JP7235873B2 - ヒドロキシカルボン酸のグリセリドの製造方法 - Google Patents
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Description
ここで、一般式(I)の少なくとも1つの化合物
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
ここで、一般式(I)において、ラジカルR1は、水素またはC1~C4アルキル、特にC1~C4アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチルであり、
一般式(II)のグリセロール(1,2,3-プロパントリオール)
CH2(OH)-CH(OH)-CH2(OH) (II)
と反応するため、
反応生成物として、一般式(III)の3-ヒドロキシ酪酸の1つまたは複数のグリセリド
CH2(OR2)-CH(OR3)-CH2(OR4) (III)
が得られ、一般式(III)において、ラジカルR2,R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、水素または一般式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-のラジカルを示すが、ただし、ラジカルR2,R3およびR4の少なくとも1つは水素を示さない。
本発明によれば、シンテターゼ(同義リガーゼ)は、特にリガーゼのクラスからの酵素である;リガーゼは、共有結合による2つ以上の分子の結合を触媒する酵素である。本発明の意味でのカタラーゼは、特に、過酸化水素を酸素および水に変換することができる酵素である。エステラーゼという用語は、特に、エステルをアルコールと酸に加水分解的に分解することができる酵素を示す(鹸化);したがって、これらは特に加水分解酵素であり、脂肪分解エステラーゼはリパーゼとも呼ばれる。本発明の意味でのリパーゼは、特に、グリセリドなどの脂質から遊離脂肪酸を分解することができる酵素である(脂肪分解)。
ここで、式(Ia)
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5 (ia)
の少なくとも1つの化合物は、一般式(II)
CH2(OH)-CH(OH)-CH2(OH) (II)
のグリセロール(1,2,3-プロパトリオールと反応し、これによって、
一般式(III)
CH2(OR2)-CH(OR3)-CH2(OR4) (III)
の3-ヒドロキシ酪酸の1つ又は複数のグリセリドが、反応生成物として得られ、そこで、一般式(III)において、それぞれ互いに独立したラジカルR2、R3およびR4が、水素または式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-のラジカルを示すが、ただし、ラジカルR2、R3およびR4の少なくとも1つは水素を示さないものである。
R1-OH (IV)
が形成され、一般式(IV)において、ラジカルR1は、水素またはC1-C4アルキル、特にC1-C4アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチルを示すものである。言い換えれば、水またはC1-C4アルコールは、一般式(I)の開始化合物に応じて、反応の過程で形成される。
CH2(OR2)-CH(OR3)-CH2(OR4) (III)
の3-ヒドロキシ酪酸の1つ又は複数のグリセリドが得られ、
一般式(III)において、ラジカルR2、R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、水素または式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-のラジカルを示すが、ただしラジカルR2、R3およびR4の少なくとも1つが水素を示さないのが条件である。
CH2(OR2)-CH(OR3)-CH2(OR4) (III)
の3-ヒドロキシ酪酸の1つまたは複数のグリセリドを含む反応生成物(すなわち、(化学)生成物または生成物混合物)であり、一般式(III)において、ラジカルR2、R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、水素または式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-のラジカルを示すが、ただし、 ラジカルR2、R3およびR4のうちの少なくとも1つは水素を示さないことが条件である。
CH2(OR2)-CH(OR3)-CH2(OR4) (III)
の3-ヒドロキシ酪酸の少なくとも2つのグリセリドの混合物であり、一般式(III)において、ラジカルR2、R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、水素または式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-のラジカルを示すがただし、R2、R3およびR4の少なくとも1つは水素を示さないことが条件である。
・3-BHB-エチル=3-ヒドロキシ酪酸エチルエステル(開始化合物)
・Glyc.=グリセロール(開始化合物)
・3-BHB-MG=3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリド(本発明による反応生成物)
・3-BHB-DG=3-ヒドロキシ酪酸のジグリセリド(本発明による反応生成物)
・3-BHB-TG=3-ヒドロキシ酪酸のトリグリセリド(本発明による反応生成物)
