ES2314276T3 - Derivados de dihidropiridina para usar como inhibidores de elastasa de neutrofilos humanos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que A representa un arilo o anillo de heteroarilo, R 1 , R 2 y R 3 , independientemente entre sí, representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi o alcoxi C1-C6, en las que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 puede estar sustituidos adicionalmente con de uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4, R 4 representa alcoxi C1-C6carbonilo, alquenoxi C1-C6carbonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-C4aminocarbonilo, aril C6-C10aminocarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilcarbonilo o ciano, en las que alcoxi C1-C6carbonilo, mono- y di-alquil C1-C4aminocarbonil pueden estar sustituidos con de uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C4carbonilo, amino, mono-y di-alquil C1-C4amino, aminocarbonilo, mono- y di-alquil C1-C4aminocarbonilo, alquil C1-C4-carbonilamino, heteroarilo, heterociclilo y tri-(alquil C1-C6)-sililo, R 5 representa alquilo C1-C4, que pueden estar sustituidos con de uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquenoxi C1-C6, alquil C1-C6tio, amino, mono-y di-alquil C1-C6amino, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6carbonilo y el radical -O-(C1-C4)-alquil-O-(C1-C4)-alquilo, o R 5 representa alcoxi C1-C6carbonilo, R 6 representa ciano, aminocarbonilo, mono- o di-alquil C1-C4aminocarbonilo, cicloalquil C3-C8aminocarbonilo, alquil C1-C6carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C6carbonilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilcarbonilo o heterociclilcarbonilo, en las que mono- y di-alquil C1-C4aminocarbonilo, alquil C1-C6carbonilo, alcoxi C1-C6carbonilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroarilcarbonilo y heterociclilcarbonilo pueden estar sustituidos con de uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxi C1-C4carbonilo, amino, mono-y di-alquil C1-C4amino, aminocarbonilo, mono- y di-alquil C1-C4aminocarbonilo, alquil C1-C4carbonilamino, tri-(alquil C1-C6)-sililo, fenilo y heteroarilo, R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, aminocarbonilo, mono-o di- alquil C1-C6aminocarbonilo o alcoxicarbonilo C1-C6, R 8 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, R 9 representa hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6 o trifluorometoxi, en las que alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 pueden estar sustituidos adicionalmente con de uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi y alcoxi C1-C4, y Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 e Y 5 , independientemente entre sí, representan CH o N, en los que el anillo contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, con la excepción de 6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-piridina-3-carboxilato de etilo.
Description
Derivados de dihidropiridina para usar como
inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de dihidropiridina, a procedimientos para su preparación,
y a su uso en medicamentos, especialmente para el tratamiento de
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, síndrome coronario
agudo, infarto de miocardio agudo y desarrollo de insuficiencia
cardiaca.
La proteína fibrosa elastina, que comprende un
porcentaje considerable de todo el contenido proteico en algunos
tejidos, tales como las arterias, algunos ligamentos, los pulmones y
el corazón, puede hidrolizarse o destruirse de otra manera por un
grupo selecto de enzimas clasificadas como elastasas. La elastasa de
leucocitos humanos (HLE, EC 3.4.21.37), conocida también como
elastasa de neutrófilos humanos (HNE), es una serina proteasa
glucosilada, fuertemente básica y se encuentra en los gránulos
azurófilos de los leucocitos polimorfonucleares humanos (PMN). La
HNE se libera de los PMN activados y se ha visto implicada
causalmente en la patogénesis de enfermedades inflamatorias agudas
y crónicas. HNE es capaz de degradar un amplio intervalo de
proteínas matriciales incluyendo elastina y colágeno, y además de
estas acciones sobre el tejido conectivo HNE tiene un amplio
intervalo de acciones inflamatorias incluyendo regulación positiva
de la expresión del gen IL-8, formación de edemas,
hiperplasia de la glándula mucosa e hipersecreción mucosa. Actúa
también como mediador de las lesiones del tejido hidrolizando las
estructuras de colágeno, por ejemplo en el corazón después de un
infarto de miocardio agudo o durante el desarrollo de insuficiencia
cardiaca, dañando de esta manera las células endoteliales,
promoviendo la extravasación de neutrófilos que se adhieren al
endotelio e influyendo en el propio procedimiento de adhesión.
Las enfermedades pulmonares en las que se cree
que HNE desempeña un papel incluyen fibrosis pulmonar, neumonía,
síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS), enfisema
pulmonar, incluyendo enfisema inducido por fumar, enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas (COPD) y fibrosis quística. En
enfermedades cardiovasculares, HNE está implicado en la generación
potenciada de lesión del tejido isquémico seguido de disfunción
miocárdica después de infarto de miocardio agudo y en los
procedimientos de remodelación que ocurren durante el desarrollo de
insuficiencia cardiaca. HNE se ha implicado también causalmente en
artritis reumatoide, aterosclerosis, traumatismo cerebral, cáncer y
afecciones relacionadas en las que la participación de neutrófilos
está implicada.
De esta manera, los inhibidores de la actividad
de HLE pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de
numerosas enfermedades inflamatorias, especialmente de enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas [R. A. Stockley, Neutrophils and
protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160,
S49-S52 (1999)]. Los inhibidores de actividad de
HLE pueden ser también potencialmente útiles en el tratamiento de
síndrome miocárdico agudo, angina de pecho inestable, infarto de
miocardio agudo y injertos de derivación de la arteria coronaria
(CABG) [C. P. Tiefenbacher et al., Inhibition of elastase
improves myocardial function after repetitive ischaemia and
myocardial infarction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433,
S563-S570 (1997); Dinerman et al.. Aumento
de la liberación de elastasa de neutrófilos en angina de pecho
inestable e infarto de miocardio agudo, J. Am. Coll. Cardiol.
15,1559-1563 (1990)], del desarrollo de
insuficiencia cardiaca [S. J. Gilbert et al., Increased
expression of promatrix metalloproteinase-9 y
neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res.
34, S377-S383 (1997)] y de aterosclerosis [Dollery
et al., Neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque,
Circulation 107, 2829-2836 (2003)].
Se ha sintetizado
6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-3-piridinacarboxilato
de etilo y ensayado por su actividad antimicrobiana potencial como
se describe en A. W. Erianetal., Pharmazie 53 (11),
748-751 (1998).
El documento
US-A-5.314.887 describe
1,4-dihidropiridinas que combinan actividad agonista
de calcio y alfa-antagonista y son útiles en el
tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I)
en la
que
\global\parskip0.930000\baselineskip
A representa un arilo o anillo de
heteroarilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3}, independientemente
entre sí, representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6}, en la que alquilo
C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6} puede estar sustituido
adicionalmente con de uno a tres radicales iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi y
alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{4} representa alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, alquenoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, hidroxicarbonilo,
aminocarbonilo, mono- o di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, aril
C_{6}-C_{10}aminocarbonilo, heteroarilcarbonilo,
heterociclilcarbonil o ciano, en las que alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, mono- y
di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo pueden estar
sustituidos con de uno a tres radicales iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}carbonilo, amino, mono- y
di-alquil C_{1}-C_{4}amino,
aminocarbonilo, mono- y di- alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{4}carbonilamino, heteroarilo,
heterociclilo y tri-(alquil
C_{1}-C_{6})-sililo,
R^{5} representa alquilo
C_{1}-C_{4}, que pueden estar sustituidos con de
uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados entre el
grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, amino, mono- y
di-alquil C_{1}-C_{6}amino,
hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}carbonilo y
el radical -O-alquil
(C_{1}-C_{4})-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), o
R^{5} representa alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo,
R^{6} representa ciano, aminocarbonilo,
mono-o di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, cicloalquil
C_{3}-C_{8}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, heteroarilo,
heterociclilo, heteroarilcarbonilo o heterociclilcarbonilo, en las
que mono- y di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, heteroarilo,
heterociclilo, heteroarilcarbonilo y heterociclilcarbonilo pueden
estar sustituidos con de uno a tres radicales iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}carbonilo, amino, mono- y
di-alquil C_{1}-C_{4}amino,
aminocarbonilo, mono- y di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{4}carbonilamino, tri-(alquil
C_{1}-C_{6})-sililo, fenilo y
heteroarilo,
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo, mono- o
di-C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonil
o alcoxi C_{1}-C_{6}carbonilo,
R^{8} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{9} representa hidrógeno, halógeno, nitro,
ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o trifluorometoxi,
en las que alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6} puede estar sustituidos
adicionalmente con de uno a tres radicales iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{4}, y
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5} ,
independientemente entre sí, representan CH o N, en las que el
anillo contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno.
Los compuestos de acuerdo con esta invención
pueden estar presentes también en forma de sus sales, hidratos y/o
solvatos.
Las sales fisiológicamente aceptables se
prefieren en el contexto de la presente invención.
Las sales fisiológicamente aceptables de acuerdo
con la invención son sales no tóxicas que en general son accesibles
por reacción de los compuestos (I) con una base inorgánica u
orgánica o un ácido usado convencionalmente para este fin. Los
ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos (I) incluyen las sales de metales alcalinos, por ejemplo
sales de litio, potasio y sodio, las sales de metales
alcalinotérreos tales como sales de magnesio y calcio, las sales de
amonio cuaternario tales como, por ejemplo, sales de trietil
amonio, acetatos, benceno sulfonatos, benzoatos, dicarbonatos,
disulfatos, ditartratos, boratos, bromuros, carbonatos, cloruros,
citratos, diclorhidratos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, hexil
resorcinatos, bromhidratos, clorhidratos, hidroxinaftoatos,
yoduros, isotionatos, lactatos, lauratos, malatos, maleatos,
mandelatos, mesilatos, metilbromuros, metilnitratos, metilsulfatos,
nitratos, oleatos, oxalatos, palmitatos, pantotenatos, fosfatos,
difosfatos, poligalacturonatos, salicilatos, estearatos, sulfatos,
succinatos, tartratos, tosilatos, valeratos, y otras sales usadas
para fines médicos.
Los hidratos de los compuestos de la invención o
sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con
agua, tales como por ejemplo hemi-, mono-, o dihidratos.
Los solvatos de los compuestos de la invención o
sus sales son composiciones estequiométricas de los compuestos con
disolventes.
La presente invención incluye tanto los
enantiómeros o diastereómeros individuales como los racematos o
mezclas diastereoméricas correspondientes de los compuestos de
acuerdo con la invención y sus sales respectivas. Además, todas las
posibles formas tautoméricas de los compuestos descritos
anteriormente se incluyen de acuerdo con la presente invención. Las
mezclas diastereoméricas pueden separarse en los isómeros
individuales por procedimientos cromatográficos. Los racematos
pueden resolverse en los enantiómeros respectivos por procedimientos
cromatográficos sobre fases quirales o por resolución.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente invención, los
sustituyentes, si no se indica de otra manera, tienen en general el
siguiente significado:
Alquilo representa, en general, un radical
hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6,
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos no
limitantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Se aplica lo mismo a
radicales tales como alcoxi, alquiltio, alquilamino, alcoxicarbonilo
y alcoxicarbonilamino.
Alcoxi se representa ilustrativa y
preferiblemente por metoxi, etoxi, n-propoxi,
iso-propoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alquilcarbonilo representa, en general, un
radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a
6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono que tiene una función
carbonilo en la posición de unión. Los ejemplos no limitantes
incluyen formilo, acetilo, n-propionilo, n-butirilo,
isobutirilo, pivaloílo, n-hexanoilo.
Alcoxicarbonilo se representa ilustrativa y
preferiblemente por metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarboni-
lo, iso-propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
lo, iso-propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo.
Alquilamino representa un radical alquilamino
que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes
alquilo, representándose ilustrativa y preferiblemente por
metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino,
terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-terc-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino y
N-n-hexil-N-metilamino.
Alquilaminocarbonilo representa un radical
alquilaminocarbonilo que tiene uno o dos (seleccionados
independientemente) sustituyentes alquilo, representándose
ilustrativa y preferiblemente por metilaminocarbonilo,
etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo,
isopropilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo,
n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo,
N-etil-N-metilaminocarbonilo,
N-metil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo,
N-etil-N-n-
pentilaminocarbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
pentilaminocarbonilo y N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
Cicloalquilaminocarbonilo representa un radical
cicloalquilaminocarbonilo que tiene uno o dos (seleccionados
independientemente) sustituyentes cicloalquilo con de 3 a 8,
preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono en el anillo que están
unidos mediante un grupo carbonilo, representándose ilustrativa y
preferiblemente por ciclopropilaminocarbonilo,
ciclobutilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo,
ciclohexilaminocarbonilo y cicloheptilaminocarbonilo.
Arilo representa un radical carbocíclico
aromático mono- a tricíclico que tiene generalmente de 6 a 14 átomos
de carbono, representándose ilustrativa y preferiblemente por
fenilo, naftilo y fenantrenilo.
Heteroarilo, de por sí, y en heteroarilcarbonilo
representa un radical aromático mono- o bicíclico que tiene
generalmente de 5 a 10 y preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo y
hasta 5 y preferiblemente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre
el grupo constituido por S, O y N, representándose ilustrativa y
preferiblemente por tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo,
indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo,
isoquinolinilo.
Heteroarilcarbonilo se representa ilustrativa y
preferiblemente por tienilcarbonilo, furilcarbonilo,
pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo,
imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo,
piridazinilcarbonilo, indolilcarbonilo, indazolilcarbonilo,
benzofuranilcarbonilo, benzotienilcarbonilo, quinolinilcarbonilo,
isoquinolinilcarbonilo.
Heterociclilo de por sí y en
heterociclilcarbonilo representa un radical heterocíclico no
aromático mono- o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico,
que tiene generalmente de 4 a 10 y preferiblemente de 5 a 8 átomos
en el anillo y hasta 3 y preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o
heterogrupos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, S,
SO y SO_{2}. Los radicales heterocíclicos pueden estar saturados o
parcialmente insaturados. Se da preferencia a radicales
heterocíclicos saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros que tienen
hasta dos hetero átomos seleccionados entre el grupo constituido por
O, N y S, tales como ilustrativamente y preferiblemente
tetrahidrofuran-2-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo,
piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo.
Heterociclilcarbonilo se representa ilustrativa
y preferiblemente por
tetrahidrofurano-2-carbonilo,
pirrolidin-2-carbonilo,
pirrolidin-3-carbonilo,
pirrolinacarbonilo, piperidinacarbonilo, morfolinacarbonilo,
perhidroazepinacarbonilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo.
