TWI613193B - 包含磺醯亞胺基團之５－氟－ｎ－（吡啶－２－基）吡啶－２－胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於如本文闡述及定義之包含通式(I)之磺醯亞胺基團的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物及其製備方法、其用於治療及/或預防病症，具體而言過度增殖病症及/或病毒誘導之傳染病及/或心血管疾病的用途。本發明進一步係關於可用於製備該等通式(I)化合物之中間體化合物。

Description

包含磺醯亞胺基團之5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物
本發明係關於如本文闡述及定義之包含通式(I)之磺醯亞胺基團的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物及其製備方法、其用於治療及/或預防病症、具體而言過度增殖病症及/或病毒誘導之傳染病及/或心血管疾病的用途。本發明進一步係關於可用於製備該等通式(I)化合物之中間體化合物。
細胞週期蛋白-依賴性激酶(CDK)蛋白之家族由作為細胞分裂週期(細胞週期CDK)之關鍵調節劑、參與基因轉錄(轉錄CDK)之調節的成員及具有其他功能之成員組成。CDK需要活化與調節性細胞週期蛋白亞單位之締合。細胞週期CDK CDK1/細胞週期蛋白B、CDK2/細胞週期蛋白A、CDK2/細胞週期蛋白E、CDK4/細胞週期蛋白D及CDK6/細胞週期蛋白D以依序次序活化以驅使細胞進入並經過細胞分裂週期。轉錄CDK CDK9/細胞週期蛋白T及CDK7/細胞週期蛋白H經由磷酸化羧基末端結構域(CTD)調節RNA聚合酶II之活性。正性轉錄因子b(P-TEFb)係CDK9及四種細胞週期蛋白配偶體、細胞週期蛋白T1、細胞週期蛋白K、細胞週期蛋白T2a或T2b中之一者之異源二聚體。
而CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)排他地參與轉錄調節，CDK7作為CDK活化激酶(CAK)另外參與細胞週期調節。
藉由啟動子區處之起始前複合物之裝配及CTD之Ser 5及Ser 7由 CDK7/細胞週期蛋白H磷酸化起始基因由RNA聚合酶II之轉錄。對於大部分基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移動20-40個核苷酸後停止mRNA轉錄。此RNA聚合酶II之靠近啟動子暫停係由負性延長因子介導且識別為主要控制機制以因應多種刺激調節快速誘導之基因之表現(Cho等人，Cell Cycle 9,1697,2010)。P-TEFb藉由磷酸化CTD之Ser 2以及藉由磷酸化及非活化負性延長因子決定性地參與克服RNA聚合酶II之靠近啟動子暫停及轉換成生產延長狀態。
P-TEFb自身之活性係藉由若干機制來調節。約一半細胞P-TEFb以與7SK小核RNA(7SK snRNA)、La相關蛋白7(LARP7/PIP7S)及六亞甲基雙-乙醯胺誘導蛋白1/2之非活性複合物存在(HEXIM1/2,He等人，Mol Cell 29,588,2008)。剩餘一半P-TEFb以含有溴結構域蛋白Brd4之活性複合物存在(Yang等人，Mol Cell 19,535,2005)。Brd4經由與乙醯化組蛋白相互作用將P-TEFb募集至準備好基因轉錄之染色質區域。P-TEFb經由與其正性及負性調節劑交替相互作用維持功能平衡：結合至7SK snRNA複合物之P-TEFb代表可根據細胞轉錄及細胞增殖需求釋放活性P-TEFb的庫(Zhou及Yik,Microbiol Mol Biol Rev 70,646,2006)。此外，P-TEFb之活性係藉由翻譯後修飾(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化及乙醯化)來調節(參閱Cho等人，Cell Cycle，9,1697,2010)。
P-TEFb異源二聚體之CDK9激酶活性之失調活性與多種人類病理背景(例如過度增殖疾病(例如癌症)、病毒誘導之傳染病或心血管疾病)相關：認為癌症係由增殖及細胞死亡(細胞凋亡)之失衡介導的過度增殖病症。在各種人類腫瘤中發現高含量之抗細胞凋亡Bcl-2-家族蛋白且其促成腫瘤細胞之存活延長及療法抗性。顯示P-TEFb激酶活性之抑制會降低RNA聚合酶II之轉錄活性，從而導致短壽抗細胞凋亡蛋白(尤 其Mcl-1及XIAP)減少，從而再裝配腫瘤細胞經歷細胞凋亡之能力。與轉換腫瘤表現型(例如Myc、NF-kB反應基因轉錄物、有絲分裂激酶)相關之多種其他蛋白係短壽蛋白或係由短壽轉錄物編碼，該等轉錄物對藉由P-TEFb抑制介導之降低RNA聚合酶II活性敏感(參閱Wang及Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008)。
許多病毒依賴宿主細胞之轉錄機制用於其自身基因組之轉錄。在HIV-1情形下，RNA聚合酶II募集至病毒LTR內之啟動子區。病毒轉錄活化劑(Tat)蛋白結合至初生病毒轉錄物且藉由募集P-TEFb(其又促進轉錄延長)克服靠近啟動子RNA聚合酶II暫停。此外，Tat蛋白質藉由替換7SK snRNA複合物內之P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2增加活性P-TEFb之份數。最近數據已顯示，於對宿主細胞無細胞毒性之激酶抑制劑濃度下，P-TEFb之激酶活性之抑制足以阻斷HIV-1複製(參閱Wang及Fischer,Trends Pharmacol Sci 29,302,2008)。類似地，已針對其他病毒(例如B細胞癌症相關之艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus))報導P-TEFb由病毒蛋白募集，其中核抗原EBNA2蛋白與P-TEFb(Bark-Jones等人，Oncogene,25,1775,2006)及1型人類T嗜淋巴球病毒(HTLV-1)相互作用，其中轉錄活化劑Tax募集P-TEFb(Zhou等人，J Virol.80,4781,2006)。
心臟肥大，即心臟對機械負荷過多及壓力之適應性反應(血液動力學應激，例如高血壓、心肌梗塞)長期可導致心臟衰竭及死亡。顯示心臟肥大與心肌細胞中增加轉錄活性及RNA聚合酶II CTD磷酸化相關。發現P-TEFb係藉由自非活化7SK snRNA/HEXIM1/2複合物解離活化。該等發現表明，P-TEFb激酶活性之藥理抑制作為治療心臟肥大之治療方法(參閱Dey等人，Cell Cycle 6,1856,2007)。
概言之，多條證據表明，P-TEFb異源二聚體(=CDK9與四種細胞週期蛋白配偶體、細胞週期蛋白T1、細胞週期蛋白K、細胞週期蛋白 T2a或T2b中之一者)之CDK9激酶活性的選擇性抑制代表用於治療諸如癌症、病毒疾病及/或心臟疾病等疾病之創新方法。CDK9屬於至少13種緊密相關激酶之家族，其中細胞週期CDK之亞組滿足細胞增殖之調節的多種作用。因此，預計細胞週期CDK(例如CDK1/細胞週期蛋白B、CDK2/細胞週期蛋白A、CDK2/細胞週期蛋白E、CDK4/細胞週期蛋白D、CDK6/細胞週期蛋白D)及CDK9之共抑制會影響正常增殖組織(例如腸黏膜、淋巴及造血器官及生殖器官)。為使CDK9激酶抑制劑之治療區間最大化，需要對CDK9具有高選擇性之分子。
一般而言，CDK抑制劑以及CDK9抑制劑闡述於多個不同公開案中：WO2008129070及WO2008129071二者闡述2,4二取代胺基嘧啶作為一般CDK抑制劑。亦宣稱，該等化合物中之一些可分別用作選擇性CDK9抑制劑(WO2008129070)及CDK5抑制劑(WO2008129071)，但未提供具體CDK9 IC50(WO2008129070)或CDK5 IC50(WO2008129071)數據。該等化合物在嘧啶核心之5位不含氟原子。
WO2008129080揭示4,6二取代胺基嘧啶且證實該等化合物對各種蛋白激酶(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9)之蛋白激酶活性顯示抑制效應，對CDK9抑制優先(實例80)。
WO2005026129揭示4,6二取代胺基嘧啶且證實該等化合物對各種蛋白激酶(具體而言CDK2、CDK4及CDK9)之蛋白激酶活性顯示抑制效應。
WO2011116951揭示經取代之三嗪衍生物作為選擇性CDK9抑制劑。
WO2012117048揭示二取代之三嗪衍生物作為選擇性CDK9抑制劑。
WO2012117059揭示二取代之吡啶衍生物作為選擇性CDK9抑制 劑。
WO2012143399揭示經取代之4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺作為選擇性CDK9抑制劑。
EP1218360 B1(其對應於US2004116388A1、US7074789B2及WO2001025220A1)闡述三嗪衍生物作為激酶抑制劑，但未揭示有效或選擇性CDK9抑制劑。
WO2008079933揭示胺基吡啶及胺基嘧啶衍生物及其作為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制劑之用途。
WO2011012661闡述可用作CDK抑制劑之胺基吡啶衍生物。
WO2011026917揭示衍生自取代之4-苯基吡啶-2-胺之甲醯胺作為CDK9抑制劑。
WO2012066065揭示苯基-雜芳基胺作為CDK9抑制劑。相對於其他CDK同種型對CDK9之選擇性較佳，然而，所揭示CDK抑制數據僅限於CDK9。未揭示附接至嘧啶核心之C4位之二環系統。在附接至嘧啶核心之C4的基團內，可認為涵蓋烷氧基苯基，但不建議特徵在於附接至嘧啶環之C5的氟原子及在嘧啶之C2處之苯胺的特定取代型式，其特徵在於在間位處經取代之磺醯基-亞甲基。實例中所示化合物通常特徵在於經取代之環烷基作為R1但非苯基。
WO2012066070揭示3-(胺基芳基)-吡啶化合物作為CDK9抑制劑。聯芳基核心強制性由兩個雜芳族環組成。
WO2012101062揭示特徵在於2-胺基吡啶核心之經取代之聯雜芳基化合物作為CDK9抑制劑。聯芳基核心強制性由兩個雜芳族環組成。
WO2012101063揭示衍生自經取代之4-(雜芳基)-吡啶-2-胺之甲醯胺作為CDK9抑制劑。
WO 2012101064揭示N-醯基嘧啶聯芳基化合物作為CDK9抑制劑。
WO 2012101065揭示嘧啶聯芳基化合物作為CDK9抑制劑。聯芳基核心強制性由兩個雜芳族環組成。
WO 2012101066揭示嘧啶聯芳基化合物作為CDK9抑制劑。附接至雜芳族核心之胺基之取代R1限於非芳族基團但不涵蓋經取代之苯基。此外，聯芳基核心強制性由兩個雜芳族環組成。
WO 2013037896揭示二取代之5-氟嘧啶作為CDK9之選擇性抑制劑。
WO 2013037894揭示含有磺醯亞胺基團之二取代之5-氟嘧啶衍生物作為CDK9之選擇性抑制劑。
Wang等人(Chemistry & Biology 17,1111-1121,2010)闡述2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉錄CDK抑制劑，其在動物模型中顯示抗癌活性。
WO2004009562揭示經取代之三嗪激酶抑制劑。對於選擇化合物，提供CDK1及CDK4測試數據，但不提供CDK9數據。
WO2004072063闡述雜芳基(嘧啶、三嗪)取代之吡咯作為蛋白激酶(例如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)之抑制劑。
WO2010009155揭示三嗪及嘧啶衍生物作為組蛋白去乙醯基酶及/或細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)之抑制劑。對於選擇化合物，闡述CDK2測試數據。
WO2003037346(對應於US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)係關於芳基三嗪及其用途，包括用以抑制溶血磷脂酸醯基轉移酶β(LPAAT-β)活性及/或細胞(例如腫瘤細胞)之增殖。
WO2005037800揭示磺醯亞胺取代之苯胺基-嘧啶作為VEGFR及 CDK激酶(具體而言VEGFR2、CDK1及CDK2)之抑制劑，其無直接鍵結至嘧啶環之芳族環且具有直接鍵結至苯胺基團之磺醯亞胺基團。未揭示CDK9數據。
WO2008025556闡述具有嘧啶核心之胺甲醯基碸亞胺，其可用作激酶抑制劑。未提供CDK9數據。未例示具有氟嘧啶核心之分子。
WO2002066481闡述嘧啶衍生物作為細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑。未提及CDK9且未提供CDK9數據。
WO2008109943係關於苯基胺基吡啶(嘧啶)化合物及其作為激酶抑制劑(具體而言作為JAK2激酶抑制劑)之用途。具體實例主要集中於具有嘧啶核心之化合物。
WO2009032861闡述經取代之嘧啶基胺作為JNK激酶抑制劑。具體實例主要集中於具有嘧啶核心之化合物。
WO2011046970係關於胺基-嘧啶化合物作為TBKL及/或IKK ε之抑制劑。具體實例主要集中於具有嘧啶核心之化合物。
WO2012142329係關於胺基-嘧啶化合物作為TBKL及/或IKK ε之抑制劑。
WO2012139499揭示脲取代之苯胺基-嘧啶作為各種蛋白激酶之抑制劑。
儘管已知各種CDK抑制劑之事實，但仍需要欲用於治療諸如過度增殖疾病、病毒疾病及/或心臟疾病等疾病之選擇性CDK9抑制劑，其相對於自先前技術已知之化合物提供一或多種優勢，例如：
˙改良之活性及/或功效
˙根據各別治療需要有益之激酶選擇性概況
˙改良之副作用概況，例如經由碳酸脫水酶之降低抑制，例如較少不期望副作用、較低副作用強度或降低(細胞)毒性
˙改良之物理化學性質，例如於水性體液及水性調配物中之溶 解度，例如用於靜脈內投與
˙改良之藥物動力學性質，從而允許(例如)劑量減少或較易投藥方案
˙因(例如)較短合成途徑或較易純化之較易藥物物質製造。
本發明之特定目的係提供CDK9激酶抑制劑，與自先前技術已知之化合物相比，其顯示與CDK2/細胞週期蛋白E相比對於CDK9/細胞週期蛋白T1之增加選擇性。
本發明之另一目的係提供CDK9激酶抑制劑，與自先前技術已知之化合物相比，其顯示增加之抑制CDK9活性之效能(由CDK9/細胞週期蛋白T1之較低IC50值所證實)。
本發明之另一目的係提供CDK9激酶抑制劑，與自先前技術已知之化合物相比，其於高ATP濃度下顯示增加之抑制CDK9活性之效能。
本發明之另一目的係提供CDK9激酶抑制劑，與自先前技術已知之化合物相比，其在腫瘤細胞系(例如HeLa)中顯示改良之抗增殖活性。
此外，本發明之目的亦係提供CDK9激酶抑制劑，與自先前技術已知之化合物相比，與CDK2/細胞週期蛋白E相比，其對於CDK9/細胞週期蛋白T1具有高度選擇性，及/或其顯示增加之抑制CDK9活性之效能及/或其在腫瘤細胞系(例如HeLa)中顯示改良之抗增殖活性及/或與自先前技術已知之化合物相比其於高ATP濃度顯示增加之抑制CDK9活性之效能。
本發明係關於通式(I)化合物
Figure TWI613193BD00001
 其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基-或雜芳基-C1-C3-烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00002
 R3、R4彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-； R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R6、R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R8代表選自以下之基團：a)C1-C6-烷基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；b)C3-C7-環烷基-基團，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-； c)雜環基-基團，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；d)苯基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；e)雜芳基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；f)苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；g)雜芳基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜芳基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；h)C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基-基團，其中該C3-C6-環烷基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-； i)雜環基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜環基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R9代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R10、R11彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或R10及R11與其附接之氮原子一起形成環狀胺；R12代表選自以下之基團：氫、C1-C4-烷基或苄基，及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)化合物
Figure TWI613193BD00003
 其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基-或雜芳基-C1-C3-烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00004
 R3、R4彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視 情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R6、R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R8代表選自以下之基團：a)C1-C6-烷基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；b)C3-C7-環烷基-基團，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；c)雜環基-基團，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3- 烯基-、C2-C3-炔基-；d)苯基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；e)雜芳基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；f)苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；g)雜芳基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜芳基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；h)C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基-基團，其中該C3-C6-環烷基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；i)雜環基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜環基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R9代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基- 、苯基、苄基或雜芳基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R10、R11 彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或R10及R11與其附接之氮原子一起形成環狀胺；及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明化合物係式(I)化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物、由式(I)涵蓋之下文所列舉式之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物、及由式(I)涵蓋且下文提及作為例示性實施例之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，其中由式(I)涵蓋且下文提及之該等化合物並非已經係鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
本發明化合物端視其結構可以立體異構形式(鏡像異構物、非鏡像異構物)存在。因此，本發明係關於鏡像異構物或非鏡像異構物及其各別混合物。立體異構純成份可以已知方式自鏡像異構物及/或非鏡像異構物之該等混合物分離。
若本發明化合物可以互變異構物形式存在，則本發明涵蓋所有互變異構物形式。
此外，本發明化合物可以游離形式存在，例如以游離鹼或以游離酸或以兩性離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽可係藥劑學中常用之任何鹽，即有機或無機加成鹽，具體而言為任何生理上可接受之有機或無機加成鹽。
出於本發明目的較佳之鹽係本發明化合物之生理上可接受之鹽。然而，亦包含本身不適於醫藥應用但(例如)可用於分離或純化本發明化合物之鹽。
術語「生理上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒性、無機或有機酸加成鹽，例如，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之生理上可接受之鹽涵蓋礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸、硝酸或有機酸之鹽，該有機酸係(例如)甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、酒石酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
本發明化合物之生理上可接受之鹽亦包含習用鹼之鹽，例如(以舉例方式及優選方式)鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如 鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽，該等銨鹽衍生自氨或具有1至16個C原子之有機胺，例如(以舉例方式及優選方式)乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基六氫吡啶、N-甲基葡萄糖胺、二甲基葡萄糖胺、乙基葡萄糖胺、1,6-己二胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、叁(羥基甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、Sovak鹼及1-胺基-2,3,4-丁三醇。另外，本發明化合物可與四級銨離子形成鹽，該四級銨離子可藉由(例如)用低碳數烷基鹵化物(例如甲基-、乙基-、丙基-及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(如二甲基-、二乙基-、二丁基-及二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(如苄基-及苯乙基溴化物)及其他四級化含鹼性氮之基團來獲得。適宜四級銨離子之實例係四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-苄基-N,N,N-三甲基銨。
本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽，其呈單一鹽或呈該等鹽之任何比率的任何混合物。
溶劑合物係出於本發明目的用於藉由以固體或液體狀態配位與溶劑分子形成複合物之彼等形式之本發明化合物的術語。水合物係以水發生配位之特定溶劑合物形式。在本發明範疇內，作為溶劑合物，水合物較佳。
本發明亦包括本發明化合物之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為至少一個原子由具有相同原子序但原子質量不同於通常或主要在自然界中發現之原子質量的原子替代者。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別例如2H(氘)、3H(氚)、 13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變化形式，例如彼等納入一或多個放射性同位素(例如3H或14C)者，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。含氚及碳-14(即，14C)之同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。此外，用諸如氘等同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性從而可提供某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需要減少，且因此可在一些情況下較佳。本發明化合物之同位素變化形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序(例如藉由闡釋性方法)或藉由下文實例中所述之製備使用適宜試劑之適當同位素變化形式來製備。
另外，本發明亦包含本發明化合物之前藥。術語「前藥」涵蓋自身可具有生物活性或無活性、然而在其停留於體內之時間期間可轉化(例如藉由代謝或水解)為本發明化合物的化合物。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型作為單一多晶型或作為任何比率之一種以上多晶型之混合物。
因此，本發明包括其所有可能之鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)及本發明化合物之非鏡像異構物形式作為其單一鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)、或非鏡像異構物形式、或作為任何比率之其一種以上之多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)之混合物或非鏡像異構物形式。
出於本發明目的，除非另外指明，否則取代基具有以下含義：術語「鹵素」、「鹵素原子」或「鹵基」代表氟、氯、溴及碘，具體而言為氯或氟，較佳為氟。
術語「烷基」代表具有明確指定數目之碳原子之直鏈或具支鏈烷基，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之C1-C10，例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基-、癸基-、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。若未明確指定碳原子之數目，則術語「烷基」代表通常具有1至9、具體而言1至6、較佳1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。具體而言，烷基具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1-C6-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-、異丙基、正丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。較佳地，烷基具有1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，即甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C2-C3-烯基」應理解為較佳意指含有一個雙鍵且具有2或3個碳原子(「C2-C3-烯基」)之直鏈或具支鏈單價烴基團。該烯基係(例如)乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或異丙烯基。
術語「C2-C3-炔基」應理解為較佳意指含有一個三鍵且含有2或3個碳原子之單價烴基團。該C2-C3-炔基係(例如)乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C7-環烷基」應理解為較佳意指含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和單價單環烴環。該C3-C7-環烷基係(例如)單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。該環烷基環係芳族但 可視情況含有一或多個雙鍵，例如環烯基，例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，其中該環與該分子之其餘部分之間的鍵可連接至該環之任一碳原子，無論其飽和抑或不飽和。具體而言，該環烷基係C4-C6-環烷基、C5-C6-環烷基或環己基。
術語「C3-C5-環烷基」應理解為較佳意指含有3、4或5個碳原子之飽和單價單環烴環。具體而言，該C3-C5-環烷基係單環烴環，例如環丙基、環丁基或環戊基。較佳地，該「C3-C5-環烷基」係環丙基。
術語「C3-C6-環烷基」應理解為較佳意指含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環烴環。具體而言，該C3-C6-環烷基係單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基-」應理解為較佳意指如上文所定義C3-C6-環烷基，其中一個氫原子經將C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基-基團連接至分子之如上文所定義C1-C3-烷基替代。具體而言，「C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基-」係「C3-C6-環烷基-C1-C2-烷基-」，其較佳係「C3-C6-環烷基-甲基-」。
術語「雜環基」應理解為意指含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子且進一步含有1、2或3個選自氧、硫、氮之含雜原子之基團的飽和或部分不飽和單價、單-或二環烴環。具體而言，術語「雜環基」應理解為意指「4-至10員雜環」。
術語「4-至10員雜環」應理解為意指含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子且進一步含有1、2或3個選自氧、硫、氮之含雜原子之基團的飽和或部分不飽和單價、單-或二環烴環。C3-C9-雜環基應理解為意指含有至少3、4、5、6、7、8或9個碳原子及另外至少一個雜原子作為環原子的雜環基。因此，在一個雜原子之情形下，環係4-至10員環，在兩個雜原子之情形下，環係5-至11員環，且在三個雜原子之情形下，環係6-至12員環。
該雜環係(例如)單環雜環，例如氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯啶基、1,3-二氧雜環戊基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、1,4-二噁烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、1,3-二噻烷基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基或喹寧環基(chinuclidinyl)。視情況，該雜環可含有一或多個雙鍵，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,3-二氧雜環戊烯基、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基或4H-1,4-噻嗪基，或其可經苯并稠合。
具體而言，C3-C7-雜環基應理解為意指含有至少3、4、5、6或7個碳原子及另外至少一個雜原子作為環原子的雜環基。因此，在一個雜原子之情形下，環係4-至8員環，在兩個雜原子之情形下，環係5-至9員環且在三個雜原子之情形下，環係6-至10員環。
具體而言，C3-C6-雜環基應理解為意指含有至少3、4、5或6個碳原子及另外至少一個雜原子作為環原子的雜環基。因此，在一個雜原子之情形下，環係4-至7員環，在兩個雜原子之情形下，環係5-至8員環，且在三個雜原子之情形下，環係6-至9員環。
具體而言，術語「雜環基」應理解為含有3、4或5個碳原子及1、2或3個上文所提及含雜原子之基團的雜環(「4-至8員雜環」)，更具體而言該環可含有4或5個碳原子及1、2或3個上文所提及含雜原子之基團(「5-至8員雜環」)，更具體而言該雜環係「6員雜環」，其應理解為含有4個碳原子及2個上文所提及含雜原子之基團或5個碳原子及一個上文所提及含雜原子之較佳，較佳4個碳原子及2個上文所提及含雜原子之基團。
術語「雜環基-C1-C3-烷基-」應理解為較佳意指雜環基，較佳4-至7員雜環，更佳5-至7員雜環，各自如上文所定義，其中一個氫原子 經將雜環基-C1-C3-烷基-基團連接至分子之如上文所定義C1-C3-烷基替代。具體而言，「雜環基-C1-C3-烷基-」係「雜環基-C1-C2-烷基-」，其較佳係雜環基-甲基-基團。
術語「C1-C6-烷氧基」應理解為較佳意指式-O-烷基之直鏈或具支鏈的飽和單價烴基團，其中術語「烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基、正己氧基或其異構物。具體而言，「C1-C6-烷氧基-」係「C1-C4-烷氧基-」、「C1-C3-烷氧基-」、甲氧基、乙氧基或丙氧基，較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基。更佳者係「C1-C2-烷氧基-」，具體而言甲氧基或乙氧基。
術語「C1-C3-氟烷氧基」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈的飽和單價C1-C3-烷氧基，如上文所定義，其中一或多個氫原子相同或不同地經一或多個氟原子替代。該C1-C3-氟烷氧基-基團係(例如)1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基-，具體而言「C1-C2-氟烷氧基-」。
術語「烷基胺基-」應理解為較佳意指具有如上文所定義直鏈或具支鏈烷基之烷基胺基。(C1-C3)-烷基胺基-意指(例如)具有1、2或3個碳原子之單烷基胺基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之(C1-C6)-烷基胺基。術語「烷基胺基-」包含(例如)甲基胺基-、乙基胺基-、正丙基胺基-、異丙基胺基-、第三丁基胺基-、正戊基胺基-或正己基胺基-。
術語「二烷基胺基-」應理解為較佳意指具有兩個彼此獨立之如上文所定義直鏈或具支鏈烷基的烷基胺基。(C1-C3)-二烷基胺基-代表(例如)具有兩個烷基之二烷基胺基，該兩個烷基每個烷基各自具有1至3個碳原子。術語「二烷基胺基-」包含(例如)N,N-二甲基胺基-、N,N-二乙基胺基-、N-乙基-N-甲基胺基-、N-甲基-N-正丙基胺基-、N- 異丙基-N-正丙基胺基-、N-第三丁基-N-甲基胺基-、N-乙基-N-正戊基胺基-及N-正己基-N-甲基胺基-。
術語「環狀胺」應理解為較佳意指環狀胺基團。較佳地，環狀胺意指具有4至10、較佳4至7個環原子之飽和單環基團，其中至少一個環原子係氮原子。適宜環狀胺尤其係氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡嗪、1-甲基六氫吡嗪、嗎啉、硫嗎啉，其可視情況經一個或兩個甲基取代。
術語「鹵基-C1-C3-烷基」或同義地使用「C1-C3-鹵代烷基-」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1-C3-烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子相同或不同地(即一個鹵素原子獨立於另一者)經鹵素原子替代。具體而言，該鹵素原子係氟。較佳鹵基-C1-C3-烷基-基團係氟-C1-C3-烷基-基團，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，其較佳係-CF3。
術語「苯基-C1-C3-烷基-」應理解為較佳意指苯基，其中一個氫原子經將苯基-C1-C3-烷基-基團連接至分子之如上文所定義C1-C3-烷基替代。具體而言，「苯基-C1-C3-烷基-」係苯基-C1-C2-烷基-，其較佳係苄基。
術語「雜芳基」應理解為較佳意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5-至14員雜芳基」)、具體而言5個(「5員雜芳基」)或6個(「6員雜芳基」)或9個(「9員雜芳基」)或10個環原子(「10員雜芳基」)之單價芳族環系統，且其含有至少一個可相同或不同之雜原子，該雜原子係(例如)氧、氮或硫，且該環系統可為單環、二環或三環，且另外在每一情形下可經苯并稠合。具體而言，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等及其苯并衍生物(例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并 異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等)；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物(例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等)；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或
Figure TWI613193BD00005
啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、
Figure TWI613193BD00006
基或氧呯基等。較佳地，雜芳基係選自單環雜芳基、5員雜芳基或6員雜芳基。
術語「5員雜芳基」應理解為較佳意指具有5個環原子之單價芳族環系統，且其含有至少一個可相同或不同之雜原子，該雜原子係(例如)氧、氮或硫。具體而言，「5員雜芳基」係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
術語「6員雜芳基」應理解為較佳意指具有6個環原子之單價芳族環系統，且其含有至少一個可相同或不同之雜原子，該雜原子係(例如)氧、氮或硫。具體而言，「6員雜芳基」係選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
術語「雜芳基-C1-C3-烷基-」應理解為較佳意指雜芳基、5員雜芳基或6員雜芳基，其各自如上文所定義，其中一個氫原子經將雜芳基-C1-C3-烷基-基團連接至分子之如上文所定義C1-C3-烷基替代。具體而言，「雜芳基-C1-C3-烷基-」係雜芳基-C1-C2-烷基-、吡啶基-C1-C3-烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C1-C3-烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，較佳吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-基團。
本文所用術語「離去基團」係指在化學反應中作為穩定物質帶著鍵結電子一同被置換的原子或原子團。較佳地，離去基團係選自包含以下之群：鹵基(具體而言氯、溴或碘)、甲磺醯基氧基、對甲苯磺 醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基、九氟丁磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基。
如貫穿本文、例如在「C1-C10-烷基」之定義上下文中使用之術語「C1-C10」應理解為意指具有1至10之有限數目之碳原子(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)的烷基。應進一步瞭解，該術語「C1-C10」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6 C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
類似地，如本文所用，如貫穿本文、例如在「C1-C6-烷基」、「C1-C6-烷氧基」之定義上下文中使用之術語「C1-C6」應理解為意指具有1至6之有限數目之碳原子(即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。應進一步瞭解，該術語「C1-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
類似地，如本文所用，如貫穿本文、例如在「C1-C3-烷基」之定義上下文中使用之術語「C1-C3」、「C1-C3-烷氧基」或「C1-C3-氟烷氧基」應理解為意指具有1至3之有限數目之碳原子(即1、2或3個碳原子)的烷基。應進一步瞭解，該術語「C1-C3」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，如本文所用，如貫穿本文、例如在「C3-C6-環烷基」之定義上下文中使用之術語「C3-C6」應理解為意指具有3至6之有限數目之碳原子(即3、4、5或6個碳原子)的環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
