BRPI0609315A2 - antagonistas do receptor de procineticina 1 - Google Patents

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BRPI0609315A2
BRPI0609315A2 BRPI0609315-9A BRPI0609315A BRPI0609315A2 BR PI0609315 A2 BRPI0609315 A2 BR PI0609315A2 BR PI0609315 A BRPI0609315 A BR PI0609315A BR PI0609315 A2 BRPI0609315 A2 BR PI0609315A2
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Tamara A Miskowski
Alexey B Dyatkin
Wei He
Janet L Ralbovsky
Mark J Schulz
Steven J Coats
Joseph Lisko
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE PROCINETICINA 1. A presente invenção refere-se a certos novos compostos de fórmula (I): e a métodos para preparar estes compostos, composições, intermediários e derivados dos mesmos e para o tratamento de distúrbios mediados pela procineticina 1 ou pelo receptor de procineticina 1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE PROCINETICINA 1".
Referência a Pedidos Correlates
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório US N° 60/665002, depositado em 24 de março, que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Declaração de Pesquisa ou Desenvolvimento Subsidiado pelo Governo Federal
A pesquisa e o desenvolvimento da invenção descrita abaixoforam subsidiados pelo governo federal.
Fundamentos da Invenção
Distúrbios funcionais do intestino envolvem motilidade e secreção anormais com órgãos do trato gastrointestinal (Gl), e caracterizam-se por desconforto abdominal/dor. Os critérios para estes distúrbios estão resumidos por gastroenterologistas no 'Rome II criteria'. Com base nesses critérios os distúrbios são comuns e incluem, porém sem limitação, dispepsiafuncional, síndrome do intestino irritado (IBS), doença do refluxo gastroesofágico (GERD) e doença do refluxo não erosivo (NERD), e constipação crônica (incluindo inércia colônica, pseudo-obstrução idiopática). A GERD é extremamente comum, normalmente está associada a dor no peito não cardíaca e pode ser tratada com agentes supressores de ácidos e agentes procinéticos. A IBS caracteriza-se pela presença de constipação e/ou diarréiarecorrente, que pode ser associada à distensão/inchaço por gases e desconforto/dor abdominal (Thompson, W.G. & Heaton, K.W. Gastroenterology 1 980, 79, 283-288). O aparecimento da dor de IBS está associado a umaalteração na freqüência e/ou na forma das fezes e pode ser aliviada por evacuação. A IBS é uma condição extremamente comum que ocorre com severidade variável em 10 - 15% da população (Saito, Y.A.; Schoenfeld, P.; &Locke, G.R. Am. J. Gastroenterol. 2002, 97, 1910-1915). A dor pode ser tratada com relaxantes do músculo liso e antidepressivos (Jackson, J.L.; 0'Mal-ley, P.G.; Tomkins, G.; Balden, E.; Santoro, J.; & Kroenke, K.; Am. J. Med.2000, 108, 65-72; Jailwala, J.; Imperiale, T.F.; & Kroenke, K.; Ann. Intern.Med. 2000, 733:136-147; Akehurst, R. & Kaltenthaler, E. Gut 2001, 48, 272-282; Poynard, T.; Regimbeau, C; & Benhamou, Y.; Aliment Pharmacol.Ther. 2001, 15, 355-361). A IBS severa com diarréia predominante é tratadacom alosetron, ao passo que a IBS com constipação predominante é tratadacom tegaserod. Dispepsia funcional é um distúrbio do trato Gl superior comsintomas exacerbados por uma refeição e associados a saciedade prematura, náusea e vômito. Embora sua etiólogia ainda não seja conhecida, agentes procinéticos podem aliviar os sintomas da IBS. Em alguns sintomas háuma coincidência de sintomas entre GERD/NERD, dispepsia funcional eIBS. Os tratamentos para distúrbios funcionais do intestino, tal como IBS,apresentam pouca eficácia e estão associados a efeitos colaterais. Por exemplo, o alosetron foi aprovado pelo FDA em um programa de controle de risco porque está associado a um aumento em um evento colateral sério, acolite isquêmica. Nenhum tratamento alivia de forma eficaz a dor nos distúrbios funcionais do intestino.
Além dos distúrbios funcionais, doenças do intestino inflamado(IBD) são comuns e incluem colite ulcerativa (UC) e doença de Crohn (CD).Embora possa haver um composto genético para a CD a etiólogia da CD eda UC ainda não é conhecida.
UC é uma doença mucosa difusa do cólon, caracterizada porinflamação e ulceração, que está associada com diarréia e cãibra abdominal.A inflamação mucosa avança da área retal para eventualmente se estenderaté o intestino grosso. CD é uma inflamação transmural que mais freqüentemente envolve o intestino delgado distai e o cólon. A inflamação pode resultar em úlceras e complicações variáveis e nos casos severos pode resultar em cicatriz transmural e inflamação crônica. As funções imunológicastanto infecciosas como desreguladas podem contribuir para o aparecimentoda doença. As terapias para IBD incluem corticosteróides, imunossupressores (azatioprina, mercaptopurina, e metotrexato) e aminossalicilatos (5-ASA).
Estas terapias envolvem a supressão do sistema imunológico imitando corticóides, ou mecanismos de ação desconhecidos. O uso de corticosteróideoral está associado a efeitos adversos sérios, ao passo que imunossupres-sores e aminossalicilatos são apenas moderadamente eficazes. Infliximab(um anticorpo monoclonal quimérico do fator de necrose antitumoral) é eficaz na CD, no entanto, seu uso está associado à presença de anticorpos,que reduzem sua eficácia. Não existem tratamentos que atinjam a motilidade e as anormalidades secretárias ou sensação de dor que estão associadas àinflamação intestinal.
As proteínas ricas em cisteína conhecidas como procineticina 1(PK1) e procineticina 2 (PK2), assim como variantes, fragmentos e moléculas com atividade de PK, já foram identificadas. Foi mostrado que estas contraem o músculo liso gastrointestinal (Li, M.; Bullock, C.M.; Knauer, D.J.; Ehlert, F.J.; & Zhou, Q.Y., Mol. Pharmacol. 2001, 59, 692-698), e eliminam acomida (Negri, L; Lattanzi, R.; Giannini, E.; De Felice, M.; Colucci, A. & Melchiorri, P. Brit. J. Pharmacol. 2004, 142, 181-191). PK.1 e PK2 atuam comoreceptores de PK1 e PK2, e alterações estruturais limitadas das regiões ricas em cisteína C-terminal destas PKs relacionadas são toleradas. Por exemplo, PKs quiméricas, onde os domínios ricos em cisteína de PK 1 e PK 2foram permutados entre os dois; e uma variante de emenda ("splice variant")de PK2 que incluía uma inserção de 21 resíduos em domínio C-terminal reteve a atividade (Bullock, CM; Li J.D.; Zhou, Q.Y.; Mol. Pharmacol. 2004, 65(3), 582-8). Uma variante de PK se liga a receptores dos neurônios sensoriais primários, e resulta em uma intensa sensibilização dos nociceptoresperiféricos a estímulos térmicos e mecânicos (Mollay, C; Weschelberger, C;Mignogna, G.; Negri, L.; Melchiorri, P.; Barra, D.; Kreil, G.; Eur. J. Pharmacol.1999, 374, 189-196; Negri, L; Lattanzi, R.; Giannini, E.; Metere, A.; Colucci, M.; Barra, D.; Kreil, G.; Melchiorri, P.; Brit. J. Pharmacol. 2002, 137(8), 114754).
O pedido de patente PCT/US2004/087054 A2 fornece métodospara modular a secreção de ácido gástrico ou pepsinogênio pela administração de uma quantidade de agonista do receptor de procineticina eficaz paraalterar um ou mais indícios de secreção de ácido gástrico.
A PK1 induz a proliferação, migração e fenestração em célulasendoteliais capilares derivadas das glândulas endócrinas. A expressão demRNA de PK é restrita às glândulas estereoidogênicas, ovário, testículos,adrenal e placenta (LeCouter, J.; Kowalski, J.; Foster, J.; Hass, P., Zhang,Z.; Dillard-Telm, L, Frantz, G., Rangell, L; DeGuzman, L; Keller, G.A.; Peale, F.; Gurney, A.; Hillan, K.J.; Ferrara, N. Nature 2001, 412 (6850), 877-84).
Em 2002 a identificação do receptor de PK1 ofereceu uma nova base molecular para a regulação de angiogenese nas glândulas endócrinas (Masuda, Y.; Takatsu, Y.; Terão, Y.; Kumano, S.; Ishibashi, Y.; Suenaga, M.; Abe, M.;Fukusumi, S.; Watanabe, T.; Shintani, Y.; Yamada, T.; Hinuma, S.; Inatomi,N.; Ohtaki, T.; Onda, H.; Fujino, M.; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002,293(1), 396-402;LeCouter, J.; Lin, R.; Ferrara, N.; Cold Spring Harb SympQuant Biol. 2002, 67, 217-21). Por exemplo, a distribuição adenoviral de PK1para o testículo de camundongo resulta em uma resposta angiogênica potente (LeCouter, J.; Lin, R.; Tejada, M.; Frantz, G.; Peale, F.; Hillan, K.J.; Ferrara, N. Proc. Natl. Acad. Sei. U S A. 2003, 100, 2685-90). Recentemente, foi mostrado que o mRNA de PK1 normalmente não é expresso na mucosa colorretal normal mas é detectado em células de câncer colorretal (Goi,T.; Fujioka, M.; Satoh, Y.; Tabata, S.; Koneri, K.; Nagano, H.; Hirono, Y,; Katayama, K.; Hirose, K..& Yamaguchi., Câncer Res. 2004, 64,1906-1910).
Antagonistas do receptor de procineticina 1 são úteis no tratamento e na prevenção de várias doenças em mamíferos, por exemplo, dorvisceral que está associada à IBS e IBD. Além disso, antagonistas do receptor de PK1 são úteis para o tratamento de GERD ou outras formas de diarréia secretória. Além disso, antagonistas do receptor de PK1 são úteis notratamento do fator de angiogenese específico para câncer no intestinogrosso e órgãos reprodutores.
Constitui um objetivo da presente invenção fornecer antagonistas do receptor de procineticina 1. Também constitui um objetivo da invenção fornecer um método para o tratamento ou a melhora de uma condiçãomediada pelo receptor de procineticina 1. E, constitui um objetivo da invenção fornecer uma composição farmacêutica útil compreendendo um composto da presente invenção útil como antagonista do receptor de procineticina 1.Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I):O
<formula>formula see original document page 6</formula>
F órmula (I)
onde:
At é hidrogênio; aril; heteroaril; C5-8Cicloalquil; ou heterociclil; contanto que Ai seja diferente de piperidin-4-il, /V-t-butoxicarbonil-piperidin-4-il, ou A/-metil-piperidin-3-il; e onde os substituintes de Ai diferentes de hidrogênio são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, hidroxi(Ci.6)alquil, d-ealcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquil halogenado, Gi-6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, Ci-6alquilamino, di(Ci-6alquil)amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, Ci.6alquilaminocarbonil, di(Ci.6alquil)aminocarbonil, Ci^alcoxicarbonilamino, Ci.6alquilcarbonil, Ci.6alquiltiocarbonil, forrhil, C-i-6alquilsulfonil, Ci-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci-6alquilaminosulfonil, e di(Ci-6alquil)aminosulfonil; Li é -(CH2)r - ou -CH2CH2X(CH2)s-, opcionalmente substituído
com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, e halogênio; contanto quequando Ai é hidrogênio, r seja maior ou igual a 4;ré um inteiro de 1 a 5; s é um inteiro de 1 a 3;XéOouS;
D é -P-A2; onde quando A2 é hidrogênio, P é -(CH2)4-6- , e quando A2 é diferente de hidrogênio, P é -(CH2h-2 - ou -CH2CH=CH-;
A2 é hidrogênio; benzodioxalil; heteroaril diferente de piridin-2-ilnão-substituído; C3.8cicloalquil; ou fenil opcionalmente substituído nas posições meta e para com um a três substituintes independentemente selecio-nados do grupo que consiste em d-ealquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquilhalogenado, Ci-6alcóxi halogenado, ariÍ(Ci-6)alcóxi, fenil, Ci.6âlquiltio, Ci.6alcoxicarbonil, amino, Ci-6alquilamino, di(Ci6alquil)amino, ciano, hidróxi,nitro, Ci-6alquilcarbonil, Ci-6alquiltiocarbonil, aminocarbonil, Ci.6alquilaminocarbonil, di(Ci-6alquil)aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino, eum C3-6Cicloalquilóxi não fundido; onde benzodioxalil, heteroaril, e C3-8cicloalquil são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Çi-6alcóxi, halogênio, Ci.6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenil,Ci.6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, Ci-6alquilamino, di(Ci-6alquil)ámino,ciano, hidróxi, nitro, Ci-6alquilcarbonil, Ci-6alquiltiocarbonil, aminocarbonil,Ci-6alquilaminocarbonil, di(Ci.6alquil)aminocarbonil, Ci.6alquilcarbonilamino,e um Ca-eCicloalquilóxi não fundido;contanto que não mais que dois substitujntes em A2 sejam aril(Ci-6)alcóxi, fenil, ou um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;
contanto que quando Ai é fenil não-substituídoeL2é-Xi-CH(Rx)-(CRyR2)- onde é NH, e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja diferente de fenil não-substituído; fenil substituído com aril(Ci.6)alcóxi ou fenil;ou fenil substituído na posição meta com ciano;e, ainda contanto que quando A-i é fenil não-substituído e L2é-Xr
CH(Rx)-(CRyR2)2 - onde Xi é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2seja diferente de fenil substituído com metóxi;
e, contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil e P é -CH2-, A2 sejadiferente de fenil substituído na posição meta com trifluormetjl ou trifluormetóxi;
e, ainda contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil ePé -(CH2)2.,A2 seja diferente de 4-metoxi-fenil;
WéNou C(Rw); onde Rwé H ou Ci.2alquil;
L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste empirrolidinil ou piperidinil preso ao anel triazina de Fórmula (I) via
seu átomo de nitrogênio, onde o referido pirrolidinil ou piperidinil é substituído em um átomo de carbono com -(CH2)0.2 -;-NH-C5-7Cicloalquil-(CH2)o-2 -; de modo que quando C5-7Cicloalquilé ciclohexil, Q esteja preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de -NH-;
-Xi-(CH2)u-X2-(CH2)v onde u é um inteiro de 1 a 3; e onde v é um inteiro de 1 a 4; contanto que quando Xi é uma ligação direta e W éC(Rw), então u é 1 e v é 2 a 4;-X2-(CH2)o-4 -;
-Xi-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3
-NH(CH2)i-4 G(=0)- , contanto que pelo menos um de Rb, Rc, ouRd seja diferente de hidrogênio e m é 0;
-NHC(=0)-(CH2)i-4-;-C(=0)NH(CRyRz)2-5-;
e
-XrCH(Rx)-(CRyRz)i-5-; de modo que quando é uma ligação direta e Wé C(RW), então Rx é hidrogênio;
onde X^ é -NH-, O, S, ou uma ligação direta, de modo que X| édiferente de O quando W é N;X2 é -CH=CH-;X3éO, S, NH.ou C=0; Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou d-4alquil;
e contanto que L2 em qualquer caso não exceda 7 átomos decomprimento;
e ainda contanto que quando L2 é -X2-(CH2)o-4- ou -C(=0)NH(CRyRz)2-5-, então Rw é hidrogênio; Qé-(O)mN(Ra)-G;emé0ou1;G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rd são independentemente hidrogênio, Ci-6alquil, C2.6alquenil, ou C3-6alquinil, onde os substituintes de Ra e Rd diferentes de hidrogênio são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C-|.4alcóxi,flúor, amino, Ci^alquilamino, diCi-4alquilamino, e Ci-4alquilcarbonil; ou Ra eRc são tomados junto com os átomos aos quais eles estão 'ligados para for-mar um anel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído comoxo;
Rb é hidrogênio, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3-6alquinil, C2.6alcoxicarbonil, ou ciano; ou, Rb e Rc são tomados junto cornos átomos aosquais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membrosopcionalmente substituído com oxo;
Rc é hidrogênio, Ci-i0alquil, C2-ioalquenil, C3-ioalquinil, C3.7cicloalquil, adamantil, amino, d-ealquilamino, di(Ci.6alquil)amino, G'i-6alquilcarbonil, Ci-6alcoxicarbonil, arilcarbonil, heteroarilcarbonil, heterociclil- carbonil, aril, heteroaril, ou heterociclil; onde d-ioalquil, C2-ioalquenil, e C2.10alquinil são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-6alcóxi,trifluormetil, aril, heteroaril, e heterociclil; e onde quaisquer substituintes contendo aril ou heteroaril de Rc são opcionalmente substituídos com um a trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci.6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil fluorado, Ci-6alcóxi fluorado, Ci-6alquilcarbonil, Ci-6alcoxicarbonil, aminocarbonil, Ci-6alquilaminocarbonÍI,di(Ci-6alquil)aminocarbonil, Ci-6alcoxicarbonilamino, formil, Ci-6alquilsulfonil,Ci.6alquilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci-6alquilaminosulfonil, e di(Ci- 6alquil)aminosulfonil, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são tomadosjunto cornos átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel mo-nocíclico de 5 - 8 membros que opcionalmente inclui 1 a 2 heteroátomos deO ou S no anel, e o referido anel é opcionalmente substituído com oxo;
com a condição de que em qualquer caso, só existe opcional mente um anel entre Ra e Rb, Rbe Rc, ou Rc e Rd;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 mostra uma análise MALDI-TOF de uma mistura depreparação do ligando de procineticina-1. A mistura inclui um produto truncado C-terminal de quatro resíduos (PM = 9172), e um ligando de procineticina-1 de comprimento integral (PM = 9668).A figura 2 mostra a curva de concentração cumulativa-respostaproduzida na resposta de corrente de curto-circuito (Isc) ao peptídio procineticina 1 (PK1) em tecidos ileais de rato expostos a PK1 montados em câmaras de fluxo iônico tipo Ussing.
A figura 3 mostra a inibição do aumento produzido por PK1 emIsc pelo composto 2 de Fórmula (I).
A figura 4 mostra a inibição do aumento produzido por PK1 emIsc pelo composto 17 de Fórmula (I).
A figura 5 mostra a inibição do aumento produzido por PK1 emIsc pelo composto Cpd 58 de Fórmula (I).
Descrição Detalhada da Invenção
Conforme usado neste relatório, os termos a seguir têm os seguintes significados:"CaV' (onde a e b são inteiros) refere-se a um radical contendode a a b átomos de carbono inclusive. Por exemplo, C1.3 representa um radical contendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono.
Com referência aos substituintes, o termo "independentemente"significa que quando mais de um de tal substituinte é possível, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Portanto, os númerosindicados de átomos de carbono (por exemplo Ci-s) referem-se independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquil ou cicloalquil ou à porção alquil de um substituinte maior no qual alquil aparece comosua raiz prefixo.
Conforme aqui usado, a menos que de outra forma especificado, "alquil" seja usado isolado ou como parte de um grupo substituinte refere-sea cadeias de carbono retas e ramificadas com 1 a 8 átomos de carbono ouqualquer número dentro desta faixa. O termo "alcóxi" refere-se a um gruposubstituinte -Oalquil, onde alquil é como definido acima. Igualmente, os termos "alquenil" e "alquinil" referem-se a cadeias de carbono retas e ramificadas com 2 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa,onde a cadeia alquenil apresenta pelo menos uma ligação dupla na cadeia euma cadeia alquinil apresenta pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Umacadeia alquil e alcóxi pode ser substituída em um átomo de carbonos. Emgrupos substituintes com múltiplos grupos alquil tais como (Ci-6alquil)2aminoos grupos Ci-6alquil do dialquilamino podem ser iguais ou diferentes.
"Alquil halogenado" refere-se a um radical alquil saturado de cadeia reta ou ramificada derivado por remoção de 1 átomo de hidrogênio doalquil original; a cadeia alquil original contém de 1 a 8 átomos de carbonocom Vou mais átomos de hidrogênio substituídos por átomos de halogênioaté e inclusive a substituição de todos os átomos de hidrogênio por halogênio. Grupos alquil halogenado preferidos incluem alquilas substituídas comtrifluormetil e alquilas perfluoradas; alquilas fluoradas mais preferidas incluem trifluormetil.
"Alcóxi halogenado" refere-se a um radical derivado de um radical alquil halogenado, preso a um átomo de oxigênio com o átomo de oxigênio que tem uma valência aberta para ligação a uma estrutura original.
O termo "cicloalquil" refere-se a anéis hidrocarboneto monocíclicos ou policíclicos, saturados ou parcialmente insaturados, com 3 a membros átomo de carbono (de preferência de 3 a 14 membro átomos decarbono). Exemplos destes anéis incluem, porém sem limitação, ciclopropil,ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil ou adamantil. O termo cicloalquil
inclui um anel cicloalquil fundido a um anel benzeno (cicloalquil benzofundi-do), um anel heteroaril de 5 ou 6 membros (contendo um de O, S ou N e,opcionalmente, um nitrogênio adicional) para formar um cicloalquil heteroaril-fundido.
O termo "heterociclil" refere-se a um anel cíclico não aromático de 5 a 10 membros no qual 1 a 4 membros são nitrogênio ou um anel cícliconão aromático de 5 a 10 membros no qual zero, um ou dois membros sãonitrogênio e até dois membros são oxigênio ou enxofre; onde, opcionalmente, o anel contém zero, uma ou duas ligações insaturadas. O termo heterociclil inclui um anel heterociclil fundido a um anel benzeno (heterociclil benzo- fundido), um anel heteroaril de 5 ou 6 membros (contendo um de O, Sou Ne, opcionalmente, um nitrogênio adicional), um anel cicloalquil ou cicloalquenil de 5 a 7 membros, um anel heterociclil de 5 a 7 membros (com a mesmadefinição acima porém sem a opção de um outro anel fundido) ou fundidocom o carbono de ligação de um anel cicloalquil, cicloalquenil ou heterociclilpara formar uma porção espiro. Para os presentes compostos da invenção,os membros átomo de carbono do anel que formam o anel heterociclil sãocompletamente saturados. Outros compostos da invenção podem ter umanel heterociclil parcialmente saturado. Além disso, heterociclil inclui um anelheterocíclico ligado por meio de ponte para formar anéis bicíclicos. Anéisheterociclil parcialmente saturados preferidos podem ter de uma a duas ligações duplas. Estes compostos não considerados totalmente aromáticos enão mencionados como compostos heteroarílicos. Exemplos de grupos heterociclil incluem, porém sem limitação, pirrolinil (incluindo 2H-pirrol, 2-pirrolinilou 3-pirrolinil), pirrolidinil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil e
O termo "aril" refere-se a um anel monocíclico aromático insaturado de 6 membros carbono ou a um anel policíclico aromático insaturado de10 a 14 membros carbono. Exemplos de tais anéis incluem, porém sem limitação, fenil, naftalenil ou antracenil. Grupos aril preferido para a prática destainvenção são fenil e naftalenil.
O termo "heteroaril" refere-se a um anel aromático de 5 ou 6membros onde o anel consiste em átomos de carbono e tem pelo menos ummembro heteroátomo. Heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio ou enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroaril contém ummembro de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, além disso, pode conter atétrês nitrogênios adicionais. No caso de anéis de 6 membros, o anel heteroaril pode conter de um a três átomos de nitrogênio. Para o caso em que o anelde 6 membros tem três nitrogênios, no máximo dois átomos de nitrogêniosão adjacentes. O termo heteroaril inclui um anel heteroaril fundido a umanel benzeno (heteroaril benzofundido), um anel heteroaril de 5 ou 6 mem-bros (contendo um de O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), um anel cicloalquil de 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 7membros (como definido acima porém sem a opção de um outro anel fundi-do). Exemplos de grupos heteroaril incluem, porém sem limitação, furil, tienil,pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil,triazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil ou pirazinil; grupos heteroarilfundidos incluem indolil, isoindolil, indolinil, benzofuril, benzotienil, indazolil,benzimidazolil, benztiazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzotiadiazolil,benzotriazolil, quinolizinil, quinolinil, isoquinolinil ou
O termo "arilalquil" significa um grupo alquil substituído com umgrupo aril (por exemplo, benzil, fenetil). Da mesma forma, o termo "arilalcóxi"indica um grupo alcóxi substituído com um grupo aril (por exemplo, benzilóxi).
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromoe iodo. Substituintes que são substituídos com múltiplos halogênios são substituídos demaneira a formar compostos que são estáveis.
O termo "oxo" seja usado isolado ou como parte dê um gruposubstituinte refere-se a um 0= para um átomo de carbono ou um átomo de enxofre. Por exemplo, ftalimida e sacarina são exemplos de compostos comsubstituintes oxo.
Sempre que o termo "alquil" ou "aril" ou qualquer de suas raízesprefixos aparecerem em no nome de um substituinte (por exemplo, arilalquil,alquilamino) ele deve ser interpretado como incluindo as limitações dadas acima para "alquil" e "aril." Os números indicados de átomos de carbono (porexemplo, Ci-Ce) referem-se independentemente ao numero de átomos decarbono em uma porção alquil ou à porção de um substituinte maior no qualalquil aparece como sua raiz preferido. Para os substituintes alquil e alcóxi onúmero indicado de átomos de carbono inclui todos os membros independentes incluídos na faixa especificada individualmente e todas as combina-ções de faixas dentro da faixa especificada. Por exemplo C1-6 alqujl incluimetil, etil, propil, butil, pentil e hexil individualmente assim como subcombi-nações dos mesmos (por exemplo Ci-2, C1-3, Ci-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6,C2-5, etc).
O termo "indivíduo", conforme aqui usado, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, quetenha sido objeto de tratamento, observação ou experiência.O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme aquiusado, significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico queproduz a resposta biológica ou medicinal em um sistema tecidual, animal ouhumano que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, médico ououtro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendotratado.
