RS55580B1 - Derivati 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina koji sadrže sulfoksiminsku grupu - Google Patents

Derivati 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina koji sadrže sulfoksiminsku grupu

Info

Publication number
RS55580B1
RS55580B1 RS20170009A RSP20170009A RS55580B1 RS 55580 B1 RS55580 B1 RS 55580B1 RS 20170009 A RS20170009 A RS 20170009A RS P20170009 A RSP20170009 A RS P20170009A RS 55580 B1 RS55580 B1 RS 55580B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
fluoro
methyl
pyridin
Prior art date
Application number
RS20170009A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Lücking
Niels Böhnke
Arne Scholz
Philip Lienau
Gerhard Siemeister
Ulf Bömer
Dirk Kosemund
Rolf Bohlmann
Ludwig Zorn
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS55580B1 publication Critical patent/RS55580B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 5-fluoro-A'-(piridin-2-il)piridin-2-amina koji sadrže sulfoksiminsku grupu sa opštom formulom(I)kao šta je ovde opisano i definisano, i na postupke za njihovu proizvodnju, na njihovu upotrebu za tretman i/ili profilaksu poremećaja, a posebno hiper-proliferativnih poremećaja i/ili viralno indukovanih infektivnih bolesti i/ili kardiovaskularnih bolesti. Ovaj pronalazak se dodatno odnosi na intermedijama jadinjenja koja su korisna za pripremu pomenutih jedinjenja sa opštom formulom(I).
[0002]Porodica cikiin-zavisnih kinaza (CDK) obuhvata Članove koji su ključni regulatori ciklusa ćelijske deobe (CDK ćelijski ciklus), koji su uključeni u regulaciji genske transkripcije (transkripcione CDK), i članove sa drugim funkcija. Za aktivisanje, CDK treba da bude spojena sa regulacionom ciklinskom podjedinicom. CDK ćelijskog ciklusa. CDKl/ciklin B, CDK2/ciklin A, CDK2/ciklin E, CDK4/ciklin D, i CDK6/ciklin D se aktivišu uzastopnim redosledom kako bi vodile ćeliju u i kroz ciklus deobe. Transkripcione CDK, CDK9/ciklin T i CDK7/ciklin H regulišu aktivnost RNA polimeraze 11 uz pomoć fosforilacije karboksi-terminalnog domena (CTD). Pozitivni transkripcioni faktor b (P-TEFb) je heterodimer CDK9 i jedan od četiri ciklinska partnera, ciklin TI. ciklin K, ciklin T2a ili T2b.
|0003]Dok je CDK9 (NCB1 GenBank Gen 1D 1025) isključivo uključen u transkripcijsku regulaciju, CDK7 dodatno učestvuje u regulisanju ćelijskog ciklusa kao CDK-aktivirajuća kinaza (CAK).
Transkripcija gena sa RNA polimerazom II se potiče uz pomoć sklapanja pre-inicijacijskog kompleksa u regionu promotora i fosforilacije Ser 5 i Ser 7 u CTD uz pomoć CDK7/ciklin H. Kod velikog dela gena RNA polimeraza II zaustavlja mRNA transkripciju nakon pomicanja kroz 20-40 nukleotida duž DNA kalupa. Ovo promotor-proksimalno pauziranje RNA polimeraze II je posredovano uz pomoć faktora za negativnu elongaciju, a predstavlja glavni kontrolni mehanizam koji reguliše ekspresiju gena koji se brzo indukuju kao odgovor na brojne stimuluse (Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010). P-TEFb je kritično važan za prevazilaženje promotor-proksimalnog pauziranja RNA polimeraze II i prelazak u produktivnu fazu elongacije uz pomoć fosforilacije Ser 2 u CTD kao i fosforilacije i inaktivisanja faktora negativne elongacije.
[0004]Delovanje P-TEFb je regulisano uz pomoć nekoliko mehanizama. Oko pola ćelijskog P-TEFb postoji kao neaktivan kompleks zajedno sa 7SK malom nuklearnom RNA (7SK snRNA), La-povezanom belančevinom 7 (LARP7/PIP7S) i heksametilen bi-acetamid inducibilnim belančevinama 1/2 (HEKSIM1/2, He et al.. Mol Cell 29, 588, 2008). Preostala polovina P-TEFb postoji kao aktivan kompleks koji sadrži bromodomensku belančevinu Brd4 (Yang et al.. Mol Cell 19, 535, 2005). Brd4 aktivira P-TEFb uz pomoć interakcije sa acetilovanim histonima iz delova hromatina koji su prikladni za gensku transkripciju. Preko alternativnog reagovanja sa svojim pozitivnim i negativnim regulatorima, P-TEFb se održava u funkcionalnoj ravnoteži: P-TEFb vezan za 7SK. snRNA kompleks predstavlja rezervoar odakle se ispušta aktivni P-TEFb kada to zahteva ćelijska transkripcija i ćelijska proliferacija (Zhou & Yik, Microbiol Mol Biol Rev 70, 646, 2006). Nadalje, delovanje P-TEFb je regulisano uz pomoć post-translacionih modifikacija uključujući fosforilaciju/defosforilaciju, ubikvitinaciju, i acetilaciju (pregledno prikazano u Cho et al.. Cell Cycle 9, 1697. 2010).
[0005]Deregulisana aktivnost CDK9 kinaze iz P-TEFb heterodimera je povezana sa brojnim ljudskim patološkim stanjima poput hiper-prolilerativnih bolesti (na primer, rak), viralno indukovanih infektivnih bolesti ili kardiovaskularnih bolesti: Rak predstavlja hiper-proliferativni poremećaj posredovan disbalansom proliteracije i ćelijske smrti (apoptoza). Visoki nivoi anti-apoptotičkih belančevina iz porodice Bcl-2 su pronađeni u brojnim ljudskim tumorima gđe omogućavaju produženo preživljenje tumorskih ćelija i otpornost na terapiju. Pokazano je da inhibicija delovanja P-TEFb kinaze smanjuje transkripcionu aktivnost RNA polimeraze II koje dovodi do opadanja kratkovečnih anti-apoptotičkih belančevina, posebno Mcl-l i XIAP, koje ponovno uspostavlja sposobnost tumorskih ćelija da ulaze u apoptozu. Neke druge belančevine povezane sa transformisanim tumorskim fenotipom (poput Myc, NF-kB odazvanih genskih transkripata, mitotičkih kinaza) su kratkovečne belančevine ili su kodirane sa kratkovečnim transkriptima koji su osetljivi na smanjenu aktivnost RNA polimeraze II koje je posredovano inhibicijom P-TEFb (pregledno prikazano u Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008).
[0006]Brojni virusi zavise o transkripcijskoj mašineriji ćelije domaćina za transkripciju svojeg sopstvenog genoma. U slučaju HIV-1, RNA polimeraza II se veže na promotorski region unutar viralnog LTR-a. Aktivator viralne transkripcije (Tat) se veže na nascentne viralne transkripte i prevazilazi promotor-proksimalno pauziranje RNA polimeraze II vezanjem P-TEFb koji sa svoje strane potiče transkripcijsku elongaciju. Nadalje, belančevina Tat povećava udco aktivnog P-TEFb zamenom sa inhibitornim bclančevinama HEKSIMl/2P-TEFb u 7SK snRNA kompleksu. Nedavni podaci pokazuju da je inhibicija delovanja kinaze P-TEFb dovoljna da blokira HIV-1 replikaciju kod koncentracija inhibitora kinaze koje nisu citotoksične za ćelije domaćine (pregledno prikazano u Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008). Slično, regrutiranje P-TEFb uz pomoć viralnih belančevina je primećeno i kod drugih virusa poput Epstein-Barr-ovog virusa koji je povezan sa rakom B-ćelija, gde nuklearni antigen EBNA2 reaguje sa P-TEFb (Bark-Jones et al., Oncogen, 25, 1775, 2006), i humanog T-limfotroličkog virusa tipa 1 (HTLV-1), gde transkripcioni aktivator Tax regrutira P-TEFb (Zhou et al., J Virol. 80, 4781, 2006).
10007]Ventrikularna hipertrofija, srčani adaptivni odgovor na mehaničko opterećenje i pritisak (hemodinamički stres, na primer visoki pritisak, infarkt miokarda), dugotrajno može da dovede do zatajenja srca i smrti. Pokazano je da je ventrikularna hipertrofija povezana sa povećanom transkripcionom aktivnosti i CTD fosforilacijom RNA polimeraze II u srčanim mišićnim ćelijama. Pronađeno je daje P-TEFb bio aktivisan disocijacijom iz neaktivnog 7SK snRNA/HEKSIMl/2 kompleksa. Ovi nalazi sugerišu da farmakološka inhibicija delovanja P-TEFb kinaze može da bude terapeutski pristup za tretiranje ventrikularne hipertrofije (pregledno prikazano u Dey et al., Cell Cycle 6, 1856, 2007).
[0008]Ukratko, višestruki nalazi sugerišu da selektivna inhibicija delovanja CDK9 kinaze iz P-TEFb heterodimera (= CDK9 i jedan od četiri ciklinskih partnera, ciklin TI, ciklin K, ciklin T2a ili T2b) predstavlja inovativan pristup za tretman bolesti poput raka, viralnih bolesti, i/ili bolesti srca. CDK9 pripada porodici najmanje 13 blisko povezanih kinaza od kojih pođ-grupa CDK ćelijskog ciklusa ima višestruke uloge u regulisanju ćelijske proliferacije. Tako, očekivano je da ko-inhibicija CDK ćelijskog ciklusa (na primer, CDK 1/ciklin B, CDK2/ciklin A, CDK2/ciklin E, CDK4/cikIin D, CDK6/ciklin D) i CDK9 utiče na tkiva koja normalno proliferiraju poput crevne sluznice, limfnih i hematopoetskih organa, i reproduktivnih organa. Sa ciljem da se maksimizuje terapeutski okvir inhibitora CDK9 kinaze, potrebni su molekuli sa visokom selektivnosti prema CDK9.
[0009]Uopšteno, inhibitori CDK, kao i inhibitori CDK9, su opisani u brojnim publikacijama: Dokumenti WO2008129070 i WO2008129071 opisuju 2,4 disupstituisane aminopirimidine kao opšte inhibitore CDK. Takođe je navedeno da pomenuta jedinjenja mogu da deluju kao selektivni CDK9 inhibitori (WO2008129070) i kao inhibitori CDK5 (WO2008129071), ali podaci koji su specifični za CDK9 IC50(WO2008129070) ili za CDK5 IC50(WO2008129071) nisu navedeni. Pomenuta jedinjenja ne sadrže atom fluora na poziciji 5 u pirimidinskom jedru. Dokument WO2008129080 opisuje 4,6 disupstituisane aminopirimidine i pokazuje da pomenuta jedinjenja pokazuju inhibitorni efekt na protein-kinaznu aktivnost brojnih protein kinaza poput CDK1, CDK2, CDK4. CDK5, CDK6 i CDK9, a posebno na delovanje CDK9 (primer 80). Dokument WO2005026129 opisuje 4,6 disupstituisane aminopirimidine i pokazuje da pomenuta jedinjenja pokazuju inhibitorni efekt na protein-kinaznu aktivnost brojnih protein kinaza, a posebno CDK2, CDK4, i CDK9. Dokument WO2011116951 opisuje supstituisane derivate triazina kao selektivne inhibitore CDK9. Dokument WO20123 17048 opisuje disupstituisane derivate triazina kao selektivne inhibitore CDK9. Dokument WO2012117059 opisuje disupstituisane derivate piridina kao selektivne inhibitore CDK9. Dokument WO2012143399 opisuje supstituisane 4-aril-vV-fenil-l ,3,5-triazin-2-amine kao selektivne inhibitore CDK9. Dokument EPI218360 BI, koji odgovara dokumentima US2004116388A1, US7074789B2 i WO2001025220A1 opisuje derivate triazina kao inhibitore kinaza. ali ne otkriva potentne ili selektivne inhibitore CDK9. Dokument WO2008079933 opisuje aminopiridin i derivate aminopirimidina i njihovu upotrebu kao inhibitore CDK1. CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 ili CDK9. Dokument WO2011012661 opisuje derivate aminopiridina koji su korisni kao inhibitori CDK. Dokument WO2011026917 opisuje karboksamide. koji su izvedeni iz supstituisanih 4-fenilpiridin-2-amina. kao inhibitore CDK9. Dokument WO2012066065 opisuje fenil-heteroarilne amine kao inhibitore CDK9. Preferirana je selektivnost prema CDK9 naspram drugih CDK izoforma, ali međutim opis podataka za inhibiciju CDK je ograničena na CDK 9. BicikliČki prstenski sistemi spojeni na poziciju C4 iz pirimidinskog jedra nisu opisani. Unutar grupe koja je spojena na C4 iz pirimidinskog jedra, alkoksi fenili mogu da se promatraju kao da su obuhvaćeni, ali ne sugeriše se neki specifični supstitucijski obrazac kojeg karakterizuje atom fluora koji je spojen na C5 u pirimidinskom prstenu, i anilin na C2 iz pirimidina, koje označava supstituisanu sulfonil-metilensku grupu na meta poziciji. Jedinjenja koja su prikazana u primerima tipično prikazuju supstituisanu cikloatkilnu grupu kao R<1>, ali ne kao fenil. Dokument WO2012066070 opisuje 3-(aminoaril)-piridinska jedinjenja kao inhibitore CDK9. Biarilno jedro se obavezno sastoji od dva heteroaromatska prstena. Dokument WO2012101062 opisuje supstituisana bi-heteroarilna jedinjenja, koja imaju 2-aminopiridinsko jedro, kao inhibitore CDK9. Biarilno jedro se obavezno sastoji od dva heteroaromatska prstena. Dokument WO2012101063 opisuje karboksamide izvedene iz supstiluisanih 4-(heteroaril)-piridin-2-amina kao inhibitore CDK9. Dokument WO 2012101064 opisuje A<r->acil pirimidin biari Ina jedinjenja kao inhibitore CDK9. Dokument WO 2012101065 opisuje pirimidin biarilna jedinjenja kao inhibitore CDK9. Biarilno jedro se obavezno sastoji od dva heteroaromatska prstena. Dokument WO 2012101066 opisuje pirimidin biarilna jedinjenja kao inhibitore CDK9. Supstitucija R<1>iz amino grupe spojene na heteroaromatsko jedro je ograničena na ne-aromatske grupe, ali ne pokriva supstituisane fenile. Nadalje, biarilno jedro se obavezno sastoji od dva heteroaromatska prstena. Dokument WO 2013037896 opisuje disupstituisane 5-fluoropirimidine kao selektivne inhibitore CDK9. Dokument WO 2013037894 opisuje disupstituisane 5-fluoropirimidinske derivate, koji sadrže sulfoksiminsku grupu, kao selektivne inhibitore CDK9. Autori Wang et al. (Chemistrv & Biology 17, 1111-1121. 2010) opisuju 2-anilino-4-(tiazol-5-il)pirimidinske inhibitore transkripcionih CDK, koji pokazuju anti-tumorsku aktivnost u životinjskim modelima. Dokument WO2004009562 opisuje supstituisane inhibitore triazin kinaze. Za izabrana jedinjenja su prikazani podaci testova na CDK1 i CDK4, ali ne i za CDK9. Dokument WO2004072063 opisuje heteroaril (pirimidin, triazin) supstituisane pirole kao inhibitore protein kinaza poput ERK2, GSK3, PKA ili CDK2. Dokument WO2010009155 opisuje derivate triazina i pirimidina kao inhibitore histonske deacetilaze i/ili ciklin-zavisnih kinaza (CDK). Za izabrana jedinjenja su opisani i podaci testiranja CDK2. Dokument WO2003037346 (koji odgovara sa dokumentima US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1, US2003153570A1) se odnosi na aril triazine i na njihovu upotrebu, uključujući i inhibiranje aktivnosti lizofosfatidna kiselina aciltransferaze beta (LPAAT-beta) i/ili proliferacije ćelija poput tumorskih ćelija. Dokument WO2005037800 opisuje sulfoksimin supstituisane anilino-pirimidine kao inhibitore VEGFR i CDK kinaza, a posebno VEGFR2, CDK1 i CDK2. koje ne sadrže aromatski prsten koji je direktno vezan na pirimidinski prsten, a sadrže sulfoksiminsku grupu koja je direktno vezana na anilinsku grupu. Podaci za CDK9 nisu navedeni. Dokument WO2008025556 opisuje karbamoil sulfoksimide, koji imaju pirimidinsko jedro, koji su korisni kao inhibitori kinaze. Podaci za CDK9 nisu navedeni. Molekuli koji sadrže fluoropirimidinsko jedro nisu navedeni. Dokument WO2002066481 opisuje pirimidinske derivate kao inhibitore ciklin-zavisne kinaze. CDK9 nije pomenut, a podaci za CDK9 nisu navedeni. Dokument WO2008109943 se odnosi na fenil aminopiri(mi)dinska jedinjenja i na njihovu upotrebu kao inhibitore kinaze, a posebno inhibitore JAK2 kinaze. Navedeni specifični primeri se uglavnom tiču jedinjenja koja imaju pirimidinsko jedro. Dokument WO2009032861 opisuje supstituisane pirimidinil amine kao inhibitore JNK kinaze. Navedeni specifični primeri se uglavnom fokusiraju na jedinjenja koja imaju pirimidinsko jedro. Dokument WO2013046970 se tiče amino-pirimidinskih jedinjenja kao inhibitori TBKL i/ili IKK epsilon. Navedeni specifični primeri se uglavnom fokusiraju na jedinjenja koja imaju pirimidinsko jedro. Dokument WO2012142329 se tiče amino-pirimidinskih jedinjenja kao inhibitori TBKL i/ili IKK epsilon. Dokument WO2012139499 opisuje urea-supstituisane anilino-pirimidine kao inhibitore brojnih protein kinaza.
[0010]Uprkos činjenici da su poznati brojni inhibitori CDK, svejedno preostaji potreba za razvijanjem selektivnih inhibitora CDK9 koji će biti korisni za tretman bolesti poput hiper-proliferativnih bolesti, viralnih bolesti, i/ili bolesti srca, koji nude jednu ili više prednosti u odnosu na jedinjenja koja su poznata iz prijašnjeg stanja tehnike, poput: poboljšane aktivnosti i/ili efikasnosti;
H korisnog selektivnog profila u odnosu na određenu kinazu i u skladu sa očekivanom
terapeutskom potrebom;
J poboljšanog profila nus-pojava, poput niske zastupljenosti neželjenih nus-pojava.
nižeg intenziteta nus-pojava, ili smanjene (cito)toksičnosti,na primeruz pomoć smanjene inhibicije Karbonatne anhidraze;
J poboljšanih fizičkohemijskih karakteristika, poput rastvorljivosti u vodenim telesnih
tečnostima, i vodenim formulacijama, na primer za intravenozno administriranie;
~i poboljšanih fannakokinetičkih karakteristika, koje dozvoljava na primer smanjivanje doze ili primenu lakše dozne sheme;
! lakše proizvodnje lekovite supstancije, na primer uz pomoć kraćih sintetskih ruta i!i lakšeg prečišćavanja.
[0011] Poseban cilj (predmet) ovoga pronalaska je da obezbedi inhibitore CDK9 kinaze koji. upoređeni sa jedinjenjima koja su poznata iz prijašnjeg stanja tehnike, pokazuju povećanu selektivnost prema CDK9/Ciklin TI u odnosu na CDK2/Ciklin E.
[0012] Drugi predmet ovoga pronalaska je da obezbedi inhibitore CDK9 kinaze koji pokazuju povećani potencijal da inhibiraju delovanje CDK9 (Što se pokazuje sa nižom IC50vrednosti za CDK9/Ciklin TI ) u odnosu na jedinjenja koja su poznata iz prijašnjeg stanja tehnike.
[0013] Drugi predmet ovoga pronalaska je da obezbedi inhibitore CDK9 kinaze koji pokazuju povećani potencijal inhibiranja CDK9 aktivnosti kod visokih koncentracija ATP u odnosu na jedinjenja koja su poznata iz prijašnjeg stanja tehnike.
[0014] Drugi predmet ovoga pronalaska je da obezbedi inhibitore CDK9 kinaze koji imaju poboljšanu anti-proliferativnu aktivnost u ćelijama tumorskih linija poput HeLa u odnosu na jedinjenja koja su poznata iz prijašnjeg stanja tehnike.
[0015]Dodatno, takođe je cilj ovoga pronalaska da obezbedi inhibitore CDK9 kinaze, koji su, upoređeni sa jedinjenjima koja su poznata iz prijašnjeg stanja tehnike, visoko selektivni za CDK9/Ciklin TI naspram CDK2/Ciklin E, i/ili koji imaju povećani potencijal da inhibiraju CDK9 aktivnost i/ili koji imaju poboljšanu anti-proliferativnu aktivnost u ćelijama tumorskih linija poput HeLa i/ili koji pokazuju povećani potencijal inhibiranja CDK.9 aktivnosti kod visokih koncentracija ATP u odnosu na jedinjenja koja su poznata iz prijašnjeg stanja tehnike.
[0016]Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I)
u kojoj
R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz Ci-Cfi-alkila-, C}-C7-cikloalkila-, heterociklila-,
fenila, heteroarila, fenil-Ci-C3-alkila- ili heteroaril-Ci-Co-alkila-, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koji su izabrani iz grupe koja obuhvata hidroksi, cijano, halogen, halo-Ci-Cj-alkil-, Ci-C6-alkoksi-, Ci-Cj-fluoroalkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, Af-metil-.V-acetilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2, -C(0)OH, -
C(0)NH2;
R2 predstavlja grupu koja je izabrana iz
R<3>, R<4>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika,
fluora, hlora, broma. cijano, Ci-O-alkila-, Ci-O-alkoksi-, halo-Ci-Ci-alkila-, G-CV
fluoroalkoksi-;
R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>. -C(0)OR<9>, -
S(0)2R<9>, -C(O)NR<10>R", -P(0)(OR<l2>)3, -CH2P(OR<12>)2, Ci-C6-alkila-, C3-C7-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti O-Cft-alkil, C3-C7-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, cijano, Ci-C3-aIkil-, Ci-C3-alkoksi-. -NH2. alkilamino-. dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličke amine, halo-G-C3-alkil-, Ci-C3-fluoroalkoksi-;
R<6>, R<7>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika,
fluora, hlora, C[-C3-alkila-, Ci-CValkoksi-, halo-Ci-CValkila-, Ci-C3-fluoroalkoksi-;R<8>predstavlja grupu koja je izabrana iz
a) Ci-Cć-alkilne grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, -
NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metikV-acetilamino-, cikličkih amina, cijano, O-Cj-alkila-, halo-G-C-3-alkila-, O-CVfluoroalkoksi-Ci-C3-alkoksi-, C2-C3-alkenila-, C2-C3-alkinila-, O-CVcikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila, pri čemu C3-C?-cikloalkil-. heterociklil-, fenil ili heteroaril su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, Ci-CValkila-, Ci-Cs-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A<r->metil-A'-acetilamino-, cikličkih amina, halo-Ci-C3-alkila-, Ci-Cj-fluoroalkoksi-;
b) C3-C7-cikloalkilne- grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata
halogen. hidroksi. -NH2. alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A-acetilamino-, cikličke amine. cijano, Ci-Cj-alkil-, halo-O-CValkil-, C1-C3-fluoroalkoksi-, Ci-C3-alkoksi-, C2-C3-alkenil-, C2-C3-alkinil-;
c) heterociklilne- grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata
halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, Af-metil-A-acetilamino-, cikličke amine. cijano, Ci-C3-alkil-, halo-d-O-alkil-. C1-C3-fluoroalkoksi-, Ci-C3-alkoksi-, C2-C3-alkenil-, C2-C3-alkinil-;
d) fenilne grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata
halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, N-metil-zV-acetilamino-, cikličke amine, cijano, Ci-C3-alkil-, halo-G-Cj-alkil-, C1-C3-fluoroalkoksi-, Ci-O-alkoksi-;
e) heteroarilne grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata
halogen, hidroksi, -NH2. alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličke amine, cijano. C1-C3-alk.il-, halo-Ci-Ci-alkil-, Ci-CV fluoroalkoksi-. Ci-Ci-alkoksi-;
f) fenil-Ci-C3-alkilne- grupe, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz
grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličke amine, cijano, Ci-C3-alkiI-, halo-Ci-C3-alkil-, Ct-C3-fluoroalkoksi-, G-CValkoksi-;
g) heteroaril-Ci-C3-alkilne- grupe, čija heteroarilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su
izabrana iz grupe koja obuhvata, hidroksi, -NH2. alkilamino-, dialkilamino-. acetilamino-, A<L>metil-A<r->acetilamino-, cikličke amine, cijano, Cj-C3-aIk.il-, halo-Ci-C3-alkil-, G-C3-fluoroalkoksi-, Ci-C3-alkoksi-;
h) C3-C(,-cikloalkil-Ci-C3-alkilne- grupe, čija CVCVcikloalkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su
izabrana iz grupe koja obuhvata G-CValkil-, G-CValkoksi-, halo-G-G-alkil-, Ci-C3-fluoroalkoksi-;
i) heterociklil-G-G-alkilne- grupe, čija heterociklilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen. Ci-C3-alkil-, G-Cj-alkoksi-, halo-C1-C3-alk.il-, Ci-C3-fluoroalkoksi-;
R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz Ci-C6-alkila-, halo-Ci-C3-alkila-, C3-C7-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila. pri Čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, Ci-CValkila-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A'-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-C3-alkila-, G-Co-fluoroalkoksi-;
F<t10>, R" predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila. benzila ili heteroarila, pri čemu pomenuti G-C6-alkil-, Cs-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil. benzil ili heteroaril su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, -NH2. alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A-acetilamino-. cikličkih amina, halo-G-G-alkila-. G-G-fluoroalkoksi-, ili
R<10>i R1',<z>ajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni, formiraju ciklički amin;
R<12>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika. G-G-alkila ili benzila,
i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli solvata.
[0017] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (1)
u kojoj
R<1>
predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, heterorarila, fenil-G-G-alkila- ili heteroaril-G-C3-alkila-, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi, cijano, halogen, halo-G-C3-alk.il-, G-G-alkoksi-, G-CHluoroalkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metikV-acetilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2, -C(0)OH, -
C(0)NH2:
R2
predstavlja grupu koja je izabrana iz
R3 R4
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora atom, hlora, broma, cijano, G-G-alkila-, G-Cj-alkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-;
R<5>
predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, - S(0)2R<9>, -C(O)NR<10>R<n>, -P(0)(OR)2. -CH2OP(OR)2, Ct-CValkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-. fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti Ci-G,-alkil, Gi-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril su opciono supstituisani sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, cijano, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, -NH2. alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A<f->
acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-. G-C3-fluoroalkoksi-;
R6. R7
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika,
fluora, hlora, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkila-. Ci-Ci-fluoroalkoksi-;
R<R>
predstavlja grupu koja je izabrana iz
a) G-G-alkilne grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi. -
NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, Af-metil-Ar-acetilamino-, cikličkih amina, cijano, G-G-alkila-, halo-G-G-alkila-, G-Gi-fluoroalkoksi-G-G-alkoksi-, G-G-alkenila-, G-G-alkinila-, Ci-G-cikloalkila-. heterociklila-, fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti C3-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-Gi-alkila-, G-G-alkoksi-. -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-,N-metil-N-acetilamino-, cikličkih amina, ha!o-G-G-alkila-. G-G-fluoroalkoksi-;
b) Cj-CVcikloalkilne- grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata
halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličke amine, cijano, C1-C3-alk.il-. halo-Ci-C3-alkil-, C1-C3-fluoroalkoksi-, G-CValkoksi-, G-Gi-alkenil-, G-G-alkinil-;
c) heterociklilne- grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata
halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-vV-acetilamino-, cikličke amine, cijano, Ci-C3-alkil-, halo-G-G-alkil-, C1-C3-fluoroalkoksi-, G-CValkoksi-, G-G-alkenil-, C2-C3-alkinil-;
d) fenilne grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata
halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-C3-alkil-, halo-G-CValkil-, C1-C3-fluoroalkoksi-, C1 -G-alkoksi-;
e) heteroarilne grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata
halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, Af-metil-AL acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-C3-alkiI-, halo-Ci-C3-alkil-, C1-C3-fluoroalkoksi-, C1-CValkoksi-;
f) fenil-G-G-alkilne- grupe, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz
grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A/-metil-N-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-CValkil-,
halo-Ci-C3-alkil-, G-CVfluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-;
g) heteroaril-G-Ci-alkilne- grupe, čija heteroarilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su
izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano,
G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-C3-alkoksi-;
h) G-G-cikloalkil-G-G-alkilne- grupe, čija CVC6-cikloalkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su
izabrana iz halogena, G-G-alkila-, G-CValkoksi-, halo-G-Gi-alkila-, G-C3-fluoroalkoksi-;
i) heterociklil-Ci-Cs-alkilne- grupe, čija heterociklilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, Ci-Cj-alkila-, Ci-C3-alkoksi-, halo-Ci-C3-alkila-, C1-C3-fluoroalkoksi-;
R<Q>
predstavlja grupu koja je izabrana iz G-CValkila-, CVCVcikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, Ci-C>alkila-, Ci-CValkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, jV-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, halo-Ci-C3-alkila-, Ci-C3-fiuoroalkoksi-;
R10, R"
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupa koja je izabrana iz vodonika, Ci-C6-alkila-, C3-C7-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila. pri čemu pomenuti Ci-C6-alkil-, C3-C7-cikloalkiI-, heterociklil-, fenil, benzil ili heteroaril su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, Ci-Ci-alkila-, Ci-C3-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, halo-Ci-C3-alkila-, G-CV
fluoroalkoksi-, ili
R,<0>iR<n>,
zajedno sa atomom azota. na kojeg su vezani, formiraju ciklički amin;
i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli solvata.
[0018]Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su jedinjenja sa formulom (I) i njihove soli, solvati i solvati pomenutih soli, jedinjenja sa nadalje navedenom formulom koja su obuhvaćena sa formulom(1)i njihove soli, solvati i solvati pomenutih soli, i jedinjenja koja su obuhvaćena sa formulom(I)i koja su u daljnjem tekstu navedena kao primeri za izvedbe i soli, solvati i solvati njihovih soli. pri čemu jedinjenja koja su obuhvaćena sa formulom (I) i su pomenuta u daljnjem tekstu nisi soli, solvati i solvati pomenutih soli.
[0019]Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu, u zavisnosti0njihovoj strukturi, da postoje u stereoizomernim formama (enantiomeri, dijastereomeri). Ovaj pronalazak, premalome. se odnosi na enantiomere ili dijastereomere i na njihove odgovarajuće smeše. Stereoizomerno čisti konstituenti mogu da se izoluju na poznat način iz smeša enantiomera i'i li dijastereomera. Ako jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da budu tautomerne forme, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomerne forme.
[0020]Dalje, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da postoje u slobodnoj formi, na primer kao slobodna baza, ili slobodna kiselina, ili kao cviterjon, ili mogu da budu u formi neke soli. Pomenuta so može da bude bilo koja so, organska ili anorganska adiciona so, posebno bilo koja fiziološki prihvatljiva organska ili anorganska adiciona so, koja se uobičajeno koristi u farmaciji.
[0021 ]Soli koje su preferirane šta se tiče ciljeva ovoga pronalaska su fiziološki prihvatljive soli jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom. Međutim, soli koje nisu prikladne za farmaceutske primeneper se,ali koje, na primer, mogu da se koriste za izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, su takođe obuhvaćene.
[0022JTermin "fiziološki prihvatljiva so" se odnosi na relativno ne-toksičnu, anorgansku ili organsku kiselu adicionu so nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska; na primer, vidi S. M. Herge, et al. " Pharmaceutical Salts". J. Pharm. Sci. 1977, 66.1-19.
[0023]Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju kisele adicione soli mineralnih kiselina, karboksilnih kiselina i sulfonskih kiselina, na primer soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, jodovodonične, sumporne kiseline, bisumpome kiseline, fosforne kiseline, azotne kiseline ili soli neke organske kiseline, poput mravlje, sirćetne, acetosirćetne, piruvinske, trifluorosirćetne, propionske, buterne, heksanske. heptanske, undekanske, laurinske, benzojeve, salicilne, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzojeve, kamforne, cinaminske. ciklopentanpropionske. diglukonske, 3-hidroksi-2-naftoinske, nikotinske. pamoinske, pektinske, persumporne, 3-fenilpropionske, pikrinske. pivalinske, 2-hidroksietansulfonata, itankonske, sulfaminske, trifluorometansulfonske, dodecilsumporne, etansulfonske. benzensulfonske, para-toluensulfonske, metansulfonske, 2-naftalensulfonske, naftalindisulfonske, kamforsulfonske kiseline, limunske, vinske, stearinske, mlečne, oksalne, malonske, sukcinske, jabučne, adipinske, algininske, maleinske, fumarne, D-glukonske, mandelinske, akorbinske, glukoheptanske. glicerolbsforne, asparaginske. sulfosalicilne. hemisumporne, ili tiocijaninske kiseline, na primer. 100241Fiziološki prihvatljive soli pomenutih jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom takođe obuhvataju soli konvencionalnih baza. poput, na primer (preferirano) alkalo-metalnih soli (na primer soli natrijuma i kalij uma), alkalo-zemno-melalnih soli (na primer soli kalcijuma i magnezijuma) i amonijumovih soli izvedenih iz amonijaka ili organskih amina sa 1 do 16 C atoma, poput, na primer (preferirano). etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiizopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dicikloheksilamina, dimelilaminoetanola, prokaina, dibenzilamina. A-metilmorfolina, arginina, lizina, etilendiamina, A-metilpiperidina, A-metilglukamina, dimetilglukamina, etilglukamina, 1,6-heksadiamina, glukozamina, sarkozina, serinola, tris(hidroksimetil)aminometana, aminopropanediola, Sovakove baze. i l-amino-2,3,4-butantriola. Dodatno, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da formiraju soli sa kvaternarnim amonijumovim ionom koje mogu da se dobiju, na primer, uz pomoć kvartemizacije grupe koja sadrži bazni azot sa agensima poput nižih alkilhalida poput metila-, etila-, propila-, i butilhlorida, -bromida i - jodida; dialkilsulfata poput dimetila-, dietila-, dibutila- i diamilsulfata, halida dugih lanaca poput decila-, laurila-, miristila- i stearilhlorida, -bromida i -jodida. aralkilhalida poput benzila- i fenetilbromida i drugih. Primeri prikladnih kvaternarnih amonijumovih iona su tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, tetra(n-propil)amonijum, tetra (n-butil)amonijum, ili
A'-benzil- N, N. A'-trimetilamonij um.
(0025]Ovaj pronalazak uključuje sve moguće soli jedinjenja iz ovoga pronalaska kao pojedinačne soli, ili kao bilo koju smešu pomenutih soli, u bilo kojem omeru.
(0026]Solvati predstavlja termin koji se u ovom pronalasku koristi za označavanje onih forma pomenutih jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom koje formiraju kompleks sa molekulima rastvarača preko koordinacije u Čvrstom ili tečnom stanju. Hidrati su specijalna forma solvata u kojoj koordinacija nastupa sa vodom. Hidrati su preferirani kao solvati unutar okvira ovoga pronalaska.
[0027] Ovde se takođe razmatraju sve prikladne izotopne varijacije nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska. Izotopna varijacija nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska je definisana kao ona u kojoj je najmanje jedan atom zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj, ali ima atomsku masu koja je različita od atomske mase koja se uobičajeno ili dominantno nalazi u prirodi. Primeri za izotope koji mogu da se ugrade u neko jedinjenje iz ovoga pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, poput<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<l3>C,<l4>C,<15>N, nO,,<s>O,<32>P,<3>3P,3<3>S, 3<4>S,<35>S,<36>S.<I8>F,<36>C1.<82>Br, ,23I,124I,<l2g>I i<13l>I. Određene izotopne varijacije nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska, na primer, one u kojima je inkorporiran jedan ili više radioaktivnih izotopa poput<3>H ilil4C,
[0028j korisna za istraživanja distribucije leka i/ili supstrata u tkivima. Tricijum i ugljenik-14, tj.,<I4>C, izotopi su posebno preferirani zbog jednostavnosti pripreme i detektovanja. Dalje, supstitucija sa izotopima poput deuterijuma može da donese određene terapeutske prednosti zbog veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženogin vivopolu-života ili smanjene doze koje može da bude preferirano u nekim situacijama. Izotopne varijacije nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu generalno da se pripreme uz pomoć konvencionalnih procedura, koje su poznate stručnjaku, poput ovde ilustrovanih postupaka ili priprema koje su opisane u ovde navedenim primerima primenom odgovarajućih izotopnih varijacija prikladnih reagenasa.
(0029| Ovde su razmatrani prolekovi jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom. Termin "prolekovi" obuhvataju jedinjenja koje sama za sebe mogu da budu biološki aktivna ili inaktivna, ali mogu da se konvertuju (na primer. metabolički ili hidrolizom) u jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom tokom njihovog boravka u telu.
[0030] Nadalje, ovaj pronalazak uključuje sve moguće kristalne forme, ili polimorfe, jedinjenja iz ovoga pronalaska, u formi pojedinačnih polimorfa, ili kao smeša više od jednog polimorfa, u bilo kojem omeru.
[0031] Prema tome, ovaj pronalazak uključuje sve moguće soli, polimorfe, hidrate, sol vate, i dijastereoizomerne forme jedinjenja iz ovoga pronalaska u formi pojedinačne soli, polimorfa, hidrata. solvata, ili dijastereoizomerne forme, ili kao smeša više od jedne soli, polimorfa, hidrata, solvata, ili dijastereoizomerne forme u bilo kojem omeru.
[0032] Za potrebe ovoga pronalaska, supstituenti imaju sledeća značenja, osim ako je drugačije navedeno: Termin "halogen", "halogen atom" ili "halo" predstavlja fluor, hlor, brom i jod, posebno hlor ili fluor, a preferirano fluor.
[0033] Termin "alki!" predstavlja ravnolančani ili razgranati alkilni radikal koji ima specifično naznačeni broj atoma ugljenika, na primer G-Cjo jedan, dva, tri. četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset atoma ugljenika, na primer metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil. izobutil, .vec-butil,/er/-butil,pentil, izopentil, heksil, heptil, oktil, nonil-, decil-, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, «e«-pentil, 1,1-dimetilpropil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 2-etilbutil, 1-etilbutil. 3,3-dimetilbutil, 2.2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, ili 1,2-dimetilbutil. Ako broj atoma ugljenika nije specifično naznačen, termin "alkil" predstavlja ravnolančani ili razgranati alkilni radikal koji u pravilu ima 1 do 9, posebno 1 do 6, preferirano 1 do 4 atoma ugljenika. Posebno, alkilna grupa ima 1, 2, 3. 4, 5 ili 6 atoma ugljenika ("Ci-Q,-alkil"), na primer, metil, etil, rt-propil-, izopropil, n-butil,/erf-butil,pentil, izopentil. heksil. 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil. m?o-pentil, 1,1-dimetilpropil, 4-metilpentil, 3-rnetilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 2-etilbutil, 1-etilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 1,3-đimetiIbutil, ili 1,2-dimetilbutil. Preferirano, alkilna grupa ima 1, 2 ili 3 atoma ugljenika ("C1-C3-alk.il"), metil, etil. H-propil ili izopropil.
[0034|Termin "C2-C3-alkenil" treba da se razume kao da preferirano označava ravnolančanu ili razgranam, monovalentnu ugljovodoničnu grupa koja sadrži jednu dvostruku vezu, i koja ima 2 ili 3 atoma ugljenika ("C2-C3-alkenil"). Pomenuta alkenilna grupa je, na primer, vinil, alil, (£)-2-metilvinil, (Z)-2-metilvinil ili izopropenil.
(0035) Termin "CVCi-alkinil" treba da se razume kao da preferirano označava ravnolančanu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži jednu trostruku vezu, i koja sadrži 2 ili 3 atoma ugljenika. Pomenuta C2-C3-alkinilna grupa je, na primer, etinil, prop-l-inil ili prop-2-inil.
[0036|Termin "C3-C7-cikloalkil" treba da se razume kao da preferirano označava zasićeni, monovalentni, monociklički ugljovodonični prsten koji sadrži 3. 4. 5, 6 ili 7 atoma ugljenika. Pomenuta C3-C7-cikloalkilna grupa je na primer. monociklički ugljovodonični prsten,na primerciklopropil, ciklobutil. ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Pomenuti cikloalkilni prsten nije ne-aromatski, ali opciono sadrži jednu ili više dvostrukih veza na primer cikloalkenil, poput ciklopropenila, ciklobutenila, ciklopentenila, cikloheksenila ili cikloheptenila, pri čemu dvostruka veza između pomenutog prstena sa ostatkom molekula
može da bude na bilo kojem atomu ugljenika iz pomenutog prstena, zasićenom ili nezasićenom. Posebno, pomenuta cikloalkilna grupa je C4-C6-cikloalkil, Cs-CVcikloalkil ili cikloheksil.
[0037]Termin "G-Cs-cikloalkil" treba da se razume kao da preferirano označava zasićeni, monovalentni, monociklički ugljovodonični prsten koji sadrži 3, 4 ili 5 atoma ugljenika. Posebno, pomenuta CVCs-cikloalkilna grupa je monociklički ugljovodonični prsten poput ciklopropila, ciklobutila ili ciklopentila. Preferirano, pomenuta "O-CVcikloalkilna" grupa je ciklopropilna grupa.
[0038]Termin "CVCe-cikloalkil" treba da se razume kao da preferirano označava zasićeni, monovalentni, monociklički ugljovodonični prsten koji sadrži 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Posebno, pomenuta CVCh-cikloalkilna grupa je monociklički ugljovodonični prsten poput ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila ili cikloheksila.
[0039]Termin "C3-C6-cikloalkil-Ci-C3-alkilna-" grupa treba da se razume kao da preferirano označava C3-CVcikloalkilnu grupu kao šta je definisanosupra,u kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen sa G-C3-alkilnom grupom, kao staje definisanosupra,koja spaja C3-CV cikloalkil-G-C3-alkilnu- grupu na ostatak molekula. Posebno, "C3-CVcikloalkil-Ci-C3-alkil-" js "C3-C6-cikloalkil-Ci-C2-alkilna-". preferirano je "CYC6-cikloalkii-metilna-" grupa.
