KR20080006564A - 프로키네티신 1 수용체 길항제 - Google Patents

프로키네티신 1 수용체 길항제 Download PDF

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KR20080006564A
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스티븐 제이. 코츠
알렉세이 비. 다이아트킨
웨이 헤
조셉 리스코
타마라 에이. 미스코우스키
쟈넷 엘. 랄보브스키
마크 제이. 슐츠
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 신규한 일반식 (I)의 화합물, 및 상기 화합물, 이의 조성물, 중간체 및 유도체를 제조하고, 프로키네티신 1 또는 프로키네티신 1 수용체로 매개되는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
Figure 112007076249054-PCT00066
(I)

Description

프로키네티신 1 수용체 길항제 {PROKINETICIN 1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
관련 출원의 상호 참조:
본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2005년 3월 24일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/665,002호에 대한 우선권을 주장한다.
연방 지원의 연구 또는 개발에 관한 성명:
후술되는 본 발명의 연구 개발은 연방으로부터 지원되지 않았다.
기능성 장질환은 위장 (GI)관의 기관 내의 이상 운동성 및 분비을 포함하고, 복부 불쾌캄/복통을 특징으로 한다. 이들 질환의 기준은 '로마 II 기준'에 있어서의 위장과 전문의에 의해 요약되어 있다. 이들 기준에 따르면, 이들 질환은 흔하고, 기능성 소화불량, 과민성 장증후군 (IBS), 위식도 역류 질환 (GERD) 및 비미란성 역류 질환 (NERD), 및 만성 변비 (결장 무력증, 특발성 가성 폐색증 포함)을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. GERD는 매우 일반적이고, 통상 비심장성 흉통을 수반하며, 제산제 및 운동 촉진제로 치료될 수 있다. IBS는 재발성 변비 및/또는 설사의 존재를 특징으로 하며, 이는 가스 팽창/팽만 및 복부 불쾌캄/복통을 수반할 수 있다 (참조 문헌: Thompson, W. G. and Heaton, K. W. Gastroenterology 1980, 79, 283-288). IBS의 통증 발병은 빈도 변화량 및/또는 변 형태와 관련되어 있으 며, 배변에 의해 완화될 수 있다. IBS는 인구의 10 내지 15%에서 여러 가지 중증도로 일어나는 매우 일반적인 상태이다 (참조 문헌: Saito, Y. A.; Schoenfeld, P.; and Locke, G. R. Am. J. Gastroenterol. 2002, 97, 1910-1915). 통증은 평활근 이완제 및 항우울제로 치료될 수 있다 (참조 문헌: Jackson, J. L; O'Malley, P. G.; Tomkins, G.; Balden, E.; Santoro, J.; and Kroenke, K.; Am. J. Med. 2000, 108, 65-72; Jailwala, J.; Imperiale, T. F.; and Kroenke, K.; Ann. Intern. Med. 2000, 733: 136-147; Akehurst, R. and Kaltenthaler, E. Gut 2001, 48, 272-282; Poynard, T.; Regimbeau, C; and Benhamou, Y.; Aliment Pharmacol. Ther. 2001, 15, 355-361). 중증 설사 우세형 IBS는 알로세트론로 치료되는 반면에, 변비 우세형 IBS는 테가세로드로 치료된다. 기능성 소화불량은 식사에 의해 악화되고, 조기 만복감, 오심 및 구토와 관련된 증상을 가진 상부 소화관의 질환이다. 이의 병인이 알려져 있지 않지만, 운동 촉진제는 IBS의 증상을 완화시킬 수 있다. 일부 환자에 있어서는, GERD/NERD, 기능성 소화불량 및 IBS 간의 증상이 중복된다. IBS 등의 기능성 장질환의 치료는 저 효능을 가지며, 악영향을 미친다. 예를 들면, 알로세트론은 심각한 유해 사례, 허혈성 대장염의 증가를 수반하기 때문에, 리스크 관리 프로그램에 대하여 FDA에 의해 승인되어 있다. 기능성 장질환의 통증을 효과적으로 완화시키는 치료법은 없다.
기능성 질환 이외에도, 염증성 장질환 (IBD)은 일반적이며, 궤양성 대장염 (UC) 및 크론병 (CD)을 포함한다. CD의 유전적 요소가 있을 수 있지만, CD 및 UC의 병인은 알려져 있지 않다.
UC는 염증 및 궤양을 특징으로 하는 결장의 미만성 점막 질환으로, 설사 및 복통을 수반한다. 점막 염증은 직장부로부터 진행하여, 결국은 대장을 통해 확대된다. CD는 가장 빈번하게 원위 소장 (distal small bowel) 및 결장을 포함하는 경벽성 염증이다. 이 염증은 여러 가지 병변의 궤양을 가져올 수 있으며, 중증예에서는 경벽성 반흔 및 만성 염증을 일으킬 수 있다. 전염성의 무조절한 면역 기능은 발병 개시의 원인이 될 수 있다. IBD의 치료법은 코르티코스테로이드, 면역억제제 (아자티오프린, 머캅토푸린, 및 메토트렉세이트) 및 아미노살리실레이트 (5-ASA)를 포함한다. 이러한 요법은 미미킹 (mimicking) 코르티코이드에 의한 면역 기능의 저하, 또는 미지의 작용 메카니즘을 모함한다. 경구 코르티코스테로이드제 사용은 심각한 악영향을 미치는 반면에, 면역억제제 및 아미노살리실레이트는 다만 적당히 효과적이다. 인플릭시맙 (키메라 모노클로널 항암 괴사 인자 항체)는 CD에서 효과적이나, 이의 사용으로 항체가 수반되어, 이의 효능을 감소시킨다. 장 염증을 수반하는 운동 및 분비 이상 또는 통증 감각을 타겟으로 하는 치료법은 없다.
프로키네티신 1 (PK1) 및 프로키네티신 2 (PK2)으로서 알려진 시스테인 풍부 단백질, 및 PK 활성을 갖는 변이체, 단편 및 분자가 확인되었다. 이들은 위장관 평활근을 수축시켜 (참조 문헌: Li, M.; Bullock, C. M.; Knauer, D. J.; Ehlert, F. J.; and Zhou, Q. Y., MoI. Pharmacol. 2001, 59, 692-698), 피딩 (feeding)을 억제시키는 것으로 나타났다 (참조 문헌: Negri, L.; Lattanzi, R.; Giannini, E.; De Felice, M.; Colucci, A. and Melchiorri, P. Brit. J. Pharmacol. 2004, 142, 181-191). PK1 및 PK2는 PK1 및 PK2 수용체에 대하여 작용하며, 이들 관련 PK의 C 말단 고 시스테인 영역의 제한된 구조적 변화가 허용된다. 예를 들면, 키메라 PK, PK 1 및 PK 2의 고 시스테인 영역이 이들 사이에 교환되고, 이의 C 말단 영역의 21개의 잔기 삽입을 포함한 PK2의 스플라이스 변이체는 활성을 보유하였다 (참조 문헌: Bullock, CM; Li J. D.; Zhou, Q. Y.; Mol. Pharmacol. 2004, 65(3), 582-8). PK 변이체는 일차 지각성 뉴런의 수용체에 결합하여, 열 및 기계적 자극에 대한 말초 침해 수용체의 격렬한 감작을 일으킨다 (참조 문헌: Mollay, C; Weschelberger, C.; Mignogna, G.; Negri, L.; Melchiorri, P.; Barra, D.; Kreil, G.; Eur. J. Pharmacol. 1999, 374, 189-196; Negri, L; Lattanzi, R.; Giannini, E.; Metere, A.; Colucci, M.; Barra, D.; Kreil, G.; Melchiorri, P.; Brit. J. Pharmacol. 2002, 137(8), 1147-54).
특허 출원 제PCT/US2004/087054 A2호는 하나 이상의 위산 분비의 징후를 변경하는데 효과적인 양의 프로키네티신 수용체 길항제를 투여함으로써 위산 또는 펩시노겐 분비를 조절하는 방법을 제공한다.
PK1은 내분비선으로부터 유도되는 모세관 내피세포의 증식, 이동 및 천공을 포함한다. PK mRNA의 발현은 스테로이드 생성 선 (steroidogenic gland), 난소, 고환, 부신 및 태반에 한정된다 (참조 문헌: LeCouter, J.; Kowalski, J.; Foster, J.; Hass, P., Zhang, Z.; Dillard-Telm, L, Frantz, G., Rangell, L.; DeGuzman, L.; Keller, G.A.; Peale, F.; Gurney, A.; Hillan, KJ.; Ferrara, N. Nature 2001, 412 (6850), 877-84). 2002년도에, PK1 수용체의 동정으로, 내분비선에서의 혈관신생 조절에 대한 신규한 분자기반이 제공되었다 (참조 문헌: Masuda, Y.; Takatsu, Y.; Terao, Y.; Kumano, S.; Ishibashi, Y.; Suenaga, M.; Abe, M.; Fukusumi, S.; Watanabe, T.; Shintani, Y.; Yamada, T.; Hinuma, S.; Inatomi, N.; Ohtaki, T.; Onda, H.; Fujino, M.; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 293(1), 396-402; LeCouter, J.; Lin, R.; Ferrara, N.; Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2002, 67, 217-21). 예를 들면, PK1의 마우스 고환으로의 아데노바이러스 전달에 의해, 강한 혈관신생 반응이 초래된다 (참조문헌: LeCouter, J.; Lin, R.; Tejada, M.; Frantz, G.; Peale, F.; Hillan, K.J.; Ferrara, N. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003, 100, 2685-90). 최근에, PK1 mRNA는 통상 결장직장 정상점막에서 발현되지 않으나, 결장직장암세포에서 검출된다 (참조 문헌: Goi, T.; Fujioka, M.; Satoh, Y.; Tabata, S.; Koneri, K.; Nagano, H.; Hirono, Y.; Katayama, K.; Hirose, K. and Yamaguchi., Cancer Res. 2004, 64, 1906-1910).
프로키네티신 1 수용체 길항제는 각종 포유동물 병태, 예를 들면 IBS 및 IBD과 관련되어 있는 내장통의 치료 및 예방에 유용하다. 또한, PK1 수용체 길항제는 GERD 또는 다른 형태의 분비성 설사의 치료에 유용하다. 또한, PK1 수용체 길항제는 대장 및 생식기의 암특이적 혈관신생인자의 치료에 유용하다.
본 발명의 목적은 프로키네티신 1 수용체 길항제를 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 프로키네티신 1 수용체로 매개되는 증상을 치료하거나 개선하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 프로키네티신 1 수용체 길항제로서 유용한 본 발명의 화합물을 포함하는 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 것 이다.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007076249054-PCT00001
상기식에서,
A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이나; 단, A1은 피페리딘-4-일, N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 또는 N-메틸-피페리딘-3-일 이외의 것이며; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 -6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐아미노, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 포르밀, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1 - 6알킬아미노술포닐, 및 디(C1-6알킬)아미노술포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r- 또는 -CH2CH2X(CH2)S-이나, 단, A1이 수소인 경우에는, r은 4 이상이며;
r은 1 내지 5의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이며;
X는 O 또는 S이고;
D는 -P-A2이며; A2가 수소인 경우에는, P는 -(CH2)4-6-이며, A2가 수소 이외의 것인 경우에는, P는 -(CH2)1-2- 또는 -CH2CH=CH-이고;
A2는 수소; 벤조디옥살릴; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; C3 - 8사이클로알킬; 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 벤조디옥살릴, 헤테로아릴, 및 C3 - 8사이클로알킬은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
단, A2의 2개 이하의 치환기는 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, 또는 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐; 아릴(C1-6)알콕시 또는 페닐로 치환된 페닐; 또는 메타 위치에서 시아노로 치환된 페닐 이외의 것이고;
또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -CH2-인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -(CH2)2-인 경우에는, A2는 4-메톡시-페닐 이외의 것이며;
W는 N 또는 C(Rw) (여기서, Rw는 H 또는 C1 - 2알킬이다)이고;
L2는 이의 질소 원자를 통해 일반식 (I)의 트리아진 환에 결합되는 피롤리디닐 또는 피페리디닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이며, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 탄소 원자가 -(CH2)0-2-;
-NH-C5 - 7사이클로알킬-(CH2)0-2- (C5 - 7사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
-X1-(CH2)u-X2-(CH2)v- (여기서, u는 1 내지 3의 정수이고; v는 1 내지 4의 정수이나; 단, X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, u는 1이고, v는 2 내지 4이다);
-X2-(CH2)0-4-;
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-;
-NH(CH2)1-4C(=O)- (단, Rb, Rc, 또는 Rd 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, m은 0이다);
-NHC(=O)-(CH2)1-4-;
-C(=O)NH(CRyRz)2-5-; 및
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, Rx는 수소이다)로 치환되고;
X1은 -NH-, O, S, 또는 직접 결합이고, W가 N인 경우에는 X1은 O 이외의 것이며;
X2는 -CH=CH-이고;
X3는 O, S, NH, 또는 C=O이며;
Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이나;
단, 모든 경우의 L2는 길이가 7개의 원자를 초과하지 않고;
또한 L2가 -X2-(CH2)0-4- 또는 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-인 경우에는, Rw는 수소이며;
Q는 -(O)mN(Ra)-G이고; m은 O 또는 1이며;
G는 -C(=NRb)NRcRd이고;
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 또는 C3 - 6알키닐이며, 수소 이외의 Ra 및 Rd의 치환기는 하이드록시, C1 - 4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
Rb는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C2 - 6알콕시카보닐, 또는 시아노이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
Rc는 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C3 - 10알키닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, 및 C2 - 10알키닐은 하이드록시, C1 - 6알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 아릴 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1 - 6알킬, 플루오르화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1 - 6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐아미노, 포르밀, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1 - 6알킬아미노술포닐, 및 디(C1-6알킬)아미노술포닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 환 내에 임의로 1 내지 2개의 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환은 옥소로 임의로 치환되나;
단, 모든 경우에, 단 1개의 환이 임의로 Ra와 Rb 사이, Rb와 Rc 사이, 또는 Rc와 Rd 사이에 존재한다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 사용된다.
"C a-b " (여기서, a 및 b는 정수이다)는 탄소 원자수가 a, b를 포함하여 a 내지 b인 라디칼을 말한다. 예를 들면, C1 -3은 탄소 원자수가 1, 2 또는 3인 라디칼을 나타낸다.
치환기에 관하여, 용어 "독립적으로"는 상기 치환기가 하나 이상 가능한 경우에, 상기 치환기는 서로 같거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서, 탄소 원자의 지정된 수 (예를 들면, C1 -8)는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬 부분의 탄소 원자수 또는 알킬이 이의 접두 어근으로서 나타나는 큰 치환기의 알킬 부분을 의미한다.
달리 지적하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 탄소 원자수가 1 내지 8이거나 이 범위 내의 수인 직쇄상 및 분지상 탄소 쇄를 말한다. 용어 "알콕시"는 -O알킬 치환기이며, 알킬은 상술한 바와 같다. 유사하게는, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 탄소 원자수가 2 내지 8이거나 이 범위 내의 수인 직쇄상 및 분지상 탄소 쇄를 말하며, 알케닐 쇄는 쇄 내에 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 알키닐 쇄는 쇄 내에 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다. 알킬 및 알콕시 쇄는 탄소 원자가 치환될 수 있다. (C1 - 6알킬)2아미노- 등의 다중 알킬기를 치환기에 있어서, 디알킬아미노의 C1 - 6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
"할로겐화 알킬"은 모 (parent) 알킬로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 포화 분지쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 말하며; 모 알킬 쇄는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 것을 포함하며, 할로겐 원자로 치환되는 1개 이상의 수소 원자와 함께, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 할로겐화 알킬기는 트리플루오로메틸로 치환된 알킬 및 퍼플루오르화 알킬을 포함하며; 더욱 바람직한 플루오르화 알킬은 트리플루오로메틸을 포함한다.
"할로겐화 알콕시"는 할로겐화 알킬로부터 유도되는 라디칼을 의미하며, 라디칼은 모 구조체에 결합하기 위해 1개의 열린 원자가를 갖는 산소 원자에 결합되어 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자수가 2 내지 20인 (바람직하게는 탄소 원자수가 3 내지 14인) 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 환을 말한다. 이러한 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 용어 "사이클로알킬"은 벤젠 환에 융합된 사이클로알킬 환 (벤조 융합된 사이클로알킬), 헤테로아릴 융합된 사이클로알킬을 형성하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환 (O, S 또는 N 중 하나, 및 임의로, 1개의 추가의 질소를 포함)을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1 내지 4개의 멤버가 질소인 5 내지 10개의 멤버로 된 비방향족 환 또는 0, 1 또는 2개의 멤버가 질소이고, 2개 이하의 멤버가 산소 또는 황인 5 내지 10개의 멤버로 된 비방향족 환을 말하며; 임의로, 환은 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 벤젠 환 (벤조 융합된 헤테로사이클릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴 환 (O, S 또는 N 중 하나, 및 임의로, 1개의 추가의 질소를 포함), 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 환, 5원 내지 7원 헤테로사이클릴 환 (상술한 바와 동일한 정의를 가지나 추가의 융합 환은 선택되지 않음)에 융합되거나, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴 환의 결합 탄소와 함께 융합되어 스피로 부분을 형성하는 헤테로사이클릴 환을 포함한다. 본 발명의 이 화합물에 관해서는, 헤테로사이클릴 환을 형성하는 탄소 원자 환 멤버는 완전 포화된다. 본 발명의 다른 화합물은 부분 포화 헤테로사이클릴 환을 가질 수 있다. 또한, 헤테로사이클릴은 바이사이클릭 환을 형성하도록 가교된 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 바람직한 부분 포화 헤테로사이클릴 환은 1개 내지 2개의 이중 결합을 가질 수 있다. 이러한 화합물은 충분히 방향족성을 나타내지 않는 것으로 보여지며, 헤테로아릴 화합물로 명명되지 않는다. 헤테로사이클릴기의 예로는 피롤리닐 (2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐 포함), 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 6개의 탄소 멤버로 된 불포화 방향족 모노사이클릭 환 또는 10 내지 14개의 탄소 멤버로 된 불포화 방향족 폴리사이클릭 환을 말한다. 이러한 아릴 환의 예로는 페닐, 나프탈레닐 또는 안트라세닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명을 실시하기 위한 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프탈레닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 환이 탄소 원자로 구성되고, 적어도 하나의 헤테로원자 멤버를 갖는 5 내지 6개의 멤버로 된 방향족 환을 말한다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황을 포함한다. 5원환의 경우에는, 헤테로아릴 환은 질소, 산소 또는 황 중 하나의 멤버를 포함하고, 또한 3개 이하의 추가의 질소를 포함할 수 있다. 6원환의 경우에는, 헤테로아릴 환은 1 내지 3개의 질소 원자를 포함할 수 있다. 6원환이 3개의 질소를 갖는 경우에 관해서는, 기껏해야 2개의 질소 원자가 인접한다. 용어 "헤테로아릴"은 벤젠 환에 융합된 헤테로아릴 환 (벤조 융합된 헤테로아릴), 5원 또는 6원 헤테로아릴 환 (O, S 또는 N 중 하나, 및 임의로, 1개의 추가의 질소를 포함), 5원 내지 7원 사이클로알킬 환 또는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환 (상술한 바와 동일한 정의를 가지나 추가의 융합 환은 선택되지 않음)을 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않으며; 융합된 헤테로아릴기로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴나졸리닐을 들 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다 (예를 들면, 벤질, 페네틸). 유사하게는, 용어 "'아릴알콕시"는 아릴기로 치환된 알콕시기를 나타낸다 (예를 들면, 벤질옥시).
