TW201313688A - 含有硫醯亞胺基團之經雙取代５－氟嘧啶衍生物 - Google Patents

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本發明係關於如本文所描述及定義之通式(I)之含有硫醯亞胺基團之經雙取代5-氟嘧啶衍生物，及其製備方法，其用於治療及/或預防病症、詳言之過度增殖性病症及/或病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病之用途。本發明進一步係關於適用於製備通式(I)之該等化合物之中間化合物。

Description

含有硫醯亞胺基團之經雙取代5-氟嘧啶衍生物
本發明係關於如本文所描述及定義之通式(I)之含有硫醯亞胺基團之經雙取代5-氟嘧啶衍生物，及其製備方法，其用於治療及/或預防病症、詳言之過度增殖性病症及/或病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病之用途。本發明進一步係關於適用於製備通式(I)之該等化合物之中間化合物。
細胞週期素依賴性激酶(CDK)蛋白質家族由作為細胞分裂週期的關鍵調節因子之成員(細胞週期CDK)、涉及基因轉錄調節之成員(轉錄CDK)以及具有其他功能之成員組成。CDK需要與調節性細胞週期素次單位締合以供活化。細胞週期CDK(CDK1/細胞週期素B、CDK2/細胞週期素A、CDK2/細胞週期素E、CDK4/細胞週期素D及CDK6/細胞週期素D)依序得以活化以驅使細胞進入且通過細胞分裂週期。轉錄CDK(CDK9/細胞週期素T及CDK7/細胞週期素H)經由羧基端結構域(CTD)之磷酸化來調節RNA聚合酶II之活性。正向轉錄因子b(P-TEFb)為CDK9與四種細胞週期素搭配物(細胞週期素T1、細胞週期素K、細胞週期素T2a或T2b)之一的雜二聚物。
CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)僅涉及轉錄調節，而CDK7另外作為CDK活化激酶(CAK)參與細胞週期調節。
藉由RNA聚合酶II進行之基因轉錄由啟動子區域之預起 始複合物之組裝及CDK7/細胞週期素H所致之CTD之Ser 5及Ser 7磷酸化來起始。對於主要部分之基因而言，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移動20至40個核苷酸後停止mRNA轉錄。RNA聚合酶II之此啟動子近端間歇(promoter-proximal pausing)係由負向延伸因子介導，且被公認為響應於多種刺激物而調節快速誘導基因之表現的主要控制機制(Cho等人，Cell Cycle 2010,9,1697)。P-TEFb關鍵涉及藉由CTD之Ser 2磷酸化以及藉由負向延伸因子之磷酸化及不活化而克服RNA聚合酶II之啟動子近端間歇及向生產性延伸狀態轉變。
P-TEFb自身之活性係由若干機制調節。細胞P-TEFb中約一半以與7SK小核RNA(7SK snRNA)、La相關蛋白7(LARP7/PIP7S)及六亞甲基雙乙醯胺誘導性蛋白1/2(HEXIM1/2，He等人，Mol.Cell 2008,29,588)之非活性複合物形式存在。其餘一半P-TEFb以含有布羅莫結構域(bromodomain)蛋白Brd4之活性複合物形式存在(Yang等人，Mol.Cell 2005,19,535)。Brd4藉由與乙醯化組蛋白相互作用將P-TEFb募集至經預致敏之染色質區域供進行基因轉錄。藉由交替與其正調節因子及負調節因子相互作用，P-TEFb得以維持功能平衡：結合於7SK snRNA複合物之P-TEFb表示一儲集器，活性P-TEFb可在細胞轉錄及細胞增殖需要時自其中釋放(Zhou及Yik,Microbiol.Mol.Biol.Rev.2006,70,646)。
此外，P-TEFb之活性由轉譯後修飾調節，包括磷酸化/ 去磷酸化、泛素化及乙醯化(查閱Cho等人，Cell Cycle 2010,9,1697)。
P-TEFb雜二聚物之CDK9激酶活性之去調節活性與多種人類病理學情形相關，諸如過度增殖性疾病(例如癌症)、病毒誘導之感染性疾病或心血管疾病。
癌症被公認為由增殖與細胞死亡(細胞凋亡)失衡所介導之過度增殖性病症。在各種人類腫瘤中，發現抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白質之含量較高並且導致腫瘤細胞存活時間延長及療法抗性。據顯示，對P-TEFb激酶活性之抑制降低RNA聚合酶II之轉錄活性，引起短壽抗細胞凋亡蛋白(尤其Mcl-1及XIAP)衰減，從而重設腫瘤細胞經歷細胞凋亡之能力。與轉型腫瘤表型(諸如Myc、NF-kB反應性基因轉錄物、有絲分裂激酶)相關之許多其他蛋白質為短壽蛋白或由對P-TEFb抑制所介導之RNA聚合酶II活性降低敏感之短壽轉錄物編碼(查閱Wang及Fischer,Trends Pharmacol.Sci.2008,29,302)。
許多病毒依賴於宿主細胞之轉錄機器來轉錄其自身基因組。在HIV-1之情況下，RNA聚合酶II得以募集至病毒LTR內之啟動子區域。病毒轉錄活化子(Tat)蛋白結合至初生病毒轉錄物且藉由募集P-TEFb來克服啟動子近端RNA聚合酶II間歇，此舉又促進轉錄延伸。此外，Tat蛋白藉由置換7SK snRNA複合物內之P-TEFb抑制性蛋白質HEXIM1/2而增加活性P-TEFb之分數。最近之資料顯示，對P-TEFb激酶活性之抑制足以在對宿主細胞不具細胞毒性之激酶抑制 劑濃度下阻斷HIV-1複製(查閱Wang及Fischer,Trends Pharmacol.Sci.2008,29,302)。類似地，已報導其他病毒藉由病毒蛋白質募集P-TEFb，諸如B細胞癌症相關之艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)，其中核抗原EBNA2蛋白與P-TEFb相互作用(Bark-Jones等人，Oncogene 2006,25,1775)；及親人類T淋巴病毒1型(HTLV-1)，其中轉錄活化子Tax募集P-TEFb(Zhou等人，J.Virol.2006,80,4781)。
心肥大，即心臟對機械性過負荷及壓力(血液動力學應力，例如高血壓、心肌梗塞)之適應性反應，從長期看可導致心臟衰竭及死亡。據顯示，心肥大與心肌細胞中增加之轉錄活性及RNA聚合酶II CTD磷酸化相關。發現P-TEFb藉由自非活性7SK snRNA/HEXIM1/2複合物解離而得以活化。此等發現表明P-TEFb激酶活性之藥理學抑制為治療心肥大之治療性方法(查閱Dey等人，Cell Cycle 2007,6,1856)。
總之，多條證據表明，P-TEFb雜二聚物(=CDK9，及四種細胞週期素搭配物細胞週期素T1、細胞週期素K、細胞週期素T2a或T2b之一)之CDK9激酶活性之選擇性抑制表示一種用於治療諸如癌症、病毒性疾病及/或心臟疾病之疾病的創新方法。CDK9屬於至少13種緊密相關之激酶之家族，其中細胞週期CDK亞群在細胞增殖調節中實現多種作用。因此，預期細胞週期CDK(例如CDK1/細胞週期素B、CDK2/細胞週期素A、CDK2/細胞週期素E、CDK4/細胞週 期素D、CDK6/細胞週期素D)及CDK9之共同抑制將影響正常增殖組織，諸如腸黏膜、淋巴器官及造血器官及生殖器官。為使CDK9激酶抑制劑之治療範圍最大化，因此需要對CDK9具有高選擇性之分子。
一般而言的CDK抑制劑以及CDK9抑制劑描述於許多不同的公開案中：WO 2008129070及WO 2008129071兩者大體上描述經2,4雙取代胺基嘧啶作為CDK抑制劑。亦斷言此等化合物中之一些可分別充當選擇性CDK9抑制劑(WO 2008129070)及CDK5抑制劑(WO 2008129071)，但未提供特定CDK9 IC50(WO 2008129070)或CDK5 IC50(WO 2008129071)資料。
WO 2008129080揭示經4,6雙取代胺基嘧啶，且證明此等化合物顯示對各種蛋白激酶(諸如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6及CDK9)之蛋白激酶活性之抑制作用，其中較佳用於CDK9抑制(實例80)。
EP 1218360 B1描述作為激酶抑制劑之三嗪衍生物，但未揭示有效或選擇性CDK9抑制劑。
WO 2008079933揭示胺基吡啶及胺基嘧啶衍生物及其作為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制劑之用途。
WO 2011012661描述適用作CDK抑制劑之胺基吡啶衍生物。
Wang等人(Chemistry & Biology 2010,17,1111-1121)描 述2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉錄CDK抑制劑，其在動物模型中顯示抗癌活性。
WO 2004009562揭示經取代三嗪激酶抑制劑。對於所選化合物，提供了CDK1及CDK4測試資料，但未提供CDK9資料。
WO 2004072063描述經雜芳基(嘧啶、三嗪)取代吡咯作為蛋白激酶(諸如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)之抑制劑。
WO 2010009155揭示三嗪及嘧啶衍生物作為組蛋白脫乙醯基酶及/或細胞週期素依賴性激酶(CDK)之抑制劑。對於所選化合物，描述了CDK2測試資料。
WO 2003037346(對應於US 7618968B2、US 7291616B2、US 2008064700A1、US 2003153570A1)係關於芳基三嗪及其用途，包括用於抑制溶血磷脂酸醯基轉移酶β(LPAAT-β)活性及/或細胞(諸如腫瘤細胞)增殖。
WO 2008025556描述具有嘧啶核心之胺甲醯基硫草醯亞胺，其適用作激酶抑制劑。未提供CDK9資料。
WO 2002066481描述作為細胞週期素依賴性激酶抑制劑之嘧啶衍生物，未提及CDK9且未提供CDK9資料。
WO 2008109943係關於苯基胺基吡(嘧)啶化合物及其作為激酶抑制劑(詳言之，作為JAK2激酶抑制劑)之用途。特定實例聚焦於具有嘧啶核心之化合物。
WO 2009032861描述作為JNK激酶抑制劑之經取代嘧啶胺。特定實例聚焦於具有嘧啶核心之化合物。
WO 2011046970係關於作為TBKL及/或IKKε抑制劑之胺 基-嘧啶化合物。特定實例聚焦於具有嘧啶核心之化合物。
儘管已知各種CDK抑制劑，但仍需要選擇性CDK9抑制劑用於治療諸如過度增殖性疾病、病毒性疾病及/或心臟疾病之疾病，該等選擇性CDK9抑制劑與根據先前技術已知的化合物相比提供一或多種優勢，諸如：改良之活性及/或效力；根據個別治療需要之有利激酶選擇性概況；改良之副作用概況，諸如較少不需要之副作用；較低副作用強度或較低(細胞)毒性；改良之物理化學性質，諸如於水及體液中之溶解度；改良之藥物動力學性質，例如允許減少劑量或更容易之給藥方案；及/或更容易之原料藥製造，例如藉由更短合成途徑或更容易之純化。
本發明之一個特定目標在於提供CDK9激酶抑制劑，與根據先前技術已知的化合物相比，該等CDK9激酶抑制劑顯示與CDK2/細胞週期素E相比對CDK9/細胞週期素T1之選擇性增加。
本發明之另一目標在於提供CDK9激酶抑制劑，與根據先前技術已知的化合物相比，該等CDK9激酶抑制劑顯示抑制CDK9活性之效能增加(由針對CDK9/Cyc T1之較低IC50值顯示)。
本發明之另一目標在於提供CDK9激酶抑制劑，與根據 先前技術已知的化合物相比，該等CDK9激酶抑制劑顯示在高ATP濃度下抑制CDK9活性之效能增加。
本發明之另一目標在於提供CDK9激酶抑制劑，與根據先前技術已知的化合物相比，該等CDK9激酶抑制劑顯示在某些腫瘤細胞株(諸如HeLa)中之抗增殖活性得以改良。
此外，本發明之一個目標亦在於提供CDK9激酶抑制劑，與根據先前技術已知的化合物相比，該等CDK9激酶抑制劑對CDK9/細胞週期素T1具高度選擇性(與CDK2/細胞週期素E相比)，及/或顯示抑制CDK9活性之效能增加(由針對CDK9/Cyc T1之較低IC50值顯示)，及/或顯示在某些腫瘤細胞株(諸如HeLa)中之抗增殖活性得以改良，及/或與根據先前技術已知的化合物相比，顯示在高ATP濃度下抑制CDK9活性之效能增加。
本發明係關於通式(I)之化合物： 其中R1 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-或雜芳基-C1-C3烷基-， 其中該基團視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、鹵素原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環 基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C6烷基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵 基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；b)C3-C6烯基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；c)C3-C6炔基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基， 其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；d)C3-C7環烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；e)雜環基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；f)苯基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基 胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；g)雜芳基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；h)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；i)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；j)C3-C6環烷基-C1-C3烷基-，該C3-C6環烷基 視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；k)雜環基-C1-C3烷基-，該雜環基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；l)苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；m)雜芳基-環丙基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中該基團視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、 C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R10、R11彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明化合物為式(I)之化合物及其鹽、溶劑合物以及該等鹽之溶劑合物；具有由式(I)所涵蓋之下文所述化學式之化合物及其鹽、溶劑合物以及該等鹽之溶劑合物；以及由式(I)涵蓋且在下文中作為例示性實施例提及之化合物及其鹽、溶劑合物以及該等鹽之溶劑合物，其中該等由式(I)涵蓋且在下文中提及之化合物尚未成為鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
本發明化合物可視其結構而以立體異構體形式(對映異構體、非對映異構體)存在。因此，本發明係關於對映異構體或非對映異構體及其各別混合物。立體異構體純組分 可用已知方式自對映異構體及/或非對映異構體之該等混合物中分離。
若本發明化合物可呈互變異構體形式，則本發明涵蓋所有互變異構體形式。
此外，本發明化合物可以游離形式存在，例如作為游離鹼或作為游離酸，或作為兩性離子；或可以鹽形式存在。該鹽可為任何鹽，即有機加成鹽或無機加成鹽，尤其是藥劑學中常用之任何生理學上可接受之有機加成鹽或無機加成鹽。
用於本發明之目的較佳之鹽為本發明化合物之生理學上可接受之鹽。然而，亦包含本身不適用於醫藥應用但例如可用於本發明化合物之分離或純化的鹽。
術語「生理學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒之無機或有機酸加成鹽，例如，參看S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
舉例而言，本發明化合物之生理學上可接受之鹽涵蓋無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、二硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽；或與有機酸之酸加成鹽，諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味 酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
本發明化合物之生理學上可接受之鹽亦包含習知鹼之鹽，例如且較佳為鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及源自於氨水或具有1至16個C原子之有機胺之銨鹽，有機胺例如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基還原葡糖胺、二甲基還原葡糖胺、乙基還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇(serinol)、參(羥甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、索瓦克鹼(Sovak base)及1-胺基-2,3,4-丁三醇。此外，含鹼性氮之基團可用諸如以下之試劑進行四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、十四烷基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物等。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，該等鹽呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率之任何混合物形式。
溶劑合物為出於本發明目的用於在固態或液態下藉由配位與溶劑分子形成複合物的本發明化合物形式之術語。水合物為溶劑合物之特定形式，其中與水進行配位。水合物為本發明範疇內之較佳溶劑合物。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為至少一個原子由具有相同原子序數但原子質量不同於自然界中通常或主要發現之原子質量之原子置換的形式。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變化形式，例如併入有一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)者，適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化同位素及碳14(亦即14C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘之同位素進行取代可由於更大代謝穩定性而獲得某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在一些情形下可能較佳。本發明化合物之同位素變化形式一般可由熟習此項技術者藉由已知的習知程序，諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之製備，使用適合試劑之適當同位素變化形式來製備。
另外，本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」涵蓋本身可具有生物活性或為非活性但可在於體內滯留時間期間轉化(例如藉由代謝或水解)成本發明化合物的化合物。
出於本發明之目的，除非另外規定，否則取代基具有以下含義：術語「鹵素」、「鹵素原子」或「鹵基」表示氟、氯、溴及碘，尤其氯或氟，較佳為氟原子。
術語「烷基」表示具有特定指示之碳原子數的直鏈或分支鏈烷基，例如C1-C6具有1、2、3、4、5或6個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基-、異丙基、正丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。烷基較佳具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，即甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C2-C6烯基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一個雙鍵且其具有2至6個碳原子(「C2-C6烯基」)。
術語「C2-C6炔基」應理解為較佳意謂直鏈單價烴基，其含有一個參鍵且其含有2至6個碳原子。
術語「C3-C7環烷基」應理解為較佳意謂飽和單價單環 烴環，其含有3、4、5、6或7個碳原子。該C3-C7環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。該環烷基環可視情況含有一或多個雙鍵，例如環烯基，諸如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，其中該環與分子其餘部分之間的鍵可為該飽和或不飽和環之任何碳原子。
術語「C3-C6環烷基」應理解為較佳意謂飽和單價單環烴環，其含有3、4、5或6個碳原子。詳言之，該C3-C6環烷基為單環烴環，諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「C3-C6環烷基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂如上文所定義之C3-C6環烷基，其中一個氫原子由如上文所定義之將C3-C6環烷基-C1-C3烷基-鍵聯至分子之C1-C3烷基置換。詳言之，「C3-C6環烷基-C1-C3烷基-」為「C3-C6環烷基-C1-C2烷基-」，其較佳為「C3-C6環烷基-甲基-」。
術語「雜環基」應理解為意謂飽和或部分不飽和單價單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子且另外含有1、2或3個含有選自氧、硫、氮之雜原子的基團。詳言之，術語「雜環基」應理解為意謂「4至10員雜環」。
術語「4至10員雜環」應理解為意謂飽和或部分不飽和單價單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子，且另外含有1、2或3個含有選自氧、硫、氮之雜原子的基團。該雜環為例如單環雜環，諸如氧雜環丁烷基、 氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、1,3-二氧雜環戊烷基、咪唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、吡咯啉基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、1,3-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或啶基(chinuclidinyl)。該雜環可視情況含有一或多個雙鍵，例如4H-哌喃基、2H-哌喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,3-二氧雜環戊烯基、4H-1,3,4-硫二氮雜環己烷基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基或4H-1,4-噻嗪基，或者其可苯并稠合。
特定言之，術語「雜環基」應理解為含有3、4或5個碳原子及1、2或3個上文所提及之含雜原子基團的雜環(「4至7員雜環」)；更特定言之，該環可含有4或5個碳原子及1、2或3個上文所提及之含雜原子基團(「5至7員雜環」)；更特定言之，該雜環為「6員雜環」，其應理解為含有4個碳原子及2個上文所提及之含雜原子基團，或5個碳原子及1個上文所提及之含雜原子基團，較佳為4個碳原子及2個上文所提及之含雜原子基團。
術語「雜環基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂雜環基，較佳為4至7員雜環，更佳為5至7員雜環，各雜環如上文所定義，其中一個氫原子由如上文所定義之將該雜環基-C1-C3烷基-鍵聯至分子之C1-C3烷基置換。特定言之，「雜環基-C1-C3烷基-」為「雜環基-C1-C2烷基-」，其較佳為雜環基-甲基-。
術語「C1-C6烷氧基-」應理解為較佳意謂式-O-烷基之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「烷基」定義於上文中，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基、正己氧基或其異構體。特定言之，「C1-C6烷氧基-」為「C1-C4烷氧基-」、「C1-C3烷氧基-」(即甲氧基、乙氧基或丙氧基)，較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基。
術語「C1-C3氟烷氧基-」應理解為較佳意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C3烷氧基-，其中一或多個氫原子相同或不同地由一或多個氟原子置換。該C1-C3氟烷氧基-為例如1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基，特定言之，「C1-C2氟烷氧基-」。
術語「烷基胺基-」應理解為較佳意謂具有如上文所定義之直鏈或分支鏈烷基的烷基胺基。舉例而言，(C1-C3)烷基胺基-意謂具有1、2或3個碳原子之單烷基胺基，(C1-C6)烷基胺基-具有1、2、3、4、5或6個碳原子。術語「烷基胺基-」包含例如甲基胺基-、乙基胺基-、正丙基胺基-、異丙基胺基-、第三丁基胺基-、正戊基胺基-或正己基胺基-。
術語「二烷基胺基-」應理解為較佳意謂具有兩個如上文所定義之直鏈或分支鏈烷基的烷基胺基，該兩個烷基彼此獨立。舉例而言，(C1-C3)二烷基胺基-表示具有兩個烷基之二烷基胺基，各烷基具有1至3個碳原子/烷基。術語 「二烷基胺基-」包含例如：N,N-二甲基胺基-、N,N-二乙基胺基-、N-乙基-N-甲基胺基-、N-甲基-N-正丙基胺基-、N-異丙基-N-正丙基胺基-、N-第三丁基-N-甲基胺基-、N-乙基-N-正戊基胺基-及N-正己基-N-甲基胺基-。
術語「環胺」應理解為較佳意謂環胺基。適合環胺尤其為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉，其可視情況經1或2個甲基取代。
術語「鹵基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C3烷基」定義於上文中，且其中一或多個氫原子由相同或不同之鹵素原子置換，亦即一個鹵素原子與另一鹵素原子無關。特定言之，該鹵素原子為氟。該鹵基-C1-C3烷基-為例如鹵基-C1-C2烷基-，即-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，其較佳為-CF3。
術語「苯基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂苯基，其中一個氫原子由如上文所定義之將該苯基-C1-C3烷基-鍵聯至分子之C1-C3烷基置換。特定言之，「苯基-C1-C3烷基-」為苯基-C1-C2烷基-，較佳為苯甲基-。
術語「雜芳基」應理解為較佳意謂單價芳族環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」)，尤其5(「5員雜芳基」)或6(「6員雜芳基」)或9(「9員雜芳基」)或10個環原子(「10員雜芳基」)，且其含有至少一個可能相同或不同之雜原子，該雜原子為諸如氧、氮或硫，且其可為單環、雙環或三環， 且另外在各情況下可苯并縮合。特定言之，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等及其苯并衍生物，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲哚嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、基或氧呯基等。
雜芳基較佳係選自單環雜芳基、5員雜芳基或6員雜芳基。
術語「5員雜芳基」應理解為較佳意謂單價芳族環系統，其具有5個環原子且其含有至少一個可能相同或不同之雜原子，該雜原子為諸如氧、氮或硫。特定言之，「5員雜芳基」係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
術語「6員雜芳基」應理解為較佳意謂單價芳族環系統，其具有6個環原子且其含有至少一個可能相同或不同之雜原子，該雜原子為諸如氧、氮或硫。特定言之，「6員雜芳基」係選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
術語「雜芳基-C1-C3烷基-」應理解為較佳意謂雜芳基，即5員雜芳基或6員雜芳基，各自如上文所定義，其中一個氫原子由如上文所定義之將該雜芳基-C1-C3烷基-鍵聯至分子的C1-C3烷基置換。特定言之，「雜芳基-C1-C3烷基-」為雜芳基-C1-C2烷基-、吡啶基-C1-C3烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C1-C3烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，較佳為吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-。
如本文中(例如在「C1-C6烷基」、「C1-C6烷氧基」之定義內容中)所使用之術語「C1-C6」應理解為意謂具有1至6之有限碳原子數(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)之烷基。另外應理解，該術語「C1-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
類似地，如本文所用，如本文中(例如在「C1-C3烷基」、「C1-C3烷氧基」或「C1-C3氟烷氧基」之定義內容中)所用之術語「C1-C3」應理解為意謂具有1至3之有限碳原子數(亦即1、2或3個碳原子)之烷基。另外應理解，該術語「C1-C3」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，如本文所用，如本文中(例如在「C3-C6環烷基」之定義內容中)所用之術語「C3-C6」應理解為意謂具有3至6之有限碳原子數(亦即3、4、5或6個碳原子)之環烷基。另 外應理解，該術語「C3-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
此外，如本文所用，如本文中(例如在「C3-C7環烷基」之定義內容中)所用之術語「C3-C7」應理解為意謂具有3至7之有限碳原子數(亦即3、4、5、6或7個碳原子，尤其3、4、5或6個碳原子)之環烷基。另外應理解，該術語「C3-C7」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
鍵上之符號表示分子中之鍵聯位點。
如本文所用，例如在本發明之通式化合物之取代基定義中，術語「一或多次」應理解為意謂一次、兩次、三次、四次或五次，特定言之，一次、兩次、三次或四次，更特定言之，一次、兩次或三次，甚至更特定言之，一次或兩次。
在本文使用措辭化合物、鹽、水合物、溶劑合物及其類似措辭之複數形式的情況下，此措辭被視為亦意謂單一化合物、鹽、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
