JP2013530231A - 鎮痛処置用プロキネチシン1受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国仮出願特許第61/359,124号(2010年6月28日出願)から派生しており、この案件に対し優先権を主張する。
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国仮出願特許第61/359,124号(2010年6月28日出願)から派生しており、この案件に対し優先権を主張する。
米国特許第11/647,091号(2006年12月28日出願)、表題「プロキネチシン1受容体アンタゴニスト」を、参照により本明細書に完全に組み込む。
(連邦政府支援研究又は開発に関する陳述)
以下に記述される研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
以下に記述される研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
(発明の分野)
本発明は、炎症性疼痛、内臓痛、及び急性疼痛などの疼痛を処置、寛解及び/又は予防する必要のある哺乳類及び/又はヒトなどの患者において、疼痛を処置、寛解及び/又は予防するための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用を目的とする。
本発明は、炎症性疼痛、内臓痛、及び急性疼痛などの疼痛を処置、寛解及び/又は予防する必要のある哺乳類及び/又はヒトなどの患者において、疼痛を処置、寛解及び/又は予防するための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用を目的とする。
神経の鋭敏化は疼痛のシグナル伝達の重要な特性である。痛み刺激により中枢性(脊髄及び上脊髄)神経の鋭敏化及び末梢(侵害受容器)神経の鋭敏化が誘導され得る。いずれの種類の鋭敏化も炎症性疾患に関与し、慢性疼痛の最大の原因となる。
プロキネチシン−1及びプロキネチシン−2(それぞれPKR1及びPKR2)は2種類のGタンパク質共役型受容体(GPCR)に関係する天然に生じるペプチドアゴニストであり、中枢神経系(CNS)及び末梢神経系においてニューロンで発現される。PKRを発現している後根神経節細胞の多くは一過性受容体電位1型バニロイド受容体(TRPV1)も発現している。PKR1は、侵害受容器の活性化及び鋭敏化において、TRPV1と薬理的に相互作用することで、急性の侵害受容及び炎症性疼痛の制御に機能することが示唆された。これに加え、PKR1及びPKR2(Lin,DCH et al.J.Biol.Chem.2002,277,p 19276〜19280)、並びにBv8/EG−VEGF(内分泌腺誘導型血管内皮増殖因子(endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor))−PK(プロキネチシン)ファミリーに属するペプチドによるPKR1及びPKR2の活性化により、末梢での侵害受容活性及び鋭敏化に関係する他の新規の機序が存在することが示唆されている(Negri et al.,Br.J.Pharmacol.2002,146,p.1147〜1154)。
プロキネチシン1受容体アンタゴニストは、哺乳類において炎症性疼痛、内臓痛、及び急性疼痛などといった様々な疼痛状態の処置及び予防に有用であり得ることが示唆された。
本発明は、プロキネチシン1受容体拮抗物質を提供することを目的とする。本発明は、式(I)の化合物の投与により疼痛を処置、寛解又は予防する方法を提供することも目的とする。並びに、本発明は、疼痛の処置、寛解又は予防に有用な、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供することも目的とする。
本発明は、疼痛の処置、寛解又は予防法であって、治療有効量の式(I)の化合物
A1はCF3、C1〜4アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンゾ縮合複素環、又はヘテロアリールであり、アリール、アリールオキシ、及びヘテロアリールは場合によりピラゾール−1−イル又は[1,2,3]チアジアゾール−4−イルで置換されており、あるいはアリール、アリールオキシ、ベンゾ縮合複素環のベンゾ部分、及びヘテロアリールは独立してC1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、ホルミル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1〜6アルキル)アミノスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換され、但しA1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものであり、
L1は−(CH2)r−、−CH2C2〜4アルケニル−、又は−CH2CH2X(CH2)s−であり、式中L1はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換され、並びにrは1〜5の整数であり、A1がC1〜4アルコキシの場合rは4以上であり、
sは1〜3の整数であり、
XはO又はSであり、
Dは−P−A2であり、
A2がフェニル、ベンゾ縮合複素環、ヘテロアリール、又はC3〜8シクロアルキルである場合、Pは−(CH2)1〜2−又は−CH2CH=CH−であり、あるいはA2が水素、C1〜4アルコキシ、又はC1〜4アルコキシカルボニルである場合、Pは−(CH2)3〜6−であり、Pは独立してC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びハロゲンからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
A2は水素、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、ベンゾ縮合複素環、ヘテロアリール、テトラヒドロ−ピラニル、ピペリジニル、又はC3〜8シクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合複素環のベンゾ部分、及びC3〜8シクロアルキルは、A2上の置換基のうち2つ以下がアリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、N−イソインドール−1,3−ジオン、又は非縮合C3〜6シクロアルキルオキシであるように独立してC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、N−イソインドール−1,3−ジオン、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換され、
但し、A2は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものであり、
WはN又はC(RW)であり、RWはH又はC1〜2アルキルであり、
Qは次の(a)〜(g)からなる群から選択される
(a)−NH(CH2)2−Ar1(式中、Ar1は場合により1〜3個のC1〜4アルキル置換基で、又はC1〜4アルコキシ及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されたピリジニルであり、
但しAr1は非置換ピリジン−3−イル又は非置換ピリジン−4−イルであり、かつA2は4−メトキシ−フェニルである場合、A1は非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニル以外のものである)、
(b)−NHCH(Rz)−Ar2(式中、RzはH又はC1〜3アルキルであり、Ar2は、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルには6位又は7位で結合し、キノリニルには2位、3位、又は4位で結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、五若しくは六員のヘテロアリール、又は五若しくは六員複素環で置換され、五若しくは六員複素環の窒素原子は場合によりC1〜4アルキル置換基で置換され、
ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルは場合により更にN−ピロリジニル、N−ピペラジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、N−チオモルホリニル、−CH2−O−CH2−PH、及びフェニルで置換され、ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルのフェニル置換基は場合により、独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル、4−C1〜6アルキル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、又は4−メタンスルホニル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−又は
−(CH2)5−であり、かつA1がメトキシである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル又は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)3−であり、かつA1がピロール−1−イルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1が4−ニトロ−フェニル又はエトキシである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(ピリジン−4−イル)であり、かつA1が非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1がピラゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は2−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、3−ニトロ−フェニル、及び3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がキノリン−8−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾリル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−ニトロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ジフルオロメトキシ−フェニル、3−ジフルオロメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は4−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が3−ニトロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものである)、
(c)−CH2NHCH2−Ar3(式中、WはN又はCHであり、Ar3は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルが結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルが結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、Ar3は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、及びジ(C1〜6アルキル)アミノからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
(d)−(CH2)2−Ar4(式中、Ar4は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルが結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルが結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、Ar4は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
(e)−CH=CH−Ar5(式中、Ar5は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルと結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルと結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、Ar5は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
(f)−O−CH(R1)−Ar6(WがCHである場合)あるいは−S−CH(R1)−Ar6(WはN又はCHである)(式中、R1は水素又はC1〜4アルキルであり、Ar6は、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルには6位又は7位で結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルと結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、
Ar6は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
但しQが−O−CH(R1)−Ar6であり、かつA1及びA2が4−メトキシ−フェニルであり、かつR1が水素である場合、Ar6は非置換ピリジン−2−イル又は2−アミノ−ピリジン−4−イル以外のものである)、
(g)−X1−(CH(Rx))2−Ar7(WがCHである場合)(式中、X1はO又はSであり、RxはH又はC1〜4アルキルであり、Ar7は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルと結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルと結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、
Ar7は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
但しQが−O(CH2)2−Ar7であり、かつA1及びA2が4−メトキシ−フェニルである場合、Ar7は非置換ピリジン−2−イル又は非置換ピリジン−3−イル以外のものであり、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7の窒素原子は場合によりオキソで置換されている))又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を、その必要がある患者に投与することを含む、方法を目的とする。
本発明は、更に、炎症痛、内臓痛及び急性疼痛などの疼痛を処置、寛解及び/又は予防する必要のある患者において疼痛を処置、寛解及び/又は予防するための薬剤又は医薬組成物の調製するための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用を目的とする。
本明細書で使用するとき、以下の用語は以下の意味を有することを意図する。
「Ca〜b」(式中、a及びbは整数)は、a〜b個の炭素原子を含むラジカルを指す。例えば、C1〜3は1個、2個又は3個の炭素原子を含むラジカルを意味する。
置換基に関して、用語「独立して」は、1つ超のこのような置換基が可能であるとき、このような置換基は、互いに同じであってもよく、異なってもよいことを意味する。したがって、炭素原子の指定された数(例えばC1〜8)は、アルキル又はシクロアルキル部分における炭素原子の数、又はアルキルが接頭辞の語根(root)として現れる大きな置換基のアルキル部分を、独立して指すものとする。
本明細書に使用される「アルキル」は、別途記載がない限り、単独で使用されるか置換基の一部であるかを問わず、1〜8個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指す。用語「アルコキシ」は、−Oアルキル置換基を指し、ここでアルキルは上記に定義されている。同様に、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は2〜8個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数の炭素原子を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指し、ここでアルケニル鎖は鎖中に少なくとも1つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中に少なくとも1つの三重結合を有する。アルキル及びアルコキシ鎖は、炭素原子上に置換され得る。(C1〜6アルキル)2アミノ−等の複数のアルキル基を有する置換基では、ジアルキルアミノのC1〜6アルキル基は、同一であっても異なってもよい。
「ハロゲン化アルキル」は、親アルキルから水素原子1つを除去することによって誘導された、分枝状又は直鎖の飽和アルキルラジカルを指し、その親アルキル鎖には、1つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換された1〜8個の炭素原子が含まれ、最大で全ての水素原子がハロゲンで置換されているものを含む。好ましいハロゲン化アルキル基としては、トリフルオロメチル置換アルキル及びペルフルオロ化アルキルが挙げられ、より好ましいフッ素化アルキルとしてはトリフルオロメチルが挙げられる。
「ハロゲン化アルコキシ」は、ハロゲン化アルキルから誘導されるラジカルを指し、ラジカルが酸素原子に結合しており、その酸素原子には親構造に結合するための空いた価数が1つある。
用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の、3〜20個の炭素原子員からなる(好ましくは3〜14個の炭素原子員からなる)単環式又は多環式の炭化水素環を指す。このような環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル又はアダマンチルが挙げられ、これらに限定されない。用語シクロアルキルには、ベンゼン環に縮合したシクロアルキル環、5〜6員のヘテロアリール環(O、S又はNを1つ含み、所望により窒素をもう1つ含む)により形成されたヘテロアリール縮合シクロアルキルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、5〜10員の非芳香族環でそのうち1〜4員が窒素、又は5〜10員の非芳香族環でそのうち0、1又は2員が窒素であり、最大2員が酸素又はイオウであり、ここで所望によりこの環には0個、1個又は2個の不飽和結合が含まれる。用語「ヘテロシクリル」には、ベンゼン環に縮合したヘテロシクリル環(ベンゾ縮合ヘテロシクリル)、5又は6員のヘテロアリール環(O、S又はNを1つ含み、所望により窒素をもう1つ含む)、5〜7員のシクロアルキル又はシクロアルケニル環、5〜7員のヘテロシクリル環(上記と同じ定義だが、更に縮合した環の選択肢がないもの)、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル環が結合した炭素と縮合してスピロ部分を形成したものが挙げられる。本発明の本化合物については、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和している。本発明の他の化合物は、部分飽和ヘテロシクリル環を有してよい。更に、ヘテロシクリルには、架橋され二環が形成されたヘテロシクリル環が含まれる。部分的に飽和したヘテロシクリル環の好ましいものは、1つ〜2つの二重結合を有し得る。かかる化合物は、完全に芳香族であるとはみなされず、ヘテロアリール化合物とは呼ばれない。ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル(2H−ピロール、2−ピロリニル又は3−ピロリニル)、ピロリジニル、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。
用語「アリール」は、6炭素員の不飽和芳香族単環又は10〜14炭素員の不飽和芳香族多環を指す。かかるアリール環の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフタレニル、又はアントラセニルが挙げられる。本発明の実施に好ましいアリール基は、フェニル及びナフタレニルである。
用語「ヘテロアリール」は、5又は6員の芳香環であり、その環が炭素原子を含み、少なくとも1つのヘテロ原子員を有するものを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素又は硫黄が挙げられる。5員複素環の場合、ヘテロアリール環は、窒素、酸素又は硫黄の1員を含み、加えて最高3つの追加の窒素を含んでよい。6員複素環の場合、ヘテロアリール環は、1〜3個の窒素原子を含有してもよい。6員複素環が3つの窒素を有する場合、最高2つの窒素原子が隣接する。用語「ヘテロアリール」としては、
用語「アリールアルキル」は、アリール基(例えば、ベンジル、フェネチル)で置換されたアルキル基を意味する。同様に、用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されたアルコキシ基を指す(例えばベンジロキシ)。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換される置換基は、化合物を提供する方式で置換され、この化合物は安定である。
単独又は置換基の一部として使用される用語「オキソ」は、炭素又はイオウ原子のどちらかと結合するO=を指す。例えば、フタルイミド及びサッカリンは、オキソ置換基を有する化合物の例である。
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根(root)のいずれかが、置換基(例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ)の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。炭素原子(例えば、C1〜C6)の指定した数は、独立に、アルキル部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基については、炭素原子の指定した数は、個々に特定の範囲に含まれる独立な員の全て、及び特定の範囲内の組み合わせの全てを含む。例えば、C1〜6アルキルとしては、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらに属する組み合わせ(例えば、C1〜2、C1〜3、C1〜4、C1〜5、C2〜6、C3〜6、C4〜6、C5〜6、C2〜5など)を含む。
用語「患者」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は治験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、活性化合物又は薬剤が、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和など、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている程度の生体学的反応又は医薬反応を、組織系、動物又はヒトにおいて引き出すような量を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分を特定の量で組み合わせることで直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
本明細書で使用するとき、用語「アシル」はアルキルカルボニル置換基を指す。
本明細書で使用するとき、テトラヒドロ[1,8]ナフチリジニル置換基上の位置は、次の番号付与系を用い参照することとする:
本開示全体にわたって、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニル(C1〜6)アルキルアミノカルボニル(C1〜6)アルキル」置換基は、次の式の基を指す:
特に断らない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。当業者であれば、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択して、化学的に安定であり、かつ当該技術分野で知られている技術並びに本明細書に記載する方法により容易に合成できる化合物を提供することができるであろうことが理解される。
用語「患者」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
用語「治療有効量」は、化合物又は医薬品が、処置される疾患、症候群、病的状態、若しくは障害の症状の、緩和又は部分的緩和など、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により求められているような程度の生物学的応答又は薬剤応答を、組織系、動物又はヒトにおいて引き出す量を意味する。
用語「組成物」は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされるいかなる生成物をも包含することを意図している。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」、「寛解する(ameliorating)」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、被験体又は患者(好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト)の管理及びケアを包含し、また、症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の根絶のための、本発明の化合物の投与を包含するものとする。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防する」及び「予防」は、(a)1つ以上の病状の頻度の低減、(b)1つ以上の病状の重篤度の低下、(c)更なる病状の発現の遅延若しくは回避、及び/又は(d)疾患若しくは病状の発現の遅延若しくは回避を含むものとする。
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者(すなわち、予防を必要とする患者)が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも1つの症状を経験又は示しているいずれの患者あるいは罹病者(好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト)をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする患者は、加えて、予防されるべき障害、疾患又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医又は他の医療専門家によって見なされている患者(好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト)であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併(併発)障害又は合併(併発)症状、遺伝子検査などを含めた、患者の診療歴の結果として、患者は、障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると(及びそれゆえ、予防又は予防処置の必要があると)見なされる場合がある。
本明細書で使用するとき、別段の注記がない限り、用語「アンタゴニスト」は、状況に依存してプロキネチシン(prokinetin)受容体1に対する機能的拮抗作用を生成し得る化合物を指し、限定するものではないが、拮抗的アンタゴニスト、非拮抗的アンタゴニスト、減感アゴニスト、及び部分的アゴニストが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、別途記載がない限り、用語「影響する」又は「影響を受ける」は(MGLの阻害によって影響される疾患、症候群、病的状態若しくは障害を指す場合に)、疾患、症候群、病的状態若しくは障害の1つ以上の症状又は発現の、頻度及び/若しくは重篤度の低減を意味し、並びに/又は疾患、症候群、病的状態若しくは障害の1つ以上の、症状又は発現の進行を予防することを意味し、又は、疾患、症候群、病的状態若しくは障害の進行を予防することを意味する。
式(I)の化合物は、疼痛、あるいは疼痛を引き起こす疾病、症候群、状態又は疾患をプロキネチシン1受容体拮抗作用により処置、寛解及び/又は予防する手法において有用である。MGLの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害の、処置、改善及び/又は予防の方法は、MGLの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害の、処置、改善、及び/又は予防を必要とする患者(動物、哺乳類、及びヒトを含む)に、治療有効量の式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を投与することを含んでなり、投与することからなり、並びに/又は投与することから本質的になる。より詳細には、式(I)の化合物は、炎症性疼痛、内臓痛及び/又は急性疼痛の処置、寛解及び/又は予防法に有用であり、本明細書で定義される通りの治療有効量の式(I)の化合物をその必要がある患者に投与することを含む。
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語、「内臓痛」は、表面の滲出性炎症、内臓の膨張、及び末梢神経の炎症若しくは圧迫により引き起こされる疼痛を指す。内臓痛の例としては、限定するものではないが、腹痛、胸痛、外陰部痛及び陣痛又は月経痛などの骨盤痛、並びに/又は炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、胆嚢炎、膵炎、及び尿路感染に付随する疼痛などが挙げられる。
本明細書で使用するとき、急性疼痛は、急速に生じ、重度である場合もあるものの、持続時間が比較的短い疼痛を指す。急性疼痛の例としては、限定するものではないが、術後疼痛(post-operative pain)、術後疼痛(post-surgical pain)、歯痛、火傷、日焼け、昆虫/動物咬傷及び刺傷、頭痛及び/又は急性外傷又は傷害に付随する任意の疼痛が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、疼痛の処置、寛解又は予防法であって、治療有効量の式(I)の化合物
(i)A1はアリール又はヘテロアリールであるか、又はベンゾ[1,3]ジオキサリル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルからなる群から選択されるベンゾ縮合複素環であり、アリール及びヘテロアリールは独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨード、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルキルチオからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換され、但しA1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものである。
(ii)A1はアリール又はヘテロアリールであるか、又はベンゾ[1,3]ジオキサリル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルからなる群から選択されるベンゾ縮合複素環であり、アリール及びヘテロアリールは独立してC1〜3アルキル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びメチルチオからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換される。
(iii)A1はフェニル又はヘテロアリールであるか、又はベンゾ[1,3]ジオキサリル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルからなる群から選択されるベンゾ縮合複素環であり、置換フェニル及びヘテロアリールは独立してC1〜3アルキル、メトキシ、フルオロ及びメチルチオからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換される。
(iv)A1は置換フェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキサリル、又は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり、フェニルは、並びに、ベンゾトリアゾリル及びベンゾフラニルは場合により、独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨード、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルキルチオからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、但しA1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものである。
(v)A1は置換フェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキサリル又は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり、フェニルの4位はメトキシ、フルオロ、又はメチルチオで置換され、置換フェニル以外のA1は独立してメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルチオからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換される。
(vi)L1は−(CH2)r−であり、L1は独立してC1〜4アルキル及びC2〜4アルケニルからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、rは1又は2である。
(vii)L1は−CH2−である。
(viii)A2がフェニル、ベンゾ縮合複素環、ヘテロアリール、又はC3〜8シクロアルキルである場合、Pは−(CH2)1〜2−であり、あるいはA2が水素、C1〜4アルコキシ、又はC1〜4アルコキシカルボニルである場合、Pは−(CH2)4〜6−である。
(ix)A2がフェニル、ベンゾ縮合複素環、ヘテロアリール、又はC3〜8シクロアルキルである場合、Pは−CH2−であり、あるいはA2が水素、C1〜4アルコキシ、又はC1〜4アルコキシカルボニルである場合、Pは−(CH2)4〜6−である。
(x)A2は水素、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、ベンゾ縮合複素環、ピリジン−4−イル以外のヘテロアリール、又はC3〜8シクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール及びC3〜8シクロアルキルは独立してC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、フェニル、N−イソインドール−1,3−ジオン、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、及びC1〜6アルキルカルボニルアミノからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、A2上の置換基のうちフェニル又はN−イソインドール−1,3−ジオンは1個以下であり、但しA2は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものである。
(xi)A2はC1〜4アルコキシ、フェニル、又はベンゾ縮合複素環であるか、又はピリジン−4−イル以外のヘテロアリールであり、フェニル及びヘテロアリールは独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、N−イソインドール−1,3−ジオン、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、及びC1〜4アルキルカルボニルアミノからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、A2上の置換基のうち1個以下がN−イソインドール−1,3−ジオンであり、但しA2は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものである。
