CN116113618A - 聚合羧酸的氧代丁醇酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4‑氧代‑4‑(C1‑C5‑烷氧基)‑2‑丁醇酯或4‑氧代‑4‑(羟基‑C3‑C5‑烷氧基)‑2‑丁醇酯的方法,以及由此获得的产物及其用途。
Description
技术领域
本发明涉及酮体和相关新陈代谢以及相关疾病治疗的领域。
特别地,本发明涉及聚合羧酸的氧代丁醇酯的制备方法,以及由此获得或由此制备的反应产物(即聚合羧酸的氧代丁醇酯),以及它们的用途,尤其是在药物组合物(例如药物或药剂)中或在食品和/或食品产品中的用途,以及它们的进一步应用或用途。
此外,本发明涉及药物组合物,特别是药物或药剂,包含根据本发明方法可获得或制备的反应产物(即聚合羧酸的氧代丁醇酯),以及它们的应用或用途。
最后,本发明涉及食品和/或食品产品,尤其是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂和力量和/或耐力运动补充剂,其包括根据本发明方法可获得或制备的反应产物(即聚合羧酸的氧代丁醇酯),以及它们的应用或用途。
背景技术
在人体能量新陈代谢中,葡萄糖是短期可用的能量载体,通过释放水和二氧化碳在线粒体中新陈代谢为能量。肝脏的糖原储备在夜间睡眠期间已经耗尽。然而,尤其是人类中枢神经系统(CNS)和心脏需要持久的能量供应。
主要用于中枢神经系统的葡萄糖的生理替代物是所谓的酮体(同义地也称为酮体)。
术语酮体尤其是三种化合物的统称,它们主要在分解新陈代谢状态(如饥饿、减少饮食或低碳水化合物饮食)下形成,并可能导致酮症。术语酮体尤其包括三种化合物乙酰乙酸(同义地也被称为乙酰乙酸盐)和丙酮以及3-羟基丁酸(以下也被同义地称为β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐(即3-羟基丁酸盐或β-羟基丁酸酯),后者是上述三种化合物中最重要的。3-羟基丁酸或其盐在生理上作为(R)-对映体,即作为(R)-3-羟基丁酸(同义地也称为(3R)-3-羟基丁酸,以强调3位手性中心)或其盐。
这些酮体在生理上也通过禁食或饥饿期间的脂肪分解从体内储存的脂质中获得大量供应,并几乎完全替代能量来源葡萄糖。
酮体在肝脏中由乙酰辅酶A(=乙酰辅酶A)形成,乙酰辅酶A源自β氧化;它们代表人体中乙酰辅酶A的可运输形式。然而,为了利用酮体,大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转化回乙酰辅酶A所需的酶来适应。尤其是在饥饿的时候,酮体对能量产生有相当大的贡献。例如,经过一段时间后,大脑只需要葡萄糖每天量的三分之一就可以正常工作。
在生理上,酮体是由乙酰辅酶A形式的两种活性乙酸分子合成的,乙酰辅酶A是脂肪酸降解的正常中间产物,使用另一种乙酰辅酶A单元和酶HMG-CoA-合酶将其延伸至中间产物3-羟基-3甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA),其中最后HMG-CoA-裂解酶裂解乙酰乙酸盐。这三个步骤仅发生在肝脏的线粒体中(雷宁(lynen)循环),其中3-羟基丁酸酯最终由D-β-羟基丁酸脱氢酶在细胞质中形成。HMG-CoA也是氨基酸亮氨酸降解的最终产物,而乙酰乙酸是在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸降解过程中形成的。
自发脱羧将乙酰乙酸转化为丙酮;糖尿病患者和节食者的呼吸中偶尔会感觉到它。它无法被身体进一步使用。然而,丙酮在酮体中的比例很小。
因此,乙酸乙酸被还原转化为生理上相关的3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯形式,但也可以随着二氧化碳的释放而分解为生理上不可用的丙酮,这在严重酮症、酮症酸中毒(例如,在没有胰岛素替代的1型糖尿病患者中)中在尿液和呼出的空气中可检测到并可嗅觉感知的。
3-羟基丁酸目前在重量训练行业中作为钠盐、镁盐或钙盐使用和销售。
然而,从进化的角度来看,3-羟基丁酸尚不为人所知或知之甚少,因为植物不产生3-羟基丁酸,动物机体内的3-羟基丁酸只发生在患有酮症的死去的消瘦动物中,因此,口服3-羟基丁酸会引起恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐味道也很苦,可引起严重呕吐和恶心。
此外,患者,尤其是新生儿,以及成人不能永久耐受大量的3-羟基丁酸盐,因为这些化合物可能会对肾脏造成损害。
此外,3-羟基丁酸及其盐的血浆半衰期很短,即使服用几克,酮症也仅持续约3至4小时,即患者无法持续受益于3-羟基丁酸或其盐的治疗,尤其是在夜间。在代谢性疾病的情况下,这可能导致危及生命的情况。
因此,在治疗此类代谢性疾病的情况下,目前将所谓的中链甘油三酯、所谓的MCT用于生酮治疗,即预期的是,从相应的甘油三酯代谢转化(即饱和线性C6-、C8-和C10-脂肪酸)己酸、辛酸和癸酸。
然而,基本上,从药物和临床的观点来看,3-羟基丁酸是更有效的药物药理学靶分子,根据现有技术,其原则上可用于治疗大量疾病,但由于其缺乏生理相容性而不能使用(例如,在与能量代谢异常相关的疾病中,尤其是酮体代谢,或神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默症、帕金森病等,脂肪代谢疾病等)。
下表说明了活性成分3-羟基丁酸的纯示例性但并非限制性的潜在治疗选择或可能的适应症。
因此,从药物和临床的角度来看,希望能够找到生理上允许直接或间接获得3-羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物,特别是在人体或动物体的生理代谢中。
因此,现有技术并不缺乏寻找3-羟基丁酸或其盐的生理上合适的前体或代谢物的尝试。然而,到目前为止,在现有技术中还没有发现有效的化合物。此外,根据现有技术,不能或不容易获得这样的化合物。
发明内容
因此,本发明的问题是提供一种有效的方法来制备3-羟基丁酸(即β-羟基丁酸或BHB或3-BHB)或其盐的生理上合适或生理上相容的前体和/或代谢物。
这种方法尤其应使相应的BHB前体和/或BHB代谢物能够以有效的方式获得,尤其是以大量且无大量有毒副产物的方式获得。
以一种完全令人惊讶的方式,本申请人现在已经发现,聚合羧酸的氧代丁醇酯代表了酮体3-羟基丁酸或其盐的有效和生理上有效或生理上相容的前体和/或代谢产物,并且在这方面已经能够找到或开发制备这些化合物的有效方法,这允许直接和有效、尤其是经济和工业上可行地获得这些化合物。
为了解决上述问题,因此,根据本发明的第一方面,本发明提出了一种根据权利要求1的制备聚合羧酸的氧代丁醇酯的方法;此外,本发明方法的特别特殊和/或有利实施方式是相关从属权利要求的主题。
此外,根据本发明的第二方面,本发明涉及根据独立权利要求(权利要求33)的根据本发明方法可获得的反应产物或根据各自的权利要求(权利要求34至46)的聚合羧酸的氧代丁醇酯,或根据各自的权利要求(权利要求47)可在这方面获得的聚合羧酸的至少两种氧代丁醇酯的混合物;此外,本发明的这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
同样,根据本发明的第三方面,本发明涉及根据各自独立权利要求(权利要求48)的药物组合物,尤其是药物或药剂;此外,本发明的这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
此外,根据本发明的第四方面,本发明涉及本发明的反应产物或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯或用于预防和/或治疗的本发明的聚合羧酸的至少两种氧代丁醇酯的混合物,或根据各自独立权利要求(权利要求50)的用于预防和/或治疗人体或动物体的疾病。
此外,根据本发明的第五方面,本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求51)的用于预防性药物和/或治疗处理或用于制备预防和/或治疗处理人类或动物体的疾病用的药剂的根据本发明的本发明的反应产物或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯或本发明的聚合羧酸的至少两种氧丁醇酯的混合物的用途。
此外,根据本发明的第六方面,本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求52)的本发明反应产物或本发明聚合羧酸的氧代丁醇酯或本发明的聚合羧酸的至少两种氧代丁醇酯的混合物的用途。
此外,根据本发明的第七方面,本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求53)的食品和/或食品产品;此外,根据本发明的食品和/或食品产品的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
最后,根据本发明的第八方面,本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求55)的本发明反应产物或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯或本发明的聚合羧酸的至少两种氧代丁醇酯的混合物在食品和/或食品产品中的用途;此外,根据本发明的用途的特别特殊和/或有利的实施方式是用途相关从属权利要求的主题。
不言而喻,为了避免重复,下面仅针对本发明的一个方面随后列出的以下特征、实施方式、优点等自然也因此适用于本发明的其他方面,而不需要单独提及。
此外,不言而喻,本发明的各个方面和实施方式也被视为与本发明的其他方面和实施方式的任何组合公开,特别是特征和实施方式的任何组合,因为它源于所有专利权利要求的反向引用,因此也被认为是就所有产生的组合可能性广泛公开。
关于以下提供的所有相对或基于百分比重量的数据,尤其是相对量或重量数据,还应进一步注意,在本发明的范围内,这些数据由本领域技术人员选择,使得它们总是分别加至100%或100wt%,包括所有组分或成分,特别是如下所定义的;然而,这对于本领域技术人员来说是显而易见的。
此外,如果需要,技术人员可以在不脱离本发明范围的情况下偏离以下范围说明书。
此外,以下规定的所有值或参数等原则上可以用标准化或明确规定的确定方法或本领域技术人员熟悉的其他方式的确定或测量方法来确定或识别。
如上所述,以下将更详细地描述本发明:
因此,根据本发明的第一方面,本发明的主题是一种用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯、特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的方法,
其中,具有通式(I)的至少一种氧代丁醇、特别是至少一种3-羟基丁酸酯、优选至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇与至少一种聚合物的、特别是缩聚或聚合的包含至少三个羧基基团的羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,从而获得作为反应产物(III)的一种或多种聚合羧酸(II)的氧代丁醇酯,特别是一种或多种聚合羧酸(II)的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯。
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1(I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基。
根据本发明,因此提供了聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是3-羟基丁酸酯的制备方法。3-羟基丁酸酯也可以同义地称为3-羟基丁酸乙酯或4-氧代-2-丁醇。
在本文中,聚合羧酸是基于羧酸的聚合物(即通过羧酸的缩聚或聚合形成的聚合物)。聚合羧酸不应与多羧酸混淆,多羧酸是具有两个以上羧基的分子。特别地,聚合羧酸具有至少两个衍生自或基于单体羧酸的重复单元。在本文中,“衍生自”是指重复单元由单体羧酸形成,特别是通过与其他相同单体羧酸的(聚)缩合(例如酯化)形成;即,重复单元例如是特别是酯化两次的相应单体羧酸的基团(二羧酸根)。
严格地说,在本发明的上下文中,通式(I)的氧代丁醇(特别也称为3-羟基丁酸酯)是(C1-C5-烷基)-3-羟基丁酸酯(=3-羟基丁酸(C1-C5-烷基)酯),即3-羟基丁酸的C1-C5-烷基酯,其也可以同义地称为4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇,或者羟基-C3-C5-烷基)-3-羟基丁酸酯(=3-羟基丁酸(羟基-C3-C5-烷基)酯),即3-羟基丁酸的羟基-C3-C5-烷基酯,其也可以同义地称为4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇。
在本文中,3-羟基丁酸酯可以通过游离3-羟基丁酸与相应的醇(例如单醇或二醇)的酯化来制备。在下文中,示意性地示出了3-羟基丁酸羟基丁酯(即具有通式(I)的3-羟基丁酸酯,R1=羟基丁酸)的合成:
此外,3-羟基丁酸羟基戊酯(即具有通式(I)的3-羟基丁酸酯,R1=羟基戊基)的合成如下示意性示出:
其他3-羟基丁酸酯的生产或合成类似地进行。
在根据本发明的方法中,通式(I)的原料或化合物氧代丁醇或3-羟基丁酸酯通过羟基作为酯化醇,并在此与聚合羧酸(II)的羧基反应,从而形成作为反应产物(III)的聚合羧酸的相应氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯。
在本发明的上下文中,所使用的聚合羧酸(II)和聚合羧酸(II)下面的单体羧酸都是有机羧酸(即,具有一个或多个羧基(-COOH)的有机化合物,其具有酸性特征)。
使用聚合羧酸可以提供具有高药物密度、特别是3-羟基丁酸酯或3-BHB或相应衍生物的密度的分子。
此外,如果需要,可以通过使用合适的反应物和调节反应条件以固体形式提供产物(即,聚合羧酸的氧代丁醇酯)。固体剂型可有利地用于或作为药物、药剂或食品和/或食品产品。此外,与单体羧酸的相应氧代丁醇酯相比,聚合羧酸的氧代丁醇酯表现出不同的溶解度,这可能受到反应物和反应条件的特定选择的影响。
令人惊讶的是,本申请人已经找到了一种提供感官相容形式的3-羟基丁酸或其衍生物(即,酯)同时仍然允许3-羟基丁酸或其酯本身特别是由动物体或人体容易地释放的方法。
此外,申请人已经成功地提供了3-羟基丁酸的感官相容形式,使得存在延迟效应,即,3-羟基丁酸在更长的时间内连续地释放。
此外,其他降解或裂解产物(即,除3-羟基丁酸外释放的裂解产物)也可由机体利用,或至少由机体处理。特别地,除了3-BHB之外,还释放降解或裂解产物,其是柠檬酸循环的反应物、产物或中间体,或是通过柠檬酸循环的反应物、产物或中间体的氧化而形成的衍生物或盐。因此,在释放3-羟基丁酸期间形成的进一步降解或裂解产物也可被动物或人体用作能量来源。
