CN101223147A - 作为激肽原2受体拮抗剂的嘧啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及特定的新型式(I)化合物，这些化合物适于治疗激肽原2或激肽原2受体介导的疾病。

Description

作为激肽原2受体拮抗剂的嘧啶酮衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求了2005年3月24日提交的美国临时专利申请No.60/664865的优先权，其通过引用并入本文。
关于联邦政府赞助的研究或发展的声明
下面描述的本发明的研究和发展没有联邦政府的赞助。
发明背景
机能性肠病涉及胃肠道(GI)器官的异常活动和分泌，以腹部不适/疼痛为特征。胃肠病学家们在‘Rome II criteria’中总结了这些疾病的标准。根据这些标准，所述疾病很常见，其包括但不限于机能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、胃食管反流疾病(GERD)和非侵蚀性反流疾病(NERD)以及慢性便秘(包括结肠无力、假性梗阻)。GERD非常普遍，通常伴随非心脏性胸痛，可用酸抑制剂和促动力药物(prokinetic agents)治疗。IBS的特征为复发性便秘和/或腹泻，其可伴随胃膨胀/气胀和腹部不适/疼痛(Thompson，W.G.和Heaton，K.W.Gastroenterology 1980，79，283-288)。IBS的疼痛发作与排便频率和/或粪便形式有关，排便后可减轻。IBS为非常普遍的疾病，10-15％的人都有不同程度的IBS(Saito，Y.A.；Schoenfeld，P.；and Locke，G.R.Am.J.Gastroenterol.2002，97，1910-1915)。疼痛可用平滑肌松弛剂和抗抑郁药治疗(Jackson，J.L.；O′Malley，P.G.；Tomkins，G.；Balden，E.；Santoro，J.；和Kroenke，K.；Am.J.Med.2000，108，65-72；Jailwala，J.；Imperiale，T.F.；和Kroenke，K.；Ann.Intern.Med.2000，133：136-147；Akehurst，R.和Kaltenthaler，E.Gut 2001，48，272-282；Poynard，T.；Regimbeau，C.；和Benhamou，Y；Aliment Pharmacol.Ther.2001，15，355-361)。严重的腹泻为主型IBS可用阿洛司琼治疗，而便秘为主型IBS可用替加色罗治疗。机能性消化不良为上消化道疾病，其症状在餐后加重并伴随早饱、恶心和呕吐。尽管其病因学还是未知的，但是促动力药物可缓解IBS的症状。在一些患者中，GERD/NERD、机能性消化不良和IBS有重叠。对机能性肠病如IBS的治疗效率较低且具有副作用。例如，FDA已批准的阿洛司琼处于危机处理程序，因为其与不断增加的严重副作用缺血性结肠炎事件有关。没有治疗能有效缓解机能性肠病的疼痛。
除功能性疾病以外，炎性肠病(IBD)也很常见，包括溃疡性结肠炎(UC)和Crohn’s病(CD)。尽管CD可能与遗传因素有关，但CD和UC的病因学还是未知的。
UC为结肠的弥散性粘膜病，其特征为炎症和溃疡，伴随腹泻和腹部绞痛。从直肠产生并发展的粘膜炎症最终会延伸至大肠。CD为透壁性炎症，最常发生在远端小肠和结肠。炎症会导致各种溃疡，在严重的情况下会导致透壁性瘢痕形成和慢性炎症。感染和失调的免疫功能可促使疾病发作。IBD的治疗方法包括皮质激素、免疫抑制剂(硫唑嘌呤、巯嘌呤和甲氨蝶呤)和氨基水杨酸酯(5-ASA)。这些疗法涉及通过模拟肾上腺皮质激素或未知的作用机理来抑制免疫系统。口服皮质激素会有严重的副作用，而免疫抑制剂和氨基水杨酸酯的疗效一般。英夫利昔单抗(一种嵌合体单克隆抗肿瘤坏死因子抗体)在治疗CD方面很有效，但是，其应用与抗体的存在有关，这会降低其疗效。没有治疗能够靶向与肠炎有关的动力和分泌异常或疼痛感觉。
被称为激肽原(Prokineticin)1(PK1)和激肽原2(PK2)的半胱氨酸富集蛋白及具有PK活性的变异体、片段和分子已被鉴定。据显示，它们可收缩胃肠道平滑肌(Li，M.；Bullock，C.M.；Knauer，D.J.；Ehlert，F.J.；and Zhou，Q.Y.，Mol.Pharmacol.2001，59，692-698)并抑制进食(Negri，L.；Lattanzi，R.；Giannini，E.；De Felice，M.；Colucci，A.and Melchiorri，P.Brit.J.Pharmacol.2004，142，181-191)。PK1和PK2作用于PK1和PK2受体，与这些相关的PKs的C末端半胱氨酸富集区的有限的结构变化是允许的。例如，嵌合体PKs，其中PK1和PK2的半胱氨酸富集区在两者之间互换；以及在其C末端区包含21个残基的插入片段的PK2剪接变体保留活性(Bullock，CM；Li J.D.；Zhou，Q.Y.；Mol.Pharmacol.2004，65(3)，582-8)。PK变体与初级感觉神经元的受体结合，导致外周伤害性感受器对热和机械刺激产生强烈的致敏作用(Mollay，C.；Weschelberger，C.；Mignogna，G.；Negri，L.；Melchiorri，P.；Barra，D.；Kreil，G.；Eur.J.Pharmacol.1999，374，189-196；Negri，L.；Lattanzi，R.；Giannini，E.；Metere，A.；Colucci，M.；Barra，D.；Kreil，G.；Melchiorri，P.；Brit.J.Pharmacol.2002，137(8)，1147-54)。
专利申请PCT/US2004/087054 A2提供了通过给予有效量的激肽原受体拮抗剂有效改变一种或多种胃酸分泌标记来调节胃酸或胃蛋白酶原的方法。
PK1诱导来自内分泌腺的毛细血管内皮细胞的增殖、迁移和开窗(fenestration)。PK mRNA的表达局限于类固醇生成的腺体、卵巢、睾丸、肾上腺和胎盘(LeCouter，J.；Kowalski，J.；Foster，J.；Hass，P.，Zhang，Z.；Dillard-Telm，L.，Frantz，G.，Rangell，L.；DeGuzman，L.；Keller，G.A.；Peale，F.；Gurney，A.；Hillan，K.J.；Ferrara，N.Nature 2001，412(6850)，877-84)。在2002年，PK1受体的鉴定为调节内分泌腺中的血管发生提供了新的分子基础(Masuda，Y.；Takatsu，Y.；Terao，Y.；Kumano，S.；Ishibashi，Y；Suenaga，M.；Abe，M.；Fukusumi，S.；Watanabe，T.；Shintani，Y.；Yamada，T.；Hinuma，S.；Inatomi，N.；Ohtaki，T.；Onda，H.；Fujino，M.；Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，293(1)，396-402；LeCouter，J.；Lin，R.；Ferrara，N.；Cold SpringHarb Symp Quant Biol.2002，67，217-21)。例如，对小鼠睾丸递送PK1腺病毒会产生有效的血管生成反应(LeCouter，J.；Lin，R.；Tejada，M.；Frantz，G.；Peale，F.；Hillan，K.J.；Ferrara，N.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003，100，2685-90)。最近，据显示，PK1 mRNA不在结肠直肠正常粘膜中正常表达，但是在结肠直肠癌细胞中却被检测到(Goi，T.；Fujioka，M.；Satoh，Y.；Tabata，S.；Koneri，K.；Nagano，H.；Hirono，Y.；Katayama，K.；Hirose，K.andYamaguchi.，Cancer Res.2004，64，1906-1910)。
激肽原2受体拮抗剂可有效用于治疗和预防各种哺乳动物疾病，如与IBS和IBD有关的内脏疼痛。此外，PK2受体拮抗剂还可有效用于治疗GERD或其它形式的分泌性腹泻。并且，PK2受体拮抗剂可有效用于治疗大肠和生殖器官的癌症特异性血管生成因子。
本发明的目标之一是提供激肽原2受体拮抗剂。提供治疗或减轻由激肽原2受体介导的病症的方法也是本发明的目标。此外，提供包含用作激肽原2受体拮抗剂的本发明化合物的药用组合物也是本发明的目标。
发明简述
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure S2006800177908D00041
其中：
A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或杂环基；条件是A1不为哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或 N-甲基-哌啶-3-基；且其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
L1为-(CH2)r-或-CH2CH2X(CH2)s-，任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素；条件是当A1为氢时，r大于或等于4；
r为1-5的整数；
s为1-3的整数；
X为O或S；
D为-P-A2；其中当A2为氢时，P为-(CH2)4-6-，当A2不为氢时，P为-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-；
A2为氢；苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxalyl)；不为未取代吡啶-2-基的杂芳基；C3-8环烷基；或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；其中苯并二氧杂环戊烯基、杂芳基和C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；被芳基(C1-6)烷氧基取代的苯基或苯基；或在间位被氰基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-CH2-时，A2不为在间位被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-(CH2)2-时，A2不为4-甲氧基-苯基；
W为N或C(RW)；其中RW为H或C1-2烷基；
L2为选自下列的二价基团：
通过其氮原子连接在式(I)的三嗪环上的吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基在碳原子上被-(CH2)0-2-取代；
-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；从而当C5-7环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-(CH2)u-X2-(CH2)v-；其中u为1-3的整数；且其中v为1-4的整数；条件是当X1直接为键且W为C(Rw)时，u为1且v为2 to 4；
-X2-(CH2)0-4-；
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；
-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是Rb、Rc或Rd中至少一个不为氢，且m为0；
-NHC(＝O)-(CH2)1-4-；
-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-；
和
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；从而当X1直接为键且W为C(Rw)时，Rx为氢；其中X1为-NH-、O、S或直接为键，从而当W为N时，X1不为O；
X2为-CH＝CH-；
X3为O、S、NH或C＝O；
Rx、Ry和Rz独立为H或C1-4烷基；
和，条件是L2的长度在任何情况下都不超过7个原子；
和，另外，条件是当L2为-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-时，RW为氢；
Q为-(O)mN(Ra)-G；且m为0或1；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6炔基，其中不为氢的Ra和Rd的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rb为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C2-6烷氧基羰基或氰基；或Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rc为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基、金刚烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何含芳基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成环内任选包含1-2个O或S杂原子的5-8元单环，且所述环任选被氧代取代；
条件是在任何情况下，只有一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc或Rc和Rd之间；
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
附图简述
图1显示了激肽原-1配体制剂混合物的MALDI-TOF分析。所述混合物包含缺少4个C-末端残基的产物(MW＝9172)和全长激肽原-1配体(MW＝9668)。
发明详述
本文所用的下面的术语具有下面的意义：
“Ca-b”(其中a和b为整数)是指包含a-b个碳原子的基团。如C1-3表示包含1、2或3个碳原子的基团。
关于取代基，术语“独立”是指当可能有多于一个的这种取代基时，所述取代基可相同或不同。因此，指定数目的碳原子(如C1-8)应独立指烷基或环烷基部分或其中烷基为前缀的较大取代基的烷基部分上的碳原子数目。
除非另有说明，本文所用“烷基”不管是单独使用还是作为取代基的一部分使用，都是指具有1-8个碳原子或在该范围内任何数目的碳原子的直链或支链碳链。术语″烷氧基″是指-O烷基取代基，其中烷基如上述定义。同样，术语“烯基”和“炔基”是指具有2-8个碳原子或在该范围内任何数目的碳原子的直链和支链碳链，其中烯基链上具有至少一个双键，炔基链上具有至少一个叁键。烷基和烷氧基链可在碳原子上被取代。在具有多烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。
“卤代烷基”是指从母体烷基上除去一个氢得到的饱和支链或直链烷基；所述母体烷基包含1-8个碳原子，其中1个或更多氢原子被卤素原子取代，直到所有的氢原子都被卤素取代。优选的卤代烷基包括三氟甲基取代的烷基和全氟代烷基；更优选的氟代烷基包括三氟甲基。
“卤代烷氧基”是指衍生自卤代烷基的基团，该基团与氧原子连接，该氧原子具有一个与母体结构连接的开放化合价。
术语“环烷基”是指具有3-20个碳原子(优选3-14个碳原子)的饱和/或部分不饱和的、单环或多环烃环。所述环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。术语环烷基包括与苯环稠合的(苯并环烷基)、与5或6元杂芳基(包含一个O、S或N，任选再包含一个氮原子)稠合形成杂芳基并环烷基的环烷基环。
术语“杂环基”是指其中1-4个为氮原子的5-10元非芳香性环或其中0、1或2个为氮原子且最多两个为氧或硫的5-10元非芳香性环；其中，所述环任选包含0、1或2个不饱和键。术语杂环基包括与苯环稠合的(苯并杂环基)、与5或6元杂芳基环(包含一个O、S或N，任选再包含一个氮原子)稠合的、与5-7元环烷基或环烯基环稠合的、与5-7元杂环基环(与上述定义相同但没有另外的稠合环选项)稠合的杂环基环，或与环烷基、环烯基或杂环基环的碳连接稠合形成螺环部分的杂环基环。对于本发明的化合物来说，形成杂环基环的碳原子环成员为完全饱和的。本发明的其它化合物可具有部分饱和的杂环基环。另外，杂环基包括形成双环的桥环杂环基环。优选的部分饱和的杂环基环可具有1-2个双键。所述化合物不是完全芳香性的，不能被称作杂芳基化合物。杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
术语“芳基”是指具有6个碳原子的不饱和、芳香性单环或10-14个碳原子的不饱和、芳香性多环。所述芳基环的实例包括但不限于苯基、萘基或蒽基。本发明优选的芳基为苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指其中碳环上至少包含一个杂原子的5-6元芳香性环。合适的杂原子包括氮、氧或硫。在5元环的情况下，所述杂芳基环包含一个氮、氧或硫，另外最多可再包含三个氮原子。在6元环的情况下，所述杂芳基环可包含1-3个氮原子。在其中6元环具有3个氮原子的情况下，最多两个氮原子相邻。术语杂芳基包括与苯环稠合的(苯并杂芳基)、与5或6元杂芳基环(包含一个O、S或N，任选再包含一个氮原子)稠合的、与5-7元环烷基环或5-7元杂环基环(如上定义氮没有另外的稠合环部分)稠合的杂芳基环。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基(如苄基、苯乙基)。同样，术语“芳基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(如苄氧基)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。被多个卤素取代的取代基是以可得到稳定化合物的方式被取代。
术语“氧代”无论单独使用或用作取代基的一部分，是指与碳或硫原子连接的O＝。例如，邻苯二甲酰亚胺和糖精为具有氧代取代基的化合物的实例。
当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀名称出现在取代基的名称中时(如芳基烷基、烷基氨基)，其应被解释为包括上面对“烷基”和“芳基”的定义。碳原子的指定数目(如C1-C6)应独立指在烷基部分或其中烷基为其前缀的较大取代基的烷基部分的碳原子的数目。对于烷基和烷氧基取代基来说，碳原子的指定数目包括所有包含在特定范围内的各个独立成员和所有包含在特定范围内的所有范围的组合。如C1-6烷基应包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基个体及其亚组合(如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
本文所用术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用术语“治疗有效量”是指由研究者、兽医、医生或其它临床医生探寻的引起组织系统、动物或人产生生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，所述反应包括所治疗的疾病或症状的减轻。
本文所用术语“组合物”包括包含特定量的特定成分的产品，以及任何可直接或间接从特定量的特定成分的组合得到的产品。
本文所用术语“酰基”是指烷基羰基取代基。
在本公开中，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述指向该连接点的相邻的官能团。因此，例如，“苯基C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式的基团
Figure S2006800177908D00101
本发明涉及式(I)化合物：
其中：
A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或杂环基；条件是A1不为哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或 N-甲基-哌啶-3-基；其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
L1为-(CH2)r-或-CH2CH2X(CH2)s-，任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素；条件是当A1为氢时，r大于或等于4；
r为1-5的整数；
s为1-3的整数；
X为O或S；
D为-P-A2；其中当A2为氢时，P为-(CH2)4-6-，且当A2不为氢时，P为-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-；
A2为氢；苯并二氧杂环戊烯基；不为未取代吡啶-2-基的杂芳基；C3-8环烷基；或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；其中苯并二氧杂环戊烯基、杂芳基和C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；被芳基(C1-6)烷氧基取代的苯基或苯基；或在间位被氰基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基时，且P为-CH2-时，A2不为在间位被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-(CH2)2-时，A2不为4-甲氧基-苯基；
W为N或C(RW)；其中RW为H或C1-2烷基；
L2为选自下列的二价基团：
通过其氮原子连接在式(I)的三嗪环上的吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基在碳原子上被-(CH2)0-2-取代；
-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；从而当C5-7环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-(CH2)u-X2-(CH2)v-；其中u为1-3的整数；且其中v为1-4的整数；条件是当X1直接为键且W为C(Rw)时，u为1，且v为2-4；
-X2-(CH2)0-4-；
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；
-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是Rb、Rc或Rd中至少一个不为氢，且m为0；
-NHC(＝O)-(CH2)1-4-；
-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-；
和
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；从而当X1直接为键且W为C(Rw)时，Rx为氢；
其中X1为-NH-、O、S或直接为键，从而当W为N时，X1不为O；
X2为-CH＝CH-；
X3为O、S、NH或C＝O；
Rx、Ry和Rz独立为H或C1-4烷基；
和，条件是L2的长度在任何情况下都不超过7个原子；和，另外，条件是当L2为-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-时，W的RW为氢；