100401Termin "heterociklil" treba da se razume kao da preferirano označava zasićeni ili delomično nezasićeni, monovalentni, mono- ili biciklički ugljovodonični prsten koji sadrži 3. 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 atoma ugljenika i dalje sadrži 1. 2 ili 3 grupe koje sadrže heteroatom koji je izabran iz kiseonika, sumpora, azota. Posebno, termin "heterociklil" treba da se razume kao da preferirano označava "4- do 10-člani heterociklički prsten".
[0041]Termin "4- do 10-člani heterociklički prsten" treba da se razume kao da označava zasićeni ili delomično nezasićeni, monovalentni, mono- ili biciklički ugljovodonični prsten koji sadrži 3. 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 atoma ugljenika. a dalje sadrži 1, 2 ili 3 grupe koje sadrže heteroatom koji je izabrana iz kiseonika, sumpora, azota. C3-C9-heterociklil treba da se razume kao da označava heterociklil koji sadrži najmanje 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 atoma ugljenika i dodatno najmanje jedan heteroatom u prstenu. Prema tome, u slučaju jednog heteroatoma prsten je 4- do 10-člani, u slučaju dva heteroatoma prsten je 5- do 11-člani, a u slučaju tri heteroatoma prstenje 6- do 12-člani.
[0042]Pomenuti heterociklički prsten je na primer monociklički heterociklički prsten poput oksetanila, azetidinila, tetrahidroturanila, pirolidinila, 1,3-dioksolanila, imidazolidinila, pirazolidinila, oksazolidinila, izoksazolidinila, 1,4-dioksanila, pirolinila, tetrahidropiraniia. piperidinila, morfolinila, 1,3-ditianila, tiomorfolinila. piperazinila, ili hinuklidinila. Opciono, pomenuti heterociklički prsten može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza,na primer 4H-piranil, 2//-piranil, 2.5-dihidro-1 //-pirolil, 1,3-dioksoIil, 4//-l,3,4-tiadiazinil, 2,5-clihidrofuranil, 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrotienil, 2.3-dihidrotienil, 4,5-dihidrooksazolil. 4,5-dihidroizoksazolil, ili 4//-1,4-tiazinil, ili, može da bude fuzionisani benzo.
[0043]Posebno, C3-C7-heterociklil treba da se razume kao da označava heterociklil koji sadrži najmanje 3, 4, 5, 6, ili 7 atoma ugljenika i dodatno najmanje jedan heteroatom u prstenu. Prema tome, u slučaju jednog heteroatoma prsten je 4- do 8-čIani, u slučaju dva heteroatoma prstenje 5- do 9-člani, a u slučaju tri heteroatoma prsten je 6- do 10-člani.
[0044]Posebno, Cj-Cfi-heterociklil treba da se razume kao da označava heterociklil koji sadrži najmanje 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika i dodatno najmanje jedan heteroatom u prstenu. Prema tome, u slučaju jednog heteroatoma prsten je 4- do 7-člani, u slučaju dva heteroatoma prstenje 5- do 8-člani, a u slučaju tri heteroatoma prstenje 6- do 9-člani.
[0045]Posebno, termin "heterociklil" treba da se razume kao da označava heterociklički prsten koji sadrži 3, 4 ili 5 atoma ugljenika. i 1, 2 ili 3 od malopre pomenutih grupa koje sadrže heteroatom ("4- do 8-člani heterociklički prsten"), bolje pomenuti prsten može da sadrži 4 ili 5 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 od malopre pomenutih grupa koje sadrže heteroatom ("5- do 8-člani heterociklički prsten"), još bolje pomenuti heterociklički prsten je "6-člani heterociklički prsten", koji treba da se razume kao da sadrži 4 atoma ugljenika i 2 od malopre pomenutih grupa koje sadrže heteroatom ili 5 atoma ugljenika i jednu od malopre pomenutih grupa koje sadrže heteroatom, a preferirano 4 atoma ugljenika i 2 od malopre pomenutih grupa koje sadrže heteroatom.
]0046]Termin "heterociklil-G-G-alkilna-" grupa treba da se razume kao da preferirano označava heterociklil, preferirano 4- do 7-člani heterociklički prsten, bolje 5- do 7-člani
heterociklički prsten, pri čemu je svaki definisansupra,u kojem je jedan od atoma vodonika zamenjen sa Ci-C3-alkilnom grupom, kao staje definisanosupra,koji spaja heterociklil-G-G-alkilnu- grupu na ostatak molekula. Posebno. "heterociklil-G-G-alkil-" je "heterociklil-G-G-alkilna-". a preferirano je heterociklil-metilna- grupa.
[0047] Termin "G-G-alkoksi-" treba da se razume kao da preferirano označava ravnolančanu ili razgranatu. zasićenu, monovalentnu, ugljovodoničnu grupu sa formulom -0-alkil, u kojoj je termin "alkil" definisansupra,na primer metoksi, etoksi. w-propoksi,izo-propoksi,M-butoksi, žzo-butoksi, /erf-butoksi, sec-butoksi, pentiloksi./z<y->pentiloksi,n-heksiloksi, ili neki njihov izomer. Posebno, "G-CValkoksi-" grupa je "G-G-alkoksi-". "G-G-alkoksi-", metoksi, etoksi, ili propoksi. preferirano metoksi, etoksi ili propoksi. Dalje preferirana je "G-G-alkoksi-" grupa, a posebno metoksi ili etoksi grupa.
[0048] Termin "G-G-fluoroalkoksi-" treba da se razume kao da preferirano označava ravnolančanu ili razgranatu. zasićenu, monovalentnu, G-Gvalkoksi- grupu, kao Šta je definisanosupra,u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno, identično ili različito, sa jednim ili više atoma fluora. Pomenuta G-G-fluoroalkoksi-grupa je, na primer 1.1-difluorometoksi-, 1,1,1 -trifluorometoksi-, 2-fiuoroetoksi-, 3-fluoropropoksi-, 2,2,2-trifiuoroetoksi-, 3,3,3-trifluoropropoksi-, a posebno "G-G-fluoroalkoksi-" grupa.
[0049] Termin "alkilamino-" treba da se razume kao da preferirano označava alkilamino grupu sa jednom ravnolančanom ili razgranatom alki Inom grupom kao šta je definisanosupra.(G-G)-alkilamino- na primer označava monoalkilamino grupu sa 1,2, ili 3 atoma ugljenika, (G-G)-alkilamino- sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Termin "alkilamino-" obuhvata na primer metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, izopropilamino-, tert.-butilamino-. n-pentilamino- ili n-heksilamino-.
[0050| Termin "dialkilamino-" treba da se razume kao da preferirano označava alkilamino grupu koja ima dve ravnolančane ili razgranate alkilne grupe kao šta je definisanosupra,koje su nezavisne jedna od druge. (G-G)-dialkilamino- na primer predstavlja dialkilamino grupu sa dve alkilne grupe od koje svaka ima 1 do 3 atoma ugljenika po alkilnoj grupi. Termin "dialkilamino-" obuhvata na primer: A^V-dimetilamino-, A'A-dietilamino-, A-etil-A'-rnetilamino-, A'-metil-A-n-propilamino-, A-izopropil-A'-/7-propilamino-,Ar-/e/7-butil-A-metilamino-, A'-etil-A<r->/7-pentilamino- i A'-o-heksil-A'-metilamino-.
[0051]Termin "ciklički amin" treba da se razume kao da preferirano označava cikličku aminsku grupu. Preferirano, ciklički amin označava zasićenu, monocikličku grupu sa 4 do 10, preferirano 4 do 7 atoma u prstenu od kojih najmanje jedan atom je atom azota. Prikladni ciklički amini su posebno azetidin, pirolidin, piperidin, piperazin, 1-metilpiperazin, morfolin, tiomorfolin, koji opciono mogu da budu supstituisani sa jednom ili dve metilne grupe.
[0052]Termin "halo-G-Cj-alkil-", ili, ako se koristi sinonim, "Ci-C3-haloalkil-", treba da se razume kao da preferirano označava ravnolančanu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu u kojoj je termin "Ci-Cj-alkil" definisansupra,i u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa atomom halogena. identičnim ili različitim, tj. jedan atom halogena je nezavisan od drugoga. Posebno, pomenuti halogeni atom je fluor. Preferirana halo-G-Cs-alkilna- grupa je fluoro-G-C3-alkilna- grupa, poput na primer -CF3, -CHF2, - CH2F, -CF2CF3, ili -CH2CF3, a preferirano to je -CF3.
[0053]Termin "fenil-C 1-C3-alk.il-" treba da se razume kao da preferirano označava fenilnu grupu, u kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen sa G-CValkilnom grupom, kao šta je definisanosupra,koja veže fenil-Ci-C3-alkilnu- grupu na ostatak molekula. Posebno, "fenil-Ci-C3-alkil-" je fenil-Ci-C2-aIkil-, a preferirano to je benzilna- grupa.
[0054JTermin "heteroaril" treba da se razume kao da preferirano označava monovalenti. aromatski prstenski sistem koji ima 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ili 14 atoma u prstenu ("5- do 14-člana heteroarilna" grupa), posebno 5 ("5-člani heteroaril") ili 6 ("6-člani heteroaril") ili 9 ("9-člani heteroaril") ili 10 atoma u prstenu ("10-člani heteroaril"), i koja sadrži najmanje jedan heteroatom koji je identičan ili različit, pri čemu je pomenuti heteroatom na primer kiseonik, azot ili sumpor, a može da bude monociklička, biciklička, ili triciklička. a dodatno u svakom slučaju može da bude benzo-kondenzovana. Posebno, heteroaril je izabran iz grupe koja obuhvata tienil, furanil. pirolil, oksazolil. tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolilitd,i njihove benzo-derivate, poput, na primer, benzofuranila, benzotienila, benzoksazolila, benzizoksazolila, benzimidazolila, benzotriazolila. indazolila, indolila, izoindolila,itd:ili piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil,itd,i njihove benzo-derivate, poput, na primer, hinolinila, hinazolinila, izohinolinila,itd:ili azocinil, indolizinil, purinil,itd.,i njihove benzo-derivate; ili cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil. pteridinil, karbazolil, akridinil. fenazinil,
fenotiazinil, fenoksazinil, ksantenil, ili oksepinil.Ud.Preferirano, heteroaril je izabran iz monocikličkog heteroarila, 5-Članog heteroarila ili 6-čIanog heteroarila.
[0055] Termin "5-člani heteroaril" treba da se razbere kao da preferirano označava monovalentni, aromatski prstenski sistem koji ima 5 atoma u prstenu i koji sadrži najmanje jedan heteroatom koji može da bude identičan ili različit, pri čemu pomenuti heteroatom je kiseonik, azot ili sumpor. Posebno, "5-člani heteroaril" je izabran iz tienila, furanila, pirolila. oksazolila, tiazolila, imidazolila. pirazolila, izoksazolila, izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazolita.
(0056] Termin "6-člani heteroaril" treba da se razume kao da preferirano označava monovalentni, aromatski prstenski sistem koji ima 6 atoma u prstenu i sadrži najmanje jedan heteroatom koji može da bude identičan ili različit, pri čemu pomenuti heteroatom je kiseonik, azot ili sumpor. Posebno, "6-člani heteroaril" je izabran iz piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila.
[0057] Termin "heteroaril-G-Cj-alkil-" treba da se razume kao da preferirano označava heteroaril, 5-člani heteroaril ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki definisansupra,u kojem jedan od atoma vodonika je zamenjen sa Ci-C.?-alkilnom grupom, kao staje definisanosupra,koja spaja heteroaril-Ci-CValkilnu- grupu na ostatak molekula. Posebno, "heteroaril-G-CV alkil-" je heteroaril-Ci-C2-alkil-, piridinil-G-C,;-alkil-, piridinilmetil-, piridiniletil-, piridinilpropil-, -pirimidinil-Ci-Cj-alkil-, -pirimidinilmetil-, -pirimidiniletil-, pirimidinilpropil-, preferirano -piridinilmetil- ili -piridiniletil- ili -pirimidiniletil- ili - pirimidinilpropil-.
[0058] Kao šta se ovde koristi, termin "izlazna grupa" se odnosi na atom ili grupu atoma koji se odstranjuju tokom neke hemijske reakcije kao stabilna vrsta koja u sebi nosi vezne elektrone. Preferirano, pomenuta izlazna grupa je izabrana iz grupe koja obuhvata: halo, a posebno hlor, brom ili jod. metansulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi, nonafluorobutansulfoniloksi, (4-bromobenzen)sulfoniloksi, (4-nitro-benzen)sulfoniloksi, (2-nitro-benzen)-sulfoniloksi, (4-izopropilbenzen)sulfoniloksi, (2,4,6-tri-izopropil-benzen)-sulfoniloksi, (2.4,6-trimetil-benzen)sulfoniloksi, (4-tertbutil-benzen)sulfoniloksi, benzensulfoniloksi. i (4-metoksi-benzen)sulfoniloksi. [0059|Termin "G-Go", kao šta se ovde koristi,na primer,u kontekstu definicije za "G-Go-alkil" treba da se razume kao da označava alkilnu grupu koja ima konačan broj atoma ugljenika od 1 do 10, (/'. 1, 2. 3. 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika. Treba da se dalje razume da pomenuti termin "G-Go" treba da se interpretira kao bilo koji pod-rang kojeg termin obuhvata,na primerCi-Cio- G-G>. G-G. C1-C7, G-G G-G. C1-C4. G-G, G-G, C2-C10, G-G, G-G. C2-C7, G-G, G-G, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, G-G, G-G, G-G, C3-C5, G-G, C4-C10, G-G, G-G, C4-C7, G-G, G-G, G-Go, C5-C9. G-G, G-G, G-G, CVC10, C6-C9, G-G, G-G, C7-C10, G-G. G-G, G-Go, G-G, C9-C10.
[0060]Slično, kao šta se ovde koristi, termin "G-G", kao šta se koristi u tekstu,na primeru kontekstu definicije za "G-G>-alkil", "G-CValkoksi" treba da se razume da označava alkilnu grupu koja ima konačan broj atoma ugljenika od 1 do 6,//.I, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Treba da se dalje razume da pomenuti termin "G-G" treba da se interpretira kao bilo koji pod-rang kojeg termin obuhvata,na primerG-G G-G, G-G. G-G, G-G, G-G, G-G,
G-G, G-G, G-G, G-G. G-G, G-G, G-G, G-G..
[0061]Slično, kao šta se ovde koristi, termin "G-G", kao šta se koristi kroz ceo tekst,na primeru kontekstu definicije za "G-G-alkil", "G-G-alkoksi" ili "G-G-fluoroalkoksi" treba da se razume kao da označava alkilnu grupa koja ima tačno određen broj atoma ugljenika od 1 do 3,tj.1, 2 ili 3 atoma ugljenika. Treba da se dalje razume da pomenuti termin "G-G" treba da se interpretira kao bilo koji pod-rang kojeg termin obuhvata,na primerG-G, G-G,
G-G.
[0062]Dalje, kao šta se ovde koristi, termin "G-G", kao šta se koristi kroz ceo tekst, na primer u kontekstu definicije za "G-G-cikloalkil", treba da se razume kao da označava cikloalkilnu grupu koja ima tačno određeni broj atoma ugljenika od 3 do 6, tj. 3. 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Treba da se dalje razume da pomenuti termin "G-G" treba da se interpretira kao bilo koji pod-rang kojeg termin obuhvata, na primer G-G, G-G, G-G. G-G, C4-C5. G-G. Dalje, kao šta se ovde koristi, termin "G-G", kao šta se koristi kroz ceo tekst,na primeru kontekstu definicije za "G-G-cikloalkil", treba da se razume kao da označava cikloalkilnu grupu koja ima tačno određeni broj atoma ugljenika od 3 do 7,//3, 4, 5, 6 ili 7 atoma ugljenika, posebno 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika. Treba da se razume da pomenuti termin "G-G" treba da se interpretira kao bilo koji pod-rang kojeg termin obuhvata,na primerG-G, G-G, G-G, G-G, G-G, G-G. G-G. G-G, G-G, G-G.
|0063]Simbol
kod dvostruke veze označava mesto vezanja za molekul.
(0064]Kao šta se ovde koristi, termin "jednom ili više puta",na primeru definiciji za supstituente jedinjenja sa opštim formulama iz ovoga pronalaska, treba da se razume kao da označava jedan, dva, tri, četiri ili pet puta. posebno jedan, dva, tri ili četiri puta, a bolje jedan, dva ili tri puta, a najbolje jedan ili dva puta.
[0065]Kada se koristi množina poput jedinjenja, soli, hidrati, solvati i slično, kao šta se ovde radi, termin takođe obuhvata i jedninu poput jedinjenje, so, izomer, hidrat, solvat i slično.
[0066]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I), u kojoj
R<1>
predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, Ci-G-alkoksi-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-,
-NH2, alkilamino-, dialkilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2, -C(0)OH, -
C(0)NH2;
R<2>
predstavlja grupu koja je izabrana iz
R<3>
predstavlja atom vodonika, fluora, hlora, broma. ili G-G-alkil, G-G-alkoksi ili halo-G-G-alkil;
R<4>
predstavlja atom vodonika, fluora, hlora, ili broma;
R<5>
predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano. -C(0)R<9>, -C(0)OR<c>>, - S(0)2R<9>, -C{0)NR<K>,R<n>, -P(0)(OR<l2>)2, -CH2OP(OR,<2>)2, G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti G-G-alkil-, C3-C7-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, cijano, Ci-C3-alkila-, G-Cj-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-/V-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-C3-alkila-, G-Cj-fluoroalkoksi-;
R6, R7
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika,
fluora, hlora, G-Cs-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-CValkila-, G-G-fluoroalkoksi-;R<8>
predstavlja grupu koja je izabrana iz
a) G-G-alkilne grupe, koja je opciono supstituisana sa jedan dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena. hidroksi,
dialkilamino-, acetilamino-, A<;->metil-jV-acetilamino-, cikličkih amina, cijano, G-CValkila-, halo-G-CValkila-, CVCVfluoroalkoksi-, G-CValkoksi-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti C3-C7-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, dialkilamino-, acetilamino-, A<r->metil-N-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-C3-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-;
b) fenil-Ci-G-alkilne- grupe, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz
grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, dialkilamino-, acetilamino-. N-metil-AZ-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, C1 -Cj-alkoksi-;
c) heteroaril-G-CValkilne- grupe, čija heteroarilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su
izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, dialkilamino-, acetilamino-, Af-metil-/V-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-C3-alkil-, halo-G-Cs-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-;
d) G-G-cikloalkil-G-G-alkilne- grupe, čija G-G-cikloalkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-;
e) heterocikHI-Ci-C3-alkilne- grupe, čija heterociklilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su
izabrana iz halogena, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-Ci-C3-alkila-, C1-C3-fluoroalkoksi-;
RQ
predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, halo-Ci-C3-alkila-, C3-C7-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila, pri čemu je pomenuta grupa opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-CValkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-;
R,0,R"
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, benzila, fenila ili heteroarila, pri čemu pomenuti G-G-alkil, G-G-cikloalkil-, heterociklil-, benzil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-, ili
R10 i R",
zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani, formiraju ciklički amin;
R12
predstavlja grupa koja je izabrana iz vodonika ili G-G-alkila,
i njihovi enantiomeri, dijastereomeri. soli, solvati soli pomenutih solvata.
[0067]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom(I),u kojoj
R<1>
predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-,
-NH2, alkilamino-, dialkilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2, -C(0)OH. -
C(0)NH2;
Ft2
predstavlja grupu koja je izabrana iz
R<3>
predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili G-G-alkilnu grupu;
R<4>
predstavlja atom vodonika ili fluora;
R<5>
predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, - S(0)2R<9>, -C(O)NR,<0>R", -P(0)(OR)2, -CH2OP(OR)2, G-G-alkil-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti G-G-alkil-, G-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, cijano, G-G-alkila-, G-C^-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A<;->metil-iV-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-;
R6, R7
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika,
fluora, hlora, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-:R<8>
predstavlja grupu koja je izabrana iz
a) G-G-alkilne grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz halogena. hidroksi. dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličkih amina, cijano, G-G-alkila-, halo-G-C3-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-a!koksi-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-. fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti G-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz halogena. hidroksi, G-G-alkila-, G-CValkoksi-, dialkilamino-, acetilamino-,/V-metil-Af-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-C3-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-; b) fenil-C i-C3-alkiIne- grupe, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-Gvalkil-. G-G-fluoroalkoksi-, G-Cs-alkoksi-; c) heteroaril-G-G-alkilne- grupe, čija heteroarilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, dialkilamino-, acetilamino-, N-metil-A'-acetilamino-. cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-. C i -G-fluoroalkoksi-, C i -CValkoksi-: d) G-G-cikloalkil-G-G-alkilne- grupe, čija G-G-cikloalkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su
izabrana iz halogena, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-;
e) heterociklil-G-Gi-alkilne- grupe, čija heterociklilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su
izabrana iz halogena, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-;
R<9>
predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-;
R'°, R"
predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, benzila, fenila ili heteroarila, pri čemu pomenuti G-G-alkil, G-G-cikloalkil-, heterociklil-, benzil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena. hidroksi, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, -NH2. alkilamino-. dialkilamino-, acetilamino-, iV-metil-A<7->acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-, G-Gi-fluoroalkoksi-, ili
RIH i R",
zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni, formiraju ciklički amin;
i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli pomenutih solvata.
[0068] U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom(I),u kojoj
R<1>
predstavlja G-CValkilnu- ili Cj-tVcikloalkilnu grupu, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, G-Ci-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, cikličke amine, -
OP(0)(OH)2;
R<2>
predstavlja grupu koja je izabrana iz
R<3>
predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili C1-C3-alk.il, Ci-CValkoksi ili fluoro-CV
C3-alkil;
R<4>
predstavlja atom vodonika, fluora ili broma;
Rs
predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -CtOjR<9>, -C(0)OR<9>. - C(O)NR<l0>R", -P(0)(OR<l2>)2, -CH2OP(OR<12>)2ili C1-C3-alk.il-, pri čemu pomenuta Ci-C3-alkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz -
NH2, alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličkih amina;
R<6>,R<7>
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora
ili hlora;
R<8>
predstavlja grupu koja je izabrana iz
a) Ci-C-3-alkilne grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, halo-G-G-alkila-; b) fenil-C i -G-alkilne- grupe, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe
koja obuhvata halogen, cijano, C1-C3-alk.il-, halo-G-G-alkil-, C1-C3-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-;
c) heteroaril-G-CValkilne- grupe, čija heteroarilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, identična ili različita, koja su
izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-Ct-fluoroalkoksi-, G-CValkoksi-;
R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, halo-G-CValkila-. ili benzila, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, G-G-alkil-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-;
R<10>, R" predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika,
G-G-alkila-, benzila, ili
R<10>i R", zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani, formiraju ciklički amin;
R<12>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika ili G-G-alkila,
i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli. solvati ili soli pomenutih solvata.
|0069] U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I), u kojoj
R<1>
predstavlja G-G-alkilnu- ili CVG-cikloalkilnu grupu, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi. G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, cikličke amine. -
OP(0)(OH)2;
R<2>
predstavlja grupu koja je izabrana iz
R<3>
predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili G-CValkilnu grupu;
R<4>
predstavlja atom vodonika ili fluora;
R<5>
predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>, - C(O)NR<l0>R", -P(0)(OR)2, -CH2OP(OR)2ili G-C3-alkil-, pri čemu pomenuta G-Ci-alkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz -
NH2, alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličkih amina;
R6, R7
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora
ili hlora;
R<8>
predstavlja grupu koja je izabrana iz
a) Ci-CValkilne grupe, koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, halo-Ci-C-3-alkila-; b) fenil-Ci-Cj-alkilne- grupe, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz
grupe koja obuhvata halogen, cijano, G-C3-alkil-, halo-G-C3-alkil-, C1-C3-fluoroalkoksi-, G-C3-alkoksi-;
c) heteroaril-G-C3-alkilne- grupe, čija heteroarilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, identična ili različita, koja su
izabrana iz grupe koja obuhvata halogen. cijano, G-C3-alkil-, halo-G-CV
alkil-, Ci-C3-fluoroalkoksi-, Ci-C3-alkoksi-;
R<9>
predstavlja grupu koja je izabrana iz G-C-3-alkiIa-, Ci-C3-haloalkila-, ili benzila, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, identična ili
različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, CVC3-alkil-, Ci-CV-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-;
R,<0>,R<n>
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-C3-alkila-, benzila, ili
R10 i R",
zajedno sa atomom azota na kojeg su vezani, formiraju ciklički amin;
i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli pomenutih solvata.
[0070] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (1), u kojoj
R<1>
predstavlja C[-C&-alkilnu grupu, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi. Ci-CValkoksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličke amine;
R<2>
predstavlja grupu koja je izabrana iz
R<3>
predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili metil, metoksi, difluorometil ili
trifluorometil;
R<4>
predstavlja atom vodonika ili broma;
R<5>
predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>. -
C(O)NR,<0>R<M>;
R6, R7
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora
ili hlora;
RR
predstavlja C i-G-alkilnu grupu;
R9
predstavlja G-C-3-alkilnu grupu, benzilnu grupu, ili trifluorometil;
R<I0>,R<M>
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, Ci-Ci-alkila-i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli pomenutih solvata.
{0071] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (I), u kojoj
R1
predstavlja Ci-Cs-alkilnu grupu, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz grupe koja obuhvata Ci-Cj-alkoksi, -NH2,
alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličke amine;
R2
predstavlja grupu koja je izabrana iz
R<3>
predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora;
R<4>
predstavlja atom vodonika ili fluora;
R<s>
predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, -C{0)OR<9>. -
C(O)NR<l0>R<H>;
R<6>.R<7>
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika. fluora
ili hlora;
R<8>
predstavlja Ci-CvalkiInu grupu;
R<9>
predstavlja G-Cj-alkilnu grupu, benzilnu grupu, ili trifluorometil;
R10, R"
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, Cj-C2-alkila-i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli pomenutih solvata.
10072]U jedno posebno preferiranu izvedbu, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (1), pri čemu
R<1>
predstavlja C i-C3-alkilnu grupu, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa
jednim supstituentom, koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, -NTb;
R<2>
predstavlja grupu
R<3>
predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili metil, metoksi, difluorometil ili
trifluorometil;
R<4>
predstavlja atom vodonika ili broma;
R<5>
predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>. -
C(0)NR<IH>R";
R<6>
predstavlja atom fluora;
R<7>
predstavlja vodonik;
R<x>
predstavlja metil ili etil;
R<9>
predstavlja metil, etil ili trifluorometil;
R10. R"
predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-C2-alkila-i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli. solvati ili soli pomenutih solvata.
[0073] U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (I), pri čemu
R'
predstavlja G-CValkilnu grupu;
R2
predstavlja grupu
R<3>
predstavlja atom vodonika ili hlora;
R<4>
predstavlja atom vodonika;
R<5>
predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, -C(0)R<9>;
R<6>
predstavlja vodonik,para- fluoro,ili/?ara-hlor,pri čemuparase odnosi na tačku
spajanja R<2>sa ostatkom molekula;
R<7>
predstavlja vodonik;
R<8>
predstavlja metilnu grupu;
R<9>
predstavlja trifluorometilnu grupu;
i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli pomenutih solvata.
[0074]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (1). pri čemu
R<1>
predstavlja metil, etil, 2-hidroksietil ili 2-aminoetil;
R<2>
predstavlja 4-fluoro-2-metoksifenil ili 4-fluoro-2-etoksifenil;
R<3>
predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili metil, metoksi, difluorometil ili
trifluorometil;
R<4>
predstavlja atom vodonika ili broma;
R<5>
predstavlja atom vodonika, ili grupu koja je izabrana iz cijano, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)OC2H, -C(0)N(H)C2H5;
i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli pomenutih solvata.
[0075] U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I), pri čemu
R<1>
predstavlja metilnu grupu;
R<2>
predstavlja 4-fluoro-2-metoksifenilnu grupu;
R<3>
predstavlja atom vodonika ili hlora;
R<4>
predstavlja atom vodonika;
R<s>
predstavlja atom vodonika;
i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli pomenutih solvata.
[0076] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-CValkila-, CVCVcikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila, fenil-C i-C3-alkila- ili heteroaril-G-CValkila-. pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi, cijano, halogen, halo-G-Cvalkil-, G-G-alkoksi-, G-G-fluoroalkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2, - C(0)OH, -C(0)NH2.
[0077] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja G-G-alkil-, G-G-cikloalkil-, 4- do 7-člani heterociklički prsten, fenil, heteroaril, fenil-C 1-C2-aIk.1l- ili heteroaril-Ci-C2-alkil-, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi, cijano, halogen, halo-Ci-C2-alkil-, G-Cj-alkoksi-, G-C2-fluoroalkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A<r->metil-A'-acetilamino-. cikličke amine.
[0078] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, G-C2-alkoksi-, halo-G-C2-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, cikličke amine. -OP(0)(OH)2. - C(0)OH, -C(0)NH2.
[0079] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, C?-G-cikloalkila-,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi. G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2, - C(0)OH, -C(0)NH2.
[0080] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja fenilnu ili heteroarilnu grupu,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi, cijano. halogen. halo-G-G-alkil-, G-G-alkoksi-, G-G-fluoroalkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine.
[00811U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa opštom formulom (I), pri Čemu R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz Ci-C(,-alkila-, C^-Cs-cikloalkila-,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi, G-C2-alkoksi-, halo-G-C2-alkil-, G-CVfluoroalkoksi-, -NH2, -OP(0)(OH)2, -C(O)0H, -C(0)NH2.
[0082]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz metila, etila, propan-2-il,/<?r/-butila, ciklopropila, cikloheksila ili fenila, pri Čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi ili metoksi.
[0083]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(1),u kojoj R<l>predstavlja grupu koja je izabrana iz Ci-C6-alkila-, C3-C7-cikloalkila ili fenil-C i-G-alkila-,
pri Čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi ili G-CV-alkoksi.
[0084]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-Ct-alkila-, Cj-Ce-cikloalkila ili fenil-C i-C2-alkila-,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva il tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi ili C1-C3-alkoksi.
[0085]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (I), pri Čemu R<1>predstavlja G-C^-alkilnu- ili C3-G-cikloalkilnu grupu,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, G-C6-aIkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2.
[0086]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom(I),pri čemu R<1>predstavlja G-C6-aIkil- ili OG-cikloalkil, pri čemu pomenuta grupa is opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2.
[0087] In drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<1>predstavlja G-G-alkilnu grupu,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, G-G-alkoksi-, -NH2, -OP(0)(OH)2.
[0088]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (I), u kojoj R<l>predstavlja G-G-alkilnu grupu,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz grupe koja obuhvata G-CValkoksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličke amine.
[0089] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom(I),u kojoj R<1>predstavlja G-G-alkilnu grupu,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi. G-G-alkoksi. -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličke amine.
|0090|U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz metila, etila, propan-2-il, ciklopropila,/c^-butila, ciklopentila, cikloheksila ili fenila,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom. koji je izabran iz grupe koja obuhvata G-G-alkoksi. -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličke amine.
[0091]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz metila, etila, propan-2-il, ciklopropila, ili /£?/7-butila, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz grupa koja obuhvata G-G-alkoksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličke amine.
[0092]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja G-C^-alkilnu grupu,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi ili -OP(0)(OH)2.
[0093JU jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom(I),u kojoj R<1>predstavlja G-Cj-alkilnu grupu.
[0094]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja G-Cj-alkilnu grupu,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom. koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, -NH2.
[0095]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja metil, etil, 2-hidroksietil ili 2-aminoetil.
[0096|U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se tiče jedinjenja sa opštom formulom (I), u kojoj R<1>predstavlja metilnu grupu.
J0097]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz
[0098]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz [0099]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz [0100]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R2 predstavlja grupu koja je izabrana iz [0101]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<2>predstavlja
[0102] U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<2>predstavlja 4-fluoro-2-metoksifenilnu- grupu.
[0103] U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>predstavlja 4-fIuoro-2-metoksifenilnu- ili 4-fluoro-2-etoksifenilnu-grupu.
[0104] U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>predstavlja 4-fluoro-2-etoksifenilnu- grupu.
[0105] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>i R<4>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, broma, cijano, G-G-alkila-, G-CValkoksi-, halo-G-CValkila-. G-G-fluoroalkoksi-.
[0106] U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili G-G-alkilnu grupu, a R<4>predstavlja atom vodonika ili fluora.
[0107] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, fluora. hlora, broma, ili G-G-alkil, G-G-alkoksi ili halo-G-G-alkil, a R<4>predstavlja atom vodonika, fluora, hlora ili broma.
[0108] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili G-CValkilnu, G-G-alkoksi ili fluoro-G-G-alkilnu grupu, a R<4>predstavlja atom vodonika, fluora ili broma.
[0109J U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, a R<4>predstavlja atom vodonika ili fluora.
|0110] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili metil, metoksi, difluorometil ili trifluorometil, a R<4>predstavlja atom vodonika ili broma.
[0111] U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R3 predstavlja atom vodonika ili hlora. a R<4>predstavlja atom vodonika.
[0112]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, broma, cijano, G-G-alkila-, Ci-C3-alkoksi-, halo-G-CValkila-, Ci-C3-fluoroalkoksi-.
[0113]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (1), u kojoj R<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-C3-alkila-, G-C3-fluoroalkoksi-.
[0114]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, Ci-C2-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-.
[0115]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (1), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, fluora, hlora, broma, ili G-G-alkila. G-CValkoksi ili halo-G-G-alkila.
[0116]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili G-G-alkil-.
[0117]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<3>predstavlja G-G-alkil, G-G-alkoksi ili halo-Ci-C3-alkil.
[0118]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<3>predstavlja C 1-C3-alk.il-.
[0119]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, ili hlora.
[0120]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili G-G-alkil, G-G-alkoksi ili fluoro-G-G-alkil.
[0121]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(1),u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika ili G-G-alkil, G-G-alkoksi ili fluoro-G-G-alkil.
[0122]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika ili C1-C3-alk.il ili fluoro-Ci-Ci-alkil.
10123]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika ili G-Cs-alkil.
[0124|U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika ili fluoro-Ci-G-alkil.
(0125]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja G-Ci-alkil. G-C3-alkoksi ili fluoro-G-CValkil.
[0126]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja fluoro-G-CValkil.
[0127]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili metil, metoksi, difluorometil ili trifluorometil.
[0128] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja metil, metoksi, difluorometil ili trifluorometil.
[0129] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja difluorometil ili trifluorometil.
[0130]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja metil.
[0131]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja metoksi.
[0132]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja trifluorometil.
[0133] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja difluorometil.
[0134]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom fluora ili hlora.
[0135] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika ili fluora.
[0136]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom fluora.
[0137]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika ili hlora.
[0138]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (1), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika.
|0139] U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom hlora.
[0140] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, broma. cijano, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-.
[0141]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora. hlora, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-CValkila-, G-G-fluoroalkoksi-.
[0142]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora. hlora. G-G-alkila-, G-G-alkoksi-. halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-. [0143| U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora ili hlora.
[0144] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojo j R<4>predstavlja atom fluora ili hlora.
[0145] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora ili broma.
[0146] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora ili broma.
[0147[ U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja atom broma.
[0148] U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika ili fluora.
[0149] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika ili broma.
[0150] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja atom fluora.
[0151] U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojima R<4>predstavlja atom vodonika.
[0152] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R'\ -C(0)OR<9>, -S(0)2R<9>. - C(O)NR<10>R<M>, -P(0)(OR)2, -CH2OP(OR)2, G-CValkil-, C3-C7-cikloaIkila-, heterociklila-, fenila. heteroarila. pri Čemu pomenuti G-CValkil, CVCVcikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi. cijano, G-CValkila-, G-CValkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, halo-C i -CValkila-, Ci-G-fluoroalkoksi-.
[0153JU drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R~ predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano. -C(0)R<9>, -C(O)0R9, -S(0)2R<9>. - C(O)NRl0R,\ -P(0)(OR<12>)2, -CH2OP(OR<l2>)2, G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-.heterociklila-, fenila, heteroarila,
pri čemu pomenuti G-G-alkil. G-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, cijano, G-CValkila-, Ci-C3-alkoksi-. -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličkih amina, halo-Ci-Cs-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-.
[0154] Ujednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<*>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, - C(0)OR<g>, -C(O)NR<l0>R'', -P(0)(OR)2, -CH2OP(OR)2ili C1-C3-alk.il-, pri čemu pomenuta Ci-C3-alkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličkih amina.
[0155]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, - C(0)OR<9>, -C{O)NR<!0>R", -P(0)(OR<l2>)2, -CH2OP(OR<12>)2ili G-CValkila-, pri čemu pomenuta G-G-alkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz -NH2. alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličkih amina.
[0156]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, - C(0)OR'\ -S(0)2R<9>, -C(0)NRll)R", -P(0)(OR)2. -CH2OP(OR)2. metila-.
[0157]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, - C(0)OR<9>, -S(0)2R<9>, -C(O)NR<l0>R<11>, -P(0)(OR<12>)2, -CH2OP(OR<l2>)2, metila-.
[0158]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz cijano, -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>. -S(0)2R<9>, - CCON^R11, -P(0)(OR)2. -CH20P(OR)2, metila-.
J0159]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojojR5 predstavlja grupu koja je izabrana iz cijano, -C(0)R<9>. -C(O)0R<9>. -S(0)2R<9,>-
(:{O)NR,0R<M>, -P(0)(OR<l2>)2, -CH2OP(OR<12>)2, metila-.
[0160]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz cijano, -S(0)2R<9>. -C(O)NRi0R'', - P(0)(OR)2, -CH2OP(OR)2.
[01611U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz cijano, -S(0)2R<9>, -C(0)NR<H>)R", - P(0)(OR,<2>)2, -CH2OP(OR<l2>)2.
|0162]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>. - CCO/ORVCtCONR^R<11.>
[0163]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz cijano, -C(0)OR<9>, -C(O)NRl0Rl'.
[0164]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<s>predstavlja grupu koja je izabrana iz cijano ili -C(0)OR<9>.
[0165]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R3 predstavl ja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika ili ci jano grupe.
[0166]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonikaili-C(0)OR<g>.
[0167]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja -C(0)OR<9>.
[0168]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojojR5 predstavlja -C(O)NR<10>R<n>.
[0169]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<5>predstavlja cijano grupu.
[0170]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika ili -C(0)R<4>.
[0171]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja -C(0)R<9.>
[0172] U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja atom vodonika.
[0173]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, ili grupu koja je izabrana iz cijano, - C(0)CH3, -C(0)CF3. -C(0)OGH5, -C(0)N(H)GH5.
[0174]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja atom vodonika, ili grupu koja je izabrana iz -C(0)CH3ili -C(0)CF3.
[0175]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz -C(0)CH3ili -C(0)CF3.
[0176]U drugoj izvedba, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<6>, R<7>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, Ci-C3-alkila-, G-CValkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-C3-fluoroalkoksi-,
[0177] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R6 i R<7>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika ili fluora ili G-G-alkoksi-.
[0178]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<6>i R<7>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora ili hlora.
[0179]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<6>i R<7>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika ili fluora.
{0180]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<f>>predstavlja vodonik,para-fluoro.ilipara- h\ or,pri čemu pojamparase odnosi na tačku spajanja R<2>sa ostatkom molekula, i gde R<7>predstavlja atom vodonika.
[0181JU drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<6>predstavlja/jara-fluoro,pri čemu pojamparase odnosi na tačku spajanja R<2>sa ostatkom molekula, i gde R<7>predstavlja atom vodonik.
[0182]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<fi>predstavlja atom fluora, i gde R<7>predstavlja atom vodonika.
[0183]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R(<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora. G-Cj-alkila-. Ci-CValkoksi-, halo-Ci-C3-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-.
(0184]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika. fluora, hlora. G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-C2-alkila-, G-C2-fluoroalkoksi-.
[0185]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R6 predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika. fluora, hlora.
(0186]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<6>predstavlja atom vodonika.
[0187]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<6>predstavlja atom fluora.
[0188]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<6>predstavlja atom hlora.
[0189]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<6>predstavlja vodonik,/?ć/ra-fluoro.ili para- h\ or,pri čemupojam parase odnosi na tačku spajanja R<2>sa ostatkom molekula.
[01901U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj RA predstavljapara- fiuoro,pri čemu pojamparase odnosi na tačku spajanja R<2>sa ostatkom molekula.
[0191]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<7>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, G-CValkila-, C1-C3-alkoksi-, halo-G-C-3-aIkila-, G-Cj-fluoroalkoksi-.
[0192]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<7>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, G-C2-alkila-, Ci-CV alkoksi-, halo-G-C2-alkila-, G-CVfluoroalkoksi-.
[0193]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<7>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora.
[0194]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<7>predstavlja atom fluora.
[0195]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<7>predstavlja atom hlora.
[0196]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<7>predstavlja atom vodonika. [0197)U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (1), u kojoj R<x>predstavlja G-G-alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-. cikličkih amina. cijano. G-CValkila-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-, G-G-alkenila-. G-G-alkinila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila. heteroarila. pri čemu pomenuti G-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-CValkila-, G-G-alkoksi-, - NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-. A-metil-A'-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-. G-G-fluoroalkoksi-.
[0198]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<R>predstavlja G-G-alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi. dialkilamino-, acetilamino-,N-metil-A<r->acetilamino-, cikličkih amina, cijano, G-G-alkila-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti G-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-.
|0199]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<8>predstavlja G-G-alkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A<f->metil-A</->acetilamino-. cikličkih amina, cijano, G-G-alkila-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-, G-G-alkenila-, G-G-alkinila-. G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila,
pri čemu pomenuti G-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, .<V-metikV-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-.
[0200JU drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<8>predstavlja G-C6-alkil-, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata atoma halogena, G-G-alkil-, G-G-cikloalkil-, G-G-heterociklil-, fenil, heteroaril,
pri čemu pomenuti Ci-G-cikioalkil-, G-G-heterociklil-, fenil- ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim supstituentom koji je izabran iz halogena.