本發明係關於通式(I)之化合物，其中：R1 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-或雜芳基-C1-C3烷基-，其中該基團視情況經1或2或3個相同或不 同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相 同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C6烷基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵 基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；b)C3-C7環烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；c)雜環基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；d)苯基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；e)雜芳基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基 胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；f)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；g)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；h)C3-C6環烷基-C1-C3烷基-，該C3-C6環烷基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；i)雜環基-C1-C3烷基-，該雜環基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基- 、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；j)苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；k)雜芳基-環丙基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中該基團視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R10、R11 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環 基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)之化合物，其中R1 表示選自C1-C6烷基-或C3-C7環烷基-之基團，其中該基團視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、鹵素原子、-SF5、-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或 鹵基-C1-C3烷基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9或C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子或鹵素原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C5-烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；b)苯基-C1-C2烷基，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N- 乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示選自以下之基團：C1-C5-烷基-、C3-C6環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中該基團視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R10、R11 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C5-烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵素-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)之化合物，其中：R1 表示選自C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-之基團，其中該基團視情況經1或2個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、 C1-C2烷氧基、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R2 表示選自以下之基團： R3 表示氫原子或氟原子；R4 表示氫原子或氟原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子、氟原子、氯原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C6烷基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥 基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；b)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；d)C3-C6環環烷基-C1-C3烷基-，該C3-C6環環烷基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；e)雜環基-C1-C3烷基-，該雜環基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基- 、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；f)苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；g)雜芳基-環丙基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示C1-C3烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C2烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)之化合物，其中：R1 表示選自C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-之基團，其中該基團視情況經1或2個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：C1-C2烷氧基、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R2 表示選自以下之基團： R3 表示氫原子或氟原子；R4 表示氫原子或氟原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子、氟原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C3烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、氰基、鹵基-C1-C3烷基-；b)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經1或2個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-； d)C3-C6環環烷基-C1-C3烷基-，該C3-C6環環烷基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；e)雜環基-C1-C3烷基-，該雜環基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；f)苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；g)雜芳基-環丙基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示C1-C3烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C2烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)之化合物，其中： R1 表示選自C1-C3烷基-或環丙基-之基團；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟、氯或溴原子、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C2烷氧基-或-CF3；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9或-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子或氟原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C3烷基，其視情況經氟取代；b)苯基-C1-C2烷基-，該苯基視情況經鹵素取代；R9 表示C1-C6烷基-，其視情況經C1-C3烷氧基取代；R10、R11 彼此獨立地表示氫或C1-C6烷基-；或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)之化合物，其中：R1 表示C1-C3烷基-或環丙基； R2 表示選自以下之基團： R3 表示氫原子或氟原子；R4 表示氫原子或氟原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子、氟原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C3烷基；b)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素之群；R9 表示C1-C2烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C2烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)之化合物，其中：R1 表示選自C1-C3烷基-之基團；R2 表示選自以下之基團： R3 表示選自氫原子、氟原子之基團；R4 表示選自氫原子之基團；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子、氟原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C2烷基；b)苯基-C1-C2烷基-；R9 表示C1-C2烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C2烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)之化合物，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團： R3 表示選自氫原子、氟原子之基團； R4 表示選自氫原子之基團；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子、氟原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)甲基；b)苯甲基；R9 表示乙基；R10 表示氫原子；R11 表示甲基；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
本發明係關於通式(I)之化合物，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團：4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苯甲氧基)-4-氟苯基-、3,4-二氫-2H-烯-8-基-；R3 表示選自氫原子、氟原子之基團；R4 表示選自氫原子之基團；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R9 表示乙基；R10 表示氫原子；R11 表示甲基；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-或雜芳基-C1-C3烷基-；其中該基團視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-或雜芳基-C1-C3烷基-，其中該基團視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-、4至7員雜環、苯基、雜芳基、苯基-C1-C2烷基-或雜芳基-C1-C2烷基-，其中該基團視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C2氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示苯基或雜芳基，其中該基團視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C2氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示選自C1-C6烷基-或C3-C7環烷基-之基團，其中該基團視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示選自C1-C3烷基-或環丙基-之基團。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示選自以下之基團：甲基、乙基、丙-2-基、環丙基、第三丁基、環戊基、環己基或苯基，其中該基團視情況經1個選自羥基或甲氧基之群的取代基取代。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示選自以下之基團：甲基、乙基、丙-2-基、環丙基或苯基； 其中該基團視情況經1個選自羥基或甲氧基之群的取代基取代。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C3烷基-或雜環基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C3烷基-或環丙基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示選自甲基或環丙基之基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示C1-C3烷基-。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R1表示甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R1表示環丙基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R1表示C3-C5環烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示：
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示：
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示：
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示：
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示：
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示：
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、3,4-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苯甲氧基)-4-氟苯基-、5-氟-2-甲氧基苯基-、2-[(4-氟苯甲基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基-、2-[(2-氯苯甲基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苯甲基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(2-氟苯甲基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基-、4-氯-2-甲氧基苯基-、3,4-二氫-2H-烯-8-基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苯甲氧基)-4-氟苯基-、2-[(4-氟苯甲基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基-、2-[(3-氯苯甲基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基-、3,4-二氫-2H-烯-8-基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：4,5-二氟-2-甲氧基苯基-、4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苯甲氧基)-4-氟苯基-、2-[(4-氟苯甲基)氧基]苯基-、2-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基-、3,4-二氫-2H-烯-8-基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苯甲氧基)-4-氟苯基-、2-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基-、5-氟-2-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基-、3,4-二氫-2H-烯-8-基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2 表示選自以下之基團：4-氟-2-甲氧基苯基-、2-(苯甲氧基)-4-氟苯基-、3,4-二氫-2H-烯-8-基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示選自以下之基團：4-氟-2-甲氧基苯基-或2-(苯甲氧基)-4-氟苯基-、3,4-二氫-2H-烯-8-基-。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示4-氟-2-甲氧基苯基-。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R2表示3,4-二氫-2H-烯-8-基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3及R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、鹵素原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示選自以下之基團：鹵素原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-，且R4表示氫。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3及R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、鹵素原子、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3及R4彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟、氯或溴原子、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C2烷氧基-或-CF3。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3 表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示選自以下之基團：氫、氟或氯原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示氟或氯原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示選自以下之基團：氫原子、氟、氯或溴原子、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C2烷氧基-或-CF3。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示選自以下之基團：氫原子或氟原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示氫原子。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示氟原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R4表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R4 表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R4表示選自以下之基團：氫、氟或氯原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R4表示氟或氯原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R4表示選自以下之基團：氫原子或氟原子。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R4表示氫原子。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R4表示氟原子。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示氟原子且R4表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R3表示氫原子且R4表示氟原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧 基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、甲基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、甲基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、C(O)NR10R11。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氰基、-C(O)OR9、C(O)NR10R11。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子、氰基或-C(O)OR9。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氰基或-C(O)OR9。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子或氰基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示選自以下之基團：氫原子或-C(O)OR9。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示-C(O)OR9。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示-C(O)NR10R11。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示氰基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R5表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-或C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子或鹵素原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子或氟原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2 烷基-、C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6表示氟原子。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6處於5-氟嘧啶基之對位且表示氟原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R7表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R7表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R7表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R7表示氫原子。
在一個較佳實施例中中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6表示氟原子且R7表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R6處於5-氟嘧啶基之對位且表示氟原子，且其中R7表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C1-C6烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、C3-C7雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、C3-C7雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C1-C3烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C4-C6-環烷基-、C3-C7雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C4-C6-環烷基-、C3-C7雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C1-C6烷基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素原子、C1-C3烷基-、C3-C6環環烷基-、C3-C6環雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C6環環烷基-、C3-C6環雜環基-、苯基-或雜芳基視情況經1個選自鹵素之取代基取代。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C1-C6烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C1-C5-烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、雜環基- 、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C1-C3烷基，其視情況經氟取代。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C1-C3烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、氰基、鹵基-C1-C3烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C1-C3烷基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素原子之群。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C1-C3烷基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自氯或氟原子之群。
在另一實施例中，本發明係關於式(1)之化合物，其中R8表示C1-C3烷基-，其視情況經1或2或3個選自氟原子之群的取代基取代。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示選自-CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3之基團。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示選自甲基、(2H3)甲基之基團。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C3-C6環烯基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C3-C6環炔基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基- 、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C5-C6-環烷基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C5-C6-環烷基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：氟、氯、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示環戊基或環己基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：氟、氯、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示環己基或環戊基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C3-C6環環烷基-C1-C3烷基-，該C3-C6環環烷基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示C3-C6環環烷基-CH2-基團，該C3-C6環環烷基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示環己基-CH2-或環戊基-CH2-或環丁基-CH2-基團，該環己基或環戊基或環丁基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示環己基-CH2-或環戊基-CH2-，該環己基或環戊基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示雜環基-C1-C3烷基-，該雜環基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示雜環基-甲基-，該雜環基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示4至7員雜環，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示4至7員雜環，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示雜芳基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示雜芳基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯基-C1-C2烷基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯基-C1-C2烷基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯基-C1-C2烷基-，該苯基視情況經鹵素取代。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯甲基，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯甲基，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯甲基，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自氟原子或甲基之群。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯甲基，該苯基視情況經1或2個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自氟或氯原子之群。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯甲基，該苯基視情況經1或2個氟原子取代。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯甲基、4-氟苯甲基-、4-氯苯甲基、3-氟苯甲基或3-氯苯甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示選自C1-C3烷基或苯甲基之基團。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示選自甲基或苯甲基之基團。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯甲基。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8 表示苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自氟原子、甲基之群。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示雜芳基-C1-C2烷基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示雜芳基-C1-C2烷基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經1或2個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示吡啶基-C1-C2烷基-，該吡啶基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示吡啶基-甲基-，該吡啶基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、C1-C2烷基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-、C1-C2烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示雜芳基-環丙基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示雜芳基-環丙基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R8表示吡啶基-環丙基-，該吡啶基視情況經1或2或3個相同或 不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R9表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中該基團視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R9表示選自以下之基團：C1-C5-烷基-、C3-C6環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中該基團視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R9表示選自C1-C6烷基-之基團。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R9表示選自C1-C3烷基-之基團，其視情況經C1-C3烷氧基取代。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中 R10及R11彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C5-烷基-、C3-C6環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫或C1-C6烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R10表示選自以下之基團：氫、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基， 其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R10表示選自氫、C1-C6烷基-之基團。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R10表示氫。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R11表示選自以下之基團：氫、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基- 、雜環基-、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R11表示選自氫、C1-C6烷基-之基團。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R11表示甲基。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)之化合物，其中R10表示氫且其中R11表示甲基。
應理解，本發明係關於上文之式(I)化合物之任何本發明實施例內的任何亞組合。
甚至更特定言之，本發明涵蓋下文之本文實例部分中所揭示之式(I)化合物。
極其較佳為上述較佳實施例中兩者或兩者以上之組合。
詳言之，本發明之較佳主題為選自以下之化合物：(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
(外消旋)-{[3-({4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟嘧啶-2- 基}胺基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}胺基甲酸乙酯
(外消旋)-4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
(外消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯
(外消旋)-4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
(外消旋)-{[3-({4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺
(外消旋)-1-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-3-甲脲
(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2
4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1
4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞 胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2
(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺；對映異構體1
[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺；對映異構體2
(外消旋)-[乙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
外消旋)-N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體1
N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體2
(外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
(外消旋)-N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體1
N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5- 氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體2
(外消旋)-[(3-溴-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
(外消旋)-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
N-{3-溴-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體1
N-{3-溴-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體2
(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲氧基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2
(外消旋)-[(3-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-5-氟苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1
4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞 胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2
(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(三氟甲基)-苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(三氟-甲基)苯基}嘧啶-2-胺
(外消旋)-[乙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
(外消旋)-N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體1
N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體2
(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟乙基)-苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(五氟-乙基)苯基}嘧啶-2-胺
(外消旋)-[環丙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
(外消旋)-N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
(外消旋)-[環丙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
(外消旋)-N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯 基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體1
N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體2
(外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯
(外消旋)-5-氟-4-{4-氟-2-[(4-氟苯甲基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺
(外消旋)-[(3-氯-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
(外消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺
(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟-λ6-硫基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺
(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯 基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2
[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸2-甲氧基乙酯；單一對映異構體
或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
通用術語或較佳範圍中已詳細描述之上文所提及之基團定義亦適用於式(I)之最終產物，且類似地，適用於各製備情況下所需之起始物質或中間物。
本發明另外係關於一種用於製備本發明之式(I)化合物之製程，其中使式(6)之N未經保護之硫醯亞胺反應生成式(I)之N-官能化硫醯亞胺。
因此，本發明係關於一種用於製備本發明之式(I)化合物(其中R5不為氫原子)之方法，在該方法中根據此項技術中已知的方法將式(6)化合物之硫醯亞胺基團之氮官能化：
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10及R11如關於本發明之通式(I)化合物所定義，因此提供本發明之通式(I)化合物，其中R5不為氫，且在適當時視情況用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將所得化合物轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
存在多種藉由將硫醯亞胺基團之氮官能化來製備N-官能化硫醯亞胺的方法：
- 烷基化：參看例如：a)U.Lücking等人，US 2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922；c)C.Bolm等人，Synthesis 2009,10,1601。
- 醯基化：參看例如：a)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolm等人，Synthesis 2002,7,879；c)C.Bolm等人，Chem.Europ.J.2001,7,1118。
- 芳基化：參看例如：a)C.Bolm等人，Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolm等人，Synthesis 2000,7,911；d)C.Bolm等人，J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lücking等人，WO 2007/71455。
- 與異氰酸酯反應：參看例如：a)V.J.Bauer等人，J. Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)S.Allenmark等人，Acta Chem.Scand.Ser.B 1983,325；d)U.Lücking等人，US 2007/0191393。
- 與磺醯氯反應：參看例如：a)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnson等人，J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418；d)D.Craig等人，Tet.1995,51,6071；e)U.Lücking等人，US 2007/191393。
- 與氯甲酸酯反應：參看例如：a)P.B.Kirby等人，DE2129678；b)D.J.Cram等人，J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stoss等人，Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lücking等人，WO 2005/37800。
式(6)之N未經保護之硫醯亞胺可藉由脫除式(5)之N經保護之硫醯亞胺的保護基來製備。較佳使用於60℃乙醇中之乙醇鈉(參看例如：U.Lücking等人，WO 2005/37800)。
因此，本發明此外係關於一種用於製備本發明之式(I)化合物之方法，其中根據本發明，R5為氫原子(與上文所示之式(6)之N未經保護之硫醯亞胺相同)，在該方法中，根 據此項技術中已知的方法將式(5)之N經保護化合物之-C(O)O-乙基脫除保護基： 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10及R11如關於本發明之通式(I)化合物所定義，因此提供本發明之通式(I)化合物，其中R5為氫原子；且所得化合物(上文所示之式(6)之N未經保護之硫醯亞胺)在適當時視情況與相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應生成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
本發明另外係關於通式(5)之化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10及R11如關於根據通式(I)之本發明化合物所定義。
本發明另外係關於通式(6)之化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10及R11如關於根據通式(I)之本發明化合物所定義。
本發明另外係關於一種用於製備本發明之通式(I)化合物之方法，其中R5為-C(O)O-乙基(與上文所示之式(5)之N經保護之硫醯亞胺相同)，在該方法中，使式(3)化合物： 其中R2如關於本發明之通式(I)化合物所定義；與式(4)化合物反應： 其中R1、R3及R4如關於本發明之通式(I)化合物所定義，因此提供本發明之通式(I)化合物，其中R5為-C(O)O-乙基，且所得化合物(參看上文所示之式(5)之N經保護之硫醯亞 胺)在適當時視情況用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
式(3)化合物與式(4)化合物之交叉偶合反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應(關於C-N交叉偶合反應之綜述參看例如：a)L.Jiang,s.L.Buchwald,『Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions』，第2版：A.de Meijere,F.Diederich編：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)來達成。
較佳使用基於容易活化且確保形成活性單接點Pd(0)錯合物之雙芳基單膦的適合鈀預催化劑(參看例如a)S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。該等反應係在存在弱鹼的情況下在高溫下進行(參看例如a)S.L,Buchwald等人，Tet.Lett.2009,50,3672)。最佳為本文所述之使用於甲苯及1-甲基吡咯啶-2-酮中之氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯及磷酸鉀。反應較佳在氬氣下、在130℃下、在微波烘箱中進行3小時。最佳亦為本文所述之使用於甲苯及1-甲基吡咯啶-2-酮中之氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯及磷酸鉀。反應較佳在氬氣下、在130℃下、在微波烘箱中或在油浴中進行3小時。
式(4)之苯胺可藉由以下製程製備：式(7)之適合苯甲基氯化物或溴化物與式(8)之適合硫醇在鹼性條件下之反應產生式(9)之相應硫醚(參看例如：Sammond等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。
式(9)之硫醚之氧化反應生成式(10)之相應亞碸。氧化反應可類似於已知製程進行(參看例如：(a)M.H.Ali等人，Synthesis 1997,764；(b)M.C.Carreno,Chem.Rev.1995,95,1717；(c)I.Patel等人，Org.Proc.Res.Dev.2002,6,225；(d)N.Khiar等人，Chem.Rev.2003,103,3651)。較佳為本文所述之使用過碘酸及氯化鐵(III)。
對式(10)之亞碸進行銠催化之亞胺化，接著脫除保護基，獲得式(11)之相應N未經保護之硫醯亞胺(參看例如：Bolm等人，Org.Lett.2004,6,1305)。
引入適合保護基，產生式(12)之N經保護之硫醯亞胺(參看例如：Lücking等人，WO 2005/037800)。
最後還原硝基，獲得式(4)之所要苯胺。還原反應可類似於已知製程製備(參看例如：(a)Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519；(b)R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH,New York,1989,411-415)。
式(3)之化合物可藉由2,4-二氯-5-氟-嘧啶(1)與式(2)化合物之鈀催化之偶合反應來製備(流程1)。
通式(2)之化合物可類似於已知製程製備(查閱：D.G. Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。此外，多種通式(2)化合物可購自市面。
2,4-二氯-5-氟-嘧啶與式(2)化合物之偶合反應係由鈀催化劑催化，例如由Pd(0)催化劑或Pd(II)催化劑催化。Pd(0)催化劑之實例為肆(三苯膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]或參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3]，Pd(II)催化劑之實例為二氯雙(三苯膦)鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯膦或[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl2](查閱：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
此反應較佳在非質子性或質子性溶劑中進行，較佳在非質子性溶劑及質子性溶劑之混合物中，更佳在含水之溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或異丙醇)中進行(查閱：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
該反應較佳在存在適合鹼的情況下進行，該等鹼為諸如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀水溶液(查閱：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
該反應在室溫(=20℃)至溶劑沸點之溫度範圍下進行。 另外，可使用壓力管及微波烘箱在高於該沸點之溫度下進行該反應(查閱：D.G.Hall,Boronic Acids,2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,ISBN 3-527-30991-8及其中所引用之參考文獻)。
反應較佳在1至36小時之反應時間之後完成。
本發明另外係關於一種用於製備本發明之式(I)化合物之方法，在該等化合物中R5為氰基(與式(16)之N-氰基硫醯亞胺相同)，
在該方法中，根據此項技術中已知的方法，將式(15)化合物氧化： 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10及R11如關於本發明之式(I)化合物所定義，因此提供本發明之通式(I)化合物，其中R5為氰基，且所得化合物(如上文所示之式(16)之N-氰基硫醯亞胺)在適當時視情況與相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應生成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合 物。
存在多種用於將式(15)之N-氰基硫亞胺氧化成式(16)之N-氰基硫醯亞胺的方法：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809；b)J.E.G.Kemp等人，Tet.Lett.1979,39,3785；c)M.R.Loso等人，美國專利公開案US2007/0203191；d)J.M.Babcock，美國專利公開案US2009/0023782。
本發明係關於通式(16)之化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10及R11如關於根據通式(I)之本發明化合物所定義。
本發明另外係關於一種用於製備本發明之式(15)化合物之方法，
在該方法中，根據此項技術中已知的方法對式(14)化合物進行硫化物亞胺化： 其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10及R11如關於本發明之式(I)化合物所定義，因此提供式(15)化合物，且所得化合物在適當時視情況與相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸反應生成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
存在多種用於將式(14)之硫化物亞胺化成式(15)化合物的方法：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809；b)C.Bolm等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,4888；c)J.M.Babcock，美國專利公開案US2009/0023782。
在下文描述合成流程2之內容中描述通式(14)化合物之製備。
在另一實施例中，本發明係關於通式(4)之化合物： 其中R1、R3及R4如關於本發明之通式(I)化合物所定義。
在另一實施例中，本發明係關於通式(11)之化合物： 其中R1、R3及R4如關於本發明之通式(I)化合物所定義。
在另一實施例中，本發明係關於通式(12)之化合物： 其中R1、R3及R4如關於本發明之通式(I)化合物所定義。
本發明化合物顯示無法預測之有價值之藥理學及藥物動力學作用範圍。
因此，其適用作用於治療及/或預防人類及動物之病症的藥物。
在本發明之範疇內，術語「治療」包括預防。
本發明化合物之醫藥活性可由其作為CDK9抑制劑之作用來說明。因此，根據通式(I)之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽係用作CDK9抑制劑。
此外，本發明化合物顯示針對抑制CDK9活性之尤其高效力(由CDK9/CycT1分析中之低IC50值證明)。
在本發明內容中，關於CDK9之IC50值可藉由以下方法部分中所述之方法來測定。其較佳根據以下材料及方法部分中所述之方法1a.(「CDK9/CycT1激酶分析」)進行測定。
意外地發現，與其他細胞週期素依賴性蛋白激酶相比，較佳與CDK2相比，根據通式(I)之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽選擇性地抑制CDK9。因此，根據通式(I)之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽較佳用作選擇性CDK9抑制劑。
根據通式(I)之本發明化合物顯示與CDK2抑制相比顯著更強之CDK9抑制。
在本發明內容中，關於CDK2之IC50值可藉由以下方法部分中所述之方法來測定。其較佳根據以下材料及方法部分中所述之方法2.(「CDK2/CycE激酶分析」)進行測定。
此外，與先前技術中所述之CDK9抑制劑相比，根據通式(I)之較佳本發明化合物在高ATP濃度下顯示令人驚訝之高CDK9活性抑制效力，此結果由CDK9/CycT1高ATP激酶分析中其低IC50值證明。因此，由於高細胞內ATP濃度，此等化合物被競爭排出CDK9/CycT1激酶之ATP結合袋之外的可能性較低(R.Copeland等人(2006),Nature Reviews Drug Discovery 5,730-739)。根據此性質，與經典ATP競爭性激酶抑制劑相比，本發明化合物尤其能夠抑制細胞內之CDK9/CycT1持續一段較長時期。此增加抑制劑在對患 者或動物給藥後在藥物動力學清除介導之下降血清濃度下的抗腫瘤細胞效力。
在本發明內容中，在高ATP濃度下關於CDK9之IC50值可藉由以下方法部分中所述之方法來測定。其較佳根據以下材料及方法部分中所述之方法1b(「CDK9/CycT1高ATP激酶分析」)進行測定。
此外，與先前技術中所述之化合物相比，根據式(I)之較佳本發明化合物令人驚訝地顯示在pH 6.5下於水中之溶解度增加。
在本發明內容中，在pH 6.5下於水中之溶解度較佳根據以下材料及方法部分中所述之方法4.(「平衡搖瓶溶解度分析」)進行測定。
此外，根據式(I)之較佳本發明化合物在諸如HeLa之腫瘤細胞株中介導令人驚訝之強抗增殖活性。在本發明內容中，該等化合物關於此細胞株之IC50值較佳根據以下材料及方法部分中所述之方法3.(「增殖分析」)進行測定。
此外，根據式(I)之較佳本發明化合物顯示對碳酸酐酶-1或碳酸酐酶-2無顯著抑制(IC50值超過10 μM)且因此顯示與先前技術中所述之含磺醯胺基之CDK抑制劑(其抑制碳酸酐酶-1或碳酸酐酶-2)相比有所改良之副作用概況。在本發明內容中，碳酸酐酶-1及碳酸酐酶-2抑制較佳根據以下材料及方法部分中所述之方法5.(「碳酸酐酶分析」)進行測定。
本發明之另一主題為本發明之通式(I)化合物之用途，其 係用於治療及/或預防病症，較佳為與CDK9活性有關或由CDK9活性介導之病症，詳言之過度增殖性病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病，更佳為過度增殖性病症。
本發明化合物可用於抑制CDK9之活性或表現。因此，預期式(I)化合物具有作為治療劑之價值。因此，在另一實施例中，本發明提供一種治療需要該治療之患者之與CDK9活性有關或由CDK9活性介導之病症的方法，該方法包含向該患者投與有效量之如上文所定義之式(I)化合物。在某些實施例中，與CDK9活性有關之病症為過度增殖性病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病，更佳為過度增殖性病症，尤其癌症。
如本文件中所述之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」按常規使用，例如用於對抗、緩解、減少、減輕、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀的個體管理或護理。
術語「個體」或「患者」包括能夠罹患細胞增殖性病症或與漸進式細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足相關之病症，或者可能以其他方式受益於本發明化合物之投藥的生物體，諸如人類及非人類動物。較佳人類包括罹患或易患如本文所述之細胞增殖性病症或相關病態的人類患者。術語「非人類動物」包括脊椎動物，例如哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、綿羊、牛、犬、貓及齧齒動物(例如小鼠)；及非哺乳動物，諸如雞、兩棲動物、爬行動物等。
術語「與CDK9有關或由CDK9介導之病症」應包括與CDK9活性相關或牽涉CDK9活性之疾病，例如CDK9活性過高，及伴隨此等疾病之病狀。「與CDK9有關或由CDK9介導之病症」之實例包括由於調節CDK9活性之基因(諸如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)中之突變所致之CDK9活性增加導致的病症，或由於CDK9/細胞週期素T/RNA聚合酶II複合物被諸如HIV-TAT或HTLV-TAX之病毒蛋白質活化所致之CDK9活性增加導致的病症，或由於細胞分裂信號傳導路徑活化所致之CDK9活性增加導致的病症。
術語「CDK9活性過高」係指與正常未患病細胞相比CDK9酶活性增加，或其係指導致不需要之細胞增殖的CDK9活性增加，或漸進式細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足，或導致組成性CDK9活化之突變。
術語「過度增殖性病症」包括涉及不合需要或不受控制之細胞增殖的病症，且其包括涉及漸進式細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足之病症。本發明化合物可用於防止、抑制、阻斷、減少、降低、控制細胞增殖及/或細胞分裂等及/或產生細胞凋亡。此方法包含向有需要之個體(包括哺乳動物，包括人類)投與可有效治療或預防該病症之量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
本發明內容中之過度增殖性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及其他影響皮膚之增生、子宮內膜異位症、骨骼病症、血管生成或血管增殖性病症、肺高血壓、纖維 變性病症、腎小球系膜細胞增殖性病症、結腸息肉、多囊腎病、良性前列腺增生(BPH)，及實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。該等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌、犬科動物或貓科動物乳腺癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤及間皮瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、以及神經外胚層及松果體腫瘤。
雄性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睾丸癌。
雌性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌及外陰癌、以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。肛門腺癌、肥大細胞腫瘤。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌以及遺傳性及偶發性乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(存在或不存在纖維 板層變異體之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。肥大細胞腫瘤。
頭頸部癌包括(但不限於)喉癌、舌癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌及口腔癌，以及鱗狀細胞癌。口腔黑素瘤。
淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。惡性組織細胞增多症、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮瘤、平滑肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
可用本發明之化合物及方法治療的纖維變性增殖性病症，亦即異常細胞外基質形成，包括肺纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、肝硬化，及腎小球系膜細胞增殖性病症，包括腎病，諸如絲球體腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病症候群、移植物排斥反應及腎小球病。
人類或其他哺乳動物中可藉由投與本發明化合物加以治療之其他病狀包括腫瘤生長、視網膜病(包括糖尿病性視網膜病、缺血性視網膜靜脈閉鎖症、早產兒視網膜病及年齡相關之黃斑變性)、類風濕性關節炎、牛皮癬，及與表皮下大皰形成相關之大皰性病症，包括大皰性類天疱瘡、多形性紅斑及疱疹樣皮炎。
本發明化合物亦可用於預防及治療氣管及肺部疾病、胃腸道疾病以及膀胱及膽管疾病。
上文所提及之病症已在人類中得到充分表徵，而且在其他動物(包括哺乳動物)中以相似病源學存在，並且可藉由投與本發明之醫藥組合物加以治療。
在本發明之另一態樣中，本發明化合物係用於預防及/或治療感染性疾病，詳言之病毒誘導之感染性疾病的方法中。病毒誘導之感染性疾病，包括機會性疾病，係由反轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黃病毒及/或腺病毒引起。在此方法之另一較佳實施例中，反轉錄病毒係選自慢病毒或致癌反轉錄病毒，其中慢病毒係選自包含以下之群：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，較佳為HIV-1或HIV-2，且其中致癌反轉錄病毒係選自由以下組成之群：HTLV-I、HTLV-II或BLV。在此方法之另一較佳實施例中，嗜肝DNA病毒係選自HBV、GSHV或WHV，較佳為HBV；疱疹病毒係選自包含以下之群：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，較佳為HCMV；且黃病毒係選自HCV、西尼羅河病毒 (West nile)或黃熱病毒(Yellow Fever)。
根據通式(I)之化合物亦適用於預防及/或治療心血管疾病，諸如心肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、穩定絞痛症、不穩定絞痛症、心絞痛、血管神經病性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤、心律不齊、心律不齊性右心室發育不良、動脈硬化、動靜脈畸形、心房纖維性顫動、貝切特氏症候群(Behcet syndrome)、心搏徐緩、心包填塞、心肥大、充血型心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、心血管疾病預防、頸動脈狹窄、腦出血、謝格-司托司症候群(Churg-Strauss syndrome)、糖尿病、埃布斯坦氏異常(Ebstein's Anomaly)、艾森門格氏複合病(Eisenmenger complex)、膽固醇栓塞、細菌性心內膜炎、纖維肌性發育不良、先天性心臟缺陷、心臟病、充血性心臟衰竭、心瓣膜病、心臟病發作、硬腦膜外血腫、硬膜下血腫、希伯-林島氏病(Hippel-Lindau disease)、充血、高血壓、肺高血壓、肥厚性生長、左心室肥大、右心室肥大、左心發育不全症候群、低血壓、間歇性跛行、缺血性心臟病、克-特-韋三氏症候群(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、側髓症候群、長QT症候群二尖瓣脫垂、毛毛樣腦血管病(moyamoya disease)、皮膚黏膜淋巴結症候群、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、周邊血管病、靜脈炎、結節性多動脈炎、肺動脈瓣閉鎖、雷諾氏病(Raynaud disease)、再狹窄、斯耐登症候群(Sneddon syndrome)、狹窄、上腔靜脈壓迫症候群、症候群X、心動過速、高安動 脈炎(Takayasu's arteritis)、遺傳性出血性毛細血管擴張症(hereditary hemorrhagic telangiectasia)、毛細血管擴張症、顳動脈炎、法洛氏四合症、閉塞性血栓血管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管病、血管炎、血管痙攣、心室纖維性顫動、威廉氏症候群(Williams syndrome)、周邊血管疾病、靜脈曲張及腿潰瘍、深靜脈血栓形成、沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)。
較佳為心肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、絞痛症、心絞痛、心律不齊、心血管疾病預防、心肌病、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、肺高血壓、肥厚性生長、再狹窄、狹窄、血栓形成及動脈硬化。
本發明之另一主題為本發明之通式(I)化合物之用途，其係用於治療及/或預防病症，詳言之，上文所提及之病症。
本發明之另一主題為本發明化合物，其係用於治療及/或預防上文所提及之病症的方法中。
本發明之較佳主題為本發明化合物，該等化合物係用於治療及/或預防以下病症之方法中：肺癌，尤其非小細胞肺癌；前列腺癌，尤其非激素依賴性人類前列腺癌；子宮頸癌，包括抗多種藥物之人類子宮頸癌；結腸直腸癌；黑素瘤；或卵巢癌。
本發明之另一主題為本發明化合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防病症，詳言之上文所提及之病症的 藥物。
本發明之較佳主題為本發明化合物之用途，其係用於製造用以治療及/或預防以下病症之藥物：肺癌，尤其非小細胞肺癌；前列腺癌，尤其非激素依賴性人類前列腺癌；子宮頸癌，包括抗多種藥物之人類子宮頸癌；結腸直腸癌；黑素瘤；或卵巢癌。
本發明之另一主題為使用有效量之本發明化合物治療及/或預防病症，詳言之上文所提及之病症的方法。
本發明之較佳主題為一種用於治療及/或預防以下病症之方法：肺癌，尤其非小細胞肺癌；前列腺癌，尤其非激素依賴性人類前列腺癌；子宮頸癌，包括抗多種藥物之人類子宮頸癌；結腸直腸癌；黑素瘤；或卵巢癌。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合，該等醫藥組合包含本發明之通式(I)化合物與至少一或多種其他活性成分的組合。
如本文所用之術語「醫藥組合」係指作為活性成分之至少一種本發明之通式(I)化合物與至少一種其他活性成分在存在或不存在其他成分載劑、稀釋劑及/或溶劑之情況下的組合。
本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含本發明之通式(I)化合物與惰性、無毒、醫藥學上適合之佐劑的組合。
如本文所用之術語「醫藥組合物」係指至少一種醫藥活性劑與至少一種其他成分、載劑、稀釋劑及/或溶劑之蓋 倫調配物。
本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物之用途，其係用於治療及/或預防病症，詳言之上文所提及之病症。
式(I)化合物可作為唯一醫藥劑或與一或多種其他治療劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良效應。此醫藥組合包括投與含有式(I)化合物及一或多種其他治療劑之單一醫藥劑量調配物，以及以自身獨立醫藥劑量調配物形式投與式(I)化合物及各其他治療劑。舉例而言，式(I)化合物及治療劑可以單一經口劑量組合物(諸如錠劑或膠囊)形式一起投與患者，或各藥劑可以獨立劑量調配物形式投與。