(xii)A2はC1〜4アルコキシ、フェニル、又はベンゾ縮合複素環であるか、又はピリジン−4−イル以外のヘテロアリールであり、フェニル及びヘテロアリールは独立してC1〜4アルコキシ、フルオロ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、ニトロ、及びヒドロキシからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換される。
(xiii)A2はC1〜4アルコキシ、フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピリジン−3−イル、又はベンゾチオフェニルであり、C1〜4アルコキシ以外のA2は独立してC1〜4アルコキシ、フルオロ、フッ素化C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、ニトロ、及びヒドロキシからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換される。
(xiv)WはN又はCHである。
(xv)WはNである。
(xvi)Qは次の(a)〜(g)からなる群から選択される:
(a)−NH(CH2)2−Ar1(式中、Ar1は1〜3個のC1〜4アルキル置換基で、又はC1〜4アルコキシ及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されたピリジニルである)
(b)−NHCH2−Ar2(式中、Ar2は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルが結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルが結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、Ar2は場合により、独立してC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、及びジ(C1〜6アルキル)アミノからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合により(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、五若しくは六員のヘテロアリール、又は五若しくは六員複素環で置換され、五若しくは六員複素環の窒素原子は場合によりC1〜4アルキル置換基で置換され、
ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルは場合により更にN−ピロリジニル、N−ピペラジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、N−チオモルホリニル、及びフェニルで置換され、ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルのフェニル置換基は場合により、独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル、4−C1〜6アルキル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、又は4−メタンスルホニル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−又は−(CH2)5−であり、かつA1がメトキシである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル又は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)3−であり、かつA1がピロール−1−イルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1が4−ニトロ−フェニル又はエトキシである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(ピリジン−4−イル)であり、かつA1が非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1がピラゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は2−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、3−ニトロ−フェニル、及び3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がキノリン−8−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾリル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−ニトロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ジフルオロメトキシ−フェニル、3−ジフルオロメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は4−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が3−ニトロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものである)、
(c)−CH2NHCH2−Ar3(式中、WはN又はCHであり、かつAr3は場合によりアミノで置換されたピリジニルである)、
(d)−(CH2)2−Ar4(式中、Ar4はピリジニル又はピリミジニルであり、Ar4は独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、及びジ(C1〜6アルキル)アミノからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換される)、
(e)−CH=CH−ピリジニル、
(f)−O−CH(R1)−Ar6(WがCHである場合)、あるいは−S−CH(R1)−Ar6(WはN又はCHである)(式中、R1は水素又はC1〜4アルキルであり、Ar6はピリジニル又はピリミジニルであり、Ar6は独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で場合により置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
但しQが−O−CH(R1)−Ar6であり、かつA1及びA2が4−メトキシ−フェニルであり、かつR1が水素である場合、Ar6は非置換ピリジン−2−イル又は2−アミノ−ピリジン−4−イル以外のものである)
(g)−X1−(CH(Rx))2−Ar7(WはCHである)(式中、X1はOであり、RxはHであり、Ar7はピリジニル又はピリミジニルであり、Ar7は、独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、及びジ(C1〜6アルキル)アミノからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
但しQが−O(CH2)2−Ar7であり、かつA1及びA2が4−メトキシ−フェニルである場合、Ar7は非置換ピリジン−2−イル又は非置換ピリジン−3−イル以外のものであり、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar6、及びAr7の窒素原子は場合によりオキソで置換される)、
(xvii)Qは(b)及び(d)からなる群から選択される:
(b)−NHCH2−Ar2(式中、Ar2は、2位、3位、又は4位でキノリニルが結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、又はキノリニルであり、Ar2は場合により、独立してC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、及びジ(C1〜4アルキル)アミノからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜4アルキル)アミノ及びジ(C1〜4アルキル)アミノのC1〜4アルキル基は場合により(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、五若しくは六員のヘテロアリール、又は五若しくは六員複素環で置換され、
ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルは場合により更にN−モルホリニルで置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル、4−C1〜6アルキル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、又は4−メタンスルホニル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−又は−(CH2)5−であり、かつA1がメトキシである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル又は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)3−であり、かつA1がピロール−1−イルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1が4−ニトロ−フェニル又はエトキシである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(ピリジン−4−イル)であり、かつA1が非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1がピラゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は2−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、3−ニトロ−フェニル、及び3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がキノリン−8−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾリル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−ニトロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ジフルオロメトキシ−フェニル、3−ジフルオロメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は4−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が3−ニトロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものである)、
(d)−(CH2)2−Ar4(WはCHである)(式中、Ar4は独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、及びジ(C1〜6アルキル)アミノからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換されたピリジニルであり、
Ar2及びAr4の窒素原子は場合によりオキソで置換される)、
(xviii)Qは(b)及び(d)からなる群から選択される:
(b)−NHCH2−Ar2(式中、Ar2はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、又はピリミジニルであり、Ar2は場合により、独立してC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、アミノ、及び(C1〜4アルキル)アミノからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜4アルキル)アミノのC1〜4アルキル基は場合によりジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルは場合により更にN−モルホリニルで置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル、4−C1〜6アルキル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、又は4−メタンスルホニル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)、L1は−(CH2)2−又は−(CH2)5−であり、かつA1がメトキシである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル又は4−メトキシ−フェニルであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)3−であり、かつA1がピロール−1−イルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1が4−ニトロ−フェニル又はエトキシである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(ピリジン−4−イル)であり、かつA1が非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1がピラゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は2−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、3−ニトロ−フェニル、及び3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がキノリン−8−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾリル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−ニトロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ジフルオロメトキシ−フェニル、3−ジフルオロメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は4−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が3−ニトロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものである)、
(d)−(CH2)2−Ar4(WはCHである)(式中、Ar4はピリジニルであり、場合によりアミノで置換され、
Ar2及びAr4の窒素原子は場合によりオキソで置換される)、
(xviv)Qは−NHCH2−Ar2であり、Ar2は非置換ピリジン−2−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、又は2−((C1〜4アルキル)アミノ)−ピリジン−3−イルであり、
(C1〜4アルキル)アミノのC1〜4アルキル基は場合によりジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
2−アミノ−ピリジン−3−イルは場合により更に4,6−ジメチル又は4−メトキシにより置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル、4−t−ブチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、又は4−メタンスルホニル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−又は−(CH2)5−であり、かつA1がメトキシである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル又は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)3−であり、かつA1がピロール−1−イルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1が4−ニトロ−フェニル又はエトキシである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(ピリジン−4−イル)であり、かつA1が非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1がピラゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は2−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、3−ニトロ−フェニル、及び3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がキノリン−8−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾリル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−ニトロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ジフルオロメトキシ−フェニル、3−ジフルオロメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は4−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が3−ニトロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり)、
Ar2及びAr4の窒素原子は場合によりオキソで置換される)、
並びに上記(i)〜(xviv)の組み合わせ)又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を、その必要がある患者に投与することを含む、又は投与することからなる、及び/又は本質的に投与することからなる、方法を目的とする。
一実施形態では、本発明は、疼痛の処置、寛解又は予防法であって、治療有効量の式(I)の化合物
A1はCF3、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいはベンゾ[1,3]ジオキサリル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルからなる群から選択されるベンゾ縮合複素環であり、アリール及びヘテロアリールは独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ヨード、ハロゲン化C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルキルチオからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換され、但しA1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものであり、
L1は−(CH2)r−であり、L1は独立してC1〜4アルキル及びC2〜4アルケニルからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、rは1又は2であり、
Dは−P−A2であり、
A2がフェニル、ベンゾ縮合複素環、ヘテロアリール、又はC3〜8シクロアルキルである場合、Pは−(CH2)1〜2−であり、あるいはA2が水素、C1〜4アルコキシ、又はC1〜4アルコキシカルボニルである場合、Pは−(CH2)4〜6−であり、
A2は水素、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、ベンゾ縮合複素環、ピリジン−4−イル以外のヘテロアリール、テトラヒドロ−ピラニル、ピペリジニル、又はC3〜8シクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、及びC3〜8シクロアルキルは独立してC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、フェニル、N−イソインドール−1,3−ジオン、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、及びC1〜6アルキルカルボニルアミノからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、但し、A2上の置換基のうちフェニル又はN−イソインドール−1,3−ジオンは1個以下であり、但しA2は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものであり、
WはCH又はNであり、
Qは(a)〜(g)からなる群から選択される:
(a)−NH(CH2)2−Ar1(式中、Ar1は1〜3個のC1〜4アルキル置換基で、又はC1〜4アルコキシ及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されたピリジニルである)
(b)−NHCH(Rz)−Ar2(式中、RzはH又はC1〜3アルキルであり、Ar2は、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルには6位又は7位で結合し、キノリニルには2位、3位、又は4位で結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合により(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、五若しくは六員のヘテロアリール、又は五若しくは六員複素環で置換され、五若しくは六員複素環の窒素原子は場合によりC1〜4アルキル置換基で置換され、
ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルは場合により更にN−ピロリジニル、N−ピペラジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、N−チオモルホリニル、−CH2−O−CH2−PH、及びフェニルで置換され、ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルのフェニル置換基は場合により、独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル、4−C1〜4アルキル−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1が4−ニトロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(ピリジン−4−イル)であり、かつA1が非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1がピラゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は2−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、及び3−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がキノリン−8−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾリル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−ニトロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ジフルオロメトキシ−フェニル、3−ジフルオロメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は4−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が3−ニトロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものである)、
(c)−CH2NHCH2−Ar3(式中、WはN又はCHであり、かつAr3は場合によりアミノで置換されたピリジニルである)、
(d)−(CH2)2−Ar4(式中、Ar4はピリジニル又はピリミジニルであり、Ar4は独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、及びジ(C1〜6アルキル)アミノからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換される)、
(e)−CH=CH−ピリジニル、
(f)−O−CH(R1)−Ar6(WがCHである場合)、あるいは−S−CH(R1)−Ar6(WはN又はCHである)(式中、R1は水素又はC1〜4アルキルであり、Ar6はピリジニル又はピリミジニルであり、Ar6は独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で場合により置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
但しQが−O−CH(R1)−Ar6であり、かつA1及びA2が4−メトキシ−フェニルであり、かつR1が水素である場合、Ar6は非置換ピリジン−2−イル又は2−アミノ−ピリジン−4−イル以外のものである)、
(g)−X1−(CH(Rx))2−Ar7(WはCHである)(式中、X1はOであり、RxはHであり、Ar7はピリジニル又はピリミジニルであり、Ar7は、独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、及びジ(C1〜6アルキル)アミノからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
但しQが−O(CH2)2−Ar7であり、かつA1及びA2が4−メトキシ−フェニルである場合、Ar7は非置換ピリジン−2−イル又は非置換ピリジン−3−イル以外のものであり、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar6、及びAr7の窒素原子は場合によりオキソで置換される)又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を、その必要がある患者に投与することを含む、又は投与することからなる、及び/又は本質的に投与することからなる、方法を目的とする。
一実施例では、本発明は、疼痛の処置、寛解又は予防法であって、治療有効量の式(I)の化合物
A1はアリール又はヘテロアリールであるか、又はベンゾ[1,3]ジオキサリル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルからなる群から選択されるベンゾ縮合複素環であり、アリール及びヘテロアリールは独立してC1〜3アルキル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びメチルチオからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換され、
L1は−CH2−であり、
Dは−P−A2であり、
A2がフェニル、ベンゾ縮合複素環、又はヘテロアリールである場合、Pは−CH2−であり、あるいはA2がC1〜4アルコキシである場合、Pは−(CH2)4〜6−であり、
A2はC1〜4アルコキシ、フェニル、又はベンゾ縮合複素環であるか、又はピリジン−4−イル以外のヘテロアリールであり、フェニル及びヘテロアリールは独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、N−イソインドール−1,3−ジオン、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、ニトロ、ヒドロキシ、及びC1〜4アルキルカルボニルアミノからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、但し、A2上の置換基のうち1個以下がN−イソインドール−1,3−ジオンはであり、但しA2は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものであり、
WはN又はCHであり、
Qは(b)及び(d)からなる群から選択される:
(b)−NHCH2−Ar2)(式中、Ar2は、2位、3位、又は4位でキノリニルが結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、又はキノリニルであり、Ar2は場合により、独立してC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、及びジ(C1〜4アルキル)アミノからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜4アルキル)アミノ及びジ(C1〜4アルキル)アミノのC1〜4アルキル基は場合により(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、五若しくは六員のヘテロアリール、又は五若しくは六員複素環で置換され、
ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルは場合により更にN−モルホリニルで置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル、4−C1〜3アルキル−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(ピリジン−4−イル)であり、かつA1が非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は2−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、及び3−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がキノリン−8−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾリル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は4−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が3−ニトロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものである)、
(d)−(CH2)2−Ar4(WはCHである)(式中、Ar4は独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、及びジ(C1〜6アルキル)アミノからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換されたピリジニルであり、
Ar2及びAr4の窒素原子は場合によりオキソで置換される)又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくはその医薬的に許容され得る塩を、その必要がある患者に投与することを含む、又は投与することからなる、及び/又は本質的に投与することからなる、方法を目的とする。
一実施形態では、本発明は、疼痛、あるいは疼痛を引き起こす疾病、症候群、状態又は疾患の、処置、寛解又は予防法であって、治療有効量の式(I)のプロキネチシン受容体アンタゴニスト
A1はフェニル又はヘテロアリールであるか、又はベンゾ[1,3]ジオキサリル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルからなる群から選択されるベンゾ縮合複素環であり、置換フェニルは、並びにヘテロアリールは場合により、独立してC1〜3アルキル、メトキシ、フルオロ及びメチルチオからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換され、
L1は−CH2−であり、
Dは−P−A2であり、A2がフェニル、ベンゾ縮合複素環又はヘテロアリールである場合、Pは−CH2−であり、あるいはA2がC1〜4アルコキシである場合、Pは−(CH2)4〜6−であり、
A2はC1〜4アルコキシ、フェニル、又はベンゾ縮合複素環であるか、又はピリジン−4−イル以外のヘテロアリールであり、フェニル及びヘテロアリールは独立してC1〜4アルコキシ、フルオロ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、ニトロ、及びヒドロキシからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
WはN又はCHであり、
Qは(b)及び(d)からなる群から選択される:
(b)−NHCH2−Ar2(式中、Ar2はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、又はピリミジニルであり、Ar2は場合により、独立してC1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキシ、アミノ、及び(C1〜4アルキル)アミノからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜4アルキル)アミノのC1〜4アルキル基は場合によりジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルは場合により更にN−モルホリニルで置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル、4−C1〜3アルキル−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(ピリジン−4−イル)であり、かつA1が3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)である場合、A1は4−メトキシ−フェニルであり、但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)である場合、A1はキノリン−8−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾリル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、又は2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニルであり、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
(d)−(CH2)2−Ar4(WはCHである)(式中、Ar4はピリジニルであり、場合によりアミノで置換され、
Ar2及びAr4の窒素原子は場合によりオキソで置換される)又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を、その化合物を投与する必要がある患者に投与することを含む、又は投与することからなる、及び/又は本質的に投与することからなる、方法を目的とする。
一実施形態では、本発明は、疼痛の処置、寛解又は予防法であって、治療有効量の式(I)の化合物
A1は置換フェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキサリル又は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり、フェニルの4位はメトキシ、フルオロ、又はメチルチオで置換され、置換フェニル以外のA1は独立してメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルチオからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
L1は−CH2−であり、
Dは−P−A2であり、
A2がフェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピリジン−3−イル、又はベンゾチオフェニルである場合、Pは−CH2−であり、あるいはA2がC1〜4アルコキシである場合、Pは−(CH2)4〜6−であり、
