KR20190117013A - 피페리딘-치환된 Mnk 억제제 및 그와 관련된 방법 - Google Patents

피페리딘-치환된 Mnk 억제제 및 그와 관련된 방법 Download PDF

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저스틴 티. 에른스트
폴 에이. 스프렝글러
지그프리트 하 라이히
사무엘 스페리
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이펙터 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 X1, X2, R1, R2, R3 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 또한 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 조성물 뿐만 아니라, Mnk의 억제제로서 뿐만 아니라 질환 예컨대 암의 치료를 위한 치료제로서 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 조성물을 이용하는 방법이 기재된다.

Description

피페리딘-치환된 Mnk 억제제 및 그와 관련된 방법
본 발명은 일반적으로 MAP 키나제 상호작용 키나제 (Mnk)의 억제제로서의 활성을 갖는 화합물, 뿐만 아니라 이를 함유하거나 이용하는 관련 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 암의 치료를 포함한 임의의 수의 치료 용도에서 유용성이 발견된다.
진핵 개시 인자 4E (eIF4E)는 일반적인 번역 인자이지만, 악성종양-연관 단백질의 생산을 유발하는 메신저 RNA (mRNA)의 번역을 우선적으로 증진시키는 잠재력을 갖는다. 이러한 선택성은 5'-비번역 영역 (5'-UTR)에 광범위한 2차 구조를 함유하는 mRNA의 번역을 위한 eIF4E 및 그의 결합 파트너에 대한 증가된 요구와 관련될 수 있다. 이들 mRNA는 세포 주기 진행 및 종양발생을 제어하는 특정 단백질을 코딩하는 것을 포함한다. 정상적인 세포 조건 하에서 이들 악성종양-연관 mRNA의 번역은 활성 eIF4E의 이용가능성이 제한됨에 따라 억제되지만; 그의 수준은 eIF4E가 과다-발현되거나 과다활성화되는 경우에 증가할 수 있다. eIF4E의 상승된 수준은 결장암, 유방암, 방광암, 폐암, 전립선암, 위장관암, 두경부암, 호지킨 림프종 및 신경모세포종을 포함한 많은 유형의 종양 및 암 세포주에서 발견되었다.
캡-의존성 번역의 개시는 eIF4E, 스캐폴드 단백질 eIF4G, 및 RNA 헬리카제 eIF4A를 포함한 개시 인자 복합체인 eIF4F의 어셈블리에 의존하는 것으로 생각된다. 이들 단백질 중에서 eIF4E가 mRNA 캡 구조에 직접 결합하는 유일한 것이기 때문에, 이것은 5' 캡에서의 eIF4F의 어셈블리를 위한 주요 인자이다. 스캐폴드 단백질인 eIF4G는 또한 40S 리보솜 서브유닛을 그의 eIF3과의 상호작용을 통해 mRNA로 동원하고, eIF4A의 RNA-헬리카제 기능을 보조하는 단백질인 eIF4B에 결합하여, 구조화된 5'-UTR을 함유하는 mRNA의 번역을 용이하게 한다. eIF4F 복합체의 일부로서의 eIF4E의 이용가능성이 번역의 속도를 제어하는 데 있어서의 제한 인자이며, 따라서 eIF4E는 mRNA 번역의 중요한 조절인자이다.
eIF4E 활성의 조절은 PI3K/Akt/mTOR 및 Ras/Raf/MAPK 신호전달 경로의 수렴 노드를 형성한다. PI3K (포스포이노시티드 3-키나제)/PTEN (포스파타제 및 염색체 10 상에서 결실된 텐신 상동체)/Akt/mTOR (포유동물 라파마이신 표적) 경로는 종종 종양발생 및 암 요법에 대한 감수성 및 내성에 수반된다. PI3K/PTEN/Akt/mTOR 경로를 통한 탈조절된 신호전달은 종종 이 경로의 중요한 구성요소에서의 유전자 변경 및/또는 상류 성장 인자 수용체 또는 신호전달 구성요소에서의 돌연변이의 결과이다. PI3K는 예를 들어 세포외 성장 인자, 미토겐, 시토카인 및/또는 수용체에 의해 활성화되는 경우에 사건의 캐스케이드를 개시하고, PDK1은 Akt를 활성화시키고, 이어서 TSC1 및 2를 포함하는 종양 억제 복합체 (결절성 경화증 복합체 1/2)를 인산화 및 불활성화시켜, Rheb-GTP에 의한 mTORC1 (라파마이신 복합체 1의 표적)의 활성화를 발생시킨다. PI3K에 의한 PDK1 및 Akt의 활성화는 PTEN에 의해 음성적으로 조절된다.
PTEN은 중요한 종양 억제 유전자이고, 종종 인간 암에서 돌연변이되거나 침묵화된다. 그의 손실은 Akt의 활성화를 발생시키고, 하류 mTORC1 신호전달을 증가시킨다. 신생물 형질전환에서의 mTOR 복합체1 (mTORC1)의 수반은 eIF4F 복합체에 대한 그의 조절 역할에 따라 달라지는 것으로 보이며; eIF4E의 과다발현은 라파마이신에 대한 내성을 부여할 수 있다. mTORC1은 세포 성장, 아폽토시스의 방지 및 형질전환과 연관된 mRNA의 번역에 중요한 eIF4F 복합체 어셈블리를 조절한다. mTORC1은 이를 4E-BP의 인산화 및 불활성화 및 eIF4E로부터의 4E-BP의 후속 해리에 의해 달성한다. 이어서 이는 eIF4E가 스캐폴드 단백질 eIF4G와 상호작용하여, 구조화된 mRNA의 번역을 위한 eIF4F 복합체의 어셈블리를 허용할 수 있다. mTORC1은 또한 리보솜 단백질 S6, 및 eIF4B를 포함한 다른 기질을 인산화시키는 번역 활성화인자인 S6K의 활성화를 촉진한다. mTORC1 신호전달은, 라파마이신 및 그의 유사체 (라파로그)가 mTOR 키나제 활성을 직접 억제하기보다는 알로스테릭하게 작용하더라도, 이들 화합물에 의해 억제된다.
높은 비율의 암에서의 종양발생-촉진 단백질을 코딩하는 유전자의 mRNA 번역 및 활성화된 mTORC1 신호전달의 조절에서의 PI3K/Akt/mTOR 경로의 중요성을 고려하여, 이들 키나제는 종양학 약물 표적으로서 활발하게 논의되어 왔다. 다수의 약리학적 억제제가 확인되었으며, 이들 중 일부는 진전된 임상 단계에 도달하였다. 그러나, 최근에 mTOR 경로가 Akt의 활성화를 손상시킬 수 있는 복잡한 피드백 루프에 참여한다는 것이 분명해졌다. mTOR 억제제를 사용한 암 세포 또는 환자의 장기간 치료는 상승된 PI3K 활성을 유발하여 Akt 및 eIF4E를 인산화시키고, 암 세포 생존을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. Akt 및 mTOR의 하류에 작용하는 eIF4E는 종양발생 및 약물 내성에서의 Akt의 작용을 재현하며, eIF4E를 통한 Akt 신호전달은 생체내 종양발생 및 약물 내성의 중요한 메카니즘이다.
