第二方面，本发明涉及可根据独立权利要求(权利要求15)的发明方法获得的反应产物或根据独立权利要求(权利要求17)的至少两种3-羟基丁酸甘油酯的混合物；此外，本发明这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
同样，根据本发明的第三方面，本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求22)的药物组合物，特别是药物或药剂；此外，本发明这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
此外，根据本发明的第四方面，本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求24)的本发明的反应产物或混合物，其用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病。
此外，根据本发明的第五方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求25)的本发明的反应产物或混合物的用于预防和/或治疗性治疗或用于生产用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物的用途。
此外，根据本发明的第六方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求26)的反应产物或混合物的用途。
此外，根据本发明的第七方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求27)的食物和/或食品；此外，根据本发明的食物和/或食品的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
最后，根据本发明的第八方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求29)的根据本发明的反应产物或混合物在食物和/或食品中的用途；此外，根据本发明的用途的特别特殊和/或有利的实施方式是相关用途从属权利要求的主题。
不言而喻，为了避免重复，以下仅针对本发明的一个方面在下文中列出的以下特征、实施方式、优点等自然也相应地用于本发明的其他方面，无需单独提及。
此外，不言而喻，本发明的各个方面和实施方式也被视为以与本发明的其他方面和实施方式的任何组合、特别是特征和实施方式的任何组合而公开，因为其源自所有专利权利要求的反向引用，也被认为是关于所有所得的组合可能性而广泛公开。
关于下面提供的所有相对的或百分比的基于重量的数据，特别是相对数量或重量数据，还应该注意的是，在本发明的范围内，这些将由本领域技术人员选择，使得它们总是加起来分别为100％或100wt％，包括所有组分或成分，特别是如下定义的；然而，这对于本领域技术人员来说是不言而喻的。
此外，如果需要，技术人员可以在不脱离本发明范围的情况下偏离以下范围规范。
此外，还适用的是，以下规定的所有值或参数等原则上可以用标准化或明确规定的确定方法或其他本领域技术人员熟悉的确定或测量方法来确定或识别。
说了这么多，下面将对本发明作更详细的说明：
因此，根据本发明的第一方面，本发明的主题是一种用于生产3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3-BHB)甘油酯的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与式(II)的甘油(1,2,3-丙三醇)反应，
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1(I)
其中在通式(I)中，基团R1代表氢或C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
CH2(OH)–CH(OH)–CH2(OH)(II)
因此，作为反应产物，得到通式(III)的3-羟基丁酸的一种或多种甘油酯，CH2(OR2)–CH(OR3)–CH2(OR4)(III)
其中在通式(III)中，基团R2、R3和R4各自独立地代表氢或式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-的基团，但是，条件是基团R2、R3和R4中的至少一个不代表氢。
如上所述，申请人非常意外地发现，由此产生的3-羟基丁酸的甘油酯(以下简称为“BHB甘油酯”/“3-BHB甘油酯”或简称为“BHB酯”/“3-BHB酯”)是有效的，因为3-羟基丁酸或其盐的生理相容的前体和/或代谢物，它们也可以在药物或临床应用中大量使用，因为它们在生理上是相容的。
通过根据本发明的生产方法首次以有效方式获得的上述3-羟基丁酸甘油酯代表了游离3-羟基丁酸或其盐的生理学和药理学相关替代物。
通过常规有机合成生产3-羟基丁酸的甘油酯既复杂又昂贵，因为3-羟基丁酸更倾向于聚合和发生其他不希望的副反应(例如脱水、分解等)。在本发明的范围内，首次提供了一种有效运行的生产方法，通过该方法可以特别地在一个步骤中生产3-羟基丁酸的甘油酯而没有不希望的副反应。
因此，本发明的方法首次能够从已知的、可商购的并且特别是生理上无害的组分或离析物(起始化合物)提供无毒的3-羟基丁酸酯。产生的甘油酯可以在生理上被分解，特别是在胃和/或碗中，并释放或产生目标分子“3-羟基丁酸”或其盐作为活性成分或活性组分。
此外，上述3-羟基丁酸的甘油酯还包含可接受的味道，以确保即使在较长时间段内以较大的量口服给药时(例如每天给药50g或更多)，也能确保相容性。
类似地，根据本发明的生产方法可以提供不含有毒杂质的3-羟基丁酸甘油酯。
此外，利用合适的原料，该方法也可以对映选择性地进行。例如，根据本发明，生产方法允许生物相关形式(即(R)-对映异构体)被富集，特别是通过酶催化，从而在口服给药时不会给患者的肾脏系统带来负担(即通过肾除去)。然而，原则上，富集(S)-对映异构体也是可能的，并且在某些条件下可能是有用的。
此外，包括任选的进一步加工或纯化步骤的根据本发明的生产方法，可以经济地操作并且也可以大规模实施。
特别地，本发明的生产方法使用可商购的起始化合物，并且即使在大规模实施的情况下也进一步允许相对简单的过程管理。
与使用复杂起始化合物和相应保护基化学(例如双烯酮)(例如WO 95/09144 A1或WO 90/02549 A1)或复杂的多阶段合成(例如US 6 306 828 B1)的常规现有技术生产方法相反，根据本发明的生产方法不使用这种复杂的起始原料，仅使用单一步骤。然而，根据本发明实现了极好的产率，其中副产物的形成被最小化或避免。