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다. 다수의 할로겐으로 치환되는 치환기는 안정한 화합물을 제공하는 방식으로 치환된다.
용어 "옥소"는 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 탄소 또는 황 원자에 대한 O=를 말한다. 예를 들면, 프탈이미드 및 사카린은 옥소 치환기를 갖는 화합물의 예이다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들의 접두 어근이 치환기의 이름에 나타날 때마다 (예를 들면, 아릴알킬, 알킬아미노), "알킬" 및 "아릴"에 주어진 상술한 제한사항을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 탄소 원자의 지정된 수 (예를 들면, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분의 탄소 원자수 또는 알킬이 이의 접두 어근으로서 나타나는 큰 치환기의 알킬 부분을 의미한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 관해서는, 탄소 원자의 지정된 수는 개별적으로 지정된 범위에 포함되는 모든 독립 멤버 및 지정된 범위 내의 범위의 모든 조합을 포함한다. 예를 들면, C1 - 6알킬은 개개의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실, 및 이들의 서브컴비네이션을 포함한다 (예를 들면, C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5, C2 -6, C3 -6, C4 -6, C5 -6, C2 -5 등).
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 온 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 질환 또는 장애의 증상을 경감하는 것을 포함하는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 나타내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실"은 알킬카보닐 치환기를 말한다.
본 명세서를 통하여, 지정된 측쇄의 말단 부분이 첫번째로 기재되고, 결합점 방향으로 인접 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들면 "페닐C1 - 6알킬아미노카보닐C1-6알킬" 치환기는 다음 화학식의 기를 말한다.
Figure 112007076249054-PCT00002
본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007076249054-PCT00003
상기식에서,
A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이나; 단, A1은 피페리딘-4-일, N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 또는 N-메틸-피페리딘-3-일 이외의 것이며; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 -6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 -6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐아미노, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 포르밀, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1 - 6알킬아미노술포닐, 및 디(C1-6알킬)아미노술포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r- 또는 -CH2CH2X(CH2)S-이나, 단, A1이 수소인 경우에는, r은 4 이상이며;
r은 1 내지 5의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이며;
X는 O 또는 S이고;
D는 -P-A2이며; A2가 수소인 경우에는, P는 -(CH2)4-6-이며, A2가 수소 이외의 것인 경우에는, P는 -(CH2)1-2- 또는 -CH2CH=CH-이고;
A2는 수소; 벤조디옥살릴; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; C3 - 8사이클로알킬; 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 벤조디옥살릴, 헤테로아릴, 및 C3 - 8사이클로알킬은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
단, A2의 2개 이하의 치환기는 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, 또는 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐; 아릴(C1-6)알콕시 또는 페닐로 치환된 페닐; 또는 메타 위치에서 시아노로 치환된 페닐 이외의 것이고;
또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -CH2-인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -(CH2)2-인 경우에는, A2는 4-메톡시-페닐 이외의 것이며;
W는 N 또는 C(Rw) (여기서, Rw는 H 또는 C1 - 2알킬이다)이고;
L2는 이의 질소 원자를 통해 일반식 (I)의 트리아진 환에 결합되는 피롤리디닐 또는 피페리디닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이며, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 탄소 원자가 -(CH2)0-2-;
-NH-C5 - 7사이클로알킬-(CH2)0-2- (C5 - 7사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
-X1-(CH2)u-X2-(CH2)v- (여기서, u는 1 내지 3의 정수이고; v는 1 내지 4의 정수이나; 단, X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, u는 1이고, v는 2 내지 4이다);
-X2-(CH2)0-4-;
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-;
-NH(CH2)1-4C(=O)- (단, Rb, Rc, 또는 Rd 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, m은 0이다);
-NHC(=O)-(CH2)1-4-;
-C(=O)NH(CRyRz)2-5-; 및
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, Rx는 수소이다)로 치환되고;
X1은 -NH-, O, S, 또는 직접 결합이고, W가 N인 경우에는 X1은 O 이외의 것이며;
X2는 -CH=CH-이고;
X3는 O, S, NH, 또는 C=O이며;
Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이나;
단, 모든 경우의 L2는 길이가 7개의 원자를 초과하지 않고;
또한 L2가 -X2-(CH2)0-4- 또는 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-인 경우에는, Rw는 수소이며;
Q는 -(O)mN(Ra)-G이고; m은 O 또는 1이며;
G는 -C(=NRb)NRcRd이고;
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 또는 C3 - 6알키닐이며, 수소 이외의 Ra 및 Rd의 치환기는 하이드록시, C1 - 4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
Rb는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C2 - 6알콕시카보닐, 또는 시아노이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
Rc는 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C3 - 10알키닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, 및 C2 - 10알키닐은 하이드록시, C1 - 6알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 아릴 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1 - 6알킬, 플루오르화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐아미노, 포르밀, C1 - 6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1 - 6알킬아미노술포닐, 및 디(C1-6알킬)아미노술포닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 환 내에 임의로 1 내지 2개의 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환은 옥소로 임의로 치환되나;
단, 모든 경우에, 단 1개의 환이 임의로 Ra와 Rb 사이, Rb와 Rc 사이, 또는 Rc와 Rd 사이에 존재하고;
또한, 일반식 (I)의 화합물은 A1이 페닐이고, L이-CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 NH(CH2)2-이고, Q가-NHC(=NH)NH2인 화합물 이외의 것이다.
본 발명의 실시형태는:
a) A1이 수소; 아릴; 헤테로아릴; 또는 C5 - 8사이클로알킬이고; 수소 이외의 A1의 치환기가 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1-6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐아미노, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 포르밀, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1 - 6알킬아미노술포닐, 및 디(C1-6알킬)아미노술포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
b) A1이 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이나; 단, A1이 피페리딘-4-일, N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 또는 N-메틸-피페리딘-3-일 이외의 것이며; 수소 이외의 A1의 치환기가 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1-6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
c) A1이 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이며; 수소 이외의 A1의 치환기가 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
d) A1이 수소, 치환된 페닐, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티오페닐, 또는 사이클로펜틸이며; 수소 이외의 A1의 치환기가 임의로 치환되고, 페닐이 C1 - 4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 4알킬, 할로겐화 C1 - 4알콕시, 메틸티오, C1 -4알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
e) A1이 치환된 페닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이며; 페닐이 C1 -4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 4알킬, 할로겐화 C1 - 4알콕시, 메틸티오, C1 - 4알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되고, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 및 티오페닐이 상술한 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
f) A1이 페닐 또는 벤조푸라닐이고; 페닐이 파라 위치, 또는 메타 및 파라 위치에서 에틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 니트로, 디플루오로메톡시, 및 메틸티오로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되며;
g) L1이 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이나; 단, A1이 수소인 경우에는, r은 4 이상이고;
h) L1이 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 및 C2 - 4알키닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이나, 단, A1이 수소 이외의 것인 경우에는, r은 1 내지 3이거나; A1이 수소인 경우에는, r은 4 이상이며;
i) L1이 메틸 및 알릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이나; 단, A1이 수소 이외의 것인 경우에는, r은 1 내지 3이고;
j) L1이 메틸 또는 알릴로 임의로 치환되는 -CH2-이며;
k) P가 -CH2-이고;
l) A2가 수소; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; C3 - 8사이클로알킬; 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1 -6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴 및 C3-8사이클로알킬이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
단, A2의 2개 이하의 치환기가 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, 또는 융합되지 않은 C3-6사이클로알킬옥시이며;
A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2가 비치환된 페닐; 아릴(C1-6)알콕시 또는 페닐로 치환된 페닐; 또는 메타 위치에서 시아노로 치환된 페닐 이외의 것이며;
또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2가 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -CH2-인 경우에는, A2가 메타 위치에서 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
또한, A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -(CH2)2-인 경우에는, A2가 4-메톡시-페닐 이외의 것이며;
또한, A2가 수소인 경우에는, P가 -(CH2)4-6-이고, A2가 수소 이외의 것인 경우에는, P가 -(CH2)1-2- 또는 -CH2CH=CH-이고;
m) A2가 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; 융합되지 않은 C3 - 8사이클로알킬; 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1-6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴 및 융합되지 않은 C3 - 8사이클로알킬이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1-6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나; 단, A2의 2개 이하의 치환기가 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2가 비치환된 페닐 이외의 것이며;
또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2가 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
A1이 3,4-디클로로-페닐인 경우에는, A2가 메타 위치에서 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
또한, A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -(CH2)2-인 경우에는, A2가 4-메톡시-페닐 이외의 것이며;
n) A2가 푸라닐; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 또는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 하이드록시, 아미노, 아미노카보닐, C1 - 3알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이고; 푸라닐, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일이 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 하이드록시, 아미노, 아미노카보닐, C1 - 3알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
단, A2의 2개 이하의 치환기가 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2가 비치환된 페닐 이외의 것이며;
또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2가 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
A1이 3,4-디클로로-페닐인 경우에는, A2가 메타 위치에서 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
o) A2가 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노카보닐, 및 메틸카보닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일이 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노카보닐, 및 메틸카보닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되나;
단, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2가 비치환된 페닐 이외의 것이며;
또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2가 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
A1이 3,4-디클로로-페닐인 경우에는, A2가 메타 위치에서 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
p) A2가 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 파라 위치에서 치환되는 페닐이거나; A2가 메톡시로 치환되는 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이며;
q) W가 N 또는 C(Rw) (여기서, Rw는 H이다)이고;
r) L2가 -NH-C5 - 7사이클로알킬-(CH2)0-2- (단, C5 - 7사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
-X2-(CH2)0-4-;
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-;
-NH(CH2)1-4C(=O)- (단, Rb, Rc, 또는 Rd 중 적어도 하나는 수소가 아니고, m은 0이다);
-NHC(=O)-(CH2)1-4-;
-C(=O)NH(CRyRz)2-5-; 및
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, CH(Rx)의 Rx는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이며;
X1이 -NH-, O, S, 또는 직접 결합이고, W가 N인 경우에는 X1이 O 이외의 것이며;
X2가 -CH=CH-이고;
X3가 O, S, NH, 또는 C=O이며;
Rx, Ry, 및 Rz가 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이나;
단, 모든 경우의 L2는 길이가 7개의 원자를 초과하지 않고;
또한 L2가 -X2-(CH2)0-4- 또는 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-인 경우에는, Rw가 수소이며;
s) L2가 -NH-C5 - 6사이클로알킬-(CH2)0-2- (단, C5 - 6사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (여기서, X1은 -NH-, O, 또는 S이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이며; W가 N인 경우에는 X1이 O 이외의 것이다);
-C(=O)NH(CH2)2-; 및
-X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이나;
단, L2가 -C(=O)NH(CH2)2-인 경우에는, Rw가 수소이고;
t) L2가 -NH-사이클로헥실-(CH2)0-2- (Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (여기서, X1은 -NH- 또는 S이고; Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다); 및
-X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이며;
u) L2가 -NH-사이클로헥실-(CH2)0-2- (Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 -NH- 또는 S이고; Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다); 및
-X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이고;
v) m이 0이며;
w) Ra 및 Rd가 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고, C1 - 6알킬이 하이드록시, C1-4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
x) Ra 및 Rd가 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고, C1 - 3알킬이 하이드록시, C1-4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
y) Ra 및 Rd가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나; Ra 및 Rc가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
z) Ra 및 Rd가 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
aa) Rb가 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알콕시카보닐, 또는 시아노이거나; Rb 및 Rc가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
bb) Rb가 수소 또는 C1 - 4알킬이거나; Rb 및 Rc가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
cc) Rb가 수소이고;
dd) Rc가 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 아미노, 아릴카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며; C1 - 10알킬이 C1 - 4알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고; Rc의 아릴 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기가 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1 - 6알킬, 플루오르화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 환 내에 임의로 1 내지 2개의 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환이 옥소로 임의로 치환되며;
ee) Rc가 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 헤테로사이클릴, 아릴카보닐, 페닐, 또는 헤테로아릴이고; C1 - 6알킬이 C1 - 3알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 아릴 함유, 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기가 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1 - 6알킬, 플루오르화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환이 옥소로 임의로 치환되며;
ff) Rc가 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐카보닐, 페닐, 또는 헤테로아릴이고; C1 - 6알킬이 C1 - 3알콕시, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기가 C1-6알킬, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 플루오르화 C1 - 3알콕시, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
gg) Rc가 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 사이클로헥실, 페닐카보닐, 페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 또는 피리디닐이며; C1 - 4알킬이 C1 - 3알콕시, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고; Rc의 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기가 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 플루오르화 C1 -3알콕시, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
hh) Rc가 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 사이클로헥실, 페닐카보닐, 페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 또는 피리디닐이고; C1 - 4알킬이 메톡시, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기가 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메톡시, 니트로, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하나;
단, 모든 경우에, 단 1개의 환이 임의로 Ra와 Rb 사이, Rb와 Rc 사이, 또는 Rc와 Rd 사이에 존재하고;
상술한 a) 내지 hh)의 조합인 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007076249054-PCT00004
상기식에서,
A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이나; 단, A1은 피페리딘-4-일, N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 또는 N-메틸-피페리딘-3-일 이외의 것이며; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 -6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 -6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이나, 단, A1이 수소인 경우에는, r은 4 이상이며;
r은 1 내지 5의 정수이고;
A2가 수소인 경우에는, P는 -(CH2)4-6-이며, A2가 수소 이외의 것인 경우에는, P는 -(CH2)1-2- 또는 -CH2CH=CH-이며;
A2는 수소; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; C3 - 8사이클로알킬; 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1 -6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이고; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴 및 C3-8사이클로알킬은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
단, A2의 2개 이하의 치환기는 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, 또는 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐; 아릴(C1-6)알콕시 또는 페닐로 치환된 페닐; 또는 메타 위치에서 시아노로 치환된 페닐 이외의 것이고;
또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-(CH2)3- (여기서, X1은 NH이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -CH2-인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -(CH2)2-인 경우에는, A2는 4-메톡시-페닐 이외의 것이며;
W는 N 또는 CH이고;
L2는 -NH-C5 - 7사이클로알킬-(CH2)0-2- (단, C5 - 7사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
-X2-(CH2)0-4-;
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-;
-NH(CH2)1-4C(=O)- (단, Rb, Rc, 또는 Rd 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, m은 0이다);
-NHC(=O)-(CH2)1-4-;
-C(=O)NH(CRyRz)2-5-; 및
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, CH(Rx)의 Rx는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이고;
X1은 -NH-, O, S, 또는 직접 결합이고, W가 N인 경우에는 X1은 O 이외의 것이며;
X2는 -CH=CH-이고;
X3는 O, S, NH, 또는 C=O이며;
Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이나;
단, 모든 경우의 L2는 길이가 7개의 원자를 초과하지 않고;
또한 L2가 -X2-(CH2)0-4- 또는 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-인 경우에는, Rw는 수소이며;
m은 O 또는 1이고;
G는 -C(=NRb)NRcRd이며;
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고, C1 - 6알킬은 하이드록시, C1 - 4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
Rb는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알콕시카보닐, 또는 시아노이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
Rc는 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 아미노, 아릴카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; C1 - 10알킬은 C1 - 4알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 아릴 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1 - 6알킬, 플루오르화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 환 내에 임의로 1 내지 2개의 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환은 옥소로 임의로 치환되나;
단, 모든 경우에, 단 1개의 환이 임의로 Ra와 Rb 사이, Rb와 Rc 사이, 또는 Rc와 Rd 사이에 존재한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서,
A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 피페리디닐 이외의 헤테로사이클릴이고; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 -6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L1은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 및 C2 - 4알키닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이나, 단, A1이 수소 이외의 것인 경우에는, r은 1 내지 3이거나; A1이 수소인 경우에는, r은 4 또는 5이며;
P는 -CH2-이고;
A2는 푸라닐; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 또는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 하이드록시, 아미노, 아미노카보닐, C1 - 3알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 푸라닐, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 하이드록시, 아미노, 아미노카보닐, C1 - 3알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
단, A2의 2개 이하의 치환기가 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐 이외의 것이며;
또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
A1이 3,4-디클로로-페닐인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
W는 N 또는 CH이고;
L2는 -NH-C5 - 6사이클로알킬-(CH2)0-2- (단, C5 - 6사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (여기서, X1은 -NH-, O, 또는 S이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이며; W가 N인 경우에는 X1은 O 이외의 것이다);
-C(=O)NH(CH2)2-; 및
-X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이나;
단, L2가 -C(=O)NH(CH2)2-인 경우에는, Rw는 수소이고;
m은 O 또는 1이며;
G는 -C(=NRb)NRcRd이고;
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고, C1 - 3알킬은 하이드록시, C1 - 4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
Rb는 수소 또는 C1 - 4알킬이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
Rc는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 헤테로사이클릴, 아릴카보닐, 페닐, 또는 헤테로아릴이고; C1 - 6알킬은 C1 - 3알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 아릴 함유, 페닐 함유, 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1 - 6알킬, 플루오르화 C1 -6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환은 옥소로 임의로 치환되나;
단, 모든 경우에, 단 1개의 환이 임의로 Ra와 Rb 사이, Rb와 Rc 사이, 또는 Rc와 Rd 사이에 존재한다.
본 발명의 다른 측면은 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서,
A1은 치환된 페닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이며; 페닐은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 4알킬, 할로겐화 C1 - 4알콕시, 메틸티오, 아미노, 시아노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되고, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 및 티오페닐은 상술한 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
L1은 메틸 및 알릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이고, r은 1 내지 3이고;
A2는 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노카보닐, 및 메틸카보닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노카보닐, 및 메틸카보닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되나; 단, A1이 3,4-디클로로-페닐인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
P는 -CH2-이고;
W는 N 또는 CH이며;
L2는 -NH-사이클로헥실-(CH2)0-2- (Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (여기서, X1은 -NH- 또는 S이고; Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다); 및
-X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이며;
m은 O이고;
G는 -C(=NRb)NRcRd이며;
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
Rb는 수소이며;
Rc는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐카보닐, 페닐, 또는 헤테로아릴이고; C1 - 6알킬은 C1 - 3알콕시, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 플루오르화 C1 - 3알콕시, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하나;
단, 모든 경우에, 단 1개의 환이 임의로 Ra와 Rb 사이, Rb와 Rc 사이, 또는 Rc와 Rd 사이에 존재한다.