通过使用聚合羧酸,存在大量游离羧基,从而可以使若干氧代丁醇或3-羟基丁酸酯与聚合羧酸反应(即,将若干氧代丁醇或3-羟基丁酸酯添加到聚合羧酸中),从而在分子内存在高密度的3-BHB或其酯,产生高药物密度。
如上所述,本申请人已经非常令人惊讶地发现,这样制备的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基-2-丁醇酯是有效的,因为3-羟基丁酸或其盐的生理相容前体和/或代谢物也可以在制药或临床应用中大量使用,因为它们是生理相容的。
可通过根据本发明的制备方法以有效的方式首次获得的上述聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯代表了游离3-羟基丁酸或其盐或酯的生理学和药理学相关的替代物。
通过常规有机合成制备聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯是复杂且昂贵的,因为3-羟基丁酸具有增加的聚合和经历其他不期望的副反应(例如脱水、分解等)的倾向。在本发明的范围内,可能的是,首次提供一种有效的制备方法,利用该方法可以特别是在单个步骤或一锅合成法中制备聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,而不会产生不希望的副反应。
因此,本发明的方法使得首次可以从已知的、商购的且最重要的生理无害的成分或反应物(起始化合物)(作为较简单的制备方法的一部分)中,提供无毒的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯。所得的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯可以在生理上分解,特别是在胃和/或碗中,并释放或生成目标分子“3-羟基丁酸”或其盐或酯作为有效成分或活性成分。
此外,上述聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯还包括可接受的味道,以确保即使在以更大的量口服给药(例如,每天给药50g或更多)的较长时间内时也能保持适应性。
类似地,根据本发明的制备方法使得可以提供不含有毒杂质的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯。
此外,使用合适的原料,该方法也可以对映选择性地进行。例如,根据本发明,制备方法允许富集生物相关形式,即3-BHB的(R)-对映体,例如通过酶催化或所用起始化合物(反应物)的靶向选择来富集,从而在口服给药(即,通过肾脏消除)时不会对患者的肾系统造成负担。然而,原则上,富集3-BHB的(S)-对映体也是可能的,并且在特定情况下也是有用的。
此外,根据本发明的制备方法,包括任选的进一步加工或纯化步骤,可以经济地操作,并且也可以大规模实施。
特别地,本发明的制备方法使用商购的起始化合物或原料,其可以容易且可行地大规模合成,并且甚至在大规模实施的情况下,还允许相对简单的总体工艺管理。
与传统的现有技术制备方法相比,根据本发明的制备方法不使用复杂的原料,特别是仅使用单个步骤。然而,根据本发明获得了优异的产率,其中副产物的形成被最小化或避免。
此外,本发明的方法简单且经济。特别地,根据本发明的方法通常在不存在溶剂和/或不存在任何溶剂的情况下进行(即,作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应);因此,所获得的反应产物不被溶剂污染,并且在进行所述方法或反应之后不必以昂贵且能量密集的方式去除和处置或再循环溶剂。此外,没有形成有毒副产物。
根据本发明的制备方法通常产生不同的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的混合物,即,产生至少2种,特别是3种不同的聚合羧酸的氧代丁醇酯、特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的混合物。所得的粗反应产物或粗混合物可通过已知方法纯化,特别是通过去除任何剩余的起始化合物和/或存在的任何副产物,此外,如果需要,可通过已知的方法分离,特别是通过蒸馏和/或色谱法(例如分馏成聚合羧酸的单独的氧代丁醇酯,即,分离各自的单酯、二酯等,或者分馏成具有单独酯等的富集和贫化部分的馏分)。
如上所述,根据第一方面的本发明因此涉及制备聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的方法,
其中,具有通式(I)的至少一种氧代丁醇,特别是至少一种3-羟基丁酸酯,优选是至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇与至少一种聚合物的、特别是缩聚或聚合的包含至少三个羧基的羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,从而获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(II)的至少一种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1(I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基。
根据本发明的特定实施方式,通式(I)的化合物可以外消旋形式或(R)-对映体形式使用。(R)-构型是指通式(I)化合物的3位手性碳原子。
根据本发明,优选的是,在通式(I)中,基团R1表示乙基。
换句话说,根据本发明,优选使用式CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OC2H5的3-羟基丁酸乙酯(同义地也称为3-羟基丁酸乙基酯或4-乙氧基-4-氧代-2-丁醇)作为通式(I)的化合物。
这实现了特别有效的过程控制和高产率,同时最小化或抑制了副产物的形成。此外,3-羟基丁酸乙基酯或4-乙氧基-4-氧代-2-丁醇也可大量商购,特别是可作为起始化合物大规模获得,例如通过乙酸乙酯的克莱森(Claisen)缩合。
根据本发明的特定实施方式,聚合羧酸(II)可以以游离羧酸的形式、聚合羧酸的(部分)盐的形式或聚合羧酸的(部分)酯的形式使用,特别是以游离聚合羧酸的形式使用。
在本发明的上下文中,可以提供的是,通过缩聚或聚合,特别是开环聚合来制备聚合羧酸(II)。
例如,在通过缩聚制备中,通过一种羧酸的羟基与另一种羧酸的羧基的酯化反应使聚合羧酸酯化。在这种情况下,相同的羧酸彼此酯化,即,相同羧酸的两个分子,例如两个酒石酸分子或两个柠檬酸分子彼此酯化。以下使用酒石酸作为实施例示意性地示出了反应方法:
可替代地,聚合羧酸可以通过羧酸内酯的开环聚合来制备。内酯是在环内具有酯键的杂环化合物。以下使用酒石酸作为实施例示意性地示出了反应方法:
用于制备聚合羧酸的相应反应物(即,单体羧酸或其相应的内酯)是商购的,并且缩聚或开环聚合在大规模上是简单和可行的。可替代地,许多聚合羧酸也是商购的。
在根据本发明的方法的上下文中,如果聚合羧酸(II)是食品法批准的成分,特别是添加剂,则可能是优选的。
根据食品法批准的成分或添加剂在整个欧盟都列在食品添加剂清单中,并在这方面有自己的标签(所谓的E编号)。例如,偏酒石酸(E353),同义地也就是聚酒石酸,是一种根据食品法批准的聚合羧酸。
此外,如果聚合羧酸(II)具有两个末端和/或伯羧基,也可能是优选的。在这种情况下,末端和/或伯羧基位于分子的相对端。
根据本发明的方法的优选实施方式,可以提供聚合羧酸(II)包含至少两个,特别是两个到二十个,优选两个到十个,更优选三个到七个衍生自聚合羧酸(II)下面的单体羧酸的重复单元。
聚合羧酸(II)下面的单体羧酸是缩聚或聚合以合成相应的聚合羧酸(II)的羧酸。例如,酒石酸是聚酒石酸(偏酒石酸)的基础单体羧酸,而在聚柠檬酸的情况下,柠檬酸是基础单体羧酸。
特别地,重复单元各自包含至少一个游离羧基。由于重复单元中的至少一个游离羧基,特别大量的氧代丁醇可以用聚合羧酸酯化,因此可以提供高活性成分密度。
通常,重复单元和/或聚合羧酸(II)下面的单体羧酸衍生自和/或选自羟基二羧酸和多羧酸,优选衍生自和/或选自酒石酸、苹果酸和柠檬酸及其组合和混合物的组,更优选衍生自和/或选自酒石酸。
在本文中,“衍生自”是指羟基和多羧酸分别位于重复单元和单体羧酸的下面。在重复单元的情况下,这是通过羟基二羧酸和多羧酸的酯化形成的,形成重复单元的不是羟基二羧酸和多羧酸本身,而是它们的(二)羧酸酯。羟基二羧酸和多羧酸是指具有至少一个羟基和至少两个羧基的有机物质。
这些羧酸特别适合转化为聚合羧酸,并且也可商购,此外,是批准用于食品中的添加剂或成分。
通常,聚合羧酸(II)所基于的单体羧酸是天然存在的羧酸或其衍生物,特别是反应产物,特别是羧酸或其衍生物,特别是在人和/或动物代谢中产生的反应产物。
基于作为人和/或动物代谢的一部分或人和/或动物代谢的反应物或产物或中间体的羧酸或衍生物的聚合羧酸与使用在药物、药剂或食品和/或食品产品中获得的反应产物或作为药物、药剂或食品和/或食品产品的反应产物特别相容。特别地,如果聚合羧酸或其衍生物所基于的单体羧酸是在柠檬酸循环中产生的、由柠檬酸循环产生的或与柠檬酸循环相关联的那些,则在这种情况下是有利的。在这种情况下,衍生物可以表示例如可通过(例如,来自柠檬酸循环)代谢产物的氧化获得的盐或酯。通过使用基于是人和/或动物代谢的一部分或是人和/或动物代谢的反应物或产物或中间体的单体羧酸或衍生物的聚合羧酸,当使用根据本发明的反应产物时,可以向人和/或动物体提供或使其获得(除了酮体3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯的)另外的能量来源。
特别地,聚合羧酸(II)所基于的单体羧酸是食品法批准的成分,特别是添加剂。
例如,以下羧酸列在食品添加剂列表中,也适用于制备可用于根据本发明的方法的聚合羧酸(II):酒石酸(E334)、柠檬酸(E330)和苹果酸(E296)。这些酸是柠檬酸循环的一部分,或可通过柠檬酸循环代谢产物的氧化获得。柠檬酸循环是一种生化反应循环,在生物体的需氧细胞的代谢中起着重要作用,主要用于有机物质的氧化降解,用于生物合成的能量产生和提供中间体的目的。因此,当使用可从根据本发明的方法获得的反应产物(III)时,通过降解形成的羧酸可被机体用作另一种替代能量来源。
根据本发明方法的特定实施方式,聚合羧酸(II)可选自聚合羟基二羧酸和多羧酸,优选选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)、聚苹果酸和聚柠檬酸及其(部分)盐和(部分)酯及其组合和混合物,更优选为聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)以及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,甚至更优选为聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)。
在本文中,聚酒石酸或其盐也称为聚酒石酸盐,聚苹果酸或其盐也称为聚苹果酸盐,聚柠檬酸或其盐也称为聚柠檬酸盐。
根据本发明的特定实施方式,优选的是,聚合羧酸(II)选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,特别是聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)。
聚酒石酸,同义地也称为偏酒石酸,特别适合,因为它是食品法批准的添加剂(E编号:E 353),因此特别适合制备用作药物、药剂或食品和/或食品产品的产物。
根据本发明的特定实施方式,聚合羧酸(II)可对应于通式(IIa)
Y1–[O–X–C(O)]n–Y2 (IIa)
其中,在通式(IIa)中,
·X表示:有机基团,特别是饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含3至10个碳原子,优选3至8个碳原子并包含1至3个羧基,并且可选包含至少一个羟基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内;
·Y1和Y2各自彼此独立地表示饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含末端和/或伯羧基,并包含3至7个碳原子和4至8个氧原子。
根据本发明的另一特定实施方式,聚合羧酸(II)可对应于通式(IIb)
Y1–[O–CH(COOH)–CHZ–C(O)]n–Y2 (IIb)
其中在通式(IIb)中,
·Z表示氢或羟基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内;
·如果Z是氢,Y1表示基团HOOC–CH(OH)–CH2–C(O)–,或如果Z是羟基,Y1表示基团HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-;
·如果Z是氢,Y2表示基团–O–CH(COOH)–CH2–COOH,或如果Z是羟基,Y2表示基团–O–CH(COOH)–CH(OH)–COOH。
根据本发明的又一特定实施方式,聚合羧酸(II)可对应于通式(IIc)
Y1–[O–CH(COOH)–CH(OH)–C(O)]n–Y2 (IIc)
其中在通式(IIc)中,
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内;
·Y1表示基团HOOC–CH(OH)–CH(OH)–C(O)–;
·Y2表示基团-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH。
根据本发明的特定实施方式,聚合羧酸(II)可对应于通式(IId)
其中,在通式(IId)中,变量n表示(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内。
根据本发明的特定实施方式,根据本发明这一方面,本发明涉及一种用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯、特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的方法,特别是如上所述的方法,
其中至少一种氧代丁醇,特别是至少一种3-羟基丁酸酯,优选为通式(I)的至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇,与至少一种羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,所述羧酸选自聚合羟基二羧酸和多羧酸,优选选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)、聚苹果酸和聚柠檬酸及其(部分)盐和(部分)酯及其组合和混合物,更优选选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)及其(部分)盐和(部分)酯及其组合和混合物,甚至更优选为聚酒石酸(偏酒石酸或E 353),