[0201]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja G-G-alkilnu grupu.
koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, halo-G-Gi-alkila-.
(0202] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja G-Gs-alkilnu grupu.
[0203]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<8>predstavlja grupu koja je izabrana iz metila, (<2>H.i)metila.
[0204]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja meti Inu grupu.
(0205]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<s>predstavlja metilu ili etilnu grupu.
(0206]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja etilnu grupu.
(0207]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja G-G-cikloalkil- koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -Nfb, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, .V-metikV-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-. G-G-fluoroalkoksi-. G-G-alkoksi-. G-G-alkenil-, C2-G-alkinil-.
|0208jU drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<K>predstavlja ciklopentil ili cikloheksil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata fluor, hlor, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-Ci-C2-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-, G-G-alkenil-, C2-C3-alkinil-.
[0209]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja heterociklil-, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-Ar-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-C3-alk.il-, halo-G-G-alkil-, G-Ci-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-, G-G-alkenil-, C2-C3-alkinil-.
[0210]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<R>predstavlja 4- do 7-člani heterociklički prsten, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, Ci-C3-alkil-, halo-G-Ci-alkil-, Ci-C3-fluoroalkoksi-. G-Ci-alkoksi-, G-C3-alkenil-, C2-C3-alkiniI-.
[0211]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine. cijano, G-G-alkil-, ha!o-G-C3-alkil-, G-CHluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-.
[0212]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-.V-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-C2-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-.
[0213] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, dialkilamino-, cikličke amine, cijano, C1-C3-alk.il-, halo-G-CValkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-.
[0214] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja heteroaril, koji je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2. alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, Ar-metil-Ar-acetilamino-, cikličke amine. cijano. G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-CValkoksi-.
[0215] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A<f->metil-A,-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-.
[0216] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R8 predstavlja heteroaril, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, dialkilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-aikoksi-.
[0217] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil-G-G-alkil-, čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, Ar-metil-A'-acetilamino-. cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-.
[0218] U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil-Ci-G-alkil- čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jendim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvaća halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, N-metil-A<r->acetilamino-. cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-CValkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-.
[0219]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<8>predstavlja fenil-Ci-C2-alkil- čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jendim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen. hidroksi, -NH2. alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, Ci-C2-alkil-, halo-G-G-alkil-. CVtVfiuoroalkoksi-, Ci-CValkoksi-.
[0220]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<x>predstavlja benzil čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi. -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, Ar-metil-A-acetilamino-, cikličke amine, cijano, C 1-C2-alk.il-, halo-Ci-CValkil-, G-CVfluoroalkoksi-, Ci-C2-alkoksi-.
[0221]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<s>predstavlja fenil-C i - C3-alki 1- čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-Ci-C3-alkil-, G-Cj-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-.
[0222)U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil-Ci-C3-alkil- čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, dialkilamino-, acetilamino-, N-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine.
|0223] U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil-G-CValkil- čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, G-G-alkil-, halo-G-CValkil-, Ci-C3-fluoroaIkoksi-, G-C^-alkoksi-.
[0224] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil-G-G-alkil- čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili G-G-alkoksi-.
[0225] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil-C i-G-alkil-.
[0226] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil-G-G-alkil- čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili G-G-alkoksi-.
[0227]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja fenil-G-G-alkil-.
[0228]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja benzil čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili G-G-alkoksi-.
[0229]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojojR8 predstavlja benzil.
[0230]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja heteroaril-G-G-alkil- čija je heteroarilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen. hidroksi, -NFh, alkilamino-, dialkilamino-,acetilamino-, N-metil-j<V->acetilamino-, cikličke amine. cijano, G-G-alkil-. halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-C3-alkoksi-.
[0231]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja heteroaril-G-G-alkil- čija je heteroarilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, dialkilamino-, acetilamino-, A<r->meti!-A*-acetilamino-, cikličke amine. cijano, G-G-alkil-, halo-G-CValkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-;
[0232]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja heteroaril-G-G-alkil- čija je heteroarilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen. hidroksi, -NH2, alkilamino-. dialkilamino-, acetilamino-,N-rnetil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-. G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-.
[0233] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja piridil-G-G-alkil- čija je piridilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2. alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-. halo-G-G-alkil-. CVC2-fluoroalkoksi-, G-CValkoksi-.
[0234] U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja heteroaril-Ci-Cj-alkil- čija je heteroarilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, G-Ci-alkoksi-;
[0235] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja piridil-G-G-alkil- Či ja je piridilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili G-G-alkoksi-.
[0236] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja piridil-CH3-, čija je piridilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil, -G-G-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-.
[0237] U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja piridil-CH2-, čija je piridilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen ili G-G-alkoksi-. (0238]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja G-G-cikloalkil-G-Cvalkil- čija je G-G-cikloalkilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, G-C3-alkil-, G-CValkoksi-, halo-G-CValkil-, G-G-fluoroalkoksi-.
[0239]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja G-G-cikloalkil-CH2- čija je G-G-cikloalkilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, G-G-alkil-, G-G-alkoksk halo-G-C3-alkil-, G-C3-fluoroalkoksi-.
[0240]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja cikloheksil-Cfh- ili ciklopentil-CHi- čija je cikloheksilna ili ciklopentilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata fluor. G-G-alkil-, G-G-alkoksi-, trifulorometil-, G-G-fluoroalkoksi-.
[0241]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja heterociklil-G-G-alkil- čija je heterociklilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, G-G-alkil-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkil-. G-G-fluoroalkoksi-.
(0242]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<8>predstavlja heterociklil-Cfh- čija je heterociklilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, G-G-alkil-, G-Cvalkoksi-, halo-G-CvalkiI-. G-G-fluoroalkoksi-.
[0243]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<g>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, G-C3-alk.il-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-. dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A*'-acetilamino-, cikličke amine, halo-G-G-alkil-. G-G-fluoroalkoksi-.
[0244]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-CValkila-, halo-G-Cv-alkila-. G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila, pri Čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen. hidroksi, G-Gv-alkil-, G-CValkoksi-, -Nlh. alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, vV-metil-A-acetilamino-, cikličke amine, halo-G-G-alkil-. G-G-fluoroalkoksi-.
|0245]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R9 predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila. benzila ili heteroarila,
pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi. G-G-alkil-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, N- met\\- N-acetilamino-, cikličke amine. halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-.
(0246]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (1), u kojoj R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, halo-G-G-alkila. ili je benzil čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, G-G-alkil-, G-G-alkoksi-, -NH2. alkilamino-, dialkilamino-.
(0247]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-CValkila-, G-G-haloalkila. benzila čija je fenilna grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, G-G-alkil-. G-CValkoksi-, -NH2. alkilamino-, dialkilamino-.
[0248]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-. [0249)U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (1), u kojoj R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz Ci-Cj-alkila- koji je opciono supstituisan sa G-G-alkoksi-.
(0250]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, benzila, ili trifluorometila.
[0251]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<9>predstavlja G-G-alkil-.
[0252]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<9>predstavlja metil, etil ili trifluorometil.
[0253]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<9>predstavlja trifluorometil.
[0254]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<9>predstavlja metil.
[0255]U drugoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<9>predstavlja etil.
[0256]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R10, R" predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila,
pri čemu pomenuti G-G-alkil, G-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil, benzil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupa koja obuhvata halogen, hidroksi, G-G-alkil-, G-C.3-alkoksi-, -Nfh, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-.
cikličke amine, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, ili
R<10>i R1zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju ciklički amin.
[0257]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<10>i R" predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-CValkila-, C3-C6-cikloalkila-, heterociklila-, fenila ili heteroarila pri čemu pomenuti G-G-alkil, C3-C6-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, C1-C3-alk.il-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-. acetilamino-, A'-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine. halo-C 1 -C3-aIkil-, C1 -C3-fluoroalkoksi-.
[0258]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<10>i R" predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, Ci-C3-atkila-, benzila, ili R'<n>i R", zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni formiraju ciklički amin.
(0259]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<10>i R" predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika ili G-C2-alkiIa-.
[0260]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<10>i R11 predstavljaju, međusobno nezavisno, vodonik ili G-CValkik
(0261]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojojR10i RM predstavljaju vodonik.
[0262]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi jedinjenja sa formulom(I),u kojoj (1), u kojoj R<10>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika, G-CValkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila,
pri čemu pomenuti G-Cs-alkil, G-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil. benzil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi. G-G-alkil-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-. dialkilamino-, acetilamino-, A<7->metil-A</->acetilamino-, cikličke amine, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-.
[0263]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<10>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika, G-G-alkila-, benzila.
[0264]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<10>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika, G-G,-alkila-.
[0265]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<10>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika ili G-CValkila-.
[0266]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<10>predstavlja G-G-alkil-.
[0267]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<10>predstavlja vodonik.
[0268]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R" predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika, G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila, pri čemu pomenuti G-G-alkil, G-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil, benzil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, G-G-alkil-. G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-.
]0269]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R" predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika, G-G-alkila-, benzila.
(0270]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<11>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika, G-CValkila-.
[0271JU drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R" predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika ili G-CValkila.
[0272]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R" predstavlja G-Oalkil.
[0273]U jednoj posebno preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<11>predstavlja vodonik.
|0274]U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<12>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika, G-CValkila ili benzila.
[0275]U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<12>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika ili G-C4-aIkila.
[0276]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<12>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika ili G-C2-alkila.
[0277]Treba da se razume da se ovaj pronalazak odnosi na bilo koju pod-kombinaciju, unutar bilo koje izvedbe ovoga pronalaska, jedinjenja sa formulom (I),supra.
[0278]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na specifični stereoizomer jedinjenja sa formulom (I) koji ima niži IGo prema CDK9 u odnosu na druge stereoizomere određenog jedinjenja, koji je određen u skladu sa Postupkom I a koji je opisan u delu Materijali i postupci ispod.
[0279]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na specifični stereoizomer jsdinjenja sa formulom (I) koji ima niži IC?o prema CDK9 kod više ATP koncentracije u odnosu na druge stereoizomere određenog jedinjenja, koji je određen u skladu sa Postupkom lb koji je opisan u delu Materijali i postupci ispod.
[0280]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na specifični stereoizomer jedinjenja sa formulom (I) koji ima veću selektivnost prema CDK9 u odnosu na CDK2 ako se uporedi sa ostalim stereoizomerima određenog jedinjenja, koja je određena u skladu sa Postupcima la (CDK9) i 2 (CDK2) koji su opisani u delu Materijali i postupci ispod. [02811U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na specifični stereoizomer jedinjenja sa formulom(I)koji ima veću anti-proliferativnu aktivnost u tumorskim ćelijskim linijama poput HeLa ako se uporedi sa drugim stereoizomerima određenog jedinjenja. koja je određena u skladu sa Postupkom 3 koji je opisan u delu Materijali i postupci ispod.
[0282]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na specifični stereoizomer jedinjenja sa formulom(I)koji se rastvara u vodi, na primer u vodi sa pH 6.5, ako se uporedi sa drugim stereoizomerima određenog jedinjenja. pri čemu je rastvorljivost određena u skladu sa Postupkom 4 koji je opisan u delu Materijali i postupci ispod.
[0283]U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na specifični stereoizomer jsdinjenja sa formulom (I) koji ima veću i očigledno povećanu Caco-2 permeabilnost (Papp A-B) kroz monostoj Caco-2 ćelija ako se uporedi sa ostalim stereoizomerima određenog jedinjenje, koja je određena u skladu sa Postupkom 5 koji je opisan u delu Materijali i postupci ispod.
|0284]Još bolje, ovaj pronalazak pokriva jedinjenja sa formulom(I)koja su opisana u delu sa Primeri ma ovoga teksta,infra.
[0285]Veoma su preferirane kombinacije dve ili više malopre pomenutih preferiranih izvedaba.
[0286]Naročito preferirani predmeti ovoga pronalaska su jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja obuhvata: □ (rac)-5-fluoro-4-(4-lfuoro-2-metoksifenil)-;V-{4-[(.9-metilsulfonimidoir)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin;
Li (+)-5-tluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{4-[(S-metilsulfonimidoiI)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin;
Ci (-)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-.V-{4-[(,S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin;
Li (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<7->J6-metil-4-[(1<<>?-metilsutfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin;
G (rac)-5-bromo-A,-[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]-6-metiI-4-[(lS'-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-amin;
□ (rac')-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A/-{6-metoksi-4-[(5-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-arniri;
U(rac)-A-{6-hlor-4-[(^-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2
metoksifenil)piriđin-2-amin;
L! (rac)-2-{S4(2-{[5-fluoro-4-(4-lfuoro-2-m
il)metil]sulfonimidoil}etanol;
_j(rac)-Ar-(4-{[tS'-(2-aminoetil)suIfonimidoil]metiI}piriđin-2-iO
metoksifenil)piridin-2-amin;
D {[{2-{[5-lfuoro-4-(4-fluoro-2-metoksitenil)piridin-2-iI]arnino}piridin-4-il)metil](metiI)oksido-A.6-sulfaniliden}cijanamid;
□ (rac)-etil{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oksido-X<6->sulfaniliden}karbamat;
; ) (rac)-l-etil-3-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fl
ii)metil](metil)oksido-A.f'-sulfaiiiliden}urea;
!J (rac)-N-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-lfuoro-2-m
i l)metil](meti l)oksido4.6-sul fani liden} acetamid;
Ili 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A^
il}piridin-2-amin hidrohlorid; enantiomer 2;
L: (rac)-etil{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-mctoksifenil)piirdin-2-iI]amino}-6-metoksipiridin-4-il)metil](m
□ 5-fluoro-4-(44luoro-2-metoksifenil)^
il}piridin-2-amin hidrohlorid; enantiomer 1;
□ (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-Ar- {6-fluoro-4-[(5-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin;
□ (racO-2,2,2-trifluoro-A<r->{l(2-fluoro-6-{[541uoro-4-(441uoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oksido-^<6->sulfaniliden}acetamid;
U (+)-5-tluoro-4-(4-tluoro-2-metoksifenil)-Ar-{6-fluoro-4-[(1ST-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin;
□ (-)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A</->{6-fluoro-4-[(5-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin;
n (ra60-5-fluoro-4-(4-lfuoro-2-metoksifenil)-A-{4-[(S-metilsultbnimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amin;
□ (+)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A,-{4-[(S-metilsullbnimidoil)metil]-6-(trif1uorometil)piridin-2-il}piridin-2-amin;
□ (-)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoks^
(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amiri;
IJ (+)-2,2,2-trifluoro-A4{[2-{[5-fluoro-4-(4^^
6-(trifluorometil)-piridin-4-il]m
Li(-)-2,2,2-trifluoro- N-[ {[2- {[5-fluoro-4-{4-fluoro-2-metoksitenil)piridin-2-il]arnino} -6-(trifluorometiI)-piridin-4-il]metil}(metil)oksido-X<6->suIfaniIiden]acetamid;
H (rac)-4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-tluoro-A<r->{6-fluoro-4-[(5-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piirdin-2-arnin;
Li (rac')-A-{[(2-{[4-(2-etoksi-4-lfuoro-tenil)-5-fluoropiridin-2-il]amino}-6-fluorop
4-il)metilj-(metiI)oksido-X<6->sulfaniliden}-212,2-tritluoroacetamid;
: 1 (+)-4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-fluoro-Ar- {6-tluoro-4-[(.V-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridiri-2-arniri;
□ (-)-4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-fluoro-A<r->{6-fluoro-4-[(,<<>?-metilsultbnimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin;
□ (rac)-A^44(S-etilsulfonimidoil)-metil]pm^
metoksifenil)piridin-2-amin;
11(ra60-Af-{6-(dilfuorometil)-4-[(S-metilsulfom^idoil)metil]piridin-2
fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin;
H (+)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A-{6-metil-4-[(.<<>?-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-arnin;
□ (-)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A'-{6-rnetil-4-[(5-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-iI}piridin-2-amin.
i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli solvata.
J0287JIznad pomenute definicije radikala koji su opisani u opštim terminima ili u preferiranim rasponima takođe se odnose i na krajnje produkte sa formulom (I) i, analogno, na početne materijale ili intermedijare koji su potrebni za pripremu.
[0288] Ovaj pronalazak se nadalje odnosi na proces za pripremu jedinjenja sa formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom, u kojem N-nezaštićeni sulfoksimini sa formulom (I), u kojoj R<5>predstavlja vodonik, su reagovani sa prikladnim agensima kako bi dali A^-funkcijalizovane sulfoksimine sa formulom (I), u kojoj R'je definisan kao i kod jedinjenja sa formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom, ali je različit od vodonika.
i u kojem postupku nastala jedinjenja su opciono, ako je prikladno, konvertovana uz pomoć odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) baza ili kiselina u njihove solvate, soli i/ili solvate soli. [0289| Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja sa formulom (6). u kojojR1,R<2>,R3, i R<4>su definisani kao i kod jedinjenja sa formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom, a u kojem postupku jedinjenja sa formulom (5), u kojoj R<1>, R<2>.R<3>, i R<4>su kao staje definisano kod jedinjenja sa formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom, su reagovana sa trifluoroacetamidom i l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoinom u prisutnosti alkalne soli to-/-butanola u cikličkom etru (rastvarač), sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa formulom (6),
i u kojem postupku nastala jedinjenja su opciono, ako je potrebno, konvertovana primenom odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) baza ili kiselina u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
[0290]Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za pripremu jedinjenja sa formulom(I),u kojem jedinjenja sa formulom (6),
u kojoj R\ R<2>, R<3>, i R<4>su definisani kao i kod jedinjenja sa formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom, su oksidirana sa alkalnom soli permanganatne kiseline u nekom alifatskom ketonu sa formulom Ci-C2-C(0)-Ci-C2-alkil (rastvarač), nakon čega sledi, ako trifluoroacetilna grupa koja je prisutna ujedinjenjima sa formulom (6) nije pocepana tokom gore pomenutog procesa oksidacije, odstranjivanje pomenute trifluoroacetilne grupe uz pomoć tretmana nastalog intermedijara sa nekom prikladnom bazom u nekom alkoholnom rastvaraču, kako bi se dobila jedinjenja sa formulom(1),u kojima R5 je vodonik. i u kojem postupku nastala jedinjenja su opciono, ako je potrebno, konvertovana primenom odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) baza ili kiselina u njihove solvate, soli i/ili solvate soli. J0291] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja sa formulom (1), u kojem postupku jedinjenja sa formulom (6), u kojojR1,R<2>,R<3>, i R<4>su definisani kao i kod jedinjenja sa formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom, su oksidirana sa oksidansom na bazi peroksomonosulfata u rastvaraču koji je izabran iz alifatskog alkohola sa formulom G-CValkil-OH, vode, i A\N-dimetilformarnida. ili neke njihove smeše, sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R5 je vodonik.
i u kojem postupku nastala jedinjenja su opciono, ako je potrebno, konvertovana uz pomoć odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) baza ili kiselina u njihove solvate, soli i/ili solvate pomenutih soli.
[0292]Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja sa formulom (I), u kojem postupku jedinjenja sa formulom (5), u kojojR1.R<2>,R<3>, i R<4>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom.
su reagovana sa trifluoroacetamidom i l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoinom u prisutnosti alkalne soli/tr/-butanola u nekom cikličkom etru (rastvarač), sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa formulom (6), i u kojem postupku, naknadno, pomenuta jedinjenja sa formulom (6) su oksidirana sa nekim prikladnim agensom za oksidiranje, koji je izabran iz alkalne soli permanganatne kiseline i oksidansa na bazi peroksomonosulfata, u rastvaraču koji je izabran iz alifatskog ketona sa formulom Ci-C2-C(0)-Ci-C-2-alki!, alifatskog alkohola sa formulom Ci-G-alkil-OH, vode, iA<f>.N-dimetilformamida,ili neke njihove smeše, sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R5 je vodonik.
i u kojem postupku nastala jedinjenja su opciono, ako je pogodno, konvertovana uz pomoć odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) baza ili kiselina u njihove solvate, soli i/ili solvate pomenutih soli.
[0293]Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja sa formulom (I), u kojem postupku jedinjenja sa formulom(14),
u kojoj R<1>, R<3>, i R<4>su kao staje definisano kod jedinjenja sa formulom (I), u skladu sa ovim pronalaskom, i gde LG označava izlaznu grupu, su reagovana sa jedinjenjem sa formulom (10), u kojoj R<2>je definisan kao i kod jedinjenja sa formulom (I), u skladu sa ovim pronalaskom, primenom reakcije C-N unakrsnog-kuplovanja koja je katalizirana sa paladijumom u prisutnosti hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-/zo-propil-1,1 '-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-/t;/7-butiletar adukta i 2-(dicikloheksilfostlno)-2'.4',6'-triizopropiIbifenila (katalizator) i paladijum-liganda, kalijum fosfata (baza), u smeši toluena i N-melilpirolidin-2-on (rastvarač), sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa formulom(I),u kojoj R<5>je vodonik. i u kojem postupku nastala jedinjenja su opciono. ako je pogodno, konvertovana uz pomoć odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) baza ili kiselina u njihove solvate, soli i/ili solvate pomenutih soli.|0294]Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja sa formulom (I). u kojem postupku jedinjenja sa formulom (16), u kojoj R<1>, R<3>, i R<4>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa formulom(I),u skladu sa ovim pronalaskom, i u kojem LG označava izlaznu grupu, su reagovana sa jedinjenjem sa formulom(10), u kojoj R<2>je definisan kao i kod jedinjenja sa formulom (I), u skladu sa ovim pronalaskom, uz pomoć reakcije C-N unakrsnog-kupiovanja koja je katalizirana sa paladijumom u prisutnosti hlor(2-dicikloheksilfosfino-2\4',6'-tri-/zo-propil-l,r-bifenil)[2-(2--aminoetil)fenil] paladijum(ll) metil-/er/-butiletar adukta i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenila (katalizator) i paladijum-liganda, kalijum fosfata (baza), u smeši toluena i iV-metilpirolidin-2-on (rastvarač), sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa formulom (I) u kojoj Rs je C(0)OEt, nakon čega sledi reakcija pomenutih jedinjenja sa formulom (I) u kojoj R<3>je C(0)OEt, sa alkalnom soli nekog alifatskog alkohola sa formulom G-Cvalkil-OH u odgovarajućem alifatskom alkoholu, sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R3 je vodonik. i u kojem postupku nastala jedinjenja su opciono, ako je prikladno, konvertovana sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) bazama ili kiselinama u njihove solvate. soli i/ili solvate pomenutih soli.|0295]Ovaj pronalazak dalje se odnosi na jedinjenja sa formulom (5), u kojoj R<1>, R<2>, R' i R<4>su definisani kao i kod jedinjenja sa formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom.
i na njihove soli, solvate ili soli solvata.
[0296j Ovaj pronalazak dalje se odnosi na jedinjenja sa formulom (6), u kojojR<1>,R<2>,R3 i R4 su kao staje definisano kod jedinjenja sa formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom.
i na njihove soli, solvati ili soli solvata.
[02971 Ovaj pronalazak dalje se odnosi na jedinjenja sa formulom (14), u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom, i gde LG označava izlaznu grupu.
i na njihove soli, solvate ili soli solvata.
[0298]Ovaj pronalazak dalje se odnosi na jedinjenja sa formulom(16),u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kao i kod jedinjenja sa formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom, i gde LG označava izlaznu grupu.
i na njihove soli, solvate ili soli solvata.
[0299]Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom pokazuju vredan farmakološki i farmakokinetički spektar delovanja koji se nije mogao predvideti.
[0300]Prema tome, pomenuta jedinjenja su prikladna za upotrebu kao lekovi za tretman i/ili profilaksu poremećaja kod ljudi i životinja.
[0301]U okvirima ovoga pronalaska, termin "tretman" uključuje profilaksu.
[0302]Farmaceutska aktivnost jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom može da se objasni uz pomoć njihovog inhibitorskog delovanja protiv CDK. Tako, pomenuta jedinjenja u skladu sa opštom formulom(I)kao i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli. solvati i soli solvata se koriste kao inhibitori CDK9. Nadalje, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom pokazuju posebno visoki potencijal (prikazan preko niske IC50vrednosti na osnovu ogleda CDK9/CycT1) za inhibiranje delovanja CDK9.
[0303]U kontekstu ovoga pronalaska, IC50vrednost prema CDK9 može da se odredi uz pomoć postupaka koji su opisani u delu ispod. Preferirano, pomenuta se određuje u skladu sa Postupkom la. ("ogled sa CDK9/CycTl kinazom") koji je opisan u delu Materijali i postupci ispod.
[0304]Iznenađujuće, ispostavilo se da jedinjenja u skladu sa opštom formulom(I)kao i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati i soli solvata selektivno inhibiraju CDK9 naspram ostalih ciklin-zavisnih protein kinaza, preferirano naspram CDK2. Tako. jedinjenja u skladu sa opštom formulom(I)kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli se preferirano koriste kao selektivni inhibitori CDK9.
[0305JJedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom sa opštom formulom (I) pokazuju značajno snažniju inhibiciju CDK9 nego CDK2.
[0306]U kontekstu ovoga pronalaska, IC50vrednost prema CDK2 može da se odredi uz pomoć postupaka koji su opisani u delu ispod. Preferirano, pomenuta se određuje u skladu sa Postupkom 2. ("ogled sa CDK2/CycE kinazom") koji je opisan u delu Materijali i postupci ispod.
(0307]Dalje, u odnosu na CDK.9 inhibitore iz prijašnjeg stanja tehnike, preferirana jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom(I)pokazuju iznenađujuće visoki potencijal za inhibiranje delovanja CDK9 kod visokih ATP koncentracija, koje se pokazuje uz pomoć niske IC50 vrednost u ogledu sa CDK9/CycTl kinazom kod visokog ATP. Tako, ova jedinjenja imaju nižu verovatnost da budu istisnuta iz mesta u CDK9/CycTl kinazi koje veže ATP zbog visoke intraćelijske koncentracije ATP-a (R. Copeland et al., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730-739). U skladu sa ovom karakteristikom, jedinjenja iz ovoga pronalaska su posebno sposobna da inhibiraju CDK9/CycTl unutar ćelija tokom dužeg vremenskog perioda ako se uporedi sa ATP-kompetetivnim inhibitorima kinaze. Ovo povećava anti-tumorsku efikasnost kod opadajućih farmakokinetičkih koncentracija inhibitora u serumu nakon doziranja pacijenta ili životinje.
[0308]U kontekstu ovoga pronalaska, IC50vrednost prema CDK9 kod visokih ATP koncentracija može da se odredi uz pomoć postupaka koji su opisani u delu ispod. Preferirano, pomenuta je određena u skladu sa Postupkom lb ("ogled CDK9/CycTl kinaze kod visokog ATP-a") kao staje opisano u delu Materijali i postupci ispod.
[0309]Dalje, preferirana jedinjenja iz ovoga pronalaska u skladu sa formulom (I) pokazuju poboljšanu anti-proliferativnu aktivnost u linijama tumorskih ćelija poput HeLa u odnosu na CDK9 inhibitore koji su opisani u prijašnjem stanju tehnike. U kontekstu ovoga pronalaska, anti-proliferativna aktivnost u linijama tumorskih ćelija poput HeLa se preferirano određuje u skladu sa Postupkom 3. ("Ogled proliferacije") kao šta je opisano u delu Materijali i postupci ispod.
[0310]Dalje, preferirana jedinjenja iz ovoga pronalaska u skladu sa formulom(I)iznenađujuće pokazuje povećanu rastvorljivost u vodi kod pH 6.5 u odnosu na jedinjenja iz prijašnjeg stanja tehnike. 103I1JU kontekstu ovoga pronalaska, rastvori]ivost u vodi kod pH 6.5 se preferirano određuje u skladu sa Postupkom 4a. ("Ogled rastvorljivosti u ravnoteži u boci koja se potresa; termodinamička rastvorljivost u vodi") koji je opisan u delu Materijali i postupci ispod.
[0312]Dalje, preferirana jedinjenja iz ovoga pronalaska u skladu sa formulom(I)se karakterizuju sa poboljšanim farmakokinetičkim osobinama, poput povećane vidljive Caco-2 permeabilnost(Papp A-B) kroz monoslojeve Caco-2 ćelija u odnosu na jedinjenja iz prethodnog stanja tehnike.
[0313]Dalje, preferirana jedinjenja iz ovoga pronalaska u skladu sa formulom(I)se karakterizuju sa poboljšanim farmakokinetičkim osobinama, poput smanjenog omera isticanja( efflia rano)(omer isticanja = Papp B-A / Papp A-B) iz bazalnog u apikalni odeljak kroz monoslojeve Caco-2 ćelija u odnosu na jedinjenja koja su poznata iz prijašnjeg stanja tehnike.
[0314]U kontekstu ovoga pronalaska, vrednosti vidljive Caco-2 permeabilnosti isticanja iz bazalnog u apikalni odeljak (Papp A-B) ili omer isticanja (definisano kao omer ((Papp B-A) /
(Papp A-B)) se preferirano određuju u skladu sa Postupkom 5. ("Ogled permeacije u Caco-2 ćelijama") koji je opisan u delu Materijali i postupci ispod.
J0315]Dalje, preferirana jedinjenja iz ovoga pronalaska u skladu sa formulom (I) ne pokazuju značajnu inhibiciju karbonatne anhidraze-1 ili -2 (ICso vrednosti veće od 10 uM) pa prema tome imaju poboljšani profil nus-pojava u odnosu na CDK inhibitore koji sadrže sulfonamidnu grupu i koji su opisani u prijašnjem stanju tehnike, a koji inhibiraju karbonatnu anhidrazu-1 ili -2. U kontekstu ovoga pronalaska, inhibiranje karbonatne anhidraze-1 i -2 se preferirano određuje u skladu sa Postupkom 6. ("Ogled karbonatne anhidraze") koji je opisan u delu Materijali i postupci ispod.
[0316]Daljni predmet ovoga pronalaska je upotreba jedinjenja sa opštom formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom za tretman i/ili profilaksu poremećaja, preferirano poremećaja povezanih sa ili posredovanih delovanjem CDK9, a posebno hiper-proliterativnih poremećaja, viralno indukovanih infektivnih bolesti i/ili kardiovaskularnih bolesti, a još bolje hiper-proliferativnih poremećaja.
[0317]Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se koriste za inhibiranje delovanja ili ekspresije CDK9. Dakle, jedinjenja sa formulom (I) se očekuje da su korisna kao terapeutski agensi. Prema tome, u drugoj izvedbi, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za tretman poremećaja koji su povezani sa ili su posredovani delovanjem CDK9 u pacijenta u potrebi, koji podrazumeva davanje pomenutom pacijentu efektivnu količinu nekog jedinjenja sa formulom (I) kao šta je definisano iznad. U nekim izvedbama, poremećaji koji su povezani sa delovanjem CDK.9 su hiper-proliferativni poremećaji, viralno indukovane infektivne bolesti i/ili kardiovaskularne bolesti, a bolje to su hiper-proliferativni poremećaji, posebno rak.
|0318| Termin "tretiranje" ili "tretman", kao šta se navodi kroz ceo ovaj dokument, se koristi konvencionalno, na primer, briga ili menadžment nekog subjekta sa ciljem suprotstavljanja, ublažavanja, smanjivanja, slabljenja i poboljšanja stanja neke bolesti ili poremećaja, poput karcinoma.
Termin "subjekt" ili "pacijent" uključuje organizme koji mogu da pate od ćelijskog proliferativnog poremećaja ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom ili nedovoljnom programiranom smrti ćelija (apoptoza) ili kojima može na bilo koji način koristiti davanje nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska, poput ljudi ili životinja. Preferirani ljudski pacijenti uključuju one koji pate od, ili su skloni, ćelijskog proliferativnog poremećaja ili nekog sličnog stanja, kao šta je ovde opisano. Termin "životinje" uključuje kičmenjake, na primer, sisare, poput primata, ovaca, krava, pasa, mačaka i glodara, na primer, miševa, i ne-sisare. poput peradi, vodozemce, gmizavce, itd.
|0319]Termin "poremećaji povezani ili posredovani sa CDK9" uključuje bolesti koje su povezane sa delovanjem CDK9, na primer hiperaktivnost CDK.9, i stanja koja prate pomenute bolesti. Primeri za "poremećaje povezane ili posredovane sa CDK9" uključuju poremećaje koji su posledica povećane CDK9 aktivnosti usled mutacija u genima koji regulišu delovanje CDK9 poput LARP7, HEKSIM1/2 ili 7sk snRNA, ili poremećaje koji su posledica povećane CDK9 aktivnosti usled aktivisanja kompleksa CDK9/ciklinT/RNA polimeraza uz pomoć viralnih belančevina poput HIV-TAT ili HTLV-TAX ili poremećaje koji su posledica povećane CDK9 aktivnosti zbog aktivisanja mitogenih signalnih puteva. Termin "hiperaktivnost CDK9" se odnosi na povećanu encimsku aktivnost CDK9 u odnosu na normalne ne-krvne ćelije, ili se odnosi na povećanu CDK9 aktivnost koja dovodi do neželjene proliferacije ćelija, ili do smanjene ili nedovoljne programirane ćelijske smrti (apoptoza), ili do mutacija koje dovode do konstitutivnog aktivisanja CDK9.
[0320]Termin "hiper-proliferativni poremećaj" uključuje poremećaje koji podrazumevaju neželjenu ili nekontrolisanu proliferaciju ćelija i uključuje poremećaje koji podrazumevaju smanjenu ili nedovoljnu programiranu ćelijsku smrt (apoptoza). Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se koriste sa ciljem da se spreči, inhibira, blokira, reducira, smanji, kontroliše, itd., proliferacija ćelija i/ili deoba ćelija, i/ili da se potakne apoptoza. Ovaj postupak obuhvata administriranje nekom subjektu u potrebi, uključujući sisare, uključujući i Čoveka, količinu jedinjenja iz ovoga pronalaska, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata koja je dovoljna da se tretira ili spreči pomenuti poremećaj.
[03211 Hiper-proliferativni poremećaji u kontekstu ovoga pronalaska uključuju, ali bez ograničenjana primer,psorijazu, keloide i druge hiperplazije koje zahvataju kožu, endometriozu, skeletne poremećaje, angiogene poremećaje i proliferativne poremećaje krvnih sudova, pulmonalnu hipertenziju. fibrotične poremećaje, proliferativne poremećaje rnesangijalnih ćelija, polipe debelog creva. bolest policističnih bubrega, benignu hiperplaziju prostate (BPH), i čvrste tumore, poput tumora dojke, respiratornog sistema, mozga, reproduktivnih organa, probavnog sistema, mokraćnog sistema, oka, jetra, kože, glave i vrata, Štitaste žlezde, paraštitaste žlezde, i njihove udaljene metastaze. Pomenuti poremećaji takođe uključuju limfome, sarkome i leukemije.
Primeri za tumore dojke uključuju, ali bez ograničenja, invazivni karcinom duktusa, invazivni lobularni karcinom, duktalni karcinomin situ,i Iobularni karcinomin situ,i karcinom mlečnih žlezda pasa i mačaka.
Primeri za tumore dišnog sistema uključuju, ali bez ograničenja, sitnoćelijski i ne-sitnoćelijski karcinom pluća, kao i bronhijalni adenom. pleuropulmonalni blastom. i mezoteliom. Primeri tumora mozga uključuju, ali bez ograničenja, gliom moždanog stabla i gliom hipotalmusa, cerebelarni i cerebralni astrocitom, glioblastom, meduloblastom, ependimom, kao i neuroektodermalni tumor i tumor hipofize.
Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali bez ograničenja, rak prostate i testisa. Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali bez ograničenja, rak endometrijuma, vrata materice, jajnika, vagine i vulve, kao i sarkom materice.
Tumori probavnog sistema uključuju, ali bez ograničenja, rak anusa, debelog creva, kolorektalni rak, rak jednjaka, žučne kese, želuca, pankreasa, rektuma, tankog creva, pljuvačnih žlezda, adenokarcinome analne žlezde, i tumore mastocita.
Tumori mokraćnog sistema uključuju, ali bez ograničenja, rak bešike, penisa, bubrega, bubrežnog pelvisa, uretera, uretre, i nasledne i sporadične papilarne renalne tumore.
Tumori oka uključuju, ali bez ograničenja, intraokularni melanom i retinoblastom.
Primeri za tumore jetra uključuju, ali bez ograničenja, hepatocelularni karcinom (karcinomi jetrinih ćelija sa ili bez fibrolamelame varijante), holangiokarcinom (karcinom žučnog voda), i mešani hepatocelularni holangiokarcinom.
Tumori kože uključuju, ali bez ograničenja, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposi-ev sarkom, maligni melanom, rak Merkel-ovih ćelija kože, rak kože koji nije melanom, i tumore mastocita.
Tumori glave-i-vrata uključuju, ali bez ograničenja, rak grkljana, hipofaringealni rak, nazofaringealni rak, orofaringealni rak, rak usana i oralne šupljine, rak skvamoznih ćelija, i oralni melanom.
Limfomi uključuju, ali bez ograničenja, limfom povezan sa AIDS-om, ne-Hodgkin-ov limfom, limfom kutanih T-ćelija, Burkitt-ov limfom, Hodgkin-ovu bolest, i limfom centralnog nervnog sistema.
Sarkomi uključuju, ali bez ograničenja, sarkom mekog tkiva, osteosarkom, maligni fibrozni histiocitom, limfosarkom, rabdomiosarkom, malignu histiocitozu, fibrosarkom, hemangiosarkom, hemangiopericitom, i leiomiosarkom.
Leukemije uključuju, ali bez ograničenja, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu leukemiju limfocita, hroničnu mijelogenu leukemiju, i leukemiju vlasastih ćelija.
FibrotiČni proliferativni poremećaji,tj.abnormalno formiranje izvanćelijske matrice, koji mogu da se tretiraju sa jedinjenjima i postupcima iz ovoga pronalaska uključuju fibrozu pluća, aterosklerozu, restenozu. jetrinu cirozu, i proliferativne poremećaje mesangijalnih ćelija, uključujući bolesti bubrega poput glomerulonefritisa. dijabetske nefropatije, maligne nefroskleroze, sindrome trombotične mikroangiopatije, odbacivanje transplanta, i glomerulopatije.
Druga stanja kod ljudi ili drugih sisara koja mogu da se tretiraju uz pomoć administriranja jedinjenja iz ovoga pronalaska uključuju tumorski rast, retinopatiju, uključujući dijabetesnu retinopatiju, ishemičnu okluziju bubrežne vene, retinopatiju kod prerano rođene dece i starosnu makularnu degeneraciju, reumatoidni artritis, psorijazu, i bulozne poremećaje povezane sa pojavom subepidermalnih plikova, uključujući bulozni pemfigoid,ety( hema multifar meidermatkis herpetiformis.
[0322]Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu takođe da se koriste sa ciljem sprečavanja i tretiranja bolesti dišnih puteva i pluća, bolesti gastrointestinalnog sistema kao i bolesti bešike i žučovoda. Malopre pomenuti poremećaji su dobro karakterizovani kod ljudi, ali takođe postoje sa sličnom etiologijom i kod drugih životinja, uključujući sisare, i mogu da se tretiraju uz pomoć administriranja farmaceutskih kompozicija iz ovoga pronalaska.
[0323]U daljem aspektu ovoga pronalaska, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se koriste u postupku za sprečavanje i/ili tretiranje infektivnih bolesti, a posebno viralno indukovanih infektivnih bolesti. Pomenute viralno indukovane infektivne bolesti, uključujući i oportunističke bolesti, su uzrokovane retrovirusima, hepadnavirusima, herpesvirusima. flavivirusima, i/ili adenovirusima. U dalje preferiranoj izvedbi ovoga postupka, pomenuti retrovirusi su izabrani iz lentivirusa ili onkoretrovirusa, pri čemu pomenuti lentivirus je izabran iz grupe koja obuhvata: HIV-1. HIV-2. FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV ili EIAV, preferirano HIV-1 ili HIV-2, a onkoretrovirus je izabran iz grupe: HTLV-1, HTLV-II ili BLV. U dalje preferiranoj izvedbi ovoga postupka, hepadnavirus je izabran iz HBV. GSHV ili WHV, preferirano HBV, a herpesivirus je izabrana iz grupe koja obuhvata: HSV 1, HSV II, EBV, VZV, HCMV ili HHV 8, preferirano HCMV, a flavivirus je izabran iz HCV. virusa groznice Zapadnog Nila ili virusa žute groznice.
[0324]Jedinjenja u skladu sa opštom formulom(I)su takođe korisna za profilaksu i/ili tretman kardiovaskularnih bolesti poput srčane hipertrofije, kongenitalne bolesti srca odraslih, aneurizma, stabilne angine, nestabilne angine,angina pectoris,angioneurotičnog edema, stenoze zalistaka aorte, aneurizma aorte, aritmije, aritmogene displazije desne komore, arterioskleroze, arteriovenoznih malformacija. atrijalne fibrilacije, Behcet-ovog sindrom, bradikardije, tamponađe srca, kardiomegaiije, kongestivne kardiomiopatije. hipertrofične kardiomiopatije, restriktivne kardiomiopatije, prevencije kardiovaskularnih bolesti, karotidne stenoze, cerebralne hemorhagije, Churg-Strauss-ovog sindroma, dijabetesa, Ebstein-ove anomalije, Eisenmenger-ovog kompleksa, holesterolnog embolizma, bakterijskog endokarditisa, fibromišićne displazije, kongenitalnih srčanih defekata, srčanih bolesti, kongestivnog zatajenja srca, bolesti srčanih zalistaka, srčanog udara, epiduralnog hematoma, subduralnog hematoma, Hippel-Lindau-ove bolesti, hiperemije, povišenog pritiska, pulmonalne hipertenzije, hipertrofičnog rasta, hipertrofije leve komore, hipertrofije desne komore, sindroma hipoplastičnog levog srca, niskog pritiska, intermitentne klaudikacije, ishemične bolesti srca, Klippe!-Trenaunay-Weber-ovog sindroma, lateralnog medularnog sindroma, prolapsa dvolistnog zalistka,moyamoyabolesti, sindroma mukokutanog limfnog čvora, miokardijalne infrakcije, miokardijalne ishemije, miokarditisa, perikarditisa, perifernih vaskularnih bolesti, flebitisa.poliarteritis nodosa,pulmonalne atresije, Raynaud-ove bolesti, restenoze, Sneddon-ovog sindroma, stenoze, sindroma opstrukcije gornje šuplje vene, sindroma X, tahikardije, Takayasu-ovog arteritisa, nasledne hemoragične telangiektazije, telangiektazije, temporalnog arteritisa, tetralogije Falo, Birgerove bolesti, tromboze, trom boem bol izma, trikuspidne atrezije, proširenih vena, vaskularnih bolesti, vaskulitisa, vazospazma, ventrikularne fibrilacije, Williams-ovog sindroma, periferne vaskularne bolesti, proširenih vena i čireva po nogama, tromboze dubokih vena, Wolff-Parkinson-White-ovog sindroma.