PI3K/Akt/mTOR 경로 뿐만 아니라, eIF4E는 또한 성장 인자에 의해 활성화되는 Ras/Raf/MAP 신호전달 캐스케이드 및 스트레스-활성화된 p38 MAP 키나제 경로의 표적이다. Erk1/2 및 p38은 이어서 MAP 키나제-상호작용 키나제 1 (Mnk1) 및 MAP 키나제-상호작용 키나제 2 (Mnk2)를 인산화한다. Erk 경로는 또한 많은 암에서 활성화되는데, 예를 들어 Ras에서의 활성화 돌연변이 (종양의 대략 20%에서 발견됨) 또는 Ras GTPase-활성화인자 단백질 NF1의 기능의 손실을 반영한다. Mnk1 및 Mnk2는 트레오닌/세린 단백질 키나제이며, eIF4E와 Mnk 사이의 상호작용에 의해 eIF4F 복합체 내의 eIF4E의 세린 209 (Ser209)를 특이적으로 인산화하여, Mnk를 eIF4E 상에서 작용하도록 동원하는 역할을 한다. Ser209가 알라닌으로 대체된 돌연변이된 eIF4E를 갖는 마우스는 eIF4E 인산화 및 유의하게 감쇠된 종양 성장을 보여주지 않는다. 유의하게는, Mnk 활성이 eIF4E-매개된 종양발생 형질전환에는 필요하지만, 정상적인 발생에는 없어도 된다. 따라서 Mnk의 약리학적 억제가 암을 위한 매력적인 치료 전략으로 제시된다.
Mnk 구조 및 기능에 대한 이해가 증가함에도 불구하고, 약리학적 Mnk 억제제의 발견과 관련하여 진전은 거의 이루어지지 않았으며, 상대적으로 적은 Mnk 억제제가 보고되었다: CGP052088 (Tschopp et al., Mol Cell Biol Res Commun. 3(4):205-211, 2000); CGP57380 (Rowlett et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294(2):G452-459, 2008); 및 세르코스포라미드 (Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-1857, 2011). 그러나, 이들 화합물은 주로 Mnk 표적 검증의 목적으로 사용되어 왔다. 보다 최근에, 조사자는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO 2014/044691 및 본원에 인용된 다양한 특허 문헌에 개시된 화합물, 문헌 [Yu et al., European Journal of Med. Chem., 95: 116-126, 2015]에 개시된 4-(디히드로피리디논-3-일)아미노-5-메틸티에노[2,3,-d]피리미딘, 및 국제 특허 출원 공개 WO 2015/200481에 개시된 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 및 다양한 화합물을 포함하여, Mnk1 및/또는 Mnk2의 키나제 활성의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료를 위한 추가의 화합물을 제안하였다.
따라서, 이 분야에서 진전이 이루어져 왔으나, Mnk 및 다른 수용체 활성을 특이적으로 억제하는 효력을 보유하면서 개선된 용해도를 갖는 화합물에 대한 상당한 필요가 관련 기술분야에 남아있다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시키며 추가의 관련 이점을 제공한다.
본 발명은 후보 치료제로서의 Mnk의 활성을 억제 또는 조정하는 화합물, 뿐만 아니라 이러한 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Mnk 억제로부터 이익을 얻을 상태, 예컨대 암을 치료하기 위한 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 연관된 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 뿐만 아니라 이러한 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서:
X1은 CH2이고 X2는 NR2이거나 또는 X1은 NR2이고 X2는 CH2이고;
R1은 H, (C1-C4)알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
R2는 H, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)할로알킬이고;
R3은 (C1-C8)알킬이거나, 또는 R2 및 인접한 R3, 또는 R3 및 인접한 R3은 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
여기서 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 OH, CN, NH2, NO2, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 조성물이 개시된다.
추가 실시양태에서, Mnk 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 Mnk 의존성 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 유효량의 구조 (I)의 화합물, 또는 그를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 상태는 하기 보다 상세하게 논의된 바와 같은 다양한 형태의 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명의 참조시 명백해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 기재한 다양한 참고문헌이 본원에 제시되고, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
하기 설명에서, 특정의 구체적 세부사항이 본 발명의 다양한 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위한 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위의 전반에 걸쳐 단어 "포함하다" 및 그의 변화형, 예컨대, "포함한다" 및 "포함하는"은 개방된 포괄적인 의미로 (즉, "포함하나 이에 제한되지는 않는" 것으로) 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "하나의 실시양태"에 대한 언급은 그 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "하나의 실시양태에서"의 출현은 동일한 실시양태를 반드시 모두 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 및 달리 나타내지 않는 한, 하기 용어 및 어구는 하기 언급된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 치환기를 지칭한다.
"카르복실"은 -CO2H 치환기를 지칭한다.
"카르보닐"은 -C(O)- 또는 -C(=O)- 기를 지칭한다. 두 표기법이 본 명세서 내에서 상호교환가능하게 사용된다.
"시아노"는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
"아세틸"은 -C(O)CH3 치환기를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 치환기를 지칭한다.
"옥소"는 -O- 치환기의 산소를 지칭한다.
어구 "MAP 키나제 상호작용 키나제" 또는 용어 "Mnk"는 Mnk-1 및 Mnk-2를 포함한 MAP 키나제 상호작용 키나제 단백질의 모든 이소형을 지칭한다.
"알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 포함한다.
"저급 알킬"은 상기 정의된 알킬과 동일한 의미를 갖지만 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 갖는 것이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 각각 오직 탄소 및 수소로만 이루어진, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 (알킬) 쇄를 지칭한다. 알킬렌은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 분자의 나머지 부분에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. "임의로 치환된 알킬렌"은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌을 지칭한다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 알콕시 기의 예는 비제한적으로 -O-메틸 (메톡시), -O-에틸 (에톡시), -O-프로필 (프로폭시), -O-이소프로필 (이소 프로폭시) 등을 포함한다.
"아실"은 화학식 -C(O)Ra의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 예시적인 아릴은 수소 및 6 내지 9개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 수소 및 9 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 수소 및 12 내지 15개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 또는 수소 및 15 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼이다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "임의로 치환된 아릴"은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 지칭한다.
"시클로알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 9개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자를 갖는 고리, 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 고리를 갖는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 시클로알킬 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 모노시클릭 라디칼은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에서 기존의 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우에, 융합된 헤테로시클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 부분이 되는 기존의 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모 (브로민), 클로로 (염소), 플루오로 (플루오린) 또는 아이오도 (아이오딘)를 지칭한다.
"할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 할로겐 (할로 라디칼)으로 치환된다. 할로겐 원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예시적인 할로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이다.
"헤테로시클릴", "헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 포화 또는 불포화 라디칼을 지칭한다. 예시적인 헤테로사이클은 비제한적으로 안정한 3-15원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 3-12원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 3-9원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 8-원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 7-원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 6-원 포화 또는 불포화 라디칼, 또는 안정한 5-원 포화 또는 불포화 라디칼을 포함한다.
명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릴 라디칼의 예는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 티에타닐, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함하고, 방향족 헤테로시클릴의 예는 하기 헤테로아릴의 정의에서 열거된다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 적어도 1개의 헤테로원자, 적어도 2개의 헤테로원자, 적어도 3개의 헤테로원자, 적어도 4개의 헤테로원자, 적어도 5개의 헤테로원자 또는 적어도 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 5-12원 고리, 안정한 5-10원 고리, 안정한 5-9원 고리, 안정한 5-8원 고리, 안정한 5-7원 고리, 또는 안정한 6원 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 구성원일 수 있으며, 단 헤테로아릴 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 다양한 이성질체 형태로 뿐만 아니라 두 단일 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "이성질체"는 화합물의 호변이성질체 형태를 포함하여 본 발명의 화합물의 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 일부 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물은 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물의 형태로의 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 용도를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 광학 이성질체는 공지된 기술, 예컨대 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, 또는 광학 활성 분해제의 사용을 통한 입체이성질체의 화학적 분리를 통해 수득될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, "입체이성질체"는 화합물의 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 따라서, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대의 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 예를 들어 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 있다면, 도시된 구조에 따른다. 추가적으로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은선 또는 파선으로 표시되어 있지 않다면, 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 일부 경우에, 1개 초과의 키랄 중심이 존재하는 경우, 구조 및 명칭은 상대 입체화학의 설명을 돕기 위해 단일의 거울상이성질체로 나타내어질 수 있다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 화합물이 그를 제조하는 데 사용되는 방법으로부터 단일 거울상이성질체로서 제조되는지를 알 것이다.