當使用獨立劑量調配物時，式(I)化合物及一或多種其他治療劑可基本上同時(例如並行)或在獨立錯開之時間(例如依序)投與。
詳言之，本發明化合物可以與其他抗腫瘤劑之固定或各別組合形式使用，該等其他抗腫瘤劑為諸如烷基化劑、抗代謝物、源自於植物之抗腫瘤劑、激素治療劑、拓撲異構酶抑制劑、喜樹鹼衍生物、激酶抑制劑、靶向藥物、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑、抗血管生成化合物及其他抗腫瘤藥物。就此而言，以下為可與本發明化合物組合使用之第二藥劑之實例的非限制性清單：
˙烷基化劑，包括(但不限於)氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、塞替派(thiotepa)、雷諾莫司汀 (ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、阿紮吖醌(apaziquone)、布斯利辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、馬磷醯胺(mafosfamide)、苯達莫司汀(bendamustin)及二溴衛矛醇(mitolactol)；鉑配位烷基化化合物，包括(但不限於)順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧克賽鉑(oxaliplatin)及撒塔鉑(satraplatin)；
˙抗代謝物，包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤核糖苷、巰基嘌呤、單獨或與亞葉酸組合之5-氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱(enocitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉賓(fludarabin)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙炔基胞嘧啶核苷、胞嘧啶阿拉伯糖、羥基脲、美法侖(melphalan)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、十八烷基亞磷 酸鹽(ocfosfite)、培美曲唑二鈉(disodium premetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、培利曲索(pelitrexol)、雷替曲賽(raltitrexed)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine)；
˙激素治療劑，包括(但不限於)依西美坦(exemestane)、路普隆(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、11-β羥基類固醇去氫酶1抑制劑、17-α羥化酶/17,20裂解酶抑制劑，諸如乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)；5-α還原酶抑制劑，諸如非那雄胺(finasteride)及依立雄胺(epristeride)；抗雌激素藥，諸如檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)及氟維司群(fulvestrant)；曲爾斯達(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、拉洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、雷曲唑(letrozole)；抗雄激素藥，諸如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼魯胺(nilutamide)、康士得(Casodex)及抗黃體酮；及其組合；
˙源自於植物之抗腫瘤物質，包括例如選自有絲分裂抑制劑者，例如埃博黴素(epothilone)，諸如沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)及埃博黴素 B；長春鹼(vinblastine)、長春氟寧(vinflunine)、歐洲紫杉醇(docetaxel)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)；
˙細胞毒性拓撲異構酶抑制劑，包括(但不限於)阿柔比星(aclarubicin)、羥道諾紅黴素(doxorubicin)、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、艾特咔林(edotecarin)、表柔比星(epimbicin)、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirambicin)、匹杉瓊(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、塔呋泊苷(tafluposide)及其組合；
˙免疫藥物，包括干擾素，諸如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a及干擾素γ-n1；及其他免疫增強劑，諸如L19-IL2及其他IL2衍生物、非格司亭(filgrastim)、香據多糖(lentinan)、裂皺菌素(sizofilan)、泰斯(TheraCys)、烏苯美司(ubenimex)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪(dacarbazine)、達克珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧唑米星(ozogamicin)、伊貝莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫 特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫單抗(tositumomab)、威姆立新(Vimlizin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)及普洛文奇(Provenge)；梅里亞(Merial)黑素瘤疫苗；
˙生物反應調節劑為調節活有機體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性的藥劑；該等藥劑包括例如雲芝多醣(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)、普洛慕恩(ProMune)及烏苯美司；該等藥劑其類似物。
˙抗血管生成化合物包括(但不限於)阿曲汀(acitretin)、阿柏西普(aflibercept)、血管生長抑素(angiostatin)、阿普立定(aplidine)、阿森達(asentar)、阿西替尼(axitinib)、瑞森替因(recentin)、貝伐單抗(bevacizumab)、丙胺酸布利瓦尼(brivanib alaninat)、西侖吉肽(cilengtide)、康柏斯達汀(combretastatin)、DAST、內皮生長抑素(endostatin)、芬維A胺(fenretinide)、鹵夫酮(halofuginone)、帕唑帕尼(pazopanib)、蘭尼單抗 (ranibizumab)、瑞馬司他(rebimastat)、瑞莫瓦布(removab)、來那度胺(revlimid)、索拉非尼(sorafenib)、瓦他拉尼(vatalanib)、角鯊胺(squalamine)、舒尼替尼(sunitinib)、特拉替尼(telatinib)、沙立度胺(thalidomide)、伍克蘭(ukrain)及維他欣(vitaxin)；
˙抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗、利妥昔單抗(rituximab)、替西單抗(ticilimumab)、吡利牡單抗(ipilimumab)、魯昔單抗(lumiliximab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、阿泰西普(atacicept)、奧戈伏單抗及阿侖單抗；
˙VEGF抑制劑，諸如索拉非尼、DAST、貝伐單抗、舒尼替尼、瑞森替因、阿西替尼、阿柏西普、特拉替尼、丙胺酸布利瓦尼、瓦他拉尼、帕唑帕尼及蘭尼單抗；帕拉迪亞(Palladia)；
˙EGFR(HER1)抑制劑，諸如西妥昔單抗、盤尼圖單抗(panitumumab)、維克替比(vectibix)、吉非替尼(gefitinib)、爾洛替尼(erlotinib)及紮克替瑪(Zactima)；
˙HER2抑制劑，諸如拉帕替尼、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗；
˙mTOR抑制劑，諸如坦西莫司(temsirolimus)、西羅莫司(sirolimus)/雷帕黴素(Rapamycin)及依維莫司 (everolimus)；
˙c-Met抑制劑；
˙PI3K及AKT抑制劑；
˙CDK抑制劑，諸如羅斯維汀(roscovitine)及黃皮利多(flavopiridol)；
˙紡錘體組裝檢查點抑制劑及靶向抗有絲分裂劑，諸如PLK抑制劑、奧羅拉(Aurora)抑制劑(例如海斯普拉定(Hesperadin))、檢查點激酶抑制劑及KSP抑制劑；
˙HDAC抑制劑，諸如帕比司他(panobinostat)、伏立司他(vorinostat)、MS275、貝立司他(belinostat)及LBH589；
˙HSP90及HSP70抑制劑；
˙蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezomib)及卡氟佐米(carfilzomib)；
˙絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，包括MEK抑制劑(諸如RDEA 119)及Raf抑制劑，諸如索拉非尼；
˙法尼基轉移酶抑制劑，諸如替吡法呢(tipifarnib)；
˙酪胺酸激酶抑制劑，包括例如達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotibib)、DAST、博索替尼(bosutinib)、索拉非尼、貝伐單抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、特拉替尼、甲磺酸伊馬替尼、丙胺酸布利瓦尼、帕唑帕尼、蘭尼單抗、瓦他拉尼、西妥昔單抗、盤尼圖單抗、維克替 比、吉非替尼、爾洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及c-Kit抑制劑；帕拉迪亞、瑪斯替尼(masitinib)；
˙維生素D受體促效劑；
˙Bcl-2蛋白抑制劑，諸如奧巴托克(obatoclax)、奧利默森鈉(oblimersen sodium)及棉子酚(gossypol)；
˙分化群20受體拮抗劑，諸如利妥昔單抗；
˙核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如吉西他濱；
˙誘導腫瘤壞死細胞凋亡之配位體受體1促效劑，諸如馬哌圖單抗(mapatumumab)；
˙5-羥基色胺受體拮抗劑，諸如rEV598、夏立普洛德(xaliprode)、鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetron hydrochloride)、格拉司瓊(granisetron)、新多爾(Zindol)及AB-1001；
˙整合素抑制劑，包括α5-β1整合素抑制劑，諸如E7820、JSM 6425、伏洛昔單抗(volociximab)及內皮生長抑素；
˙雄激素受體拮抗劑，包括例如癸酸諾龍(nandrolone decanoate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、安卓爾德(Android)、攝護定(Prosta-Aid)、雄莫司汀(andromustine)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺、變環丙孕酮(apo-cyproterone)、變氟他胺、醋酸氯地孕酮、環丙氯地孕酮(Androcur)、他必(Tabi)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)及尼魯胺；
˙芳香酶抑制劑，諸如阿那曲唑、雷曲唑、睾內酯(testolactone)、依西美坦、胺魯米特(aminoglutethimide)及福美坦；
˙基質金屬蛋白酶抑制劑；
˙其他抗癌劑，包括例如亞利崔托寧(alitretinoin)、阿普林津(ampligen)、阿曲生坦蓓薩羅丁(atrasentan bexarotene)、硼替佐米、波生坦(bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、L-天冬醯胺酶、丙卡巴嗪(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、羥基碳醯胺、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他丁(pentostatin)、他紮羅汀(tazaroten)、威爾卡德(velcade)、硝酸鎵、坎弗醯胺(canfosfamide)、達林帕新(darinaparsin)及曲替諾新(tretinoin)。
本發明化合物亦可與輻射療法及/或外科手術干預聯合用於癌症治療。
一般而言，細胞毒性劑及/或細胞抑制劑與本發明化合物或組合物之組合之使用將用於：(1)與單獨投與任一藥劑相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產生更佳效力；(2)允許投與更少量之所投與化學治療劑；(3)提供患者可良好耐受之化學療法治療，與單一藥劑化學療法及某些其他組合療法中所觀察相比，其具 有更少有害藥理學併發症；(4)允許治療哺乳動物，尤其人類之更廣泛範圍之不同癌症類型；(5)在所治療之患者中提供更高反應率；(6)與標準化學療法治療相比，在所治療之患者中提供更長存活時間；(7)提供更長腫瘤進展時間；及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，產生至少與單獨使用藥劑時同樣良好之效力及耐受性結果。
此外，式(I)化合物可依原樣或以組合物形式用於研究及診斷中，或用作分析參考標準物，及此項技術中所熟知的類似用途。
本發明化合物可作用於全身及/或局部。為此，其可以適合方式投與，諸如經口、非經腸、經肺、經鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、經真皮、經皮、經結膜或經耳途徑，或作為植入物或支架。
對於此等投藥途徑，有可能以適合施用形式投與本發明化合物。
適合經口投藥者為如先前技術所述起作用且快速遞送本發明化合物的投藥形式及/或經改質形式，其包含呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物，諸如錠劑(包覆包衣或無包衣，例如具備腸溶衣或者可延遲溶解或不溶之包衣且控制本發明化合物之釋放的錠劑)、在口腔中快 速分解之錠劑，或膜/粉片、膜/凍乾物、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒劑、丸劑、散劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸投藥可在避免吸收步驟(例如經靜脈內、動脈內、心臟內、脊髓內或腰內)或包括吸收(例如經肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)的情況下進行。適合非經腸投藥之投藥形式尤其為呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌散劑形式之注射及輸注用製劑。
適合其他投藥途徑之實例為供吸入(尤其散劑吸入器、噴灑器)之醫藥形式、鼻用滴劑/溶液/噴霧；經舌、舌下或經頰投與之錠劑、膜/粉片或膠囊、栓劑、眼用或耳用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、經皮治療系統(諸如硬膏劑)、乳汁、糊劑、泡沫劑、敷粉、植入物或支架。
本發明化合物可轉化成所述投藥形式。此舉可用本身已知的方式藉由與惰性、無毒、醫藥學上適合之佐劑混合來進行。此等佐劑尤其包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵)及香味及/或氣味掩蔽劑。
本發明另外提供包含至少一種本發明化合物通常連同一或多種惰性、無毒、醫藥學上適合之佐劑的藥物，及其用 於上文所提及之目的的用途。
當本發明化合物作為醫藥劑投與人類或動物時，其可本身或作為含有例如0.1%至99.5%(更佳為0.5%至90%)活性成分與一或多種惰性、無毒、醫藥學上適合之佐劑之組合的醫藥組合物來提供。
不管選擇何種投藥途徑，均藉由熟習此項技術者已知的習知方法將通式(I)之本發明化合物及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明之醫藥組合物中之活性成分的實際劑量濃度及投藥時程可加以改變，以便獲得可在對特定患者無毒性的情況下有效達成針對該患者之所要治療反應的活性成分之量。
材料及方法：
除非另外指示，否則以下測試及實例中之百分比數據為重量百分比；份數為重量份。液體/液體溶液之溶劑比、稀釋比及濃度數據在各情況下係基於體積。
實例係在所選生物學分析中測試一或多次。當測試超過一次時，數據報導為平均值或中位值，其中：˙平均值，亦稱為算術平均值，表示所獲得之值的總和除以測試次數；且˙中位值表示當以遞增或遞減順序分級時值群組之中間數。若資料集中之值的數目為奇數，則中位值為中間值。若資料集中之值的數目為偶數，則中位值為兩個中間值之算術平均值。
實例係合成一或多次。當合成超過一次時，來自生物學分析之數據表示利用獲自一或多個合成批次之測試的數據集所計算的平均值或中位值。
化合物之活體外藥理學性質可根據以下分析及方法來測定。
1a. CDK9/CycT1激酶分析：
本發明化合物之CDK9/CycT1抑制活性係採用如以下段落中所述之CDK9/CycT1 TR-FRET分析來定量：在昆蟲細胞中表現且藉由Ni-NTA親和性層析法加以純化之重組全長His標籤化人類CDK9及CycT1係購自Invitrogen(目錄號PV4131)。作為用於激酶反應之受質，使用經生物素標記之肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(C端呈醯胺形式)，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(Berlin，Germany)。
對於該分析，將測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液(50 nl)吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，添加CDK9/CycT1於分析緩衝液水溶液[50 mM Tris/HCl pH 8.0、10 mM MgCl2、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.1 mM原釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液(2 μl)，且在22℃下將該混合物培育15分鐘以便在激酶反應開始之前允許測試化合物預結合於酶。接著藉由添加三磷酸腺苷(ATP，16.7 μM=>於5 μl分析體積中之最終濃度為10 μM)及受質(1.67 μM=>於5 μl分析體積中之最終濃度為1 μM)於分析緩 衝液中之溶液(3 μl)來開始激酶反應，且在22℃下將所得混合物培育25分鐘之反應時間。CDK9/CycT1之濃度視酶批次之活性加以調節且經適當選擇以便在線性範圍內進行分析，典型濃度在1 μg/ml之範圍內。藉由添加TR-FRET偵測試劑(0.2 μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]及1 nM抗-RB(pSeR807/pSeR811)-抗體[得自BD Pharmingen，#558389]及1.2 nM經LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，於100 mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中之溶液(5 μl)來終止反應。
在22℃下將所得混合物培育1小時，以便允許在磷酸化經生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測在350 nm下激發之後，在620 nm及665 nm下之螢光發射。將在665 nm及622 nm下之發射比視為磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常在同一微量滴定板上以在20 μM至0.1 nM範圍內之11種不同濃度(20 μM、5.9 μM、1.7 μM、0.51 μM、0.15 μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，在對100倍濃縮DMSO溶液之含量進行分析之前，藉 由連續1：3.4稀釋來獨立地製備該稀釋系列)針對各濃度以一式兩份之值對測試化合物進行測試，且藉由四參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
1b. CDK9/CycT1高ATP激酶分析
本發明化合物在高ATP濃度下之CDK9/CycT1抑制活性係在對酶及測試化合物進行預培育之後，採用如以下段落中所述之CDK9/CycT1 TR FRET分析來定量。
在昆蟲細胞中表現且藉由Ni-NTA親和性層析法加以純化之重組全長His標籤化人類CDK9及CycT1係購自Invitrogen(目錄號PV4131)。作為用於激酶反應之受質，使用經生物素標記之肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(C端呈醯胺形式)，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(Berlin，Germany)。
對於該分析，將測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液(50 nl)吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，添加CDK9/CycT1於分析緩衝液水溶液[50 mM Tris/HCl pH 8.0、10 mM MgCl2、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.1 mM原釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液(2 μl)，且在22℃下將該混合物培育15分鐘以便在激酶反應開始之前允許測試化合物預結合於酶。接著藉由添加三磷酸腺苷(ATP，3.3 mM=>於5 μl分析體積中之最終濃度為2 mM)及受質(1.67 μM=>於5 μl分析體積中之最終濃度為1 μM)於分析緩衝液中之溶液(3 μl)來開始激酶反應，且在22℃下將所得混合物培育25分 鐘之反應時間。CDK9/CycT1之濃度視酶批次之活性加以調節且經適當選擇以便在線性範圍內進行分析，典型濃度在0.5 μg/ml之範圍內。藉由添加TR-FRET偵測試劑(0.2 μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]及1 nM抗-RB(pSeR807/pSeR811)-抗體[得自BD Pharmingen，#558389]及1.2 nM經LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，於100 mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中之溶液(5 μl)來終止反應。
在22℃下將所得混合物培育1小時，以便允許在磷酸化經生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測在350 nm下激發後，在620 nm及665 nm下之螢光發射。將在665 nm及622 nm下之發射比視為磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常在同一微量滴定板上以20 μM至0.1 nM範圍內之11種不同濃度(20 μM、5.9 μM、1.7 μM、0.51 μM、0.15 μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，在對100倍濃縮DMSO溶液之含量進行分析之前，藉由連續1：3.4稀釋來獨立地製備該稀釋系列)針對各濃度以 一式兩份之值對測試化合物進行測試，且藉由四參數擬合使用內部軟體來計算IC50值。
2. CDK2/CycE激酶分析：
本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性係採用如以下段落中所述之CDK2/CycE TR-FRET分析來定量：在昆蟲細胞(Sf9)中表現且藉由麩胱甘肽-瓊脂糖親和性層析法加以純化之GST與人類CDK2以及GST與人類CycE之重組融合蛋白係購自ProQinase GmbH(Freiburg，Germany)。作為用於激酶反應之受質，使用經生物素標記之肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(C端呈醯胺形式)，其可購自例如JERINI Peptide Technologies公司(Berlin，Germany)。
對於該分析，將測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液(50 nl)吸移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，添加CDK2/CycE於分析緩衝液水溶液[50 mM Tris/HCl pH 8.0、10 mM MgCl2、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.1 mM原釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液(2 μl)，且在22℃下將該混合物培育15分鐘以便在激酶反應開始之前允許測試化合物預結合於酶。接著藉由添加三磷酸腺苷(ATP，16.7 μM=>於5 μl分析體積中之最終濃度為10 μM)及受質(1.25 μM=>於5 μl分析體積中之最終濃度為0.75 μM)於分析緩衝液中之溶液(3 μl)來開始激酶反應，且在22℃下將所得混合物培育25分鐘之反應時間。CDK2/CycE之濃度視 酶批次之活性加以調節且經適當選擇以便在線性範圍內進行分析，典型濃度在130 ng/ml之範圍內。藉由添加TR-FRET偵測試劑(0.2 μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]及1 nM抗-RB(pSeR807/pSeR811)-抗體[得自BD Pharmingen，#558389]及1.2 nM經LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白，於100 mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中之溶液(5 μl)來終止反應。
在22℃下將所得混合物培育1小時，以便允許在磷酸化經生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測在350 nm下激發後，在620 nm及665 nm下之螢光發射。將在665 nm及622 nm下之發射比視為磷酸化受質之量的量度。將資料正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，除酶外之所有其他分析組分=100%抑制)。通常在同一微量滴定板上以20 μM至0.1 nM範圍內之11種不同濃度(20 μM、5.9 μM、1.7 μM、0.51 μM、0.15 μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，在對100倍濃縮DMSO溶液之含量進行分析之前，藉由連續1：3.4稀釋來獨立地製備該稀釋系列)針對各濃度以一式兩份之值對測試化合物進行測試，且藉由四參數擬合 使用內部軟體來計算IC50值。
3.增殖分析：
將經培養之腫瘤細胞(HeLa，人類子宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；A2780，人類卵巢癌細胞，ECACC #93112519；DU 145，非激素依賴性人類前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多藥物抗性人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH Berlin；Caco-2，人類結腸直腸癌細胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑素瘤細胞，ATCC CRL-6475)於200 μL補充有10%胎牛血清之其個別生長培養基中以5,000個細胞/孔(DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3,000個細胞/孔(NCI-H460、HeLa)、2,500個細胞/孔(A2780)、1,500個細胞/孔(Caco-2)或1,000個細胞/孔(B16F10)之密度接種於96孔多孔滴定盤中。24小時後，用結晶紫將一個培養板之細胞(零點培養板)染色(參看下文)，同時將其他培養板之培養基替換為新鮮培養基(200 μl)，以各種濃度(0 μM，以及在0.001 μM至10 μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.5%)向其中添加測試物質。在存在測試物質的情況下將細胞培育4天。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由在室溫下在每個量測點添加20 μl 11%戊二醛溶液後維持15分鐘來固定細胞。用水對經固定之細胞進行3個洗滌循環之後，在室溫下乾燥培養板。藉由在每個量測點添加100 μl 0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)將細胞染色。用水對經染色之細胞進行3個洗滌循 環之後，在室溫下乾燥培養板。藉由在每個量測點添加100 μl 10%乙酸溶液來溶解染料。在595 nm波長下藉由光度法測定消光。藉由針對零點培養板之消光值(=0%)及未處理(0 μm)細胞之消光(=100%)將量測值正規化來計算細胞數目之變化(%)。利用四參數擬合確定IC50值(在50%最大效應下之抑制濃度)。
4.平衡搖瓶溶解度分析：
藉由平衡搖瓶法(參看例如：E.H.Kerns,L.Di：Drug-like Properties：Concepts,Structure Design and Methods,276-286,Burlington,MA,Academic Press,2008)來測定化合物於水中之熱力學溶解度。製備藥物之飽和溶液且將溶液混合24小時以確保達到平衡。將溶液離心以移除不溶解部分，且使用標準校正曲線來確定溶液中之化合物濃度。為製備樣品，稱取2 mg固體化合物於4 mL玻璃小瓶中。添加1 mL磷酸鹽緩衝液pH 6.5。在室溫下將該懸浮液攪拌24小時。之後將溶液離心。為製備標準校正用樣品，將2 mg固體樣品溶解於30 mL乙腈中。進行音波處理之後，用水將溶液稀釋至50 mL。藉由HPLC與UV偵測對樣品及標準物進行定量。對於各樣品，一式三份製造兩種注射體積(5 μl及50 μl)。對於標準物，製造3種注射體積(5 μl、10 μl及20 μl)。
層析條件： HPLC管柱：Xterra MS C18 2.5 μm 4.6×30 mm
注入體積：樣品：3×5 μl及3×50 μl
標準物：5 μl，10 μl，20 μl
流速：1.5 mL/min
移動相：酸性梯度：
A：水/0.01% TFA
B：乙腈/0.01% TFA
0 min→95% A 5% B
0-3 min→35% A 65% B，線性梯度
3-5 min→35% A 65% B，等梯度
5-6 min→95% A 5% B，等梯度
UV偵測器：吸收最大值附近之波長(在200 nm與400 nm之間)
樣品及標準物注射劑之面積以及溶解度值(mg/l)之計算值係使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)來測定。
5.碳酸酐酶分析
分析原理係基於由碳酸酐酶水解乙酸4-硝基苯酯(Pocker & Stone,Biochemistry,1967,6,668)，隨後利用96通道分光光度計在400 nm下對染料產物4-硝基酚酸酯進行光度測定。
將以0.03 μmol/L至10 μmol/L(最終)之濃度範圍溶解於DMSO(100倍最終濃度)中之2 μL測試化合物一式四份吸移至96孔微量滴定板之孔中。將含有無測試化合物之溶劑的孔用作參考值(1.不含碳酸酐酶之孔用於修正受質之非酶促水解；及2.含碳酸酐酶之孔用於測定未受抑制之酶的活性)。
將含或不含每孔3單位碳酸酐酶-1[=人類碳酸酐酶-1(Sigma，#C4396)](用於測定碳酸酐酶-1抑制)或每孔3單位碳酸酐酶-2[=人類碳酸酐酶-2(Sigma，#C6165)](用於量測碳酸酐酶-2抑制)的188 μL分析緩衝液(10 mmol/L Tris/HCl，pH 7.4，80 mmol/L NaCl)吸移至微量滴定板之孔中。藉由添加10 μL溶解於無水乙腈中之受質溶液(1 mmol/L之乙酸4-硝基苯酯(Fluka #4602))(最終受質濃度：50 μmol/L)來開始酶促反應。在室溫下將培養板培育15分鐘。在400 nm波長下藉由光度法量測吸收。在針對無酶孔中反應之吸收率(=100%抑制)及含未受抑制之酶的孔中反應之吸收率(=0%抑制)將量測值正規化之後，計算酶抑制。利用四參數擬合法，使用公司自有軟體確定IC50值。
製備實例 合成化合物
根據本發明之本發明經雙取代5-氟-嘧啶之合成較佳根據以下流程1及流程2來進行：
在第一步中，使2,4-二氯-5-氟嘧啶(1)與式(2)之酸衍生物R2-B(OR)2反應，獲得式(3)之化合物。酸衍生物(2)可為酸(R=-H)或酸酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，較佳為衍生自頻那醇之酯，其中酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
偶合反應係由Pd催化劑催化，例如Pd(0)催化劑，如肆(三苯膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3]；或Pd(II)催化劑，如二氯雙(三苯膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯膦、或[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl2]。
該反應較佳在溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水之混合物中且在存在鹼(如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀)的情況下進行。
在第二步中，使式(3)化合物與式(4)之適合苯胺反應，獲得式(5)之相應交叉偶合產物。式(5)之化合物可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應來製備(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參看例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald,『Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions』，第2版：A.de Meijere,F.Diederich編：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