[0325]Preferirane su srčana hipertrofija, kongenitalna bolest srca odraslih, aneurizmi. angina,angina pectoris,aritmije, prevencija od kardiovaskularnih bolesti, kardiomiopatije, kongestivno zatajenje srca, miokardijalni infarkt, pulmonalnu hipertenziju, hipertrofički rast, restenozu, stenozu, trombozu i arteriosklerozu.
[0326]Daljni predmet ovoga pronalaska su jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom za upotrebu u postupku za tretman i/ili profilaksu malopre pomenutih poremećaja.
[0327]Preferirani predmet ovoga pronalaska su jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom za upotrebu u postupku za tretman i/ili profilaksu tumora pluća, posebno ne-sitnoćelijskih karcinoma pluća, karcinoma prostate, posebno hormon-nezavisnih karcinoma prostate kod ljudi, karcinoma vrata materice, uključujući takve koji su rezistentni na više lekova, kolorektalne karcinome, melanome, karcinome jajnika ili leukemije, posebno akutna mijeloidna leukemija.
(0328]Drugi aspekt ovoga pronalaska se odnosi na farmaceutske kombinacije koja sadrže jedinjenje sa opštom formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom zajedno sa najmanje jednim ili više dodatno aktivnih sastojaka.
[0329]Kao šta se ovde koristi, termin "farmaceutska kombinacija" se odnosi na kombinaciju od najmanje jednog jedinjenja sa opštom formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom kao aktivni sastojak zajedno sa najmanje jednim drugim aktivnim sastojkom sa ili bez drugih sastojaka, nosioca, razređivača i/ili rastvarača.
[03301 Drugi aspekt ovoga pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje sa opštom formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom zajedno sa nekim inertnim, ne-toksičnim, farmaceutski prikladnim dodatkom.
[0331J Kao šta se ovde koristi, termin "farmaceutska kompozicija" se odnosi na galensku formulaciju sa najmanje jednim farmaceutski aktivnim agensom zajedno sa najmanje jednim dodatnim sastojkom, nosiocem, razređivačem i/ili rastvaračem.
[0332]Drugi aspekt ovoga pronalaska se odnosi na farmaceutske kombinacije i/ili na farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom za upotrebu u tretmanu i/ili profilaksi poremećaja, a posebno malopre pomenutih poremećaja.
[0333] Jedinjenja sa formulom(I)mogu da se administriraju kao pojedinačni farmaceutski agens ili zajedno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa pri Čemu pomenuta kombinacija ne uzrokuje neprihvatljive štetne efekte. Pomenuta farmaceutska kombinacija uključuje administriranje pojedinačne farmaceutske dozne formulacije koja sadrži neko jedinjenje sa formulom(I)i jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa, kao i administriranje pomenutog jedinjenja sa formulom(I)i svakog dodatnog terapeutskog agensa preko njihovih posebnih farmaceutskih doznih formulacija. Na primer, jedinjenje sa formulom(I)i neki terapeutski agens mogu da se administriraju pacijentu zajedno preko jedne oralne dozne kompozicije poput tablete ili kapsule, ili svaki agens može da se administrira preko posebnih doznih formulacija.
[0334]Kada se koriste posebne dozne formulacije, jedinjenje sa formulom(I)ijedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa mogu da se administriraju istovremeno( na primer,zajedno) ili u posebnih vremenskim terminima( na primer,redom).
(0335] Naročito, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se koriste u fiksnoj ili odvojenoj kombinaciji sa drugim anti-tumorskim agensima poput agenasa za alkilovanje. anti-rnetabolita, anti-tumorskih agenasa dobivenih iz biljaka, agenasa za hormonsku terapiju, inhibitora topoizomeraze, derivata kamptotecina, inhibitora kinaze, ciljnih lekova, antitela,
interferona i/ili modifikatora biološkog odgovora, anti-angiogenih jedinjenja, i drugih anti-tumorskih lekova. U tom smislu, sledeća lista primera, koji ne ograničavaju ovaj pronalazak, prikazuje sekundarne agense koji mogu da se koriste zajedno sa jedinjenjima iz ovoga pronalaska: Agensi za alkilovanje uključuju, ali bez ograničenja, azotni iperid N-oksid, ciklofosfamid, ifosfamid, tiotepa, ranimustin, nimustin. temozolomid, altretamin, apazikvon, brostalicin, bendamustin, karmustin, estramustin, fotemustin, glufosfamid. mafosfamid. bendamustin, i mitolaktol; jedinjenja za platina-koordinirano alkilovanje uključuju, ali bez ograničenja, cisplatinu, karboplatinu, eptaplatinu, lobaplatinu, nedaplatinu, oksaliplatinu, i satraplatinu; 1 Anti-metaboliti uključuju, ali bez ograničenja, metotreksat, 6-merkaptopurin ribozid, merkaptopurin, 5-fluorouracil sam za sebe ili zajedno sa leukovorinom. tegafur, doksifluridin, karmofur, citarabin, citarabin okfosfat, enocitabin, gemcitabin. fludarabin, 5-azacitidin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, decitabin, eflornitin, etinilcitidin, citozin arabinozid, hidroksiureu, melfalan, nelarabin, nolatreksed, okfosfit, dinatrijum premetreksed, pentostatin, pelitreksol, raltitreksed, triapin. trimetreksat, vidarabin, vinkristin, i vinorelbin; flAgensi za hormonsku terapiju uključuju, ali bez ograničenja, eksemestan. Lupron. anastrozol, dokserkalciferol, fadrozol. formestan, inhibitore 11-beta hidroksisteroid dehidrogenaze 1, inhibitore 17-alfa hidroksilaze/17,20 lijaze poput abirateron acetata. inhibitore 5-alfa reduktaze poput finasterida i epristerida, anti-estrogene poput tamoksifen citrata i fulvestranta, Trelstar, toremifen, raloksifen, lasofoksifen. letrozol, anti-androgene poput bikalutamida. flutamid, mifepriston. nilutamid, Casodeks, i anti-progesterone i njihove kombinacije: n Anti-tumorske supstancije dobivene iz biljaka uključuju, na primer, one koje su izabrane iz grupe koja obuhvata mitotičke inhibitore, na primer epotiloni poput sagopilona, iksabepilona i epotilona B. vinblastin, vinflunin, docetaksel, i paklitaksel;
i ! Agensi koji inhibiraju citotoksičnu topoizomerazu uključuju, ali bez ograničenja,
aklarubicin, doksorubicin, amonaiid, belotekan, kamptotecin. 10-hidroksikamptotecin. 9-aminokamptotecin. điflomotekan, irinotekan, topotekan, edotekarin, epimbicin, etoposid, eksatekan, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, pirambicin, piksantron, rubitekan, sobuzoksan, taflupozid. i njihove kombinacije;
U Imunološki agensi uključuju interferone poput interferona alfa, interferona alfa-2a.
interferona alfa-2b, interferona beta. interferona gama-1 a i interferon gama-nl, i
druge agense za pojačavanje imuno odgovora poput L19-IL2 i drugih 1L2 derivata, filgrastima, lentinana, sizofilana,TheraCys,ubenimeksa, aidesleukina, alemtuzumaba, BAM-002, dakarbazina, daklizumaba. denileukina, gemtuzumaba, ozogamicina, ibritumomaba, imikvimoda, lenograstima, lentinana, vakcina protiv melanoma (Koriksa), molgramostima, sargramostima, tasonermina. tekleukina. timalasina, tositumomaba, Vimlizina, epratuzumaba, mitumomaba, oregovomaba,
pemtumomaba, iProvenge;vakcina protiv melanoma od Merial-a;
■~! Modifikatori biološkog odgovora su agensi koji modifikuju mehanizme odbrane organizma ili biološke odgovore poput preživljenja, rasta ili diferencijacije ćelija u tkivima kako bi ih se usmerilo da razviju anti-tumorsku aktivnost; takvi agensi
uključuju, na primer, krestin, lentinan, sizotiran, picibanil,ProMune,i ubenimeks;
□ Anti-angiogena jedinjenja uključuju, ali bez ograničenja, acitretin, aflibercept,
angiostatin, aplidin, asentar, aksitinib, recentin, bevacizumab. brivanib alaninat, cilengtid, kombretastatin, DAST, endostatin, fenretinid, halofuginon, pazopanib, ranibizumab, rebimastat, removab, revlimid, sorafenib, vatalanib, skvalamin,
sunitinib, telatinib, talidomid, ukrain, i vitaksin;
m Antitela uključuju, ali bez ograničenja, trastuzumab, cetuksimab, bevacizumab.
rituksimab, ticilimumab. ipilimumab. lumiliksimab. katumaksomab, atacicept,
oregovomab, i alemtuzumab;
U Inhibitori VEGF poput, na primer, sorafeniba. DAST, bevacizumaba, sunitiniba,
recentina, aksitiniba, aflibercepta, telatiniba, brivanib alaninata, vatalaniba,
pazopaniba, i ranibizumaba;Palladia;
D Inhibitori EGFR (HER1) poput, na primer. cetuksimaba, panituamumaba. vektibiksa,
gefitiniba. erlotiniba, i Zaktima; i. i Inhibitori HER2 poput,na primer,lapatiniba, tratuzumaba. i pertuzumaba;
L~ Inhibitori mTOR poput,na primer,temsiroliniusa, sirolimus/Rapamicina. i
everolimusa;
u Inhibitori c-Meta;
[! Inhibitori P13K i AKT;
□ Inhibitori CDK poput roskovitina i flavopiridola;
i i Inhibitori kontrolne tačke deobnog vretena i ciljni anti-mitotički agensi poput inhibitora PLK, Aurora inhibitora{ na primer,Hesperadin), inhibitora kinaza kontrolne tačke, i inhibitora KSP;
LI Inhibitori HDAC poput,na primer.panobinostata, vorinostata, MS275, belinostata, i
LBH589;
LI Inhibitori HSP90 i HSP70:
□ Inhibitori proteasoma poput bortezomiba i karfilzomiba; [JInhibitori serin/treoninske kinaze uključujući inhibitore MEK (poput na primer RDEA 119) i inhibitore Raf poput sorafeniba; ] Inhibitori farnezil transferaze poput,na primer,tipif arniba; □ Inhibitori tirozinske kinaze uključujući,na primer,dasatinib, nilotibib, DAST. bosutinib, sorafenib. bevacizumab, sunitinib. AZD2171, aksitinib, aflibercept, telatinib, imatinib mesilat, brivanib alaninat, pazopanib, ranibizumab, vatalanib. cetuksimab, panitumumab, vektibiks, gefttinib, erlotinib, lapatinib, tratuzumab, pertuzumab, i inhibitore c-Kita;Palladia.masitinib;<L>I Agonisti receptora vitamina D; □ Inhibitori Bcl-2 belančevine poput obatoklaksa, oblimersen natrijuma, i gosipola; Li Antagonisti receptora 20 (klaster diferencijacija) poput,na primer,rituksimaba; [1 Inhibitori ribonukleotid reduktaze poput,na primer,gemcitabina; T i Agonisti receptora 1 koji indukuje apoptozu (tumorska nekroza) poput, na primer, mapatumumaba;-Antagonisti 5-hidroksitriptaminskog receptora poput,na primer,rEV598, ksaliproda, palonosetron hidrohlorida, granisetrona, Zindola, i AB-1001;
I ) Inhibitori integrina uključujući inhibitore alfa5-beta 1 integrina poput,na primer.
E7820, JSM 6425, volociksimaba, i endostatina;
n Antagonisti androgenog receptora uključujući,na primer,nandrolon dekanoat.
fluoksimesteron, Android, Prost-aid, andromustin, bikalutamid, flutamid, apo-ciproteron, apo-flutamid, hlormadinon acetat, Androkur, Tabi, ciproteron acetat, i
nilutamid:
i i Inhibitori aromataze poput,na primer,anastrozola, letrozola, testolaktona, eksemestana, aminoglutetimida, i formestana; i i Inhibitori metaloproteinaze iz matrice; □ Drugi anti-tumorski agensi uključujući,na primer,alitretinoin, ampligen, atrasentan beksaroten, bortezomib. bosentan, kalcitriol, eksisulind, fotemustin. ibandronsku kiselinu, miltefosin, mitoksantron, I-asparaginazu, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pegaspargazu, pentostatin, tazaroten, velkad, galijum nitrat, kanfosfamid, darinaparsin, i tretinoin. [0336JJedinjenja iz ovoga pronalaska mogu takođe da se koriste za tretman raka zajedno sa terapijom zračenja i/ili hirurškom intervencijom.|0337]Obično, upotreba citotoksičnih i/ili citostatskih agenasa zajedno sa nekim jeđinjenj emilikompozicijom iz ovoga pronalaska služi za: 1. postizanje bolje efikasnosti smanjivanja rasta tumora ili čak eliminacije pomenutog tumora u odnosu na slučaj kada se pomenuti agensi administriraju posebno (sami za sebe), 2. obezbeđivanje da se administriraju najmanje količine primenjivanih hemoterapeutskih agenasa, 3. obezbeđivanje hemoterapeutskog tretmana koji se dobro podnosi od strane pacijenta uz manje štenih farmakoloških komplikacija koji se primećuju kod primene hemoterapija sa pojedinačnim agensima i nekim drugim kombinovanim terapijama, 4. obezbeđivanje pristupa za tretman šireg spektra različitih tipova raka sisara, a posebno ljudi,
5. obezbeđivanja više stope odgovora među tretiranim pacijentima,
6. obezbeđivanje najdužeg vremena preživljenja među tretiranim pacijentima u odnosu na standardne hemoterapeutske tretmane,
7. postizanje situacije kada tumoru treba više vremena da se razvije, i/ili
8. postizanje efikasnosti i podnošljivosti koje su barem podjednako dobre kao i kod korišćenja pojedinačnih agenasa, u odnosu na poznate situacije kada druge kombinacije agenasa proizvode antagonističke efekte.
[0338]Nadalje, jedinjenja sa formulom(I)mogu da se koriste, sami za sebe ili u kompozicijama, za istraživanje i dijagnostiku, ili kao analitički referentni standardi, i slično, šta je dobro poznato stanju tehnike.
[0339[Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da deluju sistematski i/ili lokalno. Za tu svrhu, pomenuti mogu da se administriraju na neki prikladan način, poput, na primer, preko oralne, parenteralne, pulmonalne, nazalne, sublingvalne, lingvalne, bukalne, rektalne, dermalne, transdermalne, konjunktivalne ili otičke rute, ili u formi implanta ili stenta.
[034012-a pomenute rute za administriranje, moguće je da se jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom administriraju uz pomoć prikladnih forma.
103411 Za oralnu administraciju su prikladne forme koje funkcionišu kao staje opisano u prethodnom stanju tehnike i dostavljaju jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom brzo i/ili preko mođifikovane forme, koje sadrže jedinjenja iz ovoga pronalaska u kristalnoj i/ili amorfnoj i/ili rastvorenoj formi, poput, na primer, tableta (obloženih ili neobloženih, na primer tablete koje imaju entero-premaz ili premaze čije je rastvaranje odloženo ili koje su nerastvorljive i koje kontrolišu oslobađanje jedinjenja iz ovoga pronalaska), tablete koje se brzo razlažu u usnoj šupljini, ili filmove/vafle, filmove/liofilizate, kapsule (na primer kapsule od čvrstog ili mekog želatina), tablete omotane šećerom, granule, pelet, prahovi, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
[0342]Parenteralno administriranje može da se obavi uz izbegavanje koraka apsorpcije (na primer intravenozno, intraarterijalno, intrakardijalno. intraspinalno ili intralumbalno) ili uz apsorpciju (na primer intramišićno, supkutano, intrakutano, perkutano ili intraperitonealno). Forme za administriranje koje su prikladne za parenteralno administriranje su,inter alki.preparati za injekciju i infuziju u formi rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih prahova.
[0343]Prikladni primeri za druge rute su farmaceutske forme za inhalaciju( inter aliapraškasti inhaleri, nebulizeri), kapi/rastvori/sprejovi za nos; tablete koje mogu da se administriraju lingvalno, sublingvalno ili bukalno, filmovi/vafli ili kapsule, čepići, preparati za oči i uši, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, smeše za potresanje), Iipofilizovane suspenzije, masti, kreme, transdermalni terapeutski sistemi (poput flastera, na primer), mleko, paste, pene, prahovi za zaprašivanje, implanti ili stentovi.
|0344]Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se konvertuju u pomenute forme za administriranje. Ovo može da se ostvari na način koji je poznatper seuz pomoć mešanja sa inertnim, ne-toksičnim, farmaceutski prikladnim dodacima. Pomenuti dodaci uključuju,inter alia,nosioce (na primer mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarače (na primer vodene polietilen glikole), emulgatore i sredstva za raspršivanje ili agense za vlaženje (na primer natrijum dodecil sulfat, polioksisorbitan oleat), veziva (na primer polivinilpirolidon). sintetske i prirodne polimere (na primer albumin), stabilizatore (na primer antioksidanse.
poput, na primer, akorbinske kiseline), boje (na primer anorganski pigmenti, poput, na primer, gvozdenih oksida) i agense koji maskiraju ukus i/ili miris.
|0345]Ovaj pronalazak nadalje obezbeđuje lekove koji sadrže najmanje jedno jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, uobičajeno zajedno sa jednim ili više inertnih, ne-toksičnih. farmaceutski prikladnih dodataka, a obezbeđuje i njihovu primenu za ostvarivanje malopre pomenutih ciljeva.
10346]Kada se jedinjenja iz ovoga pronalaska administriraju kao farmaceutici ljudima ili životinjama, pomenuti mogu da se dajuper seili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer. 0.1% do 99,5% (bolje 0.5% do 90%) aktivnog sastojka zajedno sa jednim ili više inertnih, ne-toksičnih, farmaceutski prikladnih dodataka.
[0347]Bez obzira na izabranu rutu za administriranje, jedinjenja u skladu sa opštom formulom(I)i/ili farmaceutska kompozicija iz ovoga pronalaska se formulišu u farmaceutski prihvatljive dozne forme uz pomoć konvencionalnih postupaka koji su poznati stručnjacima.
[0348]Stvarni nivoi doziranja i vremenski tok administriranja aktivnih sastojaka za farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da variraju kako bi se postigla količina aktivnog sastojka koja je dovoljna da se postigne željeni terapeutski odgovor kod određenog pacijenta bez uzrokovanja toksičnih efekata kod pomenutog.
Materijali i postupci:
[0349]Procenti u sledećim testovima i primerima su težinski procenti osim ako je drugačije navedeno; delovi su težinski delovi. Omeri rastvarača. omeri razređenja i podaci o koncentraciji tečno/tečnih rastvora se uvek baziraju na volumen.
[0350]Primeri su testirani uz pomoć izabranih bioloških ogleda jednom ili više puta. Kada su testovi ponovljeni više puta, podaci su navedeni kao prosečne vrednosti ili kao medijane, pri čemu
□ prosečna vrednost, takođe označena kao aritmetička sredina, predstavlja sumu
vrednosti koja je podeljena sa brojem ponovljenih testiranja, a
Zmedijana predstavlja srednji broj grupe vrednosti kada ih se rangira u rastućem ili opadajućem redosledu. Ako je broj vrednosti u grupi neparan, medijana je srednja
vrednost. Ako je broj vrednosti u grupi paran, medijana je aritmetička sredina dve srednje vrednosti.
[0351] Primeri su sintetizovani jednom ili više puta. Kada su sintetizovani više puta, podaci iz bioloških ogleda su predstavljeni kao prosečne vrednosti ili medijane koje su izračunate na osnovu podataka dobivenih u testiranju jedne ili više serija sinteze.
|0352]In vitrofarmakološka svojstva jedinjenja mogu da se odrede primenom sledećih ogleda i postupaka.
la. Ogled CDK9/CycTl kinaze:
[0353] Inhibitorna aktivnost jedinjenja iz ovoga pronalaska protiv CDK9/CycTl je kvantifikovana primenom ogleda CDK9/CycTl TR-FRET kao Šta je opisano u sledećim paragrafima: Rekombinantni ljudski CDK9 i CycTl, pune dužine, označeni sa His-priveskom, eksprimirani u ćelijama insekata i prečišćeni uz pomoć Ni-NTA afinitetne hromatografije, su nabavljeni kod Invitrogen (Kat. Br. PV4131). Kao supstrat za kinaznu reakciju je korišćen biotinilovani peptid biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C-terminus u formi amida), a može da se nabaviti na primer od JERJNI Peptide Technologies (Berlin, Nemačka). Za potrebe ogleda. 50 ni 100-puta koncentrovanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO je pipetirano u crnu mikrotitarsku pločicu malog volumena sa 384-rupica (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Nemačka), tada je dodano 2 ul rastvora CDK9/CycTl u vodenom oglednom putem [50 mM Tris/HCT pH 8.0, 10 mM MgCb, 1.0 mM ditiotreitol, 0.1 mM natrijum orto-vanadat, 0.01%
(v/v) Noniđet-P40 (Sigma)], a smeša je inkubirana tokom 15 min na 22° C kako bi se omogućilo prethodno-vezanje testiranih jedinjenja na encim pre početka delovanja kinaze. Tada je kinazna reakcija započeta uz pomoć dodavanja 3 ul rastvora adenozin-tri-fosfata (ATP. 16.7 uM => tinal konc. u 5 ul oglednog volumena je 10 uM) i supstrata (1.67 uM => final konc. u 5 ul oglednog volumena je 1 p.M) u oglednom puteru, a nastala smeša je inkubirana tokom 25 min na 22° C. Koncentracija CDK9/CycTl je podešena u zavisnosti o aktivnost encima pa je odabrana tako da ogled protiče linearno, a tipične koncentracije su bile u rangu od 1 ug/mL. Reakcija je zaustavljena uz pomoć dodavanja 5 ul rastvora TR-FRET reagenasa za detektovanje (0.2 uM streptavidin-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet,
Francuska] i 1 nM anti-RB(pSer807/pSer81 l)-antitela od BD Pharmingen [# 558389] i 1.2 nM LANCE EU-W1024 označeno anti-mišje IgG antitelo [Perkin-Elmer, produkt br. AD0077]) u vodenom EDTA-rastvoru (100 mM EDTA, 0.2% (w/v) goveđi albumin iz seruma u 100 mM HEPES/NaOH pH 7.0).
[0354] Nastala smeša je inkubirana tokom 1 h na 22° C kako bi se omogućilo formiranje komplekasa između fosforilovanog biotinilovanog peptida i reagenasa za detektovanje. Naknadno, količina fosforilovanog supstrata je procenjena uz pomoć merenja prenosa energije rezonancije sa Eu-helata na streptavidin-XL. Dakle, u HTRF čitaču (na primer, Rubvstar (BMG Labtechnologies. Offenburg, Nemačka) ili Viewlux (Perkin-Elmer)) je izmerena emisija fluorescencije kod 620 nm i 665 nm nakon eksitacije kod 350 nm. Omer emisija kod 665 nm i 622 nm je uzet kao mera za količinu fosforilovanog supstrata. Podaci su normalizovani (encimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije; sve ostale ogledne komponente, ali bez encima = 100% inhibicije). Uobičajeno, testirana jedinjenja su testirana u istoj mikrotitarskoj pločici u 11 različitih koncentracija u rasponu od 20 uM do 0.1 nM (20 uM, 5.9 uM, 1.7 uM, 0.51 uM, 0.15 uM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM. 0.33 nM i 0.1 nM, pri čemu su serije razređenja pripremljene odvojeno i pre ogleda na nivou 100-puta koncentrovanih rastvora u DMSO primenom 1:3.4 serijskih razređenja), pri čemu su izmerene po dve vrednosti za svaku koncentraciju, a ICsn vrednosti su izračunate primenom 4-parametarskog podešavanja (korišćen je domaći softver).
1 b. Ogled sa CDK9/CycTl kinazom kod visokog nivoa ATP
[0355] Inhibitorna aktivnost jedinjenja iz ovoga pronalaska protiv CDK9/CycTl kod visoke koncentracije ATP nakon pre-inkubacije encima i testiranih jedinjenja je kvantifi kovana primenom ogleda CDK9/Cyc TI TR-FRET kao staje opisano u sledećim paragrafima.
[0356| Rekombinantni ljudski CDK9 i CycTl pune dužine, označeni sa His-priveskom, koji su bili eksprimirani u ćelijama insekata i prečišćeni uz pomoć Ni-NTA afinitetne hromatografije, su nabavljeni kod Invitrogen (Kat. Br. PV4131). Kao supstrat za reakciju kinaze je korišćen biotinilovani peptid biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C-terminus u formi amida), koji može da se nabavi na primer od kompanije JERPNI Peptide Technologies (Berlin. Nemačka). Za potrebe ogleda, 50 ni 100-puta koncentrovanog rastvor testiranog jedinjenja u DMSO je pipetirano u crnu mikrotitarsku pločicu malog volumena sa 384-rupica (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Nemačka), dodano je 2 ul rastvora CDK9/CycTl u
vodenom oglednom puteni [50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCb, 1.0 mM ditiotreitol, 0.1 mM natrijum orto-vanadat, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)], a smeša je inkubirana tokom 15 min na 22° C kako bi se omogućilo pre-vezanje testiranih jedinjenja za encim pre početka reakcije sa kinazom. Tada je kinazna reakcija započeta uz pomoć dodavanja 3 ul rastvora adenozin-tri-fosfata (ATP, 3.3 mM => final konc. u 5 ul oglednog volumena je 2 mM) i supstrata (1.67 uM => final konc. u 5 ul oglednog volumena je 1 uM) u ogledni pufer, a nastala smeša je inkubirana tokom 25 min na 22° C. Koncentracija CDK9/CycTl je podešena prema aktivnosti korišćenog encima, a uslovi su odbrani tako da ogled bude linearan, pri čemu su tipične koncentracije bile u rasponu od 0.5 ug/mL. Reakcija je zaustavljena uz pomoć dodavanja 5 ul rastvora TR-FRET reagenasa za detektovanje (0.2 uM streptavidin-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, Francuska] i 1 nM anti-RB(pSer807/pSer81 l)-antitelo od BD Pharmingen [# 558389] i 1.2 nM LANCE EU-W1024 označeno anti-mišje lgG antitelo [Perkin-Elmer, produkt br. AD0077]) u vodenom EDTA-rastvoru (100 mM EDTA, 0.2 %
(w/v) goveđi albumin iz seruma u 100 mM HEPES/NaOH pH 7.0).
[0357]Nastala smeša je inkubirana tokom 1 h na 22° C kako bi se omogućilo formiranje kompleksa između fosforilovanog biotinilovanog peptida i reagenasa za detektovanje. Naknadno, količina fosforilovanog supstrat je procenjena uz pomoć merenja prenosa energije rezonancije sa Eu-helata na streptavidin-XL. Dakle, u HTRF čitaču (na primer, Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Nemačka) ili Viewlux (Perkin-Elmer)) su izmerene tluorescencijske emisije kod 620 nm i 665 nm nakon eksitacije kod 350 nm. Omer emisija kod 665 nm i 622 nm je uzet kao mera za količinu fosforilovanog supstrata. Podaci su normalizovani (encimska reakcija bez inhibitora - 0% inhibicije; sve ostale ogledne komponente, ali bez encima = 100% inhibicije). Uobičajeno, testirana jedinjenja su testirana ii istoj mikrotitarskoj pločici u 11 različitih koncentracija u rasponu od 20 uM do 0.1 nM (20 uM. 5.9 uM. 1.7 uM, 0.51 uM, 0.15 uM, 44 nM. 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM. 0.33 nMiO.l nM. pri čemu su serije razređenja pripremljene odvojeno pre ogleda na nivou 100-puta koncentrovanih rastvora u DMSO primenom 1:3.4 serijskih razređenja), pri čemu su određene dve vrednosti za svaku koncentraciju, a IC50vrednosti su izračunate primenom 4-parametarskog podešavanja (korišćen je domaći softver).
2a.Ogled sa CDK2/CycE kinazom:
[0358] Inhibitorna aktivnost jedinjenja iz ovoga pronalaska protiv CDK2/CycE je kvantifikovana primenom ogleda CDK2/CycE TR-FRET kao šta je opisano u sledećim paragrafima: Rekombinantne fuzionisane belančevine GST i ljudski CDK2 i GST i ljudski CycE, eksprimirani u ćelijama insekata (Sf9) koji su bili prečišćeni uz pomoć Glutation-Sefarozne afinitelne hromatografije, su nabavljeni kod ProQinase GmbH (Freiburg. Nemačka). Kao supstrat za kinaznu reakciju je korišćen biotinilovani peptid biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C-terminus u formi amida), koji može da se nabavi na primer kod JERIN1 Peptide Technologies (Berlin, Nemačka).
[0359] Za potrebe ogleda, 50 ni 100-puta koncentrovanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO je pipetirano u crnim mikrotitarskim pločicama malog volumena sa 384-rupica (Greiner Bio-One. Frickenhausen, Nemačka), dodano je 2 ul rastvora CDK2/CycE u vodenom oglednom puferu [50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCb, 1.0 mM ditiotreitol, 0.1 mM natrijum orto-vanadat, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)], a smeša je inkubirana tokom 15 min na 22° C kako bi se omogućilo pre-vezanje testiranih jedinjenja za encim pre početka kinazne reakcije. Tada je kinazna reakcija započeta uz pomoć dodavanja 3 ul rastvora adenozin-tri-fosfata (ATP, 16.7 uM -> final konc. u 5 ul oglednog volumena je 10 uM) i supstrata (1.25 u.M => final konc. u 5 ul oglednog volumena je 0.75 |iM) u oglednom puferu, a nastala smeša je inkubirana tokom 25 min na 22° C. Koncentracija CDK2/CycE je podešena prema aktivnosti korišćenog encima, ali tako da se postigne linearni ogled, a tipične koncentracije su se kretale u rasponu od 130 ng/mL. Reakcija je zaustavljena uz pomoć dodavanja 5 ul rastvora TR-FRET reagenasa za detektovanje (0.2 uM streptavidin-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, Francuska] i 1 nM anti-RB(pSer807/pSer811 )-antitela od BD Pharmingen [# 558389] i 1.2 nM LANCE EU-W1024 označenog anti-mišjeg lgG antitela [Perkin-Elmer, produkt br. AD0077]) u vodenom EDTA-rastvoru (100 mM EDTA, 0.2%
(w/v) goveđi albumin iz seruma u 100 mM HEPES/NaOH pH 7.0).
[0360] Nastala smeša je inkubirana tokom 1 h na 22° C kako bi se omogućilo formiranje kompleksa između fosforilovanog biotinilovanog peptida i reagenasa za detektovanje. Naknadno, količina fosforilovanog supstrata je procenjena uz pomoć merenja prenosa energije rezonancije sa Eu-helata na streptavidin-XL. Dakle, u TR-FRET Čitaču (na primer, Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg. Nemačka) ili Viewlux (Perkin-Elmer) su izmerene emisije fluorescencije kod 620 nm i 665 nm nakon eksitacije kod 350 nm. Omer emisija kod 665 nm i 622 nm je uzet kao mera za količinu fosforilovanog supstrata. Podaci su normalizovani (encimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije; sve ostale ogledne komponente, ali bez encima = 100% inhibicije). Uobičajeno, testirana jedinjenja su testirana u istoj mikrotitarskoj pločici u 11 različitih koncentracija u rasponu od 20 uM do 0.1 nM (20 uM, 5.9 uM, 1.7 uM, 0.51 uM, 0.15 uM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM. 0.33 nM i 0.1 nM, pri čemu su serije razređenja pripremljene odvojeno pre ogleda na nivou 100-puta koncentrovanih rastvora u DMSO uz pomoć 1:3.4 serijskih razređenja) pri čemu su izmerene dve vrednosti za svaku koncentraciju, a ICso vrednosti su izračunate primenom 4-parametarskog podešavanja (korišćen je domaći softver).
2b. Ogled sa CDK2/CycE kinazom kod visokog nivoa ATP:
[0361]Inhibitorna aktivnost jedinjenja iz ovoga pronalaska protiv CDK2/CycE kod 2 mM adenozin-tri-fosfata (ATP) je kvantifikovana primenom ogleda CDK2/CycE TR-FRET (TR-FRET =Time Resolved Fluorescence Energy Transfer)kao šta je opisano u sledećim paragrafima.
]0362]Rekombinantne fuzionisane belančevine GST i ljudski CDK2 i GST i ljudski CycE, eksprimirane u ćelijama insekata (Sf9) i prečišćene uz pomoć afinitetne hromatografije na Glutation-Sefarozi su nabavljene kod ProQinase GmbH (Freiburg, Nemačka). Kao supstrat za kinaznu reakciju je korišćen biotinilovani peptid biotin-Ttds-YISPLKSPYKlSEG (C-terminus u formi amida) koji može da se nabavi na primer kod kompanije JERINI Peptide Technologies (Berlin, Nemačka).
|0363]Za potrebe ogleda. 50 ni 100-puta koncentrovanog rastvora testiranog jedinjenja u DMSO je pipetiran u crnu mikrotitarsku pločicu malog volumena sa 384-rupica (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Nemačka), dodano je 2 ul rastvora CDK2/CycE u vodenom oglednom puferu [50 mM Tris/HCI pH 8.0. 10 mM MgCb, 1.0 mM ditiotreitol, 0.1 mM natrijum orto-vanadat, 0.01 % (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)], a smeša je inkubirana tokom 15 min na 22° C sa ciljem da se omogući pre-vezanje testiranih jedinjenja na encim pre početka kinazne reakcije. Tada je kinazna reakcija započeta uz pomoć dodavanja 3 ul rastvora ATP (3.33 mM => final konc. u 5uloglednom volumenu je 2 mM) i supstrata (1.25 uM => final konc. u 5 ul oglednom volumenu je 0.75 uM) u oglednom puferu, a nastala smeša je inkubirana tokom 25 min na 22° C. Koncentracija CDK2/CycE je podešena prema aktivnosti korišćenog encima.
ali je tako podešena da ogled bude linearan, a tipične koncentracije su bile u rasponu od 15 ng/ml. Reakcija je zaustavljena uz pomoć dodavanja 5 ul rastvora TR-FRET reagenasa za detektovanje (0.2 uM streptavidin-XL665 [Cisbio Bioassavs, Codolet, Francuska] i 1 nM anti-RB(pSer807/pSer811)-antitela od BD Pharmingen [# 558389] i 1.2 nM LANCE EU-W1024 označenog anti-mišjeg lgG antitela [Perkin-Elmer, produkt br. AD0077; a alternativno može da se koristi Terbijum-kriptat-označeno anti-mišje IgG antitelo od Cisbio Bioassavs]) u vodenom EDTA-rastvoru (100 mM EDTA, 0.2 % (w/v) goveđi albumin iz seruma u 100 mM HEPES/NaOH pH 7.0).
[0364]Nastala smeša je inkubirana tokom 1 h na 22° C kako bi se omogućilo formiranje kompleksa između fosforilovanog biotinilovanog peptida i reagenasa za detektovanje. Naknadno, količina fosforilovanog supstrata je procenjena uz pomoć merenja prenosa energije rezonancije sa Eu-helata na streptavidin-XL. Dakle, emisije fluorescencije na 620 nm i 665 nm nakon eksitacije na 350 nm su izmerene u TR-FRET čitaču (na primer, Rubvstar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Nemačka) ili Viewlux (Perkin-Elmer)). Omer emisija kod 665 nm i kod 622 nm je uzet kao mera za količinu fosforilovanog supstrata. Podaci su normalizovani (encimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije; sve druge ogledne komponente, ali bez encima = 100% inhibicije). Uobičajeno, testirana jedinjenja su ispitana u istoj mikrotitarskoj pločici u 11 različitih koncentracija u rasponu od 20 uM do 0.1 nM (20 uM, 5.9 uM, 1.7 uM. 0.51 uM, 0.15 uM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM i 0.1 nM. pri čemu su serije razređenja pripremljene odvojeno pre ogleda u nivou od 100-puta koncentrovanih rastvora u DMSO uz pomoć 1:3.4 serijskih razređenja) pri čemu su izmerene dve vrednosti za svaku koncentraciju, a IC50vrednosti su izračunate uz pomoć 4-parametarskog podešavanja (korišćen je domaći softver).
3.Ogled proliferacije:
[0365jKultivirane tumorske ćelije (HeLa, ćelije ljudskog tumora vrata materice, ATCC CCL-2; NC1-H460, ćelije ljudskog ne-sitnoćelijskog karcinoma pluća, ATCC HTB-177; A2780, ćelije ljudskog tumora jajnika. ECACC # 93112519; DU 145, ćelije ljudskog tumora prostate koji ne zavisi o hormonu, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR, ćelije ljudskog tumora vrata materice koji je rezistentan na više lekova. EPO-GmbH Berlin; Caco-2, ćelije ljudskog kolorektalnog karcinoma, ATCC HTB-37; B16F10, ćelije mišjeg melanoma, ATCC CRL-6475) su uzgajane u gustoći od 5.000 ćelija/rupici (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3.000 ćelija/rupici (NCI-H460, HeLa), 2,500 ćelija/rupici (A2780), 1,500 ćelija/rupici (Caco-2). ili 1,000 ćelija/rupici (B16F10) u multititarskoj pločici sa 96-mpica u 200 uL njihovog odgovarajućeg medijuma za rast koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim telećim serumom. Nakon 24 h, ćelije iz jedne pločice (pločica nulte-tačke) su obojene sa kristal ljubičastim (vidi ispod), dok je medijum drugih pločica zamenjen sa svežim medijumom za kulturu (200 ul) kome su dodane testirane supstancije u različitim koncentracijama (0 uM, kao i u rasponu od 0.001-10 uM; finalna koncentracija rastvarača, dimetil sulfoksida, je bila 0.5%). Ćelije su inkubirane tokom 4 dana u prisutnosti testiranih supstancija. Proliferacija ćelija je određena uz pomoć bojanja ćelija sa kristal ljubičastim: ćelije su fiksirane uz pomoć dodavanja 20 ul/tačci merenja 11% rastvora glutar aldehid tokom 15 min na sobnoj temperaturi. Nakon tri ciklusa ispiranja fiksiranih ćelija sa vodom, pločice su osušene na sobnoj temperaturi. Ćelije su obojene uz pomoć dodavanja 100 ul/tačci merenja 0.1% rastvora kristal ljubičastog (pH 3.0). Nakon tri ciklusa ispiranja obojenih ćelija sa vodom, pločice su osušene na sobnoj temperaturi. Boja je rastvorena uz pomoć dodavanja 100 u.I/mernoj tačci 10% rastvora sirćetne kiseline. Izumiranje ćelija je određeno uz pomoć fotometrije kod talasne dužine od 595 nm. Promena u broju ćelija, u procentima, je izračunata uz pomoć normalizovanja izmerenih vrednosti u odnosu na vrednosti za izumiranje u pločici nulte-točke (=0%) i izumiranje netretiranih (0 um) ćelija (=100%). IC50vrednosti (inhibitorna koncentracija na 50% od maksimalnog efekta) su određene uz pomoć 4-parametarskog podešavanja.
[0366]Ne-adherentne MOLM-13 ćelije ljudske akutne mijeloidne leukemije (DSMZ ACC 554) su posejane u gustoći od 5,000 ćelija/rupici u multititarskoj pločici sa 96-rupica u 100 uL medijuma za rast koji je obogaćen sa 10% fetalnim telećim serumom. Nakon 24 h, vijabilnost ćelija u jednoj pločici (pločica nulte-tačke) je određena uz pomoć ogledaCell Titre- GhLuminescent Cell Viabilitv A. ssay(Promega). dok je 50 uL medijuma koji sadrži testirano jedinjenje dodano u rupice drugih pločica (finalne koncentracije u rasponu od 0.001 - 10 uM i DMSO kontrole; finalna koncentracija rastvarača. dimetil sulfoksida, je bila 0.5%). Vijabilnost ćelija je procenjena nakon 72-časovnog izlaganja u ogleduCell Titre- Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega). ICsovrednosti (inhibitorna koncentracija kod 50% od maksimalnog efekta) su određene uz pomoć 4-parametarskog podešavanja izmerenih podataka koje su bile normalizovane prema ćelijama (=100%) koje su bile tretirane samo sa prenosnikom (DMSO) i merenja koja su dobivena neposredno pre izlaganja jedinjenju (=0%).
4.Ogled rastvorljivosti u ravnoteži u boci koja se potresa:
4a) Termodinamička rastvorljivost u vodi
(0367] Termodinamička rastvorljivost jedinjenja u vodi je određena uz pomoć ogleda rastvorljivosti u ravnoteži u boci koja se potresa (vidi primer: E.H. Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276-286, Burlington. MA, Academic Press, 2008). Zasićeni rastvor leka je pripremljen, a rastvor je mešan tokom 24 h kako bi se dosegla ravnoteža. Rastvor je centrifugovan sa ciljem da se odstrani nerastvorljiva frakcija, a koncentracija jedinjenja u rastvoru je određena primenom standardne kalibracione krive. Sa ciljem da se pripremi primerak. 2 mg čvrstog jedinjenja je izvagano u stakleni sud od 4 mL. Dodan je 1 mL fosfatnog pufera (pH 6.5). Suspenzija je mešana tokom 24 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je nakon toga centrifugovan. Sa ciljem da se pripremi primerak za standardnu kalibraciju, 2 mg čvrstog primerka je rastvoreno u 30 mL acetonitrila. Nakon sonifikovanja, rastvor je razređen sa vodom do 50 mL. Primerak i standardi su kvantifikovani uz pomoć HPLC sa UV-detektovanjem. Za svaki primerak su napravljena dva injekcijska volumena (5 i 50 ul) u triplikatu. Za standard su napravljena tri injekcijska volumena (5 ul.