이러한 설명에서, "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산 또는 염기 염이다. 대표적인 제약상 허용되는 염은 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 이러한 경우에, 제약상 허용되는 염은 다중 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 질환과 연관된 증상의 호전 또는 근절을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용어는 이러한 질환을 갖는 환자에게 1종 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
용어 "유효량"은 질환의 치료 또는 예방 또는 질환과 연관된 증상의 지연 또는 최소화에 있어서 치료적 또는 예방적 이익을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분의 양을 지칭한다. 추가로, 본 발명의 화합물과 관련하여 치료 유효량은 질환의 치료 또는 예방에 있어서 치료적 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 용어는 전반적 치료를 개선하거나, 질환의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 치료 효능 또는 또 다른 치료제와의 상승작용을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
용어 "조정하다", "조정" 등은 예를 들어 MAP 키나제 상호작용 키나제 (Mnk)의 기능 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 화합물의 능력을 지칭한다. "조정"은, 그의 다양한 형태로, Mnk와 연관된 활성의 억제, 길항작용, 부분 길항작용, 활성화, 효능작용 및/또는 부분 효능작용을 포괄하는 것으로 의도된다. Mnk 억제제는 이에 결합하거나, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하거나, 감소시키거나, 방지하거나, 활성화를 지연시키거나, 불활성화시키거나, 탈감작화시키거나, 또는 신호 전달을 하향 조절하는 화합물이다. Mnk 활성을 조정하는 화합물의 능력은 효소적 검정 또는 세포-기반 검정에서 입증될 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 동물, 예컨대 인간, 소, 말, 양, 램, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그를 포함한다. 동물은 포유동물, 예컨대 비-영장류 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간)일 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 인간, 예컨대 인간 유아, 소아, 청소년 또는 성인이다.
용어 "전구약물"은 환자에의 투여시, 활성 약리학적 작용제가 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 겪어야 하는 화합물인 약물의 전구체를 지칭한다. 화학식 (I)에 따른 화합물의 예시적인 전구약물은 에스테르, 아세트아미드 및 아미드이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 일반적으로 화학식 (I)의 부류에 포괄되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서 X1은 CH2이고 X2는 NR2이다. 또 다른 실시양태에서 X1은 NR2이고 X2는 CH2이다.
한 실시양태에서 R1은 H이다. 또 다른 실시양태에서 R1은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서 R1은 Cl이다. 또 다른 실시양태에서 R1은 시아노이다.
한 실시양태에서 R2는 H이다.
한 실시양태에서 R2는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서 R2는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서 R2는 이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서 R2는 tert-부틸이다.
한 실시양태에서 R2는 3,3,3-트리플루오로프로필이다. 또 다른 실시양태에서 R2는 2,2-디플루오로에틸이다.
또 다른 실시양태에서 R2는 메틸시클로프로판이다.
한 실시양태에서 R3은 H 또는 메틸이다.
한 실시양태에서 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 화합물 3D, 3K, 3L, 3X, 3Y, rac-1F, 1Fa, 1Fb, rac-2F, 2Fa 및 2Fb로부터 선택된다.
화학식 (I)에 따른 본 발명의 화합물은 1개 이상의 원자를 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체함으로써 동위원소-표지될 수 있다. 화학식 (I)에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 또는 아이오딘의 동위원소를 포함한다. 이러한 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I이다. 이들 방사성표지된 화합물은 이러한 표지된 화합물이 투여되는 대상체에 포함되는 생물학적 조직으로부터 생체분포, 조직 농도, 및 수송 및 방출의 동역학을 측정하는 데 사용될 수 있다. 표지된 화합물은 또한 약리학상 중요한 목적을 위한 후보 치료제의 치료 유효성, 작용 부위 또는 방식, 및 결합 친화도를 결정하는 데 사용된다. 따라서 화학식 (I)에 따른 특정 방사성-표지된 화합물은 약물 및/또는 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 제조된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 중수소를 함유하는 화합물의 증가된 생체내 반감기를 제공한다. 수소의 중수소로의 치환은 치료 효과에 요구된 용량을 감소시킬 수 있고, 따라서 발견 또는 임상 세팅에서 선호될 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서, 예를 들어, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위해 유용한 본 발명의 화합물의 표지된 유사체를 제공한다. 동위원소-표지된 화학식 (I)에 따른 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 제조예 및 실시예 섹션에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 발명의 실시양태는 또한 화학식 (I)에 따른 화합물의 생체내 대사 산물을 포괄하는 것으로 의도된다. 이러한 산물은 주로 본 발명의 화합물의 투여시 효소적 활성으로 인한 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등의 과정으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 산물을 수득하기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여한 후에 이러한 화합물에 대한 효소적 또는 비-효소적 활성의 부산물로서 생산되는 화합물을 포함한다. 대사 산물, 특히 제약 활성 대사물은 전형적으로 본 발명의 방사성표지된 화합물을 검출가능한 용량으로 대상체, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 대사가 발생하는 동안 충분한 기간 동안 투여하고, 방사성표지된 화합물을 제공받은 대상체로부터 수득한 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 대사 산물을 단리함으로써 확인된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염 형태를 제공한다. 본 발명의 화합물과 제약상 적합한 산 또는 제약상 적합한 염기를 접촉시켜 형성된 산 및 염기 부가 염 둘 다가 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
이를 위해, "제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 이들 염을 지칭한다.
유사하게, "제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 종종 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 하나 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진성 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 우발적 물을 보유할 수 있거나, 또는 물과 일부 우발적 용매의 혼합물일 수 있다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "호변이성질체"는 양성자가 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 이동한 것을 지칭한다. 호변이성질체의 비제한적 예는 엔올/케토, 락탐/락팀, 아미드/이미드산 및 아민/이민 형태를 포함한다.
유사한 호변이성질체가 화학식 (I)의 화합물에 대해 존재한다. 본 발명의 화합물은 통상적인 합성 방법을 사용하여 합성되고, 보다 구체적으로 하기 언급된 일반적 방법을 사용하여 합성된다. 본 발명에 따른 여러 화합물에 대한 구체적 합성 프로토콜이 실시예에 기재된다.
제약 제제
한 실시양태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 제약 조성물의 포유동물에의 투여시에 특정한 관심 질환 또는 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 함유하는 제약상 허용되는 조성물로 제제화된다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다.
이와 관련하여, "제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 비제한적으로 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
추가로, "포유동물"은 인간, 및 실험 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 가축 및 야생동물 등과 같은 비-가축 둘 다를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은, 본 발명의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체상 형태의 제제로, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로구체 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로는 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비강내를 포함한다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 환자에의 조성물의 투여시에 그 안에 함유되어 있는 활성 성분이 생체이용가능하도록 제제화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위 형태를 취하며, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 보유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 이러한 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은 어떠한 경우라도 본 발명의 교시에 따라 관심 질환 또는 상태의 치료를 위한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 한 측면에서, 담체(들)는 미립자이며, 이에 따라 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 조성물이, 예를 들어 경구 시럽, 주사액 또는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸인 경우, 담체(들)는 액체일 수 있다. 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 제약 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본원에서 고려된 형태 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 제약 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 1종 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하기 중 1종 이상이 존재할 수 있다: 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지색 향미제; 및 착색제.
