JP5976814B2 - スルホキシイミン基を含有する二置換5−フルオロピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
向上した活性および/または有効性、
個々の治療上必要性に応じた有益なキナーゼ選択性プロファイル、
改善された副作用プロファイル、例えば、より少ない望ましくない副作用、
より低い強度の副作用、または低減した(細胞)毒性、
改善された理化学的特性、例えば、水および体液中での溶解性、
改善された薬物動態特性、例えば、用量低下またはより容易な投薬計画を可能とする特性、
および/または、例えば、より短い合成経路またはより容易な精製による、より容易な原体(drug substance) 製造。
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリール(heteroraryl)、フェニル-C1-C3-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C3-アルキル-から選択される基を表し、
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し:
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-,C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
b) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-アルケニル基、
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
c) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-アルキニル基、
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
d) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C7-シクロアルキル-基;
e) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-基;
f) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル基;
g) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール基;
h) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
i) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
j) そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
k) そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
l) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル- 基;
m)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル- 基;
R9は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン 、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい;]
またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩に関する。
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-C1-C3-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C3-アルキル-から選択される基を表し、
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し:
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
b) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C7-シクロアルキル-基;
c) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-基;
d) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル基;
e) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール基;
f) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
g)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
h) そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
i) そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
j) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル- 基;
k)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル- 基;
R9は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン 、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい;。
ここで、
R1は、C1-C6-アルキル-またはC3-C7-シクロアルキル-から選択される基を表し、
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し:
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9または-C(O)NR10R11から選択される基を表し、
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子から選択される基を表し、
R8は、以下から選択される基を表し:
a)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-C5-アルキル基、
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
b)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C2-アルキル-基;
R9は、C1-C5-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1-C5-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン 、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい;。
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、C1-C2-アルコキシ-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-の群から選択される、1または2の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し:
R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子から選択される基を表し;
R8 は、以下から選択される基を表し:
a) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン 、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
b) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
c) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
d) そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
e) そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
f) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル- 基;
g) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル- 基、
R9は、C1-C3-アルキル基を表し;
R10、R11 は、互いに独立して、水素、C1-C2-アルキル-から選択される基を表す;。
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、C1-C2-アルコキシ-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-の群から選択される、1または2の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し:
R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a) 同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-C3-アルキル基;
b) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
c) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
d) そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
e) そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
f) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル- 基;
g) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル- 基;
R9は、C1-C3-アルキル基を表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1-C2-アルキル-から選択される基を表す;。
ここで、
R1は、C1-C3-アルキル-またはシクロプロピル-から選択される基を表し、
R2は、以下から選択される基を表し:
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9または-C(O)NR10R11から選択される基を表し、
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表し、
R8は、以下から選択される基を表し:
a) フッ素により置換されていてもよい、C1-C3-アルキル基、
b) そのフェニル基が、ハロゲンにより置換されていてもよい、フェニル-C1-C2-アルキル-基、
R9は、C1-C3-アルコキシにより置換されていてもよい、C1-C6-アルキル-を表し、
R10、R11は、互いに独立して、水素またはC1-C6-アルキル-を表す。
R1 は、C1-C3-アルキル-またはシクロプロピル基を表し;
R2は、以下から選択される基を表し:
R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a) C1-C3-アルキル基;
b)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲンの群から選択される、1または2の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
R9は、C1-C2-アルキル基を表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1-C2-アルキル-から選択される基を表す;。
R1は、C1-C3-アルキル-から選択される基を表し;
R2は、以下から選択される基を表し:
R4は、水素原子から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a) C1-C2-アルキル基;