此外，如本文所用，如貫穿本文、例如在「C3-C7-環烷基」之定義上下文中使用之術語「C3-C7」應理解為意指具有3至7之有限數目之碳原子(即3、4、5、6或7個碳原子，具體而言3、4、5或6個碳原子)的環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C7」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
鍵處之符號
Figure TWI613193BD00007
表示分子中之連接位點。
本文所用術語「一或多次」在(例如)本發明之通式化合物之取代基的定義中應理解為意指1次、2次、3次、4次或5次，具體而言1次、2次、3次或4次、更具體而言1次、2次或3次、甚至更具體而言1或2次。
在本文中使用詞語化合物、鹽、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、異構物、水合物、溶劑合物或諸如此類。
在另一實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C5-環烷基-，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00008
 R3代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或鹵基-C1-C3-烷基；R4代表氫原子、氟原子、氯原子或溴原子；R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R6、R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R8代表選自以下之基團：a)C1-C6-烷基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲 基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；b)苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜芳基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；d)C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基-基團，其中該C3-C6-環烷基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；e)雜環基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜環基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R9代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R10、R11 彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苄基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苄基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、 二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或R10及R11與其附接之氮原子一起形成環狀胺；R12代表選自以下之基團：氫或C1-C4-烷基，及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C5-環烷基-，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C2-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00009
 R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-； R6、R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R8代表選自以下之基團：a)C1-C6-烷基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；b)苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜芳基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；d)C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基-基團，其中該C3-C6-環烷基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；e)雜環基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜環基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-； R9代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R10、R11 彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苄基、苯基或雜芳基，其中該C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苄基、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或R10及R11與其附接之氮原子一起形成環狀胺；及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基-或C3-C5-環烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2；R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00010
 R3代表氫原子、氟原子或氯原子、或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或氟-C1-C3-烷基；R4代表氫原子、氟原子或溴原子；R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2或C1-C3-烷基-，其中該C1-C3-烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-或環狀胺；R6、R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子或氯原子；R8代表選自以下之基團：a)C1-C3-烷基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、鹵基-C1-C3-烷基-；b)苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、氟基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜芳基視情況經一個或兩個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；R9代表選自以下之基團：C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-或苄基，其中該苯基視情況經一個或兩個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-；R10、R11 彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C3-烷基-、苄基，或R10及R11與其附接之氮原子一起形成環狀胺；R12 代表選自以下之基團：氫或C1-C2-烷基， 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基-或C3-C5-環烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C6-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2；R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00011
 R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2或C1-C3-烷基-，其中該C1-C3-烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-或環狀胺；R6、R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子或氯原子；R8代表選自以下之基團：a)C1-C3-烷基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、鹵基-C1-C3-烷基-；b)苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-； c)雜芳基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜芳基視情況經一個或兩個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；R9代表選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-鹵代烷基-或苄基，其中該苯基視情況經一個或兩個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-；R10、R11 彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C3-烷基-、苄基，或R10及R11與其附接之氮原子一起形成環狀胺；及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-或環狀胺，R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00012
 R3代表氫原子、氟原子或氯原子或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；R4代表氫原子或溴原子；R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11； R6、R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子或氯原子；R8代表C1-C3-烷基；R9代表C1-C3-烷基、苄基或三氟甲基；R10、R11 彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C2-烷基-；及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-或環狀胺，R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00013
 R3代表氫原子、氟原子或氯原子；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子或氯原子；R8代表C1-C3-烷基；R9代表C1-C3-烷基、苄基或三氟甲基；R10、R11 彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C2-烷基-；及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之 鹽。
在尤佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C3-烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、-NH2；R2代表基團
Figure TWI613193BD00014
 R3代表氫原子、氟原子或氯原子或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；R4代表氫原子或溴原子；R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6代表氟原子；R7代表氫；R8代表甲基或乙基；R9代表甲基、乙基或三氟甲基；R10、R11 彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C2-烷基-；及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在尤佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C3-烷基；R2代表基團
Figure TWI613193BD00015
 R3代表氫原子或氯原子；R4代表氫原子；R5代表選自以下之基團：氫原子、-C(O)R9；R6代表氫、對-氟或對-氯，其中對係指R2與分子之其餘部分之附接點；R7代表氫；R8代表甲基；R9代表三氟甲基；及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表甲基、乙基、2-羥基乙基或2-胺基乙基；R2代表4-氟-2-甲氧基苯基或4-氟-2-乙氧基苯基；R3代表氫原子、氟原子或氯原子或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；R4代表氫原子或溴原子；R5代表氫原子或選自以下之基團：氰基、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)OC2H、-C(O)N(H)C2H5；及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表甲基； R2代表4-氟-2-甲氧基苯基；R3代表氫原子或氯原子；R4代表氫原子；R5代表氫原子；及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基-或雜芳基-C1-C3-烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表C1-C3-烷基-、C3-C5-環烷基-、4-至7員雜環、苯基、雜芳基、苯基-C1-C2-烷基-或雜芳基-C1-C2-烷基-基團，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C5-環烷基-，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C2-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C5-環烷基-，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表苯基或雜芳基，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺。
在另一實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C5-環烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C2-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表選自以下之基團：甲基、乙基、丙-2-基、第三丁基、環丙基、環己基或苯基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基或甲氧基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基或苯基-C1-C3-烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：羥基或C1-C6-烷氧基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表選自 以下之基團：C1-C4-烷基-、C3-C6-環烷基或苯基-C1-C2-烷基-，其中該基團視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：羥基或C1-C3-烷氧基。
在較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基-或C3-C5-環烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C6-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2。
在較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基-或C3-C5-環烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(O)(OH)2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C6-烷氧基-、-NH2、-OP(O)(OH)2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-或環狀胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-或環狀胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表 選自以下之基團：甲基、乙基、丙-2-基、環丙基、第三丁基、環戊基、環己基或苯基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-或環狀胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1代表選自以下之基團：甲基、乙基、丙-2-基、環丙基或第三丁基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-或環狀胺。
在較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基或-OP(O)(OH)2。
在尤佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C3-烷基。
在尤佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表C1-C3-烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、-NH2。
在尤佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表甲基、乙基、2-羥基乙基或2-胺基乙基。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物，其中R1代表甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00016
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00017
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00018
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代表選自以下之基團：
Figure TWI613193BD00019
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代表
Figure TWI613193BD00020
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代表4-氟-2-甲氧基苯基-基團。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代表4-氟-2-甲氧基苯基-或4-氟-2-乙氧基苯基-基團。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R2代表4-氟-2-乙氧基苯基-基團。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3及R4彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基，且R4代表氫原子或氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或鹵基-C1-C3-烷基，且R4代表氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或氟-C1-C3-烷 基，且R4代表氫原子、氟原子或溴原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子，且R4代表氫原子或氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基，且R4代表氫原子或溴原子。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子或氯原子，且R4代表氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或鹵基-C1-C3-烷基。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或鹵基-C1-C3-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表選自以下之基團：氫、氟或氯原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或氟-C1-C3-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或氟-C1-C3-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子或C1-C3-烷基或氟-C1-C3-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子或C1-C3-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子或氟-C1-C3-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或氟-C1-C3-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氟-C1-C3-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子、或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表二氟甲基或三氟甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表 甲氧基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表三氟甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表二氟甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氟或氯原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子或氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氟原子。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子或氯原子。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氫原子。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R3代表氯原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表選自以下之基團：氫、氟或氯原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表氟或氯原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表選自以下之基團：氫原子、氟原子或溴原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表溴原子。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表選自以下之基團：氫原子或氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表選自以下之基團：氫原子或溴原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表氟原子。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R4代表氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基- C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR10)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2或C1-C3-烷基-，其中該C1-C3-烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-或環狀胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2或C1-C3-烷基-，其中該C1-C3-烷基視情況經一個選自以下之取代基取代：-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-或環狀胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氰基或-C(O)OR9。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氫原子或氰基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氫原子或-C(O)OR9。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表-C(O)OR9。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表-C(O)NR10R11。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表氰基。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：氫原子或-C(O)R9。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表-C(O)R9。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表氫原子。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表氫原子或選自以下之基團：氰基、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)OC2H5、-C(O)N(H)C2H5。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表氫原子或選自以下之基團：-C(O)CH3或-C(O)CF3。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：-C(O)CH3或-C(O)CF3。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6、R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫或氟原子或C1-C3-烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫原子、氟原子或氯原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6及R7彼此獨立地代表選自以下之基團：氫或氟原子。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表氫、對-氟或對-氯，其中對係指R2與分子之其餘部分之附接點，且其中R7 代表氫原子。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表對-氟，其中對係指R2與分子之其餘部分之附接點，且其中R7代表氫原子。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表氟原子，且其中R7代表氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表氯原子。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表氫、對-氟或對-氯，其中對係指R2與分子之其餘部分之附接點。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R6代表對-氟，其中對係指R2與分子之其餘部分之附接點。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R7代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基- 、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R7代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R7代表選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R7代表氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R7代表氯原子。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R7代表氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表C1-C6-烷，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素，羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表C1-C6-烷基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺 基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表C1-C3-烷基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表C1-C6-烷基-基團，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素原子、C1-C3-烷基-、C3-C6-環烷基-、C3-C6-雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C6-環烷基-、C3-C6-雜環基-、苯基-或雜芳基視情況經一個選自鹵素之取代基取代。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表C1-C3-烷基-，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基 取代：鹵素、鹵基-C1-C3-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表C1-C3-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表選自以下之基團：甲基、(2H3)甲基。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表甲基。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表甲基或乙基。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表乙基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表C3-C7-環烷基-基團，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表環戊基或環己基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：氟、氯、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表雜環基-基團，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯 基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表4-至7員雜環，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基、C1-C3-烷氧基、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氟基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、二烷基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表雜芳基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺 基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表雜芳基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表雜芳基，其視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、二烷基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苄基，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、氰基、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素或C1-C3-烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基-基團，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素或C1-C3-烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苄基，其中該苯基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素或C1-C3-烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表苄基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜芳基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜芳基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C2-烷基-基團，其中該雜芳基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-C1-C2-烷基-基團，該吡啶基視情況經一個或兩個或三個相同或不 同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵基-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜芳基視情況經一個或兩個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-C1-C3-烷基-基團，其中該吡啶基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素或C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-CH2-基團，其中該吡啶基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、C1-C2-烷基-、鹵基-C1-C2-烷基、-C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表吡啶基-CH2-基團，其中該吡啶基視情況經一個或兩個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素或C1-C3-烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表C3-C6-環烷基-C1-C3-烷基-基團，其中該C3-C6-環烷基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表C3-C6-環烷基-CH2-基團，其中該C3-C6-環烷基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表環己基-CH2-或環戊基-CH2-基團，其中該環己基或環戊基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：氟、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表雜環基-C1-C3-烷基-基團，其中該雜環基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R8代表雜環基-CH2-基團，其中該雜環基視情況經一個或兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表選自以下之基團：C1-C5-烷基-、C3-C6-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該基團視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表選自以下之基團：C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基或苄基，其中該苯基視情況經一個或兩個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-鹵代烷基、苄基，其中該苯基視情況經一個或兩個相同或不同地選自以下之群之取代基取代：鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表選自以下之基團：C1-C3-烷基-，其視情況經C1-C3-烷氧基-取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表選自以下之基團：C1-C3-烷基-、苄基或三氟甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表C1-C3-烷基-基團。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表甲基、乙基或三氟甲基。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表 三氟甲基。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表甲基。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R9代表乙基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10、R11彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或R10及R11與其附接之氮原子一起形成環狀胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10及R11彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C5-烷基-、C3-C6-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基其中該C1-C5-烷基、C3-C6-環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10及R11彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C3-烷基-、苄基，或R10及R11與其附接之氮原子一起形成環狀胺。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10及R11 彼此獨立地代表選自以下之基團：氫或C1-C2-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10及R11彼此獨立地代表氫或C1-C6-烷基-。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10及R11代表氫。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10代表選自以下之基團：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10代表選自以下之基團：氫、C1-C3-烷基-、苄基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10代表選自以下之基團：氫、C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10代表選自以下之基團：氫或C1-C2-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10代表C1-C2-烷基-。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R10代表氫。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R11代表選自以下之基團：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜芳基，其中該C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基-、雜環基-、苯基、苄基或雜 芳基視情況經一個、兩個或三個相同或不同地選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、N-甲基-N-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R11代表選自以下之基團：氫、C1-C3-烷基-、苄基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R11代表選自以下之基團：氫、C1-C6-烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物其中R11代表選自以下之基團：氫或C1-C2-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R11代表C1-C2-烷基。