Cuando se indica que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3},
Y^{4} e Y^{5} representan CH o N, CH representará también un
átomo de carbono del anillo, que está sustituido con un sustituyente
R^{3} o R^{9,}
Un símbolo * cerca de un enlace se refiere al
punto de unión en la molécula.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa
un anillo de arilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3}, independientemente
entre sí, representan hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro,
bromo, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
R^{4} representa alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, alquenoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, hidroxicarbonilo,
aminocarbonilo, mono-o di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, heteroarilcarbonilo o
ciano, en las que alcoxi C_{1}-C_{6}carbonilo,
mono- y di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo pueden estar
sustituidos con de uno a tres radicales iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}carbonilo, amino, mono- y
di-alquil C_{1}-C_{4}amino,
heterociclilo y tri-(alquil
C_{1}-C_{6})-sililo,
R^{5} representa alquilo
C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con de
uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados entre el
grupo constituido por halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenoxi
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}tio y el radical
-O-alquil
(C_{1}-C_{4})-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
R^{5} representa alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo,
R^{6} representa ciano, aminocarbonilo,
mono-o di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, cicloalquil
C_{3}-C_{8}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, heteroarilo o
heterociclilo, en las que mono- y di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, heteroarilo y
heterociclilo pueden estar sustituidos con de uno a tres radicales
iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} y tri-(alquil
C_{1}-C_{6})-sililo, o
R^{6} representa un resto de fórmula
en la que R^{6A} se selecciona
entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, y n representa un número entero de
1 ó
2,
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo o mono- o
di-C_{1}-C_{6}-alquilaminocarbonilo,
R^{8} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{9} representa hidrógeno, halógeno, nitro,
ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo o etilo, y
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5}
representa cada uno CH.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la
que A es fenilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la
que R^{1} es hidrógeno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la
que R^{2} es ciano, especialmente en la que A es fenilo y R^{2}
es ciano localizado en posición para respecto al anillo de
dihidropiridina.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la
que R^{3} es hidrógeno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la
que R^{4} es alcoxi C_{1}-C_{6}carbonilo o
ciano.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la
que R^{5} es metilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la
que R^{6} es ciano, aminocarbonilo, mono- o
di-metil- o -etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la
que R^{7} y/o R^{8} es hidrógeno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la
que R^{9} es trifluorometilo o nitro.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula general (II)
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado indicado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
enolizarse en las iminas correspondientes:
Los compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{7} y R^{8} representan hidrógeno, pueden sintetizarse
condensando compuestos de fórmula general (III)
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{9}, e Y^{1} a Y^{5} tienen el significado descrito
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base, en una reacción de
tres componentes, con compuestos de las fórmula generales (IV) y
(V)
en las que R^{1}, R^{2},
R^{6} y A tienen el significado descrito anteriormente. Como
alternativa, en una primera etapa pueden hacerse reaccionar
compuestos de las fórmula generales (IV) y (V), y el producto
resultante se hace reaccionar con o sin aislamiento con compuestos
de las fórmula generales
(III).
Los disolventes adecuados para el procedimiento
son disolventes orgánicos generalmente habituales que no cambian en
las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, 1,2-dimetoxietano,
dioxano o tetrahidrofurano, etilacetato, acetona, acetonitrilo,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o alcoholes tales como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o
t-butanol, o hidrocarburos tales como pentano, hexano,
ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o
halógeno-hidrocarburos tales como diclorometano,
dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. También es posible usar
mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Para el
procedimiento se prefiere etanol.
Las bases adecuadas para el procedimiento son
generalmente bases inorgánicas u orgánicas. Estas incluyen
preferiblemente aminas cíclicas, tales como, por ejemplo,
piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina o
4-N,N-dimetilaminopiridina, o tri-alquil
(C_{1}-C_{4})-aminas, tales
como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina. Se da
preferencia a piperidina. La base se emplea en una cantidad de
aproximadamente 0,1 mol a 10 mol, preferiblemente de 0,1 mol a 1
mol, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula general (III).
El procedimiento se realiza en general en un
intervalo de temperatura de +20ºC a +150ºC, preferiblemente de +60ºC
a +130ºC.
El procedimiento se realiza generalmente a
presión normal. Sin embargo, también es posible realizarlo a presión
elevada o a presión reducida (por ejemplo en un intervalo de 0,5 a 5
bar).
Los compuestos de fórmula general (III) pueden
sintetizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula general
(VI)
en la que R^{3}, R^{9}, e
Y^{1} a Y^{5} tienen el significado descrito
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un ácido con compuestos de
fórmula general (VII)
en la que R^{4} y R^{5} tienen
el significado descrito
anteriormente.
Los disolventes adecuados para el procedimiento
son disolventes orgánicos generalmente habituales que no cambian en
las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, 1,2-dimetoxietano,
dioxano o tetrahidrofurano, etilacetato, acetona, acetonitrilo,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, o alcoholes tales como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o
t-butanol, o hidrocarburos tales como pentano, hexano,
ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o
halógeno-hidrocarburos tales como diclorometano,
dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. Para el procedimiento
puede emplearse también ácido acético como disolvente. También es
posible usar mezclas de los disolventes mencionados anteriormente.
Para el procedimiento se prefiere etanol, tolueno o benceno.
Los ácidos adecuados para el procedimiento son
generalmente ácidos inorgánicos u orgánicos. Estos incluyen
preferiblemente ácidos carboxílicos, tales como, por ejemplo ácido
acético o ácido trifluoroacético, o ácidos sulfónicos, tales como,
por ejemplo, ácido metanosulfónico o ácido
p-toluenosulfónico. Se da preferencia a ácido
acético o ácido trifluoroacético. El ácido se emplea en una cantidad
de aproximadamente 0,25 mol a 100 mol, respecto a 1 mol de los
compuestos de las fórmula generales (VI) y (VII),
respectivamente.
El procedimiento se realiza en general en un
intervalo de temperatura de +20ºC a +150ºC, preferiblemente de +60ºC
a +130ºC.
El procedimiento se realiza generalmente a
presión normal. Sin embargo, también es posible realizarlo a presión
elevada o a presión reducida (por ejemplo en un intervalo de 0,5 a 5
bar).
Los compuestos de las fórmula generales (IV),
(V), (VI) y (VII) se conocen de por sí, o pueden prepararse por
procedimientos habituales.
Los compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{7} representa un grupo ureido (aminocarbonilo, mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}aminocarbonil), pueden sintetizarse
haciendo reaccionar los compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{7} representa hidrógeno, con isocianatos (VIII):
Los compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{7} y/o R^{8} son alquilo, pueden sintetizarse haciendo
reaccionar compuestos de fórmula general (I), en la que R^{7} y
R^{8} son hidrógeno, en presencia de una base con compuestos de
fórmula general (IX)
(IX),X-R^{7} o
X-R^{8}
en la que R^{7} y R^{8} son
alquilo y X es un grupo saliente tal como triflato o
yoduro.
\vskip1.000000\baselineskip
Los disolventes adecuados para los
procedimientos son disolventes orgánicos generalmente habituales que
no cambian en las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres
tales como éter dietílico, éter diisopropílico,
1,2-dimetoxietano, dioxano o tetrahidrofurano,
etilacetato, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, o hidrocarburos tales como pentano, hexano,
ciclohexano, benceno, tolueno o xileno, o
halógeno-hidrocarburos tales como diclorometano,
dicloroetano, triclorometano o clorobenceno. También es posible usar
mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. Para el
procedimiento se prefiere 1,2-dimetoxietano o
acetonitrilo.
Las bases adecuadas para el procedimiento de
alquilación son generalmente bases inorgánicas u orgánicas. Éstas
incluyen preferiblemente aminas cíclicas, tales como, por ejemplo,
piperidina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina o
4-N,N-dimetilaminopiridina, o trialquil
(C_{1}-C_{4})aminas, tales como, por
ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina. Se da preferencia a
diisopropiletilamina. La base se emplea en una cantidad de
aproximadamente 0,1 mol a 10 mol, preferiblemente de 1 mol a 3 mol,
respecto a 1 mol del compuesto de fórmula general (I).
Los procedimientos se realizan en general en un
intervalo de temperatura de 0ºC a +150ºC, preferiblemente de 0ºC a
+80ºC.
Los procedimientos se realizan generalmente a
presión normal. Sin embargo, también es posible realizarlos a
presión elevada o a presión reducida (por ejemplo en un intervalo de
0,5 a 5 bar).
\newpage
El procedimiento mencionado anteriormente puede
ilustrarse mediante el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención
presentan un espectro útil de actividad farmacológica y
farmacocinética imprevisible. Por lo tanto, son adecuados para usar
como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos
en seres humanos y animales.
Sorprendentemente, los compuestos de la presente
invención muestran actividad inhibidora de elastasa de neutrófilos
humanos (HNE) y, por lo tanto, son adecuados para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la
actividad de HNE. De esta manera, pueden proporcionar un tratamiento
eficaz de procedimientos inflamatorios agudos y crónicos, tales
como artritis reumatoide, aterosclerosis, y especialmente de
enfermedades pulmonares agudas y crónicas, tales como fibrosis
pulmonar, fibrosis quística, neumonía, síndrome de insuficiencia
respiratoria aguda (ARDS), en particular enfisema pulmonar,
incluyendo enfisema inducido por fumar, y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (COPD), bronquitis crónica y bronquiectasia. Los
compuestos de la presente invención pueden proporcionar
adicionalmente un tratamiento eficaz para enfermedades isquémicas
cardiovasculares tales como síndrome coronario agudo, infarto de
miocardio agudo, angina de pecho estable e inestable, injertos de
derivación de la arteria coronaria (CABG) y desarrollo de
insuficiencia cardiaca, por ejemplo aterosclerosis, enfermedad de
la válvula mitral, defectos del tabique auricular, angioplastia
coronaria transluminal percutánea (PTCA), inflamación después de
cirugía a corazón abierto y para hipertensión pulmonar. Pueden
resultar útiles para un tratamiento eficaz de artritis reumatoide,
artritis inflamatoria aguda, cáncer, pancreatitis aguda, colitis
ulcerosa, enfermedad periodontal, síndrome de
Chury-Strauss, dermatitis atópica aguda y crónica,
psoriasis, lupus eritematoso sistémico, pénfigo bulloso, sepsis,
hepatitis alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad de Behcet,
sinusitis fúngica alérgica, sinusitis alérgica, enfermedad de Crohn,
enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis, pielonefritis aguda,
enfermedades colorectales, otitis media supurativa crónica, úlceras
crónicas de las venas de las piernas, enfermedad inflamatoria del
intestino, infecciones bacterianas y víricas, traumatismo cerebral,
apoplejía y otras afecciones en las que está implicada la
participación de neutrófilos.
La presente invención proporciona adicionalmente
medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la
invención, preferiblemente junto con una o más sustancias
excipientes o de soporte farmacológicamente seguras, y también su
uso para los fines mencionados anteriormente.
El componente activo puede actuar sistémicamente
y/o localmente. Para este fin, puede aplicarse de una manera
adecuada, por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal,
sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival,
óptica o en forma de implante.
Para estas vías de aplicación, el componente
activo puede administrarse en formas de aplicación adecuadas.
Las formas de aplicación oral útiles incluyen
formas de aplicación que liberan el componente activo rápidamente
y/o en forma modificada, tal como, por ejemplo comprimidos
(comprimidos recubiertos y no recubiertos, por ejemplo con un
recubrimiento entérico), cápsulas, comprimidos recubiertos con
azúcar, gránulos, bolitas, polvos, emulsiones, suspensiones,
soluciones y aerosoles.
Puede realizarse aplicación parenteral evitando
una etapa de absorción (por vía intravenosa, intraarterial,
intracardial, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de una
etapa de absorción (por vía intramuscular, subcutánea,
intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de
aplicación parenterales útiles incluyen preparaciones de inyección
y infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones,
liofilizados y polvos estériles.
Las formas adecuadas para otras vías de
aplicación incluyen por ejemplo formas farmacéuticas inhalatorias
(incluyendo inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas/soluciones
nasales, pulverizadores; comprimidos o cápsulas para administrar
por vía lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones
para el oído y el ojo, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas
(lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, pomadas,
cremas, leches, pastas, polvos finos o implantes.
Los componentes activos pueden convertirse en
las formas de aplicación citadas de una manera conocida de por sí.
Esto se realiza usando excipientes inertes no tóxicos,
farmacéuticamente adecuados. Estos incluyen, entre otros vehículos
(por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por ejemplo,
polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo, dodecil
sulfato sódico), agentes dispersantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por
ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes
tales como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos
inorgánicos tales como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/u
olor.
Para uso humano, en el caso de administración
oral, es recomendable administrar dosis de 0,001 a 50 mg/kg,
preferiblemente de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. En el caso de
administración parenteral, tal como, por ejemplo, por vía
intravenosa o a través de las membranas de la mucosa por vía nasal,
bucal o por inhalación, es recomendable usar dosis de 0,001 mg/kg a
0,5 mg/kg.
A pesar de esto, puede ser necesario en ciertas
circunstancias alejarse de las cantidades mencionadas, en concreto
como una función del peso corporal, vía de aplicación,
comportamiento individual hacia el componente activo, manera de
preparación y tiempo o intervalo en el que tiene lugar la
aplicación. Por ejemplo, puede ser suficiente en algunos casos usar
menos que la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que
en otros casos el límite superior mencionado tendrá que superarse.
En el caso de la aplicación de mayores cantidades, puede ser
aconsejable dividirlas en una pluralidad de dosis individuales
repartidas a lo largo del día.
Los porcentajes en los ensayos y ejemplos
siguientes son, a menos que se indique otra cosa, en peso; las
partes son en peso. Cada una de las proporciones de disolventes,
proporciones de dilución y concentraciones presentadas para
soluciones líquido/líquido están basadas en volumen.
\vskip1.000000\baselineskip
El potencial de los compuestos de la invención
para inhibir la actividad de elastasa de neutrófilos puede
demostrarse, por ejemplo, usando los siguientes ensayos:
\vskip1.000000\baselineskip
tampón de ensayo: tampón
HEPES-NaOH 0,1 M pH 7,4, NaCl 0,5 M, albúmina de
suero bovina al 0,1% (p/v);
concentración adecuada (véase a continuación) de
HNE (18 U/mg liofil., Nº 20927,01, SERVA Electrophoresis GmbH,
Heidelberg, Alemania) en tampón de ensayo;
concentración adecuada (véase a continuación) de
sustrato en tampón de ensayo;
concentración adecuada de compuestos de ensayo
diluidos con tampón de ensayo de una solución madre 10 mM en
DMSO.