b)フェニル-C1-C2-アルキル-基;
R9は、C1-C2-アルキル基を表し;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1-C2-アルキル-から選択される基を表す;。
R1は、メチル基を表し;
R2は、以下から選択される基を表し:
R4は、水素原子から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a)メチル基;
b)ベンジル基;
R9は、エチル基を表し;
R10は、水素原子を表し;
R11は、メチル基を表す;。
R1は、メチル基を表し;
R2は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル-から選択される基を表し;
R3は、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し;
R4は、水素原子から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R9は、エチル基を表し;
R10は、水素原子を表し;
R11は、メチル基を表す;。
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい;。
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該基は、ヒドロキシルまたはメトキシの群から選択される1の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該基は、ヒドロキシルまたはメトキシの群から選択される1の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、C3-C7-ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該 C4-C6-シクロアルキル-、C3-C7-ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2-アルキル-、C1-C2-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン 、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン 、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい。
ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン 、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
(rac)-エチル[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル] フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-エチル{[3-({4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)ベンジル] (メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン}カルバメート
(rac)-4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
(rac)-エチル[(3-{[4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
(rac)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
(rac)-{[3-({4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
(rac)-1-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]-3-メチルウレア
(rac)-エチル[(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド; エナンチオマー 1
[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド; エナンチオマー 2
(rac)-[エチル(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
rac)-N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
(rac)-[(2,3-ジフルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3,4-ジフルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3,4-ジフルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
N-{3,4-ジフルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
(rac)-[(3-ブロモ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-ブロモ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3-ブロモ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
N-{3-ブロモ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メトキシベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メトキシ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メトキシ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メトキシ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
(rac)-[(3-{[4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}-5-フルオロベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)-ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(トリフルオロ-メチル)フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-[エチル(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン
N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロエチル)-ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタフルオロ-エチル)フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-[シクロプロピル(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)オキシド- λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン
(rac)-[シクロプロピル(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-ベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
(rac)-エチル [(3-{[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
(rac)-5-フルオロ-4-{4-フルオロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-[(3-クロロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-クロロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メチルベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メチル-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル}ピリミジン-2-アミン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル}ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 1
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル}ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー 2
2-メトキシエチル[(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート; 単一エナンチオマー
から選択される化合物またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩である。
のスルホキシイミン基の窒素が、当該技術分野において公知の方法にしたがって官能化され、それにより、本発明による一般式(I)の化合物が得られ、ここで、R5は水素ではなく、結果として得られる化合物は、所望により、適当な場合、対応する (i)溶媒および/または (ii) 塩基または酸により、その溶媒和化合物、塩および/または塩の溶媒和化合物へと変換される。
- アルキル化: 例えば: a) U. Luecking et al、US 2007/0232632; b) C.R. Johnson、J. Org. Chem. 1993、58、1922; c) C. Bolm et al、Synthesis 2009、10、1601を参照されたい。
- アシル化: 例えば: a) C. Bolm et al、Chem. Europ. J. 2004、10、2942; b) C. Bolm et al、Synthesis 2002、7、879; c) C. Bolm et al、Chem. Europ. J. 2001、7、1118を参照されたい。
- アリール化: 例えば: a) C. Bolm et al、Tet. Lett. 1998、39、5731; b) C. Bolm et al.、J. Org. Chem. 2000、65、169; c) C. Bolm et al、Synthesis 2000、7、911; d) C. Bolm et al、J. Org. Chem. 2005、70、2346; e) U. Luecking et al、WO2007/71455を参照されたい。
-イソシアネートとの反応: 例えば: a) V.J. Bauer et al、J. Org. Chem. 1966、31、3440; b) C. R. Johnson et al、J. Am. Chem. Soc. 1970、92、6594; c) S. Allenmark et al、Acta Chem. Scand. Ser. B 1983、325; d) U. Luecking et al、US2007/0191393を参照されたい。
-塩化スルホニルとの反応: 例えば: a) D.J. Cram et al、J. Am. Chem. Soc. 1970、92、7369; b) C.R. Johnson et al、J. Org. Chem. 1978、43、4136; c) A.C. Barnes、J. Med. Chem. 1979、22、418; d) D. Craig et al、Tet. 1995、51、6071; e) U. Luecking et al、US2007/191393を参照されたい。
-クロロホルミエート(chloroformiate)との反応: 例えば: a) P.B. Kirby et al、DE2129678; b) D.J. Cram et al、J. Am. Chem. Soc. 1974、96、2183; c) P. Stoss et al、Chem. Ber. 1978、111、1453; d) U. Luecking et al、WO2005/37800を参照されたい。