Conforme aqui usado, o termo "composição" abrange um produto compreendendo os compostos especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos compostos especificados nas quantidades especificadas.
Conforme aqui usado, o termo "acil" refere-se a substituintesalquilcarbonil.
Em todo este relatório, a porção terminal da cadeia lateral indicada está descrita primeiro, seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de ligação. Assim sendo, por exemplo, um substituinte "fenil(Ci.6)alquilaminocarbonil(Ci-6)alquil" refere-se a um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 14</formula>
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula (I)
onde:
Ai é hidrogênio; aril; heteroaril; C5-8CÍcloalquil; ou heterociclil;contanto que Ai seja diferente de piperidin-4-il, /V-t-butoxicarbonil-piperidin-4-il, ou /V-metil-piperidin-3-il; e onde os substituintes de Ai diferentes de hidro-gênio são opcionalmente substituídos com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em d-ealquil, hidroxi(Ci-6)alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, d-6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci.6alcoxicarbonil, amino, Ci-6alquilamino, di(Ci-6alquil)amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, d-ealquilaminocarbonil, di(d6alquil)aminocarbonil, d-6alcoxicarbonilamino, dealquilcarbonil, d-6alquiltiocarbonil, formil, Ci-6alquilsulfonil, d-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci.6alquilaminosulfonil, e di(Ci-6alquil)aminosulfonil;
Li é -(CH2)r- ou -CH2CH2X(CH2)s-, opcionalmente substituídocom um a três substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em d-ealquil, C2-6alquenil, C2.6alquinil, e halogênio; contanto que quando Ai é hidrogênio, r seja maior ou igual a 4;
ré um inteiro de 1 a 5;s é um inteiro de 1 a 3;X é O ou S;D é -P-A2; onde quando A2 é hidrogênio, P é -(CH2)4.6-;,. e quando A2 é diferente de hidrogênio, P é-(CH2)i.2-ou-CH2CH=CH-;
A2 é hidrogênio; benzodioxalil; heteroaril diferente de piridin-2-ilnão-substituído; C3-8Cicloalquil; ou fenil opcionalmente substituído nas posições meta e para com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-ealquil, C-|.6alcóxi, halogênio, Ci-6alquilhalogenado, Ci-6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenil, Ci-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, Ci.6alquilamino, di(Ci-6alquil)amino, ciano, hidróxi,nitro, Ci-6alquilcarbonil, Ci-6alquiltiocarbonil, aminocarbonil, Çi.6alquilaminocarbonil, diíd-ealquiOaminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino, eum C3-6Cicloalquilóxi não fundido; onde benzodioxalil, heteroaril, e C3-ecicloalquil são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em d-6alquil, d-6alcóxi,halogênio, d.6alquil halogenado, d-ealcóxi halogenado, aril(d-6)alcóxi, fenil,d-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, d.6alquilamino, di(d-6alquil)amino(ciano, hidróxi, nitro, d.6alquilcarbonil, d-6alquiltiocarbonil, aminocarbonil,
Ci-6alquilaminocarbonil, di(Ci.6alquil)aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino,e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;
contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam a-ril(Ci-6)alcóxi, fenil, ou um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;
contanto que quando Ai é fenil não-substituído e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyRz)- onde Xi é NH, e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja diferente de fenil não-substituído; fenil substituído com aril(Ci-6)alcóxi ou fenil; ou fenil substituído na posição meta com ciano;
e, ainda contanto que quando A<\ é fenil não-substituído e L2é-XrCH(Rx)-(CRyR2)2 - onde X! é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2seja diferente de fenil substituído com metóxi;
e, contanto que quando A^ é 3,4-dicloro-fenil e P é -CH2-, A2 sejadiferente de fenil substituído na posição meta com trifluormetil ou trifluorme-tóxi;
e, ainda contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil e P é -(CH2)2-,A2 seja diferente de 4-metoxi-fenil;
W é N ou C(RW); onde Rw é H ou Ci-2alquil;L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em
pirrolidinil ou piperidinil preso ao anel triazina de Fórmula (I) viaseu átomo de nitrogênio, onde o referido pirrolidinil ou piperidinil é substituí-do em um átomo de carbono com -(CH2)0-2 -;
-NH-C5.7cicloalquil-(CH2)o.2 -; de modo que quando C5-7cicloalquil é ciclohexil, Q esteja preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de -NH-;
-Xr(CH2)u-X2-(CH2)v-; onde u é um inteiro de 1 a 3; e onde v éum inteiro de ia 4; contanto que quando X! é uma ligação direta e W éC(RW), então u é 1 e v é 2 to 4;-X2-(CH2)0-4-;
-Xi-(CH2)2-3-X3-(CH2)2.3-;
-NH(CH2)i-4 C(=0)-, contanto que pelo menos um de Rb, Rc, ouRd seja diferente de hidrogênio e m é 0;-NHC(=0)-(CH2)i-4-;-C(=0)NH(CRyRz)2.5-;e
-Xi-CH(Rx)-(CRyR2)i-5 -; de modo que quando Xt é uma ligaçãodireta e W é C(RW), então Rx é hidrogênio;
onde Xi é -NH-, O, S, ou uma ligação direta, de modo que X, sejadiferente de O quando W é N;
X2é -CH=CH-; X3éO, S, NH,ouC=0;
Rx, Ry, e R2 são independentemente H ou d-4alquil;
e contanto que L2 em qualquer caso não exceda 7 átomos decomprimento; e ainda contanto que quando L2 é -X2-(CH2)0-4 - ou -C(=0)NH(CRyRz)2.5-, então Rwé hidrogênio;
Qé-(O)mN(Ra)-G;emé0ou 1;
G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rd são independentemente hidrogênio, Ci-6alquil, C2.6alquenil, ou C3.6alquinil, onde os substituintes de Ra e Rd diferentes de hidrogênio são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-4alcóxi,flúor, amino, Ci.4alquilamino, diCi-4alquilamino, e Ci-4alquilcarbonil; ou Ra eRc são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído comoxo;
Rb é hidrogênio, Ci-6alquil, C2.6alquenil, C3.6alquinil, C2.6alcoxicarbonil, ou ciano; ou, Rbe Rc são tomados junto com os átomos aosquais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 membrosopcionalmente substituído com oxo;
Rc é hidrogênio, Ci..i0alquil, C2-i0alquenil, C3-ioalquinil, C3.ycicloalquil, adamantil, amino, Ci-6alquilamino, di(Ci-6alquil)amino, Ci-6alquilcarbonil, Ci-6alcoxicarbonil, arilcarbonil, heteroarilcarbonil, heterociclil-carbonil, aril, heteroaril, ou heterociclil; onde Ci-ioalquil, C2-i0alquenil, e C2.10alquinil são opcionalmente substituídos com um a três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-6alcóxi, trifluormetil, aril, heteroaril, e heterociclil; e onde quaisquer substituintes con-tendo aril ou heteroaril de Rc são opcionalmente substituídos com um a trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci.6alcóxi, halogênio, d-ealquil fluorado, Ci-6alcóxi fluorado, Ci-6alquilcarbonil, d-ealcoxicarbonil, aminocarbonil, Ci.6alquilaminocarbonil,di(Ci-6alquil)aminocarbonil, d-ealcoxicarbonilamino, formil, d-ealquilsulfonil,Ci-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci-6alquilaminosulfonil, e di(d-6alquil)aminosulfonil, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomadosjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros que opcionalmente inclui 1 a 2 heteroátomos deO ou S no anel, e o referido anel é opcionalmente substituído com oxo;
com a condição de que em qualquer caso, só existe opcionalmente um anel entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;
e ainda contanto que um composto de fórmula (I) seja diferentede um composto onde Ai é fenil, L é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), Wé N,L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2.
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
As modalidades da presente invenção incluem compostos defórmula (I) onde:
a) A-\ é hidrogênio; aril; heteroaril; ou C5-8Cicloalquil; onde ossubstituintes de A^ diferentes de hidrogênio são opcionalmente substituídos
com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em d-ealquil, hidroxi(Ci-6)alquil, d-ealcóxi, halogênio, nitro, haloge-nadó Ci.6alquil, halogenado Ci.6alcóxi, d.6alquiltio, d-ealcoxicarbonil, ami-no, Ci-6alquilamino, di(Ci.6alquil)amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, d-6alquilaminocarbonil, di(d.6alquil)aminocarbonil, d-ealcoxicarbonilamino, Ci-
6alquilcarbonil, d.6alquiltiocarbonil, formil, Ci-6alquilsulfonil, Ci-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil, d-ealquilaminosulfonil, e di(Ci-6alquil)aminosulfonil;
b) Ai é hidrogênio; aril; heteroaril; Cs-scicloalquil; ou heterociclil;contanto que A1 seja diferente de piperidin-4-il, /V-t-butoxicarbonil-piperidin-4-
il, ou A/-metil-piperidin-3-il; e onde os substituintes de Ai diferentes de hidro-gênio são opcionalmente substituídos com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em d-6alquil, hidroxi(d-6)alquil, Ci.6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, d-ealquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil,Ci-6alquilaminocarbonil, di(Ci-6alquil)aminocarbonil, e Ci-6alquilcarbonil;
c) A1 é hidrogênio; aril; heteroaril; C5-8Cicloalquil; ou heterociclildiferente de piperidinil; onde os substituintes de Ai diferentes de hidrogênio
são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, hidroxi(Ci-6)alquil,Ci.6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, d-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, Ci.6alquilaminocarbonil, di(Ci.6alquil)aminocarbonil, e Ci-6alquilcarbonil;
d) Ai é hidrogênio, fenil substituído, benzofuranil, furanil, tiazolil,tiofenil, ou ciclopentil; onde os substituintes de A, diferentes de hidrogêniosão opcionalmente substituídos e fenil é substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquil,
Ci.4alcóxi, halogênio, nitro, Ci.4alquil halogenado, Ci.4alcóxi halogenado,metiltio, Ci-4alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, e C-i-4alquilcarbonil;
e) Ai é fenil substituído, benzofuranil, tiazolil, ou tiofenil; ondefenil é substituído com, e benzofuranil, tiazolil, e tiofenil são opcionalmente
substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci-4alquil, Ci-4aleóxi, halogênio, nitro, Ci-4alquilhalogenado, Ci.4alcóxi halogenado, metiltio, amino, ciano, e ■ Ci-4alquilcarbonil;
f) A-\ é fenil ou benzofuranil; onde fenil é substituído na posiçãopara ou nas posições meta e para com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em etil, metóxi, flúor, cloro, nitro, difluormetóxi, e metiltio;
g) Li é -(CH2)r-, opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em d-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, e halogênio; contanto que quando A^ é hidrogênio, r seja maior ou igual a 4;
h) l_i é -(CH2)r-, opcionalmente substituído com um substituinteselecionado do grupo que consiste em Ci.4alquil, C2-4alquenil, e C2-4alquinil,contanto que r seja 1 a 3 quando é diferente de hidrogênio; ou r seja maior ou igual a 4 quando A, é hidrogênio;
i) Li é -(CH2)r - opcionalmente substituído com um substituinteselecionado do grupo que consiste em metil e alil, contanto que r seja 1 a 3quando Ai é diferente de hidrogênio;
j) Li é-CH2- opcionalmente substituído com metil ou alil;
k) Pé-CH2-
I) A2 é hidrogênio, heteroaril diferente de piridin-2-il não- substituído, C3.8cicloalquil, ou fenil opcionalmente substituído nas posiçõesmeta e para com um a três substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci.ealquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil halogenado, Ci.6alcóxi halogenado, ariKd^alcóxi, fenil, Ci-6alquiltio, d-6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonil, d-ealquilcarbonilamino, e um Ç3-6Cicloalquilóxi não fundido; onde heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído e C3-8Cicloalquil são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em Ci-6alquil, d ealcóxi, halogênio, d-ealquil halogenado, d ealcóxi halogenado, aril(Ci.6)alcóxi, fenil, d-ealquiltio, d-6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonil, Ci-ealquilcarbonilamino, e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;
contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam a-ril(Ci-6)alcóxi, fenil, ou um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;
contanto que quando At é fenil não-substituído e L2 é-XrCH(Rx)-(CRyRz)- onde Xi é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja diferente de fenil não-substituído; fenil substituído com aril(Ci-6)alcóxi ou fenil;ou fenil substituído na posição meta com ciano;
e, ainda contanto que quando Ai é fenil não-substituído e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - onde X, é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2seja diferente de fenil substituído com metóxi;
e, contanto que quando Ai é3,4-dicloro-fenil ePé -CH2-, A2 sejadiferente de fenil substituído na posição meta com trifluormetil ou trifluorme-tóxi;
e, ainda contanto que quando A<[ é 3,4-dicloro-fenil e P é -(CH2)2-,A2 seja diferente de 4-metoxi-feníl;
além disso, quando A2 é hidrogênio, P é -(CH2)4-6-, e quando A2é diferente de hidrogênio, P é-(CH2)i.2-ou-CH2CH=CH-;
m) A2 é heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído, umnão fundido C3-8Cicloalquil, ou fenil opcionalmente substituído nas posiçõesmeta e para com um a três substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em d-ealquil, Ci.6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, Ci-ealquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, hidróxi,nitro, aminocarbonil, C-i-6alquilcarbonilamino, e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido; onde heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído e um C3.ecicloalquil não fundido são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C-i-6alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado,Ci.6alquiltio, d-ealcoxicarbonil, amino, hidróxi, nitro, aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino, e um C3.6cicloalquilóxi não fundido; contanto que nãomais que dois substituintes em A2 sejam C3.6cicloalquilóxi não fundido;
contanto que quando Ai é fenil não-substituído e L2 é -XrCH(Rx)-CRyRz)- onde X, é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja diferente de fenil não-substituído;
e, ainda contanto que quando Aréfenil não-substituído e L2é-XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - onde é NH e Rx, Ry, e R2 são, cada um, hidrogênio, A2seja diferente de fenil substituído com metóxi;e, contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil, A2 seja diferente de
fenil substituído na posição meta com trifluormetil ou trifluormetóxi;
e, ainda contanto que quando A, é 3,4-dicloro-fenil e P é -(CH2)2-,A2 seja diferente de 4-metoxi-fenil;
n) A2 é furanil, piridin-3-il, piridin-4-il, ou fenil opcionalmentesubstituído nas posições meta e para com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci^alquH, Ci.4alcóxi,halogênio, Ci-3alcóxi halogenado, Ci-3alquiltio, hidróxi, amino, aminocarbonil,Ci-3alquilcarbonilamino, e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido; e onde furanil,piridin-3-il, e piridin-4-il são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquil, Ci-4alcóxi, halogênio, Ci-3alcóxi halogenado, Ci.3alquiltio, hidróxi, amino, aminocarbonil, Ci-3alquilcarbonilamino, e um C3.6cicloalquilóxi nãofundido;
contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam C3.6cicloalquilóxi não fundido;
contanto que quando Ai é fenil não-substituído e L2 é-XrCH(Rx)-(CRyRz) - onde Xi éNH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2seja dife-rente de fenil não-substituído;
e, ainda contanto que quando A, éfenil não-substituído eL2é-XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - onde X, éNH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2seja diferente de fenil substituído com metóxi; e, contanto que quando A, é 3,4-dicloro-fenil, A2 seja diferente de
fenil substituído na posição meta com trifluormetóxi;
o) A2 é piridin-3-il piridin-4-il, ou fenil opcionalmente substituídonas posições meta e para com um a dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em metil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi,trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, aminocarbonil, e metilcarbonilamino;onde piridin-3-il e piridin-4-il são opcionalmente substituídos com um a doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste emmetil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, a-minocarbonil, e metilcarbonilamino;contanto que quando At éfenil não-substituído e L2é-XrCH(Rx)-
(CRyRz)- onde X, é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja diferente de fenil não-substituído;
e, ainda contanto que quando Ai éfenil não-substituído e L2é-XrCH(Rx)-(CRyR2)2 - onde X, é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2seja diferente de fenil substituído com metóxi;
e, contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil, A2 seja diferente defenil substituído na posição meta com trifluormetóxi;p) A2 é fenil substituído na posição para com um substituinte selecionado do grupo que consiste em metóxi, etóxi, isopropilóxi, difluormetóxi,hidróxi, e aminocarbonil; ou A2 é piridin-3-il ou piridin-4-il substituído com metóxi;
q) W é N ou C(RW) onde Rw é H;
r) L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em-NH-C5-7Cicloalquil-(CH2)o 2 -;' contanto que quando C5-7Cicloalquil
é ciclohexil, Q esteja preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de-NH-;
-X2-(CH2)0-4-;
-Xi-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-;
-NH(CH2)i-4 C(=0)- contanto que pelo menos um de Rb, Rc, ouRd seja diferente de hidrogênio e m é 0;
-NHC(=0)-(CH2)i.4-;-C(=0)NH(CRyRz)2.5-;e
-Xi-CH(Rx)-(CRyRz)i-5-; de modo que quando Xi e uma ligaçãodireta e W é C(RW), então Rx de CH(RX) é hidrogênio;
onde Xi é-NH-, O, S, ou uma ligação direta; de modo que Xi seja diferente de O quando W é N;
X2 é -CH=CH-;X3éO, S, NH.ou C=0;
Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou Ci-4alquil;e contanto que L2 em qualquer caso não exceda 7 átomos de comprimento; e ainda contanto que quando L2 é -X2-(CH2)0-4 - ou -C(=0)NH(CRyRz)2-5-, então Rw é hidrogênio;
s) L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste
em
-NH-C5-6Cicloalquil-(CH2)0.2 -; contanto que quando Cs-ecicloaiquil é ciclohexil, Q esteja preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de -NH-;
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)i -5-, onde X^ é -NH-, O, ou S e Rx, Ry, e Rzsão, cada um, hidrogênio; de modo que Xi seja diferente de O quando W éN;
-C(=0)NH(CH2)2-;
e
-Xi-(fí,fí-CH(Rx)CRy(Rz))-; onde X^ é -NH-, e Rx e Rz são metil, e
Ry é hidrogênio;
contanto que quando l_2 é -C(=0)NH(CH2)2-, então Rw é hidrogênio;
t) L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em-NH-ciclohexil-(CH2)0-2 - e Q está preso na posição 2 ou cis-4 em
relação à posição de -NH-;
-XrCH(Rx)-(CRyR2)i .5-; onde X! é -NH- ou S; e Rx, Ry, e Rz são,cada um, hidrogênio;e
-Xi-(fl,fl-CH(Rx)ÇRy(Rzj)-; onde Xi é -NH-, e Rx e Rz são metil, e
Ry é hidrogênio;
u) L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste
em
-NH-ciclohexil-(CH2)0-2 - e Q está preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de -NH-;
-XrCH(Rx)-(CRyRz)-; onde Xi é-NH-ou S e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio;e
-X,-{R,R-CH(Rx)CRy(Rz))-] onde X, é -NH-, Rx e Rz são metil, e Ry é hidrogênio;
v) m é 0;
w) Ra e Rd são independentemente hidrogênio ou C-i-6alquil, onde Ci-6alquil é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, d^alcóxi,flúor, amino, Ci-4alquilamino, diCi-4alquilamino, e Ci.4alquilcarbonil; ou Ra eRc são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído comoxo;
x) Ra e Rd são independentemente hidrogênio ou Ci-3alquil, ondeCi-3alquil é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, CMalcóxi, flúor,amino, Ci-4alquilamino, diCi^alquilamino, e Ci-4alquilcarbonil; ou Rae Rc sãotomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar umanel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído com oxo;
y) Ra e Rd são independentemente hidrogênio, metil ou etil; ou Rae Rc são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituídocom oxo;
z) Ra e Rd são independentemente hidrogênio, metil ou etil;
aa) Rb é hidrogênio, Ci.6alqu.il, C2-6alcoxicarbonil, ou ciano; ou,Rb e Rc são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados paraformar um anel monocíclico de 5 - 8 membros, opcionalmente substituídocom oxo;
bb) Rb é hidrogênio ou Ci-4alquil; ou, Rb e Rc são tomados juntocom os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros, opcionalmente substituído com oxo;
cc) Rb é hidrogênio
dd) Rc é hidrogênio, C-Moalquil,' C2-ioalquenil, C3-7Cicloalquil, a-damantil, amino, arilcarbonil, aril, heteroaril, ou heterociclil; onde.'Ci-ioa|quil éopcionalmente substituído com um a dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em Ci-4alcóxi, trifluormetil, aril, heteroa- ril, e heterociclil; e onde quaisquer substituintes contendo aril ou heteroaril deRc são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, d.6alquil fluorado, Ci-6alcóxi fluorado, Ci-6alquilcarbonil, Ci.6alcoxicarbonil, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são tomados junto
com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros que opcionalmente inclui 1 a 2 heteroátomos de O ou Sno anel, e o referido anel é opcionalmente substituído com oxo;ee) Rc é hidrogênio, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3-7Cicloalquil, adamantil, heterociclil, arilcarbonil, fenil, ou hetéroaril; onde Ci-6alquil é opcio-nalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em d.3alcóxi, trifluormetil, fenil, hetéroaril, eheterociclil; e onde quaisquer substituintes contendo aril, fenil, ou hetéroarilde Rc são opcionalmente substituídos com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci-6alcóxi,halogênio, Ci.6alquil fluorado, d-ealcóxi fluorado, Ci-6alquilcarbonil, C'i-6alcoxicarbonil, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são tomados junto
com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros e o referido anel é opcionalmente substituído com oxo;
ff) Rc é hidrogênio, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3.7Cicloalquil, heterociclil, fenilcarbonil, fenil, ou hetéroaril; onde C-i-6alquil é opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.3alcóxi, fenil, piridinil, furanil, e tetrahidrofuranil; e onde quaisquer substituintes contendo fenil ou hetéroaril de Rc são opcional-mente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, cloro, flúor, bromo, C-i-3alcóxi fluorado, nitro, metiltio, hidróxi, e çiano; ou, Rce Rd são tomados junto
com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros;
gg) Rc é hidrogênio, Ci-4alquil, C2-4alquenil, ciclohexil, fenilcarbo-nil, fenil, pirimidinil, furanil, benzo[1,3]dioxolil, ou piridinil; onde Ci-4alquil éopcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente
selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, fenil, piridinil, furanil, etetrahidrofuranil; e onde quaisquer substituintes contendo fenil ou hetéroarilde Rc são opcionalmente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C^alquil, Ci-6alcóxi,cloro, flúor, bromo, Ci-3alcóxi fluorado, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce
Rd são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros;
hh) Rc é hidrogênio, Ci-4alquil, C2-4alquenil, ciclohexil, fenilcarbo-nil, fenil, pirimidinil, furanil, benzo[1,3]dioxolil, ou piridinil; onde Ci.4alquil éopcionalmente substituído com um a dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em metóxi, fenil, piridinil, furanil, e tetrahidrofuranil; e onde quaisquer substituintes contendo fenil ou heteroaril de Rpsão opcionalmente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-3alquil, Ci-3alcóxi, cloro,flúor, bromo, trifluormetóxi, nitro, hidróxi, e ciano; ou, R° e Rd são tomadosjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 6 membros;com a condição de que em qualquer caso, só existe opcionalmente um anel entre Ra e Rb, Rb e R°, ou Rc e Rd;e combinações de a) a hh) acima.