\vskip1.000000\baselineskip
En este protocolo, se usa el sustrato de
elastasa
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC
(Nº 324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation,
Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). La solución de ensayo se prepara
mezclando 10 \mul de dilución de compuesto de ensayo, 20 \mul
de dilución de enzima HNE (concentración final 8-0,4
\muU/ml, rutinariamente 2,1 \muU/ml) y 20 \muU de dilución de
sustrato (concentración final 1 mM-1 \muM,
rutinariamente 20 \muM), respectivamente. La solución se incuba
durante 0-2 horas a 37ºC (rutinariamente una hora).
La fluorescencia del AMC liberado debido a la reacción enzimática
se mide a 37ºC (espectro flúor. TECAN más lector de placa). La tasa
de aumento de la fluorescencia (ex. 395 nm, em. 460 nm) es
proporcional a la actividad de elastasa. Los valores de CI_{50}
se determinan mediante representaciones de RFU frente a [I]. Los
valores de K_{m} y K_{m(ap.)} se determinan mediante
representaciones de Lineweaver-Burk y se convierten
en valores K_{j} mediante representaciones de Dixon.
\newpage
Los ejemplos de preparación tenían valores de
CI_{50} dentro del intervalo de 5 nM-5 \muM en
este ensayo. En la Tabla 1 se dan datos representativos:
En este protocolo se usa el sustrato de elastasa
elastina-fluoresceína (Nº 100620, ICN Biomedicals
GmbH, Eschwege, Alemania). La solución de ensayo se prepara
mezclando 3 \mul de dilución de compuesto de ensayo, 77 \mul de
dilución de enzima HNE (concentración final 0,22
U/ml-2,2 mU/ml, rutinariamente 21,7 \muU/ml) y 80
\mul de suspensión de sustrato (concentración final 2 mg/ml). La
suspensión se incuba durante 0 -16 horas a 37ºC (rutinariamente
cuatro horas) en condiciones de ligera agitación. Para detener la
reacción enzimática, se añaden 160 \mul de ácido acético 0,1 M a
la solución de ensayo (concentración final 50 mM). La
elastina-fluoresceína polimérica se separa por
centrifugación (centrífuga Eppendorf 5804, 3,000 rpm, 10 min). El
sobrenadante se transfiere a una nueva MTP y se mide la
fluorescencia de la fluoresceína peptídica liberada debido a la
reacción enzimática (lector de placa BMG Fluostar). La tasa de
fluorescencia (ex. 490 nm, em. 520 nm) es proporcional a la
actividad de elastasa. Los valores de CI_{50} se determinan
mediante representaciones de RFU frente a [I].
Este ensayo se usa para determinar el potencial
elastolítico de células polimorfonucleares humanas (PMN) y evaluar
la proporción de degradación debida a elastasa de neutrófilos [cf.
Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9,
386-392 (1993)].
Elastina tritiada, en suspensión, se recubre en
una placa de 96 pocillos a 10 \mug por pocillo. Se añaden
compuesto de ensayo y referencia [ZD-0892 (J. Med.
Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181
(1997), WO 95/21855) e inhibidor de \alpha1 proteasa
(\alpha1PI)] a los pocillos a las concentraciones apropiadas. Los
PMN humanos se separan de la sangre venosa periférica de donantes
sanos y se resuspenden en el medio de cultivo. Los neutrófilos se
añaden a los pocillos recubiertos a concentraciones que varían entre
1 x 10^{6} a 1 x 10^{5} células por pocillo. Se usa elastasa
pancreática porcina (1,3 \muM) como control positivo para el
ensayo, y se usa \alpha1PI (1,2 \muM) como inhibidor positivo
de neutrófilo elastasa. El control celular son PMN sin compuesto a
cada densidad de célula apropiada. Las células más los compuestos se
incuban en un incubador humidificado a 37ºC durante 4 horas. Las
placas se centrifugan para permitir recoger solo el sobrenadante. El
sobrenadante se transfiere en volúmenes de 75 \mul a los pocillos
correspondientes de una placa de 96 pocillos Lumaplate^{TM}
(placas de recuento de centelleo sólido). Las placas se secan hasta
que no hay líquido visible en los pocillos y se lee en un contador
beta durante 3 minutos por pocillo.
La elastolisis de la
^{3}H-elastina da como resultado un aumento en los
recuentos en el sobrenadante. Una inhibición de esta elastolisis
muestra una disminución, desde el control celular, de tritio en el
sobrenadante. \alpha1PI dio 83,46 \pm 3,97% (media \pm d.t.)
de inhibición a 1,2 \muM (n = 3 donantes diferentes a 3,6 x
10^{5} células por pocillo). Los valores de CI_{50} obtenidos
para el compuesto de referencia ZD-0892 de 45,50
\pm 7,75 nM (mean \pm d.t.) (n = 2 donantes diferentes a 3,6 x
10^{5} células por pocillo).
Dado que ZD-0892 es un inhibidor
selectivo de elastasa de PMN junto con los datos de inhibición de
\alpha1PI, estos resultados indican que la mayoría de la
degradación de elastina por PMN se debe a la liberación de
neutrófilo elastasa, y no a otra enzima elastolítica tal como
metaloprotesas matriciales (MMP). Los compuestos de esta invención
se evalúan para su actividad inhibidora en este modelo dependiente
de HNE de elastolisis de neutrófilos.
La medida de la inhibición de elastasa unida a
membranas de neutrófilo se realiza usando un ensayo con neutrófilos
humanos. Los neutrófilos se estimulan con LPS a 37ºC durante 35 min
y después se centrifugan a 1600 rpm. Posteriormente, la elastasa
unida a membrana se fija a los neutrófilos con paraformaldehído al
3% y glutaraldehído al 0,25% durante 3 min a 4ºC. Los neutrófilos
se centrifugan después, y el vehículo y el compuesto a evaluar se
añaden, seguido de la adición del sustrato
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC
(Nº 324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation,
Merck KGaA, Darmstadt, Alemania) a 200 \muM. Después de una
incubación de 25 min a 37ºC, la reacción se termina con PMSF
(fluoruro de fenilmetanosulfonilo), y la fluorescencia se lee a ex:
400 nm y em: 505 nm. Los valores de CI_{50} se determinan por
interpolación a partir de las representaciones de fluorescencia
relativa frente a concentración de inhibidor.
La instilación de elastasa de neutrófilos
humanos (HNE) en pulmón de rata provoca lesión aguda del pulmón. La
extensión de esta lesión puede evaluarse midiendo la hemorragia del
pulmón.
Las ratas se anestesian con
Hypnorm/Hypnovel/agua y se instilan con HNE o solución salina
suministrada por un micropulverizador a los pulmones. Los
compuestos de ensayo se administran por inyección intravenosa, por
sonda oral o por inhalación en los momentos establecidos antes de la
administración de HNE. Sesenta minutos después de la administración
de elastasa los animales se sacrifican por una sobredosis de
anestesia (pentobarbitona sódica) y los pulmones se lavan con 2 ml
de solución salina tamponada con fosfato heparinizada (PBS). El
volumen de lavado broncoalveolar (BAL) se registra y las muestras
se mantienen en hielo. Cada muestra de BAL se centrifuga a 900
r.p.m. durante 10 minutos a 4-10ºC. El sobrenadante
se desechan y el sedimento celular se resuspende en PBS y la
muestra se centrifuga de nuevo. El sobrenadante se desecha de nuevo
y el sedimento celular se resuspende en 1 ml de bromuro de
cetiltrimetilamonio al 0,1% (CTAB)/PBS para lisar las células. Las
muestras se congelan hasta que se ensaya el contenido en sangre.
Antes del ensayo de hemorragia las muestras se descongelan y se
mezclan. Se ponen 100 \mul de cada muestra en un pocillo diferente
de una placa de 96 pocillos de fondo plano. Todas las muestras se
ensayan por duplicado. Se incluyen 100 \mul de CTAB/PBS al 0,1%
como blanco. La absorbancia de los contenidos de los pocillos se
mide a 415 nm usando un espectrofotómetro. Se construye una curva
patrón midiendo la DO a 415 nm de diferentes concentraciones de
sangre en CTAB al 0,1%/PBS. Los valores del contenido en sangre se
calculan por comparación con la curva patrón (incluido en cada
placa) y se normalizan para el volumen de fluido de BAL
recuperado.
Los compuestos de esta invención se evalúan por
vía intravenosa, oral o por inhalación para su actividad inhibidora
en este modelo de hemorragia inducida por HNE en ratas.
Se ensayan inhibidores de elastasa en un modelo
de infarto de rata con hilo. Las ratas Wistar macho (peso > 300
g) reciben 10 mg/kg de aspirina 30 min antes de la cirugía. Se
anestesian con isoflurano y se ventilan (120-130
toques/min, 200-250 \mul de volumen por toque;
MiniVent Type 845, Hugo Sachs Elektronik, Alemania) durante toda la
cirugía. Después de una toracotomía izquierda en el cuarto espacio
intercostal, se abre el pericardio y el corazón se exterioriza
brevemente. Se enrolla un hilo alrededor de la arteria coronaria
izquierda (LAD) sin ocluir la arteria. El hilo se pasa por debajo
de la piel hasta el cuello del animal. El tórax se cierra y se
permite que el animal se recupere durante 4 días. En el quinto día,
las ratas se anestesian con éter durante 3 min, y el hilo se ata y
la LAD se ocluye bajo control por ECG. Los compuestos de ensayo se
administran antes o después de la oclusión de la LAD per os,
por vía intraperitoneal o intravenosa (bolo o infusión permanente).
Después de 1 h de oclusión, el hilo se vuelve a abrir para permitir
la reperfusión. Los corazones se escinden, y se determinan los
tamaños de infarto 48 horas después por tinción de los corazones
re-ocluidos con azul de Evans, seguido de tinción
con TTC (cloruro de trifeniltetrazolio) de secciones de corazón de
2 mm. Las áreas normóxicas (tejido no ocluido) se tiñen de azul, las
áreas isquémicas (tejido ocluido pero superviviente) se tiñen de
rojo y las áreas necróticas (tejido ocluido muerto) permanecen
blancas. Cada sección de tejido se escanea y los tamaños de infarto
se determinan por planimetría informatizada.
- ac.
- acuoso
- Pe.
- punto de ebullición
- IQD
- ionización química directa (para EM)
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- El
- ionización por impacto de electrones (para EM)
- ENI
- ionización por electropulverización (para EM)
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- CL-EM
- cromatografía líquida acoplada con espectroscopía de masas
- EM
- espectroscopía de masas
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- de ter.
- del teórico (para el rendimiento)
- T_{r}
- tiempo de retención (para HPLC)
- THF
- tetrahidrofurano
- tlc
- cromatografía de capa fina
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las reacciones se realizaron en una
atmósfera de argón a menos que se indique otra cosa. Los disolventes
se usaron tal cual se adquirieron en Aldrich sin purificación
adicional. "Gel de Sílice" o "Sílice" se refiere a Gel de
Sílice 60 (0,040 mm-0,063 mm) de Merck KGaA company.
Los compuestos purificados sobre HPLC preparativa se purificaron en
una columna RP18 con acetonitrilo y agua como eluyente, usando un
gradiente 1:9 a 9:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100;
Columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Eluyente A:
acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%, Eluyente B: agua + ácido
fórmico al 0,1%; Gradiente: 0,0 min 10% A \rightarrow 4,0 min 90%
A \rightarrow 6,0 min 90% A; Horno: 40ºC; Flujo: 0,5 ml/min;
Detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,
AS3000, UV3000HR; Columna: Symmetry C 18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0
\mum; Eluyente A: acetonitrilo, Eluyente B: agua + 0,3 g 35% HCl,
Eluyente C: agua; Gradiente: 0,0 min 2% A \rightarrow 2,5 min 95%
A \rightarrow 5 min 95% A; Horno: 70ºC; Flujo: 1,2 ml/min;
Detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento EM: Micromass ZQ; Instrumento HPLC:
Waters Alliance 2790; Columna: Symmetry C 18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5
\mum; Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B:
acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%; Gradiente: 0,0 min 10% B
\rightarrow 3,5 min 90% B \rightarrow 5,5 min 90% B; Horno:
50ºC; Flujo: 0,8 ml/min; Detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100;
Columna: Symmetry C 18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Eluyente A: agua
+ ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico
al 0,05%; Gradiente: 0,0 min 90% A \rightarrow 4,0 min 10% A
\rightarrow 6,0 min 10% A; Horno: 40ºC; Flujo: 0,5 ml/min;
Detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100;
Columna: Symmetry C18, 150 mm x 2,1 mm, 5 \mum; Eluyente A: agua +
ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al
0,05%; Gradiente: 0,0 min 90% A \rightarrow 9,0 min 10% A
\rightarrow 10,0 min 10% A; Horno: 40ºC; Flujo: 0,5 ml/min;
Detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100;
Columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Eluyente A: agua
+ ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico
al 0,05%; Gradiente: 0,0 min 90% A \rightarrow 4,0 min 10% A
\rightarrow 6,0 min 10% A; Horno: 40ºC; Flujo: 0,5 ml/min;
Detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Waters Alliance 2790 LC; Columna:
Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Eluyente A: agua + ácido
fórmico al 0,1%, Eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%;
Gradiente: 0,0 min 5% B \rightarrow 5,0 min 10% B \rightarrow
6,0 min 10% B; Temperatura: 50ºC; Flujo: 1,0 ml/min; Detección UV:
210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; Columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; Eluyente
A: 5 ml HClO_{4}/I H_{2}O. Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente:
0 min 2% B, 0,5 min 2% B, 4,5 min 90% B, 6,5 min 90% B; Temperatura:
30ºC; Flujo: 0,75 ml/min; Detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; Columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; Eluyente
A: 5 ml HClO_{4}/l H_{2}O. Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente:
0 min 2% B, 0,5 min 2% B, 4,5 min 90% B, 15 min 90% B; Temperatura:
30ºC; Flujo: 0,75 ml/min; Detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento EM: Micromass ZQ; Instrumento HPLC:
Waters Alliance 2790; Columna: Symmetry C 18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5
\mum; Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B:
acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%; Gradiente: 0,0 min 5% B
\rightarrow 4,5 min 90% B \rightarrow 5,5 min 90% B;
Temperatura: 50ºC; Flujo: 1,0 ml/min; Detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Procedimiento
a)
4,0 g (31 mmol) de
3-oxobutanoato de etilo, 5,0 g (31 mmol) de
3-trifluorometilanilina y 1,86 g (31 mmol) de ácido
acético se disuelven en 50 ml de tolueno. La mezcla de reacción se
calienta a reflujo durante una noche con un purgador
Dean-Stark para retirar agua. Después de refrigerar
a temperatura ambiente, el disolvente se retira al vacío y el
residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con
mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 2,28 g (27% del teórico).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,2 (t, 3 H); 2,0 (s, 3
H); 4,1 (c, 2 H); 4,8 (s, 1 H); 7,5 (m, 4 H); 10,4 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
b)
3-Trifluorometilanilina (2,50 g,
15,5 mmol) y acetoacetato de etilo (2,32 g, 17,8 mmol) se disuelven
en etanol absoluto en un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado
con una barra agitadora y un condensador de reflujo. Se añaden
sulfato de magnesio monohidrato (2,58 g, 18,6 mmol) y ácido acético
glacial (14 mg, 0,23 mmol). La suspensión se agita rigurosamente a
reflujo durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de
reacción bruta se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se
concentra al vacío dando un aceite. El aceite se cromatografía
sobre gel de sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como
eluyente para producir un aceite amarillo pálido que es
analíticamente puro.