본 발명의 또 다른 측면은 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서,
A1은 페닐 또는 벤조푸라닐이고; 페닐은 4 위치, 또는 3 및 4 위치에서 에틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 니트로, 디플루오로메톡시, 및 메틸티오로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
L1은 메틸 또는 알릴로 임의로 치환되는 -CH2-이며;
A2는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 파라 위치에서 치환되는 페닐이거나; A2는 메톡시로 치환되는 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고;
P는 -CH2-이며;
W는 N 또는 CH이고;
L2는 -NH-사이클로헥실-(CH2)0-2- (Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (여기서, X1은 -NH- 또는 S이고; Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다); 및
-X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이며;
m은 O이고;
G는 -C(=NRb)NRcRd이며;
Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
Rb는 수소이며;
Rc는 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 사이클로헥실, 페닐카보닐, 페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 또는 피리디닐이고; C1 - 4알킬은 C1 - 3알콕시, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고; Rc의 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 플루오르화 C1 - 3알콕시, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 A1, L1, D, W, L2, 및 Q가 본 발명에 정의된 바와 같은 표 1의 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
(표 1)
Figure 112007076249054-PCT00005
Figure 112007076249054-PCT00006
Figure 112007076249054-PCT00007
Figure 112007076249054-PCT00008
Figure 112007076249054-PCT00009
Figure 112007076249054-PCT00010
Figure 112007076249054-PCT00011
Figure 112007076249054-PCT00012
Figure 112007076249054-PCT00013
Figure 112007076249054-PCT00014
Figure 112007076249054-PCT00015
Figure 112007076249054-PCT00016
Figure 112007076249054-PCT00017
주) phenyl: 페닐; fluoro: 플루오로; methoxy: 메톡시; furan-2-yl: 푸란-2-일; trifluoromethyl: 트리플루오로메틸; butyl: 부틸; pyridin-4-yl: 피리딘-4-일; ethoxy: 에톡시; dichloro: 디클로로; trifluoromethoxy: 트리플루오로메톡시; chloro: 클로로; aminocarbonyl: 아미노카보닐; methylcarboxyl: 메틸카복실; methylthio: 메틸티오; propyl: 프로필; cyclopentyloxy: 사이클로펜틸옥시; ethyl: 에틸; difluoro: 디플루오로; cis-racemic: 시스 라세미체; trans: 트랜스; cyclohexyl: 사이클로헥실; dihydro: 디하이드로; imidazol: 이미다졸; -yl: -일; pyrrolindin: 피롤린딘; imidazolid: 이미다졸리드; allyl: 알릴; mixture: 혼합물; nitro: 니트로; amino; 아미노; pyridin: 피리딘; morpholin: 모르폴린; eth-: 에트-; prop-: 프로프-; benzodioxol: 벤조디옥솔; cyano: 시아노; carboxy: 카복시; butoxy: 부톡시; bromo: 브로모; decanyl: 데카닐; hydroxy: 하이드록시; thiazol: 티아졸; adamantan: 아다만탄; pyrimidin: 피리미딘; butyloxy: 부틸옥시; tetrahydro: 테트라하이드로; quinazolin: 퀴나졸린
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제용으로는, 본 발명의 화합물의 염은 무독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 말한다 (참조: International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). 그러나, 당업계에 공지된 다른 염은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 것이다. 대표적인 무기산 또는 유기산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클로헥산술팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 대표적인 유기 또는 무기 염기로는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염기성 또는 양이온성 염을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체 내에서 요구된 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시되어 있는 화합물 또는 구체적으로 개시되어 있지 않으나, 환자에게 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환하는 화합물을 이용한 개시된 각종 질환의 치료를 포함할 것이다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조에 관한 통상적인 절차는 예를 들면, 문헌 [참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우에는, 이는 따라서 에난티오머로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에는, 이는 또한 다이아스테레오머로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함됨을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 결정성 형상은 다형체로서 존재할 수 있고, 그 자체로서 본 발명의 범위 내에 포함되도록 한 것이다. 또한, 일부 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 범용 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함되도록 한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조 프로세스로, 입체 이성질체의 혼합물을 생성하는 경우에는, 이들 이성질체는 분취 크로마토그래피 등의 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조될 수 있거나, 각각의 에난티오머는 에난티오 특이적 합성 (enantiospecific synthesis) 또는 분해에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들면, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-1-타르타르산 등의 광학적으로 활성인 산과의 염 생성, 이어서 유리 염기의 분별 결정 및 재생에 의해 다이아스테레오머 쌍의 생성 등의 표준 기법에 의해 이들의 성분 에난티오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 다이아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 생성 후, 키랄 보조제의 크로마토그래프 분리 및 제거에 의해 분해될 수 있다. 또는 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 프로세스시에, 관련된 분자 상의 민감한 기 또는 반응기를 보호할 필요가 있고/있거나 바람직할 수 있다. 이것은 문헌 [참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 바와 같은 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물 (이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물 포함)이 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 일반적으로 대상으로 하는 투여 경로 및 표준 약제학적 또는 수의학적 진료에 관하여 선택되는 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
일례로서, 본 발명의 약제학적 및 수의학적 조성물에 있어서, 본 발명의 조성물은 적절한 결합제, 윤활제, 현탁제, 코팅제, 및/또는 가용화제와 혼합될 수 있다.
본 발명의 정제 또는 캡슐은 필요에 따라 한 번에 한 개씩 또는 2개 이상 투여될 수 있다. 또한 화합물을 서방성 제제 형태로 투여할 수도 있다.
또는, 일반식 (I)의 화합물은 흡입에 의해 또는 좌제 또는 페서리 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포제의 형태로 국소적으로 사용될 수 있다. 경피 투여의 또 하나의 수단은 스킨 패치를 사용하는 것이다. 예를 들면, 이들은 폴리에틸렌글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼으로 구성되는 크림에 혼입될 수 있다. 이들은 또한 필요에 따라, 안정화제 및 방부제와 함께 화이트 왁스 또는 화이트 소프트 파라핀 베이스로 구성되는 연고에, 1 내지 10 중량%의 농도로 혼입될 수 있다.
사용 목적에 따라서는, 바람직하게는 조성물은 전분 또는 락토스 등의 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 캡슐 또는 오블레 (ovule) 단독으로 또는 부형제와의 이의 혼합물로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁제의 형태로 경구 투여된다.
또한, 조성물 (및 화합물 단독)은 비경구, 예를 들면 해면체내, 정맥내, 근육내, 또는 피하로 주사될 수 있다. 이 경우에는, 조성물은 적절한 담체 또는 희석제를 포함할 것이다.
비경구 투여에 관해서는, 조성물은 다른 물질, 예를 들면 혈액과 등장인 용액을 형성하기에 충분한 염 또는 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용되는 것이 가장 바람직하다.
구강 또는 설하 투여에 관해서는, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 트로치 제의 형태로 투여될 수 있다.
또 하나의 일례로서, 활성 성분으로서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물을 약제학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로 (예를 들면, 경구, 비경구)에 따라 다종 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁제, 엘릭시르 및 용액 등의 액체 경구 제제의 경우에는, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 분제, 캡슐 및 정제 등의 고체 경구 제제의 경우에는, 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절하도록 당 등의 물질로 코팅되거나, 또는 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 관해서는, 담체는 통상 멸균수로 구성될 것이며, 다른 성분은 용해성 또는 보존성을 증가시키도록 가해질 수 있다. 주사용 현탁제 또는 주사제는 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 1일 1회의 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 투여량은 1일 2, 3 또는 4회로 분할하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 적절한 비강내 비히클의 국부 사용 또는 경피 스킨 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는, 용량 투여는 물론 용법을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 사용되는 치료학적 유효량은 투여량 범위가 평균 (70 kg) 인간에 대하여 1일당 활성 성분이 약 0.001 mg 내지 약 1,000 mg, 특히 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 또는 특히 약 1 mg 내지 약 250 mg이다.
경구 투여를 위해서는, 약제학적 조성물은 바람직하게는 치료 대상에게 증상에 대한 투여량의 조절을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
또한, 본 발명의 활성 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량이 원하는 효과에 따라 다를 것이다라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여할 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있고, 사용된 특정 화합물, 투여 방법, 제제 강도 및 질병상태의 진행도에 따라 다를 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 다이어트 및 투여 시간을 포함하여, 치료할 특정 대상과 관련된 인자로 인해, 용량을 적절한 치료 레벨로 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균 케이스의 예이다. 물론, 고 용량 또는 저 용량 범위가 유리한 개별적인 경우가 있을 수 있고, 이러한 것도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 상술한 조성물 및 용법 또는 프로키네티신 수용체 길항제로서의 본 발명의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상에게 요구될 때마다 당업계에 확정된 조성물 및 용법에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 및 수의학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 팩 또는 키트를 제공한다. 임의로, 이들 용기에는 약제학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서가 부착될 수 있고, 그러한 통지서는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 관한 기관의 승인을 나타낸다.
프로키네티신 1 수용체의 길항제로서의 일반식 (I)의 화합물은 질환 또는 증상이 하나 이상의 프로키네티신 1 수용체의 길항작용에 의해 영향을 받는 포유동물의 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 유용하다. 이러한 방법은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 일반식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 일반식 (I)의 화합물은 위장 (GI) 질환, 위장관 및 생식기의 암, 및 통증을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 유용하다. 본 발명의 범위 내의 위장 질환의 예로는 과민성 장증후군 (IBS, IBS의 설사 우세형 및 교대성 설사/변비 형태 포함), 염증성 장질환 (IBD, 궤양성 대장염 및 크론병 포함), 및 GERD 및 병원체로 유발되는 분비성 장질환을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 범위 내의 암의 예로는 고환암, 난소암, 라이디히 세포암 (Leydig cell carcinoma), 및 소장암 또는 대장암을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 범위 내에 포함되는 통증의 예로는 종종 IBS 및 IBD와 관련된 내장 통각과민증이나, 이것에 한정되지 않는다.
본 발명은 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함함과 동시에, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 제조시에 사용되는 중간체를 포함하는 조성물도 포함한다.
본 발명의 화합물에 대한 대표적인 IUPAC 명은 어드밴스트 케머스트리ㄷ디딥디벨롭먼트, 인코포레이티드 ((Advanced Chemistry Development, Inc.), Toronto, Ontario, Canada)에 의해 제공되는 ACD/LABS SOFTWARE(TM) 인덱스 네임 프로 버젼 (Index Name Pro Version) 4.5 명명법 소프트웨어 프로그램 (nomenclature software program)을 이용하여 유도되었다.
본 명세서, 특히 반응도식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:
Boc = tert-부톡시카보닐
BuLi = n-부틸리튬
Cpd 또는 Cmpd = 화합물
d = day/ days
DCM = 디클로로메탄
DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA 또는 DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMEM = 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium)
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭사이드
EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EtOAc = 에틸아세테이트
EtOH = 에탄올
h = hour/hours
HBTU = O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
M = 몰
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
min = 분
NaOMe = 나트륨메톡사이드
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rt/RT = 실온
THF = 테트라하이드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
일반적 합성법:
본 발명의 대표적인 화합물은 후술하는 일반적 합성법에 따라 합성될 수 있고, 다음의 반응도식에 설명되어 있다. 다음의 반응도식에 사용된 출발물질 및 시약은 시판되거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조되는 것을 알 수 있다. 반응도식은 예시하기 위한 것이므로, 본 발명은 표시된 화학반응 및 조건에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
반응도식 A는 L2가 -NHC(=O)-(CH2)1-4-, -C(=O)NH(CRyRz)2-5-, 및 -X2-(CH2)0-4-이외의 것인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 예시한다. 반응도식 A에서, L2의 X1은 NH이다. 일반식 A1의 화합물을, 메탄올 등의 극성 용매 중에서 등의 요오드화메틸 등의 메틸화제로 메틸화하여, 일반식 A2의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 A2의 화합물을, 디이소프로필에틸아민 등의 과향의 삼차 아민의 존재하에 N-클로로카보닐이소시아네이트 등의 적절히 치환된 이소시아네이트와 축합시켜, 일반식 A3의 트리아진을 얻을 수 있다.
반응도식 A
Figure 112007076249054-PCT00018
Figure 112007076249054-PCT00019
일반식 A3의 화합물을, 당업자에게 공지된 통상적인 화학반응을 이용하여, LG1이 이탈기인 일반식 A4의 화합물로 알킬화할 수 있다. 예를 들면, LG1이 하이드록시기이 경우에는, 화합물 A4를 THF 또는 염화메틸렌 등의 비알콜성 극성 용매 중에서 트리페닐포스핀의 존재하에 DIAD 등의 커플링제를 사용하여, 화합물 A3과 결합시켰다. 또는, LG1이 A3의 화합물의 아미노 부분으로 치환되어, 일반식 A5의 화합물을 얻도록, LG1은 할로겐화물, 토실레이트 등일 수 있다.
일반식 A5의 화합물을 또한 일반식 A6 (여기서, X1는 NH이고, m은 0이다)의 화합물과 친핵성 치환반응시켜, 일반식 A7의 화합물을 얻을 수 있다. 당업자는 L2가 비대칭이 경우에는, 경쟁 반응을 피하는데 질소 보호기를 필요로 하는 것을 인식할 것이다. 일반식 A7의 화합물의 말단 아민을, LG2가 할로겐화물, 알콕사이드, 이미다졸 또는 피라졸, 활성화 알콕사이드 등의 이탈기인 일반식 A8의 활성화 아미딘으로 처리하여, 일반식 (I)의 G 치환기를 도입함으로써, m이 0인 일반식 (I)의 화합물 IA를 얻을 수 있다.
반응도식 B는 L2가 -NHC(=O)-(CH2)1-4-인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 예시한다. 일반식 A5의 화합물을 암모니아, 또는 수산화암모늄 등의 다른 암모니아 공급원으로 처리하여 이의 대응 아민으로 전환시켜서, 일반식 B1의 화합물을 얻을 수 있다. 화합물 B1의 아미노기를 통상적인 화학반응을 이용하여, LG3가, B2가 산염화물인 경우에는 할로겐화물, B2가 카복실산인 경우에는 하이드록시기, B2가 아실이미다졸인 경우에는 이미다졸 등의 이탈기인 일반식 B2의 화합물로 아실화될 수 있다. 또는, B2는 활성화 에스테르 등일 수 있다. 일반식 B2의 화합물의 K 치환기는 상술한 이탈기 LG1이거나, K는 적절한 아미노 보호기 (PG)로 보호된 Ra 치환된 아미노기이다.
반응도식 B
Figure 112007076249054-PCT00020
일반식 B4의 화합물을 제조하기 위해, 일반식 B3의 화합물을 당업자에게 공지된 시약 및 방법을 이용하여 N 탈보호하거나 (K가 -NRa(PG)인 경우), 아민 H2NFV로 친핵성 치환반응을 행할 수 있다 (K가 LG1인 경우). 그 다음에, 얻어진 일반식 B4의 아민을 일반식 A8의 활성화 아미딘으로 처리하여, 일반식 (I)의 화합물 (I)B을 얻을 수 있다.
반응도식 C는 L2의 X1이 직접 결합이고, L2가 X1을 포함하는 것 중 어느 하나인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 기재한다. 일반식 C1의 화합물을 일반식 C2의 이소시아네이트와 축합시켜, 가열시에 일반식 C4의 트리아진을 제공하는 일반식 C3의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 C4의 화합물의 아미노기를 일반식 C5의 알킬화제를 사용하여 적절히 치환함으로써, 일반식 C6의 화합물을 얻을 수 있다. G 치환기를 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 일반식 C6의 화합물에 도입하여, 일반식 (I)의 화합물 (I)C을 얻을 수 있다.
반응도식 C
Figure 112007076249054-PCT00021
반응도식 D는 W가 C(RW)이고, L2가 -NHC(=O)-(CH2)1-4-또는 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-의 이외의 것이며, L2의 X1이 NH, O, 또는 S인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 예시한다. 일반식 D1의 화합물을 가열하면서 일반식 D2 (여기서, LG2가 C1 - 4알콕시, 클로로 등이다)의 화합물과 축합시켜, 일반식 D3의 화합물을 생성할 수 있다. 그 다음에, 일반식 D3의 화합물을 옥시염화인, PCl5 등으로 처리하고 가열시켜, 일반식 D4의 화합물을 얻거나; 브로모 유사체를 이러한 합성 순서에 사용하는데, 옥시염화인 대신에 옥시브롬화인을 사용하여 D3로부터 제조한다. 일반식 C5의 화합물을 사용하여 통상적인 알킬화 절차를 통해 -P-A2를 도입할 수 있다. 일반식 D5의 화합물을, 염화물 또는 브롬화물과 일반식 D5a의 화합물의 친핵성 치환반응을 통해 (여기서, X1은 NH, O, 또는 S이다), 일반식 D6의 화합물을 얻을 수 있다. 본 명세서에 기재된 화학반응을 이용한 추가의 합성에 의해, 일반식 (I)의 화합물 (I)D를 얻을 수 있다.
반응도식 D
Figure 112007076249054-PCT00022
반응도식 E는 W가 C(Rw)이고, L2가 -NHC(=O)-(CH2)1-4-인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 예시한다. 일반식 D5의 화합물을 암모니아, 또는 수산화암모늄 등의 다른 암모니아 공급원으로 처리하여, 일반식 E1의 대응 아미노 화합물을 얻을 수 있다. 아미노기를 일반식 B2의 화합물로 아실화하고, 추가로 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 일반식 (I)의 화합물 (I)E로 합성할 수 있다.
반응도식 E
Figure 112007076249054-PCT00023
반응도식 F는 W가 C(Rw)이고, L2의 X1이 직접 결합이고, L2가 X1을 포함하는 것 중 어느 하나인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 예시한다. 일반식 F1의 화합물을 염기성 조건하에 저급 알킬 알콜의 존재하에 일반식 F2의 화합물과 축합시켜, 일반식 F3의 화합물 얻을 수 있다. 일반식 F3의 화합물을 일반식 F4의 우레아와 축합시켜, 일반식 F5의 환상 화합물을 생성할 수 있다.
반응도식 F
일반식 F5의 화합물을 당업자에게 공지된 통상적인 화학반응을 이용하여 알킬화제 C5로 알킬화하여, 일반식 F6의 화합물을 제조할 수 있다. LG1과 아민 H2NRa의 친핵성 치환반응으로, 일반식 F7의 화합물을 얻을 수 있고, 추가로 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 G 치환기를 포함하도록 합성하여, 일반식 (I)의 화합물 (I)F를 얻을 수 있다.