式 (5) のN-保護化合物:
の-C(O)O-エチル基が当該技術分野において公知の方法にしたがって脱保護され、したがって、本発明による一般式(I)の化合物が提供され、ここで、R5 は水素原子であり、そして、
結果として得られる化合物(上記に示す式 (6)のN-非保護スルホキシイミン)は、所望により、適当な場合、対応する (i) 溶媒および/または (ii) 塩基または酸との反応に供され、その溶媒和化合物、塩および/または塩の溶媒和化合物が生じる。
に関する。
に関する。
が、式 (4)の化合物:
との反応に供され、 それにより、本発明による一般式(I)の化合物が提供され、ここで、R5 は、-C(O)O-エチルであり、結果として得られる化合物(上記に示す式 (5)のN-保護スルホキシイミンを参照)は、所望により、適当な場合、対応する (i)溶媒および/または (ii) 塩基または酸により、その溶媒和化合物、塩および/または塩の溶媒和化合物へと変換される。
が、当該技術分野において公知の方法にしたがって酸化され、それにより、本発明による一般式(I)の化合物が提供され、ここで、R5 はシアノ基であり、そして結果として得られる化合物 (上記に示す式 (16)のN-シアノスルホキシイミン)が、所望により、適当な場合、対応する (i) 溶媒および/または (ii) 塩基または酸との反応に供され、その溶媒和化合物、塩および/または塩の溶媒和化合物とされる。
a) C. Bolm et al、Org. Lett. 2007、9、3809
b) J.E.G. Kemp et al、Tet. Lett. 1979、39、3785
c) M.R. Loso et al、US 特許公開 US2007/0203191
d) J.M. Babcock、US 特許公開 US2009/0023782。
に関する。
この方法において、式 (14)の化合物:
が、当該技術分野において公知の方法にしたがって、スルフィドのイミノ化に供され、それにより、式 (15)の化合物が提供され、結果として得られる化合物が、所望により、適当な場合、対応する (i) 溶媒および/または (ii) 塩基または酸との反応に供され、その溶媒和化合物、塩および/または塩の溶媒和化合物とされる。
a) C. Bolm et al、Org. Lett. 2007、9、3809、
b) C. Bolm et al、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011、21、4888、
c) J.M. Babcock、US 特許公開 US2009/0023782。
に関する。
[式中、R1、R3およびR4は、本発明による一般式(I)の化合物について規定された通りである]
に関する。
[式中、R1、R3およびR4は、本発明による一般式(I)の化合物について規定された通りである]
に関する。
・アルキル化剤としては、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタード、N‐オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド(glufosfamide)、マホスファミド、ベンダムスチン、およびミトラクトールが挙げられる; 白金配位(platinum-coordinated) アルキル化化合物としては、これらに限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、およびサトラプラチンが挙げられる;
・代謝拮抗剤としては、これらに限定されないが、メトトレキサート、6-メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンとの組み合わせての5-フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン(fludarabin)、5-アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン(decitabine)、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファイト(ocfosfite)、プレメトレキセド二ナトリウム(disodium premetrexed)、ペントスタチン、ペリトレキソール(pelitrexol)、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる;
・ホルモン療法剤としては、これらに限定されないが、エキセメスタン、ルプロン(Lupron)、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、11-ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 1 阻害剤、17-アルファヒドロキシラーゼ/17,20 リアーゼ阻害剤、例えば、酢酸アビラテロン、5-アルファレダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリドおよびエプリステリド、抗-エストロゲン、例えば、クエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター(Trelstar)、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗-アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス、および抗-プロゲステロンおよびそれらの組み合わせが挙げられる;
・植物由来抗-腫瘍物質は、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、エポチロン、例えば、サゴピロン(sagopilone)、イキサベピロンおよびエポチロン B、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、およびパクリタキセルから選択されるものが挙げられる;
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、10-ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン(epimbicin)、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン(pirambicin)、ピキサントロン、ルビテカン(rubitecan)、ソブゾキサン、タフルポシド(tafluposide)、およびそれらの組み合わせが挙げられる;
・免疫学的剤(Immunologicals)としては、インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-1aおよびインターフェロンガンマ-n1、およびその他の免疫増強剤(immune enhancing agent)、例えば、L19-IL2 およびその他のIL2 誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM-002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲマツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン (Corixa)、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビムリジン(Vimlizin)、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ(pemtumomab)、およびプロベンジ(Provenge); メリアル(Merial) 黒色腫ワクチンが挙げられる;
・生物反応修飾物質は、生体の防御機構または生物学的応答、例えば、組織細胞の生存、増殖または分化を調節して、それらに抗-腫瘍活性を持たせる剤であり; かかる剤としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ProMune、およびウベニメクスが挙げられる;
・抗-血管新生化合物としては、これらに限定されないが、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール(asentar)、アキシチニブ、レセンチン(recentin)、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート(brivanib alaninat)、シレンジタイド、コンブレタスタチン、DAST、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ(telatinib)、サリドマイド、ウクライン、およびビタキシン(vitaxin)が挙げられる;
・抗体としては、これらに限定されないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ(ipilimumab)、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、およびアレムツズマブが挙げられる;
・VEGF 阻害剤、例えば、ソラフェニブ、DAST、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン(recentin)、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ(telatinib)、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、およびラニビズマブ; パラディア(Palladia)
・EGFR (HER1) 阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびザクティマ(Zactima);
・HER2 阻害剤、例えば、ラパチニブ、トラスツズマブ、およびペルツズマブ(pertuzumab);
・mTOR 阻害剤、例えば、テムシロリムス、シロリムス/ラパマイシン、およびエベロリムス;
・c-Met 阻害剤;
・PI3K および AKT 阻害剤;
・CDK 阻害剤、例えば、ロスコビチンおよびフラボピリドール;
・スピンドルアセンブリーチェックポイント阻害剤および標的化(targeted) 抗-有糸分裂剤、例えば、PLK 阻害剤、オーロラ(Aurora) 阻害剤 (例えば、ヘスペラジン(Hesperadin))、チェックポイントキナーゼ阻害剤、およびKSP 阻害剤;
・HDAC 阻害剤、例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、MS275、ベリノスタット、およびLBH589;
・HSP90 およびHSP70 阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ(carfilzomib);
・セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、MEK 阻害剤(例えば、RDEA 119) および Raf 阻害剤、例えば、ソラフェニブ;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ(tipifarnib);
・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、DAST、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、AZD2171、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ(telatinib)、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ(pertuzumab)、およびc-Kit 阻害剤; パラディア(Palladia)、マシチニブ(masitinib);
・ビタミン D 受容体アゴニスト;
・Bcl-2 タンパク質阻害剤、例えば、オバトクラックス、オブリメルセンナトリウム、およびゴシポール;
・分化 20 受容体アンタゴニストのクラスター、例えば、リツキシマブ;
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン;
・腫瘍壊死アポトーシス誘導性リガンド受容体 1 アゴニスト、例えば、マパツムマブ;
・5-ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、rEV598、キサリプローデ(xaloprode)、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール(Zindol)、およびAB-1001;