从而获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(II)一种或多种的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1(I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基。
根据本发明的另一特定实施方式,根据本发明这一方面的本发明还涉及一种用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯、特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的方法,特别是如上所述的方法,
其中至少一种氧代丁醇,特别是至少一种3-羟基丁酸酯,优选为通式(I)的至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇,与至少一种羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,所述羧酸选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,特别是聚酒石酸(偏酒石酸或E 353),
从而获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(II)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1 (I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基。
根据本发明的另一特定实施方式,根据本发明这一方面的本发明还涉及一种用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯、特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,特别是如上所述的方法,
其中通式(I)的至少一种氧代丁醇,特别是至少一种3-羟基丁酸酯,优选为至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇,与通式(IIc)的至少一种羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,从而获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(IIc)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(IIc)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1 (I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基,
Y1–[O–CH(COOH)–CH(OH)–C(O)]n–Y2 (IIc)
其中,在通式(IIc)中,
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内;
·Y1表示基团HOOC–CH(OH)–CH(OH)–C(O)–;
·Y2表示基团-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH,
此外,根据本发明的该方面的本发明的特定实施方式,本发明还涉及一种用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯、特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的方法,特别是如上所述的方法,
其中具有通式(I)的至少一种氧代丁醇,特别是至少一种3-羟基丁酸酯,优选为至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇,与具有通式(IId)的至少一种羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,从而获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(IId)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(IId)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1(I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基,
其中,在通式(IId)中,变量n表示(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内,
根据本发明的特定实施方式,反应可以在不存在溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。这意味着反应以质量反应或物质反应或所谓的本体反应进行。这具有的优点是所获得的反应产物不被溶剂污染,并且在方法或反应进行之后不必以昂贵且能量密集的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是,该方法或反应仍然以高转化率和产率进行,并且至少基本上没有显著的副产物形成。
根据本发明的另一特定实施方式,该反应可以在不存在催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行,或者该反应可以替代地在催化剂、特别是酶和/或含金属和/或金属基的、酸性或碱性催化剂的存在下进行,其中该催化剂在反应后再循环。
在根据本发明的方法中,特别优选的是,反应在不存在溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行,并且反应在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行。
由于不存在溶剂和不存在催化剂,反应产物不会被未完全除去的溶剂或未完全除去的催化剂污染。此外,消除了能量密集且成本高昂的去除或分离步骤。令人惊讶的是,根据该优选实施方式的本发明方法仍然是经济的,并且导致高转化率而没有显著的副产物形成。
如前所述,根据本发明的制备方法的特定实施方式,反应可以在不存在催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行。
如果反应在不存在催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行,则优选的是,反应在一定温度下进行,该温度在20℃至160℃的范围内,特别是在50℃至150℃的范围内,优选在70℃至140℃的范围内,更优选在80℃至135℃的范围内,甚至更优选在100℃至130℃的范围内。
在不存在催化剂进行反应的情况下,所施加的压力范围可以在大范围内变化。特别地,反应可以在不存在催化剂和/或没有任何催化剂的情况下在一定压力下进行,该压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围,甚至更优选为约1巴。
当在不存在催化剂的情况下反应时,优选的是,反应在惰性气体存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气存在下进行,优选在氮气存在下进行。特别地,通过这种方式可以防止不期望的副反应,特别是由于氧化或水解引起的副反应。
然而,作为该特定实施方式的替代方式,也可以例如在作为催化剂的酶存在的情况下进行反应。
在这种情况下,酶尤其可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明,合成酶(同义地连接酶)尤其是来自连接酶类的酶;连接酶是通过共价键催化两个或多个分子连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶尤其是能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特别指能够将酯水解分解为醇和酸(皂化)的酶;因此,这些酶尤其是水解酶,其中脂肪分解酯酶也称为脂肪酶。本发明意义上的脂肪酶尤其是能够将游离脂肪酸从如甘油酯的脂质中分离(脂解)出来的酶。
在这种情况下,用作催化剂的酶尤其可衍生自南极假丝酵母、米赫毛霉(米黑根毛霉)、疏绵状嗜热丝孢菌、皱褶假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、德氏根霉和假单胞菌及其组合,优选为南极假丝酵母、米赫毛霉(米黑根毛霉)和疏绵状嗜热丝孢菌。
根据特定实施方式,酶可以以固定化形式使用,特别是固定在载体上,优选固定在聚合物载体上,优选固定在聚合有机载体上,更优选具有疏水性,甚至更优选固定于基于聚(甲基)丙烯酸树脂的载体上。
在本发明的上下文中,优选的是,当酶用作催化剂时,酶在反应后再循环。
如果反应在本发明制备方法的框架内在作为催化剂的酶的存在下进行,则优选的是,反应在一定温度下进行,该温度在10℃至80℃的范围内,特别是在20℃至80℃的范围内,优选在25℃至75℃的范围内,更优选在45℃至75℃的范围内,甚至更优选在50℃至70℃的范围内。
在使用酶作为催化剂的情况下,所使用的酶的量可以在大范围内变化。特别地,基于起始化合物(I)和(II)的总量,可以按一定量使用酶,该量在0.001wt%至20wt%的范围内,特别是在0.01wt%至15wt%的范围内,优选在0.1wt%至15wt%的范围内,优选在0.5wt%至10wt%的范围内。然而,在不脱离本发明范围的情况下,在个别情况下或对于特定应用,可能需要偏离上述量。
根据本发明的特定实施方式,如果反应在作为催化剂的酶存在下进行,则所施加的压力范围也可以在大范围内变化。通常,在作为催化剂的酶存在下的反应可以在一定压力下进行,该压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围,甚至更优选在约0.5巴的压力。
根据本发明的特定实施方式,根据该实施方式,反应在作为催化剂的酶存在下进行,优选的是,反应在酶的存在下在惰性气体存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气存在下进行,优选在氮气存在下进行。如前所述,在没有催化剂的反应的情况下,在惰性气体存在下的反应可以防止不期望的副反应,特别是由于氧化或水解引起的副反应。
根据本发明的另一个替代实施方式,反应可以例如在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行。
根据本发明的该替代实施方式,根据该实施方式,反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行,催化剂可特别地选自(i)碱性催化剂,特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇化物,例如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaOMe、KOMe和叔丁醇钠,(ii)酸性催化剂,特别是无机酸和有机酸,例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸,(iii)路易斯酸,特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸,例如四丁基钛、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝,以及(iv)多相催化剂,特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝,例如沸石、蒙脱石、丝光沸石、水滑石和氧化铝,以及其组合。
在该实施方式中,基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸,例如四丁基钛、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝,可用作催化剂。
特别地,在该实施方式中,优选的是,在反应后再循环含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂。
根据本发明的特定实施方式,反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行,则温度可以在大范围内变化。特别是,该反应可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下在一定温度下进行,该温度在20℃至160℃的范围内,特别是在50℃至150℃的范围内,优选在70℃至140℃的范围内,更优选在80℃至135℃的范围内,甚至更优选在100℃至130℃的范围内。
此外,同样根据该实施方式,催化剂(即,在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下)可以在大量范围内变化:因此,基于起始化合物(I)和(II)的总量,可以按照一定用量使用催化剂,该用量在0.01wt%至30wt%的范围内,特别是在0.05wt%至15wt%的范围内,优选在0.1wt%至15wt%的范围内,优选在0.2wt%至10wt%的范围内。然而,在不脱离本发明范围的情况下,对于特定应用或个别情况,可以偏离上述量。
根据本发明的该特定实施方式,如果反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行,则压力范围可以在大范围内均匀变化:特别地,反应可以在含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂的存在下在一定压力下进行,该压力在0.0001巴至10巴的范围内、特别是0.001巴至5巴的范围内、优选0.01巴至2巴的范围内、更优选在0.05巴至1巴的范围内、甚至更优选在约1巴的压力下。
此外,根据本发明的该特定实施方式,根据该实施方式,反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行,并且反应可以在惰性气体的存在下、特别是在氦气、氩气或氮气的存在下、优选在氮气的存在下进行。如前所述,在惰性气体存在下的反应防止了不期望的副反应,特别是由于氧化或水解的副反应。
就原料或起始化合物的总量而言,这可以在大范围内变化。
考虑到工艺经济性和方法过程的优化,特别是关于副产物的最小化,有利的是,基于聚合羧酸(II)的羧基的通式(I)的氧代丁醇以摩尔量被使用,该摩尔量在等摩尔量至200摩尔%的摩尔过量的范围内,特别是等摩尔量至150摩尔%的摩尔过量,优选为等摩尔量至100摩尔%的摩尔过量。
类似地,考虑到过程经济性和方法过程的优化,特别是在最小化副产物方面,有利的是,通式(I)的氧代丁醇和聚合羧酸(II)以通式(I)的氧代丁醇/聚合羧酸(II)的羧基的摩尔比被使用,该摩尔比在1∶1至10∶1的范围内,特别是在2∶1至8∶1的范围内,优选在3∶1至6∶1的范围内。