반응도식 G는 W가 N 이고, L2가 -X2-(CH2)0-4-인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 예시한다. 일반식 G1의 화합물 (시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지의 방법에 의해 제조됨)을 염기로 처리한 후, 일반식 A4의 화합물로 알킬화하여, 일반식 G2의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 G2의 화합물을 수산화나트륨 등의 염기 수용액으로 처리하여, 일반식 G3의 화합물을 얻고, 암모니아 또는 이의 등가물과 처리하여, 일반식 G4의 화합물을 얻는다. 그 다음에, 일반식 G4의 화합물을 일반식 G5의 화합물과 축합시켜, 일반식 G6의 트리아진 화합물을 생성할 수 있다.
반응도식 G
Figure 112007076249054-PCT00025
Figure 112007076249054-PCT00026
당업자에게 공지된 통상적인 시약 및 방법을 이용하여, G6의 화합물의 카복시기를 대응하는 알콜로 환원시킨 다음, 산화에 의해 일반식 G7의 알데히드를 얻을 수 있다. 2차 아미노기를, 커플링 화학반응 또는 표준 알킬화 화학반응을 이용하여 일반식 C5의 화합물과 치환반응시켜, 일반식 G8의 화합물을 얻을 수 있다. 화합물의 알데히드 부분은 일반식 G9 (여기서, PG는 상술한 바와 같다)의 화합물과의 비티히 올레핀화 반응에 관여하여, L2가 알케닐기, X2를 포함하는 일반식 G10의 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 아미노 보호기를 제거한 다음, 구아닐레이션에 의해 일반식 (I)G의 화합물을 얻는다.
반응도식 H는 W가 CH이고, L2가 -X2-(CH2)0-4-인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 예시한다. 일반식 H1의 화합물을 O-알킬화 이소우레아와 축합시켜, 일반식 H2의 환상 화합물을 얻을 수 있다. 아민을 유기 금속 염기로 탈프로톤화하고, 이어서 일반식 A4의 화합물로 처리하여, 일반식 (I)의 -L1A1 치환기를 도입할 수 있다. H2의 알킬화 화합물의 O-탈메틸화에 의해, 일반식 H3의 화합물을 얻는다. 통상적인 산화 화학반응을 이용하여, H3의 메틸 치환기를 이의 대응 알데히드로 전환시켜, 일반식 H4의 화합물을 얻을 수 있다. 알데히드를 화합물 G7의 전환을 위해 반응도식 G에 기재된 합성단계를 이용하여, L2가 -X2-(CH2)0-4-인 일반식 (I)의 화합물로 합성하여, 일반식 (I)G의 화합물을 얻었다.
반응도식 H
Figure 112007076249054-PCT00027
반응도식 I는 일반식 (I)의 L2가 X1기를 포함하는 것 중 하나이고, W가 N인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. 반응도식 I에서, X1는 S이다.
반응도식 I
Figure 112007076249054-PCT00028
일반식 I1의 화합물 (시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지의 방법에 의해 제조됨)을 염기성 조건하에 일반식 I2 (여기서, Q1은 -(CH2)u-X2-(CH2)v-, -(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-, 또는 -CH(Rx)-(CRyRz)1-5-이다)의 화합물로 알킬화하여, 일반식 I3의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 I3의 화합물을 디이소프로필에틸아민 등의 과량의 삼차 아민의 존재하에 N-클로로카보닐이소시아네이트 등의 적절히 치환된 이소시아네이트와 축합시켜, 일반식 I4의 트리아진을 얻을 수 있다. 일반식 I4의 화합물을 일반식 A4의 화합물로 알킬화하여, 일반식 I5의 화합물을 얻은 다음, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 구아닐레이션을 행하여, 일반식 (I)-I의 화합물을 얻을 수 있다.
반응도식 J는 L2가 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-이고, W가 N인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 예시한다.
반응도식 J
Figure 112007076249054-PCT00029
일반식 G6의 화합물을 트리메틸실릴디아조메탄 등의 메틸화제로 처리하여, 일반식 J1의 메틸 에스테르를 얻을 수 있다. 미츠노부 타입 커플링 조건하에 (커플링제, 활성화제의 존재하에 ), 일반식 J2의 알콜을 일반식 J1의 화합물의 이차 아민과 커플링시켜, 일반식 J3의 화합물을 얻을 수 있다. 메틸 에스테르의 표준 염기 가수분해반응에 의해, 일반식 J4의 화합물을 얻고, 대응하는 카복실산을 일반식 J5 (PG는 적절한 아미노 보호기이다)의 아민과 커플링시켜, 일반식 J6의 화합물을 얻을 수 있다. 아미노 보호기, PG의 표준 제거로, 일반식 J7의 일차 아민을 얻은 다음, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 구아닐레이션을 행하여 일반식 (I)-J의 화합물을 얻을 수 있다.
반응도식 K는 L2가 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-이고, W가 CH인 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 예시한다.
반응도식 K
Figure 112007076249054-PCT00030
일반식 H4의 화합물을 미츠노부 타입 커플링 조건하에 (커플링제 및 활성화제의 존재하에) 일반식 J2의 알콜로 처리하여, 일반식 K1의 화합물을 얻을 수 있다. 적절한 산화제를 이용한 알데히드기의 산화에 의해, 일반식 K2의 화합물을 얻고, 대응하는 카복실산을 일반식 J5 (PG는 적절한 아미노 보호기이다)의 아민과 커플링시켜, 일반식 K3의 화합물을 얻을 수 있다. 아미노 보호기, PG의 통상적인 제거에 의해, 일반식 K4의 일차 아민을 얻은 다음, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 구아닐레이션을 행하여 일반식 (I)-K의 화합물을 얻을 수 있다.
구체적인 실시예
본 발명의 대표적인 구체적인 화합물을 하기의 실시에 및 반응순서에 따라 제조하였으며; 반응순서를 나타내는 실시예 및 다이어그램은 본 발명의 이해를 돕도록 실례로서 제공된 것으로, 이하에 기재되는 청구의 범위에 나타낸 본 발명을 어떤 식으로든 한정하도록 해석되어서는 안된다. 본 발명의 화합물은 또한 추가의 본 발명의 화합물을 제조하도록 후속 실시예에서 중간체로서 사용될 수 있다. 모든 반응에서 수율을 최적화하도록 시도되지 않았다. 당업자는 반응시간, 온도, 용매 및/또는 시약에 있어서의 통상적인 변화를 통해 이러한 수율을 증가시키는 방법을 인지할 것이다.
시약을 상업적 공급원으로부터 구입하였다. 수소 원자에 대한 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 DRX 500 (500 MHz) 또는 DPX 300 (300 MHz) 분광계 (Bruker-Biospin Inc. 제)에서 내부 표준 물질로서 (TMS)를 사용하여 지시 용매 중에서 측정하였다. 그 값은 TMS의 백만 다운필드 당 파트로 나타낸다. 질량 스펙트럼 (MS)을, 일렉트로스프레이 기술을 이용하여 마이크로매스 프레트폼 (Micromass Platform) LC 분광계, 아질렌트 (Agilent) LC 분광계 또는 마이크로매스 LCT 분광계에서 측정하였다. 달리 지적하지 않는 한, 마이크로웨이브 가속 반응을, CEM 디스커버 마이크로웨이브 인스트루먼트를 이용하여 행하고, 밀폐된 압력 용기에 수용하였다. 입체 이성질체 화합물은 X선 결정학 및 당업자에게 공지된 다른 방법을 이용하여 이의 라세미 혼합물 또는 분리된 다이아스테레오머 및 에난티오머로서 특징을 나타낼 수 있다. 달리 지적하지 않는 한, 실시예에 사용된 물질은 용이하게 입수할 수 있는 상업적 공급자로부터 얻어지거나, 화학 합성 분야의 전문가에 공지된 표준 방법에 의해 합성되었다. 실시예에서 변화하는 치환기는 달리 지적하지 않는 한, 수소이다.
도 1은 프로키네티신-1 리간드 제제 혼합물의 MALDI-TOF 분석이다. 혼합물은 4개의 C 말단 잔기 절단 생성물 (MW = 9172), 및 실물 크기의 프로키네티신-1 리간드 (MW = 9668)를 포함한다.
도 2는 우싱 타입 (Ussing-type) 이온 플럭스 챔버에 배치된 프로키네티신 1 (PK1)에 노출된 래트 회장 조직에 있어서의 PK1 펩티드에 대한 단락 회로 전류 (Isc) 반응에서 유도되는 누적 농도-반응 곡선을 나타낸다.
도 3은 일반식 (I)의 Cpd 2에 의해, PK1으로 유발된 Isc의 증가를 억제하는 것을 나타낸다.
도 4는 일반식 (I)의 Cpd 17에 의해, PK1으로 유발된 Isc의 증가를 억제하는 것을 나타낸다.
도 5는 일반식 (I)의 Cpd 58에 의해, PK1으로 유발된 Isc의 증가를 억제하는 것을 나타낸다.
실시예 1
N-{2-[5-(4-에틸-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 46)
Figure 112007076249054-PCT00031
A. 1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸술파닐-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 (Cpd 1c).
MeOH (40 mL) 중의 (4-메톡시-벤질) 티오우레아 (2.00 g, 10.1 mmol)에, 요오드화메틸 (0.64 mL, 10.1 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되는 조제의 화합물 (1b) 2.00 g을 얻었다.
B. 염화메틸렌 (40 mL) 중의 화합물 1b (3.6 g, 17.1 mmol)에, 과량의 디이소프로필에틸아민 (6.61 g, 51.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 일부의 N-클로로카보닐이소시아네이트 (1.78 g, 17.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 24 시간 후에, 물을 가해, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 메탄올을 조생성물에 가하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하여, 화합물 1c (1.5 g)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.45 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.89-6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 11.58 (1H, s).
C. 3-(4-에틸-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸술파닐-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 (Cpd 1d).
테트라하이드로푸란 중의 Cpd 1c (0.1 g, 0.35 mmol)에, 4-에틸벤질 알콜 (0.049 g, 0.35 mmol), 트리페닐포스핀 (0.19 g 0.71 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.087 g, 0.43 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 수세하여, 상을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 물질을, ISCO 자동 시스템을 이용하여 순상 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 Cpd 1d (0.14 g)을 얻었다.
D. 6-(2-아미노-에틸아미노)-3-(4-에틸-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 (Cpd 1e).
톨루엔 중의 1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸술파닐-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 (0.14 g, 0.33 mmol)에, 과량의 에틸렌디아민 (0.10 g, 1.76 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 Cpd 1e (0.11 g)을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
E. N-{2-[5-(4-에틸-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 46).
아세토니트릴 (4 mL) 중의 Cpd 1e (0.11 g, 0.26 mmol)의 혼합물에, 과량의 디이소프로필아민 (0.069 g, 0.53 mmol) 및 1H-피라졸로-1-카복사미딘 하이드로클로라이드, Cpd 1f, (0.039 g, 0.26 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 가열하였다. 백색 고체를 반응 혼합물로부터 침전시켜, 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 46 (HPLC에 의한 98% 순도, 0.0119 g)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.01-1.04 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.41-2.47 (2H, q, J = 7.4Hz), 3.26-3.16 (4H, m), 3.61 (3H, s), 4.75 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.77-6.79 (2H, d, J = 8.64 Hz), 7.00-7.12 (6H, m), 7.55 (1H, m), 8.06 (1H, m).
실시예 1의 절차 및 적절한 시약, 출발물질 및 당업자에게 공지된 정제방법 을 이용하여, 하기의 본 발명의 화합물을 제조하였다: 화합물 39, 45, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 109, 111, 112, 123, 124, 131, 136, 137, 145, 및 146.
실시예 2
N-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 17)
Figure 112007076249054-PCT00032
Figure 112007076249054-PCT00033
A. ((4-플루오로벤질)아미노)카보닐)carbamimido티오ic acid 메틸 에스테르 (Cpd 2a).
S-메틸이소티오우로늄 술페이트 (10.0 g, 35.9 mmol)를 8:2:1 MeOH/H2O/THF 에 용해시켜, 혼합물을 3 N NaOH (12 mL, 35.9 mmol)로 처리하였다. 그 다음에, 용액을 O℃로 냉각하여, 4-플루오로벤질 이소시아네이트 (5.43 g, 35.9 mmol)를 30 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하여, 서서히 실온으로 가온시켰다. 그 다음에, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 세정하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아스코 플래시 칼럼 (Isco flash column) (헵탄 중의 20% EtOAc - 100% EtOAc)에서 정제하여, 백색 분말로서의 화합물 2a (4.1 g)을 얻었다.
B. 5-(메틸티오)-3,7-디옥소-1-(4-플루오로벤질)-2-옥사-4,6,8-트리아자논-4-에-9-노산 메틸 에스테르 (Cpd 2b).
디클로로메탄 중의 화합물 2a (4.1 g, 17.0 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (3.08 mL, 22.1 mmol)으로 처리하여, 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 클로로포름산메틸 (2.62 mL, 34.0 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 15 분간에 걸쳐서 적가하여, 반응물을 서서히 실온으로 가온하면서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 세정하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아스코 플래시 칼럼에서 정제하여 (5% MeOH), 백색 고체로서의 화합물 2b (3.63 g)를 얻었다.
C. 3-(4-플루오로-벤질)-6-메틸술파닐-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 (Cpd 2c).
화합물 2b (3.63 g, 12.1 mmol)를 MeOH (100 mL)에 용해시키고, 용액을 MeOH중의 NaOMe (4.6 M, 2.90 mL, 13.3 mmol)로 처리하여, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. NaOMe의 첨가시에 백색 침전물이 생성되었다. 반응 혼합물을 1 N HCl (50 mL)로 희석시켜, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 감압하에 160℃에서 크실렌으로 건조시켜, 이의 HCl 염으로서의 화합물 2c (3.6 g)를 얻었다.
D. 3-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸술파닐-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 (Cpd 2d).
화합물 2c (500 mg, 1.65 mmol)를 TH에 용해시키고, 4-메톡시벤질 알콜 (227 mg, 1.65 mmol), 트리페닐포스핀 (866 mg, 3.30 mmol), 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (334 mg, 1.65 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 HPLC를 통해 모니터링한 후에, 용액을 물과 에틸아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 환원시켰다. 조제의 혼합물을 아스코 플래시 칼럼을 통해 정제하여 (헵탄 중의 20% 에틸아세테이트 - 100% 에틸아세테이트, 40 분간), 백색 고체로서의 Cpd 2d를 390 mg 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6). δ 3.29 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.89 - 6.92 (d, 2H, J = 8.62), 7.12 - 7.36 (m, 4H), 7.38 - 7.41 (m, 2H).
E. 4-[3-(3,4-디클로로-벤질)-6-메틸술파닐-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-[1,3,5]트리아진-1-일메틸]-벤즈아미드 (Cpd 2d).
화합물 2c (디클로로벤질) (200 mg, 0.56 mmol)을 MeCN에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.196 mL, 1.13 mmol) 및 4-클로로메틸 벤질 클로라이드 (96 mg, 0.56 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 세정하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 조제의 혼합물을 아스코 플래시 칼럼으로 정제하여 (헵탄 중의 20% - 100% EtOAc, 40 분간), 백색 분말로서의 Cpd 2d를 70 mg 얻었다.
F. 6-(2-아미노-에틸아미노)-3-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 (Cpd 2e).
톨루엔 (8 mL) 중의 화합물 2d (390 mg, 1.01 mmol)의 용액을 에틸렌디아민 (302 mg, 5.03 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 90℃로 가열시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 물과 에틸아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 환원시켰다. 환원에 의해, 조제의 혼합물로서의 Cpd 2e를 390 mg 얻었다. 조제의 화합물을 추가의 정제없이 추가의 합성에 사용하였다.
G. N-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 17).
Cpd 2e (390 mg, 0.98 mmol)의 조제의 혼합물을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시켜, 피라졸-1-카복사미딘 하이드로클로라이드 (143 mg, 0.98 mmol) 및 디이소 프로필에틸아민 (0.340 mL, 1.95 mmol)로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 동안 실온으로 하였다. 반응 혼합물을 검사한 바, 백색 침전물이 생성되었고, 침전물을 수집하여, 진공 여과에 의해 건조시켰다. 수집한 고체로부터, 백색 분말로서의 Cpd 17을 307 mg 얻었다. M+ (ES+) = 442.3. 1H NMR (DMSO-d6). δ 3.33 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.89-6.91 (d, 2H, J = 8.66 Hz), 7.10-7.16 (t, 2H, J = 8.91 Hz), 7.21-7.24 (d, 2H, J = 8.63 Hz), 7.32-7.36 (dd, 2H, J = 2.90, 5.57 Hz), 7.66 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
실시예 2의 절차 및 적절한 시약, 출발물질 및 당업자에게 공지된 정제방법을 이용하여, 하기의 본 발명의 화합물을 제조하였다: 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 25, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 50, 51, 52, 57, 68, 69, 85, 86, 87, 129, 130, 142, 144, 147, 148, 149, 및 150.
Cpd 51: 4-[3-(3,4-디클로로벤질)-6-(2-구아니디노에틸아미노)-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-[1,3,5]트리아진-1-일-메틸]-벤즈아미드 δ (DMSO, d6) 3.30- 3.37 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.83 (d, 2H, J = 9.7 Hz), 7.94 (s, 1H), 8.08 (t, 1H, J = 3.7 Hz).
실시예 3
N-{2-[1-벤질-3-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 81)
Figure 112007076249054-PCT00034
Figure 112007076249054-PCT00035
A. 1-벤질-피리미딘-2,4,6-트리온 (Cpd 3a).
N-벤질 우레아 (500 mg, 3.33 mmol)를 에탄올 (8 mL)에 용해시켜, 혼합물을 말론산디에틸 (640 mg, 4.0 mmol) 및 EtOH 중의 NaOEt (1.29 mL, 3.1M, 4.0 mmol)로 처리하였다. 그 다음에, 반응물을 마이크로웨이브 조건하에 140℃에서 30 분간 용해시켰다. 용액을 진공하에 환원시켜, 잔사를 에탄올로 트리튜레이트 (triturate)하였다. 원하는 화합물을 진공 여과에 수집하여, 백색 분말로서의 Cpd 3a (500 mg)를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6). δ 3.69 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.21 - 7.31 (m, 5H) 11.41 (s, 1H).
B. 6-클로로-3-벤질 우라실 (Cpd 3b). Cpd 3a (500mg, 2.29 mmol)를 옥시염화인 (3.5 mL, 22.9 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 조심스럽게 물 (0.103 mL, 5.7 mmol)로 처리하였다. 용액을 60℃로 가열시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 2 N NaOH (15 mL)에 부었다. 조물질을 진공 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 재결정하여, 백색 분말로서의 Cpd 3b (60 mg)를 얻었다. 조제의 3b의 300 mg의 제 2 수득물을 재결정으로 회수하여, 추가의 정제없이 후속 반응에서 사용하였다. 1H NMR (MeOD, d4). δ 5.04 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 5H).
