JP5947818B2 - 薬学的活性化二置換ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
[発明の背景]
本文献は、タンパク質キナーゼの活性を調節することに使用するための化合物を提供するために種々の試みを開示する。2010年7月26日に提出されたBarsantiらによるUS 2011/028492 A1の発明は、ビピリジル化合物および当該誘導体および薬剤における医薬組成物としての使用を提供する。開示された構造は、ピリジル、ピラジニル、およびトリアジニルピリジンを含み、
一方、2007年12月20日に提出されたNOVARTIS AGによるWO 2008/079933 A2の発明は、ビピリジル化合物および当該誘導体および薬剤における医薬組成物としての使用を提供する。開示された構造は、ピリジル、ピラジニル、およびトリアジニルピリジンを含み、
US2011/028492 A1およびWO2008/079933 A2の焦点は、ピリジル−ピリジン、ピリジニル−ピリジン、およびトリアジニル−ピリジンに向けられており、本発明に開示されるものよりむしろ窒素複素環基を含む構造的に異なる化合物に関するものである。従って、US2011/028492 A1およびWO2008/079933 A2の両方の最先端の文献は、本願で開示される化合物の新規性または進歩性を阻害するものではない。
本発明によれば、新規二置換ピリジン化合物は一般式(I)および、一般式(I)のエナンチオマー、立体異性体形態、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、プロドラッグ、水和物、溶媒和物、酸塩基形態、互変異性体、および上述した化合物のラセミ体、および薬学的に許容できる塩によって定義され、
R1は、
Lは、単結合または−CR5R6−,−CR5R6−CR7R8−,−CR5R6−CR7R8−CR9R10−,−CR5R6−CR7R8−CR9R10−CR11R12−であり、
R5〜R12は、それぞれ独立して−H,−CH3,−C2H5,−C3H7,−F,−Cl,−Br,−Iであり、
R3は、−H,−NO2,−NH2,−CN,−F,−Cl,−Br,−I,−CH3,−C2H5,−C3H7,−CH(CH3)2,−C4H9,−CH2−CH(CH3)2,−CH(CH3)−C2H5,−C(CH3)3,−O−CH3,−O−C2H5,−O−C3H7,−O−CH(CH3)2,−O−C4H9,−O−CH2−CH(CH3)2,−O−CH(CH3)−C2H5,−O−C(CH3)3,−CR13R14R21,−CR13R14−CR15R16R21,−O−CR13R14R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20R21,−O−CR13R14−CR15R16R21,−O−CR13R14−CR15R16−CR17R18R21,−SO2R22,−CONR23R24,−NR25COR22,−O−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20R21,−NR25SO2NR23R24,−NR25SO2R22,−NR25CONR23R24,−SO2NR23R24,−SO(NR26)R22,−NR23R24から選択され、
R13〜R21,およびR29〜R32は、それぞれ独立して−H,−CH3,−C2H5,−C3H7,−C4H9,−F,−Cl,−Br,−I;を表し、
R26は、−H,−CH3,−C2H5,−C3H7,−CH(CH3)2,−C4H9,−CH2−CH(CH3)2,
−CH(CH3)−C2H5,−C(CH3)3,−C5H11,−CH(CH3)−C3H7,
−CH2−CH(CH3)−C2H5,−CH(CH3)−CH(CH3)2,−C(CH3)2−C2H5,−CH2−C(CH3)3,−CH(C2H5)2,−C2H4−CH(CH3)2,−C6H13,
−C3H6−CH(CH3)2,−C2H4−CH(CH3)−C2H5,−CH(CH3)−C4H9,
−CH2−CH(CH3)−C3H7,−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2,
−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5,−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2,
−CH2−C(CH3)2−C2H5,−C(CH3)2−C3H7,−C(CH3)2−CH(CH3)2,
−C2H4−C(CH3)3,−CH(CH3)−C(CH3)3,−CR13R14R21,−COR28,
−CR13R14−CR15R16R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20−CR29R30R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20−CR29R30−CR31R32R21,−COOR28,−R27,であり、
R22およびR28は独立して、R27',−CR13R14R21,−CH3,−C2H5,−C3H7,−CR13R14−CR15R16R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20−CR29R30R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20−CR29R30−CR31R32R21,−CH2Ph;から選択され、−CH2Phのフェニル基は、さらに−CH3,−C2H5,−C3H7,−F,−Cl,−Br、および−Iからなる群から選択される、1つ、2つ、3つ、4つまたは5つの置換基によって置換されてよく、
R27、R27’、およびR27”は独立して
このようなC3〜C10シクロアルキル基は、さらに−F,−Cl,−Br、および−Iからなる群から選択される、1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはそれ以上の置換基によって置換されてよく、
R23、R24、R77およびR78は、−H,−CH3,−CR13R14R21,−C2H5,−C3H7,−CR13R14−CR15R16R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20−CR29R30R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20R21,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20−CR29R30−CR31R32R21,−CR13R14−CR15R16−O−R33,−CR13R14−CR15R16−NR33R34,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−NR33R34,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20−NR33R34,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−O−R33,−CR13R14−CR15R16−CR17R18−CR19R20−CR29R30−NR33R34,−Ph,−CH2Phから独立して選択され、フェニル基は、−CH3,−C2H5,−C3H7,−F,−Cl,−Brおよび−Iからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つの置換基によってさらに置換されてよく、−CH2Phのフェニル基は、−CH3,−C2H5,−C3H7,−F,−Cl,−Brおよび−Iからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つの置換基によってさらに置換されてよく、または、R23およびR24の両方の残基は窒素原子と結合してアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパンまたはモルホリン環を形成し、
R33およびR34は、−H,−CH3,−C2H5,−C3H7,−C4H9,−CH2Ph,−COOC(CH3)3,−COOCH3,−COOCH2CH3,−COOCH2CH2CH3,−COOCH(CH3)2,−COOCH2Ph,−COCH3を互いに独立して表し、およびR25は、−H,−CH3,−C2H5,−C3H7,−CH(CH3)2,−C4H9,−CH2−CH(CH3)2,−CH(CH3)−C2H5、または−C(CH3)3から選択され、
R4は、−H,−NO2,−CN,−F,−Cl,−Br,−I,−CR35R36R37,−CR35R36−CR38R39−CR40R41−CR42R43R37,−O−CR35R36−CR38R39R37,−O−CR35R36−CR38R39−CR40R41R37,−CR35R36−CR38R39−CR40R41R37,−O−CR35R36−CR38R39−CR40R41−CR42R43R37,−CR35R36−CR38R39R37,−O−CR35R36−CR38R39−CR40R41−CR42R43−CR44R45R37,−O−CR35R36R37,−O−CR35R36−CR38R39−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47R37,−CR35R36−CR38R39−CR40R41−CR42R43−CR44R45R37,−CR35R36−CR38R39−CR40R41−CR42R43−CR44R45−CR46R47R37,−OCH2Ph,−R27'',−O−R27''、から選択され、
R35〜R47およびR62〜R74は、−H,−CR48R49R50,−CR48R49−CR51R52R50,−CR48R49−CR51R52−CR53R54R50,−CR48R49−CR51R52−CR53R54−CR55R56R50,−F,−Cl,−Br,−Iを互いに独立して表し、
R48〜R56は、−H,−F,−Cl,−Br,−Iを互いに独立して表し、
R4は−L−R3−に対してオルト位に結合している場合、R4は、R22またはR23またはR24またはR25とともに−CH2CH2−、または−CH2CH2CH2−を形成してもよい。
R57は、−H,−OH,−NO2,−CN,−F,−Cl,−Br,−I,−NR60R61,−D−R64,−D−NR60R61,−O−D−R64,−CHO,−CH2OH,−CO−R60,−CH2OR60から選択され、
D、D’、およびD’’は、−CR62R63−,−CR62R63−CR65R66−,−CR62R63−CR65R66−CR67R68−,−CR62R63−CR65R66−CR67R68−CR69R70−を互いに独立して表し、
R60、R61、R75、およびR76は−H,−CH3,−C2H5,
−C3H7,−CH(CH3)2,−C4H9,−CH2−CH(CH3)2,−CH(CH3)−C2H5,−C(CH3)3、−(シクロ−C3H5)を互いに独立して表し、
xは、0、1、2、または3であり、
Bは、単結合、−D'−,−E−であり、
EおよびE'は、−CR62R63−CR65R66−CR67R68−CR69R70−CR71R72−,−CR62R63−CR65R66−CR67R68−CR69R70−CR71R72−CR73R74−を互いに独立して表し、
Yは、単結合,−O−,−S−,−SO−,−SO2−,−SO2NH−,−NHSO2−,−CO−,−COO−,−OOC−,−CONH−,−NHCO−,−NH−,−N(CH3)−,−NH−CO−NH−,−O−CO−NH−,−NH−CO−O−であり、
R58は、単結合,−D''−,−E'−から選択され、
R59は、