A2はC1〜4アルコキシ、フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピリジン−3−イル、又はベンゾチオフェニルであり、C1〜4アルコキシ以外のA2は独立してC1〜4アルコキシ、フルオロ、フッ素化C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、ニトロ、及びヒドロキシからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
WはN又はCHであり、
Qは−NHCH2−Ar2であり、Ar2は非置換ピリジン−2−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、又は2−((C1〜4アルキル)アミノ)−ピリジン−3−イルであり、
(C1〜4アルキル)アミノのC1〜4アルキル基は場合によりジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
2−アミノ−ピリジン−3−イルは場合により更に4,6−ジメチル又は4−メトキシにより置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル又は4−メチル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は3−メトキシ−フェニル又は3−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
Ar2及びAr4の窒素原子は場合によりオキソで置換される)又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を、その必要がある患者に投与することを含む、又は投与することからなる、及び/又は本質的に投与することからなる、方法を目的とする。
一実施形態では、本発明は、疼痛の処置、寛解又は予防法であって、治療有効量の式(I)の化合物
A1は置換フェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキサリル又は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり、フェニルの4位はメトキシ、フルオロ、又はメチルチオで置換され、置換フェニル以外のA1は独立してメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルチオからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
L1は−CH2−であり、
Dは−P−A2であり、
A2がフェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピリジン−3−イル、又はベンゾチオフェニルである場合、Pは−CH2−であり、あるいはA2がC1〜4アルコキシである場合、Pは−(CH2)4〜6−であり、
A2はC1〜4アルコキシ、フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピリジン−3−イル、又はベンゾチオフェニルであり、C1〜4アルコキシ以外のA2は独立してC1〜4アルコキシ、フルオロ、フッ素化C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、ニトロ、及びヒドロキシからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
WはNであり、
Qは−NHCH2−Ar2であり、Ar2は非置換ピリジン−2−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、又は2−((C1〜4アルキル)アミノ)−ピリジン−3−イルであり、
(C1〜4アルキル)アミノのC1〜4アルキル基は場合によりジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
2−アミノ−ピリジン−3−イルは場合により更に4,6−ジメチル又は4−メトキシにより置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル又は4−メチル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は3−メトキシ−フェニル又は3−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
Ar2及びAr4の窒素原子は場合によりオキソで置換される)又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を、その必要がある患者に投与することを含む、又は投与することからなる、及び/又は本質的に投与することからなる、方法を目的とする。
一実施形態では、本発明は、疼痛の処置、寛解又は予防法であって、治療有効量の式(I)の化合物
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは
式中、A1は3,4−ジクロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(ピリジン−2−イル)エチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3,4−ジクロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−クロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは5−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
中、A1は4−クロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4−アミノ−ピリミジン−5−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノメチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−キノリン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチルアミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−ピロリジニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−ピペラジニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−ピペリジニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−メチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−n−プロピルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−n−ブチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−モルホリノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−チオモルホリノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−エチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−モルホリノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−7−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−2−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルチオ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−アミノ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ヒドロキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−n−プロピルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシカルボニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メチルカルボニルアミノ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−4−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−シアノ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−エトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ニトロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH(アリル)であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−アミノカルボニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヒドロキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−5−フェニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4−メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−エチル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは3−メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メチルチオ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(3−メチル−ブチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(フラン−2−イルメチル−アミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(N−エチル−ピロリジン−2−イルメチル−アミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェニルであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ニトロ−フェニルであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メチルチオ(methythio)−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはピリジン−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−2−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは5−メトキシ−n−ペンチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはn−ヘキシルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−シアノ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−ニトロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−エチル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−シアノ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヨード−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ピラゾール−1−イル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−メトキシカルボニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メチルチオ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはピリジン−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−2−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはn−ヘキシルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−エトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ニトロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH(アリル)であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はピリジン−4−イルメチルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−フルオロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−クロロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−3−イルであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qはピリジン−3−イルメトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−ニトロ−4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メタンスルホニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メタンスルホニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−t−ブトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−ニトロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−ニトロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾチオフェン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾチオフェン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾチオフェン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾチオフェン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−n−プロピルアミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−シクロヘキシルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−シクロヘキシルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3,4−ジクロロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−(イソインドール−1,3−ジオン−2−イル)−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−メトキシカルボニル−n−プロピルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−ピリジン−2−イル−エチルアミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ピラゾール−1−イル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヨード−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−シアノ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−ピリジン−3−イル−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−6−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−7−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−7−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルチオ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾチオフェン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルチオ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−シアノ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヒドロキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルカルボニルオキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルであり、WはCHであり、Qは2−ピリジン−4−イル−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルであり、WはCHであり、Qはシス−2−ピリジン−4−イル−ビニルである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−ピリジン−2−イル−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(2−アミノカルボニル−ピリジン−3−イル)−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヒドロキシメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−アミノカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はメトキシであり、L1は(CH2)5であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はメトキシであり、L1は(CH2)5であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,4−ジメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qはピリジン−3−イルメチルチオである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(N−ピペリジニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(4−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(ピリジン−4−イル)−エチルアミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは5−メトキシ−n−ペンチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは1−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−エトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−クロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリミジン−4−イルメトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
からなる群から選択される。
薬剤における使用に関して、式(I)の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩も式(I)の化合物又はそれらの医薬的に許容され得る塩の調製に有用である場合がある。式(I)の化合物の医薬的に許容され得る好適な塩には、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容され得る酸の溶液と混合することにより得られる酸付加塩が挙げられる。更に、式(I)の化合物が酸性基を有する場合には、医薬的に許容され得るその好適な塩には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成した塩、を挙げることができる。したがって、代表的な医薬的に許容され得る塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、2塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
医薬的に許容され得る塩を調製するのに使用してもよい、代表的な酸及び塩基としては、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−カンファー酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−りんご酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレンジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、りん酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸;並びにアンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リジン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。
本発明の実施形態には、式(I)の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体っである。したがって、本発明の処置又は予防実施形態の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、病的状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に述べられている。
本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも1個の不斉中心を有し、したがってそれらは鏡像異性体として存在する。化合物が2つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水(即ち、水和物)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、かかる溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で使用されるとき、化合物という用語が式Iの溶媒和化合物を含むことを意味すると理解する。
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。
本発明の一実施形態は、式(I)の化合物の(+)−エナンチオマーを含む、(+)−エナンチオマーからなる、及び/又は本質的に(+)−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物を対象とし、その組成物は上記化合物の(−)−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる(−)−異性体が約25%未満、好適には約10%、より好適には約5%、なおさら好適には約2%未満及びなおさら好適には約1%未満であることを意味する。
本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物の(−)−エナンチオマーを含む、(−)−エナンチオマーからなる、及び本質的に(−)−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物であり、その組成物は上記化合物の(+)−異性体を実質的に含まない。本文中では、実質的に含まないとは、以下の式により算出したとき、(+)−異性体が約25%未満、好ましくは約10%未満、より好ましくは約5%未満、更により好ましくは約2%未満、更により好ましくは約1%未満であることを意味する。
本発明の様々な実施形態の化合物を調製するためのプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び/又はその方が望ましい場合がある。保護は、Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition,J.F.W.McOmie、Plenum Press,1973;T.W.Greene & P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991;及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,1999に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。
本発明の実施形態の化合物(その医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る溶媒和物を含む)は単独で投与することができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る賦形剤及び/又は医薬的に許容され得る希釈剤との混合物として投与される。それゆえに、本発明の特定の実施形態は、式(I)の化合物、並びに、少なくとも1つの医薬的に許容され得るキャリア、医薬的に許容され得る賦形剤及び/又は医薬的に許容され得る希釈剤を含む医薬及び獣医学組成物を目的とする。
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式(I)の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤等の固体経口投与形態は、必要に応じて、一度に少なくとも1つの剤形が投与されてよい。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。
本発明による化合物が投与されることのできる追加的な経口形態は、エキシリル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液であり、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含む。
別の方法としては、式(I)の化合物は、吸入(気管内又は経鼻的に)により投与することができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布することができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び/又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込んでよい。それら化合物を、クリームの約1重量%〜約10重量%の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤とともに白蝋又は白色軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び/又はから本質的になる軟膏に組み込んでよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。
本発明の医薬組成物(本発明の化合物単独と同様に)は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも1種を含む。
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖類を含有させて血液と等張な溶液を作製する、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
口腔又は舌下投与に対しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
更なる例として、少なくとも1つの式(I)の化合物を活性成分として含む医薬組成物は、化合物を通常の製薬学的配合技術に従う医薬的に許容され得る担体、医薬的に許容され得る希釈剤、及び/又は医薬的に許容され得る賦形剤と混合することにより調製することができる。キャリア、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路(例えば、経口、非経口などの)に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖類のような物質により被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のための、キャリア、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性のキャリアを、可溶化剤及び保存料のような好適な添加物と共に利用して、調製することができる。
式(I)の化合物又はその医薬組成物の治療有効量は、1日当たり約1〜約4回のレジメンで、平均的なヒト(70kg)について有効成分の量が約0.1mg〜約3000mg、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約1mg〜約1000mg、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、あるいはより詳細には、約10mg〜約500mg、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲であるような量を包含するが、式(I)の化合物の治療有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴って変化することは、当業者には明白である。
経口投与については、医薬組成物は、好適には式(I)の化合物を約0.01、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及び約500ミリグラム含む錠剤として提供される。
有利なことに、式(I)の化合物は、1日に1回投与することができ、又は1日当たりの合計投与量を2、3、及び4回に分けて投与することができる。
投与する式(I)の化合物の最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置される具体的な患者に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
式(I)の化合物は、この化合物を必要としている患者のために使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
式(I)の化合物は、動物、哺乳類、及びヒトなどの患者において疼痛を処置し、寛解させ、又は予防するための法において、プロキネチシン1受容体アンタゴニストとして有用である。このような方法は、治療有効量の式(I)の化合物、塩、又は溶媒和物を、その必要がある動物、哺乳動物及び人などの患者に投与することを含み、又は投与することからなり、及び/又は本質的に投与することからなる。
本発明の化合物を表わすIUPAC名は、Advanced Chemistry Development,Inc(Toronto,Ontario,Canada)から供給されているACD/LABS SOFTWARE(商標)Index Name Pro(バージョン4.5)の命名ソフトウェアプログラムを使用して導かれた。
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
全般的スキーム
代表的な本発明の化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成でき、以下のスキームに例示される。下記のスキームに使用されている出発物質及び試薬は、市販されているか、又は当該技術分野において既知の方法によって調製されることが理解される。スキームは例示であるため、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈すべきではない。
代表的な本発明の化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成でき、以下のスキームに例示される。下記のスキームに使用されている出発物質及び試薬は、市販されているか、又は当該技術分野において既知の方法によって調製されることが理解される。スキームは例示であるため、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈すべきではない。
スキームAは、式(I)のQが(a)又は(b)であり、かつWがNである、本発明の特定の化合物の調製例を説明する。より詳細には、Qは−NH(CH2)2Ar1又は−NHCH(Rz)−Ar2である。スキームAにおいて、nは1又は2であり、かつArmはAr1又はAr2であり、nが2である場合、ArmはAr1であり、nが1であり、かつRzがH又はC1〜3アルキルである場合、ArmはAr2である。
式A1の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式A1の化合物を、メタノールなどの極性溶媒中で、ヨウ化メチルなどのメチル化剤によってメチル化し、式A2の化合物を得る。式A2の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンなどの過剰量の三級アミンの存在下で、N−クロロカルボニルイソシアネートなどの適切に置換されたイソシアネートと縮合することにより、式A3のトリアジンが生成され得る。式A3の化合物は、当業者に既知の一般的な化学技術を用い、市販の、あるいは科学文献に記載される既知の方法により調製することのできる式A4の化合物によりアルキル化することができる。式中、LG1は脱離基である。例えば、LG1がヒドロキシ基である場合、化合物A4は、THF又は塩化メチレンなどの非アルコール系極性溶媒中で、DIADなどのカップリング剤の存在下で、式A3の化合物とカップリングさせることができる。別の方法としては、LG1はハロゲン基、トシレートなどであってよく、このような基である場合、LG1が化合物A3のアミノ部分で置換され、式A5の化合物を得られる。式A5の化合物を式A6又はA6’の化合物により処理し、Q部位を組み込むことで、それぞれ式(I)−A又は(I)−A’の化合物を生成することができる。
スキームA−1は式A6の中間体の合成方法を説明する。
式A−1aの化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式A−1aの化合物を、ヒドラジンと共にラネーニッケルを用いる反応、あるいはPd/Cなどの有機金属触媒の存在下での水素ガスによる加圧雰囲気下での反応などの、様々な反応条件下で還元して式A6の化合物を得ることができる。
スキームBは、式(I)のQが(d)又は(e)であり、かつWがNである本発明の化合物の一般的な合成法を例示する。より詳細には、Qは−(CH2)2Ar4又は−CH=CH−Ar5である。スキームBにおいて、ArVはAr4又はAr5である。
式B1の化合物(市販されているものか、又は科学文献に記述されている既知の方法によって調製されたもの)を、塩基で処理し、次に式A4の化合物によるアルキル化を行い、式B2の化合物を得ることができる。式B2の化合物を水酸化ナトリウムなどの水性塩基で処理することにより式B3の化合物が得られ、これをアンモニア又は同等物で処理することにより式B4の化合物が得られる。次に式B4の化合物を式B5の化合物と共に縮合し、式B6のトリアジン化合物を形成する。