C. 1-(4-메톡시벤질)-6-클로로-3-벤질 우라실 (Cpd 3c).
THF 중의 Cpd 3b (60 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액을 4-메톡시벤질 알콜 (35mg, 0.25 mmol), 트리페닐포스핀 (133 mg, 0.51 mmol) 및 디이소프로필 아조카복실레이트 (51 mg, 0.25 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 수세하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아스코 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헵탄 중의 20% EtOAc - 100% EtOAc, 40 분간), 백색 분말로서의 Cpd 3c (60 mg)를 얻었다. M+ (ES+) = 356.9.
D. 6-(2-아미노-에틸아미노)-3-벤질-1-(4-메톡시벤질)-우라실 (Cpd 3d).
Cpd 3c (60 mg, 0.17 mmol)를 에탄올 (3 mL)에 용해시켜, 반응 혼합물을 에틸렌디아민 (51 mg, 0.84 mmol)으로 처리하였다. 용액을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 20 분간 용해하였다. 용액을 수세하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 황색 오일로서의 Cpd 3d (35 mg)를 얻었다. 조제의 혼합물을 추가의 정제없이 후속 반응에서 사용하였다.
E. N-{2-[1-벤질-3-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 81).
표제 화합물을 실시예 2, 단계 G에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조물질을 역상 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 이의 TFA 염 (8.2 mg)으로서 얻었다. M+ (ES+) = 422.9. 1H NMR (MeOD, d4). δ 3.19 - 3.24 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.77 - 6.80 (d, 2H, J = 8.79 Hz), 7.01 - 7.04 (d, 2H, J = 8.75 Hz), 7.12 - 7.25 (m, 5H).
실시예 3의 절차 및 적절한 시약, 출발물질 및 당업자에게 공지된 정제방법을 이용하여, 하기의 본 발명의 화합물을 제조하였다: 화합물 84.
Cpd 84: N-{2-[1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일아미노]-에틸}-구아니딘 (DMSO, d6) δ 3.25 - 3.27 (m, 2H), 3.35 - 3.37 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.83 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.81 - 6.89 (m, 4H), 7.14 - 7.24 (m, 4H), 7.70 (s, 1H).
실시예 4
N-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-N'-(4-플루오로-페닐)-구아니딘 (Cpd 119)
Figure 112007076249054-PCT00036
A. 1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-이소티오우레아 (Cpd. 4b).
(4-플루오로-페닐)-티오우레아 (18.7 mg, 0.11 mmol) 및 메탄올 (0.25 mL)의 용액에, 요오도메탄 (8 ㎕, 0.13 mmol)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 교반한 다음, 잔사로 농축시켜, 조제의 화합물 4b를 얻었다.
C. N-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-N'-(4-플루오로-페닐)-구아니딘 (Cpd 127).
에탄올 (0.5 mL) 중의 화합물 4b의 용액에, 화합물 2e (40 mg, 0.10 mmol)를 가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 중에서 160℃에서 15 분간 조사한 다음, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 디메틸술폭사이드에 용해시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 119 (18.3 mg, 0.024 mmol)를 이의 TFA 염으로서 얻었 다. 1H NMR (메탄올-d4): δ 7.42 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 6H), 7.00 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.43 (m, 2H); HRMS m/z(M + H)+ 계측치: 536.2222, 실측치: 536.2227.
실시예 4의 절차 및 적절한 시약, 출발물질 및 당업자에게 공지된 정제방법을 이용하여, 하기의 본 발명의 화합물을 제조하였다: 화합물 44, 53, 54, 58, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 88, 89, 90, 91, 92, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 114, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 126, 127, 128, 133, 134, 135, 138, 139, 140, 151, 152, 153, 154, 155, 및 156.
Cpd 58: N-{2-[5-(3,4-디클로로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-N'-이소프로필-구아니딘.
1H NMR (메탄올-d4): δ 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.12 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.57 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.17 (d, 6H, J = 6.5 Hz); HRMS m/z (M + H)+ 계측치: 534.1787, 실측치 534.1792.
Cpd 90: N-(4-시아노-페닐)-N'-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)- 4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘. 1H NMR (메탄올-d4): δ 7.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.01 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.11 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.51 (m, 2H); HRMS m/z (M + H)+ 계측치: 543.2268, 실측치: 543.2273.
Cpd 104: N-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-N'-피리딘-2-일-구아니딘. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.90 (br, 1H), 9.78 (br, 1H), 8.65 (br, 2H), 8.17 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.07 (m, 1H), 7.87 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.05 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.98 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.36 (br, 2H); HRMS m/z (M + H)+ 계측치: 519.2268, 실측치: 519.2253.
Cpd 118: N-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-N'-(2-플루오로-페닐)-구아니딘. 1H NMR (메탄올-d4): δ 7.47-7.37 (m, 3H), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.01 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.06 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 6.3 Hz); HRMS m/z (M + H)+ 계측치: 536.2222, 실측 치: 536.2227.
Cpd 134: N-벤조일-N'-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘. 1H NMR (메탄올-d4) δ 7.93 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.57 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.97 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.70 (S, 3H), 3.66 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 6.2 Hz); HRMS m/z (M + H)+ 계측치: 546.2265, 실측치: 546.2259.
실시예 5
N-{2-[5-벤질-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-옥시구아니딘 (Cpd 27)
Figure 112007076249054-PCT00037
A. 화합물 5a를 실시예 1, 단계 C에 기재된 방법에 의해, 4-에틸벤질 알콜 대신에 페닐 메탄올로 치환하여 제조하였다.
B. DMSO (1 mL) 중의 3-벤질-1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸술파닐-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 5a (0.056 g, 0.15 mmol)에, N-(2-아미노-에틸)-옥시구아니딘 디 하이드로클로라이드 염 (0.058 g, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3 (0.098 mg, 0.30 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5 시간 동안 가열하여, 실온으로 냉각시켰다. N-(2-아미노-에틸)-옥시구아니딘 디하이드로클로라이드 염 (0.058 g, 0.30 mmol) 및 Cs2CO3 (0.098 mg, 0.30 mmol)를 다시 가해, 얻어진 슬러리를 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 g C-18 SPE 카트리지에 로딩하여, CH3CN으로 용리하였다. 용리액을 농축시켜, 얻어진 잔사를, 90:10 (아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유) 내지 90:10 (아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유)의 그래디언트를 이용하여 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 27 (HPLC에 의한 순도 99%, 0.0289 g). 1H NMR (d6-DMSO/CDCl3) δ 3.65-3.73 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.96-4.04 (2H, m), 5.01 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21-7.40 (7H. m), 7.74 (4H, bs); 7.89 (1H, m), 11.58 (1H, bs); HRMS C21H26N7O4 m/z 계측치: 440.2046 (M+H), 실측치: 440.2030.
실시예 5의 절차 및 적절한 시약, 출발물질 및 당업자에게 공지된 정제방법을 이용하여, 하기의 본 발명의 화합물을 제조하였다: 화합물 10.
실시예 6
4-[4-(2-구아니디노-에틸아미노)-3-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-[1,3,5]트리아진-1-일메틸]-벤조산 (Cpd 101)
Figure 112007076249054-PCT00038
A. 화합물 6a를 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 4-에틸벤질 알콜 대신에 4-하이드록시메틸-벤조산메틸 에스테르로 치환하여, 제조하였다.
B. 4-[4-(2-구아니디노-에틸아미노)-3-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-3,6-디하이드로-2H-[1,3,5]트리아진-1-일메틸]-벤조산 (Cpd. 101).
MeOH 5 mL 및 H2O 1 mL 중의 화합물 6a (20 mg, 0.028 mol) 및 수산화리튬 (6 mg, 0.014 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 때, 추가의 수산화리튬 6 mg을 가해, 혼합물 추가로 18 시간 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 농축시켜, HPLC로 정제하였다. 표제 화합물 101을 이의 TFA 염 (10 mg, 0.014 mmol)으로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.26 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.79-6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.06-7.09 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.35-7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.86-7.88 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
실시예 7
N-{2-[5-(4-하이드록시-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 110)
Figure 112007076249054-PCT00039
A. 화합물 7a를 실시예 1에 기재된 방법에 따라, 4-에틸벤질 알콜 대신에 (4-tert-부톡시-페닐)-메탄올)로 치환하여 제조하였다.
B. N-{2-[5-(4-하이드록시-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 110).
조제의 화합물 7a (약 0.24 mmol인 것으로 가정)을 CH3CN에 용해시켰다. 이 혼합물에 TFA 3 mL를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, HPLC로 정제하여, 표제 화합물 110을 이의 TFA 염 (31 mg, 0.046 mmol)으로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25-1.28 (m, 1H), 3.28-2.31 (m, 2H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.65-6.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.89-6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.11-7.14 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.52-7.54 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 7.99 (m, 1H).
실시예 8
N-{2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-(4-니트로-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 95)
Figure 112007076249054-PCT00040
A. 1-(4-메톡시-벤질)-6-메틸술파닐3-(4-니트로-벤질)-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 (Cpd 9a).
화합물 1c (200 mg, 0.73 mmol)를 CH3CN에 용해시키고, 4-니트로벤질 브롬화물 (168 mg, 0.86 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 80 ㎕ (0.73 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 87℃로 가열하여, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석하여, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 8a (44 g, 0.36 mmol)를 얻었다.
B. 6-(2-아미노-에틸아미노)-1-(4-메톡시-벤질)-3-(4-니트로-벤질)-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 (Cpd. 9b).
톨루엔 10 mL 중의 화합물 8a (80 mg, 0.19 mmol)에, 과량의 에틸렌디아민 (64 ㎕, 0.95 mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃로 26 시간 동안 가열하였 다. 혼합물을 에틸아세테이트에 용해시켜, 수세하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물 8b (79 mg, 0.18 mmol, 97% 수율)를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
C. N-{2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-(4-니트로-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 95).
아세토니트릴 10 mL 중의 화합물 8b (51 mg, 0.12 mmol), 1H-피라졸-1-카복사미딘 하이드로클로라이드 (18 mg, 0.12mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (26 ㎕, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 수일간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 95를 백색 분말 (17 mg, 0.036 mmol)로서 얻어, TFA 염으로서 제시하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.65-3.71 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 5.30 (bm, 4H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H), 8.02-8.20 (bs, 1H), 8.25 (m, 2H).
실시예 8의 절차 및 적절한 시약, 출발물질 및 당업자에게 공지된 정제방법을 이용하여, 하기의 본 발명의 화합물을 제조하였다: 화합물 42, 43, 47, 55, 56, 59, 94, 97, 98, 99, 100, 102, 및 113.
실시예 9
N-{2-[5-(4-아미노-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 125)
Figure 112007076249054-PCT00041
EtOH 20 mL 중의 조제의 화합물 95 (39 mg, 0.083 mmol) 및 염화주석(II) 이수화물 (94 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 잔사를 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 125를 이의 TFA 염 (6.5 mg, 0.015 mmol)으로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.30 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.56-6.78 (m, 2H), 6.88-6.91 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.13-7.20 (m, 4H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 1H).
실시예 9의 절차 및 적절한 시약, 출발물질 및 당업자에게 공지된 정제방법을 이용하여, 하기의 본 발명의 화합물을 제조하였다: 화합물 96.
실시예 10
3-(3,4-디클로로-벤질)-6-[2-(2-이미노-이미다졸리딘-1-일)-에틸아미노]-1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,3,5]트리아진-254-디온 (Cpd 60)
Figure 112007076249054-PCT00042
A. 화합물 10a를 실시예 1, 단계 C에 기재된 방법에 따라, 4-에틸벤질 알콜 대신에 (3,4-디클로로-페닐)-메탄올을 치환하여 제조하였다.
B. 6-[2-(2-아미노-에틸아미노)-에틸아미노]-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 (Cpd 10b).
톨루엔 (6 mL) 중의 화합물 10a (0.400 g, 0.968 mmol)에, 2,2'-디아미노디에틸아민 (0.300 g, 2.9 mmol)을 가해, 반응 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물을 가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 추가의 정제없이 후속 반응에서 사용되는 화합물 10b (0.46 g)를 얻었다.
C. 3-(3,4-디클로로-벤질)-6-[2-(2-이미노-이미다졸리딘-1-일)-에틸아미노]-1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온.(Cpd 60).
벤젠 (2 mL) 중의 화합물 10b (0.100 g, 0.203 mmol)에, 브롬화시안 (0.022 g, 0.203 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 60 (0.017 g)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.28-3.59 (8H, m), 3.66 (3H, s), 4.83 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.81-6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09-7.12 (2H, d, 8.7 Hz), 7.19-7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.51-7-54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.86-7.95 (3H, m).
실시예 11
N-{2-[1-(4-하이드록시-벤질)-5-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 143)
Figure 112007076249054-PCT00043
화합물 11a (50 mg, 0.09 mmol)를 실시예 2에 기재된 방법에 따라, 단계 D에서 4-메톡시벤질 알콜 대신에 [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-메탄올로 치환하여 제조하였다.
B. 화합물 11a를 THF (2 mL)에 현탁시켜, 반응 혼합물을 플루오르화 테트라부틸암모늄 일수화물 (24 mg, 0.09 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 질소하에 농축시켜, 잔사를 역상 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 143 (3.8 mg)을 백색 고체로서 얻었다. M+ (ES+) = 440.1; 1H NMR (MeOD, d4). δ 3.32 (m, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 7.08 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.77 (d, 2H, J = 8.58 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.71 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.62 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.67 Hz).
실시예 12
N-{2-[1-(4-아미노-벤질)-5-(4-클로로-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-구아니딘 (Cpd 122)
Figure 112007076249054-PCT00044
A. 화합물 12a (50 mg, 0.09 mmol)를 실시예 2에 기재된 방법에 따라, 단계 D에서 4-메톡시벤질 알콜 대신에 (4-하이드록시메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 치환하여 제조하였다.
B. 화합물 12a (70 mg, 0.129 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 현탁시켜, 용액을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 질소하에 농축시켜, 잔사를 역상 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 122 (35.9 mg)를 백색 고체로서 얻었다. M+ (ES+) = 443.1; 1H NMR (DMSO-d6). δ 3.18 - 3.25 (m, 2H), 3.28 - 3.31 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.75 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 8.38 Hz), 7.22 - 7.32 (m, 4H), 7.53 (d, 2H, J = 4.02 Hz), 7.95 (m, 1H).
실시예 13
N-{2-[5-(3,4-디클로로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-N'-시아노-구아니딘 (Cpd 28)
Figure 112007076249054-PCT00045
A. 화합물 13a를 실시예 1에 따라, 단계 D에서 4-에틸벤질 알콜 대신에 3,4-디클로로페닐 메탄올로 치환하여 제조하였다.
B. 이소프로필 알콜 (1 mL) 중의 Cpd 13a (0.050 g, 0.11 mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민 (0.017 mL, 0.12 mmol) 및 디페닐 N-시아노카본이미데이트 (0.029 g, 0.12 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시가 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 EtOH (0.75 mL)에 현탁시키고, NH4OH (0.25 mL, 14.8 N (aq))를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켜, 얻어진 잔사를 90:10 (물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유) 내지 90:10 (아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유)의 그래디언트를 이용하여 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 28 (HPLC에 의한 순도 99%, 0.0017 g)을 얻었다; HRMS C22H23Cl2N8O3 m/z 계측치: 517.1270 (M+H), 실측치: 517.1281.
실시예 13의 절차 및 적절한 시약, 출발물질 및 당업자에게 공지된 정제방법을 이용하여, 하기의 본 발명의 화합물을 제조하였다: 화합물 143.
실시예 14
Figure 112007076249054-PCT00046
A. 1,5-디하이드로-2-(메틸티오)-4H-이미다졸-4-온 모노하이드라이드 (Cpd 15b).
EtOH (5 mL) 중의 화합물 14a (420 mg, 3.6 mmol)의 용액에, 요오도메탄 (0.268 mL, 4.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 잔사로 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용되는 화합물 14b를 얻었다.
B. 3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-6-[2-(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-에틸아미노]-1H-[1,3,5]트리아진-2,4-디온 4 (Cpd 52).
에탄올 (0.75 mL) 중의 화합물 14b (0.0373 mg, 0.14 mmol)의 용액에, 화합물 13a (50 mg, 0.13 mmol)를 가하였다. 혼합물을 16O℃에서 15 분간 조사하여 (마이크로파), 농축시키고, 얻어진 잔사를 90:10 (물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유) 내지 90:10 (아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유)의 그래디언트를 이용하여 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 48 (HPLC에 의한 순도 89%, 0.0025 g)을 얻었다. HRMS C23H24Cl2N7O4 m/z 계측치: 532.1267 (M+H), 실측치: 532.1257.
실시예 15
3-(3,4-디클로로-벤질)-6-[2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-에틸아미노]-1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1.3,5]트리아진-2,4-디온 (Cpd 49)
Figure 112007076249054-PCT00047
에탄올 (1 mL) 중의 화합물 15a (0.054 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 화합물 13a (50 mg, 0.11 mmol)를 가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 중에서 16O℃에서 15 분간 조사하여, 농축시키고, 얻어진 90:10 (물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유) 내지 90:10 (아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유)의 그래디언트를 이용하여 잔사를 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 49 (HPLC에 의한 순도 93%, 0.0082 g)를 얻었다. HRMS C23H26Cl2N7O3 m/z 계측치: 518.1474 (M+H), 실측치: 518.1479.
실시예 16
N-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하 이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-에틸}-N'-아미노-구아니딘 (Cpd 93)
Figure 112007076249054-PCT00048
에탄올 (1 mL) 중의 화합물 16a (0.061 mg, 0.22 mmol)의 용액에, 화합물 2e (50 mg, 0.13 mmol)를 가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 중에서 160℃에서 15 분간 조사하여, 농축시키고, 얻어진 90:10 (물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유) 내지 90:10 (아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유)의 그래디언트를 이용하여 잔사를 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 93 (HPLC에 의한 순도 99%, 0.018 g). 1H NMR (CDCl3) δ 3.22-3.73 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.77 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.44-4.86 (2H, bs), 6.83 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.48-7.36 (2H, m). HRMS C21H26FN8O3 m/z 계측치: 457.2112 (M+H), 실측치: 457.2101.
실시예 17
N-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-아세틸}-N'-boc-구아니딘 (Cpd 132)
Figure 112007076249054-PCT00049
A. [5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-아세트산 (Cpd 17a).
에탄올 (1 mL) 중의 화합물 2d (0.10 g, 0.26 mmol)의 용액에, 글리신 (0.056 g, 0.75 mmol) 및 DIEA (0.143 mL, 0.82 mmol)를 가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 30 분간 조사한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 글리신 (0.056 g, 0.75 mmol) 및 DIEA (0.143 mL, 0.82 mmol)를 다시 가해, 얻어진 혼합물을 150℃에서 30 분간 조사하여 (마이크로파), 실온으로 냉각시키고, 농축시켜, 얻어진 잔사를 90:10 (물.아세토니트릴, 0.1% TFA 함유) 내지 90:10 (아세토니트릴:물, 0.1% TFA 함유)의 그래디언트를 이용하여 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 17a (HPLC에 의한 순도 99%, 0.058 g)를 얻었다. MS C20H20FN4O5 m/z 계측치: 415.1 (M+H), 실측치: 415.1.