較佳使用基於容易活化且確保形成活性單接點Pd(0)錯合物之雙芳基單膦的適合鈀預催化劑(參看例如a)S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。該等反應係在存在弱鹼的情況下在高溫下進行(參看例如：a)S.L：Buchwald等人，Tet.Lett.2009,50,3672)。最佳為本文所述之使用於甲苯及1-甲基吡咯啶-2-酮中之氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯及磷酸鉀。該等反應較佳在氬氣下、在130℃下、在微波烘箱中或在油浴中進行3小時。
式(5)之化合物脫除保護基獲得式(6)之相應N未經保護之 硫醯亞胺。脫除保護基較佳在60℃下、在乙醇中用乙醇鈉進行。
式(6)之N未經保護之硫醯亞胺可進行反應，獲得式(I)之N官能化衍生物。
式(16)之N-氰基硫醯亞胺之合成途徑示於流程2中。
在第一步中，使式(3)之化合物與式(13)之適合苯胺反應，獲得式(14)之化合物。
此偶合反應可在醇(如1-丁醇)或惰性溶劑(如DMF、THF、DME、二噁烷或該等溶劑之混合物)中在存在酸(如氯化氫或4-甲基苯磺酸)的情況下進行。該反應較佳在高 溫，例如140℃下進行。
或者，可採用如上文所述之鈀催化之C-N交叉偶合反應。
在第二步中，使式(14)之化合物與作為氮源之雙氰胺反應，獲得式(15)之相應N-氰基硫亞胺。該反應較佳使用NBS及第三丁醇鉀在甲醇中在室溫下進行(參看例如：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809)。作為NBS之替代，可採用碘或二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)(參看例如：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809；b)C.Bolm等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,4888；c)J.M.Babcock,US 2009/0023782)。最佳使用二乙酸碘苯。
最後，將式(15)之N-氰基硫亞胺氧化成式(16)之相應N-氰基硫醯亞胺。該反應較佳使用mCPBA及碳酸鉀在乙醇中在室溫下進行(參看例如：a)C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809)。或者，可採用其他氧化劑，諸如過氧單硫酸鉀或過碘酸鈉/三氯化釕(參看例如：a)J.M.Babcock,US 2009/0023782)。最佳使用於丙酮中之過錳酸鉀。
式(16)之N-氰基硫醯亞胺可轉化成式(6)之相應N未經保護之硫醯亞胺。該反應較佳使用三氟乙酸酐(TFAA)在DCM中進行，接著與甲醇中之碳酸鉀反應(參看例如：a) C.Bolm等人，Org.Lett.2007,9,3809)。
式(21)之N未經保護之硫醯亞胺之合成途徑示於流程3中。
在第一步中，使2,4-二氯-5-氟嘧啶(1)與式(17)之酸衍生物反應，獲得式(18)之化合物。酸衍生物(17)可為酸(R=-H)或酸酯，例如其異丙酯(R=-CH(CH3)2)，較佳為衍生自頻那醇之酯，其中酸中間物形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(R-R=-C(CH3)2-C(CH3)2-)。偶合反應係由Pd催化劑催化，例如Pd(0)催化劑，如肆 (三苯膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3]；或Pd(II)催化劑，如二氯雙(三苯膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)及三苯膦、或[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl2]。該反應較佳在溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水之混合物中且在存在鹼(如碳酸鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或磷酸鉀)的情況下進行。
在第二步中，使式(18)之化合物與式(4)之適合苯胺反應，獲得式(19)之相應交叉偶合產物。式(19)之化合物可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應來製備(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參看例如：a)L.Jiang,S.L.Buchwald,『Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions』，第2版：A.de Meijere,F.Diederich編：Wiley-VCH：Weinheim,Germany,2004)。
較佳使用基於容易活化且確保形成活性單接點Pd(0)錯合物之雙芳基單膦的適合鈀預催化劑(參看例如a)S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686；b)S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2008,130,13552)。該等反應係在存在弱鹼的情況下在高溫下進行(參看例如：a)S.L,Buchwald等人，Tet.Lett.2009,50,3672)。最佳為本文所述之使用於甲苯及1-甲基吡咯啶-2-酮中之氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯及磷酸鉀。該等反應較佳 在氬氣下、在130℃下、在微波烘箱中或在油浴中進行3小時。
在第三步中，將式(19)化合物之4位上之鄰氟取代基替換為適合烷氧基-OR8。該反應較佳藉由以下方式進行：在60℃下向化合物(19)於個別醇(20)中之溶液中添加至少2當量氫化鈉，獲得所要式(21)之N未經保護之硫醯亞胺。
製備化合物： 化學反應描述及以下實例中所用之縮寫為：
CDCl3(氘化氯仿)；cHex(環己烷)；d(雙重峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二異丙基乙胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)、DMF(二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；eq(當量)；ES(電噴霧)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(異丙醇)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)；MS(質譜法)；NBS(N-溴丁二醯亞胺)、NMR(核磁共振)；p(五重峰)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物)；iPrOH(異丙醇)；q(四重峰)；RT(室溫)；s(單峰)；sat.aq.(飽和水溶液)；SiO2(矽膠)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氫呋喃)；tr(三重峰)。
實例之IUPAC名稱係使用得自ACD LABS之程式『ACD/Name batch version 12.01』來產生。
實例1：(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸乙酯
製備中間物1.1：1-[(甲基硫基)甲基]-3-硝基苯
在-15℃下，將甲硫醇鈉(13.5 g；192 mmol)分兩份添加至1-(氯甲基)-3-硝基苯(30.0 g；175 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)於乙醇(360 mL)中之攪拌溶液中。移除冷卻浴且在室溫下將批料攪拌3小時。用飽和氯化鈉水溶液稀釋該批料且用乙酸乙酯(2×)萃取。用水洗滌所合併之有機相，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，獲得所要產物(32.2 g)，該產物不經進一步純化即使用。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.18(m,1H),8.11(m,1H),7.66(m,1H),7.50(m,1H),3.75(s,2H),2.01(s,3H)。
製備中間物1.2：(外消旋)-1-[(甲亞磺醯基)甲基]-3-硝基苯
將氯化鐵(III)(0.55 g；3.4 mmol)添加至1-[(甲基硫基)甲基]-3-硝基苯(21.6 g；117.9 mmol)於MeCN(280 mL)中之溶液中且在室溫下將該批料攪拌10分鐘。在攪拌下添加一份過碘酸(28.8 g；126.1 mmol)且藉由冷卻保持溫度低於30℃。在室溫下將該批料攪拌90分鐘，接著將其添加至五水合硫代硫酸鈉(163 g；660 mmol)於冰水(1500 mL)中之攪拌溶液中。用固體氯化鈉使該批料飽和且用THF(2×)萃取。
用飽和氯化鈉水溶液洗滌所合併之有機相，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。藉由層析(DCM/乙醇95：5)純化殘餘物，獲得所要產物(16.6 g；83.1 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.21(m,1H),8.17(m,1H),7.67(m,1H),7.58(m,1H),4.10(d,1H),3.97(d,1H),2.53(s,3H)。
製備中間物1.3：(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[甲基(3-硝基苯甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]乙醯胺
在室溫下向(外消旋)-1-[(甲亞磺醯基)甲基]-3-硝基苯(16.6 g；83.1 mmol)、三氟乙醯胺(18.8 g；166.1 mmol)、氧化鎂(13.4 g；332.3 mmol)及乙酸銠(II)二聚物(1.7 g； 8.3 mmol)於DCM(2290 mL)中之懸浮液中添加二乙酸碘苯(40.1 g；124.6 mmol)。在室溫下將該批料攪拌16小時，過濾並濃縮。藉由層析(DCM/乙醇97：3)純化殘餘物，獲得所要產物(25.6 g；82.4 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.36(m,1H),8.31(m,1H),7.80(m,1H),7.69(m,1H),4.91(d,1H),4.79(d,1H),3.28(s,3H)。
製備中間物1.4：(外消旋)-1-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-3-硝基苯
在室溫下將碳酸鉀(56.9 g；411.8 mmol)添加至(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[甲基(3-硝基苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]乙醯胺(25.6 g；82.4 mmol)於MeOH(1768 mL)中之溶液中。在室溫下將該批料攪拌1小時，接著用乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液稀釋。在用乙酸乙酯(2×)萃取之後，乾燥(硫酸鈉)所合併之有機相，過濾並濃縮，獲得所要產物(13.9 g；65.1 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,2H),7.79(m,1H),7.63(m,1H),4.47(d,1H),4.34(d,1H),2.99(s,3H),2.66(br,1H)。
製備中間物1.5：(外消旋)-[甲基(3-硝基苯甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲 酸乙酯
在0℃下將氯甲酸乙酯(8.1 mL；84.6 mmol)逐滴添加至(外消旋)-1-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-3-硝基苯(13.9 g；65.1 mmol)於吡啶(615 mL)中之攪拌溶液中。使該批料緩慢升溫至室溫。24小時之後，濃縮該批料並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮，獲得所要產物(19.7 g)，該產物不經進一步純化即使用。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.30(m,2H),7.81(m,1H),7.64(m,1H),4.88(d,1H),4.79(d,1H),4.18(q,2H),3.07(s,3H),1.31(tr,3H)。
製備中間物1.6：(外消旋)-[(3-胺基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸乙酯
在室溫下將氯化鈦(III)溶液(約15%，於約10%鹽酸中，118 mL；Merck Schuchardt OHG)添加至(外消旋)-[甲基(3-硝基苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯(5.0 g； 17.5 mmol)於THF(220 mL)中之攪拌溶液中。將該批料攪拌18小時。藉由添加2N氫氧化鈉溶液，使經冰浴冷卻之反應混合物之pH值上升至8。用固體氯化鈉使該批料飽和且用乙酸乙酯(3×)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌所合併之有機相，乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮，獲得所要產物(4.2 g)，該產物不經進一步純化即使用。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=7.00(m,1H),6.53(m,3H),5.18(br,2H),4.62(s,2H),3.95(m,2H),3.08(s,3H),1.13(tr,3H)。
製備中間物1.7：2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
使用氬氣對含處於1,2-二甲氧基乙烷(3.6 ml)及2M碳酸鉀溶液(1.8 ml)中之2,4-二氯-5-氟嘧啶(200 mg；1.20 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(4-氟-2-甲氧基苯基)酸(224 mg；1.31 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及肆(三苯基膦)鈀(0)(138 mg；0.12 mmol)的批料進行除氣。在90℃下，在氬氣下將該批料攪拌16小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋該批料且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物，獲得所要產 物(106 mg；0.41 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.47(m,1H),7.51(m,1H),6.82(m,1H),6.73(m,1H),3.85(s,3H)。
製備最終產物：
使用氬氣對含處於甲苯(18.0 ml)及1-甲基吡咯啶-2-酮(2.4 ml)中之(外消旋)-[(3-胺基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯(346 mg；1.35 mmol)、2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(450 mg；1.75 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(84 mg；0.10 mmol；ABCR GmbH & CO.KG)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(48 mg；0.10 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(1431 mg；6.7 mmol)的批料進行除氣。在130℃下，在微波烘箱中於氬氣下將該批料攪拌3小時。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋該批料且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用Whatman過濾器過濾所合併之有機相並濃縮。藉由層析(DCM/EtOH 95：5)純化殘餘物，獲得所要產物(208 mg；0.44 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.30(m,1H),7.86(br,1H),7.56(m,1H),7.47(m,1H),7.36(m,1H),7.24(br,1H),7.06(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,1H),4.71(s,2H),4.17(q,2H),3.86(s,3H),2.96(s,3H),1.31(tr,3H)。
實例2： (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
在氬氣下，將乙醇鈉於EtOH中之1.5 M新製備溶液(0.37 mL；0.56 mmol)添加至(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯(53 mg；0.11 mmol)於EtOH(1.0 mL)中之溶液中。在60℃下將該批料攪拌5小時。冷卻之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋該批料且用乙酸乙酯(3×)萃取。使用Whatman過濾器過濾所合併之有機相並濃縮。藉由層析(DCM/EtOH 95：5)純化殘餘物，獲得所要產物(33 mg；0.08 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.30(m,1H),7.78(br,1H),7.59(m,1H),7.48(m,1H),7.35(m,1H),7.24(s,1H),7.05(m,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),4.37(d,1H),4.25(d,1H),3.86(s,3H),2.92(s,3H),2.65(br,1H)。
實例3：(外消旋)-{[3-({4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基}胺基甲酸乙酯
製備中間物3.1：4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶
中間物3.1係在與製備中間物1.7時所述相似之條件下，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶(Aldrich Chemical Company Inc.)及[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]酸(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯1：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.44(m,1H),7.54(m,1H),7.35(m,5H),6.83(m1H),6.79(m,1H),5.11(s,2H)。
製備最終產物：
實例3係在與製備實例1時所述相似之條件下，使用4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶及(外消旋)-[(3-胺基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯1：4)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,1H),7.85(br,1H),7.51(m,2H),7.33(m,6H),7.23(s,1H),7.05(m,1H),6.81(m,2H),5.12(s,2H),4.69(s,2H),4.16(q,2H), 2.95(s,3H),1.30(tr,3H)。
實例4：(外消旋)-4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
實例4係在與製備實例2時所述相似之條件下，使用(外消旋)-{[3-({4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}胺基甲酸乙酯來製備。藉由管柱層析法(DCM/EtOH 9：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,1H),7.78(br,1H),7.58(m,1H),7.51(m,1H),7.32(m,6H),7.19(s,1H),7.05(m,1H),6.81(m,2H),5.13(s,2H),4.35(d,1H),4.24(d,1H),2.91(s,3H),2.66(br,1H).。
實例5：(外消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氫-2H- 烯-8-基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸乙酯
製備中間物5.1：2-氯-4-(3,4-二氫-2H- 烯-8-基)-5-氟嘧啶
使用氬氣對含處於1,2-二甲氧基乙烷(5.4 ml)及2 M碳酸鉀溶液(4.9 ml)中之2,4-二氯-5-氟嘧啶(565 mg；3.28 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、3,4-二氫-2H-烯-8-基酸(643 mg；3.61 mmol；Parkway Scientific LLC)及雙(三苯膦)氯化鈀(II)(230 mg；0.33 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)的批料進行除氣。在90℃下，在氬氣下將該批料攪拌16小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋該批料且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。乾燥(硫酸鈉)有機相，過濾且濃縮。藉由層析(己烷/乙酸乙酯2%至20%)純化殘餘物，獲得所要產物(701 mg；2.57 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.44(m,1H),7.31(m,1H),7.21(m,1H),6.97(m,1H),4.20(tr,2H),2.86(tr,2H),2.04(m,2H)。
製備最終產物：
實例5係在與製備實例1時所述相似之條件下，使用2-氯-4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-5-氟嘧啶及(外消旋)-[(3-胺基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由製備型HPLC純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,1H),7.87(br,1H),7.53(m,1H),7.35(m,1H),7.27(m,1H),7.25(m,1H),7.18(m,1H),7.06(m,1H),6.96(m,1H),4.71(s,2H),4.21(m,2H),4.17(q,2H),2.94(s,3H),2.88(tr,2H),2.05(m,2H),1.31(tr,3H)。
實例6：(外消旋)-4-(3,4-二氫-2H- 烯-8-基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
實例6係在與製備實例2時所述相似之條件下，使用(外 消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由製備型HPLC純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.28(m,1H),7.80(br,1H),7.59(m,1H),7.34(m,1H),7.28(m,2H),7.18(m,1H),7.04(m,1H),6.96(m,1H),4.35(d,1H),4.23(m,3H),2.90(s,3H),2.87(tr,2H),2.05(m,2H)。
實例7：(外消旋)-{[3-({4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基}氰胺
製備中間物7.1：4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(甲基硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
將氯化氫於二噁烷中之4N溶液(0.34 mL；1.35 mmol)添加至4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶(450 mg；1.35 mmol)及3-[(甲基硫基)甲基]苯胺(311 mg；2.03 mmol)於1-丁醇(3.00 mL)中之攪拌溶液中。在140℃下將該批料攪拌16小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋該批料且用碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得所要產物(167 mg；0.37 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,1H),7.60(br,1H),7.52(m,2H),7.30(m,6H),7.14(s,1H),6.96(m,1H),6.80(m,2H),5.12(s,2H),3.67(s,2H),2.00(s,3H)。
製備最終產物：
在室溫下，將2-溴-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(22.0 mg；0.12 mmol)添加至4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(甲基硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(37.0 mg；0.08 mmol)、氰胺(4.5 mg；0.11 mmol)及2-甲基丙-2-酸鉀(11.1 mg；0.10 mmol)於MeOH(0.44 mL)中之溶液中。將該批料攪拌4小時，接著用DCM及硫代硫酸鈉水溶液稀釋。用DCM(2×)萃取該批料。使用Whatman過濾器過濾所合併之有機相並濃縮，獲得粗產物(外消旋)-[[3-({4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)苯甲基](甲基)-λ4-亞硫基]-氰胺，該產物不經進一步純化即使用。
將殘餘物溶解於EtOH(1.30 mL)中且將所得溶液冷卻至0℃。將碳酸鉀(55.9 mg；0.40 mmol)及3-氯苯過氧甲酸(49.9 mg；0.20 mmol)添加至該攪拌溶液中。移除冰浴且使該批料緩慢升溫至室溫。5小時之後，用DCM及飽和氯化鈉水溶液稀釋該批料。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.96(br,1H),7.51(m,2H),7.35(m,7H),7.06(m,1H),6.82(m,2H),5.13(s,2H),4.57(s,2H),2.97(s,3H)。
實例8：(外消旋)-1-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]-3-甲脲
在室溫下將異氰酸酯基甲烷(7.3 μL；0.12 mmol)添加至(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(50 mg；0.12 mmol)於 DMF(2.0 mL)及三乙胺(17.2 μL；0.12 mmol)中之溶液中。在室溫下將該批料攪拌17小時。用飽和氯化鈉水溶液稀釋該批料且用乙酸乙酯(2×)萃取。使用Whatman過濾器過濾所合併之有機相並濃縮。藉由層析(DCM/EtOH 95：5)純化殘餘物，獲得所要產物(24 mg；0.05 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.30(m,1H),7.78(m,1H),7.62(m,1H),7.48(m,1H),7.34(m,1H),7.28(br,1H),7.06(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,1H),4.96(m,1H),4.82(d,1H),4.58(d,1H),3.86(s,3H),2.98(m,3H),2.78(d,3H)。
實例9：(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸乙酯
製備中間物9.1：1-氟-3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯
中間物9.1係在與製備中間物1.1時所述相似之條件下， 使用1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(Hansa Fine Chemicals GmbH)來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.00(m,1H),7.82(m,1H),7.44(m,1H),3.74(s,2H),2.03(s,3H)。
製備中間物9.2：(外消旋)-1-氟-3-[(甲亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯
中間物9.2係在與製備中間物1.2時所述相似之條件下，使用1-氟-3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯來製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.06(m,2H),7.63(m,1H),4.32(d,1H),4.08(d,1H),2.45(s,3H)。
製備中間物9.3：(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[(3-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]乙醯胺
中間物9.3係在與製備中間物1.3時所述相似之條件下，使用(外消旋)-1-氟-3-[(甲亞磺醯基)甲基]-5-硝基苯來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.13(m,1H)8.07(m,1H),7.56(m,1H),4.92(d,1H),4.76(d,1H),3.33(s,3H)。
製備中間物9.4：(外消旋)-1-氟-3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-硝基苯
中間物9.4係在與製備中間物1.4時所述相似之條件下，使用(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[(3-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]乙醯胺來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.19(m,1H),8.08(m,1H),7.76(m,1H),4.60(d,1H),4.49(d,1H),3.85(s,1H),2.79(s,3H)。
製備中間物9.5：(外消旋)-[(3-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸乙酯
中間物9.5係在與製備中間物1.5時所述相似之條件下，使用(外消旋)-1-氟-3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-硝基 苯來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.11(m,1H),8.02(m,1H),7.57(m,1H),4.90(d,1H),4.759(d,1H),4.18(q,2H),3.12(s,3H),1.31(tr,3H)。
製備中間物9.6：(外消旋)-[(3-胺基-5-氟苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸乙酯
中間物9.6係在與製備中間物1.6時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(3-氟-5-硝基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=6.49(m,3H),4.58(m,2H),4.17(q,2H),3.91(s,2H),3.00(s,3H),1.31(tr,3H)。
製備最終產物：
實例9係在與製備實例1時所述相似之條件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及(外消旋)-[(3-胺基-5-氟苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 95：5)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.34(m,1H),7.69(m,1H),7.47(m,1H),7.35(m,2H),6.78(m,3H),4.68(m, 2H),4.17(q,2H),3.87(s,3H),3.00(s,3H),1.31(tr,3H)。
實例10：(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺
實例10係在與製備實例2時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 9：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.73(m,1H),7.47(m,1H),7.37(br,1H),7.29(br,1H),6.78(m,3H),4.33(d,1H),4.20(d,1H),3.87(s,3H),2.95(s,3H),2.72(s,1H)。
實例11及實例12：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺分離成對映異構體。
實例13及實例14：4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2- 胺分離成對映異構體。
實例15及實例16：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺分離成對映異構體。
實例17：(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物17.1：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