一般的な試薬及び当業者に既知の手法を用い、式B6の化合物のカルボキシ基を、相当するアルコールへと還元し、続いて酸化することで式B7のアルデヒドが得られる。式B8の化合物を用い、トリアジニル環の二級アミノ基を、カップリング反応又は一般的なアルキル化反応によりアルキル化することで、式B9の化合物が得られる。化合物のアルデヒド部分が式B10の化合物とのウィッティヒ反応型オレフィン化に参加し、式(I)−B1の化合物が生成される。式(I)−B1の化合物を一般的な条件下で還元することで式(I)−B2の化合物が得られる。
スキームCは、式(I)のQが(d)又は(e)であり、かつWがC(RW)である本発明の化合物の一般的な合成法を例示する。
式C1の化合物(市販の、又は科学文献に記載される既知の方法により調製されたもの)を、加熱下で式C2の化合物と縮合させ、式C3の化合物を生成する。式中、LG2はC1〜4アルコキシ、クロロ、又は同様物などである。化合物C3を、加熱下でオキシ臭化リンと反応させ、式C4のブロモ−ウラシルを得る。式C4の化合物を式のB8化合物でアルキル化し、式C5の化合物を得る。式C5の化合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウムなどの有機金属触媒の存在下で、式C6の化合物とカップリングさせ、式C7の化合物を得る。式C7の化合物の水素化により、式(I)−C1の化合物が生成される。式(I)−C1の化合物を更に長時間水素化条件に曝露し、更に還元することで、式(I)−C2の化合物が生成される。あるいは、一般的な水素化試薬及び方法を用い、式C7の化合物を直接式(I)−C2の化合物に変換することもできる。当業者であれば、化合物を水素化条件に曝露する時間によっても、アルキンのアルケン又はアルカンへの還元度合いが制御されることを認識するであろう。
スキームDは、式(I)のQが(a)又は(b)であり、かつWがC(RW)である本発明の化合物の一般的な合成法を例示する。スキームDは、式(I)のQが(g)であり、かつWがC(RW)である本発明の化合物の一般的な合成法を例示する。
式C3の化合物を、加熱下でオキシ塩化リン、PCl5、又は同様物により処理し、式D1の化合物を生成する。あるいは、本合成スキームには代わりにブロモ類似化合物(式C4)を使用することもできる。本明細書に記載される通りに式B8の化合物を使用して、一般的なアルキル化手順により−P−A2を導入する。式D2の化合物を、式A6(式中、ArmはAr1又はAr2であるものと定義される)のアミンによるクロリド(又はブロミド)の求核置換反応により変化させ、式(I)−D3の化合物を生成する。式D2の化合物を、塩基条件下でアルコールD4によるクロリド(又はブロミド)の求核置換反応により変化させ、式(I)−D2の化合物を生成する(X1=Oである場合)。式D2の化合物を、塩基条件下で式D3の化合物によるクロリド(又はブロミド)の求核置換反応により変化させ、式(I)−D1の化合物を生成することもできる(X1=Sである場合)。
スキームEは、式(I)のQが(f)の−S−CH(R1)Ar6であるか、Qが(g)の−S(CH(Rx))2−Ar7であり、かつWはNである本発明の化合物の一般的な合成法を記載する。
式E1の化合物(市販の、又は科学文献に記載される既知の方法により調製された化合物)を、塩基条件下で式E2の化合物(式中、Q1は−CH(R1)Ar6又は
−(CH(Rx))2Ar7である)によりアルキル化し式E3の化合物を生成する。式E3の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンなどの過剰量の三級アミンの存在下で、N−クロロカルボニルイソシアネートなどの適切に置換されたイソシアネートと縮合させ、式E4のトリアジンを得る。式E4の化合物を式A4の化合物によりアルキル化することで式(I)−Eの化合物を得る。
−(CH(Rx))2Ar7である)によりアルキル化し式E3の化合物を生成する。式E3の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンなどの過剰量の三級アミンの存在下で、N−クロロカルボニルイソシアネートなどの適切に置換されたイソシアネートと縮合させ、式E4のトリアジンを得る。式E4の化合物を式A4の化合物によりアルキル化することで式(I)−Eの化合物を得る。
スキームFは、式(I)のQが(c)であり、かつWがCHである本発明の化合物の一般的な合成法を例示する。
式F1の化合物(市販の、又は科学文献に記載される既知の方法により調製された化合物)をO−アルキル化イソ尿素により縮合させ、式F2の環式化合物を生成する。式F2の化合物のアミノ官能基を水素化リチウムなどの塩基により選択的に脱プロトン化し、続いて式A4の化合物で処理する。アルキル化された式F2の化合物をO−脱メチル化し、式F3の化合物を得る。式F3の化合物のメチル置換基を、一般的な酸化反応により対応するアルデヒドに変換し、式F4の化合物を得る。二級アミノ基を、式B8の化合物とのカップリング反応により、又は一般的なアルキル化反応により、式(I)の−P−A2で置換し、式F5の化合物を得る。式F6の化合物を還元的アミノ化し、式(I)−Fの化合物を得る。
スキームGは、式(I)のQが(c)であり、かつWがNである本発明の化合物の一般的な合成法を例示する。
式F6の化合物を式B9の化合物により還元的アミノ化し、式(I)−Gの化合物を得る。
スキームHは、式(I)のQが(a)又は(b)であり、かつWがC(RW)(式中、RWはC1〜2アルキルであり、Armは上記に定義されている通りのAr1又はAr2である)である、本発明の化合物の一般的な合成法を例示する。
化合物D2を、アンモニウム塩又はアンモニウム等価物と反応させ、式H1の化合物を得る。式H1の化合物のアミノ官能基を、適切なアミノ保護基により保護し、式H2の化合物を得る。式H2の化合物を、式H3の化合物(RWWはH又はメチルであり得る)によりアシル化し、式H4の化合物を得る。一般的な手順により、式H4の化合物のカルボニル基を還元し、式H5の化合物を得る。アミノ保護基(PG)を除去した後、式H6の化合物によりアミノ基をアルキル化し、式(I)−Hの化合物を得る。
A2がピペリジニルである式(I)の化合物を調製する際、上記合成工程において、N−bocなどの一般的な保護基を使用して、ピペリジニル環中の−NH−を保護することができる。各スキームの最終工程後に一般的な脱保護工程を行うことで、A2がピペリジニルである式(I)の化合物を生成することができる。
具体例
本発明の代表的な具体的化合物を、下記の実施例及び反応系列に従って調製した。この実施例及び反応系列を表わすダイアグラムは、本発明の理解の一助となるよう実例として提供されているものであり、後述する請求項において示される本発明を、いかなる意味においても制限すると解釈されるべきではない。本化合物は、本発明の追加の化合物を生成するため、後続の実施例における中間体として使用することもできる。反応のいずれにおいても、得られる収率を最適化する試みは行っていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び/又は試薬における所定の変動によりこのような収率を上げる方法を知っているであろう。
本発明の代表的な具体的化合物を、下記の実施例及び反応系列に従って調製した。この実施例及び反応系列を表わすダイアグラムは、本発明の理解の一助となるよう実例として提供されているものであり、後述する請求項において示される本発明を、いかなる意味においても制限すると解釈されるべきではない。本化合物は、本発明の追加の化合物を生成するため、後続の実施例における中間体として使用することもできる。反応のいずれにおいても、得られる収率を最適化する試みは行っていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒及び/又は試薬における所定の変動によりこのような収率を上げる方法を知っているであろう。
試薬は、商業的な供給源から購入した。Bruker−Biospin Inc.のDRX 500(500MHz)又はDPX 300(300MHz)スペクトロメーター上で、(TMS)を内部標準に用いて、指定された溶媒中での水素原子の核磁気共鳴(NMR)スペクトルを測定した。測定値はTMSから低磁場に向かう百万分率(ppm)により示す。マススペクトル(MS)は、Micromass Platform LCスペクトロメーター、Agilent LCスペクトロメーター、又はMicromass LCTスペクトロメーター上で、エレクトロスプレー技法を用いて測定した。CEM Discoverマイクロ波装置を使用してマイクロ波加速反応を実施した。別途記載がない限り、装置は密閉圧力容器内に収容した。立体異性化合物は、X線結晶解析、及び当業者に既知の他の方法を用いて、ラセミ混合物又は別個のジアステレオマー及びエナンチオマーとして特性決定することができる。別途記載がない限り、実施例に用いられている物質は、容易に入手可能な市販品から得、あるいは当業者に周知の化学的合成方法を用いて合成した。実施例間で変化する置換基は、別途記載がない限り水素である。
(実施例1)
2−アミノ−3−メチルアミノピリジン(化合物1a)
2−アミノ−3−メチルアミノピリジン(化合物1a)
2−アミノ−3−メチルアミノピリジン(化合物1a)。2−アミノ−3−シアノピリジン(3.0g、25.2mmol)を2N NH3/メタノール(50mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下でこの溶液を10%パラジウム炭素(500mg)を含有しているParr反応槽に入れた。Parr水素化装置で、水素の取り込みが停止するまでの間(約12時間)、379.2kPa(55psi)にて反応を実施した。反応が完了し次第、珪藻土濾過助剤を用い濾過し、触媒を除去した。濾材をメタノールですすぎ(3×50mL)、減圧下で濾液を乾燥させ、黄色固体として化合物1aを得た。粗混合物を、追加の精製は行わずに更なる合成に使用した。
(実施例2)
3−アミノメチル−4,6−ジメチルピリジン(化合物2a)
3−アミノメチル−4,6−ジメチルピリジン(化合物2a)
4,6−ジメチルニコチノニトリル(1.0g、7.6mmol)をエタノール(35mL)に溶解させ、この混合物をラネーニッケル(5mL、水中スラリー)及びヒドラジン水和物(3.8mL、75.6mmol)により処理した。溶液を一晩室温で撹拌した。珪藻土濾過助剤を用い反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ洗いして(3×50mL)化合物2aを得た。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物2aを得た。この化合物を、追加の精製は行わずに使用した。M+(ES+)=137.1 1H NMR(DMSO,d6)δ 2.35(s,3H),2.42(s,3H),4.01(s,2H),7.13(s,1H),8.42(s,1H)。
(実施例3)
3−アミノメチル−4,6−ジメチルピリジン(化合物2a)
3−アミノメチル−4,6−ジメチルピリジン(化合物2a)
化合物2aの調製に関する代替経路を本項に記載する。2−クロロ−4,6−ジメチルニコチノニトリル(5.0g、30mmol)をメタノール(50mL)に溶解させ、この溶液を、10%パラジウム炭素(500mg)を含有しているParr反応槽に、アルゴン下で注意深く加えた。Parr水素化装置で、水素の取り込みが終了するまでの間(約12時間)、379.2kPa(55psi)にて反応を実施した。反応が完了し次第、珪藻土濾過助剤を用い濾過し触媒を除去した。濾材をメタノールですすぎ(3×50mL)、減圧下で濾液を乾燥させ、化合物2aを得た。粗混合物を、追加の精製は行わずに更なる合成に使用した。MS m/z(ES)=137.1(M+H);1H NMR(DMSO,d6)δ 2.35(s,3H),2.42(s,3H),4.01(s,2H),7.13(s,1H),8.42(s,1H)。
(実施例4)
2−アミノ−3−アミノメチル−4,6−ジメチルピリジン(化合物4a)
2−アミノ−3−アミノメチル−4,6−ジメチルピリジン(化合物4a)
2−アミノ−3−アミノメチル−4,6−ジメチルピリジン(化合物4a)。2−アミノ−3−シアノ−4,6−ジメチルピリジン(1.0g、6.8mmol)をエタノール(35mL)に溶解させ、この混合物をラネーニッケル(3mL、水中スラリー)及びヒドラジン水和物(3.4mL、67.9mmol)により処理した。溶液を一晩室温で撹拌した。珪藻土濾過助剤を用い反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ洗いして(3×50mL)化合物4aを得た。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物4aを得た。この化合物を、追加の精製は行わずに使用した。
(実施例5)
6−[(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物22)
6−[(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物22)
A.((4−メトキシベンジル)アミノ)カルボニル)カルバムイミドチオ酸メチルエステル(化合物5b)。S−メチルイソチオ尿素硫酸塩(15.35g、55.2mmol)を8:2:1比のMeOH/H2O/THF(150mL)に溶解させ、混合物を3N NaOHで処理した(18.4mL、55.2mmol)。次いで、溶液を0℃に冷却し、30分かけて4−メトキシベンジルイソシアネート(化合物5a、9.0g、55.2mmol)を滴加した。反応物を一晩撹拌し、徐々に室温に加温した。次に、混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)により洗浄し、ジクロロメタンにより抽出した(3×75mL)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20% EtOAc−100% EtOAc/ヘプタン)により精製し、化合物5bを生成した。
C.5−(メチルチオ)−3,7−ジオキソ−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキサ−4,6,8−トリアザノン−4−エン−9−酸メチルエステル(化合物5c)。化合物5b(7.9g、31.2mmol)/ジクロロメタン(150mL)溶液をトリエチルアミン(5.22mL,37.4mmol)で処理し、混合物を−10℃に冷却した。15分かけてメチルクロロホルマート(4.79mL、62.4mmol)を滴加し、反応物を徐々に室温まで加温しながら4時間撹拌した。次に溶液をNH4Cl水溶液(100mL)により洗浄し、ジクロロメタンにより抽出した(3×75mL)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、順相カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5% MeOH/95% CH2Cl2)により精製し、化合物5cを得た。
D.3−(4−メトキシベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物5d)。化合物5c(8.1g、26.0mmol)をMeOH(150mL)に溶解させ、この溶液をNaOMe/MeOH(4.6M、10.1mL、31.2mmol)で処理し、室温で1時間撹拌して反応させた。NaOMeを加えると、白色の沈殿が生じた。この反応混合物を1N HCl(50mL)で希釈し、結果として得られた沈殿を減圧濾過によって回収した。得られた固体を減圧下160℃にてキシレンで乾燥させ、HCl塩として化合物5dを得た。
E.3−(4−メトキシベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4ジオン(化合物5e)。化合物5d(4.0g、12.7mmol)をTHFに溶解させ、4−メトキシベンジルアルコール(1.75g、12.7mmol)、トリフェニルホスフィン(6.7g、25.4mmol)、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.57g、12.7mmol)で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水(100mL)及び酢酸エチル(3×75mL)に分画した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を順相カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル−100%酢酸エチル/ヘプタン)により精製し、化合物5eを得た。
F.6−[(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物22)。化合物5e(100mg、0.25mmol)及び化合物2a(140mg、1.0mmol)をEtOH(2mL)に懸濁し、マイクロ波装置中で、反応物を160℃にて合計60分にわたってマイクロ波照射した。次に窒素雰囲気下で反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより単離及び精製し、化合物61を得た。MS m/z(ES)=488.3(M+H);1H NMR(DMSO,d6)δ 2.39(s,3H),2.62(s,3H),3.71(s,3H),3.74(s,3H),4.53(m,2H),4.82(s,2H),5.08(s,2H),6.88(m,4H),7.22(m,4H),7.67(s,1H),8.47(s,1H)。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例5の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例5の化合物に関する追加の1H NMRデータ
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−ベンジル)−1−(5−メトキシ−ペンチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物78)。1H NMR(DMSO,d6)δ 1.30(m,2H),1.53(m,4H),3.20(s,3H),3.28(t,2H,J=6.25Hz),3.71(s,3H),3.79(m,2H),4.38(d,2H,J=3.88Hz),4.80(s,2H),6.86(m,3H),7.23(d,2H,J=8.68Hz),7.92(d,1H,J=5.31Hz),8.18(m,1H)。
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−ベンジル)−1−(5−メトキシ−ペンチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物78)。1H NMR(DMSO,d6)δ 1.30(m,2H),1.53(m,4H),3.20(s,3H),3.28(t,2H,J=6.25Hz),3.71(s,3H),3.79(m,2H),4.38(d,2H,J=3.88Hz),4.80(s,2H),6.86(m,3H),7.23(d,2H,J=8.68Hz),7.92(d,1H,J=5.31Hz),8.18(m,1H)。
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(1H−インドール−4−イルメチル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物155)。1H NMR(DMSO,d6)δ 2.33(s,3H),2.35(s,3H),3.71(s,3H),4.35(m,2H),4.84(s,2H),5.32(s,2H),6.43(s,1H),6.60(m,2H),6.83(d,2H,J=8.67Hz),7.01(t,1H,J=8.15Hz),7.24(d,2H,J=8.66Hz),7.34(m,2H),7.98(s,1H),11.25(s,1H)。
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−メトキシ−ベンジル)−1−(5−メトキシ−ペンチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物224)。1H NMR(DMSO,d6)δ 1.25(m,2H),1.47(m,4H),2.37(s,3H),2.49(s,3H),3.19(s,3H),3.25(t,2H,J=6.31Hz),3.72(s,3H),3.79(t,2H,J=6.97Hz),4.37(d,2H,J=4.30Hz),4.80(s,2H),6.69(s,1H),6.86(d,2H,J=8.73Hz),7.23(d,2H,J=8.68Hz),7.60(s,1H),7.80(m,1H)。
(実施例6)
実施例6は、3−(4−メトキシベンジル)−1−(4−メトキシベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4ジオン(化合物5e)調製時の代替経路を説明する。化合物5d(2.0g、7.2mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解させ、反応混合物をジイソプロピルエチルアミン(2.5mL、14.3mmol)及び4−メトキシベンジルクロリド(1.35g、8.6mmol)で処理した。次にこの反応混合物を90℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)水溶液及び酢酸エチル(3×75mL)により分画した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル−100%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、白色固体として化合物5eを得た。
(実施例7)
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物97)
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物97)
化合物5e(100mg、0.25mmol)及び化合物4a(76mg、0.50mmol)をEtOH(2mL)に懸濁し、マイクロ波装置中で、反応物に160℃にて合計60分にわたってマイクロ波照射した。次に窒素雰囲気下で反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより単離及び精製し、化合物97を得た。MS m/z(ES)=503.19(M+H);1H NMR(DMSO,d6)δ 2.35(s,3H),2.36(s,3H),3.72(s,3H),3.73(s,3H),4.36(d,2H,J=3.33Hz),4.83(s,2H),4.99(s,2H),6.65(s,1H),6.87(m,4H),7.15(d,2H,J=8.63Hz),7.23(d,2H,J=8.61Hz),7.62(s,2H),7.97(m,1H)。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例7の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
(実施例8)
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−6−[(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物123)
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−6−[(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物123)
A.1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物6b)。(4−メトキシ−ベンジル)チオ尿素(化合物8a、2.00g、10.1mmol)/MeOH(40mL)によう化メチル(0.64mL、10.1mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮して化合物8bを得、これを更なる精製は行わずに次の工程で使用した。
B.1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物6c)。化合物8b(3.6g、17.1mmol)/塩化メチレン(40mL)に過剰量のジイソプロピルエチルアミン(6.61g、51.3mmol)を加えた。反応混合液を0℃にまで冷却した。N−クロロカルボニルイソシアネート(1.78g、17.1mmol)を少しずつ滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。24時間後に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。相を分離させ、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物にメタノールを加え、減圧濾過により固体を回収して化合物8cを得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 2.45(3H,s),3.73(3H,s),4.98(2H,s),6.89〜6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.22〜7.25(2H,d,J=8.5Hz),11.58(1H,s)。
C.3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物8d)。化合物8c(0.3g、1.07mmol)/テトラヒドロフランに、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメタノール(0.16g、1.07mmol)、トリフェニルホスフィン(0.57g、2.15mmol)、及びジエチルアゾジカルボキシレート(0.22g、1.29mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで回収し、水で洗浄し、相を分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質を、ISCO自動化系により順相クロマトグラフィーを用い精製し、化合物8dを得た。
D.3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−6−[(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物8e)。化合物8d(100mg、0.24mmol)及び化合物3a(33mg、0.25mmol)をEtOH(2mL)に懸濁し、マイクロ波装置中で、反応物を160℃にて60分にわたってマイクロ波照射した。次に窒素雰囲気下で反応混合物を濃縮し、生成物を逆相HPLCにより精製及び単離し、化合物123を得た。MS m/z(ES)=500.0(M+H);1H NMR(DMSO,d6)δ 2.49(3H,s),2.60(3H,s),3.08〜3.19(2H,t,J=8.64Hz),3.73(3H,s),4.45〜4.53(4H,m),4.80(2H,s),5.05(2H,s),6.65〜6.68(1H,d,J=8.18Hz),6.87〜6.91(1H,d,J=8.7Hz),7.03〜7.06(1H,m),7.15〜7.18(2H,m),7.66(1H,s),8.30〜8.35(1H,br s),8.45(1H,s)。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例8の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
(実施例9)
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物54)
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物54)
A.実施例8に記載の方法に従って、工程Cにおいて、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメタノールの代わりに[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−メタノールを用いて、6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ベンジル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物9a)(150mg、0.26mmol)を調製した。
B.6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物54)。化合物7aをTHF(3mL)に懸濁し、反応混合物をテトラブチルアンモニウムフルオリド一水和物(82mg、0.31mmol)で処理した。溶液を一晩室温で撹拌した。次に窒素下で混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、表題化合物54を得た。MS m/z(ES)=461.1(M+H)。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例9の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
(実施例10)
6−[(6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物115)
6−[(6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物115)
A.2,2−ジメチル−N−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−プロピオンアミド(化合物10b)2−アミノ−6−メチルピリジン10a(500mg、4.6mmol)及びトリエチルアミン(778μL、5.98mmol)のジクロロメタン(50mL)混合溶液にピバロイルクロリド(628μL、5.1mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムと、続いて食塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、静置し固化させた粗油として化合物10b(876mg)を得た。
B.N−(6−ブロモメチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(化合物10c)化合物10b(776mg、4.03mmole)と、N−ブロモスクシンイミド(NBS)(431mg、2.4mmol)と、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(66mg、0.4mmol)との混合物の四塩化炭素(100mL)溶液を90℃で2.5時間加熱した。LC解析により、所望の生成物と、不要な二臭化物と、出発物質との混合物であると示された。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、黄色油を得た。油を順相クロマトグラフィーにより精製し、10〜30%酢酸エチル/ヘプタンにより溶出させて、化合物10cを生成した。MS m/z(ES)=193.2(M+H)。
C.N−[6−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルメチル)−ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(化合物10d)化合物10c(335mg、1.24mmol)とフタルアミドカリウム(230mg、1.24mmol)とのDMF(3mL)溶液を油浴により160℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して黄色油固体を得た。この固体を、30〜50%酢酸エチル/ヘプタンにより溶出させながら順相クロマトグラフィーにより精製し、化合物10dを得た。MS m/z(ES)=338.1(M+H)。
D.N−(6−アミノメチル−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(化合物10e)。化合物10d(200mg、0.59mmol)とヒドラジン一水和物(29μL、0.59mmol)のエタノール(10mL)混合物を90℃で6時間加熱し、次に室温に冷却し一晩撹拌した。LC解析により、反応が不完全であることが示されたので、更に5μLのヒドラジン一水和物を加え、混合物を90℃で22時間にわたって加熱した。混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル中に回収したところ、白色沈殿物が生じた。この沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製し、化合物10eを得た。MS m/z(ES)=208.1(M+H)。1H NMR(MeOD,d4).δ 1.25(s,9H),4.12(s,3H),7.18(d,1H,J=7.7Hz),7.84(t,1H,J=8.0,7.8Hz),8.01〜8.04(d,1H,J=8.0Hz)。
E.6−アミノメチル−ピリジン−2−イルアミン(化合物10f)。化合物10e(100mg、0.48mmol)/水(10mL)溶液に濃HCl(500μL、12M)を添加した。混合物を加熱して30分間還流した。室温へと放冷した後、溶液を一晩撹拌した。窒素ガスにより1時間溶液をバブリング処理した。この溶液を次に凍結乾燥させて化合物10fを得た。MS m/z(ES)=124.1(M+H)。
F.6−[(6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物115)。化合物5e(168mg、0.42mmol)と、化合物10f(95mg、0.42mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(187μL、1.7mmol)のエタノール(3mL)混合物を、マイクロ波装置中で140℃にて20分間マイクロ波照射した。続いて、マイクロ波装置中で、混合物に160℃にて20分間マイクロ波照射した。得られた混合物を、逆相HPLCにより精製し、TFA塩として化合物115を得た。MS m/z(ES)=474.9(M+H)。1H NMR(DMSO,d6).δ 3.65(s,3H),3.74(s,3H),4.44(s,2H),4.64(s,2H),5.01(s,2H),6.32(d,1H,J=7.3Hz),6.71(d,1H,J=8.7Hz),6.79(d,2H,J=8.7Hz),6.86(d,2H,J=8.7Hz),7.14〜7.18(dd,4H,J=5.2,5.2Hz),7.72(t,1H,J=7.6,8.4Hz),7.71〜7.75(bs,2H),8.33(s,1H)。
(実施例11)
1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−6−[(6−プロピルアミノ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物147)
1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−6−[(6−プロピルアミノ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物147)
A.1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−6−[(6−プロピルアミノ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物147)。化合物115(30mg、0.13mmol)と、プロピオンアルデヒド(5.8μL、0.086mmol)と、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(18mg、0.086mmol)と、酢酸(12μL、0.215mmol)とのジクロロエタン(5mL)混合物を室温で撹拌した。4日後、更に10μLのプロピオンアルデヒドを加えた。1日撹拌した後、更に10μLのプロピオンアルデヒドを加えた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、TFA塩として化合物147を得た。MS m/z(ES)=516.9(M+H)。
(実施例12)
6−[(6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物148)
6−[(6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物148)