B. N-{2-[5-(4-플루오로-벤질)-1-(4-메톡시-벤질)-4,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-[1,3,5]트리아진-2-일아미노]-아세틸}-N'-boc-구아니딘 (Cpd 132).
DMF (0.40 mL) 중의 화합물 17a (0.025 g, 0.047 mmol), DIEA (0.032 mL, 0.18 mmol), 및 모노보크구아니딘 (monobocguanidine) (0.015 g, 0.091 mmol)의 용액에, PyBop (0.047 g, 0.091 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하고, 물 (3 mL)로 켄칭 (quenching)하여, 얻어진 용액을 4 × 1 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 얻어진 잔사를 50:50 (EtOAc:헵탄, 0.1% Et3N 함유) 내지 EtOAc (0.1% Et3N 함유)의 그래디언트를 이용하여 실리카 겔 상에서 순상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 132 (HPLC에 의한 순도 85%, 0.0263 g)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 3.79 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.07 (4H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, at, J = 6.7Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.50 (2H, dd, J = 8.7 및 8.6Hz), 8.61 (1H, bs); MS C26H31FN7O6 m/z 계측치: 556.2320 (M+H), 실측치: 556.2341.
실시예 18
N-{3-[1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-프로필}구아니딘 (Cpd 160)
Figure 112007076249054-PCT00050
A. 6-요오도-1H-피리미딘-2,4-디온 (18b).
화합물 18a (5 g, 34 mmol) 및 요오드화나트륨 (20 g)을 무수 DMF (50 mL)에 용해시키고, 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다 (Ar 분위기). DMF를 증발시키고, 고체 잔사를 H2O (200 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 4 시간 교반하고, 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하여, 고체를 H2O로 세정하여, 건조시켰다. 고체를 EtOAc로 결정화하여, 화합물 18b를 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.03 (s, 1H), 11.2 (s, 1H), 11.6 (s, 1H).
B. 6-요오도-1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (Cpd 18c).
화합물 18b (1.00 g, 4.2 mmol), 4-메톡시벤질 알콜 (1.7 g, 3 eq), PPh3 (4.00 g)를 N2의 분위기하에서 건조 THF (25 mL)에 용해시켰다. 황색이 남을 때까지, DIAD를 약 1 mL/min로 적가하였다 (전체 약 4 당량). 반응 혼합물을을 실온에서 4 시간 동안 교반하여, 증발시켰다. 잔사를 순상 칼럼 크로마토그래피로 부넉하여 (실리카 겔, 그래디언트 혼합물 헵탄-에틸아세테이트), 화합물 18c를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.78 (s, 3H), 3.79 (S, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H). MS m/z 479.1 (M+H).
C. N-Boc-프로파길아민 (Cpd 18d).
프로파길아민 (5.50 g, 0.1 mol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (4.36 g, 2 eq.)를 함께 10% NaHCO3 수용액 100 mL 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여, EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 유기상을 함께 합해, 10% 시트르산 수용액으로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켜, 화합물 18d를 백색 고체 (10.1 g, 65% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.72 (bs, 1H), 3.91 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H).
D. {3-[1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘- 4-일]-프로프-2-이닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Cpd 18e).
화합물 18c (240 mg, 0.5 mmol) 및 화합물 18d (150 mg, 1 mmol)를, 건조 THF (10 mL)와 Et3N (2 mL)의 혼합물에 용해시켰다. Pd(PPh3)4 (40 mg) 및 요오드화구리(I) (20 mg)을 동시에 한꺼번에 가하였다. 반응 혼합물을을 N2 분위기하에 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔사를 순상 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 칼럼, 헵탄-EtOAc 8:2 내지 0:10 그래디언트 혼합물)로 분석하여, 화합물 18e를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
E. {3-[153-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Cpd 18f).
화합물 18e (500 mg, 0.1 mmol)를 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 탄소에 담지된 10% Pd (40 mg)로 현탁시켰다. 반응 혼합물을 대기압하에 실온에서 24 시간 동안 수소화하여, 셀라이트TM 플러그를 통해 여과하고, 증발시켜, 백색 고체 18f를 501 mg 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87-6.72 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
F. 6-(3-아미노-프로필)-1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (Cpd 18g).
화합물 (18f) (500 mg, 0.098 mmol)를 10 ml DCM-TFA 9:1 혼합물에 용해시켜, 실온에서 교반하였다. 반응물을 HPLC로 모나터링하였다. 10 시간 후에, 모든 출발물질이 없어진 후에, 반응 혼합물을 셀라이트TM 플러그를 통해 여과하고 증발시켜, 18g (TFA 염, 백색 고체)를 350 mg 얻었다. MS m/z 410.0 (M+H).
G. N-{3-[1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-프로필}-구아니딘 (Cpd 160).
화합물 18g (260 mg TFA dua, 0.5 mmol) 및 1H-피라졸-1-카복사미딘 하이드로클로라이드 (290 mg, 4 eq)를 20 ml MeCN-DIEA 9:1 혼합물에 현탁시키고, 실온에서 교반시켜, 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 용해시키고, HPLC를 행하여, 동결 건조 후에, 화합물 160 (30% 수율, 백색 분말, 디-TFA 염)을 128.5 mg 얻었다. 1H NMR (CD3CN) δ 7.50 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.6 (bs, 3H), 5.61 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H). MS m/z 452.0 (M+H).
실시예 19
N-{2-[1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-구아니딘 (Cpd 158)
Figure 112007076249054-PCT00051
A. 6-클로로-1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (Cpd 19a).
THF (100 mL) 중의 화합물 18a (500 mg, 3.4 mmol), 4-메톡시벤질 알콜 (990 mg, 7.2 mmol), 트리페닐포스핀 (2.9 g, 11.2 mmol), 및 디이소프로필아조디카복실레이트 (1.6 mL, 8.2 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 농축시켰다. 농축물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 계속해서 포화 황산나트륨 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 농축시켰다. 농축물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 19a (552 mg)를 얻었다. M+ (ES+) = 386.9. 1H NMR (메탄올-d4). δ 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.83 (d, 4H, J = 8.9Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.9Hz), 7.23 (d, 2H, 8.5Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.9Hz).
B. {2-[1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Cpd 19b).
t-부틸-N-(2-하이드록시에틸)카르바메이트 (40 ㎕, 0.26 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (3 mg, 0.013 mmol) 및 3 M NaOH 용액 (870 ㎕, 2.6 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (3 mL) 중의 화합물 19a (50 mg, 0.13 mmol)의 용액을 가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 농축시켰다. 농축물을 DMSO에 용해시킨 후에 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 19b를 백색 분말로서 얻었다. M+ (ES+) = 512.0. 1H NMR (DMSO, d6). δ 1.36 (s, 9H), 3.33 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.85 (m, 4H), 7.20 (m, 4H).
C. 6-(2-아미노-에톡시)-1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (Cpd 19c).
디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 19b (0.12 mmol로 가정)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (50 ㎕)를 가하였다. 추가의 TFA (100 ㎕)를 가하였다. 추가의 TFA (150 ㎕)를 가해, 반응물을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 시켜, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 19c (24 mg)를 백색 고체로서 얻었다. M+ (ES+) = 411.9. 1H NMR (메탄올-d4). δ 3.36 (t, 2H, J = 4.9, 5.0Hz), 3.75 (s, H), 3.76 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.84 (m, 4H), 7.22 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.30 (d, 2H, J = 5.6Hz).
D. N-{2-[1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-구아니딘 (Cpd 158).
아세토니트릴 (5mL) 중의 화합물 19c (20 mg, O.Oδmmol), 1H-피라졸-1-카복사미딘 HCl (8.7 mg, 0.06 mmol), 및 DIEA (16.5 ㎕, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 158을 백색 고체로서 얻었다. M+ (ES+) = 453.9. 1H NMR (DMSO, d6). δ 3.57 (t, 2H, J = 4.7, 5.2Hz), 3.71 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (t, 2H, J = 4.9, 4.6Hz), 4.89 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.87 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 7.78 (t, 1H, J = 5.6, 5.6Hz).
실시예 20
N-{2-[1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일술파닐]-에틸}-구아니딘 (Cpd 159)
Figure 112007076249054-PCT00052
A. {2-[1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일술파닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Cpd 20a).
2-(boc-아미노)에탄티올 (87 ㎕, 0.52 mmol), 3 M NaOH (1.7 mL, 5.2 mmol), 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (5 mL)의 용액에, 디클로로메탄 (5 mL) 중의 화합물 19a (100 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하여, 수층을 디클로로메탄으로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켜, 여액을 농축시켰다. 농축물을 MeOH에서 트리튜레이이트하여 수집하여, 표제 화합물 20a를 백색 고체로서 얻었다. M+ (ES+) = 527.8.
B. 6-(2-아미노-에틸술파닐)-1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 (Cpd 20b).
디클로로메탄 (3 mL) 중의 화합물 20a (78 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에, TFA (0.5 mL)를 가해, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 20b를 백색 분말로서 얻었다. M+ (ES+) = 427.8. 1H NMR (메탄올-d4). δ 3.37 (s, 6H), 4.84 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.85 (m, 4H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 6.6 Hz).
C. N-{2-[1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일술파닐]-에틸}-구아니딘 (Cpd 159).
아세토니트릴 (3 mL) 중의 화합물 20b (0.09 mmol로 가정), 1-H-피라졸-1-카복사미딘 HCl (16 mg, 0.108 mmol), 및 DIEA (5 ㎕, 0.45 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 159를 백색 분말로서 얻었다. M+ (ES+) = 469.8. 1H NMR (DMSO, d6). δ 3.19 (t, 2H, J = 6.2, 6.6Hz), 3.42 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 4.93 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.86 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.90 (s, 2H, J = 8.7Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.60 (m, 1H).
실시예 21
1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카복실산 (2-구아니디노-에틸)-아미드 (Cpd 157)
Figure 112007076249054-PCT00053
A. 1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카복실산부틸 에스테르 (Cpd 21c).
화합물 21a (1.00 g, 4.7 mmol), 4-메톡시벤질 알콜 (Cpd 21b, 2.00 g, 14.1 mmol) 및 PPh3 (5.00 g, 19 mmol)의 혼합물을 20℃에서 건조 THF 50 mL에 용해시켰다. DIAD (3.8 g, 18 mmol)를 적가하여, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수세하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 증발시켜, 화합물 21c를 백색 고체로서 얻었다. M+ (ES+) = 453.3. 1H NMR (CDCl3). δ 7.43 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.88-6.78 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.13 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
B. 1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카복실산 (2-아미노-에틸)-아미드 (Cpd 21 d).
톨루엔 10 mL 중의 화합물 21c (390 mg, 0.86 mmol) 및 에틸렌디아민 (400 ㎕, 6 mmol)을 4 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켜, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 HPLC로 분석하여, 21d의 디-TFA 염을 얻었다.
C. 1,3-비스-(4-메톡시-벤질)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-카복실산 (2-구아니디노-에틸)-아미드 (Cpd 157).
21d (280 mg, 0.42 mmol)의 디-TFA 염을 MeCN 5 mL와 DIEA 1 mL의 혼합물에 용해시켰다. 화합물 1f (200 mg, 1.8 mmol)를 한꺼번에 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 HPLC로 분석하여, Cpd 157의 디-TFA 염을 59.4 mg 얻었다. M+ (ES+) = 481.2. 1H NMR (DMSO, d6). δ 7.21 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.85 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 6.69 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.24 (broad s, 4H), 3.05-3.15 (m, 2H).
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1
프로키네티신-1의 발현, 분리, 및 정제
재조합 N 말단 FLAG로 표지된 인간 프로키네티신-1 (서열- MRGATRVSIMLLLVTVSDCDYKDDDDKAVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGL RMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLK NINF)을 안정하게 트랜스펙션된 HEK 293 세포에서 발현시켰다.
HEK 293 세포를, 10% FBS, 2O mM HEPES, 피루브산나트륨, 페니실린 및 스트렙토마이신 (각각 50 ㎍/ ml), 및 G418 (400 mg/L)를 함유하는 DMEM 선택적 고글루코스 배지 (Invitrogen, Carlsbad, California)에서 100% 칸플루언스 (confluence)로 성장시켰다. HEK 293 세포를 배양하도록 사용되는 DMEM 배지를 2 주간에 걸쳐서 새로운 배지로 하루 걸러 보충하였다. PK-1 펩티드를 함유하는 배지를 수집하여, 500 mL 0.2 ㎛ 세공 크기의 필터 (Corning Incorporated, Corning, NY)에서 여과하였다. 여액을 4℃의 여액 바틀에 보관하였다. PK-1 펩티드 함유 배지를 4℃에서 M2 아가로스 칼럼 (Sigma Chemical, St. Louis, MO)에 대하여 배지의 중력 유로에 의해 정제하였다. 배지 통과 후에, 단백질이 OD 280 nm에 의해 더 이상 검출되지 않을 때까지, 아가로스 칼럼을 무균성 1X PBS (pH 7.4)로 세정하였다. 그 다음에, 칼럼을 pH 2.8에서 0.1 M 글리신-HCl 용액으로 용출하였다. 용출 물질을 1 M 트리스 pH 8를 포함하는 튜브에 수집함으로써 즉시 중화시켰다. 피크 분율을 OD 280으로 확인하여, 풀 (pool)하였다. 풀된 분획에 대하여, 실온에서 하룻밤 동안 플래그 에피토프 4 유닛/mL의 엔테로키나제 분열을 행하였다. 엔테로키나제를 제거하고, 샘플 분할량을 -80℃로 보관하였다.
상기 정제로부터의 프로키네티신 1 리간드의 질량 스펙트럼 분석의 결과:
샘플을 MALDI TOF-MS 및 LC-일렉트로스프레이-질량 스펙트럼 분석을 이용하여 분석하였다.
원하는 단백질 서열:
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPF FRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF
계산된 평균 분자량 = 9667.4.
MALDI-TOF 분석:
샘플 제조
단백질 샘플 용액 (10 ㎕)을, 역상 (Reversed-Phase) ZipTip, 2002 밀리포어 코퍼레이션 (Millipore Corporation)에 관한 유저 가이드에 따라 C4 Zip Tip을 이용하여 탈염하였다.
질량 분석
마이크로매스 TOF 스펙 (Spec) E 질량 분석계를 사용하여, 분자량을 측정하였다. 시스템 제어 및 데이터 수집에 관해 매스링크스 (MassLynx) 소프트웨어 3.4를 사용하였다. MALDI 양이온 질량 스펙트럼을 0 내지 80,000 Da의 질량 범위에 대하여 얻었다. 원 MS 데이터은 매스링크스 소프트웨어를 이용하여 서브트랙션 (subtracted)하여 평활화한 (smoothed) 베이스라인이고, 참조 기준 (reference standard)으로부터 얻어진 질량과 비교되었다.
용출 성분의 질량을 아질렌트 데콘볼루션 (deconvolution) 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
결과
질량 스펙트럼 데이터는 질량 스펙트럼 반응에 기초한 약 동일한 존재량의 원하는 단백질 (분자량 = 9667) 및 9172의 측정 분자량을 갖는 추가의 관련 성분의 존재를 나타낸다. 이러한 질량은 측정 오차 내에서 하기에 나타내는 최종 4개의 C 말단 잔기가 미싱된 가능한 절단 생성물과 일치한다.
제시된 추가의 단백질 성분 서열:
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPF
FRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLK
계산된 평균 분자량= 9178.8.
다른 관련 단백질성 성분은 검출되지 않았다. 모든 측정치에 대한 질량 정확도는 약 0.1%이다.
생물학적 실시예 2
기능 분석
형광 이미징 플레이트 리더 (Fluorometric Imaging Plate Reader; FLIPR)에서의 PK1 길항제의 스크리닝 방법
분석을 행하기 24 시간 전에, 세포 배지 (고 글루코스 및 L-글루타민, 10% FBS, 1% Pen/스트렙토마이신, 1% 피루브산나트륨, 2O mM HEPES, Zeocin 200 mg/L를 함유하는 DMEM) 중에서, 세포를 발현하는 1.3*106/ml HEK 293 GPR73 (프로키네티신 1 수용체) 100 ㎕를 96 웰 폴리-d-리신으로 코팅된 플레이트 (Costar)에 플레이트 하여, 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 분석이 행해진 날에, 배지를 제거하여, 분석 버퍼 [HBSS w/Ca2 + 및 Mg2 + w/o 페놀 레드, 20 mM HEPES, 0.1% BSA, 10 mL 프로베네시드 (1 N NaOH 5 mL 중의 710 mg 프로베네시드, 그 다음에 20 mM HEPES를 함유하는 5 mL HBSS 첨가됨)] 200 mL로 미리 재현탁시킨 5X 칼슘 플러스 다이 (Calcium Plus Dye) (Molecular Devices) 200 ㎕를 96-웰 플레이트의 각 웰에 가하였다. 플레이트를 어둠 속에서 37℃ 및 5% CO2에서 30 분간 배양하였다. 플레이트를 제거하여, 어둠 속에서 15 분간 두어 실온에 이르게 하였다. 그 다음에, 분석을 FLIPR에서 행하였다. 요약하면, 베이스라인을 1 분간 리딩하고, 화합물을 첨가하여 (25 ㎕), 4분 15초간 배양하고, PK1 리간드 제제를 미리 측정한 EC50의 최종 농도를 위해 첨가하여 (25 ㎕), 형광성을 1분 45초간 카운트하였다. 베이스라인은 버퍼 만이 세포에 가해지는 경우에 리딩된 상대 형광량으로서 기재된다. 베이스라인은 모든 웰로부터 서브트랙션되었다. 제어 퍼센트는 하기와 같이 계산되었다:
(베이스라인 서브트랙션된 웰 값은 베이스라인 서브트랙션된 최대값으로 나눔)*100. 억제 퍼센트는 100 - 제어값의 퍼센트이다.
IC50은 본 분석에 사용된 PK1 제제의 농도에 의해 발생되는 최대 신호의 50%를 억제하는데 요구되는 소정의 화합물의 양으로서 정의된다. IC50값을 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism)을 이용하여 계산하였다.
표 2는 실시예 2에 기재된 PK1 기능 분석으로부터 발생되는 데이터를 포함한 다.
생물학적 및 질량 스펙트럼 데이터
(표 2)
Figure 112007076249054-PCT00054
Figure 112007076249054-PCT00055
Figure 112007076249054-PCT00056
Figure 112007076249054-PCT00057
Figure 112007076249054-PCT00058
Figure 112007076249054-PCT00059
Figure 112007076249054-PCT00060
* 다수의 값은 단일 화합물에 대하여 나타낸 것이. 이들 값은 다수의 테스팅 시에 측정된 값을 나타낸다.
