ES2554855T3 - Pirimidinas como antagonistas de hepcidina - Google Patents

Pirimidinas como antagonistas de hepcidina Download PDF

Info

Publication number
ES2554855T3
ES2554855T3 ES10747859.6T ES10747859T ES2554855T3 ES 2554855 T3 ES2554855 T3 ES 2554855T3 ES 10747859 T ES10747859 T ES 10747859T ES 2554855 T3 ES2554855 T3 ES 2554855T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
aryl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10747859.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Franz DÜRRENBERGER
Susanna Burckhardt
Peter Otto Geisser
Wilm Buhr
Felix Funk
Julia Marie Bainbridge
Vincent Anthony Corden
Stephen Martin Courtney
Tara Davenport
Stefan Jaeger
Mark Peter Ridgill
Mark Slack
Christopher John Yarnold
Wei Tsung Yau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vifor International AG
Original Assignee
Vifor International AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41490366&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2554855(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vifor International AG filed Critical Vifor International AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2554855T3 publication Critical patent/ES2554855T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/66—Derivatives of melamine in which a hetero atom is directly attached to a nitrogen atom of melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula general (I')**Fórmula** en la que X presenta el significado de C-R1, en donde R1 se selecciona del grupo que está compuesto por: - hidrógeno, - halógeno, - alquilo dado el caso sustituido, - alcoxi dado el caso sustituido R2 y R3 son iguales o distintos y se seleccionan, respectivamente, del grupo compuesto por: - hidrógeno, - hidroxilo, - halógeno, - carboxilo, - resto ácido sulfónico (-SO3H), - aminocarbonilo dado el caso sustituido, - aminosulfonilo dado el caso sustituido, - amino dado el caso sustituido, - alquilo dado el caso sustituido, - acilo dado el caso sustituido, - alcoxicarbonilo dado el caso sustituido, - aciloxi dado el caso sustituido, - alcoxi dado el caso sustituido, - alquenilo dado el caso sustituido, - alquinilo dado el caso sustituido, - arilo dado el caso sustituido, - heterociclilo dado el caso sustituido; R4 y R5 son iguales o distintos y se seleccionan, respectivamente, del grupo que está compuesto por: - hidrógeno, - amino dado el caso sustituido, - alquil-, aril- o heterociclilsulfonilo dado el caso sustituidos, - alquilo dado el caso sustituido, - alquenilo dado el caso sustituido, - alquinilo dado el caso sustituido, - acilo dado el caso sustituido, - arilo dado el caso sustituido, - heterociclilo dado el caso sustituido o - en la que R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos configuran un anillo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado dado el caso sustituido, que puede contener, dado el caso, otros heteroátomos; o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos, para el uso en el tratamiento de alteraciones del metabolismo del hierro.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
MUSONDA C. C. ET AL: "Synthesis and evaluation of 2-pyridyl pyrimidines with in vitro antiplasmodial and antileishmanial activity" (BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, Vol. 19, n.º 2, 15 de enero de 2009 (), páginas 401-405, XP025816953 ISSN: 0960-894X) describen 2-piridilpirimidinas con actividad in vitro frente a plasmodios y parásitos del género Leishmania.
5 El documento EP 0 629 622 A1 desvela derivados de S-triazina y su uso para el tratamiento de afecciones dependientes de estrógenos.
El documento WO 2009/064388 A2 desvela compuestos de pirimidina-piridina y su uso como inhibidores de la 10 metioninaaminopeptidasa humana.
El documento WO 2006/1 1 6301 A1 desvela compuestos de Fórmula general (I)
imagen6
15 y su uso como sustancias neuroprotectoras para el tratamiento de neuropatías ópticas. El documento US 2006/199804 A1 desvela compuestos con efecto como inhibidores mTOR.
20 El documento WO 2006/029850 A1 desvela derivados de hidrazona y su uso como inhibidores de beta-secretasa. La solicitud internacional publicada posteriormente WO 2009/117269 A1 desvela 4-hidroxipirimidin-5-carboxamidas sustituidas de Fórmula general (I)
imagen7
25
y su uso como inhibidores de HIF prolilhidroxilasa para el tratamiento de anemias. Hasta ahora no se han descrito compuestos químicos con base estructural de las pirimidinas y triazinas de acuerdo con las reivindicaciones en relación con el tratamiento de alteraciones del metabolismo del hierro. Además, hasta ahora no se han descrito
30 estructuras químicas de bajo peso molecular que desplieguen su efecto como antagonistas de hepcidina y, por tanto, sean adecuadas para el tratamiento de alteraciones del metabolismo del hierro.