10 ul i 20 uf).
Hromatografski uslovi:
HPLC kolona: Xterra MS Cl 8 2.5 um 4.6 x 30 mm
Volumen injekcije: Primerak: 3x5 u.1 i 3x50 ul
Standard: 5 ul, 10 ul. 20 ul
Protok: 1.5 mL/min
Mobilna faza: kiseli gradijent:
A: Voda /0.01%TFA
B: Acetonitri 1/0.01% TFA
0 min -> 95%A 5%B
0-3 min —> 35%A 65%B, linearni gradijent
3-5 min —<■ 35%A 65%B, izokratno
5-6 min -? 95%A 5%B, izokratno
UV detektor: talasna dužina blizu apsorpcijskog maksimuma (između 200 i 400nm)
[0368] Površine injekcija sa primerkom i standardom, kao i račun za vrednost rastvorljivosti (u mg/l) su određeni primenom HPLC softvera (Waters Empovver 2 FR).
4b) Termodinamička rastvorljivost u citratnom puferu (pH 4)
[0369] Termodinamička rastvorljivost je određena primenom ogleda rastvorljivosti u ravnoteži u boci koja se potresa [Literatura: Edvvard H. Kerns & Li Di (2008) Solubilitv Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, str. 276-286. Burlington, MA: Academic Press].
[0370[ Pripremljen je zasićeni rastvor leka koji je mešan tokom 24 h sa ciljem da se dosegne ravnoteža. Rastvor je centrifugovan sa ciljem da se odstrani nerastvorljiva frakcija, a koncentracija jedinjenja u rastvoru je određena uz pomoć standardne kalibracione krive.
[0371] Sa ciljem da se pripremi primerak, 1.5 mg čvrstog jedinjenje je izvagano u staklenu bočicu od 4 ml. Dodan je 1 ml citratnog pufera (pH 4). Suspenzija je ostavljena da se meša tokom 24 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je nakon toga centrifugovan. Sa ciljem da se pripremi primerak (standard) za kalibraciju, 0.6 mg čvrstog primerka je rastvoreno u 19 ml smeše acetoni tri l/voda (1:1). Nakon sonifikovanja, rastvor je nadopunjen do volumena od 20 ml smešom acetonitril/voda (1:1).
[0372] Primerak i standardi su kvantifikovani uz pomoć HPLC uz UV-detektovanja. Za svaki primerak su pripremljena dva injekcijska volumena (5 i 50 ul) u triplikatu. Tri injekcijska volumena (5 ul, 10 ul i 20 ul) su pripremljena za standard.
Hemikalije:
Citratni pufer (pH 4) (MERCK Art. 109435: 1 L pufer sadrži 11,768 g limunske kiseline, 4,480 g natrij um hidroksida, 1.604 g vodonik-hloriđa)
[0373]
Hromatografski uslovi su kako sledi:
HPLC kolona: Xterra MS C18 2.5 pm 4.6 x 30 mm
Injekcijski volumen: Primerak: 3x5 ul i 3x50 ul
Standard: 5 ul, 10 ul, 20 ul
Protok: 1.5 ml/min
Mobilna faza: kiseli gradijent:
A: Voda/0.01%TFA
B: Acetonitril/0.01%TFA
UV detektor: talasna dužina blizu apsorpcijskog maksimuma (između 200 i 400
nm)
[0374]Površine injekcija sa primerkom i standardom, kao i račun za vrednost rastvorljivosti (u mg/l) su određene uz pomoć HPLC softvera (Waters Empower 2 FR).
]0375|Površine injekcija sa primerkom i standardom, kao i račun za vrednost rastvorljivosti (u mg/l) su određene uz pomoć HPLC softvera (Waters Empower 2 FR).
5-. Ogled permeacije u Caco-2 ćelijama:
[0376]Ćelije Caco-2 (nabavljene kod DSMZ Braunschvveig, Nemačka) su posejane u gustoći od 4.5 x 10<4>ćelija po rupici u pločicama sa 24 rupica (veličina pora: 0.4 um), a uzgajane su tokom 15 dana u DMEM medijumu koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim goveđim serumom, a sadržavao je još i 1% GlutaMAKS (100x, GIBCO), 100 U/mL penicilina, 100 ug/mL streptomicina (GIBCO) i 1% ne-esencijalnih amino-kiselina (100x). Ćelije su održavane na 57° C u vlažnoj atmosferi uz 5% CO2. Medijum je menjan svaka 2-3 dana. Pre izvođenja ogleda permeacije, medijum kulture je zamenjen sa hepes-karbonatnim transportnim puferom bez FCS (pH 7.2). Za procenu integriteta monosloja je izmeren transepitelni električni otpor (TEER). Testirana jedinjenja su prethodno rastvorena u DMSO pa su dodana u apikalni ili bazolateralni odeljak u Finalnoj koncentraciji od 2 uM u transportnom puferu. Pre i nakon 2 h inkubacije na 37° C primerci su izvađeni iz oba odeljka. Analiza sadržaja jedinjenja je provedena nakon precipitacije sa metanolom uz pomoć LC/MS/MS postupka. Permeabilnost (Papp) je izračunata u apikalno-bazolateralnom smeru (A — > B) i bazolateralno-apikalnom smeru (B —»■ A). Vidljiva permeabilnost je izračunata primenom sledeće jednačine:
u kojoj Vr je volumen medijuma u prijemnoj komori. P0 je izmerena vršna površina ili visina testiranog leka u donorskoj komori u vremenu t=0, S je površina monosloja, P2je izmerena
vršna površina testiranog leka u prijemnoj komori nakon 2 h inkubacije, a t je vreme inkubacije. Omer isticanja bazolateralno (B) prema apikalno (A) je izračunat deljenjem Papp B-A sa Papp A-B. Osim toga, izračunato je obnavljanje jedinjenja. Sledeća referentna jedinjenja su korišćena za klasifikovanje pemieabilnosti: antipirin, pirazosin, verapamil, fluvastatin, cimetidin, ramtidin, adesetolol, sulfasalazin.
6.Ogled sa karbonatnom anhidrazom
[0377|Princip ovoga ogleda se bazira na hidrolizi 4-nitrofenil acetata uz pomoć karbonatnih anhidraza (dehidrataza) (Pocker & Stone, Biochemistry, 1967, 6. 668), nakon čega sledi fotometrijsko određivanje obojenog produkta (4-nitrofenolat) kod 400 nm uz pomoć 96-kanalnog spektralnog fotometra.
|0378]2 uL testiranih jedinjenja, rastvorenih u DMSO (100-puta finalna koncentracija), u koncentracionom rasponu od 0.03-10 umol/L (finalno) je pipetirano (u kvadruplikatu) u rupice mikrotitarske pločice sa 96-rupica. Rupice koje su sadržavale rastvarač bez testiranih jedinjenja su korišćene kao referentne vrednosti (1. Rupice bez karbonatne anhidraze za korigiranje ne-encimske hidrolize supstrata; 2. Rupice sa karbonatnom anhidrazom za određivanje aktivnosti ne-inhibiranog encima).
|0379]188 uL oglednog pufera (10 mmol/L Tris/HCl, pH 7.4, 80 mmol/L NaCl), sa ili bez 3 jedinice/rupici karbonatne anhidraze-1 [= humana karbonatna anhidraza-1 (Sigma. #C4396)j za određivanje inhibicije karbonatne anhidraze-1 ili sa 3 jedinice/rupici karbonatne anhidraze-2 [= humana karbonatna anhidraza-2 (Sigma, #C6165)] za merenje inhibicije karbonatne anhidraze-2, je pipetirano u rupice mikrotitarske pločice. Encimska reakcija je započeta uz pomoć dodavanja 10 uL rastvora sa supstratom (1 mmol/L 4-nitrofenil acetat (Fluka #4602), rastvoren u bezvodnom acetonitrilu (finalna koncentracija supstrata: 50 umol/L). Pločica je inkubirana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Apsorpcija je izmerena uz pomoć fotometrije na talasnoj dužini od 400 nm. Inhibicija encima je izračunata nakon šta su izmerene vrednosti bile normalizovane prema apsorpciji koja je primećena kod reakcija u rupicama bez encima (=100% inhibicija) i apsorpciji u reakcijama u rupicama sa ne-inhibiranim encimom (=0% inhibicija). IC50vrednosti su određene uz pomoć 4-parametarskog podešavanja primenom softvera koji je razvijen od strane naše kompanije.
Preparativni primeri
Sinteza jedinjenja
]0380]Sinteza derivata 5-tluoro-A'-(piridin-2-iI)piridin-2-amina sa formulom(I)u skladu sa ovim pronalaskom je provedena u skladu sa opštim sintetičkim reakcijama koje su prikazane u Shemama 1-6.
[0381]Osim pomenutih ruta, koje su opisane ispod, takođe mogu da se koriste i druge rute sa ciljem da se sintetizuju ciljana jedinjenja, a u skladu sa opštom ekspertizom stručnjaka iz organske hernije. Redosled navedenih transformacija u sledećim Shemama ne ograničava pronalazak, a prikladni sintetski koraci iz brojnih shema mogu da se kombinuju sa ciljem da se formiraju dodatni sintetski putevi. Osim toga, međusobna konverzija bilo kojeg od supstituenata R', R<2>, R3. R<4>i/ili R<5>može da se postigne pre i/ili nakon navedenih transformacija. Ove modifikacije mogu da obuhvataju postupke uvođenja zaštitnih grupa, cepanja zaštitnih grupa, redukciju ili oksidaciju funkcionalnih grupa, halogenovanje, metalaciju, reakcije kuplovanja sa metalnim katalizatorom, supstitucije ili druge reakcije koje su poznate stručnjaku. Pomenute transformacije uključuju one koje uvode neku funkcionalnost koje dozvoljava daljnu inter-konverziju supstituenata. Odgovarajuće zaštitne grupe i njihovo uvođenje i cepanje je dobro poznato stručnjaku (vidi, na primer, T.W. Greene & P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Svnthesis, 3. izdanje, Wiley 1999). Specifični primeri su opisani u sledećim paragrafima. Dalje, moguće je da se dva ili više uzastopnih koraka izvodi bez dorade, koja se inače izvodi između njih,na primerreakcija "u-jednoj-posudi", kao šta je dobro poznato stručnjaku.
[0382]Geometrija sulfoksiminskog ostatka čini da jedinjenja sa opštom formulom(1)budu hiralna. Razdvajanje racemičnih sulfoksimina u njihove enantiomere može da se postigne uz pomoć postupaka koji su poznati stručnjaku, a preferirano uz pomoć preparativne HPLC na hiralnoj stacionarnoj fazi. Shema 1 ilustruje preferirani sintetski pristup za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I). U prvom koraku. 2-hlor-5-fluoro-4-jodpiridin (1; CAS# 884494-49-9) je rcagovan sa derivatom boronske kiseline R<2->B(OR)2sa fomulom (2), u kojoj R<2>je definisan kod jedinjenja sa opštom formulom (I), sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (3). Derivat boronske kiseline (2) može da bude boronska kiselina (R = -H) ili neki ester boronske kiseline,na primernjen izopropilni ester (R = -CH(CH3)2), a preferirano neki ester koji je izveden iz pinakola u kojem intermedijar boronske kiseline formira 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-).
[0383]Reakcija kuplovanja se provodi uz pomoć paladijumske katalize, na primer uz pomoć Pd(0) katalizatora poput tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) [Pd(PPh3)4]. tris(dibenzilidenaceton)di-paladijuma(0) [Pd2(dba)3}, ili Pd(II) katalizatora poput dihlorbi(trifenilfosfin)-paladijuma(II) [Pd(PPh3)2Ch], paladijum(II) acetata i trifenilfosfina ili uz pomoć [l,l'-bi(difenilfosfmo)ferocen]paladijum dihlorida.
|0384]Reakcija se preferirano provodi u smeši rastvarača poput 1,2-dimetoksietana, dioksana, DMF, DME, THF, ili izopropanola sa vodom i u prisutnosti neke baze poput kalijum karbonata, natrijum bikarbonata ili kalijum fosfata.
{pregledni članak: D.G. Hali, Boronic Acids. 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 i reference koje su tamo citirane).
[0385]Reakcija se provodi na temperaturama u rasponu od sobne temperatura(//'.pribl. 20° C) do tačke ključanja odgovarajućeg rastvarača. Dalje, reakcija može da se provede na temperaturama iznad tačke ključanja primenom tuba za pritisak i mikrotalasnog reaktora. Reakcija je preferirano završena nakon 1 do 36 h reagovanja.
[0386]U drugom koraku, jedinjenje sa formulom (3) je reagovano sa nekim prikladnim piridin-2-aminom sa formulom (4), u kojem R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom(I),sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (5). Ova reakcija kuplovanja može da se provede uz pomoć reakcije C-N unakrsnog-kuplovanja koje je kataliziovano sa paladijumom (za reakciju C-N unakrsnog kuplovanja vidi, na primer: a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2. izdanje: A. de Meijere, F. Diederich, Ur.: Wiley-VCH: Weinheim. Nemačka, 2004).
|0387]Preferirana je ovde opisana upotreba tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0). (9.9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bi(difenilfosfan) i cezijum karbonata u dioksanu. Reakcije se preferirano provode u atmosferi argona tokom 3-48 h na 100° C u mikrotalasnom reaktoru ili u uljanoj banji.
[0388]U trećem koraku, iminacija jedinjenja sa formulom (5) daje odgovarajući sulfilimin sa formulom (6) (vidi, na primer: a) C. Bolm et al, Organic Letters, 2004, 6, 1305; b) J. Kruger et al, WO 2012/038411). Pomenuta iminacija se preferirano izvodi uz pomoć reagovanja jedinjenja sa formulom (5) sa trifluoroacetamidom i nekim prikladnim oksidantom, poput l,3-dibromo-5.5-dimetilhidantoina. u prisutnosti neke alkalne soli/er/-butanola, poput natrijum te/7.-butoksiđa, u nekom cikličkom etru, poput tetrahidro<t>urana i dioksana, ili njihovih smeša kao rastvarača.
[0389]Oksidacija sulfilimina sa formulom (6), nakon čega sledi otklanjanje zaštite sa trifluoroacetilne grupe daje /V-nezaštićeni sulfoksimin sa formulom (I) (R<5>= H) (vidi, na primer: a) A. Plant et al, WO 2006/037945; b) J. Kriiger et al, WO 2012/038411). Pomenuta oksidacija se provodi uz pomoć reagovanja jedinjenja sa formulom (6) sa alkalnom soli permanganatne kiseline, poput kalijum permanganata, u alifatskom ketonu sa formulom Ci-C2-C(0)-Ci-C2-alkil, poput acetona kao rastvarača. Osim ako se tritluoroacetitna grupa u jedinjenjima sa formulom (6) ne odstrani tokom malopre opisanog procesa oksidacije, pomenuta može da se odstrani uz pomoć tretmana nastalog intermedijara sa nekom prikladnom bazom, poput karbonata alkalno ili zemno-alkalnog metala, preferirano kalijum karbonata, u nekom prikladnom alkoholu, poput alifatskog alkohola Ci-C(,-alkil-OH. preferirano metanola. Pomenuta oksidacija se takođe preferirano provodi uz pomoć reagovanja jedinjenja sa formulom (6) sa oksidansom na bazi peroksomonosulfata, poput Okson<*>(CAS Br. 37222-66-5), u prikladnoj smeši rastvarača, poput metanol/voda i u uslovima kada je potreban dodatni DMF, uz kontrolu pH reakcione smeše sa vodenim kalijum hidroksidom kako bi se dobio iV-nezaštićeni sulfoksimin sa formulom(I)(R<5>= H).
(0390]Piridin-2-amini sa formulom (4) su komercijalno dostupni u nekim slučajevima, ili mogu da se pripreme uz pomoć postupaka koji su poznati stručnjaku,na primeriz odgovarajućeg 4-hidroksimetilpiridin-2-amina uz pomoć konverzije hidroksi grupe, koju sadrže, u neku prikladnu izlaznu grupu, poput hlora ili broma, nakon čega sledi nukleofilna zamena sa tiolom sa opštom formulom R'-SH, u kojem R<1>je definisan kod jedinjenja sa opštom formulom (I). Ako je potrebno, amino grupa prisutna u pomenutom 4-hidroksimetilpiridin-2-aminu može da se zaštiti uz pomoć neke prikladne zaštitne grupe. Zaštitne grupe za amino grupa prisutnih u analozima i postupci za njihovo uvođenje i odstranjivanje su dobro poznati stručnjaku; vidina primerT.W. Greene & P.G.M. Wuts u: Protective Groups in Organic Svnthesis, 3. izd., Wiley (1999). Tioli sa formulom R'-SH su poznati stručnjaku, a dostupni su i komercijalno u značajnom broju.
{0391 ]^-nezaštićeni sulfoksimini sa formulom (I) (R<5>= H) mogu da budu reagovani kako bi dali N-funkcijalizovane derivate sa formulom (I). Postoji više postupaka za pripremu N-funkcijalizovanih sulfoksimina uz pomoć funkcionalizacije azota iz sulfoksiminske grupe: □ Alkilovanje: vidi, na primer: a) U. LUcking et aL US 2007/0232632; b) C.R. Johnson,
J. Org. Chem. 1993. 58,1922; c) C. Bolm et al, Svnthesis 2009, 10, 1601.
LI Acilovanje: vidi, na primer: a) C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) C.
Bolm et al, Svnthesis 2002, 7. 879; c) C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2001. 7, 1118.
□ Arilovanje: vidi, na primer: a) C. Bolm et al, Tet. Lett. 1998, 39. 5731; b) C. Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 169; c) C. Bolm et al. Svnthesis 2000, 7. 911; d) C. Bolm et al, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lucking et al, WO2007/71455.
i I Reakcija sa izocijanatima: vidi, na primer: a) V.J. Bauer et al, J. Org. Chem. 1966, 31,
3440; b) C. R. Johnson et al, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark et al. Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lucking et al, US2007/0191393.
LI Reakcija sa sulfonilhloridima: vidi. na primer: a) D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc.
1970, 92, 7369; b) C.R. Johnson et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig et al, Tet. 1995. 51, 6071; e) U. Lucking et al, US2007/191393. 1 Reakcija sa hlorformijatima: vidi, na primer: a) P.B. Kirby et al, DE2129678; b) D.J.
Cram et al, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96. 2183; c) P. Stoss et al, Chem. Ber. 1978. 111, 1453; d) U. Lucking et al, WO2005/37800.
H Reakcija sa bromocijanom: vidi, na primer: a) D.T. Sauer et al, Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C. Bolm et al, Org. Lett. 2007, 9. 2951; c) U. Lucking et al, WO 2011/29537.
[0392JAlternativni pristup sintezi derivata 5-fluoro-A<r->(piridin-2-il)piridin-2-amina sa formulom (1) u skladu sa ovim pronalaskom je opisan u Shemi 2.
[0393]U prvom koraku, jedinjenje sa formulom (3), u kojoj R2 je definisan kod jedinjenja sa opštom formulom (I), je reagovan sa prikladnim piridin-2-aminom sa formulom (7), u kojoj R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I), sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (8). Ova reakcija kuplovanja može da se provede uz pomoć reakcije C-N unakrsnog-kuplovanja uz katalizu sa paladijumom (za reakciju C-N unakrsnog kuplovanja vidi, na primer: a) L. Jiang, S.L. Buchvvald u 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2. izd.: A. de Meijere, F. Diederich, Ur.: Wiley-VCH: Weinheim, Nemačka, 2004).
[0394]Ovde je preferirana upotreba tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bi(difenilfosfan) i cezijum karbonata u dioksanu. Reakcije se preferirano provode u atmosferi argona tokom 3-48 h na 100° C u mikrotalasnom reaktoru iti u uljanoj kupki.
10395]Piridin-2-amini sa formulom (7) su ponekad komercijalno dostupni, ili mogu da se pripreme uz pomoć postupaka koji su poznati stručnjaku,na primeruz pomoć redukcije odgovarajućih karboksilnih kiselina ili njihovih estera.
[0396]U drugom koraku, jedinjenje sa formulom (8), u kojoj R<2>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I), je konvertovano ujedinjenje sa formulom (9), u kojoj R<2>. R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I) pri Čemu LG predstavlja izlaznu grupu, preferirano hlor ili brom. Ovde je preferirana već opisana upotreba tionilhlorida u NMP ili DMF i DCM sa ciljem nastanka derivata benzilhlorida (LG = Cl). Mogućnost da nastanu derivati benzilbromida (LG - Br) je upotreba tetrabromometana i trifenilfosfana u DCM (vidi, na primer: Polla et al, Bioorganic and Medicinal Chemistrv, 2004, 12, 1151).
[0397]U trećem koraku, jedinjenje sa formulom (9) se konvertuje u tioetar sa formulom (5), u kojoj R<1>,R<2>,R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I), uz pomoć
reagovanja sa prikladnim tiolom sa formulom R'SH, u kojoj R<1>je definisan kod jedinjenja sa formulom(I),uz primenu baznih uslova, koje daje odgovarajući tioetar sa formulom (5)
(vidi, na primer: Sammond et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519). Tioli sa formulom R'-SH su poznati stručnjaku, a takođe su komercijalno dostupni u različitim var<i>jacijama.
]0398]U finalnim koracima, tioetar sa formulom (5) je konvertovan u odgovarajući sulfoksimin sa formulom (I) kao staje opisano u Shemi 1.
[0399]Drugi alternativni pristup sintezi derivata 5-fluoro-A</->(piridin-2-il)piridin-2-amina sa formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom je opisan u Shemi 3.
[0400]U prvom koraku, jedinjenje sa formulom (3), u kojoj R2 je definisan kod jedinjenja sa opštom formulom (I), je konvertovano u 5-fluoro-piridin-2-amin sa formulom (10). Ova reakcija može da se provede uz pomoć reakcije C-N unakrsnog kuplovanja uz katalizu sa paladijumom (za reakciju C-N unakrsnog kuplovanja vidi, na primer: a) L. Jiang, S.L. Huchwalđ u 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2. izd.: A. de Meijere, F. Diederich, Ur.: Wiley-VCH: Weinheim, Nemačka, 2004).
[0401]Preferirana je ovde opisana upotreba litijum bi(trimetilsilil)amida, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenila u THF. Pomenute reakcije se preferirano provode u atmosferi argona tokom 3-24 h na 60° C u uljanoj kupki.
[0402]U drugom koraku, jedinjenje sa formulom (10) je reagovano sa prikladnim derivatom piridina sa formulom (11), u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I), pri čemu LG predstavlja izlaznu grupu, preferirano hlor, sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (5). Ova reakcija kuplovanja može da se provede primenom reakcije ON unakrsnog kuplovanja uz katalizu sa paladijumom (za reakciju C-N unakrsnog kuplovanja vidi, na primer: a) L. Jiang, S.L. Buchvvald u 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2. izd.: A. de Meijere, F. Diederich. Ur.: Wiley-VCH: Weinheim, Nemačka. 2004). Preferirana je ovde opisana upotreba tris(dibenzilidenaceton)đipaladijum(0). (9,9-climetil-9H-ksanten-4.5-diil)bi(difenilfosfan) i cezijum karbonata u dioksanu. Pomenute reakcije se preferirano provode u atmosferi argona tokom 3-48 h na 100° C u mikrotalasnom reaktoru ili u uljanoj kupki. Preferirana je ovde opisana upotreba hlor(2-dicikloheksilfosfmo-2<\>4\<6>'-<tr>i-/zf)-pro<p>il-l,r-bifenil)[2-(2-aminoetil)feniI]palađijum(Il)metil-/er/-butiletar adukta, 2-(dicikloheksiIfosfino)-2',4<I>.6'-triizopropilbifenila i kalijum fosfata u toluenu i NMP. Pomenute reakcije se preferirano provode u atmosferi argona tokom 2-24 h na 100-130° C u mikrotalasnom reaktoru ili u uljanoj kupki.
[0403] U finalnim koracima, tioetar sa formulom (5) se konvertuje u odgovarajući sulfoksimin sa formulom (I) kao staje opisano u Shemi 1.
[0404]Derivati piridina sa formulom (11) mogu da se pripreme u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjaku, na primer uz pomoć konverzije halometilne grupe u tioetar koji je prisutan ujedinjenju sa formulom (11) uz korišćenje tiola sa formulom R'-SH, u kojoj R' je definisan kod jedinjenja sa opštom formulom (I), na sličan način kao staje opisanosuprakod piridinskih amina sa formulom (4) i kod konverzije intermedijara sa formulom (9) u tioetre sa formulom (5) u Shemi 2. Pomenuti prekursori halometil piridina su poznati stručnjacima, a ponekad su i komercijalno dostupni.
[0405]Drugi alternativni pristup za sintezu derivata 5-fluoro-A'-(piridin-2-il)piridin-2-amina sa formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom je opisan u Shemi 4.
(0406)U prvom koraku, jedinjenje sa formulom (10), u kojem R<2>je definisan kod jedinjenja sa opštom formulom (I), je reagovano sa prikladnim derivatom piridina sa formulom (12). u kojoj R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I), pri čemu LG predstavlja izlaznu grupu, preferirano hlor, sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (8). Ova reakcija kuplovanja može da se provede primenom reakcije C-N unakrsnog kuplovanja uz katalizu sa paladijumom (za reakciju C-N unakrsnog kuplovanja vidi, na primer: a) L. Jiang, S.L. Buchvvald u 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2. izd.: A. de Meijere, F. Diederich, Ur.: Wiley-VCH: Weinheim, Nemačka, 2004).
[0407JPreferirana je ovde opisana upotreba hlor(2-dicikloheksilfosfmo-2',4'.6'-tri-izo-propil-1 ,r-bifenil)[2-(2-aminoetil)feninpaladijum(Il)metil-/fr?-butiletar adukta, 2-(dicikloheksilfosfino)-2,,4'.6'-triizopropilbifenila i kalijum fosfata u toluenu i NMP. Pomenute reakcije se preferirano provode u atmosferi argona tokom 2-24 h na 100-130° C u mikrotalasnom reaktoru ili u uljanoj kupki.
[0408]U sledećim koracima, benzil alkohol sa formulom (8) je najpre konvertovan u odgovarajući tioetar sa formulom (5) kao šta je opisano u Shemi 2, a tada je transformisan u odgovarajući sulfoksimin sa formulom (I) kao šta je opisano u Shemi l.
(0409]Derivati piridina sa formulom (12) su poznati stručnjacima, a komercijalno su dostupni u brojnim varijetetima.
[0410]Drugi alternativni pristup za sintezu derivata 5-fluoro-A'-(piridin-2-il)piridin-2-amina sa formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom je opisan u Shemi 5.
[0411]U prvom koraku, tioetar sa formulom (11), u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I), pri čemu LG predstavlja izlaznu grupu, preferirano hlor, je oksidirano u odgovarajući sulfoksid sa formulom (13). Postoje brojni postupci za oksidaciju tioetra u odgovarajući sulfoksid (vidi, na primer: (a) M.H. Ali et al, Svnthesis 1997, 764; (b) M.C. Carreno, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; (c) 1. Patel et al, Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 225; (d) N. Khiar et al, Chem. Rev. 2003, 103, 3651). Preferirana je ovde opisana upotreba perjodne kiseline i gvožđe(III)hlorida.
[0412] U drugom koraku, iminacija sulfoksida sa formulom (13) uz katalizu sa rodijumom daje odgovarajući sulfoksimin sa formulom (14) (vidi, na primer: Bolm et al. Org. Lett. 2004, 6, 1305).
[0413]U trećem koraku, jedinjenje sa formulom (10), u kojoj R<2>je definisan kod jedinjenja sa opštom formulom (1), je reagovano sa sulfoksiminom sa formulom (14), sa ciljem da se dobije nezaštićeni sulfoksimin sa formulom (I) (R<5>= H). Ova reakcija kuplovanja može da se provede uz primenu reakcije C-N unakrsnog kuplovanja uz katalizu sa paladijumom (za reakciju C-N unakrsnog kuplovanja vidi na primer: a) L. Jiang, S.L. Buchvvald u 'Metal-Catalvzeđ Cross-Coupling Reactions', 2. izd.: A. de Meijere, F. Dieđerich, Ur.: Wiley-VCH: Weinheim, Nemačka, 2004). (0414]Preferirana je ovde opisana upotreba hlor(2-dicikloheksitfosfino-2'.4',6'-tri-/zo-propil-1 ,<r->bifenil)[2-(2*aminoetil)fenil]paladijum(II)metil-/er/-butiletar adukta, 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4'.6'-triizopropilbifenila i kalijum fosfata u toluenu i NMP. Pomenute reakcije se preferirano provode u atmosferi argona tokom 1-24 h na 100-130° C u mikrotalasnom reaktoru ili u uljanoj kupki.
(0415]Drugi alternativni pristup za sintezu derivata 5-fluoro-A<J->(piridin-2-il)piridin-2-amina sa formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom je opisan u Shemi 6.
[0416]U prvom koraku, sulfoksid sa formulom (13), u kojem R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (1), pri čemu LG predstavlja izlaznu grupu, preferirano hlor, je konvertovan u nezaštićeni sulfoksimin sa formulom (15) uz pomoć iminacije katalizovane sa rodijumom, nakon čega sledi otklanjanje zaštite u baznim uslovima (vidi, na primer: Bolm etal, Org. Lett. 2004, 6, 1305).
[0417]U drugom koraku, nezaštićeni sulfoksimin sa formulom (15), u kojoj R<1>, R<3>i R<4>su definisani kod jedinjenja sa opštom formulom (I). je konvertovan u zaštićeni sulfoksimin sa formulom (16) uz pomoć reakcije sa etil hlorformatom u piridinu (vidi, na primer: a) P.B. Kirby et al, DE2129678; b) D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al, Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lucking et al, WO2005/37800).
[0418] U trećem koraku, jedinjenje sa formulom (10), u kojoj R<2>je definisan kod jedinjenja sa opštom formulom (I), je reagovano sa sulfoksiminom sa formulom (16), sa ciljem da se dobije zaštićeni sulfoksimin sa formulom (I) (R<5>= C(O)OEt). Ova reakcija kuplovanja može da se provede primenom reakcije C-N unakrsnog kuplovanja uz katalizu sa paladijumom (za reakciju C-N unakrsnog kuplovanja vidi, na primer: a) L. Jiang, S.L. Buchwald u 'Metal-Catalvzed Cross-Coupling Reactions', 2. izd.: A. de Meijere, F. Diederich, Ur.: Wi!ey-VCH: Weinheim, Nemačka, 2004).
[0419] Preferirana je ovde opisana upotreba hlor(2-dicikloheksilfbsfino-2',4',6'-tri-/zo-propil-1 ,r-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II)metil-/e/-/-butiletar adukta, 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4'.6'-triizopropilbifenila i kalijum fosfata u toluenu i NMP. Pomenute reakcije se preferirano provode u atmosferi argona tokom 1-24 h na 100-130° C u mikrotalasnom reaktoru ili u uljanoj kupki.
[0420] U zadnjem koraku, zaštićeni sulfoksimin sa formulom (I) (R<5>= C(O)OEt) je konvertovan u nezaštićeni sulfoksimin sa formulom (I) (R<5>= H) uz pomoć reakcije sa alkalnom soli alifatskog alkohola sa formulom G-C4-alkil-OH u odgovarajućem alifatskom alkoholu. Preferirana je ovde opisana upotreba natrijum etoksida u etanolu na 60° C.
Priprema jedinjenja:
Skraćenice kotesekoristeuhemijskom opisu i u Primerima koji slede su:
[0421]br (široko); CDCb (deuterovani hlorfonn); cHeks (cikloheksan); d (dublet); dd (dublet dubleta); dtr (dublet tripleta); DCM (dihlormetan); DIPEA (di-/zo-propiletilamin); DME (1,2-dimetoksietan), DMF (N.A'-dimetilformamid); DMSO (dimetil sulfoksid); ekv. (ekvivalent); ES (elektrosprej); EtOAc (etil acetat); EtOH (etanol); iPrOH (/zo-propanol); mCPBA( meta-hlorperoksibenzojeva kiselina), MeCN (acetonitril), MeOH (metanol); MS (masena spektrometrija); NMP (A'-metilpirolidin-2-on); NBS (.V-bromosukcinimid), NMR (nuklearna magnetna rezonancija); Okson<*>(trostruka so 2KHSO5<*>KHSO4<*>K2SO4); p (pentet); kompleks Pd(dppf)Cb ([l,l'-bi(difenilfosfino)ferocen]dihlor paladijum(II) sa dihlormetanom); q (kvartet); ST (sobna temperatura); s (singlet); zas. vod. (zasićeni vodeni rastvor); Si02(silika-gel); TFA (trifluorosirćetna kiselina); TFAA (anhidrid trifluorosirćetne kiseline), THF (tetrahidrofuran); tr (triplet); trd (triplet dubleta).
[0422]IUPAC oznake iz primera su generisane primenom programa 'ACD/Name batch version 12.01' od ACD LABS.
Primer 1:(rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{4-[(5-metilsulfonimidoil)metiI]piridin-2-
il}piridin-2-amin
[0423]
l' riprema Intermediiara 1. 1:2-hlor-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin[0424|
{0425]Serija sa 2-hlor-5-tluoro-4-jodpiridinom (1000 mg; 3.88 mmol; APAC Pharmaceutical, LLC), (4-fluoro-2-metoksifenil)boronskom kiselinom (660 mg; 3.88 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) i ietrakis(trifeniltbsfin)paladijum(0) (449 mg; 0.38 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (10.0 mL) i 2M vodeni rastvor kalijum karbonata (5.8 mL) je degazirana uz pomoć argona. Serija je mešana u atmosferi argona tokom 4 h na 100° C. Nakon hlađenja, serija je razređen sa etil acetatom i TUF pa je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovana. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan u heksanu/etil acetat. 50%) koje daje željeni produkt (947 mg; 3.70 mmol).
'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 5 = 8.27 (m, IH), 7.33 (m, IH), 7.24 (m, IH), 6.75 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).
Priprema Intermediiara 1. 2:5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<f->{4-[(metilsulfanil)metil|piridin-2-il}piridin-2-amin
[0426)
[0427]Serija koja sadrži 2-hlor-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin (400 mg; 1.57 mmol), 4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amin (483 mg; 3.13 mmol; UkrOrgSvnthesis Ltd.), (9,9-đimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bi(difenilfosfan) (40 mg; 0.07 mmol) i cezijum karbonat (765 mg; 2.35 mmol) u dioksanu (6.0 mL) je degazirana uz pomoć argona. Dodan je tris(đibenzilidenaceton)dipaIadijum(0) (21 mg; 0.02 mmol) pod argonom, a serija je mešana u zatvorenoj tubi pod pritiskom tokom 5 h na 100° C. Nakon hlađenja, serija je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa DCM (3x). Spojene organske faze su filtrirane uz pomoć Whatman-filtera i koncen trovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom (heksan u heksanu/etil acetat, 30%) koje daje željeni produkt (556 mg; 1.48 mmol). 'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 5 = 8.15 (m, 2H), 7.61 (m, IH), 7.40 (s, IH), 7.35 (br, IH), 7.29 (m, IH), 6.82 (m. 1H), 6.75 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
Priprema kratnieg- produkta:
[0428]U atmosferi argona, rastvor 2,2,2-trifluoroacetamida (195 mg: 1.73 mmol) u dioksanu (0.5 mL) je dodan kap po kap u rastvor natrijum( eri. -butoksida(111 mg; 1.15 mmol) u dioksanu (0.6 mL) tako da temperatura smeša nije prešla 10° C. Naknadno, sveže pripremljeni rastvor l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (247 mg; 0.86 mmol) u dioksanu (0.6 mL)/THF (1.0 mL) je dodan kap po kap u mešanu smešu tako da je temperatura smeše održavana ispod 10° C. Tada je smeša mešana tokom 10 min na 10° C. Konačno, rastvor 5-t1uoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A-{4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
(430 mg; 1.15 mmol) u dioksanu (1.0 mL) je dodan kap po kap u mešanu smešu tako da je temperatura smeše ostala ispod 10° C. Smeša je mešana tokom 60 min na 10° C. Serija je razređena sa toluenom (2.0 mL) uz hlađenje pa je dodan vodenim rastvor natrijum sulfita (145 mg; 1.15 mmol u 2.0 mL voda) tako daje temperatura smeše ostala ispod 15° C. Dodan je vodeni rastvor natrijum hlorida, a serija je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Spojene organske faze su filtrirane uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovane koje daje sirovi 2,2,2-trifluoro-iV-{[(2-{[541uoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-^<4->sulfaniliden}acetamid, koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
[0429]Aceton (6.0 mL) i kalijum permanganat (814 mg; 5.15 mmol) su dodani u ostatak, a smeša je mešana na 50° C tokom 90 min. Dodano je još kalijum permanganata (223 mg: 1.42 mmol), a mešanje je nastavljeno na 50° C tokom 4 h. Konačno, dodano je još kalijum permanganata (305 mg; 1.93 mmol), a mešanje je nastavljeno na 50° C tokom 150 min. Nakon hlađenja, serija je filtrirana, ostatak je ispran sa acetonom, a spojeni filtrati su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u MeOH (60 mL), dodan je kalijum karbonat (182 mg; 1.32 mmol), a reakciona smeša je mešana tokom 20 min na ST. Serija je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa DCM (3x). Spojene organske faze su filtrirane uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovane. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC koje daje željeni produkt (50 mg; 0.12 mmol). 10430] 'H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 9.80 (s, IH), 8.20 (m. IH). 8.16 (m. IH). 7.79 (m, IH), 7.59 (m, IH). 7.34 (m, IH), 7.09 (m, IH), 6.91 (m, 2H), 4.36 (m, 2H). 3.80 (s. 3H),3.72 (s, IH), 2.88 (s,3H).
Alternativna procedura za pripremu Intermedijara 1. 2: 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{4-j(mctilsulfanil)nietil|piridin-2-il}piridin-2-amin
[0431]
Priprema Intermedijara1. 3: (2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-iljamino}piridin-4-il)metanol (0432]
[0433]Serija koja sadrži 2-hlor-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin (411 mg; 3.61 mmol), (2-aminopiridin-4-il)metanol (200 mg; 1.61 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bi(difenilfosfan) (418 mg; 0.72 mmol) i cezijum karbonat (784 mg; 2.41 mmol) u dioksanu (8.0 mL) je degazirana uz pomoć argona. Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (147 mg; 0.16 mmol) je dodan u atmosferi argona, a serija je mešana tokom 29 h na 100° C. Nakon hlađenja je dodano još (2-aminopiridin-4-il)metanola (100 mg; 0.81 mmol), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bi(difenilfosfan) (118 mg; 0.20 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (74 mg; 0.08 mmol), a smeša je mešana tokom 19 h na 100° C. Nakon hlađenja, serija je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovana. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije (DCM/EtOH, 9:1) koje daje željeni produkt (389 mg; 1.13 mmol).
'H NMR (400MHz, d6-DMSO. 300K) 8 = 9.66 (s, IH), 8.17 (m, IH), 8.05 (m. IH). 7.80 (m.
IH), 7.51 (s, IH), 7.31 (m, IH), 7.06 (m, IH), 6.88 (m, 1H), 6.75 (m. IH), 5.31 (tr, 1H), 4.44 (d,2H),3.76 (s, 3H).
Priprema krajnjeg produkta ( Alternativna priprema Intermedijara 1. 2):
[0434]Tionil hlorid (0.19 ml; 2.55 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor (2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metanola (350 mg; 1.01 rnmol) u DCM (4.0 ml) i NMP (0.4 ml) na 0° C. Smeša je mešana tokom 7 h na ST. Serija je razređena sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana sa DCM (3x). Spojene organska faze su filtrirane uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovane koje daje sirovi A-(4-(hlormetil)piridin-2-il]-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin, koji je bio korišćen bez daljnjeg prečišćavanja u sledećem koraku.
[0435]Ostatak je ponovo rastvoren u EtOH (12.0 ml), a nastao rastvor je ohlađen do 0° C. U mešani rastvor na 0° C je dodan metantiolat (158 mg; 2.26 mmol). deo po dco. Smeša je mešana tokom 4 h na ST pre no je razređena sa DCM i isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je filtrirana uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovana. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije (DCM/EtOH, 95:5) koje daje željeni produkt (301 mg; 0.81 mmol).
'H NMR (400MHz, CDCh, 300K) 5 = 8.15 (m, 2H), 7.61 (m, IH). 7.40 (br, 2H), 7.29 (m.
IH), 6.82 (m. IH), 6.75 (m, 2H). 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
Alternativna procedura za pripremu Primera 1:
Priprema Intermedijara 1. 4:(rac>2,2,2-trifluoro-A<r->{l(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil|(metil)-X<4->sulfaniliden}acetamid |0436]
[0437]U atmosferi argona, rastvor 2,2,2-trifluoroacetamida (2.53 g; 22.4 mmol) u THF (10.0 mL) je dodan kap po kap u rastvor natrijumfer/.-butoksida (1.43 g; 14.9 mmol) u THF (12.0 mL) tako da temperatura smeše ostane ispod 10° C. Naknadno, u mešanu smešu je kap po kap dodan sveže pripremljeni rastvor l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (3.20 g; 11.2 mmol) u THF (12.0 mL) tako da temperatura smeše ostane ispod 10° C. Tada je smeša mešana tokom 10 min na 10° C. Konačno, rastvor 5-tluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-,<V>-{4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (5.57 g; 14.9 mmol; Intermedijar 1.2) u dioksanu (12.0 mL) je dodan kap po kap u mešanu smešu tako da temperatura smeše ostane ispod 10° C. Smeša je mešana tokom 60 min na 10° C. Serija je razređena saloluenom (40.0 mL) uz hlađenje pa je dodan vodeni rastvor natrijum sulfita (1.88 g; 14.9 mmol u 40.0 mL voda) tako da temperatura smeše ostane ispod 15° C. Serija je ekstrahovana tri puta (3x) sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. filtrirani uz pomoć Whatman-filtera i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (DCM u DCM/EtOH, 95:5) koje daje željeni produkt (4.71 g; 9.72 mmol).
'H NMR (400MHz. CDCb, 300K) 5 = 8.29 (m, IH), 8.18 (m. IH), 7.83 (s. IH). 7.50 (br.