Mobilization: 동원; MS obs: 관측된 MS; MS calc: 계측된 MS
생물학적 실시예 3
포유동물에 있어서의 분비 및 장 점막 이온 수송에 대한 PK1의 효과:
방법론: 회맹부에 2 cm 간격을 두고서 인접하는 지점에서 시작하여, 중앙에 10 cm 간격을 두고 뻗어있는 회장 세그먼트를 새로 절제하여, 크렙스-링거 (Krebs-Ringer) 중탄산염 (KBR) 용액에 배치하고, 플라스틱 로드로서 이들의 내용물을 무상 세그먼트에 서서히 삽입하였다. 회장 세그먼트를 전체 장간막 보더를 따라 외 과용 메스 날의 백 에지 (back-edge)로 스코어하고, 근층간 신경총을 포함하는 무상 근층을 머리가 납작한 겸자로 조심스럽게 제거하였다. 길이가 1.5 cm인 약 3장의 장방형 조직 시트를, 잔존하는 근육이 벗겨진 점막-점막하 조직으로부터 제조하여, 페이어스 패치 (Peyer's patch)를 피하도록 주의하여 취해 절단하였다. 무상 점막하 신경절을 포함하는 각 조직 시트를 변형된 우싱 타입 플럭스 챔버 (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)의 조직 입욕 (tissue-bathing) 저장소 사이에 삽입되는 아크릴 마운팅 카세트의 중간부의 장방형 문맥 (노출된 점막의 전체 단면적 = 0.50 cm2)에 대하여 고정시켰다.
각 조직의 선단면 (즉, 점막면) 및 측저면 (즉, 장막 표면)을 36℃로 유지되는 산화 KRB 용액 6 mL에 담구었다. 일단 배치하면, 전장 자극 및 분비촉진제 또는 약물의 첨가 이전에, 조직을 0.5 내지 1 시간 동안 평형을 유지시켰다. KRB 용액은 NaCl 120 mM, KCl 6 mM, MgCl2 1.2 mM, NaH2PO4 1.2 mM, NaHCO3 14.4 mM, CaCl2 2.5 mM, 및 글루코스 11.5 mM 또는 만니톨 11.5 mM을 함유하였다. KRB 용액을 연속적으로 95% O2 : 5% CO2로 에어레이션하여, pH 7.3로 유지하였다. 각 챔버는 조직을 통한 관벽성 전위차 (PD)를 측정하기 위한 한 쌍의 포화 KCl-아가 브리지, 및 PD 센싱 브리지 사이의 용액 저항성 및 0 mV로 고정되는 조직을 통한 관벽성 전위차 (PD)로부터 검출된 편차를 보정하는 자동화 전압 고정 장치 (모델 VCC MC6, 또는 모델 VCC MC8, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)에 연결되는 한 쌍의 Ag-AgCl 아가 전극을 갖추었다. 조직 컨덕턴스 (G) (mS)를, 펄스 발 생기로부터의 양극성 펄스를 이용하여 1 mV으로 PD를 변화시키는데 필요한 전류를 측정함으로써 계산하였다. 단락 회로 전류 (Isc, ㎂), 순 (net) 활성 이온 수송 지수, 를 연속적으로 측정하였다. 조직 컨덕턴스 (Gt, mS), 이온의 수동적 유동에 대한 배리어 기능 지수, 를 각 조직에 대한 Isc의 변화량 및 경상피 전위차로부터 계산하였다.
각 조직에 대한 단락 회로 전류 (Isc) 및 G의 베이스라인 리코딩을 취득하여, 실험 프로토콜의 개시 전에 15 분간 리코딩하였다. Isc의 유도 변화량을 연속적으로 컴퓨터화된 데이터 취득 시스템 (PowerLab 8SP, ADInstruments, Inc., Colorado Springs, CO)으로 측정하여 리코딩하였다. 신경계에 의해 유발된 Isc의 변화량을 각 조직의 반대 폴의 점막면과 직접 접촉하고 있는 알루미늄박 전극을 통해 결합된 전자 자극 장치 (S-48, Grass-Telefactor, Astro-Med, Inc., West Warwick, RI)의 출력으로부터의 전장 자극 (80 V, 0.5 ms, 10 Hz, 5 s)을 가해 얻을 수 있다. 약제 및 분비촉진제를 통상적으로 측저면측 저장소에 가하였다. Isc에한 작용제 또는 분비촉진제의 효과를 측저면 첨가를 행하여 연속적으로 리코딩하였다. 농도-반응 곡선은 이전의 저 농도에 대한 피크 Isc 반응시 또는 그 가까이에서 가해지는 작용제 또는 분비촉진제의 소정의 증가량의 누적되는 단계적 부가로부터 작성되었다. 길항제 또는 분비 억제제의 효과를 10 내지 20 분간 노출 기간 후에 평가한 다음에, 특정 작용제 또는 분비촉진제로 챌린지하였다.
통계 분석:
모든 값은 평균값 + SE로서 나타낸다. 우싱 플럭스 타입 챔버로 얻어진 전 기생리학적 데이터를 조직 표면적으로 정규화하여, cm2로 나타내었다. 이온 수송에 있어서의 자극 변화량을 소정의 자극 또는 분비촉진제로 유발되는 자극 이전의 베이스라인 값과 최대 반응 사이의 절대차 (ΔIsc)로서 측정하였다. 상피 분비물에 대한 PK1의 촉진 작용에 관한 추정된 EC50을 프리즘 (PRISM; GraphPad Software, Inc.)의 컴퓨터로 계산된 곡선 적합 함수 (computer calculated curve-fitting function)를 이용하여 7-포인트 누적 농도-반응 테스트로부터 측정하였다. 비결합 양측 스튜던트의 t 검정 (unpaired, two-tailed Student's t-test)을 이용하여, 2개의 그룹, 예를 들면, 대조 조직과 실험 조직 사이의 통계적 유의수준을 측정하였다. 사후 (post hoc) Neuman-Keuls 다중 비교 테스트 (multiple comparisons test)와 관련한 ANOVA, 또는 사후 Dunn's 다중 비교 테스트와 관련한 비모수적 Kruskal-Wallis ANOVA를 사용하여, 다수의 처리 그룹의 유의차를 측정하였다. P < 0.05는 통계적으로 유의한 여겨졌다.
PK1 펩티드의 작용 메카니즘을 평가하는 연구 결과의 요약:
기저 Isc는 35.2 + 2.4 ㎂/cm2이고, 조직 컨덕턴스 (G)는 was 33.7 + 0.9 mS/cm2이었다 (34 마리의 래트의 n = 79 조직). 측저 조직 표면을 담구는 크렙스 용액에 PK1의 단회 부가를 행한 결과, Isc는 2 내지 4분 이내에 피크값으로 서서히 증가된 다음에, 10 내지 15분 이내에 베이스라인을 향해 다시 감소되었다. Isc의 PK1로 유발된 증가량은 누적 농도-반응 연구로부터 측정된 약 8.2 nM의 EC5O와 농도 의존성을 나타내었다 (도 1 참조). PK1로 유발된 반응에 대한 최대 반응은 100 nM에서 일어나고; 100 nM PK1은 베이스라인으로부터 28.7 + 2.9 ㎂/cm2의 Isc의 증가량을 유도하며 (29 마리의 래트의 n = 42 조직), 10 nM PK1은 13.5 + 2. ㎂/cm2의 증가량을 유도하였다 (22 마리의 래트의 n = 33 조직). 10 nM 및 100 nM의 농도를 모든 후속 연구에서 사용하였다. PK1은 본 발명자들의 어떤 연구에서도 G에 대한 유의한 효과를 나타내지 않았다. PK1의 분비 촉진 (pro-secretory) 효과는 신경 전도 독소, 테트로도톡신 (TTX)의 존재하에 차단되지 않거나, 항콜린약, 아트로핀에 의한 점막 장세포에 존재하는 무스카린성 수용체의 봉쇄는 조직의 고유 신경 활성에 의존하지 않는. PK1로 유발되는 Isc의 증가는 PK1 수용체 녹아웃 마우스의 회장 점막 조직에 가해진 외인성 PK1 펩티드가 야생형 한배의 새끼와 비교하여, Isc에 있어서의 유의한 변화를 유도할 수 없기 때문에, 외인성 PK1 수용체의 존재를 요한다.
생물학적 실시예 4
생체 외에서의 장 점막 이온 수송에 대한 프로키네티신 1의 효과:
도 2는 우싱 타입 이온 플럭스 챔버에 배치된 프로키네티신 1 (PK1)에 노출된 래트 회장 조직에 있어서의 PK1 펩티드에 대한 단락 회로 전류 (Isc) 반응에서 유도되는 누적 농도-반응 곡선을 나타낸다. Isc의 변화량은 초기 베이스라인 (비자극) Isc 값과 비교하여, 우싱 타입 챔버에 배치된 조직의 표면적 (cm2)에 대하여 보정된 마이크로암페어 (㎂)로 측정된 ΔIsc로 나타내는 주어진 농도에서의 PK1에 대한 피크 Isc 반응 사이의 차로서 나타낸다. 반응 곡선에 대한 EC50값은 방법론에서 후술하는 바와 같이 계산되었다.
방법론:
본 연구에 사용된 우싱 타입 이온 플럭스 챔버에 관한 기본적 방법론은 실험 프로토콜에 대한 하기의 변형과 함께 상기에서 상세히 기재된 것과 동일하였다. 30 내지 45 분간의 평형 시간 후에, 베이스라인 안정성 조직에 대하여, 전자 스퀘어 펄스 자극장치의 극성 분리 출력에 조직의 반대 폴의 박 전극을 연결시키는 컨택트로부터 가해진 전장 자극 (EFS; 80 V, 0.5 ms, 10 Hz, 5 s)의 트레인을 행하였다. 2개의 연속 EFS에 대한 반응을 이용하여, 각 래트 및 래트 간의 개별 조직의 반응의 생존률과 비교가능성을 평가하였다. 조직 컨덕턴스는 옴 법칙을 이용하여 펄스 발생기로부터 1 mV 진폭의 양극성 펄스를 가해 유발되는 단시간의 단락 회로 전류 반응의 진폭에 있어서의 변화량으로서 정기적으로 측정하였다. 각 래트의 3 내지 4개의 조직을 조사하였다. 따라서, 소정의 동물의 조직은 그룹으로 만들어져, 할당될 것이다: 단 하나의 비히클을 얻은 다음에, 조직의 측저면에 누적 형태로 가해진 PK-1 리간드의 2개의 연속적 용량이 투여된 하나의 대조 조직; 동일 동물로부터의 나머지 2 내지 3개의 조직은 소정의 PK-1 수용체 길항제 (예를 들면, 래트 1의 3 내지 4개의 조직: 대조군, 길항제1, 길항제2, 및/또는 길항제3)에 노출시키도록 할당되었다. 시험 화합물을 1 μM의 최종 농도로 측저 조직측 저장소에 가해, PK1 펩티드로 챌린지하기 전에 15 분간 배양하였다. 이러한 15 분간의 노출 종료시에, 10 및 100 nM의 PK1 리간드를 각 조직에 누적 형태로 가해, 시험 화합물의 억제 효과를 특성화하였다. 실험의 종료시에, EFS를 다시 가해, 조직 생존률 및 반응 안정성을 평가하였다.
결과의 요약:
PK1 길항제 만으로 조직을 전처리하면, 베이스라인 Isc 및 조직 컨덕턴스 (G)에 대하여 측정가능한 효과를 나타내지 않았다. 그 결과는 분리된 래트 회장 점막에 있어서의 PK1으로 유발된 Isc의 증가가 모두 PK1 수용체의 추정 길항제로서 기능 세포계 스크리닝 분석 (즉, 세포내 Ca2 + 동원)을 이용하여 확인되는 구아니딘 소분자 길항제, Cpd 2, Cpd 17, 및 Cpd 58의 존재하에 성공적으로 억제되는 것을 나타낸다. 본 화합물을 이용한 시험에 있어서, PK1의 2개의 상향 누적 농도로 유발되는 관측된 Isc 반응 억제는 상당히 극복할 수 있는 길항작용의 특성을 나타내었다 (도 3, 4 및 5 참조). 이들 데이터는 우수한 효능이 장 상피에 대한 PK1의 분비 촉진 효과를 조절하도록 소분자 저해제에 의해 PK1 수용체의 선택적 기능적 차단시에 달성될 수 있음을 강하게 시사한다. 이들 데이터는 심각한 분비성 설사 성분을 포함하는 장 질환 상태에 있어서의 일반식 (I)의 PK1 수용체 길항제의 효과적인 용도 가능성을 시사한다
상술한 명세서가 예시를 위해 주어진 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 나타내고 있지만, 본 발명의 실시는 하기의 청구의 범위 및 이의 등가물의 범위 내에서 모든 통상적인 변동, 개작 및/또는 변형을 망라하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (50)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007076249054-PCT00061
    상기식에서,
    A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이나; 단, A1은 피페리딘-4-일, N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 또는 N-메틸-피페리딘-3-일 이외의 것이며; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 -6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 -6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐아미노, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 포르밀, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1 - 6알킬아미노술포닐, 및 디(C1-6알킬)아미노술포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r- 또는 -CH2CH2X(CH2)S-이나, 단, A1이 수소인 경우에는, r은 4 이상이며;
    r은 1 내지 5의 정수이고;
    s는 1 내지 3의 정수이며;
    X는 O 또는 S이고;
    D는 -P-A2이며; A2가 수소인 경우에는, P는 -(CH2)4-6-이며, A2가 수소 이외의 것인 경우에는, P는 -(CH2)1-2- 또는 -CH2CH=CH-이고;
    A2는 수소; 벤조디옥살릴; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; C3 - 8사이클로알킬; 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 벤조디옥살릴, 헤테로아릴, 및 C3 - 8사이클로알킬은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
    단, A2의 2개 이하의 치환기는 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, 또는 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
    A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐; 아릴(C1-6)알콕시 또는 페닐로 치환된 페닐; 또는 메타 위치에서 시아노로 치환된 페닐 이외의 것이고;
    또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -CH2-인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트 리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -(CH2)2-인 경우에는, A2는 4-메톡시-페닐 이외의 것이며;
    W는 N 또는 C(Rw) (여기서, Rw는 H 또는 C1 - 2알킬이다)이고;
    L2는 이의 질소 원자를 통해 일반식 (I)의 트리아진 환에 결합되는 피롤리디닐 또는 피페리디닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이며, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 탄소 원자가 -(CH2)0-2-;
    -NH-C5 - 7사이클로알킬-(CH2)0-2- (단, C5 - 7사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
    -X1-(CH2)u-X2-(CH2)v- (여기서, u는 1 내지 3의 정수이고; v는 1 내지 4의 정수이나; 단, X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, u는 1이고, v는 2 내지 4이다);
    -X2-(CH2)0-4-;
    -X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-;
    -NH(CH2)1-4C(=O)- (단, Rb, Rc, 또는 Rd 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, m은 0이다);
    -NHC(=O)-(CH2)1-4-;
    -C(=O)NH(CRyRz)2-5-; 및
    -X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, Rx는 수소이다)로 치환되고;
    X1은 -NH-, O, S, 또는 직접 결합이고, W가 N인 경우에는 X1은 O 이외의 것이며;
    X2는 -CH=CH-이고;
    X3는 O, S, NH, 또는 C=O이며;
    Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이나;
    단, 모든 경우의 L2는 길이가 7개의 원자를 초과하지 않고;
    또한 L2가 -X2-(CH2)0-4- 또는 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-인 경우에는, Rw는 수소이며;
    Q는 -(O)mN(Ra)-G이고; m은 O 또는 1이며;
    G는 -C(=NRb)NRcRd이고;
    Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 또는 C3 - 6알키닐이며, 수소 이외의 Ra 및 Rd의 치환기는 하이드록시, C1 - 4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미 노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
    Rb는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C2 - 6알콕시카보닐, 또는 시아노이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
    Rc는 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C3 - 10알키닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, 및 C2 - 10알키닐은 하이드록시, C1 - 6알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 아릴 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1 - 6알킬, 플루오르화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐아미노, 포르밀, C1 - 6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐아미노, 아미노술포닐, C1 - 6알킬아미노술포닐, 및 디(C1-6알킬)아미노술 포닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 환 내에 임의로 1 내지 2개의 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환은 옥소로 임의로 치환되나;
    단, 모든 경우에, 단 1개의 환이 임의로 Ra와 Rb 사이, Rb와 Rc 사이, 또는 Rc와 Rd 사이에 존재한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 A1이 페닐이고, L이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 화합물 이외의 것인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; 또는 C5 - 8사이클로알킬이고; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 -6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐아미노, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬티오카보닐, 포르밀, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알킬술포닐아미노, 아미노술포 닐, C1 - 6알킬아미노술포닐, 및 디(C1-6알킬)아미노술포닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이나; 단, A1은 피페리딘-4-일, N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 또는 N-메틸-피페리딘-3-일 이외의 것이며; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 피페리디닐 이외의 헤테로사이클릴이며; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 -6알킬티오, C1 -6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, A1은 수소, 치환된 페닐, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티오페닐, 또는 사이클로펜틸이며; 수소 이외의 A1의 치환기는 임의로 치환되고, 페닐은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 4알킬, 할로겐화 C1 - 4알콕시, 메틸티오, C1 - 4알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, 및 C1 -4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, A1은 치환된 페닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이며; 페닐은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 4알킬, 할로겐화 C1-4알콕시, 메틸티오, 아미노, 시아노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되고, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 및 티오페닐은 상술한 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, A1은 페닐 또는 벤조푸라닐이고; 페닐은 4 위치, 또는 3 및 4 위치에서 에틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 니트로, 디플루오로메톡시, 및 메틸티오로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, L1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이나; 단, A1이 수소인 경우에는, r은 4 이상인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, L1은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 및 C2 - 4알키닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이나; 단, A1이 수소 이외의 것인 경우에는, r은 1 내지 3이거나; A1이 수소인 경우에는, r은 4 이상인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, L1은 메틸 및 알릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이나; 단, A1이 수소 이외의 것인 경우에는, r은 1 내지 3인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, L1은 메틸 또는 알릴로 임의로 치환되는 -CH2-인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, A2는 수소; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; C3 -8사이클로알킬; 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 -6 알콕시, 아릴(C1 -6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴 및 C3 - 8사이클로알킬은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
    단, A2의 2개 이하의 치환기는 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, 또는 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
    A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐; 아릴(C1-6)알콕시 또는 페닐로 치환된 페닐; 또는 메타 위치에서 시아노로 치환된 페닐 이외의 것이며;
    또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이 고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -CH2-인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
    또한, A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -(CH2)2-인 경우에는, A2는 4-메톡시-페닐 이외의 것이며;
    또한, A2가 수소인 경우에는, P는 -(CH2)4-6-이고, A2가 수소 이외의 것인 경우에는, P는 -(CH2)1-2- 또는 -CH2CH=CH-인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, A2는 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; 융합되지 않은 C3 - 8사이클로알킬; 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1-6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴 및 융합되지 않은 C3 - 8사이클로알킬은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 하이드록시, 니트로, 아미노카 보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
    단, A2의 2개 이하의 치환기는 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
    A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐 이외의 것이며;
    또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
    A1이 3,4-디클로로-페닐인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
    또한, A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -(CH2)2-인 경우에는, A2는 4-메톡시-페닐 이외의 것인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, A2는 푸라닐; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 또는 C1 - 4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 하이드록시, 아미노, 아미노 카보닐, C1 - 3알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이고; 푸라닐, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일은 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬티오, 하이드록시, 아미노, 아미노카보닐, C1 - 3알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
    단, A2의 2개 이하의 치환기는 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
    A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐 이외의 것이며;
    또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
    A1이 3,4-디클로로-페닐인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, A2는 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노카보닐, 및 메틸카보닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노카보닐, 및 메틸카보닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되나;
    단, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐 이외의 것이며;
    또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
    A1이 3,4-디클로로-페닐인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, A2는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 파라 위치에서 치환되는 페닐이거나; A2는 메톡시로 치환되는 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, P는 -CH2-인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, W는 N 또는 C(Rw) (여기서, Rw는 H이다)인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, L2는 -NH-C5 - 7사이클로알킬-(CH2)0-2- (C5 - 7사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
    -X2-(CH2)0-4-;
    -X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-;
    -NH(CH2)1-4C(=O)- (단, Rb, Rc, 또는 Rd 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, m은 0이다);
    -NHC(=O)-(CH2)1-4-;
    -C(=O)NH(CRyRz)2-5-; 및
    -X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, CH(Rx)의 Rx는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이며;
    X1은 -NH-, O, S, 또는 직접 결합이고, W가 N인 경우에는 X1은 O 이외의 것이며;
    X2는 -CH=CH-이고;
    X3는 O, S, NH, 또는 C=O이며;
    Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이나;
    단, 모든 경우의 L2는 길이가 7개의 원자를 초과하지 않고;
    또한 L2가 -X2-(CH2)0-4- 또는 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-인 경우에는, Rw는 수소인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, L2는 -NH-C5 - 6사이클로알킬-(CH2)0-2- (단, C5 - 6사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
    -X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (여기서, X1은 -NH-, O, 또는 S이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다);
    -C(=O)NH(CH2)2-; 및
    -X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이나;
    단, L2가 -C(=O)NH(CH2)2-인 경우에는, Rw는 수소인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, L2는 -NH-사이클로헥실-(CH2)0-2- (Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
    -X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (여기서, X1은 -NH- 또는 S이고; Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다); 및
    -X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, L2는 -NH-사이클로헥실-(CH2)0-2- (Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
    -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 -NH- 또는 S이고; Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다); 및
    -X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, m은 0인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, Ra 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고, C1 - 6알킬은 하이드록시, C1 - 4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, Ra 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고, C1 - 3알킬은 하이드록시, C1 - 4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기 로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, Rb는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알콕시카보닐, 또는 시아노이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, Rb는 수소 또는 C1 - 4알킬이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, Rb는 수소인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, Rc는 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 아미노, 아릴카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며; C1 - 10알킬은 C1 - 4알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고; Rc의 아릴 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1-6알킬, 플루오르화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 환 내에 임의로 1 내지 2개의 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환은 옥소로 임의로 치환되는 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서, Rc는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 헤테로사이클릴, 아릴카보닐, 페닐, 또는 헤테로아릴이고; C1 - 6알킬은 C1 - 3알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 아릴 함유, 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1 - 6알킬, 플루오르화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환은 옥소로 임의로 치환되는 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서, Rc는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐카보닐, 페닐, 또는 헤테로아릴이고; C1 - 6알킬은 C1 - 3알콕시, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 플루오르화 C1 - 3알콕시, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서, Rc는 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 사이클로헥실, 페닐카보닐, 페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 또는 피리디닐이며; C1 - 4알킬은 C1-3알콕시, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고; Rc의 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 플루오르화 C1 - 3알콕시, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  36. 제 1 항에 있어서, Rc는 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 사이클로헥실, 페닐카보닐, 페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 또는 피리디닐이고; C1 - 4알킬은 메톡시, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메톡시, 니트로, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적 으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  37. 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007076249054-PCT00062
    상기식에서,
    A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이나; 단, A1은 피페리딘-4-일, N-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일, 또는 N-메틸-피페리딘-3-일 이외의 것이며; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 -6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 -6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 할로겐으로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이나, 단, A1이 수소인 경우에는, r은 4 이상이며;
    r은 1 내지 5의 정수이고;
    A2가 수소인 경우에는, P는 -(CH2)4-6-이며; A2가 수소 이외의 것인 경우에는, P는 -(CH2)1-2- 또는 -CH2CH=CH-이며;