・インテグリン阻害剤、例えば、アルファ5-ベータ1 インテグリン阻害剤、例えば、E7820、JSM 6425、ボロシキシマブ、およびエンドスタチン;
・アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド(Android)、プロストエイド、アンドロムスチン(andromustine)、ビカルタミド、フルタミド、アポ-シプロテロン、アポ-フルタミド、クロルマジノン酢酸エステル、アンドロクール(Androcur)、タビ(Tabi)、酢酸シプロテロン、およびニルタミド;
・アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノ-グルテチミド、およびホルメスタン;
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;
・その他の抗-癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン(ampligen)、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、I-アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン(tazaroten)、ベルケード、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン(darinaparsin)、およびトレチノイン。
(1) いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍増殖の低減においてより良好な有効性を与えるか、あるいは腫瘍を排除さえする、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供する、
(3)単剤化学療法および特定のその他の併用療法により観察されるものと比較して、より少ない有害な薬理学的合併症をもたらし、患者に良好に耐用される化学療法を提供する、
(4)哺乳類、特にヒトにおけるより広範囲な様々な癌のタイプの治療を提供する、
(5)治療される患者の間でのより高い応答率を提供する、
(6)標準的化学療法治療と比較して、治療される患者の間でより長い生存期間を提供する、
(7)腫瘍進行のためのより長い時間を提供する、および/または、
(8)その他の癌剤の組み合わせがアンタゴニスト効果を生じる既知の例と比較して、単独で使用した剤のものと少なくとも同様に良好な有効性および耐容性の結果を生じる。
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に断りのない限り重量パーセンテージであり; 部は重量部である。液体/液体溶液の、溶媒比、希釈率および濃度データは各場合において体積に基づくものである。
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の和を試験の回数で割った値を表し、そして、
・中央値は、昇順または降順にて並べた場合の値の群の真ん中の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値(median) は真ん中の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値(median)は2つの真ん中の値の算術平均である。
本発明の化合物のCDK9/CycT1 -阻害活性は、以下のパラグラフに記載するようなCDK9/CycT1 TR-FRET アッセイを用いて定量した:
酵素および被験化合物のプレインキュベーション後の高ATP濃度での本発明の化合物のCDK9/CycT1 -阻害活性は、以下のパラグラフに記載するようなCDK9/CycT1 TR-FRET アッセイを用いて定量した:
本発明の化合物のCDK2/CycE -阻害活性は、以下のパラグラフに記載するようにCDK2/CycE TR-FRET アッセイを用いて定量した:
培養腫瘍細胞 (HeLa、ヒト 子宮頸部腫瘍細胞、ATCC CCL-2; NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177; A2780、ヒト卵巣癌細胞、ECACC # 93112519; DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH Berlin; Caco-2、ヒト結腸直腸癌細胞、ATCC HTB-37; B16F10、マウスメラノーマ細胞、ATCC CRL-6475)を、96-ウェルマルチタイタープレート中、200μL のそれらそれぞれの10% ウシ胎児血清を追加した増殖培地中で、5,000細胞/ウェル (DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3,000細胞/ウェル (NCI-H460、HeLa)、2,500 細胞/ウェル (A2780)、1,500 細胞/ウェル(Caco-2)、または1000 細胞/ウェル (B16F10) の密度でプレートに播いた。24 時間後、1つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞をクリスタル・バイオレット (以下参照) で染色し、一方、その他のプレートの培地を新鮮な培地 (200 μl)により置換し、それに対して、被験物質を様々な濃度 (0 μM、ならびに0.001-10μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は0.5%であった)にて添加した。細胞を4日間被験物質の存在下でインキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタル・バイオレットで染色することにより決定した:細胞を20 μl/測定点の11% グルタル・アルデヒド溶液の添加により、15分間室温で固定した。固定した細胞の水による3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を、100 μl/測定点の0.1% クリスタル・バイオレット溶液 (pH 3.0)の添加により染色した。染色した細胞の水による3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。染料を100 μl/測定点の10% 酢酸溶液の添加により溶解させた。吸光度(extinction)を595 nmの波長にて測光法により決定した。パーセントにおける、細胞数の変化を、測定値の、ゼロ点プレートの吸光度値(=0%)および非処理 (0 μm) 細胞の吸光度(=100%)に対する正規化により算出した。IC50 値(最大効果の50%の阻害濃度)を4 パラメーターフィットにより決定した。
水中の化合物の熱力学的溶解度を、平衡振盪フラスコ方法 (例えば: E.H. Kerns、L. Di: Drug-like Properties: Concepts、Structure Design and Methods、276-286、Burlington、MA、Academic Press、2008を参照されたい)により決定した。薬物の飽和溶液を調製し、溶液を24時間混合して平衡に達することを確実にした。溶液を遠心分離して不溶性画分を除き、溶液中の化合物の濃度を標準検量線を用いて決定した。サンプルを調製するために、2 mgの固体化合物を4 mLのガラスバイアルに計量して入れた。1 mLのリン酸バッファー pH 6.5を添加した。懸濁液を24時間室温で撹拌した。溶液をその後遠心分離した。標準校正のためのサンプルを調製するために、2 mgの固体サンプルを30 mLのアセトニトリルに溶解した。超音波処理後、溶液を水で希釈して50 mLとした。サンプルおよび標準をUV-検出を備えたHPLCにより定量した。各サンプルにつき、2つの注入体積 (5および50 μl)を三連で作成した。3つの注入体積 (5 μl、10 μl および20 μl)を標準のために作成した。
HPLC カラム: Xterra MS C18 2.5 μm 4.6 x 30 mm
注入体積:サンプル: 3x5μl および 3x50μl
標準: 5μl、10μl、20μl
流速(flow): 1.5mL/分
移動相: 酸性グラジエント:
A: 水 / 0.01% TFA
B: アセトニトリル / 0.01% TFA
0分 → 95%A 5%B
0-3分→ 35%A 65%B、リニアグラジエント
3-5分→ 35%A 65%B、定組成(isocratic)
5-6分→ 95%A 5%B、定組成(isocratic)
UV 検出器:吸収極大の付近の波長(200および400nmの間)
アッセイの原理は、炭酸脱水酵素による4-ニトロフェニルアセテートの加水分解(Pocker & Stone、Biochemistry、1967、6、668)、およびそれに続く染料生成物 4-ニトロフェノラートの400 nmでの96-チャンネル分光光度計による光度定量に基づく。
化合物の合成
CDCl3 (重水素化クロロホルム); cHex (シクロヘキサン); d (二重項); DCM (ジクロロメタン); DIPEA (ジ-イソ-プロピルエチルアミン); DME (1,2-ジメトキシエタン)、DMF (ジメチルホルムアミド); DMSO (ジメチルスルホキシド); eq (当量); ES (エレクトロスプレー); EtOAc (酢酸エチル); EtOH (エタノール); iPrOH (イソ-プロパノール); mCPBA (メタ-クロロ過安息香酸)、MeCN (アセトニトリル)、MeOH (メタノール); MS (質量分析); NBS (N-ブロモサクシニミド)、NMR (核磁気共鳴); p (五重項(pentet)); Pd(dppf)Cl2 (ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) 錯体); iPrOH (イソ-プロパノール); q (四重項); RT (室温); s (一重項); sat. aq. (飽和水性); SiO2 (シリカゲル); TFA (トリフルオロ酢酸); TFAA (無水トリフルオロ酢酸)、THF (テトラヒドロフラン); tr (三重項)。
(rac)-エチル[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
1-[(メチルスルファニル)メチル]-3-ニトロベンゼン
(rac)-1-[(メチルスルフィニル)メチル]-3-ニトロベンゼン
(rac)-2,2,2-トリフルオロ-N-[メチル(3-ニトロベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]アセトアミド
(rac)-1-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-3-ニトロベンゼン
(rac)-エチル [メチル(3-ニトロベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
(rac)-エチル [(3-アミノベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン
トルエン (18.0 ml)および1-メチルピロリジン-2-オン (2.4 ml)中の (rac)-エチル[(3-アミノベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート (346 mg; 1.35 mmol)、2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン (450 mg; 1.75 mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加体(adduct) (84 mg; 0.10 mmol; ABCR GmbH & CO. KG)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (48 mg; 0.10 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.)およびリン酸カリウム (1431 mg; 6.7 mmol)を有するバッチをアルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン下で3 時間130℃でマイクロ波オーブン中で撹拌した。冷却後、バッチを飽和水性塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル (2x) で抽出した。合わせた有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (DCM / EtOH 95:5) により精製し、所望の生成物 (208 mg; 0.44 mmol) を得た。