A.6−クロロ−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物10b)。6−クロロウラシル12a(500mg、3.4mmol)と、4−メトキシベンジルアルコール(990mg、7.2mmol)と、トリフェニルホスフィン(2.9g、11.2mmol)と、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.6mL、8.2mmol)のTHF(100mL)溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに回収し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、化合物12bを得た。MS m/z(ES)=386.9(M+H).1H NMR(MeOD,d4).δ 3.75(s,3H),3.76(s,3H),5.01(s,2H),5.21(s,2H),5.99(s,1H),6.82〜6.88(dd,4H,J=8.9,8.9Hz),7.22(d,2H,8.5Hz),7.32(d,2H,J=8.9Hz)。
B.6−[(6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物12c)。マイクロ波装置中で、化合物10f(50mg、0.13mmol)と、化合物12b(25mg、0.13mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(57μL、0.52mmol)のエタノール(3mL)懸濁物に、140℃にて20分間マイクロ波照射した。混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、TFA塩として化合物148を得た。MS m/z(ES)=473.9(M+H).1H NMR(DMSO,d6).δ 3.72(s,6H),4.23(bs,2H),4.77(s,2H),5.12(s,2H),6.78(d,1H,J=9.4Hz),6.88(m,1H),6.81(d,2H,J=8.4Hz),6.91(d,2H,J=9.0Hz),7.22(dd,4H,J=8.9,8.9Hz),7.40(t,1H,J=5.4,5.4Hz),7.72(t,1H,J=8.4,7.9Hz)。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例12の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
(実施例13)
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8]ナフチリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物21)
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8]ナフチリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物21)
A.2−ジメトキシメチル−[1,8]ナフチリジン(化合物13b)。2−アミノ−3−ピリジンカルボキシアルデヒド(13a、50mg、4.1mmol)と、ピルビンアルデヒドジメチルアセタール(641μL、5.3mmol)と、3N水酸化ナトリウム(1.8mL、5.3mmol)と、エタノール(50mL)と水(5mL)の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと食塩水で分画した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して13bを得た。
B.7−ジメトキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン(化合物13c)。13b(0.8g、3.9mmol)と、酸化白金(27mg、0.12mmol)のエタノール(100mL)混合物を、大気圧にて、水素雰囲気下で22時間配置した。珪藻土濾過助剤を用い混合物を濾過し、濾液を濃縮して白色固体として13c(0.73g)を得た。
C.5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−カルボアルデヒド(化合物13d)。化合物13c(0.73g)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解させた。得られた混合物をアルゴン下にて1.5時間室温で撹拌した。混合物を濃縮した。濃縮した残渣を塩化メチレンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液により2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物13dを得た。
D.5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−カルボアルデヒドオキシム(化合物13e)。ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.46g、6.6mmol)と、酢酸ナトリウム三水和物(0.90g、6.6mmol)の水(50mL)溶液を60℃に加熱した。この混合物に、13d(0.54g、3.3mmol)のメタノール(50mL)溶液を滴加した。2時間撹拌した後、混合物を約50mLに濃縮した。飽和硫酸ナトリウムにより残留物を希釈し、エチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、化合物13eを得た。
E.C−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−メチルアミン(化合物13f)。13e(0.46g、2.6mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液に亜鉛屑(0.95g、15mmol)を加えた。混合物を20分間激しく撹拌した。得られた溶液を、氷浴で冷却しながら3N水酸化ナトリウム(43mL、130mmol)と塩化メチレン(50mL)の混合物に注ぎ入れた。室温まで加温した後、珪藻土濾過助剤を用い混合物を濾過し、更にジクロロメタン及び水ですすぎ洗いした。濾液相を分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物13fを得た。MS m/z(ES)=164.1(M+H).1H NMR(CDCl3).δ 1.56〜1.82(bs,2H),1.91(q,2H,J=6.6,5.9,5.5,6.6Hz),2.70(t,2H,J=6.2,6.2Hz),3.40(m,2H),3.71(s,2H),4.84(bs,1H),6.44(d,1H,J=7.2Hz),7.10(d,1H,J=7.2Hz)。
F.3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物13g)。実施例8の工程Cに記載の手順を用い、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメタノールの代わりに4−フルオロベンジルアルコールを使用して化合物13gを得た。
G.3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルメチル)−アミノ]−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物21)。マイクロ波装置中で、13g(50mg、0.13mmol)と化合物13f(42mg、0.26mmol)のエタノール(2mL)混合物に140℃にて20分間×2回マイクロ波照射した。得られた混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製し所望の化合物21を得た。MS m/z(ES)=503.3(M+H).1H NMR(DMSO−d6).δ 1.81(bs,2H),2.72(bs,2H),3.40(bs,2H),4.49(bs,2H),4.88(s,2H),5.08(s,2H),6.31〜6.34(d,2H,J=7.3Hz),6.94(d,2H,J=8.7Hz),7.10〜7.23(m,4H),7.31〜7.36(m,2H),7.52(d,1H,J=7.3Hz),7.99(bs,1H),8.40(bs,1H)。
(実施例14)
1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−6−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物121)
1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−6−(ピリジン−3−イルメトキシ)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物121)
12b(50mg、0.13mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、ピリジン3−メタノール(25μL、0.26mmol)と、ベンジルトリエチルアンモニウム塩化物(3mg、0.13mmol)の、1N水酸化ナトリウム溶液(2.6mL)の混合物に加えた。室温で24時間撹拌した後、更に100μLのピリジン3−メタノールを加えた。24時間撹拌した後、反応混合物を分離し、硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を逆相クロマトグラフィーにより精製して化合物121を得た。MS m/z(ES)=459.9(M+H)。1H NMR(DMSO−d6).δ 3.71(s,6H),4.92(d,4H,J=7.8Hz),5.29(s,2H),5.45(s,1H),6.84(t,4H,J=8.73,8.91),7.09(d,2H,J=8.74Hz),7.23(d,2H,J=8.61Hz),7.55(q,1H,J=5.04,2.77,5.07Hz),7.86(d,1H,J=7.99Hz),8.63(s,2H)。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例14の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
(実施例15)
(3−アミノメチル−ピリジン−2−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミン(化合物15c)
(3−アミノメチル−ピリジン−2−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミン(化合物15c)
A.2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ニコチノニトリル(化合物15b)3−シアノ−2−フルオロピリジン(15a)(100mg、0.82mmol)のテトラヒドロフラン(1.6mL)溶液に、炭酸セシウム(267mg、0.82mmol)と2−メトキシエチルアミン(68mg、0.9mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタン/水に回収し、珪藻土に吸着させ、ジクロロメタンで溶出させた。溶出液を濃縮し、化合物15bを得た。
B.(3−アミノメチル−ピリジン−2−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミン(化合物15c)冷却した(0℃)リチウムアルミニウム水素化物(0.82mL、テトラヒドロフラン中1M溶液、0.82mmol)に化合物15b/テトラヒドロフラン(1mL)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次に室温で1時間撹拌した。水(0.15mL)と、水酸化ナトリウム(0.15mL、2N水溶液)と、水(0.15mL)により十分にクエンチした後、混合物を濾過し、濃縮して最終化合物15cを得た。
(実施例16)
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−{[2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミノ}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物28)
3−(4−フルオロ−ベンジル)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−{[2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−アミノ}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物28)
化合物13g(40mg、0.1mmol)/エタノール(0.75mL)を入れた反応槽に化合物15c(36mg、0.2mmol)を加えた。マイクロ波装置中で混合物に180℃にて30分間マイクロ波照射し、次に濃縮した。残渣をメチルスルホキシドに溶解させ、逆相クロマトグラフィーにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物28(最終化合物)を得た。1H NMR(メタノール−d4):δ 7.78(d,1H,J=4.9Hz),7.68(d,1H,J=5.8Hz),7.46(m,2H),7.12(d,2H,J=8.7Hz),7.02(t,2H,J=8.8Hz),6.85〜6.80(m,3H),5.10(s,2H),5.03(s,2H),4.57(s,2H),3.75(s,3H),3.59(m,4H),3.19(s,3H);C27H30FN6O4のHRMS m/z(M+H)+計算値521.2313,実測値521.2302。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例16の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
(実施例17)
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物141)
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物141)
A.3−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物17a)。化合物8c(28mg、0.1mmol)/アセトニトリル(0.5mL)を含む反応槽に炭酸セシウム(32mg、0.1mmol)と1−(2−ブロモ−エトキシ)−4−フルオロ−ベンゼン(17.1mg、0.1mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン/水に回収し、珪藻土に吸着させ、ジクロロメタンで溶出させた。溶出液を濃縮して化合物17aを得た。
B.6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エチル]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物141)。化合物17a/エタノール(0.5mL)に化合物1a(18mg、0.15mmol)を加えた。マイクロ波装置中で混合物に180℃にて30分間マイクロ波照射し、次に濃縮した。残渣をメチルスルホキシドに溶解させ、逆相クロマトグラフィーにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物141(最終化合物)を得た。1H NMR(メタノール−d4):δ 7.80(d,1H,J=4.8Hz),7.61(d,1H,J=5.8Hz),7.17(s,1H),7.14(s,1H),6.98〜6.79(m,8H),5.12(s,2H),4.50(s,2H),4.28(m,2H),4.22(m,2H),3.77(s,3H);C25H26FN6O4のHRMS m/z(M+H)+計算値493.2000,実測値493.1999。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例17の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例17の化合物に関する追加の1H NMRデータ
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物222)。1H NMR(メタノール−d4):7.97(s,1H),7.70(m,2H),7.32(d,1H,J=8.7Hz),7.08(d,1H,J=8.7Hz),6.84(m,2H),6.61(s,1H),5.23(s,2H),5.14(s,2H),4.51(s,2H),4.32(s,3H),3.75(s,3H),2.40(s,3H),2.26(s,3H);C27H30N9O3のHRMS m/z(M+H)+計算値528.2472,実測値517.2468。
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物222)。1H NMR(メタノール−d4):7.97(s,1H),7.70(m,2H),7.32(d,1H,J=8.7Hz),7.08(d,1H,J=8.7Hz),6.84(m,2H),6.61(s,1H),5.23(s,2H),5.14(s,2H),4.51(s,2H),4.32(s,3H),3.75(s,3H),2.40(s,3H),2.26(s,3H);C27H30N9O3のHRMS m/z(M+H)+計算値528.2472,実測値517.2468。
(実施例18)
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−[(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物160)
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−[(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物160)
A.(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−チオ尿素(18b)。−78℃にて、化合物18a(2.0g、11.6mmol)のジクロロメタン(12mL)溶液にエーテル性塩化水素(24mL、1.0Mエチルエーテル溶液、24mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、次に濃縮した。得られた残渣/1,4−ジオキサン(32mL)にカリウムイソチオシアネート(1.7g、17.3mmol)を加えた。混合物を16時間還流しながら撹拌し、次に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(25mL)に回収し、水(50mL)の中に注ぎ、層を分離させた。水層を酢酸エチル(3X)で抽出し、合わせた有機層を1N HClと食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物18bを得た。
B.(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−チオ尿素ヨウ化水素酸塩(化合物18c)。化合物18b(2.44g、10.5mmol)と、ヨードメタン(1.8g、12.6mmol)と、メタノール(13mL)の混合物を室温で18時間撹拌し、次に濃縮して残渣から化合物18cを得、続く反応工程に精製せずに使用した。
C.1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物18d)。化合物18c/テトラヒドロフラン(35mL)に炭酸セシウム(17.1g、52.5mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却した後、N−クロロ−カルボニルイソシアネート(4.4g、42mmol)を加え、反応混合物を18時間激しく撹拌し、次に濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン及び水に回収し、層を分離した。ジクロロメタンにより水層を抽出し、合わせた有機層を濃縮した。得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(0〜30%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、化合物18dを得た。
D.1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3−(4−フルオロ−ベンジル)−6−メチルスルファニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物18e)。化合物18d(31mg、0.1mmol)/アセトニトリル(0.5mL)を入れた反応槽に炭酸セシウム(32mg、0.1mmol)と4−フルオロベンジルブロミド(18.9mg、0.1mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタン/水に回収し、珪藻土に吸着させ、ジクロロメタンで溶出させた。溶出液を濃縮して化合物18eを得た。
E.1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−[(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物160)化合物18e/エタノール(0.5mL)に化合物2a(16mg、0.12mmol)を加えた。マイクロ波装置中で混合物に180℃にて30分間マイクロ波照射し、次に濃縮した。残渣をメチルスルホキシドに溶解させ、逆相クロマトグラフィーにより精製しトリフルオロ酢酸塩として表題化合物160(最終化合物)を得た。1H NMR(メタノール−d4):δ 8.49(s,1H),7.64(s,1H),7.41(m,2H),7.23(d,2H,J=8.7Hz),7.12(d,2H,J=8.6Hz),7.00(t,2H,J=8.8Hz),6.82(t,1H,2JHF=73.8Hz),5.19(s,2H),4.99(s,2H),4.61(s,2H),2.67(s,3H),2.38(s,3H);C26H25F3N5O3のHRMS m/z(M+H)+計算値512.1909,実測値512.1911。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例18の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例18の化合物に関する追加の1H NMRデータ
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物35)。1H NMR(DMSO,d6)δ 3.65(s,3H),4.27(d,2H,J=5.03Hz),4.76(s,2H),5.04(s,2H),6.80(m,4H),7.16(m,4H),7.27(d,2H,J=8.72Hz),7.83(d,1H,J=6.07Hz),8.18(m,1H)。
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物35)。1H NMR(DMSO,d6)δ 3.65(s,3H),4.27(d,2H,J=5.03Hz),4.76(s,2H),5.04(s,2H),6.80(m,4H),7.16(m,4H),7.27(d,2H,J=8.72Hz),7.83(d,1H,J=6.07Hz),8.18(m,1H)。
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物185)。1H NMR(DMSO,d6)δ 2.36(s,3H),2.37(s,3H),3.10(td,4H,J=5.72,3.59Hz),4.36(m,2H),4.49(td,4H,J=5.05,3.55Hz),4.81(s,2H),5.00(s,2H),6.65(s,1H),6.68(d,2H,J=8.19Hz),7.01(m,4H),7.50(s,1H),8.01(s,1H)。
(実施例19)
C−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル−メチルアミン(化合物17c)
C−イミダゾ[1,2−α]ピリジン−8−イル−メチルアミン(化合物17c)
A.イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(化合物19b)。2−アミノ−3−シアノピリジン(化合物19a)(1.0g、8.4mmol)のエタノール(20mL)溶液に、クロロアセトアルデヒド(1.57g、50wt.%水溶液、10.0mmol)を加えた。マイクロ波装置中で、この混合物に120℃にて30分間マイクロ波照射した。飽和炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチした後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン/水に回収し、層を分離させた。水層をジクロロメタンにより抽出し(2回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物19bを得た。
B.C−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル−メチルアミン(化合物19c)。化合物19b(413mg、2.88mmol)と、パラジウム(100mg、10重量%補助活性化炭素)と、アンモニア(40mL、2Mメタノール溶液)の混合物を、室温にて379.2kPa(55psi)の圧力下で18時間水素化した。珪藻土濾過助剤を用い反応混合物を濾過し、メタノールにより洗浄した。濾液を濃縮し、化合物19cを得、これを更に精製はせずに後続の反応に使用した。
(実施例20)
6−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物188)
6−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物188)
マイクロ波装置中で、化合物5e(60mg、0.15mmol)と化合物19c(26mg、0.18mmol)のエタノール(0.5mL)溶液に、180℃にて30分間×2回マイクロ波照射し、次に濃縮した。残渣をメチルスルホキシドに溶解させ、逆相クロマトグラフィーにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物188(最終化合物)を得た。1H NMR(メタノール−d4):δ 8.66(d,1H,J=6.8Hz),8.20(d,1H,J=2.2Hz),8.01(d,1H,J=2.2Hz),7.46(d,1H,J=7.4Hz),7.33(d,2H,J=8.6Hz),7.28(t,1H,J=7.0Hz),7.15(d,2H,J=8.6Hz),6.88(d,2H,J=8.8Hz),6.83(d,2H,J=8.8Hz),5.15(s,2H),4.96(s,2H),4.88(s,2H),3.78(s,3H),3.75(s,3H);C27H27N6O4の計算値HRMS m/z(M+H)+499.2094,実測値499.2052。
(実施例21)
3−エチニル−2−ニトロ−ピリジン(化合物21c)
3−エチニル−2−ニトロ−ピリジン(化合物21c)
A.2−ニトロ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(化合物21b)。窒素雰囲気下で、化合物21a(500mg、2.5mmol)とTMS−アセチレン(500μL)を無水THF/トリエチルアミン(10mL/2mL)の混合物に溶解させた。Pd(PPh3)4(70mg)を一度に加えた後に、ヨウ化銅(I)(50mg)を加えた。溶液を一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc比2:1)にかけ、化合物21bを得た。1H NMR(CDCl3)δ 0.27(s,9H),7.57(dd,1H,J=7.83及び4.69Hz),8.06(dd,1H,J=7.86及び1.70Hz),8.48(dd,1H,J=4.66及び1.69Hz)。
B.3−エチニル−2−ニトロピリジン(化合物21c)化合物21bを室温で無水THF(10mL)に溶解させ、10分かけて1M TBAF/THF(1mL)を滴加した。反応混合物を室温で1時間保持し、蒸発させ、EtOAc/ヘプタン(1/1比混合物)、シリカゲルプラグにより濾過した。蒸発後、化合物21cを得、更に精製はせずに次工程に使用した。
(実施例22)
6−[2−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチル]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物199)
6−[2−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチル]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物199)
A.6−ヨード−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物22a)化合物12a(5g、34mmol)とヨウ化ナトリウム(20g)を無水DMF(50mL)に溶解させ、加熱して1.5時間還流した(Ar雰囲気下)。DMFを蒸発させ、固体残渣をH2O(200mL)に溶解させた。溶液を室温で4時間撹拌し、減圧濾過により固体物質を回収し、この固体をH2Oで洗浄し、乾燥させた。EtOAcから固体を結晶化し、化合物22aを得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 6.03(s,1H),11.2(s,1H),11.6(s,1H)。
B.6−ヨード−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物22b)。N2雰囲気下で、化合物22a(1.00g、4.2mmol)と、4−メトキシベンジルアルコール(1.7g、3当量)と、PPh3(4.00g)とを無水THF(25mL)に溶解した。黄色味が残っている間約1mL/minでDIADを滴加した(合計約4当量)。反応混合物を室温で4時間撹拌し、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン−酢酸エチルの勾配混合物)にかけ、化合物22bを得た。1H NMR(CDCl3)δ 3.78(s,3H),3.79(s,3H),5.04(s,2H),5.27(s,2H),6.54(s,1H),6.82(d,J=7.3Hz,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=7.3Hz,2H),7.42(d,J=8.7Hz,2H)。MS m/z(ES)479.1(M+H)。
C.1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−6−(2−ニトロ−ピリジン−3−イルエチニル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物22c)化合物22b(240mg、0.5mmol)と化合物21c(150mg、1mmol)を無水THF(10mL)とEt3N(2mL)の混合物に溶解した。Pd(PPh3)4(40mg)とヨウ化銅(I)(20mg)を一緒に同時に加えた。N2雰囲気下で反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、EtOAc)にかけ、化合物22cを得た。1H NMR(CDCl3)δ 3.76(s,3H),3.78(s,3H),5.06(s,2H),5.23(s,2H),6.17(s,1H),6.82(d,J=8.6Hz),7.27(d,J=6.4Hz,2H),7.44(dd,J=6.7及び2.02Hz,2H),7.68(dd,J=7.8及び4.6Hz,1H),8.06(dd,J=7.8及び1.7Hz,1H),8.63(dd,J=4.7及び1.7Hz,1H)。
D.6−[2−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチル]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物199)。化合物22c(100mg、0.2mmol)をEtOH(10mL)に溶解させ、10%パラジウム炭素(40mg)と懸濁した。反応混合物を大気圧下で室温で24時間水素化し、珪藻土プラグにより濾過し、蒸発した。残渣を逆相HPLCクロマトグラフィーにより(水/アセトニトリル勾配)により精製し、次に凍結乾燥させ、化合物199を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 2.8(m,4H),3.43(s,6H),4.96(s,2H),5.11(s,2H),5.82(s,1H),6.88(m,4H),7.15(m,2H),7.24(m,2H),7.77(m,1H),7.86(m,1H),7.92(m,1H).MS m/z(ES)473.2(M+H)。
実施例22に記載の方法に修正を加え、工程Cにおいて、実施例22の化合物21cの代わりに3−エチニルピリジンを使用して、化合物22iから化合物169を調製した。
化合物22i:1H NMR(DMSO−d6)δ 3.71(s,3H),3.72(s,3H),4.95(s,2H),5.19(s,2H),6.27(s,1H),6.87(d,J=8.3Hz,2H),6.89(d,J=7.7Hz,2H),7.28(m,4H),7.52(m,1H),8.1(m,1H),8.8(m,2H)。
化合物169:1H NMR(DMSO−d6)δ 2.88(m,2H),2.95(m,2H),3.72(s,6H),4.94(s,2H),5.11(s,2H),5.72(s,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=7.6Hz,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.22(d,J=7.8Hz,2H),7.79(m,1H),8.20(m,1H),8.71(m,2H)。
実施例22に記載の方法に修正を加え、工程Cにおいて、実施例22の化合物21cの代わりに2−エチニルピリジンを使用して、化合物22kから化合物187を調製した。
化合物22k:1H NMR(DMSO−d6)δ 3.71(s,3H),3.72(s,3H),4.95(s,2H),5.17(s,2H),6.29(s,1H),6.89(m,4H),7.26(d,J=8.6Hz,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.54(m,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.92(m,1H),8.7(m,1H)。
化合物187:1H NMR(DMSO−d6)δ 2.92(m,2H),3.10(m,2H),3.72(s,6H),4.93(s,2H),5.10(s,2H),5.66(s,1H),6.88(m,4H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.50(m,2H),8.01(m,1H),8.61(d,J=4.49Hz,1H)。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例22の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
(実施例23)
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物233)
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物233)
A.実施例5に記載の方法を用い、工程Eにおいて4−メトキシベンジルアルコールの代わりに2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメタノールを使用し、工程Fにおいて化合物2aの代わりに2−アミノ−3−アミノメチル−4,6−ジメチルピリジンを使用し、化合物18dから化合物176(50mg、0.09mmol)を調製した。
B.6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物233)。化合物176と尿素−過酸化水素付加複合体(200mg)を合わせ、この混合物を85℃に加熱した。4時間後、混合物をメタノール(3mL)に溶解させ、温度を70℃に低下させた。一晩撹拌した後、混合物を冷却し、H2O(15mL)に注ぎ入れた。この反応物を水で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相分取HPLCにより精製して、化合物233を得た。MS m/z(ES)=566.8(M+H);1H NMR(DMSO,d6)δ 2.29(s,3H),2.38(s,3H),3.11(t,2H,J=8.49Hz),4.40(m,2H),4.48(t,2H,J=8.72Hz),4.80(s,2H),5.04(s,2H),6.68(d,2H,J=4.64Hz),7.15(m,4H),7.20(s,1H),7.25(d,2H,J=8.57Hz)。