IH), 7.32 (m, IH), 7.28 (m, IH), 6.79 (m. 3H). 4.52 (d, IH), 4.21 (d, IH), 3.85 (s, 3H). 2.71 (s. 3H).
Alternativne pripreme krajnjeg produkta ( Primer 1) :
[0438]Vodeni rastvor kalijum hidroksida (25%) je dodan kap po kap u mešani rastvor 2,2.2-tritluoro-A<:->{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)-X.<4->sulfaniliden}acetamida (4.64 g: 9.58 mmol) u DMF (350 mL), metanola
(100 mL) i vode (100 mL) sa ciljem da se pH podesi do 10.5. Dodan je Okson<*>(5.00 g: 8.14 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4.5 h. Tokom tog vremena, pH je održavan između 10-11 uz pomoć nakapanja dodatne količine vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%), ako je bilo potrebno. Smeša je filtrirana, a fiiter-kolač je ispran sa puno DCM. pH filtrata je podešen na 6-7 uz pomoć vodenog rastvora vodonik hlorida (15%). Filtrat je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, nakon čega i sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%). Tokom isparavanja rastvarača u rotacionom evaporatoru. Čvrsta supstancija je precipitirala iz rastvora. Precipitirana čvrsta materija je izolovana uz pomoć filtracije uz usisavanje, isprana sa DCM i diizopropil etrom, i osušena koje daje željeni produkt (2.61 g; 6.43 mmol).
'H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 9.82 (s. IH), 8.21 (m, IH), 8.16 (m, IH), 7.78 (m, IH), 7.59 (m, IH), 7.34 (m, IH). 7.09 (m, IH), 6.90 (m, 2H). 4.35 (m, 2H), 3.79 (s. 3H), 3.75 (s, IH), 2.87 (s,3H).
Primer 2 i 3:
Enantiomeri 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A;-{4-[(1S-metilsulfonimidoil)metil|piridin-2-il}piridin-2-amina
[0439]
(rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A'-{4-[(.S,-metilsulfonimidoiI)metil]piridin-2-i!}piridin-2-amin (3.47 g) je razdvojen u pojedinačne enantiomere uz pomoć preparativne hiralne HPLC.
Primer 2: (+)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-Ar-{4-|(.S-metilsulfonimidoil)metii]piridin-2-il}piridin-2-amin
[0440] 'H-NMR(300 MHz, DMSO-t/f,. 300 K.): 5 [ppm] = 9.80 (s. IH). 8.20 (m, IH). 8.16 (m, IH), 7.78 (m. IH), 7.59 (s, IH), 7.34 (m,IH),7.09 (m, IH), 6.90 (m, 2H), 4.37 (d,IH).4.33 (d, IH), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, IH), 2.87 (s. 3H).
Primer 3: (-)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{4-((5-
metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin
|0441]'H-NMR (300 MHz, DMSCW(„ 300 K): 5 [ppm] = 9.80 (s, IH). 8.20 (m, IH), 8.16 (m, IH), 7.78 (m, IH), 7.59 (s, IH), 7.34 (m, IH), 7.09 (m, IH), 6.90 (m, 2H), 4.37 (d, IH), 4.33 (d, IH), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, IH), 2.87 (s. 3H).
Primer 4:
(rflc)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{6-metil-4-[(5-
metilsuIfonimidoil)metil|piridin-2-il}piridin-2-amiti
[0442|
Priprema Intermedijara 4. 1:5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin |0443]
]0444]Rastvor litijum bi(trimetilsilil)amida u THF (IM; 20.5 mL; 20.53 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) je dodan u smešu 2-hlor-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridina (2.50 g; 9.78 mmol: Intermedijar 1.1), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0) (0.18 g; 0.20 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2,,4',6'-triizopropilbilenila (0.19 g; 0.39 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) u THF (16.3 mL) u atmosferi argona na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60° C tokom 6 h. Smeša je ohlađena do -40° C pa je dodana voda (10 ml). Smeša je polako ugrejana do sobne temperature uz mešanje, dodan je čvrsti natrijum hlorid. a smeša je dva puta (2x) ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovani. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na si lika-gel u (heksan u heksanu/etil acetat, 60%) koje daje željeni produkt (2.04 g; 8.64 mmol).
'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 5 = 7.95 (m, IH), 7.20 (m, IH). 6.72 (m, 2H), 6.46 (m.
IH), 4.33 (br, 2H),3.61 (s,3H).
Priprema Intermedijara 4. 2:
(2-h!or-6-metilpiridin-4-i])metanol
[0445]
(0446]U mešani rastvor 2-hlor-6-metilpiridin-4-karboksilne kiseline (10.00 g: 55.4 mmol; Mavbridge) u THF (100 mL) na 0° C je dodan 1M rastvor kompleksa boran-tetrahidrofuran u THF (221.5 mL; 221.5 mmol). Smeša je ostavljena da reaguje na ST preko noći. Tada je u smešu pažljivo dodan MeOH (22 mL) uz hlađenje u ledenoj banji. Serija je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida (IN) i zasićenim vodenim
rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa jc koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM/EtOH, 95:5) koje daje čisti produkt (7.24 g; 45.9 mmol). 'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 5 = 7.18 (s, IH), 7.09 (s, IH), 4.72 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 (tr, IH).
Priprema Intermedijara4. 3:
2-hlor-6-metil-4-[(metilsulfanil)metil|piridin
|0447]
[0448]U mešani rastvor (2-hlor-6-metilpiridin-4-il)metanola (7.20 g; 45.7 mmol) u DMF (200 mL) na 0° C je dodan tionil hlorid (8.3 mL; 114.2 mmol). kap po kap. Smeša je ostavljena da reaguje na 10° C tokom 2 h. Tada, smeša je koncentrovana kako bi se dobio sirovi produkt, 2-hlor-4-(hlormetil)-6-metilpiridin (17.08 g). Sirovi 2-hlor-4-(hlormetil)-6-metilpiridin ( 8.04 g) je rastvoren u acetonu (250 mL), a tada je dodan vodeni rastvor natrijum metantiolata (21%, 18.3 mL, 54.8 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.). kap po kap uz mešanje. Smeša je mešana na ST tokom 3 h pre dodavanja dodatne količine vodenog rastvora natrijum metantiolata (21%, 15.3 mL, 45.7 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.), a tada je sve mešano na ST preko noći. Konačno, dodana je dodatna količina vodenog rastvora natrijum metantiolata (21%, 15.3 mL, 45.7 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.), a smeša je mešana na ST tokom 6 h. Serija je razređena sa etil acetatom i vodenim rastvorom natrijum hlorida. Smeša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovani. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (heksan u heksanu/etil acetat 20%) koje daje željeni produkt (7.05 g; 37.6 mmol). 'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 5 = 7.12 (s, IH), 7.05 (s. IH). 3.58 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). 2.03 (s, 3H).
Priprema Intermedijara 4. 4:5-fluoro-4-(4-fIuoro-2-metoksifenil)-Af-{6-metil-4-|(metilsulfanil)metillpiridin-2-
il}piridin-2-amin
[0449]
[0450]Serija koja sadrži 5-tluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-arnin (852 mg; 3.61 mmol), 2-hlor-6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin (677 mg; 3.61 mmol) i cezijum karbonat (1410 mg; 4.33 mmol) u dioksanu (8.3 mL) je degazirana uz pomoć argona. (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-điil)bi(difeniIfosfan) (81 mg; 0.14 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (69 mg: 0.08 mmol) su dodani u atmosferi argona, a serija je mešana u zatvorenoj tubi pod pritiskom tokom 3 h na 100° C. Dodana je dodatna količina (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bi(difenilfosfan) (81 mg; 0.14 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (69 mg; 0.08 mmol) u atmosferi argona, a serija je mešana u zatvorenoj tubi pod pritiskom tokom dodatnih 20 h na 100° C.
[0451]Nakon hlađenja, smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (heksan u heksanu/etil acetat, 50%) koje daje željeni produkt (628 mg; 1.62 mmol).
Priprema Intermedijara 4. 5 i 4. 6:(roc)-2,2,2-trinuoro-A<r->{|(2-{[5-lfuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-iIlamino}-6-
metilpiridin-4-il)metil|(metil)-).4-sulfaniliden}acetamid i
(rac)-A'-{[(3-bromo-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-illamino}-2-
rnetiIpiridin-4-il)metil](metii)-X<4->$ulfaniIiden}-2,2,2-trifluoroacetamid
[0452]
[0453]U atmosferi argona, rastvor 2,2,2-trifluoroacetamida (125 mg; 1.11 mmol) u THF (1.0 rnL) je dodan kap po kap u rastvor natrijum ter/.-butoksida (71 mg; 0.74 mmol) u THF (1.0 mL) tako da je temperatura smeše ostala ispod 10° C. Naknadno, u mešanu smešu je dodan (kap po kap) sveže pripremljeni rastvor l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (158 mg; 0.55 mmol) u THF (1.0 mL) tako da je temperatura smeša ostala ispod 10° C. Tada je smeša mešana tokom 10 min na 10° C. Konačno, u mešanu smešu je dodan (kap po kap) rastvor 5-f!uoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A'-{6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (286 mg; 0.74 mmol) u THF (1.5 mL) tako daje temperatura smeše održavana ispod 10° C. Smeša je mešana tokom 60 min na 10° C. Serija je razređena sa toluenom (4.0 mL) uz hlađenje pa je dodan vodeni rastvor natrijum sulfita (93 mg; 0.74 mmol u 7.0 mL vode) tako daje temperatura smeše ostala ispod 15° C. Serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. filtrirani uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovani. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (heksan u heksanu/etil acetat, 100%) koje daje željeni produkt, 2,2,2-trifluoro-V-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-nuoro-2-metoksifenil)piridin-2-iIlamino}-6-rnetilpiridin-4-ir)metil](metil)-A,4-sulfaniliden}acetamid (134 mg; 0.27 mmol), i nus-produkt,
/v'-{[(3-bromo-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-iljamino}-2-metilpiridin-4-
il)metil](metil)->.<4->sulfaniliden}-2,2.2-trifluoroacetamid (110 mg: 0.19 mmol).
Intermedijar 4.5:
[0454]'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 5 = 8.18 (m, IH), 7.70 (s, IH), 7.33 (br, IH). 7.29 (m, IH). 7.24 (m, IH), 6.79 (m, 2H), 6.68 (s, IH), 4.49 (d, IH), 4.16 (d, IH), 3.86 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
Intermedijar 4.6:
[0455]'H NMR (400MHz. CDCb, 300K) 5 = 8.18 (s. IH), 7.84 (s, IH), 7.33 (s, IH). 7.29 (m, IH), 7.23 (m, IH), 6.78 (m, 2H), 4.77 (d, IH), 4.36 (d. IH). 3.86 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). 2.63 (s, 3H).
Priprema krajnjeg produkta:
[0456]Vodeni rastvor kalijum hidroksida (25%) je dodan kap po kap u mešani rastvor 2,2,2-trifluoro-jV-{[(2-{[5-lfuoro-4-(4-lfuoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4-il)metil](metil)->.<4->sulfaniliden}acetamiđa (126 mg; 0.25 mmol) u metanolu (5.0 mL) i vodi (1.8 mL) kako bi se pH podesio na 10.5. Dodan je Okson* (132 mg; 0.22 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4.5 h. Tokom ovog vremena, pH je održavan između 10-11 tako da je kap po kap dodavan vodeni rastvor kalijum hidroksida (25%), ako je bilo potrebno. Nakon 4.5 h je dodana dodatna količina Okson* (33 mg; 0.05 mmol). a smeša je rnešana na sobnoj temperaturi tokom dodatna 2.5 h. pH je održavan između 10-11 uz pomoć dodavanja (kap po kap) vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%). ako je bilo potrebno. Smeša je filtrirana, a filter-kolač je ispran sa velikom količinom DCM. Filtrat jc ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, a tada i sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%). Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije (DCM u DCM/etanol, 10%) koje daje željeni produkt (38 rng; 0.09 mmol). 'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 6 = 8.16 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.39 (m, IH). 7.30 (m. 2H). 6.79 (m, 3H), 4.34 (d, IH), 4.22 (d, IH), 3.86 (s, 3H), 3.02 (s. 3H), 2.79 (br. IH), 2.48 (s, 3H).
Alternativna procedura za pripremu Primera 4: Priprema Intermedijara 4. 1: 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)piridin-2-amin |0457|
{0458]2-hlor-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piriđin (20.00 g; 78.23 mmol). tris(dibenziliđenaceton)dipaladijum (0) (1.433 g; 1.563 mmol) i 2-{dicikloheksilfosfino)-2\4',6'-triizopropilbifenil (1.492 g; 3.129 mmol) u bezvodnom THF (200 mL) su degazirani tri puta sa argonom. Nakon 10 min mešanja na ST je dodan rastvor litijum bi(trimetilsilil)amida (156.5 mL; 1.0 M; THF), a reakciona smeša je degazirana još tri puta sa argonom. Reakciona smeša je mešana 2.5 h na 60° C.
Reakciona smeša je ohlađena do -20° C. Razređena vodena hlorovodonična kiselina (1.0 M) je dodana tako daje pH podešen na približno 5. Reakciona smeša je ostavljena da dosegne ST pa je mešana tokom 10 min na istoj temperaturi. Tada, pH je podešen na 10-11 uz pomoć vodenog rastvora natrijum hidroksida (5.0 M). Reakciona smeša je razređena sa etil acetatom pa je isprana dva puta sa polu-zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen preko magnezij um sulfata pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (gradijent: heksan do etil acetata 100%. sa 5% đihlormetanomom tokom prva 4 kolonska volumena, a nakon toga 10% dihlormetan) koje daje željeno jedinjenje (12.04 g; 50.97 mmol).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-^4, 300 K): 8 [ppm] = 7.85 (d, IH), 7.25 (tr, IH), 7.08-7.00 (m, IH), 6.91-6.81 (m, IH), 6.35 (d, IH), 5.84 (s, 2H).
Priprema Intermedijara 4. 3: 2-hlor-6-metil-4-[(metiIsulfanil)metil]piridin
[0459]
104601Vodeni rastvor natrijum metantiolata (21%. 13.15 mL, 39.38 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor 4-(bromometil)-2-hlor-6-metilpiridin hidrohlorida (4.60 g; 17.90 mmol; Aldlab Chemicals, LLC; za slobodnu bazu vidi CAS 1227588-90-0) u acetonu (100 mL) uz hlađenje u vodenoj banji na ST. Smeša je mešana na ST tokom noći. EtOAc je dodan, a slojevi su razdvojeni. Organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (gradijent: heksan u heksanu/EtOAc, 8:2) koje daje željeni produkt (2.60 g, 13.85 mmol).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-^6, 300 K): 5 [ppm] = 7.24 (s. IH), 7.20 (s, IH), 3.66 (s, 2H), 2.42 (s,3H). 1.95 (s, 3H).
Priprema Intermedijara 4. 4:5-fIuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{6-metiI-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-
il}piridin-2-amin
(0461]
(0462]Serija koja sadrži 5-fluoro-4-(4-nuoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin (692.2 mg; 2.93 mmol), 2-hlor-6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin (500 mg; 2.66 mmol) i cezijum karbonat (1302 mg; 4.00 mmol) u dioksanu (15 mL) je degazirana sa argonom. (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bi(difenilfosfan) (67.8 mg; 0.117 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (36.6 mg; 0.04 mmol) su dodani u atmosferi argona, a serija je mešana u zatvorenoj tubi pod pritiskom tokom 10 h na 100° C.
(0463]Pet pomenutih serija je spojeno i razređeno sa EtOAc. Organski sloj je ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (gradijent: heksan u heksanu/EtOAc. 1:1) koje daje željeni produkt (3.75 g; 9.68 mmol).
(0464] 'H-NMR(300 MHz, CDCb, 300 K): 5 [ppm] - 8.16 (d, IH), 7.56 (d, IH), 7.36-7.29 (m. 2H). 7.21 (s, IH), 6.85-6.73 (m, 2H). 6.72 (s, IH), 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 2H). 2.45 (s, 3H). 2.06 (s,3H).
Priprema Intermedijara 4. 5:(rac)-2,2,2-trifluoro-i<?>V-{[(2-{|5-fluoro-4-(4-nuoro-2-metoksifenil)piridin-2-illamino}-6-
metilpiridin-4-il)metil|(metil)-I4-sulfaniliden}acetamid
[0465] Priprema Intermedijara 4. 6:(rac)-A'-{l(3-bromo-6-{]5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-2-metiIpiridin-4-il)metil] (metil)4.4-su Ifan iliden }-2,2,2-trifluo roacetam id
[0466]
[0467]U atmosferi argona, rastvor 2,2,2-trifluoroacetamida (450.7 mg; 3.99 mmol) u bezvodnom THF (2.0 mL) je dodan kap po kap u natrijum ter/.-butoksid (255.5 mg; 2.60 rnmol) u bezvodnom THF (3.0 mL) tako da je temperatura smeše održavana ispod 10° C. Naknadno, sveže pripremljeni rastvor l,3-dibromo-5,5-đimetilhidantoina (456.1 mg; 1.60 mmol) u bezvodnom THF (3.0 mL) je dodan kap po kap u mešanu smešu tako da je temperatura smeše ostala ispod 10° C. Tada, smeša je mešana tokom 10 min na 10° C. Konačno, rastvor 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-;V-{6-metil-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (1030 mg; 2.66 mmol) u bezvodnom THF (3.0 mL) je dodan kap po kap u mešanu smešu tako daje temperatura smeše ostala ispod 10° C. Smeša je mešana tokom 1 h na 10° C. Serija je razređena sa toluenom (8.0 mL) uz hlađenje pa je dodan vodeni rastvor natrijum sulfita (335 mg; 2.66 mmol u 15.0 mL vode) uz hlađenje tako da je temperatura smeše ostala ispod 15° C. Nakon 10 min, serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušene preko magnezij um sulfata i koncentrovane. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (gradijent: heksan do etil acetata, 100%) koje daje željeni produkt. 2.2,2-trifluoro-JV-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4-il)metil](metil)->.<4->sulfaniliden}acetamid,
(1202 mg; 2.41 mmol; koji sadrži 5,5-dimetilhidantoin) i nus-produkt, A'-{[(3-bromo-6-{[5-fluoro-4-(4-fiuoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-2-metilpiridin-4-il)metil](melil)->.<4->sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamid (7 mg; 0.012 mmol).
[0468]Sa ciljem da se odstrani 5,5-dimetilhidantoin, 3.76 g produkta iz 4 serije je prečišćeno kolonskom hromatografijom na silika-gelu (gradijent: dihlormetan u đihlormetanu/metanol, 95:5) koje daje željeni produkt (3.39 g; 6.80 mmol).
Intermedijar4.5:
]0469] 'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4, 300 K): 6 [ppm] = 9.85 (s, IH), 8.17 (d. IH), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.34 (dd, IH), 7.09 (dd, IH), 6.96-6.87 (m, IH), 6.66 (s. IH), 4.56-4.48 (m. IH), 4.42-4.33 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). 2.34 (s, 3H).
Intermedijar 4.6: ('H-NMR je snimljen na materijalu iz različitih serija):
[0470] 'H-NMR(300 MHz, DMSO-d, 300 K): 8 [ppm] = 10.02 (s. IH), 8.18 (d, IH), 7.83 (s, IH), 7.52 (d, IH). 7.38-7.31 (m, IH), 7.13-7.06 (m, IH), 6.96-6.87 (s, IH), 4.67-4.55 (m, 2FI), 3.80 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.51 (br. s., 3H).
Priprema Intermedijara4. 7i4. 8:
]0471] 3.76 g racemičnog 2,2,2-triifuoro-/V-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-tluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-metilpiridin-4-il)metil](metil)-?l,4-sulfaniliden}acetamidaje razdvojeno uz pomoć hiralne HPLC:
I ntermedijar 4. 7: (+)-2,2,2-trifluoro-Ar-tI(2-{[5-lfuoro-4-(4-lfuoro-2-metoksifenil)piridin-2-iI|amino}-6-metilpiridin-4-il)metil|{metiI)-X4-sulfaniliden}acetamid
[0472]
[0473]'H-NMR (400 MHz, DMSO-f/6, 300 K): 5 [ppm] = 9.83 (s, IH), 8.17 (d. IH), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.34 (dd, IH). 7.09 (dd, IH), 6.94-6.88 (m. IH), 6.66 (s. IH), 4.52 (d, IH). 4.37 (d, IH). 3.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). 2.34 (s, 3H).
I ntermedijar 4. 8:(-)-2,2,2-trifluoro-A<7->{[(2-{|5-lfuoro-4-(4-lfuoro-2-metoksifenil)piridin-2-iI]amino}-6-
metilpiridin-4-il)metil](metil)-)w<4->sulfaniliden}acetamid
[0474J
[0475|'H-NMR (400 MHz, DMSO-^, 300 K): 5 [ppm] = 9.83 (s, IH), 8.17 (d, IH), 7.63-7.59 (m, 2H). 7.34 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H). 6.94-6.88 (m, lH), 6.66 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.37 (đ, IH), 3.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.34 (s. 3H).
Alternativne pripreme krajnjeg produkta ( Primer4) : (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A</->{6-metil-4-[(5-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin [0476|
J0477|(rac)-2,2,2-trifluoro-A'-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksitenil)piridiri-2-il]amino}-6-metilpiridin-4-il)metil](metil)-X<4->sulfaniliden}acetamid (150 mg; 0.301 mmol) je rastvoren u metanolu (18.0 mL) i vodi (9.0 mL). Na 0-5° C, pH je podešen do 9-10 uz pomoć vodenog rastvora kalijum hidroksida (15%). Na istoj temperaturi je dodan Okson" (157.0 mg; 0.256 mmol) u nekoliko porcija, a pH je održavan na 9-10. Smeša je mešana tokom 1 h na 0-5° C, a pH je održavan na 9-10.
pH reakcione smeše je podešen do 6-7 uz pomoć 2.0 M hlorovodonične kiseline. Dodan je zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida, a reakciona smeša je ekstrahovana tri puta sa dihlormetanom. Spojene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%), osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (gradijent: dihlormetan u dihlormetanu/etanol, 9:1) koje daje željeni produkt (100 mg; 0.239 mmol).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-ć/g, 300 K): 5 [ppm] = 9.76 <s, IH), 8.18 (đ, IH), 7.67 (d, IH), 7.57 (s, IH), 7.38-7.30 (m. IH), 7.13-7.06 (m, IH), 6.96-6.87 (m, IH), 6.77 (s. IH), 4.37-4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, IH), 2.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Primer5:(rac)-5-bromo-A<r->[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)piriđin-2-il]-6-metil-4-[(5-
metil§ulfonimidoil)metil]piridin-2-amin
[0478J
[0479JVodeni rastvor kalijum hidroksida (25%) je dodan kap po kap u mešani rastvor N-{[(3-bromo-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-2-metilpiridin-4-il)metil](metil)-^<4->sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida (161 mg; 0.28 mmol, Intermedijar 4.6) u metanolu (15.0 mL) i vodi (5.0 mL) sa ciljem da se podesi pH do 10.5. Dodan je Okson<*>(146 mg; 0.24 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Tokom ovog vremena, pH je održavan između 10-11 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%), kap po kap, ukoliko je bilo potrebno. Nakon 4 h je dodana još jedna porcija Okson* (50 mg; 0.08 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dodatna 2.5 h. pH je održavan između 10-11 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%), kap po kap, ako je bilo potrebno. Smešaje filtrirana, a filter-kolač je ispran sa velikom količinom DCM/MeOH (2:1). pH filtrata je podešen do 6.5 uz pomoć vodenog rastvora vodonik hlorida (15%), sve je razređeno sa DCM i isprano sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je konačno ispran sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%). Organska faza je filtrirana uz pomoć Whatman-ifltera pa je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom (DCM u DCM/etanol. 5%) koje daje željeni produkt (44 mg; 0.09 rnmol).
'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 5 = 8.14 (m, IH), 7.80 (s, IH), 7.32 (m, 2H), 7.29 (m, IH), 6.78 (m, 2H), 4.87 (d, IH), 4.59 (d, IH). 3.85 (s. 3H). 3.07 (s, 3H), 2.99 (br. IH). 2.62 (s, 3H).
Primer6: (roc)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{6-metoksi-4-[(5-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin[0480|
Priprema Intermedijara 6. 1:
2-hIor-6-metoksi-4-[(metilsulfanil)metil]piridin [0481|
[0482)Vodeni rastvor natrijum metantiolata (21%, 1.4 mL, 4.2 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) je dodan kap po kap u mešani rastvor 4-(bromometil)-2-hlor-6-metoksipiridina (1000 mg; 4.2 mmol, ZereneX Molecular Limited) u acetonu (50 mL) uz hlađenje u vodenoj banji na ST. Smeša je mešana na ST tokom 3 h. Serija je razređena sa etil acetatom i vodenim rastvorom natrijum hlorida. Smeša je ekstrahovana dva puta (2x) sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksan u heksanu/etil acetat, 10%) koje daje željeni produkt (738 mg; 3.6 mmol).
'H NMR (400MHz, CDC13, 300K) 8 = 6.92 (s, IH). 6.61 (s, IH), 3.96 (s, 3H). 3.56 (s. 2H), 2.03 (s, 3H).
Priprema Intermedijara 6. 2: 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A</->{6-metoksi-4-{(metilsulfanil)metil)piridin-2-il}piridin-2-amin 10483]
[0484]Smeša 541uoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amina (1281 mg; 5.4 mmol. Intermedijar 4.1). 2-hlor-6-metoksi-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (724 mg; 3.6 mmol). hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-/2o-propil-l,r-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II)metil-^-butiletar adukta (294 mg; 0.36 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2,,4'.6,-triizopropilbifenila (170 mg; 0.36 mmol;Aldrich Chemical Companv Inc.) i kalijum fosfata (3773 mg; 17.77 mmol) u toluenu (84 ml) i NMP (10 mL) je mešana u atmosferi argona na 130° C u zatvorenoj posudi tokom 4 h. Nakon hlađenja, serija je razređena sa DCM pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksan u heksanu/etil acetat, 35%) koje daje čisti produkt (1212 mg; 3.00 mmol). 'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 5 = 8.15 (m, IH), 7.91 (m. IH), 7.29 (m, IH), 7.21 (s, IH), 6.77 (m, 3H), 6.28 (s, IH), 3.87 (s, 3H). 3.85 (s, 3H), 3.58 (s. 2H). 2.06 (s, 3H).
Priprema Intermedijara6. 3:(rac)-2,2,2-trifluoro-A<r->{[(2-{]5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-
rnetoksipiridin-4-il)meti]](metil)-X.<4->sulfaniliden}acetamid
[0485]
[04861U atmosferi argona, rastvor 2,2,2-frifluoroacetamiđa (252 mg; 2.23 mmol) u THF (2.0 mL) je dodan kap po kap u rastvor natrijumtert.-butoksida(143 mg: 1.49 mmol) u THF (2.0
mL) tako daje temperatura smeše ostala ispod 10° C. Naknadno, u mešanu smešu kap po kap je dodan sveže pripremljeni rastvor l,3-dibromo-5,5-dimetilhiđantoina (255 mg; 0.89 mmol) u THF (2.0 mL) tako daje temperatura smeše ostala ispod 10° C. Tada, smeša je mešana takom 10 min na 10° C. Konačno, u mešanu smešu je dodan kap po kap rastvor 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{6-metoksi-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina
(600 mg; 1.49 mmol) u THF (3.0 mL) tako da je temperatura smeše ostala ispod 10° C. Smeša je mešana tokom 3.5 h na 10° C. Serija je razređena sa toluenom (8.0 mL) uz hlađenje pa je dodan vodeni rastvor natrijum sulftta (187 mg; 1.49 mmol in 14.0 mL voda) tako daje temperatura smeše ostala ispod 15° C. Serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirani uz pomoć Whatman-filtera i koncentrovani. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (DCM u DCM/etanol, 5%) koje daje željeni produkt (37 mg; 0.07 mmol).
'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 8 = 8.18 (m, IH), 7.56 (m, IH), 7.29 (m, 2H), 7.12 (m, IH), 6.78 (m, 2H), 6.25 (s, IH), 4.52 (d, IH), 4.07 (d. IH), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
Priprema krajnjeg produkta:
[0487]Vodeni rastvor kalijum hidroksida (25%) je dodan kap po kap u mešani rastvor 2,2,2-trifluoro-iV-{[(2-{[5-tluoro-4-(4-lfuoro-2-metoksitenil)piridin-2-il]amino}-6-metoksipiridin-4-il)metil](metil)-X4-sulfaniliden}acetamida (32 mg; 0.06 mmol) u metanolu (1.0 mL) i vodi (0.6 mL) kako bi se pH podesio na 10.5. Dodan je Okson* (32 mg; 0.05 mmol), a smeša je mešana na ST tokom 2.5 h. Tokom tog vremena, pH je održavan između 10-11 uz pomoć nakapanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%), ako je bilo potrebno. Smeša je filtrirana, a filter-kolač je ispran sa velikom količinom DCM. Filtrat je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%). Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC koje daje željeni produkt (9 mg; 0.02 mmol).
[0488]'H NMR (400MHz, CDCb. 300K) 8 - 8.16 (m, IH), 7.78 (m, IH), 7.26 (m, 2H), 7.00 (m, IH), 6.77 (ni. 2H), 6.36 (m, IH), 4.30 (d, IH), 4.19 (d, IH), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (s,3H), 2.79 (br, IH).
Alternativna procedura za pripremu primera 6:(rffc)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-7V-{6-metoksi-4-[(5-
metilsulfonimidoii)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin
(0489|
(0490)Sveže pripremljeni 1.5 M rastvor natrijum etanolata u etanolu (1.5 mL; 2.25 mmol) je dodan (u atmosferi argona) u rastvor (rac,)-etil([(2-{[5-lfuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-metoksipiridin-4-il)metil](metil)oksido-X,<6->sulfaniliden}karbamata (290 mg; 0.57 mmol; Primer 15) u etanolu (6.3 mL). Serija je mešana na 60° C tokom 4 h. Nakon hlađenja, serija je razređen sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovani koje daje željeni produkt (257 mg; 0.0.59 mmol).
[0491('H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 8 = 8.16 (m, IH), 7.78 (m, IH), 7.26 (m, 2H), 7.00 (m, IH), 6.77 (m, 2H), 6.36 (m. IH), 4.30 (d, IH), 4.19 (d, IH), 3.88 (s, 3H). 3.85 (s. 3H), 3.01 (s,3H), 2.79 (br, IH).
Primer7:(rac)-A<r->{6-hlor-4-[(S-metilsulfonimidoil)metillpiridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-
metoksifenil)piridin-2-amin
{04921
PripremaIntermedijara 7. 1:2-hlor-6-metoksi-4-((metilsulfaniI)metil]piridin |04931
(04941Smeša 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amina (2000 mg; 8.47 mmol, Intermedijar 4.1), (2,6-dihlorpiridin-4-il)metanola (1507 mg; 8.47 mmol; ABCR GmbH & CO. KG), hlor(2-dicikloheksiIfbsfino-2^4^6'-tri-/20-propil-l,l,-bitenil)[2-(2-aminoetil)ferlil^ paladijum(ll)metil-/er/-butiletar adukta (700 mg; 0.85 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenila (404 mg; 0.85 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) i kalijum fosfata (8986 mg; 42.33 mmol) u toluenu (40 ml) i NMP (4 mL) je mešana u atmosferi argona na 110° C tokom 135 min. Nakon hlađenja, serija je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksan u heksanu/etil acetat, 50%) koje daje čisti produkt (1350 mg; 3.57 mmol).
'H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K)6= 10.06 (s, IH), 8.25 (m, IH), 7.71 (m, IH). 7.56 (m, IH), 7.35 (m, IH), 7.10 (m, IH), 6.93 (m, IH), 6.85 (m, IH), 5.47 (tr, IH), 4.49 (d, 2H), 3.81 (s, 3H).
Priprema Intermedijara7. 2: /vr-{6-hlor-4-[(metilsulfaniI)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-iaetoksifenit)piridin-2-amin [04951
[0496]U mešani rastvor (2-hlor-6-{[5-nuoro-4-{4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metanola (1.47 g; 3.89 mmol) u DMF (43 mL) na 0° C kap po kap je dodan tionil hlorid (0.71 mL; 9.73 mmol). Smeša je ostavljena da reaguje na ST tokom 2 h. Tada, smeša je koncentrovana koje daje sirovi A<r->[6-hlor-4-(hlormetil)piridin-2-il]-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin (2.85 g). Sirovi Af-[6-hlor-4-(hlonnetil)piridin-2-il]-5-fluoro-4-(4-tluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin (2.85 g) je rastvoren u acetonu (87 mL) pa je kap po kap dodan vodeni rastvor natrijum metantiolata (21%, 5.2 mL, 15.58 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) uz mešanje. Smeša je mešana na ST tokom 6 h. Smeša je razređena sa vođenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana dva puta sa etil acetat. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-filtera i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksan u heksanu/etil acetat. 20%) koje daje željeni produkt (1.24 g; 3.04 mmol).
'H NMR (400MHz, CDCI3, 300K) 5 = 8.17 (s. IH), 7.50 (m, 3H), 7.32 (m,IH).6.90 (s,IH).6.79 (m. 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (s. 2H), 2.07 (s, 3H).
Priprema Intermedijara 7. 3:(rac)-7V-{[(2-hlor-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il[amino}piridin-4-
il)metilj(metil)->.<4->sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamid
[0497[
[0498)U atmosferi argona, rastvor 2,2,2-trifluoroacetamida (312 mg; 2.76 mmol) u THF (2.0 mL) je dodan kap po kap u rastvor natrijum ter/.-butoksida (176 mg; 1.84 mmol) u THF (2.0 mL) tako daje temperatura smeše ostala ispod 10° C. Naknadno, u mešanu smešu kap po kap js dodan sveže pripremljeni rastvor l,3-dibromo-5.5-dimetilhidantoina (394 mg; 1.38 mmol) u THF (3.0 mL) tako da je temperatura smeše ostala ispod 10° C. Tada, smeša je mešana tokom 10 min na 10° C. Konačno, u mešanu smešu kap po kap je dodan rastvorjV-{6-hlor-4-f(metilsulfanil)metirjpiridin-2-il}-5-fiuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amina (750 mg; 1.84 mmol) u THF (3.0 mL) tako daje temperatura smeše ostala ispod 5° C. Smeša je mešana tokom 3 h na 5° C. Serija je razređen sa toluenom (5.0 mL) uz hlađenje pa je dodan vodeni rastvor natrijum sulfita (232 mg; 1.84 mmol u 5.0 mL. voda) tako daje temperatura smeše ostala ispod 15° C. Serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirani uz pomoć Whatman-filtera i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksan u heksan/etil acetat, 85%) koje daje željeni produkt (363 mg; 0.70 mmol).
'H NMR (400MHz, CDKh, 300K) 6 = 8.18 (s, IH), 8.12 (br, IH), 7.84 (s, IH), 7.37 (m, IH), 7.31 (m, IH), 6.80 (m, 3H), 4.46 (d, IH), 4.24 (d, IH). 3.87 (s, 3H), 2.75 (s, 3H).
Priprema krajnjeg produkta:
[0499JVodeni rastvor kalijum hidroksida (25%) je dodan kap po kap u mešani rastvorA'-
{[(2-hlor-6-{[5-fluoro-4-(4-lfuoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil|(metil)-X.<4->sulfanilidenf-2,2,2-trifluoroacetamida (495 mg; 0.95 mmol) u metanolu (15.0 mL) i vodi (6.7 mL) kako bi se pH podesio na 10.5. Dodan je Okson<*>(498 mg; 0.81 mmol), a smeša je mešana na ST tokom 90 min. Tokom tog vremena. pH je održavan između 10-11 uz pomoć nakapanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%), ako je bilo potrebno. Smeša je filtrirana, a filter-kolač je ispran sa velikom količinom DCM i metanola. pH filtrat je podešen do 6-7 uz pomoć vodenog rastvora vodonik hlorida (15%). Filtrat je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, a tada i sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%). Organska faza je filtrirana uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom (DCM u DCM/etanol, 50%) koje daje željeni produkt (118 mg; 0.27 mmol).
Primer8:(rac)-2-{5-|(2-{[5-lfuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-
ii)metil]su)fonimidoil}etanol
[0500]
Priprema Intermedijara 8. 1;
2-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-
il)metil]sulfanil}etanol
[0501]
[0502]Serija koja sadrži 2-hlor-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin (1387 mg; 5.43 mmol, Intermedijar 1.1), 2-{[(2-aminopiridin-4-il)metil]sulfanil}etanol (2000 mg; 10.85 mmol; UkrOrgSvnthesis Ltd.), (9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bi(difenilfosfan) (138 mg; 0.24 mmol) i cezijum karbonat (2652 mg; 8.14 mmol) u dioksanu (14.2 mL) je degazirana sa argonom. Dodan je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (75 mg; 0.08 mmol) u atmosferi argona, a serija je mešana tokom 23 h u zatvorenoj posudi na 100° C. Nakon hlađenja, serija je razređena sa DCM pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (DCM u DCM/EtOH. 5%). a tada je kristalizovan iz smeše DCM/diizopropiletar koje daje željeni produkt (1500 mg; 3.72 mmol). 'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 8 = 8.15 (m. 2H), 7.55 (m, 3H), 7.28 (m, I H), 6.76 (m, 3H), 3.82 (s, 3H). 3.72 (tr, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.66 (tr, 2H).
Priprema Intermedijara8. 2: /v<r->(4-{((2-{[/ffr/-butiI(dimetil)siIiI]oksi}etil)sulfanil]metil}piridin-2-ii)-5-nuoro-4-(4-iluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin 10503]
i0504]7e/7-butildimetilhlorsilan (556 mg; 3.69 mmol) je dodan u mešani rastvor 2-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]sulfanil}etanola (1490 rng; 3.69 mmol) i imidazola (254 mg; 3.73 mmol) u DCM (16 mL) na ST. Reakciona smeša je mešana tokom 21 h pre dodavanja dodatne količine imidazola (51 mg; 0.74 mmol) ileri-butildimetilhlorsilana (111 mg; 0.74 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 30 h na ST. Smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana tri puta sa DCM. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (DCM u DCM/EtOH, 5%) koje daje željeni produkt (1358 mg; 2.62 mmol).
'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 8 = 8.17 (m, 2H), 7.64 (m IH), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m.
IH), 6.86 (m IH), 6.78 (m. 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (tr, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.62 (tr, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
Priprema Intermedijara8. 3:(rac)-A<r->{(2-{[^rf-butil(dimetil)si[il|oksi}etil)I(2-{]5-nuoro-4-(4-nuoro-2-rnetoksifenil)piridin-2-iI]amino}piridin-4-il)metil]->.4-sulfaniIiden}-2,2,2-trifluoroacctamid|0505]
]0506]U atmosferi argona, rastvor 2,2,2-trifluoroacetamida (184 mg; 1.63 mmol) u THF (4.0 rnL) je dodan kap po kap u rastvor natrijum /^r/.-butoksida (104 mg; 1.09 mmol) u THF (5.0 mL) tako daje temperatura smeše ostala ispod 10° C. Naknadno, u mešanu smešu kap po kap
je dodan sveže pripremljeni rastvor l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (186 mg; 0.65 mmol) u THF (4.0 mL) tako da je temperatura smeše ostala ispod 10° C. Tada, smeša je mešana tokom 10 min na 10° C. Konačno, u mešanu smešu kap po kap je dodan rastvor A<f->(4-{[(2-{[/er/-butil(dimetil)silil]oksi}etil)sulfanil]metil}piridin-2-il)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amina (562 mg; 1.09 mmol) u THF (5.0 mL) tako da je temperatura smeše ostala ispod 5° C. Smeša je mešana tokom 5 h na 5° C. Serija je razređena sa toluenom (5.0 mL) uz hlađenje, a tada je dodan vodeni rastvor natrijum sulfita (137 mg; 1.09 mmol u 4.0 mL vode) tako daje temperatura smeše ostala ispod 15° C. Serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojene organske faze su isprane sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. filtrirani uz pomoć Whatman-filtera i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom (DCM u ECM/EtOH, 5%) koje daje željeni produkt (293 mg; 0.47 mmol).
'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 8 = 8.27 (m. IH), 8.17 (m, IH), 7.72 (s, IH), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, IH), 6.79 (m, 3H), 4.50 (d, IH), 4.41 (d, IH), 4.09 (m, 2H), 3.85 (s. 3H). 3.18 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
Priprema krajnjeg produkta:
(0507]Vodeni rastvor kalijum hidroksida (25%) je dodan kap po kap u mešanu smešu A<r->{(2-{[/er/-butil(dimetil)silil]oksi}etil)[(2-{[5-tluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]-X.4-sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida (188 mg; 0.30 mmol) u rnetanolu (45.0 mL) i vodi (10.0 mL) kako bi se pH podesio do 10.5. Dodan je Okson" (156 mg; 0.25 mmol), a smeša je mešana na ST tokom 17 h. Tokom tog vremena, pH je održavan između 10-11 uz pomoć nakapanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%), ako je bilo potrebno. Smeša je filtrirana, a filter-kolač je ispran sa velikom količinom DCM i metanola. pH filtrata je podešen do 6-7 uz pomoć vodenog rastvora vodonik hlorida (15%). Filtrat je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, a nakon toga i sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%). Organski sloj je filtrirana uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC koje daje željeni produkt (50 mg; 0.12 mmol).
[0508]'H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 9.89 (s, IH), 8.18 (m, 2H). 7.71 (m, IH), 7.66 (s, IH), 7.34 (m, IH), 7.09 (m, IH), 6.91 (m, IH), 6.80 (m, IH), 5.30 (tr, IH), 4.62 (d, IH), 4.45 (d, IH), 3.82 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.74 (m, IH), 3.36 (m, IH), 3.18 (m, IH).