제약 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 이는 상기 유형의 물질 뿐만 아니라 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 2가지 예로서 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도되는 조성물은 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 액체 제약 조성물은, 이들이 용액이든, 현탁액이든 또는 다른 유사 형태이든, 하기 아주반트 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정 오일 예컨대 합성 모노 또는 디글리세리드 (이는 용매 또는 현탁 매질, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스로서 작용할 수 있음). 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 생리 염수는 바람직한 아주반트이다. 주사가능한 제약 조성물은 멸균되는 것이 바람직하다.
비경구 또는 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 본 발명의 액체 제약 조성물은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 국소 투여를 위한 것으로 의도될 수 있으며, 이러한 경우에 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 베이스는 예를 들어 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여를 위한 제약 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 좌제의 형태로의, 직장 투여를 위한 것으로 의도될 수 있으며, 이는 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유질 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스는 비제한적으로 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어 당, 쉘락 및 다른 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력을 발휘할 수 있는 적합한 작용제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 성질의 시스템으로부터 가압식 포장으로 이루어진 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의해, 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)의 전달을 위해 단일 상, 2상, 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성화제, 밸브, 보조용기 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법론에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되는 것으로 의도되는 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균 증류수와 합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템 중 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
특정 실시양태에서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 포유동물에의 투여시에 Mnk 활성을 억제하기에 충분한 양으로, 바람직하게는 이들에게 허용되는 독성으로 투여된다. 화학식 (I)의 화합물의 Mnk 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
치료 용도
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여되며, 이는 사용되는 구체적 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 특정한 장애 또는 상태의 중증도; 및 대상체가 받고 있는 요법을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우에 포유동물, 바람직하게는 인간에서 Mnk 관련 상태 또는 질환의, 하기 정의된 바와 같은 치료를 실시하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 상태 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이나, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 그들 자신의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 상용적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 1종 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단일 제약 투여 제제의 투여 뿐만 아니라 본 발명의 화합물 및 각각의 활성제의 그 자신의 별개의 제약 투여 제제로의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 환자에게 단일 경구 투여 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 함께 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제가 별개의 경구 투여 제제로 투여될 수 있다. 별개의 투여 제제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제는 본질적으로 동일한 시간에, 즉 동시에, 또는 시차를 두고 별개로, 즉 순차적으로 투여될 수 있고; 조합 요법은 이들 모든 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 Mnk의 활성을 억제하는 데 유용하고/거나 모델 시스템에서 Mnk 신호전달 활성을 분석하는 데 및/또는 Mnk를 수반하는 질환, 장애 또는 병리학적 상태와 연관된 증상, 바람직하게는 인간에게 피해를 주는 것의 예방, 치료 또는 호전에 유용할 수 있다. Mnk의 활성을 억제하는 화합물은 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응과 동반되는 질환, 특히 여기서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mnk에 의해 매개되는 질환, 예컨대 예를 들어, 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 예를 들어 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 및 버킷 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이를 포함한 혈액 종양, 고형 종양, 및/또는 그의 전이의 예방, 치료, 호전, 또는 그의 증상 또는 진행의 감소에 유용할 것이다.
게다가, 본 발명의 화합물 및 그의 제약 조성물은 시토카인 관련 질환, 예컨대 염증성 질환, 알레르기, 또는 염증유발 시토카인과 연관된 다른 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 후보 치료제이다. 예시적인 염증성 질환은 비제한적으로 만성 또는 급성 염증, 관절의 염증, 예컨대 만성 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 소아 류마티스 관절염, 라이터 증후군, 류마티스 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염 및 통풍성 관절염; 염증성 피부 질환, 예컨대 일광화상, 건선, 홍피성 건선, 농포성 건선, 습진, 피부염, 급성 또는 만성 이식편 형성, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기 및 경피증; 위장관의 염증, 예컨대 염증성 장 질환, 크론병 및 관련 상태, 궤양성 결장염, 결장염, 및 게실염; 신염, 요도염, 난관염, 난소염, 자궁근내막염, 척추염, 전신 홍반성 루푸스 및 관련 장애, 다발성 경화증, 천식, 수막염, 척수염, 뇌척수염, 뇌염, 정맥염, 혈전정맥염, 호흡기 질환, 예컨대 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 염증성 폐 질환 및 성인 호흡 곤란 증후군, 및 알레르기성 비염; 심내막염, 골수염, 류마티스성 열, 류마티스성 심막염, 류마티스성 심내막염, 류마티스성 심근염, 류마티스성 승모판 질환, 류마티스성 대동맥 판막 질환, 전립선염, 전립선방광염, 척추관절병증성 강직성 척추염, 활막염, 건활막염, 근염, 인두염, 류마티스성 다발근육통, 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍, 가성 통풍, 혈관염, 하기로부터 선택되는 갑상선의 염증성 질환: 육아종성 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 침습성 섬유성 갑상선염, 급성 갑상선염; 하시모토 갑상선염, 가와사키병, 레이노 현상, 쇼그렌 증후군, 신경염증성 질환, 패혈증, 결막염, 각막염, 홍채모양체염, 시신경염, 이염, 림프절염, 비인두염, 부비동염, 인두염, 편도염, 후두염, 후두개염, 기관지염, 폐장염, 구내염, 치은염, 식도염, 위염, 복막염, 간염, 담석증, 담낭염, 사구체신염, 굿패스쳐병, 초승달 사구체신염, 췌장염, 자궁근내막염, 자궁근염, 자궁염, 자궁경부염, 자궁경부내막염, 자궁경부외막염, 자궁주위염, 결핵, 질염, 외음염, 규폐증, 사르코이드증, 진폐증, 발열, 염증성 다발관절병증, 건선성 관절병증, 장 섬유증, 기관지확장증 및 장병증성 관절병증을 포함한다.
염증이 이들 질환의 일관적인 발병 과정이나, 현행 요법은 단지 질환의 증상만을 치료하고 염증의 기저 원인은 치료하지 않는다. 본 발명의 조성물은 염증성 질환 및 관련 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 특정 실시양태는 유효량의 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 (즉, 임의의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Mnk 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 Mnk 의존성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 상태를 갖는 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 관심 질환 또는 상태의 치료를 포함하며, 하기를 포함한다:
(i) 포유동물에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것, 특히 이러한 포유동물이 상기 상태에 소인이 있으나 아직 이를 갖는 것으로 진단받지는 않은 경우;
(ii) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉, 그의 진행을 저지하는 것;
(iii) 질환 또는 장애를 경감시키는 것, 즉 질환 또는 상태의 퇴화를 유발하는 것; 또는
(iv) 질환 또는 상태로부터 발생한 증상을 경감시키는 것, 즉 기저 질환 또는 상태는 다루지 않으면서 통증을 경감시키는 것. 본원에 사용된 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환가능하게 사용될 수 있거나, 또는 특정한 병 또는 상태가 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있고 (따라서, 병인이 아직 밝혀지지 않음), 이에 따라 아직 질환으로서가 아니라 단지 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서 인지된다는 점에서 상이할 수 있으며, 여기서 보다 더 구체적 또는 보다 덜 구체적인 세트의 증상은 임상의에 의해 확인되었다.