PLANTEAMIENTO DE OBJETIVOS:
35 El objetivo de la presente invención consistía en facilitar en particular compuestos que se pudiesen emplear para el uso de alteraciones por déficit de hierro o anemias, en particular ACD y AI, y que actuasen en el metabolismo del hierro en particular como antagonistas de hepcidina y, por lo tanto, desplegasen en el metabolismo del hierro en la interacción hepcidina-ferroportina un efecto antagónico y además regulador. Además, en particular era objetivo de la presente invención poner a disposición a este respecto compuestos que estuviesen seleccionados del grupo de los
40 compuestos de bajo peso molecular y que se pudiesen preparar en general mediante rutas de síntesis más sencillas que los compuestos antagónicos o inhibidores de hepcidina obtenibles mediante procedimientos de ingeniería genética, tales como ARN, ADN o anticuerpos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN:
45 Los inventores han encontrado que determinados compuestos del grupo de las pirimidinas y triazinas presentan un efecto como antagonistas de hepcidina.
7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
Ejemplos de un resto alquilo sustituido con acilo incluyen los restos alquilo que se han mencionado anteriormente que presentan de 1 a 3 restos acilo, tal como se define más adelante.
Ejemplos de un grupo alquilo sustituido con cicloalquilo incluyen los restos alquilo que se han mencionado 5 anteriormente que presentan de 1 a 3, preferentemente un grupo cicloalquilo (dado el caso sustituido) tales como, por ejemplo: ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 2-o 3-ciclohexilpropilo, etc.
Ejemplos de un grupo alquilo sustituido con arilo incluyen los restos alquilo que se han mencionado anteriormente que presentan de 1 a 3, preferentemente un grupo arilo (dado el caso sustituido), tal como se define más adelante,
10 tales como, por ejemplo, fenilmetilo, 2-feniletilo, 2-o 3-fenilpropilo, etc., prefiriéndose fenilmetilo. Se prefieren en particular además grupos alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que están sustituidos con arilo sustituido, tal como se define más adelante, en particular con arilo sustituido con halógeno, tal como de forma particularmente preferente 2-fluorofenilmetilo.
15 Ejemplos de un grupo alquilo sustituido con heterociclilo incluyen los restos alquilo que se han mencionado anteriormente que presentan de 1 a 3, preferentemente un grupo heterociclilo (dado el caso sustituido), tal como se define más adelante tales como, por ejemplo, 2-piridin-2-il-etilo, 2-piridin-3-il-etilo, piridin-2-il-metilo, piridin-3-il-metilo, 2-furan-2-il-etilo, 2-furan-3-il-etilo, furan-2-il-metilo, furan-3-il-metilo, 2-tiofen-2-il-etilo, 2-tiofen-3-il-etilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-3-il-metilo, 2-morfoliniletilo, morfolinilmetilo.
20 Ejemplos de un resto alquilo sustituido con amino incluyen los restos alquilo que se han mencionado anteriormente que presentan de 1 a 3, preferentemente un grupo amino (dado el caso sustituido), tal como se define más adelante tales como, por ejemplo metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, 2-etilaminometilo, 3-etilaminometilo, 2etilaminoetilo, 3-etilaminoetilo, etc.
25 Se prefieren particular grupos alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que están sustituidos con amino sustituido, tal como se define más adelante, en particular con grupos amino que están sustituidos con aril-o heterociclilo dado el caso sustituido, tales como de forma particularmente preferente 6-trifluorometil-piridin-2-ilaminometilo, 5-trifluorometil-piridin-2-il-aminometilo, 4-trifluorometil-piridin-2-il-aminometilo, 3-trifluorometil-piridin-2-il
30 aminometilo, 6-trifluorometil-piridin-3-il-aminometilo, 5-trifluorometil-piridin-3-il-aminometilo, 4-trifluorometil-piridin-3-ilaminometilo, 2-trifluorometil-piridin-3-il-aminometilo, 2-[6-trifluorometil-piridin-2-il-amino]etilo, 2-[5-trifluorometil-piridin2-il-amino]etilo, 2-[4-trifluorometil-piridin-2-il-amino]etilo, 2-[3-trifluorometil-piridin-2-il-amino]etilo, 2-[6-trifluorometilpiridin-3-il-amino]etilo, 2-[5-trifluorometil-piridin-3-il-amino]etilo, 2-[4-trifluorometil-piridin-3-il-amino]etilo, 2-[2trifluorometil-piridin-3-il-amino]etilo. Se prefiere en particular 2-[5-trifluorometil-piridin-2-il-amino]etilo;
35
imagen12
y 40 2-[4-trifluorometil-piridin-2-il-amino]etilo:
imagen13
Alcoxi dado el caso sustituido incluye un grupo O-alquilo dado el caso sustituido, en el que en relación con la
45 definición del grupo alquilo se puede hacer referencia a la anterior definición. Son grupos alcoxi preferentes grupos alcoxi lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono, tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo i-pentiloxi, un grupo sec-pentiloxi, un grupo t-pentiloxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo nhexiloxi, un grupo i-hexiloxi, un grupo t-hexiloxi, un grupo sec-hexiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 3
50 metilpentiloxi, un grupo 1-etilbutiloxi, un grupo 2-etilbutiloxi, un grupo 1,1-dimetilbutiloxi, un grupo 2,2-dimetilbutiloxi, un grupo 3,3-dimetilbutiloxi, un grupo 1-etil-1-metilpropiloxi, así como grupos cicloalquiloxi, tales como un grupo ciclopentiloxi o un grupo ciclohexiloxi. Se prefiere un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo ipropiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi. Se prefiere en particular el grupo metoxi.