・3-BHB-ダイマー-MG=3-ヒドロキシ酪酸のダイマーのモノグリセリド(反応副産物)
・3-BHB-ダイマー-DG=3-ヒドロキシ酪酸のダイマーのジグリセリド(反応副産物)
・3-BHB-FS=3-ヒドロキシ酪酸(反応副産物)
・3-BHB-ダイマー-FS=3-ヒドロキシ酪酸のダイマー(反応副産物)
・3-BHB-ダイマー=3-ヒドロキシ酪酸のダイマー(反応副産物)
・n.d.=未定
本発明による製造方法は、以下の実施例によって説明される。
デフレグメーター(部分コンデンサー)と蒸留ブリッジを備えた500mlマルチネックフラスコに、300g(R)/(S)-3-ヒドロキシ酪酸エチルエステル(すなわちラセミエステル)、50gグリセロール、3.3g固定化酵素(カンジダアンタルクティカに由来するポリマー支持体上のCALBリパーゼ、例えばシグマアルドリッチ社またはメルクグループ製のNovozym(登録商標)435またはストレムケミカルズ社製のLipozym(登録商標)435)が提供される。反応混合物を70℃で、真空下(<500ミリバール)において36時間撹拌する。次に、酵素を濾別して再利用し、過剰の3-ヒドロキシ酪酸エチルを真空下で蒸留除去する。必要に応じて、得られた残留物を高真空で2~4時間蒸気(蒸気温度:160℃)処理する。
混合物の別の部分は、分別蒸留による分離に供され、その結果、一方で、3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの高い比率および3-ヒドロキシ酪酸のトリグリセリドの低い比率を有する第1の低沸点画分が得られ、他方で、3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリドの低い比率および3-ヒドロキシ酪酸のジグリセリドおよびトリグリセリドの高い比率を有する第2の高沸点画分が得られるものである。
一般に、酵素は、本発明による3-BHBグリセリド混合物の合成に非常に適している。それらは非常に選択的であり、穏やかな反応条件下で使用することができる。さらに、酵素はしばしばエナンチオ選択的である。3-BHB-FSとそのエステルが、二官能性分子(OH基とカルボキシル基またはエステル基の存在)であるため、従来の化学的エステル化またはエステル交換条件は、増加した望ましくない副生成物の形成(いわゆるオリゴ-またはポリマー、除去反応等。)を生じる。
最初に、酵素を用いた一連の試験は、本発明による3-BHBグリセリド混合物の合成に適した酵素または適切な酵素変異体を見つけるために実行される。この目的のために、50g~100gのスケールで最大4つのアプローチを並行して検査するための一連のテストが最初に実行される。テストシリーズの実験は、三角フラスコで行われる。これらは、所望の温度で24時間水浴に保持される。その後、酵素はろ過され、必要に応じて再利用される。実験は、各酵素の蓋がある場合とない場合で実行される。目的は、化学平衡での副産物エタノールの影響を示すことである。
異なる3-BHB-エチルエステル余剰で、選択した2つの酵素、Novozym(登録商標)435およびLipozym(登録商標)435の活性をテストするために、両酵素は、50℃で、24時間等モルで、100モル%の過剰でエステル交換される。下記する表は、結果をまとめたものである。
温度の影響、および製品形成に対する基質の影響の最初の推定も、一連のテスト実験で調査される。
さらなる一連のテストでは、酵素Novozym(登録商標)435およびLipozym(登録商標)435の再利用可能性が調査される。この目的のために、それぞれの酵素は前の実験からろ過され、生成物の付着とともにフィルター残留物は、さらなる実験に使用される。
ただし、両方の酵素が再利用後に低いグリセロール変換を示すが、同時により少ないダイマーを形成することは注目に値する。
酵素濃度の影響は、さらなる一連のテストでも調査される。この目的のために、0.1重量%、1重量%、5重量%および10重量%の酵素を含む調製物が用意される。次の表は、その結果をまとめたものである。実験はそれぞれNovozym(登録商標)435(開放系)で実行された。
3-BHBグリセリド混合物の合成の別の可能性は、金属触媒、酸または塩基を使用した化学合成である。この目的のために、水を除去しながら遊離脂肪酸から開始してエステル化を実行するか、または3-BHBエチルエステルを使用する場合、エタノールを(触媒の存在下で)分離して、エステル交換を実行する。本発明の範囲内で、従来技術で通常発生する副反応、特にオリゴ反応および重合反応は、適切な反応制御によって効率的に最小化または回避することができる。
本発明の3-BHBグリセリド混合物の消化実験(分割または切断実験)
切断実験により、本発明によって生成されたダイマーなどの反応副生成物を含む3-BHBエステルまたはそれらの混合物が、ヒトの胃腸管で切断されることが示されている。使用される開始混合物は、さらに精製されていない、本発明の方法によって得られる画分蒸留からの粗高沸点画分である。この画分は、本発明によって得られた3-BHB-MG、3-BHB-DGおよび3-BHB-TGの三元混合物を含む。
・胃をシミュレートするFASSGF
・腸管をシミュレートするFASSIF
どちらの媒体も、英国のBiorelevant(登録商標)社からのものである。 さらに、いくつかの実験では、ブタの膵臓が追加される(Panzytrat(登録商標)40,000,Fa、Allergan社)。
3-BHBグリセリド混合物
1. パンクレアチンによる切断実験