在根据本发明的方法中,在通式(I)的氧代丁醇与游离酸形式的聚合羧酸(II)反应期间,同时形成水。特别地,优选的是,将水从反应中抽出,特别是连续抽出,特别是通过优选连续、特别是蒸馏或吸附除去。
可替代地,在根据本发明的方法中,在通式(I)的氧代丁醇与酯形式的聚合羧酸(II)反应期间,每摩尔反应的酯基形成一摩尔相应的醇。特别地,优选的是,将醇从反应中抽出,特别是连续抽出,特别是通过优选连续、特别是蒸馏或吸附除去。
在本文中,术语“反应的酯基”是指在根据本发明的方法中酯交换的酯基,即,与氧代丁醇反应的酯基团。在这种情况下,相应的醇被分离出来;即,如果存在聚合羧酸的乙酯,则通过与氧代丁醇的酯基转移作用分离乙醇。
连续去除副产物(即,水或醇)尤其可以使化学平衡向产物转移,从而提高转化率。
在根据本发明的制备方法中,反应产物的组成,特别是聚合羧酸的各种氧代丁醇酯的存在,以及它们在混合物的情况下的比例,可以通过反应条件来控制和/或调节,特别是通过选择反应温度(转化温度)和/或通过选择反应压力(转化压力)和/或不存在催化剂或通过提供催化剂和相对于催化剂的类型和/或量选择这种催化剂和/或通过选择起始化合物(离析物)的量和/或通过提供任选形成的副产物的去除、特别是水和/或醇来控制和/或调节。
因此,可以根据应用来调整产品的确切组成,特别是,例如,可以调节取代的氧代丁醇基(3-羟基丁酸酯基)的数量,从而可以有目的地调节每分子氧代丁醇或3-羟基丁酸酯形式的酮体的密度。
反应后,可对获得的反应产物进行进一步纯化或检查步骤。
在这种情况下,所获得的反应产物可以在反应完成后进行分馏,特别是通过蒸馏进行分馏。
此外,未反应的起始化合物(I)和/或(II)可从反应产物中分离并随后再循环。
根据根据本发明的制备方法的特定实施方式,特别可能以这样的方式进行,即,在反应完成后仍存在于反应产物中的羟基和/或羧基至少部分地、优选地完全地官能化,特别是酯化。
特别地,反应之后可以是仍然存在的羟基和/或羧基的部分、特别是完全的官能化,特别是酯化。
在本发明的方法的这个特定实施方式中,仍然存在的羟基和/或羧基的官能化、特别是酯化,可以通过与例如在游离羟基的情况下为C2-C30-羧酸或C2-C30-脂肪酸或者在游离羧基的情况下为C2-C30-脂肪醇的羧酸酐反应而进行。这些可以是直链或支链的、饱和的或单或多不饱和的C2-C30-羧酸酐或C2-C30-脂肪酸酐或C2-C30-脂肪醇。在这种情况下,仍然存在的羟基可以特别与羧酸酐或脂肪酸反应,并且仍然存在的羧基可以特别与脂肪醇反应,各自产生相应的酯。
在根据本发明的方法中,可以获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(II)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯。
特别地,在根据本发明的制备方法中,可以获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(II)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,如下文所定义。
根据本发明的方法的一个特定实施方式,可以获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(II)的至少两种、特别是至少三种不同的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的混合物,特别是如上文和下文所定义的。
根据本发明的第二方面,另一主题是反应产物,特别是(化学)产物或产物混合物,优选为聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或聚合羧酸的多种氧代丁醇酯的混合物,特别是聚合羧酸的多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的混合物,可通过上述方法获得。
特别地,本发明还涉及聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,尤其如上文和下文所定义。
根据本发明这一方面的特定实施方式,聚合羧酸的至少一个羧基,特别是至少一个末端和/或伯羧基,可以用氧代丁醇酯酯化,特别是用至少一种3-羟基丁酸酯酯化,优选用具有通式(I)的至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯化,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1(I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基。
根据本发明这一方面的另一特定实施方式,聚合羧酸可以通过缩聚或聚合作用、特别是开环聚合制备。
根据本发明的这一方面,优选的是,聚合羧酸是食品法批准的成分,特别是添加剂。如前面结合根据本发明的方法所述,本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,其含有食品法批准的聚合羧酸,特别适合用于或作为药剂、药物、食品和/或食品产品。
此外,根据本发明的这一方面,优选的是,聚合羧酸包含两个末端和/或伯羧基。
根据本发明这一方面的特定实施方式,可能有利的是,聚合羧酸包含至少两个,特别是两个到二十个,优选两个到十个,更优选三个到七个衍生自聚合羧酸下面的单体羧酸的重复单元。
典型地,重复单元各自包含至少一个游离羧基。当每个重复单元包含至少一个游离羧基时,可以提供高的药物密度,因为每个游离羧基可以被氧代丁醇酯化或与其酯化。
特别地,聚合羧酸下面的重复单元和/或单体羧酸衍生自和/或选自羟基二羧酸和多羧酸,优选衍生自和/或选自酒石酸、苹果酸和柠檬酸及其组合和混合物,更优选衍生自和/或选自酒石酸。
如前所述,“衍生自”是指羟基二羧酸和多元羧酸分别构成重复单元或单体羧酸的基础。在重复单元的情况下,这是通过羟基二羧酸和多羧酸的酯化形成的,而不是形成重复单元的羟基二羧酸或多羧酸本身。羟基二羧酸和多羧酸是指具有至少一个羟基和至少两个羧基的有机物质。
优选地,聚合羧酸所基于的单体羧酸是天然存在的羧酸或其衍生物,特别是反应产物,特别是羧酸或其衍生物,特别是在人和/或动物代谢中产生的反应产物。
如前所述,基于作为人和/或动物代谢的一部分或是人和/或动物代谢的反应物或产物或中间体的羧酸或衍生物的聚合羧酸在药物、药剂或食品和/或食品产品中或作为药物、药剂或食品和/或食品产品获得的反应产物的使用中特别相容。特别地,在这种情况下有利的是,聚合羧酸或其衍生物所基于的单体羧酸是在柠檬酸循环中发生的、由柠檬酸循环产生的或与柠檬酸循环相关联的那些。在这种情况下,衍生物可以表示例如可通过代谢产物的氧化(例如,来自柠檬酸循环)获得的盐或酯。通过使用是人和/或动物代谢的一部分或是人和/或动物代谢的反应物或产物或中间体的基于单体羧酸或衍生物的聚合羧酸,当使用根据本发明的反应产物时,可以向人体和/或动物体提供或供应(除了酮体3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯的)另外的能量来源。
特别地,聚合羧酸所基于的单体羧酸是食品法批准的成分,特别是添加剂。
如前所述,以下羧酸例如列在食品添加剂列表中,并且也适用于制备可用于本发明方法的聚合羧酸(II):酒石酸(E334)、柠檬酸(E330)和苹果酸(E296)。这些酸是柠檬酸循环的一部分,或可通过柠檬酸循环代谢产物的氧化获得。柠檬酸循环是生化反应循环,在生物体的需氧细胞的代谢中起着重要作用,主要用于有机物质的氧化降解,以用于产生能量和提供生物合成的中间产物的目的。因此,当使用可从根据本发明的方法获得的反应产物(III)时,通过降解形成的酸可被身体用作另一种替代能量来源。
根据本发明这一方面的特定实施方式,聚合羧酸可以选自聚合羟基二羧酸和多羧酸,优选选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)、聚苹果酸和聚柠檬酸及其(部分)盐和(部分)酯及其组合和混合物的组,更优选为聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,甚至更优选为聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)。
根据本发明的这一方面的优选实施方式,聚合羧酸可以选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,特别是聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)。
根据本发明的本方面的另一特定实施方式,聚合羧酸可对应于通式(IIa)
Y1–[O–X–C(O)]n–Y2(IIa)
其中,在通式(IIa)中,
·X表示:有机基团,特别是饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含3至10个碳原子,优选3至8个碳原子并包含1至3个羧基,并且任选包含至少一个羟基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内;
·Y1和Y2各自彼此独立地表示饱和或不饱和的直链或支链的有机基团,其包含末端和/或伯羧基,并包含三至七个碳原子和四至八个氧原子。
根据本发明的本方面的又一特定实施方式,聚合羧酸可对应于通式(IIb)
Y1–[O–CH(COOH)–CHZ–C(O)]n–Y2(IIb)
其中,在通式(IIb)中,
·Z表示氢或羟基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内;
·如果Z是氢,Y1表示基团HOOC–CH(OH)–CH2–C(O)–,或如果Z是羟基,Y1表示基团HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-;
·如果Z是氢,Y2表示基团–O–CH(COOH)–CH2–COOH,或如果Z是羟基,Y2表示基团–O–CH(COOH)–CH(OH)–COOH。
根据本发明这方面的又一特定实施方式,聚合羧酸可对应于通式(IIc)
Y1–[O–CH(COOH)–CH(OH)–C(O)]n–Y2 (IIc)
其中,在通式(IIc)中,
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内;
·Y1表示基团HOOC–CH(OH)–CH(OH)–C(O)–;
·Y2表示基团-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH。
此外,根据本发明这方面的特定实施方式,聚合羧酸可对应于通式(IId)
其中,在通式(IId)中,变量n表示(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内。
根据特定实施方式,本发明的另一个目的是提供聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,特别是如上文所定义的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中所述氧代丁醇酯对应于通式(IIIa)
Y1–[O–X–C(O)]n–Y2 (IIIa)
其中,在通式(IIIa)中,
·X表示:有机基团,特别是饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含3至10个,特别是3至8个碳原子,并包含1至3个基团-COOR3,并且任选包含至少一个羟基,其中基团R3相对于各自的重复单元彼此独立地表示为氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1代表C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基、更优选乙基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内;
·Y1和Y2各自独立地表示:饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含末端和/或伯基团-COOR4,其包含3至7个碳原子和4至8个氧原子,其中,在基团-COOR4中,基团R4表示:氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基、羟基戊基,更优选乙基;
然而,条件是基团R3和R4中的至少一个,特别是至少两个,代表如上定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,优选(进一步)条件是至少一个基团R4代表如上所定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1。
根据特定实施方式,本发明的另一个目的也是聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,特别是如上文所定义的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中对应于通式(IIIb)的氧代丁醇酯是
Y1–[O–CH(COOR3)–CHZ–C(O)]n–Y2 (IIIb)
其中,在通式(IIIb)中,
·Z表示氢或羟基;
·R3相对于各自的重复单元彼此独立地表示:氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或者羟基戊基,更优选乙基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内、更优选在3至7的范围内;
·在Z为氢的情况下,Y1表示基团R4OOC–CH(OH)–CH2–C(O)–或在Z为羟基的情况下,Y1表示基团R4OOC–CH(OH)-CH(OH)-C(O)-,其中基团R4表示氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基、羟基丁基或者羟基戊基,更优选乙基;
·在Z为氢的情况下,Y2表示基团-O-CH(COOR4)-CH2-COOR4,或在Z为羟基的情况下,Y2表示基团-O-CH(COOR4)-CH(OH)-COOR4;其中基团R4彼此独立地表示氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基、羟基戊基,更优选乙基;
然而,条件是基团R3和R4中的至少一个,特别是至少两个,代表如上定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,优选(进一步)条件是至少一个基团R4代表如上所定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1。
同样,根据另一特定实施方式,本发明的另一个目的也是聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,特别是如上文所定义的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中所述氧代丁醇酯对应于通式(IIIc)