상기 기재된 바와 같이 단백질 합성의 탈조절은 인간 암에서 흔한 사건이다. 번역 제어의 주요 조절인자는 eIF4E이며 그의 활성이 종양발생성의 주요 결정인자이다. eIF4E의 활성화가 MAP 키나제 상호작용 키나제 (Mnk)에 의해 특이적으로 주요 세린 (Ser209)의 인산화를 수반하기 때문에, Mnk의 억제제는 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하기에 적합한 후보 치료제이다. 고형 종양, 림프종 및 백혈병을 포함한 매우 다양한 암이 본원에 개시된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있다. 치료될 수 있는 암의 유형은 유방, 전립선, 및 결장의 선암종; 폐의 기관지원성 암종의 모든 형태; 골수종; 흑색종; 간세포암; 신경모세포종; 유두종; APUD종양; 분리종; 아가미종양; 악성 카르시노이드 증후군; 카르시노이드 심장 질환; 및 암종 (예를 들어, 워커(Walker), 기저 세포, 기저편평세포, 브라운-피어스(Brown-Pearce), 관, 에를리히(Ehrlich) 종양, 크렙스 2, 메르켈 세포, 점액성, 비소세포 폐, 귀리 세포, 유두상, 경성, 세기관지, 기관지원성, 편평 세포, 및 이행 세포)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료될 수 있는 암의 추가의 유형은 조직구성 장애; 백혈병; 악성 조직구증; 호지킨병; 면역증식성 소; 비-호지킨 림프종; 미만성 대 B 세포 림프종; T-세포 림프종, B-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 버킷 림프종, 형질세포종; 세망내피증; 흑색종; 연골모세포종; 연골종; 연골육종; 섬유종; 섬유육종; 거대 세포 종양; 조직구종; 지방종; 지방육종; 중피종; 점액종; 점액육종; 골종; 골육종; 척삭종; 두개인두종; 미분화배세포종; 과오종; 중간엽종; 중신종; 근육종; 사기질모세포종; 시멘트종; 치아종; 기형종; 흉선종; 영양막 종양을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 다른 암은 비제한적으로 선종; 담관종; 진주종; 원주종; 낭선암종; 낭선종; 과립막 세포 종양; 음양모세포종; 간세포암; 한선종; 도세포 종양; 라이디히 세포 종양; 유두종; 세르톨리 세포 종양; 난포막 세포 종양; 평활근종; 평활근육종; 근모세포종; 근종; 근육종; 횡문근종; 횡문근육종; 상의세포종; 신경절신경종; 신경교종; 수모세포종; 수막종; 신경초종; 신경모세포종; 신경상피종; 신경섬유종; 신경종; 부신경절종; 비크롬친화성 부신경절종을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명의 화합물은 암, 예컨대 혈관각화종; 호산구증가증을 동반한 혈관림프구 증식증; 혈관종 경화성; 혈관종증; 사구맥관종; 혈관내피종; 혈관종; 혈관주위세포종; 혈관육종; 림프관종; 림프관근종; 림프관육종; 송과체종; 암육종; 연골육종; 엽상 낭육종; 섬유육종; 혈관육종; 평활근육종; 백혈육종; 지방육종; 림프관육종; 근육종; 점액육종; 난소 암종; 횡문근육종; 육종; 신생물; 신경섬유종증; 및 자궁경부 이형성증의 치료를 위한 후보 치료제이다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 고형 종양, 결장암, 직장암, 결장직장암, 방광암, 위암, 식도암, 두경부암, 골수이형성 증후군, 뇌암, CNS 암, 악성 신경교종, 교모세포종, 간세포성암, 간세포성 암종, 갑상선암, 폐암, 비소세포 폐암, 혈액암, 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 췌장암, 흑색종, 골수종, 다발성 골수종, 췌장 암종, 신세포 암종, 신암, 자궁경부암, 요로상피암, 전립선암, 거세-저항성 전립선암, 난소암, 유방암 또는 삼중-음성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 따르면, 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 세포 증식성 질환, 예컨대 암으로 진단된 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 적어도 1종의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 암으로 진단된 대상체에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 암을 갖는 대상체에게 다른 통상적인 암 요법, 예컨대 방사선 치료 또는 수술과 함께 투여된다. 방사선 요법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, X선 요법, 예컨대 감마-조사, 및 방사성제약 요법을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 Mnk 억제제 화합물은 적어도 1종의 항암제와 함께 사용된다. 항암제는 화학요법 약물을 포함한다. 화학요법제는 염색질 기능의 억제제, 토포이소머라제 억제제, 미세관 억제 약물, DNA 손상 작용제, 항대사물 (예컨대 폴레이트 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 및 당-변형된 유사체), DNA 합성 억제제, DNA 상호작용제 (예컨대 삽입제), 및 DNA 복구 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 화학요법제는 비제한적으로 하기 군을 포함한다: 항대사물/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 (5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제 (메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 (클라드리빈)); 천연 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈)를 포함하는 항증식제/항유사분열제, 미세관 파괴제, 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드), DNA 손상 작용제 (악티노마이신, 암사크린, 안트라시클린, 블레오마이신, 부술판, 캄프토테신, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테모졸라미드, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 에토포시드 (VP 16)); 항생제 예컨대 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신),이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴을 전신 대사하고 그 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않은 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식/항유사분열 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 (메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 술포네이트-부술판, 니트로소우레아 (카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC); 항증식/항유사분열 항대사물, 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이동제; 항분비제 (브수준딘); 면역억제제 (시클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스 (라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 항혈관신생 화합물 (TNP470, 게니스테인) 및 성장 인자 억제제 (혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여자; 항-센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙, 리툭시맙); 키메라 항원 수용체; 세포 주기 억제제 및 분화 유도제 (트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸 (CPT-11) 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸페드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도제, 독소 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스 아데닐레이트 시클라제 독소, 또는 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제; 및 염색질 파괴제.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 Mnk 억제제는 조합 치료 요법의 일부로서의 추가의 작용제(들)와 동시에, 동일한 제제로 또는 별개의 제제로, 또는 순차적으로 사용된다.
화학식 (I)에 따른 Mnk 억제제 (그의 상응하는 염 포함) 및 화학식 (I)의 화합물의 제약 조성물은 또한 환자, 바람직하게는 인간에서 시토카인 매개 장애, 예컨대 염증을 치료 또는 예방하기 위한 치료제로서 효과적이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 특히 만성 또는 급성 염증, 만성 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선, COPD, 염증성 장 질환, 패혈성 쇼크, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 제제는 Mnk 활성의 억제제로서 제공된다. 이러한 억제는 Mnk를 발현하는 세포를 화합물 또는 제약상 허용되는 제제와 접촉시켜 Mnk 활성을 저하 또는 억제시킴으로써 달성되며, 이에 따라 그를 필요로 하는 포유동물에서 Mnk 의존성 상태에 대한 치료 효능을 제공한다.
화학식 (I)에 따른 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 조성물의 치료 유효 투여량은 일반적으로 약 1 내지 2000 mg/일, 약 10 내지 약 1000 mg/일, 약 10 내지 약 500 mg/일, 약 10 내지 약 250 mg/일, 약 10 내지 약 100 mg/일, 또는 약 10 내지 약 50 mg/일의 범위일 것이다. 치료 유효 투여량은 1회 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 본 발명의 화합물의 구체적 용량은 다양한 인자, 예컨대 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 전반적 건강 상태, 식이, 개별 반응, 치료 시간, 치료될 질환의 중증도, 적용되는 특정한 화합물의 활성, 투여 형태, 적용 방식 및 병용 의약에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 상용 실험에 의해 용이하게 결정될 것이며, 통상의 임상의 또는 의사의 기술 및 판단 내에 있다. 임의의 경우에 화합물 또는 조성물은 환자의 고유한 상태에 기초하여 치료 유효량이 전달되도록 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.