55
12
imagen14
imagen15
Acilo dado el caso sustituido aquí y en lo sucesivo incluye: formilo (-CH(=O)), acilo alifático dado el caso sustituido (alcanoílo = alquil-CO-, en el que en relación con el grupo alquilo se puede hacer referencia a la anterior definición de alquilo dado el caso sustituido), acilo aromático dado el caso sustituido (aroílo = aril-CO-, en el que en relación con el grupo arilo se puede hacer referencia a la anterior definición de arilo dado el caso sustituido) o acilo
5 heterocíclico (heterocicloílo = heterociclil-CO-, en el que en relación con el grupo heterocíclico se puede hacer referencia a la anterior definición de heterociclilo dado el caso sustituido. Se prefiere acilo heteroaromático = heteroaril-CO-).
A este respecto, acilo alifático dado el caso sustituido (alcanoílo) incluye preferentemente: alcanoílo de C1 a C6, tal 10 como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, etc.
Los ejemplos de acilo alifático sustituido incluyen, por ejemplo: alcanoílo C2 a C6 dado el caso sustituido con arilo o heterociclilo, en el que en relación con las definiciones de arilo, heterociclilo y alcanoílo de C2 a C6 se puede hacer referencia a las anteriores definiciones, tales como fenilacetilo, tiofen-2-il-acetilo, tiofen-3-il-acetilo, furan-2-il-acetilo,
15 furan-3-il-acetilo, 2-o 3-fenilpropionilo, 2-o 3-tiofen-2-il-propionilo, 2-o 3-tiofen-3-il-propionilo, 2-o 3-furan-2-ilpropionilo, 2-o 3-furan-3-il-propionilo, preferentemente tiofen-2-il-acetilo.
Acilo aromático dado el caso sustituido (aroílo) incluye: aroílo de C6 a C10, tal como benzoílo, toluoílo, xiloílo, etc.
20 Acilo heteroaromático dado el caso sustituido (hetarolilo) incluye en particular: hetaroílo de C6 a C10, tal como furanoílo, piridinoílo, etc.
Amino dado el caso sustituido incluye en todo el marco de la invención preferentemente: amino, mono-o dialquilamino, mono-o diarilamino, (N-alquil)(N-aril)amino, mono-o diheterociclilamino, (N-alquil)(N
25 heterociclil)amino, (N-aril)(N-heterociclil)amino, mono-o diacilamino, etc., pudiéndose hacer referencia en relación con alquilo, arilo, heterociclilo y acilo a las correspondientes definiciones anteriores para alquilo dado el caso sustituido, arilo dado el caso sustituido, heterociclilo dado el caso sustituido y acilo dado el caso sustituido e incluyendo alquilo sustituido en el presente documento preferentemente alquilo sustituido con arilo o heterociclilo.
30 A este respecto, mono-o dialquilamino incluye en particular: mono-o dialquilamino de cadena lineal o ramificado con 1 a 8, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono dado el caso sustituido como se ha descrito anteriormente, saturados o insaturados en cada grupo alquilo, en particular metilamino, dimetilamino, etilamino, pudiendo estar sustituidos los grupos alquilo con preferentemente un sustituyente.
35 A este respecto, mono-o diarilamino incluye en particular: mono-o diarilamino con restos arilo de 3 a 8, preferentemente 5 a 6 miembros dado el caso sustituidos, tal como se ha descrito anteriormente, en particular fenilamino o difenilamino, pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, dado el caso, con uno o dos sustituyentes.
(N-alquil)(N-aril)amino describe en particular un amino sustituido que está sustituido respectivamente en el átomo de 40 nitrógeno con un resto alquilo y un resto arilo, tal como en particular (N-metil)(N-fenil)amino.
Mono-o diheterociclilamino incluye en particular: mono-o diheterociclilamino con restos heterociclilo de 3 a 8, preferentemente 5 a 6 miembros dado el caso sustituidos, tal como se ha descrito anteriormente, en particular piridilamino o dipiridilamino.
45 (N-alquil)(N-heterociclil)amino describe en particular un amino sustituido que está sustituido respectivamente en el átomo de nitrógeno con un resto alquilo y con un resto heterociclilo.
(N-aril)(N-heterociclil)amino describe en particular un amino sustituido que está sustituido respectivamente en el 50 átomo de nitrógeno con un resto arilo y con un resto heterociclilo.
Mono-o diacilamino incluye en particular un amino sustituido que está sustituido con uno o dos restos acilo.
En relación con la definición de alquilo, arilo, heterociclilo y acilo se puede hacer referencia a las correspondientes
55 definiciones anteriores para alquilo dado el caso sustituido, arilo dado el caso sustituido y heterociclilo dado el caso sustituido y acilo dado el caso sustituido.