Y1-[O–CH(COOR3)–CH(OH)–C(O)]n–Y2 (IIIc)
其中,在通式(IIIc)中,
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·R3相对于各自的重复单元彼此独立地表示:氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或者羟基戊基,更优选乙基;
·Y1表示基团R4OOC–CH(OH)–CH(OH)–C(O)–,其中基团R4表示氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基;
·Y2表示基团–O–CH(COOR4)–CH(OH)–COOR4,其中基团R4彼此独立地表示氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基、羟基戊基,更优选乙基;
然而,条件是基团R3和R4中的至少一个,特别是至少两个,代表如上定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,优选(进一步)条件是至少一个基团R4代表如上所定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1。
此外,根据又一特定实施方式,本发明的另一个目的是提供聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,特别是如上文所定义的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中所述氧代丁醇酯对应于通式(IIId)
其中,在通式(IIId)中,
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·R3相对于各自的重复单元彼此独立地表示:氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或者羟基戊基,更优选乙基;
·R4彼此独立地表示氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基;
然而,条件是基团R3和R4中的至少一个,特别是至少两个,代表如上定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,优选(进一步)条件是至少一个基团R4代表如上所定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1。
此外,根据特定实施方式,本发明的目的进一步是包含聚合羧酸的至少两种、特别是至少三种不同的氧代丁醇酯、特别是如上所定义的聚合羧酸的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的混合物。
与现有技术相比,分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上所述的本发明反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是如上所述的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,分别包括许多优点和特殊特征:
如申请人已经惊奇地发现的,分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是如上所定义的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,分别适合作为3-羟基丁酸或其盐的前体或代谢物,因为一方面,它在生理上,特别是在胃肠道中转化为3-羟基丁酸或者其盐,另一方面,它同时包括良好的生理相容性或耐受性,特别是在无毒性和可接受的感官特性方面。
此外,分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明的反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是如上所定义的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,分别在在合成的基础上易于获取或大规模获得,甚至具有商业规模,并具有所需的药学或药理学质量。
此外,分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是如上所定义的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,如果需要,可分别以对映体纯的形式或对映体富集的形式提供。
分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是如上所定义的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,因此分别表示在人体或动物身体的酮体治疗的背景下有效的药理药物靶点。
在下文中,将更详细地解释本发明的其余方面。
根据本发明的第三方面,本发明的另一主题是药物组合物,特别是药物或药剂,其包含分别根据本发明方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是如上所定义的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物。
特别地,根据本发明的这一方面,本发明涉及用于预防和/或治疗处理或在预防和/或治疗人体或动物身体疾病中使用的药物组合物。这可能特别涉及与能量代谢紊乱相关的疾病,特别是酮体代谢紊乱,例如特别是颅脑创伤、中风、缺氧、如心肌梗塞的心血管疾病、再喂养综合征、厌食症、癫痫、神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症、脂肪代谢疾病如葡萄糖转运蛋白缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体疾病如线粒体硫酶缺陷、亨廷顿氏病、癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤、HIV、风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸关节炎、胃肠道疾病如慢性炎症性肠病,尤其是溃疡性结肠炎和克罗恩病、溶酶体储存疾病如神经鞘脂病,特别是尼曼-匹克病、糖尿病以及化疗的影响或副作用。
同样,根据本发明的第四方面,本发明的另一主题是分别根据本发明的制备方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明的反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是如上所定义的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物,用于预防和/或治疗或在预防和/或治疗人体或动物身体疾病中使用,该疾病特别是与能量代谢特别是酮体代谢紊乱相关的疾病,例如特别是颅脑创伤、中风、缺氧、如心肌梗塞的心血管疾病、再喂养综合征、厌食症、癫痫、神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症、脂肪代谢疾病如葡萄糖转运蛋白缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体疾病如线粒体硫酶缺陷、亨廷顿氏病、癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤、HIV、风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸关节炎、胃肠道疾病如慢性炎症性肠病,尤其是溃疡性结肠炎和克罗恩病、溶酶体储存疾病如神经鞘脂病,特别是尼曼-匹克病、糖尿病以及化疗的影响或副作用。
同样,根据本发明的第五方面,本发明的另一主题是分别根据本发明的制备方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是如上所定义的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物的用途,该用途可分别用于预防和/或治疗人体或动物身体疾病或用于制备用于预防和/或治疗人体或动物身体疾病的药物,该疾病特别是与能量代谢特别是酮体代谢紊乱相关的疾病,例如特别是颅脑创伤、中风、缺氧、如心肌梗塞的心血管疾病、再喂养综合征、厌食症、癫痫、神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症、脂肪代谢疾病如葡萄糖转运蛋白缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体疾病如线粒体硫酶缺陷、亨廷顿氏病、癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤、HIV、风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸关节炎、胃肠道疾病如慢性炎症性肠病,尤其是溃疡性结肠炎和克罗恩病、溶酶体储存疾病如神经鞘脂病,特别是尼曼-匹克病、糖尿病以及化疗的影响或副作用。
同样,根据本发明的第六方面,本发明的另一主题是分别根据本发明的制备方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明的反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是如上所定义的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物的用途,该用途可分别用于预防和/或治疗或用于制备用于预防和/或治疗的药剂,或用于如饥饿、节食或低碳水化合物的营养的分解代谢状态的应用。
同样,根据本发明的第七方面,本发明的另一主题是食品和/或食品产品,其包括分别根据本发明的制备方法可获得的反应产物或如上所定义的本发明的反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是分别是如上所定义的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或分别根据本发明的制备方法可获得的混合物或如上所定义的本发明的混合物。
根据特定实施方式,食品和/或食品产品基本上可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
最后,根据本发明的第八方面,本发明的另一主题是根据本发明的制备方法可获得的反应产物和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据本发明的制备方法可获得的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或本发明的聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是分别为如上所定义的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据如上所定义的根据本发明的制备方法可获得的混合物在食品和/或食品产品中的用途。
根据本发明的这一方面,食品和/或食品产品可以特别是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
本领域技术人员在阅读说明书时容易识别或实现本发明的其他实施方式、改进和变型,而不脱离本发明的范围。
本发明由以下实施例来说明,这些实施例不旨在以任何方式限制本发明,而仅用于解释本发明的示例性和非限制性实施方式和配置。
实施例:
使用的缩略语
·3-BHB-EE=BHB-EE:3-羟基丁酸乙酯(=3-羟基丁酸乙酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)(反应物)
·EE-BHB-PWS聚酒石酸的3-羟基丁酸乙酯
·EE-BHB-PCS聚柠檬酸的3-羟基丁酸乙酯
I.不使用催化剂的根据本发明方法的特定实施方式的制备实施例
I.1.偏酒石酸的4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇酯(=3-羟基丁酸乙酯)的制备
在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的100ml多颈烧瓶中,提供11g(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(3-BHB-EE=3-羟基丁酸乙酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)(外消旋)和5g偏酒石酸(聚酒石酸)。将反应混合物在120℃搅拌下反应6小时,通过蒸馏连续除去所得反应水。3小时后和6小时后,取反应混合物样品进行进一步分析。通过蒸馏除去反应水。随后,将过量的3-羟基丁酸乙酯在70℃的氮气流中蒸发,然后取另一样品。所得残余物在高真空下蒸汽处理2-4小时。
获得偏酒石酸的3-羟基丁酸乙酯单酯、二酯和更高级酯的混合物(即偏酒石酸单(4-乙氧基-4-氧代-丁-2-醇)酯、偏酒石酸二(4-乙氧基-4-氧代-丁-2-醇)酯和偏酒石酸聚(4-乙氧基-4-氧代-丁-2-醇)酯的混合物)。
通过凝胶渗透色谱法(GPC)和酸值测定法进行表征。
酸值(SZ)表示中和1g待分析的酸(在本例中为偏酒石酸)所需的氢氧化钾(KOH)的质量,单位为毫克(mg)。酸值是化合物中羧酸基团的量度,用于量化物质的酸度。
纯偏酒石酸(反应物)的酸值为469mg KOH/g,所得反应产物的酸值为190mg KOH/g。因此,游离羧酸基团的数量显著减少,从而成功地与3-羟基丁酸乙酯发生酯化。
通过凝胶渗透色谱法(GPC)分析合成过程中(反应时间3小时后以及反应时间6小时后和氮气蒸发后)采集的样品和纯偏酒石酸(反应物);GC面积分析总结于表1:
表1:酒石酸与3-羟基丁酸乙酯反应的GC面积分析[%]
*酒石酸
**3-BHB-EE
反应过程示意性显示如下:
I.2.聚苹果酸的4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇酯(=3-羟基丁酸乙酯)的制备
在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的100ml多颈烧瓶中,提供11g(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(3-BHB-EE=3-羟基丁酸乙酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)(外消旋)和5g聚苹果酸。将反应混合物在120℃搅拌下反应6小时,通过蒸馏连续除去所得反应水。随后,将过量的3-羟基丁酸乙酯在70℃的氮气流中蒸发,然后取另一样品。所得残余物在高真空下蒸汽处理2-4小时。