일반적 합성 방법
방법 1:
Figure pct00002
X = 할로겐 또는 다른 이탈기, 예컨대 -OTf, -OTs 또는 -OMs인 중간체 IV의 형성은 산성 조건 하에 화합물 II를 케톤 III, 또는 케톤 등가물 예컨대 IIIa, IIIb 또는 IIIc에 노출시킴으로써 달성되었다. 보다 구체적으로, X가 Cl 또는 Br인 II를 가열하면서 1,4-디옥산 및 진한 황산 중에서 케톤 III에 노출시켜 중간체 IV를 생성한다.
Figure pct00003
화학식 I의 화합물은 부흐발트-하르트비히 커플링, 울만-유형 커플링 또는 친핵성 방향족 치환을 통해 합성되었다. 따라서, X = 할로겐 또는 다른 이탈기, 예컨대 -OTf, -OTs 또는 -OMs인 중간체 IV를 커플링 또는 친핵성 방향족 치환에 적합한 조건 하에 화학식 V 또는 Va의 화합물과 접촉시켜 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 생성하였다. Ia는 탈보호되어 I를 생성할 수 있다.
방법 2:
Figure pct00004
대안적 방법에서, X = 할로겐 또는 다른 이탈기 예컨대 -OTf, -OTs 또는 -OMs인 중간체 IV의 이탈기 X는 I의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에 적절한 N 친핵체로 대체되어 중간체 V 또는 보호된 중간체 Va를 생성할 수 있다. Va는 탈보호되어 V를 생성할 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 부흐발트-하르트비히 커플링, 울만-유형 커플링 또는 친핵성 방향족 치환의 조건 하에, 중간체 V를 X = 할로겐 또는 다른 이탈기 예컨대 -OTf, -OTs 또는 -OMs인 피리미딘 화합물 VI 또는 VIa와 접촉시킴으로써 용이하게 합성된다. Ia는 탈보호되어 I를 생성할 수 있다.
화학식 I의 화합물에 대한 보다 구체적인 합성 방법은 하기에 제시된다. 보호기 ("P")가 중간체의 합성 동안 사용된 경우, 또는 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 보호기를 함유하는 경우에, 이러한 보호기는 화학 기술분야에 공지된 방법에 의해 제거되는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물의 R1, R2 또는 R3 기가 화학 기술분야에 공지된 통상적인 방법을 통해 합성의 적합한 단계에서 공급될 수 있는 것으로 또한 이해된다.
실시예
하기 실시예는 제한의 목적이 아니라 예시의 목적을 위해 제공된다.
실시예 1: (R)-6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (Cpd. No. 1Fa) 및 (S)-6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (Cpd. No. 1Fb)
Figure pct00005
Figure pct00006
N-(6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성:
1,4-디옥산 (20 mL) 중 N-(6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (1, 0.82 g, 4.29 mmol), 6-브로모-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (2, 1.40 g, 4.29 mmol), 및 탄산세슘 (2.79 g, 8.58 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.12 g, 0.21 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.10 g, 0.21 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.20 g, 0.21 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.049 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 퍼징하고, 바이알을 밀봉하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (150 mL)로 희석하고, 셀라이트의 층에 통과시켰다. 여과물을 농축시키고, 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 3-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 N-(6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)를 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 0.96 g, 51%;
MS (ESI) m/z 438.1 [M+1]+.
(R)-6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (Cpd. No. 1Fa) 및 (S)-6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (Cpd. No. 1Fb)
테트라히드로푸란, 에탄올 및 물 (1:1:1, 30 mL) 중 N-(6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3, 0.95 g, 2.17 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (1.22 g, 21.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 7-8% 메탄올을 사용하여 정제하여 6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (rac-1F)을 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 555 mg, 69%;
MS (ESI) m/z 370.4 [M+1]+.
라세미 화합물 6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (Cpd. No. 1F)의 키랄 정제를 SFC 키랄 HPLC에 의해 15% 메탄올/이산화탄소의 등용매 혼합물을 사용하는 키랄팩- IA (250 x21 mm,5μm) 칼럼을 사용하여 수행하였다.
피크-1: Rt = 17분, ee = 98.16%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.46-2.45 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.49-1.47 (m, 1H).
피크-2: Rt = 19.8분, ee = 96.58%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.47 (d, J = 12 Hz, 1H).
실시예 2
(R)-4-아미노-6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (Cpd. No. 2Fa) 및 (S)-4-아미노-6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (Cpd. No. 2Fb)
Figure pct00007
Figure pct00008
6-브로모-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (3)의 합성
밀봉된 튜브에 1,4-디옥산 (100 mL) 중 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (1, 10.0 g, 43.2 mmol), tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2, 10.31 g, 51.8 mmol) 및 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 (100 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 고체 잔류물을 에테르로 세척하여 6-브로모-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (3)를 담황색 고체로서 수득하였다.
수율: 20.0 g, 93%;
MS (ESI) m/z 312.27[M+1]+.
6-브로모-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (4)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (75 mL) 중 6-브로모-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (3, 10.0 g, 28.8 mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.29 g, 72.04 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (4.50 g, 31.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 고체 침전물을 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 6-브로모-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (4)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 5.3 g, 57%;
MS (ESI) m/z 326.2[M+1]+.
tert-부틸 (1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)카르바메이트 (5)의 합성
밀봉된 튜브에 들은 1,4-디옥산 (150 mL) 중 6-브로모-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (4, 15.0 g, 46.1 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 tert-부틸 카르바메이트 (7.01 g, 59.0 mmol) 및 탄산세슘 (30.0 g, 92.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 이어서 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (2.66 g, 4.6 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (4.1 g, 4.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼징하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응물을 진공 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 3-5% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 (1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)카르바메이트 (5)를 암갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 9.0 g, 54%;
MS (ESI) m/z 363.14[M+1]+.
tert-부틸 (R)-(1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)카르바메이트 (5A) 및 tert-부틸 (S)-(1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)카르바메이트 (5B)의 키랄 분리
라세미 화합물 tert-부틸 (1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)카르바메이트 (5, 8.0 g)를 키랄-SFC에 의해 메탄올/이산화탄소 (40:60) 중 0.2% 트리에틸아민의 등용매 구배를 사용하는 키랄팩-IG 칼럼 (250 x 21 mm, 5μm)을 사용하여 정제하였다. 정제 후, 피크-1은 Rt = 8.0분에서 단리되고 (2.4 g, ee = 99.82%), 피크-2는 Rt = 12.8분에서 단리되었다 (3.4 g, ee = 99.60%). 피크 1 및 피크-2의 절대 입체화학은 지정되지 않았다. 설명의 용이성을 위해, 피크-1은 무작위하게 tert-부틸 (R)-(1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)카르바메이트 (5A)로 지정되었고, 피크-2는 무작위하게 tert-부틸 (S)-(1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)카르바메이트 (5B)로 지정되었다.
(R)-6-아미노-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (6A)의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)카르바메이트 (5A, 2.40 g, 6.6 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 화합물을 중탄산나트륨의 포화 용액 중에 현탁시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고; 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 목적 화합물 (R)-6-아미노-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (6A)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.7 g, 98%;
MS (ESI) m/z 263.3[M+1]+
(R)-4-아미노-6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (Cpd. No. 2Fa)의 합성
tert-부탄올 (25 mL) 중 (R)-6-아미노-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (6A, 1.70 g, 6.4 mmol)의 용액에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (7, 1.0 g, 6.4 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (1.10 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 20% 이소프로판올/클로로포름 (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액의 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 (디클로로메탄 중 5-7% 메탄올)를 사용하여 정제하여 (R)-4-아미노-6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (Cpd. No. 2Fa)을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 0.61 g, 25%.
MS (ESI) m/z 381.13[M+1]+; ee = 97.94%; Rt = 19.96분, 키랄팩 IC (4.6 x 250 mm, 5μm), 메탄올/이산화탄소 (40:60)의 등용매 구배 사용.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (bs, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.82-2.81 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.50 (d, J = 12.76 Hz, 1H).