此外，本发明的方法简单且经济。特别地，根据本发明的方法通常在缺少溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)；因此，所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。此外，不会形成有毒副产物。
根据本发明的生产方法通常产生3-羟基丁酸的不同甘油酯的混合物，即3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯中的至少两种的混合物。所得粗反应产物或粗甘油酯混合物可以通过已知方法纯化，特别是通过去除任何残留的起始化合物和/或存在的任何副产物，并且如果需要的话，可以通过已知方法分离，特别是通过蒸馏和/或色谱法(例如分馏成单个甘油酯，即3-羟基丁酸的甘油单、二和三酯，或者分馏成具有富集和耗尽部分的单个甘油酯的馏分，或者分馏成一方面甘油单酯和甘油二酯的混合物和另一方面甘油三酯，或者分馏成一方面甘油单酯和另一方面甘油二酯和甘油三酯的混合物，等等)。
根据本发明的一个具体实施方式，通式(I)的化合物可以外消旋形式或(R)对映体形式使用。(R)-构型是指手性碳原子位于通式(I)化合物的3位。
根据本发明，优选的是，在通式(I)中，基团R1代表乙基。
换言之，根据本发明，作为通式(I)的化合物，优选使用式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5的3-羟基丁酸乙酯(乙基3-羟基丁酸酯)。
这实现了特别有效的过程控制和高产率，同时最小化或抑制了副产物的形成。此外，3-羟基丁酸乙酯也可大量地商购，也可以比游离酸(即3-羟基丁酸)更有效地转化。特别地，3-羟基丁酸乙酯可以作为起始化合物大规模获得，例如，通过乙酸乙酯的克莱森缩合。
特别地，在本发明的方法中，反应在缺少溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。这意味着该反应作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应进行。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
根据本发明的一个具体实施方式，反应可以在催化剂存在下进行，特别是酶和/或含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂，优选在一种酶存在下进行。在该具体实施方式中，优选催化剂在反应之后再循环
然而，作为该特定实施方式的替代方案，还可以自催化或在不存在催化剂的情况下进行反应。然而，优选使用催化剂。
如上所述，根据本发明，反应可以在作为催化剂的酶的存在下进行。
在这方面，酶特别可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明，合成酶(同义词连接酶)特别是来自连接酶类的酶；连接酶是催化两个或多个分子通过共价键连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶特别是能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特别是指能够将酯水解分离成醇和酸(皂化)的酶；这些因此特别是水解酶，其中脂肪分解酯酶也称为脂肪酶。在本发明的意义上，脂肪酶特别是能够从脂质如甘油酯中分离游离脂肪酸(脂解)的酶。
在本发明的范围内，用作催化剂的酶特别可以来源于南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)、绵毛型嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、代氏根霉和假丝酵母菌，及其组合，优选来自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和绵毛型嗜热丝孢菌。
根据一个具体实施方式，酶可以固定形式使用，固定在载体上，优选在聚合物载体上，优选在聚合物有机载体上，更优选具有疏水性，甚至更优选在聚(甲基)丙烯酸树脂基载体上。
如上文关于催化剂的一般使用所解释的，当酶用作催化剂时，优选在反应之后再循环酶。
如果在本发明生产方法的框架内在作为催化剂的酶的存在下进行反应，则优选在10℃至80℃的温度范围内进行反应，特别是在20℃至80℃的范围，优选在25℃至75℃的范围内，更优选在45℃至75℃的范围内，甚至更优选在50℃至70℃的范围内。
在使用酶作为催化剂的情况下，酶的用量可以在很宽的范围内变化。特别地，基于式(I)和(II)的起始化合物的总量，酶的用量在0.001至20wt％的范围内，特别是0.01至15wt％的范围内，优选在0.1至15wt％的范围内，优选在0.5至10wt％的范围内。然而，在不脱离本发明的范围的情况下，在个别情况下或对于特定应用可能需要偏离上述量。
根据本发明的一个特定实施方式，如果反应在作为催化剂的酶的存在下进行，则所施加的压力范围也可以在很宽的范围内变化。特别地，如果反应在作为催化剂的酶的存在下进行，则反应可以在作为催化剂的酶的存在下在0.0001巴至10巴范围内的压力下进行，特别在0.001巴至5巴的范围，优选0.01巴至2巴的范围，更优选0.05巴至1巴的范围，甚至更优选约1巴。
根据本发明的一个替代实施方式，反应可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行。
根据本发明的该替代实施方式，由此该反应在含金属和/或基于金属的酸性或碱性催化剂的存在下进行，该催化剂特别可以选自(i)碱性催化剂，特别是碱金属或碱土金属氢氧化物和碱金属或碱土金属醇化物，例如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaOMe、KOMe和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是无机酸和有机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，例如四丁酸钛、锡酸、醋酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)多相催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝，例如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和氧化铝，以及它们的组合。
根据该实施方式，特别是碱金属或碱土金属醇化物可用作催化剂。