Um aspecto da presente invenção refere-se a composiçõescompreendendo um composto de fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 27</formula>
Fórmula (Ia)
onde:
Ai é hidrogênio; aril; heteroaril; C5-8Cicloalquil; ou heterociclil contanto que A, seja diferente de piperidjn-4-il, /V-t-butoxicarbonil-piperidin-4-il,ou A/-metil-piperidin-3-il; e onde os substituintes de Ai diferentes de hidrogênio são opcionalmente substituídos comum a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, hidroxi(Ci-6)alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ct-ealcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil,Ci.6alquilaminocarbonil, di(Ci-6alquil)aminocarbonil, e d-ealquilcarbonil;
Lt é -(CH2)r - opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil,Ca-ealquenil, C2-6alquinil, e halogênio; contanto que quando Ai é hidrogênio, rseja maior ou igual a 4;
r é um inteiro de 1 a 5;
Pé -(CH2)4.6- quando A2 é hidrogênio; e P é -(CH2)i-2 - ou-CH2CH=CH- quando A2 é diferente de hidrogênio;
A2 é hidrogênio, heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído, C3-8Cicloalquil, ou fenil opcionalmente substituído nas posiçõesmeta e para com um a três substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, C|.6alquil haloge-nado, Ci.6alcóxi halogenado, aril(Ci.6)alcóxi, fenil, Ci-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino, e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido; onde heteroaril dife-rente de piridin-2-il não-substituído e C3-8Cicloalquil são opcionalmente subs-tituídos com um a três substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em Ci.6alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci.6alquil halogena-do, Ci-6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenil, d-ealquiltio, d-6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino, e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;
contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam a-ril(Ci.6)alcóxi, fenil, ou um Cs-ecicloalquilóxi não fundido;
contanto que quando Ai éfenil não-substituído e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyRz)- onde Xi é NH, e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja dife-rente de fenil não-substituído; fenil substituído com aril(Ci.6)alcóxi ou fenil;ou fenil substituído na posição meta com ciano;
e, ainda contanto que quando Ai é fenil não-substituído e L2 é -Xi(CH2)3- onde é NH, A2 seja diferente de fenil substituído com metóxi;
e, contanto que quando A^ é 3,4-dicloro-fenil ePé -CH2-, A2 sejadiferente de fenil substituído na posição meta com trifluormetil ou trifluorme-tóxi;
e, ainda contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil e P é -(CH2)2.,A2 seja diferente de 4-metoxi-fenil;WéNouCH;
L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em-NH-C5-7Cicloalquil-(CH2)o-2 -; contanto que quando C5-7Cicloalquilé ciclohexil, Q esteja preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de - NH-;
-X2-(CH2)o-4 -;
-Xi-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-;
-NH(CH2)i-4 C(=0)- contanto que pelo menos um de Rb, Rc, ouRd seja diferente de hidrogênio e m é 0;
-NHC(=0)-(CH2)i-4-;
-C(=0)NH(CRyR2)2.5-; e
-Xi-CH(Rx)-(CRyRz)i-5 -; de modo que quando Xr é uma ligaçãodireta e Wé C(Rw), então Rx de CH(RX) é hidrogênio;
onde Xi é-NH-, O, S, ou uma ligação direta; de modo que Xi sejadiferente de O quando W é N;
X2 é -CH=CH-;
X3 é O, S, NH, ou C=0;
Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou Ci^alquil;e contanto que L2 em qualquer caso não exceda 7 átomos decomprimento;
e ainda contanto que quando L2 é -X2-(CH2)0-4 - ou -C(=0)NH(CRyRz)2-5-, então Rw é hidrogênio;
m é 0 ou 1;
G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rd são independentemente hidrogênio ou Çi-6alquil, ondeCi-6alquil é opcionalmente substituído com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci^alcóxi, flúor,amino, Ci-4alquilamino, diCi-4alquilamino, e Ci-4alquilcarbonil; ou Rae Rc sãotomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar umanel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído com oxo;
Rb é hidrogênio, Ci-6alquil, C2.6alcoxicarbonil, ou ciano; ou, Rb e
Rc são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído comoxo;
Rc é hidrogênio, Ci-i0alquil, C2-ioalquenil, C3-7Cicloalquil, adamantil, amino, arilcarbonil, aril, heteroaril, ou heterociclil; onde Ci-ioalquil é opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alcóxi, trifluormetil, aril, heteroaril, eheterociclil; e onde quaisquer substituintes contendo aril ou heteroaril de Rcsão opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em d-ealquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil fluorado, Ci-6alcóxi fluorado, Ci.6alquilcarbonil, Ci-6alcoxicarbonil, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomados juntocom os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 membros que opcionalmente inclui 1 a 2 heteroátomos de O ou Sno anel, e o referido anel é opcionalmente substituído com oxo;
com a condição de que em qualquer caso, só existe opcionalmente um anel entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula Ia onde:
Ai é hidrogênio; aril; heteroaril; C5-8cicloalquil; ou heterociclil diferente de piperidinil; onde os substituintes de Ai diferentes de hidrogênio sãoopcionalmente substituídos com um a três substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, hidroxi(Ci-6)alquil, Ci.6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquil halogenado, Ci.6alcóxi halogenado, Ci.25 6alquiltio, Ci.6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, Ci.6alquilaminocarbonil, di(Ci-6alquil)aminocarbonil, e Ci-6alquilcarbonil;
Li é -(CH2)r- opcionalmente substituído com um substituinte se-lecionado do grupo que consiste em Ci-4alquil, C2-4alquenil, e C2-4alquinil;contanto que r seja 1 a 3 quando A<\ é diferente de hidrogênio; ou r seja 4 ou5 quando Ai é hidrogênio;
Pé-CH2-;
A2 é furanil, piridin-3-il, piridin-4-il, ou fenil opcionalmente substi-tu ido nas posições meta e para com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquil, Ci-4alcóxi, halogênio, Ci.3alcóxi halogenado, Ci-3alquiltio, hidróxi, amino, aminocarbonil, Ci-3alquilcarbonilamino, e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido; e onde furanil, piridin-3-il, e piridin-4-il são opcionalmente substituídos com um a três substitu-intes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquil,Ci.4alcóxi, halogênio, C'i-3alcóxi halogenado, C^alquiltio, hidróxi, amino, aminocarbonil, Ci.3alquilcarbonilamino, e um Ç3.6cicloalquilóxi não fundido;
contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam C3- 6cicloalquilóxi não fundido;
contanto que quando Ai é fenil não-substituído e L2 é -X-|-CH(RX)-(CRyRz)- onde Xi é NH, e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja dife-rente de fenil não-substituído;
e, ainda contanto que quando éfenil não-substituído eL2é-Xr CH(Rx)-(CRyRz)2 - onde Xt é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2seja diferente de fenil substituído com metóxi;
e, contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil, A2 seja diferente defenil substituído na posição meta com trifluormetóxi;
W é N ou CH;
L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em
-NH-C5-6Cicloalquil-(CH2)0-2 -; contanto que quando C5-6Cicloalquilé ciclohexil, Q esteja preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de -NH-;
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)i -5-, onde X, é -NH-, O, ou S; e Rx, Ry, e Rzsão, cada um, hidrogênio; de modo que Xi seja diferente de O quando W éN;
-C(=0)NH(CH2)2-;
e
-Xrí^fí-CHÍR^CR^R2))-; onde X^ é -NH-, e Rx e Rz são metil, e Ry é hidrogênio;
contanto que quando L2 é -C(=0)NH(CH2)2-, então Rw é hidrogênio;m é O ou 1;
G é -C(=NRb)NR°Rd;
Ra e Rd são independentemente hidrogênio ou Ci.3alquil, ondeGi-3alquil é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-4alcóxi, flúor,amino, Ci-4alquilamino, diCi-4alquilamino, e Ci-4alquilcarbonil; ou Ra e Rc sãotomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar umanel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído com oxo;
Rb é hidrogênio ou d-4alquil; ou, Rb e Rc são tomados junto comos átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de5 - 8 membros, opcionalmente substituído com oxo;
Rc é hidrogênio, Ci.6alquil, C2-6alquenil, C3-7Cicloalquil, adamantil,heterociclil, arilcarbonil, fenil, ou heteroaril; onde Ci-6alquil é opcionalmentesubstituído com um a dois substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em Ci-3alcóxi, trifluormetil, fenil, heteroaril, e heterociclil;e onde quaisquer substituintes contendo aril, fenil, ou heteroaril de Rc sãoopcionalmente substituídos com um a três substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em Ci-ealquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil fluorado, Ci-6alcóxi fluorado, Ci-ealquilcarbonil, Ci-ealcoxicarbonil, ni tro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomados junto com os átomosaos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 membros e o referido anel é opcionalmente substituído com oxo;
com a condição de que em qualquer caso, só existe opcionalmente um anel entre Ra e Rb, Rb e R°, ou Rc e Rd;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e sais
farmaceutiçamente aceitáveis do mesmo.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula Ia onde:
At é fenil substituído, benzofuranil, tiazolil, ou tiofenil; onde fenilé substituído com, e benzofuranil, tiazolil, e tiofenil são opcionalmente substituídos com, um a dois substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em Ci-4alquil, Ci-4alcóxi, halogênio, nitro, Ci-4alquil halo-genado, Ci.4alcóxi halogenado, metiltio, amino, ciano, e Gi^alquilcarbonil;-'
Li é -(CH2)r-opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em metil e alil, e r é 1 a 3;
A2 é piridin-3-il, piridin-4-il, ou fenil opcionalmente substituídonas posições meta e para com um a dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em metil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi,trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, aminocarbonil, e metilcarbonilamino;onde piridin-3-il e piridin-4-il são opcionalmente substituídos com um a doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste emmetil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, a-minocarbonil, e metilcarbonilamino;
Pé-CH2-;WéNouCH;
L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste emNH-ciclohexil-(CH2)o-2 - e Q está preso na posição 2 ou cis-4 em
relação à posição de -NH-;
-XrCH(Rx)-(CRyRz)i -5-; onde Xi é -NH- ou S; e Rx, Ry, e R2 são,cada um, hidrogênio;
e ■-Xi-(R,R-CH(Rx)CRy(Rz))-; onde X-i é -NH-, e Rx e Rz são metil, e
Ry é hidrogênio;
méO;
G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rdsão independentemente hidrogênio, metil ou etil; bu RaeRc são tomados junto cornos átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído comoxo;
Rb é hidrogênio;
Rc é hidrogênio, Ci-6alquil, C2.6alquenil, C3.7Cicloalquil, heterociclil, fenilcarbonil, fenil, ou heteroaril; onde Ci6alquil é opcionalmente substi-tuído com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C^alcóxi, fenil, piridinil, furanil, e tetrahidrofuranil; e on-de quaisquer substituintes contendo fenil ou heteroaril de Rc são opcional-mente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecio-nados do grupo que consiste em Ci-6alquil, d-éalcóxi, cloro, flúor, bromo, Ci-3alcóxi fluorado, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são tomados juntocom os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocícli-co de 5 - 8 membros;
com a condição de que em qualquer caso, só existe opcional-mente um anel entre Rae Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos-to de fórmula Ia
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde:
A<i é fenil ou benzofuranil; onde fenil é substituted na posição 4ou nas posições 3 e 4 com um a dois substituintes independentemente sele-cionados do grupo que consiste em etil, metóxi, flúor, cloro, nitro, difluorme-tóxi, e metiltio;
Li é -CH2- opcionalmente substituído com metil ou alil;A2é fenil substituído na posição para com um substituinte sele-cionado do grupo que consiste em metóxi, etóxi, isopropilóxi, difluormetóxi,hidróxi, e aminocarbonil; ou A2 é piridin-3-il ou piridin-4-il substituído com me-tóxi;
<formula>formula see original document page 34</formula>
L2éum radical bivalente selecionado do grupo que consiste em
-NH-ciclohexil-(CH2)0-2 - e Q está preso na posição 2 ou cis-4 emrelação à posição de -NH-;
-XrCHÍRXCRyR2)-; onde Xvé-NH-ou S e Rx, Ry, e Rz são, ca-da um, hidrogênio; e
-Xr^fl-CI-KR^CRyíR2))-; onde X, é-NH-, Rx e Rz são metil, e Ryé hidrogênio;m é 0;
G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rdsão independentemente hidrogênio, metil ou etil;Rb é hidrogênio;
Rc é hidrogênio, Ci-4alquil, C2-4alquenil, ciclohexil, fenilcarbonil,fenil, pirimidinil, furanil, benzo[1,3]dioxolil, ou piridinil; onde Ci-4alquil é opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, fenil, piridinil, furanil, etetrahidrofuranil; e onde quaisquer substituintes contendo fenil ou heteroaril de Rc são opcionalmente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci-éalcóxi,cloro, flúor, bromo, Ci-3alcóxi fluorado, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, RceRd são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para for-mar um anel monocíclico de 5 - 8 membros; e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e sais
farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) na Tabela 1 onde Ai, Li, D, W, L2, e Q são como definidosna presente invenção.<table>table see original document page 36</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 47</column></row><table>Os compostos da presente invenção também podem estar pre-sentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medici-na, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceutica-mente aceitáveis" atóxicos (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217;J. Pharm. Sei., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Outros sais bastante conhecidos pelosespecialistas na técnica, no entanto, podem ser úteis na preparação decompostos de acordo com esta invenção ou de seus sais farmaceuticamenteaceitáveis. Ácidos orgânicos ou inorgânicos representativos incluem, porémsem limitação, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, perelórico, sulfúrico,nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, láctico, suecínico, maléico,fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, metanossulfônico,hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, oxálico, pamóico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclohexanossulfônico, salicílico,sacarínico ou trifluoracético. Bases orgânicas ou inorgânicas representativasincluem, porém sem limitação, sais básicos ou catiônicos tais como benzati-na, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaí-na, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
A presente invenção inclui em seu escopo pró-drogas dos com-postos desta invenção. Em geral, tais pró-drogas vão ser derivados funcio-nais dos compostos que são facilmente convertidas in vivo no composto re-querido. Portanto, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo"administrar" abrange o tratamento dos vários distúrbios descritos com ocomposto especificamente apresentado ou com um composto que pode nãoestar especificamente apresentado, mas que se converte no composto es-pecificado in vivo depois de administrado ao paciente. Procedimentos con-vencionais para a escolha e a preparação de derivados tipo pró-droga ade-quados estão descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bund-gaard, Elsevier, 1985.
Quando os compostos de acordo com esta invenção têm pelomenos um centro quiral, eles podem por conseguinte existir como enantiô-meros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, elespodem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ficar entendidoque todos estes isômeros e misturas dos mesmos estão abrangidos peloescopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinaspara os compostos podem existir como polimorfos e como tais estão incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (i.e., hidratos) ou com solventes orgânicos comuns, e taissolvatos estão abrangidos pelo escopo desta invenção.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordocom a invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia preparatória. Os compostos podem ser preparados na forma racêmica, ouenantiômeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos emseus enantiômeros componentes por técnicas tradicionais, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido otica mente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguida de cristalização fracionada e regeneração da baselivre. Os compostos também podem ser resolvidos por formação de ésteresou amidas diastereoméricos, seguida de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidosusando uma coluna de HPLC quiral.
Durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas em questão. Isto podeser feito por meio de grupos protetores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie,Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups ínOrganic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos protetores podemser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodosconhecidos na literatura.
Ainda que os compostos da presente invenção (inclusive seussais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis)possam ser administrados isolados, eles geralmente serão administrados emmistura com um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitá-vel selecionado tendo em vista a via de administração pretendida e a práticafarmacêutica ou veterinária tradicional. Por conseguinte, a presente invençãorefere-se a composições farmacêuticas e veterinárias compreendendo com-postos de fórmula (I) e um ou mais carreadores, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis.
A título de exemplo, nas composições farmacêuticas e veteriná-rias da presente invenção, os compostos da presente invenção podem sermisturados com quaisquer aglutinantes, lubrificantes, agentes de suspensão,agentes de revestimento e/ou agentes solubilizantes adequados.
Comprimidos ou cápsulas dos compostos podem ser adminis-trados um só ou dois ou mais ao mesmo tempo, conforme apropriado. Tam-bém é possível administrar os compostos em formulações de liberação sis-temática.
Alternativamente, os compostos da fórmula geral (I) podem seradministrados por inalação ou na forma de um supositório ou pessário, oueles podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução,creme, pomada ou polvilho. Um meio alternativo de administração transdér-mica é pelo uso de uma compressa. Por exemplo, eles podem ser incorpo-rados em um creme consistindo em uma emulsão aquosa de polietileno gli-cóis ou parafina líquida. Eles também podem ser incorporados, a uma con-centração entre 1 e 10% em peso, em uma pomada consistindo em umabase de cera branca ou vaselina mole e branca junto com estabilizantes epreservativos que possam ser necessários.
Para algumas aplicações, de preferência as composições sãoadministradas por via oral na forma de comprimidos contendo excipientestais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos seja isolados ou emmistura com excipientes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensõescontendo agentes flavorizantes ou corantes.
As composições (assim como os compostos isolados) tambémpodem ser injetados por via parenteral, por exemplo por via intracavernosa,intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Neste caso, as composições vãocompreender um carreador ou diluente adequado.
Para administração parenteral, as composições são usadas me-lhor na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras subs-tâncias, por exemplo sais ou monossacarídeos bastante para tornar a solu-ção isotônica com o sangue.
Para administração bucal ou sublingual as composições podemser administradas na forma de comprimidos ou pastilhas que podem serformuladas de maneira convencional.
A título de outro exemplo, composições farmacêuticas e veteri-nárias contendo um ou mais dos compostos da invenção descrita neste rela-tório como o composto ativo podem ser preparados por mistura íntima docomposto ou compostos com um carreador farmacêutico de acordo comtécnicas convencionais de compostagem farmacêutica. O carreador podeestar em uma ampla variedade de formas dependendo da via de administra-ção desejada (por exemplo, oral, parenteral). Portanto para preparações o-rais líquidas tais como suspensões, elixires e soluções, carreadores e aditi-vos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes,preservativos, estabilizantes, agentes corantes e outros; para preparaçõesorais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, carreadores e aditivosadequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes granulantes, lubri-ficantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e outros. As preparações oraissólidas também podem ser revestidas com substâncias tais como açúcaresou podem ter um revestimento entérico para modular o principal local de ab-sorção. Para administração parenteral, o carreador geralmente vai consistirem água estéril e outros compostos podem ser adicionados para aumentar asolubilidade ou preservação. Suspensões ou soluções injetáveis tambémpodem ser preparadas utilizando carreadores aquosos junto com aditivosapropriados.
Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem seradministrados em uma única dose ao dia, ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses fracionadas de duas, três ou quatro vezes ao dia.Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma intranasal via uso tópico de veículos intranasais adequados, ou viacompressas transdérmicas bastante conhecidas pelos especialistas na téc-nica. Para ser administrado na forma de um sistema de distribuição trans-dérmica, a administração da dosagem, naturalmente, será contínua e nãointermitente durante todo o regime de aplicação.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz para uso dos presen-tes compostos ou de uma composição farmacêutica dos mesmos compre-ende uma faixa de dose de cerca de 0,001 mg a cerca de 1.000 mg, em par-ticular de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg ou mais particularmente decerca de 1 mg a cerca de 250 mg de composto ativo por dia para um serhumano médio (70 kg).
Para administração oral, uma composição farmacêutica é depreferência apresentada na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramasdo composto ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a sertratado.
Também é evidente para o especialista na técnica que a doseterapeuticamente eficaz para os compostos ativos da invenção ou uma com-posição farmacêutica dos mesmos vai variar de acordo com o efeito deseja-do. Portanto, as dosagens ótimas a serem administradas podem ser deter-minadas facilmente e vão variar com o composto particular usado, o modode administração, a potência da preparação, e o avanço da doença. Alémdisso, fatores associados com o indivíduo particular sendo tratado, que in-cluem a idade do indivíduo, o peso, a dieta e o tempo de administração, vãoresultar na necessidade de ajustar a dose para um nível terapêutico apropri-ado. As dosagens acima são portanto exemplificativas do caso médio. Pode,naturalmente, haver casos individuais em que faixas de dosagem mais altasou mais baixas são necessárias, e estas estão dentro do escopo da inven-ção.
Os compostos desta invenção podem ser administrados emqualquer das composições e regimes de aplicação precedentes ou por meiodas composições e regimes de aplicação estabelecidos na literatura semprequer for necessário o uso dos compostos da invenção como antagonistas doreceptor de procineticina para um indivíduo com necessidade do mesmo.
A invenção também fornece uma embalagem ou kit farmacêuticoou veterinário compreendendo um ou mais recipientes contendo um ou maisdos compostos das composições farmacêuticas e veterinárias da invenção.Opcionalmente associado a estes recipientes pode haver um aviso na formaprescrita pelo órgão governamental que regula a produção, o uso ou a vendade fármacos ou produtos biológicos, aviso este que reflete a aprovação doórgão para a produção, uso ou venda para administração humana.
Como antagonistas de um receptor de procineticina 1, os com-postos de fórmula (I) são úteis em métodos para o tratamento ou a preven-ção de uma doença ou condição em um mamífero, doença ou condição estaque é afetada pela atividade antagonista de um ou mais receptores de proci-neticina 1. Tais métodos compreendem administrar a um mamífero com ne-cessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto, sal ou solvato de fórmula (I). Os compostos de fór-mula (I) são úteis em métodos para prevenir ou tratar doenças gastrointesti-nais (Gl), cânceres do trato Gl e órgãos reprodutores, e dor. Exemplos dedoenças Gl que estão dentro do escopo da presente invenção incluem, po-rém sem limitação: síndrome do intestino irritado (IBS, incluindo formas dediarréia predominante, assim como formas de diarréia/constipação alterna-das de IBS), doença do intestino inflamado (IBD, incluindo colite ulcerativa, edoença de Crohn), e GERD e distúrbios do intestino secretório induzidos porpatógenos. Exemplos de cânceres dentro do escopo da presente invençãoincluem, porém sem limitação, câncer de testículo, câncer de ovário, carci-noma de células de Leydig, e cânceres de intestino delgado ou grosso. Umexemplo de dor a ser coberto pelo escopo da presente invenção é, porémsem limitação, hiperalgesia visceral freqüentemente associada a IBS e IBD.
Embora a presente invenção compreenda composições compre-endendo um ou mais dos compostos de fórmula (I) a presente invençãotambém compreende composições compreendendo intermediários usadosna produção de compostos de fórmula (I).Os nomes IUPAC representativos para os compostos da presen-te invenção foram derivados usando o software de nomenclatura ACD/LABSSOFTWARE™ Index Name Pro Version 4.5 fornecido pelo Advanced Che-mistry Development, Inc., Toronto, Ontário, Canadá.
As abreviações usadas neste relatório descritivo, em particularnos esquemas e exemplos, são as seguintes:
Boc = ter-butoxicarbonil
BuLi = n-butil lítio
Cpd ou Cmpd = composto
d = dia/ dias
DCM = diclorometano
DIAD = diisopropil azodicarboxilato
Dl PEA ou Dl EA = diisopropiletilamina
DMEM = Meio de Eagle Modificado da Dulbecco
DMF = A/,A/-dimetilformamida
DMSO = dimetil sulfóxido
EDCI = cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida
EtOAc = etil acetato
EtOH = etanol
h = hora/horas
HBTU = hexafluorfosfato de 0-Benzotriazol-1-il-A/,A/,A/',A/'- tetrametilurônio
LDA = diisopropilamida de lítio
M = molar
MeCN = acetonitrila
MeOH = metanol
min = minutos
NaOMe = metóxido de sódio
PyBOP = hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio
rt/RT = temperatura ambienteTHF = tetrahidrofurano
TFA = ácido trifluoracético
Esquemas Gerais
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os métodos de síntese geral descritos abaixo eestão ilustrados nos esquemas a seguir. Os materiais de partida e os rea-gentes usados nos esquemas a seguir ou se encontram comercialmentedisponíveis ou são preparados por métodos conhecidos pelos especialistasna técnica. Como os esquemas são ilustrativos, a invenção não deve serinterpretada como estando limitada pelas reações químicas é condições ex-pressas.
O esquema A ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção onde L2 é diferente de -NHC(=0)-(CH2)i-4-, -C(=0)NH(CRyR2)2-5-, e-X2-(CH2)o-4-. No esquema A, Xi de L2 é NH. Um composto de fórmula Alpode ser metilado com um agente metilante tal como iodeto de metil em umsolvente polar tal como metanol para dar um composto de fórmula A2. Umcomposto de fórmula A2 pode ser condensado com isocianato apropriada-mente substituído tal como isocianato de N-clorocarbonil na presença de umexcesso de amina terciária tal como diisopropiletilamina para dar uma triazi-na de fórmula A3.
Esquema A
<formula>formula see original document page 55</formula>LGi
<formula>formula see original document page 56</formula>
Um composto de fórmula A3 pode ser alquilado com um composto de fórmula A4, onde Ld é um grupo deslocável, usando a químicaconvencional conhecida pelo especialista na técnica. Por exemplo, quandoLGi é um grupo hidróxi, o composto A4 pode ser acoplado com o compostoA3 com a ajuda de um agente de acoplamento tal como DIAD na presençade trifenilfosfina em um solvente polar não alcoólico tal como THF ou cloretode metileno. Alternativamente, LGi pode ser um halogeneto, tosilato ou outrode modo que LGi seja deslocado pela porção amino de um composto defórmula A3 para dar um composto de fórmula A5.
Um composto de fórmula A5 pode ser ainda elaborado por subs-tituição nucleofílica com um composto de fórmula A6 (onde ^ é NH e m ézero) para dar um composto de fórmula A7. O especialista na técnica vaiperceber que quando L2 é assimétrico, pode ser necessário um grupo prote-tor de nitrogênio para evitar reações competitivas. Um substituinte G de fór-mula (I) pode ser instalado por tratamento da amina terminal de um compos-to de fórmula A7 com uma amidina ativada de fórmula A8 onde LG2 é umgrupo deslocável tal como um halogeneto, um alcóxido, um imidazolou pira-zol, um alcóxido ativado, ou outro, para dar o composto IA de fórmula (I) on-de m é zero. Alternativamente, quando m é igual a um, um substituinte oxi-guanidina pode ser incorporado por tratamento de um composto de fórmulaA7 com um composto de fórmula A9 para formar um composto (l)A de fór-mula (I) onde m é um.
O esquema B ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção onde L2 é -NHC(=0)-(CH2)i-4-- Um composto de fórmula A5 podeser convertido em sua amina correspondente por tratamento com amônia, ououtra fonte de amônia tal como hidróxido de amônio, para dar um compostode fórmula B1. O grupo amino de um composto B1 pode ser acilado usandoquímica convencional com um composto de fórmula B2, onde LG3 é um gru-po deslocável tal como um halogeneto quando B2 é um cloreto de ácido, umgrupo hidróxi quando B2é um ácido carboxílico, um alquilcarboxilato quandoB2 é um anidrido, ou um imidazol quando B2 é um acilimidazol. Alternativa-mente, B2 pode ser um éster ativado ou outros. O substituinte K de compos-tos de fórmula B2 ou é um grupo deslocável LGi definido nesta invenção, ouK é um grupo amino Ra-substituído protegido com um grupo protetor de ami-no apropriado (PG).
Esquema B
<formula>formula see original document page 57</formula>
Para preparar um composto de fórmula B4, um composto defórmula B3 pode ser N-desprotegido (quando K é -NRa(PG)) usando reagen-tes e métodos conhecidos pelo especialista na técnica, ou pode sofrer umdeslocamento nucleofílico com a amina H2NRa (quando K é um LGi). A ami-na resultante de fórmula B4 pode ser então tratada com uma amidina ativa-da de fórmula A8 para dar um composto (l)B de fórmula (I).
O esquema C descreve a síntese geral dos compostos da pre-sente invenção onde Xi de L2 é uma ligação direta e L2 é qualquer um delesque contenha Xi. Um composto de fórmula C1 pode ser condensado comum isociânato de fórmula C2 para dar um composto de fórmula C3 que, comaquecimento, dá uma triazina de fórmula C4. O grupo amino de um compos-to de fórmula C4 pode ser apropriadamente substituído usando um agentealquilante de fórmula C5 para dar um composto de fórmula C6. Um substitu-inte G pode ser introduzido em um composto de fórmula C6 usando os mé-todos descritos neste relatório para dar um composto de fórmula (IC) de fór-mula (I).