Rendimiento: 1 g (27% del teórico).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-Aminocrotonitrilo (1,0 g, 12,2
mmol), 3-trifluorometilanilina (2,0 g, 12,4 mmol), y
ácido acético (1,23 g, 20,5 mmol) se disuelven en agua (8 ml). La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla se extrae con tolueno tres veces y la fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se retira al
vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre
sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como
eluyente.
Rendimiento: 0,64 g (23% del teórico).
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,2 (s, 3 H); 4,6 (s, 1
H); 7,4-7,6 (m, 4 H); 9,0 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0,85 g (5,4 mmol) de
3-oxohexanoato de etilo, 1,0 g (6,21 mmol) de
3-trifluorometilanilina y 5 mg (0,08 mmol) de ácido
acético se disuelven en 15 ml de etanol, y se añaden 0,78 g (6,5
mmol) de sulfato de magnesio. La mezcla de reacción se agita a
reflujo durante una noche. Después de refrigerar a temperatura
ambiente, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica
por cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano como
eluyente.
Rendimiento: 0,55 g (34% del teórico).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,8 (t, 3 H); 1,2 (t, 3
H); 1,4 (m, 2 H); 2,3 (t, 2 H); 4,1 (c, 2 H); 4,8 (s, 1 H);
7,4-7,6 (m, 4 H); 10,3 (s, 1 H) ppm.
(2R)-2-hidroxipropanoato
de metilo (5,0 g, 48 mmol) y trietilamina (49 mg, 0,48 mmol) se
disuelven en tolueno (40 ml). A 90ºC, se añade diceteno (5,2 g,
62,4 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agita a 100ºC
durante una hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se vierte en hielo-agua. Las fases se
separan y la fase acuosa se extrae con tolueno dos veces. Las fases
orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico, el disolvente
se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en
columna sobre sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo
como eluyente.
Rendimiento: 8 g (89% del teórico).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,4 (d, 3 H); 2,2 (s, 3
H); 3,7 (s, 3H, s, 2 H); 5,1 (c, 1 H) ppm.
5,7 g (43,2 mmol) de
(3S)-3-hidroxibutanoato de etilo y
44 mg (0,43 mmol) de trietilamina se disuelven en 40 ml de tolueno.
A 90ºC, 4,7 g (56,1 mmol) de diceteno se añaden gota a gota. La
mezcla de reacción se agita a 100ºC durante una hora. Después de
refrigerar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en
hielo-agua. Las fases se separan y la fase acuosa
se extrae dos veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato sódico, el disolvente se retira al vacío y el
residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con
mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 7,1 g (77% del teórico).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,2 (t, 3H, d, 3 H); 2,2
(s, 3 H); 2,6 (m, 2 H); 3,6 (s, 2 H); 4,1 (c, 2 H); 5,2 (m, 1 H)
ppm.
5,0 g (34,4 mmol) de
1-(4-morfolinil)-2-propanol
y 35 mg (0,34 mmol) de trietilamina se disuelven en 40 ml de
tolueno. A 90ºC, 3,76 g (44,77 mmol) de diceteno se añaden gota a
gota. La mezcla de reacción se agita a 100ºC durante una hora.
Después de refrigerar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en
hielo-agua. Las fases se separan y la fase acuosa
se extrae dos veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato sódico, el disolvente se retira al vacío y el
residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con
mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 5,34 g (68% del teórico).
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,2 (d, 3 H); 2,2 (s, 3
H); 2,3-2,4 (m, 6 H); 3,5 (m, 6 H); 5,1 (m, 1 H)
ppm.
Por analogía con el Ejemplo 3A, se preparan los
siguientes compuestos:
\newpage
500 mg (5,88 mmol) de ácido cianoacético se
disuelven en 30 ml de dimetilformamida, y se añaden 563 mg (6,47
mmol) de morfolina, 794 mg (5,88 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
hidrato y 718 mg (5,88 mmol) de
4-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se
agita a 0ºC, después se añaden 1,12 g (5,88 mmol) de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18
horas, después se añaden agua y acetato de etilo. La fase orgánica
se seca sobre sulfato sódico y se evapora a sequedad al vacío. El
residuo se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 249 mg (28% del teórico).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,3 (m, 2 H); 3,4 (m, 2
H); 3,6 (m, 4 H); 4,0 (s, 2 H) ppm.
0,5 g (4,42 mmol) de cianoacetato de etilo y
0,37 g (4,86 mmol) de 2-metoxietilamina se disuelven
en 10 ml de etanol y se agitan a reflujo durante una noche. Después
de refrigerar a temperatura ambiente, el disolvente se retira al
vacío y el producto se cristaliza en etanol/éter dietílico.
Rendimiento: 0,44 g (70% del teórico).
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,2 (s, 3H, m, 2 H); 3,3
(m, 2 H); 3,6 (s, 2 H); 8,3 (s, 1 H) ppm.
500 mg (5,88 mmol) de ácido cianoacético se
disuelven en 30 ml de dimetilformamida, y se añaden 382 mg (6,47
mmol) de n-propilamina, 874 mg (6,47 mmol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
hidrato y 718 mg (5,88 mmol) de
4-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se
agita a 0ºC, después se añaden 1,24 g (6,47 mmol) de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18
horas, después se añaden agua y acetato de etilo. La fase orgánica
se seca sobre sulfato sódico y se evapora a sequedad al vacío. El
residuo se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 172 mg (23% del teórico).
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,8 (t, 3 H); 1,4 (sext, 2
H); 3,0 (c, 2 H); 3,6 (s, 2 H; 8,2 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 33A (421 mg, 3,2 mmol),
cianoacetato de etilo (360 mg, 3,2 mmol) y piperidina (8,1 mg,
0,095 mmol) se disuelven en etanol absoluto (7,5 ml) y se agitan a
temperatura ambiente durante 3 horas. Durante este tiempo se forma
un precipitado, que se filtra y se lava con una cantidad mínima de
etanol adicional (1 ml).
Rendimiento: 395 mg (50% del teórico).
HPLC (procedimiento 8) = 4,18 min.
EM (ESIpos): m/z = 228 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 9,21 (d, 1 H); 8,54 (dd, 1
H); 8,46 (s, 1 H); 8,12 (d, 1 H); 4,35 (c, 2 H); 1,32 (t, 3 H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 34A (producto bruto;
527 mg) y 4-cianobenzaldehído (200 mg, 1,5 mmol) se
disuelven en etanol (5 ml). se añade piperidina (3,5 mg, 0,046
mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción bruta se concentra al
vacío, el residuo se disuelve en DMSO (5 ml) y se purifica por HPLC
preparativa para dar el compuesto del título como una mezcla de
isómeros geométricos E y Z.
Rendimiento: 194 mg (51% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 3,70 min +
4,14 min.
CL-EM (procedimiento 4): T_{r}
= 3,96 min + 4,11 min.
EM (EI): m/z = 252 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,24 (s, 6 H); 4,10 (s, 2
H); 7,41 (d, 1 H); 7,78 (d, 2 H); 7,96 (d, 1 H); 8,07 (d, 1 H)
ppm.
Benzotiazol-2-acetonitrilo
(750 mg, 4,3 mmol) y 4-cianobenzaldehído (564 mg,
4,3 mmol) se disuelven en etanol (20 ml). Se añade piperidina (11
mg, 0,13 mmol), y la reacción se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se forma un precipitado, que se filtra y se lava
con etanol adicional (5 ml). El sólido se seca en un desecador de
vacío durante una noche y se usa sin purificación adicional.
Rendimiento: 1,12 g (91% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,94 min.
EM (EI): m/z = 288 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,47-7,69
(m, 2 H); 8,08 (d, 3 H); 8,23 (d, 3 H); 8,53 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento de
Stanforth et al. [(a) Latham, E.J., Stanforth, S.P., J Chem.
Soc. Perkin Trans 1, 1997, 2059; (b) Stanforth, S.P., Tetrahedron,
2001, 57, 1833; (c) Latham, E.J., Murphy, S.M., Stanforth, S.P.,
Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3395]:
(Trifenilfosforanilideno)acetato de etilo
(677 mg, 1,95 mmol) y
2,2,2-trifluoro-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
(Ejemplo 35A; 500 mg, 1,95 mmol) se disuelven en tolueno y se
agitan a reflujo (120ºC) durante una noche (18 horas). La mezcla de
reacción bruta se enfría a temperatura ambiente, se concentra, y el
residuo se cromatografía sobre gel de sílice con mezclas de
ciclohexano/acetato de etilo como eluyente dando un aceite amarillo
que es analíticamente puro.
Rendimiento: 270 mg (27% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 5,38 min.
EM (EI): m/z = 328 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,32 (t, 3 H); 4,22, (c, 2 H); 5,43 (s, 1
H); 7,36 (d, 1 H); 7,41 -7,47 (m, 2 H); 7,48-7,49
(m, 2 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Cianoacetato de etilo (2,59 g, 22,88 mmol) y
4-formilbenzonitrilo (3,0 g, 22,88 mmol) se
disuelven en etanol (100 ml). Se añade piperidina (100 mg, 1,14
mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas. El disolvente se retira al vacío, y el residuo se
purifica por cromatografía en columna sobre sílice con mezclas de
ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 5,0 g (97% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,47 min.
EM (IQD): m/z = 244
(M+NH_{4})^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,41 (t, 3 H); 4,41 (c, 2 H); 7,79 (d, 2 H);
8,05 (d, 2 H); 8,24 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 37A (425 mg, 1,65 mmol)
y (trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (573,6 mg, 1,65
mmol) se disuelven en tolueno (8,5 ml) en una atmósfera de argón. La
mezcla de reacción se calienta a reflujo durante una noche. Después
de refrigerar a temperatura ambiente, el disolvente se retira al
vacío, y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre
sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo 7:1 \rightarrow
5:1 como eluyente.
Rendimiento: 257 mg (48% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,83 min.
EM (IQD): m/z = 346
(M+NH_{4})^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (t, 3 H); 3,93 (c, 2
H); 5,77 (s, 1 H); 7,61 (s, 1 H); 8,49-8,62 (m, 2
H); 9,49 (s, 1 H) ppm.
Preparado de acuerdo con el procedimiento de
Ashimore et al. [Ashimore, A., Ono, T., Uchida, T., Fkaya, C,
Watanabe, M., Yokoyama, K., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446]:
Se disuelve
6-metilnicotinonitrilo (3,68 g, 31,15 mmol) en
cloroformo (60 ml). Se añade 3-cloroperoxibenzoico
(7,53 g, 32,71 mmol) gota a gota como una solución en cloroformo (60
ml), y la solución se agita a temperatura ambiente durante una
noche. Se añade sulfito sódico (2,92 g, 23,17 mmol), y la mezcla
resultante se agita durante una hora. La reacción se interrumpe con
una solución saturada de bicarbonato sódico, y el producto se
extrae con cloroformo (500 ml). La fase orgánica se lava con
salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio monohidrato, se filtra
y se concentra al vacío. El residuo se usa sin purificación
adicional.
Rendimiento: 3,2 g (77% del teórico).
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,40 (s, 3 H); 7,68 (d, 1
H); 7,73 (d, 1 H); 8,90 (s, 1 H) ppm.
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\vskip1.000000\baselineskip
Anhídrido acético (3,2 g, 31,31 mmol) se
calienta a 115ºC en una atmósfera de argón. Se añade el compuesto
del Ejemplo 30A (700 mg, 5,22 mmol) y la solución se agita a reflujo
durante una hora. Se añade etanol (3 ml, 51,12 mmol) gota a gota a
la mezcla y se continúa calentando a reflujo durante 10 minutos. La
mezcla se enfría a temperatura ambiente, se vierte en
hielo-agua y se neutraliza con una solución saturada
de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrae con éter dietílico.
La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra al vacío dando un aceite negro.
El aceite se disuelve en dimetilsulfóxido (8 ml) y se purifica por
HPLC preparativa.
Rendimiento: 233 mg (25% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 3,15 min.
EM (IE): m/z = 177 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,14 (s, 3 H); 5,23 (s, 2
H); 7,62 (d, 1 H); 8,33 (dd, 1 H); 8,99 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 31A (180 mg, 1,02 mmol)
se disuelve en tetrahidrofurano (8 ml). Hidróxido de litio (48,94
mg, 2,04 mmol) se disuelve en agua (5 ml) y se añade a la solución
de THF. La reacción se agita durante 2 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se diluye con agua y acetato de etilo. La fase
acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan con sulfato
de magnesio monohidrato, se filtran y se concentran al vacío. El
residuo se usa sin purificación adicional.
Rendimiento: 125 mg (91% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 1,17 min.