(実施例24)
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物226)
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物226)
A.実施例18の工程A〜Cに記載の方法を用い、工程Aにおいて、4−ジフルオロメトキシベンジルアミンの代わりに2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチルアミンを使用して、化合物24aを調製した。
B.実施例5に記載の方法を用い、工程Eにおいて、4−メトキシベンジルアルコールの代わりに2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメタノールを使用し、工程Fにおいて、化合物2aの代わりに2−アミノ−3−アミノメチル−4,6−ジメチルピリジンを使用し、化合物24aから化合物185(40mg、0.08mmol)を調製した。
C.6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物226)。化合物185/ジクロロメタン(4mL)溶液をm−CPBA(72%、30mg、0.15mmol)により処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応物を10% Na2S2O4に注ぎ入れ、有機相をCH2Cl2で抽出した(3×10mL)。次に、合わせた有機層を飽和NaHCO3により抽出し(3×10mL)、再度ジクロロメタンで抽出した(3×5mL)。次に有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相HPLCにより生成し、TFA塩として化合物226を得た。得たTFA塩をジクロロメタン(5mL)に回収し、飽和NaHCO3で洗浄した(3×5mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して遊離塩基として化合物226を得た。M+(ES+)=543.34。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例24の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
(実施例25)
6−[2−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−エチル]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物223)
6−[2−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−エチル]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物223)
A.6−ブロモ−2−トリフルオロアセトアミド−ピリジン(化合物25a)。2−アミノ−6−ブロモピリジン(800mg)をDCM(30mL)とTEA(2mL)の混合物に溶解させ、氷浴中で溶液を冷却した。無水トリフルオロ酢酸(2mL)を100μLずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、次に水、続いて10%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。混合物を乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル比1:1)にかけ、化合物25aを得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.65(broad s,1H),8.15(d.J=8.2Hz,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H)。
B.2,2,2−トリフルオロ−N−(6−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(化合物25b)実施例21の工程Aに記載の方法により化合物25bを調製した。1H NMR(CDCl3)δ 8.57(broad s,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),0.09(s,9H)。
C.N−(6−エチニル−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(化合物25c)。実施例21に記載の方法を用い、工程Bにおいて化合物21bの代わりに化合物25bを用い、化合物25cを調製した。精製は順相カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル比2:1)により行った。1H NMR(CDCl3)δ 8.62(broad s,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),7.80(t,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),3.21(s,1H)。
D.N−{6−[1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリミジン−4−イルエチニル]−ピリジン−2−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(化合物25d)。実施例22の工程Cに記載の方法を用い、化合物21cの代わりに化合物25cを使用し、化合物25dを調製した。精製は逆相HPLCにより行った。MS m/z 565.2(M+H)。
E.6−(6−アミノ−ピリジン−2−イルエチニル)−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物25e)。化合物25d(550mg)をEtOH(5mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(5mL)溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCにかけ、続いて凍結乾燥させて化合物25eを得た。
F.6−[2−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)−エチル]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物223)。実施例22の工程Dに記載の方法を用い、化合物223の代わりに化合物25eを使用して、化合物223を調製した。凍結乾燥後に逆相HPLCにより精製した。MS m/z(ES)470.9(M+H)。
(実施例26)
1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−6−(2−ピリジン−4−イル−ビニル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物184)
1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−6−(2−ピリジン−4−イル−ビニル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物184)
実施例22の工程Cに記載の方法を用い、化合物21cの代わりに4−エチニルピリジンを使用し、化合物26aを調製した。化合物26a(100mg、TFA塩)をパラジウムBaSO4(5%、40mg)/EtOH(20mL)に懸濁した。反応混合物を大気圧下、室温で3時間水素化し、珪藻土濾過助剤で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCにより精製し、凍結乾燥させて化合物184を得た。MS m/z(ES)455.9(M+H)。
(実施例27)
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物33)
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物33)
A.実施例2に記載の方法に従って、工程Dにおいて4−メトキシベンジルアルコールの代わりに[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−メタノールを使用し、化合物27a(80mg、0.14mmol)を調製した。
B.6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物33)。化合物27aをTHF(3mL)に懸濁し、反応混合物をテトラブチルアンモニウムフルオリド一水和物(36mg、0.14mmol)で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した。次に窒素下で混合物を濃縮し、逆相HPLCにより残渣を精製し、表題化合物33を得た。MS m/z(ES)=461.2(M+H);1H NMR(DMSO,d6)δ 3.72(s,3H),4.33(m,2H),4.83(s,2H),5.01(s,2H),6.75(m,3H),6.84(d,2H,J=8.71Hz),7.08(d,2H,J=8.56Hz),7.24(d,2H,J=8.63Hz),7.46(d,1H,J=8.06Hz),7.89(d,1H,J=4.88Hz)。
(実施例28)
6−{[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物7)
6−{[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物7)
A.6−クロロメチル−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物28a)。6−クロロメチルウラシル(500mg、3.1mmol)をTHF(50mL)に溶解させ、溶液を4−メトキシベンジルアルコール(860mg、6.2mmol)と、トリフェニルホスフィン(2.45g、9.3mmol)と、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.26g、6.2mmol)で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を水(75mL)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物28aを単離し、順相カラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル、20% EtOAc/ヘプタン−100% EtOAc/ヘプタン)。M+(ES+)=401.1。
B.6−{[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物7)。化合物28a(100mg、0.25mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、反応混合物をジイソプロピルエチルアミン(0.087mL、0.50mmol)と2−アミノ−3−メチルアミノピリジン(化合物1a)(31mg、0.25mmol)で処理した。溶液を80℃に加熱し、4時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl(15mL)に注ぎ入れた。所望の生成物を酢酸エチルで抽出し(3×10mL)、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相HPLCにより精製及び単離し、化合物7を得た。MS m/z(ES)=488.1(M+H);1H NMR(DMSO,d6)δ 2.83(s,2H),3.02(s,2H),4.07(s,6H),4.26(s,2H),4.34(s,2H),5.24(s,1H),6.05(m,5H),6.20(d,2H,J=6.99Hz),6.54(d,2H,J=7.05Hz),6.92(t,2H,J=7.71Hz)。
(実施例29)
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物3)
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物3)
化合物5e(850mg、2.1mmol)及び化合物1a(524mg、4.3mmol)をエタノール(10mL)に懸濁し、マイクロ波装置中で、反応混合物を160℃にて100分間マイクロ波照射した。この溶液を減圧下で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、表題化合物3を得た。MS m/z(ES)=475.2(M+H),1H NMR(DMSO,d6)δ 3.71(s,3H),3.74(s,3H),4.36(d,2H,J=4.59Hz),4.83(s,2H),5.09(s,2H),6.90(m,4H),7.24(d,4H,J=8.64Hz),7.57(d,1H,J=7.08Hz),7.91(d,1H,J=6.39Hz),8.08(s,2H),8.45(m,1H)。
(実施例30)
ピリジン−3−イル−メタンチオール(化合物30a)
ピリジン−3−イル−メタンチオール(化合物30a)
ピリジン−3−イル−メタンチオール(化合物30a)。塩化ナトリウム/氷浴(−5℃)で冷却した、3−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(500mg、2.0mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.220mL、2.0mmol)のTHF(20mL)混合物に、ヘキサメチルジシラチアン(0.500mL、2.4mmol)とテトラブチルアンモニウムフルオリド(575mg、2.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次に混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分画した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を順相クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルにより溶出させて化合物30aを得た。1H NMR(MeOD,d4)δ 3.77(s,2H),7.38〜7.41(m,1H),7.84〜7.86(d,1H,J=7.96),8.38〜8.40(m,1H),8.50(s,1H)。
(実施例31)
1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−6−(ピリジン−3−イルメチルスルファニル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物211)
1,3−ビス−(4−メトキシ−ベンジル)−6−(ピリジン−3−イルメチルスルファニル)−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(化合物211)
化合物12b(97mg、0.25mmol)と、化合物30a(61mg、0.49mmol)と、NaOH(3m、1.67mL、5mmol)と、TEBA(6mg、0.025mmol)の2mLジクロロメタン溶液を室温で一晩激しく撹拌した。24時間後、追加量の化合物12b(50mg)を加え、混合物を二晩撹拌した。次に混合物を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、化合物211を得た。MS m/z(ES)=475.8(M+H).1H NMR(DMSO,d6).δ 3.72〜3.73(d,6H,J=3.8Hz),4.47(s,2H),4.91(s,2H),5.07(s,2H),5.85(s,1H),6.84〜6.89(m,4H),7.12〜7.15(d,2H,J=9.4Hz),7.21〜7.23(d,2H,J=8.7Hz),7.57〜7.61(m,1H),8.03〜8.06(m,1H),8.61〜8.63(d,1H,J=4.3Hz),8.73(s,1H)。
(実施例32)
6−[(2−アミノ−4−ベンジルオキシメチル−6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物251)
6−[(2−アミノ−4−ベンジルオキシメチル−6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物251)
化合物18d(2.8g、8.9mmol)/100mL THFにDIAD(2.1mL、10.7mmol)と、トリフェニルホスフィン(17.8mmol)と、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメタノールを加えた。アルゴン雰囲気下室温にて混合物を撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して黄色油を得た。逆相クロマトグラフィーにより油を精製し、最終化合物の化合物32aを得た。
実施例5の工程Fに記載の方法を適用し、化合物5eの代わりに化合物32aを使用し、化合物2aの代わりに化合物32bを使用し、化合物251を調製した。一般的なベンジル保護基除去法により化合物251を得た。
当業者は、用いる出発物質、試薬及び条件を変更することにより、本発明の他の化合物を調製できる。実施例32の一般的な手順を用いて、以下の化合物を調製した。
(実施例33)
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(5−メトキシ−ペンチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物252)
6−[(2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(5−メトキシ−ペンチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物252)
実施例8に記載の方法を適用し、工程Cにおいて、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメタノールの代わりに5−メトキシ−ペンタン−1−オールを使用し、化合物8cから化合物252を調製した。
(実施例34)
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物240)
6−[(2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(4−[1,2,3]チアジアゾール−5−イル−ベンジル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(化合物240)
A.化合物8c(0.028g、0.1mmol)/0.5mL CH3CNに炭酸セシウム(0.032g、0.1mmol)を加え、続いて化合物34a(0.0255g、0.1mmol)を加え、混合物を25℃にて16時間撹拌した。この時点で混合物を濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンと水の間で分離し、有機層を乾燥させ、濃縮させて化合物34bを得た。
B.化合物34bをエタノール(0.5mL)に溶解させ、化合物1a(0.018mg、0.15mmol)を加えた。マイクロ波装置中で、混合物を180℃にて30分×2回マイクロ波照射した。この反応物を濃縮し、得られた残渣をDMSOに溶解させ、生成物を逆相HPLCにより精製及び単離し、化合物240を得た。MS m/z(ES)=529.17(M+H),528.59(計算値)。
スキーム及び具体的実施例に記述した方法を使用し、並びにこれらの適用により、表1の化合物1〜272が調製された。
生物学的実施例
生物学的実施例1
CFA誘導性肢放射熱過敏性
各ラットを暖かいガラス表面上の試験チャンバーに入れ、約10分間順応させた。次いで、放射熱刺激(光線)を、ガラスを通してそれぞれの後肢の足底面に順に焦点を合わせる。足が動かされるか、停止時間(約5アンペアで20秒の放射熱)に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止される。フロイント完全アジュバント(CFA)を注射する前に、各ラットについて熱刺激に対する開始(ベースライン)応答潜時を記録する。足底内へのCFAの注射後24時間、熱刺激に対するラットの応答潜時が再評価され、ラットのベースライン応答時間と比較される。応答潜時の少なくとも25%の減少を示した(すなわち、痛覚過敏症であった)ラットのみを、以降の解析に含める。CFA潜時を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与する。化合物投与後の引き込み潜時は、通常、30、60、120、180及び300分の固定された時間間隔で評価する。
生物学的実施例1
CFA誘導性肢放射熱過敏性
各ラットを暖かいガラス表面上の試験チャンバーに入れ、約10分間順応させた。次いで、放射熱刺激(光線)を、ガラスを通してそれぞれの後肢の足底面に順に焦点を合わせる。足が動かされるか、停止時間(約5アンペアで20秒の放射熱)に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止される。フロイント完全アジュバント(CFA)を注射する前に、各ラットについて熱刺激に対する開始(ベースライン)応答潜時を記録する。足底内へのCFAの注射後24時間、熱刺激に対するラットの応答潜時が再評価され、ラットのベースライン応答時間と比較される。応答潜時の少なくとも25%の減少を示した(すなわち、痛覚過敏症であった)ラットのみを、以降の解析に含める。CFA潜時を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与する。化合物投与後の引き込み潜時は、通常、30、60、120、180及び300分の固定された時間間隔で評価する。
次式に従い、群平均値又はラットの個体により示される値を用い、過敏症からの逆転率(%R)を算出する。
1:各時点でのラット群の平均値を用いる場合の過敏症逆転率(%R)の算出に関しては:
逆転率(%)=[(群の処置応答−群のCFA応答)/(群のベースライン応答−群のCFA応答)]×100
結果は試験した任意の時点で観察された最大逆転率(%R)に関して与えられる。
2:各時点でのラットの個体の値を用いる場合の過敏症逆転率(%R)の算出に関しては:
逆転率(%)=[(個体の処置応答−個体のCFA応答)/(個体のベースライン応答−個体のCFA応答)]×100。
結果は、各ラットの個体について算出された最大逆転率(%R)の平均値±SEMとして得られる。
1:各時点でのラット群の平均値を用いる場合の過敏症逆転率(%R)の算出に関しては:
逆転率(%)=[(群の処置応答−群のCFA応答)/(群のベースライン応答−群のCFA応答)]×100
結果は試験した任意の時点で観察された最大逆転率(%R)に関して与えられる。
2:各時点でのラットの個体の値を用いる場合の過敏症逆転率(%R)の算出に関しては:
逆転率(%)=[(個体の処置応答−個体のCFA応答)/(個体のベースライン応答−個体のCFA応答)]×100。
結果は、各ラットの個体について算出された最大逆転率(%R)の平均値±SEMとして得られる。
生物学的実施例2
CFA誘導型の肢の圧過敏症
試験前に、ラットを2日間にわたって日に2度の操作手順に順応させる。本試験は、ポリテトラフルオロエチレンコートしたプラットフォームにラットの左後肢を載せ、ラットの後肢の裏側の第3及び第4の中足骨の間に、Randall−Selitto装置としても既知であるanalgesyメーター(Stoelting,Chicago,IL)を用い、dome−tipped plinth(半径0.7mm)により、機械的な力を直線的に増加させながら(1.7kPa/s(12.5mmHg/s)の一定速度で)適用することからなる。後肢が引っ込められた時点で反射的ににエンドポイントに達したものとし、最終的な応力を記録する(グラム数で)。フロイント完全アジュバント(CFA)を注射する前に、各ラットについて機械刺激に対する開始(ベースライン)応答閾値を記録する。足底内にCFAを注射した40時間後に、機械刺激に対するラットの応答閾値を再評価し、ラットのベースライン応答閾値と比較する。応答は、後肢の引き込み、後肢を動かそうともがく動作又は鳴き声として定義する。応答閾値(すなわち、痛覚過敏症)の少なくとも25%の減少を示したラットのみを、以降の解析に含める。CFA投与後の閾値を評価した直後に、ラットには記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与する。投与後1時間の時点で引きこみ閾値を評価した。後肢の引きこみ閾値は次式に従って過敏症の逆転率(%)に変換する:逆転率(%)=[(投与後応答−投与前応答)/(ベースライン応答−投与前応答)]×100。
CFA誘導型の肢の圧過敏症
試験前に、ラットを2日間にわたって日に2度の操作手順に順応させる。本試験は、ポリテトラフルオロエチレンコートしたプラットフォームにラットの左後肢を載せ、ラットの後肢の裏側の第3及び第4の中足骨の間に、Randall−Selitto装置としても既知であるanalgesyメーター(Stoelting,Chicago,IL)を用い、dome−tipped plinth(半径0.7mm)により、機械的な力を直線的に増加させながら(1.7kPa/s(12.5mmHg/s)の一定速度で)適用することからなる。後肢が引っ込められた時点で反射的ににエンドポイントに達したものとし、最終的な応力を記録する(グラム数で)。フロイント完全アジュバント(CFA)を注射する前に、各ラットについて機械刺激に対する開始(ベースライン)応答閾値を記録する。足底内にCFAを注射した40時間後に、機械刺激に対するラットの応答閾値を再評価し、ラットのベースライン応答閾値と比較する。応答は、後肢の引き込み、後肢を動かそうともがく動作又は鳴き声として定義する。応答閾値(すなわち、痛覚過敏症)の少なくとも25%の減少を示したラットのみを、以降の解析に含める。CFA投与後の閾値を評価した直後に、ラットには記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与する。投与後1時間の時点で引きこみ閾値を評価した。後肢の引きこみ閾値は次式に従って過敏症の逆転率(%)に変換する:逆転率(%)=[(投与後応答−投与前応答)/(ベースライン応答−投与前応答)]×100。
生物学的実施例3
内臓痛覚過敏モデル
このプロトコルは、ラットにおいて圧調節器で制御された等圧直腸結腸拡張(CRD)により、内臓痛覚過敏の処置における試験化合物の効力と効果を評価する。12時間明期12時間暗期で、温度及び湿度制御された室内に、ケージあたり2〜4匹のラット(雄Sprague−Dawley(275〜350g;charles River Labs)を収容する。餌及び水は自由に摂取させる。検疫期間終了の1日後、ラットはプレキシガラス製装置(G−3、ラットECU;Braintree Scientific;Braintree MA)内の単純な拘束具(simple restraint)に、時間を漸増させて(30分間、次いで4時間後に45分間)順応させる。ラットを一晩収容ケージに戻す。翌日、ラットには朝の間に60分間拘束装置に順応させる。4時間後、70% CO2:30% O2を用いラットに軽く麻酔をかける。次に、潤滑ゼリーで潤滑させた、非常に柔軟な長さ4cmのポリエチレン製のバルーンを、肛門を介して直腸及び遠位結腸に挿入する。バルーンは、反口側の端部が肛門から1cmの位置にくるように配置し、尾の根元にバルーンカテーテルをテープ止めし定位置に固定する。バルーンの膨張を制御し、結腸直腸膨満をもたらすようコンピュータ制御される圧力調節器にカテーテルを取り付る。結腸内圧を表すバルーン圧を連続的に記録する。意識のあるラットでは、CRDにより、前方腹壁筋肉の収縮を含む反射的内臓運動反応が引き起こされる(Ness TJ and Gebhart GF、Colorectal distension as a noxious visceral stimulus:physiologic and pharmacologic characterization of pseudaffective reflexes in the rat,Brain Res,(1988),450:153〜169)。これら筋肉の収縮は、腹内圧を増大させ、したがって結腸内圧力を増大させる。結腸内圧力における変化は、CRDを供給するのに使用される同じバルーンを介して変換される。圧測定のエンドポイントは、最近では、ラットの前方の腹壁筋から記録される筋電図反応を模倣するよう記録されている(Tammpere A,Brusberg M,Axenborg J,Hirsch I,Larsson H and Lindstrom E,Evaluation of pseudo−affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings,Pain,(2005),116:220〜226)。4分間隔で、圧力(2.0、4.0、6.0、8.0、10.0kPa(15、30、45、60、75mmHg))を連続的に2回20秒間加え、次のような圧測定反応を記録することで刺激応答データを回収する:デジタル1Hz高域フィルタを通過した結腸内圧シグナルを整流させ、開始15秒間のCRDからベースライン(バルーンの膨張直前15秒間の値)を減算した値を積分し、各膨圧に対する反応を平均して、各ラットについて対照刺激/反応曲線を得る。次に結腸内からバルーンを取り出し、ラットをホームケージに戻す。翌朝、処理群には治験薬又は賦形剤を腹腔内投与する。1時間後、2.5%(w/v)ザイモサンA(サッカロマイセス・セレヴィシエ(Saccharomyces cerevisiae)由来;Sigma Chemical Co.,St.Louis)/30%エタノール(明条件下、70% CO2:30% O2麻酔)を、結腸内点滴により1.5mLボーラス投与し、すべての処理群に急性大腸炎を誘導する。4時間後、ラットを軽く麻酔し、結腸直腸バルーンを、前日の対照拡張と同様に挿入する。同一のCRD刺激を適用し、実験の対照段階で記述したのと同様に圧力を記録し、分析する。賦形剤投与群のラットのうち、ザイモサン投与後に痛覚過敏応答を示さなかったラットのデータは実験から除外する。データは、開始(対照)圧測定の応答割合(%±SEM)として示し、各ラットそれ自身が対照として機能する。
内臓痛覚過敏モデル
このプロトコルは、ラットにおいて圧調節器で制御された等圧直腸結腸拡張(CRD)により、内臓痛覚過敏の処置における試験化合物の効力と効果を評価する。12時間明期12時間暗期で、温度及び湿度制御された室内に、ケージあたり2〜4匹のラット(雄Sprague−Dawley(275〜350g;charles River Labs)を収容する。餌及び水は自由に摂取させる。検疫期間終了の1日後、ラットはプレキシガラス製装置(G−3、ラットECU;Braintree Scientific;Braintree MA)内の単純な拘束具(simple restraint)に、時間を漸増させて(30分間、次いで4時間後に45分間)順応させる。ラットを一晩収容ケージに戻す。翌日、ラットには朝の間に60分間拘束装置に順応させる。4時間後、70% CO2:30% O2を用いラットに軽く麻酔をかける。次に、潤滑ゼリーで潤滑させた、非常に柔軟な長さ4cmのポリエチレン製のバルーンを、肛門を介して直腸及び遠位結腸に挿入する。バルーンは、反口側の端部が肛門から1cmの位置にくるように配置し、尾の根元にバルーンカテーテルをテープ止めし定位置に固定する。バルーンの膨張を制御し、結腸直腸膨満をもたらすようコンピュータ制御される圧力調節器にカテーテルを取り付る。結腸内圧を表すバルーン圧を連続的に記録する。意識のあるラットでは、CRDにより、前方腹壁筋肉の収縮を含む反射的内臓運動反応が引き起こされる(Ness TJ and Gebhart GF、Colorectal distension as a noxious visceral stimulus:physiologic and pharmacologic characterization of pseudaffective reflexes in the rat,Brain Res,(1988),450:153〜169)。これら筋肉の収縮は、腹内圧を増大させ、したがって結腸内圧力を増大させる。結腸内圧力における変化は、CRDを供給するのに使用される同じバルーンを介して変換される。圧測定のエンドポイントは、最近では、ラットの前方の腹壁筋から記録される筋電図反応を模倣するよう記録されている(Tammpere A,Brusberg M,Axenborg J,Hirsch I,Larsson H and Lindstrom E,Evaluation of pseudo−affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings,Pain,(2005),116:220〜226)。4分間隔で、圧力(2.0、4.0、6.0、8.0、10.0kPa(15、30、45、60、75mmHg))を連続的に2回20秒間加え、次のような圧測定反応を記録することで刺激応答データを回収する:デジタル1Hz高域フィルタを通過した結腸内圧シグナルを整流させ、開始15秒間のCRDからベースライン(バルーンの膨張直前15秒間の値)を減算した値を積分し、各膨圧に対する反応を平均して、各ラットについて対照刺激/反応曲線を得る。次に結腸内からバルーンを取り出し、ラットをホームケージに戻す。翌朝、処理群には治験薬又は賦形剤を腹腔内投与する。1時間後、2.5%(w/v)ザイモサンA(サッカロマイセス・セレヴィシエ(Saccharomyces cerevisiae)由来;Sigma Chemical Co.,St.Louis)/30%エタノール(明条件下、70% CO2:30% O2麻酔)を、結腸内点滴により1.5mLボーラス投与し、すべての処理群に急性大腸炎を誘導する。4時間後、ラットを軽く麻酔し、結腸直腸バルーンを、前日の対照拡張と同様に挿入する。同一のCRD刺激を適用し、実験の対照段階で記述したのと同様に圧力を記録し、分析する。賦形剤投与群のラットのうち、ザイモサン投与後に痛覚過敏応答を示さなかったラットのデータは実験から除外する。データは、開始(対照)圧測定の応答割合(%±SEM)として示し、各ラットそれ自身が対照として機能する。
生物学的実施例4
痛覚モデル:ラットホルマリン試験
ラットに賦形剤又は抗侵害受容治験薬を投与する。次にラットを観察チャンバに入れ、順応させる。ホルマリン(5%、50μL)を足底面の皮下に注射する。得られた、持ち上げる、舐める、噛む、及び/又は防御する(Wheeler−Aceto and Cowan,1991)反応からなる二相性の活性を、自動化したたじろぎ検出系(Yaksh et al.,2001)で60分間定量する。時間毎に反応をフェイズI(1〜9分)、フェイズII(10〜60分)及び/又はフェイズIIA(10〜40分)にグループ化することができる。推定最大影響率としてデータを計算する:
%MPE=100×(治験薬投与群の中央値)/(賦形剤投与群の中央値)
痛覚モデル:ラットホルマリン試験
ラットに賦形剤又は抗侵害受容治験薬を投与する。次にラットを観察チャンバに入れ、順応させる。ホルマリン(5%、50μL)を足底面の皮下に注射する。得られた、持ち上げる、舐める、噛む、及び/又は防御する(Wheeler−Aceto and Cowan,1991)反応からなる二相性の活性を、自動化したたじろぎ検出系(Yaksh et al.,2001)で60分間定量する。時間毎に反応をフェイズI(1〜9分)、フェイズII(10〜60分)及び/又はフェイズIIA(10〜40分)にグループ化することができる。推定最大影響率としてデータを計算する:
%MPE=100×(治験薬投与群の中央値)/(賦形剤投与群の中央値)
参考文献
Wheeler−Aceto H and Cowan A.Standardization of the rat paw formalin test for the evaluation of analgesics.Psychopharmacol.1991;104:35〜44。
Wheeler−Aceto H and Cowan A.Standardization of the rat paw formalin test for the evaluation of analgesics.Psychopharmacol.1991;104:35〜44。
Yaksh TL,Ozaki G,McCumber D,Rathbun M,Svensson C,Malkmus S,and Yaksh MC.An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay.J Applied Physiology.2001;90:2386〜402。
生物学的実施例5
抗侵害受容試験:マウスアセチルコリン誘導型腹腔内刺激試験。
Collier et al.(1968)により記載される手順にわずかに修正を加えた手順を使用する。治験薬の投与の30分後、マウスには、5.5mg/kgのアセチルコリンブロミドを腹腔内投与する。次にマウスを大型のガラス製アニマルジャーに移し、観察期間を10分間に設定して、特徴的な行動反応(すなわち、身体の捩り及び、後肢全体を伸ばす身体の伸長)の初出現について持続的に観察する。この応答阻害率は次のように算出する:
阻害率(%)=100×(無反応のマウスの数)/群に含まれるマウスの数)
抗侵害受容試験:マウスアセチルコリン誘導型腹腔内刺激試験。
Collier et al.(1968)により記載される手順にわずかに修正を加えた手順を使用する。治験薬の投与の30分後、マウスには、5.5mg/kgのアセチルコリンブロミドを腹腔内投与する。次にマウスを大型のガラス製アニマルジャーに移し、観察期間を10分間に設定して、特徴的な行動反応(すなわち、身体の捩り及び、後肢全体を伸ばす身体の伸長)の初出現について持続的に観察する。この応答阻害率は次のように算出する:
阻害率(%)=100×(無反応のマウスの数)/群に含まれるマウスの数)
Litchfield and Wilcoxon(1949)のプロビット解析を用い、ED50値(50%痛覚抑制をもたらすと算出されるアゴニスト投与量)を見積り、並びに対応する95%信頼区間を決定した。
参考文献
Litchfield JT and Wilcoxon F.A simplified method of evaluating dose−effect experiments.J Pharmacol Exp Ther 95:1098〜1104,1949。
Litchfield JT and Wilcoxon F.A simplified method of evaluating dose−effect experiments.J Pharmacol Exp Ther 95:1098〜1104,1949。
生物学的実施例6
抗侵害受容試験:マウス48℃ホットプレート試験。
Eddy and Leimbach(1953)、並びにO’Callaghan and Holtzman(1975)により記載される手順にわずかに変更を加えた手順を使用する。マウスを加熱表面(48℃)に置き、配置から防御挙動(すなわち、震え、足舐め又は後肢の抱え込み)までの時間間隔(秒)を治験薬投与前応答潜時として記録する。治験薬を10mL/kgで経口投与後30分の時点で、同様の手順を繰り返す。各マウスの治験薬投与前潜時、及びマウスの傷害を防ぐために設定されたカットオフ時間(すなわち、90秒)を用い、次式に従って潜在的な最大抗侵害受容効果率(MPE(%))を決定する:
MPE(%)=100×(治験薬投与後潜時−治験薬投与前潜時)/(カットオフ時間−治験薬投与前潜時)
コンピュータを補助的に使用して、線型性に関する分散分析などの用量反応曲線の直線回帰解析を用い、ED50値及び95%信頼区間を決定する。
抗侵害受容試験:マウス48℃ホットプレート試験。
Eddy and Leimbach(1953)、並びにO’Callaghan and Holtzman(1975)により記載される手順にわずかに変更を加えた手順を使用する。マウスを加熱表面(48℃)に置き、配置から防御挙動(すなわち、震え、足舐め又は後肢の抱え込み)までの時間間隔(秒)を治験薬投与前応答潜時として記録する。治験薬を10mL/kgで経口投与後30分の時点で、同様の手順を繰り返す。各マウスの治験薬投与前潜時、及びマウスの傷害を防ぐために設定されたカットオフ時間(すなわち、90秒)を用い、次式に従って潜在的な最大抗侵害受容効果率(MPE(%))を決定する:
MPE(%)=100×(治験薬投与後潜時−治験薬投与前潜時)/(カットオフ時間−治験薬投与前潜時)
コンピュータを補助的に使用して、線型性に関する分散分析などの用量反応曲線の直線回帰解析を用い、ED50値及び95%信頼区間を決定する。
参考文献
Collier HO,Dinneen LC,Johnson CA and Schneider,C.The abdominal irritant response and its suppression by analgesic drugs in the mouse.Br J Pharmacol 32:295〜310,1968。
Collier HO,Dinneen LC,Johnson CA and Schneider,C.The abdominal irritant response and its suppression by analgesic drugs in the mouse.Br J Pharmacol 32:295〜310,1968。
Eddy NB,Leimbach D.Synthetic analgesics II.Dithienylbutenyl−and dithienylbutylamines.J Pharmacol Exp Ther 1953;107:385〜393。
O’Callaghan JP,Holtzman SG.Quantification of the analgesic activity of narcotic antagonists by a modified hot−plate procedure.J Pharmacol Exp Ther 1975;192:497〜505。
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
Claims (21)
- 疼痛の処置又は予防方法であって、治療有効量の式(I)の化合物
A1はCF3、C1〜4アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンゾ縮合複素環、又はヘテロアリールであり、アリール、アリールオキシ、及びヘテロアリールは場合によりピラゾール−1−イル又は[1,2,3]チアジアゾール−4−イルで置換されており、あるいはアリール、アリールオキシ、ベンゾ縮合複素環のベンゾ部分、及びヘテロアリールは独立してC1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、ホルミル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1〜6アルキル)アミノスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換され、但しA1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものであり、
L1は−(CH2)r−、−CH2C2〜4アルケニル−、又は−CH2CH2X(CH2)s−であり、式中L1はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換され、並びにrは1〜5の整数であり、A1がC1〜4アルコキシの場合rは4以上であり、
sは1〜3の整数であり、
XはO又はSであり、
Dは−P−A2であり、
A2がフェニル、ベンゾ縮合複素環、ヘテロアリール、又はC3〜8シクロアルキルである場合、Pは−(CH2)1〜2−又は−CH2CH=CH−であり、あるいはA2が水素、C1〜4アルコキシ、又はC1〜4アルコキシカルボニルである場合、Pは−(CH2)3〜6−であり、Pは独立してC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びハロゲンからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
A2は水素、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、ベンゾ縮合複素環、ヘテロアリール、テトラヒドロ−ピラニル、ピペリジニル、又はC3〜8シクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合複素環のベンゾ部分、及びC3〜8シクロアルキルは、A2上の置換基のうち2つ以下がアリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、N−イソインドール−1,3−ジオン、又は非縮合C3〜6シクロアルキルオキシであるように独立してC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、N−イソインドール−1,3−ジオン、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換され、
但し、A2は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものであり、
WはN又はC(RW)であり、式中、RWハH又はC1〜2アルキルであり、
Qは次の(a)〜(g)からなる群から選択される
(a)−NH(CH2)2−Ar1(式中、Ar1は場合により1〜3個のC1〜4アルキル置換基で、又はC1〜4アルコキシ及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されたピリジニルであり、
但しAr1は非置換ピリジン−3−イル又は非置換ピリジン−4−イルであり、かつA2は4−メトキシ−フェニルである場合、A1は非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニル以外のものである)、
(b)−NHCH(Rz)−Ar2(式中、RzはH又はC1〜3アルキルであり、Ar2は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルと結合し、キノリニルには2位、3位、又は4位で結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、五若しくは六員のヘテロアリール、又は五若しくは六員複素環で置換され、五若しくは六員複素環の窒素原子は場合によりC1〜4アルキル置換基で置換され、
ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルは場合により更にN−ピロリジニル、N−ピペラジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、N−チオモルホリニル、−CH2−O−CH2−PH、及びフェニルで置換され、ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルのフェニル置換基は場合により、独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)でありかつA1がピリジン−4−イル、4−C1〜6アルキル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、又は4−メタンスルホニル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−又は−(CH2)5−であり、かつA1がメトキシである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル又は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)3−であり、かつA1がピロール−1−イルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1が4−ニトロ−フェニル又はエトキシである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(ピリジン−4−イル)であり、かつA1が非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1がピラゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は2−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、3−ニトロ−フェニル、及び3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がキノリン−8−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾリル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−ニトロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ジフルオロメトキシ−フェニル、3−ジフルオロメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は4−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が3−ニトロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものである)、
(c)−CH2NHCH2−Ar3(式中、WはN又はCHであり、Ar3は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルが結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルが結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、Ar3は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、及びジ(C1〜6アルキル)アミノからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
(d)−(CH2)2−Ar4(式中、Ar4は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルが結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルが結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、Ar4は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
(e)−CH=CH−Ar5(式中、Ar5は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルと結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルと結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、Ar5は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
(f)−O−CH(R1)−Ar6(WがCHである場合)あるいは−S−CH(R1)−Ar6(WはN又はCHである)(式中、R1は水素又はC1〜4アルキルであり、Ar6は、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルには6位又は7位で結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルと結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、
Ar6は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
但しQが−O−CH(R1)−Ar6であり、かつA1及びA2が4−メトキシ−フェニルであり、かつR1が水素である場合、Ar6は非置換ピリジン−2−イル又は2−アミノ−ピリジン−4−イル以外のものである)、
(g)−X1−(CH(Rx))2−Ar7(WがCHである場合)(式中、X1はO又はSであり、RxはH又はC1〜4アルキルであり、Ar7は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルと結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルと結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、
Ar7は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
但しQが−O(CH2)2−Ar7であり、かつA1及びA2が4−メトキシ−フェニルである場合、Ar7は非置換ピリジン−2−イル又は非置換ピリジン−3−イル以外のものであり、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7の窒素原子は場合によりオキソで置換されている))又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を、その必要がある患者に投与することを含む、方法。 - 前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項1に記載の方法。
- 前記疼痛が内臓痛である、請求項1に記載の方法。
- 前記疼痛が急性疼痛である、請求項1に記載の方法。
- 炎症性疼痛、内臓痛、又は急性疼痛を処置する必要がある患者において炎症性疼痛、内臓痛、又は急性疼痛を処置するための薬剤又は医薬組成物の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 疼痛の処置又は予防法であって、治療有効量の式(I)の化合物
A1は置換フェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキサリル又は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり、フェニルの4位はメトキシ、フルオロ、又はメチルチオで置換され、置換フェニル以外のA1は独立してメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルチオからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
L1は−CH2−であり、
Dは−P−A2であり、
A2がフェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピリジン−3−イル、又はベンゾチオフェニルである場合、Pは−CH2−であり、あるいはA2がC1〜4アルコキシである場合、Pは−(CH2)4〜6−であり、
A2はC1〜4アルコキシ、フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピリジン−3−イル、又はベンゾチオフェニルであり、C1〜4アルコキシ以外のA2は独立してC1〜4アルコキシ、フルオロ、フッ素化C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、ニトロ、及びヒドロキシからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
WはNであり、
Qは−NHCH2−Ar2であり、Ar2は非置換ピリジン−2−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、又は2−((C1〜4アルキル)アミノ)−ピリジン−3−イルであり、
(C1〜4アルキル)アミノのC1〜4アルキル基は場合によりジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
2−アミノ−ピリジン−3−イルは場合により更に4,6−ジメチル又は4−メトキシにより置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル又は4−メチル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は3−メトキシ−フェニル又は3−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
Ar2及びAr4の窒素原子は場合によりオキソで置換される)、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を、その必要がある患者に投与することを含む、方法。 - 前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項6に記載の方法。
- 前記疼痛が内臓痛である、請求項6に記載の方法。
- 前記疼痛が急性疼痛である、請求項6に記載の方法。
- 炎症性疼痛、内臓痛、又は急性疼痛を処置する必要がある患者において炎症性疼痛、内臓痛、又は急性疼痛を処置するための薬剤又は医薬組成物の調製のための、請求項6に記載の化合物の使用。
- 治療有効量の式(I)の化合物
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは
式中、A1は4−クロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは−(CH2)5OCH3、WはNであり、Qは
式中、A1は3,4−ジクロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(ピリジン−2−イル)エチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3,4−ジクロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−クロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは5−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−クロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4−アミノ−ピリミジン−5−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノメチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−キノリン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチルアミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−ピロリジニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−ピペラジニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−ピペリジニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−メチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−n−プロピルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−n−ブチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−モルホリノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−チオモルホリノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−エチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−モルホリノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−7−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−2−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルチオ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−アミノ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ヒドロキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−n−プロピルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシカルボニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メチルカルボニルアミノ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−4−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−シアノ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−エトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ニトロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH(アリル)であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−アミノカルボニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヒドロキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−5−フェニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4−メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−エチル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは3−メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メチルチオ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(3−メチル−ブチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(フラン−2−イルメチル−アミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(N−エチル−ピロリジン−2−イルメチル−アミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェニルであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ニトロ−フェニルであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メチルチオ(methythio)−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはピリジン−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−2−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは5−メトキシ−n−ペンチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはn−ヘキシルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−シアノ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−ニトロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−エチル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−シアノ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヨード−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ピラゾール−1−イル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−メトキシカルボニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メチルチオ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはピリジン−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−2−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはn−ヘキシルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−エトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ニトロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH(アリル)であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はピリジン−4−イルメチルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−フルオロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−クロロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−3−イルであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qはピリジン−3−イルメトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−ニトロ−4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メタンスルホニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メタンスルホニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−t−ブトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−ニトロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−ニトロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾチオフェン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾチオフェン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾチオフェン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾチオフェン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−n−プロピルアミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−シクロヘキシルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−シクロヘキシルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3,4−ジクロロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−(イソインドール−1,3−ジオン−2−イル)−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−メトキシカルボニル−n−プロピルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−ピリジン−2−イル−エチルアミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ピラゾール−1−イル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヨード−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−シアノ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−ピリジン−3−イル−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−6−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−7−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−7−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルチオ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾチオフェン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルチオ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−シアノ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヒドロキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルカルボニルオキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルであり、WはCHであり、Qは2−ピリジン−4−イル−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルであり、WはCHであり、Qはシス−2−ピリジン−4−イル−ビニルである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−ピリジン−2−イル−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(2−アミノカルボニル−ピリジン−3−イル)−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヒドロキシメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−アミノカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はメトキシであり、L1は(CH2)5であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はメトキシであり、L1は(CH2)5であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,4−ジメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qはピリジン−3−イルメチルチオである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(N−ピペリジニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(4−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(ピリジン−4−イル)−エチルアミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは5−メトキシ−n−ペンチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは1−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−エトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−クロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリミジン−4−イルメトキシである、式(I)の化合物、