Además, amino dado el caso sustituido incluye un grupo metilenamino preferentemente sustituido:
imagen16
15
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
preferentemente 2-fluorofenilmetilo:
imagen16
5
(* indica aquí y en lo sucesivo respectivamente la posición de unión del resto, aquí R1); o
10 -alcoxi dado el caso sustituido, tal como isopropoxi, metoxi, en particular metoxi,
R2 se selecciona del grupo que está compuesto por:
-hidrógeno,
15 -hidroxi, -halógeno, tal como cloro, -alquilo dado el caso sustituido, tal como en particular alquilo de cadena lineal o ramificada tal y como se ha
definido anteriormente, que puede estar dado el caso sustituido, tal como se ha descrito anteriormente, prefiriéndose en particular metilo; 20 -alcoxi dado el caso sustituido, tal como en particular alcoxi sustituido con arilo dado el caso sustituido, tal como
imagen22
20
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
28
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
33
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
38
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
43
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
48
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
53
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
58
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
63
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen16
en la que R4 y R5 son como se ha definido anteriormente, hasta dar compuestos de la Fórmula general (Ib):
imagen75
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente (véase, por ejemplo, las correspondientes etapas en las rutas 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 20 de los ejemplos de preparación 13 a 104 así como las correspondientes etapas en las rutas 1, 2, 3 de los ejemplos de preparación 105 a 112 así como las correspondientes etapas 1, 2, 3, 4, 5 de los ejemplos de preparación 113 a 117) o
(b2) compuestos de la Fórmula general
imagen76
en la que R1, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente, A es un grupo saliente tal como, en particular, halógeno, preferentemente cloro se hacen reaccionar con un compuesto de la Fórmula general en la que R2 es como se ha definido anteriormente y E es un grupo saliente adecuado, tal como se ha definido
20 previamente, que posibilita la sustitución de A por R2, hasta dar compuestos de la Fórmula general (Ib), tal como se ha definido anteriormente (véase, por ejemplo, las correspondientes etapas en las rutas 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 20 de los ejemplos de preparación 13 a 104 así como las correspondientes etapas en las rutas 1, 2, 3 de los ejemplos de preparación 105 a 112, así como las correspondientes etapas en las rutas 1, 2, 3, 4, 5 de los ejemplos de preparación 113 a 117), o
25 (b3) compuestos de la Fórmula general
imagen77
en la que R1, R2, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente, A es un grupo saliente, tal como en particular halógeno, preferentemente cloro, se hacen reaccionar con un compuesto de la Fórmula general
R3-E
73
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
imagen89
imagen90
Ejemplo
Compuesto CI50 [µM] I [ %] (inhibición mediana [ %] con concentración de sustancia 10 µM)
n.º 1
imagen91 < 50 > 50
n.º 2
imagen92 > 40 < 50
n.º 3
imagen93 > 40 < 50
n.º 4
imagen94 > 40 < 50
87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 En la misma, los compuestos marcados con “n.º” indican compuestos de ejemplo de acuerdo con la invención.
n.º 5
imagen95 > 40 > 50
n.º 6
imagen96 > 40 > 50
n.º 7
imagen97 < 50 > 50
n.º 8
imagen98 > 40 < 50
n.º 9
imagen99 < 50 > 50
n.º 10
imagen100 < 50 > 50
n.º 11
imagen101 < 50 < 50
n.º 12
imagen102 < 50 < 50
Ejemplo
Compuesto CI50 [µM]
n.º 13
imagen103 > 50
n.º 14
imagen104 > 50
n.º 15
imagen105 > 50
n.º 16
imagen106 > 50
n.º 17
imagen107 < 50
n.º 18
imagen108 < 50
n.º 19
imagen109 < 50
n.º 20
imagen110 < 50
n.º 21
imagen111 < 50
n.º 22
imagen112 < 50
n.º 23
imagen113 > 50
n.º 24
imagen114
n.º 25
imagen115 > 50
n.º 26
imagen116 < 50
n.º 27
imagen117 < 50
n.º 28
imagen118 > 50
n.º 29
imagen119 > 50
n.º 30
imagen120 > 50
n.º 31
imagen121 > 50
n.º 32
imagen122 < 50
n.º 33
imagen123 > 50
n.º 34
imagen124 > 50
n.º 35
imagen125 < 50
n.º 36
imagen126 < 50
n.º 37
imagen127 < 50
n.º 38
imagen128 > 50
n.º 39
imagen129 > 50
n.º 40
imagen130 > 50
n.º 41
imagen131 > 50
n.º 42
imagen132 > 50
n.º 43