EM (IQD): m/z = 152
(M+NH_{4})^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 4,63 (d, 2 H); 5,64 (t, 1
H); 7,65 (d, 1 H); 8,29 (dd, 1 H); 8,92 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve cloruro de oxalilo (936 mg, 7,38
mmol) en diclorometano (8 ml) en una atmósfera de argón y se enfría
a -78ºC en un baño de acetona y hielo seco. Se añade
dimetilsulfóxido (1,153 g, 14,76 mmol) gota a gota y la mezcla se
agita durante 20 minutos a -78ºC. El compuesto del Ejemplo 32A (900
mg, 6,71 mmol) se añade gota a gota en forma de solución en
diclorometano (7 ml). La reacción se agita durante dos horas más a
-78ºC. Se añade trietilamina (3,05 g, 30,19 mmol) y la reacción se
mantiene a -78ºC durante 10 minutos, después se permite que se
caliente a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe con
solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de
etilo. La fase de acetato de etilo se lava con bicarbonato y
salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio monohidrato, se filtra y
se concentra dando un aceite amarillo. El aceite bruto se purifica
por cromatografía en columna sobre gel de sílice con diclorometano
como eluyente.
Rendimiento: 424 mg (48% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 1,19 min.
EM (EI): m/z = 132(M)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 5,69 (t, 1 H); 7,65 (d, 1
H); 8,31 (dd, 1 H); 8,93 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento de
Jnaneshware et al. [(a) Jnaneshware, G.K., Deshpande, V.H.,
Bedekar, A.V., J. Chem. Res. Synop. 1999, 4, 252, (b) Jnaneshware,
G.K., Deshpande, V.H. Lalithambika, T., Ravindranathan, T., Bedekar,
A.V., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 459]:
Dicianometano (500 mg, 7,6 mmol),
2-amino-2-metilpropanol
(675 mg, 7,6 mmol) y Montmorillonita K-10 (135 mg)
se disuelven/suspenden en tolueno (150 ml). La mezcla se calienta a
reflujo y se agita a esta temperatura durante una noche (18 horas).
La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El sólido se
lava con tolueno adicional y acetona, y el filtrado se concentra al
vacío dando un aceite oscuro que se usa en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Rendimiento: 781 mg (75% del teórico).
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\vskip1.000000\baselineskip
3-(Trifluorometil)anilina (4,03 g, 25
mmol) y piridina (4,35 g, 55 mmol) se disuelven en cloruro de
metileno (250 ml). La solución se enfría a 0ºC y se añade anhídrido
trifluoroacético (5,3 g, 25 mmol). La solución se agita a
temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe
con una solución saturada de bicarbonato sódico, se extrae con
cloruro de metileno, se lava con solución acuosa saturada de cloruro
de amonio y solución acuosa saturada de sulfato de cobre. La fase
orgánica se seca con sulfato de magnesio monohidrato, se filtra y
se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en
columna sobre sílice con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo
10:1 1 como eluyente.
Rendimiento: 6,3 g (98% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,68 min.
EM (EI): m/z = 258 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7,59 (d, 1 H); 7,67 (t, 1
H); 7,96 (d, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 11,52 (s a, 1 H) ppm.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con el procedimiento de
Barlin et al. [Barlin, G.B., Jiravinyu, C, Aust. J.
Chem.,1990, 43, 1175]:
3-Cloro-5-(trifluorometil)piridina
(3,0 g, 16,52 mmol) se suspende en agua (67,5 ml) y se trata con
cloruro de cobre (I) (8,18 g, 82,62 mmol). Se añade solución de
amoniaco (25%, 67,5 ml) y la reacción se agita durante 48 horas a
170ºC en un autoclave. La mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente y se extrae tres veces con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de
magnesio, se filtran y se concentran al vacío para producir
producto analíticamente puro.
Rendimiento: 2,09 g (78% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): R_{f} = 1,73 min.
EM (IQD): m/z = 180
(M+NH_{4})^{+}.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 5,85 (s, 2 H); 7,16 (s, 1
H); 8,02 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del Ejemplo 36A (1 g, 6,2 mmol),
anhídrido trifluoroacético (1,30 g, 6,2 mmol) y piridina (0,54 g,
6,8 mol) se disuelven en tetrahidrofurano (20 ml) en una atmósfera
de argón. La solución se enfría a -78ºC con agitación y
diisopropilamiduro de litio (3,0 ml de una solución 2 M en
THF/heptano, 6,0 mmol) se añade gota a gota. La mezcla de reacción
se deja calentar a temperatura ambiente, y después se agita a
temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe
con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase de
acetato de etilo se lava con salmuera, se seca con sulfato de
magnesio monohidrato, se filtra y se concentra dando un aceite
amarillo. El aceite se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como
eluyente.
Rendimiento: 1,05 g (66% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,23 min.
EM (EI): m/z = 259 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,46 (s, 1 H); 8,84 (s, 1
H); 9,10 (s, 1 H); 11,80 (s, 1 H) ppm.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2000 mg (16,91 mmol) de
2-(trimetilsilil)etanol se disuelven en 160 ml de éter
dietílico. Se añaden 1307 mg (15,38 mmol) de ácido cianoacético,
3489 mg (16,91 mmol) de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida y 227 mg (1,54 mmol)
de 4-(1-pirrolidinil)piridina. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de
argón y se mantiene a temperatura ambiente durante una noche. La
suspensión se filtra y el filtrado se lava dos veces con ácido
acético acuoso al 5% y dos veces con agua. La fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico, se filtra y el disolvente se evapora al
vacío. El residuo se re-disuelve en 10 ml de hexano
y la suspensión se filtra sobre 1 g de sílice. Después de la
evaporación del disolvente, la destilación a 0,51 mbar produce el
producto deseado.
Rendimiento: 1,63 g (57% del teórico).
Pe.: 76-78ºC/0,51 mbar.
HPLC (procedimiento 9): T_{r} = 4,67 min.
EM (IQD): m/z = 203
(M+NH_{4})^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,04 (s, 9 H); 0,99-1,09 (m, 2 H); 3,40 (s, 2 H);
4,24-4,33 (m, 2 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 5,0 g (42,28 mmol) de
2-(trimetilsilil)etanol y 0,20 g (1,99 mmol) de trietilamina
se le añaden gota a gota 3,55 g (42,28 mmol) de
4-metileno-2-oxetanona
a 50-60ºC. La mezcla se agita a 95ºC durante 3 horas
y después se deja reposar a aproximadamente 5ºC durante una noche.
La mezcla de reacción se purifica por destilación.
Rendimiento: 8,06 g (94% del teórico).
Pe.: 80ºC/0,46 mbar.
EM (EI): m/z = 220
(M+NH_{4})^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,00 (s, 9 H); 0,92-1,01 (m, 2 H); 2,22 (s, 3 H);
3,37 (s, 2 H); 4,14-4,23 (m, 2 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,75 g (1,5 mmol) del
compuesto del Ejemplo 39A en 55 ml de benceno se le añaden 3 g (18,5
mmol) de 3-(trifluorometil)anilina y 1,1 g (18,5 mmol) de
ácido acético. La mezcla se agita a reflujo durante una noche
usando un purgador Dean-Stark para retirar agua.
Después de retirar el disolvente al vacío, el residuo se purifica
por HPLC preparativa (columna: YMC C18 ODS-AQ 250 mm
x 30 mm, 11 \mum; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua;
gradiente: 0 min 10% A, 3 min 10% A, 11 min 90% A, 13 min 90% A,
13,2 min 10% A, 15 min 10% A; longitud de onda: 220 nm; volumen de
inyección: aprox. 900 \mul de solución de etanol; número de
inyecciones: 6). Las fracciones que contenían el producto se
combinan y concentran al vacío. Rendimiento: 1,86 g (29% del
teórico).
EM (EI): m/z = 346 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,00 (s, 9 H);
0,87-0,96 (m, 2 H); 2,01 (s, 3 H);
4,06-4,14 (m, 2 H); 4,70 (s, 1 H);
7,40-7,48 (m, 3 H); 7,49-7,57 (m, 1
H); 10,42 (s, 1 H) ppm.
A una solución de 3,48 g (30 mmol) de
3-oxobutanoato de metilo en 90 ml benceno se le
añaden 4,83 g (30 mmol) de 3-(trifluorometil) anilina y 1,80 g (30
mmol) de ácido acético. La mezcla se agita a reflujo durante cuatro
horas usando un purgador Dean-Stark para retirar
agua. Después de retirar el disolvente al vacío, el residuo se
purifica por HPLC preparativa (columna: YMC C18
ODS-AQ 250 mm x 30 mm, 11 \mum; disolvente A:
acetonitrilo, disolvente B: agua; gradiente: 0 min 10% A, 3 min 10%
A, 11 min 90% A, 13 min 90% A, 13,2 min 10% A, 15 min 10% A;
longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aprox. 900 \mul de
solución de etanol; número de inyecciones: 8). Las fracciones que
contenían el producto se combinan y concentran al vacío.
Rendimiento: 2,56 g (33% del teórico).
EM (EI): m/z = 260 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,06 (s, 3 H); 2,35 (s, 3
H); 5,10 (s, 1 H); 7,49-7,57 (m, 4 H); 10,41 (s, 1
H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,33 g (30 mmol) de
3-oxobutanoato de isopropilo en 90 ml benceno se le
añaden 4,83 g (30 mmol) de 3-(trifluorometil)anilina y 1,80
g (30 mmol) de ácido acético. La mezcla se agita a reflujo durante
cuatro horas usando un purgador Dean-Stark para
retirar agua. Después de retirar el disolvente al vacío, el residuo
se purifica por HPLC preparativa (columna: YMC C18
ODS-AQ 250 mm x 30 mm, 11 \mum; disolvente A:
acetonitrilo, disolvente B: agua; gradiente: 0 min 10% A, 3 min 10%
A, 11 min 90% A, 13 min 90% A, 13,2 min 10% A, 15 min 10% A;
longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aprox. 900 \mul de
solución de etanol; número de inyecciones: 8). Las fracciones que
contenían el producto se combinan y concentran al vacío.
Rendimiento: 2,83 g (33% del teórico).
EM (EI): m/z = 288 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,19 (s, 6 H); 2,05 (s, 3
H); 4,74 (s, 1 H); 4,85-5,02 (m, 1 H);
7,47-7,56 (m, 4 H); 10,46 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,81 g (30 mmol) de
2-metoxietil-3-oxobutanoato
en 90 ml de benceno se le añaden 4,83 g (30 mmol) de
3-(trifluorometil)anilina y 1,80 g (30 mmol) de ácido
acético. La mezcla se agita a reflujo durante cuatro horas usando
un purgador de Dean-Stark para retirar agua. Después
de retirar el disolvente al vacío, el residuo se purifica por HPLC
preparativa (columna: YMC C18 ODS-AQ 250 mm x 30 mm,
11 \mum; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua;
gradiente: 0 min 10% A, 3 min 10% A, 11 min 90% A, 13 min 90% A,
13,2 min 10% A, 15 min 10% A; longitud de onda: 220 nm; volumen de
inyección: aprox. 900 \mul de solución de etanol; número de
inyecciones: 9). Las fracciones que contenían el producto se
combinan y concentran al vacío.
Rendimiento: 2,68 g (29% del teórico).
EM (EI): m/z = 304 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 5 = 2,06 (s, 3 H); 3,27 (s, 3 H);
3,53 (t, 2 H); 4,15 (t, 2 H); 4,80 (s, 1 H);
7,50-7,56 (m, 4 H); 10,39 (s, 1 H)ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, 100 mg (0,46 mmol) de
(2E)-3-[(3-metilfenil)amino]-2-butenoato
de etilo (preparación análoga a la del Ejemplo 1A), 59,80 mg (0,46
mmol) de 4-formilbenzonitrilo y 51,58 mg (0,46 mmol)
de cianoacetato de etilo se disuelven en 2 ml de etanol. Se añaden
77,66 mg (90 \mul, 0,91 mmol) de piperidina a la mezcla que se
agita a reflujo durante una noche. Una vez terminada la reacción, la
mezcla se purifica por HPLC preparativa seguido de columna
cromatografía sobre sílice con diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 16 mg (8% del teórico).
CL-EM (procedimiento 2): T_{r}
= 3,05 min.
EM (EI): m/z = 446 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta =1,05-1,16
(m, 6 H); 1,95 (s, 3 H); 2,39 (s, 3 H); 3,89-4,10
(m, 4 H); 4,95 (s, 1 H); 6,72 (s a, 2 H); 7,15-7,27
(m, 2 H); 7,32-7,40 (m, 1 H); 7,46 (d, 3 H); 7,76
(d, 2 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
a)
El compuesto se prepara como se describe en el
Ejemplo 1 a partir de 100 mg (0,37 mmol) del compuesto del Ejemplo
1A, 48 mg (0,37 mmol) de 4-formilbenzonitrilo, 41,40
mg (0,37 mmol) de cianoacetato de etilo y 62,32 mg (72 \mul, 0,73
mmol) de piperidina en 2 ml de etanol. La mezcla se purifica por
HPLC preparativa.
Rendimiento: 72 mg (39% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,63 min.
EM (EI): m/z = 500 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04-1,16
(m, 6 H); 1,92 (s, 3 H); 3,89-4,09 (m, 4 H); 4,96
(s, 1 H); 6,85 (s a, 2 H); 7,49 (d, 2 H); 7,74 (d, 3 H); 7,83 (d, 2
H); 7,93 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
b)
Cianoacetato de etilo (2,07 g, 18,3 mmol) y
4-cianobenzaldehído (2,40 g, 18,3 mmol) se disuelven
en etanol (125 ml) en una atmósfera de argón. Se añade piperidina
(46,7 mg, 0,55 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añade una solución en etanol (300 ml)
del compuesto del Ejemplo 1A (5,00 g, 18,3 mmol) y piperidina
adicional (0,156 g, 1,83 mmol), y la mezcla de reacción se agita a
reflujo durante 16 horas más. El producto de reacción bruto se
concentra al vacío y se cromatografía sobre gel de sílice con
mezclas de ciclohexano/acetato de etilo dando un aceite amarillo
pálido.
Rendimiento: 4,6 g (43% del teórico).