特别地，同样根据该实施方式，优选基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂在反应之后再循环。
根据本发明的特定实施方式，如果反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行，则温度可以在很宽的范围内变化。特别地，该反应可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下在20℃至150℃范围内、特别是50℃至140℃范围内、优选在70℃至130℃的范围内、更优选在80℃至125℃的范围内、甚至更优选在100℃至120℃的范围内的温度下进行。
此外，同样根据该实施方式，催化剂(即含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂)也可以在宽的数量范围内变化：例如，基于式(I)和(II)的起始化合物的总量，基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂可以以0.01至30wt％范围内、特别是0.05至15wt％的范围内、优选0.1至15wt％的范围内、优选0.2至10wt％的范围内的量使用。然而，在不脱离本发明的范围的情况下，可以针对特定应用或个别情况偏离上述量。
根据本发明的该特定实施方式，如果反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，则压力范围同样可以在较宽范围内变化：特别是，该反应可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下在压力下进行，该压力在0.0001巴至10巴范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选地在0.01巴到2巴的范围内，更优选地在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选地为大约1巴。
就起始材料或起始化合物的数量而言，这也可以在很宽的范围内变化。
考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是考虑到副产物的最小化，有利的是，基于式(II)的甘油的羟基，通式(I)的化合物以在等摩尔量至摩尔过量200mol％的范围内、特别是在等摩尔量至摩尔过量150mol％的范围内、优选地在等摩尔量至摩尔过量100mol％的范围内的摩尔量使用，。
类似地，考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是关于使副产物最小化，有利的是，当通式(I)的化合物和式(II)的甘油被使用时，通式(I)化合物/式(II)甘油的摩尔比在1:1至10:1范围内，特别在2:1至8:1范围内，优选在3:1到6:1范围内。
根据本发明的一个更优选的实施方式，本发明涉及一种生产3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，BHB或3-BHB)甘油酯的方法，特别是如上文所定义的方法，
其中至少一种式(Ia)化合物与式(II)的甘油(1,2,3-丙三醇)反应，从而获得作为反应产物的一种或多种通式(III)的3-羟基丁酸的甘油酯，
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OC2H5 (Ia)
CH2(OH)–CH(OH)–CH2(OH) (II)
CH2(OR2)–CH(OR3)–CH2(OR4) (III)
其中在通式(III)中，基团R2、R3和R4各自独立地代表氢或式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-的基团，然而，条件是基团R2、R3和R4中的至少一个不代表氢。
在这方面，反应特别可以在催化剂存在下进行，特别是酶，特别是如上所定义的，特别是如上所述和/或特别是在上述条件下。
该步骤导致特别好的工艺效率和工艺经济性，特别与高产率和副产物形成的最小化相关。
根据本发明特别优选的方法由以下反应或合成方案说明(其中在该反应或合成方案中，基团R2、R3和R4，各自独立地代表氢或式CH3–CH(OH)–CH2–C(O)–的基团，但是，条件是基团R2、R3和R4中的至少一个不代表氢)：
在本发明生产方法的上下文中，在反应过程中形成根据通式(IV)的化合物，
R1–OH (IV)
其中在通式(IV)中，基团R1代表氢或C1-C4烷基，特别是C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基。换言之，取决于通式(I)的起始化合物，在反应过程中形成水或C1-C4醇。
在这方面，优选或者有利的是，通式(IV)的化合物(即特别是水或C1-C4醇)从反应中取出，特别是连续取出，特别是通过蒸馏优选连续除去。这样，反应平衡有效地向反应产物侧移动。它还包括最小化或防止副产物形成。
根据本发明，作为反应产物，得到通式(III)的3-羟基丁酸的一种或多种甘油酯，
CH2(OR2)–CH(OR3)–CH2(OR4) (III)
其中在通式(III)中，基团R2、R3和R4各自独立地代表氢或式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-的基团，然而，条件是基团R2、R3和R4中的至少一个不代表氢。
特别地，在根据本发明的生产方法中，获得了如上定义的通式(III)的3-羟基丁酸的两种或三种不同的甘油酯。
特别地，在本发明的框架内，获得如上定义的通式(III)的3-羟基丁酸的至少两种不同甘油酯的混合物。
根据本发明的一个特定实施方式，在根据本发明的生产方法的范围内获得3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物。
根据本发明，作为反应产物，在本发明的生产方法的范围内获得3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物。特别地，混合物可包含3-羟基丁酸的甘油单酯(3-BHB-MG)、3-羟基丁酸的甘油二酯(3-BHB-DG)和3-羟基丁酸的甘油三酯(3-BHB-TG，3BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TG的重量比在10-80/10-70/0.1-20范围内，特别是在20-70/20-60/0.5-15范围内。