將氯化氫於二噁烷中之4N溶液(0.61 mL；2.45 mmol)添加至2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(630 mg；2.45 mmol)及3-[(甲基硫基)甲基]苯胺(564 mg；3.68 mmol)於1-丁醇(5.4 mL)中之攪拌溶液中。在140℃下將該批料攪拌16小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋該批料且用碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯2：1)純化殘餘物，獲得所要產物(662 mg；1.77 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,1H),7.59(m,1H),7.50(m,2H),7.26(m,1H),7.18(br,1H),6.96(m,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),3.86(s,3H),3.67(s,2H),2.01(s,3H)。
製備中間物17.2：[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
在0℃下將二乙酸碘苯(626 mg；1.94 mmol)添加至5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(660 mg；1.77 mmol)及氰胺(149 mg；3.53 mmol)於DCM(9.9 mL)中之攪拌溶液中。在此溫度下將該批料攪拌4小時，接著藉由層析(自己烷/乙酸乙酯1：1至乙酸乙酯) 對其進行純化，獲得純產物(670 mg；1.62 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.86(m,1H),7.48(m,2H),7.35(m,1H),7.28(m,1H),6.97(m,1H),6.82(m,1H),6.76(m,1H),4.42(d,1H),4.19(d,1H),3.87(s,3H),2.71(s,3H)。
製備最終產物：
在室溫下將DCM(8.1 mL)及水合氯化釕(III)(55 mg；0.24 mmol)添加至偏過碘酸鈉(1040 mg；4.86 mmol)於水(6.3 mL)中之攪拌溶液中。經5分鐘之時期逐滴添加溶解於DCM(2.7 mL)中之[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)-λ4-亞硫基]氰胺(670 mg；1.62 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌隔夜。再向該混合物中添加偏過碘酸鈉(347 mg；1.61 mmol)及水合氯化釕(III)(18 mg；0.08 mmol)，將其再攪拌20小時。最後，再向該混合物中添加偏過碘酸鈉(347 mg；1.61 mmol)及水合氯化釕(III)(18 mg；0.08 mmol)，將其再攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋該批料且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析法(自己烷/乙酸乙酯7：1至乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得純產物(120 mg；0.28 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.33(m,1H),7.98(m,1H),7.54(m,1H),7.47(m,1H),7.40(m,1H),7.31(br,1H),7.07(m,1H),6.82(m,1H),6.76(m,1H),4.59(s,2H),3.87(s,3H),3.00(s,3H)。
實例18及實例19：[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺分離成對映異構體。
實例20：(外消旋)-[乙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基] 胺基}苯甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物20.1：N-{3-[(乙基硫基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
在130℃下，將2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(750 mg；2.92 mmol)、3-[(乙基硫基)甲基]苯胺(376 mg；2.24 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物(139 mg；0.17 mmol；ABCR GmbH & CO.KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(80 mg；0.17 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(2.39 g；11.24 mmol)於甲苯(15 ml)及NMP(3 mL)中之混合物攪拌3小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋該批料且用氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯2：1)純化殘餘物，獲得純產物(536 mg；1.38 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,1H),7.80 (m,1H),7.51(m,2H),7.27(m,1H),7.22(m,1H),6.97(m,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),3.86(s,3H),3.71(s,2H),2.45(q,2H),1.22(tr,3H)。
製備中間物20.2：(外消旋)-[乙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
中間物20.2係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用N-{3-[(乙基硫基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(自己烷/乙酸乙酯1：1至乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.85(m,1H),7.48(m,2H),7.34(m,1H),7.29(br,1H),6.97(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,1H),4.38(d,1H),4.16(d,1H),3.87(s,3H),3.07(m,1H),2.85(m,1H),1.40(tr,3H)。
製備最終產物：
在室溫下將過錳酸鉀(290 mg；1.83 mmol)添加至(外消旋)-[乙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)-λ4-亞硫基]氰胺(392 mg；0.92 mmol)於丙酮(9.2 mL)中之攪拌溶液中。在50℃下將該批料攪拌1小時。濃縮該批料且藉由層析法(己烷/乙酸乙酯3：7)純化殘餘物，獲 得所要產物(258 mg；0.58 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.98(m,1H),7.49(m,2H),7.38(m,1H),7.31(br,1H),7.06(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,1H),4.57(s,2H),3.86(s,3H),3.12(q,2H),1.40(tr,3H)。
實例21：(外消旋)-N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
在0℃下，向(外消旋)-[乙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺(230 mg；0.52 mmol)於DCM(23.1 mL)中之攪拌溶液中添加TFAA(0.55 mL；3.89 mmol)。在室溫下使混合物反應2小時。濃縮反應混合物，溶解於MeOH(3.6 mL)中且用碳酸鉀(358 mg；2.58 mmol)進行處理。在室溫下使混合物反應2小時。用乙酸乙酯及THF稀釋反應混合物且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析法(DCM/EtOH 4：1)純化殘餘物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.30(m,1H),7.78(m,1H),7.60(m,1H),7.49(m,1H),7.35(m,1H),7.24(br,1H),7.05(m,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),4.31(d, 1H),4.17(d,1H),3.86(s,3H),3.02(q,2H),1.40(tr,3H)。
實例22及實例23：N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺分離成對映異構體。
實例24：(外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物24.1：(2,3-二氟-5-硝基苯基)甲醇
在0℃下，向2,3-二氟-5-硝基苯甲酸(Butt Park Ltd.；9.00 g；44.3 mmol)於THF中之攪拌溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物於THF中之1M溶液(177.3 mL；177.3 mmol)。使混合物在室溫下反應隔夜。接著，在用冰浴冷卻的同時將MeOH小心地添加至攪拌混合物中。用乙酸乙酯稀釋該批料且用氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。乾燥(硫酸鈉)有機相，過濾且濃縮。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯1：2)純化殘餘物，獲得純產物(8.20 g；43.4 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.26(m,1H),8.03(m,1H),4.89(br,2H),2.13(br,1H)。
製備中間物24.2：(5-胺基-2,3-二氟苯基)甲醇
中間物24.2係在與製備中間物1.6時所述相似之條件下，使用(2,3-二氟-5-硝基苯基)甲醇來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=6.47(m,1H),6.42(m,1H),4.69(br,2H)。
製備中間物24.3：3,4-二氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺
在室溫下向(5-胺基-2,3-二氟苯基)甲醇(4.13 g；25.9 mmol)於DCM(78 mL)及NMP(11 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(4.7 mL；64.9 mmol)。使混合物在室溫下反應隔夜。接著，將混合物傾入碳酸氫鈉水溶液/飽和氯化鈉水溶液/冰中。將該批料攪拌2小時，接著用乙酸乙酯(2×)對其進行萃取。使用Whatman過濾器過濾所合併之有機相並濃縮，獲得粗產物3-(氯甲基)-4,5-二氟苯胺。
將殘餘物溶解於EtOH(75 mL)中，且在0℃下，在攪拌下分三份添加甲硫醇鈉(3.61 g；51.6 mmol)。移除冷卻浴且在室溫下將該批料攪拌隔夜。用飽和氯化鈉水溶液稀釋該 批料且用乙酸乙酯(2×)萃取。用水洗滌所合併之有機相，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物，獲得所要產物(1.27 g；6.71 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=6.36(m,2H),3.62(br,4H),2.08(s,3H)。
製備中間物24.4：N-{3,4-二氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
中間物24.4係在與製備中間物20.1時所述相似之條件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及3,4-二氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯3：2)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.30(m,1H),7.72(m,1H),7.48(m,1H),7.14(m,2H),6.78(m,2H),3.87(s,3H),3.70(s,2H),2.06(s,3H)。
製備中間物24.5：(外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
中間物24.5係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用N-{3,4-二氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 9：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.90(m,1H),7.75(br,1H),7.46(m,1H),7.33(m,1H),6.83(m,1H),6.76(m,1H),4.33(m,2H),3.87(s,3H),2.82(s,3H)。
製備最終產物：
實例24係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)-λ4-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯1：3)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.35(m,1H),7.94(m,1H),7.48(m,1H),7.45(m,1H),7.33(br,1H),6.83(m,1H),6.76(m,1H),4.69(m,2H),3.87(s,3H),3.12(s,3H)。
實例25：(外消旋)-N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
實例25係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 4：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.30(m,1H),7.86(m,1H),7.47(m,1H),7.26(m,2H),6.82(m,1H),6.76(m,1H),4.42(d,1H),4.35(d,1H),3.87(s,3H),2.96(s,3H),2.76(s,1H)。
實例26及實例27：N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺分離成對映異構體：
實例28：(外消旋)-[(3-溴-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物28.1：氧化雙{3-溴-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}二氮烯
在室溫下向(3-溴-5-硝基苯基)甲醇(5.00 g；21.5 mmol；Biogene Organics Inc)於DCM(65 mL)及NMP(9 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(3.9 mL；53.9 mmol)。使混合物在室溫下反應隔夜。接著，將混合物傾入碳酸氫鈉水溶液/飽和氯化鈉水溶液/冰中。將該批料攪拌1小時，接著用乙酸乙酯(2×)對其進行萃取。使用Whatman過濾器過濾所合併之有機相並濃縮，獲得粗產物1-溴-3-(氯甲基)-5-硝基苯，該產物不經進一步純化即使用。
將殘餘物溶解於EtOH(85 mL)中，且在0℃下，在攪拌下分三份添加甲硫醇鈉(4.04 g；57.6 mmol)。移除冷卻浴且在室溫下將該批料攪拌隔夜。在攪拌下，再添加甲硫醇鈉(2.03 g；28.9 mmol)。4小時之後，用飽和氯化鈉水溶液稀釋該批料且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(硫酸鈉)所合併之有機相，過濾且濃縮。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯4：1)純化殘餘物，獲得產物(3.78 g；7.94 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.35(m,1H),8.32(m,1H),8.19(m,1H),7.99(m,1H),7.69(m,1H),7.53(m,1H),3.73(s,2H),3.70(s,2H),2.04(m,6H)。
製備中間物28.2：3-溴-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺
經4小時將氯化氫(37.5%；27.4 mL)逐滴添加至氧化雙 {3-溴-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}二氮烯(3.65 g；7.7 mmol)及鐵粉(6.20 g；110.9 mmol)於二噁烷(60 mL)中之回流混合物中。冷卻之後，用乙酸乙酯及水稀釋混合物。使用固體碳酸氫鈉將該混合物鹼化且用乙酸乙酯(2×)萃取。用水洗滌所合併之有機相，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物，獲得所要產物(2.50 g；10.77 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=6.82(m,1H),6.71(m,1H),6.56(m1H),3.71(br,2H),3.52(s,2H),2.00(s,3H)。
製備中間物28.3：N-{3-溴-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
將氯化氫於二噁烷中之4 N溶液(0.54 mL；2.15 mmol)添加至2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(553 mg；2.15 mmol)及3-溴-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺(500 mg；2.15 mmol)於1-丁醇(4.8 mL)中之攪拌溶液中。在140℃下將該批料攪拌8小時。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋該批料且用碳酸氫鈉及飽和氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯 4：1)純化殘餘物，獲得所要產物(450 mg；0.99 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.87(m1H),7.50(m,1H),7.42(br,1H),7.17(br,1H),7.10(m,1H),6.81(m,1H),6.76(m,1H),3.87(s,3H),3.61(s,2H),2.01(s,3H)。
製備中間物28.4：(外消旋)-[(3-溴-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
中間物28.4係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用N-{3-溴-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.35(m,1H),7.89(m,1H),7.68(m,1H),7.48(m,1H),7.30(br,1H),7.10(m,1H),6.83(m,1H),6.77(m,1H),4.36(d,1H),4.11(d,1H),3.87(s,3H),2.75(s,3H)。
製備最終產物：
實例28係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(3-溴-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)-λ4-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析 法(己烷/乙酸乙酯3：1至乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.35(m,1H),7.93(m,1H),7.79(m,1H),7.47(m,1H),7.35(br,1H),7.17(m,1H),6.83(m,1H),6.76(m,1H),4.54(m,2H),3.87(s,3H),3.05(s,3H)。
實例29：(外消旋)-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
實例29係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(3-溴-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 4：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.98(m,1H),7.60(m,1H),7.48(m,1H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),6.81(m,1H),6.76(m,1H),4.31(d,1H),4.18(d,1H),3.87(s,3H),2.94(s,3H),2.71(br,1H)。
實例30及實例31：N-{3-溴-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺分離成對映異構體。
實例32：(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲氧基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物32.1：氧化雙{3-甲氧基-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}二氮烯
在0℃下，在攪拌下將甲硫醇鈉(2.58 g；36.8 mmol)分三份添加至1-(氯甲基)-3-甲氧基-5-硝基苯(5.30 g；26.3 mmol；FCH Group Company)於EtOH(60 mL)中之溶液中。移除冷卻浴且在室溫下將該批料攪拌隔夜。再添加甲硫醇鈉(0.92 g；13.1 mmol)且將該批料攪拌隔夜。再添加甲硫醇鈉(1.66 g；23.6 mmol)且將該批料攪拌隔夜。用飽和氯化鈉水溶液稀釋該批料且用乙酸乙酯(2×)萃取。乾燥(硫酸鈉)所合併之有機相，過濾且濃縮。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯7：3)純化殘餘物，獲得產物(2.9 g；7.66 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=7.85(m,1H),7.73(m,2H),7.68(m,1H),7.08(m,1H),6.96(m,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.73(s,2H),3.70(s,2H),2.04(s,3H), 2.03(s,3H)。
製備中間物32.2：3-甲氧基-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺
中間物32.2係在與製備中間物28.2時所述相似之條件下，使用氧化雙{3-甲氧基-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}二氮烯來製備。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=6.28(m,2H),6.12(m,1H),3.76(s,3H),3.66(br,2H),3.55(s,2H),2.02(s,3H)。
製備中間物32.3：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中間物32.3係在與製備中間物20.1時所述相似之條件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及3-甲氧基-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺來製備。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯7：3)純化該批料，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.30(m,1H),7.51(m,1H),7.36(m,1H),7.15(br,1H),7.03(m,1H),6.80(m,1H),6.74(m,1H),6.55(m,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.63(s,2H),2.02(s,3H)。
製備中間物32.4：(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲氧基苯甲基)(甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
中間物32.4係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 9：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.47(m,1H),7.33(m,1H),7.25(m,2H),6.82(m,1H),6.75(m,1H),6.52(m,1H),4.37(d,1H),4.13(d,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),2.71(s,3H)。
製備最終產物：
實例32係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲氧基苯甲基)(甲基)-λ4-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 95：5)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.92(m,1H),8.53(m,1H),7.53(m,2H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.92(m,1H),6.62(m,1H),4.87(m,2H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.31(s,3H)。
實例33：(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
實例33係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲氧基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺來製備。藉由製備型HPLC純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.29(m,1H),7.49(m,1H),7.44(m,1H),7.27(m,1H),7.19(m,1H),6.79(m,1H),6.74(m,1H),6.60(m,1H),4.32(d,1H),4.19(d,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),2.93(s,3H),2.71(br,1H)。
實例34及實例35：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺分離成對映異構體。
實例36：(外消旋)-[(3-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-5-氟苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物36.1：2-氯-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟嘧啶
在氬氣下，在90℃下將2,4-二氯-5-氟嘧啶(4.13 g；24.71 mmol)、(2-乙氧基-4-氟苯基)酸(5.00 g；27.18 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.01 g；2.47 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)於2 M碳酸鉀溶液(37 mL)及1,2-二甲氧基乙烷(74 mL)中之混合物攪拌150分鐘。冷卻之後，用乙酸乙酯稀釋該批料且用稀氯化鈉水溶液洗滌。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯4：1)純化殘餘物，獲得所要產物(3.97 g；14.67 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.46(m,1H),7.52(m,1H),6.80(m,1H),6.71(m,1H),4.08(q,2H),1.36(tr,3H)。
製備中間物36.2：4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺：
中間物36.2係在與製備中間物20.1時所述相似之條件下，使用2-氯-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟嘧啶及3-氟-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺來製備。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯7：3)純化該殘餘物，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.31(m,1H),7.62(m,1H),7.51(m,1H),7.37(br,1H),7.15(m,1H),6.79(m,1H),6.71(m,2H),4.10(q,2H),3.63(s,2H),2.01(s,3H),1.37(q,3H)。
製備中間物36,3：(外消旋)-[(3-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-5-氟苯甲基)(甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
中間物36.3係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(甲基硫 基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.34(m,1H),7.65(m,1H),7.48(m,1H),7.44(br,1H),7.38(m,1H),6.80(m,1H),6.73(m1H),6.71(m,1H),4.37(d,1H),4.11(m,3H),2.76(s,3H),1.37(tr,3H)。
製備最終產物：
實例36係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(3-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-5-氟苯甲基)(甲基)-λ4-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯3：7)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.34(m,1H),7.68(m,1H),7.48(m,3H),6.78(m,3H),4.57(m,2H),4.10(q,2H),3.05(s,3H),1.37(tr,3H)。
實例37：(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺
實例37係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(3-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-5-氟苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺來製備。 藉由製備型HPLC純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.73(m,1H),7.48(m,1H),7.32(m,2H),6.77(m,3H),4.35(d,1H),4.22(d,1H),4.09(q,2H),2.96(s,3H),1.37(tr,3H)。
實例38及實例39：
4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺分離成對映異構體。
實例40：(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(三氟甲基)-苯甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基}氰胺
製備中間物40.1：{3-[(甲基硫基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸第三丁酯
中間物40.1係在與製備中間物1.1時所述相似之條件下，使用[3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯基]胺基甲酸第三丁酯(烯胺)來製備。藉由自己烷中再結晶來獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.23(s,1H),6.59(s,1H),3.67(s,2H),2.00(s,3H),1.53(s,9H)。
製備中間物40.2：3-[(甲基硫基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺
在0℃下將TFA(2.5 ml)添加至{3-[(甲基硫基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸第三丁酯(502 mg；1.56 mmol)於DCM(mL)中之攪拌溶液中。移除冰浴且在室溫下將混合物攪拌45分鐘。濃縮該批料且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯(2×)萃取該批料。乾燥(硫酸鈉)所合併之有機相，過濾並濃縮，獲得粗產物(336 mg)，該產物不經進一步純化即使用。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=6.92(s,1H),6.80 (s,1H),6.78(s,1H),3.83(br,2H),3.61(s,3H),2.01(s,2H)。
製備中間物40.3：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺
中間物40.3係在與製備中間物20.1時所述相似之條件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及3-[(甲基硫基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺來製備。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯15%)純化殘餘物，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.33(m,1H),7.98(br,1H),7.68(s,1H),7.51(m,1H),7.27(m,1H),7.20(s,1H),6.82(m,1H),6.75(m,1H),3.86(s,3H),3.69(s,2H),2.01(s,3H)。
製備中間物40.4：(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(三氟甲基)苯甲基](甲基)-λ 4 -亞硫基}氰胺
中間物40.4係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 9：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.35(m,1H),8.09(m,1H),8.04(s,1H),7.92(s,1H),7.48(m,1H),7.19(s,1H),6.83(m,1H),6.76(m,1H),4.43(d,1H),4.21(d,1H),3.87(s,3H),2.78(s,3H)。
製備最終產物：
實例40係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(三氟甲基)苯甲基](甲基)-λ4-亞硫基}氰胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯9：1至乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.37(m,1H),8.06(m,2H),7.47(m,2H),7.26(m,1H),6.83(m,1H),6.77(m,1H),4.63(m,2H),3.87(s,3H),3.06(s,3H)。
實例41：(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(三氟-甲基)苯基}嘧啶-2-胺
實例41係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用 (外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(三氟甲基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 95：5)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.47(m,2H),7.27(m,1H),6.81(m,1H),6.76(m,1H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.86(s,3H),2.96(s,3H),2.75(br,1H)。
實例42：(外消旋)-[乙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)-氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物42.1：1-[(乙基硫基)甲基]-3-氟-5-硝基苯
中間物42.1係在與製備中間物9.1時所述相似之條件下，使用1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(Hansa Fine Chemicals GmbH)及乙硫醇鈉來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.04(m,1H),7.84(m,1H),7.47(m,1H),3.81(s,2H),2.49(q,2H),1.29(tr, 3H)。
製備中間物42.2：3-[(乙基硫基)甲基]-5-氟苯胺
中間物42.2係在與製備中間物1.6時所述相似之條件下，使用1-[(乙基硫基)甲基]-3-氟-5-硝基苯來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=6.42(m,2H),6.27(m,1H),3.78(br,2H),3.59(s,2H),2.45(q,2H),1.23(tr,3H)。
製備中間物42.3：N-{3-[(乙基硫基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
中間物42.3係在與製備中間物20.1時所述相似之條件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及3-[(乙基硫基)甲基]-5-氟苯胺來製備。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯30%)純化該批料，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.61(m,1H),7.49(m,1H),7.30(m,1H),7.13(s,1H),6.74(m,3H),3.86(s,3H),3.66(s,2H),2.45(q,2H),1.22(q,3H)。
製備中間物42.4：(外消旋)-[乙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
中間物42.4係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用N-{3-[(乙基硫基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯25%至乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.33(m,1H),7.70(m,2H),7.47(m,1H),7.34(m,1H),6.75(m,3H),4.31(d,1H),4.11(d,1H),3.86(s,3H),3.09(m,1H),2.91(m,1H),1.42(tr,3H)。
製備最終產物：
實例42係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[乙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)-λ4-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯20%至乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.35(m,1H),7.68(m,1H),7.46(m,3H),6.80(m,3H),4.53(m,2H),3.87(s,3H),3.16(q,2H),1.44(tr,3H)。
實例43： (外消旋)-N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
實例43係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[乙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 9：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.74(m,1H),7.48(m,1H),7.37(s,1H),7.28(m,1H),6.79(m,3H),4.28(d,1H),4.13(d,1H),3.87(s,3H),3.05(q,2H),1.42(tr,3H)。
實例44及實例45：N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺分離成對映異構體。
實例46：(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟乙基)-苯甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基}氰胺
製備中間物46.1：[3-硝基-5-(五氟乙基)苯基]甲醇
中間物46.1係在與製備中間物24.1時所述相似之條件下使用3-硝基-5-(五氟乙基)苯甲酸(Manchester Organics Limited)來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.46(s,1H),8.37(s,1H),7.95(s,1H),4.92(s,2H),2.22(br,1H)。
製備中間物46.2：[3-胺基-5-(五氟乙基)苯基]甲醇
中間物46.2係在與製備中間物1.6時所述相似之條件下使用[3-硝基-5-(五氟乙基)苯基]甲醇來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=6.94(s,1H),6.86(s,1H),6.79(s,1H),4.66(s,2H),3.84(br,2H)。
製備中間物46.3：[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟乙基)苯基]甲醇
中間物46.3係在與製備中間物20.1時所述相似之條件 下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及[3-胺基-5-(五氟乙基)苯基]甲醇來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯6：4)純化殘餘物，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.33(m,1H),7.98(s,1H),7.76(s,1H),7.50(m,1H),7.43(br,1H),7.23(s,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),4.76(s,2H),3.86(s,3H)。
製備中間物46.4：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-(五氟乙基)-苯基}嘧啶-2-胺
中間物46.4係在與製備中間物24.3時所述相似之條件下，使用[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟乙基)苯基]甲醇來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯2：1)純化殘餘物，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.33(m,1H),7.94(s,1H),7.72(s,1H),7.51(m,1H),7.43(s,1H),7.16(s,1H),6.81(m,1H),6.75(m,1H),3.86(s,3H),3.70(s,2H),2.00(s,3H)。
製備中間物46.5： (外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟乙基)苯甲基](甲基)-λ 4 -亞硫基}氰胺
中間物46.5係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-(五氟乙基)苯基}嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 95：5)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.40(m,1H),8.08(s,1H),7.99(m,1H),7.72(m,1H),7.52(m,1H),7.20(s,1H),6.86(m,1H),6.80(m,1H),4.48(d,1H),4.26(d,1H),3.90(s,3H),2.92(s,3H)。
製備最終產物：
實例46係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟乙基)苯甲基](甲基)-λ4-亞硫基}氰胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 95：5)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.37(m,1H),8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.48(m,2H),7.22(s,1H),6.82(m,1H),6.76(m,1H),4.64(m,2H),3.86(s,3H),3.05(s,3H)。
實例47：(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(五氟乙基)苯基}嘧啶-2-胺
實例47係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟乙基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺來製備。藉由製備型HPLC純化該批料。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=10.20(s,1H),8.62(m,1H),8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.55(m,1H),7.33(s,1H),7.13(m,1H),6.95(m,1H),4.45(m,2H),3.84(s,3H),3.66(s,1H),2.80(s,3H)。
實例48：(外消旋)-[環丙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物48.1：1-[(環丙基硫基)甲基]-3-硝基苯
將硫(0.91 g；27.5 mmol)逐份添加至溴(環丙基)鎂於THF(50.0 ml；25.0 mmol)中之經攪拌0.5 M溶液中。在50℃下將該批料攪拌1小時，接著冷卻至0℃。在攪拌下小心地添加四氫化鋁酸(1-)鋰(522 mg；13.8 mmol)。再次在50℃下將該批料攪拌30分鐘且冷卻至0℃。在攪拌下小心地添加水(2 ml)。最後，小心地添加硫酸(5%；100 ml)且將該批料攪拌10分鐘。分離有機相且用乙醚(2×)萃取水相。用飽和氯化銨水溶液(2×)、碳酸氫鈉水溶液(5%，2×)、水 (2×)及飽和氯化鈉水溶液(2×)洗滌所合併之有機相。乾燥(硫酸鎂)有機相並過濾，接著將其緩慢添加至1-(氯甲基)-3-硝基苯(2.15 g；12.5 mmol)及碳酸鉀(2.59 g；18.8 mmol)於DMF(40 ml)中之攪拌批料中。在85℃下將該批料攪拌隔夜。冷卻之後，使該批料經矽藻土過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水(2×)及飽和氯化鈉水溶液(2×)洗滌。乾燥(硫酸鈉)有機相，過濾且濃縮。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯8：2)純化殘餘物，獲得所要產物(2.38 g；11.4 mmol)。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.16(m,1H),8.06(m,1H),7.75(m,1H),7.56(m,1H),3.90(s,2H),1.72(m,1H),0.77(m,2H),0.39(m,2H)。
製備中間物48.2：3-[(環丙基硫基)甲基]苯胺
中間物48.2係在與製備中間物1.6時所述相似之條件下，使用1-[(環丙基硫基)甲基]-3-硝基苯來製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=6.89(m,1H),6.49(m,1H),6.38(m,2H),4.96(s,2H),3.56(s,2H),1.75(m,1H),0.78(m,2H),0.42(m,2H)。
製備中間物48.3：N-{3-[(環丙基硫基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯 基)嘧啶-2-胺
中間物48.3係在與製備中間物20.1時所述相似之條件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及3-[(環丙基硫基)甲基]苯胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯30%)純化該批料，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.71(s,1H),8.51(m,1H),7.70(m,1H),7.54(m,1H),7.49(m,1H),7.16(m,1H),7.09(m,1H),6.91(m,1H),6.85(m,1H),3.80(s,3H),3.68(s,2H),1.74(m,1H),0.74(m,2H),0.41(m,2H)。
製備中間物48.4：(外消旋)-[環丙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
中間物48.4係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用N-{3-[(環丙基硫基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯25%至乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.86(s,1H),8.52(m,1H),7.82(m,1H),7.68(m,1H),7.53(m,1H),7.27(m,1H),7.09(m,1H),7.01(m,1H),6.92(m,1H),4.49(d,1H),4.35(d,1H),3.80(s,3H),2.68(m,1H),1.04(m,3H),0.81(m,1H)。
製備最終產物：
實例48係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[環丙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)-λ4-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯12%至乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.89(s,1H),8.52(m,1H),7.85(m,1H),7.74(m,1H),7.52(m,1H),7.29(m,1H),7.09(m,1H),7.02(m,1H),6.91(m,1H),4.96(d,1H),4.89(d,1H),3.80(s,3H),2.91(m,1H),1.12(m,3H),0.86(m,1H)。
實例49：(外消旋)-N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
實例49係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[環丙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺來製備。藉由層 析法(己烷/乙酸乙酯25%至乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.77(s,1H),8.51(m,1H),7.75(m,1H),7.66(m,1H),7.51(m,1H),7.22(m,1H),7.09(m,1H),6.96(m,1H),6.91(m,1H),4.25(d,1H),4.19(d,1H),3.80(s,3H),3.42(s,1H),2.30(m,1H),0.88(m,1H),0.75(m,3H)。
實例50：(外消旋)-[環丙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-苯甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物50.1：1-[(環丙基硫基)甲基]-3-氟-5-硝基苯
中間物50.1係在與製備中間物48.1時所述相似之條件下，使用1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(Hansa Fine Chemicals GmbH)來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯4：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.02(m,1H),7.81(m,1H),7.42(m,1H),3.81(s,2H),1.74(m,1H),0.86(m, 2H),0.55(m,2H)。
製備中間物50.2：3-[(環丙基硫基)甲基]-5-氟苯胺
中間物50.2係在與製備中間物1.6時所述相似之條件下，使用1-[(環丙基硫基)甲基]-3-氟-5-硝基苯來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=6.43(m,2H),6.25(m,1H),3.74(br,2H),3.63(s,2H),1.79(m,1H),0.82(m,2H),0.54(m,2H)。
製備中間物50.3：N-{3-[(環丙基硫基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
中間物50.3係在與製備中間物20.1時所述相似之條件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及3-[(環丙基硫基)甲基]-5-氟苯胺來製備。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯50%)純化該批料，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.34(m,1H),7.63(m,1H),7.52(m,1H),7.23(s,1H),7.17(m,1H),6.84(m, 1H),6.78(m,1H),6.73(m,1H),3.89(s,3H),3.74(s,2H),1.81(m,1H),0.83(m,2H),0.57(m,2H)。
製備中間物50.4：(外消旋)-[環丙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
中間物50.4係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用N-{3-[(環丙基硫基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.34(m,1H),7.65(m,1H),7.48(m,1H),7.39(s,1H),7.34(br,1H),6.83(m,1H),6.78(m,1H),6.71(m,1H),4.43(d,1H),4.22(d,1H),3.87(s,3H),2.48(m,1H),1.28(m,2H),1.14(m,2H)。
製備最終產物：
實例50係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[環丙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)-λ4-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(己烷至己烷/乙酸乙酯70%)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.34(m,1H),7.70(m,1H),7.49(m,2H),7.32(br,1H),6.79(m,3H), 4.56(d,1H),4.48(d,1H),3.87(s,3H),2.39(m,1H),1.19(m,4H)。
實例51：(外消旋)-N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
實例51係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[環丙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)-氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(DCM至DCM/EtOH 4：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.73(m,1H),7.49(m,1H),7.31(s,1H),7.27(m,1H),6.79(m,3H),4.30(d,1H),4.20(d,1H),3.87(s,3H),2.38(m,1H),1.16(m,2H),0.97(m,2H)。
實例52及實例53：N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺 醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)嘧啶-2-胺分離成對映異構體。
實例54：(外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸乙酯
製備中間物54.1：2-氯-4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-5-氟嘧啶
中間物54.1係在與製備中間物36.1時所述相似之條件下，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶及2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基酸(Combi-Blocks Inc.)來製備。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=8.88(m,1H),7.43(m,1H),7.34(m,1H),6.98(m,1H),4.58(tr,2H),3.24(tr,2H)。
製備最終產物
實例54係在與製備實例1時所述相似之條件下，使用2-氯-4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-5-氟嘧啶及(外消旋)-[(3-胺基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由製備型HPLC純化該批料。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.84(s,1H),8.53(m,1H),7.77(m,2H),7.36(m,2H),7.28(m,1H),6.98(m,2H),4.77(s,2H),4.57(m,2H),3.93(m,2H),3.24(m,2H),3.11(s,3H),1.10(tr,3H)。
實例55：(外消旋)-5-氟-4-{4-氟-2-[(4-氟苯甲基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺
製備中間物55.1：2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶
中間物55.1係在與製備中間物36.1時所述相似之條件下，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶及(2,4-二氟苯基)酸(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.56(m,1H),7.73(m,1H),7.07(m,1H),6.95(m,1H)。
製備中間物55.2：(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸乙酯
中間物55.2係在與製備實例1時所述相似之條件下，使用2-氯-4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶及(外消旋)-[(3-胺基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 95：5)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.39(m,1H),7.90(br,1H),7.72(m,1H),7.56(m,1H),7.37(m,1H),7.31(s,1H),7.07(m,2H),6.98(m,1H),4.71(m,2H),4.17(q,2H),2.98(s,3H),1.31(q,3H)。
製備最終產物：
在室溫下，在攪拌下將氫化鈉(60%；34.4 mg；0.86 mmol)添加至(外消旋)-[(3-{[4-(2,4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯(100.0 mg；0.22 mmol)於(4-氟苯基)甲醇(0.5 ml；ABCR GmbH & CO.KG)中之溶液中。在70℃下，在氬氣下將該批料攪拌19小時，接著再添加氫化鈉(60%；17.2 mg；0.43 mmol)。6小時之後，再添加氫化鈉(60%；34.4 mg；0.86 mmol)且將該批料攪拌16小時。冷卻之後，用DCM及飽和氯化鈉水溶液稀釋該批料。使用Whatman過濾器過濾有機相並濃縮。藉由製備型HPLC分離所要產物(6.4 mg；0.01 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.28(m,1H),7.78(m,1H),7.58(m,1H),7.52(m,1H),7.32(m,3H),7.20(s,1H),7.04(m,3H),6.84(m,1H),6.76(m,1H),5.07(s,2H),4.35(d,1H),4.23(d,1H),2.91(s,3H),2.66(br,1H)。
實例56：(外消旋)-[(3-氯-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物56.1： (3-氯-5-硝基苯基)甲醇
中間物56.1係在與製備中間物24.1時所述相似之條件下，使用3-氯-5-硝基苯甲酸(ABCR GmbH & CO.KG)來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.13(m,2H),7.71(s,1H),4.81(m,2H),2.00(br,1H)。
製備中間物56.2：1-氯-3-(氯甲基)-5-硝基苯
中間物56.2係在與製備中間物24.3時所述相似之條件下，使用(3-氯-5-硝基苯基)甲醇來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.17(m,2H),7.72(s,1H),4.62(s,2H)。
製備中間物56.3：1-氯-3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯
中間物56.3係在與製備中間物1.1時所述相似之條件下，使用1-氯-3-(氯甲基)-5-硝基苯來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.11(m,1H),8.08(s,1H),7.66(s,1H),3.72(m,2H),2.03(s,3H)。
製備中間物56.4：3-氯-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺
中間物56.4係在與製備中間物1.6時所述相似之條件下，使用1-氯-3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=6.68(m,1H),6.56(m,1H),6.52(m,1H),3.73(br,2H),3.53(s,2H),2.01(s,3H)。
製備中間物56.5：N-{3-氯-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
中間物56.5係在與製備中間物28.3時所述相似之條件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及3-氯-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺來製備。藉由層析法(己烷至己烷/乙 酸乙酯30%)純化該批料，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.75(m,1H),7.49(m,1H),7.35(s,1H),7.18(s,1H),6.95(s,1H),6.79(m,2H),3.87(s,3H),3.61(s,2H),2.01(s,3H)。
製備中間物56.6：(外消旋)-[(3-氯-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
中間物56.6係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用N-{3-氯-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.35(m,1H),7.76(m,1H),7.61(m,1H),7.47(m1H),7.32(s,1H),6.95(m,1H),6.83(m,1H),6.77(m,1H),4.36(d,1H),4.12(d,1H),3.87(s,3H),2.75(s,3H)。
製備最終產物：
實例56係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(3-氯-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)-λ4-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析 法(己烷/乙酸乙酯20%至乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.35(m,1H),7.79(m,1H),7.73(br,1H),7.47(m,1H),7.35(s,1H),7.02(br,1H),6.82(m,1H),6.76(m,1H),4.55(m,2H),3.87(s,3H),3.05(s,3H)。
實例57：(外消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺
實例57係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用(外消旋)-[(3-氯-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(DCM至DCM/EtOH 4：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.32(m,1H),7.85(m,1H),7.54(m,1H),7.48(m,1H),7.18(s,1H),7.03(m,1H),6.79(m,2H),4.31(d,1H),4.19(d,1H),3.87(s,3H),2.94(s,3H)。
實例58：(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]氰胺
製備中間物58.1：3-(氯甲基)-5-甲基苯胺
向3-胺基-5-甲基-苯甲醇(6.32 g；42.8 mmol；GL Syntech LLC，Hatfield，PA)於DCM(140 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(9.4 mL；128 mmol)。使混合物在室溫下反應隔夜。接著在減壓下濃縮混合物。將所得物質再次溶解於DCM中並蒸發至乾燥，獲得粗產物3-(氯甲基)-5-甲基苯胺(9.5 g)。
製備中間物58.2：3-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺
中間物58.2係在與製備中間物1.1時所述相似之條件下，使用3-(氯甲基)-5-甲基苯胺來製備。
1H NMR(300 MHz,d6-DMSO,300K)δ=6.30(m,1H),6.24(m,2H),4.95(s,2H),3.47(s,2H),2.12(s,3H),1.94 (s,3H)。
製備中間物58.3：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