(i)−H,−OH,−OCH3,−OC2H5,−OC3H7,−O−シクロ−C3H5,−OCH(CH3)2,−OC(CH3)3,−OC4H9,−Ph,−OPh,−OCH2−Ph,−OCPh3,−SH,−SCH3,−SC2H5,−SC3H7,−S−シクロ−C3H5,−SCH(CH3)2,−SC(CH3)3,−SC4H9,−NO2,−F,−Cl,−Br,−I,−P(O)(OH)2,−P(O)(OCH3)2,−P(O)(OC2H5)2,−P(O)(OCH(CH3)2)2,−Si(CH3)2(C(CH3)3),−Si(C2H5)3,−Si(CH3)3,−CN,−CHO,−COCH3,−COC2H5,−COC3H7,−CO−シクロ−C3H5,−COCH(CH3)2,−COC(CH3)3,−COC4H9,−COOH,−COOCH3,−COOC2H5,−COOC3H7,−COOC4H9,−COO−シクロ−C3H5,−COOCH(CH3)2,−COOC(CH3)3,−OOC−CH3,−OOC−C2H5,−OOC−C3H7,−OOC−C4H9,−OOC−シクロ−C3H5,−OOC−CH(CH3)2,−OOC−C(CH3)3,−CONR75R76,−NHCOCH3,−NHCOC2H5,−NHCOC3H7,−NHCO−シクロ−C3H5,−NHCO−CH(CH3)2,−NHCOC4H9,−NHCO−C(CH3)3,−NHCO−OCH3,−NHCO−OC2H5,−NHCO−OC3H7,−NHCO−O−シクロ−C3H5,−NHCO−OC4H9,−NHCO−OCH(CH3)2,−NHCO−OC(CH3)3,−NHCO−OCH2Ph,−NR77R78,−SOCH3,−SOC2H5,−SOC3H7,−SO−シクロ−C3H5,−SOCH(CH3)2,−SOC(CH3)3,−SO2CH3,−SO2C2H5,−SO2C3H7,−SO2−シクロ−C3H5,−SO2CH(CH3)2,−SO2C4H9,−SO2C(CH3)3,−SO3H,−SO2NR75R76,−OCF3,−OC2F5,−O−COOCH3,−O−COOC2H5,−O−COOC3H7,−O−COO−シクロ−C3H5,−O−COOC4H9,−O−COOCH(CH3)2,−O−COOCH2Ph,−O−COOC(CH3)3,−NH−CO−NH2,−NH−CO−NHCH3,−NH−CO−NHC2H5,−NH−CO−NHC3H7,−NH−CO−NHC4H9,−NH−CO−NH−シクロ−C3H5,−NH−CO−NH[CH(CH3)2],−NH−CO−NH[C(CH3)3],−NH−CO−N(CH3)2,−NH−CO−N(C2H5)2,−NH−CO−N(C3H7)2,−NH−CO−N(C4H9)2,−NH−CO−N(シクロ−C3H5)2,−NH−CO−N[CH(CH3)2]2,−NH−CO−N[C(CH3)3]2,−NH−C(=NH)−NH2,−NH−C(=NH)−NHCH3,−NH−C(=NH)−NHC2H5,−NH−C(=NH)−NHC3H7,−NH−C(=NH)−NHC4H9,−NH−C(=NH)−NH−シクロ−C3H5,−NH−C(=NH)−NH[CH(CH3)2],−NH−C(=NH)−NH[C(CH3)3],−NH−C(=NH)−N(CH3)2,−NH−C(=NH)−N(C2H5)2,−NH−C(=NH)−N(C3H7)2,−NH−C(=NH)−N(シクロ−C3H5)2,−NH−C(=NH)−N(C4H9)2,−NH−C(=NH)−N[CH(CH3)2]2,−NH−C(=NH)−N[C(CH3)3]2,−O−CO−NH2,−O−CO−NHCH3,−O−CO−NHC2H5,−O−CO−NHC3H7,−O−CO−NHC4H9,−O−CO−NH−シクロ−C3H5,−O−CO−NH[CH(CH3)2],−O−CO−NH[C(CH3)3],−O−CO−N(CH3)2,−O−CO−N(C2H5)2,−O−CO−N(C3H7)2,−O−CO−N(C4H9)2,−O−CO−N(シクロ−C3H5)2,−O−CO−N[CH(CH3)2]2,−O−CO−N[C(CH3)3]2、から選択され、
(ii)芳香族または複素環式芳香族の単環または二環は、2−チエニル、3−チエニル、2−フラニル、3−フラニル、2−オキサゾリル、3−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−チアゾイル、3−チアゾイル、4−チアゾリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、1,3,5−トリアジン−2−イルから選択され、
(iii)飽和環は、
R79は、−H,−CH3,−CH2Ph,−COOC(CH3)3,−COOCH3,−COOCH2CH3,−COOCH2CH2CH3,−COOCH(CH3)2,−COOCH2Ph,−COCH3を表し、
もしB、Y、およびR58が結合であるなら、R59は−Hではないとう条件で、
R57が−B−Y−R58−R59−にオルト位で結合される場合、一つの置換基R57とともに−B−Y−R58−R59−基は、−OCH2O−基を形成してもよい。
Lは、単結合、−CH2−,−CH2CH2−,または−CF2−であり、特に好ましくは、−CH2−であり、
R3は、−SO2NH2,−SO2NH(CH3),−SO2N(CH3)2,−SO2NH(CH2CH2OCH3),−NHSO2CH3,−NHSO2CH2CH3,−NHSO2CH2CH2CH3,−NHSO2CF3,−SO2CH3,−NHSO2NH2,−SO(NH)CH3,−NH2であり、特に好ましくは、−SO2NH2であり、
R4は、−H,−CH3,−F,−Cl、または−CF3であり、特に好ましくは、−Hであり、
R2は、
R2中、−B−Y−R58−R59基は、−OCH3,−OCH2CH3,−OCH2CH2CH3,−OCH2CH2CH2CH3,−OCH(CH3)2,−OPh,−OCH2Ph,−OCH2(4−ピリジル)であり、特に好ましくは、−OCH3である。
xは、0、1、2である。
本発明のさらなる側面において、一般式(I)による新規化合物は、キラル化合物を示す。一般式(I)による新規化合物は、ラセミ体、まはたSまたはRエナンチオマー、または異性体の混合物を示す。
残基−L−R3は、好ましくは、−NO2,−NH2,−SO2R22,−CONR23R24,−NR25COR22,−NR25SO2NR23R24,−NR25SO2R22,−NR25CONR23R24,−SO2NR23R24,−SO(NR26)R22,−NR23R24,−CH2−NO2,−CH2−NH2,−CH2−SO2R22,−CH2−CONR23R24,−CH2−NR25COR22,−CH2−NR25SO2NR23R24,−CH2−NR25SO2R22,−CH2−NR25CONR23R24,−CH2−SO2NR23R24,−CH2−SO(NR26)R22,−CH2−NR23R24,−CH2CH2−NO2,−CH2CH2−NH2,−CH2CH2−SO2R22,−CH2CH2−CONR23R24,−CH2CH2−NR25COR22,−CH2CH2−NR25SO2NR23R24,−CH2CH2−NR25SO2R22,−CH2CH2−NR25CONR23R24,−CH2CH2−SO2NR23R24,−CH2CH2−SO(NR26)R22,または−CH2CH2−NR23R24を表す。より好ましくは、残基−L−R3は、好ましくは、−NO2,−NH2,−SO2R22,−NR25COR22,−NR25SO2R22,−SO2NR23R24,−CH2−NO2,−CH2−NH2,−CH2−SO2R22,−CH2−NR25COR22,−CH2−NR25SO2R22,−CH2−SO2NR23R24,−CH2CH2−NO2,−CH2CH2−NH2,−CH2CH2−SO2R22,−CH2CH2−NR25COR22,−CH2CH2−NR25SO2R22,または−CH2CH2−SO2NR23R24を表す。
さらにより好ましくは、一般式(III)の化合物であり、
−L−R3は、−NO2,−NH2,−NH(CH3),−NH(C2H5),−NH(C3H7),−N(CH3)2,−N(C2H5)2,−N(C3H7)2,−SO2CH3,−SO2C2H5,−SO2C3H7,−CONH2,−CONH(CH3),−CONH(C2H5),−CONH(C3H7),−CON(CH3)2,−CON(C2H5)2,−CON(C3H7)2,−NHCOCH3,−NHCOC2H5,−NHCOC3H7,−NHSO2NH2,−NHSO2NH(CH3),−NHSO2NH(C2H5),−NHSO2NH(C3H7),−NHSO2N(CH3)2,−NHSO2N(C2H5)2,−NHSO2N(C3H7)2,−NHSO2CH3,−NHSO2C2H5,−NHSO2C3H7,−NHCONH2,−NHCONH(CH3),−NHCONH(C2H5),−NHCONH(C3H7),−NHCON(CH3)2,−NHCON(C2H5)2,−NHCON(C3H7)2,−SO2NH2,−SO2NH(CH3),−SO2NH(C2H5),−SO2NH(C3H7),−SO2N(CH3)2,−SO2N(C2H5)2,−SO2N(C3H7)2,−SO(NH)CH3,−SO(NH)C2H5,−SO(NH)C3H7,−CH2−NO2,−CH2−NH2,−CH2−NH(CH3),−CH2−NH(C2H5),−CH2−NH(C3H7),−CH2−N(CH3)2,−CH2−N(C2H5)2,−CH2−N(C3H7)2,−CH2−SO2CH3,−CH2−SO2C2H5,−CH2−SO2C3H7,−CH2−CONH2,−CH2−CONH(CH3),−CH2−CONH(C2H5),−CH2−CONH(C3H7),−CH2−CON(CH3)2,−CH2−CON(C2H5)2,−CH2−CON(C3H7)2,−CH2−NHCOCH3,−CH2−NHCOC2H5,−CH2−NHCOC3H7,−CH2−NHSO2NH2,−CH2−NHSO2NH(CH3),−CH2−NHSO2NH(C2H5),−CH2−NHSO2NH(C3H7),−CH2−NHSO2N(CH3)2,−CH2−NHSO2N(C2H5)2,−CH2−NHSO2N(C3H7)2,−CH2−NHSO2CH3,−CH2−NHSO2C2H5,−CH2−NHSO2C3H7,−CH2−NHCONH2,−CH2−NHCONH(CH3),−CH2−NHCONH(C2H5),−CH2−NHCONH(C3H7),−CH2−NHCON(CH3)2,−CH2−NHCON(C2H5)2,−CH2−NHCON(C3H7)2,−CH2−SO2NH2,−CH2−SO2NH(CH3),−CH2−SO2NH(C2H5),−CH2−SO2NH(C3H7),−CH2−SO2N(CH3)2,−CH2−SO2N(C2H5)2,−CH2−SO2N(C3H7)2,−CH2−SO(NH)CH3,−CH2−SO(NH)C2H5,−CH2−SO(NH)C3H7,−CH2CH2−NO2,−CH2CH2−NH2,−CH2−CH2−NH(CH3),−CH2−CH2−NH(C2H5),−CH2−CH2−NH(C3H7),−CH2−CH2−N(CH3)2,−CH2−CH2−N(C2H5)2,−CH2−CH2−N(C3H7)2,−CH2−CH2−SO2CH3,−CH2−CH2−SO2C2H5,−CH2−CH2−SO2C3H7,−CH2−CH2−CONH2,−CH2−CH2−CONH(CH3),−CH2−CH2−CONH(C2H5),−CH2−CH2−CONH(C3H7),−CH2−CH2−CON(CH3)2,−CH2−CH2−CON(C2H5)2,−CH2−CH2−CON(C3H7)2,−CH2−CH2−NHCOCH3,−CH2−CH2−NHCOC2H5,−CH2−CH2−NHCOC3H7,−CH2−CH2−NHSO2NH2,−CH2−CH2−NHSO2NH(CH3),−CH2−CH2−NHSO2NH(C2H5),−CH2−CH2−NHSO2NH(C3H7),−CH2−CH2−NHSO2N(CH3)2,−CH2−CH2−NHSO2N(C2H5)2,−CH2−CH2−NHSO2N(C3H7)2,−CH2−CH2−NHSO2CH3,−CH2−CH2−NHSO2C2H5,−CH2−CH2−NHSO2C3H7,−CH2−CH2−NHCONH2,−CH2−CH2−NHCONH(CH3),−CH2−CH2−NHCONH(C2H5),−CH2−CH2−NHCONH(C3H7),−CH2−CH2−NHCON(CH3)2,−CH2−CH2−NHCON(C2H5)2,−CH2−CH2−NHCON(C3H7)2,−CH2−CH2−SO2NH2,−CH2−CH2−SO2NH(CH3),−CH2−CH2−SO2NH(C2H5),−CH2−CH2−SO2NH(C3H7),−CH2−CH2−SO2N(CH3)2,−CH2−CH2−SO2N(C2H5)2,−CH2−CH2−SO2N(C3H7)2,−CH2−CH2−SO(NH)CH3,−CH2−CH2−SO(NH)C2H5,−CH2−CH2−SO(NH)C3H7,を表し、
R2は、本願で定義された通りの意味を有する。
さらに、置換基−L−R3は、−NO2,−NH2,−SO2NH2,−SO2−NH−C(CH3)3,−SO2CH3,−CH2−SO2NH2,−CH2−SO2−N(CH3)2,−CH2−CH2−SO2NH2,−NHSO2CH3,−NHCOCH3,または−CH2−SO2−NH(CH2CH2CH3)を表すと特に好ましい。
本発明のさらに他の好ましい実施形態において、一般式(I)による化合物は、次の表1で示される化合物の群から選択される。
[化合物の合成]
本発明によると本発明の二置換ピリジンの合成は、スキーム1およびスキーム2に示される一般的な合成順序に従って、好ましくは行われる。