此外，可以制备任何所需的混合物，或可以通过普通处理和/或分离方法获得(例如色谱法、蒸馏法等)相应的纯甘油酯(即纯的3-羟基丁酸的甘油单酯或纯的3-羟基丁酸的甘油二酯或纯的3-羟基丁酸的甘油三酯)。也可以通过这种方式获得3-羟基丁酸的甘油单酯和3-羟基丁酸的甘油二酯的纯混合物。
在本发明生产方法的范围内，反应产物的组成，特别是通式(III)的3-羟基丁酸的各种甘油酯的存在及其比例，可以通过反应条件控制和/或调节。特别地，这可以通过选择反应温度(转化温度)、和/或通过选择反应压力(转化压力)、和/或通过提供催化剂并根据类型和/或数量选择催化剂、和/或通过选择起始化合物(离析物)的量、和/或通过去除如上定义的通式(IV)的化合物来完成。
反应后，所得反应产物可进行进一步纯化或处理步骤。
在这方面，获得的反应产物可在反应后进行分馏，特别是通过蒸馏分馏。特别地，在该实施方式中，反应产物可至少分离成第一馏分和第二馏分，第一馏分特别是低沸点馏分，其包含高比例的3-羟基丁酸的甘油单酯和甘油二酯以及低比例的3-羟基丁酸的甘油三酯，第二馏分特别是高沸点馏分，其包含低比例的3-羟基丁酸甘油单酯和高比例的3-羟基丁酸甘油二酯和甘油三酯
在这方面，第一馏分，特别是低沸点馏分可以特别具有的3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TG的重量比在70-95/5-30/0.01-2的范围内、特别是在75-85/10-25/0-1范围内；特别地，第二馏分，特别是高沸点馏分可以具有的3BHB-MG/3-BHB-DG/3BHB-TG的重量相关比在5-30/20-80/5-40范围内，特别是在5-20/40-75/10-30的范围内。
根据本发明的一个具体实施方式，未反应的式(I)和/或(II)的起始化合物可以从反应产物中分离并且随后再循环。
如上所述，根据本发明的方法通常在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶地，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
根据本发明的第二方面，另一个主题是可通过根据本发明的方法获得的反应产物。
特别地，本发明的主题是包含一种或多种通式(III)的3-羟基丁酸的甘油酯的反应产物(即(化学)产物或产物混合物)，
CH2(OR2)–CH(OR3)–CH2(OR4) (III)
其中在通式(III)中，基团R2、R3和R4各自独立地代表氢或式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-的基团，但是，条件是基团R2、R3和R4中的至少一个不代表氢。
本发明的主题特别是可通过本发明方法获得的通式(III)的3-羟基丁酸的至少两种甘油酯的混合物，
CH2(OR2)–CH(OR3)–CH2(OR4) (III)
其中在通式(III)中，基团R2、R3和R4各自独立地代表氢或式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-的基团，但是，条件是R2、R3和R4中的至少一个不代表氢。
根据本发明的一个具体实施方式，本发明的主题是包含两种或三种不同的如上定义的通式(III)的3-羟基丁酸的甘油酯的混合物，其可通过本发明的方法获得。
根据本发明的另一个具体实施方式，本发明的主题是包含至少两种不同的如上定义的通式(III)的3-羟基丁酸的甘油酯的混合物，其可通过本发明的方法获得。
根据本发明的另一个具体实施方式，本发明的主题是包含3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物的混合物，其可通过本发明的方法获得。
根据本发明的另一个具体实施方式，本发明的主题是可通过根据本发明的方法获得的3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物。特别地，该混合物可包含3-羟基丁酸甘油单酯(3BHB-MG)、3-羟基丁酸甘油二酯(3-BHB-DG)和3-羟基丁酸甘油三酯(3-BHB-TG)，3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TG的重量比在10-80/10-70/0.1-20范围内，特别是在20-70/20-60/0.5-15范围内。
根据本发明的另一个具体实施方式，本发明的主题是根据本发明方法可获得的3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物，其中3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物包括3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯，3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TG的重量比在70-95/5-30/0.01-2的范围内，特别是在75-85/10-25/0-1范围内。这种特殊的混合物特别可以通过分馏蒸馏作为反应产物混合物的低沸点馏分获得。
此外，根据本发明的另一个特别的实施方式，本发明的主题是可根据本发明的方法获得的混合物，其中该混合物包含3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物，其中3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯的混合物包含3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯，3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TG的重量比在5-30/20-80/5-40的范围内，特别是在5-20/40-75/10-30范围内。这种特殊的混合物特别可以通过分馏蒸馏作为来自反应产物混合物的重沸点馏分获得。
如上所述，任何混合物都可以通过常规的处理和/或分离方法(例如色谱、蒸馏等)制得，或可以得到各自的纯甘油酯(即纯的3-羟基丁酸的甘油单酯或纯的3-羟基丁酸的甘油二酯或纯的3-羟基丁酸的甘油三酯)。也可以以此方式获得3-羟基丁酸的甘油单酯和3-羟基丁酸的甘油二酯的纯混合物。
因此，根据本发明的另一特定实施方式的本发明的主题也是3-羟基丁酸的甘油单酯和3-羟基丁酸的甘油二酯的混合物。
根据另一个特定的实施方式，3-羟基丁酸的甘油三酯也是本发明的主题。
与现有技术相比，根据本发明获得的甘油酯的反应产物或混合物包括许多优点和特殊特征：
申请人意外地发现，根据本发明可获得的反应产物或甘油酯混合物适合作为3-羟基丁酸或其盐的前体或代谢物，因为一方面它特别是在胃肠道中生理转化为3-羟基丁酸或其盐，另一方面，它同时具有良好的生理相容性或耐受性，特别是在无毒和可接受的感官特性方面。