在尤佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R11代表氫。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R12代表選自以下之基團：氫、C1-C4-烷基或苄基。
在較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R12代表選自以下之基團：氫或C1-C4-烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R12代表選自以下之基團：氫或C1-C2-烷基。
應理解，本發明係關於上文式(I)化合物之本發明任何實施例內的任何子組合。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物之特定立體異構物，其特徵在於與各別化合物之其他立體異構物相比，根據下文材料及方法部分中闡述之方法1a測定，其針對CDK9之IC50較低。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物之特定立體異構物，其特徵在於與各別化合物之其他立體異構物相比，根據下文材 料及方法部分中闡述之方法1b測定，其於高ATP濃度下針對CDK9之IC50較低。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物之特定立體異構物，其特徵在於與各別化合物之其他立體異構物相比，根據下文材料及方法部分中闡述之方法1a(CDK9)及2(CDK2)測定，其在相對於CDK2下，對CDK9之選擇性較高。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物之特定立體異構物，其特徵在於與各別化合物之其他立體異構物相比，根據下文材料及方法部分中闡述之方法3測定，在腫瘤細胞系中具有較高抗增殖活性。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物之特定立體異構物，其特徵在於與各別化合物之其他立體異構物相比，根據下文材料及方法部分中闡述之方法4測定，於(例如)pH 6.5之水中之水溶解度。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物之特定立體異構物，其特徵在於與各別化合物之其他立體異構物相比，根據下文材料及方法部分中闡述之方法5測定，其橫跨Caco-2細胞單層之表觀Caco-2滲透性(Papp A-B)增加程度較高。
仍更具體而言，本發明涵蓋揭示於下文實例部分中之式(I)化合物。
極佳者係上文所提及實施例中之兩者或更多者之組合。
具體而言，本發明之較佳目標係選自以下之化合物：- (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺； - (-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (外消旋)-5-溴-N-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-胺；- (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；- (外消旋)-2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]磺醯亞胺醯基}乙醇；- (外消旋)-N-(4-{[S-(2-胺基乙基)磺醯亞胺醯基]甲基}吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；- {[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}氰胺；- (外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙酯；- (外消旋)-1-乙基-3-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}脲；- (外消旋)-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}乙醯胺；- 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺鹽酸鹽；鏡像異構物2；- (外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙 酯；- 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺鹽酸鹽；鏡像異構物1；- (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}乙醯胺；- (+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (+)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)-吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]乙醯胺；- (-)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)-吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]乙醯胺；- (外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺； - (外消旋)-N-{[(2-{[4-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-氟吡啶-2-基]胺基}-6-氟吡啶-4-基)甲基]-(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺；- (+)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (-)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (外消旋)-N-{4-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)-甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；- (外消旋)-N-{6-(二氟甲基)-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；- (+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；- (-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺，及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在一般意義上或在較佳範圍內詳述之基團之上文所提及定義亦適於式(I)之最終產物及類似地在每一情形下製備所需之起始材料或中間體。
此外，本發明係關於製備本發明之式(I)化合物之方法，其中式(I)之N-未經保護之磺醯亞胺(其中R5代表氫)與適宜試劑反應以產生式(I)之N-官能化磺醯亞胺，其中R5係如針對本發明之式(I)化合物所定義，但不同於氫，
Figure TWI613193BD00021
且在該方法中，若適當，視情況將所得化合物用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明進一步係關於製備式(6)化合物之方法，其中R1、R2、R3及R4係如針對本發明之式(I)化合物所定義，在該方法中，式(5)化合物，其中R1、R2、R3及R4係如針對本發明之式(I)化合物所定義；
Figure TWI613193BD00022
與三氟乙醯胺及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲在第三丁醇之鹼金屬鹽存在下在作為溶劑之環醚中反應，從而產生式(6)化合物，
Figure TWI613193BD00023
且在該方法中，若適當，視情況將所得化合物用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明進一步係關於製備式(I)化合物之方法，在該方法中，將式(6)化合物，
Figure TWI613193BD00024
其中R1、R2、R3及R4係如針對本發明之式(I)化合物所定義；用高錳酸之鹼金屬鹽在作為溶劑之式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基之脂族酮氧化，之後，若式(6)化合物中存在之三氟乙醯基在上文所提及氧化過程中尚未裂解，則藉由在醇性溶劑中用適宜鹼處理所得中間體來移除該三氟乙醯基，從而產生式(I)化合物，其中R5係氫，
Figure TWI613193BD00025
且在該方法中，若適當，視情況將所得化合物用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明進一步係關於製備式(I)化合物之方法，在該方法中，將式(6)化合物，
Figure TWI613193BD00026
其中R1、R2、R3及R4係如針對本發明之式(I)化合物所定義；用基於過氧單硫酸酯之氧化劑在選自式C1-C3-烷基-OH之脂族醇、水及 N,N-二甲基甲醯胺或其混合物之溶劑中氧化，從而產生式(I)化合物，其中R5係氫，
Figure TWI613193BD00027
且在該方法中，若適當，視情況將所得化合物用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明進一步係關於製備式(I)化合物之方法，在該方法中，使式(5)化合物，其中R1、R2、R3及R4係如針對本發明之式(I)化合物所定義；
Figure TWI613193BD00028
與三氟乙醯胺及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲在第三丁醇之鹼金屬鹽存在下在作為溶劑之環醚中反應，從而產生式(6)化合物，
Figure TWI613193BD00029
且在該方法中，隨後藉由選自高錳酸之鹼金屬鹽及基於過氧單硫酸酯之氧化劑之適宜氧化劑在選自式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基之脂族 酮、式C1-C3-烷基-OH之脂族醇、水及N,N-二甲基甲醯胺或其混合物之溶劑中氧化該等式(6)化合物，從而產生式(I)化合物，其中R5係氫，
Figure TWI613193BD00030
且在該方法中，若適當，視情況將所得化合物用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明進一步係關於製備式(I)化合物之方法，在該方法中，使式(14)化合物，
Figure TWI613193BD00031
其中R1、R3及R4係如針對本發明之式(I)化合物所定義，且其中LG代表離去基團；與式(10)化合物，
Figure TWI613193BD00032
其中R2係如針對本發明之式(I)化合物所定義；在鈀催化之C-N交叉偶合反應中在作為觸媒及鈀配體之氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯及作為鹼之磷酸鉀存在下在作為溶劑之甲苯及N-甲基吡咯啶-2-酮之混合物中反應，從而產生 式(I)化合物，其中R5係氫，
Figure TWI613193BD00033
且在該方法中，若適當，視情況將所得化合物用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明進一步係關於製備式(I)化合物之方法，在該方法中，使式(16)化合物，
Figure TWI613193BD00034
其中R1、R3及R4係如針對本發明之式(I)化合物所定義，且其中LG代表離去基團；與式(10)化合物，
Figure TWI613193BD00035
其中R2係如針對本發明之式(I)化合物所定義；在鈀催化之C-N交叉偶合反應中在作為觸媒及鈀配體之氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯及作為鹼之磷酸鉀存在下在作為溶劑之甲苯及N-甲基吡咯啶-2-酮之混合物中反應，從而產生式(I)化合物，其中R5係C(O)OEt，之後該等式(I)化合物(其中R5係C(O)OEt)與式C1-C4-烷基-OH之脂 族醇之鹼金屬鹽在相應脂族醇中反應，從而產生式(I)化合物，其中R5係氫，
Figure TWI613193BD00036
且在該方法中，若適當，視情況將所得化合物用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明進一步係關於式(5)化合物，其中R1、R2、R3及R4係如針對本發明之式(I)化合物所定義，
Figure TWI613193BD00037
及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明進一步係關於式(6)化合物，其中R1、R2、R3及R4係如針對本發明之式(I)化合物所定義，
Figure TWI613193BD00038
及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明進一步係關於式(14)化合物，其中R1、R3及R4係如針對本 發明之式(I)化合物所定義，且其中LG代表離去基團，
Figure TWI613193BD00039
及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明進一步係關於式(16)化合物，其中R1、R3及R4係如針對本發明之式(I)化合物所定義，且其中LG代表離去基團，
Figure TWI613193BD00040
及其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明化合物顯示尚不可預測之有價值之藥理及藥物動力學作用譜。
因此，其適宜用作用於治療及/或預防人類及動物病症之藥劑。
在本發明範疇內，術語「治療」包括預防。
本發明化合物之醫藥活性可由其作為CDK9抑制劑之作用來解釋。因此，通式(I)化合物以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物及溶劑合物之鹽用作CDK9抑制劑。
此外，本發明化合物顯示尤其高之抑制CDK9活性之效能(由CDK9/CycT1分析中低IC50值所證實)。
在本發明之上下文中，關於CDK9之IC50值可藉由下文方法部分中所述方法來測定。較佳地，其係根據下文材料及方法部分中所述方法1a.(「CDK9/CycT1激酶分析」)測定。
驚人地，結果證實，通式(I)化合物以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物及溶劑合物之鹽與其他細胞週期蛋白依賴性蛋 白激酶相比、較佳與CDK2相比選擇性抑制CDK9。因此，通式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽較佳用作CDK9之選擇性抑制劑。
本發明之通式(I)化合物顯示CDK9抑制顯著強於CDK2抑制。
在本發明之上下文中，關於CDK2之IC50值可藉由下文方法部分中所述方法來測定。較佳地，其係根據下文材料及方法部分中所述之方法2(「CDK2/CycE激酶分析」)測定。
此外，與先前技術中所述之CDK9抑制劑相比，本發明通式(I)之較佳化合物於高ATP濃度下顯示抑制CDK9活性之驚人高之效能，藉由CDK9/CycT1高ATP激酶分析中其低IC50值所證實。因此，該等化合物由於高細胞內ATP濃度具有競爭退出CDK9/CycT1激酶之ATP結合袋之較低可能(R.Copeland等人，Nature Reviews Drug Discovery 2006,5,730-739)。根據此性質，與典型ATP競爭性激酶抑制劑相比，本發明化合物具體而言能夠抑制細胞內之CDK9/CycT1達較長時間段。此在給予患者或動物後於抑制劑之藥物動力學清除率介導之降低之血清濃度下增加抗腫瘤細胞功效。
在本發明之上下文中，於高ATP濃度下關於CDK9之IC50值可藉由下文方法部分中所述方法來測定。較佳地，其係根據如下文材料及方法部分中所述方法1b(「CDK9/CycT1高ATP激酶分析」)測定。
此外，與先前技術中所述之CDK9抑制劑相比，本發明式(I)之較佳化合物在腫瘤細胞系(例如HeLa)中顯示改良之抗增殖活性。在本發明上下文中，腫瘤細胞系(例如HeLa)中之抗增殖活性較佳係根據如下文材料及方法部分中所述之方法3(「增殖分析」)測定。
此外，與先前技術中所述之化合物相比，本發明式(I)之較佳化合物驚人地顯示於pH 6.5下增加之水中之溶解度。
在本發明上下文中，於pH 6.5下於水中之溶解度較佳係根據下文材料及方法部分中中所述之方法4a(「平衡振盪燒瓶溶解度分析，於 水中之熱力學溶解度」)測定。
此外，本發明式(I)之較佳化合物特徵在於與自先前技術已知之化合物相比，改良之藥物動力學性質，例如橫跨Caco-2細胞單層之增加之表觀Caco-2滲透性(Papp A-B)。
此外，本發明式(I)之較佳化合物特徵在於與自先前技術已知之化合物相比，改良之藥物動力學性質，例如橫跨Caco-2細胞單層自基底至頂端區室之降低之流出比(流出比=Papp B-A/Papp A-B)。
在本發明上下文中，自基底至頂端區室之表觀Caco-2滲透性值(Papp A-B)或流出比(定義為比率((Papp B-A)/(Papp A-B))較佳係根據下文材料及方法部分中所述方法5(「Caco-2滲透分析」)測定。
此外，本發明式(I)之較佳化合物顯示不顯著抑制碳酸脫水酶-1或-2(超過10μM之IC50值)且因此與先前技術中所述含有磺醯胺基團且抑制碳酸脫水酶-1或-2之彼等CDK抑制劑相比，顯示改良之副作用概況。在本發明上下文中，碳酸脫水酶-1及-2抑制較佳係根據下文材料及方法部分中所述方法6(「碳酸脫水酶分析」)測定。
本發明之又一標的物係本發明之通式(I)化合物之用途，其用於治療及/或預防病症、較佳與CDK9活性有關或由其介導之病症，具體而言過度增殖病症、病毒誘導之傳染病及/或心血管疾病，更佳過度增殖病症。
本發明化合物可用於抑制CDK9之活性及表現。因此，預計式(I)化合物可作為有價值之治療劑。因此，在另一實施例中，本發明提供治療需要該治療的患者之與CDK9活性有關或由其介導之病症的方法，其包含向該患者投與有效量的如上文所定義之式(I)化合物。在某些實施例中，與CDK9活性有關之病症係過度增殖病症、病毒誘導之傳染病及/或心血管疾病，更佳過度增殖病症，具體而言癌症。
本文件通篇所敍述之術語「治療(treating或treatment)」係常規使 用，例如管控或護理個體以達成抵抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(例如癌)之病況之目的。
術語「個體」或「患者」包括能夠患有細胞增殖病症或與程式化細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足相關之病症或原本可受益於投與本發明化合物的有機體，例如人類及非人類動物。較佳之人類包括患有或易患如本文所述細胞增殖性病症或相關狀態之人類患者。術語「非人類動物」包括脊椎動物，例如哺乳動物(例如非人類靈長類、綿羊、牛、犬、貓及齧齒類動物(例如，小鼠))及非哺乳動物(例如雞、兩棲動物、爬行動物等)。
術語「與CDK9有關或由CDK9介導之病症」應包括與CDK9活性相關或涉及CDK9活性之疾病(例如CDK9過度活化)及該等疾病伴發之病況。「與CDK9有關或由CDK9介導之病症」之實例包括因調節CDK9活性之基因(例如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)之突變致使CDK9活性增加所引起的病症、或因病毒蛋白(例如HIV-TAT或HTLV-TAX)活化CDK9/細胞週期蛋白T/RNA聚合酶II複合物致使CDK9活性增加所引起的病症或因促有絲分裂信號途徑活化致使CDK9活性增加所引起的病症。
術語「CDK9過度活化」係指與正常未患病細胞相比CDK9之酶活性增加，或其係指導致不期望細胞增殖或導致程式化細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足之CDK9活性增加或導致CDK9持續激活之突變。
術語「過度增殖病症」包括涉及不期望或不受控細胞增殖之病症且其包括涉及程式化細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足之病症。本發明化合物可用於預防、抑制、阻斷、減少、減小、控制(等)細胞增殖及/或細胞分裂及/或產生細胞凋亡。該方法包含向有需要之個體(包括哺乳動物(包括人類))投與有效量之可有效治療或預防該病症之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在本發明上下文中，過度增殖病症包括(但不限於，例如)牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他過度增生症、子宮內膜異位症、骨骼病症、血管生成或血管增殖病症、肺性高血壓、纖維化病症、腎小球系膜細胞增殖病症、慢性息肉、多囊性腎病、良性前列腺過度增生症(BPH)及實體瘤，例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性導管癌、侵襲性小葉癌、原位導管癌及原位小葉癌及犬或貓科哺乳動物癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌以及枝氣管腺瘤、胸膜肺胚細胞瘤及間皮瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體瘤。
雄性生殖器之腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。雌性生殖器之腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、宮頸頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道之腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌、唾腺癌、肛腺腺癌及肥大細胞腫瘤。
泌尿道之腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及遺傳性及散發性乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變體之肝細胞癌瘤)、膽管癌(肝管膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、非黑素瘤皮膚癌及肥大細胞腫瘤。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌、鱗狀細胞癌及口黑色素瘤。
淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關性淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、何傑金氏病及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性組織球病、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮細胞瘤及平滑肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓性白血病及多毛細胞白血病。
可利用本發明化合物及方法治療之纖維化增殖病症(即細胞外基質之異常形成)包括肺纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、肝硬化及腎小球系膜細胞增殖病症(包括腎病，例如腎小球腎炎、糖尿病腎病變、惡性腎硬化、血栓性微血管症候群、移植物排斥及腎小球病)。
可藉由投與本發明化合物治療之人類或其他哺乳動物之其他病況包括腫瘤生長、視網膜病(包括糖尿病性視網膜病、缺血性靜脈阻塞、早產之視網膜病及年齡相關性黃斑變性)、類風濕性關節炎、牛皮癬及與皮下泡形成相關之大皰病症(包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑及皰疹樣皮炎)。
本發明化合物亦可用於預防及治療呼吸道及肺病、胃腸道疾病以及膀胱及膽管疾病。
上文提及之病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他動物(包括哺乳動物)中，且其可藉由投與本發明醫藥組合物來治療。
在本發明之又一態樣中，本發明化合物用於預防及/或治療傳染病、具體而言病毒誘導之傳染病之方法中。病毒誘發之傳染性疾病(包括機會性疾病)係由逆轉錄病毒、嗜肝性DNA病毒、皰疹病毒、黃病毒科及/或腺病毒引起的。在此方法之又一較佳實施中，逆轉錄病毒係選自慢病毒或致癌逆轉錄病毒，其中慢病毒係選自包含以下之群：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，較佳HIV-1或HIV-2，且其中致癌逆轉錄病毒係選自HTLV-I、HTLV-II或BLV之群。在此方法之又一較佳實施例中，嗜肝性DNA病毒係選自HBV、GSHV或WHV，較佳為HBV，皰疹病毒係選自包含以下之群：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，較佳為HCMV，且黃病毒科係選自HCV、西尼羅熱(West nile)或黃熱病。
通式(I)化合物亦可用於預防及/或治療諸如以下等心血管疾病：心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心絞痛、血管神經性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤、心律失常、心律失常性右心室發育不良、動脈硬化、動靜脈畸形、心房顫動、貝切特症候群(Behcet syndrome)、心動過緩、心臟壓塞、心臟擴大、充血性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、心血管疾病預防、頸動脈狹窄、腦出血、丘格-斯特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、糖尿病、愛潑斯坦異常(Ebstein's Anomaly)、艾森門格綜合徵(Eisenmenger complex)、膽固醇栓塞、細菌性心內膜炎、纖維肌性發育不良、先天性心臟缺損、心臟病、充血性心臟衰竭、心臟瓣膜疾病、心臟病發作、硬膜外血腫、硬膜下血腫、希佩爾-林道病(Hippel-Lindau disease)、充血、高血壓、肺性高血壓、肥厚性生長、左心室肥大、右心室肥大、左心發育不全症候群、低血壓、間歇性跛行、缺血性心臟病、克-特-韋三氏症候群(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、延髓外側症候群、QT延長症候群二尖瓣脫垂、腦底異常 血管網病、黏膜皮膚淋巴結症候群、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、靜脈炎、結節性多動脈炎、肺動脈瓣閉鎖、雷諾病(Raynaud disease)、再狹窄、斯內登症候群(Sneddon syndrome)、狹窄、上腔靜脈症候群、X症候群、心動過速、高安動脈炎(Takayasu's arteritis)、遺傳性出血性毛細血管擴張、毛細血管擴張、顳動脈炎、法樂四聯症(tetralogy of fallot)、閉塞性血栓性脈管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管疾病、血管炎、血管痙攣、心室顫動、威廉斯症候群(Williams syndrome)、外周血管病、靜脈曲張及腿潰瘍、深靜脈血栓形成、沃夫-帕金森-懷特症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)。
較佳者係心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、咽峽炎、心絞痛、心律失常、心血管疾病預防、心肌病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、肺性高血壓、肥厚性生長、再狹窄、狹窄、血栓形成及動脈硬化。
本發明之又一標的物係本發明之通式(I)化合物之用途，其用於治療及/或預防病症，具體而言上文提及之病症。
本發明之又一標的物係本發明之通式(I)化合物之用途，其用於治療及/或預防病症，具體而言肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其激素獨立性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)。
本發明之又一標的物係本發明化合物，其用於治療及/或預防上文所提及病症之方法中。
本發明之又一標的物係本發明化合物，其用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其激素獨立性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、 卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)之方法中。
本發明之又一標的物係本發明化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防病症、具體而言上文提及之病症之藥劑。
本發明之較佳標的物係本發明化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其激素獨立性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)之藥劑。
本發明之又一標的物係使用有效量之本發明化合物治療及/或預防病症、具體而言上文所提及病症之方法。
本發明之又一標的物係用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其激素獨立性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多藥物抗性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)之方法。
本發明之另一態樣係關於包含本發明之通式(I)化合物與至少一或多種其他活性成份之組合的醫藥組合。
本文所用術語「醫藥組合」係指至少一種本發明之通式(I)化合物作為活性成份以及至少一種其他活性成份、具有或無其他成份、載劑、稀釋劑及/或溶劑的組合。
本發明之另一態樣係關於包含本發明之通式(I)化合物與惰性、無毒性醫藥上適宜之佐劑的組合之醫藥組合物。
本文所用術語「醫藥組合物」係指至少一種醫藥活性劑與至少一種其他成份、載劑、稀釋劑及/或溶劑之蓋倫調配物(galenic formulation)。
本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防病症，具體而言上文所提及病症。
式(I)化合物可以單獨醫藥劑或與一或多種其他治療劑之組合投 與，其中該組合未產生不可接受之副作用。此醫藥組合包括投與含有式(I)化合物及一或多種其他治療劑之單一醫藥劑量調配物以及以其自身單獨醫藥劑量調配物投與式(I)化合物及每一其他治療劑。舉例而言，式(I)化合物及治療劑可以單一口服劑量組合物(例如錠劑或膠囊)一起投與患者，或每一試劑可以單獨劑量調配物投與。
若使用單獨劑量調配物，可大體上同時(例如併發地)或在分開交錯之時間(例如依次地)投與式(I)化合物及一或多種其他治療劑。
具體而言，本發明化合物可與其他抗腫瘤劑以固定或單獨組合使用，該等抗腫瘤劑係(例如)烷基化試劑、抗代謝藥、源於植物之抗腫瘤劑、激素治療劑、拓撲異構酶抑制劑、喜樹鹼(camptothecin)衍生物、激酶抑制劑、靶向藥物、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑、抗血管生成化合物及其他抗腫瘤藥物。就此而言，以下為可與本發明化合物組合使用之輔助劑之實例之非限制性列表：
˙烷基化試劑，包括但不限於氮芥N-氧化物、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、塞替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、阿帕茲醌(apaziquone)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、馬磷醯胺(mafosfamide)、苯達莫司汀(bendamustine)及二溴衛矛醇(mitolactol)；鉑配位之烷基化化合物，包括但不限於順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依他鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及沙鉑(satraplatin)；
˙抗代謝藥，包括但不限於甲胺蝶呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤核苷、巰嘌呤、5-氟尿嘧啶單獨或與以下之組合：醛氫葉酸 (leucovorin)、替加氟(tegafur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱(enocitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙炔基胞苷(ethynylcytidine)、胞嘧啶阿糖核苷(cytosine arabinoside)、羥基脲、美法侖(melphalan)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、奧氟司氟特(ocfosfite)、培美曲塞二鈉(disodium pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、培裏克松(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、非洛地平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine)；
˙激素治療劑，包括但不限於依西美坦(exemestane)、醋酸亮丙瑞林(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、11-β羥基固醇脫氫酶1抑制劑、17-α羥化酶/17,20裂解酶抑制劑(例如乙酸阿比特龍(abiraterone acetate))、5-α還原酶抑制劑(例如非那雄胺(finasteride)及愛普列特(epristeride))、抗雌激素藥(例如枸櫞酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)及氟維司群(fulvestrant))、替瑞司他(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼魯米特(nilutamide)、康士得(Casodex))及抗黃體激素藥及其組合；
˙源於植物之抗腫瘤物質，包括(例如)彼等選自有絲分裂抑制劑者，例如埃博黴素(epothilone)(例如沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)及埃博黴素B)、長春鹼(vinblastine)、長春氟寧 (vinflunine)、多西他賽(docetaxel)及紫杉醇；
˙細胞毒性拓撲異構酶抑制劑，包括但不限於阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、伊都特瑞(edotecarin)、表柔比星(epimbicin)、依託泊苷(etoposide)、依沙替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡喃阿黴素(pirambicin)、匹善重(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、他氟普沙(tafluposide)及其組合；
˙免疫藥，包括干擾素，例如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a及干擾素γ-n1；及其他免疫增強劑，例如L19-IL2及其他IL2衍生物、非格司亭(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、裂襇多糖(sizofilan)、泰斯(TheraCys)、烏苯美司(ubenimex)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪(dacarbazine)、達克珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧佐米星(ozogamicin)、替伊莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、他索那敏(tasonermin)、替克白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalfasin)、托西莫單抗(tositumomab)、維姆利秦(Vimlizin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕木單抗(pemtumomab)及普魯汶(Provenge)；Merial黑色素瘤疫苗；
˙生物反應調節劑係調節活的有機體或生物反應(例如組織細胞之存活、生長或分化)之防禦機制以使其具有抗腫瘤活性的試劑；該 等試劑包括(例如)雲芝素(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofiran)、溶鏈菌素(picibanil)、匹洛恩(ProMune)及烏苯美司。
˙抗血管生成化合物，包括但不限於阿維A(acitretin)、阿柏西普(aflibercept)、血管他丁(angiostatin)、阿匹利定(aplidine)、阿森他(asentar)、阿西替尼(axitinib)、瑞森汀(recentin)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninate)、西侖吉肽(cilengitide)、考布他汀(combretastatin)、DAST、內皮他丁(endostatin)、芬維A銨(fenretinide)、鹵夫酮(halofuginone)、帕唑帕尼(pazopanib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、瑞馬司他(rebimastat)、瑞莫韋比(removab)、雷利米得(revlimid)、索拉非尼(sorafenib)、瓦他拉尼(vatalanib)、角鯊胺、舒尼替尼(sunitinib)、替拉替尼(telatinib)、沙立度胺(thalidomide)、尿激酶(ukrain)及維他辛(vitaxin)；
˙抗體，包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐珠單抗、利妥昔單抗(rituximab)、替西莫單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、魯昔單抗(lumiliximab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、阿塞西普(atacicept)、奧戈伏單抗及阿侖珠單抗；
˙VEGF抑制劑，例如索拉非尼、DAST、貝伐珠單抗、舒尼替尼、瑞森汀、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙胺酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼及蘭尼單抗；帕拉底奧(Palladia)