Esquema C
<formula>formula see original document page 58</formula>
O esquema D ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção onde W é C(RW), L2 é diferente de -NHC(=0)-(CH2)i.4- ou-C(=0)NH(CRyRz)2.5-, e X1 de L2 é NH, O, ou S. Um composto de fórmula D1pode ser condensando com um composto de fórmula D2 com aquecimento(onde LG2 é Ci-4alcóxi, choro, ou outros) para formar um composto de fór-mula D3. Um composto de fórmula D3 pode ser então tratado com oxicloretode fósforo, PCI5, ou outros e aquecido para dar um composto de fórmula D4;alternativamente, pode ser usado nesta seqüência de síntese o análogo debromo, que é preparado a partir de D3 usando oxibrometo de fósforo no lu-gar de oxicloreto de fósforo. Um composto de fórmula G5 pode ser usadopara instalar-P-A2 por procedimentos convencionais de alquilação. Um com-posto de fórmula D5 pode ser elaborado por deslocamento nucleofílico docloreto ou brometo com um composto de fórmula D5a (onde Xi é NH, O, ouS) para dar um composto de fórmula D6. Elaboração posterior usando aquímica descrita neste relatório pode ser empregada para dar um composto(l)D de fórmula (I).
Esquema D
<formula>formula see original document page 59</formula>
O esquema E ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção onde W é C(RW) e L2 é -NHC(=0)-(CH2)r-4-. Um composto de fór-mula D5 pode ser tratado com amônia ou outra fonte de amônia tal como10 hidróxido de amônio para dar o composto amino correspondente de fórmulaE1. O grupo amino pode ser acilado com um composto de fórmula B2 e ain-da elaborado para formar um composto (l)E de fórmula (I) usando os méto-dos descritos neste relatório.
Esquema E
<formula>formula see original document page 59</formula>
O esquema F ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção onde W é C(RW), X1 de L2 é uma ligação direta e L2 é qualquer umdeles que inclua Xr. Um composto de fórmula F1 pode ser condensado comum composto de fórmula F2 em condições básicas na presença de álcoolalquílico inferior para formar um composto de fórmula F3. Um composto defórmula F3 pode ser condensado com uma uréia de fórmula F4 para formarum composto cíclico de fórmula F5.
Esquema F
<formula>formula see original document page 60</formula>
Um composto de fórmula F5 pode ser alquilado com um agentealquilante C5 usando a química convencional conhecida pelo especialista natécnica para preparar um composto de fórmula F6. Um deslocamento nucle-ofílico de LG-\ com uma amina H2NRa dá um composto de fórmula F7, quepode ser ainda elaborado para incluir um substituinte G usando os métodosdescritos neste relatório para dar um composto (l)F de fórmula (I).
O esquema G ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção onde W é N e L2 é -X2-(CH2)o-4-- Um composto de fórmula G1 (sejacomercialmente disponíveis ou preparado por métodos conhecidos descritosna literatura científica) pode ser tratado com uma base seguida de alquilaçaocom um composto de fórmula A4 para dar um composto de fórmula G2. Tra-tamento de um composto de fórmula G2 com uma base aquosa tal comohidróxido de sódio dá um composto de fórmula G3 que, com tratamento comamônia ou seu equivalente, dá um composto de fórmula G4. O composto defórmula G4 pode ser então condensado com um composto de fórmula G5para formar um composto triazina de fórmula G6.
Esquema G<formula>formula see original document page 61</formula>
Usando reagentes e métodos convencionais conhecidos peloespecialista na técnica, o grupo carbóxi dos compostos de G6 pode ser re-duzido para o álcool correspondente, seguido de oxidação para formar umaldeído de fórmula G7. O grupo amino secundário pode ser substituído comum composto de fórmula C5 usando a química de acoplamento ou a químicade alquilação tradicional para dar um composto de fórmula G8. A porção al-deído do composto pode participar em uma olefinação de Wittig com umcomposto de fórmula G9 (onde PG é como definido acima) para dar umcomposto de fórmula G10 onde L2 inclui um grupo alquenil, X2. Subsequenteremoção do grupo protetor de amino seguida de guanilação dá um compostode fórmula (l)G.
O esquema H ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção onde W é CH e L2 é -X2-(CH2)0-4- Um composto de fórmula H1 po-de ser condensado com uma isouréia O-alquilada para dar um compostocíclico de fórmula H2. A amina pode ser desprotonada com uma base orga-nometálica e subseqüentemente tratada com um composto de fórmula A4pára instalar os substituintes -L1A1 de fórmula (I). O-desmetilação dos com-postos alquilados de fórmula H2 dá compostos de fórmula H3. Usando aquímica de oxidação convencional, o substituinte metil de H3 pode ser con-vertido em seu aldeído correspondente, dando um composto de fórmula H4.O aldeído pode ser elaborado para formar um composto de fórmula (I) ondeL2 é -X2-(CH2)0-4- usando as etapas de síntese descritas no esquema G paraa conversão de um composto G7 em compostos de fórmula (l)G.
Esquema H
<formula>formula see original document page 62</formula>
O esquema I representa a síntese geral dos compostos da pre-sente invenção onde L2 de fórmula (I) é um que contém um grupo Xi.eWéN. No esquema I, Xt é S.
> esquema 1,-Xi éS.
Esquema I
<formula>formula see original document page 62</formula>Um composto de fórmula 11 (seja comercialmente disponíveis oupreparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica) podeser alquilado em condições básicas com um composto de fórmula 12 (ondeQi é -(CH2)U-X2-(CH2)V-, -(CH2)2.3-X3-(CH2)2.3-, ou -CH(Rx)-(CRyRz)i-5 -) paradar um composto de fórmula 13. Um composto de fórmula 13 pode ser con-densado com um isocianato apropriadamente substituído tal como isocianâtode A/-clorocarbonil na presença de um excesso de amina terciária tal comodiisopropiletilamina para dar uma triazina de fórmula 14. Um composto defórmula 14 pode ser alquilado com um composto de fórmula A4 para dar umcomposto de fórmula 15, que pode ser então guanilado de acordo com osmétodos descritos neste relatório para dar um composto de fórmula (l)-l.
O esquema J ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção onde L2 é-C(=0)NH(GRyRz)2.5-e W è N.
Esquema J
<formula>formula see original document page 63</formula>
Um composto de fórmula G6 pode ser tratado com um agentemetilante tal como trimetilsilil diazometano para dar o éster metílico de fór-mula J1. Em condições de acoplamento tipo Mitsunobu (na presença de umagente de acoplamento, agente de ativação), um álcool de fórmula J2 podeser acoplado com a amina secundária de um composto de fórmula J1 paradar um composto de fórmula J3. Hidrólise básica tradicional do éster metílicodá um composto de fórmula J4, onde o ácido carboxílico correspondentepode ser acoplado com uma amina de fórmula J5 (PG é um grupo protetorde amino apropriado) para dar um composto de fórmula J6. A remoção tradi-cional do grupo protetor de amino, PG, dá a amina primária de fórmula J7,que pode ser guanilada de acordo com os métodos descritos neste relatóriopara dar um composto de fórmula (l)-J.
O esquema K ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção onde L2 é -C(=0)NH(CRyRz)2-5- e W é CH.
Esquema K
<formula>formula see original document page 64</formula>
Um composto de fórmula H4 pode ser tratado nas condições deacoplamento tipo Mitsunobu (na presença de um agente de acoplamento eum agente de ativação), com um álcool de fórmula J2 para dar um compostode fórmula K1. Oxidação do grupo aldeído usando um agente oxidante apro-priado dá um composto de fórmula K2, onde o ácido carboxílico correspon-dente pode ser acoplado com uma amina de fórmula J5 (PG é um grupo pro-tetor de amino apropriado) para dar um composto de fórmula K3. A remoçãoconvencional do grupo protetor de amino, PG, dá a amina primária de fórmu-la K4, que pode ser guanilada de acordo com os métodos descritos nesterelatório para dar um composto de fórmula (l)-K.
Exemplos Específicos
Compostos específicos que são representativos desta invençãoforam preparados de acordo com os exemplos e seqüências de reação aseguir; os exemplos e os diagramas que representam as seqüências de rea-ção são oferecidos a título ilustrativo, para ajudar a entender a invenção enão devem de modo algum ser interpretados como limitativos da invençãodescrita nas reivindicações que se seguem. Os presentes compostos tam-bém podem ser usados como intermediários nos exemplos subsequentespara produzir compostos adicionais da presente invenção. Não foi feita qual-quer tentativa de otimizar os rendimentos obtidos em qualquer das reações.O especialista na técnica vai saber como aumentar tais rendimentos atravésde variações de rotina nos tempos de reação, temperaturas, solventes e/oureage ntes.
Os reagentes foram adquiridos de fontes comerciais. Os espec-tros de ressonância magnética nuclear (NMR) para átomos de hidrogênioforam medidos no solvente indicado com (MTS) como o padrão interno emum espectrômetro Bruker-Biospín Inc. DRX 500 (500 MHz) ou DPX 300 (300MHz). Os valores estão expressos em partes por milhão campo abaixo deTMS. Os espectros de massa (MS) foram determinados em um espectrôme-tro Micromass Platform LC, um espectrômetro Agilent LC ou um espectrôme-tro Micromass LCT usando técnicas de eletrpspray. As reações aceleradascom microondas foram realizadas usando um instrumento de microondasCEM Discover, e estavam contidas em um vaso de pressão vedado a menosque de outra forma especificado. Os compostos estereoisoméricos podemser caracterizados como misturas racêmicas ou como diastereômeros e e-nantiômeros separados das mesmas usando cristalografia de raios X e ou-tros métodos conhecidos pelo especialista na técnica. A menos que de outraforma especificado, os materiais usados nos exemplos foram obtidos de for-necedores comerciais facilmente disponíveis ou sintetizados por métodostradicionais conhecidos pelo especialista na técnica de síntese química. Osgrupos substituintes, que podem variar entre os exemplos, são hidrogênio amenos que de outra forma especificado.
EXAMPLE 1
A/-(2-r5-(4-Etil-benzin-1-(4-metoxi-benzil)-4,6-dioxo-1.4,5.6-tetrahidro-<formula>formula see original document page 66</formula>
A. 1-(4-Metoxi-benzil)-6-metilsulfanil-1H-ri,3,5ltriazina-2,4-diona (Cpd 1c).
À (4-metoxi-benzil) tiouréia(2,00 g, 10,1 mmol) em MeOH (40ml) foi adicionado iodeto de metil (0,64 ml, 10,1 mmol). A reação foi agitadaà temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional foi concentradapara dar 2,00 g do composto (1 b) bruto que foi usado na etapa seguinte sempurificação posterior.
B. Ao composto 1b (3,6 g, 17,1 mmol) em cloreto de metileno(40 ml) foi adicionado um excesso de diisopropiletilamina (6,61 g, 51,3mmol). A mistura reacional foi resfriada para 0°C. Uma porção de isocianatode A/-clorocarbonil (1,78 g, 17,1 mmol) foi adicionada em gotas. A misturareacional foi deixada esquentar lentamente até a temperatura ambiente. De-pois de 24 horas, água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída cometil acetato. As fases foram separadas, e a camada orgânica foi secada emsulfato de sódio, filtrada e concentrada. Metanol foi adicionado ao produtobruto, e o sólido foi recolhido por filtração a vácuo para dar o composto 1c(1,5 g). 1H NMR (DMSO-cfe) ô 2,45 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,98 (2H, s), 6,89-6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 11,58 (1H, s).
C. 3-(4-Etil-benzil)-1 -(4-metoxi-benzil)-6-metilsulfanil-1 H-\ 1,3,51triazina-2,4-diona (Cpd 1d).
Ao composto 1c (0,1 g, 0,35 mmol) em tetrahidrofurano foi adi-cionado álcool 4-etilbenzílico (0,049 g, 0,35 mmol), trifenilfosfina (0,19 g 0,71mmol) e diisopropil azodicarboxilato (0,087 g, 0,43 mmol). A reação foi agi-tada à temperatura ambiente por 64 horas. A mistura reacional foi recupera-da em etil acetato, lavada com água, e as fases foram separadas. A camadaorgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O materialresultante foi purificado por cromatografia de fase normal usando um siste-ma automatizado ISCO para dar o composto 1d (0,14 g) como um sólidobranco.
D. _6-(2-Amino-etilamino)-3-(4-etil-benzil)-1-(4-metoxi-benzil)-1H-f1.3,51triazina-2.4-diona (Cpd 1e).
À 1-(4-metoxi-benzil)-6-metilsulfanil-1H-[1,3,5]triazina-2,4-diona(0,14 g, 0,33 mmol) em tolueno foi adicionado um excesso de etilenodiamina(0,10 g, 1,76 mmol). A mistura reacional foi aquecida até 110°C por 18 ho-ras. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluídacom água e extraída com etil acetato. As fases foram separadas e a camadaorgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O composto1e resultante (0,11 g) foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior.
E. A/-(2-r5-(4-Etil-benzil)-1 -(4-metoxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4.5,6-tetrahidro-H .3.51triazin-2-ilamino1-etill-auanidina (Cpd 46).
A uma mistura de composto 1e (0,11 g, 0,26 mmol) em acetoni-trila (4 ml) foi adicionado um excesso de diisopropilamina (0,069 g, 0,53mmol) e cloridrato de 1H-pirazol-1-carboxamidina, Cpd 1f, (0,039 g, 0,26mmol). A mistura reacional foi agitada por 18 horas à temperatura ambiente.Um sólido branco precipitou da mistura reacional e foi recolhido por filtraçãopara dar o composto título 46 (98% puro por HPLC, 0,0119 g). 1H NMR(DMSO-cfe) ô 1,01 -1,04 (3H, t, J = 7,5Hz), 2,41 -2,47 (2H, q, J =. 7,4Hz), 3,26-3,16 (4H, m), 3,61 (3H, s), 4,75 (2H, s), 4,93 (2H, s), 6,77-6,79 (2H, d, J =8,64 Hz), 7,00-7,12 (6H, m), 7,55 (1H, m), 8,06 (1H, m).
Usando os procedimentos do exemplo 1 e os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelo especialista na técnica, foram preparados os seguintes da presente invenção:compostos 39, 45, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 109, 111, 112, 123, 124, 131, 136,137, 145, e 146.
EXEMPLO 2
N-l2-r5-(4-Fluor-benziD-1 -(4-metoxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-T1,3,51triazin-2-ilamino1-etil)-quanidina (Cpd 17)
<formula>formula see original document page 68</formula>
A. Ester metílico do ácido ((4-Fluorbenzil)amino)carbonil)carbamimidotióico (Cpd 2a).
Sulfato de S-metilisotiourônio (10,0 g, 35,9 mmol) foi dissolvidoem 8:2:1 MeOH/ H20/ THF e a mistura foi tratada com NaOH 3 N (12 ml,35,9 mmol). A solução foi então resfriada para 0 °C e isocianato de 4- fluorbenzil (5,43 g, 35,9 mmol) foi adicionado em gotas durante 30 minutos.A reação foi agitada por uma noite e gradativamente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi então lavada com NH4CI aquoso saturado eextraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadasem Na2S04, filtradas e concentradas à pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna de flash Isco (20% EtOAc -100% EtOAc emheptanos), para dar o composto 2a (4,1 g) como um pó branco.B. Ester metílico do ácido 5-(Metiltio)-37-dioxo-1-(4-fluorbenzil)-2-oxa-4,6,8-triazanon-4-en-9-óico (Cpd 2b).
Uma solução do composto 2a (4,1 g, 17,0 mmol) em diclorome-tano foi tratada com trietilamiha (3,08 ml, 22,1 mmol) e a mistura foi resfriadapara 0°C. Cloroformiato de metil (2,62 ml, 34,0 mmol) foi adicionado em gotas por um funil de adição durante 15 minutos e a mistura foi deixada agitarpor 4 horas enquanto esquentava gradativamente até a temperatura ambiente. A solução foi então lavada com NH4CI àquoso saturado e extraída comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04,filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado em uma colunade flash Isco (5% MeOH) para dar o composto 2b (3,63 g) como um sólidobranco.
C. 3-(4-Fluor-benzil)-6-metilsulfanil-1 H-M ,3,51triazina-2,4-diona (Cpd 2c).
O composto 2b (3,63 g, 12,1 mmol) foi dissolvido em MeOH (100ml) e a solução foi tratada com NaOMe em MeOH (4,6 M, 2,90 ml, 13,3mmol) e a reação foi deixada agitar à temperatura ambiente por 1 hora.Formou-se um precipitado branco com a adição do NaOMe. A mistura reacional foi diluída com HCI 1 N (50 ml) e o precipitado resultante foi recolhidopor filtração. O sólido foi secado à pressão reduzida à 160°C em xilenos para dar o composto 2c (3,6 g) como seu sal de HCI.
D. 3-(4-Fluor-benzil)-1 -(4-metoxi-benzil)-6-metilsulfanil-1 H-Í1,3,51triazina-2.4-diona (Cpd 2d).
O composto 2c (500 mg, 1,65 mmol) foi dissolvido em THF e foitratado com álcool 4-metoxibenzílico (227 mg, 1,65 mmol), trifenilfosfina (866mg, 3,30 mmol), e diisopropil azodicarboxilato (334 mg, 1,65 mmol). A reação foi deixada agitar por uma noite à temperatura ambiente. Depois de monitorar a reação por HPLC, a solução foi distribuída entre água e etil acetato.
As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e reduzidas. A mistura bruta foi purificada por coluna de flashIsco (20% etil acetato -100% etil acetato em heptanos, 40 min) para dar 390mg do composto 2d como um sólido branco. 1H NMR (DMSO, cfe). £3,29 (s,3H), 3,74 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,89 - 6,92 (d, 2H, J = 8,62), 7,12 - 7,36 (m,4H), 7,38-7,41 (m, 2H).
E._4-[3-(3.4-Dicloro-benzil)-6-metilsulfanil-2,4-dioxo-3.4-dihidro-2H-
M ,3,5ltriazin-1-ilmetill-benzamida (Cpd 2d).O composto 2c (diclorobenzil) (200 mg, 0,56 mmol) foi dissolvidoem MeCN e foi tratado com diisopropiletilamina (0,196 ml, 1,13 mmol) e cloreto de 4-clorometil benzil (96 mg, 0,56 mmol). A mistura reacional foi aquecida até 80°C e foi deixada agitar por uma noite. A mistura reacional foi lavada com NH4CI aquoso saturado e extraída com etil acetato. Os extratos orgânicos combinados foram secados em NaaSCv, filtrados e concentrados. Amistura bruta resultante foi purificada por uma coluna de flash Isco (20%-100% EtOAc em heptanos, 40 min) para dar 70 mg do composto 2d comoum pó branco.
F._ 6-(2-Amino-etilamino)-3-(4-fluor-benzil)-1-(4-metoxi-benzil)-1 H-f 1.3.51triazina-2,4-diona (Cpd 2e).
Uma solução do composto 2d (390 mg, 1,01 mmol) em tolueno(8 ml) e foi tratada com etilenodiamina (302 mg, 5,03 mmol). A reação foiaquecida até 90°C e foi deixada agitar por uma noite. A mistura foi entãodistribuída entre água e etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04, filtradas e reduzidas. A redução deu 390 mg docomposto 2e como uma mistura bruta. O composto bruto foi usado em síntese posterior sem purificação adicional.
G. A/-(2-r5-(4-Fluor-benzil)-1-(4-metoxi-benzil)-4.6-dioxo-1.4.5,6-tetrahidro- M.3.51triazin-2-ilaminol-etil)-guanidina (Cpd 17).
Uma mistura bruta do composto 2e (390 mg, 0,98 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (10 ml) e foi tratada com cloridrato de pirazol-1-carboxamidina (143 mg, 0,98 mmol) e diisopropiletilamina (0,340 ml, 1,95mmol). A reação foi deixada continuar por uma noite à temperatura ambiente. Inspeção da mistura reacional mostrou que um precipitado branco haviase formado e o precipitado foi recolhido e secado por filtração a vácuo. Osólido recolhido deu 307 do composto 17 como um pó branco. M+ (ES+) =442,3. 1H NMR (DMSO, cfe). £3,33 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,04(s, 2H), 6,89 - 6,91 (d, 2H, J= 8,66 Hz), 7,10 - 7,16 (t, 2H, J= 8,91 Hz), 7,21
- 7,24 (d, 2H, J = 8,63 Hz), 7,32 - 7,36 (dd, 2H, J = 2,90, 5,57 Hz), 7,66 (s,1H), 8,19 (s, 1H).
Usando os procedimentos do exemplo 2 e os reagentes, materi-ais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos especialistas na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presenteinvenção: compostos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19,20, 21, 22, 23, 24, 25, 25, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 40, 41, 50,51, 52, 57, 68, 69, 85, 86, 87, 129, 130, 142, 144, 147, 148, 149, e 150.
Cpd 51: 4-r3-(3,4-Diclorobenzin-6-(2-quanidinoetÍlamino)-2.4-dioxo-3.4-dihidro-2H-n ,3,51triazin-1 -il-metill-benzamida 8 (DMSO, d6) 3,30 - 3,37 (m,4H), 4,90 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,27 -7,32 (m, 3H), 7,51 - 7,61 (m,2H), 7,83(d, 2H, J = 9,7 Hz), 7,94 (s, 1H), 8,08 (t, 1H, J = 3,7 Hz).
EXEMPLO 3
A/-(2-n-Benzil-3-(4-metoxi-benzil)-2.6-dioxo-1.2.3.6-tetrahidro-pirimidin-4-ilaminol-etilj-quanidina (Cpd 81)
A. 1-Benzil-pirimidina-2.4.6-triona (Cpd 3a).
/V-benzil uréia (500 mg, 3,33 mmol) foi dissolvida em etanol (8 ml) e a mistura foi tratada com malonato de dietil (640 mg, 4,0 mmol) e Na-OEt em EtOH (1,29 ml, 3,1 M, 4,0 mmol). A reação foi então realizada emcondições de microondas a 140°C por 30 minutos. A solução foi reduzida avácuo e o resíduo foi triturado com etanol. O composto desejado foi recolhido por filtração a vácuo para dar o composto 3a (500 mg) como um pó branco. 1H NMR (DMSO, d6). ô 3,69 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,21 - 7,31 (m, 5H)11,41 (s, 1H).
B. 6-Cloro-3-benzil uracil (Cpd 3b).O composto 3a (500mg, 2,29 mmol) foi dissolvido em oxicloretode fósforo (3,5 ml, 22,9 mmol) e a mistura reacional foi cuidadosamente tratada com água (0,103 ml, 5,7 mmol). A solução foi aquecida até 60°C e agitada por uma noite. A mistura reacional foi então concentrada e o resíduo foi despejado em NaOH 2 N (15 ml). O material bruto foi recolhido por filtraçãoa vácuo e purificado por recristaiização de etanol para dar o composto 3b(60 mg) como um pó branco. Uma segunda cultura de 300 mg de 3b brutofoi recuperada da recristaiização e usada em reações subsequentes sempurificação posterior. 1H NMR (MeOD, c/4). ô 5,04 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 7,25 - 7,38 (m,5H).
C. 1-(4-Metoxilbenzil)-6-cloro-3-benzil uracil (Cpd 3c).
Uma solução agitada do composto 3b (60 mg, 0,25 mmol) emTHF foi tratada com álcool 4-metoxilbenzílico (35mg, 0,25 mmol), trifenilfos-fina (133 mg, 0,51 mmol) e diisopropil azocarboxilato (51 mg, 0,25 mmol). Areação foi deixada agitar por uma noite à temperatura ambiente. A misturafoi lavada com água e extraída com etil acetato. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em uma coluna de flash Isco ( 20%EtOAc - 100 EtOAc em heptanos, 40 min) para dar o composto 3c (60 mg) como um pó branco. M+ (ES+) = 356,9.
D. 6-(2-Ámino-etilamino)-3-benzil-1-(4-metoxibenzil)-uracil (Cpd 3d).
O composto 3c (60 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em etanol (3ml) e a mistura reacional foi tratada com etilenodiamina (51 mg, 0,84 mmol).A solução foi tratada a 140°C por 20 minutos em condições de potência máxima em um reator de microondas. A solução foi lavada com água e extraídacom etil acetato. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04,filtradas e concentradas para dar o composto 3d bruto (35 mg) como um óleo amarelo. A mistura bruta foi usada em reações subsequentes em purificação posterior.
E. /V-Í2-M -Benzil-3-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1.2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilaminol-etiP-quanidina (Cpd 81).
O composto título foi preparado da maneira descrita no exemplo2, etapa G. O material bruto foi purificado por HPLC preparatória de faseinvertida para dar o composto título como seu sal de TFA (8,2 mg). M+ (ES+)= 422,9. 1H NMR (MeOD, d4). tf 3,19 - 3,24 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 4,77 (s,1H), 4,99 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,77 - 6,80 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,01 - 7,04(d, 2H, J = 8,75 Hz), 7,12 - 7,25 (m, 5H).
Usando os procedimentos do exemplo 3 e os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos especialistas na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presenteinvenção: composto 84.Cpd 84: N-{2-[1,3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilamino]-etil}-guanidina (DMSO, cfe) tf 3,25 - 3,27 (m,2H), 3,35 - 3,37 (m,2H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,81 -6,89 (m, 4H), 7,14 - 7,24 (m, 4H), 7,70 (s,1H).
EXEMPLO 4
/V-(2-f5-(4-Fluor-benzin-1-(4-metoxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-n.3,51triazin-2-ilamino1-etil)-A/'-(4-fluor-fenil)-Quanidina (Cpd 119)
<formula>formula see original document page 73</formula>
A. 1-(4-Fluor-fenil)-2-metil-isotiouréia (Cpd. 4b).
A uma solução de (4-Fluor-fenil)-tiouréia (18,7 mg, 0,11 mmol) emetanol (0,25 ml) foi adicionado iodometano (8 ml, 0,13 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 horas, e em seguida concentrada até formar um resíduo para dar o composto 4b bruto.