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
(rac)-エチル{[3-({4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)ベンジル](メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン}カルバメート
4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-フルオロピリミジン
実施例 3 を、実施例 1の調製に記載されているものと同様の条件下で4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-フルオロピリミジンおよび(rac)-エチル[(3-アミノベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメートを用いて調製した。バッチをカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 1:4) により精製した。
(rac)-4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
(rac)-エチル[(3-{[4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
2-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン
実施例 5を、実施例 1の調製に記載されているものと同様の条件下で2-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジンおよび (rac)-エチル[(3-アミノベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメートを用いて調製した。バッチを分取HPLC により精製した。
(rac)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
(rac)-{[3-({4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
2-ブロモ-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (22.0 mg; 0.12 mmol) をMeOH (0.44 mL)中の4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン (37.0 mg; 0.08 mmol)、シアナミド (4.5 mg; 0.11 mmol)およびカリウム 2-メチルプロパン-2-オラート (11.1 mg; 0.10 mmol) の溶液にRTで添加した。バッチを4 時間撹拌し、その後それを DCMおよび水性チオ硫酸ナトリウム溶液で希釈した。バッチをDCM (2x) で抽出した。合わせた有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮し、粗 (rac)-[[3-({4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)ベンジル](メチル)-λ4-スルファニリデン]-シアナミドを得、これをさらに精製せずに用いた。
(rac)-1-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]-3-メチルウレア
(rac)-エチル[(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
1-フルオロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-ニトロベンゼン
(rac)-1-フルオロ-3-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-ニトロベンゼン
(rac)-2,2,2-トリフルオロ-N-[(3-フルオロ-5-ニトロベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]アセトアミド
(rac)-1-フルオロ-3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-ニトロベンゼン
(rac)-エチル[(3-フルオロ-5-ニトロベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
(rac)-エチル[(3-アミノ-5-フルオロベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
実施例 9 を、実施例 1の調製に記載されているものと同様の条件下で2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジンおよび(rac)-エチル[(3-アミノ-5-フルオロベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメートを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (DCM / EtOH 95:5) により精製した。
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}-ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
DCM (8.1 mL)および塩化ルテニウム(III)水和物 (55 mg; 0.24 mmol) を水 (6.3 mL)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム (1040 mg; 4.86 mmol) の撹拌溶液にRTで添加した。DCM (2.7 mL) に溶解した[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド (670 mg; 1.62 mmol)を5 分間の期間をかけて滴下した。混合物を一晩RTで撹拌した。さらなるメタ過ヨウ素酸ナトリウム (347 mg; 1.61 mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物 (18 mg; 0.08 mmol) を、混合物に添加し、これをさらに 20 時間撹拌した。最後に、さらなるメタ過ヨウ素酸ナトリウム (347 mg; 1.61 mmol)および塩化ルテニウム(III)水和物 (18 mg; 0.08 mmol) を混合物に添加し、これをさらに20 時間撹拌した。バッチを酢酸エチルで希釈し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 7:1から酢酸エチル) により精製し、純粋な生成物(120 mg; 0.28 mmol) を得た。
[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミドのエナンチオマー
(rac)-[エチル(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
N-{3-[(エチルスルファニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン
H)H
(rac)-[エチル(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
過マンガン酸カリウム (290 mg; 1.83 mmol) をアセトン (9.2 mL)中の(rac)-[エチル(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド (392 mg; 0.92 mmol) の撹拌溶液にRTで添加した。バッチを50℃で1時間撹拌した。バッチを濃縮し、残渣をクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 3:7) により精製し、所望の生成物(258 mg; 0.58 mmol) を得た。
(rac)-N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン
N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
(rac)-[(2,3-ジフルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(2,3-ジフルオロ-5-ニトロフェニル)メタノール
(5-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)メタノール
3,4-ジフルオロ-5-[(メチルスルファニル)メチル]アニリン
N-{3,4-ジフルオロ-5-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン
(rac)-[(2,3-ジフルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
実施例 24 を、実施例 20 の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-[(2,3-ジフルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 1:3) により精製した。
(rac)-N-{3,4-ジフルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3,4-ジフルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
(rac)-[(3-ブロモ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
ビス{3-ブロモ-5-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}ジアゼンオキシド
3-ブロモ-5-[(メチルスルファニル)メチル]アニリン
N-{3-ブロモ-5-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン
(rac)-[(3-ブロモ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
実施例 28 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-[(3-ブロモ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 3:1から酢酸エチル) により精製した。
(rac)-N-{3-ブロモ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3-ブロモ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メトキシベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
ビス{3-メトキシ-5-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}ジアゼンオキシド
3-メトキシ-5-[(メチルスルファニル)メチル]アニリン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メトキシ-5-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メトキシベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
実施例 32 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メトキシベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (DCM / EtOH 95:5) により精製した。
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メトキシ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メトキシ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