获得聚苹果酸的3-羟基丁酸乙酯单酯、二酯和更高级酯的混合物。
通过凝胶渗透色谱法(GPC)和酸值测定法进行表征。
I.3.聚柠檬酸的4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇酯(=3-羟基丁酸乙酯)的制备
在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的100ml多颈烧瓶中,提供11g(R)/(S)-3-羟基丁酸乙酯(3-BHB-EE=3-羟基丁酸乙酯或4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇)(外消旋)和5g聚柠檬酸。将反应混合物在120℃搅拌下反应6小时,通过蒸馏连续除去所得反应水。随后,将过量的3-羟基丁酸乙酯在70℃的氮气流中蒸发,然后取另一样品。所得残余物在高真空下蒸汽处理2-4小时。
获得聚柠檬酸的3-羟基丁酸乙酯单酯、二酯和更高级酯的混合物。
通过凝胶渗透色谱法(GPC)和酸值测定法进行表征。
I.4.聚合羧酸的另外4-乙氧基-4-氧代丁-2-醇酯(=3-羟基丁酸乙酯)的制备
此外,重复上述第I.1、I.2和I.3号合成,但分别使用不同的3-羟基丁酸酯(即,在每种情况下,3-羟基丁酸(羟基丁基)酯或3-羟基丁酸(羟基戊基)酯代替3-羟基丁酸乙酯)。3-羟基丁酸(羟基丁基)酯是通过3-羟基丁酸与丁二醇(例如与1,3-丁二醇)的酯化而获得的,而3-羟基丁酸(羟基戊基)酯是通过3-羟基丁酸与戊二醇(例如,与1,3-戊二醇)的酯化而获得的。得到了类似的结果。纯化和分离以相同的方式进行。
此外,重复前面提到的制备实施例,但使用聚合羧酸的甲酯和乙酯。得到了类似的结果。纯化和分离以相同的方式进行。
Ⅱ.使用金属催化剂的根据本发明的方法的替代特定实施方式的制备实施例
再次进行之前在第I部分中描述的所有化学合成实施例,但是添加四丁基钛作为催化剂(钛(IV)-催化剂)。钛(IV)-催化剂与其他反应物一起提供在烧瓶中。随后,反应方法对应于上述实施例。得到了类似的结果。催化剂在反应结束时分离并再循环。
Ⅲ.使用酶催化剂的根据本发明的方法的另一替代特定实施方式的制备实施例
再次进行之前在第I部分中描述的所有化学合成实施例,但添加固定化酶(聚合物载体上的CALB脂肪酶,来源于南极假丝酵母,例如来自Sigma-Aldrich的435或来自Strem Chemicals,Inc.的Merck或435)作为催化剂,并在70℃的真空下进行。得到了类似的结果。催化剂(即酶)在反应结束后分离并再循环。
Ⅳ.生理应用试验:体外消化试验
本发明的聚合羧酸的3-羟基丁酸酯消化实验(裂解或裂解实验)
通过裂解实验表明,根据本发明制备的聚合羧酸的3羟基丁酸酯或其混合物(参见前面描述的根据I、II和III的实验),包括反应副产物,可以在人体胃肠道中裂解。
在每种情况下,使用通过本发明方法获得的纯化反应产物(即,聚酒石酸的3-羟基丁酸酯、聚苹果酸的3-羟丁酸酯和聚柠檬酸的3-羟基丁酸酯)作为起始混合物。
对于近体条件下的裂解实验,研究了两种培养基:
·FaSSGF,其模拟胃
·FaSSIF,其模拟肠道
在FaSSGF或FaSSIF培养基中使用和不使用(均为35℃,24小时)进行的裂解实验结果表明,样品在FaSSGF条件下使用和不使用进行水解;这主要是由于培养基的低pH值(pH=1.6)。在FaSSIF条件下,使用的转化率较低。
在裂解实验中,可以看出3-羟基丁酸酯的裂解以级联方式进行(即,3-羟基丁酸酯逐步释放,随后可以进一步裂解为游离的3-羟基丁酸和乙醇)。
本发明的3-羟基丁酸酯的羧酸的进一步消化实验(裂解实验)
利用胰酶的裂解实验
将2g如上所述制备的聚合羧酸的3-羟基丁酸酯或相应的混合物溶于50g水中,并加入0.5g(1wt%)胰酶。胰酶以Allergan公司的商购产品40,000的形式使用。将整个混合物在50℃的热板上搅拌;通过连续记录随时间的酸值来确定和监测反应过程。酸值在观察期内增加(聚合羧酸的3-羟基丁酸酯裂解为游离的3-羟基丁酸)。根据本发明的聚合羧酸的3-羟基丁酸酯通过胰酶的水性裂解的转化时间过程,包括酸值随时间的增加,表明反应物混合物期望分解为游离的聚合羧酸和3-羟基丁酸。这通过相应的分析得到证实。实验证明,根据本发明的起始混合物是用于相应酮体疗法的3-羟基丁酸或其酯(3-羟基丁酸酯)的合适生理前体。
在每种情况下使用纯形式的单独酯进行实验并进行验证。在每种种情况下都获得了类似的结果,即聚合羧酸的3-羟基丁酸酯各自被胰酶裂解,得到游离的聚合羧酸和3-羟基丁酸。
上述裂解实验表明,聚合羧酸的3-羟基丁酸酯是游离羟基丁酸或其酯(此处:乙酯、羟基丁酸酯和羟基戊基酯)的有效前体或代谢产物,特别是就其预期效果而言,其以生理相容或生理相容的形式存在。同样,还形成了基于在自然代谢(例如柠檬酸循环)中产生的羧酸的代谢可用或可转换的聚合羧酸(例如,聚柠檬酸或聚柠檬酸盐、聚苹果酸或聚苹果酸盐、聚酒石酸或偏酒石酸或聚酒石酸盐等)。
VI.进一步测试(感官和毒性)
对根据本发明的聚合羧酸的3-羟基丁酸酯的感官和毒性进行了进一步的实验和测试系列。这些结果表明,本发明的聚合羧酸的3-羟基丁酸酯在感官上是可接受的和相容的,特别是与纯3-羟基丁酸及其盐和酯相比,表现出显著改善的感官性质,而且进一步地不表现出与应用相冲突的任何毒性。
Claims (56)
1.一种用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯的方法,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,
其中具有通式(I)的至少一种氧代丁醇,特别是至少一种3-羟基丁酸酯,优选是至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇,与至少一种聚合物的、特别是缩聚或聚合的包含至少三个羧基的羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,从而获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(II)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1 (I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基。
2.根据权利要求1所述的方法,
其中所述通式(I)的化合物可以外消旋形式或(R)-对映体形式使用。
3.根据权利要求1或2所述的方法,
其中,在通式(I)中,基团R1表示乙基,和/或
其中,使用式CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OC2H5的3-羟基丁酸乙酯(3-羟基丁酸乙酯或4-乙氧基-4-氧代-2-丁醇)作为通式(I)的化合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中所述聚合羧酸(II)以游离羧酸的形式、聚合羧酸的(部分)盐的形式或聚合羧酸(部分)酯的形式使用,特别是以游离聚合羧酸的形式使用。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中所述聚合羧酸(II)通过缩聚或通过聚合、特别是开环聚合制备。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中所述聚合羧酸(II)是根据食品法批准的成分,特别是添加剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中所述聚合羧酸(II)具有两个末端和/或伯羧基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中所述聚合羧酸(II)包含至少两个、特别是两到二十个、优选两到十个、更优选三到七个衍生自所述聚合羧酸(II)下面的单体羧酸的重复单元;
特别是其中所述重复单元各自包含至少一个游离羧基;和/或
特别是其中重复单元和/或聚合羧酸(II)下面的单体羧酸衍生自和/或选自羟基二羧酸和多羧酸,更优选衍生自和/或选自酒石酸、苹果酸和柠檬酸及其组合和混合物的组,更优选衍生自和/或选自酒石酸;和/或
特别是其中所述聚合羧酸(II)所基于的单体羧酸是天然存在的羧酸或其衍生物,特别是反应产物,特别是羧酸或其衍生物,特别是在人和/或动物代谢中产生的反应产物;和/或
特别是其中所述聚合羧酸(II)所基于的单体羧酸是食品法批准的成分,特别是添加剂。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中所述聚合羧酸(II)可选自聚合羟基和多羧酸,优选选自聚酒石酸(偏酒石酸或E353)、聚苹果酸和聚柠檬酸及其(部分)盐和(部分)酯及其组合和混合物的组,更优选为聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)以及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,甚至更优选为聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中所述聚合羧酸(II)选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,特别是聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中所述聚合羧酸(II)对应于通式(IIa)
Y1–[O–X–C(O)]n–Y2 (IIa)
其中,在通式(IIa)中,
·X表示:有机基团,特别是饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含3至10个碳原子,优选3至8个碳原子并包含1至3个羧基,并且任选包含至少一个羟基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·Y1和Y2各自彼此独立地表示饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含末端和/或伯羧基,并包含三至七个碳原子和四至八个氧原子。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中聚合羧酸(II)对应于通式(IIb)
Y1–[O–CH(COOH)–CHZ–C(O)]n–Y2 (IIb)
其中,在通式(IIb)中,
·Z表示氢或羟基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·如果Z是氢,Y1表示基团HOOC–CH(OH)–CH2–C(O)–,或如果Z是羟基,Y1表示基团HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-;
·如果Z是氢,Y2表示基团–O–CH(COOH)–CH2–COOH,或如果Z是羟基,Y2表示基团–O–CH(COOH)–CH(OH)–COOH。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中聚合羧酸(II)对应于通式(IIc)
Y1–[O–CH(COOH)–CH(OH)–C(O)]n–Y2 (IIc)
其中,在通式(IIc)中,
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·Y1表示基团HOOC–CH(OH)–CH(OH)–C(O)–;
·Y2表示基团-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH。
15.一种用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯、特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的方法,特别是根据权利要求1至14中任一项的方法,
其中具有通式(I)的至少一种氧代丁醇,特别是至少一种3-羟基丁酸酯,优选为至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇,与至少一种羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,从而获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(II)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1 (I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基,
所述羧酸(II)选自聚合羟基二羧酸和多羧酸,优选选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)、聚苹果酸和聚柠檬酸及其(部分)盐和(部分)酯及其组合和混合物,更优选选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,甚至更优选为聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)。
16.一种用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯、特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的方法,特别是根据权利要求1至15中任一项的方法,
其中具有通式(I)的至少一种氧代丁醇,特别是至少一种3-羟基丁酸酯,优选为至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇,与至少一种羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,从而获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(II)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1 (I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基,
所述羧酸(II)选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,特征是聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)。
17.一种用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯、特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的方法,特别是根据权利要求1至16中任一项的方法,