(S)-6-아미노-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (6B)의 합성.
디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)카르바메이트 (5B, 3.40 g, 9.3 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 (30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 화합물을 중탄산나트륨의 포화 용액 중에 현탁시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고; 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 목적 화합물 (S)-6-아미노-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (6B)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 2.1 g, 85%;
MS (ESI) m/z 263.3[M+1]+.
(S)-4-아미노-6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (Cpd. No. 2Fb)의 합성
tert-부탄올 (30 mL) 중 (S)-6-아미노-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (6B, 2.0 g, 7.6 mmol)의 용액에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (7, 1.17 g, 7.6 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (1.30 g, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 20% 이소프로판올/클로로포름 (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액의 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 콤비플래쉬 (디클로로메탄 중 5-7% 메탄올)를 사용하여 정제하여 (S)-4-아미노-6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (Cpd. No. 2Fb)을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 0.49 g, 18%.
MS (ESI) m/z 381.17[M+1]+; ee = 95.58%, Rt = 8.89분, 키랄팩 IC (4.6 x 250 mm, 5μm), 메탄올/이산화탄소 (40:60)의 등용매 구배 사용.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (bs, 2H), 3.29-3.28 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.49 (d, J = 12.76 Hz, 1H).
실시예 3:
적절한 반응물을 이용하여 하기 화합물을 일반적 방법 1 또는 2에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
실시예 4: 6'-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (Cpd. No. 4A)
Figure pct00014
화합물 4a는 미국 특허 번호 9,382,248의 실시예 223에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.
생물학적 연구
peIF4E 신호전달 세포 검정
인산화된 eIF4E는 시스바이오(CisBio) peIF4E HTRF® 검정 키트 (시스바이오, 카탈로그 번호 64EF4PEG)를 사용하여 검정한다. 세포를 적절한 성장 배지 (90 μL) 중에 96-웰 조직-배양물 처리된 플레이트에 플레이팅한다. 화합물 (10X)을 세포 배양 배지 중에서 3-배 연속 희석을 사용하여 희석하고, 세포에 첨가한다. 플레이트를 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 세포 상청액은 상청액을 흡인하거나 또는 플레이트를 가볍게 두드려 조심스럽게 제거한다. 즉시 50 μL의 보충 용해 완충제 (1X)를 첨가하고, 진탕하면서 실온에서 적어도 30분 동안 인큐베이션한다. 상하로 피펫팅하여 균질화시킨 후에, 16 μL의 세포 용해물을 96-웰 세포-배양 플레이트에서 384-웰 작은 부피 백색 플레이트로 옮긴다. 4 μL의 사전-혼합된 항체 용액 (vol/vol)을 검출 완충제 중에서 제조하고 첨가한다. 플레이트를 플레이트 실러로 덮고, 실온에서 밤새 인큐베이션한다. 2개의 상이한 파장에서의 형광 방출을 왈락 빅터2(Wallac Victor2) 상에서 판독한다 (665nm 및 620nm). 방출 비를 억제 퍼센트로 전환시키고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어로 불러들인다. 50%로 효소 활성의 억제를 달성하는 데 필요한 화합물의 농도 (IC50)는 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 농도를 사용하여 계산한다 (12-포인트 곡선). IC50 값은 그래프패드 프리즘 5에서 이용가능한 비선형 회귀 모델을 사용하여 결정한다.
이들 검정의 결과는 하기 표 1에 제시된다. 이를 위해, IC50 값을 0.001 μM 미만은 "+++"로 라벨링하고, 0.001 내지 0.01 μM은 "++"로 라벨링하고, 0.01 μM초과는 "+"로 라벨링하였다 (NA는 "이용가능하지 않음"을 의미함).
MNK 억제는 면역 체크포인트 수용체 및 리간드의 발현을 감소시킨다
T 세포 수용체 (TCR) 신호전달의 활성화시, T 세포는 증식하고, 시토카인 (예를 들어, IL-2)을 생산하고, 면역 체크포인트 수용체의 발현을 유도한다. 프로그램화된 사멸 1 (PD-1)은 활성화된 T 세포의 표면, 뿐만 아니라 골수 세포 상에 발현되는 억제 체크포인트 수용체이다. PD-1에 대한 리간드인 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1, B7-H1/CD274)은 T 세포 또는 정상 상피 세포에 의해 발현되지 않지만, 항원 제시 세포에 의해 발현되고 여러 암에서 과다발현된다. PD-1과 PD-L1의 상호작용은 T 세포 상의 항증식 효과를 발생시키고 결국 T 세포 소진 및 아폽토시스를 유발한다. 활성화된 T 세포 및 종양 세포에서의 MNK의 역할을 연구하기 위해, 면역 체크포인트 제어의 분자에 대한 MNK 억제제의 효과를 시험하였다.
PD-1 (CD279) 발현
PD-1 발현에 대한 MNK 억제제의 효과를 검사하기 위해, Jurkat 세포 (클론 E6.1, ATCC, 형질전환된 T 세포)를 사용하였으며, 이는 T 세포 수용체 (TCR) 신호전달을 통해 활성화된 경우에 PD-1을 발현한다. 간략하게, Jurkat 세포를 1X Pen/Strep, 및 10% FBS를 갖는 1X RPMI에서 성장시킨 다음, 약 3 x 106개의 Jurkat 세포를 1 μg/mL PHA (시그마) 및 50 ng/mL PMA (시그마)의 존재 하에 활성화시켰다. 시험 세포를 다양한 농도의 MNK 억제제 (0, 0.01, 0.1, 1, 3 및 10 μM)로 동시에 처리하였다. 48시간 후, 배양 상청액을 수거하고, 인간 IL-2 ELISA 듀오세트 (알앤디 시스템즈(R&D Systems), 미네소타주 미네아폴리스)를 사용하여 IL-2의 존재에 대해 샌드위치 ELISA를 통해 검사하였다. Jurkat 세포 상의 PD-1의 수준을 인간 FcR 차단과 함께 인큐베이션함으로써 검사한 다음, 알로피코시아닌 (APC) 접합된 항-PD-1 항체 (시험의 100μl 부피당 5μl, 바이오레전드(Biolegend), 캘리포니아주 샌디에고)와 4℃에서 25분 동안 접촉시키고, 세포를 세척하지 않고, 고정가능한 사멸 세포 염료 (1:10,000; 비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세)를 첨가하고, 4℃에서 추가로 10분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 유동 완충제로 2회 세척하고, 최종적으로 세포를 고정 완충제로 4℃에서 15분 동안 고정시켰다. 고정 후, 세포를 유동 완충제로 2회 세척하고, 유동 완충제 중에 재현탁시키고, 비디 아큐리 C6 유동 세포측정기를 사용하여 형광에 대해 평가하였다. 데이터를 C6 세포측정기 소프트웨어 (비디 바이오사이언시스, 캘리포니아주 산호세) 또는 애튠(Attune) Nxt 세포측정기 (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드)를 사용하여 분석하였다.