    A2는 수소; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; C3 - 8사이클로알킬; 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이고; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴 및 C3-8사이클로알킬은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
    단, A2의 2개 이하의 치환기는 아릴(C1-6)알콕시, 페닐, 또는 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
    A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐; 아릴(C1-6)알콕시 또는 페닐로 치환된 페닐; 또는 메타 위치에서 시아노로 치환된 페닐 이외의 것이고;
    또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -CH2-인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, P가 -(CH2)2-인 경우에는, A2는 4-메톡시-페닐 이외의 것이며;
    W는 N 또는 CH이고;
    L2는 -NH-C5 - 7사이클로알킬-(CH2)0-2- (단, C5 - 7사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
    -X2-(CH2)0-4-;
    -X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-;
    -NH(CH2)1-4C(=O)- (단, Rb, Rc, 또는 Rd 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고, m은 0이다);
    -NHC(=O)-(CH2)1-4-;
    -C(=O)NH(CRyRz)2-5-; 및
    -X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (X1이 직접 결합이고, W가 C(RW)인 경우에는, CH(Rx)의 Rx는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이고;
    X1은 -NH-, O, S, 또는 직접 결합이고, W가 N인 경우에는 X1은 O 이외의 것이며;
    X2는 -CH=CH-이고;
    X3는 O, S, NH, 또는 C=O이며;
    Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이나;
    단, 모든 경우의 L2는 길이가 7개의 원자를 초과하지 않고;
    또한 L2가 -X2-(CH2)0-4- 또는 -C(=O)NH(CRyRz)2-5-인 경우에는, Rw는 수소이며;
    m은 O 또는 1이고;
    G는 -C(=NRb)NRcRd이며;
    Ra 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고, C1 - 6알킬은 하이드록시, C1 - 4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
    Rb는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알콕시카보닐, 또는 시아노이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
    Rc는 수소, C1 - 10알킬, C2 - 10알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 아미노, 아릴카보닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; C1 - 10알킬은 C1 - 4알콕시, 트리플루오로메틸, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 아릴 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1 - 6알킬, 플루오르화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임 의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 환 내에 임의로 1 내지 2개의 O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환은 옥소로 임의로 치환되나;
    단, 모든 경우에, 단 1개의 환이 임의로 Ra와 Rb 사이, Rb와 Rc 사이, 또는 Rc와 Rd 사이에 존재한다.
  38. 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007076249054-PCT00063
    상기식에서,
    A1은 수소; 아릴; 헤테로아릴; C5 - 8사이클로알킬; 또는 피페리디닐 이외의 헤테로사이클릴이고; 수소 이외의 A1의 치환기는 C1 - 6알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 및 C1 - 6알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    L1은 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 및 C2 - 4알키닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이나, 단, A1이 수소 이외의 것인 경우에는, r은 1 내지 3이거나; A1이 수소인 경우에는, r은 4 또는 5이며;
    P는 -CH2-이고;
    A2는 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴; 융합되지 않은 C3 - 8사이클로알킬; 또는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1-6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이고; 비치환된 피리딘-2-일 이외의 헤테로아릴 및 융합되지 않은 C3 - 8사이클로알킬은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 할로겐화 C1 - 6알킬, 할로겐화 C1 - 6알콕시, C1-6알킬티오, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 하이드록시, 니트로, 아미노카보닐, C1 - 6알킬카보닐아미노, 및 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되나;
    단, A2의 2개 이하의 치환기가 융합되지 않은 C3 - 6사이클로알킬옥시이며;
    A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)- (여기서, X1은 -NH- 또는 S이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 비치환된 페닐 이외의 것이며;
    또한, A1이 비치환된 페닐이고, L2가 -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2- (여기서, X1은 NH이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다)인 경우에는, A2는 메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이며;
    A1이 3,4-디클로로-페닐인 경우에는, A2는 메타 위치에서 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐 이외의 것이고;
    W는 N 또는 CH이고;
    L2는 -NH-C5 - 6사이클로알킬-(CH2)0-2- (단, C5 - 6사이클로알킬이 사이클로헥실인 경우에는, Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
    -X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (여기서, X1은 -NH-, O, 또는 S이고, Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다);
    -C(=O)NH(CH2)2-; 및
    -X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이나;
    단, L2가 -C(=O)NH(CH2)2-인 경우에는, W의 Rw는 수소이고;
    m은 O 또는 1이며;
    G는 -C(=NRb)NRcRd이고;
    Ra 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1 - 3알킬이고, C1 - 3알킬은 하이드록시, C1 - 4알콕시, 플루오로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 디C1 - 4알킬아미노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고;
    Rb는 수소 또는 C1 - 4알킬이거나; Rb 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
    Rc는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 아다만틸, 헤테로사이클릴, 아릴카보닐, 페닐, 또는 헤테로아릴이고; C1 - 6알킬은 C1 - 3알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선 택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 아릴 함유, 페닐 함유, 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 플루오르화 C1 - 6알킬, 플루오르화 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하고, 환은 옥소로 임의로 치환되나;
    단, 모든 경우에, 단 1개의 환이 임의로 Ra와 Rb 사이, Rb와 Rc 사이, 또는 Rc와 Rd 사이에 존재한다.
  39. 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007076249054-PCT00064
    상기식에서,
    A1은 치환된 페닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 또는 티오페닐이며; 페닐은 C1 - 4알 킬, C1 - 4알콕시, 할로겐, 니트로, 할로겐화 C1 - 4알킬, 할로겐화 C1 - 4알콕시, 메틸티오, 아미노, 시아노, 및 C1 - 4알킬카보닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되고, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 및 티오페닐은 상술한 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며;
    L1은 메틸 및 알릴로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)r-이고, r은 1 내지 3이며;
    P는 -CH2-이고;
    A2는 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노카보닐, 및 메틸카보닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환되는 페닐이며; 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 아미노카보닐, 및 메틸카보닐아미노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    W는 N 또는 CH이며;
    L2는 -NH-사이클로헥실-(CH2)0-2- (Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
    -X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (여기서, X1은 -NH- 또는 S이고; Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다); 및
    -X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이고;
    m은 O이며;
    G는 -C(=NRb)NRcRd이고;
    Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이거나; Ra 및 Rc는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 옥소로 임의로 치환된 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성하며;
    Rb는 수소이고;
    Rc는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐카보닐, 페닐, 또는 헤테로아릴이고; C1 - 6알킬은 C1 - 3알콕시, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되며; Rc의 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 플루오르화 C1 - 3알콕시, 니트로, 메틸 티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성한다.
  40. 일반식 (Ia)의 화합물, 및 이의 에난티오머, 다이아스테레오머, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112007076249054-PCT00065
    상기식에서,
    A1은 페닐 또는 벤조푸라닐이고; 페닐은 4 위치, 또는 3 및 4 위치에서 에틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 니트로, 디플루오로메톡시, 및 메틸티오로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    L1은 메틸 또는 알릴로 임의로 치환되는 -CH2-이며; P는 -CH2-이고;
    A2는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 디플루오로메톡시, 하이드록시, 및 아미노카보닐로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 치환기로 파라 위치에서 치환되는 페닐이거나; A2는 메톡시로 치환되는 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이며;
    W는 N 또는 CH이고;
    L2는 -NH-사이클로헥실-(CH2)0-2- (Q는 -NH-의 위치에 관하여 2- 또는 시스 4 위치에 결합된다);
    -X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5- (여기서, X1은 -NH- 또는 S이고; Rx, Ry, 및 Rz는 각각 수소이다); 및
    -X1-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))- (여기서, X1은 -NH-이고, Rx 및 Rz는 메틸이며, Ry는 수소이다)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 2가 라디칼이며;
    m은 O이고;
    G는 -C(=NRb)NRcRd이며;
    Ra 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    Rb는 수소이며;
    Rc는 수소, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 사이클로헥실, 페닐카보닐, 페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 또는 피리디닐이고; C1 - 4알킬은 C1 - 3알콕시, 페닐, 피리디닐, 푸라닐, 및 테트라하이드로푸라닐로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고; Rc의 페닐 함유 또는 헤테로아릴 함유 치환기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 플루오르화 C1 - 3알콕시, 니트로, 메틸티오, 하이드록시, 및 시아노로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되거나; Rc 및 Rd는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 취해 5원 내지 8원 모노사이클릭 환을 형성한다.
  41. 제 1 항에 있어서, A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-플루오로-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메틸카복시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -(CH2)2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 H이고, L1이 -(CH2)4-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 푸란-2-일이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(3-트리플루오로메틸-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-t-부틸-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-니트로-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -ONHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-피리딘-4-일이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-에톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-디플루오로메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-n-부틸-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-트리플루오로메틸-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 2-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 2-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-아미노카보닐-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메틸카복실아미노-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-에톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -(R,R-CH(CH3)CH(CH3))-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -(R,R-CH(CH3)CH(CH3))-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -ONHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-에톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)4-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -(CH2)2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-n-프로필-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-i-프로필-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메틸티오-페닐)이 고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-에틸-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-디플루오로메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 시스 라세미체-1,2-사이클로헥실이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 트랜스 (1S, 2S)-사이클로헥실-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메틸티오-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-에틸-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 트랜스 (1R, 2R)-사이클로헥실-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NH(3,5-디하이드로-이미다졸-4-온-2-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NH(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메틸카보닐아미노 -페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-아미노카보닐-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(3-에톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-에톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH-에틸인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH-프로필인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 피롤린딘-1-일이고, Q가 3-NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W 가 N이며, L2가 트랜스 (1R, 2R)-사이클로헥실-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(3-디플루오로메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(i-프로필)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -N(에틸)C(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 2-이미노-이미다졸리드-1-일인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(n-부틸)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(사이클로헥실)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(벤질)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(테트라하이드로푸란-2-일메틸)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(페닐에틸)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(푸란-2-일메틸)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(2-메톡시-에틸)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)3-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -(CH2)6-H이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)3-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(알릴)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-메톡시-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-클로로-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-트리플루오로메틸-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(피리딘-3-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-메틸카보닐-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 푸란-3-일이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 티오펜-2-일이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 R,S-혼합물-CH(CH3)-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-디플루오로메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페 닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 CH이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 R,S-혼합물-CH(알릴)-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 R,S-혼합물-CH(알릴)-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 CH이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(6-메톡시-피리딘-3-일)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-사이클로헥실)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-니트로-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(2-(모르폴린-4-일)-에트-1-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(3-(모르폴린-4-일)-프로프-1-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-시아노-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-니트로-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(1,3-벤조디옥솔-5-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NHNH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3-니트로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-니트로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3-아미노-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-시아노-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 v-NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3-시아노-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시카보닐-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3-메톡시카보닐-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-카복시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)C(Me)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-브로모-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(피리딘-2-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(피리딘-2-일-에틸)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-에톡시카보닐-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(2,4-디플루오로-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(n-데카닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-t-부톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-하이드록시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 2-클로로-티아졸-4-일이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 벤조푸란-2-일이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -N(Me)C(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(CH2CF3)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(3-메톡시프로필)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)피페리딘-1-일인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)N(Me)페닐인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(2-플루오로-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-플루오로-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-메틸-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(t-부틸)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-아미노-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 t-부틸이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 사이클로펜틸이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-아미노-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(아다만탄-2-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-트리플루오로메톡시-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-하이드록시-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-페닐이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-푸란-3-일이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 1,4-사이클로헥실이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NHCH2C(=O)-이고, Q가 -NHC(=NC(=O)O-t-부틸)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(2-메틸티오-페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(C(=O)페닐)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(피리미딘-2-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH((S)-CHMe)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH((R)-CHMe)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(4-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린-2-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(5-메틸-피리딘-2-일)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)모르폴린-4-일인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-푸란-2-일이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)5-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-하이드록시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)6-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -(CH2)2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -(CH2)3-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 3,4-디클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시카보닐-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합 물;
    A1이 페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-n-부틸옥시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-페닐이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-푸란-3-일이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-클로로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NHC(=O)메틸인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(알릴)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(i-프로필)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(n-프로필)인 일반식 (I)의 화합 물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(에틸)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-플루오로-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 N이며, L2가 -NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH(메틸)인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 CH이며, L2가 -C(=O)NH(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 CH이며, L2가 -O(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물;
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 CH이며, L2가 -S(CH2)2-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물; 및
    A1이 4-메톡시-페닐이고, L1이 -CH2-이며, D가 -CH2-(4-메톡시-페닐)이고, W가 CH이며, L2가 -(CH2)3-이고, Q가 -NHC(=NH)NH2인 일반식 (I)의 화합물로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  42. 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항의 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 수의학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항의 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  44. 치료학적 유효량의 프로키네티신 1 또는 프로키네티신 1 수용체의 비펩티드성 길항제를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 프로키네티신 1 수용체의 길항작용에 의해 영향을 받는 포유동물의 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  45. 치료학적 유효량의 제 1 항의 화합물, 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 프로키네티신 1 수용체의 길항작용에 의해 영향을 받는 포유동물의 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 증상은 위장 (GI) 질환, GERD 및 분비성 설사, 위장 (GI)관 및 생식기의 암, 및 통증으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 방법.
  47. 제 45 항에 있어서, 증상은 과민성 장증후군 (IBS, IBS의 설사 우세형 및 교대성 설사/변비 형태 포함), 염증성 장질환 (IBD, 궤양성 대장염 및 크론병 포함), 병원체로 유발되는 분비성 장질환, 고환암, 난소암, 라이디히 세포암 (Leydig cell carcinoma), 및 소장암 또는 대장암, 다낭포성 난소 증후군, 및 내장 통각과민증으 로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 질환으로 인한 것인 방법.
  48. 제 45 항에 있어서, 치료학적 유효량은 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg의 용량 범위를 포함하는 방법.
  49. 제 45 항에 있어서, 치료학적 유효량은 약 50 mg 내지 약 1,000 mg의 용량 범위를 포함하는 방법.
  50. 제 45 항에 있어서, 치료학적 유효량은 약 100 mg 내지 약 1,000 mg의 용량 범위를 포함하는 방법.
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