C. A/-(2-[5-(4-Fluor-benzin-1 -(4-metoxi-benzil)-4,6-dioxo-1.4.5.6-tetrahidro-M ,3,51triazin-2-ilamino1-etil)-A^-(4-fluor-fenin-auanidina (Cpd 127).A uma solução do composto 4b em etanol (0,5 ml) foi adicionadoo composto 2e (40 mg, 0,10 mmol). A mistura foi irradiada em um reator demicroondas a 160°C por 15 minutos, e em seguida concentrada. O resíduoresultante foi dissolvido em dimetil sulfóxido e purificado por cromatografiade fase invertida para dar o composto título 119(18,3 mg, 0,024 mmol) comoseu sal de TFA. 1H NMR (metanol-cÉ»): £7,42 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 6H),7,00 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (m,2H), 3,43 (m, 2H); HRMS m/z (M + H)+ calculado 536,2222, encontrado536,2227.
Usando os procedimentos do exemplo 4 e os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos especialistas na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presenteinvenção: compostos 44, 53, 54, 58, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 70, 71, 72,73, 74, 75, 76, 88, 89, 90, 91, 92, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 114, 115,
116, 117, 118, 120, 121, 126, 127, 128, 133, 134, 135, 138, 139, 140, 151,152, 153, 154, 155, e 156.
Çpd 58: Ay-(2-r5-(3.4-Dicloro-benzil)-1-(4-metoxi-benzil)-4.6-dioxo-1,4.5,6-tetrahidro-n.3,51tria2in-2-ilamino1-etil)-A/-isopropil-quanidina.
1H NMR (metanol-ctO: 5 7,56 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz),7,35 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,4 Hz),5,12 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,57 (t, 2H, J= 6,3 Hz),3,41 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 1,17 (d, 6H, J= 6,5 Hz); HRMS m/z(M + H)+calculado 534,1787, encontrado 534,1792.
Çpd 90: /V-(4-Ciano-fenil)-AH2-r5-(4-fluor-benzil)-1 -(4-metoxi-benzil)-4.6-dioxo-1.4,5,6-tetrahidro-n.3.5ltriazin-2-ilamino1-etil)-quanidina.
1H NMR (metanol-d4): ô 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44 (m, 2H),7,35 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (t, 2H, J =8,8 Hz),6,88 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 3,51 (m, 2H); HRMS m/z(M + H)+ calculado 543,2268, encontrado543,2273.
Çpd 104: AV-(2-r5-(4-Fluor-benzil)-1 -(4-metoxi-benzin-4.6-dioxo-1.4,5.6-tetrahidro-í1.3.51triazin-2-ilaminol-etil)-A/'-piridin-2-il-quanidina.1H NMR (DMSO-cfe): ô 10,90 (br, 1H), 9,78 (br, 1H), 8,65 (br,2H), 8,17 (d, 1H, J=5,4 Hz), 8,07 (m, 1H), 7,87 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,33 (m,2H), 7,13 (m, 4H), 7,05 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,98 (s,2H), 4,86 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,36 (br, 2H); HRMS m/z (M + H)+ calculado 519,2268, encontrado 519,2253.
Cpd 118: A/-(2-f5-(4-Fluor-benzil)-1 -(4-metoxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-n,3,51triazin-2-ilamino1-etil)-A/'-(2-fluor-feniO-auanidina.
1H NMR (metanol-cij): ô 7,47-7,37 (m, 3H), 7,31 (t, ÍH, J = 7,8Hz), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,01 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (t, 2H, J = 6,3Hz), 3,45 (t, 2H, J= 6,3 Hz); HRMS m/z(M + H)+ calculado 536,2222, encon-trado 536,2227.
Cpd 134: A/-Benzoil-A/'-(2-f5-(4-fluor-benzin-1-(4-metoxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-H ,3,51triazin-2-ilamino1-etil)-guanidina.
1H NMR (metanol-c/4): ô 7,93 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,70 (t, 1H, J =7,5 Hz), 7,57 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 7,41 (m, 2H), 7,16 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,97(t, 2H, J= 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,70 (s,3H), 3,66 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,55 (t, 2H, J= 6,2 Hz); HRMS m/z (M + H)+calculado 546,2265, encontrado 546,2259.
EXEMPLO 5
A/-(2-f5-Benzil-1 -(4-metoxi-benzil)-4.6-dioxo-1.4.5.6-tetrahidro-n .3,51triazin-2-ilaminol-etil)-oxiauanidina (Cpd 27)
<formula>formula see original document page 75</formula>
A. O composto 5a foi preparado pelo método descrito no exem-plo 1, etapa C, substituindo o álcool 4-etilbenzílico por fenil metanol.
B. À 3-benzil-1-(4-metoxi-benzil)-6-metilsulfanil-1H-[1,3,5]tria-zina-2,4-diona 5a (0,056 g, 0,15 mmol) em DMSO (1 ml) foi adicionado salde dicloridrato de A/-(2-amino-etil)-oxiguanidina (0,058 g, 0,30 mmol) eCs2C03 (0,098 mg, 0,30 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 70°C por5 horas e resfriada para a temperatura ambiente. Sal de dicloridrato de N-{2-Amino-etil)-oxiguanidina (0,058 g, 0,30 mmol) e Cs2C03 (0,098 mg, 0,30mmol) foram novamente adicionados e a suspensão resultante foi agitada a40°C por 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, carregada em um cartucho C-18 SPE de 1 g, e eluída com CH3CN. Oeluente foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase invertida usando um gradiente de 90:10 (acetonitrila: água,com 0,1% TFA) a 90:10 (acetonitrila: água, com 0,1% TFA) para dar o composto título 27 (99% puro por HPLC, 0,0289 g). 1H NMR (cf-DMSO/CDCIa) 53,65-3,73 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,96-4,04 (2H, m), 5,01 (2H, s), 5,10 (2H, s),6,85 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21-7,40 (7H. m), 7,74 (4H, bs); 7,89 (1H, m) 11,58(1H, bs); HRMS calculado para C21H26N7O4 m/z 440,2046 (M+H), encontrado: 440,2030.
Usando os procedimentos do exemplo 5 e os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos espe-cialistas na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presenteinvenção: composto 10.
EXEMPLO 6
Ácido 4-f4-(2-Guanidino-etilamino)-3-(4-metoxi-bénzil)-2,6-dioxo-3,6-dihidro- 2H-M .3.5ltriazin-1 -ilmetill-benzóico (Cpd 101)
<formula>formula see original document page 76</formula>
A. O composto 6a foi preparado de acordo com os métodos descritos no exemplo 1, e substituindo o álcool 4-etilbenzílico por ácido 4-hidroximetil-benzóico.
B. Ácido 4-f4-(2-Guanidino-etilamino)-3-(4-metoxi-benzil)-2.6-dioxo-3.6- dihidro-2H-n,3.5ltriazin-1-ilmetill-benzóico (Cpd. 101).
Uma mistura do composto 6a (20 mg, 0,028 mmol) e hidróxidode lítio (6 mg, 0,014 mmol) em 5 ml de MeOH e 1 ml de H20 foi deixada agitar por uma noite à temperatura ambiente. Naquele momento, mais 6 mg dehidróxido de lítio foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 18 horas. A mistura foi então concentrada e purificada por HPLC. O composto título 101 foi obtido como seu sal de TFA (10 mg, 0,014 mmol). 1H NMR (DM-SO-cfe) ô 3,26 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,02 (s, 2H),6,79-6,82 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,06-7,09 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,35-7,38 (d, 2H,J = 8,2 Hz), 7,86-7,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
EXEMPLO 7
A/-(2-r5-(4-Hidroxi-benzil)-1-(4-metoxi-benzin-4.6-dioxo-1.4.5.6-tetrahidro-T1.3.51triazin-2-ilaminol-etil)-quanidina (Cpd 110)
<formula>formula see original document page 77</formula>
A. O composto 7a foi preparado de acordo com os métodos descritos no exemplo 1, e substituindo o álcool 4-etilbenzílico por (4-ter-butoxi-fenil)-metanol).
B. A/-(2-r5-(4-Hidroxi-benzil)-1 -(4-metoxi-benzil)-4.6-dioxo-1.4.5.6-tetrahidro-n.3.51triazin-2-ilamino1-etil)-Quanidina (Cpd 110).
O composto 7a bruto (hipoteticamente cerca de 0,24 mmol) foidissolvido em CH3CN. A esta mistura foram adicionados 3 ml dé TFA. A mistura resultante foi deixada agitar por uma noite à temperatura ambiente. Amistura foi concentrada e purificada por HPLC para dar o composto títulocomo seu sal de TFA (31 mg, 0,046 mmol). 1H NMR (DMSO-cfe) 5 1,25-1,28(m, 1H), 3,28-2,31 (m, 2H), 3,31-3,36 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,98(s, 2H), 6,65-6,68 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,89-6,91 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,11-7,14(d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,52-7,54 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 7,99 (m, 1H).
EXEMPLO 8
N-(2-n-(4-Metoxi-benzil)-5-(4-nitro-benzil)-4.6-dioxo-1,4.5.6-tetrahidro- Í1.3.51triazin-2-ilaminol-etil)-quanidina (Cpd 95)<formula>formula see original document page 78</formula>
A. 1 -(4-Metoxi-benzin-6-metilsulfanil-3-(4-nitro-benzil)-1 A7-M ,3,51triazina-2,4-diona (Cpd 9a).
O composto 1c (200 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em CH3CN efoi tratado com brometo de 4-nitrobenzil (168 mg, 0,86 mmol) e 80 ml (0,73 mmol) de diisopropiletilamina. A mistura resultante foi aquecida até 87°C edeixada agitar por uma noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com etil acetato, e lavada com solução saturada debicarbonato de sódio. A fase orgânica foi secada em MgS04, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia por flash para dar ocomposto 8a (44 g, 0,36 mmol).
B. 6-(2-Amino-etilamino)-1-(4-metoxi-benzil)-3-(4-nitro-benzil)-1H-n ,3.51triazina-2,4-diona (Cpd. 9b).
Ao composto 8a (80 mg, 0,19 mmol) em 10 ml de tolueno foi adicionado um excesso de etileno diamina (64 ml, 0,95 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 90°C por 26 horas. A mistura foi recuperada em etilacetato e lavada com água. A camada orgânica foi separada, secada emMgS04 e concentrada. O produto 8b bruto (79 mg, 0,18 mmol, 97% de rendimento) foi usado na etapa seguinte sem purificação posterior.
C. /V-I2-M -(4-Metoxi-benzil)-5-(4-nitro-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro- M .3.51triazin-2-ilaminol-etill-auanidina (Cpd 95).
Uma mistura de composto 8b (51 mg, 0,12 mmol), cloridrato de1H-pirazol-1-carboxamidina (18 mg, 0,12 mmol), e diisopropiletilamina (260,36 mmol) em 10 ml de acetonitrila foi deixada agitar à temperatura ambiente por vários dias. A mistura resultante foi concentrada e purificada por cro-matografia líquida. O composto título 95 foi obtido como um pó branco (17mg, 0,036 mmol) e foi apresentado como um sal de TFA. 1H NMR (DMSO-de) 5 3,65-3,71 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,30 (bm, 4H), 6,99-7,02 (m,2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,54-7,60 (m, 2H), 8,02-8,20 (bs, 1H), 8,25 (m, 2H).
Usando os procedimentos do exemplo 8 e os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos especialistas na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presenteinvenção: compostos 42, 43, 47, 55, 56, 59, 94, 97, 98, 99, 100, 102, e 113:
EXEMPLO 9
A/-(2-[5-(4-Amino-benzil)-1 -(4-metoxi-benzil)-4.6-dioxo-1,4.5.6-tetrahidro-Í1.3.51triazin-2-ilaminol-etil)-quanidina (Cpd 125)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma mistura do composto 95 bruto (39 mg, 0,083 mmol) e dihidrato de cloreto de estanho (II) (94 mg, 0,42 mmol) em 20 ml de EtOH foiaquecida em refluxo por 24 horas. A solução foi concentrada e o resíduo foipurificado por HPLC para dar o composto título 125 como seu sal de TFA(6,5 mg, 0,015 mmol). 1H NMR (DMSO-cfe) Ô 3,30 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,80(s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,56-6,78 (m, 2H), 6,88-6,91 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,13-7,20 (m, 4H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,92-7,99 (m, 1H).
Usando os procedimentos do exemplo 9 e os reagentes, materi ais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos especialistas na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presenteinvenção: composto 96.
EXEMPLO 10
3-(3,4-Dicloro-benzil)-6-[2-(2-imino-imidazolidin-1-il)-etilamino1-1-(4-metoxi- benzil)-1 H-\ 1,3,51triazina-2,4-diona (Cpd 60)<formula>formula see original document page 80</formula>
A. O composto 10a foi preparado de acordo com os métodosdescritos no exemplo 1, etapa C, e substituindo o álcool 4-etilbenzílico por(3,4-dicloro-fenil)-metanol.
B. 6-r2-(2-Amino-etilamino)-etilamino1-3-(3,4-dicloro-benzil)-1 -(4-metoxi-benzin-1 H-f1,3,51triazina-2,4-diona (Cpd 10b).
Ao composto 10a (0,400 g, 0,968 mmol) em tolueno (6 ml) foiadicionada 2,2'-diaminodietilamina (0,300 g, 2,9 mmol) e a mistura reacionalfoi aquecida a 110°C por 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para atemperatura ambiente e em seguida água foi adicionada. A mistura foi extraida com etil acetato, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada parao composto 10b (0,46 g) que foi usado na reação subsequente sem purificação posterior.
C. 3-(3,4-Dicloro-benzil)-6-f2-(2-imino-imidazolidin-1-il)-etilamino1-1-(4-metoxi-benzil)-1 H-M .3,51triazina-2,4-diona. (Cpd 60).
Ao composto 10b (0,100 g, 0,203 mmol) em benzeno (2 ml) foiadicionado brometo de cianogênio (0,022 g, 0,203 mmol). A mistura reacional foi agitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foiconcentrada e em seguida dissolvida em uma mistura de acetonitrila e metanol. A mistura foi purificada por eromatografia de fase invertida para dar ocomposto título 60 (0,017 g). 1H NMR (DMSO-d6) 8 3,28-3,59 (8H, m), 3,66(3H, s), 4,83 (2H, s), 4,92 (2H, s), 6,81-6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09-7,12(2H, d, 8,7 Hz), 7,19-7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (1H,s), 7,51-7-54 (1H, d, J= 8,3 Hz), 7,86-7,95 (3H, m).
EXEMPLO 11N-{2-[1-(4-Hidroxi-benzin-5-(4-metoxi-benzin-4.6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-n,3.51triazin-2-ilaminol-etill-guanidina (Cpd 143)
<formula>formula see original document page 81</formula>
A. O composto 11a (50 mg, 0,09 mmol) foi preparado de acordocom os métodos descritos no exemplo 2, e substituindo o álcool 4-metoxibenzílico por [4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-metanol na etapa D.
B. O composto 11a foi suspendido em THF (2 ml) e a misturareacional foi tratada com monohidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (24 mg,0,09 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Amistura foi então concentrada em uma atmosfera de nitrogênio e o resíduofoi purificado por HPLC preparatória de fase invertida para dar o compostotítulo 143 (3,8 mg) como um sólido branco. M+ (ES+) = 440,1; 1H NMR (Me-OD, d4). d 3,32 (m, 2H), 3,50 (t, 2H, J = 7,08 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,99 (s, 2H),5,03 (s, 2H), 6,77 (d, 2H, J=8,58 Hz), 6,85 (d, 2H, J=8,71 Hz), 7,07 (d, 2H,J= 8,62 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,67 Hz).
EXEMPLO 12
A/-(2-ri-(4-Amino-benzil)-5-(4-cloro-benzil)-4.6-dioxo-1.4,5,6-tetrahidro-f1,3,5ltriazin-2-ilaminol-etil)-quanidina (Cpd 122)
o <formula>formula see original document page 81</formula>
A. O composto 12a (50 mg, 0,09 mmol) foi preparado de acordocom os métodos descritos no exemplo 2, e substituindo o álcool 4-metoxibenzílico por ácido (4-hidroximetil-fenil)-carbâmico na etapa D.
B. O composto 12a (70 mg, 0,129 mmol) foi suspendido em di-clorometano (3 ml) e a solução foi tratada com ácido trifluoracético (0,5 ml).A reação foi deixada agitar por uma noite à temperatura ambiente. A misturafoi concentrada em uma atmosfera de nitrogênio e o resíduo foi purificadopor HPLC preparatória de fase invertida para dar o composto título 122 (35,9mg) como um sólido branco. M+ (ES+) = 443,1; 1H NMR (DMSO, cfe). £3,18- 3,25 (m, 2H), 3,28 - 3,31 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,88 (s, 2H),6,75 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,02 (d, 2H, J= 8,38 Hz), 7,22 - 7,32 (m, 4H), 7,53(d, 2H, J = 4,02 Hz), 7,95 (m, 1H).
EXEMPLO 13
A/-(2-f5-(3.4-Dicloro-benzil)-1-(4-metoxi-benzil)-4.6-dioxo-1,4,5.6-tetrahidro-Í1 ■3.51triazin-2-ilamino1-etil)-/V-ciano-guanidina (Cpd 28)
<formula>formula see original document page 82</formula>
A. O composto 13a foi preparado de acordo com o exemplo 1,substituindo o álcool 4-etilbenzílico por 3,4-diclorofenil metanol na etapa D.
B. A uma mistura do composto 13a (0,050 g, 0,11 mmol) em ál-cool isopropílico (1 ml) foram adicionados trietilamina (0,017 ml, 0,12 mmol)e difenil /V-cianocarbonimidato (0,029 g, 0,12 mmol). A mistura reacional foiagitada por 2 horas à temperatura ambiente e em seguida concentrada avácuo. O resíduo resultante foi suspendido em EtOH (0,75 ml) e NH4OH(0,25 ml, 14,8 N (aq)) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 16horas a 50°C, concentrada a vácuo, e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia líquida de fase invertida usando um gradiente de 90:10 (á-gua:acetonitrila, com 0,1% TFA) a 90:10 (acetonitrila:água, com 0,1% TFA)para dar o composto título 28 (99% puro por HPLC, 0,0017 g); HRMS calculado para C22H23CI2N8O3 m/z 517,1270 (M+H), encontrado: 517,1281.
Usando os procedimentos do exemplo 13 e os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação apropriados conhecidos pelos especialistas na técnica, foram preparados os seguintes compostos da presente invenção: composto 143.
EXEMPLO 14<formula>formula see original document page 83</formula>
A. Monoiodirato de 1,5-Dihidro-2-(metiltio)-4H-imidazol-4-ona (Cpd 15b).
A uma solução do composto 14a (420 mg, 3,6 mmol) em EtOH(5 ml) foi adicionado iodometano (0,268 ml, 4,3 mmol). A mistura foi agitadaa 25°C por 16 horas, e em seguida concentrada até um resíduo para dar o composto 14b, que foi usado na reação seguinte sem purificação posterior.
B. 3-(3,4-Dicloro-benzil)-1 -(4-metoxi-benzil)-6-r2-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino)-etilamino1-1 H-Í1,3.51triazina-2.4-diona 4 (Cpd 52).
A uma solução do composto 14b (0,0373 mg, 0,14 mmol) emetanol (0,75 ml) foi adicionado o composto 13a (50 mg, 0,13 mmol). A mistu ra foi irradiada (microonda) a 160°C por 15 minutos, concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografialíquida de fase invertida usando um gradiente de 90:10 (água:acetonitrila, com 0,1% TFA) a 90:10 (aceto-nitrila: água, com 0,1% TFA) para dar o composto título 48 (89% puro porHPLC, 0,0025 g). HRMS calculado para C23H24CI2N7O4 m/z 532,1267 (M+H),encontrado: 532,1257.
EXEMPLO 15
3-(3.4-Dicloro-benzil)-6-[2-(4.5-dihidro-1H-imidazol-2-ilamino)-etilamino1-1-(4-metoxi-benzil)-1 H-W ,3.51triazina-2.4-diona (Cpd 49)
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução do composto 15a (0,054 mg, 0,22 mmol) em etanol (1 ml) foi adicionado o composto 13a (50 mg, 0,11 mmol). A mistura foiirradiada em um reator de microondas a 160°C por 15 minutos, concentrada,e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase invertida usando um gradiente de 90:10 (água:acetonitrila, com 0,1% TFA) a 90:10(acetonitrila: água, com 0,1% TFA) para dar o composto título 49 (93% puropor HPLC, 0,0082 g). HRMS calculado para C23H26CI2N7O3 m/z 518,1474(M+H), encontrado: 518,1479.
EXEMPLO 16
A/-l2-f5-(4-Fluor-benzil)-1-(4-metoxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-í1.3.51triazin-2-ilaminol-etil)-/V-amino-quanidina (Cpd 93)
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução do composto 16a (0,061 mg, 0,22 mmol) em etanol (1 ml) foi adicionado o composto 2e (50 mg, 0,13 mmol). A mistura foiirradiada em um reator de microondas a 160°C por 15 minutos, concentrada,e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase invertida usando um gradiente de 90:10 (água:acetonitrila, com 0,1% TFA) a 90:10(acetonitrila: água, com 0,1% TFA) para dar o composto título 93 (99% puropor HPLC, 0,018 g). 1H NMR (CDCI3) ô 3,22-3,73 (2H, m), 3,38-3,55 (2H,m),3,75 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,77 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,44-4,86(2H, bs), 6,83 (2H, d, J= 8,7Hz), 6,90-7,03 (2H, m), 7,16 (2H, d, J= 8,7Hz),7,48-7,36 (2H, m).HRMS calculado para C2iH26FN803 m/z 457,2112 (M+H),encontrado: 457,2101.
EXEMPLO 17
A/-(2-r5-(4-fluor-benzil)-1-(4-metoxi-benzil)-4,6-dioxo-1.4,5.6-tetrahidro-Í1 .S.SItriazin^-ilaminol-acetiD-A^-boc-quanidina (Cpd 132)<formula>formula see original document page 85</formula>
A. Ácido r5-(4-Fluor-benzil)-1-(4-metoxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4.5,6-tetrahidro-f 1,3,51triazin-2-ilamino1-acético (Cpd 17a).ml) foram adicionados glicina (0,056 g, 0,75 mmol) e Dl EA (0,143 ml, 0,82mmol). A mistura foi irradiada em um reator de microondas a 150°C por 30minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Glicina (0,056g, 0,75 mmol) e DIEA (0,143 ml, 0,82 mmol) foram novamente adicionados ea mistura resultante foi irradiada (microondas) a 150°C por 30 minutos, resfriada para a temperatura ambiente, concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase invertida usando um gradientede 90:10 (água:acetonitrila, com 0,1% TFA) a 90:10 (acetonitrila:água, com0,1 % TFA) para dar o composto 17a (99% puro por HPLC, 0,058 g). MS cal-culado para C20H20FN4O5 m/z 415,1 (M+H), encontrado: 415,1.B. /V-(2-f5-(4-fluor-benzil)-1 -(4-metoxi-benzil)-4.6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro- Í1 .3,51triazin-2-ilamino1-acetil)-/V-boc-auanidina (Cpd 132).
(0,032 ml, 0,18 mmol), e monobocguanidina (0,015 g, 0,091mmol) em DMF(0,40 ml) foi adicionado PyBop (0,047 g, 0,091 mmol). A mistura foi agitadapor 16 horas à temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água (3 ml), e a solução resultante foi extraída 4X1 ml EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04, concentradas, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia por flash de fase normal sobre sílicagel usando um gradiente de 50:50 (EtOAc:Heptano, com 0,1% EtsN) a EtO-Ac (com 0,1% Et3N) para dar o composto título 132 (85% puro por HPLC, 0,0263 g). 1H NMR (CDCI3) Ô 1,46 (9H, s), 3,79 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,07
A uma solução do composto 2d (0,10 g, 0,26 mmol) em etánól (1
A uma solução do composto 17a (0,025 g, 0,047 mmol), DIEA(4H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, at, J = 6,7Hz), 7,30 (2H, d, J =8,7Hz), 7,50 (2H, dd, J=8,7e 8,6Hz), 8,61 (1H, bs); MS calculado paraC26H3i FN706 m/z 556,2320 (M+H), encontrado: 556,2341.
EXEMPLO 18
N-I3-M .3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1.2.3.6- tetrahidro-pirimidin-4-ill-propiDauanidina (Cpd 160)
<formula>formula see original document page 86</formula>
A. 6-lodo-1H-pirimidina-2.4-diona (18b).
O composto 18a (5 g, 34 mmol) e iodeto de sódio (20 g) foramdissolvidos em DMF anidra (50 ml) e aquecidos em refluxo por 1,5 hora (Aratmosfera). A DMF foi evaporada, e o resíduo sólido foi dissolvido em H20(200 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, um material sólido foi recolhido por filtração a vácuo, e o sólido foi lavado com H20e secado. O sólido foi cristalizado de EtOAc, dando o composto 18b. 1HNMR (DMSO-d6) ô 6,03 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).
B. 6-lodo-1,3-bis-(4-metoxi-benzil)-1H-pirimidina-2.4-diona (Cpd 18c).
O composto 18b (1,00 g, 4,2 mmol), álcool 4-metoxibenzílico(1,7 g, 3 eq), PPh3 (4,00 g) foram dissolvidos em THF seco (25 ml) em umaatmosfera de N2. DIAD foi adicionado em gotas a aproximadamente 1 ml/minaté ficar a cor amarela (cerca de 4 eq. total). A mistura reacional foi agitadapor 4 horas à temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi submetido àcromatografia de coluna de fase normal (sílica gel, mistura gradiente de heptano-etil acetato), dando o composto 18c. 1H NMR (CDCI3) ô 3,78 (s, 3H),3,79 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,82 (d, J= 7,3 Hz, 2H),6,86 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,7 Hz, 2H). MSm/z 479,1 (M+H).