(rac)-[(3-{[4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}-5-フルオロベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
2-クロロ-4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン
4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン :
(rac)-[(3-{[4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}-5-フルオロベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
実施例 36 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-[(3-{[4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}-5-フルオロベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ヘキサンからヘキサン / 酢酸エチル 3:7) により精製した。
(rac)-4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)-ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
tert-ブチル {3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}カルバメート
3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)アニリン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}-ピリミジン-2-アミン
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)-ベンジル](メチル)-λ4-スルファニリデン}シアナミド
実施例 40 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-(メチル)-λ4-スルファニリデン}シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 9:1から酢酸エチル) により精製した。
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(トリフルオロ-メチル)フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-[エチル(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
1-[(エチルスルファニル)メチル]-3-フルオロ-5-ニトロベンゼン
3-[(エチルスルファニル)メチル]-5-フルオロアニリン
N-{3-[(エチルスルファニル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン
(rac)-[エチル(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
実施例 42 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-[エチル(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-λ4-スルファニリデン]シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 20%から酢酸エチル) により精製した。
(rac)-N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン
N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロエチル)-ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
[3-ニトロ-5-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メタノール
[3-アミノ-5-(ペンタフルオロエチル)フェニル]メタノール
[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロエチル)フェニル]-メタノール
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-(ペンタフルオロエチル)-フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロエチル)-ベンジル](メチル)-λ4-スルファニリデン}シアナミド
実施例 46 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロエチル)ベンジル]-(メチル)-λ4-スルファニリデン}シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (DCM / EtOH 95:5) により精製した。
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタ-フルオロエチル)フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-[シクロプロピル(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
1-[(シクロプロピルスルファニル)メチル]-3-ニトロベンゼン
3-[(シクロプロピルスルファニル)メチル]アニリン
N-{3-[(シクロプロピルスルファニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン
(rac)-[シクロプロピル(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
実施例 48 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-[シクロプロピル(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-λ4-スルファニリデン]シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 12%から酢酸エチル) により精製した。
(rac)-N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン
(rac)-[シクロプロピル(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-ベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
1-[(シクロプロピルスルファニル)メチル]-3-フルオロ-5-ニトロベンゼン
3-[(シクロプロピルスルファニル)メチル]-5-フルオロアニリン
N-{3-[(シクロプロピルスルファニル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン
(rac)-[シクロプロピル(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-ベンジル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
実施例 50 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-[シクロプロピル(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-λ4-スルファニリデン]シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ヘキサンからヘキサン / 酢酸エチル 70%) により精製した。
(rac)-N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
(rac)-エチル[(3-{[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
2-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-5-フルオロピリミジン
実施例 54 を、実施例 1 の調製に記載されているものと同様の条件下で2-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-5-フルオロピリミジンおよび(rac)-エチル[(3-アミノベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメートを用いて調製した。バッチを分取HPLCにより精製した。
(rac)-5-フルオロ-4-{4-フルオロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン
(rac)-エチル[(3-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
水素化ナトリウム (60%; 34.4 mg; 0.86 mmol) を(4-フルオロフェニル)メタノール (0.5 ml; ABCR GmbH & CO. KG)中の(rac)-エチル[(3-{[4-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート (100.0 mg; 0.22 mmol) の溶液に撹拌下で室温で添加した。バッチをアルゴン下で70℃で19 時間撹拌した後、さらなる水素化ナトリウム (60%; 17.2 mg; 0.43 mmol) を添加した。6 時間後、さらなる水素化ナトリウム (60%; 34.4 mg; 0.86 mmol) を添加し、バッチを16 時間撹拌した。冷却後、バッチをDCMおよび飽和水性塩化ナトリウム溶液で希釈した。有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。所望の生成物 (6.4 mg; 0.01 mmol) を分取HPLCにより単離した。
(rac)-[(3-クロロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(3-クロロ-5-ニトロフェニル)メタノール
1-クロロ-3-(クロロメチル)-5-ニトロベンゼン
1-クロロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-ニトロベンゼン
3-クロロ-5-[(メチルスルファニル)メチル]アニリン
N-{3-クロロ-5-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン
(rac)-[(3-クロロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
実施例 56 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-[(3-クロロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 20%から酢酸エチル) により精製した。
(rac)-N-{3-クロロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メチルベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
3-(クロロメチル)-5-メチルアニリン
3-メチル-5-[(メチルスルファニル)メチル]アニリン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メチル-5-[(メチルスルファニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
rac-(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メチルベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミド
実施例 58 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下でrac-(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メチルベンジル)(メチル)-λ4-スルファニリデン]シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル) により精製した。
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メチル-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
3-ニトロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)安息香酸
[3-ニトロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]メタノール
[3-ニトロ-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]メタノール
[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)-フェニル]メタノール
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル](メチル)-λ4-スルファニリデン}シアナミド
実施例 60 を、実施例 20の調製に記載されているものと同様の条件下で(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)-ベンジル](メチル)-λ4-スルファニリデン}シアナミドを用いて調製した。バッチをクロマトグラフィー (DCM / EtOH 95:5) により精製した。
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタ-フルオロ-λ6-スルファニル)フェニル}ピリミジン-2-アミン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル}ピリミジン-2-アミンのエナンチオマー
2-メトキシエチル[(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート、単一エナンチオマー
表 1
表 2:本発明による化合物のCDK9およびCDK2についての阻害
IC50 (最大効果の50%における阻害濃度)値は、nMにて示され、「n.t.」は、化合物がこのアッセイにおいて試験されていないことを意味する。
Claims (15)
- 一般式(I)の化合物:
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-C1-C3-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C3-アルキル-から選択される基を表し、
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し:
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
b)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-アルケニル基、
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
c)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-アルキニル基、
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
d)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C7-シクロアルキル-基;
e)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-基;
f)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル基;
g)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール基;
h)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
i)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
j)そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
k)そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
l)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル-基;
m)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル-基;
R9は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
R10、R11は、互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい;]
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。 - 請求項1の一般式(I)の化合物:
[式中、
R3は、ハロゲン原子、シアノ、-SF5、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ- から選択される基を表し、および、
R4は、水素を表す]
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。 - 請求項1の一般式(I)の化合物:
[式中、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-C1-C3-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C3-アルキル-から選択される基を表し、
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し:
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、
ここで、該C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
b)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C7-シクロアルキル-基;
c)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-基;
d)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル基;
e)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ,アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール基;
f)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
g)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
h)そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
i)そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
j)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル-基;
k)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル-基;
R9は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ベンジルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
R10、R11 は、互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、該 C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、アミノ、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい;]
またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。 - 請求項1の一般式 (I)の化合物:
[式中、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、C1-C2-アルコキシ-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-の群から選択される、1または2の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し:
R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、
ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよく;
b)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
c)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
d)そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
e)そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
f)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル-基;
g)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル-基、
R9は、C1-C3-アルキル基を表し;
R10、R11 は、互いに独立して、水素、C1-C2-アルキル-から選択される基を表す;]
またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。 - 請求項1の一般式(I)の化合物:
[式中、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、C1-C2-アルコキシ-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-の群から選択される、1または2の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し:
R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a)同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-C3-アルキル基;
b)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
c)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
d)そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
e)そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
f)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル-基;
g)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、1または2または3の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル-基;
R9は、C1-C3-アルキル基を表し;
R10、R11 は、互いに独立して、水素、C1-C2-アルキル-から選択される基を表す;]
またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。 - 請求項1の一般式 (I)の化合物:
[式中、