此外，根据本发明的反应产物或甘油酯混合物易于获得或可在合成基础上大规模获得，甚至以商业规模获得，并且具有所需的药学或药理学质量。
此外，如果需要，根据本发明的反应产物或甘油酯混合物可以对映纯或对映富集的形式提供。
因此，根据本发明的反应产物或甘油酯混合物在人体或动物体的酮体疗法的背景下代表有效的药理学药物靶标。
根据本发明的第三个方面，本发明的另一个主题是药物组合物，特别是药物或药剂，其包含可根据本发明的生产方法获得的如上文所定义的反应产物，和/或根据本发明的生产方法可获得的如上文所定义的混合物。
特别地，根据本发明的该方面，本发明涉及用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物组合物。这可能特别涉及与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病，及化疗的影响或副作用。
同样，根据本发明的第四个方面，本发明的另一个主题是根据本发明的生产方法可获得的如上文定义的反应产物和/或根据本发明的生产方法可获得的如上文定义的混合物，用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，特别是与能量代谢、特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，如特别是颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病以及化疗的影响或副作用。
同样，根据本发明的第五方面，本发明的另一个主题是根据本发明的生产方法可获得的如上文定义的反应产物和/或根据本发明的生产方法可获得的如上文定义的混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗，或用于生产用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物，所述疾病特别是与能量代谢，特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，如特别是颅脑外伤、中风、缺氧、心血管疾病如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体病，如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，HIV，风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病以及化疗的影响或副作用。
同样，根据本发明的第六方面，本发明的另一个主题是根据本发明的生产方法可获得的如上文所定义的反应产物和/或根据本发明的生产方法可获得的如上文所定义的混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗，或用于生产用于预防和/或治疗性治疗的药物，或用于分解代谢状态如饥饿、饮食或低碳水化合物营养。
同样，根据本发明的第七方面，本发明的另一个主题是一种食物和/或食品，其包含根据本发明的生产方法可获得的如上文所定义的反应产物和/或根据本发明的生产方法可获得的如上文所定义的混合物。
根据一个特定的实施方式，食物和/或食品基本上可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
最后，根据本发明的第八方面，本发明的另一个主题是根据本发明的生产方法可获得的如上文所定义的反应产物和/或可根据本发明的生产方法获得的如上文所定义的混合物在食物和/或食品中的用途。
根据本发明的这个方面，食物和/或食品特别可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员在阅读说明书时可以容易地识别或实现本发明的进一步实施方式、修改和变化。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行说明，这些实施例并不意图以任何方式限制本发明，而仅用于解释本发明的示例性和非限制性的实施和配置。
实施例：
使用的缩写
·3-BHB-乙基＝3-羟基丁酸乙酯(起始化合物)
·Glyc.＝甘油(起始化合物)
·3-BHB-MG＝3-羟基丁酸的甘油单酯(根据本发明的反应产物)
·3-BHB-DG＝3-羟基丁酸的甘油二酯(根据本发明的反应产物)
·3-BHB-TG＝3-羟基丁酸的甘油三酯(根据本发明的反应产物)
·3-BHB-二聚体-MG＝3-羟基丁酸二聚体的甘油单酯(反应副产物)
·3-BHB-二聚体-DG＝3-羟基丁酸二聚体的甘油二酯(反应副产物)
·3-BHB-FS＝3-羟基丁酸(反应副产物)
·3-BHB-二聚体-FS＝3-羟基丁酸的二聚体(反应副产物)
·3-BHB二聚体＝3-羟基丁酸酯的二聚体(反应副产物)
·n.d.＝未确定
生产实施例
本发明的生产方法通过以下实施例说明。
3-BHB甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯混合物的生产
在带有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的500毫升多口烧瓶中，加入300克(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(即外消旋酯)、50克甘油和3.3克固定化酶(聚合物载体上的CALB脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如来自Sigma-Aldrich或Merck的435或来自StremChemicals，Inc.的435)。将反应混合物在70℃和真空(<500毫巴)下搅拌36小时。然后将酶滤出并再循环，真空下蒸馏出过量的3-羟基丁酸乙酯。如有必要，将所得残留物在高真空中蒸汽处理2至4小时(蒸汽温度：160℃)。
获得具有以下组成的基于3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物的反应产物：16％3-BHB甘油单酯、58.5％3-BHB甘油二酯和25％3-BHB甘油三酯，其仍含有0.5％3-羟基丁酸作为反应副产物。通过GC、GC-MS和NMR进行表征。