˙EGFR(HER1)抑制劑，例如西妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)、維克替比(vectibix)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)及凡德他尼(Zactima)；
˙HER2抑制劑，例如替拉替尼(lapatinib)、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗(pertuzumab)；
˙mTOR抑制劑，例如特癌適(temsirolimus)、西羅莫司 (sirolimus)/雷帕黴素(Rapamycin)及依維莫司(everolimus)；
˙c-Met抑制劑；
˙PI3K及AKT抑制劑；
˙CDK抑制劑，例如羅可韋汀(roscovitine)及夫拉平度(flavopiridol)；
˙紡錘體組裝檢查點抑制劑及靶向抗有絲分裂劑，例如PLK抑制劑、極光抑制劑(例如禾比瑞丁(Hesperadin))、檢查點激酶抑制劑及KSP抑制劑；
˙HDAC抑制劑，例如帕比司他(panobinostat)、伏立諾他(vorinostat)、MS275、比利諾他(belinostat)及LBH589；
˙HSP90及HSP70抑制劑；
˙蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)；
˙絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，包括MEK抑制劑(例如RDEA 119)及Raf抑制劑(例如索拉非尼)；
˙法尼基(Farnesyl)轉移酶抑制劑，例如替吡法尼(tipifarnib)；
˙酪胺酸激酶抑制劑，包括(例如)達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、DAST、博舒替尼(bosutinib)、索拉非尼、貝伐珠單抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、丙胺酸布立尼布、帕唑帕尼、蘭尼單抗、瓦他拉尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、維克替比、吉非替尼、厄洛替尼、替拉替尼、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及c-Kit抑制劑；帕拉底奧、馬賽替尼(masitinib)；
˙維生素D受體激動劑；
˙Bcl-2蛋白抑制劑，例如奧巴克拉(obatoclax)、奧利默森鈉(oblimersen sodium)及棉酚；
˙分化簇20受體拮抗劑，例如利妥昔單抗；
˙核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如吉西他濱；
˙腫瘤壞死細胞凋亡誘導配體受體1激動劑，例如馬帕托單抗(mapatumumab)；
˙5-羥色胺受體拮抗劑，例如rEV598、紮利羅登(xaliproden)、鹽酸帕洛司瓊(palonosetron hydrochloride)、格蘭塞隆(granisetron)、辛多(Zindol)及AB-1001；
˙整聯蛋白抑制劑，包括α5-β 1整聯蛋白抑制劑，例如E7820、JSM 6425、沃羅西單抗(volociximab)及內皮他丁；
˙雄激素受體拮抗劑，包括(例如)癸酸諾龍(nandrolone decanoate)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、甲睪酮(Android)、前列腺康(Prost-aid)、雄氮芥(andromustine)、比卡魯胺、氟他胺、脫輔基環丙孕酮(apo-cyproterone)、脫輔基氟他胺、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、色普龍(Androcur)、泰比(Tabi)、乙酸環丙孕酮及尼魯米特；
˙芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑、來曲唑、睪內酯(testolactone)、依西美坦、胺魯米特及福美坦；
˙基質金屬蛋白酶抑制劑；
˙其他抗癌劑，包括(例如)阿利維A酸(alitretinoin)、聚肌胞(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、貝沙羅汀(bexarotene)、硼替佐米、波生坦(bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、I-天門冬醯胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪、羥基脲、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他丁、他紮羅汀(tazarotene)、萬珂(velcade)、硝酸鎵、坎磷醯胺(canfosfamide)、達瑞那辛(darinaparsin)及維甲酸(tretinoin)。
本發明化合物亦可與輻射療法及/或外科手術聯合用於癌症治療中。
通常，細胞毒性及/或細胞生長抑制劑與本發明化合物或組合物組合使用將用以：(1)與單獨投與任一試劑相比，在降低腫瘤生長中產生更好功效或甚至消除腫瘤，(2)使得投與較少量之所投與化學治療劑，(3)提供與利用單一試劑化學療法及某些其他組合療法相比，在患者中充分耐受且具有較少有害藥理併發症之化學治療性治療，(4)可治療哺乳動物、尤其人類之較廣譜之不同癌症類型，(5)在所治療患者中提供較高之反應率，(6)與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供較長之存活時間，(7)提供較長之腫瘤進展時間，及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，獲得至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之功效及耐受性結果。
此外，在研究及診斷中式(I)化合物可原樣或以組合物使用，或作為分析參比標準及諸如此類，此已為業內所熟知。
本發明化合物可全身及/或局部起作用。出於此目的，其可以適宜方式(例如藉由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、經表皮、經皮、經結膜或經眼途徑)或以植入體或支架形式投與。
對於該等投與途徑，可以適宜施加形式投與本發明化合物。
適於經口投與者係如先前技術所用起作用且快速及/或以改良形式遞送本發明化合物之投與形式，其包含呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物，例如錠劑(包膜或無包膜，例如提供有腸溶 包衣或延遲溶解或不溶且控制本發明化合物之釋放之包衣的錠劑)、在口腔中快速分解之錠劑、或膜/晶片、膜/凍乾劑、膠囊(例如硬質或軟質明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
可實施非經腸投與以避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內或腰內)或包括吸收步驟(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適用於非經腸投與之投與形式尤其係呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉劑之形式的注射及輸注用製劑。
適於其他投與途徑之實例係用於吸入(尤其粉末吸入器、噴霧器)、滴鼻劑/溶液/噴霧之醫藥形式；欲經舌、舌下或經頰投與之錠劑、膜/晶片或膠囊、栓劑、眼或耳製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗液、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如膏藥)、牛乳、膏糊、泡沫、撒粉、植入物或支架。
本發明化合物可轉化成所述投與形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性、無毒性、醫療上適宜之佐劑混合來達成。該等佐劑尤其包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨醇油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如，抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如，氧化鐵)及味道及/或氣味掩蔽劑。
此外，本發明提供包含至少一種本發明化合物、通常連同一或多種惰性無毒之醫藥上適宜之佐劑的藥劑，及其用於上文所提及目的之用途。
在本發明化合物係作為醫藥投與人類或動物時，其可以原狀或作為含有(例如)0.1%至99.5%(更佳0.5%至90%)之活性成份與一或多種惰性無毒性之醫藥上適宜之載劑之組合的醫藥組合物投與。
與所選投與途徑無關，藉由彼等熟習此項技術者已知之習用方法將本發明通式(I)之化合物及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥上可接受之劑型。
本發明醫藥組合物中活性成份之實際劑量量及投與時程可有所變化，以便獲得對於特定患者可有效達到期望治療反應而對患者不具毒性之量的活性成份。
材料及方法：
除非另外指明，否則以下測試及實例中之百分比數據係以重量計之百分比；份數係以重量計之份數。液/液溶液之溶劑比、稀釋比及濃度數據在每一情形下皆係基於體積。
在所選生物學分析中對實例實施一或多次測試。在進行一次以上測試時，以平均值或以中位值報告數據，其中˙平均值，亦稱作算術平均值，代表所獲得值之和除以所測試次數，且˙中位值代表值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數目係奇數，則中位值係中間值。若數據組中各值之數目係偶數，則中位值係兩個中間值之算術平均值。
各實例合成一或多次。當合成一次以上時，來自生物學分析之數據代表利用自測試一或多個合成批料獲得之數據組計算的平均值或中位值。
化合物之活體外藥理性質可根據以下分析及方法測定。
1a. CDK9/CycT1激酶分析
使用如以下段落中所述之CDK9/CycT1 TR-FRET分析來定量本發明化合物之CDK9/CycT1抑制活性。
重組全長His標記之人類CDK9及CycT1係自Invitrogen(目錄編號PV4131)購得，其表現於昆蟲細胞中並藉由Ni-NTA親和力層析來純 化。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(呈醯胺形式之C-末端)作為激酶反應之受質，其可購自(例如)JERINI Peptide Technologies公司(Berlin,Germany)。
就分析而言，將50nl測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl CDK9/CycT1存於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM鄰-釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，以允許在開始激酶反應前使測試化合物與酶預結合。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度係10μM)及受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度係1μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育25min之反應時間。CDK9/CycT1之濃度係端視酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約1μg/mL之範圍內。藉由添加TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈黴抗生物素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自BD Pharmingen之1nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗體[558389號]及1.2nM LANCE EU-W1024標記之抗-小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100mM EDTA、存於100mM HEPES/NaOH(pH 7.0)中之0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中之5μl溶液來終止反應。
於22℃下將所得混合物培育1h以允許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素-XL之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在620nm及665nm下用HTRF讀數器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))量測螢光發射。將665nm及622nm下發射之比率作為磷酸化受質之量之量 度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20μM至0.1nM之範圍內(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析前以於DMSO中之100倍濃縮溶液之濃度藉由1：3.4系列稀釋來單獨製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
1b. CDK9/CycT1高ATP激酶分析
使用如以下段落中所述之CDK9/CycT1 TR-FRET分析來定量在酶及測試化合物預培育後於高ATP濃度下本發明化合物之CDK9/CycT1抑制活性。
重組全長His標記之人類CDK9及CycT1係自Invitrogen(目錄編號PV4131)購得，其表現於昆蟲細胞中並藉由Ni-NTA親和力層析來純化。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(呈醯胺形式之C-末端)作為激酶反應之受質，其可購自(例如)JERINI peptide technologies公司(Berlin,Germany)。
就分析而言，將50nl測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl CDK9/CycT1存於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM鄰-釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，以允許在開始激酶反應前使測試化合物與酶預結合。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP,3.3mM=>5μl分析體積中之最終濃度係2mM)及受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度係1μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育25min之反應時間。CDK9/CycT1之濃度係端視酶批料之活性來調 節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約0.5μg/mL之範圍內。藉由添加TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈黴抗生物素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自BD Pharmingen之1nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗體[558389號]及1.2nM LANCE EU-W1024標記之抗-小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100mM EDTA、存於100mM HEPES/NaOH(pH 7.0)中之0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中之5μl溶液來終止反應。
於22℃下將所得混合物培育1h以允許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素-XL之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在620nm及665nm下用HTRF讀數器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))量測螢光發射。將665nm及622nm下發射之比率作為磷酸化受質之量的量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20μM至0.1nM之範圍內(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析前以於DMSO中之100倍濃縮溶液之濃度藉由1：3.4系列稀釋來單獨製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
2a. CDK2/CycE激酶分析
使用如以下段落中所述之CDK2/CycE TR-FRET分析來定量本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性。
GST與人類CDK2及GST與人類CycE之重組融合蛋白係自GST購得，其表現於昆蟲細胞(Sf9)中並藉由麩胱甘肽-瓊脂糖親和力層析來純化。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(呈醯胺形式 之C-末端)作為激酶反應之受質，其可購自(例如)JERINI Peptide Technologies公司(Berlin,Germany)。
就分析而言，將50nl測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl CDK2/CycE存於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM鄰-釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，以允許在開始激酶反應前使測試化合物與酶預結合。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度係10μM)及受質(1.25μM=>5μl分析體積中之最終濃度係0.75μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育25min之反應時間。CDK2/CycE之濃度係端視酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約130ng/mL之範圍內。藉由添加TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈黴抗生物素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自BD Pharmingen之1nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗體[558389號]及1.2nM LANCE EU-W1024標記之抗-小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100mM EDTA、存於100mM HEPES/NaOH(pH 7.0)中之0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中之5μl溶液來終止反應。
於22℃下將所得混合物培育1h以允許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素-XL之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在620nm及665nm下用TR-HTRF讀數器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測之螢光發射。將665nm及622nm下發射之比率作為磷酸化受質之量的量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所 有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20μM至0.1nM之範圍內(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析前以於DMSO中之100倍濃縮溶液之濃度藉由1：3.4系列稀釋來單獨製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
2b. CDK2/CycE高ATP激酶分析：
使用如以下段落中所述之CDK2/CycE TR-FRET(TR-FRET=時間拆分螢光能量轉移)分析來定量於2mM三磷酸腺苷(ATP)下本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性。
GST與人類CDK2及GST與人類CycE之重組融合蛋白係自GST購得，其表現於昆蟲細胞(Sf9)中並藉由麩胱甘肽-瓊脂糖親和力層析來純化。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(呈醯胺形式之C-末端)作為激酶反應之受質，其可購自(例如)JERINI peptide technologies公司(Berlin,Germany)。
就分析而言，將50nl測試化合物存於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl CDK2/CycE存於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM鄰-釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15min，以允許在開始激酶反應前使測試化合物與酶預結合。隨後藉由添加3μl ATP溶液(3.33mM=>5μl分析體積中之最終濃度係2mM)及受質(1.25μM=>5μl分析體積中之最終濃度係0.75μM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育25min之反應時間。CDK2/CycE之濃度係端視酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約15ng/ml之範圍 內。藉由添加TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈黴抗生物素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自BD Pharmingen之1nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗體[558389號]及1.2nM LANCE EU-W1024標記之抗-小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗小鼠IgG抗體作為替代])於EDTA水溶液(100mM EDTA、存於100mM HEPES/NaOH(pH 7.0)中之0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中之5μl溶液來終止反應。
於22℃下將所得混合物培育1h以允許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素-XL之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在620nm及665nm下用TR-HTRF讀數器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測之螢光發射。將665nm及622nm下發射之比率作為磷酸化受質之量的量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份=100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20μM至0.1nM之範圍內(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析前以於DMSO中之100倍濃縮溶液之濃度藉由1：3.4系列稀釋來單獨製備稀釋系列)之不同濃度一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
3. 增殖分析：
將經培養腫瘤細胞(HeLa，人類子宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；A2780，人類卵巢癌細胞，ECACC第93112519號；DU 145，激素獨立性人類前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多藥物抗性人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH Berlin；Caco-2，人類結腸直腸癌細胞， ATCC HTB-37；B16F10、小鼠黑色素瘤細胞，ATCC CRL-6475)以5,000個細胞/孔(DU145,HeLa-MaTu-ADR)、3,000個細胞/孔(NCI-H460,HeLa)、2,500個細胞/孔(A2780)、1,500個細胞/孔(Caco-2)或1,000個細胞/孔(B16F10)之密度平鋪於96孔多滴定板中之200μL補充有10%胎牛血清之其各別生長培養基中。在24小時後，用結晶紫將一個板(0點板)之細胞染色(參見下文)，同時藉由新鮮培養基(200μl)替代其他板之培養基，向新鮮培養基中添加不同濃度(0μM，以及在0.001-10μM範圍內；溶劑二甲基亞碸之最終濃度係0.5%)之測試物質。在測試物質存在下將細胞培育4天。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由在室溫下添加20μl/量測點之11%戊二醛溶液並保持15分鐘來將細胞固定。在用水將已固定細胞洗滌三次後，在室溫下乾燥各板。藉由添加100μl/量測點之0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)對細胞實施染色。在用水將經染色細胞洗滌三次後，在室溫下乾燥各板。藉由添加100μl/量測點之10%乙酸溶液來溶解染料。在595nm波長下藉由光度測定法來測定消光。藉由將量測值正規化至0點板之消光值(=0%)及未處理(0μm)細胞之消光值(=100%)來計算細胞數目變化(%)。藉助4參數擬合來量測IC50值(於50%最大效應下之抑制濃度)。
將非黏附MOLM-13人類急性髓樣白血病細胞(DSMZ ACC 554)以5,000個細胞/孔之密度接種於96孔多滴定板中之100μL補充有10%胎牛血清之生長培養基中。在24小時後，利用Cell Titre-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)測定一個板之細胞存活力，同時向其他板之孔中添加含有50μL測試化合物之培養基(最終濃度在0.001-10μM範圍內及DMSO對照；溶劑二甲基亞碸之最終濃度係0.5%)。在72小時暴露後利用Cell Titre-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)評定細胞存活力。藉助4參數擬合利用量測數據測定 IC50值(於50%最大效應下之抑制濃度)，該等量測數據正規化至媒劑(DMSO)處理細胞(=100%)及在化合物暴露之前即刻獲取之量測讀數(=0%)。
4. 平衡搖瓶溶解度分析： 4a)於水中之熱力學溶解度
藉由平衡搖瓶法測定化合物於水中之熱力學溶解度(例如，參見E.H.Kerns,L.Di：Drug-like Properties：Concepts,Structure Design and Methods,276-286,Burlington,MA,Academic Press,2008)。製備藥物之飽和溶液並將溶液混合24h以確保達到平衡。將溶液離心以移除不溶部分並使用標準校正曲線測定化合物於溶液中之濃度。為製備試樣，在4mL玻璃小瓶中稱重2mg固體化合物。添加1mL磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)。將懸浮液於室溫下攪拌24hr。其後將溶液離心。為準備試樣用於標準校正，將2mg固體試樣溶解於30mL乙腈中。在超音波處理後，將溶液用水稀釋至50mL。藉由具有UV檢測之HPLC定量試樣及標準物。對於每一試樣，一式三份地實施兩個注射體積(5μl及50μl)。對於標準物實施三個注射體積(5μl、10μl及20μl)。
層析條件：HPLC管柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注射體積：試樣：3×5μl及3×50μl
標準物：5μl、10μl、20μl
流速：1.5mL/min
流動相：酸性梯度：
A：水/0.01% TFA
B：乙腈/0.01% TFA
0min → 95%A 5%B
0-3min → 35%A 65%B，線性梯度
3-5min → 35%A 65%B，等梯度
5-6min → 95%A 5%B，等梯度
UV檢測器：最大吸收附近之波長(介於200nm與400nm之間)
藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定試樣及標準物注射之面積以及溶解度值(以mg/l表示)之計算。
4b)於檸檬酸鹽緩衝液(pH 4)中之熱力學溶解度
熱力學溶解度係藉由搖瓶法來測定[文獻：Edward H.Kerns及Li Di(2008)Solubility Methods in：Drug-like Properties：Concepts,Structure Design and Methods，第276-286頁，Burlington,MA：Academic Press]。
製備藥物之飽和溶液並將溶液混合24h以確保已達到平衡。將溶液離心以移除不溶部分並使用標準校正曲線測定化合物於溶液中之濃度。
為製備試樣，在4ml玻璃小瓶中稱重1.5mg固體化合物。添加1ml檸檬酸鹽緩衝液(pH 4)。將懸浮液放至攪拌器上並於室溫下混合24hr。其後將溶液離心。為準備試樣用於標準校正，將0.6mg固體試樣溶解於19ml 1：1乙腈/水中。在超音波處理後，將溶液用1：1乙腈/水填充至20ml。
藉由具有UV檢測之HPLC定量試樣及標準物。對於每一試樣，一式三份地實施兩個注射體積(5μl及50μl)。對於標準物實施三個注射體積(5μl、10μl及20μl)。
化學品：檸檬酸鹽緩衝液pH 4(MERCK Art.109435；1L緩衝液，其由11,768g檸檬酸、4,480g氫氧化鈉、1,604g氯化氫組成)
層析條件係如下： HPLC管柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注射體積：試樣：3×5μl及3×50μl
標準物：5μl、10μl、20μl
流速：1.5ml/min
流動相：酸性梯度：
A：水/0.01% TFA
B：乙腈/0.01% TFA
0min：95%A 5%B
0-3min：35%A 65%B，線性梯度
3-5min：35%A 65%B，等梯度
5-6min：95%A 5%B，等梯度
UV檢測器：最大吸收附近之波長(介於200nm與400nm之間)
藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定試樣及標準物注射之面積以及溶解度值(以mg/l表示)之計算。
藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定試樣及標準物注射之面積以及溶解度值(以mg/l表示)之計算。
5. Caco-2滲透分析：
以4.5×104細胞/孔之密度將Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig,Germany)接種於24孔0.4μm孔徑插入板上，並在補充有10%胎牛血清、1% GlutaMAX(100×,GIBCO)、100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素(GIBCO)及1%非必需胺基酸(100×)之DMEM培養基中生長15天。使細胞在37℃下維持於加濕5% CO2氣氛中。每2至3天更換培養基。在運行滲透分析之前，用無FCS之hepes-碳酸鹽運輸緩衝液(pH 7.2)替換培養基。對於單層完整性之評定，量測跨上皮電阻(TEER)。將測試化合物預先溶解於DMSO中並以存於運輸緩衝液中之2μM之最終濃 度添加至頂端或基底外側區室中。在37℃下培育2h之前及之後，自兩個區室獲取試樣。在利用甲醇沈澱後藉由LC/MS/MS分析來分析化合物含量。計算頂端至基底外側(A→B)及基底外側至頂端(B→A)方向上之滲透率(Papp)。表觀滲透率係使用以下公式來計算：Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr係接收室中培養基之體積，Po係供給室中在t=o時測試藥物之量測峰面積或高度，S係單層表面積，P2係接受室中在培育2h後測試藥物之量測峰面積，且t係培育時間。基底外側(B)與頂端(A)之流出比係藉由用Papp B-A除以Papp A-B來計算。另外，計算化合物回收率。使用以下參考化合物對滲透性種類進行分類：安替比林(Antipyrine)、哌唑嗪(Pyrazosin)、維拉帕米(Verapamil)、氟伐他汀(Fluvastatin)、西咪替丁(Cimetidine)、雷尼替丁(Ranitidine)、阿替洛爾(Atenolol)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)。
6. 碳酸脫水酶分析
分析之原則係基於乙酸4-硝基苯基酯由碳酸脫水酶水解(Pocker及Stone,Biochemistry,1967,6,668)，隨後於400nm下藉助96通道分光光度計光度測定染料產物4-硝基酚鹽。
將2μL溶解於DMSO(100倍最終濃度)中且濃度範圍為0.03-10μmol/L(最終)之測試化合物一式四份地移取至96孔微量滴定板之孔中。使用含有溶劑而無測試化合物之孔作為參照值(1.無碳酸脫水酶之孔用於校正受質之非酶水解，及2.具有碳酸脫水酶之孔用於測定非抑制酶之活性)。
將188μL具有或無3單元/孔碳酸脫水酶-1[=人類碳酸脫水酶-1(Sigma，編號C4396)]以測定碳酸脫水酶-1抑制或3單元/孔碳酸脫水酶-2[=人類碳酸脫水酶-2(Sigma，編號C6165)]用於量測碳酸脫水酶-2抑制的分析緩衝液(10mmol/L Tris/HCl，pH 7.4，80mmol/L NaCl)移取至微量滴定板之孔中。藉由添加10微升溶解於無水乙腈中之受質溶液(1mmol/L乙酸4-硝基苯基酯(Fluka編號4602)(最終受質濃度：50μmol/L)開始酶反應。在室溫下將板培育15分鐘。於400nm之波長下藉由測光法量測吸光度。在將量測值正規化成無酶(=100%抑制)之孔中之反應物之吸光度及具有非抑制酶(=0%抑制)之孔中之反應物之吸光度後，計算酶抑制。使用該公司之自有軟體藉助4參數擬合來測定IC50值。
製備實例 化合物之合成
本發明式(I)之5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物之合成較佳係據如方案1-6中所示之一般合成順序實施。
除下述該等途徑外，亦可根據熟習有機合成技術者之常見一般知識使用其他途徑來合成靶化合物。因此，以下方案中例示之轉換次序並不意欲具有限制性，且可組合各種方案之適宜合成步驟以形成其他合成順序。另外，可在所例示轉換之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4及/或R5中之任一者之互變。該等修改可係(例如)保護基團之引入、保護基團之解離、官能團之還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉換包括彼等引入允許取代基之進一步互變之官能團者。適當保護基團及其引入及解離為熟習此項技術者所熟知(例如，參見T.W.Greene及P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。具體實例闡述於隨後段落中。此外，可實施兩個或更多個連續步驟而在該等步驟之間不實施處理，例如「一罐式」反應，如彼等熟習此項技術者熟知。
磺醯亞胺部分之幾何結構使得通式(I)化合物具有對掌性。可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法、較佳藉助對掌性固定相上之製備 型HPLC達成外消旋磺醯亞胺分離成其鏡像異構物。
Figure TWI613193BD00041
方案1圖解說明通式(I)化合物之較佳合成方法。在第一步驟中，使2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1；CAS編號884494-49-9)與式(2)之
Figure TWI613193BD00042
酸衍生物R2-B(OR)2反應，其中R2係如針對通式(I)化合物所定義，從而產生式(3)化合物。
Figure TWI613193BD00043
酸衍生物(2)可為
Figure TWI613193BD00044
酸(R=-H)或
Figure TWI613193BD00045
酸酯，例如其異丙酯 (R=-CH(CH3)2)，較佳為衍生自頻哪醇之酯，其中
Figure TWI613193BD00046
酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure TWI613193BD00047
(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
該偶合反應係藉由鈀觸媒來催化，例如藉由Pd(0)觸媒，例如四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、叁(二亞苄基丙酮)二-鈀(0)[Pd2(dba)3]；或藉由Pd(II)觸媒，例如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯基膦；或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。
較佳在溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀)存在下實施該反應。
(參閱：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中引用之參考文獻)。
在介於室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施該反應。此外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐實施該反應。較佳在1至36小時之反應時間後完成該反應。
在第二步驟中，使式(3)化合物與適宜式(4)之吡啶-2-胺反應，其中R1、R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義，從而產生式(5)化合物。此偶合反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應製備(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald in「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionss」，第2版：A.de Meijere、F.Diederich編輯：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
本文闡述較佳使用二噁烷中之叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)及碳酸銫。該等反應較佳於100℃下在微波爐或油浴中於氬氣氛下運行3-48小時。
在第三步驟中，亞胺化式(5)化合物，從而產生式(6)之相應硫亞胺(參見例如：a)C.Bolm等人，Organic Letters,2004,6,1305；b)J. Krüger等人，WO 2012/038411)。該亞胺化較佳係藉由使式(5)化合物與三氟乙醯胺及適宜氧化劑(例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲)在第三丁醇之鹼金屬鹽(例如第三丁醇鈉)存在下在作為溶劑之環狀醚(例如四氫呋喃及二噁烷或其混合物)中反應來實施。
氧化式(6)之硫亞胺，之後使三氟乙醯基去保護，從而產生式(I)之N-未經保護之磺醯亞胺(R5=H)(參見例如：a)A.Plant等人，WO 2006/037945；b)J.Krüger等人，WO 2012/038411)。該氧化較佳係藉由使式(6)化合物與高錳酸之鹼金屬鹽(例如高錳酸鉀)在作為溶劑之式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基之脂族酮(例如丙酮)中反應來實施。除非式(6)化合物中存在之三氟乙醯基已在上文所提及氧化過程中解離，否則其可藉由用適宜醇(例如脂族醇C1-C6-烷基-OH，較佳甲醇)中之適宜鹼(例如鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽，較佳碳酸鉀)處理所得中間體移除。該氧化亦較佳藉由以下方式實施：使式(6)化合物與基於過氧單硫酸酯之氧化劑(例如Oxone®(CAS編號37222-66-5))在適宜溶劑混合物(例如甲醇/水)中反應，且在情況需要額外DMF時，同時用氫氧化鉀水溶液控制反應混合物之pH，從而產生式(I)之N-未經保護之磺醯亞胺(R5=H)。