其中具有通式(I)的至少一种氧代丁醇,特别是至少一种3-羟基丁酸酯,优选为至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇,与通式(IIc)的至少一种羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,从而获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(IIc)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(IIc)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1 (I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基,
Y1–[O–CH(COOH)–CH(OH)–C(O)]n–Y2 (IIc)
其中,在通式(IIc)中,
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·Y1表示基团HOOC–CH(OH)–CH(OH)–C(O)–;
·Y2表示基团-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH。
18.一种用于制备聚合羧酸的氧代丁醇酯、特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的方法,特别是根据权利要求1至17中任一项的方法,
其中具有通式(I)的至少一种氧代丁醇,特别是至少一种3-羟基丁酸酯,优选为至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇,与具有通式(IId)的至少一种羧酸(II)特别是在酯化反应中和/或酯化条件下反应,从而获得作为反应产物(III)的聚合羧酸(IId)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(IId)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1 (I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基,
其中,在通式(IId)中,变量n表示(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中所述反应在不存在溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行;和/或
其中所述反应在不存在催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行,或者其中反应在催化剂,特别是酶和/或含金属和/或金属基的、酸性或碱性催化剂的存在下进行,特别是其中所述催化剂在反应后循环。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中反应在不存在溶剂和/或没有溶剂的情况下进行;和
其中反应在不存在催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法,
其中反应在不存在催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行,
特别是其中反应在不存在催化剂和/或没有任何催化剂的情况下在一定温度下进行,所述温度在20℃至160℃的范围内,特别是在50℃至150℃的范围内,优选在70℃至140℃的范围内,更优选在80℃至135℃的范围内,甚至更优选在100℃至130℃的范围内;和/或
特别是其中所述反应在不存在催化剂和/或没有任何催化剂的情况下在压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围,甚至更优选为约1巴的压力;和/或
特别是其中所述反应在不存在催化剂和/或没有任何催化剂的情况下在惰性气体存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气存在下进行,优选在氮气存在下进行。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的方法,
其中所述反应在作为催化剂的酶的存在下进行;
特别是其中所述酶选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合;和/或
特别是其中酶衍生自南极假丝酵母、米赫毛霉(米黑根毛霉)、疏绵状嗜热丝孢菌、皱褶假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、德氏根霉和假单胞菌及其组合,优选为南极假丝酵母、米赫毛霉(米黑根毛霉)和疏绵状嗜热丝孢菌;和/或
特别是其中酶以固定化形式使用,特别是固定在载体上,优选固定在聚合物载体上,优选固定在聚合有机载体上,更优选具有疏水性,甚至更优选固定于基于聚(甲基)丙烯酸树脂的载体上;和/或
特别是其中酶在反应后再循环;和/或
特别是其中所述反应在作为催化剂的酶的存在下在一定温度下进行,所述温度在10℃至80℃的范围内,特别是在20℃至80℃的范围内,优选在25℃至75℃的范围内,更优选在45℃至75℃的范围内,甚至更优选在50℃至70℃的范围内;和/或
特别是其中使用的酶的量以起始化合物(I)和(II)的总量计,可以在0.001wt%至20wt%的范围内,特别是在0.01wt%至15wt%的范围内,优选在0.1wt%至15wt%的范围内,优选在0.5wt%至10wt%的范围内;和/或
特别是其中所述反应在作为催化剂的酶的存在下在压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围,甚至更优选在约0.5巴;和/或
特别是其中所述反应在酶的存在下在惰性气体存在下进行,特别是在氦气、氩气或氮气存在下进行,优选在氮气存在下进行。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的方法,
其中所述反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行;
特别是其中所述催化剂选自(i)碱性催化剂,特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇盐,例如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaOMe、KOMe和叔丁醇钠,(ii)酸性催化剂,特别是无机酸和有机酸,例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸,(iii)路易斯酸,特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸,例如四丁基钛、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝,以及(iv)多相催化剂,特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝,例如沸石、蒙脱石、丝光沸石、水滑石和氧化铝,以及其组合;和/或
特别是其中基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸,例如四丁基钛、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝,可用作催化剂;和/或
特别是其中催化剂在反应后再循环;和/或
特别是其中所述反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下在一定温度下进行,所述温度在20℃至160℃的范围内,特别是在50℃至150℃的范围内,优选在70℃至140℃的范围内,更优选在80℃至135℃的范围内,甚至更优选在100℃至130℃的范围内;和/或
特别是其中使用的催化剂的量以起始化合物(I)和(II)的总量计,可以在0.01wt%至30wt%的范围内,特别是在0.05wt%至15wt%的范围内,优选在0.1wt%至15wt%的范围内,优选在0.2wt%至10wt%的范围内;和/或
特别是其中所述反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下在一定压力下进行,所述压力在0.0001巴至10巴的范围内,特别是在0.001巴至5巴的范围内,优选在0.01巴至2巴的范围内,更优选在0.05巴至1巴的范围内,甚至更优选在约1巴;和/或
特别是其中所述反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下在惰性气体的存在下,特别是在氦气、氩气或氮气的存在下进行、优选在氮气的存在下进行。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中基于聚合羧酸(II)的羧基的通式(I)的氧代丁醇以摩尔量被使用,所述摩尔量在等摩尔量至200摩尔%的摩尔过量的范围内,特别是在等摩尔量至150摩尔%的摩尔过量的范围内,优选在等摩尔量至100摩尔%的摩尔过量的范围内;和/或
其中通式(I)的氧代丁醇和聚合羧酸(II)以通式(I)的氧代丁醇/聚合羧酸(II)的羧基的摩尔比被使用,所述摩尔比在1∶1至10∶1的范围内,特别是在2∶1至8∶1的范围内,优选在3∶1至6∶1的范围内。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中在通式(I)的氧代丁醇与游离酸形式的聚合羧酸(II)反应期间,同时形成水,特别是其中将水从反应中抽出,特别是连续抽出,特别是通过优选连续、特别是蒸馏或吸附除去;和/或
其中在通式(I)的氧代丁醇与酯形式的聚合羧酸(II)反应期间,每摩尔反应的酯基形成一摩尔相应的醇,特别是其中将醇从反应中抽出,尤其是连续抽出,特别是通过优选连续、特别是蒸馏或吸附除去。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中反应产物的组成,特别是聚合羧酸的各种氧代丁醇酯的存在,以及它们在混合物的情况下的比例,可以通过反应条件来控制和/或调节,特别是通过选择反应温度(转化温度)和/或通过选择反应压力(转化压力)和/或不存在催化剂或通过提供催化剂和相对于催化剂的类型和/或量选择这种催化剂和/或通过选择起始化合物(排放物)的量和/或通过提供任选形成的副产物的去除,特别是水和/或醇,来控制和/或调节。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中所获得的反应产物可以在反应完成后进行分馏,特别是通过蒸馏进行分馏。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中将未反应的起始化合物(I)和/或(II)从反应产物中分离并随后再循环。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中在反应完成后仍存在于反应产物中的羟基和/或羧基至少部分地、优选地完全地官能化,特别是酯化;和/或
其中反应之后是仍然存在的羟基和/或羧基的部分、特别是完全官能化,特别是酯化。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中获得了作为反应产物(III)的聚合羧酸(II)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中,获得了作为反应产物(III)的根据权利要求33至47中任一项所定义的聚合羧酸(II)的一种或多种氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法,
其中,获得了作为反应产物(III)的特别是如上文所定义的聚合羧酸(II)的至少两种,特别是至少三种不同的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸(II)的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯。
33.可通过根据前述权利要求任一项的方法获得的一种反应产物,特别是(化学)产物或产物混合物,优选为聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,或聚合羧酸的多种氧代丁醇酯的混合物,特别是聚合羧酸的多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯的混合物。
34.一种聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,尤其根据权利要求33所定义。
35.根据权利要求34所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中聚合羧酸的至少一个羧基,特别是至少一个末端和/或伯羧基,可以用氧代丁醇酯化,特别是用至少一种3-羟基丁酸酯酯化,优选用通式(I)的至少一种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯化,
CH3–CH(OH)–CH2–C(O)OR1 (I)
其中,在通式(I)中,基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选是乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选是乙基。
36.根据权利要求34或35所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中聚合羧酸可以通过缩聚或聚合,特别是开环聚合制备;和/或
其中聚合羧酸是食品法批准的成分,特别是添加剂;和/或
其中聚合羧酸包含两个末端和/或伯羧基。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中聚合羧酸包含至少两个,特别是两到二十个,优选两到十个,更优选三到七个衍生自聚合羧酸下面的单体羧酸的重复单元;
特别是其中重复单元各自包含至少一个游离羧基;和/或
特别是其中重复单元和/或聚合羧酸下面的单体羧酸衍生自和/或选自羟基二羧酸和多羧酸,优选衍生自和/或选自酒石酸、苹果酸和柠檬酸及其组合和混合物的组,更优选衍生自和/或选自酒石酸;和/或
特别是其中聚合羧酸所基于的单体羧酸是天然存在的羧酸或其衍生物,特别是反应产物,特别是羧酸或其衍生物,特别是在人和/或动物代谢中产生的反应产物;和/或
特别是其中聚合羧酸所基于的单体羧酸是食品法批准的成分,特别是添加剂。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中聚合羧酸选自聚合羟基二羧酸和多羧酸,优选选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)、聚苹果酸和聚柠檬酸及其(部分)盐和(部分)酯及其组合和混合物的组,更优选为聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,甚至更优选为聚酒石酸(偏酒石酸或E 353);和/或