[医薬組成物および複合薬]
本発明の他の側面は、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、および/または希釈剤、とともに、ならびに任意に一つ以上の他の抗腫瘍剤、または一つ以上の抗レトロウイルス薬とともに、活性成分として少なくとも一つの一般式(I)の化合物を含む、複合薬および医薬組成物に関する。本願で使用されるような“複合薬”という用語は、さらなる成分、担体、希釈剤および/または溶媒を用いるか用いない少なくとも一つの薬学的活性化剤または治療剤の組み合わせを指している。本願で使用される医薬組成物という用語は、少なくとも一つのさらなる成分、担体、希釈剤および/または溶媒とともに少なくとも一つの薬学的活性化剤のガレヌス製剤を指している。
・アルキル化剤は、限定されないが、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスホアミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、アルトレタミン、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルマスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、マフォスファミド、およびミトラクトールを含み、プラチナ配位アルキル化合物は、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、およびサトラプラチンを含む。
・代謝拮抗物質は、限定されないが、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル単独で、または、ロイコボリンと組み合わせた5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファイト、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含み、
・ホルモン療法剤は、限定されないが、エクセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤、例えばアビラテロンアセテートのような17−アルファヒドロキシラーゼ/17,20リアーゼ阻害剤、フィナステリドおよびエプリステリドのような5−アルファ還元酵素阻害剤、クエン酸タモキシフェン及びフルベストラントのような抗エストロゲン、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、レトロゾール、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストーン、ニルタミド、カソデックスのような抗プロゲステロン、及び抗アンドロゲン、ならびにそれらの組み合わせを含み、
・植物由来抗腫瘍剤は、例えば、サゴピロン、イキサベピロン及びエポチロンBのようなエポチロン、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル並びにパクリタキセルのような分裂抑制剤から選択されるものなどを含み、
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤は、限定されないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトセシン、10−ヒドロキシカンプトセシン、9−アミノカンプトセシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン(epimbicin)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン(lurtotecan)、ミトキサントロン、ピラムビシン(pirambicin)、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシド、および、それらの組み合わせを含み、
・免疫には、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1aおよびインターフェロンガンマ−n1などのようなインターフェロン、ならびに、例えばL19−IL2および他のIL2誘導体、フィラグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン(コリクサ)、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマラシン、トシツモマブ、ビムリジン、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、およびプロベンジなどの他の免疫増強剤、並びにメリアルメラノーマワクチンを含み、
・生物学的反応修飾物質は、生体の防御メカニズム、または、例えば生存、成長のような生物学的応答を調節する、または組織細胞を、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロミューンおよびウベニメクスなどを含む薬剤のように抗腫瘍活性を有するように指示するための組織細胞の分化を調節する薬剤であり、
・抗血管新生化合物は、限定されないが、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンター、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンジタイド、コムブレタスタチン、DAST、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフギノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクライン、およびビタキシンを含み、
・抗体は、限定されないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チジリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、およびアレムズマブを含み、
・例えば、ソラフェニブ、DAST、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、およびラニビズマブ、パラディアなどのVEGF阻害剤。
・例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマなどのようなEGFR(HER)阻害剤、
・例えば、ラパニチブ、トラツズマブ、およびパーツズマブなどのようなHER2阻害剤、
・例えば、テムシロリムス、シロリムス/ラパマイシン、およびエベロリムスなどのようなmTOR阻害剤、
・c−Met阻害剤、
・PI3KおよびAKT阻害剤、
・例えば、ロスコヴィティンおよびフラボピリドールなどのようなCDK阻害剤、
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤、例えば、PLK阻害剤、オーロラ抑制剤(例えばヘスペラジン)、チェックポイントキナーゼ阻害剤、およびKSP阻害剤などのような標的抗有糸分裂剤、
・例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、MS275、ベリノスタット、およびLBH589などのようなHDAC阻害剤、
・HSP90およびHSP70阻害剤、
・ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤、
・MEK阻害剤(例えばRDEA119など)及び例えばソラフェニブのようなRaf阻害剤を含むセリン/スレオニン阻害剤、
・チピファルニブなどのファルネシル転移酵素抑制剤、
・例えば、ダサチニブ、ニロチビブ、DAST、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、AZD2171、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、イマチニブメシラート、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ(tratuzumab)、パーツズマブおよびc−キット抑制剤、パラディア、マスチニブを含むチロシンキナーゼ抑制剤、
・ビタミンD受容体アゴニスト、
・例えばオバトクラックス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポールなどのようなBcl−2タンパク質阻害剤、
・例えばリツキシマブなどの表面抗原分類20受容体アンタゴニスト、
・例えばゲムシタビンなどのリボヌクレオチド還元酵素阻害剤
・例えばマパツムマブなどのようなリガンド受容体1アゴニストを誘導する腫瘍壊死アポトーシス、
・例えば、例えばrEV598、キサリプロド(xaliprode)、塩酸パロノセトロン、グラニセトロン、ジンドールおよびAB―1001などのような5−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、
・例えば、E7820、JSM6425、ボロシキシマブおよびエンドスタチンなどのようなアルファ5−ベータ1インテグリン阻害を含むインテグリン阻害剤、
・例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、クロルマジノンアセテート、アンドロクール、タビ(Tabi)、シプロテロンアセテートおよびニルタミドなどを含むアンドロゲン受容体アンタゴニスト、
・例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタンなどのようなアロマターゼ阻害剤、
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、
・アリトレチノイン、アムプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシウム塩トリオール、エキシスリンド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン(tazaroten)、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノインなどを含む他の抗癌剤。
本発明のさらなる側面は、日和見疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患の予防および/または治療に役立つ医薬組成物の調製のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
[日和見疾患を含む感染性疾患]
本発明のさらに他の側面において、一般式(I)による化合物は、日和見疾患、および日和見感染を含む感染性疾患の予防および/または治療のための医薬組成物の調製のためのものである。感染性疾患という用語は、ウイルス、バクテリア、プリオン、真菌、および/または寄生虫によって起こる感染症を含む。