式(4)之吡啶-2-胺在某些情形下有市售，或可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法自(例如)相應4-羥基甲基吡啶-2-胺經由將其中含有之羥基轉化成適宜離去基團(例如氯或溴)、之後用通式R1-SH之硫醇親核置換來製備，其中R1係如針對通式(I)化合物所定義。若需要，該4-羥基甲基吡啶-2-胺中存在之胺基可由適宜保護基團保護。類似物中存在之胺基之保護基團及其引入及移除方法已為彼等熟習此項技術者熟知，參見(例如)T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley(1999)。式R1-SH之硫醇已為彼等熟習此項技術者已知且可以多種變化形式購得。
可使式(I)之N-未經保護之磺醯亞胺(R5=H)反應，從而產生式(I)之N-官能化衍生物。存在多種藉由將磺醯亞胺基團之氮官能化製備N-官能化磺醯亞胺之方法：
- 烷基化：參見例如：a)U.Lücking等人，US 2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922；c)C.Bolm等人，Synthesis 2009,10,1601。
- 醯基化：參見例如：a)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolm等人，Synthesis 2002,7,879；c)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2001,7,1118。
- 芳基化，參見例如：a)C.Bolm等人，Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolm等人，Synthesis 2000,7,911；d)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lücking等人，WO2007/71455。
- 與異氰酸酯反應：參見例如：a)V.J.Bauer等人，J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)S.Allenmark等人，Acta Chem.Scand.Ser.B 1983,325；d)U.Lücking等人，US2007/0191393。
- 與磺醯氯反應：參見例如：a)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnson等人，J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418；d)D.Craig等人，Tet.1995,51,6071；e)U.Lücking等人，US2007/191393。
- 與氯甲酸酯反應：參見例如：a)P.B.Kirby等人，DE2129678；b)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss等人，Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking等人，WO2005/37800。
- 與溴氰反應：參見例如：a)D.T.Sauer等人，Inorganic Chemistry 1972,11,238；b)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,2951；c) U.Lücking等人，WO 2011/29537。
本發明式(I)之5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物之替代合成方法闡述於方案2中。
在第一步驟中，使式(3)化合物(其中R2如針對通式(I)化合物所定義)與適宜式(7)之吡啶-2-胺(其中R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義)反應，從而產生式(8)化合物。此偶合反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald in「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionss」，第2版：A.de Meijere、F.Diederich編輯：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
本文闡述較佳使用二噁烷中之叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)及碳酸銫。該等反應較佳於100℃下在微波爐或油浴中於氬氣氛下運行3-48小時。
式(7)之吡啶-2-胺在某些情形下有市售，或可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法(例如藉由還原其相應羧酸或酯)來製備。
Figure TWI613193BD00048
Figure TWI613193BD00049
在第二步驟中，將式(8)化合物(其中R2、R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義)轉化為式(9)化合物(其中R2、R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義且其中LG代表離去基團，較佳氯或溴)。本文闡述較佳使用NMP或DMF及DCM中之亞硫醯氯用於形成氯化苄衍生物(LG=Cl)。形成溴化苄衍生物(LG=Br)之可能性係使用DCM中之四溴甲烷及三苯基膦(參見例如：Polla等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry,2004,12,1151)。
在第三步驟中，藉由以下方式將式(9)化合物轉化成式(5)之硫醚(其中R1、R2、R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義)：與式R1SH之適宜硫醇(其中R1係如針對式(I)化合物所定義)在鹼性條件下反應，從而產生式(5)之相應硫醚(參見例如：Sammond等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。式R1-SH之硫醇已為彼等熟習此項技術者已知且在可以多種變化形式購得。
在最終步驟中，如方案1中所述將式(5)之硫醚轉化成式(I)之相應磺醯亞胺。
本發明式(I)之5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物之另一替代合成方法闡述於方案3中。
Figure TWI613193BD00050
Figure TWI613193BD00051
在第一步驟中，將式(3)化合物(其中R2係如針對通式(I)化合物所定義)轉化成式(10)之5-氟-吡啶-2-胺。此反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald in「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionss」，第2版：A.de Meijere、F.Diederich編輯：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
本文闡述較佳使用THF中之雙(三甲基矽基)醯胺鋰、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯基。該等反應較佳於60℃下在油浴中於氬氣氛下運行3-24小時。
在第二步驟中，使式(10)化合物與適宜式(11)之吡啶衍生物(其中R1、R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義且其中LG代表離去基團，較佳氯)反應，從而產生式(5)化合物。此偶合反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald in「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionss」，第2版：A.de Meijere、F.Diederich編輯：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
本文闡述較佳使用二噁烷中之叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)及碳酸銫。該等反應較佳於100℃下在微波爐或油浴中於氬氣氛下運行3-48小時。本文闡述亦較佳使用甲苯及NMP中之氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯 基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯及磷酸鉀。該等反應較佳於100℃至130℃下在微波爐或油浴中於氬氣氛下運行2-24小時。
在最終步驟中，如方案1中所述將式(5)之硫醚轉化成式(I)之相應磺醯亞胺。
式(11)之吡啶衍生物可根據彼等熟習此項技術者已知之方法藉由以下方式製備：例如使用式R1-SH之硫醇(其中R1係如針對通式(I)化合物所定義)以與上文針對式(4)之吡啶胺及方案2中將式(9)之中間體轉化成式(5)之硫醚所述之類似方式將鹵代甲基轉化成式(11)化合物中存在之硫醚。該等鹵代甲基吡啶前體已為彼等熟習此項技術者已知，且在某些情形下有市售。
本發明式(I)之5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物之另一替代合成方法闡述於方案4中。
Figure TWI613193BD00052
在第一步驟中，使式(10)化合物(其中R2如針對通式(I)化合物所定義)與適宜式(12)之吡啶衍生物(其中R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義且其中LG代表離去基團，較佳氯)反應，從而產生式(8)化合物。此偶合反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald in「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionss」，第2版：A.de Meijere、F.Diederich編輯：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
本文闡述較佳使用甲苯及NMP中之氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯及磷酸鉀。該等反應較佳於100℃至130℃下在微波爐或油浴中於氬氣氛下運行2-24小時。
在隨後步驟中，首先如方案2中所述將式(8)之苄基醇轉化成式(5)之相應硫醚，且隨後如方案1中所述轉換成式(I)之相應磺醯亞胺。
式(12)之吡啶衍生物已為彼等熟習此項技術者已知且在可以多種變化形式購得。
本發明式(I)之5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物之另一替代合成方法闡述於方案5中。
Figure TWI613193BD00053
在第一步驟中，將式(11)之硫醚(其中R1、R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義且其中LG代表離去基團，較佳氯)氧化成式(13)之相應亞碸。存在多種將硫醚氧化成相應亞碸之方法(參見例如：(a)M.H. Ali等人，Synthesis 1997,764；(b)M.C.Carreno,Chem.Rev.1995,95,1717；(c)I.Patel等人，Org.Proc.Res.Dev.2002,6,225；(d)N.Khiar等人，Chem.Rev.2003,103,3651)。本文闡述較佳使用高碘酸及氯化鐵(III)。
在第二步驟中，對式(13)之亞碸實施銠催化之亞胺化，從而產生式(14)之相應磺醯亞胺(參見例如：Bolm等人，Org.Lett.2004,6,1305)。
在第三步驟中，使式(10)化合物(其中R2係如針對通式(I)化合物所定義)與式(14)之磺醯亞胺反應，從而產生式(I)之未經保護之磺醯亞胺(R5=H)。此偶合反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald in「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionss」，第2版：A.de Meijere、F.Diederich編輯：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
本文闡述較佳使用甲苯及NMP中之氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯及磷酸鉀。該等反應較佳於100℃至130℃下在微波爐或油浴中於氬氣氛下運行1-24小時。
本發明式(I)之5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物之另一替代合成方法闡述於方案6中。
在第一步驟中，藉由銠催化之亞胺化、之後在鹼性條件下去保護將式(13)之亞碸(其中R1、R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義且其中LG代表離去基團，較佳氯)轉化成式(15)之未經保護之磺醯亞胺(參見例如：Bolm等人，Org.Lett.2004,6,1305)。
在第二步驟中，藉由與吡啶中之氯甲酸乙酯反應將式(15)之未經保護之磺醯亞胺(其中R1、R3及R4係如針對通式(I)化合物所定義)轉化成式(16)之經保護之磺醯亞胺(參見例如：a)P.B.Kirby等人， DE2129678；b)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss等人，Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking等人，WO2005/37800)。
Figure TWI613193BD00054
在第三步驟中，使式(10)化合物(其中R2係如針對通式(I)化合物所定義)與式(16)之磺醯亞胺反應，從而產生式(I)之經保護之磺醯亞胺(R5=C(O)OEt)。此偶合反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald in「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionss」，第2版：A.de Meijere、F.Diederich編輯：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
本文闡述較佳使用甲苯及NMP中之氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯及磷酸鉀。該等反應 較佳於100℃至130℃下在微波爐或油浴中於氬氣氛下運行1-24小時。
在最後步驟中，藉由與式C1-C4-烷基-OH之脂族醇之鹼金屬鹽在相應脂族醇中反應將式(I)之經保護之磺醯亞胺(R5=C(O)OEt)轉化成式(I)之未經保護之磺醯亞胺(R5=H)。本文闡述較佳於60℃下使用乙醇中之乙醇鈉。
化合物之製備： 在化學品說明中及在以下實例中所用縮寫係：
br(寬)；CDCl3(氘化氯仿)；cHex(環己烷)；d(雙峰)；dd(雙峰之雙峰)；dtr(三重峰之雙峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二-異-丙基乙基胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)，DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲基亞碸)；eq(當量)；ES(電噴射)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(異-丙醇)；mCPBA(間-氯過氧苯甲酸)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)；MS(質譜)；NMP(N-甲基吡咯啶-2-酮)；NBS(N-溴琥珀醯亞胺)，NMR(核磁共振)；Oxone®(三聚鹽2KHSO5 * KHSO4 * K2SO4)；p(五重峰)；Pd(dppf)Cl2([1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)；q(四重峰)；RT(室溫)；s(單峰)；sat.aq.(飽和水溶液)；SiO2(矽膠)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氫呋喃)；tr(三重峰)；trd(雙峰之三重峰)。
實例之IUPAC名稱係使用ACD LABS之程式「ACD/Name batch 12.01版」產生。
實例1： (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00055
中間體1.1之製備： 2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶
Figure TWI613193BD00056
使用氬將具有存於1,2-二甲氧基乙烷(10.0mL)及2M碳酸鉀水溶液(5.8mL)中之2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1000mg；3.88mmol；APAC Pharmaceutical,LLC),(4-氟-2-甲氧基苯基)
Figure TWI613193BD00057
酸(660mg；3.88mmol；Aldrich Chemical公司)及四(三苯基膦)鈀(0)(449mg；0.38mmol)的批料脫氣。於100℃下將批料在氬氣氛下攪拌4小時。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯及THF稀釋並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，從而產生期望產物(947mg；3.70mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.27(m,1H),7.33(m,1H),7.24(m,1H),6.75(m,2H),3.83(s,3H)。
中間體1.2之製備： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00058
使用氬使含有存於二噁烷(6.0mL)中之2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(400mg；1.57mmol)、4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-胺(483mg；3.13mmol；UkrOrgSynthesis有限公司)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(40mg；0.07mmol)及碳酸銫(765mg；2.35mmol)的批料脫氣。在氬下添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(21mg；0.02mmol)並於100℃下將批料在密封壓力管中攪拌5小時。在冷卻 後，將批料用氯化鈉水溶液稀釋並用DCM(3×)萃取。使用Whatman過濾器過濾合併之有機相並濃縮。藉由層析(己烷至己烷/乙酸乙酯30%)純化殘餘物，從而產生期望產物(556mg；1.48mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.15(m,2H),7.61(m,1H),7.40(s,1H),7.35(br,1H),7.29(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,2H),3.83(s,3H),3.62(s,2H),2.03(s,3H)。
最終產物之製備：
在氬下，向第三丁醇鈉(111mg；1.15mmol)存於二噁烷(0.6mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醯胺(195mg；1.73mmol)存於二噁烷(0.5mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後，向攪拌混合物中逐滴添加新鮮製備之1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(247mg；0.86mmol)存於二噁烷(0.6mL)/THF(1.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後於10℃下將混合物攪拌10分鐘。最後，向攪拌混合物中逐滴添加5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(430mg；1.15mmol)存於二噁烷(1.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。於10℃下將混合物攪拌60分鐘。在冷卻下將批料用甲苯(2.0mL)稀釋並添加亞硫酸鈉水溶液(145mg；1.15mmol，存於2.0mL水中)，以使混合物之溫度保持低於15℃。添加氯化鈉水溶液並將批料用乙酸乙酯(3×)萃取。使用Whatman過濾器過濾合併之有機相並濃縮，從而產生粗製2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺，其未經進一步純化即使用。
向殘餘物中添加丙酮(6.0mL)及高錳酸鉀(814mg；5.15mmol)並將混合物於50℃下攪拌90分鐘。添加額外高錳酸鉀(223mg；1.42mmol)並於50℃下繼續攪拌4小時。最後，添加額外高錳酸鉀(305mg；1.93mmol)並於50℃下繼續攪拌150分鐘。在冷卻後，過濾批 料，用丙酮洗滌殘餘物並濃縮合併之濾液。將殘餘物溶解於MeOH(60mL)中，添加碳酸鉀(182mg；1.32mmol)並於RT下將反應混合物攪拌20分鐘。將批料用氯化鈉水溶液稀釋並用DCM(3×)萃取。使用Whatman過濾器過濾合併之有機相並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而產生期望產物(50mg；0.12mmol)。
Figure TWI613193BD00059
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.80(s,1H),8.20(m,1H),8.16(m,1H),7.79(m,1H),7.59(m,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.91(m,2H),4.36(m,2H),3.80(s,3H),3.72(s,1H),2.88(s,3H)。
中間體1.2之製備之替代程序： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00060
中間體1.3之製備： (2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲醇
Figure TWI613193BD00061
使用氬使含有存於二噁烷(8.0mL)中之2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(411mg；1.61mmol)、(2-胺基吡啶-4-基)甲醇(200mg；1.61mmol；ABCR GmbH & CO.KG)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(418mg；0.72mmol)及碳酸銫(784mg；2.41mmol)的批料脫氣。在氬氣氛下添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(147mg；0.16mmol)並於100℃下將批料攪拌29小時。在冷卻後，添加額外(2-胺基吡啶-4-基)甲醇(100mg；0.81mmol),(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(118mg；0.20mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(74mg；0.08mmol)並於100℃下將混合物攪拌19小時。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析(DCM/EtOH 9：1)純化殘餘物，從而產生期望產物(389mg；1.13mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.66(s,1H),8.17(m,1H),8.05(m,1H),7.80(m,1H),7.51(s,1H),7.31(m,1H),7.06(m,1H),6.88(m,1H),6.75(m,1H),5.31(tr,1H),4.44(d,2H),3.76(s,3H)。
最終產物之製備(中間體1.2之替代製法)：
於0℃下向(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲醇(350mg；1.01mmol)存於DCM(4.0ml)及NMP(0.4ml)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.19ml；2.55mmol)。於RT下將混合物攪拌7小時。將批料用碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉水溶液稀釋並用 DCM(3×)萃取。使用Whatman過濾器過濾合併之有機相並濃縮，從而產生粗製N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺，其未經進一步純化即用於下一步驟。
將殘餘物重新溶解於EtOH(12.0ml)中並將所得溶液冷卻至0℃。於0℃下向攪拌溶液中逐份添加甲烷硫醇鈉(158mg；2.26mmol)。於RT下將混合物攪拌4小時，之後將其用DCM稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析(DCM/EtOH 95：5)純化殘餘物，從而產生期望產物(301mg；0.81mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.15(m,2H),7.61(m,1H),7.40(br,2H),7.29(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,2H),3.83(s,3H),3.62(s,2H),2.03(s,3H)。
實例1之製備之替代程序： 中間體1.4之製備： (外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基}乙醯胺
Figure TWI613193BD00062
在氬氣氛下，向第三丁醇鈉(1.43g；14.9mmol)存於THF(12.0mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醯胺(2.53g；22.4mmol)存於THF(10.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後，向攪拌混合物中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(3.20g；11.2mmol)存於THF(12.0mL)中之新鮮製備之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後於10℃下將混合物攪拌10分鐘。最後，向攪拌混合物中逐滴添加5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫基)甲基]吡 啶-2-基}吡啶-2-胺(5.57g；14.9mmol；中間體1.2)存於二噁烷(12.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。於10℃下將混合物攪拌60分鐘。在冷卻下將批料用甲苯(40.0mL)稀釋並添加亞硫酸鈉水溶液(1.88g；14.9mmol，存於40.0mL水中)，以使混合物之溫度保持低於15℃。將批料用乙酸乙酯萃取三次(3×)。將合併之有機層用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(DCM至DCM/EtOH 95：5)純化殘餘物，從而產生期望產物(4.71g；9.72mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,1H),8.18(m,1H),7.83(s.1H),7.50(br,1H),7.32(m,1H),7.28(m,1H),6.79(m,3H),4.52(d,1H),4.21(d,1H),3.85(s,3H),2.71(s,3H)。
最終產物(實例1)之替代製法：
向2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺(4.64g；9.58mmol)存於DMF(350mL)、甲醇(100mL)及水(100mL)中之攪拌溶液逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)以將pH調節至10.5。添加Oxone®(5.00g；8.14mmol)並將混合物於室溫下攪拌4.5小時。在此期間，若需要，藉由逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH保持介於10-11。過濾混合物並用大量DCM洗滌濾餅。使用氯化氫水溶液(15%)將濾液之pH調節至6-7。將濾液用氯化鈉水溶液、之後硫代硫酸鈉水溶液(10%)洗滌。在使用旋轉蒸發器蒸發溶劑期間，固體物質自溶液沈澱。藉由抽吸過濾分離所沈澱固體，用DCM及二異丙醚洗滌並乾燥，從而產生期望產物(2.61g；6.43mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.82(s,1H),8.21(m,1H),8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.59(m,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.90(m,2H),4.35(m,2H),3.79(s,3H),3.75(s,1H),2.87(s, 3H)。
實例2及3： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺之鏡像異構物
Figure TWI613193BD00063
藉由製備型對掌性HPLC將(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(3.47g)分離成單一鏡像異構物。
Figure TWI613193BD00064
實例2：(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.80(s,1H),8.20(m,1H),8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.59(s,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.90(m,2H),4.37(d,1H),4.33(d,1H),3.79(s,3H),3.72(s,1H),2.87(s,3H)。
實例3：(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.80(s,1H),8.20(m,1H),8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.59(s,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.90(m,2H),4.37(d,1H),4.33(d,1H),3.79(s,3H),3.72(s,1H),2.87(s,3H)。
實例4： (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00065
中間體4.1之製備： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00066
在氬氣氛下於室溫下向2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(2.50g；9.78mmol；中間體1.1)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.18g；0.20mmol；Aldrich Chemical公司)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.19g；0.39mmol；Aldrich Chemical公司)存於THF(16.3mL)中之混合物中添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰存於THF中之溶液(1M；20.5 mL；20.53mmol；Aldrich Chemical公司)。於60℃下將混合物攪拌6小時。將混合物冷卻至-40℃並添加水(10ml)。在攪拌下使混合物緩慢升溫至室溫，添加固體氯化鈉並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次(2×)。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯60%)純化殘餘物，從而產生期望產物(2.04g；8.64mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.95(m,1H),7.20(m,1H),6.72(m,2H),6.46(m,1H),4.33(br,2H),3.61(s,3H)。
中間體4.2之製備： (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇
Figure TWI613193BD00067
於0℃下向2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸(10.00g；55.4mmol；Maybridge)存於THF(100mL)中之攪拌溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物存於THF中之1M溶液(221.5mL；221.5mmol)。使混合物於RT下反應過夜。隨後，在用冰浴冷卻的同時，向攪拌混合物中小心添加MeOH(22mL)。將批料用乙酸乙酯稀釋並用氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化殘餘物，從而產生純產物(7.24g；45.9mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.18(s,1H),7.09(s,1H),4.72(d,2H),2.55(s,3H),2.17(tr,1H)。
中間體4.3之製備： 2-氯-6-甲基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶
Figure TWI613193BD00068
於0℃下向(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(7.20g；45.7mmol)存於DMF(200mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(8.3mL；114.2mmol)。使混合物於10℃下反應2小時。隨後濃縮混合物，從而產生粗產物2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(17.08g)。
將粗製2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(8.04g)溶解於丙酮(250mL)中並在攪拌下逐滴添加甲烷硫醇鈉水溶液(21%，18.3mL，54.8mmol；Aldrich Chemical公司)。將混合物於RT下攪拌3小時，之後添加額外甲烷硫醇鈉水溶液(21%，15.3mL，45.7mmol；Aldrich Chemical公司)並將混合物於RT下攪拌過夜。最後，添加額外甲烷硫醇鈉水溶液(21%，15.3mL，45.7mmol；Aldrich Chemical公司)並將混合物於RT下攪拌6小時。將批料用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯20%)純化殘餘物，從而產生期望產物(7.05g；37.6mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.12(s,1H),7.05(s,1H),3.58(s,2H),2.54(s,3H),2.03(s,3H)。
中間體4.4之製備： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00069
使用氬使含有存於二噁烷(8.3mL)中之5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯 基)吡啶-2-胺(852mg；3.61mmol)、2-氯-6-甲基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(677mg；3.61mmol)及碳酸銫(1410mg；4.33mmol)的批料脫氣。在氬氣氛下添加(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(81mg；0.14mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(69mg；0.08mmol)並於100℃下將批料在密封壓力管中攪拌3小時。在氬氣氛下添加額外(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(81mg；0.14mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(69mg；0.08mmol)並於100℃下將批料在密封壓力管中再攪拌20小時。
在冷卻後，將混合物用乙酸乙酯稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，從而產生期望產物(628mg；1.62mmol)。
中間體4.5及4.6之製備： (外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基}乙醯胺及(外消旋)-N-{[(3-溴-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-2-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure TWI613193BD00070
在氬氣氛下，向第三丁醇鈉(71mg；0.74mmol)存於THF(1.0mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醯胺(125mg；1.11mmol)存於THF(1.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後，向攪拌混合物中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(158mg；0.55mmol)存於THF(1.0mL)中之新鮮製備之溶液，以使混合物之溫度保 持低於10℃。隨後於10℃下將混合物攪拌10分鐘。最後，向攪拌混合物中逐滴添加5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(286mg；0.74mmol)存於THF(1.5mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。於10℃下將混合物攪拌60分鐘。在冷卻下將批料用甲苯(4.0mL)稀釋並添加亞硫酸鈉水溶液(93mg；0.74mmol，存於7.0mL水中)，以使混合物之溫度保持低於15℃。將批料用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯100%)純化殘餘物，從而產生期望產物2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺(134mg；0.27mmol)及副產物N-{[(3-溴-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-2-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺(110mg；0.19mmol)。
中間體4.5：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.18(m,1H),7.70(s,1H),7.33(br,1H),7.29(m,1H),7.24(m,1H),6.79(m,2H),6.68(s,1H),4.49(d,1H),4.16(d,1H),3.86(s,3H),2.70(s,3H),2.48(s,3H)。
中間體4.6：
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.18(s,1H),7.84(s,1H),7.33(s,1H),7.29(m,1H),7.23(m,1H),6.78(m,2H),4.77(d,1H),4.36(d,1H),3.86(s,3H),2.80(s,3H),2.63(s,3H)。
最終產物之製備：