其中聚合羧酸选自聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)及其(部分)盐和(部分)酯及其混合物,特别是聚酒石酸(偏酒石酸或E 353)。
39.根据权利要求34至38中任一项所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中聚合羧酸对应于通式(IIa)
Y1–[O–X–C(O)]n–Y2 (IIa)
其中,在通式(IIa)中,
·X表示:有机基团,特别是饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含3至10个碳原子,优选3至8个碳原子并包含1至3个羧基,并且任选包含至少一个羟基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·Y1和Y2各自彼此独立地表示饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含末端和/或伯羧基,并包含三至七个碳原子和四至八个氧原子。
40.根据权利要求34至39中任一项所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中聚合羧酸对应于通式(IIb)
Y1–[O–CH(COOH)–CHZ–C(O)]n–Y2 (IIb)
其中,在通式(IIb)中,
·Z表示氢或羟基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·如果Z是氢,Y1表示基团HOOC–CH(OH)–CH2–C(O)–,或如果Z是羟基,Y1表示基团HOOC-CH(OH)-CH(OH)-C(O)-;
·如果Z是氢,Y2表示基团–O–CH(COOH)–CH2–COOH,或如果Z是羟基,Y2表示基团–O–CH(COOH)–CH(OH)–COOH。
41.根据权利要求34至40中任一项所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中聚合羧酸对应于通式(IIc)
Y1–[O–CH(COOH)–CH(OH)–C(O)]n–Y2 (IIc)
其中,在通式(IIc)中,
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·Y1表示基团HOOC–CH(OH)–CH(OH)–C(O)–;
·Y2表示基团-O-CH(COOH)-CH(OH)-COOH。
43.一种聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,特别是根据权利要求34至42中任一项所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中所述氧代丁醇酯对应于通式(IIIa)
Y1–[O–X–C(O)]n–Y2 (IIIa)
其中,在通式(IIIa)中,
·X表示:有机基团,特别是饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含3至10个,特别是3至8个碳原子,并包含1至3个基团-COOR3,并且任选包含至少一个羟基,其中基团R3相对于各自的重复单元彼此独立地表示为氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·Y1和Y2各自独立地表示:饱和或不饱和的直链或支链有机基团,其包含末端和/或伯基团-COOR4,其包含3至7个碳原子和4至8个氧原子,其中,在基团-COOR4中,基团R4表示:氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基;
然而,条件是基团R3和R4中的至少一个,特别是至少两个,代表如上定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,优选(进一步)条件是至少一个基团R4代表如上所定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1。
44.一种聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,特别是根据权利要求34至43中任一项所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中氧代丁醇酯对应于通式(IIIb)
Y1–[O–CH(COOR3)–CHZ–C(O)]n–Y2 (IIIb)
其中,在通式(IIIb)中,
·Z表示氢或羟基;
·R3相对于各自的重复单元彼此独立地表示:氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或者羟基戊基,更优选乙基;
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·在Z为氢的情况下,Y1表示基团R4OOC–CH(OH)–CH2–C(O)–或在Z为羟基的情况下,Y1表示基团R4OOC–CH(OH)-CH(OH)-C(O)-,其中基团R4表示氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基、羟基丁基或者羟基戊基,更优选乙基;
·在Z为氢的情况下,Y2表示基团-O-CH(COOR4)-CH2-COOR4,或在Z为羟基的情况下,Y2表示基团-O-CH(COOR4)-CH(OH)-COOR4;其中基团R4彼此独立地表示氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基;
然而,条件是基团R3和R4中的至少一个,特别是至少两个,代表如上定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,优选(进一步)条件是至少一个基团R4代表如上所定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1。
45.一种聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,特别是根据权利要求34至44中任一项所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中所述氧代丁醇酯对应于通式(IIIc)
Y1-[O–CH(COOR3)–CH(OH)–C(O)]n–Y2 (IIIc)
其中,在通式(IIIc)中,
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·R3相对于各自的重复单元彼此独立地表示:氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或者羟基戊基,更优选乙基;
·Y1表示基团R4OOC–CH(OH)–CH(OH)–C(O)–,其中基团R4表示氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基;
·Y2表示基团–O–CH(COOR4)–CH(OH)–COOR4,其中基团R4彼此独立地表示氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基;
然而,条件是基团R3和R4中的至少一个,特别是至少两个,代表如上定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,优选(进一步)条件是至少一个基团R4代表如上所定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1。
46.一种聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,特别是根据权利要求34至45中任一项所述的聚合羧酸的氧代丁醇酯,
其中所述氧代丁醇酯对应于通式(IIId)
其中,在通式(IIId)中,
·变量n表示一个(整数)数≥2,特别是在2至20的范围内,优选在2至10的范围内,更优选在3至7的范围内;
·R3相对于各自的重复单元彼此独立地表示:氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或者羟基戊基,更优选乙基;
·R4彼此独立地表示氢或基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,其中基团R1表示C1-C5-烷基或羟基-C3-C5-烷基,特别是乙基、丁基、戊基、羟基丁基或羟基戊基,优选乙基、羟基丁基或羟基戊基,更优选乙基;
然而,条件是基团R3和R4中的至少一个,特别是至少两个,代表如上定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1,优选(进一步)条件是至少一个基团R4代表如上所定义的基团-CH(CH3)-CH2-C(O)OR1。
47.一种混合物,其包含聚合羧酸的至少两种,特别是至少三种不同的氧代丁醇酯,特别是如上所定义的聚合羧酸的一种或多种4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯。
48.一种药物组合物,特别是药物或药剂,其包含根据权利要求33所述的反应产物,和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据权利要求34至46任一项所述的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据权利要求47所述的混合物。
49.用于预防和/或治疗或在预防和/或治疗人体或动物身体疾病中使用的根据权利要求48所述的药物组合物,所述疾病特别是与能量代谢紊乱相关的疾病,特别是酮体代谢紊乱,例如特别是颅脑创伤、中风、缺氧、如心肌梗塞的心血管疾病、再喂养综合征、厌食症、癫痫、神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症、脂肪代谢疾病如葡萄糖转运蛋白缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体疾病如线粒体硫酶缺陷、亨廷顿氏病、癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤、HIV、风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸关节炎、胃肠道疾病如慢性炎症性肠病,尤其是溃疡性结肠炎和克罗恩病、溶酶体储存疾病如神经鞘脂病,特别是尼曼-匹克病、糖尿病以及化疗的影响或副作用。
50.根据权利要求33所述的反应产物和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据权利要求34至46的任一项所述的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据权利要求47所述的混合物,用于预防和/或治疗或在预防和/或治疗人体或动物身体疾病中使用,所述疾病特别是与能量代谢紊乱相关的疾病,特别是酮体代谢紊乱,例如特别是颅脑创伤、中风、缺氧、如心肌梗塞的心血管疾病、再喂养综合征、厌食症、癫痫、神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症、脂肪代谢疾病如葡萄糖转运蛋白缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体疾病如线粒体硫酶缺陷、亨廷顿氏病、癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤、HIV、风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸关节炎、胃肠道疾病如慢性炎症性肠病,尤其是溃疡性结肠炎和克罗恩病、溶酶体储存疾病如神经鞘脂病,特别是尼曼-匹克病、糖尿病以及化疗的影响或副作用。
51.根据权利要求33所述的反应产物和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据权利要求34至46的任一项所述的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据权利要求47所述的混合物的用途,用于预防和/或治疗或用于制备用于预防和/或治疗人体或动物身体疾病的药剂,所述疾病特别是与能量代谢紊乱相关的疾病,特别是酮体代谢紊乱,例如特别是颅脑创伤、中风、缺氧、如心肌梗塞的心血管疾病、再喂养综合征、厌食症、癫痫、神经退行性疾病如痴呆症、阿尔茨海默症、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症、脂肪代谢疾病如葡萄糖转运蛋白缺陷(GLUT1缺陷)、VL-FAOD和线粒体疾病如线粒体硫酶缺陷、亨廷顿氏病、癌症如T细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤、HIV、风湿性疾病如类风湿性关节炎和尿酸关节炎、胃肠道疾病如慢性炎症性肠病,尤其是溃疡性结肠炎和克罗恩病、溶酶体储存疾病如神经鞘脂病,特别是尼曼-匹克病、糖尿病以及化疗的影响或副作用。
52.根据权利要求33所述的反应产物和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据权利要求34至46的任一项所述的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据权利要求47所述的混合物的用途,用于预防和/或治疗或用于制备用于预防和/或治疗的药剂,或用于如饥饿、节食或低碳水化合物营养的分解代谢状态的应用。
53.一种食品和/或食品产品,其包括根据权利要求33所述的反应产物和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据权利要求34至46的任一项所述的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据权利要求47所述的混合物。
54.根据权利要求53所述的食品和/或食品产品,其中食品和/或食品产品是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
55.根据权利要求33所述的反应产物和/或聚合羧酸的氧代丁醇酯,特别是根据权利要求34至46的任一项所述的聚合羧酸的4-氧代-4-(C1-C5-烷氧基)-2-丁醇酯或4-氧代-4-(羟基-C3-C5-烷氧基)-2-丁醇酯,和/或根据权利要求47所述的混合物在食品和/或食品产品中的用途。
56.根据权利要求55所述的用途,其中食品和/或食品产品是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
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