中間物58.3係在與製備中間物20.1時所述相似之條件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及3-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯5%至32%)純化該批料，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.67(s,1H),8.54(d,1H),7.53(m,2H),7.41(s,1H),7.12(dd,1H),6.95(td,1H),6.70(s,1H),3.84(s,3H),3.59(s,2H),2.24(s,3H),1.95(s,3H)。
製備中間物58.4：外消旋-(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲基苯甲基)(甲基)-λ 4 -亞硫基]氰胺
中間物58.4係在與製備中間物17.2時所述相似之條件 下，使用5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲基-5-[(甲基硫基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯25%至乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.84(s,1H),8.55(d,1H),7.63(s,1H),7.56(m,2H),7.12(dd,1H),6.96(td,1H),6.82(s,1H),4.39(d,1H),4.20(d,1H),3.84(s,3H),2.83(s,3H),2.28(s,3H)。
製備最終產物：
實例58係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用外消旋-(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲基苯甲基)(甲基)-λ4-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,300K)δ=9.87(s,1H),8.55(d,1H),7.68(s,1H),7.55(m,2H),7.12(dd,1H),6.95(td,1H),6.86(s,1H),4.89(m,2H),3.84(s,3H),3.34(s,3H),2.29(s,3H)。
實例59：(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-苯基}嘧啶-2-胺
實例59係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用 (外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺來製備。藉由層析法(乙酸乙酯)純化該批料。
1H NMR(500 MHz,d6-DMSO,300K)δ=9.73(s,1H),8.54(d,1H),7.57(s,1H),7.54(dd,1H),7.49(s,1H),7.12(dd,1H),6.95(td,1H),6.82(s,1H),4.25(m,2H),3.84(s,3H),3.51(s,1H),2.78(s,3H),2.27(s,3H)。
實例60：(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟-λ 6 -硫基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基}氰胺
製備中間物60.1：3-硝基-5-(五氟-λ 6 -硫基)苯甲酸
在0℃下，經30分鐘將硝酸(100%；4.1 mL)逐滴添加至3-(五氟-λ6-硫基)苯甲酸(5.1 g；20.6 mmol；ABCR GmbH & CO.KG)於硫酸(17.0 mL)中之攪拌溶液中。移除冰浴且在室溫下將混合物攪拌88小時。將該批料小心地添加至冰 中。分離沈澱物，用水洗滌且最後溶解於乙酸乙酯中。用水洗滌有機溶液，使用Whatman過濾器進行過濾並濃縮，獲得所要產物(4.4 g；15.0 mmol)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=9.12(s,1H),8.90(m,1H),8.83(m,1H)。
製備中間物60.2：[3-硝基-5-(五氟-λ 6 -硫基)苯基]甲醇
中間物60.2係在與製備中間物24.1時所述相似之條件下使用3-硝基-5-(五氟-λ6-硫基)苯甲酸來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.12(s,1H),4.92(d,2),2.19(tr,1H)。
製備中間物60.3：[3-硝基-5-(五氟-λ 6 -硫基)苯基]甲醇
中間物60.3係在與製備中間物1.6時所述相似之條件下使用[3-硝基-5-(五氟-λ6-硫基)苯基]甲醇來製備。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=7.11(s,1H),6.96 (m,1H),6.81(s,1H),4.66(br,2H),3.89(br,2H)。
製備中間物60.4：[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟-λ 6 -硫基)苯基]甲醇
中間物60.4係在與製備中間物20.1時所述相似之條件下，使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶及[3-硝基-5-(五氟-λ6-硫基)苯基]甲醇來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 9：1)純化該批料，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.34(m,1H),8.28(m,1H),7.64(s,1H),7.51(m,1H),7.41(m,2H),6.82(m,1H),6.76(m,1H),4.75(s,2H),3.87(s,3H)。
製備中間物60.5：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-(五氟-λ 6 -硫基)苯基}嘧啶-2-胺
中間物60.5係在與製備中間物24.3時所述相似之條件下，使用[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺 基}-5-(五氟-λ6-硫基)苯基]甲醇來製備。藉由層析法(己烷/乙酸乙酯4：1)純化該批料，獲得所要產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.34(m,1H),8.23(m,1H),7.61(s,1H),7.52(m,1H),7.33(s,1H),7.28(s,1H),6.82(m,1H),6.76(m,1H),3.86(s,3H),3.69(s,2H),2.02(s,3H)。
製備中間物60.6：(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟-λ 6 -硫基)苯甲基](甲基)-λ 4 -亞硫基}氰胺
中間物60.6係在與製備中間物17.2時所述相似之條件下，使用5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 95：5)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.41(m,1H),8.35(m,1H),7.79(m,2H),7.48(m,1H),7.32(s 1H),6.82(m 1H),6.75(m,1H),4.40(d,1H),4.21(d,1H),3.85(s,3H),2.80(s,3H)。
製備最終產物：
實例60係在與製備實例20時所述相似之條件下，使用 (外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟-λ6-硫基)苯甲基](甲基)-λ4-亞硫基}氰胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 95：5)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.37(m,1H),8.34(m,1H),7.96(s,1H),7.53(s,1H),7.49(m,1H),7.39(m,1H),6.83(m,1H),6.76(m,1H),4.63(m,2H),3.86(s,3H),3.09(s,3H)。
實例61：(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(五氟-λ 6 -硫基)苯基}嘧啶-2-胺
實例61係在與製備實例21時所述相似之條件下，使用(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟-λ6-硫基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺來製備。藉由層析法(DCM/EtOH 9：1)純化該批料。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.39(m,1H),8.32(m,1H),7.75(s,1H),7.48(m,2H),7.38(s,1H),6.80(m,1H),6.75(m,1H),4.39(d,1H),4.26(d,1H),3.86(s,3H),2.98(s,3H),2.82(br,1H)。
實例62及實例63：5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基) 甲基]-5-(五氟-λ 6 -硫基)苯基}嘧啶-2-胺之對映異構體
藉由製備型HPLC將(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺分離成對映異構體。
實例64：[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-苯甲基)(甲基)氧離子基-λ 6 -亞硫基]胺基甲酸2-甲氧基乙酯，單一對映異構體
在0℃下，將氯甲酸2-甲氧基乙酯(18 μL；0.15 mmol；Sigma-Aldrich Corporation)逐滴添加至5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(實例15；50.0 mg；0.12 mmol)於吡啶(1.1 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌24小時，接著濃縮該批料。添加乙酸乙酯及氯化鈉水溶液。用乙酸乙酯(2×)萃取該批料。使用Whatman過濾器過濾所合併之有機相並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,300K)δ=8.33(m,1H),7.78 (m,1H),7.48(m,2H),7.31(s,1H),6.82(m,1H),6.76(m,2H),4.76(d,1H),4.64(d,1H),4.34(m,1H),4.24(m,1H),3.87(s,3H),3.67(tr,2H),3.42(s,3H),2.99(s,3H)。
下表1提供關於實例部分中所述之化合物的概述：
結果：
表2：本發明化合物對CDK9及CDK2之抑制IC50(在50%最大效應下之抑制濃度)值以nM指示，「n.t.」意謂此分析中未測試該等化合物。①：實例編號②：CDK9：如材料及方法之方法1a.下所述之CDK9/CycT1激酶分析③：CDK2：如材料及方法之方法2.下所述之CDK2/CycE激酶分析④：高ATP CDK9：如材料及方法之方法1b.下所述之CDK9/CycT1激酶分析

Claims (18)

  1. 一種通式(I)之化合物， 其中R1 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-或雜芳基-C1-C3烷基-，其中該基團視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、鹵素原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、鹵素原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、 鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C6烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；b)C3-C6烯基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜 芳基；其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；c)C3-C6炔基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；d)C3-C7環烷基-，其視情況經1或2或3個相同 或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；e)雜環基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；f)苯基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；g)雜芳基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷 氧基-、C1-C3烷氧基-；h)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；i)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；j)C3-C6環烷基-C1-C3烷基-，該C3-C6環烷基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；k)雜環基-C1-C3烷基-，該雜環基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；l)苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二 烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；m)雜芳基-環丙基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中該基團視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R10、R11 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3 氟烷氧基-；或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  2. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中：R3 表示選自以下之基團：鹵素原子、氰基、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；且R4 表示氫，或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  3. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中：R1 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3烷基-或雜芳基-C1-C3烷基-，其中該基團視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、氰基、鹵素、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3氟烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基- 、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R6、R7 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C6烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；b)C3-C7環烷基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷 基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；c)雜環基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C2-C3烯基-、C2-C3炔基-；d)苯基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；e)雜芳基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；f)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2或3 個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；g)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；h)C3-C6環烷基-C1-C3烷基-，該C3-C6環烷基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；i)雜環基-C1-C3烷基-，該雜環基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；j)苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基- 、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；k)雜芳基-環丙基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、NH2、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中該基團視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；R10、R11 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基，其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、胺基、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  4. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中：R1 表示選自C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-之基團，其中該基團視情況經1或2個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：羥基、C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R2 表示選自以下之基團： R3 表示氫原子或氟原子；R4 表示氫原子或氟原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子、氟原子、氯原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C6烷基-，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、 羥基、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基、雜芳基，其中該C3-C7環烷基-、雜環基-、苯基或雜芳基視情況經1、2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；b)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；d)C3-C6環烷基-C1-C3烷基-，該C3-C6環烷基視 情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；e)雜環基-C1-C3烷基-，該雜環基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；f)苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；g)雜芳基-環丙基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、羥基、-NH2、二烷基胺基-、乙醯胺基-、N-甲基-N-乙醯胺基-、環胺、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示C1-C3烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C2烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  5. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中：R1 表示選自C1-C6烷基-、C3-C5環烷基-之基團， 其中該基團視情況經1或2個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：C1-C2烷氧基-、鹵基-C1-C2烷基-、C1-C2氟烷氧基-；R2 表示選自以下之基團： R3 表示氫原子或氟原子；R4 表示氫原子或氟原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子、氟原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C3烷基，其視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、氰基、鹵基-C1-C3烷基-；b)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3烷基-，該雜芳基視情況經1或 2個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；d)C3-C6環烷基-C1-C3烷基-，該C3-C6環烷基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；e)雜環基-C1-C3烷基-，該雜環基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-；f)苯基-環丙基-，該苯基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；g)雜芳基-環丙基-，該雜芳基視情況經1或2或3個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自以下之群：鹵素、氰基、C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、C1-C3氟烷氧基-、C1-C3烷氧基-；R9 表示C1-C3烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C2烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  6. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中：R1 表示C1-C3烷基-或環丙基；R2 表示選自以下之基團： R3 表示氫原子或氟原子；R4 表示氫原子或氟原子；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子、氟原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C3烷基；b)苯基-C1-C3烷基-，該苯基視情況經1或2個相同或不同之取代基取代，該(等)取代基選自鹵素之群；R9 表示C1-C2烷基；R10、R11 彼此獨立地表示選自氫、C1-C2烷基-之基團；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  7. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中：R1 表示選自C1-C3烷基-或環丙基-之基團；R2 表示選自以下之基團： R3、R4 彼此獨立地表示選自以下之基團：氫原子、氟、氯或溴原子、-SF5、C1-C3烷基-、C1-C2烷氧基-或CF3-；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9或-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子或氟原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)C1-C3烷基，其視情況經氟取代；b)苯基-C1-C2烷基-，該苯基視情況經鹵素取代；R9 表示C1-C6烷基-，其視情況經C1-C3烷氧基取代；R10、R11 彼此獨立地表示氫或C1-C6烷基-；或其對映異構體、非對映異構體、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  8. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中：R1 表示甲基；R2 表示選自以下之基團： R3 表示選自氫原子、氟原子之基團；R4 表示選自氫原子之基團；R5 表示選自以下之基團：氫原子、氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7 彼此獨立地表示選自氫原子、氟原子之基團；R8 表示選自以下之基團：a)甲基；b)苯甲基；R9 表示乙基；R10 表示氫原子；R11 表示甲基；或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自：(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(外消旋)-{[3-({4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}胺基甲 酸乙酯(外消旋)-4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(外消旋)-[(3-{[4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯(外消旋)-4-(3,4-二氫-2H-烯-8-基)-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(外消旋)-{[3-({4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺(外消旋)-1-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-3-甲脲(外消旋)-[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2 4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1 4-[2-(苯甲氧基)-4-氟苯基]-5-氟-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺；對映異構體1[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺；對映異構體2(外消旋)-[乙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺外消旋)-N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體1 N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體2(外消旋)-[(2,3-二氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺(外消旋)-N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體1 N-{3,4-二氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體2(外消旋)-[(3-溴-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺(外消旋)-N-{3-溴-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺N-{3-溴-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體1 N-{3-溴-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體2(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲氧基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲氧基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2(外消旋)-[(3-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}-5-氟苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1 4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{3-氟-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(三氟甲基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基}嘧啶-2-胺(外消旋)-[乙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺(外消旋)-N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體1 N-{3-[(S-乙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體2(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟乙基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(五氟乙基)苯基}嘧啶-2-胺(外消旋)-[環丙基(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺(外消旋)-N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺 (外消旋)-[環丙基(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺(外消旋)-N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體1 N-{3-[(S-環丙基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-氟苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺；對映異構體2(外消旋)-[(3-{[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-5-氟嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸乙酯(外消旋)-5-氟-4-{4-氟-2-[(4-氟苯甲基)氧基]苯基}-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(外消旋)-[(3-氯-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺(外消旋)-N-{3-氯-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(外消旋)-[(3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-甲基苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]氰胺(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-甲基-5-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(外消旋)-{[3-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}-5-(五氟-λ6-硫基)苯甲基](甲基)氧離子基-λ6-亞硫基}氰胺 (外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體1 5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{3-[(S-甲基磺醯亞胺醯基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫基)苯基}嘧啶-2-胺；對映異構體2[(3-氟-5-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲基)(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]胺基甲酸2-甲氧基乙酯；單一對映異構體或其鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之通式(I)之化合物，其係用於治療及/或預防過度增殖性病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病。
  11. 如請求項1至9中任一項之通式(I)之化合物，其係用於治療及/或預防肺癌、前列腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黑素瘤或卵巢癌。
  12. 一種醫藥組合，其包含如請求項1至9中任一項之化合物與至少一或多種其他活性成分的組合。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物與惰性、無毒、醫藥學上適合之佐劑的組合。
  14. 如請求項12之醫藥組合，其係用於治療及/或預防過度增殖性病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防過度增殖性病症、病毒誘導之感染性疾病及/或心血管疾病。
  16. 一種通式(11)之化合物， 其中R1、R3及R4如關於如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  17. 一種通式(12)之化合物， 其中R1、R3及R4如關於如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  18. 一種通式(4)之化合物， 其中R1、R3及R4如關於如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物所定義。
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