Q为-(O)mN(Ra)-G；且m为0或1；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6炔基，其中不为氢的Ra和Rd的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rb为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C2-6烷氧基羰基或氰基；或，Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rc为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基、金刚烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何包含芳基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成环内任选包含1-2个O或S杂原子的5-8元单环，且所述环任选被氧代取代；
条件是在任何情况下，只有一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc或Rc和Rd之间；
和，另外，条件是式(I)的化合物不为其中A1为苯基、L为-CH2-、D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)、W为N、L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的化合物。
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中：
a)A1为氢；芳基；杂芳基；或C5-8环烷基；其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
b)A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或杂环基；条件是A1不为哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或 N-甲基-哌啶-3-基；且其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基；
c)A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或不为哌啶基的杂环基；其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基；
d)A1为氢、取代苯基、苯并呋喃基、呋喃基、噻唑基、噻吩基或环戊基；其中不为氢的A1的取代基任选被取代，且苯基被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、甲硫基、C1-4烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基羰基和C1-4烷基羰基；
e)A1为取代苯基、苯并呋喃基、噻唑基或噻吩基；其中苯基被，且苯并呋喃基、噻唑基和噻吩基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、甲硫基、氨基、氰基和C1-4烷基羰基；
f)A1为苯基或苯并呋喃基；其中苯基在对位，或间位和对位被独立选自下列的1-2个取代基取代：乙基、甲氧基、氟、氯、硝基、二氟甲氧基和甲硫基；
g)L1为-(CH2)r-，任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素；条件是当A1为氢时，r大于或等于4；
h)L1为-(CH2)r-，任选被选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基、条件是当A1不为氢时，r为1-3；或r大于或等于4当A1为氢；
i)L1为-(CH2)r-，任选被选自下列取代基取代：甲基和烯丙基、条件是当A1不为氢时，r为1-3；
j)L1为-CH2-，任选被甲基或烯丙基取代；
k)P为-CH2-
l)A2为氢、不为未取代吡啶-2-基的杂芳基、C3-8环烷基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；其中不为未取代吡啶-2-基的杂芳基和C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；被芳基(C1-6)烷氧基取代的苯基或苯基；或在间位被氰基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-CH2-时，A2不为在间位被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-(CH2)2-时，A2不为4-甲氧基-苯基；
此外，当A2为氢时，P为-(CH2)4-6-，当A2不为氢时，P为-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-；
m)A2为不为未取代吡啶-2-基的杂芳基、非稠合C3-8环烷基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；其中不为未取代吡啶-2-基的杂芳基和非稠合C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；条件是A2上不超过两个取代基为非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基、A2不为在间位被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-(CH2)2-时，A2不为4-甲氧基-苯基；
n)A2为呋喃基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；且其中呋喃基、吡啶-3-基和吡啶-4-基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基时，A2不为在间位被三氟甲氧基取代的苯基；
o)A2为吡啶-3-基、吡啶-4-基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-2个取代基取代的苯基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基；其中吡啶-3-基和吡啶-4-基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氟-苯基时，A2不为在间位被三氟甲氧基取代的苯基；
p)A2为在对位被选自下列的取代基取代的苯基：甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、羟基和氨基羰基；或A2为被甲氧基取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基；
q)W为N或C(Rw)，其中Rw为H；
r)L2为选自下列的二价基团：
-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-7环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X2-(CH2)0-4-；
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；
-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是Rb、Rc或Rd至少一个不为氢，且m为0；
-NHC(＝O)-(CH2)1-4-；
-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-；
和
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；从而当X1直接为键且W为C(Rw)时，CH(Rx)的Rx为氢；
其中X1为-NH-、O、S或直接为键；从而当W为N时，X1不为O；
X2为-CH＝CH-；
X3为O、S、NH或C＝O；
Rx、Ry和Rz独立为H或C1-4烷基；
和，条件是L2的长度在任何情况下都不超过7个原子；和，另外，条件是当L2为-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-时，RW为氢；
s)L2为选自下列的二价基团：
-NH-C5-6环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-6环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-，其中X1为-NH-、O或S，且Rx、Ry和Rz各自为氢；从而当W为N时，X1不为O；
-C(＝O)NH(CH2)2-；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，且Rx和Rz为甲基，Ry为氢；
条件是当L2为-C(＝O)NH(CH2)2-时，RW为氢
t)L2为选自下列的二价基团：
-NH-环己基-(CH2)0-2-，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；其中X1为-NH-或S；且Rx、Ry和Rz各自为氢；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，且Rx和Rz为甲基，Ry为氢；
u)L2为选自下列的二价基团：
-NH-环己基-(CH2)0-2-，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-；其中X1为-NH-或S，Rx、Ry和Rz各自为氢；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，Rx和Rz为甲基，且Ry为氢；
v)m为0；
w)Ra和Rd独立为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
x)Ra和Rd独立为氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
y)Ra和Rd独立为氢、甲基或乙基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
z)Ra和Rd独立为氢、甲基或乙基；
aa)Rb为氢、C1-6烷基、C2-6烷氧基羰基或氰基；或Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
bb)Rb为氢或C1-4烷基；或Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
cc)Rb为氢
dd)Rc为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、氨基、芳基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-10烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-4烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何包含芳基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成环内任选包含1-2个O或S杂原子的5-8元单环，且所述环任选被氧代取代；
ee)Rc为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、杂环基、芳基羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、三氟甲基、苯基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何包含芳基-、苯基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
ff)Rc为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、杂环基、苯基羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；且其中Rc的任何包含苯基-或杂芳基的取代基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-8元单环；
gg)Rc为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、环己基、苯基羰基、苯基、嘧啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或吡啶基；其中C1-4烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；且其中Rc的任何包含苯基-或杂芳基的取代基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-8元单环；
hh)Rc为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、环己基、苯基羰基、苯基、嘧啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或吡啶基；其中C1-4烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：甲氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；且其中Rc的任何包含苯基-或杂芳基的取代基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、氯、氟、溴、三氟甲氧基、硝基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-6元单环；
条件是在任何情况下，只有一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc或Rc和Rd；
及上面a)-hh)的组合物。
本发明的一个方面涉及包含式(Ia)化合物的组合物：
Figure S2006800177908D00221
其中：
A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或杂环基，条件是A1不为哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或 N-甲基-哌啶-3-基；且其中不为氢的A1取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基；
L1为-(CH2)r-，任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素；条件是当A1为氢时，r大于或等于4；
r为1-5的整数；
当A2为氢时，P为-(CH2)4-6-，；当A2不为氢时，P为-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-；
A2为氢、不为未取代吡啶-2-基的杂芳基、C3-8环烷基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；其中不为未取代吡啶-2-基的杂芳基和C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；被芳基(C1-6)烷氧基取代的苯基或苯基；或在间位被氰基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-CH2-时，A2不为在间位被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-(CH2)2-时，A2不为4-甲氧基-苯基；
W为N或CH；
L2为选自下列的二价基团：
-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-7环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X2-(CH2)0-4-；
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；
-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是至少Rb、Rc或Rd之一不为氢，且m为0；
-NHC(＝O)-(CH2)1-4-；
-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-；
和
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；从而当X1直接为键且W为C(Rw)时，CH(Rx)的Rx为氢；
其中X1为-NH-、O、S或直接为键；从而当W为N时，X1不为O；
X2为-CH＝CH-；
X3为O、S、NH或C＝O；
Rx、Ry和Rz独立为H或C1-4烷基；
和，条件是L2的长度在任何情况下都不超过7个原子；
和，另外，条件是当L2为-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-时，RW为氢；
m为0或1；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rb为氢、C1-6烷基、C2-6烷氧基羰基或氰基；或Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rc为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、氨基、芳基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-10烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-4烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何包含芳基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成环内任选包含1-2个O或S杂原子的5-8元单环，且所述环任选被氧代取代；
条件是在任何情况下，只有一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc或Rc和Rd之间；
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
本发明的另一方面涉及式Ia的化合物：
A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或不为哌啶基的杂环基；其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基；
L1为-(CH2)r-，任选被选自下列取代基取代：C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；条件是当A1不为氢时，r为1-3；或r为4或5当A1为氢；
P为-CH2-；
A2为呋喃基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；且其中呋喃基、吡啶-3-基和吡啶-4-基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢、A2不为未取代苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基时，A2不为在间位被三氟甲氧基取代的苯基；
W为N或CH；
L2为选自下列的二价基团：
-NH-C5-6环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-6环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-，其中X1为-NH-、O或S；且Rx、Ry和Rz各自为氢；从而当W为N时，X1不为O；
-C(＝O)NH(CH2)2-；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，且Rx和Rz为甲基，Ry为氢；
条件是当L2为-C(＝O)NH(CH2)2-时，RW为氢；
m为0或1；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rb为氢或C1-4烷基；或Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rc为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、杂环基、芳基羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、三氟甲基、苯基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何包含芳基-、苯基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-8元单环，且所述环任选被氧代取代；
条件是在任何情况下，只有一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc或Rc和Rd之间；
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
本发明的另一方面涉及式Ia的化合物，其中：
A1为取代苯基、苯并呋喃基、噻唑基或噻吩基；其中苯基被，且苯并呋喃基、噻唑基和噻吩基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、甲硫基、氨基、氰基和C1-4烷基羰基；
L1为-(CH2)r-任选被选自下列取代基取代：甲基和烯丙基，且r为1-3；
P为-CH2-；
A2为吡啶-3-基、吡啶-4-基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-2个取代基取代的苯基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基；其中吡啶-3-基和吡啶-4-基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基；条件是当A1为3，4-二氟-苯基、A2不为在间位被三氟甲氧基取代的苯基；
W为N或CH；
L2为选自下列的二价基团：
-NH-环己基-(CH2)0-2-，且Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；其中X1为-NH-或S；且Rx、Ry和Rz各自为氢；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，且Rx和Rz为甲基，Ry为氢；
m为0；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢、甲基或乙基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rb为氢；
Rc为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、杂环基、苯基羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；且其中Rc的任何包含苯基-或杂芳基的取代基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-8元单环；
条件是在任何情况下，只有一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc或Rc和Rd之间；