PHA 및 PMA를 사용한 Jurkat T 세포의 활성화는 각각 비유도된 세포 (비자극)와 비교하여 자극된 Jurkat 세포 중 약 25-30%의 세포 표면 상의 PD-1의 발현을 유도하고, IL-2 시토카인 생산의 1,000-배 증가를 유도하였다. PHA/PMA 활성화된 Jurkat T 세포의 MNK 억제제로의 처리는 면역 억제 수용체 PD-1의 발현에서, 대조군과 비교하여 최고 농도에서 최대 50% 감소의 농도 의존성 감소를 발생시켰다. 또한, PD-1의 이러한 감소는, MNK 억제제에 의한 MNK 억제가 IL-2 수준에 의해 측정된 바와 같이 시토카인 생산을 변경시키지 않았기 때문에, Jurkat T 세포 활성화 그 자체의 차단으로 인한 것이 아니었다. 마지막으로, 다양한 상이한 MNK 억제제에 의한 MNK 억제는 세포 생존율에 영향을 미치지 않았다. 사실상, Jurkat T 세포 검정에서의 다양한 상이한 MNK 억제제는 세포 생존율에 영향을 미치지 않으면서 면역 체크포인트 억제제를 하향조절하는 능력을 보여주었다. 이들 검정의 결과는 하기 표 1에 제시된다. 이를 위해, PD-1 양성 세포 (10 μM)의 억제의 백분율은 50% 초과는 "+++"로 라벨링되고, 10% 내지 50%는 "++"로 라벨링되고, 10% 미만은 "+"로 라벨링된다 (NA는 "이용가능하지 않음"을 의미함).
수용해도
균질 시스템을 제공하는 용매 중 용질의 용해 현상인 용해도는 목적하는 (예상되는) 약리학적 반응을 위해 체순환에서 화합물의 목적하는 농도를 달성하기 위한 중요한 파라미터 중 하나이다. 우수한 수용해도를 갖는 화합물은 그들이 그들의 높은 용해율 때문에 대상체에의 투여 후 우수한 생체내 생체이용률을 발생시키므로 바람직하다. 우수한 수용해도를 갖는 화합물은 또한 제제 개발, 제제 제조의 용이성 및 제제의 안정성에 기여한다.
고처리량 열역학적 용해도 절차
96-웰 플레이트에서, 각각의 화합물의 10 mM DMSO 스톡 (50 - 100 uL)을 가열된 질소 유동 하에 SPE-96 플레이트 건조기 (상부 유량 = 50 L/분, 온도 = 60℃, 하부 유량 = 20 L/분, 온도 = 80℃)를 사용하여 건조시켰다. DMSO가 완전히 제거된 후, 나머지 물질을 탈이온수, 공복-상태 인공 장액 (FaSSIF, pH 6.5) 및 공복-상태 인공 위액 (FaSSGF, pH 1.6)을 포함한 시험 용매 중에 용해시켰다. 유리 염기로서 제조된 화합물을 1 당량의 TFA가 첨가되는 및 첨가되지 않은 조건 하에 평가하였다. 수용액의 이론상 최대 농도는 10 mM이었다. 각 웰을 마개를 막고, 실온 또는 37℃에서 18시간 기간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 동안 용액의 혼합은 750 rpm에서 플레이트를 진탕시키거나 또는 스터스틱스(StirStix) (스테인레스 스틸 모세관)를 첨가하고 회전 자기 텀블 교반기를 사용하여 혼합물을 교반함으로써 수행하였다. 인큐베이션 기간 후에, 각 웰로부터의 분취물을 여과하였다. 모든 샘플의 용해도를 HPLC-UV에 의해 기지의 농도의 표준과 비교한 후 정량화하였다.
수용해도의 결과는 하기 표 1에 제시된다.
표 1: pEIF4E 신호전달 활성, PD-1 억제 활성 및 수용해도
Figure pct00015
Figure pct00016
본 발명자들은 Mnk 억제제 화합물의 용해율이 (i) 화합물 내 이미다조피리딘을 3- 또는 4-피페리딘으로 치환함으로써; 및 (ii) 화합물 내 피리미딘을 저급 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환함으로써 비교 화합물 4a에 비해 현저하게 개선될 수 있다는 것을 예상치 못하게 밝혀냈다. 이러한 치환 또는 구조적 특색은 분자에서 키랄성을 유도한다.
본 발명의 화합물의 수용해도의 개선은 낮은 pH 환경, 예컨대 위액(gastric fluid) 또는 위액(stomach fluid)에서 특히 상당하다. 예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같이, 화합물 3D, 3K, 3L, 3X, 3Y, rac-1F, 1Fa, 1Fb, rac-2F, 2Fa 및 2Fb는 1.6의 pH 값을 갖는 공복 상태 인공 위액 (FaSSGF)에서 탁월한 용해도를 나타내었다.
중요하게, 개선된 수용해도 뿐만 아니라, 3- 및 4-피페리딘-치환된 화합물은 또한 pEIF4E 신호전달을 억제하는 그의 능력의 형태로 그의 항암 효력을 유지하였다. 일부 경우에, 항암 효력은 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, PD-1을 억제하는 이들 3- 및 4-피페리딘-치환된 화합물의 능력에서 추가로 나타난다.
상기 기재된 다양한 실시양태는 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에 언급되고/거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면들은, 필요한 경우 추가 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 사용하기 위해 변형될 수 있다.
이들 및 다른 변화가 상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되고, 이러한 청구범위가 부여하는 전체 범주의 등가물과 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00017

    여기서:
    X1은 CH2이고 X2는 NR2이거나 또는 X1은 NR2이고 X2는 CH2이고;
    R1은 H, (C1-C4)알킬, 할로겐 또는 시아노이고;
    R2는 H, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)할로알킬이고;
    R3은 (C1-C8)알킬이거나, 또는 R2 및 인접한 R3, 또는 R3 및 인접한 R3은 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로사이클 또는 시클로알킬 고리를 형성하고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    여기서 알킬, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 OH, CN, NH2, NO2, 할로겐, 알킬 및 알콕시로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 NR2이고 X2가 CH2인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 Cl인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 시아노인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R2가 에틸인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R2가 이소프로필인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R2가 tert-부틸인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R2가 3,3,3-트리플루오로프로필인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R2가 2,2-디플루오로에틸인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, R2가 메틸시클로프로판인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, R3이 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 화합물 3A, 3B, 3C, 3D, rac-1F, 3E, 3F, 3G, 3H, 3I, 3J, 3K, 3L, 3M, 3N, 3O, 3P, 3Q, 3R, 3S, 3T, 3U, rac-2F, 3V, 3W, 3X, 3Y, 1Fa, 1Fb, 2Fa, 2Fb, 3Z, 3AA, 3BB, 3CC, 3DD, 3EE, 3FF, 3GG 및 3HH로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 화합물 3D, 3K, 3L, 3X, 3Y, rac-1F, 1Fa, 1Fb, rac-2F, 2Fa 및 2Fb로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염이 아세테이트, 메실레이트, 술페이트, 시트레이트, 옥살레이트, 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 이소티오네이트, 락테이트 및 라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 또는 무기 산 염인 화합물.
  18. (i) 치료 유효량의 적어도 1종의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염; (ii) 이와 조합하여 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. Mnk 의존성 상태를 그의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 치료하는 방법이며, 포유동물에게 치료 유효량의 적어도 1종의 제1항의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Mnk 의존성 상태는 암 또는 염증인 방법.
  20. 고형 종양, 결장직장암, 방광암, 위암, 식도암, 두경부암, CNS 암, 악성 신경교종, 교모세포종, 간세포성암, 갑상선암, 폐암, 비소세포암, 소세포 폐암, 흑색종, 골수종, 췌장암, 췌장 암종, 신세포 암종, 자궁경부암, 요로상피암, 전립선암, 거세-저항성 전립선암, 난소암, 유방암, 삼중-음성 유방암, 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군을 그의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 치료하는 방법이며, 포유동물에게 치료 유효량의 제1항의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
KR1020197026790A 2017-02-14 2018-02-13 피페리딘-치환된 Mnk 억제제 및 그와 관련된 방법 KR20190117013A (ko)

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