\newpage
El siguiente compuesto se prepara análogamente a
como se ha descrito para el Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, 100 mg (0,44 mmol)
del compuesto del Ejemplo 2A, 57,97 mg (0,44 mmol) de
4-formilbenzonitrilo y 37,17 mg (0,44 mmol) de
2-cianoacetamida se disuelven en 2 ml de etanol. Se
añaden 3,76 mg (4,4 \mul, 0,04 mmol) de piperidina y la mezcla se
agita a reflujo durante una noche. El producto se cristaliza de la
mezcla de reacción a 4ºC. Los cristales formados se filtran, se
lavan dos veces con etanol y se secan. El producto bruto se purifica
por cromatografía en columna con diclorometano/metanol 100:1 como
eluyente.
Rendimiento: 63 mg (34% del teórico).
CL-EM (procedimiento 6): T_{r}
= 4,21 min.
EM (EI): m/z = 424 (M+H)^{+}.
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 3,99 min.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,68 (s, 3 H); 4,76 (s, 1
H); 6,42 (s a, 2 H); 7,24 (s a, 2 H); 7,63 (d, 2 H); 7,77 (d, 2 H);
7,82-7,95 (m, 4 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, 100 mg (0,37 mmol)
del compuesto del Ejemplo 1A, 48,00 mg (0,37 mmol) de
4-formilbenzonitrilo y 30,77 mg (0,37 mmol) de
2-cianoacetamida se disuelven en 2 ml de etanol. Se
añaden 1,56 mg (1,81 \mul, 0,02 mmol) de piperidina a la mezcla
que se agita a reflujo. Después de una hora, se añaden 9,35 mg más
(10,86 \mul, 0,11 mmol) de piperidina, y la mezcla de reacción se
agita a reflujo durante una noche. Una vez terminada la reacción,
la mezcla se purifica por cromatografía en columna con diclorometano
y diclorometano/metanol 100:1 \rightarrow 80:1 como eluyente.
Rendimiento: 40 mg (23% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,18 min.
EM (EI): m/z = 471 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,19 (t, 3 H); 1,87 (s, 3
H); 4,06 (c, 2 H); 4,90 (s, 1 H); 6,45 (s a, 2 H); 7,03 (s a, 2 H);
7,61 (d, 2 H); 7,68 (d, 2 H); 7,72-7,79 (m, 3 H);
7,89 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, 100 mg (0,44 mmol)
del compuesto del Ejemplo 2A, 57,97 mg (0,44 mmol) de
4-formilbenzonitrilo y 50,01 mg (0,44 mmol) de
cianoacetato de etilo se disuelven en 2 ml de etanol. Se añaden 3,76
mg (4,4 \mul, 0,04 mmol) de piperidina, y la mezcla se agita a
reflujo durante una noche. Después de refrigerar a temperatura
ambiente, los cristales formados se filtran y se lavan dos veces con
etanol. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna
con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 63 mg (32% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,89 min.
EM (EI): m/z = 453 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,97 (t, 3 H); 1,72 (s, 3
H); 3,88 (c, 2 H); 4,59 (s, 1 H); 7,04 (s a, 2 H); 7,56 (d, 2 H);
7,76-7,86 (m, 4 H); 7,91-7,96 (m, 1
H); 7,98 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, 100 mg (0,44 mmol)
del compuesto del Ejemplo 2A, 57,97 mg (0,44 mmol)
4-formilbenzonitrilo y 49,57 mg (0,44 mmol) de
2-ciano-N,N-dimetilacetamida se disuelven en
2 ml de etanol. Se añaden 3,76 mg (4,4 \mul, 0,04 mmol) de
piperidina, y la mezcla se agita a reflujo durante una noche.
Después de refrigerar a temperatura ambiente, el producto bruto se
purifica por cromatografía en columna con ciclohexano/acetato de
etilo 20:1,10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1,1:1,1:2 y diclorometano/metanol
100:1, 50:1, 20:1 como eluyentes. Las fracciones que contenían el
producto se re-purifican por HPLC preparativa.
Rendimiento: 70 mg (35% del teórico).
CL-EM (procedimiento 3): T_{r}
= 2,49 min.
EM (EI): m/z = 452 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,90 (s, 3 H); 2,89 (s, 3
H); 3,14 (s, 3 H); 4,12-4,17 (m, 1 H);
4,28-4,33 (m, 1 H); 7,60 (d, 2 H);
7,66-7,85 (m, 4 H); 7,89 (d, 2 H); 8,52 (s, 1 H)
ppm.
\newpage
Los siguientes compuestos se preparan
análogamente a como se ha descrito para el Ejemplo 4:
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, 200 mg (0,73 mmol)
del compuesto del Ejemplo 1A, 95,98 mg (0,73 mmol) de
4-formilbenzonitrilo y 82,07 mg (0,73 mmol) de
2-ciano-N,N-dimetilacetamida se disuelven en
4 ml de etanol. Se añaden 6,23 mg (7,24 \mul, 0,07 mmol) de
piperidina, y la mezcla se agita a reflujo durante una noche.
Después de refrigerar a temperatura ambiente, el producto bruto se
purifica por cromatografía en columna sobre sílice con
ciclohexano/acetato de etilo 2:1 y diclorometano/metanol 100:1, 40:1
como eluyentes.
Rendimiento: 29 mg (8% del teórico).
CL-EM (procedimiento 4): T_{r}
= 3,31 min.
EM (EI): m/z = 498 (M)^{+}.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (t, 3 H); 2,08 (s, 3
H); 2,89 (s, 3 H); 3,21 (s, 3 H); 3,97 (c, 2 H); 4,20 (s, 1 H); 4,35
(s, 1 H); 7,54 (d, 2 H); 7,59-7,65 (m, 2 H);
7,67-7,76 (m, 2 H); 7,83 (d, 2 H); 8,27 (s, 1 H)
ppm.
En una atmósfera de argón, 100 mg (1,20 mmol) de
5-metilisoxazol se disuelven en 2 ml de etanol y se
añaden 81,90 mg (1,20 mmol) de etanolato sódico. La mezcla se agita
a temperatura ambiente durante una hora. Después 272,24 mg (1,20
mmol) del compuesto del Ejemplo 2A, 157,82 mg (1,20 mmol) de
4-formilbenzonitrilo y 10,25 mg (11,90 \mul, 0,12
mmol) de piperidina se añaden a la mezcla que se agita a reflujo
durante una noche. Una vez terminada la reacción, la mezcla se
purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 44 mg (9% del teórico).
CL-EM (procedimiento 6): T_{r}
= 4,40 min.
EM (EI): m/z = 423 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,68 (s, 3 H); 1,80 (s, 3
H); 4,80 (s, 1 H); 7,60 (d, 2 H); 7,81 (d, 2 H); 7,87 (d, 2 H); 7,94
(d, 2 H) ppm.
Los siguientes compuestos se preparan
análogamente a como se ha descrito para el Ejemplo 4:
\newpage
Ejemplo 19 y Ejemplo
20
Los dos diastereómeros del Ejemplo 13 se separan
por HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,1 (t, 3 H); 1,3 (d, 3
H); 2,0 (s, 3 H); 3,6 (s, 3 H); 4,0 (m, 2 H); 4,9 (c, 1 H); 5,0 (s,
1 H); 6,9 (s a, 2 H); 7,5 (m, 2 H); 7,8 (m, 3 H); 7,9 (m, 3 H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,1 (t, 3 H);
1,4(d, 3 H); 1,9 (s, 3 H); 3,5 (s, 3 H); 4,0 (m, 2 H); 5,0
(m, 1 H); 5,0 (s, 1 H); 6,9 (s a, 2 H); 7,5 (m, 2 H); 7,8 (m, 3 H);
7,9 (m, 3 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, 100 mg (0,30 mmol)
del compuesto del Ejemplo 13A y 39,58 mg (0,30 mmol) de
4-formilbenzonitrilo se disuelven en 2 ml de
etanol. A esta mezcla, se le añaden 34,14 mg (0,30 mmol) de
cianoacetato de etilo y 2,57 mg (2,99 \mul, 0,03 mmol) de
piperidina. La mezcla de reacción se agita durante 30 min a
temperatura ambiente y a reflujo durante una noche. Después de
refrigerar a temperatura ambiente, los cristales formados se
filtran. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna
sobre sílice con diclorometano y diclorometano/metanol 100:1, 40:1
como eluyente.
Rendimiento: 55 mg (34% del teórico) en forma de
una mezcla de diastereómeros.
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,63 min.
EM (EI): m/z = 558 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,10 (t, 6 H); 1,3 (d, 3
H); 1,4 (d, 3 H); 1,91 (s, 3 H); 1,96 (s, 3 H); 3,54 (s, 3 H); 3,63
(s, 3 H); 3,92-4,05 (m, 4 H);
4,85-4,96 (m, 2 H); 4,98 (s, 2 H); 6,83 (s a, 4 H);
7,51 (m, 4 H); 7,73 (m, 6 H); 7,77-7,93 (m, 6 H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 y Ejemplo
23
Los dos diastereómeros del Ejemplo 21 se separan
por HPLC preparativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta =1,1 (t, 3 H); 1,4 (d, 3 H);
1,9 (s, 3 H); 3,6 (s, 3 H); 4,0 (m, 2 H); 5,0 (m, 1 H); 5,0 (s, 1
H); 6,9 (s a, 2 H); 7,5 (m, 2 H); 7,7 (m, 3 H); 7,8 (m, 2 H); 7,9
(m, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,1 (t, 3 H); 1,3 (d, 3
H); 1,9 (s, 3 H); 3,7 (s, 3 H); 4,0 (m, 2 H); 4,9 (c, 1 H); 5,0 (s,
1 H); 6,9 (s a, 2 H); 7,5 (m, 2 H); 7,7 (m, 3 H); 7,8 (m, 1 H); 7,9
(m, 2 H) ppm.
\newpage
Los siguientes compuestos se preparan
análogamente a como se ha descrito para el Ejemplo 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se prepara como se ha descrito para
el Ejemplo 4 a partir de 100 mg (0,37 mmol) del compuesto del
Ejemplo 1A, 48 mg (0,37 mmol) de
4-formilbenzonitrilo, 24,18 mg (0,37 mmol) de
malononitrilo y 3,12 mg (3,6 \mul, 0,04 mmol) de piperidina en 2
ml de etanol. El producto se purifica por HPLC.
Rendimiento: 33 mg (20% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,91 min.
CL-EM (procedimiento 7): T_{r}
= 3,59 min.
EM (EI): m/z = 453 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (t, 3 H); 1,94 (s, 3
H); 3,96 (c, 2 H); 4,60 (s, 1 H); 5,53 (s, 2 H); 7,50 (d, 2 H); 7,66
(d, 1 H); 7,72-7,91 (m, 5 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón, 750 mg (3,32 mmol)
del compuesto del Ejemplo 2A, 434,79 mg (3,32 mmol) de
4-formilbenzonitrilo y 219,04 mg (3,32 mmol) de
malononitrilo se disuelven en 5 ml de etanol. Se añaden 28,23 mg (33
\mul, 0,33 mmol) de piperidina, y la mezcla se agita a reflujo
durante una noche. El producto se cristaliza de la mezcla de
reacción a 0ºC. Los cristales formados se filtran, se lavan dos
veces con etanol frío y se secan.
Rendimiento: 1,17 g (83% del teórico).
CL-EM (procedimiento 7): T_{r}
= 3,20 min.
EM (EI): m/z = 406 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,73 (s, 3 H); 4,55 (s, 1
H); 5,78 (s, 2 H); 7,65 (d, 2 H); 7,76 (d, 2 H); 7,91 (d, 4 H)
ppm.
\newpage
El siguiente compuesto se prepara análogamente a
como se ha descrito para el Ejemplo 2:
A una solución agitada del compuesto del Ejemplo
2 (100 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añade
1-isocianatoetano (14,23 mg, 0,20 mmol) en una
atmósfera de argón. La mezcla se agita a reflujo durante una noche
(18 horas). Después de este tiempo, se añade
1-isocianatoetano (42,69 mg, 0,60 mmol) adicional.
La mezcla se agita a reflujo durante 24 horas y se deja reposar a
temperatura ambiente durante dos días (48 horas). Se añaden agua
(100 \mul) y dimetilsulfóxido (5 ml), y las mezclas se purifican
por HPLC preparativa.
Rendimiento: 9,7 mg (8% del teórico).
CL-EM (procedimiento 4): T_{r}
= 4,9 min.
EM (EI): m/z = 571 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN(300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,85 (t, 3 H);
1,13-1,26 (m, 6 H); 2,01 (s, 3 H);
3,95-4,29 (m, 6 H); 5,11 (s, 1 H); 6,36 (t, 1 H);
7,35 (d, 2 H); 7,49-7,56 (m, 1 H); 7,59, (d, 3 H);
7,76-7,83 (m, 3 H) ppm.
Los siguientes compuestos se preparan
análogamente a como se ha descrito para el Ejemplo 2:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 2 (300 mg, 0,60 mmol) y
N-etil-N,N-diisopropilamina (170,78 mg, 1,32 mmol) se
disuelven en 1,2-dimetoxietano (7,5 ml) en una
atmósfera de argón. La mezcla se enfría a 0ºC y se añade
trifluorometanosulfonato de metilo (216,84 mg, 1,32 mmol). La mezcla
de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y
después se calienta a 50ºC durante una noche (18 horas). Se añade
más trifluorometanosulfonato de metilo (5 equivalentes) y
N-etil-N,N-diisopropilamina (5 equivalentes), y la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas.
La mezcla se inactiva con agua y se extrae con acetato de etilo. La
fase acuosa se lava con acetato de etilo tres veces. Las fases
orgánicas se lavan con salmuera, se secan, se filtran y el
disolvente se retira al vacío. El aceite bruto se purifica por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 143 mg (45% del teórico).
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 5,45 min.
EM (EI): m/z = 528 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 5 = 1,19 (t, 3 H); 1,26 (t, 3 H);
2,34 (s, 3 H); 2,39 (s, 6 H); 4,11-4,24 (m, 4 H);
4,94 (s, 1 H); 6,61 (s, 1 H); 7,32 (d, 1 H); 7,41 (d, 2 H);
7,55-7,68 (m, 2 H); 7,75 (d, 2 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se forma como un
sub-producto en la preparación del Ejemplo 47.
Rendimiento: 20,4 mg (7% del teórico).
CL-EM (procedimiento 6): T_{r}
= 4,35 min.