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
本发明的另一方面涉及式Ia的化合物，其中：
A1为苯基或苯并呋喃基；其中苯基在4-位或3和4-位被独立选自下列的1-2个取代基取代：乙基、甲氧基、氟、氯、硝基、二氟甲氧基和甲硫基；
L1为-CH2-，任选被甲基或烯丙基取代；P为-CH2-；
A2为在对位被选自下列的取代基取代的苯基：甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、羟基和氨基羰基；或A2为被甲氧基取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基；
W为N或CH；
L2为选自下列的二价基团：
-NH-环己基-(CH2)0-2-，且Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-；其中X1为-NH-或S，且Rx、Ry和Rz各自为氢；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，Rx和Rz为甲基，Ry为氢；
m为0；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢、甲基或乙基；
Rb为氢；
Rc为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、环己基、苯基羰基、苯基、嘧啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或吡啶基；其中C1-4烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；且其中Rc的任何包含苯基-或杂芳基的取代基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-8元单环；
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
本发明的另一方面涉及表1中的式(I)化合物，其中A1、L1、D、W、L2和Q如本发明所定义。
表1
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
    1234567891011   苯基苯基苯基苯基H呋喃-2-基苯基苯基苯基苯基苯基   -CH2--CH2--CH2--(CH2)2--(CH2)4--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2-   -CH2-(4-氟-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲基羧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(3-三氟甲基-苯基)-CH2-(4-叔丁基-苯基)-CH2-(4-硝基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-吡啶-4-基  NNNNNNNNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2- -NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-ONHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
12131415161718192021222324 苯基苯基苯基苯基2-氟-苯基4-氟-苯基3，4-二氯-苯基苯基3-甲氧基-苯基2-甲氧基-苯基苯基苯基4-氟-苯基 -CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2- -CH2-(4-乙氧基-苯基)-CH2-(4-二氟甲氧基-苯基)-CH2-(4-正丁基-苯基)-CH2-(4-三氟甲基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-三氟甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-氨基羰基-苯基)-CH2-(4-甲基羧基氨基-苯基)-CH2-(4-乙氧基-苯基) NNNNNNNNNNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2- -NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
25262728293031323334353637 苯基苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基4-氯-苯基4-甲氧基-苯基3，4-二氯-苯基4-氟-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基     -(R，R-CH(CH3)CH(CH3))--(R，R-CH(CH3)CH(CH3))--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2- -CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-乙氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-(CH2)2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-正丙基-苯基)-CH2-(4-异丙基-苯基)-CH2-(4-环戊基氧基-苯基)-CH2-(4-甲硫基-苯基) NNNNNNNNNNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)4--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2- -NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-ONHC(＝NH)NH2-NHC(＝N-CN)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
    38394041424344454647484950 3，4-二氯-苯基3-氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基4-甲硫基-苯基4-乙基-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基   -CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2-   -CH2-(4-乙基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-三氟甲氧基-苯基)-CH2-(4-二氟甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲基羰基氨基-苯基)   NNNNNNNNNNNNN   -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2-顺式-外消旋-1，2-环己基反式(1S，2S)-环己基--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2-反式(1R，2R)-环己基--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2-     -NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NH(3，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基)-NH(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-NHC(＝NH)NH2
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
51525354555657585960616263 3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基4-氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基 -CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2- -CH2-(4-氨基羰基-苯基)-CH2-(3-乙氧基-苯基)-CH2-(4-乙氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(3-二氟甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基) NNNNNNNNNNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2-吡咯烷(pyrrolindin)-1-基-反式(1R，2R)-环己基--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2- -NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH-乙基-NHC(＝NH)NH-丙基3-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH(异丙基)-N(乙基)C(＝NH)NH22-亚氨基-咪唑烷-1-基-NHC(＝NH)NH(正丁基)-NHC(＝NH)NH(环己基)-NHC(＝NH)NH(苄基)
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
64656667686970717273747576 3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3 4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3 ，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基3，4-二氯-苯基 -CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2-   -CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-(CH2)6-H-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基) NNNNNNNNNNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)3--NH(CH2)3--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH(四氢呋喃-2-基甲基)-NHC(＝NH)NH(苯基乙基)-NHC(＝NH)NH(呋喃-2-基甲基)-NHC(＝NH)NH(2-甲氧基-乙基)-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH(烯丙基)-NHC(＝NH)NH(苯基)-NHC(＝NH)NH(4-甲氧基-苯基)-NHC(＝NH)NH(4-氯-苯基)-NHC(＝NH)NH(4-三氟甲基-苯基)-NHC(＝NH)NH(吡啶-3-基)-NHC(＝NH)NH(4-甲基羰基-苯基)
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
777879808182838485868788 呋喃-3-基噻吩-2-基4-甲氧基-苯基4-二氟甲氧基-苯基苯基4-甲氧基-苯基4-氯-苯基4-甲氧基-苯基4-甲氧基-苯基4-甲氧基-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基 -CH2--CH2-R，S-混合物-CH(CH3)--CH2--CH2-R，S-混合物-CH(烯丙基)-R，S-混合物-CH(烯丙基)--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2- -CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-CH2-(4-甲氧基-环己基)-CH2-(4-硝基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基) NNNNCHNNCHNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2- -NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH(2-(吗啉-4-基)-乙-1-基)
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
8990919293949596979899100 4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基3-硝基-苯基4-硝基-苯基3-氨基-苯基4-氰基-苯基3-氰基-苯基4-甲氧基羰基-苯基3-甲氧基羰基-苯基 -CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2- -CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基) NNNNNNNNNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2- -NHC(＝NH)NH(3-(吗啉-4-基)-丙-1-基)-NHC(＝NH)NH(4-氰基-苯基)-NHC(＝NH)NH(4-硝基-苯基)-NHC(＝NH)NH(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-NHC(＝NH)NHNH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
101102103104105106107108109110111112113 4-羧基-苯基3，4-二氯-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-叔丁氧基-苯基4-羟基-苯基2-氯-噻唑-4-基苯并呋喃-2-基3，4-二氯-苯基 -CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2- -CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基) NNNNNNNNNNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)C(Me)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2- -NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH(4-溴-苯基)-NHC(＝NH)NH(吡啶-2-基)-NHC(＝NH)NH(吡啶-2-基-乙基)-NHC(＝NH)NH(4-乙氧基羰基-苯基)-NHC(＝NH)NH(2，4-二氟-苯基)-NHC(＝NH)NH(n-decanyl)-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-N(Me)C(＝NH)NH2
  化合物# A1 L1 D W L2 Q
114115116117118119120121122123124125126 4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氯-苯基叔丁基环戊基4-氨基-苯基4-氟-苯基 -CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2-   -CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-氨基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基) NNNNNNNNNNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2-     -NHC(＝NH)NH(CH2CF3)-NHC(＝NH)NH(3-甲氧基丙基)-NHC(＝NH)哌啶-1-基-NHC(＝NH)N(Me)苯基-NHC(＝NH)NH(2-氟-苯基)-NHC(＝NH)NH(4-氟-苯基)-NHC(＝NH)NH(4-甲基苯基)-NHC(＝NH)NH(叔丁基)-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH(金刚烷-2-基)
  化合物# A1 L1 D W L2 Q
127128129130131132133134135136137138139 4-氟-苯基4-氟-苯基4-氯-苯基4-氯-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基 -CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2-   -CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-苯基-CH2-呋喃-3-基-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基) NNNNNNNNNNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2-1，4-环己基-NHCH2C(＝O)--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH((S)-CHMe)2--NH((R)-CHMe)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2-     -NHC(＝NH)NH(4-三氟甲氧基-苯基)-NHC(＝NH)NH(4-羟基-苯基)-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NC(＝O)O-叔丁基)NH2-NHC(＝NH)NH(2-甲硫基-苯基)-NHC(＝NH)NH(C(＝O)苯基)-NHC(＝NH)NH(嘧啶-2-基)-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NH(＝NH)NH(4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-NHC(＝NH)NH(5-甲基-吡啶-2-基)
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
140141142143144145146147148149150151152 4-氟-苯基4-氯-苯基4-氯-苯基4-甲氧基-苯基4-氯-苯基4-甲氧基-苯基4-甲氧基-苯基3，4-二氯-苯基苯基4-氯-苯基4-氯-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基 -CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--(CH2)2--(CH2)3--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2- -CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-呋喃-2-基-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-羟基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基羰基-苯基)-CH2-(4-正丁基氧基-苯基)-CH2-苯基-CH2-呋喃-3-基-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基) NNNNNNNNNNNNN -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)5--NH(CH2)2--NH(CH2)6--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)吗啉-4-基-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NHC(＝O)甲基-NHC(＝NH)NH(烯丙基)
    化合物# A1 L1 D W L2 Q
153154155156157158159160 4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-氟-苯基4-甲氧基-苯基4-甲氧基-苯基4-甲氧基-苯基4-甲氧基-苯基 -CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2--CH2- -CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基)-CH2-(4-甲氧基-苯基) NNNNCHCHCHCH -NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--NH(CH2)2--C(＝O)NH(CH2)2--O(CH2)2--S(CH2)2--(CH2)3-   -NHC(＝NH)NH(异丙基)-NHC(＝NH)NH(正丙基)-NHC(＝NH)NH(乙基)-NHC(＝NH)NH(甲基)-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2-NHC(＝NH)NH2
本发明化合物还可为药学可接受盐形式。为了用于药物，本发明化合物的盐是指无毒“药学可接受盐”(Ref.Internationa1 J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sei.，1997(Jan)，66，1，1)。但是，本领域中其它众所周知的盐也可用于本发明化合物或其药学可接受盐的制备。代表性的有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括但不限于碱性或阳离子盐如二苄基乙二胺(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。通常，所述前药为容易在体内转化为所需化合物的化合物的功能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用明确公开的化合物或用可能表明确公开但给予患者后可在体内转化为特定化合物的化合物治疗各种所描述病症。例如，在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规方法。
如果本发明化合物具有至少一个手性中心，则其可为对映异构体形式。如果本发明化合物具有2个或更多手性中心，则其还可为非对映异构体形式。应了解，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。此外，一些本发明化合物的晶体形式可为多晶型，这些也包括在本发明的范围内。此外，本发明的一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物也包括在本发明的范围内。