R1は、C1-C3-アルキル-またはシクロプロピル基を表し;
R2は、以下から選択される基を表し:
R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7 は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a) C1-C3-アルキル基;
b)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲンの群から選択される、1または2の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
R9は、C1-C2-アルキル基を表し;
R10、R11 は、互いに独立して、水素、C1-C2-アルキル-から選択される基を表す;]
またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。 - 請求項1の一般式(I)の化合物:
[式中、
R1は、C1-C3-アルキル-またはシクロプロピル-から選択される基を表し、
R2は、以下から選択される基を表し:
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9または-C(O)NR10R11から選択される基を表し、
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表し、
R8は、以下から選択される基を表し:
a)フッ素により置換されていてもよい、C1-C3-アルキル基、
b)そのフェニル基が、ハロゲンにより置換されていてもよい、フェニル-C1-C2-アルキル-基、
R9は、C1-C3-アルコキシにより置換されていてもよい、C1-C6-アルキル-を表し、
R10、R11は、互いに独立して、水素またはC1-C6-アルキル-を表す]
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。 - 請求項1の一般式(I)の化合物:
[式中、
R1は、メチル基を表し;
R2は、以下から選択される基を表し:
R4は、水素原子から選択される基を表し;
R5は、水素原子、シアノ、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11から選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子から選択される基を表し;
R8は、以下から選択される基を表し:
a)メチル基;
b)ベンジル基;
R9は、エチル基を表し;
R10は、水素原子を表し;
R11は、メチル基を表す; ]
またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。 - 以下:
(rac)-エチル[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-エチル{[3-({4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)ベンジル] (メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン}カルバメート
(rac)-4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
(rac)-エチル[(3-{[4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
(rac)-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
(rac)-{[3-({4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
(rac)-1-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]-3-メチルウレア
(rac)-エチル[(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー2
4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー2
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー2
(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド;エナンチオマー1
[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド;エナンチオマー2
(rac)-[エチル(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー2
(rac)-[(2,3-ジフルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3,4-ジフルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3,4-ジフルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
N-{3,4-ジフルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー2
(rac)-[(3-ブロモ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-ブロモ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3-ブロモ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
N-{3-ブロモ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー2
(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メトキシベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メトキシ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メトキシ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メトキシ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー2
(rac)-[(3-{[4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}-5-フルオロベンジル)(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン
4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
4-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー2
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)-ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(トリフルオロ-メチル)フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-[エチル(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン
N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
N-{3-[(S-エチルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー2
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロエチル)-ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタフルオロ-エチル)フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-[シクロプロピル(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン
(rac)-[シクロプロピル(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-ベンジル)オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
N-{3-[(S-シクロプロピルスルホンイミドイル)メチル]-5-フルオロフェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー2
(rac)-エチル[(3-{[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート
(rac)-5-フルオロ-4-{4-フルオロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-[(3-クロロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-N-{3-クロロ-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)ピリミジン-2-アミン
(rac)-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-メチルベンジル)(メチル)-オキシド-λ6-スルファニリデン]シアナミド
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-メチル-5-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
(rac)-{[3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル](メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン}シアナミド
(rac)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル}ピリミジン-2-アミン
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル}ピリミジン-2-アミン;エナンチオマー1
5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(S-メチルスルホンイミドイル)メチル]-5-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル}ピリミジン-2-アミン; エナンチオマー2
2-メトキシエチル[(3-フルオロ-5-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)-(メチル)オキシド-λ6-スルファニリデン]カルバメート;単一エナンチオマー
から選択される、請求項1の化合物またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。 - 過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心臓血管疾患の治療および/または予防のための、請求項1から9のいずれかの一般式 (I)の化合物。
- 肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の治療および/または予防のための、請求項1から9のいずれかの一般式(I)の化合物。
- 少なくとも一以上のさらなる有効成分と組み合わせて、請求項1から9のいずれかの化合物を含む、医薬組成物。
- 不活性な、非毒性の、医薬上好適な補助剤と組み合わせて、請求項1から9のいずれかの化合物を含む、医薬組成物。
- 過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心臓血管疾患の治療および/または予防のための、請求項12の医薬組成物。
- 過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心臓血管疾患の治療および/または予防のための、請求項13の医薬組成物。
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