EM (EI): m/z = 514(M+H)^{+}.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,02-1,09
(m, 6 H); 2,09 (s, 3 H); 2,64 (s, 3 H); 3,97-4,04
(m, 2 H); 4,19-4,28 (m, 2 H); 4,59 (s, 1 H); 4,80
(s, 1 H); 7,37-7,49 (m, 2 H); 7,58 (d, 2 H); 7,70
(d, 2 H); 7,80 (d, 2 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del Ejemplo 1A (280 mg, 0,87
mmol) y del Ejemplo 24A (200 mg, 0,87 mmol) se disuelven en etanol
(6 ml). Se añade piperidina (10 mg, 8,6 \mul, 0,09 mmol), y la
mezcla se agita a 85ºC durante una noche. La mezcla de reacción
bruta se enfría a temperatura ambiente, se concentra al vacío, se
disuelve en dimetilsulfóxido (5 ml) y se purifica por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 130 mg (27% del teórico).
CL-EM (procedimiento 6): T_{r}
= 5,10 min.
EM (EI): m/z = 501 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN(300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,08-1,16
(m, 6 H); 1,93 (s, 3 H); 3,93-4,09 (m, 4 H); 5,03
(s, 1 H); 6,78 (s a, 2 H); 7,42 (d, 1 H); 7,80-7,93
(m, 4 H); 8,18 (dd, 1 H); 8,94 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por analogía con el Ejemplo 49, el compuesto se
prepara a partir de 250 mg (0,59 mmol) del compuesto del Ejemplo 1A
y 150 mg (0,59 mmol) del compuesto del Ejemplo 25A.
Rendimiento: 21 mg (7% del teórico).
CL-EM (procedimiento 7): T_{r}
= 2,36 min.
EM (EI): m/z = 525 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): D = 1,06-1,18 (m, 9
H); 1,96 (s, 3 H); 3,69 (d, 1 H); 3,86 (d, 1 H); 4,03 (c, 2 H); 4,98
(s, 1 H); 5,74 (s, 1 H); 6,74 (s a, 2 H); 7,47 (d, 2 H); 7,65 (d, 1
H); 7,69-7,79 (m, 3 H); 7,89 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por analogía con el Ejemplo 49, el compuesto se
prepara a partir de 250 mg (0,59 mmol) del compuesto del Ejemplo 1A
y 170,9 mg (0,59 mmol) del compuesto del Ejemplo 26A.
Rendimiento: 116 mg (35% del teórico).
CL-EM (procedimiento 6): T_{r}
= 5,85 min.
EM(IE):m/z = 561 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN(300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,24 (t, 3 H); 1,96 (s, 3
H); 4,14 (c, 2 H); 5,02 (s, 1 H); 7,15 (t, 1 H); 7,32 (t, 1 H); 7,59
(d, 2 H); 7,64 (d, 3 H); 1,11 (d, 2 H); 7,80-7,87
(m, 3 H); 7,95 (d, 2 H) ppm.
El compuesto del Ejemplo 27A (170 mg, 0,52 mmol)
y el compuesto del Ejemplo 28A (117 mg, 0,52 mmol) se disuelven en
dioxano (20 ml). Se añade
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno
(DBU) (7,91 mg, 0,05 mmol), y la mezcla se agita a 80ºC en una
atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente, se concentra al vacío, se disuelve
en dimetilsulfóxido (5 ml) y se purifica por HPLC preparativa.
Rendimiento: 13 mg (5% del teórico).
CL-EM (procedimiento 10):
T_{r} = 4,16 min.
EM (EI): m/z = 554 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (t, 3 H); 1,11 (t, 3
H); 3,94-4,03 (m, 2 H); 4,10-4,21
(m, 2 H); 4,92 (s, 1 H); 7,08 (s a, 2 H); 7,46 (d, 1 H); 7,64 (s, 2
H); 7,69 (d, 2 H); 111 (t, 1 H); 7,86 (d, 2 H) ppm.
En una atmósfera de argón, el compuesto del
Ejemplo 29A (180 mg, 0,40 mmol) y el compuesto del Ejemplo 28A
(90,36 mg, 0,40 mmol) se disuelven en dioxano (5 ml). Se añade
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU) (6,08 mg, 0,04 mmol), y la solución resultante se agita a
85ºC durante una noche. La mezcla bruta se enfría a temperatura
ambiente y se purifica directamente por HPLC preparativa.
Rendimiento: 38 mg (17% del teórico).
CL-EM (procedimiento 7): T_{r}
= 3,91 min.
EM (EI): m/z = 555 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,14 (dt, 6 H); 4,06 (c, 2 H); 4,16 (c, 2 H); 5,04 (s, 1 H); 6,17 (s
a, 2 H); 7,42 (d, 2 H); 7,66 (d, 2 H); 7,82 (s, 1 H); 8,79 (s, 1 H);
9,01 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 200 mg (0,73 mmol) del Ejemplo 1A,
80,6 mg (0,73 mmol) de
5-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído,
82,8 mg (0,73 mmol) de cianoacetato de etilo y 6,23 mg (0,07 mmol)
de piperidina en 2 ml de etanol se agita a reflujo durante 4 horas
en una atmósfera de argón. Se añaden 6,23 mg (0,07 mmol) piperidina
y la agitación a reflujo continúa durante una noche. La mezcla se
deja reposar a temperatura ambiente durante 24 horas y después se
agita a reflujo durante 4 horas. Se añaden otros 6,23 mg (0,07 mmol)
de piperidina y la mezcla se calienta a reflujo. Después de 24
horas, se añaden 6,23 mg (0,07 mmol) adicionales de piperidina y la
a reflujo continúa durante 8 horas más. El disolvente se retira al
vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Se recogen 15
mg de producto impuro y se re-purifican por
cromatografía en columna sobre sílice con
diclorometano/metanol/amoniaco ac. 15:1:0,1 como eluyente.
Rendimiento: 5,5 mg (1,6% del teórico).
CL-EM (procedimiento 5): T_{r}
= 3,31 min.
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,32 min.
EM (EI): m/z = 479 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN(200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,17 (t, 6 H); 1,91 (s, 3
H); 2,21 (s, 3 H); 3,88-4,12 (m, 4 H); 4,80 y 5,05
(s, 1 H); 6,41 -6,82 (m, 2 H); 7,30 (s, 1 H);
7,70-7,96 (m, 2 H); 8,05 (d, 1 H); 8,42 (d, 1 H);
11,41 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 100 mg (0,37 mmol) del Ejemplo 1A,
53,12 mg (0,37 mmol) de
4-formil-3-metilbenzonitrilo,
30,8 mg (0,37 mmol) de 2-cianoacetamida y 9,35 mg
(0,11 mmol) de piperidina en 10 ml de etanol se agita a reflujo
durante una noche en una atmósfera de argón. El disolvente se retira
al vacío y el residuo se purifica por HPLC preparativa. Se aíslan
26,4 mg de producto impuro y se re-purifican por
cromatografía en columna sobre sílice con diclorometano/metanol 50:1
como eluyente.
Rendimiento: 16,6 mg (9,2% del teórico).
CL-EM (procedimiento 5): T_{r}
= 3,62 min.
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 4,26 min.
EM (EI): m/z = 485 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (mezcla de tautómeros; 400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,10 y 1,20 (t, 3 H); 1,89 y 2,17 (s, 3 H);
2,48 y 2,52 (s, 3 H); 3,49 (m, 1 H); 4,02-4,19 (m, 2
H); 4,88 (s a, 1 H); 5,06 y 5,23 (s, 1 H); 6,40 y 6,66 (s a, 2 H);
7,38-7,60 (m, 5 H); 7,68-7,85 (m, 2
H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 300 mg (1,10 mmol) del Ejemplo 1A,
152 mg (1,10 mmol) de 4-formilbenzonitrilo, 203 mg
(1,10 mmol) l Ejemplo 38A y 28,1 mg (0,33 mmol) de piperidina se
agita a reflujo durante 24 horas en una atmósfera de argón. El
disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por HPLC
preparativa.
Rendimiento: 163 mg (26% del teórico).
CL-EM (procedimiento 7): T_{r}
= 4,69 min.
HPLC (procedimiento 8): T_{r} = 5,02 min.
EM (EI): m/z = 572 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN(300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,00 (s, 9 H);
0,81-0,91 (m, 2 H); 1,11 (t, 3 H); 1,91 (s, 3 H);
3,92-4,07 (m, 4 H); 5,00 (s, 1 H); 6,81 (s a, 2 H);
7,47 (d, 2 H); 7,65-7,77 (m, 3 H);
7,78-7,86 (m, 2 H); 7,90 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 19,82 mg (0,20 mmol)
cianoacetato de metilo en 2-butanol (1 ml) se le
añaden 26,23 mg (0,20 mmol) de 4-formilbenzonitrilo
y 5,11 mg (0,06 mmol) de piperidina. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añaden 66,26 mg
(0,20 mmol) del compuesto del Ejemplo 8A y la mezcla de reacción se
agita a 80ºC durante una hora. Después de enfriar, se añaden 500
\mul de dimetilformamida y la mezcla se purifica por HPLC
preparativa (columna: Macherey Nagel Nucleosil
100-5CH8 Nautilus 20 mm x 50 mm, 5 \mum;
disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua; gradiente: 0 min 10%
A, 2 min 10% A, 6 min 90% A, 7 min 90% A, 7,1 min 10% A, 8 min 10%
A; longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aprox. 500
\mul; número de inyecciones: 1). Las fracciones que contenían el
producto se combinan y concentran al vacío.
Rendimiento: 4 mg (3,7% del teórico).
EM (EI): m/z = 544 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,40 (d, 3 H); 2,06 (s, 3
H); 3,54 (d, 3 H); 3,65 (d, 3 H); 4,8-5,0 (m, 2 H);
6,84 (s a, 2 H); 7,47-7,54 (m, 4 H); 7,74 (d, 2 H);
7,80-7,85 (m, 2 H); 7,93 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,68 g (5,15 mmol) de
4-cianobenzaldehído en 9 ml de etanol se le añaden
0,58 g (5,15 mmol) de 2-cianoetilacetato y 51
\mul (0,52 mmol) de piperidina. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante una hora, después se añaden 1,78 g (5,15 mmol) del
compuesto del Ejemplo 40A. La mezcla de reacción se calienta a
reflujo durante 6,5 horas y se almacena en un
ultra-congelador durante 48 horas. El precipitado se
retira por filtración, y las aguas madre se purifican por HPLC
preparativa (columna: YMC C18 ODS-AQ 250 mm x 30 mm,
11 \mum; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua;
gradiente: 0 min 10% A, 3 min 10% A, 11 min 90% A, 13 min 90% A,
13,2 min 10% A, 15 min 10% A; longitud de onda: 220 nm; volumen de
inyección: aprox. 1000 y 2000 \mul de solución de etanol; número
de inyecciones: 7). Las fracciones que contenían el producto se
combinan y concentran al vacío.
Rendimiento: 477 mg (16,2% del teórico).
EM (EI): m/z = 572 (M)^{+}.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,00 (s, 9 H);
0,80-0,95 (m, 2 H); 1,11 (t, 3 H); 1,93 (s, 3 H);
3,89-4,20 (m, 4 H); 4,99 (s, 1 H); 6,84 (s a, 2 H);
7,49 (d, 2 H); 7,67-7,9 (m, 5 H); 7,93 (d, 1 H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,45 g (5,40 mmol) de
2-cianoacetamida en 5 ml de etanol se le añaden 0,71
g (5,40 mmol) 4-formilbenzonitrilo, una solución de
1,87 g (5,40 mmol) del compuesto del Ejemplo 40A en 6 ml de etanol y
0,16 g (1,89 mmol) de piperidina. La mezcla se agita a reflujo
durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se purifica por HPLC
preparativa (columna: YMC C18 ODS-AQ 250 mm x 30 mm,
11 \mum; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua;
gradiente: 0 min 10% A, 3 min 10% A, 11 min 90% A, 13 min 90% A,
13,2 min 10% A, 15 min 10% A; longitud de onda: 220 nm; volumen de
inyección: aprox. 2000 \mul; número de inyecciones: 8). Las
fracciones que contenían el producto se combinan y concentran al
vacío.
Rendimiento: 741 mg (25% del teórico).
EM (EI): m/z = 543 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,00 (s, 9 H);
0,86-1,09 (m, 2 H); 1,88 (s, 3 H); 4,11 (t, 2 H);
4,90 (s, 1 H); 6,44 (s a, 2 H); 7,03 (s a, 2 H); 7,61 (d, 2 H); 7,67
(d, 2 H); 7,73-7,82 (m, 3 H); 7,89 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 410 mg (0,72 mmol) del
compuesto del Ejemplo 58 en 1,4 ml de tetrahidrofurano absoluto se
le añaden 1,43 ml (1,43 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de
N,N,N-tributil-1-butanaminio
en tetrahidrofurano en una atmósfera de argón a 0ºC. Después de 5
minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante una noche. El disolvente se retira al vacío y el
residuo se purifica por cromatografía en columna sobre sílice con
mezclas de diclorometano/metanol 100:1 \rightarrow 100:6 como
eluyente. Las fracciones que contenían el producto se combinan y
concentran al vacío. El residuo se disuelve en 250 ml acetato de
etilo y se lava tres veces con solución de ácido cítrico al 10% y
salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se
concentra al vacío. La trituración del residuo en acetato de etilo
da el producto del título.
Rendimiento: 288 mg (85% del teórico).
EM (EI): m/z = 472 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,12 (t, 3 H); 1,94 (s, 3
H); 3,98 (c, 2 H); 4,99 (s, 1 H); 6,81 (s a, 2 H); 7,49 (d, 2 H);
7,65-7,79 (m, 3 H); 7,80-7,87 (m, 2
H); 7,92 (d, 1 H); 12,29 (s a, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 650 mg (1,2 mmol) del
compuesto del Ejemplo 59 en 2,4 ml dimetilformamida se le añaden 1,2
ml (1,2 mmol) de una solución 1 M de
difluoro(trimetil)silicato de
tris(dimetilamino)sulfonio en tetrahidrofurano en una
atmósfera de argón a 0ºC. Después de agitar la mezcla de reacción
durante 15 minutos a 0ºC, se continúa agitando a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua
y se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secan con sulfato sódico y se concentran al vacío. El
residuo se purifica por HPLC preparativa (columna: YMC C18
ODS-AQ 250 mm x 30 mm, 11 \mum; disolvente A:
acetonitrilo, disolvente B: agua; gradiente: 0 min 10% A, 3 min 10%
A, 11 min 90% A, 13 min 90% A, 13,2 min 10% A, 15 min 10% A;
longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aprox. 1000 \mul y
2000 \mul de solución de metanol; número de inyecciones: 2). Las
fracciones que contenían el producto se combinan y concentran al
vacío.