感染性疾患の例は、エイズ、肺胞性水胞体病(AHD、包虫症)、アメーバ症(赤痢アメーバ感染症)、住血線虫感染症、アニサキス症、炭疽菌、バベシア症(バベシア属感染症)、バランチジウム感染症、バイリサスカリス(Baylisascaris)感染症(アライグマ回虫)、ビルハルツ住吸血虫(住血吸虫症)、ブラストシスティスホミニス感染症(ブラストミセス症)、ボレリア症(Boreliosis)、ボツリヌス菌中毒、ブレーナード下痢、ブルセラ病、BSE(牛スポンジ様脳症)、カンジダ症、毛頭虫症(カピラリア感染症)、CFS(慢性疲労症候群)、シャガス病(アメリカトリパノソーマ症)、水痘(水痘帯状疱疹ウイルス)、クラミジアニューモニエ感染症、コレラ、慢性疲労症候群、CJD(クロイツフェルト−ヤコブ病)、肝吸虫症(肝吸虫感染症)、CLM(皮膚幼虫移行症、鉤虫感染症)、コクシジオイデス症、結膜炎、コクサッキーウイルスA16(手足口病)、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム感染症(クリプトスポリジウム症)、イエカ属蚊(西ナイルウイルスベクター)、皮膚幼虫移行症(CLM)、シクロスポリア症(シクロスポラ属感染症)、嚢虫症(神経嚢虫症)、サイトメガロウイルス感染症、デング熱/デング熱(Dengue/Dengue Fever)、ディピリジウム感染症(犬と猫ノミ条虫)、エボラウイルス出血熱、包虫症(肺胞性水胞体病)、脳炎、エントアメーバ大腸菌の感染症、エントアメーバディスパー感染症、エントアメーバハルトマニ感染症、赤痢アメーバ感染症(アメーバ症)、エントアメーバポレッキー感染症、蟯虫症(蟯虫感染症)、エンテロウイルス感染症(非ポリオ)、エプスタイン−バーウイルス感染症、大腸菌感染症、食物性感染症、口蹄疫、真菌性皮膚炎、胃腸炎、A群連鎖球菌感染症、B群連鎖球菌感染症、ハンセン病(ハンセン病(Leprosy))、ハンタウイルス肺症候群、アタマジラミ感染症(シラミ寄生症)、ヘリコバクターピロリ感染症、血液病、ヘンドラウイルス感染症、肝炎(HCV、HBV)、帯状疱疹(帯状疱疹(Shingles))、HIV感染、ヒトエールリヒア症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、インフルエンザ、イソポーラ症(イソポーラ感染症)、ラッサ熱、リーシュマニア症、カラアザール(カラアザール、リーシュマニア感染症)、ハンセン病、シラミ(ヒトジラミ、アタマジラミ、ケジラミ)、ライム病、マラリア、マールブルク出血熱、はしか、髄膜炎、蚊が媒介する病気、トリ型結核菌複合体(MAC)感染症、ネグレリア属感染症、院内感染、非病原性腸アメーバ感染症、オンコセルカ症(糸状虫症)、オピストルキス症(オピストルキス属感染症)、パーボウイルス感染症、ペスト、PCP(カリニ肺炎)、ポリオ、キュー熱、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症、リウマチ熱、リフトバレー熱、糸状虫症(オンコセルカ症)、ロータウイルス感染症、回虫感染症、サルモネラ症、腸炎菌、疥癬、シゲラ症、帯状疱疹、眠り病、天然痘、連鎖球菌感染症、条虫感染症(条虫感染症(Taenia Infection))、破傷風、毒性ショック症候群、結核、潰瘍(消化性潰瘍病)、渓谷熱、腸炎ビブリオ感染症、ビブリオバルニフィカス感染症、ウィルス性出血熱、いぼ、水系感染性伝染病、西ナイルウイルス感染症(西ナイル脳炎)、百日咳、黄熱である。
[免疫学的疾患]
本発明の他の側面は、免疫学的疾患、神経免疫学的疾患、自己免疫疾患を予防および/または治療するための一般式(I)の化合物および/または一般式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩少なくとも一つの使用に向けられる。
[心血管疾患]
本発明の化合物はまた、心肥大、成人先天性心臓病、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右室異形成、動脈硬化、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心臓肥大症、うっ血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、心血管疾患予防、頸動脈狭窄、脳溢血、チャーグ−シュトラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンガー複合体、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、繊維筋性異形成症、先天性心臓欠陥、心臓病、鬱血性心不全、心臓弁病、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル−リンダウ病気、充血、高血圧、肺高血圧、肥大成長、左室肥大、右室肥大、再生不良性左心症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル−トレノネ−ウェーバー症候群、外側髄症候群、QT延長症候群、僧帽弁逸脱、もやもや病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、筋心臓炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、エックス症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝出血性毛細管拡張症、毛細管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、食道静脈瘤、血管病、脈管炎、血管けいれん、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、食道静脈瘤および足潰瘍、深部静脈血栓、ウォルフ‐パーキンソン‐ホワイト症候群などのような、心血管疾患の予防および/または治療に役立つ。
[増殖性疾患]
さらに他の好ましい実施形態において、細胞増殖性疾患は、癌であり、好ましくは、下記群から選択される。
[炎症]
さらに他の好ましい実施形態において、上記炎症は、サイトカインTNF−α、IL−1β、GM−CSF、IL−6および/またはIL−8によって好ましくは媒介される。
I.急性感染症
A.ウィルス性のもの B.細菌性のもの
II.非感染性原因
III.慢性(肉芽腫)疾患
A.バクテリア性のもの B.スピロヘータのもの
C.真菌性の(菌類の)もの D.特発性のもの
IV.アレルギー性の、免疫性の、および特発性障害
A.過敏性反応
B.免疫性および特発性障害
V.種々の炎症状態
A.寄生性感染症
B.吸入性原因: −急性(熱の)損傷
−汚染および吸入アレルギー
−発癌物質
C.放射線傷害: −放射線壊死
したがって、本願で開示される化合物は、ウイルス、バクテリア、プリオン、および寄生生物のような侵入微生物によって引き起こされる炎症の予防および/または治療のため、ならびに刺激性、外傷性、代謝的、アレルギー性、自己免疫性、または原因不明の原因によって引き起こされる炎症の予防および/または治療のために使用されることができる。
本願に開示される化合物は、前述のバクテリアまたはウイルスによって開始される、および/または亢進される原因になるおよび/または誘導される炎症性疾患の予防および/または治療のために役立つ。
皮膚の炎症性疾患の例は、急性炎症性皮膚病、蕁麻疹(じんましん(hives)、海綿皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激物接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、紅斑多形性(EM マイナー(minor))、スティーヴンズ−ジョンソン症候群(SJS、EM メジャー(major))、中毒性表皮剥離症(TEN)、慢性炎症性皮膚病、乾癬、扁平苔癬、円板状エリテマトーデス、およびにきびである。
細菌性、またはスピロヘータが原因、誘導、開始および/または亢進される炎症は、結核、ハンセン病、プロプリオンオバクテリウム(proprionobacterium)、梅毒、ホイップル病、レプトスピラ病、ブルセラ病、およびライム病である。
真菌によって引き起こされる、誘導される、開始されるおよび/または亢進される炎症性疾患の例は、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、カンジダ症、アスペルギルス症、スポロトリクム症、ブラストミセス症、およびクリプトコックス症である。
マスカレード症候群は、たとえば、白血病、リンパ腫、色素性網膜炎、および網膜芽腫である。
慢性(肉芽腫)疾患は、細菌性疾患、結核、ハンセン病、硬腫、放線菌症、野兎病、鼻疽、スピロヘータ(梅毒)病、真菌(菌性の)疾患、カンジダ症、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジウム症、アスペルギルス症、特発性疾患、サルコイドーシス、およびヴェゲナーの肉芽腫症を含む群から選択されることができる。
[脳卒中]
一般式(I)による本発明の化合物および一般式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩はまた、脳卒中の治療に役立つ。
シチジン依存的プロテインキナーゼは、CDK1,CDK2,CDK3,CDK4,CDK5,CDK6,CDK7,CDK8,CDK9,CDK10,CDK11,CrkRS(Crk7,CDC2−関連プロテインキナーゼ7),CDKL1(サイクリン−依存的キナーゼ様−1);KKIALRE,CDKL2(サイクリン−依存的キナーゼ様2),KKIAMRE,CDKL3(サイクリン−依存的キナーゼ様3),NKIAMRE,CDKL4,サイクリン−依存的キナーゼ様1,CDC2L1(細胞分裂周期2−様1),PITSLRE B,CDC2L1(細胞分裂周期2−様1),PITSLRE A,CDC2L5(細胞分裂周期2−様5),PCTK1(PCTAIREタンパク質キナーゼ1),PCTK2(PCTAIREタンパク質キナーゼ2),PCTK3(PCTAIREタンパク質キナーゼ3)またはPFTK1(PFTAIREタンパク質キナーゼ1)を含む群から選択されることができる。
1)ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTIs)、
2)非核酸系逆転写酵素阻害剤(NNRTIs)、
3)プロテアーゼ阻害剤(PIs)、
4)融合阻害剤、または、
5)免疫刺激。
構成のための粉末は、例えば、水中またはジュース中に懸濁されることができる活性成分および適切な希釈剤を含む粉末ブレンドのことを指している。
崩壊剤という用語は、粉々になる(崩壊する)のを支援するおよび薬剤の薬学的な活性成分を放出するための組成物に加えられる物質のことを指している。適切な崩壊剤は、デンプン、カルボキシメチルデンプンなトリムのような“冷水可溶性”修飾デンプン、例えばイナゴマメ、カラヤゴム、グアー、トラガカントゴムおよび寒天などのような天然および合成ガム、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム等のようなセルロース誘導体、微結晶性セルロース、および例えばクロスカルメロースナトリウム等のようなクロスリンクされた微結晶性セルロース、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムのようなアルギナート、例えばベントナイト等のような粘土、および発泡性混合物を含む。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約2〜約20重量%の範囲であってもよく、より好ましくは、約5〜約10重量%であってもよい。
化合物の調製
化学の説明において、および実施例において使用される略語は、次の、
ACN(アセトニトリル)、CDCl3(重水素化されたクロロホルム)、cHex(シクロヘキサン)、DCM(ジクロロメタン)、DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DME(1,2−ジメトキシエタン)DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、eq(当量)、ES(エレクトロスプレー)、EtOAc(酢酸エチル)、EtOH(エタノール)、MeOH(メタノール)、MS(質量分析)、NMR(核磁気共鳴)、Pd(dppf)Cl2(ジクロロメタンと[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体)、Pd(PPh3)2Cl2(ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II))、iPrOH(イソプロパノール)、RT(室温)、sat.aq.(飽和水溶液)、SiO2(シリカゲル)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、である。
[調製例]
中間体
中間体1:2−クロロ−4−(2−メトキシフェニル)ピリジン(A1)
方法A:10:1のDME/水(15mL)中に、4−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(1.0g、5.2mmol)が入っている溶液に、(2−メトキシフェニル)ボロン酸(0.79g、5.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(240mg、0.34mmol)、およびK2CO3(1.8g、13.0mmol)を加えた。混合物を、6時間加熱還流した。混合物を、DCMで希釈し、水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、表題の化合物A1(0.6g、52%)を与えるために、フラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM/MeOH100:0〜90:10)によって精製した。MS(ES)C12H10ClNO requires:219,found:220(M+H)+.