imagen133 < 50
n.º 44
imagen134 < 50
n.º 45
imagen135 < 50
n.º 46
imagen136 > 50
n.º 47
imagen137 > 50
n.º 48
imagen138 > 50
n.º 49
imagen139 > 50
n.º 50
imagen140 < 50
n.º 51
imagen141 < 50
n.º 52
imagen142 > 50
n.º 53
imagen143 < 50
n.º 54
imagen144 > 50
n.º 55
imagen145 < 50
n.º 56
imagen146 > 50
n.º 57
imagen147 < 50
n.º 58
imagen148 > 50
n.º 59
imagen149 < 50
n.º 60
imagen150 < 50
n.º 61
imagen151 > 50
n.º 62
imagen152 > 50
n.º 63
imagen153 < 50
n.º 64
imagen154 > 50
n.º 65
imagen155 > 50
n.º 66
imagen156 > 50
n.º 67
imagen157 > 50
n.º 68
imagen158 > 50
n.º 69
imagen159 > 50
n.º 70
imagen160 > 50
n.º 71
imagen161 < 50
n.º 72
imagen162 < 50
n.º 73
imagen163 < 50
n.º 74
imagen164 < 50
n.º 75
imagen165 > 50
n.º 76
imagen166 > 50
n.º 77
imagen167 > 50
n.º 78
imagen168 > 50
n.º 79
imagen169 < 50
n.º 80
imagen170 > 50
n.º 81
imagen171 > 50
n.º 82
imagen172 < 50
n.º 83
imagen173 < 50
n.º 84
imagen174 < 50
n.º 85
imagen175 < 50
n.º 86
imagen176 < 50
n.º 87
imagen177 < 50
n.º 88
imagen178 < 50
n.º 89
imagen179 < 50
n.º 90
imagen180 < 50
n.º 91
imagen181 > 50
n.º 92
imagen182 < 50
n.º 93
imagen183 < 50
n.º 94
imagen184 > 50
n.º 95
imagen185 > 50
n.º 96
imagen186 > 50
n.º 97
imagen187 > 50
n.º 98
imagen188 < 50
n.º 99
imagen189 < 50
n.º 100
imagen190 > 50
n.º 101
imagen191 < 50
n.º 102
imagen192 > 50
n.º 103
imagen193 < 50
n.º 104
imagen194 < 50
n.º 105
imagen195 > 50
n.º 106
imagen196 > 50
n.º 107
imagen197 > 50
n.º 108
imagen198 > 50
n.º 109
imagen199 > 50
n.º 110
imagen200 > 50
n.º 111
imagen201 > 50
n.º 112
imagen202 > 50
n.º 113
imagen203 > 50
n.º 114
imagen204 > 50
n.º 115
imagen205 > 50
n.º 116
imagen206 > 50
n.º 117
imagen207 > 50
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN 1 A 12:
5 La comprobación y la pureza de los compuestos 1 a 12 se realizó, respectivamente, mediante HPLC EM (cromatografía líquida de alto rendimiento (High Performance Liquid Chromatography) con espectrometría de masas EM)) o mediante HPLC con detección UV (PDA; Photo Diode Array, matriz de fotodiodos).
10 A este respecto se trata en el caso de los compuestos 1 a 8 de compuestos de ejemplo de acuerdo con la invención.
En este caso se usó el siguiente método:
Método: MS19_7MIN_HIRES_POS / Método de alta resolución Fase estacionaria / Columna: Waters Atlantis dCl 8 100 x 2,1 mm, columna 3 µm, 40 ºC Fase móvil: A – 0,1 % de ácido fórmico (agua)
B – 0,1 % de ácido fórmico (acetonitrilo) Caudal: 0,6 ml/min Volumen de inyección 3 µl Detector UV: 215 nm (nominal) o Detección EM: TIC (Total Ion Count, recuento de iones total)
Gradiente
Tiempo (min) Parte orgánica (%)
0,00
5
5,00
100
5,40
100
5,42
5
15
Sistema de HPLC-EM: sistema Shimadzu LCMS 2010EV Intervalo de masas: 100-1000 m/z Velocidad de barrido: 2000 amu/s
20
103
imagen208
Procedimiento general 66:
N-(5-cloro-6-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-N’-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-etan-1,2-diamina (Ejemplo 2)
5 Se puso 4,5-dicloro-6-metil-2-piridin-2-il-pirimidin (144 mg, 0,63 mmol) en una solución de N*1*-(4-trifluorometilpiridin-2-il)-etan-1,2-diamina (120 mg, 0,63 mmol) en MeCN (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de calentamiento a reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento se concentró la mezcla al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna con EtOAc/heptano (0:100 -100:0) como eluyente para dar el compuesto del título (35 mg, 13 %).
10 PM: 408,8 HPLCEM (Método A como se ha descrito para los compuestos de los Ejemplos 13-104):
[m/z]: 408,9 La figura 115 muestra los cromatogramas/espectros del compuesto del Ejemplo 2. CI50 [µM]: >40
15
Compuesto de acuerdo con la invención según el Ejemplo 3:
5-(2-fluoro-bencil)-2-piridin-2-il-pirimidin-4,6-diamina
imagen209
20
HP-AB002020-B09 PM: 295,31 Fabricante: BIONET
25 Espectro UV: λ máx [nm]: 195, 225, 293 HPLCEM: [m/z]: 296
La figura 2 muestra el resultado.
30 Compuesto de acuerdo con la invención según el Ejemplo 4:
N*1*-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-etan-1,2-diamina
De forma similar, mediante el uso de la ruta 21, el procedimiento general 65 (véase el Ejemplo 2), 2-bromo-5
35 (trifluorometil)piridina (100 mg, 0,44 mmol) y etano-1,2-diamina (2,5 ml, 37,5 mmol) dieron el compuesto del título (60 mg, 65 %), que se usó sin purificación adicional. El compuesto no se pudo comprobar mediante HPLCEM, la estructura se confirmó por tanto mediante RMN.