C. N-Boc-Proparqilamina (Cpd 18d).
Propargilamina (5,50 g, 0,1 mol) e di-ter-butil dicarbonató (4,36g, 2 eq.) foram suspendidos em 100 ml de uma solução aquosa a 10% deNaHC03. A mistura reacional foi agitada por uma noite e extraída com EtO-Ac (3x20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com ácido cítricô aquoso a 10%, secadas em MgSCv,filtradas e evaporadas, dando ocomposto 18d como um sólido branco (10,1 g, 65% de rendimento). 1H NMR (CDCIs) 5 4,72 (bs, 1H), 3,91 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 2,22 (t, J=2,9 Hz, 1H),1,51 (s, 9H).
D. Ester ter-butílico do ácido (3-M ■3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2.6-dioxo-1.2,3.6-tetrahidro-pirimidin-4-ill-prop-2-inil)-carbâmico (Cpd 18e).
O composto 18c (240 mg, 0,5 mmol) e o composto 18d (150 mg,1 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de THF seco (10 ml) e Et3N (2ml). Pd(PPh3)4 (40 mg) e iodeto de cobre (I) (20 mg) foram adicionados simultaneamente em uma porção. A mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente em uma atmosfera de N2 e evaporada. O resíduofoi submetido à cromatografia de coluna de fase normal (coluna de sílica gel,heptano-EtOAc 8:2 a 0:10 mistura gradiente), dando o composto 18e comoum sólido amarelo. 1H NMR (CDCI3) ô 7,42 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 8,7Hz, 2H), 6,84 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,93 (s, 1H), 5,08(s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
E. Ester ter-butílico do ácido (3-M ,3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2.6-dioxo-1.2.3.6-tetrahidro-pirimidin-4-ill-propil)-carbâmico (Cpd 18f).O composto 18e (500 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em EtOH (10ml) e suspendido com 10% Pd sobre carvão (40 mg). A mistura reacional foihidrogenada por 24 horas à temperatura ambiente à pressão atmosférica,filtrada através de um chumaço de Celite™, e evaporada, dando 501 mg dosólido branco 18f. 1H NMR (CDCI3) ô 7,38 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,87-6,72 (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,71 (s,3H), 3,70 (s, 3H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,39-2,30 (m,2H), 1,65-1,55 (m, 2H),1,34 (s, 9H).
F. 6-(3-Amino-propil)-1,3-bis-(4-metoxi-benzil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Cpd 18a).
O composto (18f) (500 mg, 0,098 mmol) foi dissolvido em 10 mlde DCM-TFA mistura 9:1 e agitado à temperatura ambiente. A reação foimonitorada por HPLC. Depois de 10 horas todo o material de partida desa-pareceu, à mistura reacional foi filtrada através de um chumaço de Celite™ eevaporada, dando 350 mg de 18g (sal de TFA, sólido branco). MS m/z 410,0(M+H).
G. N-(3-f1 ■3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1.2,3.6-tetrahidro-pirimidin-4-ill-propiD-auanidina (Cpd 1.60).
O composto 18g (260 mg sal de TFA, 0,5 mmol) e cloridrato de1 /-/-pirazol-1 -carboxamidina (290 mg, 4 eq) foram suspendidos em 20 ml deMeCN-DlEA mistura 9:1, agitados à temperatura ambiente por uma noite eevaporados. O resíduo foi dissolvido em MeOH e submetido à HPLC, dandodepois de liofilização 128,5 mg do composto 160 (30% de rendimento, póbranco, sal de di-TFA). 1H NMR (CD3CN) 5 7,50 (m, 1H), 7,28 (d, J= 8,7 Hz,2H), 7,08 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=7,7 Hz, 2H),6,6 (bs, 3H), 5,61 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,14-3,07(m, 2H), 2,55-2,45 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H). MS m/z452,0 (M+H).
EXEMPLO 19
N-(2-f1,3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2.3.6-tetrahidro-pirimidin-4-iloxi1-etill-guanidina (Cpd 158)<formula>formula see original document page 89</formula>
A. 6-Cloro-1,3-bis-(4-metoxi-benzil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Cpd 19a).
Uma solução de composto 18a (500 mg, 3,4 mmol), álcool 4-metoxibenzílico (990 mg, 7,2 mmol), trifenilfosfina (2,9 g, 11,2 mmol), e dii-sopropilazodicarboxilato (1,6 ml, 8,2 mmol) em THF (100 ml) foi deixada agitar à temperatura ambiente por uma noite. A solução foi concentrada. O concentrado foi recuperado em etil acetato e lavado seqüencialmente com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada emsulfato de magnésio, filtrada, e o filtrado foi concentrado. O concentrado foipurificado por cromatografia de fase invertida para dar o composto título 19a10 (552 mg). M+ (ES+) = 386,9. 1H NMR (metanol-d4). £3,75 (s, 3H), 3,76 (s,3H), 5,01 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,83 (d, 4H, J = 8,9Hz), 6,87 (d,2H, J = 8,9Hz), 7,23 (d, 2H, 8,5Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,9Hz).
B. Ester ter-butílico do ácido (2-Í1,3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-í,2.3.6-tetrahidro-pirimidin-4-iloxi1-etill-carbâmico (Cpd 19b).
A uma solução de t-butil-N-(2-hidroxietil)carbamato (40 ml, 0,26mmol), cloreto de benziltrietilamônio (3 mg, 0,013 mmol) e solução 3 M Na-OH (870 ml, 2,6 mmol) foi adicionada uma solução do composto 19a (50 mg,0,13 mmol) em diciorometano (3 ml). Depois de agitar por uma noite, a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados, e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi purificado porcromatografia de fase invertida depois de dissolver em DMSO para dar ocomposto título 19b como um pó branco. M+ (ES+) = 512,0. 1H NMR (DM-SO, d6). £1,36 (s, 9H), 3,33 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,94 (s, 2H),6,85 (m, 4H), 7,20 (m, 4H).
C. 6-(2-Amino-etoxi)-1,3-bis-(4-metoxi-benzil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Cpd 19c).
A uma solução do composto 19b (hipoteticamente 0,12 mmol)em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoracético (50 ml). MaisTFA (100 ml) foi adicionado. Mais TFA (150 ml) foi adicionado e a reação foideixada agitar por mais 16 horas. A mistura foi concentrada e purificada porcromatografia de fase invertida para obter o composto título 19c (24 mg) co-mo um sólido branco. M+ (ES+) = 411,9. 1H NMR (metanol-cU). £3,36 (t, 2H,J = 4,9, 5,0'Hzj, 3,75 (s, H), 3,76 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 5,10 (s,2H), 5,28 (s,1H), 6,84 (m, 4H), 7,22 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,30 (d, 2H, J = 5,6Hz).
D. N-(2-[1,3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1.2.3,6-tetrahidro-pirimidin-4-iloxil-etil)-guanidina (Cpd 158).
Uma mistura de composto 19c (20 mg, 0,05mmol), 1 H-pirazol-1 -carboxamidina HCI (8,7 mg, 0,06 mmol), e DIEA (16,5 ml, 0,15 mmol) emacetonitrila (5ml) foi deixada agitar à temperatura ambiente por uma noite. Amistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase invertida paraobter o composto título 158 como um sólido branco. M+ (ES+) = 453,9. 1HNMR (DMSO, d6). £3,57 (t, 2H, J = 4,7, 5,2Hz), 3,71 (s, 3H), 3,72 (s, 3H),4,20 (t, 2H, J = 4,9, 4,6Hz), 4,89 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 6,87 (m,4H), 7,22 (m, 4H), 7,78 (t, 1H, J = 5,6, 5,6Hz).
EXEMPLO 20
N-(2-n .3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilsulfanin-etil)-auanidina (Cpd 159)
<formula>formula see original document page 90</formula>
A. Ester ter-butílico do ácido (2-M ,3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilsulfanin-etil)-carbâmico (Cpd 20a).
A uma solução de 2-(boc-amino)etanotiol (87 ml, 0,52 mmol),NaOH 3 M (1,7 ml, 5,2 mmol), e cloreto de benziltrietilamônio (5 ml) foi adicionada uma mistura de composto 19a (100 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura foi deixada agitar por uma noite à temperatura ambiente. A mistura foi separada, e a camada aquosa foi lavada com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados, e o filtrado foi concentrado, O concentrado foi triturado em Mè-OH e recolhido para obter o composto título 20a como um sólido branco. M+ (ES+) = 527,8.
B. 6-(2-Amino-etilsulfanil)-1,3-bis-(4-metoxi-benzil)-1 H-pirimidiha-2,4-diona(Cpd 20b).
A uma mistura de composto 20a (78 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml), e a reação foi agitada por 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia defase invertida para obter o composto título 20b como um pó branco. M+(ES+) = 427,8. 1H NMR (metanol-d4). ô 3,37 (s, 6H), 4,84 (m, 4H), 5,05 (s,2H), 5,20 (s, 2H), 6,85 (m, 4H), 7,18 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 6,6Hz).
C. N-I2-Í 1.3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2.6-dioxo-1.2.3.6-tetrahidro-pirimidin-4-ilsulfanin-etil)-auanidina (Cpd 159).
Uma solução do composto 20b (hipoteticamente 0,09 mmol), 1-H-pirazol-1-carboxamidina HCI (16 mg, 0,108 mmol), e DIEA (5 ml, 0,45mmol) em acetonitrila (3 ml) foi deixada agitar à temperatura ambiente por uma noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de faseinvertida para obter o composto título 159 como um pó branco. M+ (ES+) =469,8. 1H NMR (DMSO, d6). £3,19 (t, 2H, J = 6,2, 6,6Hz), 3,42 (m, 2H), 3,72(s, 6H), 4,93 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,84 (s, 1H), 6,86 (d, 2H, J = 8,7Hz), 6,90(s, 2H, J = 8,7Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,60 (m,1H).
EXEMPLO 21
(2-quanidino-etil)-amida do ácido 1,3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2.6-dioxo-1.2.3.6-<formula>formula see original document page 92</formula>
A. Ester ter-butílico do ácido 1,3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidina-4-carboxílico (Cpd 21c).
Uma mistura de composto 21a (1,00 g, 4,7 mmol), álcool 4-metoxibenzílico (Cpd 21b, 2,00 g, 14,1 mmol) e PPh3 (5,00 g, 19 mmol) foidissolvida em 50 ml de THF seco a 20°C. DIAD (3,8 g, 18 mmol) foi adicio-nado em gotas, e a mistura reacional foi deixada agitar por uma noite à tem-peratura ambiente. A mistura reacional foi lavada com água, e extraída comEtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secadas em MgS04, filtra-das e evaporadas, dando o composto 21c como um sólido branco. M+ (ES+)= 453,3. 1H NMR (CDCI3). £7,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 8,7 Hz),6,88-6,78 (m, 4H), 6,08 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,13 (t, 3H, J= 6,6Hz), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,35-1,20 (m, 2H), 0,90 (t,3H, J=7,2 Hz).
B. (2-amino-etil)-amida do ácido 1.3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidina-4-carboxílico (Cpd 21d).
O composto 21c (390 mg, 0,86 mmol) e etileno diamina (400 ml,6 mmol) em 10 ml de tolueno foram refluxados por 4 horas, resfriados para atemperatura ambiente, e concentrados à pressão reduzida. O resíduo resul-tante foi submetido à HPLC para dar o sal de di-TFA de 21 d.
C. (2-auanidino-etil)-amida do ácido 1.3-Bis-(4-metoxi-benzil)-2,6-dioxo-1.2.3.6-tetrahidro-pirimidina-4-carboxilíco (Cpd 157).O sal de di-TFA de 21 d (280 mg, 0,42 mmòl) foi dissolvido emuma mistura de 5 ml de MeGN e 1 ml de DIEA. O composto 1f (200 mg, 1,8mmol) foi adicionado em uma porção, e a mistura reacional foi deixada agitarpor uma noite à temperatura ambiente, e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à HPLC, dando 59,4 mg do salde di-TFA do composto 157. M+ (ES+) = 481,2. 1H NMR (DMSCyd6). £7,21(d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,85 (d, 4H, J= 8,7 Hz), 6,69 (s,1H), 5,99 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,65-3,50 (m, 2H),3,24 (amplo s, 4H), 3,05-3,15 (m, 2H).
Exemplos Biológicos
Exemplo Biológico 1
Expressão, isolamento, e purificação de procineticina-1
Procineticina-1 humana marcada com FLAG N-terminal recombinante (seqüência -MRGATRVSIMLLLVTVSDCDYKDDDDKAVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF) foi expressa em células HEK 293 estavelmente transfectadas.
As células HEK 293 foram cultivadas até 100% de confluênciaem com alto teor de glicose seletivo para DMEM (Invitrogen, Carlsbad, Califórnia) contendo 10% de FBS, 20 mM de HEPES, piruvato de sódio, penicilina e estreptomicina (50 mg/ml cada), e G418 (400 ml/l). O meio DMEM usado para cultivar as células HEK 293 foi reabastecido em dias alternados commeio fresco durante um período de tempo de duas semanas. O meio de cultura contendo o peptídio PK-1 foi recolhido, e filtrado em filtros de 500 ml etamanho de poro de 0,2 mm (Corning Incorporated, Corning, NY). O filtradofoi armazenado em um frasco de filtrado a 4°C. O meio contendo o peptídioPK-1 foi purificado por passagem do meio em fluxo de gravidade por colunasde M2 agarose (Sigma Chemical, St. Louis, MO) a 4°C. Subsequente à passagem do meio, as colunas de agarose foram lavadas com 1X PBS estéril(pH 7,4) até não mais poder detectar a proteína por OD 280 nm. As colunasforam então eluídas com uma solução 0,1 M de glicina-HCI ao pH 2,8. O ma-terial eluído foi imediatamente neutralizado, sendo recolhido em tubos con-tendo 1 M de Tris pH 8. As frações máximas foram identificadas por OD 280e reunidas. As frações reunidas foram submetidas à clivagem com enteroci-nase do epítopo Flag 4 unidades/ml por uma noite à temperatura ambiente.A enterocinase foi removida, e a alíquota de amostra foi armazenada a -80°C.
Resultados da análise espectral de massa do ligando de procineticina 1 dapurificação acima
As amostras foram analisadas usando Maldi TOF-MS e LC- ele-trospay-análise espectral de massa.
Seqüência da proteína desejada
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPG
SHKVPF
FRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF
Massa molecular média calculada = 9667,4.
Análise por MALDI-TOF
Preparação da amostra
A.solução de amostra de proteína (10 ml) foi dessalinizada u-sando um C4 Zip Tip segundo o Guia do Usuário para ZipTip de Fase Inver-tida, 2002 Millipore Corporation.
Espectroscopia de massa
Um espectrômetro de massa Micromass TOF Spec E foi usadopara determinar a massa molecular. O software MassLynx 3.4 foi usado paracontrole do sistema e aquisição de dados. Os espectros de massa de íonspositivos MALDI foram obtidos em uma faixa de massa de 0 - 80.000 Da. Osdados de MS brutos foram subtraídos da linha basal e normalizados usandoo software Masslynx e comparados às massas obtidas de um padrão de referência.
As massas dos compostos em eluição foram calculadas usandoo software de desconvolução Agilent.
Resultados
Os dados espectrais de massa mostram a presença da proteínadesejada (massa molecular = 9667) e de um componente relacionado adicional com uma massa molecular medida de 9172 aproximadamente namesma abundância com base na resposta espectral de massa. Esta massaé coerente, dentro do erro de medida, com um possível produto de truncamento sem os quatro últimos resíduos C-terminais indicados abaixo.
Seqüência proposta do componente proteináceo adicional
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLK
Massa molecular média calculada = 9178,8. Não foram detectados outros componentes proteinàceos relacionados. A precisão da massa para todas as medidas é de aproximadamente 0,1%.
Exemplo Biológico 2
Ensaio Funcional
Procedimento de rastreamento para antaqonistas de PK1 na Leitora de Placa de Imagem Fluorimétrica (FLIPR)
Em um período de 24 horas antes da realização do ensaio, nomeio de cultura de células (DMEM contendo alto teor de glicose e L-glutamina, 10% de FBS, 1% de penicilina/estreptomicina, 1% de piruvato de sódio, 200 mM de HEPES, Zeocina 200 mg/l), 100 jxl de 1,3*106/ml célulasHEK 293 expressando GPR73 (receptor de procineticina 1) foram plaquea- *dos em uma placa de 96 compartimentos revestidos com poli-d-lisina (Costar), e incubados a 37°C e 5% C02. No dia em que o ensaio foi realizado, omeio foi removido e 200 uJ de 5X Calcium Plus Dye (Molecular Devices) que fora antes ressuspendido com 200 ml de tampão de ensaio [HBSS com Ca2+e Mg2+ sem vermelho de fenol, 20 mM de HEPES, 0,1% de BSA, 10 ml deprobenecid (710 mg de probenecid em 5 ml de NaOH 1 N, ao qual foramentão adicionados 5 ml de HBSS contendo 20 mM de HEPES)] foi adicionado a cada compartimento da placa de 96 compartimentos. A placa foi incubada a 37°C e 5% C02 durante 30 minutos no escuro. A placa foi removida edeixada atingir a temperatura ambiente durante 15 minutos no escuro. Oensaio foi então realizada na FLIPR. Em resumo: leitura da linha basal du-rante 1 minuto, composto adicionado (25 ml) e incubado por 4 minutos e 15segundos, preparação de ligando de PK1 adicionada (25 ml) para uma con-centração final de um EC50 previamente determinado e a fluorescência foicontada por 1 minuto e 45 segundos. A linha basal é descrita como a quanti-dade de fluorescência relativa lida quando apenas tampão é adicionado àscélulas. A linha basal foi subtraída de todos os compartimentos. A percenta-gem de controle foi calculada da seguinte maneira:
(Valor do compartimento subtraído da linha basal dividido pelovalor máximo substrato da linha basal)*100. A percentagem de inibição é100 menos a percentagem do valor de controle.
O IC50 é definido como a quantidade de um dado composto necessária para inibir 50% do sinal máximo que é gerado pela concentração depreparação de PK1 usada em nosso ensaio. Os valores de IC50 foram calcu-lados usando GraphPad Prism.
A tabela 2 inclui os dados gerados do ensaio funcional de PK1 descrito no exemplo 2.
Dados biológicos e dados espectrais de massa
Tabela 2
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>
* Onde são apresentados múltiplos valores para um único composto. Estesvalores são representativos de valores determinados em várias verificações.
Exemplo Biológico 3
Efeito de PK1 sobre a secreção e o transporte iônico na mucosa do intestinoem mamíferos
Metodologia: Segmentos de íleo começando em um ponto 2 cmproximal à junção ileocecal e se estendendo 10 cm proximalmente foramrecém-excisados, colocados em solução de bicarbonato de Krebs-Ringer(KRB), e o seu conteúdo foi removido quando uma haste de plástico foi inse-rido delicadamente no segmento intacto. Os segmentos ileais foram entalha-dos com o fio traseiro da lâmina de um bisturi ao longo de toda a borda me-sentérico, e as camadas musculares intactas incluindo o plexo mientéricoforam cuidadosamente removidos com um fórceps de cabeça plana. Trêsfolhas de tecido retangulares de aproximadamente 1,5 cm de comprimentoforam preparadas dos tecidos mucosa-submucosa separados dos músculosrestantes e cortadas com cuidado para evitar placas de Peyer. Cada folha detecido contendo gânglios submucosas intactos foi grampeado sobre um portal retangular (área transversal total de mucosa exposta = 0,50 cm2) entre asmetades de um cassete de montagem acrílico que foi inserido entre os reservatórios de banho de tecido de uma câmara de fluxo tipo Ussing modificada (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA).
A superfície apical (i.e., mucosa) é basolateral (i.e„ serosa) decada tecido foi banhada com 6 ml de solução de KRB oxigenado mantida a36°C. Uma vez montados, os tecidos foram deixados entrar em equilíbrio por0,5-1 hora antes da estimulação do campo elétrico e adição de secretagogos ou drogas. A solução de KRB continha (em mM) 120 de NaCI, 6 de KCI,1,2 de MgCI2, 1,2 de NaH2P04, 14,4 de NaHC03, 2,5 de CaCI2, e 11,5 deglicose ou 11,5 de manitol. A solução de KRB foi continuamente aerada com95% 02: 5% C02 e mantidas a um pH 7,3. Cada câmara foi equipada comum par de pontes de KCI-ágar saturado para medir a diferença de potencialelétrico transmural (PD) através do tecido, e um par de eletrodos de Ag-AgCIágar conectados a um dispositivo automático de grampo de voltagem ("voltage-clamp device") (modelo VCC MC6, ou modelo VCC MC8, PhysiologicInstruments, Inc., San Diego, CA) que compensou a resistência da soluçãoentre as pontes sensoras de PD e os desvios detectados de uma diferençade potencial transmural (PD) através dos tecidos que foram grampeados a 0mV. A condutância (G) do tecido foi calculada (em mS) determinando-se acorrente necessária para a PD em 1 mV usando pulsos bipolares de um gerador de pulsos. A corrente de curto-circuito (Isc em mA), um índice detransporte iônico ativo líquido, foi medido continuamente. A condutância dotecido (Gt em mS), um índice da função de barreira para o fluxo passivo deíons, foi calculada a partir das alterações em Isc e da diferença de potencialtransepitelial para cada tecido.
Os registros de linha basal da corrente de curto-circuito (Isc) e Gpara cada tecido foram adquiridos e registrados por um período de mais 15minutos antes do início de um protocolo experimental. As alterações estimu-ladas em Isc foram medidas e registradas continuamente com um sistemade aquisição de dados computadorizado (PowerLab 8SP, ADInstruments,Inc., Colorado Springs, CO). As alterações produzidas neuronalmente em Iscforam obtidas por aplicação de estimulação do campo elétrico (80 V, 0,5 ms, 10 Hz, 5 s) a partir das saídas de um estimulador eletrônico (S-48, Gráss-Telefactor, Astro-Med, Inc., West Warwick, RI) preso por meio de eletrodosde folha de alumínio colocados em contato direto com a superfície mucosaem pólos opostos de cada tecido. Agentes farmacológicos e secretagogosforam rotineiramente adicionados ao reservatório basolateral. Os efeitos dosagonistas ou secretagogos sobre a Isc foram continuamente registradossubsequente à adição basolateral. Curvas de concentração-resposta foramconstruídas a partir da adição escalonada cumulativa de quantidades crescentes predeterminadas de agonista ou secretagogo que foram adicionadosquando da resposta máxima de Isc ou perto da resposta máxima de Isc àconcentração mais baixa precedente. Os efeitos dos antagonistas ou inibidores de secreção foram avaliados depois de um período de exposição de 10 - minutos que foi seguido da administração de um agonista ou secretagogoespecífico.
Análise estatística. Todos os valores estão reportados como a média + DP. Os dados eletrofisiológicos obtidos usando câmaras de fluxotipo Ussing foram normalizados para a área superficial do tecido e expressosem cm2. As alterações estimuladas no transporte iônico foram determinadascomo a diferença absoluta entre um valor de linha basal antes da estimulação e a resposta máxima (Dlsc) produzida por um dado estímulo ou secretagogo. Uma EC5o estimada para a ação estimulatória de PK1 sobre a secreção epitelial foi determinada a partir de um teste de concentração cumulativa-resposta de 7 pontos usando uma função de ajuste de curva calculadapor computador em PRISM (GraphPad Software, Inc.). Um teste t de Studentde duas caudas, não pareado, foi usado para determinar a significância estatística entre quaisquer dois grupos, por exemplo, grupo de controle e grupoexperimental. Seja um ANOVA em conjunto com um teste de múltiplas comparações de Neuman-Keuls post hoc, seja um ANOVA de Kruskal-Wallis nãoparamétrico em conjunto com um teste de múltiplas comparações de Dunnpost hoc, foi usado para determinar as diferenças significativas entre múlti-plos grupos de tratamento. P < 0,05 foi considerado estatisticamente signifi-cativo.
Resumo dos resultados de estudos de avaliação do mecanismo de ação dopeptídio PK1.
A Isc basal foi 35,2 ±2,4 mA/cm2 e a condutância (G) do tecidofoi 33,7 + 0,9 mS/cm2 (n = 79 tecidos de 34 ratos). Subsequente à adição deuma única dose de PK1 à solução de Krebs que banha a superfície do tecidobasolateral, a Isc aumentou gradativamente até um valor máximo em 2-4minutos e em seguida voltou a baixar para a linha basal em 10 -15 minutos.Os aumentos produzidos por PK1 na Ics foram dependentes da concentra-ção com um EC5o de aproximadamente 8,2 nM determinado a partir dos es-tudos de concentração cumulativa-resposta (vide fig. 1). A resposta máximapara a resposta produzida por PK1 ocorreu a 100 nM; 100 nM de PK1 pro-duziu um aumento na Isc de 28,7 + 2,9 mA/cm2 da linha basal (n = 42 teci-dos de 29 ratos) e 10 nM de PK1 produziu um aumento de 13,5 ±2. mA/cm2(n = 33 tecidos de 22 ratos). As concentrações de 10 nM e 100 nM foramusadas em todos os estudos subsequentes. A PK1 não teve qualquer efeitosignificativa sobre a G em qualquer de nossos estudos. O efeito pro-secretória da PK1 não foi bloqueado na presença da toxina de conduçãonervosa, tetrodotoxina (TTX), ou bloqueio de receptores muscarínicos pre-sentes nos enterócitos mucosos pela droga anticolinérgica, atropina, indi-cando que sua ação não é dependente da atividade neural intrínseca nostecidos. O aumento produzido pela PK1 na Isc requer a presença de recep-tores de PK1 endógenos já que o peptídio PK1 exógeno adicionado aos te-cidos mucosos do íleo de camundongos nocauteados com o receptor dePK1 não conseguiu provocar uma alteração significativa na Isc comparadoscom ninhadas do tipo selvagem.