方法B:5:1:1のDME/水/EtOH(20mL)中に、4−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(1.5g、7.8mmol)が入っている溶液に、(2−メトキシフェニル)ボロン酸(1.49g、9.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(112mg、0.16mmol)、およびNa2CO3(1.65g、15.6mmol)を加えた。混合物をマイクロ波加熱装置で90分間125°Cで加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、表題の化合物A1(1.07g、62%)を与えるためにフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、cHex/EtOAc100:0〜80:20)によって精製した。MS(ES)C12H10ClNO requires:219,found:220(M+H)+.
中間体2:2−クロロ−4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン(A2)
10:1のジオキサン/水(20mL)中に入っている4−ブロモ−2−クロロピリジン(1.92g、10mmol)、(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(1.70g、10mmol)、およびK3PO4(4.24g、20mmol)の混合物を、10分間窒素気流で脱気した。Pd(dppf)Cl2(816mg、1mmol)を添加した後、反応混合物をマイクロ波加熱装置で90分間、145℃で加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、sat.aqNaHCO3溶液で二度、ブラインで一度洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、白い固体(1.07g、45%)として所望の製品A2を与えるために、シリカゲル(cHex/EtOAc100:0〜60:40)で、フラッシュクロマトグラフィによって精製した。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ3.81(s,3H),6.87(dt,J=8.5Hz,J=3.5Hz,1H),7.05(dd,J=11.4Hz,J=2.5Hz,1H),7.44(dd,J=8.5Hz,J=6.8Hz,1H),7.48(dd,J=5.3Hz,J=1.5Hz,1H),7.55(m,1H),8.38(d,J=5.3Hz,1H).MS(ES)C12H9ClFNO requires:237,found:238(M+H)+.
中間体3:2−フルオロ−4−(2−メトキシフェニル)ピリジン(A3)
2:1のDME/水(15mL)中に、2−フルオロ−4−ヨード−ピリジン(0.5g、2.24mmol)、および(2−メトキシフェニル)ボロン酸(0.34g、2.24mmol)が入っている溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(20mg、0.028mmol)、およびK2CO3(20mg、0.15mmol)を加えた。混合物を6時間80℃で加熱した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、表題の化合物A3(0.25g、55%)を与えるためにフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、DCM/MeOH100:0〜90:10)によって精製した。MS(ES)C12H10FNO requires:203,found:204(M+H)+.
中間体4:4−((4−ヨードピリジン−2−イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(A4)
2−フルオロ−4−ヨードピリジン(1.0g、4.48mmol)、および4−アミノベンゼンスルホンアミド(772mg、4.48mmol)の混合物を、150°Cで3時間油浴で加熱した。表題の化合物A4は、分取HPLC(水/ACN勾配)によって、残渣から得た。収量:135mg(8%).MS(ES)C11H10IN3O2S requires:375,found:376(M+H)+.
中間体5:4−ヨード−N−(3−ニトロフェニル)ピリジン−2−アミン(A5)
乾燥DMF(12.5mL)中に入っている2−フルオロ−4−ヨードピリジン(500mg、2.24mmol)、3−ニトロアニリン(620mg、4.49mmol)、およびCs2CO3(1460mg、4.48mmol)の混合物を、マイクロ波加熱装置で130°Cで1h加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで二度洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、減圧下で濃縮し、白い固体(122mg、16%)として所望の製品A5を生成するために、残渣をシリカゲル(DCM/MeOH100:0〜95:5)でフラッシュクロマトグラフィによって精製した。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ7.21(d,J=5.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.52(t,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.93(m,2H),8.74(t,J=2.1Hz,1H),9.62(s,1H).MS(ES)C11H8IN3O2 requires:341,found:342(M+H)+.
中間体6:2−(3−アミノフェニル)エタンスルホンアミド(A6)
化合物A6を、WO2009/076140で記載される手順に従って、2−(3−ニトロフェニル)−エタンスルホンアミド、およびJ.Med.Chem.45(2002)、567−583に従って、2−(3−ニトロフェニル)エタノールからのニトロ化合物の還元によって得た。
[実施例化合物]
実施例1:4−(2−メトキシフェニル)−N−フェニルピリジン−2−アミン(B1)
A3(80mg、0.39mmol)およびアニリン(102mg、1.1mmol)の混合物を、マイクロ波加熱装置で150°Cで20分間加熱した。表題の化合物B1を、不定形の固体(20mg、19%)として、分取HPLC(水/ACN勾配)によって、残渣から得た。MS(ES)C18H16N2O requires:276,found:277(M+H)+.
実施例2:4−(2−メトキシフェニル)−N−(3−ニトロフェニル)ピリジン−2−アミン(C1)
A1(200mg、0.91mmol)、および3−ニトロアニリン(126mg、0.91mmol)の混合物を、150℃で2時間油浴で加熱した。水およびMeOHを添加した後、表題の化合物C1の沈殿物を、濾過によって集め、MeOHで洗浄し、真空内で乾燥させた。収量:10mg(3.4%)。MS(ES)C18H15N3O3 requires:321,found:322(M+H)+.
実施例3:4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(3−ニトロフェニル)ピリジン−2−アミン(C2)
表題の化合物C2を、A5(122mg、0.36mmol)、および(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(112mg、0.66mmol)から中間体A2のために報告される手順に従って調製した。残渣を、シリカゲル(cHex/EtOAc100:0〜50:50)によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ固体(98mg、80%)として所望の製品C2を生成した。MS(ES)C18H14FN3O3 requires:339,found:340(M+H)+.
実施例4:3−[(4−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(D1)
A1(230mg、1.05mmol)、および3−アミノベンゼンスルホンアミド(180mg、1.05mmol)の混合物を、150℃、3時間油浴で加熱した。水およびMeOHを添加した後、表題の化合物D1の沈殿物を、濾過によって集め、MeOHで洗浄し、真空内で乾燥させた。収量:147.6mg(40%);無色不定形の固体。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ3.81(s,3H),7.03−7.10(m,2H),7.14−7.19(m,2H),7.32−7.37(m,2H),7.37−7.42(m,1H),7.42−7.49(m,2H),7.49−7.58(m,1H),7.82(bd,J=7.6Hz,1H),8.06(bs,1H),8.15(d,J=5.8Hz,1H),9.96(bs,1H).MS(ES)C18H17N3O3S requires:355,found:356(M+H)+.