如果本发明化合物的制备方法得到立体异构体的混合物，则这些异构体可用常规技术如制备色谱法分离。所述化合物可被制成外消旋形式，或可通过对映特异性合成或通过拆分制备单体对映体。例如，通过标准技术如通过与旋光活性的酸如(-)-二-对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-1-酒石酸形成盐得到非对映异构体对，然后通过分步结晶并重新生成游离碱可将所述化合物拆分为其对映异构体组分。还可通过形成非对映异构酯或酰胺，然后通过色谱分离并除去手性助剂来拆分所述化合物。或者，可用手性HPLC柱来拆分所述化合物。
在本发明化合物制备的任何过程中，需要保护任何所涉及分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常用的保护基团如Protective Groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的那些保护基团来完成。所述保护基团可在后来的方便的反应阶段采用本领域已知的方法除去。
尽管本发明化合物(包括其药学可接受盐和药学可接受溶剂合物)可单独给药，但它们通常与根据预定给药途径和标准药用或兽用实践所选择的药用载体、赋形剂或稀释剂一起以混合物形式给药。因此，本发明涉及包含式(I)和一种或多种药学可接受载体、赋形剂或稀释剂的药用和兽用组合物。
例如，在本发明的药用和兽用组合物中，本发明化合物可与任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
本发明化合物的片剂或胶囊可根据需要每次给予单个或两个或多个。也可能以持续释放制剂形式给予本发明化合物。
或者，可通过吸入或以栓剂或阴道栓剂形式给予通式(I)的化合物，或以洗剂，溶液剂、乳膏、软膏或扑粉形式局部应用通式(I)的化合物。透皮给药的另一方法是通过使用皮肤贴剂。例如，它们可被掺入到包含聚乙二醇水性乳剂或液体石蜡的乳膏中。它们还可以1-10％重量的浓度被掺入到包含白蜡或白软石蜡基质以及可能需要的稳定剂和防腐剂的软膏中。
在一些应用中，优选以包含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或单独或混合有赋形剂的胶囊或卵状小体(ovules)或以包含调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂形式口服给药。
所述组合物(以及单独的化合物)还可胃肠外注射给药，如intracavemosally、静脉、肌内或皮下给药。在这种情况下，所述组合物应包含合适的载体或稀释剂。
对于胃肠外给药，所述组合物最好为无菌水溶液形式，其可包含其它物质，如足够的盐或单糖，以使所述溶液与血液等渗。
对于口腔或舌下给药，所述组合物可以用常规方法制备的片剂或锭剂形式给药。
再例如，可按照常规药学配制技术将本发明化合物与药用载体充分混合来制备包含一种或多种本文描述的本发明化合物作为活性成分的药用和兽用组合物。根据所需的给药途径(如口服、胃肠外给药)，所述载体可为各种形式。因此，对于液体口服制剂如混悬液、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油脂、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂如散剂、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可被糖等物质包衣或包肠溶衣，以便调节吸收的主要位点。对于胃肠外给药，所述载体通常包含无菌水和其它可加入以增加溶解度的成分或防腐剂。还可用水性载体与合适的添加剂来制备注射用混悬剂或溶液。
优选地，本发明化合物可给予单个日剂量或将总日剂量分成每天给予2、3或4次的剂量。此外，本发明的化合物还可通过局部使用合适的鼻内载体或通过本领域众所周知的透皮贴剂鼻内给药。当然，通过透皮递药系统给药，在给药过程中剂量是连续的而不是间断的。
对于一般人(70kg)，本发明化合物或其药用组合物的治疗有效量的剂量范围为约0.001mg-约1,000mg，特别是约0.1mg-约500mg，或更特别是约1mg-约250mg活性成分/天。
对于口服给药，药用组合物优选为片剂形式，其包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500mg活性成分，以便根据所治疗患者的症状调整剂量。
本领域熟练技术人员还明白，根据所需的效果，本发明化合物或其药用组合物的治疗有效量会有所不同。因此，最佳给药剂量很容易确定，应根据所用的特定化合物、给药方式、制剂浓度和疾病的进展而改变。此外，也需要根据与所治疗特定患者相关的因素包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间来调整剂量以达到合适的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例性剂量。当然，也会有高于或低于剂量范围的个别例子，这也应在本发明的范围内。
本发明化合物可以任何上述组合物和剂量方案或通过本领域已确定的组合物和剂量方案给予需要本发明化合物作为激肽原受体拮抗剂的患者。
本发明还提供了包含一种或多种装有一种或多种成分的本发明的药用和兽用组合物的容器的药用或兽用包装或试剂盒。这种容器还任选配有政府部门为规范药物或生物制品的生产、使用或销售而做出的规定形式的通知书，该通知书反映政府部门对人用药物的生产、使用或销售方面的批准。
作为激肽原2受体拮抗剂，式(I)化合物可有效用于治疗或预防哺乳动物的可受一种或多种激肽原2受体拮抗作用影响的疾病或病症的方法。所述方法包括给予需要该治疗或预防的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物、其盐或溶剂合物。式(I)化合物可有效用于预防或治疗胃肠道(GI)疾病、GI和生殖器官癌症和疼痛的方法。在本发明范围内的GI疾病的实例包括但不限于：肠易激综合征(IBS、包括腹泻为主型和腹泻/便秘交替型IBS)、炎性肠病(IBD，包括溃疡性结肠炎和Crohn’s病)以及GERD和由病原体引起的分泌性肠病。本发明范围内的癌症的实例包括但不限于：睾丸癌、卵巢癌、睾丸间质细胞癌和小肠或大肠癌。在本发明范围内的疼痛的实例为但不限于通常与IBS和IBD相关的内脏痛觉过敏。
虽然本发明包含含一种或多种式(I)化合物的药用组合物，但本发明还包含含用于生产式(I)化合物的中间体的组合物。
本发明化合物的代表型IUPAC名称通过使用由Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABSSOFTWARETM Index Name Pro Version 4.5命名软件程序命名。
本说明书中，特别是方案和实施例中所用的缩写如下：
Boc            ＝叔丁氧基羰基
BuLi           ＝正丁基锂
Cpd或Cmpd      ＝化合物
d              ＝天
DCM            ＝二氯甲烷
DIAD           ＝二异丙基偶氮二羧酸酯
DIPEA或DIEA    ＝二异丙基乙基胺
DMEM           ＝Dulbecco′s改进的Eagle培养基
DMF            ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO           ＝二甲基亚砜
EDCI           ＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc       ＝乙酸乙酯
EtOH        ＝乙醇
h           ＝小时
HBTU        ＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸
LDA         ＝二异丙基氨基锂(lithium diisopropyamide)
M           ＝摩尔
MeCN        ＝乙腈
MeOH        ＝甲醇
min         ＝分钟
NaOMe       ＝甲醇钠
PyBOP       ＝苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-磷六氟磷
            酸盐  (benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-
            phosphonium hexafluorophosphate)
rt/RT       ＝室温
THF         ＝四氢呋喃
TFA         ＝三氟乙酸
通用方案
本发明代表性的化合物可用下面描述的通用合成方法合成，如下面的方案所示。方案中所用的起始原料和试剂可购买得到或由本领域熟练技术人员已知的方法制备。由于方案仅为示例，本发明不应被理解为被所示的化学反应和条件所限制。
方案A示例了其中L2不为-NHC(＝O)-(CH2)1-4-，-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-和-X2-(CH2)0-4-的本发明化合物的通用合成方法。在方案A中，L2的X1为NH。式A1的化合物可被甲基化试剂如碘化钾在极性溶剂如甲醇中被甲基化得到式A2的化合物。式A2的化合物可与适当取代的异氰酸酯如N-氯羰基异氰酸酯在过量的叔胺如二异丙基乙基胺存在下缩合得到式A3的三嗪。
方案A
Figure S2006800177908D00471
式A3的化合物可被其中LG1为离去基团的式A4的化合物采用本领域熟练技术人员已知的常规化学方法烷基化。例如，当LG1为羟基时，化合物A4可在偶联试剂如DIAD的帮助下，在三苯基膦存在下，在非醇极性溶剂如THF或二氯甲烷中与化合物A3偶联。或者，LG1可为卤化物、甲苯磺酸酯等，从而使LG1被化合物A3的氨基部分置换得到式A5的化合物。
式A5的化合物可通过与式A6的化合物(其中X1为NH且m为0)的亲核取代反应被进一步加工，得到式A7的化合物。本领域熟练技术人员应了解，当L2为不对称基团时，需要氮-保护基团来避免竞争反应。可通过用式A8的活化的胺，其中LG2为离去基团如卤化物、烷氧化物、咪唑或吡唑、活化的烷氧化物等，处理式A7化合物的末端胺来装上式(I)的G-取代基，得到其中m为0的式(I)化合物IA。或者，当m＝1时，可通过用式A9的化合物处理式A7的化合物来引入氧基-胍基团，得到其中m为1的式(I)化合物(I)A。
方案B示例了其中L2为-NHC(＝O)-(CH2)1-4-的本发明化合物的通用合成方法。通过用氨水或其它氨来源如氢氧化铵处理，可将式A5化合物转化为其相应的胺，得到式B1化合物。可采用常规化学方法用式B2的化合物将化合物B1的氨基酰基化，其中式B2化合物的LG3为离去基团，如当B2为酰氯时，为卤化物；当B2为羧酸时，为羟基；当B2为酐时，为烷基羧化物；或当B2为酰基咪唑时，为咪唑。或者，B2可为活化酯或类似物。式B2化合物的K取代基可为本文定义的离去基团LG1，或K为被适当的氨基保护基团(PG)保护的Ra-取代的氨基。
方案B
Figure S2006800177908D00481
要制备式B4的化合物，可采用本领域熟练技术人员已知的试剂和方法将式B3化合物进行N-脱保护(当K为-NRa(PG)时)，或与胺H2NRa(当K为LG1)进行亲核置换。可将所得式B4的胺用式A8的活化的脒处理得到式(I)化合物(I)B。
方案C描述了其中L2的X1直接为键且L2为任何包含X1的基团的本发明化合物的通用合成方法。式C1化合物可与式C2的异氰酸酯缩合，得到式C3化合物，其经加热后，得到式C4的三嗪。式C4化合物的氨基可用式C5的烷基化试剂进行适当取代，得到式C6化合物。可用本文描述的方法将G-取代基引入到式C6化合物中，得到式(I)化合物(I)。
方案C
方案D示例了其中W为C(Rw)，L2不为-NHC(＝O)-(CH2)1-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-，且L2的X1为NH、O或S的本发明化合物的通用合成方法。式D1的化合物可与式D2化合物(其中LG2为C1-4烷氧基、氯等)在加热下缩合，得到式D3化合物。然后可用三氯氧磷、PCl5或类似物处理式D3化合物并加热，得到式D4化合物；或者可在该合成步骤中用溴类似物，所述溴类似物通过采用三溴氧磷代替三氯氧磷从D3制备。可用式C5化合物通过常规烷基化方法引入-P-A2。式D5化合物可通过与式D5a化合物(其中X1为NH、O或S)进行氯或溴的亲核置换反应，得到式D6化合物。采用本文描述的化学方法进一步加工可得到式(I)化合物(I)。
方案D
Figure S2006800177908D00501
方案E示例了其中W为C(RW)，且L2为-NHC(＝O)-(CH2)1-4-的本发明化合物的通用合成方法。可用氨水或其它氨来源如氢氧化铵处理式D5化合物得到相应的式E1的氨基化合物。所述氨基可用式B2化合物进行酰化，然后采用本文描述的方法进一步加工为式(I)化合物(I)E。
方案E
Figure S2006800177908D00502
方案F示例了其中W为C(Rw)，L2的X1直接为键，且L2为任一包含X1的基团的本发明化合物的通用合成方法。式F1化合物可与式F2化合物在碱性条件下在低级烷基醇存在下缩合，得到式F3化合物。式F3化合物可与式F4的脲缩合，得到式F5的环状化合物。
方案F
Figure S2006800177908D00511
可采用本领域熟练技术人员已知的常规方法用烷基化剂C5对式F5化合物进行烷基化来制备式F6化合物。LG1被胺H2NRa亲核置换得到式F7化合物，可用本文描述的方法将其进一步加工为包含G-取代基的化合物，得到式(I)化合物(I)F。
方案G示例了其中W为N，且L2为-X2-(CH2)0-4-的本发明化合物的通用合成方法。可用碱处理式G1化合物(可购买得到或由科学文献中描述的已知方法制备)，然后与式A4化合物进行烷基化，得到式G2化合物。用碱水溶液如氢氧化钠处理式G2化合物得到式G3化合物，将其用氨水或其同等物处理，得到式G4化合物。然后可将式G4化合物与式G5化合物缩合，得到式G6三嗪化合物。
方案G
Figure S2006800177908D00521
采用本领域熟练技术人员已知的常规试剂和方法，可将G6化合物的羧基还原为相应的醇，然后再氧化为式G7的醛。采用偶联化学方法或标准烷基化方法可用式C5化合物取代仲氨基得到式G8化合物。所述化合物的醛部分可参与与式G9化合物(其中PG如前定义)的Wittig烯化作用，得到式G10化合物，其中L2包含烯基、X2。接着除去氨基保护基团，然后进行脒基化，得到式(I)G化合物。
方案H示例了其中W为CH，且L2为-X2-(CH2)0-4-的本发明化合物的通用合成方法。式H1化合物可与O-烷基化的异脲缩合，得到式H2的环状化合物。用有机金属碱将该胺脱质子化，然后用式A4化合物处理，引入式(I)的-L1A1取代基。将H2烷基化化合物进行O-脱甲基化，得到式H3化合物。采用常规氧化化学方法，H3的甲基取代基可被转化为其相应的醛，得到式H4化合物。采用方案G中描述的将化合物G7转化为式(I)G化合物的合成步骤，可将该醛进一步加工为其中L2为-X2-(CH2)0-4-的式(I)化合物。
方案H
方案I描述了其中式(I)的L2为包含X1的基团，且W为N的本发明化合物的通用合成方法。在方案I中，X1为S。
方案I
Figure S2006800177908D00541
Q1＝-(CH2)u-X2-(CH2)v-，-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-，或-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-.
式I1化合物(可购买得到或由科学文献中描述的已知方法制备)可在碱性条件下与式I2化合物(其中Q1为-(CH2)u-X2-(CH2)v-、-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-或-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-)进行烷基化，得到式I3化合物。在过量叔胺如二异丙基乙基胺存在下将式I3化合物与适当取代的异氰酸酯如N-氯羰基异氰酸酯缩合，得到式I4的三嗪。式I4化合物可与式A4化合物进行烷基化，得到式I5化合物，然后可按照本文描述的方法将其脒基化，得到式(I)-I化合物。
方案J示例了其中L2为-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-，且W为N的本发明化合物的通用合成方法。
方案J
式G6化合物可用甲基化剂如三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理，得到式J1的甲酯。在Mitsunobu型偶联条件下(在偶联剂、活化剂存在下)，将式J2的醇与式J1的仲胺化合物偶联，得到式J3的化合物。将所述甲基酯进行标准碱性水解，得到式J4化合物，其中相应的羧酸可与式J5的胺(PG为适当的氨基保护基团)偶联，得到式J6化合物。用标准方法除去氨基保护基团PG，得到式J7的伯胺，可按照本文描述的方法将其脒基化，得到式(I)-J化合物。
方案K示例了其中L2为-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-，且W为CH的本发明化合物的通用合成方法。
方案K
Figure S2006800177908D00561
可在Mitsunobu型偶联条件下(在偶联剂和活化剂存在下)用式J2的醇处理式H4化合物，得到式K1化合物。采用适当的氧化剂氧化醛基，得到式K2化合物，其中相应的羧酸可与式J5的胺(PG为适当的氨基保护基团)偶联，得到式K3化合物。用常规方法除去氨基保护基团PG，得到式K4的伯胺，可按照本文描述的方法将其脒基化，得到式(I)-K的化合物。
特定的实施例
本发明代表性的特定化合物按照下面的实施例和反应顺序制备；本发明提供了实施例和通过图解方式描述反应顺序的流程，是为了帮助理解本发明，而不应解释为是对后面权利要求中提出的本发明的任何方式的限制。本化合物也可用作下面实施例的中间体来制备本发明的其它化合物。未尝试优化任何反应中得到的产量。本领域熟练技术人员应了解如何通过对反应时间、温度、溶剂和/或试剂的常规变化来增加产量。
试剂为购买得到。氢核磁共振(NMR)光谱用指定溶剂(TMS)作为内标在Bruker-Biospin Inc.DRX 500(500MHz)或DPX 300(300MHz)光谱仪上测定。其值用距TMS低场的百万分数表示。质谱(MS)在Micromass PlatformLC光谱仪、Agilent LC光谱仪或Micromass LCT光谱仪上用电喷雾技术测定。除非另有说明，微波加速反应采用CEM Discover微波仪在密封高压容器中进行。可用X-射线衍射晶体分析法和其它本领域熟练技术人员已知的方法来确证立体异构的化合物为外消旋混合物或为其分离的非对映异构体和对映异构体。除非另有说明，实施例中使用的材料为购买得到或通过化学合成领域熟练技术人员已知的标准方法合成得到。除非另有说明，在实施例之间变化的取代基为氢。
实施例1
N-{2-[5-(4-乙基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物46)
Figure S2006800177908D00571
A.1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物1c).向(4-甲氧基-苄基)硫脲(2.00g，10.1mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入碘甲烷(0.64mL，10.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。浓缩反应混合物得到2.00g粗化合物(1b)，其不经进一步纯化而用于下面的步骤。
B.向化合物1b(3.6g，17.1mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入过量的二异丙基乙基胺(6.61g，51.3mmol)。将反应混合物冷至0℃。逐滴加入一份N-氯羰基异氰酸酯(1.78g，17.1mmol)。将反应混合物缓慢升至室温。24小时后，加入水，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。分离各相，用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。向粗产物中加入甲醇，真空过滤收集固体，得到化合物1c(1.5g)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(3H，s)，3.73(3H，s)，4.98(2H，s)，6.89-6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，11.58(1H，s)。
C.3-(4-乙基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物1d).向化合物1c(0.1g，0.35mmol)的四氢呋喃溶液中加入4-乙基苄基醇(0.049g，0.35mmol)、三苯基膦(0.19g 0.71mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(0.087g，0.43mmol)。将反应物在室温下搅拌64h小时。将反应混合物置入乙酸乙酯中，用水洗涤，分离各相。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。所得物质用正相色谱法采用ISCO自动化系统进行纯化，得到化合物1d(0.14g)，为白色固体。
D.6-(2-氨基-乙基氨基)-3-(4-乙基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物1e).向1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(0.14g，0.33mmol)的甲苯溶液中加入过量的乙二胺(0.10g，1.76mmol)。将反应混合物在110℃加热18小时。将反应混合物冷至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离各相，用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。所得化合物1e(0.11g)不经进一步纯化而用于下面的步骤。
E.N-{2-[5-(4-乙基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物46).向化合物1e(0.11g，0.26mmol)的乙腈(4mL)混合物中加入过量的二异丙基胺(0.069g，0.53mmol)和1H-吡唑基(pyrazolo)-1-甲脒盐酸盐，化合物1f(0.039g，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。从反应混合物中沉淀出白色固体，过滤收集固体，得到标题化合物46(由HPLC测定纯度为98％，0.0119g)。1HNMR(DMSO-d6)δ1.01-1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.41-2.47(2H，q，J＝7.4Hz)，3.26-3.16(4H，m)，3.61(3H，s)，4.75(2H，s)，4.93(2H，s)，6.77-6.79(2H，d，J＝8.64Hz)，7.00-7.12(6H，m)，7.55(1H，m)，8.06(1H，m)。