Exemplo Biológico 4
Efeito do peptídio procineticina 1 sobre o transporte iônico na mucosa dointestino ex vivo.A figura 2 ilustra a curva de concentração cumulativa-réspostaproduzida na resposta de corrente de curto-circuito (Isc) ao peptídio procine-ticina 1 (PK1) em tecidos ileais de rato expostos a PK1 montados.em câma-ras de fluxo iônico tipo Ussing. A alteração na Isc é reportada como a dife-rença entre a resposta máxima de Isc à PK1 a uma dada concentraçãocomparada com o valor de Isc de linha basal (não estimulado) inicial e ex-pressa como D Isc medida em microAmperes (mA) corrigida para a área su-perficial (em cm2) do tecido montado na câmara tipo Ussing. Um valor deEC50 para a curva de resposta foi calculado da maneira descrita abaixo nametodologia.
Metodologia. A metodologia básica para as câmaras de fluxoiônico tipo Ussing usadas nesses estudos foi a mesma que aquela descritadetalhadamente acima com as seguintes modificações no protocolo experi-mental. Depois de um período de equilíbrio de 30 - 45 minutos, os tecidosestáveis na linha basal foram submetidos a um trem de estimulação do cam-po elétrico (EFS; 80 V, 0,5 ms, 10 Hz, 5 s) aplicado de contatos conectandoos eletrodos da chapa em pólos opostos do tecido às saídas isoladas polari-zadas de um estimulador eletrônico de pulso quadrado. As respostas aosdois EFS seqüenciais foram usadas para avaliar a viabilidade do tecido e acomparabilidade das respostas de tecidos individuais de cada rato e entreratos. A condutância do tecido foi medida em intervalos periódicos como al-terações nas amplitudes de respostas de corrente de curto-circuito breveproduzidas pela aplicação de pulsos bipolares de 1 mV de amplitude de umgerador de pulsos usando a lei de Ohm. Foram estudados de três a quatrotecidos de cada rato. Os tecidos de um dado animal foram agrupados e de-signados de acordo: um tecido de controle que recebeu somente veículoseguido de duas doses consecutivas de ligando de PK-1 adicionado de ma-neira cumulativa à superfície basolateral do tecido; os dois a três tecidos res-tantes do mesmo animal foram designados como tendo sido expostos a umdado antagonista do receptor de PK-1 (por exemplo, 3-4 tecidos de 1 rato:Controle, Antagonistai, Antagonista2, e/ou Antagonistas). O composto deteste foi adicionado ao reservatório lateral de tecido basolateral a uma con-centração final de 1 mM e deixado por um período de incubação de 15 minutos antes da aplicação do peptídio PK1. Ao final deste período de exposiçãode 15 minutos, o ligando de PK1 a 10 e 100 nM foi adicionado de maneiracumulativa a cada tecido para caracterizar o efeito inibitória do composto deteste. Na conclusão da experiência, EFS foi novamente aplicado para avaliara viabilidade do tecido e a estabilidade da resposta.
Resumo dos resultados. Pré-tratamento dos tecidos com antagonistas de PK1 isolados não teve qualquer efeito mensurável sobre a Isc dalinha basal e a condutância (G) do tecido. Os resultados indicam que a inibição do aumento produzido por PK1 na Isc em mucosa do íleo de rato isoladofoi obtida com sucesso na presença dos antagonistas de moléculas pequenas de guanidina, Cpd 2, Cpd 17, e Cpd 58, que foram todos identificadosusando um ensaio de rastreamento à base de células funcionais (i.e., mobilização de Ca2+ intracelular) como antagonistas putativos no receptor de PK1.
Nas experiências com este composto, a supressão observada da respostade Isc produzida por duas concentrações cumulativas crescentes de PK1mostrou características de um antagonismo superável significativo (vide figuras 3, 4 e 5). Estes dados sugerem fortemente que pode ser obtida uma boaeficácia no bloqueio funcional seletivo do receptor de PK1 por inibidores demoléculas pequenas para modular o efeito pró-secretório de PK1 sobre oepitélio intestinal. Estes dados sugerem o potencial para o uso eficaz de antagonistas do receptor de PK1 de fórmula (I) em doenças intestinais que incluem um componente de diarréia secretória significativa.
Embora a descrição precedente ensine os princípios da presenteinvenção, com exemplos oferecidos a título ilustrativo, ficará entendido que aprática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais que estão dentro do escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims (50)

1. Composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 107</formula>Fórmula (I)onde:At é hidrogênio; aril; heteroaril; C5.8cicloalquil; ou heterociclil;contanto que Ai seja diferente de piperidin-4-il, /V-t-butoxicarbonil-piperidih-4-il, ou A/-metil-piperidin-3-il; e onde os substituintes de At diferentes de hidro-gênio são opcionalmente substituídos com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.6alquil, hidroxi(Ci-6)alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquil halogènado, Ci-6alcóxi haloge-nado, Ci.6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, Ci-6alquilamino, di(Ci-6alquil)amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, Cr-ealquilaminocarbonil, "di(CV6alquil)aminocarbonil, Ci-6alcoxicarbonilamino, Ci.ealquilcarbonil, Ci-6alquiltiocarboni|, formil, Ci-6alquilsulfonil, Ci-6alquilsulfonilamino, aminosul-fonil, Ci-6alquilaminosulfonil, e di(Ci-6alquil)aminosulfonil;Li é -(CH2)r - ou -CH2CH2X(CH2)s - , opcionalmente substituídocom um a três substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci-6alquil, C2-6alqueniÍ, C^ealquinil, e halogênio; contanto quequando Ai é hidrogênio, r seja maior ou igual a 4;r é um inteiro de 1 a 5;s é um inteiro de 1 a 3;Xé O ou S;D é -P-A2; onde quando A2 é hidrogênio, P é -(CH2)4-6-, e quan-do A2 é diferente de hidrogênio, P é -(CH2)V2- ou -CH2CH=CH-;A2 é hidrogênio; benzodioxalil; heteroaril diferente de piridin-2-ilnão-substituído; C3-8Cicloalquil; ou fenil opcionalmente substituído nas posi-ções meta e para com um a três substituintes independentemente selecio-nados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci.6alquilhalogenado, Ci.6alcóxi halogenado, aril(Ci^)alcóxi, fenil, Ci.6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, Ci.6alquilamino, di(Ci-6alquil)amino, ciano, hidróxi,nitro, Ci-6alquilcarbonil, Ci-6alquiltiocarbonil, aminocarbonil, Ci. 6alquilaminocarbonil, di(Ci-6alquil)aminocarbonil, d-ealquilcarbonilamino, eum C3-6Cicloalquilóxl não fundido; onde benzodioxalil, heteroaril, e C3.8cicloalquil são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6alqu.il, Ci-6alcóxi,halogênio, Ci.6alquil halogenado, Ci.6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenil,Ci-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, Ci.6alquilamino, di(Ci-6alquil)amino,ciano, hidróxi, nitro, Ci.6alquilcarbonil, Ci.6alquiltiocarbonil, aminocarbonil,Ci-6alquilaminocarbonil, di(Ci-6alquil)aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino,e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam a ril(Ci-6)alcóxi, fenil, ou um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;contanto que quando At é fenil não-substituído e L2é-XrCH(Rx)-(CRyRz)- onde Xi é NH, e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja diferente de fenil não-substituído; fenil substituído com aril(C-i-6)alcóxi ou fenil;ou fenil substituído na posição meta com ciano; e, ainda contanto que quando At é fenil não-substituído e L2é-XrCH(Rx)-(CRyRz)2- onde X, é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2seja diferente de fenil substituído com metóxi;e, contanto que quando A-i é 3,4-dicloro-fenil e P é -CH2-, A2 sejadiferente de fenil substituído na posição meta com trifluormetil ou trifluormetóxie, ainda contanto que quando At é 3,4-dicloro-fenil e P é -(CH2)2-,A2 seja diferente de 4-metoxi-fenil;W é N ou C(Rw); onde Rw é H ou Ci-2alquil;L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em pirrolidinil ou piperidinil preso ao anel triazina de Fórmula (I) viaseu átomo de nitrogênio, onde o referido pirrolidinil ou piperidinil é substituído em um átomo de carbono com -(CH2)0-2 -;-NH-C5-7Cicloalquil-(CH2)o-2 -; contanto que quando C5-7Cicloalquilé ciclohexil, Q esteja preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de-NH-;-Xr(CH2)u-X2-(CH2)v -; onde u é um inteiro de 1 a 3; e onde v éum inteiro de 1 a 4; contanto que quando Xv é uma ligação direta e W éC(RW), então u é 1 e v é 2 a 4;-X2-(CH2)o-4-Xr(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3 -;-NH(CH2)i-4 C(=0)- , contanto que pelo menos um de Rb, Rc, ouRd seja diferente de hidrogênio e m é 0;-NHC(=0)-(CH2)i-4-;-C(=0)NH(CRyRz)2.5-;e-XrCH(Rx)-(CRyRz)i-5de modo que quando X\ é uma ligaçãodireta eW é C(RW), então Rx é hidrogênio;onde Xi é-NH-, O, S, ou uma ligação direta, de modo que Xi sejadiferente de O quando W é N;X2 é -CH=CH-;X3 é O, S, NH, ou C=0;Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou Ci.4alquil;e contanto que L2 em qualquer caso não exceda 7 átomos decomprimento;e ainda contanto que quando L2 é -X2-(CH2)o-4 - ou -C(=0)NH(CRyRz)2-5-, então Rwé hidrogênio;Q é -(0)mN(Ra)-G; e m é 0 ou 1;G é -C(=NRb)NRcRd;Ra e Rd são independentemente hidrogênio, Ci-6alquil, C2-6alquenil, ou C3-6alquinil, onde os substituintes de Ra e Rd diferentes de hi-drogênio são opcionalmente substituídos com um a três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci^alcóxi,flúor, amino, C1.4alquilamino, diCi.4alquilamino, e Ci^alquilcarbonil; ou Ra eRc são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para for-mar um anel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído comoxo;Rb é hidrogênio, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3-6alquinil, C2.6alcoxicarbonil, ou ciano; ou, Rb e Rc são tomados junto cornos átomos aosquais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros,opcionalmente substituído com oxo;Rc é hidrogênio, Ci-ioalquil, C2-ioalquenil, C3-ioalquinil, C3-TCicloalquil, adamantil, amino, Ci.6alquilamino, di(Ci-6alquil)amino, Ci-6alquilcarbonil, Ci-6alcoxicárbonil, arilcarbonil, heteroarilcarbonil, heterociclil-carbonil, aril, heteroaril, ou heterociclil; onde Ci-ioalquil, C2-ioalquenil, e C2.i0alquinil são opcionalmente substituídos com um a três substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-6alcóxi,trifluormetil, aril, heteroaril, e heterociclil; e onde quaisquer substituintes con-tendo aril ou heteroaril de Rc são opcionalmente substituídos com um a trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, C-i-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil fluorado, Ci-6alcóxi fluorado, Ci-6alquilcarbonil, Ci-ealcoxicarbonil, aminocarbonil, Ci.6alquilaminocarbonil,di(Ci-6alquil)aminocarbonil, Ci-6alcoxicarbonilamino, formil, Ci-6alquilsulfonil,Ci-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci-6alquilaminosulfonil, e di(Ci-6alquil)aminosulfonil, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomadosjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel mo-nocíclico de 5 - 8 membros que opcionalmente inclui 1 a 2 heteroátomos deO ou S no anel, e o referido anel é opcionalmente substituído com oxo;com a condição de que em qualquer caso, só existe opcional-mente um anel entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde o compostode Fórmula (I) é diferente de um composto onde Ai é fenil, L é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil)) W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde A-\ é hidro-gênio; aril; heteroaril; ou Cs-scicloalquil; onde os substituintes de At diferen-tes de hidrogênio são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em d-ealquil,hidroxi(Ci-6)alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, C^ealquil halogenado, Ci.-6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amiho, Ci^alquilamino, di(Ci.6alquil)amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, Ci-6alquilaminocarbonil,di(Ci-6alquil)aminocarbonil, Ci-6alcoxicarbonilamino, Ci-6alquilcarbonil, Ci-6alquiltjocarbonil, formil, Ci-6alquilsulfonil, Ci-6alquilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci.6alquilaminosulfonil, e di(Ci.6alquil)aminosulfonil.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde At é hidro gênio; aril; heteroaril; Cs-scicloalquil; ou heterociclil; contanto que Ài seja diferente de piperidin-4-il, A/-t-butoxicarbonil-piperidin-4-il, ou /V-metil-piperidin-3-il; e onde os substituintes de Ai diferentes de hidrogênio são opcionalmentesubstituídos com um a três substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci-6alquil, hidroxi(Ci-6)alquil,Ci.6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, d.--6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, Ci-6alquilaminocarbonil,di(Ci.6alquil)aminocarbonil, e Ci.6alquilcarbonil.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde At é hidrogênio; aril; heteroaril; C5-8Cicloalquil; ou heterociclil diferente de piperidinil;onde os substituintes de diferentes de hidrogênio são opcionalmentesubstituídos com um a três substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci-6alquil, hidroxi(Ci-6)alquil, Ci-6alcóxi, halogênio,nitro, Ci.6alquil halogenado, Ci.6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci--6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, Ci-6alquilaminocarbonil,di(Ci.6alquil)aminocarbonil, e Ci.6alquilcarbonil.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde A, é hidrogênio, fenil substituído, benzofuranil, furanil, tiazolil, tiofenil, ou ciclopentil;onde os substituintes de A, diferentes de hidrogênio são opcionalmentesubstituídos e fenil é substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquil, Ci.4alcóxi, halogênio, nitro, Ci-4alquil halogenado, Ci-4alcóxi halogenado, metiltio, Ci--4alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, e Ci^alquilcarbonil.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Ai é fenilsubstituído, benzofuranil, tiazolil, ou tiofenil; onde fenil é substituído com, ebenzofuranil, tiazolil, e tiofenil são opcionalmente substituídos com um a doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci--4alquil, Ci.4alcóxi, halogênio, nitro, Ci-4alquil halogenado, Ci-4alcóxi halogenado, metiltio, amino, ciano, e Ci-4alquilcarb^^^
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde A-i é fenil oubenzofuranil; onde fenil é substituído com na posição 4 ou nas posições 3 e-4 com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em etil, metóxi,flúor, cloro, nitro, difluormetóxi, e metiltio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Li é -(CH2)r-,opcionalmente substituído com um a três substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, C2.6alquenil, C2-6alquinil, ehalogênio; contanto que quando Ai é hidrogênio, r seja maior ou igual a 4.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Li é -(CH2)r-, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupoque consiste em Ci-4alquil, C2.4alquenil, e C2.4alquinil; contanto que r seja 1 a3 quando Ai é diferente de hidrogênio; ou r seja maior ou igual a 4 quandoAi é hidrogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Li é -(CH2)r- opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupoque Consiste em metil e alil; contanto que r seja 1 a 3 quando Ai é diferentede hidrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Li é-CH2-opcionalmente substituído com metil ou alil.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde A2 é hidrogênio, heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído, C3-8Cicloalquil, oufenil opcionalmente substituído nas posições meta e para com um a trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, d-6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado,aril(Ci-6)alcóxi, fenil, Ci-6alquiltio, Ci.6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi,nitro, aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino, e um C3.6cicloalquilóxi não fun-dido; onde heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído e C3.8cicloalquilsão opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ct-6alcóxi, halogêniò, Ci.6alquil halogenado, d.6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenil, Ci.-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonil, d.-6alquilcarbonilamino, e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam aril(Ci-6)alcóxi, fenil, ou um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;contanto que quando Ai é fenil não-substituído e L2 é -Xt-CH(RX)-(GRyRz)- onde Xi é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2seja diferente de fenil não-substituído; fenil substituído com aril(Ci-6)alcóxi ou fenil;ou fenil substituído na posição meta com ciano;e, ainda contanto que quando At éfenil não-substituído eL2é -XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - onde X^ é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2seja diferente de fenil substituído com metóxi;e, contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil e P é -CH2-, A2 sejadiferente de fenil substituído na posição meta com trifluormetil ou trifluormetóxie, ainda contanto que quando -Aí é 3,4-dicloro-fenil e P é -(CH2)2-, A2 seja diferente de 4-metoxi-fenil; eainda, quando A2 é hidrogênio, P é -(CH2)4-6- , e quando A2 édiferente de hidrogênio, P é -{CH2)^2- ou -CH2CH=CH-.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde A2 é a heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído, um C3.8cicloalquil não fundido, ou fenil opcionalmente substituído nas posições meta e para com um atrês substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem Ci.6alquil, Ci-6alcóxi, halogêniò, Ci.6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, hidróxi, nitro, aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino, e um C3.6Cicloalquilóxi não fundido; onde heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído e um C3.8cicloalquil não fundido são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, halogêniò, Ci-6alquil halogenado, C^ealcóxi halogenado, Ci.6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil,amino, hidróxi, nitro, aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino, e um C3.ecicloalquilóxi não fundido;contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam C3.6Cicloalquilóxi não fundido;contanto que quando Ai éfenil não-substituído e L2é-Xi-CH(RX)-(CRyR2)- onde Xt é NH e Rx, Ry, e R2 são, cada um, hidrogênio, A2seja dife-rente de fenil não-substituído;e, ainda contanto que quando A-\ éfenil não-substituído eL2é-XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - onde Xt é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um,hidrogênio, A2seja diferente de fenil substituído com metóxi;e, contanto que quando A|é 3,4-dicloro-fenil, A2 seja diferente defenil substituído na posição meta com trifluormetil ou trifluormetóxi;e, ainda contanto que quando A^ é 3,4-dicloro-fenil e P é -(CH2)2.,A2 seja diferente de 4-metoxi-fenil.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde A2 é fura-nil, piridin-3-il, piridin-4-il, ou fenil opcionalmente substituído nas posiçõesmeta e para com um a três substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci-4alquil, Ci^alcóxi, halogênio, Ci-3alcóxi haíoge-nado, Ci-3aiquiltio, hidróxi, amino, aminocarbonil, Ci-3alquilcarbonilamino, eum C3-6Cicloalquilóxi não fundido; e onde furanil, piridin-3-il, e piridin-4-il sãoopcionalmente substituídos com um a três substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em Ci-4alquil, Ci.4alcóxi, halogênio, Ci-3alcóxi halogenado, Ci.3alquiltio, hidróxi, amino, aminocarbonil, Ci-3alquilcarbonilamino, e um G3-6CÍcloalquilóxi não fundido;contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam C3.6Cicloalquilóxi não fundido;contanto que quando Ai éfenil não-substituído eL2é-Xi-CH(Rx)-(CRyRz)- onde X, é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja diferente de fenil não-substituído;e, ainda contanto que quando A^ éfenil não-substituído e L2é-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2 - onde Xt é NH e Rx, Ry, e R2 são, cada um,hidrogênio, A2 seja diferente de fenil substituído com metóxi;e, contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil, A2 seja diferente defenil substituído na posição meta com trifluormetóxi.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde A2 é piri-din-3-il, piridin-4-il, ou fenil opcionalmente substituído nas posições meta epara com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupoque consiste em metil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluormetóxi, difluor-metóxi, hidróxi, aminocarbonil, e metilcarbonilamino; onde piridÍn-3-il e piri-din-4-ilsão opcionalmente substituídos com um a dois substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em metil, etil, metóxi,etóxi, isopropilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, aminocarbonil, e me-tilcarbonilamino;contanto que quando Ai éfenil não-substituído e L2é-Xi-CH(RX)-(ÇRyRz)- onde Xt é NH e Rx, Ry, e R2 são, cada um, hidrogênio, A2seja dife-rente de fenil não-substituído;e, ainda contanto que quando Ai éfenil não-substituído e L2é-XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - onde Xi é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um,hidrogênio, A2 seja diferente de fenil substituído com metóxi;e, ainda contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil, A2 seja dife-rente de fenil substituído na posição meta com trifluormetóxi.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde A2 é fenilsubstituído na posição para com um substituinte selecionado do grupo queconsiste em metóxi, etóxi, isopropilóxi, difluormetóxi, hidróxi, e aminocarbo-nil; ou A2 é piridin-3-il ou piridin-4-il substituído com metóxi.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde P é -CH2-.
19. Composto de acordo coma reivindicação 1 onde W é N ouC(Rw) onde Rw é H.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde L2 é um ra-dical bivalente selecionado do grupo que consiste em-NH-C5.7cicloalquil-(CH2)0-2 -; de modo que quando C5-7Cicloalquilé ciclohexil, Q esteja preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de -NH-;-X2-(CH2)o-4 -;-Xi-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-|-NH(CH2)i-4 C(=0)-contanto que pelo menos um de Rb, Rc, ouRd seja diferente de hidrogênio e m é 0;-NHC(=0)-(CH2)i-4-;-C(=0)NH(CRyRz)2.5-;e-XrCH^HCRyR^i.s-; de modo que quando X^ é uma ligaçãodireta e W é C(RW), então Rx de CH(RX) é hidrogênio; onde X^ é -NH-, O, S, ou uma ligação direta; de modo que Xiseja diferente de O quando W é N;X2é-CH=CH-;X3éO, S, NH, ou C=0;Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou Ci-4alquil; e contanto que L2 em qualquer caso não exceda 7 átomos decomprimento;e ainda contanto que quando L2 é -X2-(CH2)o-4 - ou -C(=0)NH(CRyRz)2-5-, então Rw é hidrogênio.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde L2 é um ra dical bivalente selecionado do grupo que consiste em -NH-C5-6Cicloalquil-(CH2)o-2 - contanto que quando C5-6Cicloalquil é ciclohexil, Q esteja preso naposição 2 ou cis-4 em relação à posição de -NH-;-XrChKRXCRyR2)! .5-, onde X^ é -NH-, O, ou S e Rx, Ry, e Rzsão, cada um, hidrogênio;-C(=0)NH(CH2)2-;e-Xr(f?,fí-CH(Rx)CRy(Rz))-; onde X: é-NH-, e Rx e R2são metil, eRy é hidrogênio;contanto que quando L2 é -C(=0)NH(CH2)2-, então Rw é hidrogênio.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em -NH-ciclohexil-(CH2)o-2- e Q está preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de-NH-;-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-; onde Xt é -NH- ou S; e Rx, Ry, e Rz são,cada um, hidrogênio; e-X1(fí,fí-CH(Rx)CRy(Rz))-; onde X: é -NH-, e Rx e Rz são metil, eRy é hidrogênio.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde l_2 é um ra-dical bivalente selecionado do grupo que consiste em -NH-ciclohexil-(CH2)o-2- e Q está preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de -NH-;-XrCH(Rx)-(CRyRz)-; onde Xi é-NH-ou Se Rx, Ry, e Rz são, ca-da um, hidrogênio;e-Xr(fí,/?-CH(Rx)CRy(Rz))-; onde Xt é -NH-, Rx e Rz são metil, eRy é hidrogênio.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde m é 0.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Ra e Rd sãoindependentemente hidrogênio ou Ci-6alquil, onde Ci-6alquil é opcionalmentesubstituído com um a três substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidróxi, d^alcóxi, flúor, amino, Ci-4alquilamino, diCi-4alquilamino, e Ci.4alquilcarbonil; ou Ra e Rc são tomados junto com os áto-mos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8membros opcionalmente substituído com oxo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Ra e Rd sãoindependentemente hidrogênio ou Ci-3alquil, onde Ci.3alquil é opcionalmentesubstituído com um a três substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidróxi, Ci.4alcóxi, flúor, amino, Ci-4alquilamino, diCi.4alquilamino, e Ci.4alquilcarbonil; ou Rae Rc são tomados junto cornos áto-mos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8membros opcionalmente substituído com oxo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Ra e Rd sãoindependentemente hidrogênio, metil ou etil; ou Ra e Rc são tomados juntocom os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído com oxo.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Ra e Rd são independentemente hidrogênio, metil ou etil.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Rb é hidrogênio, Ci-6alquil, C2-6alcoxicarbonil, ou ciano; ou, Rb e Rc são tomados juntocom os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros, opcionalmente substituído com oxo.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Rb é hidro-gênio ou Ci-4alquil; ou, Rbe Rc são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros, opcionalmente substituído com oxo.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Rb é hidrogênio.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Rc é hidrogênio, Ci-ioalquil, C2-ioalquenil, C3-7Cicloalquil, adamantil, amino, arilcarbonil,aril, heteroaril, ou heterociclil; onde Ci.ioalquil é opcionalmente substituídocom um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci.4alcóxi, trifluormetil, aril, heteroaril, e heterociclil; e ondequaisquer substituintes contendo aril ou heteroaril de Rc são opcionalmentesubstituídos com um a três substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci.6alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil fluorado,Ci.6alcóxi fluorado, Ci-6alquilcarbonil, Ci-6alcoxicarbonil, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros que opcionalmente inclui 1 a 2 heteroátomos de O ou S no anel, e o referido anel éopcionalmente substituído com oxo.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Rc é hidrogênio, d.6alquil, C2-6alquenil, C3-7Cicloalquil, adamantil, heterociclil, arilcarbonil, fenil, ou heteroaril; onde Ci-6alquil é opcionalmente substituído comum a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que con-siste em Ci-3alcóxi, trifluormetil, fenil, heteroaril, e heterociclil; e onde quaisquer substituintes contendo aril, fenil, ou heteroaril de Rc são opcionalmentesubstituídos com um a três substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil fluorado, Ct-6alcóxi fluorado, Ci-6alquilçarbonil, Ci-6alcoxicarbonil, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros e o referidoanel é opcionalmente substituído com oxo.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Rc é hidrogênio, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3-7Cicloalquil, heterociclil, fenilcarbonil, fenil,ou heteroaril; onde Ci-6alquil é opcionalmente substituído com um a doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, fenil, piridinil, furanil, e tetrahidrofuranil; e onde quaisquer substituintes contendo fenil ou heteroaril de Rc são opcionalmente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.6alquil,d-ealcóxi, cloro, flúor, bromo, Ci-3alcóxi fluorado, nitro,metiltio, hidròxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomados junto com os átomos aosquais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Rc é hidrogênio, Ci-4alquil, C2-4alquenil, ciclohexil, fenilcarbonil, fenil, pirimidinil, furanil,benzo[1,3]dioxolil, ou piridinil; onde Ci-4alquil é opcionalmente substituídocom um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci.3alcóxi, fenil, piridinil, furanil, e tetrahidrofuranil; e ondequaisquer substituintes contendo fenil ou heteroaril de Rcsão opcionalmente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci.6alquil, Ci-6alcóxi, cloro, flúor, bromo, C1r3alcóxifluorado, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são tomados junto com osátomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 -8 membros.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde Rc é hidrogênio, Ci.4alquil, C2-4alquenil, ciclohexil, fenilcarbonil, fenil, pirimidinil, furanil,benzo[1,3]dioxolil, ou piridinil; onde Ci-4alquil é opcionalmente substituídocom um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em metóxi, fenil, piridinil, furanil, e tetrahidrofuranil; e onde quaisquer substituintes contendo fenil ou heteroaril de Rcsão opcionalmente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em Ci-3alquil, Ci-3alcóxi, cloro, flúor, bromo, trifluormetóxi, nitro, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são tomados junto com os átomos aosquais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 6 membros.