実施例5:N−(tert−ブチル)−3−[(4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ]−ベンゼンスルホンアミド(D2)
乾燥DMF(3mL)中に入っている2−フルオロ−4−ヨードピリジン(100mg、0.45mmol)、3−アミノ−N−(tert−ブチル)ベンゼンスルホンアミド(153mg、0.67mmol)、およびCs2CO3(291mg、0.89mmol)の混合物を、マイクロ波加熱装置で1.5時間、150℃で加熱した。(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(152mg、0.89mmol)を添加した後、混合物を、5分間窒素の気流で脱気した。Pd(dppf)Cl2(73mg、0.09mmol)を加え、反応混合物はマイクロ波加熱装置で90分間140°Cに加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、sat.aq.NaHCO3溶液で二度洗浄し、ブラインで一度洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮し残渣を分取HPLC(水/ACN95:5〜0:100)によって精製した。黄色の固体(9mg、5%)として所望の産物D2を得た。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ1.12(s,9H),3.82(s,3H),6.89(m,2H),6.97(s,1H),7.06(dd,J=11.5Hz,J=2.4Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.39(m,2H),7.44(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),8.24(m,1H),9.39(s,1H).MS(ES)C22H24FN3O3S requires:429,found:430(M+H)+.
実施例6:4−[(4−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(E1)
方法A:A1(230mg、1.05mmol)、および4−アミノベンゼンスルホンアミド(180mg、1.05mmol)の混合物を、150℃で1時間、油浴で加熱した。表題の化合物E1を、無色不定形の固体(82.5mg、22%)として分取HPLC(水(0.1%のTFA)/MeOH(0.1%のTFA)勾配)によって残渣から得た。MS(ES)C18H17N3O3S requires:355,found:356(M+H)+.
方法B:9:1のDME/水(10mL)中に、A4(135g、0.36mmol)が入っている溶液に、(2−メトキシフェニル)ボロン酸(55mg、0.36mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10mg、0.014mmol)、およびK2CO3(100mg、0.72mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波加熱装置で45分間80℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、表題の化合物E1(38.7g、30%)を得るために分取HPLC(水(0.1%のTFA)/MeOH(0.1%のTFA)勾配)によって精製した。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ3.80(s,3H),6.95(dd,J=5.3Hz,J=1.5Hz,1H),7.03−7.08(m,2H),7.10(bs,2H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),7.35(dd,J=7.6Hz,J=1.7Hz,1H),7.38−7.43(m,1H),7.69(d,J=8.9Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,2H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),9.48(s,1H).MS(ES)C18H17N3O3S requires:355,found:356(M+H)+.
実施例7:4−(2−メトキシフェニル)−N−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン−2−アミン(F1)
F1を、C1のために報告される手順に従って、A1(281mg、1.28mmol)、および3−(メチルスルホニル)アニリン塩酸塩(267mg、1.28mmol)から調製した。収量:210mg(46%)。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ3.18(s,3H),3.80(s,3H),7.02−7.08(m,2H),7.12−7.18(m,2H),7.35−7.45(m,2H),7.50−7.53(m,1H),7.53−7.62(m,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),8.12−8.19(m,2H),10.05(bs,1H).MS(ES)C19H18N2O3S requires:354,found:355(M+H)+.
実施例8:[3−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]−メタンスルホンアミド(G1)
中間体A2(119mg、0.5mmol)、(3−アミノフェニル)メタンスルホンアミド(112mg、0.6mmol)、NaOC(CH3)3(67mg、0.7mmol)、PdCl2(CH3CN)2(6.5mg、0.025mmol、5mol%)、および(9、9−ジメチル−9H−キサンテン−4、5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)[キサントホス](23mg、0.04mmol、8mol%)を、乾燥DMF(4mL)中に溶解し、窒素で10分間パージした。18時間110°Cで加熱後、反応混合物を濾過し、残渣をトルエンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、オートメーション化したカラムクロマトグラフィー(ISCO、勾配MeOH/DCM)によって精製した。オフホワイト固体としてG1の24mg(12%)を生成するために、表題の化合物を含む収集したフラクションを、分取HPLCによってさらに洗浄した。1HNMR(300MHz,d6−DMSO,298K)δ3.84(s,3H),4.22(s,2H),6.81−6.94(m,5H),6.98(s,1H),7.07(dd,J=11.7Hz,J=4.2Hz,1H),7.26(t,J=6.6Hz,1H),7.39(dd,J=6.9Hz,J=6.0Hz,1H),7.56−7.61(m,1H),7.79(d,J=7.5Hz,1H),8.16(d,J=6.0Hz,1H),9.12(s,1H).MS(ES)C19H18FN3O3S requires:387,found:388(M+H)+.
実施例9:[3−((4−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]−メタンスルホンアミド(G2)
G2を、G1のために報告された手順にしたがって、(3−アミノフェニル)メタンスルホンアミド(85mg、0.46mmol)およびA1(100mg、0.46mmol)をDMF中で3時間加熱することによって調製し、無色不定形固体(3.1mg、2%)として得た。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ3.79(s,3H),4.15(s,2H),6.73(bs,2H),6.84(dd,J=5.3Hz,J=1.5Hz,1H),6.96−6.98(m,1H),7.04(dt,J=1.0Hz,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),7.21−7.25(m,2H),7.33(dd,J=7.6Hz,J=1.8Hz,1H),7.36−7.42(m,1H),7.64−7.68(m,2H),8.14(d,J=5.3Hz,1H),9.08(s,1H).MS(ES)C19H19N3O3S requires:369,found:370(M+H)+.
実施例10:1−[3−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]−N,N−ジメチルメタンスルホンアミド(G3)
表題の化合物G3を、1−(3−アミノフェニル)−N,N−ジメチルメタンスルホンアミド(400mg、1.87mmol)、および中間体A2(532mg、2.24mmol)からG1のために報告された手順にしたがって、マイクロ波加熱装置で140°Cで2時間、反応混合物を加熱することによって調製した。
所望の産物G3は、白色固体(274mg、35%)として、シリカゲル(cHex/EtOAc80:20〜20:80)によるフラッシュクロマトグラフィによって得た。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ2.71(s,6H),3.81(s,3H),4.34(s,2H),6.82(dd,J=5.3Hz,J=1.5Hz,1H),6.88(dt,J=8.3Hz,J=1.5Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),7.05(dd,J=11.4Hz,J=2.4Hz,1H),7.25(t,J=7.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.3Hz,J=7.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=5.3Hz,1H),9.11(s,1H).MS(ES)C21H22FN3O3S requires:415,found:416(M+H)+.
実施例11:2−[3−((4−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]−エタンスルホンアミド(H1)
H1を、G1のために報告される手順にしたがって、A6(92mg、0.46mmol)、およびA1(100mg、0.46mmol)から調製し、淡黄色の不定形の固体(4mg、2%)として得た。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ2.95−3.03(m,2H),3.21−3.29(m,2H),3.81(s,3H),6.87(bs,2H),6.93−7.01(m,2H),7.07(t,J=7.5Hz,1H),7.10−7.14(m,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.36−7.47(m,4H),8.07(d,J=5.4Hz,1H),9.67(bs,1H).MS(ES)C20H21N3O3S requires:383,found:384(M+H)+.
実施例12:N1−(4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(I1)
1:1のTHF/MeOH(20mL)中にC2(98mg、0.29mmol)が入っている溶液に、Pd/C(10%w/w、46mg)を加えた。反応混合物を、15時間室温で水素雰囲気(1atm)下で撹拌した。懸濁液を、Celite(商標登録)のパッドに通してろ過し、茶色の固体(89mg、99%)として所望の産物I1を残すために、溶媒を真空内で除去した。MS(ES)C18H16FN3O requires:309,found:310(M+H)+.
実施例13:N−[3−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]−メタンスルホンアミド(J1)
乾燥ピリジン(1mL)中にI1(44mg、0.14mmol)が入っている溶液に、メタンスルホニルクロライド(24mg、0.21mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、MeOH(0.1ml)を加え、溶媒を真空内で除去した。ベージュ固体(36mg、66%)として所望の産物J1を得るために、残渣をシリカゲル(EtOAc/MeOH100:0〜90:10)によるフラッシュクロマトグラフィによって精製した。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ3.01(s,3H),3.82(s,3H),6.91(t,J=7.7Hz,1H),6.97(d,J=7.0Hz,1H),7.08(m,2H),7.20−7.37(m,4H),7.47(t,J=7.0Hz,1H),8.04(d,J=5.3Hz,1H),9.86(s,1H),10.23(bs,1H).MS(ES)C19H18FN3O3S requires:387,found:388(M+H)+.
実施例14:N−[3−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]−アセトアミド(J2)
表題の化合物J2を、J1のために記述される手順にしたがって、I1(44mg、0.14mmol)、およびアセチルクロライド(17mg、0.22mmol)から調製し、黄色の固体(25mg、51%)として得た。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ2.03(s,3H),3.82(s,3H),6.90(t,J=7.8Hz,1H),7.01(d,J=5.2Hz,1H),7.08(d,J=11.1Hz,1H),7.16−7.30(m,5H),7.46(t,J=7.3Hz,1H),7.80(s,1H),8.05(d,J=5.5Hz,1H),10.06(s,1H).MS(ES)C20H18FN3O2 requires:351,found:352(M+H)+.