向2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺(126mg；0.25mmol)存於甲醇(5.0mL)及水(1.8mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氫氧化 鉀水溶液(25%)以將pH調節至10.5。添加Oxone®(132mg；0.22mmol)並將混合物於室溫下攪拌4.5小時。在此期間，若需要，藉由逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH保持介於10-11。4.5小時後，添加額外Oxone®(33mg；0.05mmol)並將混合物於室溫下再攪拌2.5小時。若需要，藉由逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH保持介於10-11。過濾混合物並用大量DCM洗滌濾餅。將濾液用氯化鈉水溶液、之後硫代硫酸鈉水溶液(10%)洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由層析(DCM至DCM/乙醇10%)純化殘餘物，從而產生期望產物(38mg；0.09mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.16(s,1H),7.60(s,1H),7.39(m,1H),7.30(m,2H),6.79(m,3H),4.34(d,1H),4.22(d,1H),3.86(s,3H),3.02(s,3H),2.79(br,1H),2.48(s,3H)。
實例4之製備之替代程序： 中間體4.1之製備： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00071
將存於無水THF(200mL)中之2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(20.00g；78.23mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.433g；1.563mmol)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.492g；3.129mmol)用氬脫氣三次。於RT下攪拌10分鐘後，添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液(156.5mL；1.0M；THF)並將反應混合物用氬再脫氣三次。將反應混合物於60℃下攪拌2.5小時。
將反應混合物冷卻至-20℃。添加稀釋之鹽酸水溶液(1.0M)，以便將pH調節至約5。使反應混合物達到RT並於此溫度下攪拌10分鐘。 隨後，用氫氧化鈉水溶液(5.0M)將pH調節至10-11。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用半飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。將有機層經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度：己烷至乙酸乙酯100%，在前4個管柱體積中具有5%二氯甲烷且其後10%二氯甲烷)純化殘餘物，從而產生期望化合物(12.04g；50.97mmol)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=7.85(d,1H),7.25(tr,1H),7.08-7.00(m,1H),6.91-6.81(m,1H),6.35(d,1H),5.84(s,2H)。
中間體4.3之製備： 2-氯-6-甲基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶
Figure TWI613193BD00072
於RT下在用水浴冷卻的同時向4-(溴甲基)-2-氯-6-甲基吡啶鹽酸鹽(4.60g；17.90mmol；Aldlab Chemicals,LLC；關於游離鹼，參見CAS 1227588-90-0)存於丙酮(100mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲烷硫醇鈉水溶液(21%，13.15mL，39.38mmol)。將混合物於RT下攪拌過夜。添加EtOAc並分離各層。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度：己烷至己烷/EtOAc 8：2)純化殘餘物，從而產生期望產物(2.60g,13.85mmol)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=7.24(s,1H),7.20(s,1H),3.66(s,2H),2.42(s,3H),1.95(s,3H)。
中間體4.4之製備： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00073
使用氬使含有存於二噁烷(15mL)中之5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(692.2mg；2.93mmol)、2-氯-6-甲基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(500mg；2.66mmol)及碳酸銫(1302mg；4.00mmol)的批料脫氣。在氬氣氛下添加(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(67.8mg；0.117mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(36.6mg；0.04mmol)並於100℃下將批料在密封壓力管中攪拌10小時。
將該等批料中之五者合併並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度：己烷至己烷/EtOAc 1：1)純化殘餘物，從而獲得期望產物(3.75g；9.68mmol)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,300K)：δ[ppm]=8.16(d,1H),7.56(d,1H),7.36-7.29(m,2H),7.21(s,1H),6.85-6.73(m,2H),6.72(s,1H),3.86(s,3H),3.61(s,2H),2.45(s,3H),2.06(s,3H)。
中間體4.5之製備： (外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基}乙醯胺
Figure TWI613193BD00074
中間體4.6之製備： (外消旋)-N-{[(3-溴-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-2-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure TWI613193BD00075
在氬氣氛下，向第三丁醇鈉(255.5mg；2.60mmol)存於無水THF(3.0mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醯胺(450.7mg；3.99mmol)存於無水THF(2.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後，向攪拌混合物中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(456.1mg；1.60mmol)存於THF(3.0mL)中之新鮮製備之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後於10℃下將混合物攪拌10分鐘。最後，向攪拌混合物中逐滴添加5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(1030mg；2.66mmol)存於無水THF(3.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。於10℃下將混合物攪拌1小時。在冷卻下將批料用甲苯(8.0mL)稀釋並在冷卻下添加亞硫酸鈉水溶液(335mg；2.66mmol，存於15.0mL水中)，以使混合物之溫度保持低於15℃。10分鐘後，將批料用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度：己烷至乙酸乙酯100%)純化殘餘物，從而得到期望產物2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺(1202mg；2.41mmol；含有5,5-二甲基乙內醯脲)及副產物N-{[(3-溴-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-2-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺(7mg；0.012mmol)。
為移除5,5-二甲基乙內醯脲，藉由矽膠上管柱層析(梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95：5)純化4個批料之3.76g產物，從而得到期望產物(3.39g；6.80mmol)。
中間體4.5：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.85(s,1H),8.17(d,1H),7.65-7.57(m,2H),7.34(dd,1H),7.09(dd,1H),6.96-6.87(m,1H),6.66(s,1H),4.56-4.48(m,1H),4.42-4.33(m,1H),3.80(s,3H),2.77(s,3H),2.34(s,3H)。
中間體4.6：(1H-NMR係自不同批料獲取)：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=10.02(s,1H),8.18(d,1H),7.83(s,1H),7.52(d,1H),7.38-7.31(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.96-6.87(s,1H),4.67-4.55(m,2H),3.80(s,3H),2.92(s,3H),2.51(br.s.,3H)。
中間體4.7及4.8之製備：
藉由對掌性HPLC分離3.76g外消旋2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺：
Figure TWI613193BD00076
中間體4.7： (+)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基}乙醯胺
Figure TWI613193BD00077
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.83(s,1H),8.17(d,1H),7.63-7.59(m,2H),7.34(dd,1H),7.09(dd,1H),6.94-6.88(m,1H),6.66(s,1H),4.52(d,1H),4.37(d,1H),3.80(s,3H),2.77(s,3H),2.34(s,3H)。
中間體4.8： (-)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基}乙醯胺
Figure TWI613193BD00078
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.83(s,1H),8.17(d,1H),7.63-7.59(m,2H),7.34(dd,1H),7.09(dd,1H),6.94-6.88(m,1H),6.66(s,1H),4.52(d,1H),4.37(d,1H),3.80(s,3H),2.77(s,3H),2.34(s,3H)。
最終產物(實例4)之替代製法： (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00079
將(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺(150mg；0.301mmol)溶解於甲醇(18.0mL)及水(9.0mL)中。於0℃至5℃下，用氫氧化鉀水溶液(15%)將pH調節至9-10。於此溫度下分批添加Oxone®(157.0mg；0.256mmol)並將pH保持於9-10下。於0℃至5℃下將混合物攪拌1小時並將pH保持於9-10下。
將反應混合物用2.0M鹽酸調節至pH 6-7。添加飽和氯化鈉水溶液並將反應混合物用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機相用硫代硫酸鈉水溶液(10%)洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇9：1)純化殘餘物，從而得到期望產物(100mg；0.239mmol)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.76(s,1H),8.18(d,1H),7.67(d,1H),7.57(s,1H),7.38-7.30(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.96-6.87(m,1H),6.77(s,1H),4.37-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.71(s,1H),2.87(s,3H),2.35(s,3H)。
實例5： (外消旋)-5-溴-N-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00080
向N-{[(3-溴-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-2-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺(161mg； 0.28mmol，中間體4.6)存於甲醇(15.0mL)及水(5.0mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)，以將pH調節至10.5。添加Oxone®(146mg；0.24mmol)並將混合物於室溫下攪拌4小時。在此期間，若需要，藉由逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH保持介於10-11。4小時後，再添加一份Oxone®(50mg；0.08mmol)並將混合物於室溫下再攪拌2.5小時。若需要，藉由逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH保持介於10-11。過濾混合物並用大量DCM/MeOH(2：1)洗滌濾餅。使用氯化氫水溶液(15%)將濾液之pH調節至pH 6.5，用DCM稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。最後用硫代硫酸鈉水溶液(10%)洗滌有機層。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析(DCM至DCM/乙醇5%)純化殘餘物，從而產生期望產物(44mg；0.09mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.14(m,1H),7.80(s,1H),7.32(m,2H),7.29(m,1H),6.78(m,2H),4.87(d,1H),4.59(d,1H),3.85(s,3H),3.07(s,3H),2.99(br,1H),2.62(s,3H)。
實例6： (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00081
中間體6.1之製備： 2-氯-6-甲氧基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶
Figure TWI613193BD00082
於RT下在用水浴冷卻的同時，向4-(溴甲基)-2-氯-6-甲氧基吡啶 (1000mg；4.2mmol，ZereneX Molecular Limited)存於丙酮(50mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲烷硫醇鈉水溶液(21%，1.4mL，4.2mmol；Aldrich Chemical公司)。將混合物於RT下攪拌3小時。將批料用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次(2×)。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯10%)純化殘餘物，從而產生期望產物(738mg；3.6mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=6.92(s,1H),6.61(s,1H),3.96(s,3H),3.56(s,2H),2.03(s,3H)。
中間體6.2之製備： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00083
在氬氣氛下於130℃下將5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(1281mg；5.4mmol，中間體4.1)、2-氯-6-甲氧基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(724mg；3.6mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(294mg；0.36mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(170mg；0.36mmol；Aldrich Chemical公司)及磷酸鉀(3773mg；17.77mmol)存於甲苯(84ml)及NMP(10mL)中之混合物在密封容器中攪拌4小時。在冷卻後，將批料用DCM稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯35%)純化殘餘物，從而產生純產物 (1212mg；3.00mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.15(m,1H),7.91(m,1H),7.29(m,1H),7.21(s,1H),6.77(m,3H),6.28(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.58(s,2H),2.06(s,3H)。
中間體6.3之製備： (外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基}乙醯胺
Figure TWI613193BD00084
在氬氣氛下，向第三丁醇鈉(143mg；14.9mmol)存於THF(2.0mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醯胺(252mg；2.23mmol)存於THF(2.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後，向攪拌混合物中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(255mg；0.89mmol)存於THF(2.0mL)中之新鮮製備之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後於10℃下將混合物攪拌10分鐘。最後，向攪拌混合物中逐滴添加5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(600mg；14.9mmol)存於THF(3.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。於10℃下將混合物攪拌3.5小時。在冷卻下將批料用甲苯(8.0mL)稀釋並添加亞硫酸鈉水溶液(187mg；14.9mmol，存於14.0mL水中)，以使混合物之溫度保持低於15℃。將批料用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(DCM至DCM/乙醇5%)純化殘餘物，從而產生期望產物(37mg；0.07mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.18(m,1H),7.56(m,1H),7.29(m,2H),7.12(m,1H),6.78(m,2H),6.25(s,1H),4.52(d,1H),4.07(d,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),2.70(s,3H)。
最終產物之製備：
向2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺(32mg；0.06mmol)存於甲醇(1.0mL)及水(0.6mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)以將pH調節至10.5。添加Oxone®(32mg；0.05mmol)並將混合物於RT下攪拌2.5小時。在此期間，若需要，藉由逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH保持介於10-11。過濾混合物並用大量DCM洗滌濾餅。將濾液用氯化鈉水溶液、之後硫代硫酸鈉水溶液(10%)洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而產生期望產物(9mg；0.02mmol)。
Figure TWI613193BD00085
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.26(m,2H),7.00(m,1H),6.77(m,2H),6.36(m,1H),4.30(d,1H), 4.19(d,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.01(s,3H),2.79(br,1H)。
實例6之製備之替代程序： (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00086
在氬氣氛下向(外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙酯(290mg；0.57mmol；實例15)存於乙醇(6.3mL)中之溶液中添加乙醇鈉存於乙醇(1.5mL；2.25mmol)中之新鮮製備之1.5M溶液。於60℃下將批料攪拌4小時。在冷卻後，將批料用氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮，從而產生期望產物(257mg；0.0.59mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.26(m,2H),7.00(m,1H),6.77(m,2H),6.36(m,1H),4.30(d,1H),4.19(d,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.01(s,3H),2.79(br,1H)。
實例7： (外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00087
中間體7.1之製備： 2-氯-6-甲氧基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶
Figure TWI613193BD00088
在氬氣氛下於110℃下將5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2000mg；8.47mmol，中間體4.1)、(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(1507mg；8.47mmol；ABCR GmbH & CO.KG)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(700mg；0.85mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(404mg；0.85mmol；Aldrich Chemical公司)及磷酸鉀(8986mg；42.33mmol)存於甲苯(40ml)及NMP(4mL)中之混合物攪拌135分鐘。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，從而產生純產物(1,350mg；3.57mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.06(s,1H),8.25(m,1H),7.71(m,1H),7.56(m,1H),7.35(m,1H),7.10(m,1H),6.93(m,1H),6.85(m,1H),5.47(tr,1H),4.49(d,2H),3.81(s,3H)。
中間體7.2之製備： N-{6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00089
於0℃下向(2-氯-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲醇(1.47g；3.89mmol)存於DMF(43mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.71mL；9.73mmol)。使混合物於RT下反應2小 時.隨後濃縮混合物，從而產生粗製N-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2.85g)。
將粗製N-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2.85g)溶解於丙酮(87mL)中並在攪拌下逐滴添加甲烷硫醇鈉水溶液(21%，5.2mL，15.58mmol；Aldrich Chemical公司)。將混合物於RT下攪拌6小時。將混合物用氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯20%)純化殘餘物，從而產生期望產物(1.24g；3.04mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.17(s,1H),7.50(m,3H),7.32(m,1H),6.90(s,1H),6.79(m,2H),3.87(s,3H),3.62(s,2H),2.07(s,3H)。
中間體7.3之製備： (外消旋)-N-{[(2-氯-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure TWI613193BD00090
在氬氣氛下，向第三丁醇鈉(176mg；1.84mmol)存於THF(2.0mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醯胺(312mg；2.76mmol)存於THF(2.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後，向攪拌混合物中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(394mg；1.38mmol)存於THF(3.0mL)中之新鮮製備之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後於10℃下將混合物攪拌10分鐘。最後，向攪拌混合物中逐滴添加N-{6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2- 甲氧基苯基)吡啶-2-胺(750mg；1.84mmol)存於THF(3.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於5℃。於5℃下將混合物攪拌3小時。在冷卻下將批料用甲苯(5.0mL)稀釋並添加亞硫酸鈉水溶液(232mg；1.84mmol，存於5.0mL水中)，以使混合物之溫度保持低於15℃。將批料用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯85%)純化殘餘物，從而產生期望產物(363mg；0.70mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.18(s,1H),8.12(br,1H),7.84(s,1H),7.37(m,1H),7.31(m,1H),6.80(m,3H),4.46(d,1H),4.24(d,1H),3.87(s,3H),2.75(s,3H)。
最終產物之製備：
向N-{[(2-氯-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺(495mg；0.95mmol)存於甲醇(15.0mL)及水(6.7mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)以將pH調節至10.5。添加Oxone®(498mg；0.81mmol)並將混合物於RT下攪拌90分鐘。在此期間，若需要，藉由逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH保持介於10-11。過濾混合物並用大量DCM及甲醇洗滌濾餅。使用氯化氫水溶液(15%)將濾液之pH調節至6-7。將濾液用氯化鈉水溶液、之後硫代硫酸鈉水溶液(10%)洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析(DCM至DCM/乙醇50%)純化殘餘物，從而產生期望產物(118mg；0.27mmol)。
實例8： (外消旋)-2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]磺醯亞胺醯基}乙醇
Figure TWI613193BD00091
中間體8.1之製備： 2-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]硫基}乙醇
Figure TWI613193BD00092
使用氬使含有存於二噁烷(14.2mL)中之2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(1387mg；5.43mmol，中間體1.1)、2-{[(2-胺基吡啶-4-基)甲基]硫基}乙醇(2000mg；10.85mmol；UkrOrgSynthesis有限公司)、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)(138mg；0.24mmol)及碳酸銫(2652mg；8.14mmol)的批料脫氣。在氬氣氛下添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(75mg；0.08mmol)並於100℃下將批料在密封容器中攪拌23小時。在冷卻後，將批料用DCM稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(DCM至DCM/EtOH 5%)純化殘餘物且最後自DCM/二異丙基醚結晶，從而產生期望產物(1500mg；3.72mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.15(m,2H),7.55(m,3H),7.28(m,1H),6.76(m,3H),3.82(s,3H),3.72(tr,2H),3.68(s,2H),2.66(tr,2H)。
中間體8.2之製備： N-(4-{[(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)硫基]甲基}吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00093
於RT下向2-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]硫基}乙醇(1490mg；3.69mmol)及咪唑(254mg；3.73mmol)存於DCM(16mL)中之攪拌溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(556mg；3.69mmol)。將反應混合物攪拌21小時，之後添加額外咪唑(51mg；0.74mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(111mg；0.74mmol)。將反應混合物在RT下再攪拌30小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取三次。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(DCM至DCM/EtOH 5%)純化殘餘物，從而產生期望產物(1358mg；2.62mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.17(m,2H),7.64(m 1H),7.39(m,2H),7.31(m,1H),6.86(m 1H),6.78(m,2H),3.85(s,3H),3.79(tr,2H),3.74(s,2H),2.62(tr,2H),0.92(s,9H),0.08(s,6H)。
中間體8.3之製備： (外消旋)-N-{(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]-λ 4 -亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure TWI613193BD00094
在氬氣氛下，向第三丁醇鈉(104mg；1.09mmol)存於THF(5.0mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醯胺(184mg；1.63mmol)存於THF(4.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後，向攪拌混合物中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(186mg；0.65mmol)存於THF(4.0mL)中之新鮮製備之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後於10℃下將混合物攪拌10分鐘。最後，向攪拌混合 物中逐滴添加N-(4-{[(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)硫基]甲基}吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(562mg；1.09mmol)存於THF(5.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於5℃。於5℃下將混合物攪拌5小時。在冷卻下將批料用甲苯(5.0mL)稀釋並添加亞硫酸鈉水溶液(137mg；1.09mmol，存於4.0mL水中)，以使混合物之溫度保持低於15℃。將批料用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由層析(DCM至ECM/EtOH 5%)純化殘餘物，從而產生期望產物(293mg；0.47mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.27(m,1H),8.17(m,1H),7.72(s,1H),7.38(m,2H),7.30(m,1H),6.79(m,3H),4.50(d,1H),4.41(d,1H),4.09(m,2H),3.85(s,3H),3.18(m,2H),0.92(s,9H),0.13(s,3H),0.12(s,3H)。
最終產物之製備：
向N-{(2-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺(188mg；0.30mmol)存於甲醇(45.0mL)及水(10.0mL)中之攪拌混合物中逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)以將pH調節至10.5。添加Oxone®(156mg；0.25mmol)並將混合物於RT下攪拌17小時。在此期間，若需要，藉由逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH保持介於10-11。過濾混合物並用大量DCM及甲醇洗滌濾餅。使用氯化氫水溶液(15%)將濾液之pH調節至6-7。將濾液用氯化鈉水溶液、之後硫代硫酸鈉水溶液(10%)洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而產生期望產物(50mg；0.12mmol)。
Figure TWI613193BD00095
Figure TWI613193BD00096
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.89(s,1H),8.18(m,2H),7.71(m,1H),7.66(s,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.91(m,1H),6.80(m,1H),5.30(tr,1H),4.62(d,1H),4.45(d,1H),3.82(m,1H),3.80(s,3H),3.74(m,1H),3.36(m,1H),3.18(m,1H)。
實例9： (外消旋)-N-(4-{[S-(2-胺基乙基)磺醯亞胺醯基]甲基}吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00097
中間體9.1之製備： (2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]-N-(三氟乙醯基)亞磺醯亞胺代醯基}乙基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure TWI613193BD00098
於0℃下向(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶- 4-基)甲醇(2000mg；5.83mmol，中間體1.3)存於DMF(60ml)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(1.06ml；14.56mmol)。於RT下將混合物攪拌2.5小時。將批料用碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉水溶液稀釋並用DCM萃取五次。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮，從而產生粗製N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(1730mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
將殘餘物溶解於DMF(12.5ml)並在攪拌下添加碳酸銫(3116mg；9.56mmol)及(2-硫基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(874mg；4.78mmol；Aldrich Chemical公司)。將混合物於RT下攪拌16小時，之後將其用氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化殘餘物，從而產生期望產物(1260mg；2.51mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.18(m,2H),7.59(m,1H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.31(m,1H),6.84(m,1H),6.75(m,2H),4.93(br,1H),3.85(s,3H),3.69(s,2H),3.32(m,2H),2.61(tr,2H),1.47(s,9H)。
中間體9.2之製備： (外消旋)-(2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]-N-(三氟乙醯基)亞磺醯亞胺代醯基}乙基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure TWI613193BD00099
在氬氣氛下，向第三丁醇鈉(115mg；1.19mmol)存於THF(1.0mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醯胺(202mg；1.79mmol)存於 THF(0.6mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後，向攪拌混合物中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(222mg；0.78mmol)存於THF(1.0mL)中之新鮮製備之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後於10℃下將混合物攪拌10分鐘。最後，向攪拌混合物中逐滴添加(2-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]硫基}乙基)胺基甲酸第三丁基酯(600mg；1.19mmol)存於THF(1.0mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。於10℃下將混合物攪拌80分鐘。在冷卻下將批料用甲苯(3.0mL)稀釋並添加亞硫酸鈉水溶液(150mg；1.19mmol，存於4.5mL水中)，以使混合物之溫度保持低於15℃。將批料用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯30%/70%)純化殘餘物，從而產生期望產物(579mg；0.94mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.48(br,1H),8.25(m,1H),8.18(m,1H),7.77(br,1H),7.48(m,1H),7.30(m,1H),6.80(m,3H),5.77(br,1H),4.40(s,2H),3.85(m,4H),3.71(m,1H),3.45(m,1H),3.32(m,1H),1.45(s,9H).