Primer 9:(rac)-A7-(4-{(5-(2-aminoetil)sulfonimidoil]metil}piridin-2-il)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-
metoksifenil)piridin-2-amin
[0509]
Priprema intermedijara 9. 1:
ter/-butil(2-{5-|(2-{[5-iluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il|amino}piridin-4-
il)metiI]-A-(trifluoroacetil)sulfinimidoiI}etil)karbamat
[0510]
10511]Tionil hlorid (1.06 ml; 14.56 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor (2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino} piridin-4-il)metanola (2000 mg; 5.83 mmol, Intermedijar 1.3) u DMF (60 ml) na 0° C. Smeša je mešana tokom 2.5 h na ST. Serija je razređena sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana pet puta sa DCM. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć
Whatman-filtera pa su koncentrovani koje daje sirovi A<7->[4-(hlormetil)piridin-2-il]-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin (1730 mg), koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Ostatak je rastvoren u DMF (12.5 ml), a cezijum karbonat (3116 mg; 9.56 mmol) i /erZ-butil (2-sulfaniletil)karbamat (874 mg: 4.78 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) su dodani uz mešanje. Smeša je mešana tokom 16 h na ST pre no je razređena sa vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksan u heksanu/etil acetat. 50%) koje daje željeni produkt (1260 mg; 2.51 mmol).
'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 5 = 8.18 (m, 2H), 7.59 (m. IH), 7.49 (s, IH), 7.38 (s, IH), 7.31 (m, IH), 6.84 (m, IH), 6.75 (m, 2H). 4.93 (br, IH), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.32 (m. 2H), 2.61 (tr,2H), 1.47 (s, 9H).
Priprema Intermedijara 9. 2:( rac)- tert- butil (2-{1S-((2-{f5-fluoro-4-(4-fIuoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino{piriđin-4-il)metilj-/V-(trifluoroacetil)sulfinimidoil}etil)karbamat
[0512]
[0513]U atmosferi argona, rastvor 2,2.2-trifluoroacetamida (202 mg; 1.79 mmol) u THF (0.6 mL) je dodan kap po kap u rastvor natrijumfm.-butoksiđa (115 mg; 1.19 mmol) u THF (1.0 mL) tako da je temperatura smeše ostala ispod 10° C. Naknadno, u mešanu smešu kap po kap je dodan sveže pripremljeni rastvor l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (222 mg; 0.78 mmol) u THF (1.0 mL) tako da je temperatura smeše ostala ispod 10° C. Tada, smeša je mešana tokom 10 min na 10° C. Konačno, u mešanu smešu kap po kap je dodan rastvor te/7-butil (2-{[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]sulfanil}etil)karbamata (600 mg; 1.19 mmol) u THF (1.0 mL) tako daje temperatura smeše ostala ispod 10° C. Smeša je mešana tokom 80 min na 10° C. Serija je razređena sa toluenom (3.0 mL) uz hlađenje, a vodeni rastvor natrijum sulfita (150 mg; 1.19 mmol u 4.5 mL vode) je dodan tako daje temperatura smeše ostala ispod 15° C. Serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirani uz pomoć Whatman-filtera i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksan u heksanu/etil acetat, 30%/70%) koje daje željeni produkt (579 mg; 0.94 mmol). 'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 5 = 8.48 (br, IH), 8.25 (m, IH), 8.18 (m, IH), 7.77 (br, IH), 7.48 (m, IH), 7.30 (m, IH), 6.80 (m, 3H), 5.77 (br, IH), 4.40 (s. 2H), 3.85 (m, 4H), 3.71 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.32 (m, IH), 1.45 (s, 9H).
Priprema Intermedijara9. 3:( rac)- tert- butil (2-{5-|(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-iI)metil]sulfonimidoil}etiI)karbamat |0514]
[0515]Vodeni rastvor kalijum hidroksida (25%) je dodan kap po kap u mešanu smešu/<?/■/-butH(2-{i<<>?-[(2-{[5-fluoro-4-(4-tluoro-2-metoksifenir)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]-A<f->
(trifluoroacetil)sulfinimidoil}etil)karbamata (438 mg; 0.71 mmol) u metanolu (14.0 mL) i vodi (5.0 mL) kako bi se pH podesio na 10.5. Dodan je Okson® (373 mg; 0.61 mmol), a smeša je mešana na ST tokom 2 h. Tokom tog vremena, pH je održavan između 10-11 uz pomoć nakapanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (25%), ako je bilo potrebno. SmeŠaje filtrirana, a filter-kolač je ispran sa velikom količinom DCM. pH filtrata je podešen do 6-7 uz pomoć vodenog rastvora vodonik hlorida (15%). Filtrat je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, a tada i sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%). Organska faza je filtrirana uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom (heksan - etil acetat) koje daje željeni produkt (139 mg; 0.26 mmol).
'H NMR (400MHz. CDCb. 300K) 5 = 8.26 (m, IH), 8.17 (s, IH). 7.71 (s, IH), 7.53 (m, IH). 7.30 (m, 2H), 6.92 (m, IH). 6.78 (m, 2H), 5.55 (br, IH), 4.35 (d, IH), 4.22 (d, IH), 3.85 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Priprema krajnjeg produkta:
[0516]Trifluorosirćetna kiselina (0.59 mL; 7.65 mmol) je dodana u mešani rastvor(mc)-/er/-butil(2-{1S'-[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]suIfonirnidoil}etii)karbamata (136 mg; 0.26 mmol) u DCM (10.7 mL). a smeša je mešana preko noći na ST. Serija je koncentrovana, a ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC koje daje željeni produkt (38 mg; 0.09 mmol).
[0517]'H NMR (400MHz, CDCb. 300K) 5 = 8.24 (m, IH), 8.13 (m, IH), 7,67 (s, IH). 7.46 (m, IH), 7.38 (s, IH), 7.28 (m, IH), 6.91 (m, IH), 6.75 (m, 2H), 4.40 (d, IH), 4.28 (d, IH). 3.83 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.17 (m, 2H).
Primer 10:
{[(2-{(5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)piridin-2-il|amino}piridin-4-
il)metil](metil)oksido->,6-sulfaniliden}cijanamid
|0518]
]0519]Cijanogen bromid (39 mg; 0.37 mmol) je dodan u mešani rastvor 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-Af-{4-[(^-metilsulfonimidoil)metiljpiridin-2-il}piridin-2-amin^ (75
mg; 0.19 mmol; primer 3; enantiomer 2) i 4-dimetilaminopiridina u DCM (1.0 mL) na ST. Smeša je mešana tokom 24 h na ST pre no je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC koje daje željeni produkt (36 mg; 0.08 mmol).
|05201'H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) 6 = 9.98 (s, IH), 8.22 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.34 (m, IH), 7.09 (m, IH), 6.92 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H). 3.45 (s. 3H).
Primer 11:
(rac)-etil([(2- {[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)pi ridin-2-il | am ino} piridin-4-
il)metil](metil)oksido-X.6-sulfaniliden}karbamat
[0521] J0522]Etil hlorformat (26 mg; 0.24 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor( rac)- 5-iluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil^ amina (75 mg; 0.19 mmol; Primer 1) u piridinu (2.0 mL) na 0° C. Ledena kupka je odstranjena, a smeša je mešana tokom 5 h na ST pre no je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu pa je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC koje daje željeni produkt (24 mg; 0.05 mmol).
[0523J'H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) 6 = 9.90 (s, IH), 8.20 (m, 2H), 7.73 (m. IH). 7.68 (s. IH), 7.34 (m, IH), 7.09 (m, IH), 6.91 (m, 2H), 4.85 (m, 2H). 3.98 (q, 2H). 3.79 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.13(tr,3H).
Primer 12:(fflc)-l-etil-3-{[(2-{|5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)piridin-2-il|amino}piridin-4-
il)metil](metil)oksido-).6-sulfaniliden}urea
[0524]
[0525]Etil izocijanat (13 mg; 0.19 mmol) je dodan u mešani rastvor (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{4-[(.S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (75 mg; 0.19 mmol; Primer 1) i trietilamina (19 mg; 0.19 mmol) u DMF (2.0 mL) na ST. Smeša je mešana tokom 7 h na ST pre no je razređena sa vođenim rastvorom natrijum hlorida i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovani. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC koje daje željeni produkt (24 mg; 0.05 mmol).
|0526] 'H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) 8 = 9.83 (s, IH), 8.19 (m, 2H), 7.72 (m, IH), 7.67 (s, IH), 7.33 (m, IH), 7.09 (m, IH), 6.90 (m. 2H), 6.76 (tr, IH), 4.81 (m, 2H), 3.79 (s, 3H). 3.10 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 0.96 (tr, 3H).
Primer 13:(^^-{[(Z-IIS-fluoro-^^fluoro-Z-metoksifenilJpiridin-l-iljaminoJpiridin^-
il)metil](metil)oksido-^6-sulfaniliđen}acetamid
[0527]
[0528]Acetil hlorid (16 mg; 0.20 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor(rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksi{eniI)-A-{4-[(^-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-iI}piridin-2-amina (75 mg; 0.19 mmol; Primer 1) i trietilamina (19 mg; 0.19 mmol) u DCM (2.0 mL) na 0° C. Ledena kupka je odstranjena, a smeša je mešana tokom 16 h na ST pre no je razređena sa vodom i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-hTtera pa su koncentrovani. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne HPLC koje daje željeni produkt (8 mg; 0.02 mmol).
[0529]'H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) 6 = 9.90 (s. IH), 8.20 (m. 2H). 7.73 (m, IH). 7.68 (s, IH), 7.34 (m, IH), 7.09 (m, IH), 6.90 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.93 (s,3H).
Primer 14:5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-Af-{4-[(5-metilsulfonimidoil)metiI]piriđin-2-
il}piridin-2-amin hidrohlorid; enantiomer 2
[0530|
[0531]Rastvor vodonik hlorida u dioksanu (4N, 0.03 mL: 0.12 mmol) je dodan u mešani rastvor iz primera 3 (50 mg; 0.12 mmol) u MeCN (6.0 mL), a serija je mešana tokom 1 h na ST. Serija je koncentrovana koje daje željeni produkt (50 mg; 0.11 mmol).
[0532]'H NMR (500MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 8.34 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 7.55 (m. IH), 7.39 (m, IH), 7.21 (m, IH), 7.14 (m, IH), 6.95 (m, IH), 5.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
Primer 15:
(rac)-etil {[(2-J]5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-metoksipiridin-4-il)metil](metil)oksido-)A-sulfaniHden}karbaniat ]0533]
Priprema Intermedijara 15. 1: 2-h!or-6-metoksi-4-[(metilsulfanil)metil]piridin
[0534]
|0535]Vodeni rastvor natrijum metantiolata (21%. 7.06 mL, 21.1 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor 4-(bromometil)-2-hlor-6-metoksiptridina (5.00 g; 21.4 mmol) u acetonu (250 mL) uz hlađenje u vodenoj banji na ST. Smeša je mešana na ST tokom 150 min. Dodan je EtOAc, a slojevi su razdvojeni. Organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, filtrirani kroz Whatman-lilter i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (gradijent: heksan u heksanu/EtOAc. 9:1) koje daje željeni produkt (4.06 g, 19.9 mmol).
'H-NMR (300 MHz, CDCb, 300 K): 5 [ppm] = 6.92 (s. IH), 6.61 (s, IH). 3.96 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.03 (s, 3H).
Priprema Intermedijara 15. 2:
(rac)-2-hlor-6-metoksi-4- [(metilsu lfiniljmetil] p irid in
|0536]
[0537]Gvožđe(III)hlorid (12 mg; 0.07 mmol) je dodan u rastvor 2-hlor-6-metoksi-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (500 mg; 2.46 mmol) u acetonitrilu (6.0 mL), a serija je mešana na 0° C tokom 10 min. Dodana je perjodna kiselina (599 mg; 2.63 mmol) u jednoj porciji, a smeša je mešana na 0° C tokom 60 min pre no je dodana u mešani rastvor natrijum tiosulfat pentahidrata (3.41 g; 13.75 mmol) u ledenoj vodi (71 mL). Serija je zasićena sa čvrstim natrijum hloridom pa je ekstrahovana sa etil acetatom u DCM. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-filtera pa su koncentrovani koje daje željeni produkt (533 mg; 2.43 mmol). 'H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) 5 = 7.03 (s, IH), 6.77 (s. IH), 4.15 (d, IH), 3.93 (d, IH), 3.85 (s.3H),3.30(s.3H).
Priprema Intermedijara 15. 3:
(rae)-2-hlor-6-metoksi-4-{(5-metilsulfonimidoiI)metil]piridin
10538]
]0539]U suspenziju (rac)-2-hlor-6-metoksi-4-[(metilsulfmil)metil]piridina (4.30 g: 19.57 mmol), trifluoroacetamida (4.43 g; 39.15 mmol), magnezijum oksida (3.16 g; 78.30 mmol) i đimera rodijum(H)-acetata (0.22 g; 0.49 mmol) u DCM (146 mL) je dodan jodbenzen diacetat (9.46 g; 29.36 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Suspenzija je filtrirana kroz pločicu od celita, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (1694 mL), a tada je dodan kalijum karbonat (5.41 g; 39.15 mmol). Smeša je mešana tokom 90 min pre no je koncentrovana pod smanjenim pritiskom do približno 150 mL. Serija je razređena sa velikom količinom smeše THF7EE (1:1) pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je ponovo rastvoren u smeši LtOAc/MeOH (1:1), filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksan/etil acetat, 50%, do čistog etil acetata) koje daje željeni produkt (2.715 g; 11.55 mmol).
'H NMR (400MHz, d6-DMSO. 300K) 8 = 7.15 (m, IH). 6.90 (tn, IH), 4.45 (d, IH), 4.35 (d. 1H), 3.89 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
Priprema Intermedijara 15. 4:
(rac)-etil {i(2-hlor-6-metoksipiridin-4-il)metilI(metil)oksido-^6-sulfaniliden}karbamat
[0540]
[0541]Etil hlorformat (0.265 mL; 2.77 mmol) je dodan kap po kap u mešani rastvor(rac)-2-lilor^-metoksi^-fO^-metilsulfonimidoilJmetillpiridina (500 mg; 2.13 mmol) u piridinu (10.0 rnL) na 0° C. Ledena kupka je odstranjena, a smeša je mešana na ST preko noći pre no je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu pa je ispran sa vodenom rastvor natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan koje daje sirovi produkt (660 mg), koji je korišćen bez daljnjeg prečišćavanja.
[0542]'H NMR (400MHz, CDCb, 300K) 8 = 7.00 (m, IH). 6.74 (m. IH), 4.71 (d, IH), 4.63 (d, IH), 4.20 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.08 (s, 3H). 1.34 (tr, 3H).
Priprema krajnjeg produkta:
[0543[Smeša 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amina (381 mg; 1.61 mmol), (rtfc')-etil{[(2-hlor-6-metoksipiridin-4-il)metil](metil)oksido-?1.<6->sulfaniliden}karbamata (330 mg; 1.08 mmol), hlor(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-/zo-propil-l,r-bitenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II)metil-fer/-butiletar adukta (89 mg; 0.11 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenila (51 mg; 0.11 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) i kalijum fosfata (1142 mg; 5.38 mmol) u toluenu (25 ml) i NMP (3 mL) je mešana u atmosferi argona na 130° C tokom 2 h. Nakon hlađenja, serija je razređena sa smešom etil acetat/THF (1:1) pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksan u heksanu/etil acetat, 80%) koje daje čisti produkt (292 mg; 0.57 mmol). [0544[ 'H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) 8 = 8.17 (m, IH). 7.66 (m, IH), 7.29 (m. IH). 7.25 (m, IH), 7.09 (s, IH). 6.77 (m, 2H), 6.35 (m. IH). 4.68 (m. 2H), 4.20 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). 1.33 (tr, 3H).l' rimer16: 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenU)-^ il}piridin-2-amin hidrohlorid; enantiomer 1
[0545]
[0546]Rastvor vodonik hlorida u dioksanu (4N, 0.06 mL; 0.25 mmol) je dodan u mešani rastvor iz primera 2 (100 mg; 0.25 mmol) u MeCN (12.0 mL) na ST. Serija je tretirana sa ultrazvukom tokom 5 min. a tada je koncentrovana koje daje željeni produkt (112 mg; 0.25 mmol).
[0547] 'H NMR (500MHz, dft-DMSO, 300K) 5 - 8.34 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 7.55 (m, IH). 7.39 (m, IH), 7.21 (m, IH), 7.14 (m, IH), 6.95 (m, IH), 5.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
Primer 17:
(rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A'-{6-fluoro-4-l(5-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin
[0548]
Primer 18:(rac^^^-trifluoro-^-JKl-fluoro-ć-JtS-lfuoro^^-iluoro-Z-metoksifenilJpiridin^-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oksido->.6-sulfaniliden}acetamid (05491
Priprema Intermedijara17. 1:
(2,6-difluoropiridin-4-H)metanoI[0550j
[0551]U mešani rastvor 2,6-difluoropiridin-4-karboksilne kiseline (5.32 g; 32.8 mmol; Matrix Scientific, CAS # 88912-23-6) u THF (85 mL) na 0° C je dodan IM rastvor kompleksa boran-tetrahidrofuran u THF (13.2 mL; 131.2 mmol). Smeša je ostavljena da reaguje na ST preko noći. Tada, u mešanu smešu je pažljivo dodan MeOH (15.9 mL) uz hlađenje u ledenoj banji. Serija je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida (IN) i zasićenim vodenom rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan koje daje jedinjenje iz naslova (4.85 g), koje je korišćeno bez daljnjeg prečišćavanja. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-db) :8 [ppm] = 7.06 (s. 2H), 5.68 (t, IH). 4.62 (d, 2H).
Priprema Intermedijara 17. 2:(2-amino-6-fluoropiridin-4-il)metanol
[0552]
|0553]Smeša (2,6-difiuoropiridin-4-il)metanola (330 mg; 2.27 mmol) i 33% w/w vodenog rastvora amonijaka (19.8 ml) je stavljena u tubu za mikrotalasni reaktor. Smeša je ostavljena da reaguje na 110° C tokom 6 h u zatvorenoj tubi uz mikrotalasno zračenje. Tada, smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida preko natrijum sulfata. Nakon isparavanja, ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (dihlormetan/metanol) koje daje jedinjenje iz naslova (209 mg, 1.41 mmol).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 5 [ppm] = 6.28 (dd, IH), 6.22 (s, 2H), 5.99 (s, IH). 5.28 (t.
IH), 4.37 (d, 2H).
Priprema Intermedijara 17. 3:
4-(hiormetil)-6-fluoropiridin-2-amin
[0554]
]0555|U mešani rastvor (2-amino-6-fluoropiridin-4-il)metanoIa (194 mg; 1.36 mmol) u DCM (6.6 ml) i NMP (0.44 ml) na 0° C je dodan (kap po kap) tionil hlorid (0.25 mL; 3.41 mmol). Smeša je ostavljena da reaguje na sobnoj temperaturi preko noći. Serija je razređena sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vođenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana tri puta sa DCM. Spojeni organski slojevi su filtrirani, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (dihlormetan/metanol) koje daje željeni produkt (161 mg; 0.94 mmol).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): 5 [ppm] - 6.45 (s, IH). 6.34 (d, IH), 6.13 (s, 111). 4.61 (s. 2H).
Priprema Intermedijara17. 4: 6-fluoro-4-[(metilsuIfaniI)metil]piridin-2-amin
[0556]
|0557j Natrijum metantiolat (99 mg; 1.34 mmol) je dodan u mešani rastvor 4-(hlormetil)-6-fluoropiriđin-2-amina (110 mg; 0.67 mmol) u etanolu (5.5 mL) na 0° C. Hladna kupka je odstranjena, a serija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Serija je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani koje daje željeni produkt (117 mg).
'H-NMR (400 MHz, DMSCW6): 5 [ppm] = 6.29 (s. 2H). 6.24 (d. IH). 6.04 (s, IH), 3.54 (s. 2H), 1.97 (s,3H).
Priprema Intermedijara17. 5:5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-N-{6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-
il}piridin-2-amin
[0558]
[0559]Smeša 6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina (95 mg; 0.57 mmol), 2-hlor-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridina (217 mg; 0.8 mmol; Intermedijar 1.1), hlor(2-dicikloheksilfosfino-2,,4',6'-tri-/zo-propil-l.l'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(lI)metil-etr/-butiletar adukta (44 mg; 0.054 mmol; ABCR GmbH & Co. KG) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenila (25.6 mg; 0.054 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) i kalijum fosfata (570 mg; 2.68 mmol) u toluenu (12.1 ml) i NMP (0.94 mL) je mešana u atmosferi argona na 130° C tokom 3 h. Nakon hlađenja, serija je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (heksan/etil acetat) koje daje jedinjenje iz naslova (174 mg; 0.44 mmol). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): 6 [ppm] - 10.02 (s, IH), 8.27 (d. IH), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.36 (dd, IH), 7.11 (dd, IH). 6.93 (trd, IH), 6.51 (s, IH), 3.81 (s. 3H), 3.70 (s, 2H), 2.02 (s. 3H).
Priprema Intermedijara 17. 6:(rac)-2,2,2-trifluoro-A<r->{|(2-fluoro-6-{[5-lfuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-
il]amino}piridin-4-il)metii](metil)->.<4->sulfaniliden}acetamid
[05601
[0561]U atmosferi argona, rastvor 2,2,2-trifluoroacetamiđa (60 mg; 0.51 mmol) u dioksanu (1 mL) je dodan kap po kap u rastvor natrijum/trf.-butoksida (25.3 mg; 0.25 mmol) u dioksanu (1 mL) tako daje temperatura smeše ostala ispod 10° C. Naknadno, u mešanu smešu kap po kap je dodan sveže pripremljeni rastvor l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (55 mg; 0.19 mmol) u dioksanu (1 mL) tako daje temperatura smeše ostala ispod 10° C. Tada, smeša je mešana tokom 10 min na ambijentalnoj temperaturi. Konačno, u mešanu smešu kap po kap je dodan rastvor 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A'-{6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (100 mg; 0.25 mmol) u dioksanu (1 mL). Smeša je mešana tokom 30 min. Serija je razređena sa etil acetatom pa je dodan vodeni rastvor natrijum sulfita (10%). Serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (heksani/etil aceat) koje daje jedinjenje iz naslova (52 mg; 0.1 mmol).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6): 8 [ppm] = 10.19 (s, IH), 8.24 (d, IH), 7.68 (s, IH), 7.52 (d.
IH), 7.36 (dd, IH), 7.11 (dd, IH). 6.93 (td, IH). 6.52 (s. IH), 4.65-4.43 (m. 2H), 3.81 (s. 3H), 2.81 (s. 3H).
Priprema krajnjih produkata:
[0562](rac)-2,2,2-trifluoro-Ar-{[{2-fluoro-6-[[5-fluoro-4-(4-lfuoro-2-metoksifen il]amino}piridin-4-il)metii](m (318 mg; 0.63 mmol) je rastvoren u metanolu (25 ml). U ovaj rastvor je dodana voda (0.66 ml). U prvi rastvor je dodan rastvor Okson* (331 mg: 0.538 mmol) u vodi (2 ml), a nastala smeša je mešana. pH je održavan između 6.8-7.2 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (5%). Nakon 100 min reagovanja, dodano je još Okson<*>(156 mg; 0.253 mmol). pH je održavan između 7.8-8.2. Nakon dodatnih 20 min mešanja, serija je razređena sa vodom (300 ml). Suspenzija je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom natrijum sulfita (10%), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (etil acetat/metanol) koje daje(rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A'-{6-fluoro-4-[(5-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-ii}piridin-2-amin (66 mg; 0.16 mmol;primer17) i (rac)-2,2,2-trifluoro-A-{[(2-fluoro-6-{[5-tluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oksiđo-A.<6->sulfaniliden}acetamid (126 mg; 0.24 mmol; primer18).
[0563] Primer 17: 'H-NMR (400 MHz. DMSO-t4): 6 [ppm] = 10.09 (s. IH), 8.25 (d, IH). 7.63 (s, IH), 7.58 (d, IH). 7.36 (dd, IH), 7.11 (dd, IH), 6.93 (trd, IH), 6.62 (s, IH), 4.44 (s, 2H). 3.84 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
[0564]Primer 18:'H-NMR (400 MHz, DMSO-t/6): 8 [ppm] = 10.24 (s, IH), 8.24 (d. IH), 7.77 (s, IH), 7.53 (d, IH), 7.36 (dd, IH), 7.11 (dd, IH), 6.93 (trd. IH), 6.61 (s. IH), 5.16 (s, 2H),3.81 (s,3H), 3.55 (s. 3H).
Primeri 19 i 20:Enantiomeri 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A/-{6-lfuoro-4-[(5,-metilsulfonimidoiI)-metiI]piridin-2-il}piriđin-2-amina [0565[ [0566)(rac)-5-lfuoro-4-(4-fluoro-2-metoksi^ metil]piridin-2-il}-piridin-2-amin (Primer 17, 178 mg) je razdvojen u pojedinačne enantiomere uz pomoć preparativne hiralne HPLC.
Primer 21:(racJ-S-fluoro^^-fluoro^-metoksifenilJ-A^^^K^-metiisulfonimidoiOmetill-e-(trifluorometil)pirid in-2-il} pi ridin-2-amin
[0567]
Priprema Intermedijara21. 1:2-hlor-4-((metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridin[0568J
[0569JNatrijum metantioiat (254 mg; 3.6 mmol) je dodan u mešani rastvor 2-hlor-4-(hlormetil)-6-(trifluorometil)piridina (490 mg; 1.18 mmol; Anichem LLC; CAS # 1196154-47-8) u etanolu (15 mL) na 0° C. Hladna kupka je odstranjena, a serija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Serija je razređena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida pa je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni (natrijum sulfat), filtrirani i koncentrovani koje daje sirovi produkt. Prečišćavanje uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (heksani/etil acetat) daje jedinjenje iz naslova (446 mg; 1.68 mmol).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6): 6 [ppm] - 7.91 (s, IH), 7.82 (s, IH), 3.84 (s, 2H), 1.97 (s. 3H).
Priprema Intermedijara 21. 2:5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)-A7-{4-[(metilsulfanil)metill-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amin|0570]
[05711Smeša 2-hlor-4-[(metilsulfam1)metil]-6-(trifluorometil)piridina (246 mg: 0.38 mmol:), 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amina (157 mg; 0.66 mmol; Intermedijar 4.1), hlor(2-dicikloheksilfosfino-2,,4',6'-tri-/zo-propil-1,1 '-bifenil)[2-(2-aminoetiI)fenil]paladijum(II)metil-/er?-butiletar adukta (31.1 mg; 0.038 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6,-triizopropilbifenila (17.9 mg; 0.038 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) i kalijum fosfata (400 mg; 1.88 mmol) u toluenu (10 ml) i NMP (1 mL) je mešana u atmosferi argona na 130° C tokom 180 min. Nakon hlađenja, serija je razređena sa etil acetatom pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksani/etil acetat) koje daje jedinjenje iz naslova (160 mg; 0.36 mmol).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6): 5 [ppm] = 10.23 (s, IH), 8.28 (d, IH), 7.87 (s, IH). 7.79 (d, IH), 7.34 (dd, IH), 7.28 (s. IH), 7.11 (dd, IH), 6.93 (trd. IH), 3.80 (s. 3H), 3.77 (s, 2H). 2.01 (s,3H).
Priprema Intermedijara 21. 3: (rflc)-2,2,2-trifluoro-AL|{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)piridin-2-iljamino}-6-(trifIuorometil)piridin-4-il]metil}(metil)-X4-sulfaniIiden]acetamid
[0572]
{0573]Rastvor 2,2,2-trifluoroacetamida (99.8 mg; 0.86 mmol) u dioksanu (1.5 mL) je dodan kap po kap u rastvor natrijumAm.-butoksida (42.4 mg; 0.42 mmol) u dioksanu (1.5 mL). Naknadno, u mešanu smešu kap po kap je dodan sveže pripremljeni rastvor l,3-dibromo-5.5-dimetilhidanloina (122.4 mg; 0.43 mmol) u dioksanu (2 mL). Tada, smeša je mešana tokom 10 min na ambijentalnoj temperaturi. Konačno, u mešanu smešu kap po kap je dodan rastvor 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A-{4-[(metilsulfanil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina (225 mg; 0.43 mmol) u dioksanu (2 mL). Smeša je mešana tokom 1 h. Serija je razređena sa etil acetatom pa je dodan vodeni rastvor natrijum sulfita (10%). Serija je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (heksani/etil aceat) koje daje jedinjenje iz naslova (123 mg; 0.22 mmol). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-<4): 8 [ppm] = 10.40 (s, IH), 8.26 (d, IH). 8.00 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 6.93 (trd, IH), 4.80-4.45 (m. 2H), 3.80 (s. 2 H), 2.82 (s, 3H).
I ntermedijari 21. 4i21. 5:Enantiomeri (rac)-2,2,2-trifluoro-Ar-[{]2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)piridin-2-
il|amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)->.<4->sulfaniliden]acetamida
[0574](rac)-2,2,2-trifluoro-;V-[{ [2-{ [5-tluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)->.<4->sulfaniliden]acetamid (638 mg) je razdvojen u pojedinačne enantiomere uz pomoć preparativne hiralne HPLC.
Intermedijar21.4, (+)-enantiomer Intermedijara 21.3:
(0575] 'H-NMR (400 MH?., DMSO-J&): 5 [ppm] = 10.40 (s, IH), 8.26 (d, IH), 8.00 (s. IH), 7.71 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.23 (s, IH), 7.11 (dd, IH), 6.93 (trd. IH). 4.76-4.47 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.08 (s, 2H).
Intermedijar 21.5, (-)-enantiomer Intermedijara 21.3:
[0576] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 [ppm] = 10.40 (s, IH), 8.26 (d, IH), 8.00 (s, IH). 7.71 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.11 (dd, IH), 6.93 (trd, IH), 4.77-4.46 (m, 2H). 3.80 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
Priprema krajnjeg produkta:
[0577] Rastvoru (rac)-2,2,2-trifluoro-A<r->[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)-X<4->sulfaniliden]acetamida (122 mg; 0.22 mmol; Intermedijar 21.3) u smeši metanol (3.6 ml) / voda (0.32 ml) je podešen pH do 10.5 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (10%). Dodan je Okson<*>(115 mg; 0.187 mmol). Nastala smeša je mešana tokom 90 min. pH je održavan između 10 i 11 uz pomoć dodavanja vodenog rastvora kalijum hidroksida (10%), ako je bilo potrebno. Dodano je još Okson* (34 mg; 0.055 mmol), a smeša je mešana tokom 60 min napH između 10 i 11. Tada, serija je neutralizovana, razređena sa vodom (40 ml) i ekstrahovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum sulfita (10 %), osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika-gelu (etil acetat/metanol) koje daje jedinjenje iz naslova (43 mg; 0.09 mmol).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-t4): 6 [ppm] = 10.31 (s, IH), 8.27 (d, IH), 7.96 (s, IH). 7.77 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.11 (dd, IH). 6.93 (td, IH), 4.52 (s, 2H), 3.89 (s. IH), 3.80 (s,3H),2.91 (s,3H).
Primeri 22 i 23:
Enantiomeri 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<f->{4-|(5-metilsulfonimidoil)metill-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amina
[0578]
|0579](rac)-5-fluoro-4-(4-tluoro-2-metoksitenil)-A'-{4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluoro-metil)piridin-2-il}piridin-2-amin (Primer 21) je razdvojen u pojedinačne enantiomere uz pomoć preparativne hiralne HPLC.
Primer 22, (+)-enantiomer:
[0580] 'H-NMR (400 MHz, DMSCM,): 5 [ppm] =10.31 (s, IH). 8.27 (d, IH), 7.96 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.39 (s, IH). 7.35 (dd, IH). 7.11 (dd, IH). 6.93 (td, IH), 4.52 (s, 2H), 3.90 (s, IH). 3.80 (s, 3H),2.91 (s, 3H).
Primer 23, (-)-enantiomer:
(0581] 'H-NMR (400 MHz, DMSCM,): 5 [ppm] = 10.31 (s, IH). 8.27 (d, IH), 7.96 (s, IH). 7.77 (d, IH), 7.39 (s, IH), 7.35 (dd, IH), 7.11 (dd. IH), 6.93 (td. IH). 4.52 (s, 2H), 3.90 (s. IH), 3.80 (s,3H), 2.91 (s, 3H).
Alternativna priprema Primera 22: (+)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-Ar-{4-[(5-metilsulfonimidoil)metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amin
[0582]
Primer 24:
(+)-2,2,2-trifluoro- jV-\{\ 2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-iI] am ino} -6-(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)oksido-X6-sulfaniliden|acetamid
[0583]
[0584|Primeri 22 i 24 su pripremljeni u sličnim uslovima kao šta je opisano kod pripreme primera 17 i 18 uz korišćenje (+)-2,2,2-trifluoro-JV-[{[2-([5-lluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenir)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)-A,<4->sulfauiliđen]aeetamida (175 mg; 0.3 mmol; Intermedijar 21.4). Kolonska hromatografija na silika-gelu (etil acetat/metanol) daje (+)-5-fluoro-4-(4-Huoro-2-metoksifenil)-A-{4-[(5'-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amin (94 mg; 0.2 mmol;primer22) i (+)-2,2,2-trifluoro-A<r->[{[2-{[5-nuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometir)piridin-4-il]metil}(metil)oksido-X6-sulfaniliden]acetamid (20 mg: 0.03 mmol;primer24).
'H-NMR (400 MHz, DMSCM,): 6 [ppm] = 10.46 (s. IH), 8.26 (d, IH), 8.10 (s, IH). 7.72 (d.
IH), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.11 (dd, IH), 6.93 (trd, IH), 5.29-5.20 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).
Alternativnapriprema Primera 23
(-)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-Ar-{4-[(5-metilsulfonimidoil)metilj-6-(trif1uorometii)piridin-2-il}piridin-2-amin
10585]
Primer25:(-)-2,2,2-trifluoro-A<r->[{[2-{|5-lfuoro-4-(4-lfuoro-2-metoksifenil)piridin-2-il|amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)oksido-X6-suIfaniliden]acetamid
[0586]
[0587] Primeri 23 i 25 su pripremljeni u sličnim uslovima kao šta je opisano kod pripreme primera 17 i 18 uz korišćenje (-)-2,2,2-trifluoro-jV-[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-rnetoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trilfuorometil)piridin-4-il]metil}(metil)-?.<4->sulfanilidenjacetamida (165 mg; 0.295 mmol: Intermedijar 21.5). Kolonska hromatografija na silika-gelu (etil acetat/metanol) daje (-)-5-fluoro-4-(4-tluoro-2-metoksifenil)-A'-{4-[(.S'-rnetilsulfonimidoil)metil]6-(trinuorometil)piridin-2-il}piridin-2-amin (85 mg; 0.18 mmol;primer23) i (-)-2,2,2-tritluoro-.V-[{[2-{ [5-iluoro-4-(4-fluoro-2-metoksilenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)oksido-A.<f:>,-sulfaniliden]acetamid (5 mg; (J.008 mmol;primer25).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-</6): 5 [ppm] - 10.46 (s, IH), 8.26 (d. IH), 8.10 (s. IH). 7.72 (d.
IH), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.11 (dd, IH), 6.93 (trd. IH), 5.28-5.19 (m. 2H), 3.80 (s, 4H). 3.59 (s, 3H).
Primer 26:(rac)-4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-fluoro-A/-{6-fluoro-4-|(5'-
metilsulfonimidoiI)metillpiridin-2-il}piridin-2-amin
(0588]
Primer 27:(rac)-Af-{[(2-{]4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il]amino}-6-fIuoropiridin-4-
il)metil](metil)oksido-).<6->sulfanilideii}-2,2,2-trifluoroacetamid
(0589(
Priprema Intermedijara 26. 1: 2-hlor-4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-lfuoropiridin
(0590]
[0591] Intermedijar26.1 je pripremljeni u sličnim uslovima kao šta je opisano kod pripreme intermedijara 1.1 uz korišćenje 2-hlor-5-fluoro-4-jodpiridina (Manchester Organics, CAS # 884494-49-9) i (2-etoksi-4-fluorofenil)boronske kiseline (ABCR, CAS # 480438-58-2). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-*): 5 [ppm] = 8.49 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.42 (dd, IH). 7.10 (dd, IH), 6.92 (trd, IH), 4.10 (q. 2H), 1.23 (tr, 3H).
Priprema Intermedijara 26. 2:S-fluoro^^-fiuoro^-metoksifeniO-A^-fć-fluoro-^KmetilsuIfaniOmetillpiridin^-
il}piridin-2-amin
[05921
[0593] Intermedijar26.2 je pripremljeni u sličnim uslovima kao šta je opisano kod pripreme 17.5 uz korišćenje 6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-amina (Intermedijar 17.4) i 2-hlor-4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridina.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-*): 8 [ppm] = 10.03 (s, IH), 8.27 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.57 (s.
IH), 7.35 (dd, IH), 7.09 (dd. IH), 6.91 (trd, IH). 6.51 (s, IH). 4.10 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.24 (tr,3H).
Priprema Intermedijara26. 3:(rac)-jV-[ ](2-{[4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-il] amino} -6-fluoropiridin-4-i l)m etil] (metil)-X4-su Ifaniliden ]-2,2,2-trifluoroacetamid
[0594]
|0595|Intermedijar 26.3 je pripremljeni u sličnim uslovima kao šta je opisano kod pripreme 17.6 uz korišćenje 5-nuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A-{6-fluoro-4-[(metilsulfanil)metiI]piridin-2-il}piridin-2-amina.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-*): 8 [ppm] = 10.20 (s. IH), 8.25 (d, IH), 7.68 (s, IH), 7.56 (d, IH), 7.36 (dd, IH), 7.09 (dd, IH). 6.91 (trd, IH), 6.51 (s, IH), 4.66-4.44 (m. 2H), 4.10 (q, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.27-1.22 (m, 5H).
Priprema krajnjih produkata:
|0596]Primeri 26 i 27 su pripremljeni u sličnim uslovima kao šta je opisano kod pripreme primera 17 i 18 uz korišćenje (mc)-A<L>[[{2-{[4-(2-etoksi-4-fluorofeniI)-5-tluoropiridin-2-il]amino}-6-fluoropiridin-4-il)meti1](metil)->.<4->sulfaniliden]-2.2,2-trifluoroacetamida.
J0597]Primer26: 'H-NMR (400 MHz, DMSO-*): 8 [ppm] = 10.10 (s, IH), 8.26 (d, IH), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.36 (dd, IH), 7.09 (dd, IH), 6.91 (trd, IH), 6.62 (s, IH), 4.44 (s, 2H), 4.11 (q,2H), 3.84 (s, IH), 2.90 (s, 3H), 1.25 (tr, 3H).
[0598] Primer 27:'H-NMR (400 MHz, DMSO-*): 8 [ppm] = 10.25 (s. IH), 8.24 (d, IH), 7.77 (s, IH), 7.57 (d, IH). 7.36 (dd, IH), 7.09 (dd. IH). 6.91 (trd, IH), 6.61 (s, IH), 5.16 (s. 2H), 4.10 (q, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.24 (tr, 3H).
Primeri 28 i 29:Enantiomeri 4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-fluoro-A/-{6-lfuoro-4-[(5-metilsulfonimidoil)-rnetii]piridin-2-iI}piridin-2-amina
[0599]
(0600](mc)-4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-fluoro-A-{6-fluoro-4-[(.S'-metilsulfonimidoil)-metiI]piridin-2-il}piridin-2-amin (95 mg, Primer 26) je razdvojen u pojedinačne enantiomere uz pomoć preparativne hiralne HPLC.
Primer28, (+)-enantiomer:
[06011'H-NMR(400 MHz, DMSO-*): 8 [ppmj =10.10 (s, IH), 8.26 (s, IH), 7.66-7.59 (m. 2H), 7.36 (tr, IH), 7.08 (dd, IH), 6.91 (trd. IH), 6.62 (s, IH), 4.44 (s, 2H), 4.10 (q, 2H). 3.85 (br. s., IH), 2.90 (s, 3H), 1.24 (tr, 3H).
Primer29,(-)-enantiomer:
[0602]'H-NMR (400 MHz, DMSO-*): 8 [ppml = 10.10 (s, IH), 8.26 (d, 111). 7.66-7.59 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, IH). 7.09 (dd, IH), 6.91 (trd, IH), 6.62 (s. IH), 4.44 (s, 2H), 4.10 (q. 2H). 3.84 (s, IH), 2.90 (s, 3H), 1.24 (tr, 3H).
Primer30:
(rac)-A<r->{4-[(5-etilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-
metoksifeniI)piridin-2-amin
[0603[
Priprema Intermedijara 30. 1:^-{^[(etilsulfaniOmetillpiridin-Ž-ill-S-fluoro-^t^lfuoro^-metoksifeniOpiridin^-amin
[0604]
]0605JIntermedijar 30.1 je pripremljen u sličnim uslovima kao i oni koji su opisni kod pripreme intermedijara 17.5 koristeći 4-[(etilsulfanil)meul]piridin-2-amin (nabavljen kod Enamine) i 2-hlor-5-fluoro-4-(4-tluoro-2-metoksilenil)piridin (Intermedijar 1.1).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-*): 8 [ppm] = 9.73 (s, IH), 8.22 (d, IH), 8.10 (d, IH), 7.81 (d, IH), 7.54 (s, IH), 7.34 (dd, IH), 7.09 (dd, IH), 6.95-6.88 (m, IH), 6.81 (dd, IH), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.45 (q, 2H), 1.18 (tr, 3H).
Priprema Intermedijara30. 2:(rac)-A<r->{etil|(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-iI]amino}piridin-4-i l)metil] -).4-su Ifan iliden} -2,2,2-t rilfuo roaceta mid
[0606]
[0607]Intermedijar 30.2 je pripremljen u sličnim uslovima kao i oni koji su opisni kod pripreme intermedijara 17.6 koristeći .V-{4-[(etilsulfanil)melil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-*): 8 [ppm] = 9.90 (s, IH), 8.23-8.17 (m, 2H). 7.72 (d, IH), 7.67 (s, IH), 7.35 (dd, IH), 7.10 (dd, IH), 6.92 (trd, IH), 6.83 (dd, IH), 4.58-4.37 (m. 2H). 3.80 (s,3H), 3.30-3.22 (m, IH), 3.12-3.01 (m, IH). 1.27 (tr, 3H).
Priprema krajnjeg produkta:
[0608]Primer 30 je pripremljen u sličnim uslovima kao i oni koji su opisni kod pripreme primera 21 uz korišćenje (rac)-A^{etil[(2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil]-^<4->sulfaniliden}-2,2,2-trifluoroacetamida. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-*): S [ppm] = 9.80 (s, IH). 8.21 (d, IH), 8.16 (d, IH), 7.79 (d, IH), 7.60 (s, IH), 7.35 (dd. IH). 7.10 (dd, IH), 6.95-6.88 (m, 2H), 4.36-4.25 (m, 2H). 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, IH), 2.97 (q, 2H). 1.25 (t, 3H).