実施例15:1−[3−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]−N−プロピルメタンスルホンアミド(K1)
10:1のジオキサン/水(3.3mL)中に入っているG3(60mg、0.14mmol)、Cs2CO3(94mg、0.29mmol)、およびプロピルアミン(0.2mL、2.43mmol)の混合物を180℃で8時間、マイクロ波加熱装置で加熱した。白い固体(20mg、33%)として所望の製品K1を得るために、混合物を分取HPLC(水/ACN60:40〜40:60)によって精製した。1HNMR(400MHz,d6−DMSO,300K)δ0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.41(sext,J=7.3Hz,2H),2.85(t,J=7.3Hz,2H),3.81(s,3H),4.22(s,2H),6.83(dd,J=5.3Hz,J=1.4Hz,1H),6.87(m,3H),6.96(s,1H),7.04(dd,J=11.5Hz,J=2.4Hz,1H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.37(dd,J=8.5Hz,J=6.9Hz,1H),7.61(s,1H),7.73(dd,J=7.8Hz,J=1.4Hz,1H),8.13(d,J=5.3Hz,1H),9.09(s,1H).MS(ES)C22H24FN3O3S requires:429,found:430(M+H)+.
[材料および方法]
1.CDKへの結合親和性の測定
このプロトコールは、一般式(I)の化合物およびCDK/サイクリン複合体の解離定数(Kd)を決定するためにランタスクリーン(LanthaScreen)Euキナーゼ結合アッセイがどのように行われたかを記載する。ランタスクリーン(LanthaScreen)Euキナーゼ結合アッセイの原理は、キナーゼの活性部位に結合するアレクサフルオル(Alexa Fluor)647標識トレーサーの結合および置換に基づいている。トレーサーのキナーゼへの結合は、Eu標識抗体を使用して検出される。キナーゼへのトレーサーおよび抗体両方の同時結合は、FRETシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、トレーサーとの結合のために競合し、FRETの減少を生じる。
2.CDKに対する最大半量の阻害濃度の測定
このプロトコールは、一般式(I)の化合物およびCDK/サイクリンとの複合体の最大半量の阻害濃度(IC50)を決定するためにランス ウルトラ キナセレクト(LanceUltraKinaSelect)アッセイがどのように行われるかを記載する。この酵素アッセイの原理は、Uライト(Light)−ペプチド基質のリン酸化に基づいている。Uライト(Light)−ペプチド基質のリン酸化は、特異的なEU標識抗ホスホペプチド抗体を使用することによって検出される。Eu標識抗ホスホペプチド抗体のリン酸化ULight標識ペプチドへの結合は、FRETシグナルを生じる。キナーゼへの阻害剤の結合は、Uライト(Light)−MBP基質のリン酸化を防止し、FRETの減少を生じる。
3.細胞アッセイ
3.1 RNAポリメラーゼII Ser2細胞リン酸化アッセイ:
HCT―116細胞(DSMZ,ブラウンシュワイク(Braunschweig),ドイツ)を10%ウシ胎仔血清(PAAラボラトリーズ(Laboratories))GmbH,パスチング(Pasching),オーストリア)を補充したマッコイ細胞(Mc Coy’s細胞)培地+グルタミン(PANバイオテク(Biotech)GmbH,アイデンバッハ(Aidenbach),ドイツ)中で維持し、37℃、5%CO2で成長させた。細胞リン酸化アッセイのために、細胞を24−ウェルプレート(グレイナーバイオ−ワン(Greiner Bio―One),フリッケンハウゼン(Frickenhausen),ドイツ;カタログ#662160)中で2x105細胞/ウェル/1mlで播種した。表6に要約される一般式(I)の化合物を、全容積15μLのDMSO中で10mMのDMSOストック溶液から1:10に希釈した。37℃/5%CO2で一晩インキュベーション後、DMSOで希釈された1.5μLの化合物を各試料ウェルに添加した。細胞および0.15%DMSOを培地に有するウェルを正の対照として使用し、細胞および0.15%DMSOを培地に有しないウェルを、負の対照として使用した。細胞を化合物とともに、72時間37°C/5%CO2でインキュベートした。溶解前に、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。RNAポリメラーゼII Ser2のリン酸化及び規準化のためのチューブリンレベルを、その後マルチアレイ(Multi−Array)技術(メソ スケール ディスカバリー(Meso Scale Discovery),ゲイザースバーグ(Gaithersburg),メリーランド(Maryland),USA)、抗体結合電気化学発光検出とパターン化アレイとの組み合わせを用いて分析した。製造者の説明に従い、全ての溶液をメソ スケール ディスカバリー(Meso Scale Discovery)から購入した。簡潔に述べると、細胞をCLB1溶解バッファー(ゼプトセンス(Zeptosens),ウィッタースウィル(Witterswil),スイス;60μLパーウェル)中で30分のインキュベーションによって溶解し、上清を遠心分離によって除去した。RNAポリメラーゼII Ser2−リン酸化の分析のために、溶解物をホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤を補充したメソスケール(Meso Scale)溶解バッファーで1:50に希釈し、各試料の25μLをMSD マルチ−アレイ(Multi−Array)96−ウェル プレート セクター(96−Well Plate Sector)(登録商標)イメージャー(Imager)高結合プレート(メソ スケール ディスカバリー(Meso Scale Discovery);カタログ#L15XB―3/L11XB−3)のウェル中に分注し、2時間室温でインキュベートした。3% w/vメソスケールブロッカーA(Meso Scale BlockerA)を補充した150μLのメソスケール(Meso Scale)トリス洗浄バッファーを各ウェルに添加し、続いて、プレートをシールし、勢いよく振盪させながら1時間インキュベートした。プレートを1×トリス洗浄バッファー(蒸留水中、1:10に希釈した10×メソスケール(Meso Scale)洗浄バッファー)で洗浄し、25μLの抗体溶液を添加し(1%w/vメソスケール(Meso Scale)ブロッカーAを補充したメソスケール(Meso Scale)トリス洗浄バッファー中、1:100で希釈された、ヘルムホルツ ゼントラム ミュンヘン(Helmholtz Zentrum Munich),ドイツからのCTD7 3E10抗体)、プレートを3回、1xトリス洗浄バッファーで洗浄した。25μLのMSD(登録商標)SULFO―TAG(登録商標)ヤギ−抗−ラット−抗体(メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery),カタログ#R32AH−1,1%(w/v)ブロッカーAとともにトリス洗浄バッファー中、1:125希釈)を各ウェルに添加し、プレートをシールし、勢いよく振盪しながら1時間室温でインキュベートした。最終的に、プレートをトリス洗浄バッファーで3回洗浄し、150μl2xリードバッファー(メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery))を各ウェルに添加し、プレートを(メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery)からのセクターイメージャー(SectorImager)ですぐに分析した。チューブリンタンパク質レベルの決定のために、試料を、RNAポリメラーゼII Ser2−リン酸化のためのプロトコールを用いて、抗チューブリン抗体(ウサギ;バイオデザインインターナショナル(BIODESIGN International,カタログ#T59840R,1:100希釈)およびMSD(登録商標)SULFO―TAG(登録商標)ヤギ−抗−ラット−抗体(メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery)、カタログ#R32AH−1,1:125希釈)を用いて分析した。RNAポリメラーゼII Ser2リン酸化を、チューブリンタンパク質レベルで規準化し、IC50値をソフトェアXLFit(IDBS,ギルドフォード(Guildford),UK)で6つの濃度を含む2倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表6に示す。
3.2 NF−カッパB レポーターアッセイ
細胞を、10%ウシ胎仔血清(PAAラボラトリーズ(Laboratories)GmbH,パスチング(Pasching),オーストリア)を補充したRPMI細胞培地+グルタミン(PANバイオテック(Biotech)GmbH,アイデンバッハ(Aidenbach),ドイツ)中で維持し、37℃、5%CO2で成長させた。50%コンフルエンスまで成長させたHEK293細胞を、アマクサ(Amaxa)(登録商標)細胞株ヌクレオファクター(Nucleofector)(登録商標)キットV(ロンザ(Lonza),バーゼル(Basel),スイス,カタログ#VCA−1003)でトランスフェクトした。トランスフェクションは、HEK293細胞のトランスフェクションのための製造者の最適化プロトコールに従って、行われた。簡潔に述べると、2×105細胞を、5μgの高精製プラスミドDNAでトランスフェクトした。細胞を、NF−カッパBレポータープラスミド(pNFkBluc)でトランスフェクトし、対照のためにpTALlucでトランスフェクトし、またはトランスフェクション対照のためにpMAXGFPでトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を、500μLのRPMI1640細胞培地に取り出し、1時間37℃でインキュベートし、フェノールレッドを含まない4.5mlのDMEMを、各トランスフェクションに添加した。トランスフェクトされた細胞を、96ウェルプレート(グレイナーバイオ−ワン(Greiner Bio―One),フリッケンハウゼン(Frickenhausen),ドイツ,カタログ#655098)の各ウェルに100μLの細胞懸濁剤と共に播種し、48時間インキュベートした。各ウェルに、10mMDMSOストックから希釈された2×濃縮化合物とともに100μLのDMEMを、または対照ウェル用の0.4%DMSOの100μLDMEMを添加した。表6に要約される一般式(I)の化合物をこのアッセイにおいて使用した。細胞を20ng/mlTNFアルファで刺激し、プレートを5時間37℃/5%CO2でインキュベートした。細胞培養上清を除去し、各ウェルに100μlの培地を残し、その後100μlのブライト グロ(Bright Glo)ルシフェラーゼアッセイ試薬(プロメガ(Promega),マディソン(Madison),WI,USA,カタログ#E2620)を添加し、暗室で5分間振盪した。発光を、ビクター光スペクトロメータ(パーキンエルマー(PerkinElmer),ワルタム(Waltham),MA,USA)で測定した。IC50値を、ソフトェアExcel Fit(IDBS,ギルドフォード(Guildford),UK)で、少なくとも10個の濃度を含む2倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表6に示す。
3.3 TNFアルファ放出アッセイ