在纯化过程中，3-羟基丁酸被去除，从而获得纯混合物。部分混合物通过色谱分离，从而获得作为纯物质的各种甘油酯(即纯的3-BHB-甘油单酯、纯的3-BHB-甘油二酯和纯的3-BHB-甘油三酯)。混合物的另一部分通过分馏蒸馏进行分离，从而一方面获得第一低沸点馏分，其包含高比例的3-羟基丁酸甘油单酯和3-羟基丁酸甘油二酯以及低比例的3-羟基丁酸甘油三酯，以及另一方面获得第二高沸点馏分，其包含低比例的3-羟基丁酸甘油单酯和高比例3-羟基丁酸甘油二酯和甘油三酯。
分馏结果总结在下表中(短程蒸馏，0.01毫巴压力，接收容器温度：20℃，夹套温度83℃)：
以酶为催化剂合成
通常，酶非常适合合成本发明的3-BHB甘油酯混合物。它们具有高度选择性，可在温和的反应条件下使用。此外，酶通常具有对映选择性。由于3-BHB-FS及其酯类是双功能分子(存在一个OH基团和一个羧基或酯基团)，传统的化学酯化或酯交换条件会导致提高的和不希望的副产物形成(例如低聚物或聚合物、消除反应等等)。相比之下，由于酶的高选择性，酶有可能绕过这种潜在的副产物形成。
下图显示了根据本发明的酶促酯化反应方案的实施例(即通过酶催化生产3-BHB-MG、3-BHB-DG和3-BHB-TG混合物)。
然而，即使在使用酶时，仍然可能有极少的副产物或次级产物形成。下图显示了酶催化过程中形成的典型副产物。
上图中示出的副产物主要是次级产物。不受任何理论的束缚，相应二聚体甘油酯的形成可能可以通过以下事实来解释：相应二聚体甘油酯由二聚体乙酯形成，或3-BHB甘油单酯和3-BHB甘油二酯在OH基团处进一步酯交换。3-BHB二聚体酸(3BHB-二聚体-FS)仅在存在水的情况下出现并且仅起次要作用，例如由于可能的真空过程控制，利用3-BHB乙基进行酯交换生产过程。
使用酶的测试系列
首先，执行使用酶的测试系列，以找到用于合成根据本发明的3-BHB甘油酯混合物的合适的酶或合适的酶变体。
为此，首先进行一系列测试，以50克到100克的规模对多达4种方法进行平行检查。测试系列的实验在锥形烧瓶中进行。这些在所需温度下在水浴中保持24小时。然后将酶过滤掉并在必要时再循环。对每种酶进行带盖和不带盖的实验。目的是显示副产品乙醇对化学平衡的影响。
下表显示了酶测试系列的结果。
表：酶测试系列的结果(50℃，24小时，1wt.-％酶，40mol-％过量3-BHB乙酯)
该表显示了24小时后反应混合物的组成。该表显示了百分比组成，没有考虑可能仍包含的任何离析物。所用的酶是聚合载体物质上的固定化酶。
上述酶测试系列的结果表明，435和435可提供高产率的3-BHB-MG、3-BHB-DG和3-BHB-TG。
开放系统中的实验表明3-BHB-FS或3-BHB-二聚体-FS的形成增加。这是因为(主要由蒸发水浴引起)反应混合物中存在不需要的水的这一事实。然而，这种副产物的形成对于例如使用3-BHB乙基的酯交换生产方法来说不太重要，因为这可以在真空下进行。
基于水解副反应的发现，使用CaCl2干管进行进一步的测试系列实验。这些实验的结果总结在下表中。
表：使用干管时的结果(70℃，24小时，1wt.-％酶)
使用干管比较435和435两种酶，表明水解仅以非常小的程度发生。然而，就产率和选择性而言，结果与封闭系统中的比较实验几乎没有区别。然而，干燥剂CaCl2上的压降太高，因此几乎没有任何乙醇可以逸出。然而，可以避免水的进入。没有酶的结果表明该反应也可以在自催化下进行。这里也形成了少量的BHB-MG。
进一步的研究表明这些酶具有立体选择性。特别是，可以从二聚体的进一步分析中推断出，来自起始化合物的一种对映体优先转化，可能是(R)-对映体，因此(R)-3-羟基丁酸或(R)-3-BHB以显著增加的比例存在于形成的产品中。
3-BHB二聚体的NMR谱(通过柱色谱纯化至>90％)证实了酶过程的对映选择性。根据NMR谱确定非对映体比例为56:44；根据GC分析，该比例为59:41。
起始化合物过量的测试系列
为了测试两种选定的酶435和435在不同的3-BHB-乙酯过量下的活性，两种酶以等摩尔和100mol-％过量在50℃下进行24小时酯交换。下表总结了结果。
表：起始化合物过量测试系列的结果；50℃，24小时，1wt.-％酶(封闭系统＝g.S.；开放系统＝o.S.；435＝N.435；435＝L.435)
结果表明，开放系统中的实验，即当蒸馏出乙醇时，显示出更高的3-BHB-DG或3-BHB-TG转化率。此外，这一系列实验还显示出：在开放的反应容器中(即在开放系统中)，水解增加。435和435在相同的反应条件下显示出相似的结果。435的活性似乎比435略高。
甘油转化率在100mol％过剩批次中最高。然而，对3-BHB二聚体和后续产物(即3-BHB-二聚体-MG和3-BHB-二聚体-DG)形成的影响是清晰可见的。在100mol-％过量时，这些产品的形成量多达2到4倍，而3-BHB-TG的比例仅高约2倍。
总之，可以说在选定的反应条件下，与主要产物的形成相比，过量100mol-％对副产物的形成有更大的影响。
用于研究温度和底物影响的测试系列
在测试系列实验中还研究了温度的影响以及底物对产物形成的影响的初步估计。
反应温度设置为70℃。此外，将来自KD蒸馏的1g高沸点馏分(另见上文)添加到一些制备或实验中，以研究底物对产物形成的影响的初步估计。
与高沸点馏分混合的这些方法的反应混合物具有以下初始组成：
具有高沸点馏分的初始组成
3-BHB-乙基 72.2
3-BHB-FS <0.1
甘油 24.3
3-BHB二聚体 0.7
3-BHB-二聚体-FS n.d.
3-BHB-MG 0.5
3-BHB-二聚体-MG n.d.
3-BHB-DG 1.6
3-BHB-TG 0.2
3-BHB-二聚体-DG 0.4
聚合物 n.d.
下表显示了底物测试系列的结果。
表：底物测试系列的结果(70℃，24小时，1wt.-％酶)(封闭系统＝g.S.；开放系统＝o.S.；435＝N.435；435＝L.435)
首先，要确定在开放系统中的实验过程中湿度和由此产生的水解的影响。蒸馏所得乙醇以移动平衡的优势变得明显。435和435的结果非常相似，但435的活性略高。
无法识别添加量的产品(1g来自短程蒸馏的高沸点馏分)的影响。该数量加起来几乎完全是形成的产物的量。例如，3-BHB-DG由435(开放系统)形成，其中35％不添加产物，36.7％添加产物。在测量精度范围内，这种增加正好对应于1.6％的3-BHB-DG添加量。
副产物的总和参数包含所有二聚体或二聚体甘油酯(另见上图)。从合成的角度来看，游离脂肪酸或其二聚体是无关紧要的，因为水解在生产过程中只起次要作用。
然而，结果还表明，源自生产过程的蒸馏的离析物馏分(3-BHB乙酯馏分)可以返回到该过程而不会对反应产生显著影响。
在温度变化下的进一步测试系列中，可以确定温度对产物形成的影响。与50℃的反应温度相比，例如，形成多约4％至5％的3-BHB-TG(同时甘油转化率增加约25％)。