Rendimiento: 112 mg (21% del teórico).
EM (EI): m/z = 443 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,89 (s, 3 H); 4,93 (s, 1
H); 6,43 (s a, 2 H); 7,02 (s a, 2 H); 7,58-7,67 (m,
3 H); 7,72-7,83 (m, 4 H); 7,87 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 23,57 mg (0,05 mmol) del
compuesto del Ejemplo 60 en 100 \mul de dimetilformamida se le
añaden 16,22 mg (0,10 mmol) de
1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol
y 12,22 mg (0,20 mmol) de 2-aminoetanol. Después de
agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se deja reposar a
temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se
purifica por HPLC preparativa (columna: Agilent Zorbax Extend C18 20
mm x 50 mm, 5 \mum; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B:
agua + trietilamina al 0,1%; gradiente: 0 min 10% A, 2 min 10% A, 6
min 90% A, 7 min 90% A, 7,1 min 10% A, 8 min 10% A; longitud de
onda: 220 nm; volumen de inyección: aprox. 500 \mul; número de
inyecciones: 1). Las fracciones que contenían el producto se
combinan y concentran al vacío.
Rendimiento: 3,5 mg (14% del teórico).
EM (EI): m/z = 515(M+H)^{+}.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,00 (t, 3 H); 1,53 (s, 3
H); 2,95-3,12 (m, 2 H); 3,19-3,33
(m, 2 H); 3,80-4,01 (m, 2 H); 4,56 (t, 1 H); 4,80
(s, 1 H); 6,85 (s a, 2 H); 7,44 (d, 2 H); 7,68-7,77
(m, 6 H); 7,90 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 22,1 mg (0,05 mmol) del
compuesto del Ejemplo 61 en 100 \mul de dimetilformamida se le
añaden 16,22 mg (0,10 mmol) de
1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol.
Después de agitar a temperatura ambiente durante dos horas, la
mezcla de reacción se purifica por HPLC preparativa (columna:
Agilent Zorbax Extend C1820 mm x 50 mm, 5 \mum; disolvente A:
acetonitrilo, disolvente B: agua + trietilamina al 0,1%; gradiente:
0 min 10% A, 2 min 10% A, 6 min 90% A, 7 min 90% A, 7,1 min 10% A, 8
min 10% A; longitud de onda: 220 nm; volumen de inyección: aprox.
500 \mul; número de inyecciones: 1). Las fracciones que contenían
el producto se combinan y concentran al vacío.
Rendimiento: 3 mg (12% del teórico).
EM (EI): m/z = 493 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,36 (s, 3 H); 4,88 (s, 1
H); 6,43 (s a, 2 H); 7,04 (s, 1 H); 7,13 (s a, 2 H);
7,55-7,61 (m, 3 H); 7,73-7,78 (m, 4
H); 7,88 (tr, 1 H); 7,93 (s, 1 H); 8,17(s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 84,8 mg (0,18 mmol) del
compuesto del Ejemplo 60 en 450 \mul de dimetilformamida se le
añaden 58,3 mg (0,36 mmol) de
1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol.
Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla de reacción se
purifica por HPLC preparativa (columna: Agilent Zorbax Extend C18 20
mm x 50 mm, 5 \mum; disolvente A: acetonitrilo, disolvente B:
agua + trietilamina al 0,1%; gradiente: 0 min 10% A, 2 min 10% A, 6
min 90% A, 7 min 90% A, 7,1 min 10% A, 8 min 10% A; longitud de
onda: 220 nm; volumen de inyección: aprox. 500 \mul; número de
inyecciones: 1). Las fracciones que contenían el producto se
combinan y concentran al vacío.
Rendimiento: 64 mg (68% del teórico).
EM (EI): m/z = 522 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta =1,01 (t, 3 H); 1,36 (s, 3
H); 3,91 (c, 2 H); 4,84 (s, 1 H); 6,95 (s a, 2 H); 7,02 (s, 1 H);
7,48 (d, 2 H); 7,54 (s, 1 H); 7,73 (d, 2 H); 7,81 (tr, 2 H); 7,92
(d, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 8,20 (s, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón 28 mg (0,05 mmol) del
compuesto del Ejemplo 64 se disuelven en 1 ml de etilenglicol.
Después de la adición de 10 \mul de trietilamina la mezcla se
agita a 100ºC durante una hora. La solución se diluye con 500
\mul de dimetilformamida y se purifica por HPLC preparativa
(columna: Agilent Zorbax Extend C18 20 mm x 50 mm, 5 \mum;
disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua + trietilamina al
0,1%; gradiente: 0 min 10% A, 2 min 10% A, 6 min 90% A, 7 min 90%
A, 7,1 min 10% A, 8 min 10% A; longitud de onda: 220 nm; volumen de
inyección: aprox. 750 \mul; número de inyecciones: 2). Las
fracciones que contenían el producto se combinan y concentran al
vacío.
Rendimiento: 23 mg (83% del teórico).
EM (EI): m/z = 516(M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,08 (t, 3 H); 1,91 (s, 3
H); 3,52 (c, 2 H); 3,87-4,08 (m, 4 H); 4,73 (t, 1
H); 4,99 (s, 1 H); 6,82 (s a, 2 H); 7,52 (d, 2 H); 7,72 (d, 3 H);
7,82 (tr, 2 H); 7,92 (d, 1 H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón 64 mg (0,123 mmol) del
compuesto del Ejemplo 64 se disuelven en 1 ml de dimetilformamida.
Después de la adición de 245 \mul (0,245 mmol) de una solución 2 M
de etilamina en tetrahidrofurano, la mezcla se agita a 60ºC durante
dos días. La mezcla de reacción se purifica por HPLC preparativa
(columna: Agilent Zorbax Extend C18 20 mm x 50 mm, 5 \mum;
disolvente A: acetonitrilo, disolvente B: agua + trietilamina al
0,1%; gradiente: 0 min 10% A, 2 min 10% A, 6 min 90% A, 7 min 90% A,
7,1 min 10% A, 8 min -10% A; longitud de onda: 220 nm; volumen de
inyección: aprox. 500 \mul; número de inyecciones: 1). Las
fracciones que contenían el producto se combinan y concentran al
vacío.
Rendimiento: 14,1 mg (23% del teórico).
EM (EI): m/z = 499 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,85 (t, 3 H); 1,05 (t, 3
H); 1,51 (s, 3 H); 2,98 (quin, 2 H); 3,88 (m, 2 H); 4,80 (s, 1 H);
6,85 (s a, 2 H); 7,43 (d, 2 H); 7,70-7,77 (m, 5 H);
7,82 (tr, 1 H); 7,91 (d, 1 H) ppm.
\newpage
Los siguientes compuestos se preparan
análogamente a como se ha descrito para el Ejemplo 57:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden convertirse en preparaciones farmacéuticas de la siguiente
manera:
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de
lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de
polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2
mg de de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio
de curvatura 12 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de componente activo, lactosa y
almidón se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua.
Después de secar, los gránulos se mezclan con estearato de magnesio
durante 5 min. Esta mezcla se moldea usando una prensa de
comprimidos habitual (comprimido)
\vskip1.000000\baselineskip
1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de
etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de FMC,
Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una sola dosis de 100 mg del compuesto de
acuerdo con la invención se proporciona por 10 ml de suspensión
oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende Rhodigel en etanol y el componente
activo se añade a la suspensión. El agua se añade con agitación. La
agitación continúa durante aproximadamente 6 h hasta que se completa
el hinchado del Rhodigel.
Claims (19)
1. Compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A representa un arilo o anillo de
heteroarilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3}, independientemente
entre sí, representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{6}, en las que alquilo
C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6} puede estar sustituidos
adicionalmente con de uno a tres radicales iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, hidroxi y
alcoxi C_{1}-C_{4},
R^{4} representa alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, alquenoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, hidroxicarbonilo,
aminocarbonilo, mono- o di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, aril
C_{6}-C_{10}aminocarbonilo, heteroarilcarbonilo,
heterociclilcarbonilo o ciano, en las que alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, mono- y
di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonil pueden estar
sustituidos con de uno a tres radicales iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}carbonilo, amino,
mono-y di-alquil
C_{1}-C_{4}amino, aminocarbonilo, mono- y
di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilamino,
heteroarilo, heterociclilo y tri-(alquil
C_{1}-C_{6})-sililo,
R^{5} representa alquilo
C_{1}-C_{4}, que pueden estar sustituidos con de
uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados entre el
grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenoxi
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}tio, amino, mono- y
di-alquil C_{1}-C_{6}amino,
hidroxicarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}carbonilo y
el radical
-O-(C_{1}-C_{4})-alquil-O-(C_{1}-C_{4})-alquilo,
o
R^{5} representa alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo,
R^{6} representa ciano, aminocarbonilo, mono-
o di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, cicloalquil
C_{3}-C_{8}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, heteroarilo,
heterociclilo, heteroarilcarbonilo o heterociclilcarbonilo, en las
que mono- y di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, heteroarilo,
heterociclilo, heteroarilcarbonilo y heterociclilcarbonilo pueden
estar sustituidos con de uno a tres radicales iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}carbonilo, amino,
mono-y di-alquil
C_{1}-C_{4}amino, aminocarbonilo, mono- y
di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{4}carbonilamino, tri-(alquil
C_{1}-C_{6})-sililo, fenilo y
heteroarilo,
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo,
mono-o di- alquil
C_{1}-C_{6}aminocarbonilo o alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6},
R^{8} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{9} representa hidrógeno, halógeno, nitro,
ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o trifluorometoxi,
en las que alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6} pueden estar sustituidos
adicionalmente con de uno a tres radicales iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{4}, y
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5},
independientemente entre sí, representan CH o N, en los que el
anillo contiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, con la excepción de
6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-piridina-3-carboxilato
de etilo.
\newpage
2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1, en la que
A representa un anillo de arilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3}, independientemente
entre sí, representan hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, cloro,
bromo, nitro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi,
R^{4} representa alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, alquenoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, hidroxicarbonilo,
aminocarbonilo, mono- o di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, heteroarilcarbonilo o
ciano, en las que alcoxi C_{1}-C_{6}carbonilo,
mono-y di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonil pueden estar
sustituidos con de uno a tres radicales iguales o diferentes
seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}carbonilo, amino, mono- y
di-alquil C_{1}-C_{4}amino,
heterociclilo o tri-(alquil
C_{1}-C_{6})-sililo,
R^{5} representa alquilo
C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con de
uno a tres radicales iguales o diferentes seleccionados entre el
grupo constituido por halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquenoxi
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}tio y el radical
-O-(C_{1}-C_{4})-alquil-O-(C_{1}-C_{4})-alquilo,
o
R^{5} representa alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo,
R^{6} representa ciano, aminocarbonilo, mono-
o di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, cicloalquil
C_{3}-C_{8}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}carbonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, heteroarilo o
heterociclilo, en las que mono- y di-alquil
C_{1}-C_{4}aminocarbonilo, alquil
C_{1}-C_{6}carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo, heteroarilo y
heterociclilo pueden estar sustituidos con de uno a tres radicales
iguales o diferentes seleccionados entre el grupo constituido por
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} y tri-(alquil
C_{1}-C_{6})-sililo, o R^{6}
representa un resto de fórmula
en las que R^{6A} se selecciona
entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, y n representa un número entero de
1 ó
2,
R^{7} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, aminocarbonilo o mono- o
di-alquil
C_{1}-C_{6}aminocarbonilo,
R^{8} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{9} representa hidrógeno, halógeno, nitro,
ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo o etilo, y
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4} e Y^{5}
representa cada uno CH,
con la excepción de
6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-piridina-3-carboxilato
de etilo.
3. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, en los que A es fenilo, con la
excepción de
6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-piridina-3-carboxilato
de etilo.
4. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{1} es hidrógeno, con la
excepción de
6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-piridina-3-carboxilato
de etilo.
5. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{2} es ciano.
6. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{3} es hidrógeno, con la
excepción de
6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-piridina-3-carboxilato
de etilo.
7. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{4} es alcoxi
C_{1}-C_{6}carbonilo o ciano, con la excepción
de
6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-piridina-3-carboxilato
de etilo.
8. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{5} es metilo, con la
excepción de
6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-piridina-3-carboxilato
de etilo.
9. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{6} es ciano,
aminocarbonilo, mono- o di-metil- o
-etilaminocarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, con la
excepción de
6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1,4-dihidro-piridina-3-carboxilato
de etilo.
10. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{7} y/o R^{8} es
hidrógeno, con la excepción de
6-amino-1,4-bis(4-clorofenil)-5-ciano-2-metil-1
,4-dihidro-piridina-3-carboxilato
de etilo.
11. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1 ó 2, en los que R^{9} es trifluorometilo o
nitro.
12. Compuestos de fórmula general (II) de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2
en los que R^{1}, R^{3} R^{4}
R^{6}, R^{7} y R^{8} tienen el significado indicado en la
reivindicación 1 ó
2,
13. Procedimiento para sintetizar los compuestos
de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en
los que R^{7} y R^{8} representan hidrógeno, condensando los
compuestos de fórmula general (III)
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{9}, e Y^{1} a Y^{5} tienen el significado descrito
en la reivindicación 1 ó 2, en presencia de una base, con compuestos
de las fórmula generales (IV) y
(V)
en las que R^{1}, R^{2},
R^{6} y A tienen el significado descrito en la reivindicación 1 ó
2.
14. La composición que contiene al menos un
compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2 y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 14 para el tratamiento de procedimientos
inflamatorios, isquémicos y/o de remodelación agudos y crónicos.
16. El procedimiento para la preparación de
composiciones de acuerdo con la reivindicación 14 y 15
caracterizado porque los compuestos de fórmula general (1) de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 junto con auxiliares habituales
se presenta en una forma de aplicación adecuada.
17. Uso de compuestos de fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de
medicamentos.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 para
la preparación de medicamentos para el tratamiento de procedimientos
inflamatorios, isquémicos y/o de remodelación agudos y crónicos.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en
el que el procedimiento es enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
síndrome coronario agudo, infarto de miocardio agudo o desarrollo de
insuficiencia cardiaca.
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