N-(5-cloro-6-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-4-il)-N’-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-etan-1,2-diamina (Ejemplo 4)
40 De forma similar, mediante el uso de la ruta 21, el procedimiento general 66 (véase el Ejemplo 2), N*1*-(5trifluorometil-piridin-2-il)-etan-1,2-diamina (60 mg, 0,32 mmol) y 4,5-dicloro-6-metil-2-piridin-2-il-pirimidina (77 mg, 0,32 mmol) en dioxano (5 ml) dieron el compuesto del título.
45 PM: 408,8 HPLCEM (Método A como se ha descrito para los compuestos de los Ejemplos 13-104):
105
[m/z]: 409 La figura 116 muestra el cromatograma de EM, el espectro de EM y el cromatograma de PDA del compuesto del Ejemplo 4. CI50 [µM]: >40
Compuesto de acuerdo con la invención según el Ejemplo 5:
3-[(2,6-di-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-hidrazonometil]-fenol
imagen210
10
HP-AN003030-E11
PM: 384,43
Fabricante: VITAS M LABS 15 Espectro UV: λ máx [nm]: 214, 235, 321, 345.
HPLCEM: [m/z]: 385
La Figura 3 muestra el resultado.
20 Compuesto de acuerdo con la invención según el Ejemplo 6:
4-[(2-metil-6-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-hidrazonometil]-bencen-1,3-diol
imagen211
25
HP-AA004168-B11
PM: 329,35
Fabricante: ASINEX
Espectro UV: λ máx [nm]: 212, 241, 346 30 HPLCEM: [m/z]: 330
La figura 4 muestra el resultado.
106
imagen212
imagen213
imagen214
imagen215
imagen216
imagen217
imagen218
imagen219
imagen220
imagen221
imagen222
imagen223
imagen224
imagen225
imagen226
imagen227
imagen228
imagen229
imagen230
imagen231
imagen232
imagen233
imagen234
imagen235
imagen236
imagen237
imagen238
imagen239
imagen240
imagen241
imagen242
imagen243
imagen244
imagen245
imagen246
imagen247
imagen248
imagen249
imagen250
imagen251
imagen252
imagen253
imagen254
imagen255
imagen256
imagen257
imagen258
imagen259
imagen260
imagen261
imagen262

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
ES10747859.6T 2009-09-02 2010-08-31 Pirimidinas como antagonistas de hepcidina Active ES2554855T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09169286 2009-09-02
EP09169286 2009-09-02
PCT/EP2010/062708 WO2011026835A1 (de) 2009-09-02 2010-08-31 Neue pyrimidin- und triazin-hepcidin-antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2554855T3 true ES2554855T3 (es) 2015-12-23

Family

ID=41490366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10747859.6T Active ES2554855T3 (es) 2009-09-02 2010-08-31 Pirimidinas como antagonistas de hepcidina

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20120202806A1 (es)
EP (1) EP2473486B2 (es)
JP (1) JP2013503833A (es)
KR (1) KR20120061055A (es)
CN (1) CN102482232A (es)
AR (1) AR077999A1 (es)
AU (1) AU2010291318A1 (es)
BR (1) BR112012008109A2 (es)
CA (1) CA2769553A1 (es)
CL (1) CL2012000591A1 (es)
CR (1) CR20120097A (es)
DO (1) DOP2012000057A (es)
EA (1) EA201200402A1 (es)
ES (1) ES2554855T3 (es)
IL (1) IL218253A0 (es)
MA (1) MA33538B1 (es)
MX (1) MX2012002626A (es)
SG (1) SG178984A1 (es)
TN (1) TN2012000045A1 (es)
TW (1) TW201113272A (es)
WO (1) WO2011026835A1 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
DE102010002558A1 (de) * 2009-11-20 2011-06-01 Symrise Ag Verwendung physiologischer Kühlwirkstoffe und Mittel enthaltend solche Wirkstoffe
ES2587232T3 (es) 2010-07-20 2016-10-21 Vestaron Corporation Triazinas y pirimidinas insecticidas
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
EP2771337B1 (en) 2011-09-27 2017-08-02 Novartis AG 3-(pyrimidin-4-yl)-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
JP2014237590A (ja) * 2011-09-30 2014-12-18 アステラス製薬株式会社 ２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン化合物又はその塩
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
HUE054031T2 (hu) 2012-04-24 2021-08-30 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CA2896731A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitors of the usp1/uaf1 deubiquitinase complex and uses thereof
JP6120311B2 (ja) * 2013-02-12 2017-04-26 学校法人銀杏学園 ポリフェノール化合物
HUE041544T2 (hu) 2013-03-12 2019-05-28 Vertex Pharma DNS-PK inhibitorok
CA2903979A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
EP3046912A1 (de) 2013-09-16 2016-07-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