中間體9.3之製備： (外消旋)-(2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]磺醯亞胺醯基}乙基)胺基甲酸第三丁基酯
Figure TWI613193BD00100
向(2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]-N-(三氟乙醯基)亞磺醯亞胺代醯基}乙基)胺基甲酸第三丁基酯(438mg；0.71mmol)存於甲醇(14.0mL)及水(5.0mL)中之攪拌混 合物中逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)以將pH調節至10.5。添加Oxone®(373mg；0.61mmol)並將混合物於RT下攪拌2小時。在此期間，若需要，藉由逐滴添加氫氧化鉀水溶液(25%)將pH保持介於10-11。過濾混合物並用大量DCM洗滌濾餅。使用氯化氫水溶液(15%)將濾液之pH調節至6-7。將濾液用氯化鈉水溶液、之後硫代硫酸鈉水溶液(10%)洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析(己烷至乙酸乙酯)純化殘餘物，從而產生期望產物(139mg；0.26mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.26(m,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.53(m,1H),7.30(m,2H),6.92(m,1H),6.78(m,2H),5.55(br,1H),4.35(d,1H),4.22(d,1H),3.85(s,3H),3.72(m,2H),3.27(m,2H),1.47(s,9H)。
最終產物之製備：
向(外消旋)-(2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]磺醯亞胺醯基}乙基)胺基甲酸第三丁基酯(136mg；0.26mmol)存於DCM(10.7mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.59mL；7.65mmol)並將混合物於RT下攪拌過夜。濃縮批料並藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而產生期望產物(38mg；0.09mmol)。
Figure TWI613193BD00101
Figure TWI613193BD00102
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=8.24(m,1H),8.13(m,1H),7.67(s,1H),7.46(m,1H),7.38(s,1H),7.28(m,1H),6.91(m,1H),6.75(m,2H),4.40(d,1H),4.28(d,1H),3.83(s,3H),3.32(m,2H),3.17(m,2H)。
實例10： {[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基}氰胺
Figure TWI613193BD00103
於RT下向5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(75mg；0.19mmol；實例3；鏡像異構物2)及4-二甲基胺基吡啶存於DCM(1.0mL)中之攪拌溶液中添加溴化氰(39mg；0.37mmol)。將混合物於RT下攪拌24小時，之後將其在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而產生期望產物(36mg；0.08mmol)。
Figure TWI613193BD00104
Figure TWI613193BD00105
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.98(s,1H),8.22(m,2H),7.74(m,2H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.92(m,2H),5.03(m,2H),3.79(s,3H),3.45(s,3H)。
實例11： (外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基}胺基甲酸乙酯
Figure TWI613193BD00106
於0℃下向(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(75mg；0.19mmol；實例1)存於吡啶(2.0mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氯甲酸乙酯(26mg；0.24mmol)。移除冰浴並於RT下將混合物攪拌5小時，之後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而產生期望產物(24mg；0.05mmol)。
Figure TWI613193BD00107
Figure TWI613193BD00108
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.90(s,1H),8.20(m,2H),7.73(m,1H),7.68(s,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.91(m,2H),4.85(m,2H),3.98(q,2H),3.79(s,3H),3.25(s,3H),1.13(tr,3H)。
實例12： (外消旋)-1-乙基-3-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基}脲
Figure TWI613193BD00109
於RT下向(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(75mg；0.19mmol；實例1)及三乙胺(19mg；0.19mmol)存於DMF(2.0mL)中之攪拌溶液中添加異氰酸乙酯(13mg；0.19mmol)。將混合物於RT下攪拌7小時，之後將其用氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而產生期望產物(24mg；0.05mmol)。
Figure TWI613193BD00110
Figure TWI613193BD00111
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.83(s,1H),8.19(m,2H),7.72(m,1H),7.67(s,1H),7.33(m,1H),7.09(m,1H),6.90(m,2H),6.76(tr,1H),4.81(m,2H),3.79(s,3H),3.10(s,3H),2.97(m,2H),0.96(tr,3H)。
實例13： (外消旋)-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基}乙醯胺
Figure TWI613193BD00112
於0℃下向(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(75mg；0.19mmol；實例1)及三乙胺(19mg；0.19mmol)存於DCM(2.0mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙醯氯(16mg；0.20mmol)。移除冰浴並於RT下將混合物攪拌16小時，之後將其用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而產生 期望產物(8mg；0.02mmol)。
Figure TWI613193BD00113
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.90(s,1H),8.20(m,2H),7.73(m,1H),7.68(s,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.90(m,2H),4.84(m,2H),3.79(s,3H),3.21(s,3H),1.93(s,3H)。
實例14： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺鹽酸鹽；鏡像異構物2
Figure TWI613193BD00114
向實例3(50mg；0.12mmol)存於MeCN(6.0mL)中之攪拌溶液中添加氯化氫存於二噁烷中之溶液(4N,0.03mL；0.12mmol)並於RT下將批料攪拌1小時。濃縮批料，從而產生期望產物(50mg；0.11mmol)。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.34(m,2H),7.68(s,1H),7.55(m,1H),7.39(m,1H),7.21(m,1H),7.14(m,1H),6.95(m,1H),5.15(m,2H),3.82(s,3H),3.47(s,3H)。
實例15： (外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基}胺基甲酸乙酯
Figure TWI613193BD00115
中間體15.1之製備： 2-氯-6-甲氧基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶
Figure TWI613193BD00116
於RT下在用水浴冷卻的同時向4-(溴甲基)-2-氯-6-甲氧基吡啶(5.00g；21.4mmol)存於丙酮(250mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲烷硫醇鈉水溶液(21%，7.06mL，21.1mmol)。將反應混合物在RT下攪拌150分鐘。添加EtOAc並分離各層。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(梯度：己烷至己烷/EtOAc 9：1)純化殘餘物，從而產生期望產物(4.06g,19.9mmol)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,300K)：δ[ppm]=6.92(s,1H),6.61(s,1H),3.96(s,3H),3.56(s,2H),2.03(s,3H)。
中間體15.2之製備： (外消旋)-2-氯-6-甲氧基-4-[(甲基亞磺醯基)甲基]吡啶
Figure TWI613193BD00117
向2-氯-6-甲氧基-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(500mg；2.46mmol)存於乙腈(6.0mL)中之溶液中添加氯化鐵(III)(12mg；0.07mmol)並於0℃下將批料攪拌10分鐘。一次性添加高碘酸(599mg；2.63mmol)並於0℃下將混合物攪拌60分鐘，之後將其添加至硫代硫酸鈉五水合物(3.41g；13.75mmol)存於冰水(71mL)中之攪拌溶液中。將批料用固體氯化鈉飽和並用乙酸乙酯及DCM萃取。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮，從而產生期望產物(533mg；2.43mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=7.03(s,1H),6.77(s,1H),4.15(d,1H),3.93(d,1H),3.85(s,3H),3.30(s,3H)。
中間體15.3之製備： (外消旋)-2-氯-6-甲氧基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶
Figure TWI613193BD00118
於室溫下向(外消旋)-2-氯-6-甲氧基-4-[(甲基亞磺醯基)甲基]吡啶(4.30g；19.57mmol)、三氟乙醯胺(4.43g；39.15mmol)、氧化鎂(3.16g；78.30mmol)及乙酸銠(II)二聚體(0.22g；0.49mmol)存於DCM(146mL)中之懸浮液中添加碘苯二乙酸酯(9.46g；29.36mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾懸浮液並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH(1694mL)中並添加碳酸鉀(5.41g；39.15mmol)。將混合物攪拌90分鐘，之後將其在減壓下濃縮至約150mL。將批料用大量THF/EE(1：1)稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。將殘餘物重新溶解於 EtOAc/MeOH(1：1)中，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯50%至純乙酸乙酯)純化殘餘物，從而產生期望產物(2.715g；11.55mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=7.15(m,1H),6.90(m,1H),4.45(d,1H),4.35(d,1H),3.89(s,1H),3.85(s,3H),2.61(s,3H)。
中間體15.4之製備： (外消旋)-{[(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基}胺基甲酸乙酯
Figure TWI613193BD00119
於0℃下向(外消旋)-2-氯-6-甲氧基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶(500mg；2.13mmol)存於吡啶(10.0mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氯甲酸乙酯(0.265mL；2.77mmol)。移除冰浴並將混合物於RT下攪拌過夜，之後將其在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮，從而產生粗產物(660mg)，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.00(m,1H),6.74(m,1H),4.71(d,1H),4.63(d,1H),4.20(q,2H),3.96(s,3H),3.08(s,3H),1.34(tr,3H)。
最終產物之製備：
在氬氣氛下於130℃下將5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(381mg；1.61mmol),(外消旋)-{[(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙酯(330mg；1.08mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀 (II)甲基-第三丁基醚加合物(89mg；0.11mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(51mg；0.11mmol；Aldrich Chemical公司)及磷酸鉀(1142mg；5.38mmol)存於甲苯(25ml)及NMP(3mL)中之混合物攪拌2小時。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯/THF(1：1)稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷/乙酸乙酯80%)純化殘餘物，從而產生純產物(292mg；0.57mmol)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.17(m,1H),7.66(m,1H),7.29(m,1H),7.25(m,1H),7.09(s,1H),6.77(m,2H),6.35(m,1H),4.68(m,2H),4.20(q,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.09(s,3H),1.33(tr,3H)。
實例16： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺鹽酸鹽；鏡像異構物1
Figure TWI613193BD00120
於RT下向實例2(100mg；0.25mmol)存於MeCN(12.0mL)中之攪拌溶液中添加氯化氫存於二噁烷中之溶液(4N,0.06mL；0.25mmol)。將批料用超音波處理5分鐘且隨後濃縮，從而產生期望產物(112mg；0.25mmol)。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.34(m,2H),7.68(s,1H),7.55(m,1H),7.39(m,1H),7.21(m,1H),7.14(m,1H),6.95(m,1H),5.15(m,2H),3.82(s,3H),3.47(s,3H)。
實例17： (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯 基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00121
實例18： (外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基}乙醯胺
Figure TWI613193BD00122
中間體17.1之製備： (2,6-二氟吡啶-4-基)甲醇
Figure TWI613193BD00123
於0℃下向2,6-二氟吡啶-4-甲酸(5.32g；32.8mmol；Matrix Scientific，CAS編號88912-23-6)存於THF(85mL)中之攪拌溶液中添加硼烷-四氫呋喃 複合物存於THF中之1M溶液(13.2mL；131.2mmol)。使混合物於RT下反應過夜。隨後，在用冰浴冷卻的同時，向攪拌混合物中小心添加MeOH(15.9mL)。將批料用乙酸乙酯稀釋並用氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮，從而產生標題化合物(4.85g)，其未經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.06(s,2H),5.68(t,1H),4.62(d,2H)。
中間體17.2之製備： (2-胺基-6-氟吡啶-4-基)甲醇
Figure TWI613193BD00124
將(2,6-二氟吡啶-4-基)甲醇(330mg；2.27mmol)及33% w/w氨水溶液(19.8ml)之混合物放置於微波管中。使混合物於110℃下在密封管中在微波輻照下反應6小時。隨後將混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌並經硫酸鈉乾燥。在蒸發後，藉由矽膠上管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物，從而得到標題化合物(209mg,1.41mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=6.28(dd,1H),6.22(s,2H),5.99(s,1H),5.28(t,1H),4.37(d,2H)。
中間體17.3之製備： 4-(氯甲基)-6-氟吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00125
於0℃下向(2-胺基-6-氟吡啶-4-基)甲醇(194mg；1.36mmol)存於DCM(6.6ml)及NMP(0.44ml)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(0.25mL；3.41mmol)。使混合物於室溫下反應過夜。將批料用碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉水溶液稀釋並用DCM萃取三次。將合併之有機層過濾，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化粗物質，從而得到期望產物(161mg；0.94mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=6.45(s,1H),6.34(d,1H),6.13(s,1H),4.61(s,2H)。
中間體17.4之製備： 6-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00126
於0℃下向4-(氯甲基)-6-氟吡啶-2-胺(110mg；0.67mmol)存於乙醇(5.5mL)中之攪拌溶液中添加甲烷硫醇鈉(99mg；1.34mmol)。移除冷浴並將批料於室溫下攪拌3小時。將批料用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，從而產生期望產物(117mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=6.29(s,2H),6.24(d,1H),6.04(s,1H),3.54(s,2H),1.97(s,3H)。
中間體17.5之製備： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00127
在氬氣氛下於130℃下將6-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-胺(95mg；0.57mmol)、2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(217mg；0.8mmol；中間體1.1)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(44mg；0.054mmol；ABCR GmbH & Co.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(25.6mg；0.054mmol；Aldrich Chemical公司)及磷酸鉀(570mg；2.68mmol)存於甲苯(12.1ml)及NMP(0.94mL)中之混合物攪拌3小時。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，從而得到標題化合物(174mg；0.44mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.02(s,1H),8.27(d,1H),7.60-7.55(m,2H),7.36(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),6.51(s,1H),3.81(s,3H),3.70(s,2H),2.02(s,3H)。
中間體17.6之製備： (外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基}乙醯胺
Figure TWI613193BD00128
在氬氣氛下，向第三丁醇鈉(25.3mg；0.25mmol)存於二噁烷(1mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醯胺(60mg；0.51mmol)存於二噁烷(1mL)中之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後，向攪拌混合物中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(55mg；0.19mmol)存於二噁烷(1mL)中之新鮮製備之溶液，以使混合物之溫度保持低於10℃。隨後於環境溫度下將混合物攪拌10分鐘。最後，向攪拌混合物中逐滴添加5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(100mg；0.25mmol)存於二噁烷(1mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘。將批料用乙酸乙酯稀釋並添加亞硫酸鈉水溶液(10%)。將批料用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，從而得到標題化合物(52mg；0.1mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.19(s,1H),8.24(d,1H),7.68(s,1H),7.52(d,1H),7.36(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(td,1H),6.52(s,1H),4.65-4.43(m,2H),3.81(s,3H),2.81(s,3H)。
最終產物之製備：
將(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺(318mg；0.63mmol)溶解於甲醇(25ml)中。向此溶液中添加水(0.66ml)。向第一溶液中添加Oxone®(331mg：0.538mmol)存於水(2ml)中之溶液並攪拌所得混合物。藉由添加氫氧化鉀水溶液(5%)將pH保持介於6.8-7.2。100分鐘之反應時間後，添加額外量之Oxone®(156mg；0.253mmol)。將pH保持介於7.8-8.2。再攪拌20分鐘後，將批料用水(300ml)稀釋。用乙酸乙酯萃取懸浮液。將有機層用亞硫酸鈉水溶液(10%)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物，從而得到(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(66mg；0.16mmol；實例17)及(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}乙醯胺(126mg；0.24mmol；實例18)。
實例17： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.09(s,1H),8.25(d,1H),7.63(s,1H),7.58(d,1H),7.36(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),6.62(s,1H),4.44(s,2H),3.84(s,1H),3.81(s,3H),2.90(s,3H)。
實例18： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.24(s,1H),8.24(d,1H),7.77(s,1H),7.53(d,1H),7.36(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),6.61(s,1H),5.16(s,2H),3.81(s,3H),3.55(s,3H)。
實例19及20： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)-甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺之鏡像異構物
Figure TWI613193BD00129
藉由製備型對掌性HPLC將(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)-甲基]吡啶-2-基}-吡啶-2-胺(實例17，178mg)分離成單一鏡像異構物。
Figure TWI613193BD00130
實例21： (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00131
中間體21.1之製備： 2-氯-4-[(甲基硫基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶
Figure TWI613193BD00132
於0℃下向2-氯-4-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(490mg；1.18mmol；Anichem LLC；CAS編號1196154-47-8)存於乙醇(15mL)中之攪拌溶液中添加甲烷硫醇鈉(254mg；3.6mmol)。移除冷浴並將批料於室溫下攪拌3小時。將批料用飽和氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，從而產生粗產物。藉由矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，從而產生標題化合物(446mg；1.68mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.91(s,1H),7.82(s,1H),3.84(s,2H),1.97(s,3H)。
中間體21.2之製備： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00133
在氬氣氛下於130℃下將2-氯-4-[(甲基硫基)甲基]-6-(三氟甲基)吡 啶(246mg；0.38mmol；)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(157mg；0.66mmol；中間體4.1)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(31.1mg；0.038mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(17.9mg；0.038mmol；Aldrich Chemical公司)及磷酸鉀(400mg；1.88mmol)存於甲苯(10ml)及NMP(1mL)之混合物攪拌180分鐘。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，從而得到標題化合物(160mg；0.36mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.23(s,1H),8.28(d,1H),7.87(s,1H),7.79(d,1H),7.34(dd,1H),7.28(s,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),3.80(s,3H),3.77(s,2H),2.01(s,3H)。
中間體21.3之製備： (外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ 4 -亞硫烷基]乙醯胺
Figure TWI613193BD00134
向第三丁醇鈉(42.4mg；0.42mmol)存於二噁烷(1.5mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙醯胺(99.8mg；0.86mmol)存於二噁烷(1.5mL)中之溶液。隨後，向攪拌混合物中逐滴添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(122.4mg；0.43mmol)存於二噁烷(2mL)中之新鮮製備之溶液。隨後將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。最後，向攪拌混合物中逐滴添加5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲基硫基)甲基]-6-(三氟 甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺(225mg；0.43mmol)存於二噁烷(2mL)中之溶液。將混合物攪拌1小時。將批料用乙酸乙酯稀釋並添加亞硫酸鈉水溶液(10%)。將批料用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，從而得到標題化合物(123mg；0.22mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.40(s,1H),8.26(d,1H),8.00(s,1H),7.71(d,1H),7.35(dd,1H),7.23(d,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),4.80-4.45(m,2H),3.80(s,3H),2.82(s,3H)。
中間體21.4及21.5： (外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ 4 -亞硫烷基]乙醯胺之鏡像異構物
藉由製備型對掌性HPLC將(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-亞硫烷基]乙醯胺(638mg)分離成鏡像異構物。
Figure TWI613193BD00135
Figure TWI613193BD00136
中間體21.4、中間體21.3之(+)-鏡像異構物：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.40(s,1H),8.26(d,1H),8.00(s,1H),7.71(d,1H),7.35(dd,1H),7.23(s,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),4.76-4.47(m,2H),3.80(s,3H),2.82(s,3H),2.08(s,2H)。
中間體21.5、中間體21.3之(-)-鏡像異構物：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.40(s,1H),8.26(d,1H),8.00(s,1H),7.71(d,1H),7.35(dd,1H),7.23(d,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),4.77-4.46(m,2H),3.80(s,3H),2.82(s,3H)。
最終產物之製備：
藉由添加氫氧化鉀水溶液(10%)將(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-亞硫烷基]乙醯胺(122mg；0.22mmol；中間體21.3)存於甲醇(3.6ml)/水(0.32ml)中之溶液調節至pH 10.5。添加Oxone®(115mg；0.187mmol)。將所得混合物攪拌90min。若需要，藉由添加氫氧化鉀水溶液(10%)將pH保持介於10與11之間。添加額外量之Oxone®(34mg；0.055mmol)並於介於10與11之間之pH下將混合物攪拌60min。隨後將批料中和，用水(40ml)稀釋並用DCM萃取。將合併之有機層用亞硫酸鈉水溶液(10%)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物，從而得到標題化合物(43mg；0.09mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.31(s,1H),8.27(d,1H),7.96(s,1H),7.77(d,1H),7.39(d,1H),7.35(dd,1H),7.11(dd, 1H),6.93(td,1H),4.52(s,2H),3.89(s,1H),3.80(s,3H),2.91(s,3H)。
實例22及23： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺之鏡像異構物
Figure TWI613193BD00137
藉由製備型對掌性HPLC將(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟-甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺(實例21)分離成單一鏡像異構物。
Figure TWI613193BD00138
實例22，(+)-鏡像異構物：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.31(s,1H),8.27(d,1H),7.96(s,1H),7.77(d,1H),7.39(s,1H),7.35(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(td,1H),4.52(s,2H),3.90(s,1H),3.80(s,3H),2.91(s,3H)。
實例23，(-)-鏡像異構物：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.31(s,1H),8.27(d,1H),7.96(s,1H),7.77(d,1H),7.39(s,1H),7.35(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(td,1H),4.52(s,2H),3.90(s,1H),3.80(s,3H),2.91(s,3H)。