用实施例1的方法和适当的试剂、起始原料和本领域熟练技术人员已知的纯化方法制备下面的本发明化合物：化合物39、45、77、78、79、80、82、83、109、111、112、123、124、131、136、137、145和146。
实施例2
N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物17)
Figure S2006800177908D00591
A.((4-氟苄基)氨基)羰基)亚氨代硫代氨基甲酸(carbaminidothioic acid)甲酯(化合物2a).将S-甲基异硫脲硫酸盐(10.0g，35.9mmol)溶于8∶2∶1MeOH/H2O/THF中，将该混合物用3N NaOH(12mL，35.9mmol)处理。然后将该反应溶液冷至0℃，经30分钟逐滴加入4-氟苄基异氰酸酯(5.43g，35.9mmol)。将反应搅拌过夜，逐渐升至室温。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。所得残留物用Isco快速柱纯化(20％EtOAc-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到化合物2a(4.1g)，为白色粉末。
B.5-(甲硫基)-3，7-二氧代-1-(4-氟苄基)-2-氧杂-4，6，8-三氮杂壬-4-烯-9-酸甲酯(化合物2b).将化合物2a(4.1g，17.0mmol)的二氯甲烷溶液用三乙基胺(3.08mL，22.1mmol)处理，所得混合物冷至-10℃。通过加料漏斗经15分钟逐滴加入氯甲酸甲酯(2.62mL，34.0mmol)，将该反应搅拌4小时同时缓慢升至室温。然后将该溶液用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。所得残留物用Isco快速柱纯化(5％MeOH)，得到化合物2b(3.63g)，为白色固体。
C.3-(4-氟-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物2e).将化合物2b(3.63g，12.1mmol)溶于MeOH(100mL)，所得溶液用NaOMe的MeOH(4.6M，2.90mL，13.3mmol)溶液处理，将该反应物在室温下搅拌1小时。加入NaOMe后形成白色沉淀。将反应混合物用1N HCl(50mL)稀释，过滤收集所得沉淀。在160℃下用二甲苯(over xylenes)减压干燥固体，得到化合物2c(3.6g)的HCl盐。
D.3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物2d).将化合物2c(500mg，1.65mmol)溶于THF中，用4-甲氧基苄基醇(227mg，l.65mmol)、三苯基膦(866mg，3.30mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(334mg，1.65mmol)处理。将该反应物在室温下搅拌过夜。用HPLC监控反应后，所得溶液在水和乙酸乙酯间分配。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压(浓缩)。粗产物用Isco快速柱纯化(20％乙酸乙酯-100％乙酸乙酯的庚烷溶液，40分钟)，得到390mg化合物2d，为白色固体。1H NMR(DMSO，d6).δ3.29(s，3H)，3.74(s，3H)，4.93(s，2H)，5.03(s，2H)，6.89-6.92(d，2H，J＝8.62)，7.12-7.36(m，4H)，7.38-7.41(m，2H)。
E.4-[3-(3，4-二氯-苄基)-6-甲基硫烷基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-[1，3，5]三嗪-1-基甲基]-苯甲酰胺(化合物2d).将化合物2c(二氯苄基)(200mg，0.56mmol)溶于MeCN中，用二异丙基乙基胺(0.196mL，1.13mmol)和4-氯甲基苄基氯(96mg，0.56mmol)处理。将反应混合物加热至80℃搅拌过夜。该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取液，过滤，浓缩。所得粗混合物用Isco快速柱纯化(20％-100％EtOAc的庚烷溶液，40分钟)，得到70mg化合物2d，为白色粉末。
F.6-(2-氨基-乙基氨基)-3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物2e).将化合物2d(390mg，1.01mmol)的甲苯(8mL)溶液用乙二胺(302mg，5.03mmol)处理。将该反应物加热至90℃搅拌过夜。然后将所得混合物在水和乙酸乙酯间分配。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压(浓缩)。还原得到390mg化合物2e，为粗混合物。该粗化合物不经进一步纯化而使用。
G.N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物17).将化合物2e的粗混合物(390mg，0.98mmol)溶于乙腈(10mL)中，用吡唑-1-甲脒盐酸盐(143mg，0.98mmol)和二异丙基乙基胺(0.340mL，1.95mmol)处理。将该混合物在室温下进行过夜。观察反应混合物，形成白色沉淀后收集该沉淀物，真空过滤干燥。收集固体得到307mg化合物17，为白色粉末。M+(ES+)＝442.3. 1HNMR(DMSO，d6).δ3.33(m，4H)，3.73(s，3H)，4.89(s，2H)，5.04(s，2H)，6.89-6.91(d，2H，J＝8.66Hz)，7.10-7.16(t，2H，J＝8.91Hz)，7.21-7.24(d，2H，J＝8.63Hz)，7.32-7.36(dd，2H，J＝2.90，5.57Hz)，7.66(s，1H)，8.19(s，1H)。
用实施例2的方法和适当的试剂、起始原料以及本领域熟练技术人员已知的纯化方法来制备下面的本发明化合物：化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、24、25、25、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、40、41、50、51、52、57、68、69、85、86、87、129、130、142、144、147、148、149和150。
化合物51：4-[3-(3，4-二氯苄基)-6-(2-胍基乙基氨基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-[1，3，5]三嗪-1-基-甲基]-苯甲酰胺δ(DMSO，d6)3.30-3.37(m，4H)，4.90(s，2H)，5.10(s，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.51-7.61(m，2H)，7.83(d，2H，J＝9.7Hz)，7.94(s，1H)，8.08(t，1H，J＝3.7Hz)。
实施例3
N-{2-[1-苄基-3-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-胍(化合物81)
Figure S2006800177908D00621
A.1-苄基-嘧啶-2，4，6-三酮(化合物3a).将N-苄基脲(500mg，3.33mmol)溶于乙醇(8mL)中，所得混合物用丙二酸二乙酯(640mg，4.0mmol)和NaOEt的EtOH(1.29mL，3.1M，4.0mmol)溶液处理。然后将该反应物在微波条件下在140℃反应30分钟。所得溶液真空浓缩，残留物用乙醇研磨。真空过滤收集所需化合物，得到化合物3a(500mg)，为白色粉末。1HNMR(DMSO，d6).δ3.69(s，2H)，4.87(s，2H)，7.21-7.31(m，5H)11.41(s，1H)。
B.6-氯-3-苄基尿嘧啶(化合物3b).将化合物3a(500mg，2.29mmol)溶于三氯氧磷(3.5mL，22.9mmol)中，所得混合物用水(0.103mL，5.7mmol)小心处理。所得溶液加热至60℃搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，残留物倒入2N NaOH(15mL)。真空过滤收集粗物质，从乙醇中重结晶纯化，得到化合物3b(60mg)，为白色粉末。从重结晶中回收第二批300mg粗3b，不经进一步纯化用于下面的反应。1H NMR(MeOD，d6).δ5.04(s，2H)，5.87(s，1H)，7.25-7.38(m，5H)。
C.1-(4-甲氧基苄基)-6-氯-3-苄基尿嘧啶(化合物3c).将搅拌的化合物3b(60mg，0.25mmol)的THF溶液用4-甲氧基苄基醇(35mg，0.25mmol)、三苯基膦(133mg，0.51mmol)和二异丙基偶氮羧酸酯(51mg，0.25mmol)处理。将该反应物在室温下搅拌过夜。所得混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取液，过滤，浓缩。所得残留物用Isco快速柱色谱法纯化(20％EtOAc-100 EtOAc的庚烷溶液，40分钟)，得到化合物3c(60mg)，为白色粉末。M+(ES+)＝356.9。
D.6-(2-氨基-乙基氨基)-3-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-尿嘧啶(化合物3d).将化合物3c(60mg，0.17mmol)溶于乙醇(3mL)，所得反应混合物用乙二胺(51mg，0.84mmol)处理。将该溶液在微波反应器中在最大功率条件下在140℃下反应20分钟。所得溶液用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩，得到粗化合物3d(35mg)，为黄色油状物。该粗混合物不经进一步纯化用于下面的反应。
E.N-{2-[1-苄基-3-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-胍(化合物81).该标题化合物如实施例2中的步骤G所述来制备。所得粗物质用反相制备HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐(8.2mg)。M+(ES+)＝422.9.1H NMR(MeOD，d4).δ3.19-3.24(m，4H)，3.67(s，3H)，4.77(s，1H)，4.99(s，2H)，5.03(s，2H)，6.77-6.80(d，2H，J＝8.79Hz)，7.01-7.04(d，2H，J＝8.75Hz)，7.12-7.25(m，5H)。
用实施例3的方法和适当的试剂、起始原料以及本领域熟练技术人员已知的纯化方法来制备下面的本发明化合物：化合物84。
化合物84：N-{2-[1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氨基]-乙基}-胍(DMSO，d6)δ3.25-3.27(m，2H)，3.35-3.37(m，2H)，3.74(s，3H)，3.75(s，3H)，4.83(s，1H)，4.90(s，2H)，5.15(s，2H)，6.81-6.89(m，4H)，7.14-7.24(m，4H)，7.70(s，1H)。
实施例4
N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N′-(4-氟-苯基)-胍(化合物119)
Figure S2006800177908D00641
A.1-(4-氟-苯基)-2-甲基-异硫脲(化合物.4b).向(4-氟-苯基)-硫脲(18.7mg，0.11mmol)和甲醇(0.25mL)溶液中加入碘甲烷(8μL，0.13mmol)。所得混合物在25℃下搅拌16小时，然后浓缩得到残留物，得到粗化合物4b。
C.N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N′-(4-氟-苯基)-胍(化合物127).向化合物4b的乙醇(0.5mL)溶液中加入化合物2e(40mg，0.10mmol)。所得混合物在微波反应器中在160℃下照射15分钟，然后浓缩。所得残留物溶于二甲亚砜，用反相色谱法纯化，得到标题化合物119(18.3mg，0.024mmol)的TFA盐。1H NMR(甲醇-d4)：δ7.42(m，2H)，7.24-7.12(m，6H)，7.00(m，2H)，6.89(m，2H)，5.06(s，2H)，5.01(s，2H)，3.75(s，3H)，3.56(m，2H)，3.43(m，2H)；HRMSm/z(M+H)+计算值536.2222，实测值536.2227。
用实施例4的方法和适当的试剂、起始原料以及本领域熟练技术人员已知的纯化方法来制备下面的本发明化合物：化合物44、53、54、58、61、62、63、64、65、66、67、70、71、72、73、74、75、76、88、89、90、91、92、103、104、105、106、107、108、114、115、116、117、118、120、121、126、127、128、133、134、135、138、139、140、151、152、153、154、155和156。
化合物58：N-{2-[5-(3，4-二氯-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N′-异丙基-胍.1H NMR(甲醇-d4)：δ7.56(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.3Hz)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22(d，2H，J＝8.3Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，5.12(s，2H)，5.01(s，2H)，3.77(s，3H)，3.68(m，1H)，3.57(t，2H，J＝6.3Hz)，3.41(t，2H，J＝6.3Hz)，1.17(d，6H，J＝6.5Hz)；HRMSm/z(M+H)+计算值534.1787，实测值534.1792。
化合物90：N-(4-氰基-苯基)-N′-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍.1H NMR(甲醇-d4)：δ7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44(m，2H)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(t，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，5.11(s，2H)，5.02(s，2H)，3.75(s，3H)，3.61(t，2H，J＝6.3Hz)，3.51(m，2H)；HRMSm/z(M+H)+计算值543.2268，实测值543.2273。
化合物104：N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N′-吡啶-2-基-胍.1HNMR(DMSO-d6)：δ10.90(br，1H)，9.78(br，1H)，8.65(br，2H)，8.17(d，1H，J＝5.4Hz)，8.07(m，1H)，7.87(t，1H，J＝7.8Hz)，7.33(m，2H)，7.13(m，4H)，7.05(d，1H，J＝8.2Hz)，6.78(d，2H，J＝8.7Hz)，4.98(s，2H)，4.86(s，2H)，3.67(s，3H)，3.54(m，2H)，3.36(br，2H)；HRMSm/z(M+H)+计算值519.2268，实测值519.2253。
化合物118：N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N′-(2-氟-苯基)-胍.1H NMR(甲醇-d4)：δ7.47-7.37(m，3H)，7.31(t，1H，J＝7.8Hz)，7.23(m，2H)，7.18(d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(t，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，5.06(s，2H)，5.01(s，2H)，3.76(s，3H)，3.56(t，2H，J＝6.3Hz)，3.45(t，2H，J＝6.3Hz)；HRMSm/z(M+H)+计算值536.2222，实测值536.2227。
化合物134：N-苯甲酰基-N′-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍.1H NMR(甲醇-d4)：δ7.93(d，2H，J＝8.2Hz)，7.70(t，1H，J＝7.5Hz)，7.57(t，2H，J＝7.5Hz)，7.41(m，2H)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，6.97(t，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，5.08(s，2H)，4.99(s，2H)，3.70(s，3H)，3.66(t，2H，J＝6.2Hz)，3.55(t，2H，J＝6.2Hz)；HRMSm/z(M+H)+计算值546.2265，实测值546.2259。
实施例5
N-{2-[5-苄基-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-氧基胍(化合物27)
A.化合物5a用实施例1步骤C中描述的方法，用苯基甲醇代替4-乙基苄基醇来制备。
B.向3-苄基-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮5a(0.056g，0.15mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入N-(2-氨基-乙基)-氧基胍二盐酸盐(0.058g，0.30mmol)和Cs2CO3(0.098mg，0.30mmol)。所得反应混合物在70℃加热5小时，然后冷至室温。再加入N-(2-氨基-乙基)-氧基胍二盐酸盐(0.058g，0.30mmol)和Cs2CO3(0.098mg，0.30mmol)，所得浆液在40℃下搅拌16小时。将反应混合物冷至室温，装到1gC-18SPE柱上，用CH3CN洗脱。浓缩洗脱液，所得残留物用反相液相色谱法纯化，用90∶10(含0.1％TFA的乙腈∶水)→90∶10(含0.1％TFA的乙腈∶水)梯度洗脱，得到标题化合物27(用HPLC测定纯度为99％，0.0289g)。1HNMR(d6-DMSO/CDCl3)δ3.65-3.73(2H，m)，3.78(3H，s)，3.96-4.04(2H，m)，5.01(2H，s)，5.10(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21-7.40(7H.m)，7.74(4H，bs)；7.89(1H，m)11.58(1H，bs)；HRMS计算值C21H26N7O4 m/z440.2046(M+H)，实测值：440.2030。
用实施例5的方法和适当的试剂、起始原料以及本领域熟练技术人员已知的纯化方法制备下面的本发明化合物：化合物10。
实施例6
4-[4-(2-胍基-乙基氨基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-[1，3，5]三嗪-1-基甲基]-苯甲酸(化合物101)
Figure S2006800177908D00671
A.化合物6a按照实施例1中描述的方法，用4-羟甲基-苯甲酸甲基酯代替4-乙基苄基醇来制备。
B.4-[4-(2-胍基-乙基氨基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-[1，3，5]三嗪-1-基甲基]-苯甲酸(化合物.101).将化合物6a(20mg，0.028mmol)和氢氧化锂(6mg，0.014mmol)在5mL MeOH和1mL H2O中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，再加入6mg氢氧化锂，将所得混合物再搅拌18小时。然后浓缩该混合物，用HPLC纯化。得到标题化合物101的TFA盐(10mg，0.014mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.26(m，2H)，3.40(m，2H)，3.68(s，3H)，4.97(s，2H)，5.02(s，2H)，6.79-6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，7.06-7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35-7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86-7.88(d，2H，J＝8.3Hz)。
实施例7
N-{2-[5-(4-羟基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物110)
Figure S2006800177908D00681
A.化合物7a按照实施例1中描述的方法，用(4-叔丁氧基-苯基)-甲醇)代替4-乙基苄基醇来制备。
B.N-{2-[5-(4-羟基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物110).将粗化合物7a(采用约0.24mmol)溶于CH3CN。向该混合物中加入3mL TFA。所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物，用HPLC纯化，得到化合物110的TFA盐(31mg，0.046mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.28(m，1H)，3.28-2.31(m，2H)，3.31-3.36(m，2H)，3.73(s，3H)，4.78(s，2H)，4.98(s，2H)，6.65-6.68(d，2H，J＝8.4Hz)，6.89-6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11-7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.52-7.54(d，2H，J＝5.5Hz)，7.99(m，1H)。
实施例8
N-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-硝基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物95)
Figure S2006800177908D00682
A.1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-3-(4-硝基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物9a).将化合物1c(200mg，0.73mmol)溶于CH3CN，用4-硝基苄基溴(168mg，0.86mmol)和80μL(0.73mmol)二异丙基乙基胺处理。所得混合物加热至87℃搅拌过夜。将反应混合物冷至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩。残留物用快速色谱法纯化，得到化合物8a(44g，0.36mmol).
B.6-(2-氨基-乙基氨基)-1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-硝基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物.9b).向化合物8a(80mg，0.19mmol)的10mL甲苯溶液中加入过量的乙二胺(64μL，0.95mmol)。将所得混合物加热至90℃反应26小时。所得混合物置入乙酸乙酯，用水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，浓缩。粗产物8b(79mg，0.18mmol，97％产率)不经进一步纯化而用于下面的步骤。
C.N-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-硝基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物95).将化合物8b(51mg，0.12mmol)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(18mg，0.12mmol)和二异丙基乙基胺(26μL，0.36mmol)在10mL乙腈中的混合物在室温下搅拌几天。浓缩所得混合物，用液相色谱法纯化。得到标题化合物95的TFA盐，为白色粉末(17mg，0.036mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.65-3.71(m，4H)，3.85(s，3H)，5.30(bm，4H)，6.99-7.02(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)，8.02-8.20(bs，1H)，8.25(m，2H)。
用实施例8的方法和适当的试剂、起始原料以及本领域熟练技术人员已知的纯化方法来制备下面的本发明化合物：化合物42、43、47、55、56、59、94、97、98、99、100、102和113。
实施例9
N-{2-[5-(4-氨基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物125)
Figure S2006800177908D00701
将粗化合物95(39mg，0.083mmol)和氯化锡(II)二水合物(94mg，0.42mmol)在20mL EtOH中的混合物加热回流24小时。浓缩所得溶液，残留物用HPLC纯化，得到标题化合物125的TFA盐(6.5mg，0.015mmol)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.30(m，4H)，3.73(s，3H)，4.80(s，2H)，4.98(s，2H)，6.56-6.78(m，2H)，6.88-6.91(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13-7.20(m，4H)，7.43-7.47(m，1H)，7.92-7.99(m，1H)。
用实施例9的方法和适当的试剂、起始原料以及本领域熟练技术人员已知的纯化方法来制备下面的本发明化合物：化合物96。
实施例10
3-(3，4-二氯-苄基)-6-[2-(2-亚氨基-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物60)
Figure S2006800177908D00702
A.化合物10a按照实施例1步骤C中描述的方法，用(3，4-二氯-苯基)-甲醇代替4-乙基苄基醇来制备。
B.6-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙基氨基]-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物10b).向化合物10a(0.400g，0.968mmol)的甲苯(6mL)溶液中加入2，2′-二氨基二乙基胺(0.300g，2.9mmol)，所得反应混合物在110℃下加热4小时。将反应混合物冷至室温，然后加入水。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物10b(0.46g)，其不经进一步纯化而用于下面的反应。
C.3-(3，4-二氯-苄基)-6-[2-(2-亚氨基-咪唑烷-1-基)-乙基氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮.(化合物60).向化合物10b(0.100g，0.203mmol)的苯(2mL)溶液中加入溴化氰(0.022g，0.203mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌2.5小时。浓缩该混合物，然后溶于乙腈和甲醇的混合物中。所得混合物用反相色谱法纯化，得到标题化合物60(0.017g)。1HNMR(DMSO-d6)δ3.28-3.59(8H，m)，3.66(3H，s)，4.83(2H，s)，4.92(2H，s)，6.81-6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.12(2H，d，8.7Hz)，7.19-7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，s)，7.51-7-54(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86-7.95(3H，m)。
实施例11
N-{2-[1-(4-羟基-苄基)-5-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物143)
Figure S2006800177908D00711
A.化合物11a(50mg，0.09mmol)按照实施例2中描述的方法，在步骤D中用[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-甲醇代替4-甲氧基苄基醇来制备。
B.将化合物11a悬浮于THF(2mL)，所得反应混合物用四丁基氟化铵一水合物(24mg，0.09mmol)处理。将该溶液在室温下搅拌过夜。然后在氮气下浓缩该混合物，残留物用反相制备HPLC纯化，得到标题化合物143(3.8mg)，为白色固体。M+(ES+)＝440.1；1H NMR(MeOD，d6).δ3.32(m，2H)，3.50(t，2H，J＝7.08Hz)，3.78(s，3H)，4.99(s，2H)，5.03(s，2H)，6.77(d，2H，J＝8.58Hz)，6.85(d，2H，J＝8.71Hz)，7.07(d，2H，J＝8.62Hz)，7.36(d，2H，J＝8.67Hz)。
实施例12
N-{2-[1-(4-氨基-苄基)-5-(4-氯-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(化合物122)
A.化合物12a(50mg，0.09mmol)按照实施例2的方法，在步骤D中用(4-羟基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯代替4-甲氧基苄基醇来制备。
B.化合物12a(70mg，0.129mmol)悬浮于二氯甲烷(3mL)，所得溶液用三氟乙酸0.5mL)处理。将该反应物在室温下搅拌过夜。在氮气下浓缩所得混合物，残留物用反相制备HPLC纯化，得到标题化合物122(35.9mg)，为白色固体。M+(ES+)＝443.1；1H NMR(DMSO，d6).δ3.18-3.25(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，4.76(s，2H)，4.82(s，2H)，4.88(s，2H)，6.75(d，2H，J＝8.25Hz)，7.02(d，2H，J＝8.38Hz)，7.22-7.32(m，4H)，7.53(d，2H，J＝4.02Hz)，7.95(m，1H)。
实施例13
N-{2-[5-(3，4-二氯-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N’-氰基-胍(化合物28)
Figure S2006800177908D00731
A.化合物13a按照实施例1，在步骤D中用3，4-二氯苯基甲醇代替4-乙基苄基醇来制备。
B.向化合物13a(0.050g，0.11mmol)在异丙醇(1mL)中的混合物中加入三乙基胺(0.017mL，0.12mmol)和N-氰基亚氨代碳酸二苯基酯(N-cyanocarbonimidate)(0.029g，0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。所得残留物悬浮于EtOH(0.75mL)，加入NH4OH(0.25mL，14.8 N(aq))。所得反应混合物在50℃下搅拌16小时，真空浓缩，所得残留物用反相液相色谱法纯化，采用90∶10(含0.1％TFA的水∶乙腈)→90∶10(含0.1％TFA的乙腈∶水)梯度洗脱，得到标题化合物28(用HPLC测定纯度为99％，0.0017g)；HRMS计算值C22H23Cl2N8O3m/z517.1270(M+H)，实测值：517.1281。
用实施例13的方法和适当的试剂、起始原料以及本领域熟练技术人员已知的纯化方法来制备下面的本发明化合物：化合物143。
实施例14
Figure S2006800177908D00741
A.1，5-二氢-2-(甲硫基)-4H-咪唑-4-酮一氰碘化物(化合物15b).向化合物14a(420mg，3.6mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入碘甲烷(0.268mL，4.3mmol)。所得混合物在25℃下搅拌16小时，然后浓缩为残留物，得到化合物14b，其不经进一步纯化而用于下面的反应。
B.3-(3，4-二氯-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基氨基]-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮4(化合物52).向化合物14b(0.0373mg，0.14mmol)的乙醇(0.75mL)溶液中加入化合物13a(50mg，0.13mmol)。所得混合物在160℃下微波(μ波(μwave))照射15分钟，浓缩，所得残留物用反相液相色谱法纯化，用90∶10(含0.1％TFA的水∶乙腈)→90∶10(含0.1％TFA的乙腈∶水)梯度洗脱，得到标题化合物48(用HPLC测定纯度为89％，0.0025g)。HRMS计算值C23H24Cl2N7O4m/z532.1267(M+H)，实测值：532.1257。
实施例15
3-(3，4-二氯-苄基)-6-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-乙基氨基]-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(化合物49)
Figure S2006800177908D00751
向化合物15a(0.054mg，0.22mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入化合物13a(50mg，0.11mmol)。所得混合物在微波反应器中在160℃照射15分钟，浓缩，所得残留物用反相影响色谱法纯化，用90∶10(含0.1％TFA的水∶乙腈)→90∶10(含0.1％TFA的乙腈∶水)梯度洗脱，得到标题化合物49(用HPLC测定纯度为93％，0.0082g)。HRMS计算值C23H26Cl2N7O3m/z518.1474(M+H)，实测值：518.1479。
实施例16
N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N′-氨基-胍(化合物93)
Figure S2006800177908D00752
向化合物16a(0.061mg，0.22mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入化合物2e(50mg，0.13mmol)。所得混合物在微波反应器中在160℃下照射15分钟，浓缩，所得残留物用反相液相色谱法纯化，用90∶10(含0.1％TFA的水∶乙腈)→90∶10(含0.1％TFA的乙腈∶水)梯度洗脱，得到标题化合物93(用HPLC测定纯度为99％，0.018g)。1H NMR(CDCl3)δ3.22-3.73(2H，m)，3.38-3.55(2H，m)，3.75(2H，t，J＝5.8Hz)，3.77(3H，s)，5.01(2H，s)，5.07(2H，s)，5.44-4.86(2H，bs)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90-7.03(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48-7.36(2H，m).HRMS计算值C21H26FN8O3m/z 457.2112(M+H)，
实测值：457.2101。
实施例17
N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙酰基}-N′-叔丁氧羰基-胍(化合物132)
A.[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙酸(化合物17a).向化合物2d(0.10g，0.26mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入甘氨酸(0.056g，0.75mmol)和DIEA(0.143mL，0.82mmol)。所得混合物在微波反应器中在150℃下照射30分钟，然后冷至室温。再加入甘氨酸(0.056g，0.75mmol)和DIEA(0.143mL，0.82mmol)，所得混合在150℃下微波(μwave)照射30分钟，冷至室温，浓缩，所得残留物用反相液相色谱法纯化，用90∶10(含0.1％TFA的水∶乙腈)→90∶10(含0.1％TFA的乙腈∶水)梯度洗脱，得到化合物17a(用HPLC测定纯度为99％，0.058g)。MS计算值C20H20FN4O5m/z 415.1(M+H)，实测值：415.1。
B.N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙酰基}-N’-叔丁氧羰基-胍(化合物132).向化合物17a(0.025g，0.047mmol)、DIEA(0.032mL，0.18mmol)和一叔丁氧羰基胍(0.015g，0.091mmol)的DMF(0.40mL)溶液中加入PyBop(0.047g，0.091mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时，用水(3mL)猝灭反应，所得溶液用4X1mL EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩，所得残留物用正相快速硅胶色谱法纯化，用50∶50(含0.1％Et3N的EtOAc∶庚烷)→EtOAc(含0.1％Et3N)梯度洗脱，得到标题化合物132(用HPLC测定纯度为85％，0.0263g)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，3.79(3H，s)，4.05(2H，s)，5.07(4H，s)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，at，J＝6.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，dd，J＝8.7 and 8.6Hz)，8.61(1H，bs)；MS计算值C26H31FN7O6m/z 556.2320(M+H)，实测值：556.2341。
实施例18
N-{3-[1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]-丙基}胍(化合物160)
Figure S2006800177908D00771
A.6-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(18b).将化合物18a(5g，34mmol)和碘化钠(20g)溶于无水DMF(50mL)，加热回流1.5小时(氩气)。蒸发DMF，将固体残留物溶于H2O(200mL)。所得溶液在室温下搅拌4小时，真空过滤收集固体物质，用H2O洗涤该固体，干燥。将该固体从EtOAc结晶，得到化合物18b。1H NMR(DMSO-d6)δ6.03(s，1H)，11.2(s，1H)，11.6(s，1H)。
B.6-碘-1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(化合物18c).在氮气下将化合物18b(1.00g，4.2mmol)、4-甲氧基苄基醇(1.7g，3eq)、PPh3(4.00g)溶于无水THF(25mL)。以约1mL/min逐滴加入DIAD直至保持黄色(总计约4当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，蒸发。残留物用正相柱色谱法纯化(硅胶，庚烷-乙酸乙酯混合物梯度洗脱)，得到化合物18c。1HNMR(CDCl3)δ3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，5.04(s，2H)，5.27(s，2H)，6.54(s，1H)，6.82(d，J＝7.3Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H).MSm/z479.1(M+H)。
C.N-叔丁氧羰基-炔丙胺(化合物18d).将炔丙胺(5.50g，0.1mol)和二碳酸二叔丁酯(4.36g，2当量)一起悬浮于100mL 10％的NaHCO3水溶液中。反应混合物搅拌过夜，用EtOAc(3x20mL)萃取。合并有机相，用10％柠檬酸水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到化合物18d，为白色固体(10.1g，65％产率)。1H NMR(CDCl3)δ4.72(bs，1H)，3.91(d，J＝3.0Hz，2H)，2.22(t，J＝2.9Hz，1H)，1.51(s，9H)。
D.{3-[1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物18e).将化合物18c(240mg，0.5mmol)和化合物18d(150mg，1mmol)溶于无水THF(10mL)和Et3N(2mL)的混合物中。一次性同时加入Pd(PPh3)4(40mg)和碘化亚铜(I)(20mg)。所得反应混合物在氮气下在室温下搅拌过夜，蒸发。残留物用正相柱色谱法纯化(硅胶柱，庚烷-EtOAc 8∶2→0∶10梯度洗脱)，得到化合物18e，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝9.1Hz，2H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，5.93(s，1H)，5.08(s，2H)，5.03(s，2H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，1.44(s，9H)。
E.{3-[1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物18f).将化合物18e(500mg，0.1mmol)溶于EtOH(10mL)，将10％Pd-C(40mg)悬浮于其中。所得反应混合物在大气压力下在室温下氢化24小时，通过CeliteTM滤垫过滤，蒸发，得到501mg白色固体18f。1H NMR(CDCl3)δ7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87-6.72(m，4H)，5.54(s，1H)，5.01(s，2H)，4.99(s，2H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，3.08-3.00(m，2H)，2.39-2.30(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.34(s，9H)。
F.6-(3-氨基-丙基)-1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(化合物18g).将化合物(18f)(500mg，0.098mmol)溶于10ml DCM-TFA 9∶1混合物，在室温下搅拌。用HPLC监控反应。10小时后，所有起始原料消失，通过CeliteTM滤垫过滤反应混合物，蒸发，得到350mg 18g(TFA盐，白色固体)。MSm/z410.0(M+H)。
G.N-{3-[1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]-丙基}-胍(化合物160).将化合物18g(260mg TFA盐，0.5mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(290mg，4eq)悬浮于20ml  MeCN-DIEA 9∶1混合物中，在室温下搅拌过夜，蒸发。残留物溶于MeOH，用HPLC纯化，冻干后得到128.5mg化合物160(30％产率，白色粉末，二-TFA盐)。1H NMR(CD3CN)δ7.50(m，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝7.6Hz，2H)，6.83(d，J＝7.7Hz，2H)，6.6(bs，3H)，5.61(s，1H)，5.01(s，2H)，4.99(s，2H)，3.75(s，6H)，3.14-3.07(m，2H)，2.55-2.45(m，2H)，1.79-1.69(m，2H).MSm/z452.0(M+H)。
实施例19
N-{2-[1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基]-乙基}-胍(化合物158)
A.6-氯-1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(化合物19a).将化合物18a(500mg，3.4mmol)、4-甲氧基苄基醇(990mg，7.2mmol)、三苯基膦(2.9g，11.2mmol)和二异丙基偶氮二羧酸酯(1.6mL，8.2mmol)的THF(100mL)溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该溶液。浓缩物置于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩滤液。浓缩物用反相色谱法纯化，得到标题化合物19a(552mg)。M+(ES+)＝386.9. 1H NMR(甲醇-d4).δ3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，5.01(s，2H)，5.21(s，2H)，5.99(s，1H)，6.83(d，4H，J＝8.9Hz)，6.87(d，2H，J＝8.9Hz)，7.23(d，2H，8.5Hz)，7.32(d，2H，J＝8.9Hz)。
B.{2-[1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物19b).向N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(40μL，0.26mmol)、苄基三乙基氯化铵(3mg，0.013mmol)和3M NaOH溶液(870μL，2.6mmol)中加入化合物19a(50mg，0.13mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。搅拌过夜后，分离混合物。水层用二氯甲烷萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，浓缩滤液。浓缩物溶于DMSO后，用反相色谱法纯化，得到标题化合物19b，为白色粉末。M+(ES+)＝512.0. 1HNMR(DMSO，d6).δ1.36(s，9H)，3.33(m，2H)，3.72(m，2H)，4.88(s，2H)，4.94(s，2H)，6.85(m，4H)，7.20(m，4H)。
C.6-(2-氨基-乙氧基)-1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(化合物19c).向化合物19b(采用0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(50μL)。再加入TFA(100μL)。再加入TFA(150μL)，将反应再搅拌16小时。浓缩该混合物，用反相色谱法纯化，得到标题化合物19c(24mg)，为白色固体。M+(ES+)＝411.9. 1H NMR(甲醇-d4).δ3.36(t，2H，J＝4.9，5.0Hz)，3.75(s，H)，3.76(s，3H)，5.01(s，2H)，5.10(s，2H)，5.28(s，1H)，6.84(m，4H)，7.22(d，2H，J＝8.6Hz)，7.30(d，2H，J＝5.6Hz)。
D.N-{2-[1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氧基]-乙基}-胍(化合物158).将化合物19c(20mg，0.05mmol)、1H-吡唑-1-甲脒HCl(8.7mg，0.06mmol)和DIEA(16.5μL，0.15mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩所得混合物，用反相色谱法纯化，得到标题化合物158，为白色固体。M+(ES+)＝453.9. 1H NMR(DMSO，d6).δ3.57(t，2H，J＝4.7，5.2Hz)，3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，4.20(t，2H，J＝4.9，4.6Hz)，4.89(s，2H)，4.94(s，2H)，5.31(s，1H)，6.87(m，4H)，7.22(m，4H)，7.78(t，1H，J＝5.6，5.6Hz)。
实施例20
N-{2-[1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基硫烷基]-乙基}-胍(化合物159)
Figure S2006800177908D00811
A.{2-[ 1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基硫烷基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物20a).向2-(叔丁氧羰基-氨基)乙硫醇(87μL，0.52mmol)、3M NaOH(1.7mL，5.2mmol)和苄基三乙基氯化铵(5mL)的溶液中加入化合物19a(100mg，0.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌过夜。分离该混合物，水层用二氯甲烷洗涤。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液。浓缩物在MeOH中研磨，收集固体，得到标题化合物20a，为白色固体。M+(ES+)＝527.8。