SI3057953T1 (sl) 2013-10-17 2018-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ko-kristali(s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-(4,5'-bipimiridin)-6-il)amino) propan-2-il)kinolin-4-karboksamida in njegovi devterirani derivati kot inhibitorji dna-pk
US10981899B2 (en) 2016-04-28 2021-04-20 Cornell University Inhibitors of soluble adenylyl cyclase
AU2017275657B2 (en) 2016-06-02 2021-08-19 Novartis Ag Potassium channel modulators
CA3038657A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors
CN110198935B (zh) 2017-01-23 2022-05-31 卡登特治疗公司 钾通道调节剂
US10172856B2 (en) 2017-04-06 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators
JP7231617B2 (ja) 2017-08-31 2023-03-01 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 生理学的冷涼活性成分の使用、及びそのような活性成分を含む組成物
MA53978A (fr) 2018-10-22 2021-09-01 Cadent Therapeutics Inc Formes cristallines de modulateurs des canaux potassiques
WO2021222359A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Thieno pyrimidines as ferroportin inhibitors
EP4143178A1 (en) * 2020-04-28 2023-03-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Cycloalkyl pyrimidines as ferroportin inhibitors
CA3181583A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of use for pyrimidines as ferroportin inhibitors
CN112028838B (zh) * 2020-08-04 2022-07-01 精华制药集团南通有限公司 一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法
CN113683596B (zh) * 2021-08-17 2023-02-10 上海应用技术大学 一种嘧啶类端锚聚合酶2抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993017009A1 (en) * 1992-02-28 1993-09-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7166448B1 (en) 1999-05-10 2007-01-23 Children's Medical Center Corproation Ferroportin1 nucleic acids and proteins
JP4944360B2 (ja) 2001-05-25 2012-05-30 アンスティテュ ナシオナル ド ラ サント エ ド ラ ルシュルシェ メディカル（アンセルム） 鉄ホメオスタシスの障害を治療するための医薬品を製造するためのヘプシジンの使用
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
DE60224223T2 (de) * 2002-01-02 2008-12-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Neue alkylsulfonamide als endothelinantagonisten
TW200407315A (en) 2002-04-23 2004-05-16 Sankyo Co Pyrimidine derivatives
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1578254B1 (en) 2002-11-19 2013-03-06 DRG International, Inc. Diagnostic method for diseases by screening for hepcidin in human or animal tissues, blood or body fluids and therapeutic uses therefor
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
US7560464B2 (en) 2004-04-13 2009-07-14 Icagen, Inc. Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
US7723063B2 (en) 2004-04-28 2010-05-25 Intrinsic Lifesciences Methods for measuring levels of bioactive human hepcidin
JP2008513364A (ja) * 2004-09-14 2008-05-01 ザ ジェネティクス カンパニー，インコーポレイテッド ヒドラゾン誘導体およびβ−セクレターゼインヒビターとしてのその使用
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
GB0503962D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 Kudos Pharm Ltd Compounds
US9771331B2 (en) * 2005-04-22 2017-09-26 The Johns Hopkins University Methods of identifying neuroprotective compounds for retinal ganglion cells
US20060293343A1 (en) 2005-05-18 2006-12-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Pyrimidine derivatives
US7534764B2 (en) 2005-06-29 2009-05-19 The Regents Of The University Of California Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell-associated hemojuvelin
US8258129B2 (en) 2006-07-06 2012-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-heterocycloalkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments
AU2007299629C1 (en) 2006-09-21 2012-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the HAMP gene
CA2665438C (en) 2006-10-04 2014-12-02 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino]pyrimidines useful as hcv inhibitors
WO2008088727A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
JP2010517529A (ja) 2007-02-02 2010-05-27 アムジエン・インコーポレーテツド ヘプシジン及びヘプシジン抗体
TW200904437A (en) * 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
CL2008000666A1 (es) 2007-03-07 2008-06-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de triciclos sustituidos, inhibidores del transportador de metales divalentes-1; y uso para tratar una enfermedad asociada con un trastorno del hierro.