3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドに基づいて上記のように調製された2gのグリセリド混合物は、50gの水に溶解され、0.5g(1重量%)のパンクレアチンを加える。
パンクレアチンは、アラガン社から市販されている製品Panzytrat(登録商標)40,000の形で使用される。
混合物全体は、50℃の加熱プレート上で攪拌され、反応の過程は、酸価を経時的に連続的に記録することによって測定され、監視される。
酸価は、元からある0.200mgKOH/g~2,200mgKOH/gを超えるまで1,250分の期間にわたって増加する(遊離酸を形成するための3-BHBグリセリドの切断)。
経時的な酸価の増加を含む、パンクレアチンによる本発明によるグリセリド混合物の水性開裂の変換/時間経過は、遊離体混合物(グリセリド混合物)の遊離酸への所望の分解を証明する。これはその後、適切な分析によって確認される。
前記実験は、本発明による3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドのグリセリド混合物が、対応するケト体療法のための3-ヒドロキシ酪酸の適切な生理学的前駆体であることを証明している。
前記テストは繰り返され、個々のグリセリドに基づいて検証される。相当する結果が得られ、つまり、3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリドとジグリセリドの両方並びにトリグリセリドが、パンクレアインによって遊離3-ヒドロキシ酪酸に切断される。
いわゆるFaSSGF媒体は、市販の対応する組成物(Biorelevant社、英国から入手可能)から製造業者の仕様によって調製される。
得られたサンプルは、同じサイズの2つのバッチに分割される。上記のように、3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドに基づく10重量%の三成分グリセリド混合物は、各FaSSGF媒体に溶解し、35℃水浴に24時間放置される。さらに、2つのバッチの1つに、1重量%のパンクレアチン(Panzytrat(登録商標)40,000)が、それに先立って追加される。
分析を目的として、サンプル溶液は、吸着のためにCHROMABOND(登録商標)-Xtrカラムに加え、5分以上作用させた後、6mlのDCM(ジクロロメタン)/イソプロパノール(4:1)で溶出する。
FaSSGF媒体にパンクレアチンがある場合とない場合の両方での切断実験の結果は、遊離3-ヒドロキシ酪酸における強い増加と、FaSSGF媒体にパンクレアチンがある場合とない場合の両方での3-ヒドロキシ酪酸のジグリセリドとトリグリセリドにおける意味のある減少を示している。さらなる分析は、サンプルが媒体によって望まれるように分割または分解されたことを示している(媒体のpH値:1.6)。
次の表は、FaSSGF媒体におけるPanzytrat(登録商標)40,000がある場合とない場合の切断実験の結果を示している。
FaSSIF媒体は、製造者(Fa.Biorelevant社、英国)の指示によって調製される。
得られたサンプルは、2つの同じサイズの製剤に分けられる。3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物に基づく前述のグリセリド混合物の10重量%が、各FaSSIF媒体に溶解し、35℃の水浴に24時間放置される。追加の1重量%のパンクレアチン(Panzytrat(登録商標)40,000)が2つの製剤の1つに事前に追加される。
分析の目的で、0.5mlのサンプル溶液が、それぞれ吸着のためにCHROMABOND(登録商標)Xtrカラムに添加され、5分間作用させた後、6mlのDCM/イソプロパノール(4:1)で溶出する。
FaSSIF媒体におけるパンクレアチンがある場合とない場合の切断実験の結果は、遊離3-ヒドロキシ酪酸のわずかな増加と、それに対応する開始混合物の3-ヒドロキシ酪酸のトリグリセリドの含有量のわずかな減少を示し、それはサンプルの減成と分解を証明し。さらなる分析によって確認される。
FaSSIF媒体のpH値は6.5dである。FASSIF媒体自体は、切断を支持するようには見えない。
次の表は、FaSSIF媒体での切断実験の結果を示している。
FaSSIF媒体は、製造者の指示によって、前のテストと同様に準備される。
得られたサンプルは、同じサイズの2つのバッチに分割される。本発明による3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの3成分グリセリド混合物の10重量%が、各FaSSIF媒体に溶解し、35℃の水浴に24時間放置される。
1つのバッチに、1重量%のブタの膵リパーゼII型(PPLII型)が事前に添加される。
分析の目的で、0.5mlのサンプル溶液が、吸着のためにCHROMABOND(登録商標)Xtrカラムに添加し、5分以上作用させた後、6mlのDCM/イソプロパノール(4:1)で溶出する。
FaSSIF媒体でのブタ膵リパーゼによる切断実験の結果は、遊離3-ヒドロキシ酪酸のわずかな増加とそれに対応する3-ヒドロキシ酪酸のトリグリセリドの含有量のわずかな減少を示し、これは、サンプルの酵素分解または分解を示しており、さらなる分析によって確認される。
FaSSIF媒体のpH値は6.5であり、FASSIF媒体自体は、切断を支持するようには見えない。
次の表は、FaSSIF媒体に膵リパーゼII型がある場合とない場合の卵割実験の結果を示している。
Claims (11)
- ラジカルR1が、水素またはC1-C4アルキルを示す一般式(I)
CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OR1 (I)
で示される少なくとも1つの化合物が、
一般式(II)
CH2(OH)-CH(OH)-CH2(OH) (II)
のグリセロール(1,2,3-プロパントリオール)と反応すること、
前記反応は、触媒としての酵素の存在下で実行されること、そして
前記反応は、溶媒の非存在下で実行されること、
これによって、反応生成物として、
一般式(III)
CH2(OR2)-CH(OR3)-CH2(OR4) (III)
の3-ヒドロキシ酪酸のグリセリドの混合物が得られること、
一般式(III)において、ラジカルR2,R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、水素または式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-のラジカルを示すが、ただしラジカルR2,R3およびR4の少なくとも1つは水素を示さないこと、
前記反応生成物は、10-80/10-70/0.1-20の範囲内の3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TGの重量比で、3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリド(3-BHB-MG)、3-ヒドロキシ酪酸のジグリセリド(3-BHB-DG)および3-ヒドロキシ酪酸のトリグリセリド(3-BHB-TG)を含むこと、
前記反応の間、一般式(IV)
R1-OH (IV)
による化合物が同時に形成され、この一般式(IV)において、ラジカルR1が水素またはC1-C4アルキルを示すこと、一般式(IV)による化合物は、前記反応から継続的に回収されることを特徴とする3-ヒドロキシ酪酸のグリセリドを製造する方法。 - 一般式(I)の化合物として、式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)OC2H5の3-ヒドロキシ酪酸エチルエステルが使用されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 前記触媒は反応後に再利用されること;そして
前記酵素は、シンテターゼ、カタラーゼ、エステラーゼ、リパーゼおよびそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項1または2記載の方法。 - ここで、一般式(I)の化合物および式(II)のグリセロールは、1:1~10:1の範囲内の一般式(I)/式(II)のグリセロールの化合物のモル比において使用されることを特徴とする請求項1または2記載の方法。
- 得られた反応生成物は、前記反応が実行された後、分画されること;
第1の画分が、70-95/5-30/0.01-2の範囲内の3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TGの重量比を有し、第2の画分が、5-30/20-80/5-40の範囲内の3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TGの重量比を有することを特徴とする請求項1または2記載の方法。 - 一般式(III)
CH2(OR2)-CH(OR3)-CH2(OR4) (III)
の3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物であって、
一般式(III)において、ラジカルR2、R3およびR4が、それぞれお互いに独立して、水素または式CH3-CH(OH)-CH2-C(O)-のラジカルを示すが、ただしラジカルR2、R3およびR4の少なくとも1つが水素を示さないこと、
前記混合物が、10-80/10-70/0.1-20の範囲内の3-BHB-MG/3-BHB-DG/3-BHB-TGの重量比で、3-ヒドロキシ酪酸のモノグリセリド(3-BHB-MG)、3-ヒドロキシ酪酸のジグリセリド(3-BHB-DG)および3-ヒドロキシ酪酸のトリグリセリド(3-BHB-TG)を含むことを特徴とする混合物。 - 請求項6に記載の混合物を含む医薬組成物。
- 医薬組成物は薬物または薬剤であることを特徴とする請求項7記載の医薬組成物。
- 人体または動物の体の疾患の予防的または治療的治療に使用するための請求項7または8記載の医薬組成物。
- 前記疾患は、エネルギー代謝の障害に関連する疾患、ケトボディ代謝に関連する疾患、頭蓋脳外傷、脳卒中、低酸素症、心筋梗塞、リフィーディング症候群、食欲不振、てんかん、神経変性疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脂肪代謝疾患、グルコーストランスポーター欠損症(GLUT1欠損症)、超長鎖脂肪酸酸化障害(VL-FAOD)、ミトコンドリア病、ミトコンドリアチオラーゼ欠損症、ハンチントン病、癌、T細胞リンパ腫、星状細胞腫、膠芽腫、HIV、リウマチ性疾患、関節リウマチ、尿路関節炎、消化管疾患、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ライソゾーム病、スフィンゴリピドー症、ニーマンピック病、糖尿病、化学療法の効果または副作用から選択されることを特徴とする請求項9記載の医薬組成物。
- 請求項6に記載の混合物を含むことを特徴とする食品生成物。
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