B.6-(2-氨基-乙基硫烷基)-1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(化合物20b).向化合物20a(78mg，0.15mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中加入TFA(0.5mL)，所得反应物搅拌2小时。浓缩所得混合物，残留物用反相色谱法纯化，得到标题化合物20b，为白色粉末。M+(ES+)＝427.8. 1H NMR(甲醇-d4).δ3.37(s，6H)，4.84(m，4H)，5.05(s，2H)，5.20(s，2H)，6.85(m，4H)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34(d，2H，J＝6.6Hz)。
C.N-{2-[1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基硫烷基]-乙基}-胍(化合物159).将化合物20b(采用0.09mmol)、1-H-吡唑-1-甲脒HCl(16mg，0.108mmol)和DIEA(5μL，0.45mmol)的乙腈(3mL)溶液在室温在搅拌过夜。浓缩所得混合物，用反相色谱法纯化，得到标题化合物159，为白色粉末。M+(ES+)＝469.8. 1H NMR(DMSO，d6).δ3.19(t，2H，J＝6.2，6.6Hz)，3.42(m，2H)，3.72(s，6H)，4.93(s，2H)，5.08(s，2H)，5.84(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90(s，2H，J＝8.7Hz)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.60(m，1H)。
实施例21
1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-甲酸(2-胍基-乙基)-酰胺(化合物157)
Figure S2006800177908D00821
Figure S2006800177908D00831
A.1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-甲酸叔丁酯(化合物21c).在20℃下将化合物21a(1.00g，4.7mmol)、4-甲氧基苄基醇(化合物21b，2.00g，14.1mmol)和PPh3(5.00g，19mmol)的混合物溶于50mL无水THF。逐滴加入DIAD(3.8g，18mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。所得反应混合物用水洗涤，用EtOAc萃取。合并的有机流分用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到化合物21c，为白色固体。M+(ES+)＝453.3. 1H NMR(CDCl3).δ7.43(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，6.88-6.78(m，4H)，6.08(s，1H)，5.27(s，2H)，5.09(s，2H)，4.13(t，3H，J＝6.6Hz)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，1.60-1.48(m，2H)，1.35-1.20(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.2Hz)。
B.1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(化合物21d).将化合物21c(390mg，0.86mmol)和乙二胺(400μl，6mmol)的10mL甲苯溶液回流4小时，冷至室温，减压浓缩。所得残留物用HPLC纯化，得到21d的二TFA盐。
C.1，3-双-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-甲酸(2-胍基-乙基)-酰胺(化合物157).将21d的二TFA盐(280mg，0.42mmol)溶于5mL MeCN和1mL DI EA的混合物中。一次性加入化合物1f(200mg，1.8mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。所得残留物用HPLC纯化，得到59.4mg化合物157的二TFA盐。M+(ES+)＝481.2. 1HNMR(DMSO，d6).δ7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，4H，J＝8.7Hz)，6.69(s，1H)，5.99(s，1H)，4.87(s，2H)，4.92(s，2H)，3.72(s，6H)，3.65-3.50(m，2H)，3.24(宽峰s，4H)，3.05-3.15(m，2H)。
生物学实施例
实施例1
激肽原-1的表达、分离和纯化
重组N-末端FLAG-标记的人激肽原-1(序列-MRGATRVSIMLLLVTVSDCDYKDDDDKAVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF)在稳定转染的HEK293细胞中表达。
将HEK293细胞在含10％FBS、20mM HEPES、丙酮酸钠、青霉素和链霉素(各50μg/ml)和G418(400mg/L)的DMEM选择性高葡糖培养基(Invitrogen，Carlsbad，California)培养至100％融合。在两周内每隔一天重新补充新鲜的用于培养HEK293细胞的DMEM培养基。收集含PK-1肽的培养基，用500mL 0.2μm孔径的滤器(Corning Incorporated，Corning，NY)过滤。将所得滤液在4℃下储存在滤液瓶中。将含PK-1肽的培养基在4℃下在M2琼脂糖柱(Sigma Chemical，St.Louis，MO)上通过培养基的重力流动通过来纯化。培养基通过后，将琼脂糖柱用无菌1X PBS(pH7.4)洗涤直至用OD280nm检测不到蛋白。然后将柱子用pH 2.8的0.1 M甘氨酸-HCl溶液洗脱。将被洗脱的物质立即收集到含1M Tris pH8的试管中进行中和。用OD280鉴定峰流分并合并。将合并的流分在室温下进行Flag表位4单位/mL肠激酶裂解过夜。除去肠激酶，将样品等分部分在-80℃储存。
上述纯化得到的激肽原1配体的质谱分析结果。
用Maldi TOF-MS和LC-电喷雾-质谱分析对样品进行分析。
所需蛋白序列：
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPF
FRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF
平均分子量计算值＝9667.4。
MALDI-TOF分析
样品制备
按照Reversed-Phase ZipTip，2002 Millipore Corporation使用指南，用C4 Zip Tip将蛋白样品溶液(10μL)脱盐。
质谱
用Micromass TOF Spec E质谱仪测定分子量。用MassLynx软件3.4进行系统控制和数据采集。在0-80,000Da质量范围获取MALDI正离子质谱。用Masslynx软件对原始MS数据进行基线删减和平滑(subtracted andsmoothed)并与得自参照标准的质量比较。
用Agilent解卷积(deconvolution)软件计算洗脱组分的质量。
结果
根据质谱响应，质谱数据显示所需蛋白(分子量＝9667)和另外的分子量为9172的相关组分以大约相同的丰度存在。在测量误差范围内，该质量与下面显示的缺失最后4个C-末端残基的可能的截断产物相一致。
推导出的另外的蛋白组分的序列
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLK
平均分子量计算值＝9178.8。
未检测到其它相关的蛋白组分。所有测定的质谱准确度大约为0.1％.
实施例2
功能分析
PK1拮抗剂在荧光成像板读数器(FLIPR)上的筛选方法
在进行分析前24小时，在细胞培养基(含高葡糖L-谷氨酰胺、10％FBS、1％青霉素/链霉素、1％丙酮酸钠、20mM HEPES、零霉素200mg/L的DMEM)中，将100μL 1.3*106/ml HEK 293 GPR73(激肽原1受体)表达细胞置于96孔聚-d-赖氨酸包被的板上(Costar)，在37℃和5％CO2下孵育。在进行分析的那天，除去培养基，向96-孔板的每个孔中加入事先用200mL分析缓冲液[HBSS w/Ca2+和Mg2+w/o酚磺酞、20mM HEPES、0.1％BSA、10mL丙磺舒(710mg丙磺舒的5mL 1N NaOH溶液，然后向其中加入5mL含HBSS的20mM HEPES)]重悬的200μL 5X Calcium Plus Dye染料(Molecular Devices)。将该板在暗处在37℃和5％CO2下孵育30分钟。然后在FLIPR上进行分析。简单地说：读基线1分钟，加入化合物(25μL)孵育4分钟15秒，加入终浓度为预先测定的EC50的PK1配体制剂(25μL)，荧光计数1分钟45秒。基线为在细胞中只加缓冲液时的相对荧光读数的量。所有的孔都减去基线。对照百分数计算如下：
(减去基线的孔的值/减去基线的最大值)*100。
抑制百分率＝100-对照值百分数。
IC50被定义为抑制50％本分析所用的一定浓度的PK1制剂所产生的最大信号所需的给定化合物的量。用GraphPad Prism计算IC50值。
表2包括实施例2中描述的PK1功能分析所得到的数据。
生物学和质谱数据
表2
    化合物     Ca2+活动化IC50(μM)     Ca2+活动化％Inh@10μM     MS实测值     MS计算值
    1     ＞10     30     411.9     412.19
2     0.125，0.363，0.336，0.927* 92，85，74，87* 424.3 424.21
    3     4.96     52     452.0     452.20
    4     2.5     71     438.0     438.23
    5     2.18     67     390.1     390.23
    6     2.59     59     414.0     414.19
    7     ＞10     52     462.0     462.19
    8     3.85     64     450.1     450.26
     化合物     Ca2+活动化IC50(μM)     Ca2+活动化％Inh@10μM     MS实测值     MS计算值
    9     ＞10     35     438.9     439.18
    10     ＞10     33     440.2     440.20
    11     ＞10     32     395.2     395.19
    12     0.034，0.082，0.247*     97，96，94，90*     438.3     438.23
    13     0.104，0.256     92，91     460.2     460.19
    14     ＞10     41     465.9     466.26
    15     6.11     55     461.9     462.19
    16     0.836     77     442.0     442.20
    17     0.014，0.033，0.087*     100，99，97*     442.0     442.20
18     0.007，0.028，0.041，0.022，0.054* 98，100，101，99* 492.0 492.13
    19     0.862     81     477.8     478.18
    20     3.69     61     454.0     454.22
    21     ＞10     43     454.0     454.22
    22     0.947     80     436.9     437.21
    23     1.25     74     450.9     451.22
    24     0.041     99     456.0     456.22
    25     0.137     94     437.9     438.23
    26     0.354     88     437.9     438.23
    27     1.97     55     508.2     508.13
    28     0.71     101     517.1     517.13
    29     0.042，0.047     101，102     505.8     506.15
    30     0.009，0.019     101，103     457.8     458.17
    31     0.009，0.021     101，102     453.9     454.22
    32     0.601，0.781     88，86     519.7     520.16
    33     2.86     66     455.9     456.22
    化合物     Ca2+活动化IC50(μM)     Ca2+活动化％Inh@10μM     MS实测值     MS计算值
    34     0.515     89     519.7     520.16
    35     0.061，0.097，0.113*     100，101，101*     519.7     520.16
    36     1.32     77     545.8     546.18
    37     0.038，0.201，0.326*     98，100，98，99*     507.7     508.11
    38     0.055，0.178，0.194*     98，94，98     489.7     490.15
    39     0.909     81     457.8     458.17
    40     0.248     98     545.7     546.10
    41     0.027，0.047，0.064*     101，100，99*     527.7     528.11
    42     0.281     92     545.8     546.18
    43     ＞10     31     547.8     546.18
    44     0.011，0.046     100，98     506.1     506.15
    45     0.018     103     469.8     470.20
    46     0.058     101     452.0     452.24
    47     0.057     101     547.7     546.18
    48     0.798     94     532.1     532.13
    49     2     75     518.1     518.15
    50     0.248     96     518.7     519.14
    51     0.047     100     504.8     505.13
    52     6.52     58     505.8     506.15
    53     0.014，0.025     99，101     520.1     520.16
    54     0.014，0.006     98，101     534.1     534.18
    55     6.73     58     517.7     518.15
    56     0.061     98     511.8     512.22
    57     8.21     51     527.7     528.11
    58     0.007，0.016，0.016*     102，99，98*     534.2     534.18
    化合物     Ca2+活动化IC50(μM)     Ca2+活动化％Inh@10μM     MS实测值     MS计算值
    59     0.05，0.035     99，100     519.7     520.16
    60     0.054     100     517.7     518.15
    61     0.045     102     548.2     548.19
    62     0.059     98     574.2     574.21
    63     0.12     101     582.1     582.18
    64     0.072     100     576.1     576.19
    65     0.485     88     596.1     596.19
    66     0.023     99     572.1     572.16
    67     0.018     99     550.1     550.17
    68     1.21     84     505.8     506.15
    69     6.51     60     455.9     456.17
    70     0.009，0.007     101，101     532.2     532.16
    71     0.012，0.007     100，99     568.2     568.16
    72     0.064     100     598.1     598.17
    73     0.039     100     602.1     602.12
    74     0.138     100     636.1     636.15
    75     0.036     101     569.2     569.16
    76     0.23     93     610.1     610.17
    77     0.789     81     413.9     414.19
    78     0.3     89     429.8     430.17
    79     0.071     101     467.9     468.24
    80     0.071     100     489.7     490.20
    81     0.452     84     422.9     423.21
    82     0.498     84     493.8     494.25
    83     0.988     80     497.7     498.20
    化合物     Ca2+活动化IC50(μM)     Ca2+活动化％Inh@10μM     MS实测值     MS计算值
    84     0.042     99     452.9     453.23
    85     0.051     96     455.2     455.22
    86     3.26     61     459.9     460.27
    87     ＞10     38     456.9     457.17
    88     4.74     59     555.2     555.28
    89     9.07     46     569.3     569.30
    90     0.031，0.043，0.043*     100，100，101*     543.2     543.23
    91     0.054     101     563.2     563.22
    92     0.04     97     562.2     562.22
    93     0.227     92     457.2     457.21
    94     4.8     60     468.7     469.19
    95     0.084     96     468.7     469.19
    96     ＞10     43     438.9     439.22
    97     0.318     86     448.8     449.21
    98     ＞10     34     448.8     449.21
    99     0.794     73     481.8     482.22
    100     8.82     48     481.8     482.22
    101     ＞10     33     468.9     468.20
    102     3.49     68     519.7     520.16
    103     0.023     99     596.1     596.14
    104     0.011，0.011     99，102     519.2     519.23
    105     0.089     100     547.2     547.26
    106     0.508     89     590.3     590.25
    107     0.012     101     554.2     554.21
    108     0.369     89     582.3     582.36
    化合物     Ca2+活动化IC50(μM)     Ca2+活动化％Inh@10μM     MS实测值     MS计算值
    109     0.129     99     495.9     496.27
    110     1.16     81     440.9     440.20
    111     0.154     100     464.7     465.12
    112     0.026     101     463.8     464.20
113     0.011，0.024，0.046，0.076* 101，100，102*     505.8     506.15
    114     0.041     99     524.2     524.20
    115     0.047     99     514.2     514.26
    116     0.057     99     510.2     510.26
    117     0.084     79     532.2     532.25
    118     0.006，0.006     98，102     536.2     536.22
    119     0.006，0.012     102，99     536.2     536.22
    120     0.009，0.015     100，102     532.2     532.25
    121     0.020，0.033     101，98     498.2     498.26
    122     1.08     78     443.1     443.17
    123     ＞10     34     404.0     404.24
    124     1.56     74     416.0     416.24
    125     0.487     83     438.9     439.22
    126     0.115     95     576.3     576.31
    127     0.058     100     602.1     602.21
    128     0.04     100     534.2     534.23
    129     4.78     64     427.8     428.16
    130     1.87     71     417.9     418.14
    131     ＞10     32     496.3     495.9
    132     8.5     54     556.2     556.2
    133     0.2     93     564.2     564.22
    化合物     Ca2+活动化IC50(μM)     Ca2+活动化％Inh@10μM     MS实测值     MS计算值
    134     0.019，0.028     97，97     546.2     546.23
    135     0.013，0.024     100，94     520.2     520.22
    136     ＞10     50     470.2     470.23
    137     0.015，0.031     101，98     470.2     470.23
    138     1.34     70     642.2     642.26
    139     0.018     95     533.2     533.24
    140     0.455     89     512.2     512.24
    141     1.84.     73     417.9     417.85
    142     0.323     90     500.1     500.22
    143     0.006，0.027     100，101     440.1     440.20
    144     1.33     77     514.2     514.23
    145     0.461     86     467.9     468.24
    146     0.67     87     482.0     482.25
    147     808     82     520.3     520.1
    148     ＞10     41     465.9     465.56
    149     4.78     64     427.8     427.89
    150     1.87     71     417.9     417.85
    151     0.003     99     484.2     484.21
    152     0.009     97     482.2     482.23