AR065785A1 (es) 2007-03-19 2009-07-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos biarilo y biheteroarilo de utilidad en el tratamiento de trastornos de hierro
PT2139882E (pt) 2007-03-23 2014-01-30 Amgen Inc Derivados de quinolina ou quinoxalina 3-substituídos e sua utilização como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (pi3k)
WO2008121861A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyrazole and pyrrole compounds useful in treating iron disorders
JP2010208945A (ja) 2007-06-01 2010-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 複素環化合物
CA2688547A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Aromatic and heteroaromatic compounds useful in treating iron disorders
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
GR1006896B (el) 2007-08-24 2010-07-20 Ελληνικο Ινστιτουτο Παστερ, Μεθοδος παραγωγης μιας πεπτιδικης ορμονης
JP5657383B2 (ja) 2007-08-30 2015-01-21 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２−（置換フェニル）−６−アミノ−５−アルコキシ、チオアルコキシ、およびアミノアルキル−４−ピリミジンカルボキシラート、ならびに除草剤としてのそれらの使用
CA2701694A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Sophie Vaulont Antigen-binding proteins having specificity for human hepcidin
AR069062A1 (es) 2007-11-02 2009-12-23 Lilly Co Eli Anticuerpo anti-hepcidina
US20110124649A1 (en) * 2007-11-09 2011-05-26 The Johns Hopkins University Inhibitors of human methionine aminopeptidase 1 and methods of treating disorders
NZ586662A (en) * 2007-12-19 2012-08-31 Vertex Pharma PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES USEFUL AS JANUS KINASE 2 INHIBITORS
WO2009093981A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 S Bio Pte Ltd Triazine compounds as kinase inhibitors
CN101965177A (zh) 2008-02-08 2011-02-02 株式会社资生堂 美白剂和皮肤外用剂
JP5557832B2 (ja) * 2008-03-18 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 置換４−ヒドロキシピリジン−５−カルボキサミド
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012008109A2 (pt) 2019-09-24
JP2013503833A (ja) 2013-02-04
EA201200402A1 (ru) 2012-08-30
SG178984A1 (en) 2012-04-27
CR20120097A (es) 2012-09-03
AU2010291318A1 (en) 2012-03-01
CA2769553A1 (en) 2011-03-10
MA33538B1 (fr) 2012-08-01
IL218253A0 (en) 2012-04-30
KR20120061055A (ko) 2012-06-12
EP2473486B2 (de) 2021-09-22
EP2473486B1 (de) 2015-10-28
US20120202806A1 (en) 2012-08-09
DOP2012000057A (es) 2012-08-31
MX2012002626A (es) 2012-04-20
CN102482232A (zh) 2012-05-30
TN2012000045A1 (en) 2013-09-19
WO2011026835A1 (de) 2011-03-10
AR077999A1 (es) 2011-10-05
EP2473486A1 (de) 2012-07-11
TW201113272A (en) 2011-04-16
CL2012000591A1 (es) 2012-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2554855T3 (es) Pirimidinas como antagonistas de hepcidina
Rzuczek et al. Macrocyclic pyridyl polyoxazoles: selective RNA and DNA G-quadruplex ligands as antitumor agents
Dallavalle et al. Novel 7-oxyiminomethyl derivatives of camptothecin with potent in vitro and in vivo antitumor activity
Chen et al. Synthesis and biological evaluation of 1, 9-disubstituted β-carbolines as potent DNA intercalating and cytotoxic agents
ES2377610B1 (es) Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona sustituidos.
Liu et al. Synthesis, DNA binding and cleavage activity of macrocyclic polyamines bearing mono-or bis-acridine moieties
Kaur et al. Synthesis, antiplasmodial activity and mechanistic studies of pyrimidine-5-carbonitrile and quinoline hybrids
Silva et al. Correlation between DNA/HSA-interactions and antimalarial activity of acridine derivatives: Proposing a possible mechanism of action
KR20190117013A (ko) 피페리딘-치환된 Mnk 억제제 및 그와 관련된 방법
FR2943669A1 (fr) Derives de nicotinamide,leur preparation et leur application en therapeutique
Żamojć et al. Fluorescence quenching of 7-amino-4-methylcoumarin by different TEMPO derivatives
Ranganathan et al. Polymethylated DOTA ligands. 1. synthesis of rigidified ligands and studies on the effects of alkyl substitution on acid− base properties and conformational mobility
Girgis et al. Synthesis of novel 3-pyridinecarbonitriles with amino acid function and their fluorescence properties
Zatsikha et al. An efficient method of chemical modification of BODIPY core
Parmar et al. Substituted quinazolinone hydrazides as possible antituberculous agents
Marchal et al. Alkoxy‐5‐nitrosopyrimidines: Useful Building Block for the Generation of Biologically Active Compounds
WO2011127406A2 (en) Acridines as inhibitors of haspin and dyrk kinases
Molina et al. Novel DNA intercalators based on the pyridazino [1 ‘, 6 ‘: 1, 2] pyrido [4, 3-b] indol-5-inium system
Martinez-Gualda et al. Discovery of 3-phenyl-and 3-N-piperidinyl-isothiazolo [4, 3-b] pyridines as highly potent inhibitors of cyclin G-associated kinase
Highfield et al. Synthesis, hydroxyl radical production and cytotoxicity of analogues of bleomycin
Muszalska Studies of the degradation mechanism of pyrrolo [3, 4-c] pyridine-1, 3 (2H)-dione derivatives with analgesic activity: isolation and identification of products and summary
Dinesen et al. DNA intercalating properties of tetrahydro-9-aminoacridines. Synthesis and sodium-23 NMR spin-lattice relaxation time measurements
CN113200978B (zh) 异噻(硒)唑酮类衍生物及其在抗冠状病毒药物中的应用
Saifuzzaman et al. Synthesis and biological evaluation of 8-aryl-2-morpholino-7-O-substituted benzo [e][1, 3] oxazin-4-ones against DNA-PK, PI3K, PDE3A enzymes and platelet aggregation
Soliman et al. The Antiproliferative Activity and Molecular Docking studies of some sulfonamides against cancer cell lines compared to normal cells