Primer 31:(rat-)-N-{6-(difluorometil)-4-[(iS-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin
[0609]
Priprema Intermedijara 31. 1:(rac)-2-hlor-6-(difluorometil)-4-[(metilsulflnil)metil|piridin
[0610]
[0611]U rastvor 2-hlor-4-[(metiIsulfanil)metil]piridina (500 mg, 2.88 mmol; UkrOrgSvnthesis Ltd.) i cink difluorometansulfinata (DFMS; Baran et al, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1494) (1702 mg; 5.76 mmol) u DCM (10.0 mL) i vodi (4.0 mL) na ST je dodana trifluorosirćetna kiselina (0.22 mL; 2.88 mmol), nakon čega je polako dodanlerl-butilhidro peroksid (70% rastvor u vodi; 1.23 mL; 8.64 mmol) uz snažno mešanje. Nakon 24 h je dodana druga porcija DFMS (1702 mg; 5.76 mmol) i ter/-butilhidroperoksida (70% rastvor u vodi; 1.23 mL; 8.64 mmol), a serija je mešana tokom 22 h na ST. Reakcija je podeljena između DCM i vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je razdvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi su filtrirani uz pomoć Whatman-filtera i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (DCM/EtOH, 95:5) koje daje željeni produkt (130 mg; 0.54 mmol).
'H-NMR (300 MHz, CDCb, 300 K): 5 = 7.53 (s. IH), 7.46 (s. IH). 6.82 (tr. IH), 4.05 (d.
IH), 3.91 (d, IH), 2.60 (s, 3H).
Priprema Intermedijara 31. 2:(rflc)-jV-[{[2-hlor-6-(difluorometil)piridin-4-il)metil}(metil)oksido-).<6->suifaniliden|-2,2,2-trifluoroacetamid 10612]
(0613)U suspenziju (rac)-2-hlor-6-(difluorometil)-4-[(metilsulfmil)metil]piridina (124 mg; 0.52 mmol). trifluoroacetamida (117 mg; 1.04 mmol), magnezijum oksida (83 mg; 2.07 mmol) i dimera rođijum(II)-acetata (6 mg; 0.01 mmol) u DCM (3 mL) je dodan jodbenzen cliacetat (250 mg; 0.78 mmol) na ST. Smeša je mešana tokom 18 h na ST. Suspenzija je filtrirana kroz pločicu od celita, a filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika-gelu (DCM u DCM/EtOH, 95:5) koje daje željeni produkt (77 mg; 0.22 mmol). 'H NMR (400MHz, CDCb. 300K) 6 = 7.65 (s, IH), 7.56 (s. IH), 6.64 (tr, IH). 4.88 (d, IH), 4.72 (d, IH), 3.35 (s, 3H).
Pripremakrajnjegprodukta:
(0614]Smeša (rac)-N-f {[2-hlor-6-(difluorometil)piridin-4-il]metil}(metil)oksido-?t6-sulfaniliden]-2,2,2-trifluoroacetamida (72.0 mg; 0.21 mmol;), 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-rnetoksifenil)piridin-2-amina (72.7 mg; 0.31 mmol; Intermedijar 4.1). hlor(2-dicikloheksilfosifno-2,,4',6'-tri-/zo-propil-l,l'-bitenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II)metil-/tT/-butiletar adukta (17.0 mg; 0.02 mmol; ABCR GmbH & CO. KG) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenila (9.8 mg; 0.02 mmol; Aldrich Chemical Companv Inc.) i kalijum fosfata (218 mg; 1.03 mmol) u toluenu (4.8 ml) i NMP (0.6 mL) je mešana u atmosferi argona na 130° C tokom 2 h. Nakon hlađenja, serija je razređena sa DCM pa je isprana sa vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je filtriran uz pomoć Whatman-filtera pa je koncentrovan. Ostatak je prečišćen uz pomoć preparativne TLC koje daje željeni produkt (3.4 mg; 0.01 mmol).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-*): 5 [ppm] = 8.18 (s, IH), 7.86 (s, IH), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m.
IH), 7.21 (s, IH), 6.80 (m,2H), 6.51 (tr, IH), 4.43 (d. IH). 4.31 (d, IH), 3.86 (s, 3H), 3.05 (s, 3H),2.87(br, IH).
Primeri32 i 33:
Enantiomeri5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeniI)-/V-{6-metil-4-[(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-iI}piridin-2-amin
(0615)
[0616]86 mg racemičnog 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksitenil)-JV-}6-metil-4-[(.S'-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina (Primer 4) je razdvojeno uz pomoć preparativne hiralne HPLC: Primer 32:(+)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<f->{6-metil-4-[(5-rtietilsulfonimidoiI)metil]piridin-2-il}piridin-2-amiti
[0617]
[0618]<!>H-NMR (300 MHz,DMSO- d^300 K): 5 [ppm] = 9.73 (s, IH), 8.18 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.56 (s. IH), 7.38-7.30 (m, IH), 7.12-7.05 (m, IH), 6.95-6.87 (m, IH), 6.77 (s, IH). 4.37-4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, IH), 2.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Primer 33:
(-)-5-nuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A</->{6-metiI-4-[(1S-rnetilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin
[0619]
[0620]'H-NMR (300 MHz. DMSO-*, 300 K): 5 [ppm] = 9.73 (s, IH), 8.18 (d, IH), 7.67 (d. IH), 7.56 (s, IH), 7.37-7.31 (m, IH), 7.12-7.06 (m, IH), 6.95-6.87 (m. IH), 6.77 (s. IH), 4.37-4.25 (m, 2H), 3.80 (s. 3H), 3.69 (d, IH). 2.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).Alternativa za Primer 32:(+)-5-fluoro-4-(4-lluoro-2-metoksifenil)-A/-{6-metil-4-|(1S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin
(0621]
[0622](+)-2,2,2-trifluoro-.V-[{2-{[5-fluoro-4-(4-tluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]am metilpiridin-4-il)metil](rnetil)-A.4-sulfaniliden}acetarnid (300 mg: 0.602 mmol; Intermedijar 4.7) je rastvorenoj u metanolu (36.0 mL) i vodi (18.0 mL). Na 0-5° C, pH je podešen do 9-10 uz pomoć vodenog rastvora kalijum hidroksida (15%). Na istoj temperaturi je dodan Okson<*>
(315.0 mg; 0.512 mmol) u nekoliko porcija, a pH je održavan na 9-10. Smeša je mešana tokom 1 h na 0-5° C. a pH je održavan na 9-10.
[0623]pH reakcione smeše je podešen do 6-7 uz pomoć 2.0 M hlorovodonične kiseline. Dodan je zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida. a reakciona smeša je ekstrahovana tri puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%), osušeni preko magnezij um sulfata i koncentrovani.
[0624]Pet takvih serija je spojeno i prečišćeno kolonskom hromatografijom na silika-gelu (gradijent: dihlormetan u dihlormetanu/etanol, 9:1) koje daje željeni produkt (800 mg: 1.91 mmol). [a]D<20>+11.4° (1.00, DMSO)
J0625] 'H-NMR (300 MHz, DMSO-*. 300 K): 5 [ppm] = 9.75 (s, IH), 8.20-8.17 (m, IH), 7.67 (d, IH), 7.59-7.55 (m, IH), 7.38-7.30 (m, IH), 7.13-7.06 (m. IH), 6.95-6.87 (m. IH), 6.77 (s, IH), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s. IH), 2.87 (s, 3H). 2.35 (s, 3H).AlternativazaPrimer33: ( )-5-fluoro-4-(4 fluoro-Z-metoksifenilJ-N-fć-metil^-K^-metilsulfonimidoil)metil|piridin-2-il}piridin-2-amin
[0626]
[0627](-)-2,2,2-trifluoro-A?-{[(2-{[5-tluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]am metilpiridin-4-il)metil](metiI)-A.4-sulfaniliden}acetarnid (296 mg; 0.594 mmol; Intermedijar 4.8) je rastvoren u metanolu (35.5 mL) i vodi (17.8 mL). Na 0-5° C, pH je podešen do 9-10 uz pomoć vodenog rastvora kalijum hidroksida (15%). Na istoj temperaturi je dodan Okson"
(310.0 mg; 0.505 mmol) u nekoliko porcija, a pH je održavan na 9-10. Smeša je mešana tokom 1 h na 0-5° C, a pH je održavan na 9-10.
[0628]pH reakcione smeše je podešen do 6-7 uz pomoć 2.0 M hlorovodonične kiseline. Dodan je zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida, a reakciona smeša je ekstrahovana tri puta sa dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%), osušeni preko magnezij um sulfata i koncentrovani.
[0629]Pet takvih serija je spojeno i prečišćeno kolonskom hromatografijom na silika-gelu (gradijent: dihlormetan u dihlormetan/etanol, 9:1) koje daje željeni produkt (800 mg; 1.91 mmol). [a]D<20>=-14.0° (1.00, DMSO)
[0630] 'H-NMR(400 MHz, DMSO-*, 300 K): 8 [ppm] = 9.75 (s, IH). 8.19 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.58 (s, IH), 7.35 (dd, IH), 7.09 (dd, IH), 6.92 (dtr, IH), 6.78 (s, IH), 4.38-4.27 (m. 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, IH), 2.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
[0631]Sledeća Tabela 1 obezbeđuje pregled jedinjenja koja su opisana u delu sa primerima:
Rezultati:
[0632] Tabela 2:Inhibicija CDK9 i CDK2 uz pomoć jedinjenja iz ovoga pronalaska. IC50(inhibitorna koncentracija kod 50% maksimalnog efekta) vrednosti su navedene u nM, "n.t." znači da jedinjenje nije bilo testirano u ovom ogledu.
1. Primer br.
2. CDK9: ogled sa CDK9/CycTl kinazom kao šta je opisano u Postupku la. u delu
Materijali i postupci
3. CDK2: Ogled sa CDK2/CycE kinazom kao šta je opisano u Postupku 2. u delu
Materijali i postupci
4. CDK9 kod visokog nivoa ATP: ogled sa CDK9/CycTl kinazom kao šta je opisano u Postupku lb. u deli Materijali i postupci 5. Visoki nivo CDK2: ogled sa CDK2/CycE kinazom kao šta je opisano u Postupku 2b. u delu Materijali i postupci
I0633J Tabele 3a i 3b:Inhibicija proliferacije HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 i MOLM-13 ćelija uz pomoć jedinjenja iz ovoga pronalaska, koja je određena kao šta je opisano u Postupku 3. u delu Materijali i postupci. Sve ICso (inhibitorna koncentracija kod 50% maksimalnog efekta) vrednosti su navedene u nM, "n.t." označava da jedinjenje nije bilo testirano u tom ogledu.
1. Primer br
2. Inhibicija proliferacije HeLa ćelija
3. Inhibicija proliferacije HeLa-MaTu-ADR ćelija
4. Inhibicija proliferacije NCI-H460 ćelija
5. Inhibicija proliferacije DU 145 ćelija
6. Inhibicija proliferacije Caco-2 ćelija
7. Inhibicija proliferacije B16F10 ćelija
8. Inhibicija proliferacije A2780 ćelija
9. Inhibicija proliferacije MOLM-13 ćelija
[0634] Tabela 4:Termodinamička rastvorljivost jedinjenja iz ovoga pronalaska u vodi na pH 6.5 i u vodenom rastvoru citratnog pufera na pH 4, koja je klinička standardna formulacija za i.v.-primenu, kao šta je određeno uz pomoć ogleda rastvorljivosti u ravnoteži u boci koja se potresa koji je opisan u Postupku 4. u delu Materijali i postupci.
1. Primer br.
2. Rastvorljivost u vodi kod pH 6.5 u mg/l
3. Rastvorljivost u mg/l u vodenom citratnom puferu (pH4)
[0635] Tabela5: Caco-2 permeacija jedinjenja iz ovoga pronalaska, određena kao šta je opisano u Postupku 5. u delu Materijali i postupci.
1. Primer br.
2. Koncentracija testiranog jedinjenja u uM.
3. PapPA-B (Mm) u [nm/s]
4. Papp B-A (Mni) u [nm/s]
5. Omer isticanja
[0636] Tabela 6:Inhibicija karbonatne anhidraze-1 i karbonatne anhidraze-2 određena kao šta je opisano u Postupku 6. u delu Materijali i postupci.
1. Jedinjenje br.
2. Inhibicija karbonatne anhidraze-1: ICso (inhibitorna koncentracija kod 50% maksimalnog efekta) vrednosti su navedene u nM 3. Inhibicija karbonatne anhidraza-2: IC50(inhibitorna koncentracija kod 50% maksimalnog efekta) vrednosti su naveden u nM.

Claims (20)

1. Jedinjenje,naznačeno time,što ima opštu formulu (I) u kojoj R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz Ci-C6-alkila-, C3-C7-cikloalkiia-, heterociklila-, fenila, heteroarila, fenil-C]-C3-alkila- ili heteroaril-Ci-C3-alkila-, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata hidroksi, cijano. halogen, halo-Ci-C3-alkil-, Ci-Cd-alkoksi-, Ci-CVfluoroalkoksi-. -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2, - C(0)OH. -C(0)NH2; R<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz R\ R<4>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, broma, cijano, O-C-3-alkila-, Ci-CValkoksi-, ha!o-Ci-C3-alkila-, C1-C3-fluoroalkoksi-; R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika. cijano, -C(0)R<9>, -C(0)OR<<>). -S(0)2R<9>, -C(O)NR<l0>R", -P(0)(OR,<2>)2, -CH2OP(OR<l2>)2, O-CValkila-, C3-C7-cikloalkila-. heterociklila-, fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti Ci-C^-alkil, C3-C7-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril su opciono supstituisani sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, cijano, C1-C3-alk.il-. G-Cs-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, N-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, halo-Ci-C3-alkil-, Ci-C3-fluoroalkoksi-; R<6>, R<7>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, Ct-C3-alkila-, G-C?-alkoksi-, halo-Ci-C3-a!kila-, Ci-C3-fluoroalkoksi-;R<R>predstavlja grupu koja je izabrana iz a) Ci-C6-alkila, koji je opciono supstituisan sa jendim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, cijano, Ci-C3-alkila-. halo-Ci-C3-alkila-, C-O-fluoroalkoksi-, G-Cs-alkoksi-, C2-C3-alkenila-, Cj-Cs-alkinila-, C3-C7-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila, pri Čemu pomenuti C3-C7-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, Ci-C3-alkila-, G-C3-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, halo-Ci-C3-alkila-, Ci-C3-fluoroalkoksi-; b) C3-C7-cikloalkila-, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, - NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-. A'-metil-A-acetilamino-, cikličke amine, cijano, Ci-C3-alkil-, halo-Ci-Ci-alkil-, G-Cj-fluoroalkoksi-, C1-C3-alkoksi-, C2-C3-alkenil-, C2-C3-alkinil-; c) heterociklila-, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi. - NH2. alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, Ci-C3-alkil-, halo-Ci-C;i-alkil-, G-C3-fluoroalkoksi-, C1-C3-alkoksi-, C2-C3-alkenil-, C2-C3-alkinil-; d) fenila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, Ci-C3-alkil-, halo-Ci-C3-alkil-, Ci-C3-fluoroalkoksi-, G-C3-alkoksi-; e) heteroarila. koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, - NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, C i-CValkoksi-; f) fenil-C i-Cj-alkila-, Čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi. -NH2, alkilamino-. dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, C1-C3-fluoroalkoksi-, G-CValkoksi-; g) heteroaril-G-G-alkila-, čija heteroarilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A<f->metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-CValkil-, halo-G-C3-alkil-, G-G-fl uoroal koksi -. C1 -Ci-alkoksi-; h) G-Cć-cikloalkil-G-G-alkila-, čija Gi-G-cikloalkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, G-C3-alkila-, G-C^-alkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-; i) heterociklil-G-Ci-alkila-, čija heterociklilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen. G-G-alkil-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkil-, G-C3-fluoroalkoksi-; R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-C6-alkila-, halo-G-C3-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-C3-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-; R1<0>, R"<p>redstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-C6-alkila-, CVG-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila, pri čemu pomenuti G-C6-alkil-, C3-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil, benzil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-C3-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-Gi-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-, ili R<10>i R<1>', zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni, formiraju ciklički amin; R<12>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika. Ci-C4-alkila ili benzila, i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli solvata.
2. Jedinjenje sa opštom formulom (I) u skladu sa zahtevom 1,naznačeno time,što R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, Cj-C.s-cikloalkila-, pri Čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi. Ci-CValkoksi-. halo-G-G-alkil-, G-G-fluoroalkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2. -C(0)OH, - C(0)NH2; R<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz R<3>predstavlja atom vodonika, fluora, hlora, broma, ili G-G-alkil, G-G-alkoksi ili halo-G-G-alkil; R<4>predstavlja atom vodonika, fluora, hlora, ili broma; R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>. -C(0)OR<9>. -S(0)2R<9>, -C(0)NR<l>,<!>R", -P(0)(OR<l2>)2, -CH2OP(OR<l2>)2. G-G-alkila-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti G-G-alkil-, Gt-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena. hidroksi, cijano, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-. acetilamino-, A'-metil-A<r->acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-, G-Cs-fluoroalkoksi-; R<6>, R<7>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora, hlora, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-. halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-;R<8>predstavlja grupu koja je izabrana iz a) G-G-alkila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, cijano, G-G-alkila-, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-, G-Gi-alkoksi-, G-G-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, heteroarila, pri čemu pomenuti G-G-cikloalkil-, heterociklil-, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-Ci-alkoksi-, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-G-alkila-, G-G-fluoroalkoksi-; b) fenil-Ci-G-alkila-, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-C3-alkil-, Ci-C3-fluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-; c) heteroaril-G-G-alkila-, čija heteroarilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, hidroksi, dialkilamino-, acetilamino-, A-metil-A'-acetilamino-, cikličke amine, cijano, G-G-alkil-, halo-G-G-alkil-, G-CVtluoroalkoksi-, G-G-alkoksi-; d) Gi-G-cikloalkil-G-G-alkila-, čija C3-G,-cikloalkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta. identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, G-G-alkila-, G-Gs-alkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-C3-fluoroalkoksi-; e) heterociklil-G-G-alkila-, čija heterociklilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkila-, G-Gs-fluoroalkoksi-; R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, hato-G-CValkila-, C3-C7-cikloalkila-, heterociklila-, fenila, benzila ili heteroarila. pri Čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-CV alkila-, G-Gi-fluoroalkoksi-; R<10>, R" predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-C6-alkila-, Gi-G-cikloalkila-, heterociklila-, benzila, fenila ili heteroarila. pri čemu pomenuti G-G-alkil, G-G-cikloalkil-, heterociklil-, benzil, fenil ili heteroaril je opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena, hidroksi, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, acetilamino-, A'-metil-A-acetilamino-, cikličkih amina, halo-G-C3-alkila-, G-C3-fluoroalkoksi-, ili R<10>i R1', zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni, formiraju ciklički amin; R<12>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika ili G-C4-alkila, i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli solvata.
3. Jedinjenje sa opštom formulom (I) u skladu sa zahtevom 1,naznačenotime. Što R<1>predstavlja G-C6-alkil- ili Cj-Cs-cikloalkil, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, Ci-C3-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, cikličke amine, -OP(0)(OH)2; R<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz R<3>predstavlja atom vodonika. fluora ili hlora, ili C 1-C3-alk.il, G-Co-alkoksi ili fluoro-Ci-C3-alkil; R<4>predstavlja atom vodonika, fluora ili broma; R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>. -C(0)OR<9>, -C(O)NR<l0>R". -P(0)(OR<l2>)2, -CH2OP(OR<12>)2ili Ci-C3-alkila-, pri čemu pomenuta C[-C3-alkilna grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz -NH.2, alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličkih amina; R<6>, R<7>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, fluora ili hlora; R<8>predstavlja grupu koja je izabrana iz a) Ci-C3-alkila, koji je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz halogena. halo-Ci-C3-alkila-; b) fenil-Ci-Cj-alkila-, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva ili tri supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, Ci-C3-alkil-, halo-Ci-C3-alkil-, G-Ci-fluoroalkoksi-, C1-C3-alkoksi-; c) heteroaril-G-CValkila-, čija heteroarilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, cijano, G-C.3-alkil-, halo-G-C3-alkil-, Ci-C3-fluoroalkoksi-, C1-C3-alkoksi-; R<9>predstavlja grupu koja je izabrana iz G-G-alkila-, haio-G-C3-alkila-, ili benzila, čija fenilna grupa je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, identična ili različita, koja su izabrana iz grupe koja obuhvata halogen, G-G-alkil-, Ci-CV-alkoksi-, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-; R<10>, R" predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-C3-alkiIa-, benzila, ili R<10>i R", zajedno sa atomom azota na kojeg su spojeni, formiraju ciklički amin; R<12>predstavlja grupu koja je izabrana iz vodonika ili G-CValkila, i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli solvata.
4. Jedinjenje sa opštom formulom (I) u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što R<1>predstavlja G-G-alkilnu grupu, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, C1-C3-alkoksi, -NH2, alkilamino-, dialkilamino-, ili cikličke amine; R<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz R<3>predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili metil, metoksi, difluorometil ili trifluorometil; R<4>predstavlja atom vodonika ili broma; R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano, -C(0)R<9>, -C{0)OR<9>, -C(O)NRl0R"; R<6>, R<7>predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz atoma vodonika. fluora ili hlora; R<8>predstavlja G-CValkilnu grupu; R<9>predstavlja G-CValkil, benzil, ili trifluorometil; R<l>(), R" predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, Cj-G-alkila-; i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli solvata.
5. Jedinjenje sa opštom formulom (I) u skladu sa zahtevom 1,naznačenotime, što R<1>predstavlja G-Oalkilnu grupu, pri čemu pomenuta grupa je opciono supstituisana sa jednim supstituentom, koji je izabran iz grupe koja obuhvata hidroksi, -NH2; R2 predstavlja grupu R<3>predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili metil, metoksi, difluorometil ili trifluorometil; R<4>predstavlja atom vodonika ili broma; R<5>predstavlja grupu koja je izabrana iz atoma vodonika, cijano. -C(0)R<9>, -C(0)OR<9>. -C(O)NR10R"; R<6>predstavlja atom fluora; R<7>predstavlja vodonik; R<8>predstavlja metil ili etil; R<9>predstavlja metil, etil ili trifluorometil; R<10>, R" predstavljaju, međusobno nezavisno, grupu koja je izabrana iz vodonika, G-C2-alkila-; i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli solvata.
6. Jedinjenje sa opštom formulom (I) u skladu sa zahtevom 1. naznačeno time. što R<1>predstavlja metil, etil, 2-hidroksietil ili 2-aminoetil; R<2>predstavlja 4-fluoro-2-metoksifenil ili 4-fluoro-2-etoksifenil; R<3>predstavlja atom vodonika, fluora ili hlora, ili metil, metoksi, difluorometil ili trifluorometil; R<4>predstavlja atom vodonika ili broma; R<5>predstavlja atom vodonika, ili grupu koja je izabrana iz cijano, -C(0)CH3, - C(0)CF3. -C(0)OC2H, -C(0)N(H)C2H5; i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli solvata.
7. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1,naznačeno time,što je - (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{4-[(5-metilsulfonimidoil)metiljpiridin-2-il}piridin-2-amin; - {+)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-N-{4-[(S- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il }piridin-2-amin; - (-)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A''-{4-[(lS,- metilsulfonimidoil)rnetil]piirdin-2-iI }piridin-2-amin; - (rat-)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<f->{6-rnetil-4-[(..S'-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin; - (rac)-5-bromo-AL[5-tluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-in [(S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-amin; - (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<r->{6-metoksi-4-[(5'-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin; - (rac)-Ar-{6-hlor-4-[f^-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fl fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin;- (rac)-2-{1S'-[(2-{[5-fluoro-4-(4-lfuoro-2-rnetoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil] sulfonimidoil Jetanol;- (rac)-A'-(4-{[S-(2-aminoetil)sulfonimidoil]metil}piridin fl uoro-2-metoksifeni 1 )pir idi n-2-amin; {[(2-{[5-fluoro-4-(4-fl uoro-2-metoksi fenil )piridin-2-il] amino }piridin-4- il)metil](metil)oksido-X.<6->sulfaniliden}cijanamid; - (rac)-etil {[(2-{ [5-fluoro-4-(4-lfuoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino} piridin-4-i l)meti 1 ] (meti 1 )oksido-X6-sul fani 1 iden} karbamat; - (rac)- l-etil-3-{ [(2-{ [5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-il)metil](metil)oksido-X<6->sulfaniliden}urea; - (rac)-A<r->{[(2-{[5-lfuoro-4-(4-tluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}piridin-4-i!)metil](metil)oksido-A.<6->sulfaniliden}acetamid; - 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<f->{4-[(5'- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il }piridin-2-amin hidrohlorid; enantiomer 2; - (rac)-etil{[(2-([5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-metoksipiridin^-iOmetilJfmetiOoksido-V'-sulfanilidenlkarbamat; -5 -fl uoro-4-(4-fluoro-2-metoksi fenil )-A- {4- [(5- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin hidrohlorid; enantiomer 1; - (rac)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A<f->{6-fluoro-4-[(1S'-metilsuIfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin; - (rac)-2,2,2-trifluoro-A<f->{[(2-fluoro-6-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeni 1 )piridin-2-i 1 ]am ino} piridin-4-i 1 )meti 1] (meti I )oksido-A.fi-sulfaniliden}acetamid; - (+)-5-iluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A'-{6-fluoro-4-[(1S'-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin: - (-)-5-fiuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A'-{6-fluoro-4-[(1<<>?-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin; - (rac)-5-fluoro-4-(4-fiuoro-2-metoksifenil)-A'-{4-[(.S'-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amin; - (+)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-A''-{4-[(^-metilsultbnimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il}piridin-2-amin; - (-)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-<y>V-{4-[(5-metilsulfonimidoil)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-iI}piridin-2-amin; - (+)-2,2,2-trifluoro-A<f->[{[2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifeni])piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)-piridin-4-il] metil }(metil)oksido-A.6-sulfanilidenj acetamid; - (-)-2,2,2-trifluoro-A<f->[{f2-{[5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-il]amino}-6-(trifluorometil)-piridin-4-il]metil}(metil)oksido-X6-sulfaniliden]acetamid; - (rac)-4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-fluoro-,V-{6-fluoro-4-[(^-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin; - (rac)-A-}[(2-}[4-(2-etoksi-4-lluoro-fenil)-5-lfuoropiridin-2-il]amino}-6-fl uoropiridin-4-i 1 )meti 1] -(meti 1 )oksido-?L6-sulfani 1 iden}-2,2,2-trifluoroacetamid; - (+)-4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-lluoro-A<r->{6-fluoro-4-[(,S-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin; - (-)-4-(2-etoksi-4-fluorofenil)-5-fluoro-A<f->{6-nuoro-4-[(.<<>?-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin; - (rac)-A-{4-[(5-etilsuIfonimidoil)-metil]piridin-2-il}-5-lfuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin;- (ra60-A<f->{6-(difluorometil)-4-[(.S'-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)piridin-2-amin; - (+)-5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenirhV-{6-metil-4-[(«(?-metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amin; - (-)-5-fiuoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenii)-Af-{6-metiI-4-[(5- metilsulfonimidoil)metil]piridin-2-il{piridin-2-amin, i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, soli, solvati ili soli solvata.
8. Jedinjenje sa opštom formulom (I) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 7,naznačeno time,što se upotrebljava za tretman i/ili profilaksu hiper-proliferativnih poremećaja, viralno indukovanih infektivnih bolesti i/ili kardiovaskularnih bolesti.
9. Jedinjenje sa opštom formulom (I) u skladu sa bilo kojim od zahteva od1do 7. naznačeno time,što se upotrebljava za tretman i/ili profilaksu raznih tumora pluća, prostate, vrata materice, kolorektalnih tumora, melanoma, tumora jajnika ili leukemija.
10. Farmaceutska kombinacija,naznačena time,što sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 7 zajedno sa najmanje jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka.
11. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 7 zajedno sa nekim inertnim, ne-toksičnim, farmaceutski prikladnim dodatkom.
12. Farmaceutska kombinacija u skladu sa zahtevom 10,naznačena time,što se koristi za tretman i/ili profilaksu hiper-proliferativnih poremećaja, viralno indukovanih infektivnih bolesti i/ili kardiovaskularnih bolesti.
13. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom11, naznačena time,što se koristi za tretman i/ih profilaksu hiper-proliferativnih poremećaja, viralno indukovanih infektivnih bolesti i/ili kardiovaskularnih bolesti.
14.Jedinjenje sa opštom formulom (5) naznačeno time,što R<1>. R<2>, R<3>i R<4>su definisani u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6 koji se odnose na jedinjenja sa opštom formulom (I), ili njegova so, sol vat, ili so solvata.
15. Jedinjenje sa opštom formulom (6) naznačeno time,što R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su definisani u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6 koji se odnose na jedinjenja sa opštom formulom (I), ili njegov enantiomer, dijastereomer, so, solvat, ili so solvata.
16. Jedinjenje sa opštom formulom(14) naznačeno time,što R1, R<3>i R<4>su definisani u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6 koji se odnose na jedinjenja sa opštom formulom (I), i pri čemu LG označava izlaznu grupu. ili njegov enantiomer, dijastereomer, so, solvat, ili so solvata.
17. Jedinjenje sa opštom formulom (16) naznačeno time.što R<1>. R<3>i R<4>su definisani u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6 koji se odnose na jedinjenja sa opštom formulom (I), i pri čemu LG označava izlaznu grupu, ili njegov enantiomer, dijastereomer, so, solvat, ili so solvata.
18.Postupak za pripremu jedinjenja sa formulom (6), u kojojR1, R<2>,R<3>, iR<4>su definisani kod jedinjenja sa formulom (I) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6,naznačen time,što jedinjenje sa formulom (5), u kojoj R<1>, R<2>, R<3>, iR<4>su definisani kod jedinjenja sa formulom (I) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6. reaguje sa trifluoroacetamidom i l,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoinom u prisutnosti alkalne soli/er/-butanola u cikličkom etru (rastvarač), sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (6), i pri čemu nastalo jedinjenje se opciono, ako je prikladno, konvertuje sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) bazama ili kiselinama u njegove solvate, soli i/ili solvate pomenutih soli.
19. Postupak za pripremu jedinjenja sa formulom (I), u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 7,naznačen time,što jedinjenje sa formulom (6), u kojoj R<1>, R<2>,R3,iR<4>su definisani kod jedinjenja sa formulom (I) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6. je oksidirano sa alkalnom soli permanganatne kiseline u alifatskom ketonu sa formulom Ci-C2-C(0)-Ci-C2-alkil (rastvarač), nakon čega, ako trifluoroacetilna grupa koja je prisutna u jedinjenju sa formulom (6) nije pocepana tokom malopre pomenutog procesa oksidacije, sledi odstranjivanje pomenute trifluoroacetilne grupe uz pomoć tretmana nastalog intermedijara sa prikladnom bazom u alkoholnom rastvaraču, koje daje jedinjenje sa formulom (I), u kojoj R5 je vodonik. pri čemu nastalo jedinjenje se opciono, ako je prikladno, konvertuje sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) bazama ili kiselinama u njegove solvate, soli i/ili solvate pomenutih soli.
20. Postupak za pripremu jedinjenja sa formulom (I), u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 7,naznačen time,što jedinjenje sa formulom (6), u kojemR<1>,R2,R3, iR<4>su definisani kod jedinjenja sa formulom (I) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6, je oksidirano sa oksidansom na bazi peroksomonosulfata u rastvaraču koji je izabran iz alifatskog alkohola sa formulom Ci-G-alkil-OH, vode, i M A'-dimetilformamida. ili neke njihove smeše, sa ciljem da se dobije jedinjenje sa formulom (I), u kojoj R<5>je vodonik, pri čemu nastalo jedinjenje se opciono, ako je prikladno, konvertuje sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) bazama ili kiselinama u njegove solvate, soli i/ili solvate pomenutih soli.
RS20170009A 2012-11-15 2013-11-12 Derivati 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina koji sadrže sulfoksiminsku grupu RS55580B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12192852 2012-11-15
EP13792885.9A EP2928878B1 (en) 2012-11-15 2013-11-12 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
PCT/EP2013/073637 WO2014076091A1 (en) 2012-11-15 2013-11-12 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55580B1 true RS55580B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=47148672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170009A RS55580B1 (sr) 2012-11-15 2013-11-12 Derivati 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina koji sadrže sulfoksiminsku grupu

Country Status (42)

Country Link
US (2) US9650340B2 (sr)
EP (1) EP2928878B1 (sr)
JP (1) JP6263193B2 (sr)
KR (1) KR102242871B1 (sr)
CN (1) CN105102444B (sr)
AP (1) AP3872A (sr)
AR (1) AR093505A1 (sr)
AU (1) AU2013346939B2 (sr)
BR (1) BR112015010707B1 (sr)
CA (1) CA2891358C (sr)
CL (1) CL2015001304A1 (sr)
CR (1) CR20150256A (sr)
CU (1) CU20150052A7 (sr)
CY (1) CY1118441T1 (sr)
DK (1) DK2928878T3 (sr)
DO (1) DOP2015000118A (sr)
EA (1) EA027226B1 (sr)
EC (1) ECSP15019323A (sr)
ES (1) ES2612978T3 (sr)
HR (1) HRP20161547T1 (sr)
HU (1) HUE032868T2 (sr)
IL (1) IL238322A (sr)
JO (1) JO3332B1 (sr)
LT (1) LT2928878T (sr)
MA (1) MA38090B1 (sr)
ME (1) ME02880B (sr)
MX (1) MX374333B (sr)
MY (1) MY170609A (sr)
NZ (1) NZ707084A (sr)
PE (1) PE20151071A1 (sr)
PH (1) PH12015501003B1 (sr)
PL (1) PL2928878T3 (sr)
PT (1) PT2928878T (sr)
RS (1) RS55580B1 (sr)
SG (1) SG11201503079PA (sr)
SI (1) SI2928878T1 (sr)
SV (1) SV2015004979A (sr)
TN (1) TN2015000185A1 (sr)
TW (1) TWI613193B (sr)
UA (1) UA115254C2 (sr)
UY (1) UY35141A (sr)
WO (1) WO2014076091A1 (sr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CA2888383A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
ES2595222T3 (es) 2012-10-18 2016-12-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfona
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
SG11201503079PA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Bayer Pharma AG 5-FLUORO-<i>N</i>-(PYRIDIN-2-YL)PYRIDIN-2-AMINE DERIVATIVES CONTAINING A SULFOXIMINE GROUP
CN108658876A (zh) 2012-12-17 2018-10-16 帕里昂科学公司 3,5-二氨基-6-氯-n-(n-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物
CN105073717B (zh) 2012-12-17 2018-05-22 帕里昂科学公司 可用于治疗由黏膜水化不足造成的疾病的氯-吡嗪甲酰胺衍生物
CA2917096C (en) * 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
CA2942119A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
US9790189B2 (en) 2014-04-01 2017-10-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group
CN106459084B (zh) 2014-04-11 2019-04-19 拜耳医药股份有限公司 大环化合物
EP3207037B1 (en) 2014-10-16 2019-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group
CA2964696C (en) 2014-10-16 2022-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
EP3356373B1 (en) 2015-09-29 2020-02-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic sulfondiimine compounds
CN108368129B (zh) 2015-10-08 2021-08-17 拜耳医药股份有限公司 改性大环化合物
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
ES2900199T3 (es) 2017-03-28 2022-03-16 Bayer Ag Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
WO2018177889A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
CN111727183B (zh) * 2018-02-13 2023-12-29 拜耳公司 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-n-{4-[(s-甲基磺亚胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺用于治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤中的用途
AU2020401999B2 (en) 2019-12-09 2024-01-18 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
CA3174507A1 (en) * 2020-03-06 2021-09-10 Bayer Aktiengesellschaft Imidazotriazines acting on cancer via inhibition of cdk12
WO2022078309A1 (zh) * 2020-10-12 2022-04-21 上海海雁医药科技有限公司 取代的二(吡啶-2-基)胺衍生物、其组合物及医药上的用途
CN117015539A (zh) * 2022-03-25 2023-11-07 成都苑东生物制药股份有限公司 一种氨基吡啶类衍生物、其制备方法及用途
WO2024044757A1 (en) * 2022-08-26 2024-02-29 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Aminopyrimidine and aminotriazine derivatives as myc protein modulators
WO2024097179A1 (en) * 2022-11-02 2024-05-10 Vincerx Pharma, Inc. Combination therapies comprising a cdk9 inhibitor for cancer
WO2024112656A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arterial hypertension

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20090099160A1 (en) 2004-12-17 2009-04-16 David Andrews 4-(4-(Imidazol-4-Yl) Pyrimidin-2-Ylamino) Benzamides as CDK Inhibitors
DE102006041382A1 (de) * 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
WO2008060248A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
WO2008079918A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Indol-4-yl-pyrimidinyl-2-yl-amine derivatives and use thereof as cyclin dependant kinase inhibitors
AU2007336933A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Heteroaryl-heteroaryl compounds as CDK inhibitors for the treatment of cancer, inflammation and viral infections
WO2008129071A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
US8507498B2 (en) 2007-04-24 2013-08-13 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
WO2008129070A1 (en) 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
WO2008132138A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Derivatives of 4,6-disubstituted aminopyrimidines
WO2009029998A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
CN102933561B (zh) 2010-03-22 2016-05-11 利德发现中心有限责任公司 具有药学活性的二取代三嗪衍生物
WO2012101063A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses
JP5947818B2 (ja) * 2011-03-02 2016-07-06 リード ディスカバリー センター ゲーエムベーハー 薬学的活性化二置換ピリジン誘導体
EP2527332A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Bayer Intellectual Property GmbH 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines containing a sulfoximine group as CDK9 inhibitors
EP2755956B1 (en) 2011-09-16 2016-05-18 Bayer Intellectual Property GmbH 2,4-disubstituted 5-fluoro-pyrimidines as selective cdk9 inhibtors
JP5976814B2 (ja) 2011-09-16 2016-08-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ スルホキシイミン基を含有する二置換５−フルオロピリミジン誘導体
CA2888381A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group
ES2595222T3 (es) * 2012-10-18 2016-12-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfona
SG11201503079PA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Bayer Pharma AG 5-FLUORO-<i>N</i>-(PYRIDIN-2-YL)PYRIDIN-2-AMINE DERIVATIVES CONTAINING A SULFOXIMINE GROUP
CA2891244C (en) 2012-11-15 2020-12-01 Ulrich Lucking 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
CA2917096C (en) 2013-07-04 2021-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximine substituted 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as cdk9 kinase inhibitors
CA2942119A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group

Also Published As

Publication number Publication date
JP6263193B2 (ja) 2018-01-17
HK1213255A1 (zh) 2016-06-30
CL2015001304A1 (es) 2015-07-17
TWI613193B (zh) 2018-02-01
AP3872A (en) 2016-10-31
BR112015010707A2 (pt) 2017-07-11
PT2928878T (pt) 2017-02-08
PE20151071A1 (es) 2015-08-19
KR102242871B1 (ko) 2021-04-20
WO2014076091A1 (en) 2014-05-22
CR20150256A (es) 2015-07-01
US20150291528A1 (en) 2015-10-15
CA2891358A1 (en) 2014-05-22
AR093505A1 (es) 2015-06-10
CU20150052A7 (es) 2015-09-29
UA115254C2 (uk) 2017-10-10
MX2015006169A (es) 2015-08-10
EA027226B1 (ru) 2017-07-31
IL238322A0 (en) 2015-06-30
EA201590890A1 (ru) 2015-11-30
MY170609A (en) 2019-08-20
SI2928878T1 (sl) 2016-12-30
HUE032868T2 (en) 2017-11-28
TN2015000185A1 (en) 2016-10-03
AP2015008432A0 (en) 2015-05-31
LT2928878T (lt) 2016-11-25
SV2015004979A (es) 2017-01-30
IL238322A (en) 2017-08-31
CN105102444A (zh) 2015-11-25
BR112015010707B1 (pt) 2022-05-17
ME02880B (me) 2018-04-20
US9650340B2 (en) 2017-05-16
ECSP15019323A (es) 2016-01-29
MA38090B1 (fr) 2018-09-28
AU2013346939B2 (en) 2017-06-08
KR20150084968A (ko) 2015-07-22
US20170202815A1 (en) 2017-07-20
PH12015501003B1 (en) 2017-10-20
NZ707084A (en) 2019-09-27
CA2891358C (en) 2021-05-18
JO3332B1 (ar) 2019-03-13
CY1118441T1 (el) 2017-06-28
TW201420569A (zh) 2014-06-01
DOP2015000118A (es) 2015-06-15
AU2013346939A1 (en) 2015-05-14
MX374333B (es) 2025-03-06
MA38090A1 (fr) 2018-02-28
SG11201503079PA (en) 2015-06-29
JP2015537015A (ja) 2015-12-24
EP2928878B1 (en) 2016-11-02
ES2612978T3 (es) 2017-05-19
BR112015010707A8 (pt) 2019-10-01
DK2928878T3 (en) 2016-12-19
HRP20161547T1 (hr) 2016-12-30
UY35141A (es) 2014-06-30
EP2928878A1 (en) 2015-10-14
PH12015501003A1 (en) 2015-07-27
CN105102444B (zh) 2017-08-01
PL2928878T3 (pl) 2017-04-28
US9877954B2 (en) 2018-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2928878T3 (en) 5-Fluoro-N- (pyridin-2-yl) pyridine-2-amine derivatives containing a SULFOXIMINGRUPPE
CA2848615C (en) Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
CA2888371C (en) 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CA2891361C (en) N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfoximine group
CA2942119A1 (en) 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CA2888381A1 (en) 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group
CA2848616A1 (en) Disubstituted 5-fluoro-pyrimidines
WO2014076028A1 (en) 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfoximine group
EP2909200B1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyrimidin-4-amine derivatives containing a sulfone group
CA2944251C (en) Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfondiimine group