BRPI0609317A2 - derivados de pirimidindiona como antagonistas de receptores de procineticina 2 - Google Patents

derivados de pirimidindiona como antagonistas de receptores de procineticina 2 Download PDF

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BRPI0609317A2
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Joseph Lisko
Janet L Ralbovsky
Mark J Schulz
Alexey B Dyatkin
Wei He
Tamara A Miskowski
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIMIDINDIONA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE PROCINETICINA 2. A presente invenção refere-se a certos compostos novos da Fórmula (1), que são apropriados para o tratamento de distúrbios da procinetina 2 ou mediados por receptores de procinetina 2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIRIMIDINDIONA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DEPROCINETICINA 2".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este Pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos N9 60/664865 de 24 de março de 2005, que estáaqui a seguir incorporado por referência em sua inteireza.Declaração a Respeito de Pesquisa ou Desenvolvimento Patrocinada Federalmente
A pesquisa e o desenvolvimento da invenção descrita abaixonão foi federalmente patrocinada.
Antecedentes da Invenção
Distúrbios intestinais funcionais envolvem motilidade e secreçãoanormais, dentro dos órgãos do trato gastrointestinal (Gl), e são caracterizados por desconforto / dor abdominal. Os critérios para esses distúrbios estãoresumidos por gastroenterologistas no 'Rome II criteria'. Com base nessescritérios os distúrbios são comuns e incluem, mas não são limitdos a, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritável (IBS), doença de refluxo gastroesofageal (GERD) e doença de refluxo não-erosivo (NERD), e constipação crônica (incluindo inércia colônica, pseudobstrução ideopática). A GERDé extremamente predominante e usualmente associada à dor no peito nãocardíaca, e pode ser tratada com agentes de supressão de ácidos e agentesprocinéticos. A IBS é caracterizada pela presença de constipação, e / ou diarréia recorrentes, que podem estar associadas ao intumescimento / distensão gasosa e desconforto / dor abdominal (Thompson, W.G. and Heaton,K.W. Gastroenterology 1980, 79, 283-288). O início da dor de IBS (Sll) estáassociada à mudança na freqüência, e / ou forma das fezes, e pode ser aliviada pela defecação. A IBS é uma condição extremamente predominanteque ocorre com gravidade variada em 10-15% da população (Saito, Y.A.;Schoenfeld, P.; and Locke, G.R. Am. J. Gastroenterol. 2002, 97, 1910-1915).A. dor pode ser tratada com relaxantes do músculo liso, e antidepressivos(Jackson, J.L.; 0'Malley, P.G.; Tomkins, G.; Balden, E.; Santoro, J.; e Kroen-ke, K.; Am. J. Med. 2000, 108, 65-72; Jailwala, J.; Imperiale, T.F.; and Kro-enke, K.; Ann. Intern. Med. 2000, 133A36-147; Akehurst, R. and Kaltentha-ler, E. Guf 2001, 48, 272-282; Poynard, T.; Regimbeau, C; and Benhamou,Y.; Aliment Pharmacol. Ther. 2001, 15, 355-361). A IBS de diarréia gravepredominante é tratada por alosetron, enquanto que a constipação predomi-nante da IBS é tratada por tegaserod. A dispepsia funcional é um distúrbiodo trato gastrointestinal superior com sintomas exacerbados por uma refei-ção e associados à saciedade inicial, náusea e vômito. Embora sua etiologiaseja desconhecida, agentes procinéticos podem aliviar os sintomas da IBS.
Em alguns pacientes há uma sobreposição nos sintomas entreGERD/NERD, dispepsia funcional e IBS. Os tratamentos para distúrbios in-testinais funcionais, tais como a IBS, têm baixa eficácia e são associados aefeitos adversos. Por exemplo, o alosetron é aprovado pela FDA em umprograma de gerenciamento de risco porque ele está associado a um au-mento em um sério evento adverso, a colite isquêmica. Nenhum tratamentoefetivamente alivia a dor em distúrbios intestinais funcionais.
Além dos distúrbios funcionais, as doenças intestinais inflamató-rias (IBD) são comuns e incluem colite ulcerativa (UC) e doença de Crohn(CD). Embora possa ter um componente genético para a CD, a etiologia deambas, CD e UC, é desconhecida.
A colite ulcerativa é uma doença mucosal difusa do cólon, carac-terizada pela inflamação e ulceração, que é associada com diarréia e cãim-bra abdominal. A inflamação mucosal progride da área retal para finalmentese estender pelo intestino grosso. CD é uma inflamação transmural que maisfreqüentemente envolve o intestino delgado distai e o cólon. A inflamaçãopode resultar em úlceras de envolvimento variável e em casos graves resul-tar em cicatrização transmural e inflamação crônica. Ambas as funções in-fecciosa e imune desregulada podem contribuir para o início da doença. Te-rapias para as IBD incluem corticosteroides, imunossupressores (azatiopri-na, mercaptopurina e metotrexato) e aminossalicilatos (5-ASA). Essas tera-pias envolvem supressão do sistema imune por imitar corticóides, ou meca-nismos de ação desconhecidos. O uso de corticosteróide oral está associadoa efeitos adversos sérios, enquanto que imunossupressores e aminossalici-latos são apenas moderadamente eficazes. O Infliximab (um anticorpo defator de necrose antitumor monoclonal quimérica) é eficaz na CD, entretanto,seu uso está associado à presença de anticorpos, que reduzem sua eficácia.Não há tratamentos que diricionem a motilidade e anormalidades secretorasou sensação dolorosa que estão associadas com à inflamação do intestino.
As proteínas ricas em cisteína conhecidas como Prokinecitin 1(PK1) e Prokinecitin 2 (PK2), como também variantes, fragmentos e moléculasque têm atividade de PK têm sido identificadas. Essas têm mostrado contrair omúsculo liso gastrointestinal (Li, M.; Bullock, C.M.; Knauer, D.J.; Ehlert, F.J.;and Zhou, Q.Y., Mol. Pharmacol. 2001, 59, 692-698), e suprimir alimentação(Negri, L; Lattanzi, R.; Giannini, E.; De Felice, M.; Colucci, A. and Melchiorri, P.Brit. J. Pharmacol. 2004, 142, 181-191). As PK1 e PK2 atuam em ambos osreceptores, PK1 e PK2, e mudanças estruturais limitadas de regiões ricas emcisteína de C-terminal dessas PKs relacionadas são toleradas. Por exemplo,PKs quiméricas, em que os domínios de PK1 e PK2 ricos em cisteína foramtrocados entre as duas; e uma variante de junção de PK2 que incluiu uma in-serção de 21 resíduos em sua atividade de retenção do domínio de C-terminal(Bullock, CM; Li J.D.; Zhou, Q.Y.; Mol. Pharmacol. 2004, 65(3), 582-8). Umavariante e PK se liga aos receptores de neurônios sensoriais primários, e resul-ta em uma sensibilização intensa dos nociceptores periféricos para estímulostérmico e mecânico (Mollay, C; Weschelberger, C; Mignogna, G.; Negri, L;Melchiorri, P.; Barra, D.; Kreil, G.; Eur. J. Pharmacol. 1999, 374,189-196; Negri,L; Lattanzi, R.; Giannini, E.; Metere, A.; Colucci, M.; Barra, D.; Kreil, G.; Melchi-orri, P.; Brit. J. Pharmacol. 2002, 137(8), 1147-54).
O pedido de patente PCT/US2004/087054 A2 prove métodos demodulação de ácido gástrico ou secreção pepsinogênia pela administraçãode uma quantidade de agonista de receptor de Prokinecitin eficaz para alte-rar um ou mais indícios de secreção de ácido gástrico.
PK1 induz proliferação, migração e fenestração em células en-doteliais capilares derivadas de glândulas endócrinas. A expressão de PKmRNA é restrita às glândulas esteroidogênicas, ovários, testículos, adrenal eplacenta (LeCouter, J.; Kowalski, J.; Foster, J.; Hass, P., Zhang, Z.; Dillard-Telm, L., Frantz, G., Rangell, L.; DeGuzman, L; Keller, G.A.; Peale, F.; Gur-ney, A.; Hillan, K.J.; Ferrara, N. Nature 2001, 412 (6850), 877-84). Em 2002a identificação do receptor de PK1 forneceu uma nova base molecular paraa regulagem de angiogênese nas glândulas endócrinas (Masuda, Y.; Takat-su, Y.;-Terão, Y.; Kumano, S.f Ishibashi, Y.rSuenaga, M.; Abe, M.; Fukusu-mi, S.; Watanabe, T.; Shintani, Y.; Yamada, T.; Hinuma, S.; Inatomi, N.; Oh-taki, T.; Onda, H.; Fujino, M.; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002,293(1), 396-402;LeCouter, J.; Lin, R.; Ferrara, N.; Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2002, 67, 217-21). Por exemplo, a distribuição adenoviral de PK1para os testículos do camundongo resulta em uma resposta angiogênicapotente (LeCouter, J.; Lin, R.; Tejada, M.; Frantz, G.; Peale, F.; Hillan, K.J.;Ferrara, N. Proc. A/aí/. Acad. Sei. USA. 2003, 100, 2685-90). Recentemen-te, foi demonstrado que a PK1 mRNA é normalmente expressa na mucosa normal coloretal, porém é detectada nas células de câncer coloretal (Goi, T.;Fujioka, M.; Satoh, Y.; Tabata, S.; Koneri, K.; Nagano, H.; Hirono, Y.; Kata-yama, K.; Hirose, K. and Yamaguchi., Câncer Res. 2004, 64,1906-1910).
Os antagonistas de receptor de Prokinecitin 2 são úteis no tra-tamento e na prevenção de vários estados de doenças de mamíferos, porexemplo, dor visceral que está associada com IBS e IBD. Adicionalmente, osantagonistaas de receptor de PK2 são úteis para o tratamento da GERD ououtras formas de diarréia secretora. E os antagonistas de receptor de PK2são úteis para tratar o fator da angiogênese específica de câncer no intestinogrosso e nos órgãos reprodutores.
A presente invenção tem como objetivo prover antagonistas dereceptor de Prokinecitin 2. A invenção tem também como objetivo prover ummétodo de tratar ou melhorar uma condição mediada pelo receptor de Proki-necitin 2. E, é um objetivo da invenção prover uma composição farmacêuticaútil que compreenda um composto da presente invenção, útil como antago- nista de receptor de Prokinecitin 2.
Sumário da Invenção
A presente invenção é dirigida para um composto da Fórmula (I):<formula>formula see original document page 6</formula>
Fórmula (I)
em que:
Ai é hidrogênio; arila; heteroarila; C5-8Cicloalquila; ou heterocicli-la; uma vez que Ai é outro diferente de piperidin-4-ila, A/-t-butoxicarbonil- piperidin-4-ila, ou A/-metil-piperidin-3-ila; e em que os substituintes de A-i di-ferentes de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um a três substi-tuintes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste emCi-6alquila, hidróxi(Ci-6)alquila, Çi.6alcóxi, halogenio, nitro, Cvealquila halo-genada, Ci-6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, Ci- 6alquilamina, di(Ci-6alquila)amina, ciano, hidróxi, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquila)aminocarbonila, Ci-6alcóxicarbonilamina,Ci-ealquilcarbonila, Ci-6alquiltiocarbonila, formila, Ci-6alquilsulfonila, Ci.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila, Ci-6alquilaminossulfonila, e di(Ci.6alquila)aminossulfonila;
Li é -(CH2)r - ou -CH2CH2X(CH2)S-, opcionalmente substituídopor um a três substuintes independentemente selecionados a partir do grupoque consiste em Ci-6alquila, C2-6a'quenila, C2-6alquinila, e halogenio; desdeque, quando A-[ é hidrogênio, r seja maior do que ou igual a 4;r é um número inteiro de 1 a 5;
s é um número inteiro de 1 a 3;X é O ou S;
D é -P-A2; em que quando A2 é hidrogênio, P é -(CH2)4-6- , equando A2 é diferente de hidrogênio, P é -(CH2)i.2- ou -CH2CH=CH-;
A2 é hidrogênio; benzodioxalila; heteroarila diferente de piridin-2-ila não-substituída; C3-8Cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída nasposições meta e para por um a três substituintes independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogenio,Ci-6alquila halogenada, Ci.6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenila, Ci.6alquiltio, Ci-ealcóxicarbonila, amina, Ci-6alquilamina, di(Ci-6alquil)amina, ci-ano, hidróxi, nitro, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alquiltiocarbonila, aminocarbonila,Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, C|. 6alquilcarbonilamina, e um C3.6cicloalquilóxi não-fundido; em que benzodio-xalila, heteroarila, e Ca-scicloalquila são opcionalmente substituídos por um atrês substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, C^alquila halogenada, d-6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenila, Ci-ealquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, Ci-6alquilamina, dKCvealquiOamina, ciano, hidróxi, nitro, d-6alquilcarbonila, Ci.6alquiltiocarbonila, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, Ci.6alquilcarbonilamina, eC3-6Cicloalquilóxi não-fundido;
Uma vez que não mais do que dois substituintes em A2 são a-ril(Ci-6)alcóxi, fenila, ou um C3.6cicloalquilóxi não-fundido;
uma vez que quando Ai é fenila não-substituída L2é -X-i-CH(Rx)-(CRyRz)- em que Xi é NH, e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2 é outrodiferente de fenila não-substituída; fenila substituída com aril(Ci-6)alcóxi oufenila; ou fenila substituída na posição meta com ciano; e, ainda uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -
XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - em que Xi é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio,A2é outro diferente de fenila substituída com metóxi;
e, uma vez que quando A: é 3,4-dicloro-fenila e P é -CH2-, A2 éoutro diferente de fenila substituída na posição meta com trifluorometila ou trifluorometóxi;
e, ainda uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila e P é -(CH2)2 -, A2 é outro diferente de 4-metóxi-fenila;
W é N ou C(Rw); em que Rw é H ou Ci.2alquila;
L2 é um radical bivalente selecionado a partir do grupo que con- siste em
pirrolidinila ou piperidinila ligada ao anel de triazina da Fórmula(I) através de seu átomo de nitrogênio, em que a dita pirrolidinila ou piperidi-nila é substituída em um átomo de carbono por -(CH2)o-2 -;
-NH-C5-7cicloalquila-(CH2)o-2 -; de tal forma que quando C5-7cicloalquila é ciclohexila, Q é ligado à posição 2- ou cis-4- em relação à po-sição de -NH-;
-Xr(CH2)u-X2-(CH2)v-; em que u é um número inteiro de 1 a 3; e
em que v é um número inteiro de 1 a 4; desde que quando X, é uma ligaçãodireta eWé C(RW), então ué1 evé2a4;
-X2"(CH2)o-4 -; .-Xi-(CH2)2-3"X3-(CH2)2-3-;
-NH(CH2)i-4C(=0)-, uma vez que pelo menos um dentre Rb, Rc,
ou Rd é outro diferente de hidrogênio e m é 0;-NHC(=0)-(CH2)i-4-;-C(=0)NH(GRyRz)2-5-;e
-XrCH(Rx)-(CRyRz)i-5 -; de tal modo que quando X^ é uma liga-
ção direta e W é C(RW), então Rx é hidrogênio;
em que Xi é -NH-, O, S, ou uma ligação direta, de tal modo queXi é outro diferente de O quando W é N;X2é-CH=CH-; X3é O, S, NH, ou C=0;
Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou d-4alquila;e desde que L2 em qualquer ocasião, não-exceda 7 átomos decomprimento;
e ainda desde que, quando L2 é -X2-(CH2)o-4 - ou - C(=0)NH(CRyRz)2.5 -, então Rw é hidrogênio;
Qé-(O)mN(Ra)-G;emé0ou1;G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rd são independentemente hidrogênio, Ci-6alquila, C2-ealquenila, ou C3.6alquinila, em que os substituintes de Ra e Rd diferentes de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, C1-4alcóxi, flúor, amina, d^alquilamina, diCi.4alquilamina, e Ci-4alquilcarbonila;ou Ra e Rc são em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados paraformar um anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído poroxo;
Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, C^ealquenila, Ca-ealquinila, C2-6alcóxicarbonila, ou ciano; ou Rb e Rc são tomados junto com os átomos aosquais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementosopcionalmente substituído por oxo;
Rc é hidrogênio, Ci-i0alquila, C2-ioalquenila, C3-ic>alquinila, C3.ycicloalquila, adamantila, amina, Ci-6alquilamina, di(Ci.6alquil)amina, Ci.6alquilcarbonila, Ci.6alcóxicarbonila, arilcarbonila, heteroarilacarbonila, heterociclilacarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que C-i.-ioalquila, C2-alquenila, e C2-ioalquinila são opcionalmente substituídos por um a trêssubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, Ci-6alcóxi, trifluorometila, arila, heteroarila, e heterociclila; eem que qualquer arila- ou heteroarila-contendo substituintes de R°são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci.6alcóxi, halogênio, C1-6alquila fluorinatado, C-i-6alcóxi fluorinatado, Ci-6alquilcarbonila, Cv6alcóxicarbonila, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci.6alquil)aminocarbonila, d-ealcóxicarbonilamina, formila, Ci-6alquilsulfonila,Cvealquilsulfonilamino, aminossulfonila, Ci-6alquilaminossulfonila, e di(Ci-6alquil)aminossulfonila, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são emconjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anelmonocíclico de 5-8 elementos que opcionalmente inclui 1 a 2 O ou S heteroátomos dentro do anel, e o dito anel é opcionalmente substituído por oxo;
com a cláusula de que em qualquer ocasião, somente um anelopcionalmente existe entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra uma ANÁLISE MALDI-TOF de uma misturade preparação de ligando de Prokinecitin-1. A mistura inclui um produto trun-cado de resíduo de C-terminal quatro (MW= 9172), e um ligando de Prokinecitin-1 de comprimento integral (MW= 9668).
Descrição Detalhada da Invenção
Como usado aqui, os termos a seguir se destinam a ter os se-guintes significados:
"Ca^" (em que a e b são números inteiros) se refere a um radicalcontendo de a até b átomos de carbono inclusive. Por exemplo, C1-3 denotaum radical contendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono.
Com referência aos substituintes, o termo "independentemente"significa que mais de um de tais substituinte são possíveis, tais substituintespodem ser os mesmos ou diferentes um do outro. Portanto, o número deátomos de carbono designado (por exemplo, d.8) deverá se referir independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção de alquila oucicloalquila, ou à porção de alquila de um substituinte maior em que a alquilaaparece com seu prefixo raiz.
Como usado aqui a seguir, a menos que seja de mencionado deuma maneira diferente, "alquila", quer usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, se refere às cadeias de carbono lineares ou ramificadasque têm 1 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa. Otermo "alcóxi" se refere a um grupo -Oalquila substituinte, em que alquila écomo definido acima. Similarmente, os termos "alquenila" e "alquinila" sereferem às cadeias de carbono lineares ou ramificadas que têm 2 a 8 átomos de carbono, ou qualquer número dentro dessa faixa, em que uma cadeia de alquenila tem pelo menos uma ligação dupla na cadeia e uma cadeiade alquinila tem, pelo menos, uma ligação tripla na cadeia. Uma cadeia dealquila e alcóxi pode ser substituída em um átomo de carbono. Em grupossubstituintes com grupos alquila múltiplos, tais como (d-ealquil^amino-, osgrupos Ci-6alquila do dialquilamino podem ser os mesmos ou diferentes.
"Alquila halogenada" refere-se a um radical de alquila de cadeialinear ou ramificada saturada derivada pela remoção de 1 átomo de hidrogênio da alquila parente; a cadeia de alquila parente contém de 1 a 8 átomosde carbono com 1 ou mais átomos de hidrogênio substituídos por átomos dehalogênio até e incluindo a substituição de todos os átomos de hidrogêniopor halogênio. Os grupos alquila halogenados preferidos incluem alquilassubstituídas por trifluorometila e alquilas perfluorinatadas; as alquilas fluorinatadas mais preferidas incluem trifluorometila.
"Alcóxi halogenado" se refere a um radical derivado de uma alquila halogenada, radical ligado a um átomo de oxigênio com o átomo deoxigênio tendo uma valência aberta para ligação a uma estrutura parente.
O termo "cicloalquila" se refere aos anéis de hidrocarbonetomonocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente não-saturado de 3 a 20elementos de átomos de carbono (preferivelmente de 3 a 14 elementos deátomos de carbono). Exemplos de tais anéis incluem, e não são limitados a,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou adamantila. Otermo cicloalquila inclui um anel de cicloalquila fundido a um anel de benzeno (cicloalquila benzo fundida), um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos(contendo um dentre O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional)para formar uma cicloalquila heteroarila fundida.
O termo "heterociclila" se refere a um anel cíclico não aromáticode 5 a 10 elementos em que 1 a 4 elementos são nitrogênio, ou um anel cíclico não-aromático de 5 a 10 elementos em que zero, um ou dois elementossão nitrogênio e até dois elementos são oxigênio e enxofre; em que, opcionalmente, o anel contém zero, uma ou duas ligações não-saturadas. O termo heterociclila inclui um anel de heterociclila fundido a um anel de benzeno(heterociclila benzo fundida), um anel de heteroarila de 5 ou 6 elementos(contendo um dentre O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional),um anel de cicloalquila ou cicloalquenila de 5 a 7 elamentos, um anel de heterociclila de 5 a 7 elementos (a mesma definição como acima porém ausente a opção de um anel fundido adicional), ou fundido com o carbono de ligação de um anel de cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclila para formaruma porção de espiro. Em instantes, os compostos da invenção, os membros do anel de átomo de carbono que formam o anel de heterociclila estãototalmente saturados. Outros compostos da invenção podem ter um anel deheterociclila saturado parcialmente. Adicionalmente, heterociclila inclui umanel heterocíclico em ponte para formar anéis bicíclicos. Anéis de heterociclila saturados parcialmente preferidos têm de uma a duas ligações duplas.Tais compostos não são considerados como sendo totalmente aromáticos enão são referidos como compostos de heteroarila. Exemplos de grupos heterociclila incluem, e não são limitados a, pirrolinila (incluindo 2H-pirrol, 2-pirrolinila ou 3-pirrolinila), pirrolidinila,-2-imidazolinila, imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila.
O termo "arila" refere-se a um anel monocíclico aromático nãosaturado de 6 elementos de carbono ou a um anel policíclico aromático nãosaturado de 10 a 14 elementos de carbono. Exemplos de tais anéis de arilaincluem, e não são limitados a, fenila, naftalenila ou antracenila. Grupos arilapreferidos para a prática desta invenção são fenila e naftalenila.
O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromático de 5 ou 6elementos em que o anel consiste em átomos de carbono e tem pelo menosum elemento de heteroátomo. Heteroátomos apropriados incluem: nitrogênio, oxigênio ou enxofre. No caso de anéis de 5 elementos, o anel de heteroarila contém um elemento de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, em adição,pode conter até três nitrogênios adicionais. No caso de anéis de 6 elementos, o anel de heteroarila pode conter de um a três átomos de nitrogênio.Para o caso em que o anel de 6 elementos tem três nitrogênios, no máximodois átomos de nitrogênio são adjacentes. O termo heteroarila inclui um anelde heteroarila fundido a um anel de benzeno (heteroarila benzo fundida), umanel de heteroarila de 5 ou 6 elementos (contendo um dentre O, S ou N e,opcionalmente, um nitrogênio adicional), um anel de cicloalquila de 5 a 7elementos, ou um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos (como definido supra mas ausente a opção de um anel fundido adicional). Exemplos de grupos heteroarila incluem, e não são limitados a, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila; grupos heteroarila fundidos incluem indolila, isoindolila, indolinila, benzofurila, benzotienila,indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila,benzotiadiazolila, benzotriazolila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila ouquinazolinila.
O termo "arilalquila" significa um grupo alquila substituído porum grupo arila (por exemplo, benzila, fenetila). Similarmente, o termo "arilal-cóxi" indica um grupo alcóxi substituído por um grupo arila (por exemplo,benziloxi).
O termo "halogênio" se refere à flúor, cloro, bromo e iodo. Subs-tituintes que são substituídos por halogênios múltiplos são substituídos deuma maneira que prove compostos, que são estáveis.
O termo "oxo" quer usado sozinho ou como parte de um gruposubstituinte se refere a um 0= para um átomo de carbono ou de enxofre. Porexemplo, ftalimida e sacarina são exemplos de compostos com substituintesde oxo.
Sempre que o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer um de seusprefixos raiz aparecem em um nome de um substituinte (por exemplo, arilal-quila, alquilamina) ele deverá ser interpretado como incluindo aquelas limita-ções dadas acima para "alquila" e "arila." Números designados de átomosde carbono (por exemplo, CrCô) se referirão, independentemente, ao núme-ro de átomos de carbono em uma porção de alquila ou àquela porção dealquila de um substituinte maior em que a alquila aparece como seu prefixoraiz. Para alquila, e substituintes de alcóxi, os números de átomos de carbo-no designados incluem todos os elementos independentes incluídos na faixaespecificada individualmente, e todas as combinações de variações dentroda faixa especificada. Por exemplo C^e alquila incluirá metila, etila, propila,butila, pentila e hexila, individualmente, como também sub-combinações dosmesmos (por exemplo Ci-2, Ci-3, Ci-4, Ci-5,C2-6, C3-e, C4-6, C5-6, C^etc).
O termo "sujeito" como usado aqui a seguir, se refere a um ani-mal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano,que foi objeto de tratamento, observação e experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aquia seguir, significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêu-tico que faz surgir a resposta biológica ou medicinal em um sistema de teci-do, animal ou ser humano que está sendo procurada por um pesquisador,veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doençaou do distúrbio que está sendo tratado.
Como usado aqui a seguir, o termo "composição" se destina aabranger um produto que compreende os ingredientes especificados, nasquantidades especificadas, como também qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, das combinações de ingredientes especificados, emquantidades especificadas.
Como usado aqui a seguir, o termo "acila" se refere aos substituintes de alquilcarbonila.
Do princípio ao fim desta descrição, a porção terminal da cadeialateral designada é descrita primeiro, seguida pela funcionalidade adjacenteem direção ao ponto de ligação. Assim, por exemplo, um substituinte de "fenilCi-6alquilaminocarbonilCi-6alquila" se refere a um grupo da fórmula
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A presente invenção é dirigida a um composto da Fórmula (I):
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em que:
At é hidrogênio; arila; heteroarila; Cs-sCicloalquila; ou heterociclila; uma vez que Ai é diferente de piperidin-4-ila, /V-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ila, ou A/-metil-piperidin-3-ila; e em que os substituintes de A-i, diferentesde hidrogênio, são opcionalmente substituídos por um a três substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila, hidróxi(Ci-6)alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, d-ealquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, Ci-6alquilamina, di(Ci-6alquil)amina, ciano, hidróxi, aminocarbonila, d-6alquilaminocarbonila, di(d-6alquil)aminocarbonila, Ci-6alcóxicarbonilamina,Ci.6alquilcarbonila, Ci.6alquiltiocarbonila, formila, Ci-6alquilsulfonila, Ci.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila, Ci-6alquilaminossulfonila, e di(Ci.6alquil)aminossulfonila;
L1 é (CH2)r ou CH2CH2X(CH2)S , opcionalmente substituídopor um a três substituintes independentemente selecionados a partir do gru-po que consiste em Ci-6alquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, e halogênio; umavez que, quando A-i é hidrogênio, r é maior ou igual a 4;
r é um número inteiro de 1 a 5;
s é um número inteiro de 1 a 3;
X éO ou S;
D é -P-A2; em que, quando A2 é hidrogênio, P é -(CH2)4-6- , equando A2 é outro diferente de hidrogênio, Pé -(CH2)i.2- ou -CH2CH=CH-;
A2 é hidrogênio; benzodioxalila; heteroarila que é outro diferentede piridin-2-ila não-substituída; C3-sCicloalquila; ou fenila opcionalmentesubstituída, nas posições de meta e para, por um a três substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila,Ci-6alcóxi, halogênio, d-ealquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, aril(Ci.6)alcóxi, fenila, d-ealquiltio, d-6alcóxicarbonila, amina, d.6alquilamina,di(Ci-6alquil)amina, ciano, hidróxi, nitro, Ci-6alquilcarbonila, d-6alquiltiocarbonila, aminocarbonila, d-6alquilaminocarbonila, di(d-6alquil)aminocarbonila, Ci.6alquilcarbonilamina, e um C36Cicloalquilóxi não-fundido; em que benzodioxalila, heteroarila, e C3-8Cicloalquila são opcional-mente substituídos por um a três substituintes independentemente selecio-nados a partir do grupo que consiste em d-6alquila, d.6alcóxi, halogênio,d.6alquila halogenada, d.6alcóxi halogenado, aril(d-6)alcóxi, fenila, d-6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, d-ealquilamina, di(Ci-6alquil)amina, ci-ano, hidróxi, nitro, d-6alquilcarbonila, d.6alquiltiocarbonila, aminocarbonila,Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido;
uma vez que não mais do que dois substituintes em A2 são a-ril(Ci.6)alcóxi, fenila, ou um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido;
uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2é -XrCH(Rx)-(CRyRz)- em que X^ é NH, e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2é outro diferente de fenila não-substituída; fenila substituída com aril(Ci-6)alcóxi ou fenila; ou fenila substituída na posição de meta com ciano;
e ainda, uma vez que quando A-\ é fenila não-substituída e L2 é -Xi-CH(Rx)-(CRyR2)2 -- em que Xt é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogê-nio, A2 é outro diferente de fenila substituída por metóxi;
e, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila e P é -CH2-, A2 éoutro diferente de fenila substituída na posição de meta com trifluorometilaou trifluorometóxi;
e ainda, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila e P é (CH2)2 -, A2 é outro diferente de 4-metóxi-fenila;
W é N ou C(RW); em que Rw é H ou Ci-2alquila;
L2 é um radical bivalente selecionado a partir do grupo que con-siste em pirrolidinila ou piperidinila ligada ao anel triazina de Fórmula (I) a-través de seu átomo de nitrogênio, em que a dita pirrolidinila ou piperidinila ésubstituída em um átomo de carbono por -(CH2)0-2-;
-NH-C5-7Cicloalquila-(CH2)0-2 -; de tal modo que quando C5-7cicloalquila é cicloexila, Q é ligado em 2- ou cis-4-posição relativa à posiçãode -NH-;
-Xi-(CH2)u-X2-(CH2)v-; ern que u é um número inteiro de 1 a 3; eem que v é um número inteiro de 1 a 4; uma vez que quando X1 é uma liga-ção direta e W é C(RW), então ué1evé2a4;
-X2-(CH2)o-4 -;
-Xi-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3
-NH(CH2)1.4 C(=0)-, uma vez que pelo menos um dentre Rb, R°,
ou Rd é outro diferente de hidrogênio e m é 0;
-NHC(=0)-(CH2)i.4-;
-C(=0)NH(CRyRz)2.5-; e
-XrCH(Rx)-(CRyRz)i-5 -; de tal modo que quando X1 é uma liga-ção direta e W é C(RW), então, R* é hidrogênio;
em que Xi é -NH-, O, S, ou uma ligação, tal que é outro diferente de O quando WéN;
X2é-CH=CH-;X3éO, S, NH, ou C=0;
Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou Ci-4alquila;e uma vez que L2 , em nenhuma ocasião, exceda 7 átomos decomprimento; e ainda uma vez que quando L2 é -X2-(CH2)o-4 - ou -C(=0)NH(CRyRz)2.5 -, então Rw de W é hidrogênio;
Q é-(0)mN(Ra)-G; e m é 0 ou 1;G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rd são, independentemente, hidrogênio, Ci-6alquila, C2.6alquenila, ou C3-6alquinila, em que os substituintes de Ra e Rd são diferentes de hidrogênio opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi,C-i-4alcóxi, flúor, amina, C^alquilamina, diCi.4alquilamina, e Ci-4alquilcarbonila; ou Ra e Rc são, em conjunto com os átomos aos quais elesestão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcionalmente substituídos por oxo;
Rb é hidrogênio, Ci.6alquila, C2.6alquenila, C3-6alquinila, C2.ôalcóxicarbonila, ou ciano; ou, Rb e Rc são em conjunto com os átomos aosquais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementosopcionalmente substituídos por oxo;
Rc é hidrogênio, Ci-i0alquila, C2.i0alquenila, C3-i0alquinila, C3.7cicloalquila, adamantila, amina, Ci-6alquilamina, di(Ci-6alquil)amina, Ci.6alquilcarbonila, Cvealcóxicarbonila, arilcarbonila, heteroarilacarbonila, heterociclilacarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que Ci-ioalquila, C2.i0alquenila, e C2.i0alquinila são opcionalmente substituídos por um a trêssubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, Ci-6alcóxi, trifluorometila, arila, heteroarila, e heterociclila; eem que qualquer arila- ou heteroarila-contendo substituintes de Rc são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente se-lecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquila fluorinatada, d-6alcóxi fluorinatado, Ci-6alquilcarbonila, Ci.6alcóxicarbonila, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(C-|.6alquil)aminocarbonila, Ci.6alcóxicarbonilamina, formila, Ci-ealquilsulfonila,Ci-6alquilsulfonilamina, aminossulfonila, Ci-6alquilaminossulfonila, e di(d-6alquil)aminossulfonila, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são emconjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anelmonocíclico de 5 a 8 elementos que opcionalmente inclui 1 a 2 O ou S heteroátomos dentro do anel, e o dito anel é opcionalmente substituído por oxo;
com a cláusula de que, em qualquer ocasião, somente um anelopcionalmente existe entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;
e ainda, uma vez que um composto de Fórmula (I) é outro diferente de um composto em que Ai é fenila, L é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2.
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Modalidades da presente invenção incluem compostos da Fórmula (I) em que:
a) A-\ é hidrogênio; arila; heteroarila; ou Cs-scicloalquila; emque os substituintes de A-i, que não são hidrogênio, são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em Ci-6alquila, hidróxi(Ci-6)alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6a!quila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, Ci-6alquilamina, di(Ci-6alquil)amina, ciano, hidróxi,aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, Ci-6alcóxicarbonilamina, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alquiltiocarbonila, formila, Ci-6alquilsulfonila, Ci-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila, Ci-6alquilaminossulfonila, e di(Ci-6alquil)aminossulfonila;
b) At é hidrogênio; arila; heteroarila; C5-8Cicloalquila; ou heterociclila; uma vez que A-i é outro diferente de piperidin-4-ila, A/-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ila, ou A/-metil-piperidin-3-ila; e em que substituintes de Ai que não são hidrogênio são opcionalmente substituídos por um atrês substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem Ci.6alquila, hidróxi(Ci.6)alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, d-ealquilahalogenada, Ci.6alcóxi halogenado, d-ealquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina,ciano, hidróxi, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, e Ci-6alquilcarbonila;
c) - Ai é hidrogênio;-arila; heteroarila; C5-8Cicloalquila; ou he-terociclila diferente de piperidinila; em que substituintes de At que não sãohidrogênio são opcionalmente substituídos por um a três substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila,hidróxi(Ci-6)alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquila halogenada,6alcóxi hidrogenado, C-i-6alquiltio, C-i-6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi,aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, e Ci_6alquilcarbonila;
d) Ai é hidrogênio, fenila substituída, benzofuranila, furani-la, tiazolila, tiofenila, ou ciclopentila; em que substituintes de Ai que não sãohidrogênio são opcionalmente substituídos e fenila é substituída por um adois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em Ci.4alquila, Ci-4alcóxi, halogênio, nitro, C-Malquila halogenada,Ci-4alcóxi halogenado, metiltio, Ci-4alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi,aminocarbonila, e Ci-4alquilcarbonila;
e) Ai é fenila substituída, benzofuranila, tiazolila, ou tiofeni-la; em que fenila é substituída, e benzofuranila, tiazolila, e tiofenila são op-cionalmente substituídas por um a dois substituintes independentementeselecionados a partir do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, halo-gênio, nitro, Ci-4alquila halogenada, Ci-4alcóxi halogenado, metiltio, amina,ciano, e Ci-4alquilcarbonila;
f) At é fenila ou benzofuranila; em que fenila é substituídatanto na posição para ou nas posições meta e para, por um a dois substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em etila,metóxi, flúor, cloro, nitro, difluorometóxi, e metiltio;
g) Li é -(CH2)r -, opcionalmente substituído por um a trêssubstituintes, independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em Ci-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, e halogênio; desde que, quando Ai é hidrogênio, r é maior do que ou igual a 4;
h) Li é -(CH2)r -, opcionalmente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-4alquila, C2.4alquenila, e C2-4alquinila, uma vez que r é 1 a 3 quando Ai é outro diferentede hidrogênio; ou r é maior do que ou igual a 4, quando A-\ é hidrogênio;
i) Li é -(CH2)r- opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em metila e alila, uma vezque r é 1 a 3 quando Ai é outro diferente de hidrogênio;
j) Li é -CH2-opcionalmente substituído por metila ou alila;k) Pé -CH2-
I) A2 é hidrogênio, heteroarila ou outro diferente de piridin-2-ila não-substituída, C3-8Cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída nasposições meta e para por um a três substituintes, independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em d.6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio,C-i-6alquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenila, Ci-6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonila, d-6alquilcarbonilamina, e C3.6cicloalquilóxi não-fundido; em que heteroarila eoutro diferente de piridin-2-ila não-substituída e C3-8Cicloalquila são opcionalmente substituídos com por um a três substituintes independentementeselecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquila halogenada, C-|.6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenila,Ci-6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonila,Ci-6alquilcarbonilamina, e um C3-6cicloalquilóxi não-fundido;
desde que não mais do que dois substituintes em A2 são aril(Ci.6)alcóxi, fenila, ou um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido;
uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyR2)- em que X, é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2éoutro diferente de fenila não-substituída; fenila substituída por aril(Ci-6)alcóxiou fenila; ou fenila substituída na posição meta por ciano;
e ainda, uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyRz)2- em que X, é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio,A2 é outro diferente de fenila substituída por metóxi;
e, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila ePé -CH2-, A2 éoutro diferente de fenila substituída na posição meta por trifluorometila outrifluorometóxi;
e ainda, uma vez que quando A^ é 3,4-dicloro-fenila e P é -(CH2)2 -, A2 é outro diferente de4--metóxi-fenila;
além disso, quando A2 é hidrogênio, P é -(CH2)4-6- e, quando A2é outro diferente de hidrogênio, P é -(CH2)-|.2- ou -CH2CH=CH-;
m) A2 é heteroarila diferente de piridin-2-ila não-substituída,uma C3-8Cicloalquila não-fundida, ou fenila opcionalmente substituída nasposições meta e para por um a três substituintes, independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio,C1-6ealquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, Ci.6alquiltio, C^.6alcóxicarbonila, amina, hidróxi, nitro, aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonila-mina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido; em que heteroarila é outra diferen-te de ptridin-2-ila não-substituída e uma C3-8Cicloalquila não-fundida são op-cionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente se-lecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila, C1-6alcóxi, halogê-nio, Cvealquila halogenada, Ci.6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, hidróxi, nitro, aminocarbonila, d-6alquilcarbonila-mina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido; uma vez que não mais de doissubstituintes em A2 são C3-6Cicloalquilóxi não-fundido;
uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyRz)- em que Xi é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2éoutro diferente de fenila não-substituída;
e ainda, uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2é -XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - em que X, é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio,A2 é outro diferente de fenila substituída por metóxi;
e, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila, A2 é outro dife-rente de fenila substituída na posição meta por trifluorometila ou trifluorome-tóxi;
e ainda, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila e P é -(CH2)2 -, A2 é outro diferente de 4-metóxi-fenila;
n) A2 é furanila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, ou fenila opcionalmente substituída nas posições meta e para por um a três substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, halogênio, Ci-3alcóxi halogenado, Ci-3alquiltio, hidróxi,amina, aminocarbonila, Ci-3alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido; e em que furanila, piridin-3-ila, é piridin-4-ila são opcionalmentesubstituídas por um a três substituintes independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, halogênio, Ci-3alcóxihalogenado, Ci-3alquiltio, hidróxi, amina, aminocarbonila, Ci-3alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido;
uma vez que não mais de dois substituintes em A2 são C3.ecicloalquilóxi não-fundido;
uma vez que quando A, é fenila não-substituída e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyRz)- em que X-i é NH e Rx, Ry, e R2 são cada um hidrogênio, A2éoutro diferente de fenila não-substituída;
e ainda, uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -X1-CH(Rx)-(CRyRz)2 - em que Xi é NH e Rx, Ry, e R2 são cada um hidrogênio,A2 é outro diferente de fenila substituída por metóxi;
e, uma vez que quando A-i é 3,4-dicloro-fenila, A2 é outro diferente de fenila substituída na posição meta por trifluorometóxi;
o) A2 é piridin-3-ila piridin-4-ila, ou fenila opcionalmentesubstituída nas posições meta e para, por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em metila, etila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluorometóxi, difluorometóxi, hidróxi, aminocarbonila, e metilcarbonilamina; em que piridin-3-ila e piridin-4-ila são opcionalmentesubstituídas por um a dois substituintes independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em metila, etila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluorometóxi, difluorometóxi, hidróxi, aminocarbonila e metilcarbonilamina;
uma vez que, quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyR2)- em que X, é NH e Rx, Ry, e R2 são cada um hidrogênio, A2éoutro diferente de fenila não-substituída;e ainda, uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - em que Xi é NH e R\ Ry, e Rz são cada um hidrogênio,A2 é outro diferente de fenila substituída por metóxi;
e, uma vez que quando A: é 3,4-dicloro-fenila, A2 é outro dife-rente de fenila substituída na posição meta por trifluorometóxi;
p) A2 é fenila substituída, na posição para, por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em metóxi, etóxi, isopropilóxi,difluorometóxi, hidróxi, e aminocarbonila; ou A2 é piridin-3-ila ou piridin-4-ilasubstituída por metóxi;
q) W é N ou C(RW) em que RwéH;
r) L2 é um radical bivalente selecionado a partir do grupoque consiste em
-NH-C5-7Cicloalquila-(CH2)0-2 -; uma vez que, quando C5-7cicloalquila é ciclohexila, Q é ligado à posição 2- ou cis-4- em relação à posição de -NH-;
-X2-(CH2)o-4
-Xi-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3 -;
-NH(CH2)1.4 C(=0)- uma vez que pelo menos um dentre Rb, Rc,ou Rd nãoé hidrogênio eméO;
-NHC(=0)-(CH2)i-4-;
-C(=0)NH(CRyRz)2.5-;
e
-Xi-CH(Rx)-(CRyRz)i-5 -; de tal forma que, quando Xi é uma ligação direta e W é C(RW), então Rx de CH(RX) é hidrogênio;
em que X^ é -NH-, O, S, ou uma ligação direta; tal que Xi é outrodiferente de O quando W é N;
X2é-CH=CH-;
X3éO, S, NH,ouC=0;
Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou d-4alquila;
e uma vez que L2 em qualquer ocasião não-exceda 7 átomos decomprimento; e ainda uma vez que quando L2 é -X2-(CH2)0-4 - ou -C(=0)NH(CRyRz)2-5-, então Rw é hidrogênio;s) L2 é um radical bivalente selecionado a partir do grupoque consiste em
-NH-C5-6Cicloalquil-(CH2)o-2 -; uma vez que quando C5-6cicloalquila é ciclohexila, Q é ligado à posição 2- ou cis-4- em relação à posição de -NH-;
-XrCH(Rx)-(CRyR2)i .5-, em que X^ é -NH-, O, ou S e Rx, Ry, e R2são cada um hidrogênio; tanto que Xi é outro diferente de O quando W é N;
-C(=0)NH(CH2)2-;
e
-Xr(ÍRf/?-CH(Rx)CRy(R2))-; em que Xi é -NH-, e Rx e Rz são metila, e Ry é hidrogênio;
uma vez que quando L2 é -C(=0)NH(CH2)2-, então Rw é hidrogênio
t) L2 é um radical bivalente selecionado a partir do grupoque consiste em
-NH-ciclohexil-(CH2)0-2 - e Q é ligado nas posições 2- ou cismem relação à posição de -NH-;
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1 -5-; em que Xi é -NH- ou S; e Rx, Ry, e Rzsão cada um hidrogênio;e
-Xr(/?ffl-CH(Rx)CRy(Rz))-; em que Xi é -NH-, e Rx e Rz são metila, e Ry é hidrogênio;
u) L2 é um radical bivalente selecionado a partir do grupoque consiste em
-NH-ciclohexila-(CH2)0.2 - e Q é ligado à posição 2- ou cis-4- emrelação à posição de -NH-;
-X1-CH(Rx)-(CRyR2)-; em que X1 é -NH- ou S e Rx, Ry, e R2 sãocada um hidrogênio;
- Xi-(fl,fl-CH(Rx)CRy(Rz))-; em que X^ é -NH-, Rx e R2 são metiIa, e Ry é hidrogênio;
v) m é 0;
w) Ra e Rd são independentemente hidrogênio ou Ci.6alquila, em que Ci.6alquila é opcionalmente substituída por um a três substi-tuintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste emhidróxi, Ci-4alcóxi, flúor, amina, Ci-4alquilamina, diCi-4alquilamina, e Ci-4alquilcarbonila; ou Ra e Rc são, em conjunto com os átomos aos quais elessão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcional-mente substituídos por oxo;-----------
x) Ra e Rd são, independentemente, hidrogênio ou Ci-3alquila, em que C-|.3alquila é opcionalmente substituída por um a três substi-tuintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste emhidróxi, Ci.4alcóxi, flúor, amina, Ci-4alquilamina, diCi-4alquilamina, e Ci-4alquilcarbonila; ou Ra e Rc são, em conjunto com os átomos aos quais sãoligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcionalmentesubstituídos por oxo;
y) Ra e Rd são independentemente hidrogênio, metila ouetila; ou Ra e Rc são, em conjunto com os átomos aos quais são ligados paraformar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcionalmente substituídospor oxo;
z) Ra e Rd são independentemente hidrogênio, metila ou etila;
aa) Rb é hidrogênio, d^alquila, C2-6alcóxicarbonila, ou cia-no; ou, Rb e Rc são, em conjunto com os átomos aos quais são ligados paraformar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcionalmente substituídosporoxo;
bb) Rb é hidrogênio ou d.4alquila; ou, Rb e Rc são, em con-junto com os átomos aos quais são ligados para formar um anel monocíclicode 5-8 elementos, opcionalmente substituídos por oxo;
cc) Rb é hidrogênio
dd) Rc é hidrogênio, Ci--i0alquila, C2-ioalquenila, C3-7cicloalquila, adamantila, amina, arilcarbonila, arila, heteroarila, ou heteroci-clila; em que Ci-ioalquila é opcionalmente substituída por um a dois substitu-intes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-4alcóxi, trifluorometila, arila, heteroarila, e heterociclila; e em que qualquerarila- ou heteroarila- contendo substituintes de Rc é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci.6alquila fluorinada, Ci-6alcóxi fluorinado, Ci.6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, nitro, metilthio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são, em conjunto com os átomos aos quaissão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos que opcionalmente inclui 1 a 2 O ou S heteroátomos dentro do anel, e que o dito éopcionalmente substituído por oxo;
ee) Rc é hidrogênio, Ci.6alquila, C2-6alquenila, C3.7cicloalquila, adamantila, heterociclila, arilcarbonila, fenila, ou heteroarila; emque Ci.6alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em d.3alcóxi,trifluorometila, fenila, heteroarila, e heterociclila; e em quê qualquer arila-,fenila-, ou heteroarila, que contêm substituintes de Rc, é opcionalmentesubstituída por um a três substituintes independentemente selecionados apartir do grupo que consiste em Ci-6alquila, d-ealcóxi, halogênio, d-ealquilafluorinada, Ci-6alcóxi fluorinado, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, nitro,metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são, em conjunto com os átomos aosquais são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos, e emque o dito anel é opcionalmente substituído por oxo;
ff) Rc é hidrogênio, d-ealquila, d-ealquenila, C3-7cicloalquila, heterociclila, fenilcarbonila, fenila, ou heteroarila; em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independen-temente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-3alçóxi, fenila,piridinila, furanila, e tetrahidrofuranila; e em que qualquer fenila- ou heteroarila- contendo substituintes de Rc é opcionalmente substituída por um a doissubstituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, cloro, flúor, bromo, Ci.3alcóxi fluorinado, nitro,metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomados em conjunto com os átomos aos quais são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos;
gg) Rc é hidrogênio, d^alquila, C2-4alquenila, ciclohexila, fe-nilcarbonila, fenila, pirimidinila, furanila, benzo[1,3]dioxolila, ou piridinila; emque Ci-4alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-3alcóxi,fenila, piridinila, furanila, e tetrahidrofuranila; e em que qualquer fenila ouheteroarila- contendo substituintes de Rc é opcionalmente substituída por uma dois substiíuintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, cloro, flúor, bromo, Ci-3alcóxi fluorinado,nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomados em conjunto com osátomos aos quais são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos;
hh) Rc é hidrogênio, Ci-4alquila, C^alquenila, ciclohexila, fe-nilcarbonila, fenila, pirimidinila, furanil, benzo[1,3]dioxolila, ou piridinila; emque C^alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em metóxi, feni-la, piridinila, furanila, e tetrahidrofuranila; e em que qualquer fenila- ou hete-roarila- contendo substituintes de Rc é opcionalmente substituída por um adois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em Ci.3alquila, d-3alcóxi, cloro, flúor, bromo, trifluorometóxi, nitro,hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomados em conjunto com os átomos aosquais são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos;
com a cláusula de que, em qualquer ocasião, somente um anelopcionalmente existe entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;
e combinações de a) até hh) acima.
Um aspecto da presente invenção é dirigido para as composi-ções que compreendem um composto da Fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 27</formula>em que:
A-i é hidrogênio; arila; heteroarila; C5-8Cicloalquila; ou heterociclila uma vez que A-i é outro diferente de piperidin-4-ila, /V-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ila, ou A/-metil-piperidin-3-ila; e em que substituintes de Ai diferentes de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um a três substitu-—intesHndependentemente selecionados a-partir-do grupo que consiste emCi-6alquila, hidróxKC^alquila, d^alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquila halogenada, Ci.6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, aminocarbonila, Ci.6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, e Ci.6alquilcarbonila;
U é -(CH2)r- opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci.6alquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, e halogênio; desde que, quando Ai éhidrogênio, r é maior do que ou igual a 4;
r é um número inteiro de 1 a 5;
P é -(CH2)4-6- quando A2 é hidrogênio; e P é -(CH2)i-2 - ou -CH2CH=CH- quando A2 é outro diferente de hidrogênio;
A2 é hidrogênio, heteroarila diferente de piridin-2-ila não-substituída, C3-8Cicloalquila, ou fenila, opcionalmente substituídas nas posições meta e para, por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-ôalquila halogenada, C-i-6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenila, Ci.6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonila, C-i-6alquilcarbonilamina, um C3-6cicloalquilóxi não-fundido; em que heteroarila éoutro diferente de piridin-2-ila não-substituída e C3-8Cicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio,Ci-6alquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, aril(Ci^)alcóxi, fenila, Ci.ealquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonila, d.6alquilcarbonilamina, e um C3-6cicloalquilóxi não-fundido;
uma vez que não mais do que dois substituintes em A2 são aril(Ci-6)alcóxi, fenila, ou um C3-6Cicloalquilóxi não-fundida;uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyR2)- em que X1 é NH, e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2é outro diferente de fenila não-substituída; fenila substituída com aril(Ci-6)alcóxi ou fenila; ou fenila substituída na posição meta por ciano;
e ainda, uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é X1--CH(Rx),(CRyRz)2-, em-que-X! é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um, hidrogê-nio, A2é outro diferente de fenila substituída por metóxi;
e, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila e P é -CH2-, A2 éoutro diferente de fenila substituída na posição meta por trifluorometila outrifluorometóxi
e ainda, uma vez que quando A, é 3,4-dicloro-fenila e Pé-(CH2)2 -, A2 é outro diferente de 4-metóxi-fenila;
W é N ou CH;
L2 é um radical bivalente selecionado a partir do grupo que consiste em
-NH-C5-7Cicloalquila-(CH2)0-2 -; uma vez que quando C5-ycicloalquila é ciclohexila, Q é ligado na posição 2- ou cis-4- em relação àposição de -NH-;
-X2-(CH2)o-4 -;
-Xi-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3 -;
-NH(CH2)i-4 C(=0)- uma vez que pelo menos um dentre Rb, Rc,ou Rd não é hidrogênio e m é 0;
-NHC(=OMCH2)i-4-;.
-C(=0)NH(CRyRz)2.5-;
e
-XrCH(Rx)-(CRyR2)i.5-; tal como quando Xi é uma ligação diretae W é C(RW), então Rx de CH(RX) é hidrogênio;
em que Xi é -NH-, O, S, ou uma ligação direta; tal que X: é outrodiferente de O quando W é N;
X2 é-CH=CH-;
X3 é O, S, NH, ou C=0;
Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou Ci-4alquila;e uma vez que L2 em qualquer ocasião não-exceda 7 átomos decomprimento;
e ainda uma vez que quando L2 é -X2-(CH2)o-4 - ou -C(=0)NH(CRyRz)2-5-, então Rw é hidrogênio;m é 0 ou 1;G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rd são, independentemente, hidrogênio ou Ci-6alquila, emque d-ealquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, Ci-4alcóxi, flúor, amina, C^alquilamina, diCi-4alquilamina, e Ci-4alquilcarbonila;ou Ra e Rc são, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligadospara formar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcionalmente substituídos por oxo;
Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, C2-6alcóxicarbonila, ou ciano; ou, Rbe R° são, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcionalmente substituídos poroxo;
Rc é hidrogênio, Ci-i0alquila, C2--i0alquenila, C3-7Cicloalquila, adamantila, amina, arilcarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que Ci-i0alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-4alcóxi, trifluorometila, arila, heteroarila, e heterociclila; e em que qualquer arila- ou heteroarila- contendo substituintes de Rc são opcionalmente substituídas por uma três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquila fluorinada, Ci-6alcóxi fluorinado, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd , em conjunto cornos átomos aos quais eles estãoligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos que opcionalmente incluem 1 a 2 O ou S heteroátomos dentro do anel, e o dito anel é opcionalmente substituído por oxo;
com a cláusula de que em qualquer ocasião, somente um anelopcionalmente existe entre Ra e Rb, Rb e R°, ou Rc e Rd;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto adicional da presente invenção é dirigido para umcomposto da Fórmula Ia em que:
Ai é hidrogênio; arila; heteroarila; C5-8Cicloalquila; ou heterociclila diferente de piperidinila; em que substituintes de Ai diferentes de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila, hidróxi(Ci.6)alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquila halogenada, Ci-6alcóxihalogenado, C1.6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, e Ci-6alquilcarbonila;
Li é -(CH2)r- opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em d^alquila, C2-4alquenila, e C2.4alquinila; uma vez que r é 1 a 3 quando Ai é outro diferente de hidrogênio;ou r é 4 ou 5 quando Ai é hidrogênio;
P é -CH2-;
A2 é furanila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, ou fenila opcionalmentesubstituída nas posições meta e para, por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, halogênio, C^alcóxi halogenado, Ci-3alquiltio, hidróxi, amina, aminocarbonila, Ci-3alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido; eem que furanila, piridin-3-ila, e piridin-4-ila são opcionalmente substituídaspor um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-4alquila, C-i-4alcóxi, halogênio, Ci-3alcóxi halogenado,Ci-3alquiltio, hidróxi, amina, aminocarbonila, Ci-3alquilcarbonilamina, e umC3-6Cicloalquilóxi não-fundido;
uma vez que não mais do que dois substituintes em A2 são C3.6cicloalquilóxi não-fundidos;
uma vez que quando A-i é fenila não-substituída e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyRz)- em que Xi é NH, e Rx, Ry e Rz são cada um hidrogênio, A2éoutro diferente de fenila não-substituída;e ainda, uma vez que quando A1 é fenila não-substituída e L2 é -Xi-CH(R*)-(CRyRz)2 - em que X1 é NH e Rx, Ry e Rz são cada um hidrogênio,A2 é outro diferente de fenila substituída com metóxi;
e, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila, A2 é outro diferente de fenila substituída na posição meta por trifluorometóxi;
Wé Nou CH;
L2 é um radical bivalente selecionado a partir do grupo que consiste em -NH-C5-6Cicloalquila-(CH2)o-2 -; uma vez que quando C5-6Cicloalquilaé ciclohexila, Q é ligado à posição 2- ou cis-4- em relação à posição de -NH-;
-Xi-CH(Rx)-(CRyRz)i -5-, em que X^ é -NH-, O, ou S; e Rx, Ry e R2são cada um hidrogênio; de tal forma que X^ é outro diferente de O quandoW é N;
-C(=0)NH(CH2)2-;e
-X!-(fí,fí-CH(Rx)CRy(Rz))-; em que X1é-NH-,eRxeRz são metila, e Ry é hidrogênio;
uma vez que quando L2 é -C(=0)NH(CH2)2-, então Rw é hidrogênio;
méOoul; G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rd são, independentemente, hidrogênio ou Ci-3alquila, emque Ci-3alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, d-4alcóxi, flúor, amina, C1.4alquilamina, diCi-4alquilamina, e C-i-4alquilcarbonila;ou Ra e Rc são, em conjunto com os átomos aos queis eles são ligados paraformar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcionalmente substituídospor oxo;
Rb é hidrogênio ou d^alquila; ou, Rbe R° são, em conjunto comos átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5- 8 elementos, opcionalmente substituídos por oxo;
Rc é hidrogênio, Ci-6alquila, C2.6alquenila, C3-7Cicloalquila, adamantila, heterociclila, arilcarbonila, fenila, ou heteroarila; em que Ci-6alquila éopcionalmente substituída por um a dois substituintes independentementeselecionados a partir do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, trifluorometila,fenila, heteroarila, e heterociclila; e em que qualquer arila-, fenila-, ou heteroarila contendo substituintes de Rc é opcionalmente substituída por um atrês substituintes, independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxir halogênio, Ci-6alquila fluorinada, Ci-6alcóxi fluorinado, Ci.6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são, em conjunto com os átomos aos queis elessão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcionalmente substituídos por oxo;
com a cláusula de que, em qualquer ocasião, somente um anelopcionalmente existe entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto adicional da presente invenção é dirigido a umcomposto da Fórmula Ia em que:
A1 é fenila substituída, benzofuranila, tiazolila, ou tiofenila; emque fenila é substituída por, e benzofuranila, tiazolila, e tiofenila são opcio-nalmente substituídas por, um a dois substituintes independentemente sele-cionados a partir do grupo que consiste em Ci-4alquila, C1.4alcóxi, halogênio,nitro, d^alquila halogenada, Ci-4alcóxi halogenado, metiltio, amina, ciano, eCi-4alquilcarbonila;
Li é -(CH2)r- opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em metila e alila, e r é 1 a 3;
P é -CH2-;
A2 é piridin-3-ila, piridin-4-ila, ou fenila opcionalmente substituí-das nas posições meta para, por um ou dois substituintes independentemen-te selecionados a partir do grupo que consiste em metila, etila, metóxi, etóxi,isopropilóxi, trifluorometóxi, difluorometóxi, hidróxi, aminocarbonila, e metil-carbonilamina; em que piridin-3-ila e piridin-4-ila são opcionalmente substitu-ídos por um a dois substituintes, independentemente selecionados a partirdo grupo que consiste em metila, etila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluorome-tóxi, difluorometóxi, hidróxi, aminocarbonila, e metilcarbonilamina; uma vezque quando Ai é 3,4-dicloro-fenila, A2 é outro diferente de fenila substituídana posição meta por trifluorometóxi;W é N ou CH;
L2 é um radical bivalente selecionado a partir do grupo que consiste em
-NH-ciclohexil-(CH2)o-2 - e Q é ligado à posição 2- ou cis-4- emrelação à posição de -NH-;
-XrCH(Rx)-(CRyRz)i .5-; em que Xi é -NH- ou S; e Rx, Ry e Rzsão, cada um, hidrogênio;
e
- Xr(fl,fl-CH(Rx)CRy(Rz))-; em que Xi is -NH-, e Rx e Rzsão metila, a Ry é hidrogênio;m é 0;
G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rd são, independentemente, hidrogênio, metila ou etila; ouRa e Rc são, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles são ligadospara formar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcionalmente substituídos por oxo;
Rb é hidrogênio;
Rc é hidrogênio, Ci-6alquila, C2-6alquenila, C3-7Cicloalquila, heterociclila, fenilcarbonila, fenila, ou heteroarila; em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, fenila, piridinila, furanila, etetrahidrofuranila; e em que qualquer fenil- ou heteroarila- contendo substituintes de Rcé opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, cloro, flúor, bromo, Ci-3alcóxi fluorinado, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são tomados em conjunto com os átomos aos quais eles sãoligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos;
com a cláusula de que, em qualquer ocasião, somente um anelopcionalmente existe entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Outro aspecto da presente invenção é dirigido a um compostoda Fórmula Iaem que:
At é fenila ou benzofuranila; em que fenila é substituída na posição 4-, ou nas posições 3 e 4-, por um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em etila, metóxi, flúor,cloro, nitro, difluorometóxi, e metiltio;
I_t é -CH2- opcionalmente substituído por metila ou alila;P é -
CH2-;
A2 é fenila substituída na posição para, por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em metóxi, etóxi, isopropilóxi, difluorometóxi, hidróxi, e aminocarbonila; ou A2é piridin-3-ila ou piridin-4-ila substituída por metóxi;
WéNouCH;
L2 é um radical bivalente selecionado a partir do grupo que consiste em
-NH-ciclohexil-(CH2)0-2 - e Q é ligado à posição 2- ou cis-4- emrelação à posição de -NH-;
-XrCH(Rx)-(CRyRz)-; em que X1 é -NH- ou S e Rx, Ry e Rz são,cada um, hidrogênio;
e
-Xr(/?,fl-CH(Rx)CRy(Rz))-; em que X^ é -NH-, Rx e Rz são metila,e Ry é hidrogênio;
m é 0;
G é -C(=NRb)NRcRd;
Ra e Rd são, independentemente, hidrogênio, metila ou etila;Rb é hidrogênio;
Rc é hidrogênio, Ci-4alquila, C2-4alquenila, ciclohexila, fenilcarbonila, fenila, pirimidinila, furanila, benzo[1,3]dioxolila, ou piridinila; em queC-Malquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes indepen-cientemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, feni-la, piridinila, furanila, e tetrahidrofuranila; e em que qualquer fenila- ou hete-roarila- contendo substituintes de Rc é opcionalmente substituída por um adois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste em Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, cloro, flúor, bromo, d-aalcóxi fluorinado,nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são tomados em conjunto com osátomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8elementos;
e enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, solvatos, e saisdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Outro aspecto da presente invenção é dirigido para os compos-tos da Fórmula (I) na Tabela 1, em que Ai, Li, D, W, L2, e Q são como defi-nido na presente invenção.
Tabela 1 (13 parte)
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table> Os compostos da presente invenção podem também estar pre-sentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para o uso na medi-cina, os sais dos compostos desta invenção se referem aos "sais farmaceu-ticamente aceitáveis" não tóxicos (Ref. International J. Pharm., 1986, 33,201-217; J. Pharm.Sei., 1997 (Jan), 66, 1,1). Outros sais bem conhecidospor aquelas pessoas versadas na técnica podem, portanto ser úteis na pre-paração dos compostos de acordo com esta invenção ou de seus sais far-maceuticamente aceitáveis. Os ácidos orgânicos ou inorgânicos representa-tivos incluem, mas não são limitados a, ácido clorídrico, bromídrico, iodídri-co, perelórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiônico, glicólico, lácti-co, suecínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandéli-co, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, oxálico,pamóico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclohexanossulfâmico,saliciláico, sacarínico, ou trifluoracético. Bases orgânicas ou inorgânicas re-presentativas incluem, mas não são limitadas a, sais básicos ou catiônicos-tais como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina,meglumina, procaína, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacosdos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivadosfuncionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo nocomposto exigido. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção,o termo "administração" deve abranger o tratamento de vários distúrbiosdescritos com o composto especificamente descrito ou com um compostoque pode ser especificamente descrito, mas que converte ao composto es-pecificado in vivo após a administração ao paciente. Os procedimentos con-vencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármaco ade-quados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bund-gaard, Elsevier, 1985.
Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo me-nos um centro quiral, eles podem, conseqüentemente, existir como enantiô-meros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles po-dem existir adicionalmente como distereômeros. Deve-se entender que to-dos tais isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopoda presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para oscompostos podem existir como polimorfos e, como tais, pretende-se que es-tejam incluídos na presente invenção. Em adição, alguns dos compostospodem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicoscomuns, e tais solvatos pretendem estar abrangidos dentro do escopo destainvenção.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordocom a invenção dão origem à mistura de estereoisômeros, estes isômerospodem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografiapreparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racêmica, duenantiômeros individuais podem ser preparados ou por síntese enantioespe-cífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser decompos-tos em seus enantiômeros componentes por técnicas padrão, tais como aformação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido opti-camente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido por cristalização fracional e regeneração da baselivre. Os compostos podem também ser decompostos pela formação de és-teres diastereoméricos ou amidas, seguidos por separação cromatográfica eremoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser de-compostos usando uma coluna de HPLC quiral.
Durante qualquer um dos processos para a preparação doscompostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável prote-ger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas emquestão. Isto pode ser alcançado por meio de grupos de proteção conven-cionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Che-mistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Osgrupos de proteção podem ser removidos em um estágio subseqüente u-sando métodos conhecidos na técnica.
Muito embora os compostos da presente invenção (incluindoseus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente acei-táveis) possam ser administrados sozinhos, eles serão geralmente adminis-trados em mistura com um veículo farmacêutico, excipiente, ou diluente se-lecionado com relação à via de administração pretendida e a prática farma-cêutica ou veterinária padrão. Portanto, a presente invenção é direcionadaàs composições farmacêuticas ou veterinárias compreendendo compostosda Fórmula (I) e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuti-camente aceitáveis.
Por meio de exemplo, nas composições farmacêuticas ou vete-rinárias da presente invenção, os compostos da presente invenção podemser misturados com qualquer aglutinante(s), lubrificante(s), agente de sus-pensão(s), agente de revestimento(s), e/ou agente de solubilização(s).Comprimidos ou cápsulas dos compostos podem ser adminis-trados em uma forma única ou dois ou mais de cada vez, como apropriado.É também possível administrar os compostos em formulações de liberaçãosustentada.
Alternativamente, os compostos da Fórmula geral (I) podem seradministrados por inalação ou na forma de um supositório ou pessário oueles podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução,creme, ungüento ou pó para pulverização. Um meio de administração trans-dérmica alternativo é pelo uso de um emplastro para a pele. Por exemplo,eles podem ser incorporados em um creme que consiste em uma emulsãoaquosa de polietileno glicóis ou parafina líquida. Eles podem também serincorporados, a uma concentração dentre 1 e 10% em peso, em um ungüen-to que consiste em uma cera branca ou base de parafina macia branca juntocom tais estabilizantes e conservantes, como pode ser exigido.
Para algumas aplicações, preferivelmente as composições sãoadministradas oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes taiscomo amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos tanto sozinhos quanto emmistura com excipientes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensõescontendo agentes de flavorização ou coloração.
As composições (assim como os compostos sozinhos) podemser também injetadas parenteralmente, por exemplo, intracavernosamente,intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Neste caso, ascomposições irão compreender um veículo ou diluente adequado.
Para a administração parenteral, as composições são melhorusadas na forma de uma solução aquosa estéril, a qual pode conter outrassubstâncias, por exemplo, sais ou monossacarídeos suficientes para tornar asolução isotônica com sangue.
Para a administração bucal ou sublingual, as composições po-dem ser administradas na forma de comprimidos ou losangos, os quais po-dem ser formulados de uma maneira convencional.
Por meio de exemplo adicional, as composições farmacêuticasou veterinárias, que contêm um ou mais dos compostos da invenção descri-tos aqui a seguir como o ingrediente ativo, podem ser preparadas pela mis-turação íntima do composto, ou compostos, com um veículo farmacêutico deacordo com as técnicas farmacêuticas de formação de compostos conven-cionais. O veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendoda via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral). Assim, pa-rapreparações orais líquidas tais como suspensões, elixires e soluções, veí-culos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentesflavorizantes, conservantes, estabilizantes, agentes de coloração e os simila-res; para as preparações orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimi-dos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes,agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegraçãoe os similares. As preparações orais sólidas podem também ser revestidascom substâncias tais como açúcares ou ser entericamente revestidas demodo a modular o principal sítio de absorção. Para a administração parente-ral, o veículo irá geralmente consistir em água estéril e outros ingredientespodem ser administrados para aumentar a solubilização ou conservação. Assuspensões ou soluções injetáveis podem também ser preparadas utilizandoveículos aquosos junto com aditivos apropriados.
Vantojosamente, os compostos da presente invenção podem seradministrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Alémdisso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados naforma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados,ou por meio de emplastros para a pele transdérmicos bem conhecidos poraquelas pessoas versadas na técnica. Para ser administrada na forma deum sistema de distribuição transdérmico, a dosagem de administração será,com certeza, contínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosa-gem.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz para o uso dos presen-tes compostos ou uma composição farmacêutica dos mesmos compreendeuma faixa de dose de cerca de 0,001 mg a cerca de 1,000 mg, em particularde cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg ou, mais particularmente de cerca de1 mg a cerca de 250 mg de ingrediente ativo por dia para um ser humanomédio (70 kg).
Para a administração oral, uma composição farmacêutica é pre-ferivelmente fornecida na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramasdoingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a sertratado.
É também aparente às pessoas versadas na técnica que a doseterapeuticamente eficaz para os compostos ativos da invenção ou uma com-posição farmacêutica dos mesmos irá variar de acordo com o efeito deseja-do. Portanto, dosagens ótimas a serem administradas podem ser pronta-mente determinadas e irão variar com o composto particular usado, o modode administração, a resistência da preparação, e o avanço da condição dadoença. Além disso, os fatores associados com o sujeito particular sendotratado, incluindo a idade do sujeito, o peso, a dieta e o tempo de adminis-tração, irão resultar na necessidade de ajustar a dose a um nível terapêuticoapropriado. As dosagens acima são, portanto, exemplares do caso médio.Podem existir, com certeza, casos individuais, onde faixas de dosagem mai-ores ou menores são merecidas, e tais estão dentro do escopo desta invenção.
Os compostos desta invenção podem ser administrados emqualquer uma das composições e regimes de dosagem anteriores ou pormeio daquelas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técni-ca toda vez que o uso dos compostos da invenção como antagonistas dereceptor de Prokineticin é exigido por um indivíduo em necessidade domesmo.
A invenção também prove um pacote ou kit farmacêutico ou ve-terinário compreendendo um ou mais recipientes enchidos com um ou maisdos ingredientes das composições farmacêuticas ou veterinárias da inven-ção. Opcionalmente associado com tal recipiente(s) pode estar um aviso naforma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, usoou venda de produtos biológicos ou farmacêuticos, cujo aviso reflete a apro-vação pela agência à fabricação, uso ou venda para administração humana.
Como antagonistas de um receptor de Prokineticin 2, os compostos da Fórmula (I) são úteis nos métodos para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um mamífero cuja doença ou condiçãoé afetada pelo antagonismo de um ou mais receptores de Prokineticin 2.Tais-métodos compreendem a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal ou solvato da Fórmula (I). Os compostos da Fórmula (I) são úteis nos métodos para a prevenção ou tratamento de doençasgastrointestinais (Gl), cânceres do trato Gl e órgãos reprodutores, e dor. Osexemplos de doenças gastrointestinais a estarem dentro do escopo da presente invenção incluem, mas não são limitados a: síndrome do intestino irritável (IBS, incluindo com predominância de diarréia, assim como formas alternantes de diarréia / constipação de IBS), doença do intestino inflamatória(IBD, incluindo colite ulcerativa, e doença de Crohn), e GERD e distúrbios desecreção do intestino induzidos por patógenos. Os exemplos de cânceresdentro de escopo da presente invenção incluem, mas não são limitados a,câncer testicular, câncer ovariano, carcinoma de célula de Leidig, e cânceresdo intestino delgado e grosso. Um exemplo de dor a ser coberto dentro doescopo da presente invenção, é, mas não é restrito a, hiperalgesia visceralfreqüentemente associada a IBS e IBD.
Embora a presente invenção compreenda as composições compreendendo um ou mais dos compostos da Fórmula (I), a presente invençãotambém compreende as composições compreendendo os intermediáriosusados na fabricação dos compostos da Fórmula (I).
Os nomes IUPAC representativos para os compostos da presente invenção foram derivados usando o programa de sofware de nomenclatura ACD/LABS SOFTWARE® Index Name Pro Version 4.5 fornecido por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada.
As abreviações usadas no presente relatório descritivo, particularmente nos esquemas e nos exemplos, são como a seguir:
Boc = terc-butoxicarbonilaBuLi = n-butil-lítio
Cpd ou
Cmpd = composto
d = dia / dias
DCM = diclorometano
DIAD = azodicarboxilato de diisopropila
DIPEA
ou DIEA = diisopropiletilamina
DMEM = Meio Eagle Modificado por Dulbecco
DMF = /V,A/-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDCI = Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etila
EtOH = etanol
h = hora/horas
HBTU hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-/V,/\/,/\/,,/\/-tetrametilurônio
LDA = diisopropiamida de lítio
M = molar
MeCN = acetonitrila
MeOH = metanol
min = minutos
NaOMe = metóxido de sódio
PiBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio
rt/RT = temperatura ambiente
TF = tetrahidrofurano
TFA = ácido trifluoroacético
Esquemas Gerais
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos abaixo esão ilustrados nos esquemas que seguem. Entende-se que os materiais departida e os reagentes usados nos esquemas a seguir são ou comercialmen-te disponíveis ou preparados pelos métodos conhecidos pelas pessoas ver-sadas na técnica. Como os esquemas são uma ilustração, a invenção nãodeve ser construída como sendo limitada pelas reações químicas e condi-ções expressadas.
O esquema A ilustra a-síntese geral dos- compostos da presenteinvenção em que L2 é outro que não -NHC(=0)-(C2)i-4 , C(=O)NH(CRiRz)2-5-, e-X2-(C2)o-4-. No esquema A, Xi de L2 é NH. Um composto defórmula A1 pode ser metilado com um agente de metilação tal como iodetode metila em um solvente polar tal como metanol para dar um composto defórmula A2. Um composto de fórmula A2 pode ser condensado com um iso-cianato apropriadamente substituído tal como isocianato de N-clorocarbonilana presença de amina terciária em excesso tal como diisopropiletilamina pa-ra dar uma triazina de fórmula A3.
Esquema A
<formula>formula see original document page 56</formula>Um composto de fórmula A3 pode ser alquilado com um composto de fórmula A4, em que LGi é um grupo de saída, usando químicaconvencional conhecida por alguém versado na técnica. Por exemplo, quando LGi é um grupo hidróxi, o composto A4 pode ser acoplado com o composto A3 com a ajuda de um agente de acoplamento tal como DIAD na presença de trifenilfosfina em um solvente polar não alcoólico tal como THF oucloreto de metileno. Alternativamente, , LGi pode ser um halogeneto, tosilato, ou similar tal como LGi é deslocado pela porção amina de um compostode A3 para dar um composto de fórmula A5.
Um composto de fórmula A5 pode ser ainda elaborado porsubstituição nucleofílica com um composto de fórmula A6 (em que Xi é NH em é zero) para prover um composto de fórmula A7. Alguém versado na técnica irá reconhecer que quando L2 é assimétrico, um grupo de proteção denitrogênio pode ser necessário para evitar reações de competição. Um substituinte G de Fórmula (I) pode ser instalado pelo tratamento do terminal amina de um composto de fórmula A7 com uma amidina ativada de fórmula A8em que LG2 é um grupo de saída tal como um halogeneto, um alcóxido, umimidazol ou pirazol, um alcóxido ativado, ou similar, para dar o composto IAde Fórmula (I) em que m é zero. Alternativamente, quando m é igual a um,um substituinte óxi-guanidina pode ser incorporado pelo tratamento de umcomposto de fórmula A7 com um composto de fórmula A9 para formar umcomposto (l)A de Fórmula (I) em que m é um.
O esquema B ilustra a síntese geral dos compostos da presente invenção em que L2 é -NHC(=0)-(C2)i-4-. Um composto de fórmula A5pode ser convertido em sua amina correspondente pelo tratamento com amônia, ou outra fonte de amônia tal como hidróxido, para dar um compostode fórmula B1. O grupo amina de um composto B1 pode ser acilado usandoquímica convencional com um composto de fórmula B2, em que LG3 é umgrupo de saída tal como um halogeneto quando B2 ié um cloreto ácido, umgrupo hidróxi quando B2 é um ácido carboxílico, um alquilcarboxilato quandoB2 é um anidrido, ou um imidazol quando B2 é um acilimidazol. Alternativa-mente, B2 pode ser um éster ativado ou similar. O substituinte K de compos-tos de fórmula B2 é ou um grupo de saída LGi como definido aqui a seguir,ou K é um grupo amina substituído por Ra protegido com um grupo de proteção amina apropriado (PG).
<formula>formula see original document page 58</formula>
Para preparar um composto de fórmula B4, um composto defórmula B3 pode ser ou desprotegido com N (quando K é -NRa(PG)) usandoreagentes e métodos conhecidos por aquele versado na técnica, ou pode sersubmetido a um deslocamento nucleofílico com amina H2NRa (quando K éum LGi). A amina resultante de fórmula B4 pode a seguir ser tratada comuma amidina ativada de fórmula A8 para dar um composto (l)B de Fórmula
<formula>formula see original document page 58</formula>
O esquema C descreve a síntese geral dos compostos da pre-sente invenção em que Xi de L2 é uma ligação direta e L2 é qualquer umdaqueles que contêm X^. Um composto de fórmula C1 pode ser condensadocom um isocianato de fórmula C2 para dar um composto de fórmula C3 que,mediante aquecimento, fornece uma triazina de fórmula C4. O grupo aminade um composto de fórmula C4 pode ser apropriadamente substituído usan-do um agente de alquilação de fórmula C5 para fornecer um composto defórmula C6. Um substituinte G pode ser introduzido em um composto defórmula C6 usando os métodos descritos aqui a seguir para prover um com-posto (l)C de Fórmula (I).
Esquema C
<formula>formula see original document page 59</formula>
O esquema D ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção em que W é C(RW), L2 é outro que não -NHC(=0)-(C2)i-4- ou -C^OJNHÍCFTR2)^-, e de L2 é NH, O, ou S. Um composto de fórmula D1pode ser consado com um composto de fórmula D2 com aquecimento, (emque LG2 é Ci-4alcóxi, cloro, ou similar) para formar um composto de fórmulaD3. Um composto de fórmula D3 pode ser a seguir tratado com oxicloreto defósforo, PCI5, ou similar e aquecimento para fornecer um composto de fórmula D4; alternativamente, o análogo de bromo pode ser usado na seqüência sintética, que é preparada a partir de D3 usando oxibrometo de fósforoem lugar de oxicloreto de fósforo. Um composto de fórmula C5 pode ser usado para instalar -P-A2 por meio de procedimentos de alquilação convencionais. Um composto de fórmula D5 pode ser elaborado por meio de umdeslocamento nucleofílico do cloreto ou brometo com um composto de Fórmula D5a (em que X1 é NH, O, ou S) para fornecer um composto de fórmulaD6. ainda a elaboração usando a química descrita aqui a seguir pode serempregada para prover o composto (l)D de Fórmula (I).
Esquema D
<formula>formula see original document page 60</formula>
O esquema E ilustra a síntese geral de compostos da presenteinvenção em que W é C(RW) e L2 é -NHC(=0)-(C2)i-4-. Um composto de fór-mula D5 pode ser tratado com amônia ou outra fonte de amônia tal comohidróxido de amônio para fornecer o composto amina correspondente defórmula E1. O grupo amina pode ser acilado com um composto de fórmulaB2 e ainda elaborado em um composto (l)E de Fórmula (I) usando os méto-dos descritos aqui a seguir.
Esquema E
<formula>formula see original document page 60</formula>
O esquema F ilustra a síntese geral de compostos da presenteinvenção em que W é C(RW), Xi de L2 é uma ligação direta e L2 é qualquerum daqueles que inclui Xi. Um composto de fórmula F1 pode ser condensado com um composto de fórmula F2 sob condições básicas na presença deum álcool de alquila inferior para formar um composto de fórmula F3 Umcomposto de fórmula F3 pode ser condensado com uma uréia de fórmula F4para formar um composto cíclico de fórmula F5.
Esquema F
<formula>formula see original document page 61</formula>
Um composto de fórmula F5 pode ser alquilado com um agentede alquilação C5 usando química convencional conhecida por aqueles versados na técnica para preparar um composto de fórmula F6. Um deslocamento nucleofílico de LGi com amina H2NRa fornce um composto de fórmulaF7, o qual pode ser ainda elaborado para incluir um substituinte G usando osmétodos descritos aqui a seguir para dar um composto (l)F de Fórmula (I).
O esquema G ilustra a síntese geral de compostos da presenteinvenção em que W é N e L2 é -X2-(C2)o-4-. Um composto de fórmula G1 (oucomercialmente disponível ou preparado por métodos descritos na literaturacientífica) pode ser tratado com uma base seguida por alquilação com umcomposto de fórmula A4 para fornecer um composto de fórmula G2. O tratamento de um composto de fórmula G2 com uma base aquosa tal comohidróxido de sódio dá um composto de fórmula G3, o qual mediante o tratamento com amônia ou seu equivalente prove um composto de fórmula G4. Ocomposto de fórmula G4 pode ser a seguir condensado com um compostode fórmula G5 para formar um composto de triazina de fórmula G6.
Esquema G
<formula>formula see original document page 62</formula>
Usando os reagentes e métodos convencionais conhecidos poraqueles versados na técnica, o grupo carbóxi de compostos de G6 pode serreduzido ao álcool correspondente, seguido por oxidação a um aldeído defórmula G7. O grupo amina secundário pode ser substituído por um composto de fórmula C5 usando química de acoplamento ou química de alquilaçãopadrão para fornecer um composto de fórmula G8. A porção aldeído docomposto pode participar de uma olefinação Wittig com um composto defórmula G9 (em que PG é como previamente definido) para prover um com-posto de fórmula G10 em que L2 inclui um grupo alquenila, X2. A remoçãosubseqüente do grupo de proteção amina seguida por guanilação dá umcomposto de Fórmula (l)G.
O esquema H ilustra a síntese geral de compostos da presenteinvenção em que W é CH e L2 é -X2-(C2)o-4-- Um composto de fórmula H1pode ser condensado com uma isouréia O-alquilada par fornecer um composto cíclico de fórmula H2. A amina pode ser desprotonada com uma baseorganometálica e subseqüentemente tratada com um composto de fórmulaA4 para instalar os substituintes -UA, de Fórmula (I). A desmetilação por Odos compostos alquilados de H2 para fornecer os compostos de fórmula H3.Usando a química de oxidação convencional, o substituinte metila de H3 pode ser convertido em seu aldeido correspondente, fornecendo um compostode fórmula H4. O aldeido pode ser elaborado em um composto de Fórmula(I) em que L2é -X2-(C2)o-4- usando as etapas sintéticas descritas no esquemaG para a conversão de um composto G7 em compostos de fórmula (l)G.
Esquema H
<formula>formula see original document page 63</formula>
O esquema I descreve a síntese geral dos compostos da presente invenção em que L2 de Fórmula (I) é um que contém um grupo Xi , eW é N. No esquema I, Xi é S.
Esquema I<formula>formula see original document page 64</formula>
Um composto da fórmula 11 (ou comercialmente disponível oupreparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica) podeser alquilado sob condições básicas com um composto da fórmula 12 (emque Qi é -(CH2)u-X2-(CH2)v -,
-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3 -, ou -CI-KRXCRyRVs -) para prover umcomposto da fórmula 13. Um composto da fórmula 13 pode ser condensadocom um isocianato apropriadamente substituído tal como isocianato de N-clorocarbonila na presença de amina terciária em excesso para dar uma triazina da fórmula 14. Um composto da fórmula 14 pode ser alquilado com umcomposto da fórmula A4 para prover um composto da fórmula 15, o qual pode então ser guanilado de acordo com métodos descritos aqui para prover um composto da fórmula (l)-l.
Esquema J ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção em que L2 é -C(=0)NH(CRyRz)2.5- e W é N.
Esquema J<formula>formula see original document page 65</formula>
Um composto da fórmula G6 pode ser tratado com um agentede metilação tal como trimetilsilil diazometano para dar o metil éster da fórmula J1. Sob condições de acoplamento tipo Mitsunobu (na presença de umagente de acoplamento, agente de ativação), um álcool da fórmula J2 podeser acoplado com a amina secundária de um composto da fórmula J1 paraproporcionar um composto da fórmula J3. Hidrólise de base padrão do metiléster dá um composto da fórmula J4, em que o ácido carboxílico correspondente pode ser acoplado com uma amina da fórmula J5 (PG é um grupo deproteção amina apropriado) para proporcionar um composto da fórmula J6.
Remoção padrão do grupo de proteção amina, PG, rende a amina primáriada fórmula J7, que pode ser guanilada de acordo com métodos descritosaqui para render um composto da fórmula (l)-J.
Esquema K ilustra a síntese geral dos compostos da presenteinvenção em que L2 é -C(=0)NH(CRyRz)2.5- e W é CH.
Esquema K<formula>formula see original document page 66</formula>
Um composto da fórmula H4 pode ser tratado sob condições deacoplamento tipo Mitsunobu (na presença de um agente de acoplamento eagente de ativação), com um álcool da fórmula J2 para proporcionar umcomposto da fórmula K1. Oxidação do grupo aldeído usando um agente oxidante apropriado dá um composto da fórmula K2, em que o ácido carboxílicocorrespondente pode ser acoplado com uma amina da fórmula J5 (PG é umgrupo de proteção amina apropriado) para proporcionar um composto dafórmula K3. A remoção convencional do grupo de proteção amina, PG, rende a amina primária da fórmula K4, que pode ser guanilada de acordo commétodos descritos aqui para render um composto da fórmula (l)-K.
Exemplos Específicos
Compostos específicos que são representicos desta invençãoforam preparados conforme os exemplos seguintes e seqüências de reação;os exemplos e os diagramas descrevendo as seqüências de reação são oferecidos por meio de ilustração, para auxiliar na compreensão da invenção enão deve ser entendido como limitante, de nenhuma maneira, da invençãoapresentada nas reivindicações que seguem. Os compostos imediatos podem também ser usados como intermediários nos exemplos subseqüentespara produzir compostos adicionais da presente invenção. Nenhuma tentativa foi feita para melhorar os rendimentos obtidos em qualquer uma das rea-ções. Alguém versado na técnica saberia como aumentar tais rendimentosatravés de variações de rotinas em tempos de reação, temperaturas, solventes e/ou reagentes.
Ressonância Magnética Nuclear (RMN) para átomos de hidrogênio forammedidos no solvente indicado com (TMS) como o padrão interno em um espectrômetro Bruker-Biospin Inc. DRX 500 (500 MHz) ou DPX 300 (300 MHz).Os valores são expressos em partes por milhão "downfield" de TMS. Osespectros de massa (EM) foram determinados em um espectrômetro Micromass Platform LC, um espectrômetro Agilent LC ou um espectrômetro Micromass LCT usando técnicas de eletropulverização. Reações aceleradasde microondas foram realizadas usando um instrumento de microondasCEM Discover, e foram contidas em um vaso de pressão selado a menosque conhecido de outra forma. Compostos estereoisoméricos podem sercaracterizados como misturas racêmicas ou como distereômeros e enatiômeros separados do mesmo usando cristalografia de raios X e outros métodos conhecidos daqueles versados na técnica. A menos que de outra formaconhecido, os materiais usados nos exemplos foram obtidos de fornecedores ou sintetizadores comerciais prontamente disponíveis por métodos padrão conhecidos daqueles versados na técnica de sínteses químicas. Osgrupos substituintes, que variam entre exemplos, são hidrogênio a menosque conhecidos de outra forma.
Exemplo 1
A/-{2-[5-(4-Etil-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 46)
<formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula>
A. 1-(4-Metóxi-benzil)-6-metilsulfanil-1W-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Com-posto 1c). A (4-metóxi-benzil) tiouréia (2,00 g, 10,1 mmols) em MeOH (40mL) foi adicionado iodeto de metila (0,64 mL, 10,1 mmols). A reação foi agi-tada à temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação foi concentradapara render 2,00 g do composto bruto (1b) que foi usado na etapa seguintesem purificação adicional.
B. Ao composto 1b (3,6 g, 17,1 mmols) em cloreto de metileno(40 mL) foi adicionada diisopropiletilamina em excesso (6,61 g, 51,3 mmols).A mistura de reação foi resfriada a 0°C. Uma porção de isocianato de N-clorocarbonila (1,78 g, 17,1 mmols) foi adicionada em gotas. A mistura dereação foi permitida aquecer lentamente à temperatura ambiente. Após 24 h,água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila.As fases foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada. Metanol foi adicionado ao produto bruto, e osólido foi coletado por filtração a vácuo para dar o Composto 1c (1,5 g). 1HRMN (DMSO-d6) S 2,45 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,98 (2H, s), 6,89-6,92 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,22-7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 11,58 (1H, s).
C. 3-(4-Etil-benzil)-1 -(4-metóxi-benzil)-6-metilsulfanil-1 H-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Composto 1d). Ao Composto 1c (0,1 g, 0,35mmol) em tetrahidrofurano foram adicionados álcool 4-etilbenzílico (0,049 g,0,35 mmol), trifenilfosfina (0,19 g 0,71 mmol) e azodicarboxilato de diisopro-pila (0,087 g, 0,43 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por64 h. A mistura de reação foi recolhida em acetato de etila, lavada com á-gua, e as fases foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material resultante foi purificado porcromatografia de fase normal usando um sistema automatizado ISCO paradar o Composto 1d (0,14 g) como um sólido branco.
D. 6-(2-Amina-etilamino)-3-(4-etil-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-1 W-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Composto 1e). A 1-(4-metóxi-benzil)-6-metilsulfanil-1 H-[1 ,3,5]triazina-2,4-diona (0,14 g, 0,33 mmol) em tolueno foiadicionada etilenodiamina em excesso (0,10 g, 1,76 mmol). A mistura dereação foi aquecida a 110°C por 18 h. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. Asfases foram separadas e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O Composto resultante 1e (0,11 g) foi usado naetapa seguinte sem purificação adicional.
E. AH2-[5-(4-Etil-benzil)-1 -(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino3-etil}-guanidina (Composto 46). A umamistura do Composto 1e (0,11 g, 0,26 mmol) em acetonitrila (4 ml_) foramadicionados diisopropilamina (0,069 g, 0,53 mmol) e cloridrato de 1 H-pirazol-1-carboxamidina, Composto 1f, (0,039 g, 0,26 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada por 18 h à temperatura ambiente. Um sólido branco precipitadoda mistura de reação e foi coletado por filtração para dar o composto do título 46 (98% pureza por HPLC, 0,0119 g). 1H RMN (DMSO-c/6) 5 1,01-1,04(3H, t, J= 7,5Hz), 2,41-2,47 (2H, q, J = 7,4Hz), 3,26-3,16 (4H, m), 3,61 (3H,s), 4,75 (2H, s), 4,93 (2H, s), 6,77-6,79 (2H, d, J= 8,64 Hz), 7,00-7,12 (6H,m), 7,55 (1H, m), 8,06 (1H,m).
Usando os procedimentos do exemplo 1 e os reagentes apropriados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos daqueles versados na técnica, os compostos seguintes da presente invenção forampreparados: compostos
39, 45, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 109, 111, 112, 123, 124, 131, 136,137, 145, e 146.
Exemplo 2
N-{2-[5-(4-Flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 17)
<formula>formula see original document page 70</formula>
A. Metil éster de ácido ((4-Fluorobenzil)amina)carbonil) carbamimidotióico (Composto 2a). Sulfato de S-metilisotiourônio (10,0 g, 35,9mmols) foi dissolvido em 8:2:1 MeOH/ H20/ THF e a mistura foi dissolvidaem NaOH a 3N(12 ml_, 35,9 mmols). A solução foi então resfriada a 0°C eisocianato de 4-fluorobenzila (5,43 g, 35,9 mmols) foi adicionado em gotaspor 30 min. A reação foi agitada durante a noite e gradualmente aquecida àtemperatura ambiente. A mistura foi então lavada com NH4CI aquoso saturado e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foramsecadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sobre pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado em uma coluna instantânea Isco (20% deEtOAc - 100% de EtOAc em heptanos), para dar o Composto 2a (4,1 g) como um pó branco.
B. Metil éster de ácido 5-(metiltio)-3,7-dioxo-1-(4-fluorobenzil)-2-oxa-4,6,8-triazanon-4-en-9-óico (Composto 2b). Uma solução do Composto 2a (4,1 g, 17,0 mmols) em diclorometano foi tratada comtrietilamina (3,08 ml_, 22,1 mmols) e a mistura foi resfriada a -10°C. Cloro-formiato de metila (2,62 mL, 34,0 mmols) foi adicionado em gotas através deum funil de adição por 15 min, e a reação foi permitida agitar por 4 h enquan-to aquecendo gradualmente à temperatura ambiente. A solução foi entãolavada com NH4CI aquoso saturado e extraída com diclorometano. As fasesorgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentra-das. O resíduo resultante foi purificado em uma coluna instantânea Isco (5%de MeOH) para proporcionar o Composto 2b (3,63 g) como um sólido branco.
C. 3-(4-Flúor-benzil)-6-metilsulfanil-1H-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Composto 2c). Composto 2b (3,63 g, 12,1 mmols) foi dissolvido emMeOH (100 mL) e a solução foi tratada com NaOMe em MeOH (4,6 M, 2,90mL, 13,3 mmols) e a reação foi permitida agitar à temperatura ambiente por1 h. Um precipitado branco foi formado sobre adição do NaOMe. A misturade reação foi diluída com HCI a 1N (50 mL) e o precipitado resultante foi co-letado por filtração. O sólido foi secado sobre pressão reduzida a 160°C so-bre xilenos para proporcionar Composto 2c (3,6 g) como seu sal de HCI.
D. 3-(4-Flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-6-metilsulfanil-1 H-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Composto 2d). Composto 2c (500 mg, 1,65mmol) foi dissolvido em THF e foi tratado com álcool de 4-metóxibenzila (227mg, 1,65 mmol), trifenilfosfina (866 mg, 3,30 mmols), e azodicarboxilato dediisopropila (334 mg, 1,65 mmol). A reação foi permitida agitar durante a noi-te à temperatura ambiente. Após monitorar a reação através de HPLC, asolução foi dividida entre água e acetato de etila. Camadas orgânicas com-binadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e reduzidas. Amistura bruta foi purificada através de coluna instantânea Isco (20% de ace-tato de etila - 100% de acetato de etila em heptanos, 40 min) para propor-cionar 390 mg do Composto 2d como um sólido branco. 1H RMN (DMSO,de), õ 3,29 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,89 - 6,92 (d, 2H,J = 8,62), 7,12 - 7,36 (m, 4H), 7,38 - 7,41 (m, 2H).
E. 4-[3-(3,4-Dicloro-benzil)-6-metilsulfanil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2W-[1,3,5]triazin-1-ilmetil]-benzamida (Composto 2d). Composto2c (diclorobenzila) (200 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em MeCN e foi tratadocom diisopropiletilamina (0,196 mL, 1,13 mmol) e benzil cloreto de 4-clorometila (96 mg, 0,56 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C efoi permitida agitar durante a noite. A mistura de reação foi lavada comNH4CI aquoso saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos orgâni-cos combinados foram secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. Amistura bruta resultante foi purificada por coluna instantânea Isco (20%-100% de EtOAc em heptanos, 40 min) para proporcionar 70 mg do Composto 2d como um pó branco.
F. 6-(2-Amina-etilamino)-3-(4-f lúor-benzil)-1 -(4-metóxi-benzil)-1H-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Composto 2e). Uma solução do Com-posto 2d (390 mg, 1,01 mmol) em tolueno (8 mL) e foi tratada com etilenodi-amina (302 mg, 5,03 mmols). A reação foi aquecida a 90°C e foi permitidaagitar durante a noite. A mistura foi então dividida entre água e acetato deetila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, fil-tradas e reduzidas. Redução proveu 390 mg do Composto 2e como umamistura bruta. O composto bruto foi usado em outra síntese sem purificaçãoadicional.
G. /V-{2-[5-(4-Flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 17).Uma mistura bruta do Composto 2e (390 mg, 0,98 mmol) foi dissolvida emacetonitrila (10 mL) e foi tratada com cloridrato de pirazol-1-carboxamidina(143 mg, 0,98 mmol) e diisopropiletilamina (0,340 mL, 1,95 mmol). A reaçãofoi permitida proceder durante a noite à temperatura ambiente. Inspeção damistura de reação mostrou que um precipitado branco formou e o precipitadofoi coletado e secado por filtração a vácuo. O sólido coletado proporcionou307 mg do Composto 17 como um pó branco. M+ (ES+) = 442,3. 1H RMN(DMSO, d6). õ 3,33 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,89 -6,91 (d, 2H, J= 8,66 Hz), 7,10 - 7,16 (t, 2H, J= 8,91 Hz), 7,21 - 7,24 (d, 2H,J = 8,63 Hz), 7,32 - 7,36 (dd, 2H, J = 2,90, 5,57 Hz), 7,66 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
Usando os procedimentos do exemplo 2 e os reagentes apropri-ados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos daquelesversados na técnica, os compostos seguintes da presente invenção forampreparados: compostos [inserir números pág. 78].
Composto 51: 4-[3-(3,4-Diclorobenzil)-6-(2-guanidinoetilamino)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-[1,3,5]triazin-1-il-metil]-benzamida õ (DMSO, d6) 3,30 - 3,37 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,27- 7,32 (m, 3H), 7,51 - 7,61 (m, 2H), 7,83 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 7,94 (s, 1H),8,08 (t, 1H, J=3,7 Hz).
Exemplo 3
N-{2-[1-Benzil-3-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 81)
<formula>formula see original document page 73</formula>
A. 1-Benzil-pirimidina-2,4,6-triona (Composto 3a). A/-benziluréia (500 mg, 3,33 mmols) foi dissolvida em etanol (8 mL) e a mistura foitratada com malonato de dietila (640 mg, 4,0 mmols) e NaOEt em EtOH(1,29 mL, 3,1 M, 4,0 mmols). A reação foi então ativada sob condições demicroondas a 140°C por 30 minutos. A solução foi reduzida in vácuo e o resíduo foi triturado com etanol. O composto desejado foi coletado por filtraçãoa vácuo para dar o Composto 3a (500 mg) como um pó branco. 1H RMN(DMSO, cfe). õ 3,69 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,21 - 7,31 (m, 5H) 11,41 (s, 1H).
B. 6-Cloro-3-benzil uracila (Composto 3b). Composto 3a(500mg, 2,29 mmols) foi dissolvido em oxicloreto de fósforo (3,5 mL, 22,9mmols) e a mistura de reação foi cautelosamente tratada com água (0,103ml_, 5,7 mmols). A solução foi aquecida a 60°C e foi agitada durante a noite.A mistura de reação foi então concentrada e o resíduo foi derramado sobreNaOH a 2N (15 ml_). O material bruto foi coletado por filtração a vácuo e purificado por recristalização de etanol para proporcionar o Composto 3b (60mg) como um pó branco. Uma segunda produção de 300 mg do bruto 3b foirecuperada da recristalização e usada em reações subsequentes sem purificação adicional. 1H RMN (MeOD, dA). õ 5,04 (s, 2H), 5,87 (s, 1H), 7,25 - 7,38(m, 5H).
C. 1-(4-Metóxilbenzil)-6-cloro-3-benzil uracila (Composto 3c).
Uma solução agitada do Composto 3b (60 mg, 0,25 mmol) em THF foi tratada com álcool 4-metóxilbenzílico (35mg, 0,25 mmol), trifenilfosfina (133 mg,0,51 mmol) e azodicarboxilato de diisopropila (51 mg, 0,25 mmol). A reaçãofoi permitida agitar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi lavada água e extraída com acetato de etila. Extratos orgânicos combinadosforam secados sobre Na2S04, filtrados e concentrados. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna instantânea Isco (20% de EtOAc -100% de EtOAc em heptanos, 40 min) para proporcionar o Composto 3c (60mg) como um pó branco. M+ (ES+) = 356.9.
D. 6-(2-Amina-etilamino)-3-benzil-1-(4-metóxibenzil)-uracila
(Composto 3d). Composto 3c (60 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em etanol(3 ml_) e a mistura de reação foi tratada com etilenodiamina (51 mg, 0,84mmol). A solução foi ativada a 140°C por 20 min sob condições de máximaforça em um reator de microondas. A solução foi lavada com água e extraídacom acetato de etila. Fases orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2S04, filtradas e concentradas para dar o Composto 3d bruto (35 mg) como um óleo amarelo. A mistura bruta foi usada em reações subseqüentessem purificação adicional.
E. AH2-[1 -Benzil-3-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidro-pirimidin-4-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 81). O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 2, Etapa G. O materialbruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para dar o com-posto do título como seu sal de TFA (8,2 mg). M+ (ES+) = 422,9, 1H RMN(MeOD, d»), à 3,19 - 3,24 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 4,77 (s, 1H), 4,99 (s, 2H),5,03 (s, 2H), 6,77 - 6,80 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,01 - 7,04 (d, 2H, J = 8,75 Hz),7,12 - 7,25 (m,5H).
Usando os procedimentos do Exemplo 3 e os reagentes apropriados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos daquelesversados na técnica, os compostos seguintes da presente invenção forampreparados: composto 84.
Composto 84: N-{2-[1,3-Bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilamino]-etil}-guanidina (DMSO, c/6) õ 3.25 - 3,27 (m,2H), 3,35 - 3,37 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,83 (s, 1H), 4,90 (s, 2H),5,15 (s, 2H), 6,81 - 6,89 (m, 4H), 7,14 - 7,24 (m, 4H), 7,70 (s, 1H).
Exemplo 4
/V-{2-[5-(4-Flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-/V-(4-flúor-fenil)-guanidina (Composto 119)
<formula>formula see original document page 75</formula>
A. 1-(4-Flúor-fenil)-2-metil-isotiouréia (Composto. 4b). A umasolução de (4-Flúor-fenil)-tiouréia (18,7 mg, 0,11 mmol) e metanol (0,25 ml_)foi adicionado iodometano (8 uL, 0,13 mmol). A mistura foi agitada a 25°Cpor 16 h, e depois concentrada a um resíduo para prover o composto 4b bruto.
C. /V-{2-[5-(4-Flúor-benzil)-1 -(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-/V-(4-f lúor-fenil)-guanidina (Composto 127). A uma solução do Composto 4b em etanol (0,5ml_) foi adicionado o Composto 2e (40 mg, 0,10 mmol). A mistura foi irradiada em um reator de microondas a 160°C por 15 minutos, e depois concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em dimetilsulfóxido e purificado porcromatografia de fase reversa para fornecer o composto do título 119 (18,3mg, 0,024 mmol) como seu sal de TFA. 1H RMN (metanol-d4): <5 7,42 (m,2H), 7,24-7,12 (m, 6H), 7,00 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,01 (s, 2H),3,75 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,43 (m, 2H); HRMS m/z (M + H)+ calculado536,2222, encontrado 536,2227.
Usando os procedimentos do Exemplo 4 e os reagentes apropriados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos daquelesversados na técnica, os compostos seguintes da presente invenção forampreparados: compostos [inserir números pág. 82]
Composto 58: /V-{2-[5-(3,4-Dicloro-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1 jS^triazin^-ilaminoJ-etirç-A/'-isopropil-guanidina. 1H RMN (metanol-d4): ô 7,56 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J =8,3 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 6,89 (d, 2H, J= 8,4Hz), 5,12 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,57 (t, 2H, J= 6,3Hz), 3,41 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 1,17 (d, 6H, J= 6,5 Hz); HRMS m/z (M + H)+calculado 534,1787, encontrado 534,1792.
Composto 90: /V-(4-Ciano-fenil)-/V-{2-[5-(4-flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina. 1H RMN (metanol-d4): 5 7,74 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,44 (m, 2H),7,35 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (t, 2H, J = 8,8 Hz),6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (t, 2H, J= 6,3 Hz), 3,51 (m, 2H); HRMS m/z(M + H)+ calculado 543,2268, encontrado543,2273.
Composto 104: /V-{2-[5-(4-Flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-AT-piridin-2-il-guanidina. 1H RMN (DMSO-d6): .510,90 (br, 1H), 9,78 (br, 1H), 8,65 (br, 2H),8,17 (d, 1H, J=5,4 Hz), 8,07 (m, 1H), 7,87 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,33 (m, 2H),7,13 (m, 4H), 7,05 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 6,78 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,98 (s, 2H),4,86 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,36 (br, 2H); HRMS m/z (M + H)+calculado 519,2268, encontrado 519,2253.
Composto 118: /S/-{2-[5-(4-Flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-A/,-(2-flúor-fenil)-guanidina. 1H RMN (metanol-c/4): 5 7,47-7,37 (m, 3H), 7,31 (t, 1H, J =7,8 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,01 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 6,89(d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,06 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (t, 2H, J =6,3 Hz), 3,45 (t, 2H, J = 6,3 Hz); HRMS m/z (M + H)+ calculado 536,2222,encontrado 536,2227.
Composto 134: W-Benzoil-A/'-{2-[5-(4-flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina. 1H RMN (metanol-d»): ô 7,93 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,70 (t, 1H, J =7,5 Hz), 7,57 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 7,41 (m, 2H), 7,16 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,97(t, 2H, J= 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,70 (s,3H), 3,66 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz); HRMS m/z (M + H)+calculado 546,2265, encontrado 546,2259.
EXEMPLO 5
Af-{2-[5-Benzil-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-oxiguanidina (Composto 27)
<formula>formula see original document page 77</formula>
A. Composto 5a foi preparado pelo método descrito no Exemplo1, Etapa C, substituindo fenil metanol por álcool 4-etilbenzílico.
B. A 3-benzil-1-(4-metóxi-benzil)-6-metilsulfanil-1H-[1,3,5]triazina-2,4-diona 5a (0,056 g, 0,15 mmol) em DMSO (1 ml_) foramadicionados sal de dicloridrato de A/-(2-amina-etil)-oxiguanidina (0,058 g,0,30 mmol) e Cs2C03 (0,098 mg, 0,30 mmol). A mistura de reação foi aque-cida a 70 °C por 5 h e resfriada à ta. Sal de dicloridrato de A/-(2-amina-etil)-oxiguanidina (0,058 g, 0,30 mmol) e Cs2C03 (0,098 mg, 0,30 mmol) foramnovamente adicionados e a pasta fluida resultante agitada a 40°C por 16 h.A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, carregada em umcartucho SPE C-18 de 1g, e eluída com CH3CN. O eluente foi concentrado eo resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa usandoum gradiente de 90:10 (acetonitrila: água, com 0,1% de TFA) a 90:10 (ace-tonitrila: água, com 0,1% de TFA) para dar o composto do título 27 (99% depureza por HPLC, 0,0289 g). 1H RMN (cf-DMSO/CDCb) 8 3,65-3,73 (2H, m),3,78 (3H, s), 3,96-4,04 (2H, m), 5,01 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,85 (2H, d, J =8,7 Hz), 7,21-7,40 (7H, m), 7,74 (4H, bs); 7,89 (1H, m) 11,58 (1H, bs); HRMScalcd, for CaiH^NyCU m/z 440,2046 (M+H), found: 440,2030.
Usando os procedimentos do Exemplo 5 e os reagentes apro-priados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos daquelesversados na técnica, os compostos seguintes da presente invenção forampreparados: composto 10.
EXEMPLO 6
Ácido 4-[4-(2-guanidino-etilamino)-3-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2W-[1,3,5]triazin-1-ilmetil]-benzóico (Composto 101)
<formula>formula see original document page 78</formula>
A. Composto 6a foi preparado de acordo com os métodos des-critos no Exemplo 1, e substituindo metil éster de ácido 4-hidroximetil-benzóico por álcool 4-etilbenzílico.
B. Ácido 4-[4-(2-guanidino-etilamino)-3-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2W-[1,3,5]triazin-1 -ilmetilj-benzóico (Composto. 101).Uma mistura do composto 6a (20 mg, 0,028 mmol) e hidróxido de lítio (6 mg,0,014 mmol) em 5 ml_ de MeOH e 1 ml_ de H20 foi permitida agitar à tempe-ratura ambiente. Neste momento, 6 mg adicionais de hidróxido de lítio foramadicionados e a mistura agitada por 18 h adicionais. A mistura foi então con-centrada e purificada por HPLC. O composto do título 101 foi obtido comoseu sal de TFA (10 mg, 0,014 mmol). 1H RMN (DMSO-ofe) ô 3,26 (m, 2H),3,40 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,79-6,82 (d, 2H, J =8,7 Hz), 7,06-7,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,35-7,38 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,86-7,88 (d, 2H, J=8,3Hz).
EXEMPLO 7
A/-{2-[5-(4-Hidróxi-benzil)-1 -(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 110)
A. Composto 7a foi preparado de acordo com métodos descri-tos no Exemplo 1, e substituindo (4-terc-butóxi-fenil)-metanol por álcool 4-etilbenzílico.
B. N-{2-[5-(4-Hidróxi-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 110).
<formula>formula see original document page 79</formula>
O Composto 7a bruto (presume-se ser cerca de 0,24 mmol) foi dissolvido em CH3CN. A esta mistura foram adicionados 3 mL de TFA.
A mistura resultante foi permitida agitar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC para dar o composto do título 110como seu sal de TFA (31 mg, 0.046 mmol). 1H RMN (DMSO-cfe) ô 1,25-1,28(m, 1H), 3,28-2,31 (m, 2H), 3,31-3,36 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,98(s, 2H), 6,65-6,68 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,89-6,91 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,11-7,14(d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,52-7,54 (d, 2H, J= 5,5 Hz), 7,99 (m, 1H).
EXEMPLO 8
N-{2-[1-(4-Metóxi-benzil)-5-(4-nitro-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 95)<formula>formula see original document page 80</formula>
A. 1-(4-Metóxi-benzil)-6-metilsulfanil-3-(4-nitro-benzil)-1 H-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Composto 9a). Composto 1c (200 mg, 0,73mmol) foi dissolvido em CH3CN e foi tratado com brometo de 4-nitrobenzila(168 mg, 0,86 mmol) e 80 |iL (0,73 mmol) de diisopropiletilamina. A misturaresultante foi aquecida a 87 G e pemitida agitar à temperatura ambiente. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetatode etila, e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase or-gânica foi secada sobre MgS04, flitrada e concentrada. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia instantânea para dar o composto 8a (44 g, 0,36 mmol).
B. 6-(2-Amina-etilamino)-1 -(4-metóxi-benzil)-3-(4-nitro-benzil)-1H-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Composto. 9b). Ao composto 8a (80mg, 0,19 mmol) em 10 mL de tolueno foi adicionado um excesso de etilenodiamina (64 jiL, 0,95 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90°C por 26 h.A mistura foi absorvida em acetato de etila e lavada com água. A camadaorgânica foi separada, secada sobre MgSCM e concentrada. O produto bruto8b (79mg, 0,18 mmol, 97% de rendimento) foi usado na próxima etapa sempurificação adicional.
C./V-{2-[1 -(4-Metóxi-benzil)-5-(4-nitro-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 95).Uma mistura do composto 8b (51 mg, 0,12 mmol), cloridrato de 1H-pirazol-1-carboxamidina (18 mg, 0,12mmol), e diisopropiletilamina (26 jiL, 0,36 mmol)em 10 mL de acetonitrila foi permitida agitar à temperatura ambiente por vá-rios dias. A mistura resultante foi concentrada e purificada por cromatografialíquida. O composto do título 95 foi obtido como um pó branco (17 mg, 0,036mmol) e foi submetido como um sal de TFA. 1H RMN (DMSO-d6) 5 3,65-3,71(m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,30 (bm, 4H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H),7,54-7,60 (m, 2H), 8,02-8,20 (bs, 1H), 8,25 (m, 2H).
Usando os procedimentos do Exemplo 8 e os reagentes apropriados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos daquelesversados na técnica, os compostos seguintes da presente invenção forampreparados: compostos 42, 43, 47, 55, 56, 59, 94, 97, 98, 99, 100, 102, e10 113.
EXEMPLO 9
A^{2-[5-(4-Amina-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 125)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura do Composto bruto 95 (39 mg, 0,083 mmol) e dihidrato de cloreto de estanho (II) (94 mg, 0,42 mmol) em 20 ml_ de EtOH foiaquecida sob refluxo por 24 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto do título 125 como seu sal de TFA(6,5 mg, 0,015 mmol). 1H RMN (DMSO-c/6) 6 3,30 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 4,80(s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,56-6,78 (m, 2H), 6,88-6,91 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,13-7,20 (m, 4H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,92-7,99 (m, 1H).
Usando os procedimentos do Exemplo 9 e os reagentes apropriados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos daquelesversados na técnica, os compostos seguintes da presente invenção forampreparados: composto 96.
EXEMPLO 10
3-(3,4-Dicloro-benzil)-6-[2-(2-imino-imidazolidin-1-il)-etilamino]-1-(4-metóxi-benzil)-1H-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Composto 60)<formula>formula see original document page 82</formula>
A. Composto 10a foi preparado de acordo com métodos descritos no Exemplo 1, Etapa C, e substituindo (3,4-dicloro-fenil)-metanol por álcool 4-etilbenzílico.
B. 6-[2-(2-Amina-etilamino)-etilamino]-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-1H-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Composto 10b).
Ao composto 10a (0,400 g, 0,968 mmol) em tolueno-(6 ml_) foi adicionada 2,2'-diaminodietilamina (0,300 g, 2,9 mmols), e a mistura de reação foi aquecidaa 110°C por 4 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente edepois água foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o composto 10b(0,46 g) que foi usada na reação subseqüente sem purificação adicional.
C. 3-(3,4-Dicloro-benzil)-6-[2-(2-imino-imidazolidin-1 -il)-etilamino]-1 -(4-metóxi-benzil)-1 W-[1,3,5]triazina-2,4-diona.(Composto60). Ao composto 10b (0,100 g, 0,203 mmol) em benzeno (2 ml_) foi adicionado brometo de cianogênio (0,022 g, 0,203 mmol). A mistura de reação foiagitada por 2,5 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e depois dissolvida em uma mistura de acetonitrila e metanol. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa para render o compostodo título 60 (0,017 g). 1H RMN (DMSO-d6) 5 3,28-3,59 (8H, m), 3,66 (3H, s), 4,83 (2H, s), 4,92 (2H, s), 6,81-6,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09-7,12 (2H, d, 8,7Hz), 7,19-7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (1H,s), 7,51-7-54 (1H, d, J = 8,3 Hz),7,86-7,95 (3H, m).
EXEMPLO 11<formula>formula see original document page 83</formula>
A. Composto 11a (50 mg, 0,09 mmol) foi preparado de acordocom métodos descritos no Exemplo 2, e substituindo [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-fenil]-metanol por álcool 4-metóxibenzílico na Etapa D.
B. Composto 11a foi suspenso em THF (2 ml_) e a mistura dereação foi tratada com monohidrato fluoreto de tetrabutilamônio (24 mg, 0,09mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mis-tura foi então concentrada sob nitrogênio, e o resíduo foi purificado por H-PLC preparativa de fase reversa para dar o composto do título 143 (3,8 mg)como um sólido branco. M+ (ES+) = 440.1; 1H RMN (MeOD, d4). Ô 3,32 (m,2H), 3,50 (t, 2H, J= 7,08 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,77 (d,2H, J= 8,58 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,71 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 8,62 Hz), 7,36 (d,2H, J=8,67 Hz).
EXEMPLO 12
W-{2-[1 -(4-Amina-benzil)-5-(4-cloro-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-guanidina (Composto 122)
A. Composto 12a (50 mg, 0,09 mmol) foi preparado de acordocom métodos descritos no Exemplo 2, e substituindo terc-butil éster de ácido(4-hidroximetil-fenil)-carbâmico por álcool 4-metóxibenzílico na Etapa D.
B. Composto 12a (70 mg, 0,129 mmol) foi suspenso em diclo-rometano (3 mL) e a solução foi tratada com ácido trifluoroacético (0,5 ml_).
<formula>formula see original document page 83</formula>A reação foi permitida agitar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob nitrogênio, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para dar o composto do título 122 (35,9 mg) comoum sólido branco. M+ (ES+) = 443,1; 1H RMN (DMSO, d6). õ 3,18 - 3,25 (m,2H), 3,28 - 3,31 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,75 (d, 2H,J= 8,25 Hz), 7,02 (d, 2H, J= 8,38 Hz), 7,22 - 7,32 (m, 4H), 7,53 (d, 2H, J =4,02 Hz), 7,95 (m, 1H).
EXEMPLO 13
N-{2-[5-(3,4-Dicloro-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1 ,3,5]triazin-2-ilamino]-etil}-Af-ciano-guanidina (Composto 28)
<formula>formula see original document page 84</formula>
A. Composto 13a foi preparado de acordo com o Exemplo 1,substituindo 3,4-diclorofenil metanol por álcool 4-etilbenzílico na Etapa D.
B. A uma mistura do Composto 13a (0,050 g, 0,11 mmol) em álcool isopropílico (1 ml_) foram adicionados trietilamina (0,017 ml_, 0,12 mmol)
e A/-cianocarbonimidato de difenila (0,029 g, 0,12 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h à temperatura ambiente e depois concentrada sobvácuo. O resíduo resultante foi suspenso em EtOH (0,75 ml_) e NH4OH (0,25ml_, 14,8 N (aq)) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 16 h a50°C, concentrada sob vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa usando um gradiente de 90:10 (água:acetonitrila, com 0,1% de TFA) a 90:10 (acetonitrila: água, com 0,1% deTFA) para dar o composto do título 28 (99% de pureza por HPLC, 0,0017 g);HRMS calculado para C22H23CI2N8O3 m/z 517,1270 (M+H), encontrado: 517,1281.
Usando os procedimentos do Exemplo 13 e os reagentes apropriados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos daquelesversados na técnica, os compostos seguintes da presente invenção forampreparados: composto 143.
EXEMPLO 14
<formula>formula see original document page 85</formula>
A. Monoiodidrato de 1,5-dihidro-2-(metiltio)-4W-imidazol-4-ona (Composto 15b). A uma solução do composto 14a (420 mg, 3,6 mmols)em EtOH (5 mL) foi adicionado iodometano (0,268 ml_, 4,3 mmols). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h, e depois concentrada a um resíduo para prover o composto 14b, que foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
B. 3-(3,4-Dicloro-benzil)-1 -(4-metóxi-benzil)-6-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino)-etilamino]-1 H-[1,3,5]triazina-2,4-diona 4(Composto 52). A uma solução do composto 14b (0,0373 mg, 0,14 mmol)em etanol (0,75 mL) foi adicionado o composto 13a (50 mg, 0,13 mmol). Amistura foi irradiada (jionda) a 160°C por 15 minutos, concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa usando um gradiente de 90:10 (água:acetonitrila, com 0,1% de TFA) à 90:10 (a-cetonitrila: água, com 0,1% de TFA) para dar o composto do título 48 (89%de pureza por HPLC, 0.0025 g). HRMS calculado para C23H24CI2N7O4 m/z532.1267 (M+H), encontrado: 532.1257.
EXEMPLO 15
3-(3,4-Dicloro-benzil)-6-[2-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamino)-etilamino]-1-(4-metóxi-benzil)-1H-[1,3,5]triazina-2,4-diona (Composto 49)
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução do composto 15a (0,054 mg, 0,22 mmol) em eta-nol (1 ml_) foi adicionado o composto 13a (50 mg, 0,11 mmol). A mistura foiirradiada em um reator de microondas a 160°C por 15 minutos, concentrada,e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversausando um gradiente de 90:10 (água:acetonitrila, com 0,1% de TFA) a 90:10(acetonitrila: água, com 0,1% de TFA) para dar o composto do título 49 (93%de pureza por HPLC, 0,0082 g). HRMS calculado para C23H26CI2N7O3 m/z518.1474 (M+H), encontrado: 518.1479.
EXEMPLO 16
/V-{2-[5-(4-Flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2Hlamino]-etil}-/^amina-guanidina (Composto 93)
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução do composto 16a (0,061 mg, 0,22 mmol) em eta-nol (1 ml_) foi adicionado o composto 2e (50 mg, 0,13 mmol). A mistura foiirradiada em um reator de microondas a 160°C por 15 minutos, concentrada,e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversausando um gradiente de 90:10 (água:acetonitrila, com 0,1% de TFA) a 90:10(acetonitrila: água, com 0,1% de TFA) para dar o composto do título 93 (99%de pureza por HPLC, 0,018 g). 1H RMN (CDCI3) ô 3,22-3,73 (2H, m), 3,38-3,55 (2H, m), 3,75 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,77 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,07 (2H, s),5,44-4,86 (2H, bs), 6,83 (2H, d, J= 8,7Hz), 6,90-7,03 (2H, m), 7,16 (2H, d, J= 8,7Hz), 7,48-7,36 (2H, m),HRMS calculado para C2iH26FN803 m/z457,2112 (M+H), encontrado: 457,2101.EXEMPLO 17
/V-{2-[5-(4-flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1 ,3,5]triazin-2-ilamino]-acetil}-AM)oc-guanidina (Composto 132)
<formula>formula see original document page 87</formula>
A. Ácido [5-(4-flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-acético (Composto 17a). Auma solução do composto 2d (0,10 g, 0,26 mmol) em etanol (1 ml_) foramadiconados glicina (0,056 g, 0,75 mmol) e DIEA (0,143 mL, 0,82 mmol). Amistura foi irradiada em um reator de microondas a 150°C por 30 minutos edepois resfriada à ta. Glicina (0,056 g, 0,75 mmol) e DIEA (0,143 mL, 0,82mmol) foram novamente adicionados, e a mistura resultante foi irradiada(jiondas) a 150°C por 30 minutos, resfriada à ta, concentrada, e o resíduoresultante foi purificado por cromatografia líquida de fase reversa usando umgradiente de 90:10 (água:acetonitrila, com 0,1% de TFA) a 90:10 (acetonitrila:água, com 0,1% de TFA) para dar o composto 17a (99% de pureza por HPLC, 0,058 g). EM calculado para C2oH2oFN405 m/z 415.1 (M+H), encontrado: 415.1.
B. A/-{2-[5-(4-flúor-benzil)-1-(4-metóxi-benzil)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-acetil}-W-boc-guanidina(Composto 132). A uma solução do composto 17a (0,025 g, 0,047 mmol),DIEA (0,032 mL, 0,18 mmol), e monobocguanidina (0,015 g, 0,091mmol) emDMF (0,40 mL) foi adicionado PyBop (0,047 g, 0,091 mmol). A mistura foiagitada por 16 h à ta, extinta com água (3 mL), e a solução resultante foi extraída 4X1 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, concentrada, e o resíduo resultante foi purificado porcromatografia instantânea de fase normal em sílica-gel usando um gradientede 50:50 (EtOAc:Heptano, com 0,1% de Et3N) a EtOAc (com 0,1% de Et3N)para dar o composto do título 132 (85% de pureza por HPLC, 0,0263 g). 1HRMN (CDCI3) ô 1,46 (9H, s), 3,79 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,07 (4H, s), 6,90(2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, at, J = 6,7Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,50(2H, dd, J= 8,7 e 8,6Hz), 8,61 (1H, bs); EM calculado para C26H3iFN706 m/z556,2320 (M+H), encontrado: 556,2341.
EXEMPLO 18
N-{3-[1,3-Bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahidro-pirimidin-4-il]-propil}guanidina (Composto 160)
<formula>formula see original document page 88</formula>
A. 6-lodo-1H-pirimidina-2,4-diona (18b). Composto 18a (5 g,34 mmols) e iodeto de sódio (20 g) foram dissolvidos em DMF anidra (50mL) e aquecida sob refluxo por 1.5 h (atmosfera Ar). A DMF foi evaporada, eo resíduo sólido dissolvido em H20 (200 mL). A solução foi agitada à TA por
4 h, um material sólido foi coletado por filtração a vácuo, e o sólido foi lavadocom H20 e secado. O sólido foi cristalizado de EtOAc, provendo o composto18b. 1H RMN (DMSO-cfe) 8 6,03 (s, 1H), 11,2 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).
B. 6-lodo-1,3-bis-(4-metóxi-benzil)-1 H-pirimidina-2,4-diona(Composto 18c). Composto 18b (1,00 g, 4,2 mmols), álcool 4-metóxibenzílico (1,7 g, 3 eq), PPh3 (4,00 g) foram dissolvidos em THF seco(25 mL) sob uma atmosfera de N2. DIAD foi adicionado em gotas a aproxi-madamente 1 mL/ min até permanecer a cor amarela (cerca de 4 eq total). Amistura de reação foi agitada por 4 h à TA e evaporada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de fase normal (sílica-gel, acetato de heptano-etila de mistura gradiente), provendo o composto 18c. 1H RMN (CDCI3)
5 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,82 (d,J= 7,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,7Hz, 2H), MS m/z 479,1 (M+H).
C. N-Boc-Propargilamina (Composto 18d). Propargilamina(5,50 g, 0,1 mol) e dicarbonato de di-terc-butila (4,36 g, 2 eq.) foram suspensos juntos em 100 mL de 10% de solução aquosa de NaHC03. Mistura dereação foi agitada durante a noite e extraída por EtOAc (3x20 mL). As fasesorgânicas foram combinadas juntas, lavadas com ácido cítrico a 10% aq.,secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadas, provendo o composto 18dcomo um sólido branco (10,1 g, 65% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) 5 4,72(bs, 1H), 3,91 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 2,22 (t, J= 2,9 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H).
D. terc-Butil éster de ácido {3-[1,3-Bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il]-prop-2-inil}-carbâmico (Composto18e). Composto 18c (240 mg, 0,5 mmol) e composto 18d (150 mg, 1 mmol)foram dissolvidos em uma mistura de THF seco (10 mL) e Et3N (2 mL).Pd(PPh3)4 (40 mg) e iodeto de cobre (I) (20 mg) foram adicionados simultaneamente em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite àTA sob uma atmosfera de N2 e evaporada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de fase normal (coluna de sílica-gel, heptano-EtOAc 8:2 a0:10 mistura de gradiente), provendo o composto 18e como sólido amarelo.1H RMN (CDCI3) 5 7,42 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d,J= 9,1 Hz, 2H), 6,81 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,93 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,03 (s,2H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
E. terc-Butil éster de ácido {3-[1,3-bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il]-propil}-carbâmico (Composto18f). Composto 18e (500 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 ml_) esuspenso com 10% de Pd em carbono (40 mg). A mistura de reação foi hi-drogenada por 24 h à TA sob pressão atmosférica, filtrada através de umatomada de Celite®, e evaporada, provendo 501 mg de sólido branco 18f. 1HRMN (CDCI3) 6 7,38 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,87-6,72(m, 4H), 5,54 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 3H),3,08-3,00 (m, 2H), 2,39-2,30 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
F. 6-(3-Amina-propil)-1,3-bis-(4-metóxi-benzil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Composto 18g). Composto (18f) (500 mg, 0,098 mmol) foi dissolvido em 10 ml da mistura de DCM-TFA 9:1 e agitado à TA. Reação foimonitorada por HPLC. Após 10 h, todo material de partida desapareceu, amistura de reação foi filtrada através de tomada de Celite® e evaporada, provendo 350 mg de 18g (sal de TFA, sólido branco). EM m/z 410.0 (M+H).
G. N-{3-[1,3-Bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-il]-propil}-guanidina (Composto 160). Composto18g (260 mg sal de TFA, 0,5 mmol) e cloridrato de 1H-pirazol-1-carboxamidina (290 mg, 4 eq) foram suspensos em 20 ml de mistura deMeCN-DlEA 9:1, agitada à TA durante a noite e evaporada. O resíduo foidissolvido em MeOH e submetido à HPLC, provendo após liofilização 128,5mg do Composto 160 (30% de rendimento, pó branco, sal de di-TFA). 1HRMN (CD3CN) ô 7,50 (m, 1H), 7,28 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J= 8,7 Hz,2H), 6,87 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 6,6 (bs, 3H), 5,61 (s,1H), 5,01 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,55-2,45 (m,2H), 1,79-1,69 (m, 2H), MS m/z 452,0 (M+H).
EXEMPLO 19
N-{2-[1,3-Bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilóxi]-etil}-guanidina (Composto 158)
<formula>formula see original document page 91</formula>
A. 6-Cloro-1,3-bis-(4-metóxi-benzil)-1 H-pirimidina-2,4-diona(Composto 19a). Uma solução do composto 18a (500mg, 3,4 mmols), álcool4-metóxibenzílico (990 mg, 7,2 mmols), trifenilfosfina (2,9 g, 11,2 mmols), ediisopropilazodicarboxilato (1,6 mL, 8,2 mmols) em THF (100 mL) foi permiti-da agitar à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada.O concentrado foi absorvido em acetato de etila e lavado seqüencialmentecom bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi se-cada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o filtrado foi concentrado. O con-centrado foi purificado por cromatografia de fase reversa para dar o compos-to do título 19a (552 mg). M+ (ES+) = 386,9. 1H RMN (metanol-d4). õ 3,75 (s,3H), 3,76 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,83 (d, 4H, J =8,9Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,9Hz), 7,23 (d, 2H, 8,5Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,9Hz).
B. terc-Butil éster de ácido {2-[1,3-Bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilóxi]-etil}-carbâmico (Composto19b). A uma solução de t-butil-N-(2-hidroxietil)carbamato (40 \iL, 0,26 mmol),cloreto de benziltrietilamônio (3 mg, 0,013 mmol) e solução de NaOH a 3M(87puL, 2,6 mmols) foi adicionada uma solução do composto 19a (50 mg,0,13 mmol) em diclorometano (3 mL). Depois de agitar durante a noite, amistura foi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclo-rometano. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfatode magnésio, filtrados, e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi purificado pro cromatografia de fase reversa após dissolver em DMSO para proporcionar o composto do título 19b como um pó branco. M+ (ES+) = 512.0.5 1H RMN (DMSO, d6). õ 1,36 (s, 9H), 3,33 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,88 (s, 2H),4,94 (s, 2H), 6,85 (m, 4H), 7,20 (m, 4H).
C. 6-(2-Amina-etóxi)-1,3-bis-(4-metóxi-benzil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Composto 19c). A uma solução do composto 19b (presume-se0,12 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (50[lL). TF A adicional (100 \iL) foi adicionado. TFA adicional (150 JlíL) foi adicionado e a reação foi permitida agitar por 16 horas adicionais. A mistura foiconcentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para obter ocomposto do título 19c (24 mg) como um sólido branco. M+ (ES+) = 411.9.1H RMN (metanol-d4). õ 3,36 (t, 2H, J = 4,9, 5,0Hz), 3,75 (s, H), 3,76 (s, 3H),5,01 (S, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,28 (s, 1H), 6,84 (m, 4H), 7,22 (d, 2H, J = 8,6Hz),7,30 (d, 2H, J = 5,6Hz).
D. N-{2-[1,3-Bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilóxi]-etil}-guanidina (Composto 158). Uma misturado composto 19c (20 mg, 0,05mmol), 1 H-pírazol-1-carboxamidina HCI (8,7mg, 0,06 mmol), e DIEA (16,5 jxL, 0,15 mmol) em acetonitrila (5mL) foi permitida agitar à ta durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada porcromatografia de fase reversa para obter o composto do título 158 como umsólido branco. M+ (ES+) = 453.9. 1H RMN (DMSO, d6). õ 3,57 (t, 2H, J = 4,7,5,2Hz), 3,71 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 4,9, 4,6Hz), 4,89 (s, 2H),
25 4,94 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 6,87 (m, 4H), 7,22 (m, 4H), 7,78 (t, 1H, J = 5,6, 5,6Hz).
EXEMPLO 20
N-{2-[1,3-Bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilsulfanil]-etil}-guanidina (Composto 159)<formula>formula see original document page 93</formula>
A. terc-Butil éster de ácido {2-[1,3-Bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilsulfanil]-etil}-carbâmico (Composto 20a). A uma solução de 2-(boc-amina)etanotiol (87 u.L, 0,52 mmol), 3MNaOH (1,7 ml_, 5,2 mmols), e cloreto de benziltrietilamônio (5 ml_) foi adicionada à mistura do composto 19a (100 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (5mL). A mistura foi permitida agitar durante a noite à ta. A mistura foi separada, e a camada aquosa foi lavada com diclorometano. Os extratos orgânicoscombinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados, e o filtradofoi concentrado. O concentrado foi triturado em MeOH e coletado para obtero composto do título 20a como um sólido. M+ (ES+) = 527.8.
B. 6-(2-Amina-etilsulfanil)-1,3-bis-(4-metóxi-benzil)-1 H-pirimidina-2,4-diona (Composto 20b). A uma mistura do composto 20a (78mg, 0,15 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL), e areação foi agitada por 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para obter o composto do título 20bcomo um pó branco. M+ (ES+) = 427,8, 1H RMN (metanol-d4), <5 3,37 (s, 6H),4,84 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,85 (m, 4H), 7,18 (d, 2H, J = 8,7Hz), 7,34 (d, 2H, J = 6,6 Hz).
C. N-{2-[1,3-Bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pírimidin-4-ilsulfanil]-etil}-guanidina (Composto 159). Umasolução do composto 20b (presume-se 0,09 mmol), 1-H-pirazol-1-carboxamidina HCI (16 mg, 0,108 mmol), e DIEA (5 )j.L, 0.45 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi permitida agitar à ta durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para obter o compostodo título 159 como um pó branco. M+ (ES+) = 469.8. 1H RMN (DMSO, d6). õ3,19 (t, 2H, J = 6,2, 6,6Hz), 3,42 (m, 2H), 3,72 (s, 6H), 4,93 (s, 2H), 5,08 (s,2H), 5,84 (s, 1H), 6,86 (d, 2H, J = 8,7Hz), 6,90 (s, 2H, J = 8,7Hz), 7,16 (d,2H, J = 8,7Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,6Hz), 7,60 (m, 1H).
EXEMPLO 21
(2-Guanidino-etil)-amida de ácido 1,3-bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidina-4-carboxílico (Composto 157)
<formula>formula see original document page 94</formula>
A. terc-Butil éster de ácido 1,3-bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidina-4-carboxílico (Composto 21c). Umamistura do Composto 21a (1,00 g, 4,7 mmols), álcool 4-metóxibenzílico(Composto 21b, 2,00 g, 14,1 mmols) e PPh3(5.00 g, 19 mmol) foi dissolvidoem 50 ml_ de THF seco a 20°C. DIAD (3,8 g, 18 mmols) foi adicionado emgotas, e a mistura de reação foi permitida agitar durante a noite à temperatu-ra ambiente. As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04,filtradas e evaporadas, provendo o composto 21c como um sólido branco.M+ (ES+) = 453,3, 1H RMN (CDCI3), õ 7,43 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,88-6,78 (m, 4H), 6,08 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,13 (t,3H, J= 6,6 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,35-1,20 (m,2H), 0,90 (t,3H,J= 7,2 Hz).B. (2-Amina-etil)-amida de ácido 1,3-bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidina-4-carboxílico (Composto 21 d).
Composto 21c (390 mg, 0,86 mmol) e etileno diamina (400 6 mmols) emmL de tolueno foram submetidos a refluxo por 4 horas, resfriados à ta, econcentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido àHPLC para dar o sal de di-TFA 21 d.
C. (2-Guanidino-etil)-amida de ácido 1,3-bis-(4-metóxi-benzil)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidina-4-carboxílico (Composto157). O sal de di-TFA 21 d (280 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 5 mL de MeCN e 1 mL de DIEA. Composto 1f (200 mg, 1,8 mmol) foiadicionado como uma porção, a mistura de reação foi permitida agitar durante a noite à temperatura ambiente, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à HPLC, provendo 59,4 mg do salde di-TFA do Composto 157. M+ (ES+) = 481,2, 1H RMN (DMSO, d6). 67,21 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,85 (d, 4H, J = 8,7 Hz),6,69 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,65-3,50(m, 2H), 3,24 (amplo s, 4H), 3,05-3,15 (m, 2H).
Exemplos Biológicos
Exemplo 1
Expressão, isolamento, e purificação de Prokineticin -1Prokineticin-1 Humano ligado por FLAG N-terminal recombinante (seqüência-MRGATRVSIMLLLVTVSDCDYKDDDDKAVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF) foi expresso em células HEK 293 estavelmente transfectadas.
Células HEK 293 foram cultivadas a 100% de confluência emmeios de glicose seletiva DMEM elevada (Invitrogen, Carlsbad, Califórnia)contendo 10% de FBS, HEPES a 20mM, piruvato de sódio, penicilina e estreptomicina (50 u.g/ ml cada), e G418 (400 mg/ L). Os meios DMEM usadospara cultivo das células HEK 293 foram cheios novamente alternadamentecom meios frescos durante um período de tempo de duas semanas. Meiosde cultura contendo o peptídeo PK-1 foram coletados, e filtrados em 500 ml_0,2 Lim de filtros de medida de poro (Corning Incorporated, Corning, NY). OFiltrado foi armazenado em um frasco filtrado a 4°C. O peptídeo PK-1 con-tendo meios foi purificado pela passagem de fluxo de gravidade de meiossobre colunas de agarose M2 (Sigma Chemical, St. Louis, MO) a 4°C. Se-guindo a passagem dos meios, as colunas de agarose foram lavadas com1X PBS estéril (pH 7,4) até que a proteína não pudesse mais ser detectadapor OD 280 nm. Colunas foram eluídas com uma solução de glicina-HCI a0,1 M a pH 2,8. O material eluído foi imediatamente neutralizado, pela coletaem tubos contendo Tris pH8 a 1M. Frações de pico foram identificadas porOD 280 e fundidas. As frações fundidas foram submetidas à clivagem Ente-rocinase de epitopo Flag 4 unidades/mL durante a noite à temperatura ambi-ente. Enterocinase foi removida, e alíquota de amostra foi armazenada à -80°C
Resultados da análise do Espectro de Massa do ligando Prokineticin 1 dapurificação acima
As amostras foram analisadas usando Análise Maldi TOF-MS ede Espectro de Massa por Eletropulverização LC.
Seqüência de Proteína Desejada:
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPF
FRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF
Massa Molecular Média Calculada = 9667,4.
Análise MALDI-TOF
Preparação da amostra
A solução da amostra da proteína (10 |iL) foi dessalinizada u-sando um ZipTip C4 de acordo com o Guia do Usuário para ZipTip de FaseReversa, 2002 Millipore Corporation.
Espectrometria de Massa
Um espectrômetro de massa Micromass TOF Spec E foi usadopara determinar a massa molecular. O programa 3.4 MassLynx foi usadopara o controle do sistema e aquisição de dados. Espectros de massa deíons positivos MALDI foram adquiridos sobre uma faixa de massa de 0 a 80.000 Da. Os dados de EM bruta foram subtraídos da linha de base e divididos usando o Masslynx e comparados às massas obtidas de um padrão de referência.
Massas de componentes de eluição foram calculadas usando oprograma Agilent deconvolution.
Resultados
Os dados do espectro de massa mostram a presença da proteína desejada (massa molecular = 9667) e um componente relacionado adicional com uma massa molecular medida de 9172 em cerca da mesma a-bundância com base na resposta do espectro de massa. Esta massa concorda, dentro de erro de medida, com um possível produto picado faltando os últimos quatro resíduos C-terminal indicado abaixo.
Seqüência de Componente de Proteína Adicional Proposta
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECH PGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLK
Massa Molecular Média Calculada = 9178,8.
Nenhum outro componente relacionado contendo proteína foi detectado. A precisão da massa para todas as medidas é de aproximadamente 0,1%.
Exemplo 2
Ensaio Funcional
Procedimento de varredura para Antagonistas PK1 no Leitor de Placa de Formação de Imagem Fluorométrica (FLIPR)
Em um tempo de 24 h antes de executar o ensaio, em meios decultura de célula (DMEM contendo Glicose e L-glutamina elevada, 10% de FBS, 1% de Pen/Estreptomicina, 1% de Piruvato de Sódio, HEPES a 20mM, Zeocina 200mg/L), 100 |j.L de 1,3*106/ml HEK 293 GPR73 (receptor prokine-ticin 1) expressando células foram plaqueadas em uma placa revestida depoli-d-lisina de 96 cavidades (Costar), e incubadas a 37°C e 5% de C02. No dia em que o ensaio foi executado, os meios foram removidos e 200 |iL de Corante Cálcio Plus 5X (Dispositivos Moleculares), que foi previamente res-suspenso com 200 mL de tampão de ensaio [HBSS a/ Ca e Mg2+ a/o vermelho fenol, HEPES a 20 mM, 0,1% de BSA, 10 mL de probenecida (710 mg de probenecida em 5 mL de NaOH a 1N, ao qual foram então adicionados 5 mL de HBSS contendo HEPES a 20 mM)], foram adicionados a cada cavidade das placas de 96 cavidades. A placa foi incubada a 37°C e 5% de CO2 por 30 minutos no escuro. A placa foi removida e permitida alcançar a TA por 15 minutos no escuro. O ensaio foi então executado no FLIPR. Em resumo: linha de base leu por 1 minuto, composto adicionado (25 |iL) e incubado por 4 minutos, 15 segundos, preparação de ligandos PK1 adicionado (25 U.L) para uma concentração final de um EC50 previamente determinado e fluorescência foi calculada por 1 minutos, 45 segundos. Linha de base é descrita como a quantidade de fluorescência relativa lida quando o tampão sozinho é adicionado às células. Linha de base foi subtraída de todas as cavidades. Porcentagem de controle foi calculada como segue:
(Valor de cavidade subtraído da linha de base é dividido pelo valor máximo subtraído da linha de base)*100. Porcentagem de inibição é 100 menos a porcentagem do valor de controle.
O IC50 é definido como a quantidade de um dado composto requerido para inibir 50% do sinal máximo que é gerado pela concentração de preparação de PK1 usado no ensaio. Valores de IC50 foram calculados u-sando Prisma GraphPad.
Tabela 2 inclui dados gerados do ensaio funcional PK1 descrito no Exemplo 2.
Dados Biológicos e de Espectro de Massa
Tabela 2
<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>
* Onde valores múltiplos são mostrados para um composto simples. Estes valores são representantes de valores determinados por teste múltiplo.
Exemplo 3
Expressão, isolamento, e purificação de Prokineticin-2 Prokineticin-2 Humano ligado por FLAG N-terminal recombi-nante (seqüência- MRSLCCAPLL LLLLLPPLLLTPRAGDADYKDDDDKAVI TGACDKDSQC GGGMCCAVSI WVKSIRICTPMGKLGDSCHP LTRKVPFF-GRRMHHTCP CLPGLACLRTSFNRFICLAQK) foi expresso em células HEK 293 estavelmente transfectadas. A produção e a purificação da preparação do ligando PK2 podem ser alcançadas usando métodos providos no Exemplo 1 para a produção e purificação do ligando PK1.
A atividade funcional de PK2 dos compostos da presente invenção pode ser determinada em uma maneira análoga ao Exemplo 2. (Martuc-ci, C. et al. Brit. J. Pharmacol. (2005), 1-10).
Enquanto o relatório descritivo antecedente ensina os princípios da presente invenção, com exemplos providos com o propósito de ilustração, deverá ser entendido que a prática da invenção engloba todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais como à medida que chega dentro do escopo das reivindicações seguintes e seus equivalentes.

Claims (50)

1. Composto da Fórmula (I): O<formula>formula see original document page 106</formula>Fórmula (I)em que:Ai é hidrogênio; arila; heteroarila; C5-8Cicloalquila; ou heteroci-clila; uma vez que At é diferente de piperidin-4-ila, N-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ila, ou N-metil-piperidin-3-ila; e em que os substituintes de Ai exceto hidrogênio são opcionalmente substituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, hidróxi(Ci-6)alquila, Ci.6alcóxi, halogênio, nitro, C1-6alquila halogenada, Ci.6alcóxi halo-genado, Ci.6alquiltio, Ci.6alcóxicarbonila, amina, Ci.6alqiiilamina, di(Ci-6alquil)amina, ciano, hidróxi, aminocarbonila, Ci.6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, Ci-6alcóxicarbonilamina, Ci-6alquilcarbonila, Ci. 6alquiltiocarbonila, formila, Ci.6alquilsulfonila, Ci-6alquilsulfonilamina, ami-nossulfonila, Ci-6alquilaminossulfonila, e di(Ci-6alquil)aminossulfonila;Li é -(CH2)r - ou -CH2CH2X(CH2)s - , opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, C2-6alquenila, C2.6alquinila, e halogênio; uma vez que quando A-i é hidrogênio, r é maior ou igual a 4;r é um número inteiro de 1 a 5;s é um número inteiro de 1 a 3;X é O ou S;D é -P-A2; em que quando A2 é hidrogênio, P é -(CH2)4-6- , e quando A2 é exceto hidrogênio, P é -(CH2)i_2 - ou -CH2CH=CH-;A2 é hidrogênio; benzodioxalila; heteroarila diferentemente de piridin-2-ila não-substituída; C3-8Cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída nas posições meta e para por um a três substituintes independente-mente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenila, Ci-6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, Ci-6alquilamina, di(Ci.6alquil)amina, ciano, hidróxi, nitro, Ci-6alquilcarbonila, Ci. 6alquiltiocarbonila, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonilamina, e um C3.6cicloalquilóxi não-fundido; em que benzodioxalila, heteroarila, e C3-8Cicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquila halogenada, C^ealcóxi halogenado, aril(d-6)alcóxi, fenila, Ci-6alquiltio, Ci. 6alcóxicarbonila, amina, Ci.6alquilamina, di(Ci-6alquil)amina, ciano, hidróxi, nitro, d-ealquilcarbonila, Ci-6alquiltiocarbonila, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido; uma vez que não mais do que dois substituintes em A2 são aril(Ci-6)alcóxi, fenila, ou um C3-6cicloalquilóxi não-fundida;uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -Xr CH(Rx)-(CRyRz)- em que XA é NH, e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2 é diferente de fenila não-substituída; fenila substituída por aril(Ci-6)alcóxi ou fenila; ou fenila substituída na posição meta por ciano;e, adicionalmente, uma vez que quando A-t é fenila não-substituída e L2 é -Xi-CH(Rx)-(CRyRz)2- em que X1 é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2 é exceto fenila substituída por metóxi;e, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila e P é -CH2-, A2 é fenila diferente substituída na posição meta por trifluormetila ou trifluormetóxie, adicionalmente, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila e P é -(CH2)2 -, A2 é exceto 4-metóxi-fenila;W é N ou C(RW); em que Rw é H ou Ci-2alquila;L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em pirrolidinila ou piperidinila ligada ao anel de triazina da Fórmula (I) através de seu átomo de nitrogênio, em que a dita pirrolidinila ou piperidinila é substituída em um átomo de carbono por -(CH2)0.2 -;-NH-C5-7Cicloalquil-(CH2)o-2-; uma vez que quando C5-7cicloalquila é cicloexila, Q é ligado às posições 2- ou cis-4- com relação à posição de -NH-;-XrC2-6alquila-;-Xi-(CH2)u-X2-(CH2)v -; em que u é um número inteiro de 1 a 3;e em que v é um número inteiro de 1 a 4; uma vez que quando X1 é uma ligação direta e W é C(RW), então ué 1 e v é 2 a 4; -X2-(CH2)o-4-Xi-(CH2)2-3-X3-(CH2)2.3 -; -NH(CH2)1.4C(=0)-, uma vez que pelo menos um de Rb, Rc, ouRd é diferente de hidrogênio e m é 0;-NHC(=0)-(CH2)i-4-; -C(=0)NH(CRyRz)2.5-; e-XrCH(Rx)-(CRyRz)i-5 -; de tal modo que quanto Xi é uma ligação direta e W é C(RW), então Rx é hidrogênio;em que Xi é -NH-, O, S, ou uma ligação direta, tal que Xi é exceto O quando W é N;X2 é -CH=CH-; X3éO, S, NH,ouC=0;Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou Ci-4alquila; e uma vez que L2 em qualquer circunstância não-exceda 7 á-tomos de comprimento;e, adicionalmente, uma vez que quando L2 é -X2-(CH2)0-4 - ou -C(=0)NH(CRyR2)2.5-, então Rw é hidrogênio;Q é-(0)mN(Ra)-G; e m é 0 ou 1; G é-C(=NRb)NRcRd;Ra e Rd são independentemente hidrogênio, Ci-6alquila, C2. 6alquenila, ou C3-6alquinila, em que os substituintes de Ra e Rd exceto hidrogênio são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-4alcóxi, flúor, amina, Ci-4alquilamina, did^alquilamina, e Ci.4alquilcarbonila; ou Ra e Rcsão em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo;Rb é hidrogênio, Ci-6alquila, C2-6alquenila, C3-6alquinila, C2. 6alcóxicarbonila, ou ciano; ou Rb e Rc em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos, opcionalmente substituído por oxo;Rc é hidrogênio, Ci-i0alquila, C2-ioalquenila, C3-ioalquinila, C3-7cicloalquila, adamantila, amina, Ci-6alquilamina, di(Ci-6alquil)amina, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, arilcarbonila, heteroarilacarbonila, heterociclilcarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que Ci-i0alquila, C2. i0alquenila, e C2-ioalquinila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C-i-6alcóxi, trifluormetila, arila, heteroarila, e heterociclila; e em que qualquer arila- ou heteroarila- contendo substituintes de Rc é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-\6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, d-ealquila fluorina-da, Ci.6alcóxi fluorinado, Ci.6alquilcarbonila, Ci6alcóxicarbonila, aminocar-bonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, Ci.6alcóxicar-bonilamino, formila, d-ealquilsulfonila, d-ealquilsulfonilamino, aminossulfoni-Ia, Ci-6alquilaminossulfonila, e di(Ci-6alquil)aminossulfonila, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos que opcionalmente inclui 1 a 2 heteroátomos de O ou S dentro do anel, e o dito anel é opcionalmente substituído por oxo; com a cláusula de que, em qualquer circunstância, somente umanel opcionalmente existe entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;e enantiômeros, diasterômeros, tautômeros, solvato e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-30 posto da Fórmula (I) é exceto um composto em que A-\ é fenila, L é -CH2-, Dé -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ai é hi-drogênio; arila; heteroarila; ou C5-8Cicloalquila; em que os substituintes de Ai exceto hidrogênio são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.6alquila, hi-dróxKC^alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, Ci-6alquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, C-|.6alquiltio, Ci.6alcóxicarbonila, amina, Ci-6aiquilamina, di(Ci.6alquil)amina, ciano, hidróxi, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, Ci-6alcóxicarbonilamina, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alquiltiocarbonila, formila, d-ealquilsulfonila, Ci.6alquilsulfonilamina, ami-nossulfonila, d-6alquilaminossulfonila e di(Ci-6alquil)aminossulfonila.
4. Composto de acordo com reivindicação 1 em que Ai é hidrogênio; arila; heteroarila; C5-8Cicloalquila; ou heterociclila; uma vez que A| é exceto piperidin-4-ila, /V-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ila, ou /V-metil-piperidin-3-ila; e em que substituintes de Ai exceto hidrogênio são opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionado do grupo que consiste em d-6alquila, hidróxi(Ci-6)alquila, d.6alcóxi, halogênio, nitro, d^alquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci-6alcóxi-carbonila, amina, ciano, hidróxi, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(d.6alquil)aminocarbonila, e Ci-6alquilcarbonila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ai é hidrogênio; arila; heteroarila; C5.8cicloalquíla; ou heterociclila exceto piperidinila; em que os substituintes de Ai exceto hidrogênio são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C-i-6alquila, hidróxi(Ci-6)alquila, Ci.6alcóxi, halogênio, nitro, d-6alquila halogenada, d-6alcóxi halogenado, C-i-6alquiltio, Ci-6alcóxi-carbonila, amina, ciano, hidróxi, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci.6alquil)aminocarbonila, e Ci-6alquilcarbonila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ai é hidrogênio, fenila, benzofuranila, furanila, tiazolila, tiofenila, ou ciclopentila substituídos; em que os substituintes de At exceto hidrogênio são opcionalmente substituídos e fenila é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, C-i-4alcóxi, halogênio, nitro, C^alquila halogenada, Ci^alcóxi halogenado, me-tiltio, Ci.4alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, aminocarbonila, e Ci-4alquilcarbonila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ai é fe-nila, benzofuranila, tiazolila, ou tiofenila substituídas; em que fenila é substituída por, e benzofuranila, tiazolila e tiofenila são opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, C^alcóxi, halogênio, nitro, C-i.4alquila halogenada, Ci-4alcóxi halogenado, metiltio, amina, ciano, e Ci.4alquilcarbonila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que A-i é feni-10 Ia ou benzofuranila; em que fenila é substituída ou na posição 4- ou nas posições 3- e 4- por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em etila, metóxi, flúor, cloro, nitro, difluormetoóxi, e metiltio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Li é -15 (CH2)r -, opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, e halogênio; uma vez que quando Ai é hidrogênio, r é maior do que ou igual a 4.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que U é -20 (CH2)r -, opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupoque consiste em Ci.4alquila, C2-4alquenila, e C2-4alquinila; uma vez que r seja 1 a 3 quando Ai é exceto hidrogênio; ou r é maior do que ou igual a 4 quando At é hidrogênio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L, é -25 (CH2)r- opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupoque consiste em metila e alila; uma vez que r é 1 a 3 quando A-\ é exceto hidrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Li é -CH2-opcionalmente substituído por metila ou alila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A2 éhidrogênio, heteroarila exceto piridin-2-ila não-substituída, Cs-scicloalquila, ou fenila opcionalmente substituídas nas posições meta e para por um a trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquila halogenada, C-i-6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenila, Ci-6alquiltio, Ci.6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi nãofundido; em que heteroarila exceto piridin-2-ila e C3-8CÍcloalquila não-substituídas são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, Cv 6alcóxi, halogênio, Ci.6alquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenila, Ci.6alquiltio, C-i-6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonila, Ci.6alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido;uma vez que não mais do que dois substituintes em A2 são a-ril(Ci-6)alcóxi, fenila, ou um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido;uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -Xr CH(Rx)-(CRyRz)- em que Xi é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2é exceto fenila não-substituída; fenila substituída por aril(Ci-6)alcóxi ou fenila; ou fenila substituída na posição meta por ciano;e, adicionalmente, uma vez que quando A-i é fenila não-substituído e L2é-XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - em que Xi é NH e Rx, Ry, e R2 são cada um hidrogênio, A2 é exceto fenila substituída por metóxi;e, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila e P é -CH2-, A2 é exceto fenila substituída na posição meta com trifluormetila ou trifluormetóxie, adicionalmente, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila e P é -(CH2)2 -, A2 é exceto 4-metóxi-fenila; e 25 além disso, quando A2 é hidrogênio, P é -(CH2)4.6- , e quandoA2 é exceto hidrogênio, P é -(CH2)i.2 - ou -CH2CH=CH-.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que A2 é uma heteroarila exceto piridin-2-ila não-substituída, uma C3-8Cicloalquila não-fundida, ou fenila opcionalmente substituída nas posições meta e para por 30 um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em d-ealquila, Ci-6alcóxi, halogênio, d-ealquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, C1.6alquiltio, d-6alcóxicarbonila, amina, hidróxi, nitro, aminocar-bonila, d-ealquilcarbonilamina, e um C3-6cicloalquilóxi não-fundido; em que a heteroarila exceto piridin-2-ila não-substituída e C3-8Cicloalquila não-fundida são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C-i-6alquila, C-i-6alcóxi, halo-5 gênio, Ci-6alquila halogenada, Ci-6alcóxi halogenado, Ci-ealquiltio, Ci. 6alcóxicarbonila, amina, hidróxi, nitro, aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonilamina, e um C3-----6Cicloalquilóxi não-fundido;uma vez que não mais do que dois substituintes em A2 são C3-6cicloalquilóxi não-fundido; uma vez que quando é fenila não-substituída e L2 é -XrCH(Rx)-(CRyRz)- em que X-i é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2é exceto fenila não-substituída;e, adicionalmente, uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2é-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2 - em que X, é NH e Rx, Ry, e Rz são cadaum hidrogênio, A2é exceto fenila substituída por metóxi;e, uma vez que quando A-i é 3,4-dicloro-fenila, A2 é exceto fenila substituída na posição meta por trifluormetila ou trifluormetóxi;e, adicionalmente, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila ePé -(CH2)2 -, A2 é exceto 4-metóxi-fenila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que A2 é fu-ranila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, ou fenila opcionalmente substituídas nas posições meta e para por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, halogênio, Ci-3alcóxi halogenado, C-i-3alquiltio, hidróxi, amina, aminocarbonila, C1-3alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido; e em que furanila, piridin-3-ila, e piridin-4-ila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, C-i-4alcóxi, halogênio, C^alcóxi halogenado, Ci-salquiltio, hidróxi,amina, aminocarbonila, Ci-3alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido;uma vez que não mais do que dois substituintes em A2 são C3-6cicloalquilóxi não-fundidos;uma vez que quando A-i é fenila não-substituída e L2 é -Xi-CH(Rx)-(CRyRz)- em que Xi é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2é exceto fenila não-substituída;e, adicionalmente, uma vez que quando A^ é fenila não-substituída e L2é-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2 - em que Xi é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2é exceto fenila substituída com metóxi;e, uma vez que quando A-i é 3,4-dicloro-fenila, A2 é exceto fenila substituída na posição meta com trifluormetóxi.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que A2 é pi-ridin-3-ila, piridin-4-ila, ou fenila opcionalmente substituídas nas posições meta e para com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, etila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, aminocarbonila e metilcarbonilamina; em que piri-din-3-ila e piridin-4-ila são opcionalmente substituídas por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, etila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, aminocarbonila, e metilcarbonilamina;uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -X1 CH(Rx)-(CRyRz)- em que Xt é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2é exceto fenila não-substituída;e, adicionalmente, uma vez que quando A1 é fenila não-substituída e L2é-XrCH(Rx)-(CRyRz)2 - em que X, é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2 é exceto fenila substituída com metóxi;e, adicionalmente, uma vez que quando Ai é 3,4-dicloro-fenila, A2 é exceto fenila substituída na posição meta com trifluormetóxi
17. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que A2 é fenila substituída na posição para por um substituinte selecionado do grupo que consiste em metóxi, etóxi, isopropilóxi, difluormetóxi, hidróxi, e aminocarbonila; ou A2é piridin-3-ila ou piridin-4-ila substituída por metóxi.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que P é -CH2-.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é N ou C(RW) em que Rw é H.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em -NH-C5-7cicloalquil-(CH2)o-2 -; de tal modo que quando C5.7cicloalquila é cicloexila, Q é ligado à posição 2- ou cis-4- em relação à posição de -NH-;-X2-(CH2)o-4 -; -Xr(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3 -;-NH(CH2)i-4 C(=0)- uma vez que pelo menos um de Rb, Rc, ou Rd é exceto hidrogênio e m é 0;-NHC(=0)-(CH2)i-4-; -C(=0)NH(CRyRz)2-5-;e-Xi-CH(Rx)-(CRyRz)i-5 -; de tal modo que quando X, é uma ligação direta eWé C(RW), então Rx de CH(RX) é hidrogênio;em que Xt é -NH-, O, S, ou uma ligação; tal que X^ é exceto O quando W é N;X2é-CH=CH-;X3éO, S, NH, ou C=0;Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou Ci-4alquila;e uma vez que L2 em qualquer circunstância não-exceda 7 á-tomos de comprimento;e, adicionalmente, uma vez que quando L2 é -X2-(CH2)o-4 - ou -C(=0)NH(CRyRz)2.5-, então Rw é hidrogênio.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em -NH-C5. 6cicloa!quil-(CH2)o-2 - uma vez que, quando C5-6Cicloalquila é cicloexila, Q é ligado à posição 2- ou cis-4- em relação à posição de -NH-;-XrCHKRXCR^ .5-, em que X, é -NH-, O, ou S e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio; de modo que Xi é exceto O quando W é N;-C(=0)NH(CH2)2-;e-Xr(fl,fí-CH(Rx)CRy(Rz))-; em que Xt é -NH-, e Rx e Rz são me-tila, e Ry é hidrogênio; uma vez que quando L2 é -C(=0)NH(CH2)2-, então Rw é hidrogênio.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em -NH-cicloexil-(CH2)o-2 - e Q é ligado à posição 2- ou cis-4- em relação à posição de -NH-; -Xi-CH(Rx)-(CRyRz)i -5-; em que Xt é -NH- ou S; e Rx, Ry, e Rzsão cada um hidrogênio; e-Xi-(/?,/?-CH(Rx)CRy(Rz))-; em que Xi é -NH-, e Rx e Rzsão me-tila, e Ry é hidrogênio.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L2 éum radical bivalente selecionado do grupo que consiste em -NH-cicloexil-(CH2)o-2 - e Q é ligado às posições 2- ou cis-4- em relação à posição de -NH-.-XrCH(Rx)-(CRyR2)-; em que X^ é -NH- ou S e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio;e-Xrí^fl-CHÍR^CR^R7))-; em que X, é -NH-, Rx e Rz são meti-la, e Ry é hidrogênio.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m é 0.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ra eRd são cada um independentemente hidrogênio ou Ci-6alquila, em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C-Malcoxi, flúor, amina, Ci-4alquilamina, diCi.4alquilamina, e d-4alquilcarbonila; ou Ra e R° 30 são em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ra e Rdsão independentemente hidrogênio ou Ci-3alquila, em que Ci-3alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C-Malcóxi, flúor, amina, Ci. 4alquilamina, diCi-4alquilamina, e Ci-4alquilcarbonila; ou Rae Rc são em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel mono-cíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ra e Rd são independentemente hidrogênio, metila ou etila; ou Ra e Rc são em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anelmonocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ra e Rdsão independentemente hidrogênio, metila ou etila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rb é hidrogênio, Ci.6alquila, C2-6alcóxicarbonila, ou ciano; ou, Rbe Rc são em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rb é hidrogênio ou d-4alquila; ou Rb e Rc são em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementosopcionalmente substituído por oxo.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rb é hidrogênio.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rc é hidrogênio, Ci-ioalquila, C2-ioalquenila, C3-7Cicloalquila, adamantila, amina, arilcarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que Ci-i0alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alcóxi, trifluormetila, arila, heteroarila, e heterociclila; e em que qualquer arila- ou heteroarila- que contém substituintes de Rc é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em d^alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquila fluorinada, Ci-6alcóxi fluorinado, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou Rce Rdsão em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos que opcionalmente inclui 1 a 2 heteroá-tomos de O ou S dentro do anel, e o dito anel é opcionalmente substituído por oxo.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Rc é hidrogênio, Ci-6alquila, C2-6alquenila, C3-7Cicloalquila, adamantila, heterociclila, arilcarbonila, fenila, ou heteroarila; em que d-ealquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, trifluormetila, fenila, heteroarila, e heterociclila; e em que qualquer arila-, fenila-, ou heteroarila- que contém substituintes de Rc é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-gênio, Ci.6alquila fluorinada, Ci-6alcóxi fluorinado, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou Rc e Rd são em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos e o dito anel é opcionalmente substituído por oxo.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rc é hidrogênio, Ci-6alquila, C2-6alquenila, C3-7Cicloalquila, heterociclila, fenilcar-bonila, fenila, ou heteroarila; em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, fenila, piridinila, furanila, e tetrahidrofuranila; e em que qualquer fenila- ou heteroarila- que contém substituintes de Rc são opcionalmente substituídas por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, cloro, flúor, bromo, Ci-3alcóxi fluorinado, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos e o dito anel é opcionalmente substituído por oxo.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rc é hidrogênio, Ci-4alquila, C2-4alquenila, cicloexila, fenilcarbonila, fenila, pirimi-dinila, furanila, benzo[1,3]dioxolila, ou piridinila; em que Ci-4alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente sele-cionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, fenila, piridinila, furanila, e tetrahidrofuranila; e em que qualquer fenila- ou heteroarila- que contém substituintes de Rc são opcionalmente substituídas por um a dois substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, d-6alcóxi, cloro, flúor, bromo, d-3alcóxi fluorinado, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou Rce Rd são em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos.hidrogênio, Ci.4alquila, C2-4alquenila, cicloexila, fenilcarbonila, fenila, pirimi-dinila, furanila, benzo[1,3]dioxolila, ou piridinila; em que Ci-4alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metóxi, fenila, piridinila, furanila, e tetrahidrofuranila; e em que qualquer fenila- ou heteroarila- que contém substituintes de Rcsão opcionalmente substituídas por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em d.3alquila, d. 3alcóxi, cloro, flúor, bromo, trifluormetóxi, nitro, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são em conjunto com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5-6 elementos.clila uma vez que A, é exceto piperidin-4-ila, /V-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ila, ou A/-metil-piperidin-3-ila; e em que substituintes de A-i exceto hidrogênio são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em d-6alquila, hidróxi(d.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rc é
37. Composto da Fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 119</formula>Fórmula (Ia)em que:Ai é hidrogênio; arila; heteroarila; C5-8Cicloalquila; ou heteroci---6)alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, nitro, d^alquila halogenada, Ci.6alcóxi halogenado, Ci-6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, aminocarbo-nila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci-6alquil)aminocarbonila, e Ci. 6alquilcarbonila;Li é -(CH2)f - opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, C2-6alquenila, C2.6alquinila, e halogênio; uma vez que quando Ai é hidrogênio, r é maior ou igual a 4;r é um número inteiro de 1 a 5;P é -(CH2)4-6- quando A2 é hidrogênio; e P é -(CH2)i-2 - ou -CH2CH=CH- quando A2 é exceto hidrogênio;A2 é hidrogênio, heteroarila exceto piridin-2-ila não-substituída, C3-8cicloalquila, ou fenila opcionalmente substituído nas posições meta e para por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, C-i-6alquila halogenada, Ci.6alcóxi halogenado, aril(Ci.6)alcóxi, fenila, C-i-6alquiltio, Ci--------6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido; em que a heteroarila, exceto piridin-2-ila não-substituída e C3-8Cicloalquila, são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1.6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquila halogenada, Ci.6alcóxi halogenado, aril(Ci-6)alcóxi, fenila, Ci-6alquiltio, Ci. 6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, nitro, aminocarbonila, C-i-6alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido;uma vez que não mais do que dois substituintes em A2 são a-ril(Ci.6)alcóxi, fenila, ou uma C3.6cicloalquilóxi não-fundida;uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2 é -Xr CH(Rx)-(CRyRz)- em que Xi é NH e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2é exceto fenila não-substituída; fenila substituída por aril(Ci-6)alcóxi ou fenila; ou fenila substituída na posição meta por ciano;e, adicionalmente, uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2é-XrCH(Rx)-(CRyR2)2 - em que X-i é NH e Rx, Ry, e R2 são cada um hidrogênio, A2é exceto fenila substituída por metóxi;e, uma vez que quando é 3,4-dicloro-fenila e P é -CH2-, A2 é exceto fenila substituída na posição meta por trifluormetila ou trifluormetóxi;e, adicionalmente, uma vez que quando A-, é 3,4-dicloro-fenila ePé-(CH2)2-, A2 é exceto 4-metóxi-fenila; WéNou CH;L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em -NH-C5-7Cicloalquil-(CH2)0.2 -; uma vez que quando C5. 7cicloalquila é cicloexila, Q é ligado à posição 2- ou cis-4- em relação à posição de -NH-;-X2-(CH2)o-4-X1-(CH2)2.3-X3-(CH2)2-3 -;-NH(CH2)i-4 C(=0)- uma vez que pelo menos um de Rb, Rc, ou Rd é exceto hidrogênio e m é 0;-NHC(=0)-(CH2)i.4-; -C(=0)NH(CRyRz)2.5;e-Xi-CH(Rx)-(CRyR2)i-5 -; de tal modo que quando X! é uma ligação direta e W é C(RW), então Rx de CH(RX) é hidrogênio;em que Xi é -NH-, O, S, ou uma ligação direta; de tal modo que Xi é exceto O quando W é N;X2 é -CH=CH-;X3éO, S, NH, ouC=0;Rx, Ry, e Rz são independentemente H ou d.4alquila;e uma vez que L2 em qualquer circunstância não-exceda 7 á-tomos de comprimento;e, adicionalmente, uma vez que quando L2 é -X2-(CH2)0-4- ou -C(=0)NH(CRyRz)2.5-, então Rw é hidrogênio;;m é 0 ou 1;G é -C(=NRb)NR°Rd;Ra e Rd são independentemente hidrogênio ou d-6alquila, em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-4alcóxi, flúor, amina, Ci.4alquilamina, diC-i-4alquilamina, e Ci-4alquilcarbonila; ou Rae Rc são em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo;Rb é hidrogênio, C-|.6alquila, C2-6alcóxicarbonila, ou ciano; ou, Rb e Rc são em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo;Rc é hidrogênio, Ci-i0alquila, C2-ioalquenila, C3-7Cicloalquila, a-damantila, amina, arilcarbonila, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que Ci-i0alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alcóxi, trifluormetila,arila, heteroarila, e heterociclila; e em que qualquer arila- ou heteroarila- que contém substituintes de Rc são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci. 6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci.6alquila fluorinada, Ci-6alcóxi fluorinado, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rc e Rd são em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos que opcionalmente inclui 1 a 2 O ou heteroátomos S dentro do anel, e o dito anel é opcionalmente substituído por oxo;Com a cláusula de que, em qualquer circonstância, somente um anel opcionalmente existe entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;e enantiômeros, diasterômeros, tautômeros, solvatos, e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
38. Composto da Fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 123</formula>Fórmula (Ia)em que:Ai é hidrogênio; arila; heteroarila; C5-8Cicloalquila; ou heteroci-clila exceto piperidinila; em que os substituintes de Ai exceto hidrogênio são opcionalmente substituídos por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.6alquila, hidróxi(Ci.6)alquila, C-i-6alcóxi, halogênio, nitro, Ci.6alquila halogenada, Ci.6alcóxi halogenado, C1. 6alquiltio, Ci.6alcóxicarbonila, amina, ciano, hidróxi, aminocarbonila, Ci-6alquilaminocarbonila, di(Ci.6alquil)aminocarbonila, e Ci-6alquilcarbonila; Li é -(CH2)r- opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em Ci-4alquila, C2-4alquenila, e C2-4alquinila; uma vez que r é 1 a 3 quando Ai é exceto hidrogênio; ou r é 4 ou 5 quando Ai é hidrogênio;Pé-CH2-; A2 é heteroarila exceto piridin-2-íla não-substituída, uma C3-scicloalquila não-fundida, ou fenila opcionalmente substituída nas posições meta e para por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, d^alquila halogenada, Ci-------6alcóxi halogenado, d-ealquiltio, Ci.6alcóxicarbonila, amina, hidróxi,nitro, aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonilamina, e um C3-6Cicloalquilóxi não-fundido; em que heteroarila, exceto piridin-2-ila não-substituída e uma C3. scicloalquila não-fundida, são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C-i-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, Ci-6alquila halogenada, Ci6alcóxi halogenado,25 Ci.6alquiltio, Ci-6alcóxicarbonila, amina, hidróxi, nitro, aminocarbonila, C-i-6alquilcarbonilamina, e um C3.6cicloalquilóxi não-fundido;uma vez que não mais do que dois substituintes em A2 são C3-6cicloalquilóxi não-fundido;uma vez que quando A-\ é fenila não-substituída e L2é -Xr CH(Rx)-(CRyRz)- em que X, é -NH- ou S e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio, A2 é exceto fenila não-substituída;e, adicionalmente, uma vez que quando Ai é fenila não-substituída e L2é-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2 - em que X1 é NH e Rx, Ry, e Rz são, cada um hidrogênio, A2é exceto fenila substituída por metóxi; e, adicionalmente, uma vez que quando é 3,4-dicloro-fenila,A2 é exceto fenila substituída na posição meta por trifluormetóxi;Wé Nou CH;L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em -NH-C5.6Cicloalquil-(CH2)o-2 -; uma vez que quando C5-6cicloalquila é cicloexila, Q é ligado à posição 2- ou cis-4- em relação à posição de-NH-;-XrCHKRXCR^ .5-, em que X^ é -NH-, O, ou S; e Rx, Ry, e Rz são cada um hidrogênio; de modo que X1 é exceto O quando W é N; -C(=0)NH(CH2)2-; e-Xr(fl,/?-CH(Rx)CRy(Rz))-; em que XTé -NH-, e Rxe Rzsão me-tila, e Ry é hidrogênio;uma vez que quando L2 é -C(=0)NH(CH2)2-, então Rw é hidrogênio;m é 0 ou 1;G é -C(=NRb)NRcRd;Ra e Rd são independentemente hidrogênio ou Ci-3alquila, em que Ci.3alquila é opcionalmente substituída por a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-4alcóxi, flúor, amina, d^alquilamina, diCT^alquilamina, e Ci-4alquilcarbonila; ou Ra e Rc são em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formarum anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo;Rb é hidrogênio ou Ci-4alquila; ou, Rbe R° são em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo; Rc é hidrogênio, Ci-6alquila, C^ealquenila, C3-7Cicloalquila, adamantila, heterociclila, arilcarbonila, fenila, ou heteroarila; em que C-i. 6alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, trifluormetila, fenila, heteroarila, e heterociclila; e em que qualquer arila-, fenila-, ou heteroarila- que contém substituintes de Rc são opcionalmente substituídas por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio, d-6alquila fluorinada, C6alcóxi fluorinado, Ci.6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo;Com a cláusula de que em qualquer circunstância, somente um anel opcionalmente existe entre Ra e Rb, Rb e Rc, ou Rc e Rd;e enantiômeros, diasterômeros, tautômeros, solvatos, e sais 20 dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
39. Composto da Fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 125</formula>Fórmula (Ia)em que:A-i é fenila substituída, benzofuranila, tiazolila, ou tiofenila; em que fenila é substituída, e benzofuranila, tiazolila, e tiofenila são opcionalmente substituídos por um a dois substituintes independentemente selecio-nados do grupo que consiste em C^alquila, Ci.4alcóxi, halogênio, nitro, Ci-4alquila halogenada, Ci-4alcóxi halogenado, metiltio, amina, ciano, e Ci-4alquilcarbonila;Lt é -(CH2)r- opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e alila, e r é 1 a 3;Pé -CH2-;A2 é piridin-3-ila, piridin-4-ila, ou fenila opcionalmente substituída nas posições meta e para por um a dois substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste em metila, etila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, aminocarbonila, e metilcarbonilamina; em que piridin-3-ila e piridin-4-ila são opcionalmente substituídos por uma dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consisteem metila, etila, metóxi, etóxi, isopropilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, hidróxi, aminocarbonila, e metilcarbonilamino; uma vez que quando A-\ é 3,4-dicloro-fenil, A2 é exceto fenila substituída na posição meta por trifluormetóxi;WéNouCH;L2é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em-NH-cicloexila-(CH2)0-2 - e Q é ligado nas posições 2- ou cismem relação à posição de -NH-;-XrCH^MCRyR2)! .5-; em que Xi é -NH- ou S; e Rx, Ry, e Rzsão cada um hidrogênio;e- Xr(afí-CH(Rx)CRy(Rz))-; em que X^ é -NH-, e Rx e Rz sãometila, e Ry é hidrogênio;m é 0;G é -C(=NRb)NRcRd;Ra e Rd são independentemente hidrogênio, metila ou etila; ouRa e Rc são em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados paraformar um anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído poroxo;Rb é hidrogênio;Rc é hidrogênio, Ci-ealquila, C2.6alquenila, C3-7Cicloalquila, hete-rociclila, fenilcarbonila, fenila, ou heteroarila; em que Cvealquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, fenila, piridinila, furanila, e tetrahidrofuranila; e em que qualquer fenila- ou heteroarila- que contém substituintes de Rc são opcionalmente substituídas por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.6alquila, C-i----------6alcóxi, cloro, flúor, bromo, C1.3alcóxi fluorinado, nitro, metiltio, hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd são em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligadospara formar um anel monocíclico de 5-8 elementos opcionalmente substituído por oxo;e enantiômeros, diasterômeros, tautômeros, solvatos, e saisdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
40. Composto da Fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 127</formula>Fórmula (Ia)em que:Ai é fenila ou benzofuranila; em que fenila é substituída ou naposição 4-ou nas posições 3- e 4- por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em etila, metóxi, flúor, cloro,nitro, difluormetóxi, e metiltio;U é -CH2- opcionalmente substituído por metila ou alila; P é -CH2-;A2 é fenila substituída na posição para por um substituinte se-lecionado do grupo que consiste em metóxi, etóxi, isopropiloxi, difluormetóxi,hidróxi, e aminocarbonila; ou A2 é piridin-3-ila ou piridin-4-ila substituído pormetóxi;W é N ou CH;L2 é um radical bivalente selecionado do grupo que consiste em-NH-cicloexila-(CH2)o-2 - e Q é ligado na posição 2- ou cis-4- emrelação à posição de -NH-;-X-i-CH(Rx)-(CRyRz)-; em que X1 é -NH- ou S; e Rx, Ry, e Rz sãocada um hidrogênio;e- Xr(fí,fí-CH(Rx)CRy(R2))-; em que X1 é -NH-, e Rx e Rz sãometila, e Ry é hidrogênio;m é 0;G é-C(=NRb)NRcRd;Ra e Rd são independentemente hidrogênio, metila ou etila;Rb é hidrogênio;Rc é hidrogênio, Ci-4alquila, C2-4alquenila, cicloexila, fenilcarbonila, fenila, pirimidinila, furanila, benzo[1,3]dioxolila, ou piridinila; em que Ci-4alquila é opcionalmente substituída por um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-3alcóxi, fenila, piridinila,furanila, e tetrahidrofuranila; e em que qualquer fenila- ou heteroarila-quecontém substituintes de Rc são opcionalmente substituídas por um a doissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em d- 6alquila, Ci-6alcóxi, cloro, flúor, bromo, Ci.3alcóxi fluorinado, nitro, metiltio,hidróxi, e ciano; ou, Rce Rd em conjunto com os átomos aos quais eles sãoligados para formar um anel monocíclido de 5-8 elementos;e enantiômeros, diasterômeros, tautômeros, solvatos, e saisdos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dogrupo que consiste em:um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, é -CH2-, D é-CH2-(4-flúor-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, Li é -CH2-, D é-CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que At é fenila, Li é -CH2-, D é-CH2-(4-metilcarbóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai is fenila, Li é -(CH2)2-,D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-, é H, Li é -(CH2)4-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-\ é furan-2-ila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, U é -CH2-, D é-CH2-(3-trifluormetil-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, Li é -CH2-, D é-CH2-(4-t-butil-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é fenila, U é -CH2-, D é-CH2-(4-nitro-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A1 é fenila, U é -CH2-, D é-CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -ONHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, é -CH2-, D é-CH2-piridin-4-ila, W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que At é fenila, Li é -CH2-, D é-CH2-(4-etóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, U é -CH2-, D é-CH2-(4-difluormetóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, Li é -CH2-, D é-CH2-(4-n-butil-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, Li é -CH2-, D é-CH2-(4-trifluormetil-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 2-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q is -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é fenila, l_i é -CH2-, D é-CH2-(4-trifluormetóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que-Ai é 3-metóxi-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A, é 2-metóxi-fenila, l_! é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, L, é -CH2-, D é-CH2-(4-aminocarbonil-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, U é -CH2-, D é-CH2-(4-metilcarboxilamina-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-, é 4-flúor-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-etóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é fenila, Li é -(R,R-CH(CH3)CH(CH3))-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Qé -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-\ é fenila, Li é -(R,R-CH(CH3)CH(CH3))-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Qé -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -ONHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=N-CN)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é 3,4-dicloro-fenila, L-\ é-CH2-, D é -CH2-(4-etóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-cloro-fenila, L-i é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-\ é 4-metóxi-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-\ é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)4-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -(CH2)2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-n-propil-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-/-propil-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-ciclopentiloxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metiltio-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, l_i é-CH2-, D é -CH2-(4-etil-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-i é 3-cloro-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-\ é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-trifluormetóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que At é 3,4-dicloro-fenila, é-CH2-, D é -CH2-(4-difluormetóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), WéN, L2é cis-racêmico-1,2-cicloexila, eQ é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é trans (1S, 2S)-cicloexila-, eQ é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e "Q é -NHC(=NH)NH2; um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-metiltio-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-etil-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é - NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-i é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), WéN, L2é trans(1R, 2R)-cicloexila-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NH(3,5-dihidro-imidazol-4-on-2-ila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NH(4,5-dihidro-1 /-/-imidazol-2-ila);um composto da Fórmula (I) em que A-i é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metilcarbonilamina-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-i é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-aminocarbonil-fenila), WéN, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é 3,4-dicloro-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(3-etóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é 3,4-dicloro-fenila, L: é-CH2-, D é -CH2-(4-etóxi-feníla), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH-etila;um composto da Fórmula (I) em que At é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH-propila;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é pirrolindin-1-ila, e Q é 3- NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A<\ é 4-cloro-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), WéN, L2é trans (1R, 2R)-cicloexila-, e Q é-NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, L| é-CH2-, D é -CH2-(3-difluormetòxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(/'-propila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -N(etil)C(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é 2-imino-imidazolid-1-ila;um composto da Fórmula (I) em que um composto da Fórmula(I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W éN, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(n-butil);um composto da Fórmula (I) em que A: é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(cicloexila); um composto da Fórmula (I) em que A-, é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(benzila);um composto da Fórmula (I) em que A: é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(tetrahidrofuran-2-ilmetila);um composto da Fórmula (I) em que A^ é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(feniletila);um composto da Fórmula (I) em que A, é 3,4-dicloro-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(furan-2-ilmetila);um composto da Fórmula (I) em que A, é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(2-metóxi-etila);um composto da Fórmula (I) em que A^ é 3,4-dicloro-fenila, L, é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)3-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -(CH2)6-H, W é N, L2é -NH(CH2)3-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto da Fórmula (I) em que A, é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(alila);um composto da Fórmula (I) em que A^ é 3,4-dicloro-fenila, é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(fenila);um composto da Fórmula (I) em que A, é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-metóxi-fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-cloro-fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-trifluormetil-fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(piridin-3-ila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-metilcarbonil-fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é furan-3-ila, U é -CH2- , D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é tiofen-2-ila, l_i é -CH2-■ , D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A, é 4-metóxi-fenila, Li éR,S-mistura -CH(CH3)-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-\ é 4-difluormetóxi-fenila,U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é CH, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-i é 4-metóxi-fenila, U éR,S-mistura -CH(alila)-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), WéN, L2é -NH(CH2)2-, eQ é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-cloro-fenila, Li é R,S-mistura -CH(alila)-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, eQ é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A, é 4-metóxi-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é CH, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-metóxi-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-(6-metóxi-piridin-3-ila), WéN, L2é -NH(CH2)2-, e Q é NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é 4-metóxi-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-cicloexila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH2;umcomposto da Fórmula (I) em que A, é 4-flúor-fenila, l_i é CH2-, D é -CH2-(4-nitro-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A: é 4-flúor-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH(2-(morfolin-4-il)-et-1 -ila); um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, U éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), WéN, L2é -NH(CH2)2-, ;e Q é -NHC(=NH)NH(3-(morfolin-4-il)-prop-1-ila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, L| éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é NHC(=NH)NH(4-ciano-fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, U éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH(4-nitro-fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li e CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-,e Q é -NHC(=NH)NH(1,3-benzodioxol-5-ila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, U éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NHNH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3-nitro-fenila, U éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A, é 4-nitro-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3-amina-fenila, Li é - CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A: é 4-ciano-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é v-NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto da Fórmula (I) em que A<\ é 3-ciano-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-i é 4-metoxicarbonil-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é - NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3-metoxicarbonil-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A1 é 4-carboxi-fenila, Li é - CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que At é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)C(Me)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-bromo-fenila);um composto da Fórmula (I) em que A.i é 4-flúor-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(piridin-2-ila);um composto da Fórmula (I) em que A-\ é 4-flúor-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(piridin-2-il-etila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-,e Q é -NHC(=NH)NH(4-etoxicarbonil-fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(2,4-diflúor-fenila);umcomposto da Fórmula (I) em que A, é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(n-decanila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-t-butoxi-fenila, é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em queAi é 4-hidróxi-fenila, Li é - CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A: é 2-cloro-tiazol-4-ila, Lié -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A, é benzofuran-2-ila, U é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é - N(Me)C(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que At é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(CH2CF3);um composto da Fórmula (I) em que A: é 4-flúor-fenila, Li é - CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(3-metoxipropila);um composto da Fórmula (I) em que A-i é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)piperidin-1-ila;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)N(Me)fenila;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(2-flúor-fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-flúor-fenila);um composto da Fórmula (I) em que A^ é 4-flúor-fenila, l_i é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(4-metil-fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(t-butila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-cloro-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-amina-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é t-butila, Li é -CH2-, Dé -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é ciclopentila, l_i é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é A-i é 4-amina-fenila,Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que At é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(adamantan-2-ila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH(4-trifluormetóxi-fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH(4-hidróxi-fenila);um composto da Fórmula (I) em que A-, é 4-cloro-fenila, U éCH2-, D é -CH2-fenila, W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-, é 4-cloro-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-furan-3-ila, W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2; um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, U éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é 1,4-cicloexila, e Q éNHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A, é 4-flúor-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NHCH2C(=0)-, e Q é NHC(=NC(=0)0-t-butil)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A: é 4-flúor-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH(2-metiltio-fenila);um composto da Fórmula (I) em que A^ é 4-flúor-fenila, Li é CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH(C(=0)fenila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNHC(=NH)NH(pirimidin-2-ila); um composto da Fórmula (I) em que A: é 4-flúor-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH((S)-CHMe)2-, e Q éNHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é 4-flúor-fenila, U éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH((fl)-CHMe)2-, e Q éNHC(=NH)NH2.;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li éCH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q éNH(=NH)NH(4-trifluormetil-5,6)7,8-tetrahidro-quinazolin-2-ila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(5-metil-piridin-2-ila);um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)morfolin-4-ila;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-cloro-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-furan-2-ila, W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A: é 4-cloro-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)5-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A, é 4-metóxi-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-hidróxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-i é 4-cloro-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)6-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-metóxi-fenila, l_i é - (CH2)2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A1 é 4-metóxi-fenila, U é -(CH2)3-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 3,4-dicloro-fenila, Li é-CH2-, D é -CH2-(4-metoxicarbonil-fenila), WéN, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A-i é fenila, Li é -CH2-, D é-CH2-(4-n-butiloxi-fenila), WéN, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A^ é 4-cloro-fenila, L-i é -CH2-, D é -CH2-fenila, WéN, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que A, é 4-cloro-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-furan-3-ila, W é N, L2é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NHC(=0)metila; um composto da Fórmula (I) em que A^ é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(alila);um composto da Fórmula (I) em que At é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é - NHC(=NH)NH(/-propila);um composto da Fórmula (I) em que A, é 4-flúor-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(/?-propila);um composto da Fórmula (I) em que A^ é 4-flúor-fenila, Li é - CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(etila);um composto da Fórmula (I) em que A, é 4-flúor-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é N, L2 é -NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH(metila); um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-metóxi-fenila, U é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é CH, L2 é -C(=0)NH(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-metóxi-fenila, L, é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é CH, L2 é -0(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2;um composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-metóxi-fenila, Li é -CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é CH, L2 é -S(CH2)2-, e Q é -NHC(=NH)NH2; eum composto da Fórmula (I) em que Ai é 4-metóxi-fenila, l_i é - CH2-, D é -CH2-(4-metóxi-fenila), W é CH, L2 é -(CH2)3-, e Q é -NHC(=NH)NH2.
42. Composição farmacêutica compreendendo um composto,sal ou solvato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 admisturadas com veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
43. Composição veterinária compreendendo um composto, salou solvato como definido na reivindicação 1 admisturado com um veículo,excipiente ou diluente veterinariamente aceitável.
44. Método de tratar um prevenir uma doença ou condição emum mamífero em que a doença ou condição é afetada pelo antagonismo doreceptor 2 de procineticina, em que o método compreende administrar paraum mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista não-peptídico de Procineticina 2 ou receptor deProcineticina 2.
45. Método de tratar ou prevenir uma doença ou condição emum mamífero em que a doença ou condição é afetada pelo antagonismo dereceptores de procineticina 2, em que o método compreende administrarpara um mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal ou solvato como definido na reivindicação 1.
46. Método de acordo com a reivindicação 45, em que a condição é selecionada do grupo que consiste em doenças gastrintestinais (Gl),GERD e diarréia secretora, cânceres do trato Gl e órgãos reprodutores, e dor.
47. Método de acordo com a reivindicação 45, em que a condição é causada por uma doença selecionada do grupo que consiste em síndrome de intestino irritável (IBS, incluindo diarréia predominante, como também alternando formas de diarréia / constipação de IBS), doença intestinalinflamatória (IBD, incluindo colite ulcerativa, e doença de Crohn), distúrbiosde intestino secretor induzidos por patógenos, câncer testicular, câncer ovariano, carcinoma de células de Leydig, e cânceres do intestino grosso e delgado, síndrome de ovário policístico e hiperalgesia visceral.
48. Método de acordo com a reivindicação 45, em que a ditaquantidade íerapeuíicamente eficaz compreende uma variação de dose decerca de 0,1 mg a cerca de 1,000 mg.
49. Método como definido na reivindicação 45, em que a ditaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma variação de dose decerca de 50 mg a cerca de 1000 mg.
50. Método como definido na reivindicação 45, em que a ditaquantidade terapeuticamente eficaz compreende uma variação de dose decerca de 100 mg a cerca de 1000 mg.
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