並びに、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、からなる群から選択される、方法。 - 前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項11に記載の方法。
- 前記疼痛が内臓痛である、請求項11に記載の方法。
- 前記疼痛が急性疼痛である、請求項11に記載の方法。
- 炎症性疼痛、内臓痛、又は急性疼痛を処置する必要がある患者において炎症性疼痛、内臓痛、又は急性疼痛を処置するための薬剤又は医薬組成物の調製のための、請求項11に記載の化合物の使用。
- 疼痛の処置又は予防方法であって、治療有効量の式(I)の化合物
A1はCF3、C1〜4アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンゾ縮合複素環、又はヘテロアリールであり、アリール、アリールオキシ、及びヘテロアリールは場合によりピラゾール−1−イル又は[1,2,3]チアジアゾール−4−イルで置換されており、あるいはアリール、アリールオキシ、ベンゾ縮合複素環のベンゾ部分、及びヘテロアリールは独立してC1〜6アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、ホルミル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1〜6アルキル)アミノスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換され、但しA1は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものであり、
L1は−(CH2)r−、−CH2C2〜4アルケニル−、又は−CH2CH2X(CH2)s−であり、式中L1はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル及びハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換され、並びにrは1〜5の整数であり、A1がC1〜4アルコキシの場合rは4以上であり、
sは1〜3の整数であり、
XはO又はSであり、
Dは−P−A2であり、
A2がフェニル、ベンゾ縮合複素環、ヘテロアリール、又はC3〜8シクロアルキルである場合、Pは−(CH2)1〜2−又は−CH2CH=CH−であり、あるいはA2が水素、C1〜4アルコキシ、又はC1〜4アルコキシカルボニルである場合、Pは−(CH2)3〜6−であり、Pは独立してC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びハロゲンからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
A2は水素、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシカルボニル、フェニル、ベンゾ縮合複素環、ヘテロアリール、テトラヒドロ−ピラニル、ピペリジニル、又はC3〜8シクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合複素環のベンゾ部分、及びC3〜8シクロアルキルは、A2上の置換基のうち2つ以下がアリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、N−イソインドール−1,3−ジオン、又は非縮合C3〜6シクロアルキルオキシであるように独立してC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルコキシ、アリール(C1〜6)アルコキシ、フェニル、N−イソインドール−1,3−ジオン、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルチオカルボニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルアミノ、及び非縮合C3〜6シクロアルキルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合により置換され、
但し、A2は3,5−ジ−t−ブチル−フェニル以外のものであり、
WはN又はC(RW)であり、式中、RWはH又はC1〜2アルキルであり、
Qは次の(a)〜(g)からなる群から選択される
(a)−NH(CH2)2−Ar1(式中、Ar1は場合により1〜3個のC1〜4アルキル置換基で、又はC1〜4アルコキシ及びアミノからなる群から選択される置換基で置換されたピリジニルであり、
但しAr1は非置換ピリジン−3−イル又は非置換ピリジン−4−イルであり、かつA2は4−メトキシ−フェニルである場合、A1は非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニル以外のものである)、
(b)−NHCH(Rz)−Ar2(式中、RzはH又はC1〜3アルキルであり、Ar2は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルと結合し、キノリニルには2位、3位、又は4位で結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、五若しくは六員のヘテロアリール、又は五若しくは六員複素環で置換され、五若しくは六員複素環の窒素原子は場合によりC1〜4アルキル置換基で置換され、
ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルは場合により更にN−ピロリジニル、N−ピペラジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、N−チオモルホリニル、−CH2−O−CH2−PH、及びフェニルで置換され、ピリジン−2−イル及びピリジン−3−イルのフェニル置換基は場合により、独立してC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル、4−C1〜6アルキル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、又は4−メタンスルホニル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−又は−(CH2)5−であり、かつA1がメトキシである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル又は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)3−であり、かつA1がピロール−1−イルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1が4−ニトロ−フェニル又はエトキシである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(ピリジン−4−イル)であり、かつA1が非置換フェニル又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつL1が−(CH2)2−であり、かつA1がピラゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は2−エチル−フェニル、4−エチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、3−ニトロ−フェニル、及び3−トリフルオロメチル−4−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がキノリン−8−イル、ベンゾトリアゾール−1−イル、3,5−ジメチル−ピラゾリル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−ニトロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、2−ジフルオロメトキシ−フェニル、3−ジフルオロメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は4−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が3−ニトロ−4−メトキシ−フェニル、2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、又は3,4−ジクロロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものである)、
(c)−CH2NHCH2−Ar3(式中、WはN又はCHであり、Ar3は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルが結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルが結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、Ar3は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、及びジ(C1〜6アルキル)アミノからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
(d)−(CH2)2−Ar4(式中、Ar4は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルが結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルが結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、Ar4は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
(e)−CH=CH−Ar5(式中、Ar5は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルと結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルと結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、Ar5は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換される)、
(f)−O−CH(R1)−Ar6(WがCHである場合)あるいは−S−CH(R1)−Ar6(WはN又はCHである)(式中、R1は水素又はC1〜4アルキルであり、Ar6は、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルには6位又は7位で結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルと結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、
Ar6は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
但しQが−O−CH(R1)−Ar6であり、かつA1及びA2が4−メトキシ−フェニルであり、かつR1が水素である場合、Ar6は非置換ピリジン−2−イル又は2−アミノ−ピリジン−4−イル以外のものである)、
(g)−X1−(CH(Rx))2−Ar7(WがCHである場合)(式中、X1はO又はSであり、RxはH又はC1〜4アルキルであり、Ar7は、6位又は7位で1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニルと結合し、2位、3位、又は4位でキノリニルと結合するよう、ピリジニル、ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、又はキノリニルであり、
Ar7は場合により、独立してC1〜4アルキル、アミノ(C1〜4)アルキル、(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、ジ(C1〜4アルキル)アミノ−(C1〜4)アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜6アルキル)アミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、ハロゲン、及びアミノカルボニルからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され、
(C1〜6アルキル)アミノ及びジ(C1〜6アルキル)アミノのC1〜6アルキル基は場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)アミノ、ジ(C1〜4アルキル)アミノ、C3〜8シクロアルキルアミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
但しQが−O(CH2)2−Ar7であり、かつA1及びA2が4−メトキシ−フェニルである場合、Ar7は非置換ピリジン−2−イル又は非置換ピリジン−3−イル以外のものであり、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、及びAr7の窒素原子は場合によりオキソで置換されている))又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、方法。 - 前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項16に記載の方法。
- 前記疼痛が内臓痛である、請求項16に記載の方法。
- 前記疼痛が急性疼痛である、請求項16に記載の方法。
- 疼痛の処置又は予防方法であって、治療有効量の式(I)の化合物
A1は置換フェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキサリル又は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり、フェニルの4位はメトキシ、フルオロ、又はメチルチオで置換され、置換フェニル以外のA1は独立してメチル、メトキシ、フルオロ及びメチルチオからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
L1は−CH2−であり、
Dは−P−A2であり、
A2がフェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピリジン−3−イル、又はベンゾチオフェニルである場合、Pは−CH2−であり、あるいはA2がC1〜4アルコキシである場合、Pは−(CH2)4〜6−であり、
A2はC1〜4アルコキシ、フェニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ピリジン−3−イル、又はベンゾチオフェニルであり、C1〜4アルコキシ以外のA2は独立してC1〜4アルコキシ、フルオロ、フッ素化C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルコキシカルボニル、ニトロ、及びヒドロキシからなる群から選択された1〜2個の置換基で場合により置換され、
WはNであり、
Qは−NHCH2−Ar2であり、Ar2は非置換ピリジン−2−イル、4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、又は2−((C1〜4アルキル)アミノ)−ピリジン−3−イルであり、
(C1〜4アルキル)アミノのC1〜4アルキル基は場合によりジ(C1〜4アルキル)アミノ、C1〜4アルコキシ、又はヒドロキシで置換され、
2−アミノ−ピリジン−3−イルは場合により更に4,6−ジメチル又は4−メトキシにより置換され、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がピリジン−4−イル又は4−メチル−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(2−アミノ−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−フルオロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−アミノ−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−トリフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(6−メチル−ピリジン−2−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(イミダゾ[1,2−a]ピリジニル)であり、かつA1が4−フルオロ−フェニルである場合、A2は4−メトキシ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、−P−A2は−(CH2)5−メトキシ以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1が4−メトキシ−フェニルである場合、A2は3−メトキシ−フェニル又は3−ニトロ−フェニル以外のものであり、
但しQが−NHCH2(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)であり、かつA1がベンゾトリアゾール−1−イルである場合、A2は4−ジフルオロメトキシ−フェニル以外のものであり、
Ar2及びAr4の窒素原子は場合によりオキソで置換される)、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容され得る塩を、その必要がある患者に投与することを含む、方法。 - 治療有効量の式(I)の化合物
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは−(CH2)5OCH3であり、WはNであり、Qは
式中、A1は3,4−ジクロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(ピリジン−2−イル)エチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3,4−ジクロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−クロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは5−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−クロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4−アミノ−ピリミジン−5−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノメチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−キノリン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチルアミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−ピロリジニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−ピペラジニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−ピペリジニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−メチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−n−プロピルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−n−ブチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−モルホリノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−チオモルホリノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−エチルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−N−モルホリノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−7−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−2−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルチオ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−アミノ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ヒドロキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−n−プロピルアミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシカルボニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メチルカルボニルアミノ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはピリジン−4−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−シアノ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−エトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ニトロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH(アリル)であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−アミノカルボニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヒドロキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−5−フェニル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4−メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−エチル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは3−メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メチルチオ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(3−メチル−ブチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(フラン−2−イルメチル−アミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(N−エチル−ピロリジン−2−イルメチル−アミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェニルであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ニトロ−フェニルであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メチルチオ(methythio)−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはピリジン−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−2−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは5−メトキシ−n−ペンチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはn−ヘキシルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−シアノ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−ニトロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−エチル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−シアノ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヨード−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ピラゾール−1−イル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−メトキシカルボニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メチルチオ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはピリジン−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−2−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはn−ヘキシルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−トリフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−エトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ニトロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH(アリル)であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はピリジン−4−イルメチルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−フルオロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−クロロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−3−イルであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qはピリジン−3−イルメトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−ニトロ−4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メタンスルホニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メタンスルホニル−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−t−ブトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−ニトロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−ニトロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾチオフェン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはベンゾチオフェン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾチオフェン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾチオフェン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−n−プロピルアミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−シクロヘキシルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−シクロヘキシルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3,4−ジクロロ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−(イソインドール−1,3−ジオン−2−イル)−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−メトキシカルボニル−n−プロピルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−ピリジン−2−イル−エチルアミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−4−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは6−アミノ−ピリジン−2−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ピラゾール−1−イル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヨード−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−トリフルオロメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−シアノ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はフェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−フルオロ−フェノキシであり、L1はCH2CH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−[1,2,3]チアジアゾール−4−イル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−ピリジン−3−イル−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−6−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−7−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dはインドール−7−イルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルチオ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾチオフェン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルチオ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−シアノ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヒドロキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メチルカルボニルオキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルであり、WはCHであり、Qは2−ピリジン−4−イル−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルであり、WはCHであり、Qはシス−2−ピリジン−4−イル−ビニルである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−ピリジン−2−イル−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qはイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(2−アミノカルボニル−ピリジン−3−イル)−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−ヒドロキシメチル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−アミノカルボニル−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はメトキシであり、L1は(CH2)5であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はメトキシであり、L1は(CH2)5であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(2−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2,4−ジメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
22.式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−フルオロ−4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qはピリジン−3−イルメチルチオである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは2−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(N−ピペリジニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(4−アミノ−ピリジン−3−イル)−エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−(ピリジン−4−イル)−エチルアミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はベンゾ(1,3)ジオキサル(dioxal)−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−(6−アミノ−ピリジン−2−イル)エチルである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは5−メトキシ−n−ペンチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは1−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−エトキシである、式(I)の化合物、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1はインドール−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−クロロ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、Qは2−アミノ−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物、
式中、A1は4−メトキシ−フェニルであり、L1はCH2であり、Dは4−メトキシ−フェニルメチルであり、WはCHであり、Qは2−アミノ−ピリミジン−4−イルメトキシである、式(I)の化合物、
並びに、
式中、A1は2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、L1はCH2であり、Dは4−ジフルオロメトキシ−フェニルメチルであり、WはNであり、QはN−オキソ−2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノである、式(I)の化合物
からなる群から選択される、方法。
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