實例22之替代製法： (+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00139
實例24： (+)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]乙醯胺
Figure TWI613193BD00140
在與實例17及18之製備中所述類似之條件下使用(+)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-亞硫烷基]乙醯胺(175mg；0.3mmol；中間體 21.4)製備實例22及24。實施矽膠上管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)，從而產生(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺(94mg；0.2mmol；實例22)及(+)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]乙醯胺(20mg；0.03mmol，實例24)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.46(s,1H),8.26(d,1H),8.10(s,1H),7.72(d,1H),7.37-7.32(m,2H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),5.29-5.20(m,2H),3.81(s,3H),3.59(s,3H)。
替代製備實例23 (-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00141
實例25： (-)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]乙醯胺
Figure TWI613193BD00142
實例23及25係在與實例17及18之製備中所述類似之條件下使用(-)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-亞硫烷基]乙醯胺(165mg； 0.295mmol；中間體21.5)製備。實施矽膠上管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)，從而產生(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺(85mg；0.18mmol；實例23)及(-)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]乙醯胺(5mg；0.008mmol，實例25)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.46(s,1H),8.26(d,1H),8.10(s,1H),7.72(d,1H),7.38-7.31(m,2H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),5.28-5.19(m,2H),3.80(s,4H),3.59(s,3H)。
實例26： (外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00143
實例27： (外消旋)-N-{[(2-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]胺基}-6-氟吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure TWI613193BD00144
中間體26.1之製備： 2-氯-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟吡啶
Figure TWI613193BD00145
中間體26.1係在與中間體1.1之製備中所述類似之條件下使用2-氯-5-氟-4-碘吡啶(Manchester Organics，CAS編號884494-49-9)及(2-乙氧基-4-氟苯基)
Figure TWI613193BD00146
酸(ABCR，CAS編號480438-58-2)製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.49(d,1H),7.61(d,1H),7.42(dd,1H),7.10(dd,1H),6.92(trd,1H),4.10(q,2H),1.23(tr,3H)。
中間體26.2之製備： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00147
中間體26.2係在與中間體17.5之製備中所述類似之條件下使用6-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-胺(中間體17.4)及2-氯-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟吡啶製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.03(s,1H),8.27(d,1H),7.63(d,1H),7.57(s,1H),7.35(dd,1H),7.09(dd,1H),6.91(trd,1H),6.51(s,1H),4.10(q,2H),3.70(s,2H),2.02(s,3H),1.24(tr,3H)。
中間體26.3之製備： (外消旋)-N-[[(2-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]胺基}-6-氟吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ 4 -亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure TWI613193BD00148
中間體26.3係在與中間體17.6之製備中所述類似之條件下使用5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.20(s,1H),8.25(d,1H),7.68(s,1H),7.56(d,1H),7.36(dd,1H),7.09(dd,1H),6.91(trd,1H),6.51(s,1H),4.66-4.44(m,2H),4.10(q,2H),2.81(s,3H),1.27-1.22(m,5H)。
最終產物之製備：
實例26及27係在與實例17及18之製備中所述類似之條件下使用(外消旋)-N-[[(2-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]胺基}-6-氟吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺製備。
實例26： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.10(s,1H),8.26(d,1H),7.65-7.59(m,2H),7.36(dd,1H),7.09(dd,1H),6.91(trd,1H),6.62(s,1H),4.44(s,2H),4.11(q,2H),3.84(s,1H),2.90(s,3H),1.25(tr,3H)。
實例27： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.25(s,1H),8.24(d,1H),7.77(s,1H),7.57(d,1H),7.36(dd,1H),7.09(dd,1H),6.91(trd,1H),6.61(s,1H),5.16(s,2H),4.10(q,2H),3.55(s,3H),1.24(tr,3H)。
實例28及29： 4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)-甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺之鏡像異構物
Figure TWI613193BD00149
藉由製備型對掌性HPLC將(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟- N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)-甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(95mg，實例26)分離成單一鏡像異構物。
Figure TWI613193BD00150
實例28，(+)-鏡像異構物：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.10(s,1H),8.26(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.36(tr,1H),7.08(dd,1H),6.91(trd,1H),6.62(s,1H),4.44(s,2H),4.10(q,2H),3.85(br.s.,1H),2.90(s,3H),1.24(tr,3H)。
實例29，(-)-鏡像異構物：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.10(s,1H),8.26(d,1H),7.66-7.59(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.09(dd,1H),6.91(trd,1H),6.62(s,1H),4.44(s,2H),4.10(q,2H),3.84(s,1H),2.90(s,3H),1.24(tr,3H)。
實例30： (外消旋)-N-{4-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00151
中間體30.1之製備： N-{4-[(乙基硫基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00152
中間體30.1係在與中間體17.5之製備中所述類似之條件下使用4-[(乙基硫基)甲基]吡啶-2-胺(購自Enamine)及2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(中間體1.1)製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.73(s,1H),8.22(d,1H),8.10(d,1H),7.81(d,1H),7.54(s,1H),7.34(dd,1H),7.09(dd,1H),6.95-6.88(m,1H),6.81(dd,1H),3.80(s,3H),3.68(s,2H),2.45(q,2H),1.18(tr,3H)。
中間體30.2之製備： (外消旋)-N-{乙基[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]-λ 4 -亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure TWI613193BD00153
中間體30.2係在與中間體17.6之製備中所述類似之條件下使用N- {4-[(乙基硫基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.90(s,1H),8.23-8.17(m,2H),7.72(d,1H),7.67(s,1H),7.35(dd,1H),7.10(dd,1H),6.92(trd,1H),6.83(dd,1H),4.58-4.37(m,2H),3.80(s,3H),3.30-3.22(m,1H),3.12-3.01(m,1H),1.27(tr,3H)。
最終產物之製備：
實例30係在在與實例21之製備中所述類似之條件下使用(外消旋)-N-{乙基[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基]-λ4-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.80(s,1H),8.21(d,1H),8.16(d,1H),7.79(d,1H),7.60(s,1H),7.35(dd,1H),7.10(dd,1H),6.95-6.88(m,2H),4.36-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.68(s,1H),2.97(q,2H),1.25(t,3H)。
實例31： (外消旋)-N-{6-(二氟甲基)-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00154
中間體31.1之製備： (外消旋)-2-氯-6-(二氟甲基)-4-[(甲基亞磺醯基)甲基]吡啶
Figure TWI613193BD00155
於RT下向2-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(500mg,2.88mmol； UkrOrgSynthesis有限公司)及二氟甲烷亞磺酸鋅(DFMS；Baran等人，J.Am.Chem.Soc.2012,134,1494)(1702mg；5.76mmol)存於DCM(10.0mL)及水(4.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.22mL；2.88mmol)，之後在劇烈攪拌下緩慢添加第三丁基氫過氧化物(存於水中之70%溶液；1.23mL；8.64mmol)。24小時後，再次添加DFMS(1702mg；5.76mmol)及第三丁基氫過氧化物(存於水中之70%溶液；1.23mL；8.64mmol)並於RT下將批料攪拌22小時。將反應物在DCM與碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機層並將水層用DCM萃取兩次。使用Whatman過濾器過濾合併之有機層並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(DCM/EtOH 95：5)純化殘餘物，從而產生期望產物(130mg；0.54mmol)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,300K)：δ=7.53(s,1H),7.46(s,1H),6.82(tr,1H),4.05(d,1H),3.91(d,1H),2.60(s,3H)。
中間體31.2之製備： (外消旋)-N-[{[2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺
Figure TWI613193BD00156
於RT下向(外消旋)-2-氯-6-(二氟甲基)-4-[(甲基亞磺醯基)甲基]吡啶(124mg；0.52mmol)、三氟乙醯胺(117mg；1.04mmol)、氧化鎂(83mg；2.07mmol)及乙酸銠(II)二聚體(6mg；0.01mmol)存於DCM(3mL)中之懸浮液中添加碘苯二乙酸酯(250mg；0.78mmol)。將混合物於RT下攪拌18小時。經由矽藻土墊過濾懸浮液並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠上管柱層析(DCM至DCM/EtOH 95：5)純化殘餘物，從而產生期望產物(77mg；0.22mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δ=7.65(s,1H),7.56(s,1H),6.64(tr,1H),4.88(d,1H),4.72(d,1H),3.35(s,3H)。
最終產物之製備：
在氬氣氛下於130℃下將(外消旋)-N-[{[2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]-2,2,2-三氟乙醯胺(72.0mg；0.21mmol；)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(72.7mg；0.31mmol；中間體4.1)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加合物(17.0mg；0.02mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(9.8mg；0.02mmol；Aldrich Chemical公司)及磷酸鉀(218mg；1.03mmol)存於甲苯(4.8ml)及NMP(0.6mL)中之混合物攪拌2小時。在冷卻後，將批料用DCM稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機層並濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，從而得到期望產物(3.4mg；0.01mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),7.21(s,1H),6.80(m,2H),6.51(tr,1H),4.43(d,1H),4.31(d,1H),3.86(s,3H),3.05(s,3H),2.87(br,1H)。
實例32及33： 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺之鏡像異構物
Figure TWI613193BD00157
藉由製備型對掌性HPLC分離86mg外消旋5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺 (實例4)。
Figure TWI613193BD00158
實例32： (+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00159
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.73(s,1H),8.18(d,1H),7.67(d,1H),7.56(s,1H),7.38-7.30(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.77(s,1H),4.37-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.69(s,1H),2.87(s,3H),2.35(s,3H)。
實例33： (-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00160
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.73(s,1H),8.18(d,1H),7.67(d,1H),7.56(s,1H),7.37-7.31(m,1H),7.12-7.06(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.77(s,1H),4.37-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.69(d,1H),2.87(s,3H),2.35(s,3H)。
實例32之替代物： (+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00161
將(+)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺(300mg；0.602mmol；中間體4.7)溶解於甲醇(36.0mL)及水(18.0mL)中。於0℃至5℃下，用氫氧化水溶液(15%)將pH調節至9-10。於此溫度下分批添加Oxone®(315.0mg；0.512mmol)並將pH保持於9-10下。於0℃至5℃下將混合物攪拌1小時並將pH保持於9-10下。
將反應混合物用2.0M鹽酸調節至pH 6-7。添加飽和氯化鈉水溶液並將反應混合物用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層用硫代硫酸鈉水溶液(10%)洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。
合併五個該批料並藉由矽膠上管柱層析(梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇9：1)純化，從而產生期望產物(800mg；1.91mmol)。
[α]D 20 +11.4°(1.00,DMSO)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.75(s,1H), 8.20-8.17(m,1H),7.67(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.77(s,1H),4.38-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.71(s,1H),2.87(s,3H),2.35(s,3H)。
實例33之替代物： (-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺
Figure TWI613193BD00162
將(-)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-亞硫烷基}乙醯胺(296mg；0.594mmol；中間體4.8)溶解於甲醇(35.5mL)及水(17.8mL)中。於0℃至5℃下，用氫氧化水溶液(15%)將pH調節至9-10。於此溫度下分批添加Oxone®(310.0mg；0.505mmol)並將pH保持於9-10下。於0℃至5℃下將混合物攪拌1小時並將pH保持於9-10下。
將反應混合物用2.0M鹽酸調節至pH 6-7。添加飽和氯化鈉水溶液並將反應混合物用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層用硫代硫酸鈉水溶液(10%)洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。
合併五個該批料並藉由矽膠上管柱層析(梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇9：1)純化，從而產生期望產物(800mg；1.91mmol)。
[α]D 20=-14.0°(1.00,DMSO)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6,300K)：δ[ppm]=9.75(s,1H),8.19(d,1H),7.68(d,1H),7.58(s,1H),7.35(dd,1H),7.09(dd,1H),6.92(dtr,1H),6.78(s,1H),4.38-4.27(m,2H),3.81(s,3H),3.71(s,1H),2.88(s,3H),2.36(s,3H)。
下表1提供關於實例部分中所述化合物之概述：
Figure TWI613193BD00163
Figure TWI613193BD00164
Figure TWI613193BD00165
Figure TWI613193BD00166
Figure TWI613193BD00167
結果：
表2：本發明化合物對CDK9及CDK2之抑制
IC50(在50%最大效應下之抑制濃度)值以nM指示；「n.t.」意味著在此分析中未測試該等化合物。
①：實例編號
②：CDK9：如材料及方法之方法1a.下所述之CDK9/CycT1激酶分析
③：CDK2：如材料及方法之方法2.下所述之CDK2/CycE激酶分析
④：高ATP CDK9：如材料及方法之方法1b.下所述之CDK9/CycT1激酶分析
⑤高CDK2：如材料及方法之方法2b.下所述之CDK2/CycE激酶 分析
Figure TWI613193BD00168
Figure TWI613193BD00169
Figure TWI613193BD00170
Figure TWI613193BD00171
表3a及3b：HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780及MOLM-13細胞由本發明化合物之增殖抑制，如材料及方法之方法3.下所述測定。所有IC50(在50%最大效應下之抑制濃度)值以nM指示；「n.t.」意味著在此分析中未測試該等化合物。
①：實例編號
②：HeLa細胞增殖之抑制
③：HeLa-MaTu-ADR細胞增殖之抑制
④：NCI-H460細胞增殖之抑制
⑤：DU145細胞增殖之抑制
⑥：Caco-2細胞增殖之抑制
⑦：B16F10細胞增殖之抑制
□：A2780細胞增殖之抑制
□：MOLM-13細胞增殖之抑制
Figure TWI613193BD00172
Figure TWI613193BD00173
Figure TWI613193BD00174
Figure TWI613193BD00175
Figure TWI613193BD00176
Figure TWI613193BD00177
表4：本發明化合物於水中(於pH 6.5下)及於檸檬酸鹽緩衝液水溶液(於pH 4下，其係用於靜脈內投與之臨床標準調配物)之熱力學溶解度，如藉由材料及方法之方法4.下所述之平衡搖瓶法測定。
①：實例編號
②：於pH 6.5下於水中之溶解度，以mg/l表示。
③：於水性檸檬酸鹽緩衝液(pH4)中之溶解度，以mg/l表示
Figure TWI613193BD00178
Figure TWI613193BD00179
表5：本發明化合物之Caco-2滲透性，如在材料及方法之方法5.下所述測定。
①：實例編號
②：測試化合物之濃度，以μM指示。
③：Papp A-B(Mari)，以[nm/s]指示
④：Papp B-A(Mari)，以[nm/s]指示
⑤：流出比
Figure TWI613193BD00180
Figure TWI613193BD00181
表6：碳酸脫水酶-1及碳酸脫水酶-2之抑制，如在材料及方法之方法6.下所述測定
①：化合物編號
②：碳酸脫水酶-1之抑制：IC50(於50%最大效應下之抑制濃度)值係以nM指示。
③碳酸脫水酶-2之抑制：IC50(於50%最大效應下之抑制濃度)值係以nM指示。
Figure TWI613193BD00182

Claims (16)

  1. 一種通式(I)化合物，
    Figure TWI613193BC00001
     其中R1 代表C1-C3-烷基，其中該基團視情況經一個選自以下之群之取代基取代：羥基、-NH2；R2 代表基團
    Figure TWI613193BC00002
     R3 代表氫原子、氟原子或氯原子、或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；R4 代表氫原子或溴原子；R5 代表選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6 代表氟原子；R7 代表氫；R8 代表甲基或乙基；R9 代表甲基、乙基或三氟甲基；R10、R11 彼此獨立地代表選自以下之基團：氫、C1-C2-烷基-； 或其鏡像異構物或鹽。
  2. 如請求項1之通式(I)化合物，其中R1 代表甲基、乙基、2-羥基乙基或2-胺基乙基；R2 代表4-氟-2-甲氧基苯基或4-氟-2-乙氧基苯基；R3 代表氫原子、氟原子或氯原子、或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；R4 代表氫原子或溴原子；R5 代表氫原子或選自以下之基團：氰基、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)OC2H5、-C(O)N(H)C2H5；或其鏡像異構物或鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其係-(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-5-溴-N-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-胺；-(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；-(外消旋)-2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基] 胺基}吡啶-4-基)甲基]磺醯亞胺醯基}乙醇；-(外消旋)-N-(4-{[S-(2-胺基乙基)磺醯亞胺醯基]甲基}吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}氰胺；-(外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙酯；-(外消旋)-1-乙基-3-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}脲；-(外消旋)-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}乙醯胺；-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺鹽酸鹽；鏡像異構物2；-(外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}胺基甲酸乙酯；-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺鹽酸鹽；鏡像異構物1；-(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}乙醯胺；-(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺 醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(+)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)-吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]乙醯胺；-(-)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]胺基}-6-(三氟甲基)-吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基]乙醯胺；-(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-N-{[(2-{[4-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-氟吡啶-2-基]胺基}-6-氟吡啶-4-基)甲基]-(甲基)氧離子基-λ6-亞硫烷基}-2,2,2-三氟乙醯胺；-(+)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(-)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-N-{4-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)-甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；-(外消旋)-N-{6-(二氟甲基)-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺； -(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺，或其鏡像異構物或鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物，或其鏡像異構物或鹽其用於治療過度增殖病症、病毒誘導之傳染病及/或心血管疾病。
  5. 如請求項1至3中任一項之通式(I)化合物，或其鏡像異構物或鹽其用於治療肺癌、前列腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病。
  6. 一種醫藥組合，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或其鏡像異構物或鹽及至少一或多種選自由下列組成之群之其他活性成份：烷基化試劑、抗代謝藥、源於植物之抗腫瘤劑、激素治療劑、拓撲異構酶抑制劑、喜樹鹼(camptothecin)衍生物、激酶抑制劑、靶向藥物、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑、抗血管生成化合物及其他抗腫瘤藥物。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或其鏡像異構物或鹽及惰性、無毒之醫藥上適宜之佐劑的組合。
  8. 如請求項6之醫藥組合，其用於治療過度增殖病症、病毒誘導之傳染病及/或心血管疾病。
  9. 如請求項7之醫藥組合物，其用於治療過度增殖病症、病毒誘導之傳染病及/或心血管疾病。
  10. 一種通式(5)化合物，
    Figure TWI613193BC00003
     其中R1、R2、R3及R4係如請求項1至2中任一項針對通式(I)化合物所定義，或其鹽。
  11. 一種通式(6)化合物，
    Figure TWI613193BC00004
     其中R1、R2、R3及R4係如請求項1至2中任一項針對通式(I)化合物所定義，或其鏡像異構物或鹽。
  12. 一種通式(14)化合物，
    Figure TWI613193BC00005
     其中R1、R3及R4係如請求項1至2中任一項針對通式(I)化合物所定義，且其中LG代表離去基團，或其鏡像異構物或鹽。
  13. 一種通式(16)化合物，
    Figure TWI613193BC00006
     其中R1、R3及R4係如請求項1至2中任一項針對通式(I)化合物所定義，且其中LG代表離去基團，或其鏡像異構物或鹽。
  14. 一種製備式(6)化合物之方法，其中R1、R2、R3及R4係如請求項1至2中任一項針對式(I)化合物所定義，在該方法中，使式(5)化合物，其中R1、R2、R3及R4係如請求項1至2中任一項針對式(I)化合物所定義；
    Figure TWI613193BC00007
     與三氟乙醯胺及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲在第三丁醇之鹼金屬鹽存在下，在作為溶劑之環狀醚中反應，從而產生該式(6)化合物，
    Figure TWI613193BC00008
     且在該方法中，視情況將所得化合物用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
  15. 一種製備如請求項1至3中任一項之式(I)化合物之方法，在該方法中，將式(6)化合物，其中R1、R2、R3及R4係如請求項1至2中 任一項針對式(I)化合物所定義；
    Figure TWI613193BC00009
     用高錳酸之鹼金屬鹽在作為溶劑之式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基之脂族酮中氧化，之後，若該式(6)化合物中存在之該三氟乙醯基在上文所提及氧化過程中尚未裂解，則藉由用選自由鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽組成之群之適宜鹼在醇溶劑中處理所得中間體，以移除該三氟乙醯基，從而產生該式(I)化合物，其中R5係氫，
    Figure TWI613193BC00010
     且在該方法中，視情況將所得化合物用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
  16. 一種製備如請求項1至3中任一項之式(I)化合物之方法，在該方法中，將式(6)化合物，其中R1、R2、R3及R4係如請求項1至2中任一項針對式(I)化合物所定義；
    Figure TWI613193BC00011
     用基於過氧單硫酸酯之氧化劑在選自式C1-C3-烷基-OH之脂族醇、水及N,N-二甲基甲醯胺或其混合物之溶劑中氧化，從而產生該式(I)化合物，其中R5係氫，
    Figure TWI613193BC00012
     且在該方法中，視情況將所得化合物用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
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