与封闭系统相比，开放系统的影响也很明显：在封闭系统中，3-BHB-MG的形成优于3-BHB-DG，而在开放系统中，这或多或少是相反的。另一方面，3-BHB-TG和副产物的形成或多或少不受影响。
酶循环的测试系列
在进一步的系列测试中，研究了酶435和435的可回收性。为此，从先前的实验中过滤出相应的酶，并将滤渣与产物粘附物一起用于进一步的实验。
结果表明，两种酶都可以在70℃下24小时后回收。在第一次回收循环之后，活性几乎没有降低并且获得几乎相同的组合物。然而，值得注意的是，这两种酶在回收后都表现出较低的甘油转化率，但同时形成的二聚体较少。
下表显示了获得的结果。
表：酶回收的结果(70℃，24小时，1wt.-％酶，40mol-％过量BHB乙酯，所有测试均使用干管)
研究酶浓度的测试系列
在进一步的测试系列中还研究了酶浓度的影响。为此，制备具有0.1wt.-％、1wt.-％、5wt.-％和10wt.-％酶的制剂。下表总结了结果。实验均使用435(开放系统)进行。
结果表明最佳浓度的范围为70℃约1wt％酶。这是达到最高甘油转化率的地方。在较高的酶浓度下，甘油转化率再次降低。此外，≥5％的酶量会导致二聚体-DG和更高二聚体化合物的形成的增加。在所有实验中，BHB-FS和BHB-二聚体-FS的比例增加是由于水浴中的开放实验方法(即在开放系统中)。
表：酶浓度测试系列的结果(70℃，24小时，435，40mol-％过量3-BHB乙酯)
利用碱性金属催化剂的合成
合成3-BHB甘油酯混合物的另一种可能是使用金属催化剂、酸或碱的化学合成。为此，从游离脂肪酸开始并除去水进行酯化，或者如果使用3BHB乙酯，则在分离乙醇的情况下进行酯交换(在催化剂存在下)。在本发明的范围内，可以通过适当的反应控制有效地最小化或避免现有技术中通常发生的副反应，特别是低聚反应和聚合反应。
以下反应方案显示了根据本发明的通过利用碱性催化剂进行酯交换的可能的3-BHB-甘油酯混合物的化学合成。
下表显示了3-BHB乙酯与甲醇钠(NaOMe)和甘油的反应结果。
表：3-BHB乙酯与甲醇钠(NaOMe)和甘油的反应结果(100℃，12小时，1wt.-％NaOMe，40mol-％过量BHB乙酯，真空)
结果证明聚合不会发生。形成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及少量的二聚体。进一步添加NaOMe和/或实施较低的真空不能进一步增加反应进程，因为似乎达到了平衡状态或动力学限制，但选择性地仅增加了3-BHB甲酯的量，因此可以假设催化剂仍然是活性的并且可以通过这种方式控制反应。
生理应用测试：体外消化测试
本发明的3-BHB甘油酯混合物的消化实验(分裂或裂解实验)
通过裂解实验表明，根据本发明制备的3-BHB酯或其混合物，包括反应副产物如二聚体等，可以在人胃肠道中裂解。所用的起始混合物是来自分馏的高沸点粗馏分，其未经进一步纯化并通过本发明方法获得。该馏分含有根据本发明获得的3-BHB-MG、3-BHB-DG和3-BHB-TG的三元混合物。
对于近似身体条件下的裂解实验，研究了两种培养基：FaSSGF，模拟胃；FaSSIF，模拟肠道。两种培养基均来自英国Ltd.公司。此外，在一些实验中添加了猪胰腺(40,000,Fa.Allergan)。
实验结果总结在下表中(色谱法确定，百分比确定为色谱图中的面积百分比)。
表：在FaSSGF或FaSSIF培养基中使用(m.P.)和不含(o.P.)(35℃，24小时)的裂解实验结果
表明样品在FaSSGF条件下水解。这主要是由于低pH值(pH＝1.6)。
在FaSSIF条件下，使用会发生少量转化或裂解(2.6％3-BHB-FS)。
所有实验表明级联(3-BHB-TG变成3-BHB-DG，3-BHB-DG变成3-BHB-MG，3-BHB-MG变成游离酸和甘油)继续。此外，还会形成二聚体酸(3-BHB-二聚体-FS)。由此可以看出二聚体甘油酯也被降解。因此，这可用于可能的药物或药理学迟滞效应。
发明的3-BHB甘油酯混合物的进一步消化实验(裂解实验)
1.胰酶裂解实验
将基于3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的如上所述制备的2g甘油酯混合物溶解在50g水中并加入0.5g(1wt.-％)胰酶。
胰酶以来自Allergan公司的市售产品40,000的形式使用。
整个混合物在加热板上在50℃下搅拌；反应过程通过随着时间的推移连续记录酸值来确定和监测。
酸值在1250分钟内从最初的0.200mg KOH/g增加到超过2.200mg KOH/g(3-BHB甘油酯裂解形成游离酸)。
根据本发明的甘油酯混合物通过胰酶的水裂解的转化/时间过程，包括酸值随时间的增加，证明离析物混合物(甘油酯混合物)所需的分解为游离酸。这随后通过适当的分析得到证实。
实验证明，根据本发明的3-羟基丁酸的甘油单、二和三酯的甘油酯混合物是用于相应酮体疗法的3-羟基丁酸的合适生理前体。
重复测试并基于单个甘油酯进行验证。获得了类似的结果，即3-羟基丁酸的甘油单酯和甘油二酯以及甘油三酯都被胰酶裂解为游离的3-羟基丁酸。
2.利用胃培养基的裂解：FaSSGF培养基
所谓的FaSSGF培养基是根据制造商的说明书从市售的相应组合物(可从英国Biorelevant，Ltd.获得)制备的。
得到的样本被分成大小相等的两批。如上所述，将基于3-羟基丁酸的甘油单、二和三酯的10wt.-％的三元甘油酯混合物溶解在每种FaSSGF培养基中，并在35℃的水浴中放置24小时。此外，先前已将1wt.-％胰酶(40,000)添加到两批之一。
为了分析，将样品溶液加入-Xtr柱进行吸附并使其作用>5分钟，然后用6ml DCM(二氯甲烷)/异丙醇(4:1)洗脱。
FaSSGF培养基中含有和不含胰酶的裂解实验结果表明，在使用和不使用胰酶的FaSSGF培养基中，游离的3-羟基丁酸显著增加，3-羟基丁酸的甘油二酯和甘油三酯显著降低。进一步分析表明，样品被培养基(培养基的pH值：1.6)按需要分裂或分解。
下表显示了在FaSSGF培养基中使用和不使用40,000的裂解实验结果。
表：在FaSSGF培养基中使用和不使用40,000的裂解实验结果
3.用肠培养基裂解：FaSSIF培养基
FaSSIF培养基是根据制造商的说明书(Fa.Biorelevant,Ltd.，英国)制备的。
获得的样品被分成两个大小相同的制剂。将基于3-羟基丁酸的甘油单、二和三酯的混合物的10wt.-％的上述甘油酯混合物溶解在每种FaSSIF培养基中，并在35℃的水浴中放置24小时。预先将另外1wt.-％的胰酶(40,000)添加到两种制剂之一中。
为了分析，将各0.5ml样品溶液加入Xtr柱进行吸附，并使其作用5分钟，然后用6ml DCM/异丙醇(4:1)洗脱。