37. Composto de fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 120</formula>Fórmula (Ia)onde: A1 é hidrogênio; aril; heteroaril; Cs-ecicloalquil; ou heterociclilcontanto que A'i seja diferente de piperidin-4-il, /V-t-butoxicarbonil-piperidin-4-il, ou A/-metil-piperidin-3-il; e onde os substituintes de Ai diferentes de hidro-gênio são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, hidroxi(Ci- 6)a'quil, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-ealquil halogenado, Ct-6alcóxi haloge-nado, Cj-6alquiltio, dealcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil,Ci-6alquilaminocarbonil, diíC^ealquiOaminocarbonil, e Ci.6alquilcarbonil;Li é -(CH2)r- opcionalmente substituído com um a três substitu-intes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, C2-6alquenil, G2-6alquinil, e halogênio; contanto que quando Ai é hidrogênio, rseja maior ou igual a 4;r é um inteiro de 1 a 5;P é -(CH2)4-6- quando A2 é hidrogênio; e P é -(CH^ - ou -CH2CH=CH- quando A2 é diferente de hidrogênio;A2 é hidrogênio, heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído, C3-8Cicloalquil, ou fenil opcionalmente substituído nas posiçõesmeta e para com um a três substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci-6alquil, C-i-6alcóxi, halogênio, Ci.eaiquil halogenado, Ci.6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenil, Ci-6alquiltio, Ci.6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino, e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido; onde heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído e C3-8Cicloalquil são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em Ci.6alquil,d-ealcóxi, halogênio, Ci.6alquir halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenil, Ci6alquiltio, Cv6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonil, Ci-6alquilcarbonilamino, e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam aril(Ci-6)alcóxi, fenil, ou um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;contanto que quando A-\ é fenil não-substituído e L2é-Xi-CH(RX)- (CRyRz)- onde Xt é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja diferente de fenil não-substituído; fenil substituído com aril(Ci.6)alcóxi ou fenil;ou fenil substituído na posição meta com ciano;e, ainda contanto que quando Ai é fenil não-substituído e L2é-XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - onde X, é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 seja diferente de fenil substituído com metóxi;e, contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil e P é -CH2-, A2 sejadiferente de fenil substituído na posição meta com trifluormetil ou trifluorme-tóxi;e, ainda contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil ePé-(CH2)2-, A2 seja diferente de 4-metoxi-fenil;WéNouCH;L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em-NH-C5-7Cicloalquil-(CH2)0.2-; contanto que quando G5-7Cicloalquilé ciclohexil, Q esteja preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de - NH-;-x2-(CH2)o-4 -;-Xr(CH2)2.3-X3-(CH2)2.3-;-NH(CH2)i-4 C(=0)- contanto que pelo menos um de Rb, Rc, ouRd seja diferente de hidrogênio e m é 0;-NHC(=OMCH2)i-4-;-C(=0)NH(CRyRz)2-5; e-Xi-CH(Rx)-(CRyRz)i-5 -; de modo que quando é uma ligaçãodireta eWé C(RW), então Rx de CH(RX) é hidrogênio;onde Xi é-NH-, O, S, ou uma ligação direta; de modo que Xi édiferente de O quando W é N;X2é-CH=CH-;X3 é O, S, NH, ou C=0;Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou Ci.4alquil;e contanto que L2 em qualquer caso não exceda 7 átomos decomprimento;e ainda contanto que quando L2 é -X2-(CH2)0-4- ou -C(=0)NH(CRyRz)2.5-, então Rw é hidrogênio;m é 0 ou 1;G é -C(=NRb)NRcRd;Ra e Rd são independentemente hidrogênio ou Ci-6alquil, ondeCi.6alquil é opcionalmente substituído com um a três substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci.4alcóxi, flúor,amino, Ci-4alquilamino, diCi-4alquilamino, e Ci-4alquilcarbonil; ou Rae Rc sãotomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar umanel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído com oxo;Rb é hidrogênio, Ci-6alquil, C2.6alcoxicarbonil, ou ciano; ou, Rb eRc são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para for-mar um anel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído comoxo;Rc é hidrogênio, d-ioalquil, C2.i0alquenil, C3-7Cicloalquil, ada-mantil, amino, arilcarbonil, aril, heteroaril, ou heterociclil; onde Ci-10alquil éopcionalmente substituído com um a dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em Ci-4alcóxi, trifluormetil, aril, heteroa-ril, e heterociclil; e onde quaisquer substituintes contendo aril ou heteroaril deRc são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci.6alcóxi, halogênio, fluorado Ci.6alquil, fluorado Ci-6alcóxi, Ci-6alquilcarbonil, Ci-6alcoxicarbonil, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomados juntocom os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros que opcionalmente inclui 1 a 2 heteroátomos de O ou Sno anel, e o referido anel é opcionalmente substituído com oxo;com a condição de que em qualquer caso, só existe opcionalmente um anel entre Rae Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
38. Composto de fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 123</formula>Fórmula (Ia)onde:Ai é hidrogênio; aril; heteroaril;i C5.8cicloalquil; ou heterociclil diferente de piperidinil; onde os substituintes de-.Ai diferentes de hidrogêniosão opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-ealquil, hidroxi(Ci-6)alquil,Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, C-i-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonil, Ci-6alquilaminocarbonil, di(Ci-6alquil)aminocarbonil, e Ci-6alquilcarbonil;Li é -(CH2)r- opcionalmente substituído com um substituinte se-lecionado do grupo que consiste em Ci.4alquil, C2-4alquenil, e C2-4alquinil;contanto que r seja 1 a 3 quando é diferente de hidrogênio; ou r seja 4 ou-5 quando Ai é hidrogênio;P é -CH2-;A2 é heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído, um nãofundido C3-8Cicloalquil, ou fenil opcionalmente substituído nas posições metae para com um a três substituintes independentemente selecionados do gru-po que consiste em Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil halogenado,Ci.6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci-6alcoxicarbonil, amino, hidróxi, nitro,aminocarbonil, Ci.6alquilcarbonilamino, e um C3.6cicloalquilóxi não fundido;onde heteroaril diferente de piridin-2-il não-substituído e um C3-8Cicloalquilnão fundido são opcionalmente substituídos com um a três substituintes in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquil halogenado, Ci-6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio,Ci-6alcoxicarbonil, amino, hidróxi, nitro, aminocarbonil, d.6alquilcarbonilamino, e um C3-6Cicloalquilóxi não fundido;contanto que não mais que dois substituintes em A2 sejam C3.ecicloalquilóxi não fundido;contanto que quando A1éfenil não-substituído eL2é-Xi-GH(Rx)-(CRyRz)- onde X^ é -NH- ou S e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogênio, A2 sejadiferente de fenil não-substituído;e, ainda contanto que quando 'Ai é fenil não-substituído e L2é-Xi-CH(Rx)-(CRyR2)2 - onde X, é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um,hidrogênio, A2 seja diferente de fenil substituído com metóxi;e, ainda contanto que quando Ai é 3,4-dicloro-fenil, A2 seja dife-rente de fenil substituído na posição meta com trifluormetóxi;W é N ou CH;L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em-NH-C5-6Cicloalquil-(CH2)0-2-; contanto que quando C5-6Cicloalquilé ciclohexil, Q esteja preso na posição 2 ou cis-4 em relação à posição de - NH-;-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1 .5-, onde X, é -NH-, O, ou S; e Rx, Ry, e Rzsão, cada um, hidrogênio;-C(=0)NH(CH2)2-; e-Xrí^fí-CHÍR^CR^R2))-; onde Xi é -NH-, e Rx e Rz são metil, eRy é hidrogênio;contanto que quando L2 é -C(=0)NH(CH2)2-, então Rw de W éhidrogênio;méOou 1;G é-C(=NRb)NRcRd;Ra e Rd são independentemente hidrogênio ou Ci-3alquil, ondeCi-3alquil é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-4alcóxi, flúor,amino, Ci-4alquilamino, diCi-4alquilamino, e Ci-4alquilcarbonil; ou Rae Rc sãotomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar umanel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído com oxo;Rb é hidrogênio ou Ci-4alquil; ou, Rbe Rc são tomados junto comos átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros, opcionalmente substituído com oxo;Rc é hidrogênio, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3-7Cicloalquil, adamantil, heterociclil, arilcarbonil, fenil, ou heteroaril; onde Ci6alquil é opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Ci-3alcóxi, trifluormetil, fenil, heteroaril, e heterociclil; e onde quaisquer substituintes contendo aril, fenil, ou heteroaril de Rc são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquil, Çi6alcóxi, halogênio, C-i-6alquil fluorado, C-i-6alcóxi fluorado, Ci-6alquilcarbonil, ■ d.6alcoxicarbonil, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, RceRd são tomados juntocom os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocícli-co de 5 - 8 membros e o referido anel é opcionalmente substituído com oxo;com a condição de que em qualquer caso, só existe opcionalmente um anel entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
39. Composto de fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 126</formula>Fórmula (Ia)onde:Ai é fenil substituído, benzofuranil, tiazolil, ou tiofenil; onde fenilé substituído com, e benzofuranil, tiazolil, e tiofenil são opcionalmente substi-tuídos com, um a dois substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste em d.4alquil, Ci-4alcóxi, halogênio, nitro, Ci-4alquil halo-genado, Ci-4alcóxi halogenado, metiltio, amino, ciano, e Ci-4alquilcarbonil;Li é -(CH2)r-opcionalmente substituído com um substituinte se-lecionado do grupo que consiste em metil e alil, e r é 1 a 3;P é -CH2- ;A2 é piridin-3-il, piridin-4-il, ou fenil opcionalmente substituídonas posições meta e para com um a dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em metil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi,trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, aminocarbonil, e metilcarbonilamino;onde piridin-3-il e piridin-4-il são opcionalmente substituídos com um a doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste emmetil, etil, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, a-minocarbonil, e metilcarbonilamino;W é N ou CH;L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em-NH-ciclohexil-(CH2)o-2 - e Q está preso na posição 2 ou cis-4 emrelação à posição de -NH-;-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-; onde Xi é -NH- ou S; e Rx, Ry, e Rz são,cada um, hidrogênio; e- Xr-(fí,fí-CH(Rx)CRy(Rz))-; onde Xi é -NH-, e Rx e Rz são metil, eRy é hidrogênio;méO;G é -C(=NRb)NRcRd;Ra e Rd são independentemente hidrogênio, metil ou etil; ou Ra eRc são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para for mar um anel monocíclico de 5 - 8 membros opcionalmente substituído comoxo;Rb é hidrogênio;Rc é hidrogênio, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C3-7Cicloalquil, heterociclil, fenilcarbonil, fenil, ou heteroaril; onde Ci-6alquil é opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, fenil, piridinil, furanil, e tetrahidrofuranil; e onde quaisquer substituintes contendo fenil ou heteroaril de Rc são opcional-mente substituídos com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.6alquil, Ci.6alcóxi, cloro, flúor, bromo, G1v 3alcóxi fluorado, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são tomados juntocom os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5 - 8 membros;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
40. Composto de fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 127</formula>Fórmula (Ia)onde:Ai é fenil ou benzofuranil; onde fenil é substituído com na posição 4 ou nas posições 3 e 4 com um a dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em etil, metóxi, flúor, cloro, nitro, difluormetóxi, e metiltio;L| é -CH2- opcionalmente substituído com metil ou alil;P é -CH2-;A2 é fenil substituído na posição para eom um substituinte sele-cionado do grupo que consiste em metóxi, etóxi, ísopropilóxi, difluormetóxi,hidróxi, e aminocarbonil; ou A2 é piridin-3-il ou piridin-4-il substituído com metóxi;W é N ou CH;L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em-NH-ciclohexil-(CH2)0-2- e Q está preso na posição 2 ou cis-4 emrelação à posição de -NH-;-XrCH(Rx)-(GRyRz)-; onde X, é -NH- ou S; e Rx, Ry, e Rz são,cada um, hidrogênio; e- X1-(R,-RCH(Rx)CRy(Rz))-; onde Xi é -NH-, e Rx e Rz são metil, eRy é hidrogênio;m é 0;G é-C(=NRb)NRcRd;Ra e Rd são independentemente hidrogênio, metil ou etil;Rb é hidrogênio;Rc é hidrogênio, Ci.4alquil, C2-4alquenil, ciclohexil, fenilcarbonil,fenil, pirimidinil, furanil, benzo[1,3]dioxolil, ou piridinil; onde Ci.4álquil é op-cionalmente substituído com um a dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, fenil, piridinil, furanil, etetrahidrofuranil; e onde quaisquer substituintes contendo fenil ou heteroarilde Rc são opcionalmente substituídos com um a dois substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em d-6alquil, Ci.6alcóxi,cloro, flúor, bromo, Ci-3alcóxi fluorado, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, RceRd são tomados junto com os átomos aos quais eles estão ligados para for-mar um anel monocíclico de 5 - 8 membros;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisfarmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo que consiste em:um composto de fórmula (I) onde Ai é fenil, U é -CH2-, D é -CH2-(4-fluor-fenil), Wé N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é fenil, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai éfenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metilcarboxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é fenil, Li é -(CH2)2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é H, U é -(CH2)4-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai éfuran-2-il, Li é-CH2-, D é-CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai éfenil, Lvé-CH2-, D é-CH2--(3-trifluormetil-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai éfenil, Lié-CH2-, D é-GH2- (4-t-butil-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é fenil, é -CH2-, D é -CH2-(4-nitro-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é fenil, l_i é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), Wé N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -ONHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde Ai éfenil, Li é -CH2-, D é -CH2-piridin-4-il, W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai éfenil, U é-CH2-, D é-CH2-(4-etoxi-fenil), Wé N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A-i éfenil, l_i é -CH2-, D é -CH2- (4-difluormetoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é fenil, l_i é -CH2-, D é -CH2-(4-n-butil-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-trifluormetil-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 2-fluor-fenil, Li é -GH2-, Dé-CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, U é-CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2 é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC-(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde AA é fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-trifluormetoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3-metoxi-fenil, Li é -CH2-,D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é-NH(C'H2)2:, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 2-metoxi-fenil, Li é -CH2-, D é-CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é fenil, U é-CH2-, D é -CH2-(4-aminocarbonil-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metilcarboxilamino-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é 4-fluor-fenil, Lt é-CH2-, Dé -CH2-(4-etoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é fenil, Li é -(R,R-CH(CH3)CH(CH3))-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-j e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde Ai é fenil, Li é -(R,R-CH(CH3)CH(CH3))-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -ONHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=N-CN)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-etoxi-fenil), WéN,L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é4-cloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-metoxi-fenil, Li é -CH2-,D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)4-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A, é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -(CH2)2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-n-propil-fenil), WéN,L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, l_i'é -CH2-, D é -CH2-(4-/-propil-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A1 é 3,4-dicloro-fenil, L-i é -CH2- , D é -CH2-(4-ciclopentiloxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é3,4-dicloro-fenil, LVé-CH2-, D é -CH2-(4-metiltio-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2- , D é -CH2-(4-etil-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A-i é3-cloro-fenil, Lié-CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-trifluormetoxi-fenil), WéN, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-difluormetoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, M é -CH2- , D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é cis-racêmico-1,2-ciclohexil, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (OondeA! é 3,4-dicloro-fenil, Li é-CH2-,D é -CH2-(4-metoxi-fenii), W é N, L2 é trans (1S, 2S)-ciclohexil-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, l_i é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) ondeA! é 4-metiltio-fenil, Li é -CH2-,De -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é 4-etil-fenil, Li é -CH2-, D é-CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A-i é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2- , D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é trans(1R, 2R)-ciclohexil-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NH(3,5-dihidrõ-imidazol-4-on-2-il);um composto de fórmula (I) onde Aré 3,4-dicloro-fenil, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NH(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il);um composto de fórmula (I) onde A, é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metilcarbonilamino-fenil), WéN, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é - NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-aminocarbonil-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2- , D é -CH2-(3-etoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li e-CH2-, D é -CH2-(4-etoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH-etil;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH- propil;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é pirrolindin-1 -il, e Q é 3-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A^ é 4-cloro-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2 é trans (1R, 2R)-ciclohexil-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(3-difluormetoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -<formula>formula see original document page 28</formula>um composto de fórmula (I) onde A-\ é3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(/-propil);um composto de fórmula (I) onde At é3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é -NH(CH2)2-, e Q é -N(etil)C(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é 2-imino-imidazolid-1-il;um composto de fórmula (I) onde um composto de fórmula (I)onde A, é 3,4-dicloro-fenil, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(n-butil);um composto de fórmula (I) onde A: é 3,4-dicloro-fenil, Lié-CH2-D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(ciclohexil);um composto de fórmula (I) onde At é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(benzil);um composto de fórmula (I) onde é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(tetrahidrofuran-2-ilmetil);um composto de fórmula (I) onde At é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(feniletil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(furan-2-ilmetil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(2-metoxi-etil);um composto de fórmula (I) onde A, é3,4-dicloro-fenil, Lré -CH2-D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)3-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -(CH2)6-H, W é N, L2 é -NH(CH2)3-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é 3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(alil); um composto de fórmula (I) onde At é 3,4-dicloro-fenil, L-i é-CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, L| é-CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4- metoxi-fenil);um composto de fórmula (I) onde^Afé3,4-dicloro-fenil, L^é-CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-cloro-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, L-i é-CH2- , D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-trifluormetil-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 3,4-dicloro-fenil, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(piridin-3-il);um composto de fórmula (I) onde A, é 3,4-dicloro-fenil, ^ é -CH2-. , D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-metilcarbonil-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai éfuran-3-il, L-\ é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde Ai étiofen-2-il, L/é-CH2-, D é-CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A-\ é 4-metoxi-fenil, Li é R,S-mistura -CH(CH3)-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-difluormetoxi-fenil, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A-\ éfenil, Li é -CH2-, De -CH2-(4-metoxi-fenil), W é CH, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-metoxi-fenil, Li é R,S-mistura -CH(alil)-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é - NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde At é 4-cloro-fenil, Li é R,S-mistura -CH(alil)-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-metoxi-fenil, Li é -CH2-, D è -CH2-(4-metoxi-fenil), W é CH, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-metoxi-fenil, Lr é -CH2-,D é -CH2-(6-metoxi-piridin-3-il), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A<\ é 4-metoxi-fenil, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-ciclohexil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé-CH2-(4-nitro-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A: é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(2-(morfolin-4-il)-et-1-il);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé-CH2-(4-metoxi-fenil), Wé N, L2é-NH(CH2)2-, ;e Q é -NHC(=NH)NH(3-(morfolin-4-il)-prop-1-il);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-ciano-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, U é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-nitro-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é-NH(CH2)2-,e Q é -NHC(=NH)NH(1,3-benzodioxol-5-il);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NHNH2;um composto de fórmula (I) onde At é 3-nitro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A^ é 4-nitro-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 3-amino-fenil, U é -CH2-,D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W éN,L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde Ai .é'4-ciano-fenil, l_i é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é v-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é3-ciano-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é4-metoxicarbonil-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A1é3-metoxicarbonil-fenil, Lié-CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Aí é4-carboxi-fenil, LVé-CH2-,D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é3,4-dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2 é -NH(CH2)C(Me)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é-CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-bromo-fenil);um composto de fórmula (I) onde At é 4-fluor-fenil, U é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(piridin-2-il);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(piridin--2-il-etil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé-CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-,e Qé -NHC(=NH)NH(4-etoxicarbonil-fenil); um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(2,4-difluor-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(/>decanil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-t-butoxi-fenil, U é -CH2-,D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) ondeAi é 4-hidroxi-fenil, U é -CH2-,D é-CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde At é 2-cloro-tiazol-4-il, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é benzofuran-2-il, Li é -CH2-, D é -CH^-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto de fórmula (I) onde Ai é3,4-;dicloro-fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -N(Me)C(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(CH2CF3); um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(3-metoxipropil);um composto de fórmula (I) onde A^ é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)piperidin-1-il;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, U é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)N(Me)fenil;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(2-fluor-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-fluor-fenil);um composto de fórmula (I) onde A, é 4-fluor-fenil, U é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-metil-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é-CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(t-butil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-cloro-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-amino-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A^ é t-butil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A<\ éCiclopentil,' Li é -CH2-, D é-CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai éAi é 4-amino-fenil, L1 é -CH2-, D é -CH^-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(adamantan-2-il);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil)> W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-trifluormetoxi-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-hidroxi-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-cloro-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-fenil, W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-cloro-fenil, Li é -CH2-, Dé-CH2-furan-3-il, W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é1,4-cÍclohexil, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A1 é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NHCH2C(=0)-, e Q é -NHC(=NC(=0)0-t-butil)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(2-metiltio-fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, é Q é -NHC(=NH)NH(C(=0)fenil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Ué -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(pirimidin-2-il);um composto de fórmula (I) onde A/é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH((S)-CHMe)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A-i é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é -NH((fí)-CHMe)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2yum composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NH(=NH)NH(4-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-quinazolin-2-il);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(5-metil-piridin-2-il);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)morfolin-4-H;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-cloro-fenil, Li é -CH2-, Dé-CH2-furan-2-il, W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-cloro-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)5-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde A^ é 4-metoxi-fenil, U é -CH2-,D é -CH2-(4-hidroxi-fenil), W é N, L2 é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-cloro-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN,L2é-NH(CH2)6-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-metoxi-fenil, U é -(CH2)2-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-metoxi-fenil, Lt é -(CH2)3-, D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Aié 3,4-dicloro-fenil, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metoxicarbonil-fenil), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é fenil, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-/i-butiloxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde é 4-cloro-fenil, Li é -CH2-, Dé-CH2-fenil, W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-cloro-fenil, U é -CH2-, Dé-CH2-furan-3-il, W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fehil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NHC(=0)metil;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé-CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH(alil);um composto de fórmula (I) onde A-i è 4-fluor-fenil, -Li é -CH2-, Dé-CH2-(4-metoxi-fenil), W é N, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH(/-propil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé-CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, eQé-NHC(=NH)NH(n-propil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, U é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH(etil);um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-fluor-fenil, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metoxi-fenil), WéN, L2é-NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH(metil);um composto de fórmula (I) onde A-\ é 4-metoxi-fenil, Li é -ÇH2-,D é-CH2-(4-metoxi-fenil), W é CH, L2é-C(=0)NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-metoxi-fenil, Li é -CH2-,D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é CH, L2é-0(CH2)2-, e Qé-NHC(=NH)NH2;um composto de fórmula (I) onde Ai é 4-metoxi-fenil, Lvé-CH2-,D é -CH2-(4-metoxi-fenil), W é CH, L2é-S(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2; eum composto de fórmula (I) onde At é 4-metoxi-fenil, U é -CH2-,D é-CH2-(4-metoxi-fenil), W é CH, L2é-(CH2)3-, e Q é-NHC(=NH)NH2.
42. Composição farmacêutica compreendendo um composto,sal ou solvato de acordo com a reivindicação 1 misturado com um carreador,excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
43. Composição veterinária compreendendo um composto, salou solvato de acordo com a reivindicação 1 misturado com um carreador,excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
44. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição emum mamífero em que doença ou condição é afetado pela antagonismo doreceptor de procineticina 1, método este que compreende administrar a ummamífero com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um antagonista não peptídico de procineticina 1 ou do receptor deprocineticina 1.
45. Método para tratar ou prevenir uma doença ou condição emum mamífero em que doença ou condição é afetado pela antagonismo dereceptores de procineticina 1, método este que compreende administrar aum mamífero com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto, sal ou solvato de acordo com a reivindicação 1.
46. Método de acordo com a reivindicação 45 onde a condição éselecionada do grupo que consiste em doenças gastrointestinais (Gl), GERDe diarréia secretória, cânceres do trato Gl e órgãos reprodutores, e dor.
47. Método de acordo com a reivindicação 45 onde a condição écausada por uma doença selecionada do grupo que consiste em síndromedo intestino irritado (IBS, incluindo diarréia predominante, assim como for-mas de diarréia/constipação alternadas de IBS), doença do intestino infla-mado (IBD, incluindo colite ulcerativa, e doença de Crohn), distúrbios do in-testino secretório induzidos por patógenos, câncer de testículo, câncer deovário, Carcinoma de células de Leydig, e cânceres de intestino delgado ougrosso, síndrome do ovário policístico, e hiperalgesia visceral.
48. Método de acordo com a reivindicação 45 onde a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 0,1 mg a cerca de 1,000 mg.
49. Método de acordo com a reivindicação 45 onde a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 50 mg a cerca de 1000 mg.
50. Método de acordo com a reivindicação 45 onde a referidaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma faixa de dose de cercade 100 mg a cerca de 1000 mg.
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