新鮮単離した末梢血単核球(PBMCs)を、ウェルあたり、10%ウシ胎仔血清(PAA ラボラトリーズ(Laboratories)GmbH,パスチング(Pasching),オーストリア)を補充した100μl細胞培地(パン バイオテック(PAN Biotech)GmbH,アイデンバッハ(Aidenbach),ドイツからのDMEM細胞培地+グルタミン)に200,000細胞で、96−ウェル細胞培養プレートに播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。各ウェルに、10mM DMSOストックから希釈した2×濃縮試験化合物を含む100μLの細胞培地、または対照ウェル用の0.4%DMSOを含む100μLDMEMを添加した。表6に要約される一般式(I)の化合物は、このアッセイに使用された。37℃、5%CO2で1時間インキュベーション後、細胞を1μg/mLLPS(リポ多糖,シグマ(Sigma),カタログ#L4391―1MG;1mg/mlストック溶液)で刺激し、または負の対照のために未処理のままにし、プレートを37℃/5%CO2で6時間インキュベートした。細胞培養プレートを、2000rpmで5分間遠心分離し、上清を新鮮な96−ウェルポリプロピレンプレートに移動した。上清の25μLを、ヒトTNFアルファ組織培養キット(メソ スケール ディスカバリー(Meso Scale Discovery),ゲイザースバーグ(Gaithersburg),メリーランド(Maryland),USA)の96−ウェル−プレートに移動し、TNFアルファレベルの分析のために製造者の説明に従って、化学発光をメソスケール セクター イメージャー(Mesoscale Sector Imager)で測定し、IC50値を、ソフトェアExcel Fit(IDBS,ギルドフォード(Guildford),UK)で、少なくとも6個の濃度を含む2倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表6に示す。
3.4 細胞生存率アッセイ
HeLa−またはMDAMB468−細胞を、10%ウシ胎仔血清「ゴールド」(PAAラトラトリーズ(Laboratories)GmbH,パスチング(Pasching),オーストリア;注文番号 A15−151)を補充したRPMI 1640またはマッコイ(McCoy’s)5A細胞培地+グルタミン(パン バイオテック(PAN バイオテック(Biotech))GmbH,アイデンバッハ(Aidenbach),ドイツ;注文番号P04−22100、P04−05500)で維持し、37℃、5%CO2で成長させた。細胞生存率アッセイのために、細胞を、384ウェルプレート(グレイナーバイオ−ワン(Greiner Bio―One),フリッケンハウゼン(Frickenhausen),ドイツ,注文番号781080)の25μLのウェルあたり、400(Hela細胞、DSMZブラウンシュワイク(Braunschweig)注文番号ACC57)または800(MDAMB468細胞、ATCC注文番号HTB―132)の細胞密度で播種した。37℃/5%CO2で一晩インキュベーション後、25nLまたは75nLの化合物を、バイオメック(BIOMEK) FXP ラボラトリー(Laboratory)オートメーション ワークステーション(Automation Workstation)(ベックマン コールター(Beckman Coulter)、USA)を用いて各試料ウェルに添加した。細胞および0.1%または0.3%のDMSOを培地に含むウェルを正の対照として使用し、細胞及び10μMスタウロスポリンを培地に含むウェルを負の対照として使用した。細胞を、37℃/5%CO2で72時間、化合物とインキュベートした。細胞生存率の測定のために、細胞培地で1:2に希釈された25μlのセル タイター グロ(Cell Titer Glo)試薬(プロメガ(Promega),マディソン(Madison),USA;注文番号G7573)を、各ウェルに添加した。384ウェル−プレートを、オービタルマイクロプレートシェーカーに2分間置き、発光シグナルを安定化するために、さらに10分間室温でインキュベートした。発光を、エンビジョン(Envision)プレートリーダー(パーキン エルマー(Perkin Elmer),USA)で測定した。IC50値をソフトェアExcel Fit(IDBS,ギルドフォード(Guildford),UK)で、少なくとも8個の濃度を含む3倍希釈シリーズから二通りに算出した。結果を表6に示す。
結果:
1.CDKに対する結合親和性の測定
CDK9、CDK7、およびCDK2、それぞれに対する結合のために本発明の化合物の解離定数Kdは、表4に要約される。多数の異なるCDKのための特定の式(I)の化合物の結合定数の比較は、化合物のCKD9に対する結合が、常に他のCDKに対する結合より強いことを示す。よって、式(I)の化合物は、CDK9と特異的に、およびCDK9と少なくとも選択的に結合する又は相互作用する。
本発明の化合物の阻害活性を、CDK9、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、およびCDK7のそれぞれの阻害のための最大半量の阻害定数(IC50)値として表5に示す。
本発明の化合物の細胞活性を、PBMC中のLPS誘発TNFアルファ放出、NF−カッパBレポーター遺伝子活性、細胞CDK9活性(RNAポリメラーゼII Ser2リン酸化)、およびHela−またはMDAMB468−細胞における細胞生存率のそれぞれの最大半量の阻害定数(IC50)値として表6に示す。
Claims (7)
- 一般式(I)を有する化合物、
式中
R1は、
を表し、
R1中、
Lは、単結合,−CH2−または−CH2CH2−であり、
R3は、−SO2NH2,−SO2NH(CH3),−SO2N(CH3)2,−SO2NH(CH2CH2OCH3),−NHSO2CH3,−NHSO2CH2CH3,−NHSO2CH2CH2CH3,−NHSO2CF3,−SO2CH3,−NHSO2NH2,−SO(NH)CH3 であり、
R2は、
であり、
式中−B−Y−R58−R59基は、−OCH3,−OCH2CH3,−OCH2CH2CH3,−OCH2CH2CH2CH3,−OCH(CH3)2 であり、
R57は−Fであり、
xは、0または1である、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
前記化合物は、
3−[(4−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、
4−(2−メトキシフェニル)−N−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−ピリジン−2−アミン、
[3−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド、
[3−((4−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]メタンスルホンアミド、
2−[3−((4−(2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]エタンスルホンアミド、
1−[3−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]−N,N−ジメチルメタンスルホンアミドおよび
N−[3−((4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)アミノ)フェニル]メタンスルホンアミドを含む化合物の群から選択される、化合物。 - 医薬の製造における、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 日和見疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、細胞増殖性疾患、炎症、勃起障害、および脳卒中を含む感染性疾患の予防および/または治療のための医薬の製造における、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 請求項4に記載の使用であって、
前記細胞増殖性疾患は、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵癌、繊維腫瘍、膀胱癌、気管支癌、乳癌、バーキットリンパ腫、コーパス癌、CUP−症候群(原発不明の癌)、結腸直腸癌、小腸癌、小腸腫瘍、卵巣癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌タイプ、ユーイング腫瘍、胃腸腫瘍、胃癌、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、神経膠芽腫、婦人科腫瘍、耳、鼻、および喉腫瘍、血液学的腫瘍形成、毛様細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚 精巣癌、脳腫瘍(神経膠腫)、脳転移癌、睾丸癌、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポージ肉腫、喉頭癌、生殖細胞腫瘍、骨癌、結腸直腸癌、頭と首腫瘍(耳、鼻、および喉腫瘍)、コロン癌、頭蓋咽頭腫、口腔癌(口腔内の、および、唇の上の癌)、中枢神経系の癌、肝癌、肝転移癌、白血病、まぶた腫瘍、肺癌、リンパ節ガン(ホジキンスリンパ腫/非ホジキンスリンパ腫)、リンパ腫、胃癌、悪性黒色腫、悪性新生物、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキンス病、菌状息肉腫、鼻癌、神経線維腫症、神経芽細胞腫、腎臓癌、腎細胞癌、非ホジキンスリンパ腫、乏突起細胞腫、食道癌、溶骨性癌、および、骨形成癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、ペニスの癌、形質細胞腫、前立腺癌、咽頭癌、直腸癌、網膜芽腫、膣癌、甲状腺癌、シュネーベルガー病、食道癌、スピナリオムス(spinalioms)、T細胞リンパ腫(菌状息肉腫)、胸腺腫、管癌、目腫瘍、尿道癌、泌尿器学的腫瘍、尿路上皮癌、外陰癌、いぼ出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルム腫瘍、頸部癌、舌癌、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、非浸潤性小葉がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、気管支腺腫、胸膜肺芽細胞腫、中皮腫、脳幹神経膠腫、hypophtalmic神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、神経外胚様性腫瘍、松果体腫瘍、子宮の肉腫、唾液腺癌、および肛門腺癌、肥満細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎細胞癌、散発性乳頭状腎細胞癌、眼内黒色腫、肝臓癌(線維層板変形の有無にかかわらない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)、混合肝細胞性胆管癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、非黒色腫皮膚癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口咽頭癌、口腔癌、扁平上皮細胞癌、口の黒色腫、エイズ関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫、悪性線維性組織球種、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮細胞腫、平滑筋肉腫、犬の乳癌およびネコの乳癌からなる、または含む群から選択される、前記使用。 - 少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、および/または希釈剤とともに、活性成分としての請求項1または2に記載の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物。
- 一つ以上のさらなる抗腫瘍剤をさらに含む請求項6に記載の医薬組成物。
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