在FaSSIF培养基中使用和不使用胰酶的裂解实验的结果显示，游离3-羟基丁酸略有增加，起始混合物的3-羟基丁酸的甘油三酯含量相应略有下降，这证明样品被酶促降解或分解，由进一步分析证实。
FaSSIF培养基的pH值为6.5。FaSSIF培养基本身似乎不利于裂解。
下表显示了FaSSIF培养基中裂解实验的结果。
表：在FaSSIF培养基中使用和不使用40,000的裂解实验结果。
4.用肠培养基进一步裂解：FaSSIF培养基
FaSSIF培养基是根据先前的测试根据制造商的说明书制备的。
得到的样品被分成大小相等的两批。将根据本发明的3-羟基丁酸的甘油单、二和三酯的10wt.-％的三元甘油酯混合物溶解在每种FaSSIF培养基中并在35℃的水浴中放置24小时。预先向一批中添加了1wt.-％的猪胰脂肪酶II型(PPL II型)。
为了分析，将0.5ml样品溶液加入Xtr柱进行吸附并使其作用超过5分钟，然后用6ml DCM/异丙醇(4:1)洗脱。
FaSSIF培养基中利用猪胰脂肪酶的裂解实验的结果显示游离3-羟基丁酸略有增加，3-羟基丁酸甘油三酯含量相应略有下降，表明样品被酶促降解或分解，这由进一步分析证实。
FaSSIF培养基的pH值为6.5，而且FaSSIF培养基本身似乎不利于裂解。
下表显示了在FaSSIF培养基中使用和不使用胰脂肪酶II型的裂解实验的结果。
表：在FaSSIF培养基中使用和不使用猪胰脂肪酶的裂解实验的结果
先前描述的裂解实验证明3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯是游离羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是就其预期作用而言，它们存以生理相容的形式存在。

Claims (11)

1.一种生产3-羟基丁酸的甘油酯的方法，
其中至少一种通式(I)的化合物与式(II)的甘油(1,2,3-丙三醇)反应，其中在通式(I)中，基团R1代表氢或C1-C4烷基，
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1(I)
CH2(OH)–CH(OH)–CH2(OH)(II)
其中，反应在作为催化剂的酶的存在下进行，并且
其中，反应在不存在任何溶剂的情况下进行，
因此，作为反应产物，得到通式(III)的3-羟基丁酸的甘油酯的混合物，
CH2(OR2)–CH(OR3)–CH2(OR4)(III)
其中在通式(III)中，基团R2、R3和R4各自独立地代表氢或式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-的基团，然而，条件是基团R2、R3和R4中的至少一个不代表氢，
其中，混合物包含3-羟基丁酸的甘油单酯(3-BHB-MG)、3-羟基丁酸的甘油二酯(3-BHB-DG)和3-羟基丁酸的甘油三酯(3-BHB-TG)，其重量比3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TG在10-80/10-70/0.1-20范围内，
其中，在反应过程中，同时形成通式(IV)的化合物，
R1–OH(IV)
其中在通式(IV)中，基团R1代表氢或C1-C4烷基；其中通式(IV)的化合物从反应中连续取出。
2.根据权利要求1所述的方法，
其中，作为通式(I)的化合物，使用式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5的3-羟基丁酸乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，
其中催化剂在反应后再循环，
其中酶选自合成酶、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。
4.根据权利要求1或2所述的方法，
其中通式(I)的化合物和式(II)的甘油被使用时，通式(I)的化合物/式(II)的甘油的摩尔比在1:1至10:1的范围。
5.根据权利要求1或2所述的方法，
其中所得反应产物在反应进行后进行分馏；
其中第一馏分具有的3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TG的重量比在70-95/5-30/0.01-2的范围内，并且其中，第二馏分具有的3BHB-MG/3-BHB-DG/3BHB-TG的重量相关比在5-30/20-80/5-40范围内。
6.可通过根据权利要求1或2所述的方法获得的反应产物。
7.通式(III)的3-羟基丁酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物，
CH2(OR2)–CH(OR3)–CH2(OR4)(III)
其中在通式(III)中，基团R2、R3和R4各自独立地代表氢或式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-的基团，但是，条件是基团R2、R3和R4中的至少一个不代表氢，
其中混合物包含3-羟基丁酸的甘油单酯(3-BHB-MG)、3-羟基丁酸的甘油二酯(3-BHB-DG)和3-羟基丁酸的甘油三酯(3-BHB-TG)，其重量比3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TG在10-80/10-70/0.1-20范围内。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求6所述的反应产物或根据权利要求7所述的混合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物是药物和药剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，用于预防或治疗性治疗人体或动物体的疾病。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述疾病选自：与能量代谢紊乱相关的疾病，与酮体代谢紊乱相关的疾病，颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病，多发性硬化症，肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病，葡萄糖转运缺陷(GLUT1缺陷)，线粒体病，亨廷顿病，癌症，HIV，风湿性疾病，胃肠道疾病，溶酶体储存疾病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
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