    153     0.013     99     484.2     484.24
    154     0.003，0.006     99，98     484.2     484.24
    155     0.016     99     470.2     470.23
    156     0.004，0.007     102，99     456.2     456.21
    157     0.197     92     481.2     480.21
    158     0.254     93     453.9     453.49
    化合物     Ca2+活动化IC50(μM)     Ca2+活动化％Inh@10μM     MS实测值     MS计算值
  159     0.013     98     469.8     469.56
  160     0.616     89     452.0     451.22
*其中显示了一个化合物的多个值。这些值为根据多次试验测得的代表性的值。
实施例3
激肽原-2的表达、分离和纯化
重组N-末端FLAG-标记的人激肽原-2(序列-MRSLCCAPLLLLLLLPPLLLTPRAGDADYKDDDDKAVITGACDKDSQCGGGMCCAVSIWVKSIRICTPMGKLGDSCHP LTRKVPFFGRRMHHTCPCLPGLACLRTSFNRFICLAQK)在稳定转染的HEK293细胞中表达。可用实施例1中提供的制备和纯化PK1配体的方法进行PK2配体制剂的制备和纯化。
本发明化合物的PK2功能活性可用类似于实施例2的方法测定。(Martucci，C.et al.Brit.J.Pharmacol.(2005)，1-10)。
虽然前面的说明书教导了本发明的原理，还提供了示例目的的实施例，但应了解，本发明的实践应涵盖所有在下面的权利要求范围内的常见变更、修改和/或修饰及其等同实施方式。

Claims (50)

1.一种式(I)的化合物：
Figure S2006800177908C00011
其中：
A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或杂环基；条件是A1不为哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或 N-甲基-哌啶-3-基；且其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
L1为-(CH2)r-或-CH2CH2X(CH2)s-，任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素；条件是当A1为氢时，r大于或等于4；
r为1-5的整数；
s为1-3的整数；
X为O或S；
D为-P-A2；其中当A2为氢时，P为-(CH2)4-6-，当A2不为氢时，P为-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-；
A2为氢；苯并二氧杂环戊烯基；不为未取代吡啶-2-基的杂芳基；C3-8环烷基；或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；其中苯并二氧杂环戊烯基、杂芳基和C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；被芳基(C1-6)烷氧基取代的苯基或苯基；或在间位被氰基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-CH2-时，A2不为在间位被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-(CH2)2-时，A2不为4-甲氧基-苯基；
W为N或C(RW)；其中RW为H或C1-2烷基；
L2为选自下列的二价基团：
通过其氮原子连接在式(I)的三嗪环上的吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基在碳原子上被-(CH2)0-2-取代；
-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-7环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-C2-6烷基-；
-X1-(CH2)u-X2-(CH2)v-；其中u为1-3的整数；且其中v为1-4的整数；条件是当X1直接为键且W为C(Rw)时，u为1，且v为2-4；
-X2-(CH2)0-4-；
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；
-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是Rb、Rc或Rd中至少一个不为氢，且m为0；
-NHC(＝O)-(CH2)1-4-；
-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-；
和
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；从而当X1直接为键且W为C(Rw)时，Rx为氢；
其中X1为-NH-、O、S或直接为键，从而当W为N时，X1不为O；
X2为-CH＝CH-；
X3为O、S、NH或C＝O；
Rx、Ry和Rz独立为H或C1-4烷基；
条件是L2的长度在任何情况下都不超过7个原子；
和，另外，条件是当L2为-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-时，RW为氢；
Q为-(O)mN(Ra)-G；且m为0或1；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-6炔基，其中不为氢的Ra和Rd的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rb为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C2-6烷氧基羰基或氰基；或Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rc为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基、金刚烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何包含芳基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成环内任选包含1-2个O或S杂原子的5-8元单环，且所述环任选被氧代取代；
条件是在任何情况下，只有一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc或Rc和Rd之间；
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述式(I)化合物不为其中A1为苯基、L为-CH2-、D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)、W为N、L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的化合物。
3.权利要求1的化合物，其中A1为氢；芳基；杂芳基；或C5-8环烷基；其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基。
4.权利要求1的化合物，其中A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或杂环基；条件是A1不为哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或 N-甲基-哌啶-3-基；且其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基。
5.权利要求1的化合物，其中A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或不为哌啶基的杂环基；其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基。
6.权利要求1的化合物，其中A1为氢、取代苯基、苯并呋喃基、呋喃基、噻唑基、噻吩基或环戊基；其中不为氢的A1的取代基任选被1-2个取代基取代，苯基被1-2个取代基取代，所述1-2个取代基独立选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、甲硫基、C1-4烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基羰基和C1-4烷基羰基。
7.权利要求1的化合物，其中A1为取代苯基、苯并呋喃基、噻唑基或噻吩基；其中苯基被1-2个取代基取代，苯并呋喃基、噻唑基和噻吩基任选被1-2个取代基取代，所述1-2个取代基独立选自：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、甲硫基、氨基、氰基和C1-4烷基羰基。
8.权利要求1的化合物，其中A1为苯基或苯并呋喃基；其中苯基在4-位或在3-和4-位被独立选自下列的1-2个取代基取代：乙基、甲氧基、氟、氯、硝基、二氟甲氧基和甲硫基。
9.权利要求1的化合物，其中L1为-(CH2)r-，任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素；条件是当A1为氢时，r大于或等于4。
10.权利要求1的化合物，其中L1为-(CH2)r-，任选被选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；条件是当A1不为氢时，r为1-3；或当A1为氢时，r大于或等于4。
11.权利要求1的化合物，其中L1为-(CH2)r-，任选被选自甲基和烯丙基的取代基取代；条件是当A1不为氢时，r为1-3。
12.权利要求1的化合物，其中L1为-CH2-，任选被甲基或烯丙基取代。
13.权利要求1的化合物，其中A2为氢、不为未取代吡啶-2-基的杂芳基、C3-8环烷基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；其中不为未取代吡啶-2-基的杂芳基和C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；被芳基(C1-6)烷氧基取代的苯基或苯基；或在间位被氰基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-CH2-时，A2不为在间位被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-(CH2)2-时，A2不为4-甲氧基-苯基；和
此外，当A2为氢时，P为-(CH2)4-6-，且当A2不为氢时，P为-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-。
14.权利要求1的化合物，其中A2为不为未取代吡啶-2-基的杂芳基、非稠合C3-8环烷基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；其中不为未取代吡啶-2-基的杂芳基和非稠合C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基时，A2不为在间位被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-(CH2)2-时，A2不为4-甲氧基-苯基。
15.权利要求1的化合物，其中A2为呋喃基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；且其中呋喃基、吡啶-3-基和吡啶-4-基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基时，A2不为在间位被三氟甲氧基取代的苯基。
16.权利要求1的化合物，其中A2为吡啶-3-基、吡啶-4-基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-2个取代基取代的苯基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基；其中吡啶-3-基和吡啶-4-基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基时，A2不为在间位被三氟甲氧基取代的苯基。
17.权利要求1的化合物，其中A2为在对位被选自下列的取代基取代的苯基：甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、羟基和氨基羰基；或A2为被甲氧基取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基。
18.权利要求1的化合物，其中P为-CH2-。
19.权利要求1的化合物，其中W为N或C(RW)，其中RW为H。
20.权利要求1的化合物，其中L2为选自下列的二价基团：
-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；从而当C5-7环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X2-(CH2)0-4-；
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；
-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是Rb、Rc或Rd中至少一个不为氢，且m为0；
-NHC(＝O)-(CH2)1-4-；
-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-；
和
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；从而当X1直接为键，且W为C(Rw)时，CH(Rx)中的Rx为氢；
其中X1为-NH-、O、S或直接为键；从而当W为N时，X1不为O；
X2为-CH＝CH-；
X3为O、S、NH或C＝O；
Rx、Ry和Rz独立为H或C1-4烷基；
和，条件是L2的长度在任何情况下都不超过7个原子；
和，另外，条件是当L2为-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-时，RW为氢。
21.权利要求1的化合物，其中L2为选自下列的二价基团：-NH-C5-6环烷基-(CH2)0-2-，条件是当C5-6环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-，其中X1为-NH-、O或S，且Rx、Ry和Rz各自为氢；从而当W为N时，X1不为O；
-C(＝O)NH(CH2)2-；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，且Rx和Rz为甲基，且Ry为氢；
条件是当L2为-C(＝O)NH(CH2)2-时，RW为氢。
22.权利要求1的化合物，其中L2为选自下列的二价基团：-NH-环己基-(CH2)0-2-，且Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)(CRyRz)1-5-；其中X1为-NH-或S；且Rx、Ry和Rz各自为氢；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，且Rx和Rz为甲基，且Ry为氢。
23.权利要求1的化合物，其中L2为选自下列的二价基团：-NH-环己基-(CH2)0-2-，且Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-；其中X1为-NH-或S，且Rx、Ry和Rz各自为氢；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，Rx和Rz为甲基，且Ry为氢。
24.权利要求1的化合物，其中m为0。
25.权利要求1的化合物，其中Ra和Rd独立为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环。
26.权利要求1的化合物，其中Ra和Rd独立为氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环。
27.权利要求1的化合物，其中Ra和Rd独立为氢、甲基或乙基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环。
28.权利要求1的化合物，其中Ra和Rd独立为氢、甲基或乙基。
29.权利要求1的化合物，其中Rb为氢、C1-6烷基、C2-6烷氧基羰基或氰基；或Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环。
30.权利要求1的化合物，其中Rb为氢或C1-4烷基；或Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环。
31.权利要求1的化合物，其中Rb为氢。
32.权利要求1的化合物，其中Rc为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、氨基、芳基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-10烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-4烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何包含芳基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成环内任选包含1-2个O或S杂原子的5-8元单环，且所述环任选被氧代取代。
33.权利要求1的化合物，其中Rc为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、杂环基、芳基羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、三氟甲基、苯基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何包含芳基-、苯基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环，且所述环任选被氧代取代。
34.权利要求1的化合物，其中Rc为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、杂环基、苯基羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；且其中Rc的任何包含苯基-或杂芳基的取代基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-8元单环。
35.权利要求1的化合物，其中Rc为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、环己基、苯基羰基、苯基、嘧啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或吡啶基；其中C1-4烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；且其中Rc的任何包含苯基-或杂芳基的取代基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-8元单环。
36.权利要求1的化合物，其中Rc为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、环己基、苯基羰基、苯基、嘧啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或吡啶基；其中C1-4烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：甲氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；且其中Rc的任何包含苯基-或杂芳基的取代基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、氯、氟、溴、三氟甲氧基、硝基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-6元单环。
37.一种式(Ia)的化合物：
Figure S2006800177908C00121
其中：
A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或杂环基，条件是A1不为哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或N-甲基-哌啶-3-基；且其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基；
L1为-(CH2)r-，任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤素；条件是当A1为氢时，r大于或等于4；
r为1-5的整数；
当A2为氢时，P为-(CH2)4-6-；且当A2不为氢时，P为-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-；
A2为氢、不为未取代吡啶-2-基的杂芳基、C3-8环烷基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；其中不为未取代吡啶-2-基的杂芳基和C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；被芳基(C1-6)烷氧基取代的苯基或苯基；或在间位被氰基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-CH2-时，A2不为在间位被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基，且P为-(CH2)2-时，A2不为4-甲氧基-苯基；
W为N或CH；
L2为选自下列的二价基团：
-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-7环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X2-(CH2)0-4-；
-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；
-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是Rb、Rc或Rd中至少一个不为氢，且m为0；
-NHC(＝O)-(CH2)1-4-；
-C(＝O)NH(CRyRz)2-5；
和
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；从而当X1直接为键，且W为C(Rw)时，CH(Rx)中的Rx为氢；
其中X1为-NH-、O、S或直接为键；从而当W为N时，X1不为O；
X2为-CH＝CH-；
X3为O、S、NH或C＝O；
Rx、Ry和Rz独立为H或C1-4烷基；
和，条件是L2的长度在任何情况下都不超过7个原子；
和，另外，条件是当L2为-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-时，RW为氢；
m为0或1；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rb为氢、C1-6烷基、C2-6烷氧基羰基或氰基；或Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rc为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、氨基、芳基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-10烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-4烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何包含芳基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成环内任选包含1-2个O或S杂原子的5-8元单环，且所述环任选被氧代取代；
条件是在任何情况下，只有一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc或Rc和Rd之间；
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
38.一种(Ia)的化合物
其中：
A1为氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或不为哌啶基的杂环基；其中不为氢的A1的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基；
L1为-(CH2)r-，任选被选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；条件是当A1不为氢时，r为1-3；或当A1为氢时，r为4或5；
P为-CH2-；
A2为不为未取代吡啶-2-基的杂芳基、非稠合C3-8环烷基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-3个取代基取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；其中不为未取代吡啶-2-基的杂芳基和非稠合C3-8环烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合C3-6环烷氧基；
条件是A2上不超过两个取代基为非稠合C3-6环烷氧基；
条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1为-NH-或S，且Rx、Ry和Rz各自为氢时，A2不为未取代苯基；
和，另外，条件是当A1为未取代苯基，且L2为-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-，其中X1为NH，且Rx、Ry和Rz各自为氢，A2不为被甲氧基取代的苯基；
和，另外，条件是当A1为3，4-二氯-苯基时，A2不为在间位被三氟甲氧基取代的苯基；
W为N或CH；
L2为选自下列的二价基团：
-NH-C5-6环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-6环烷基为环己基时，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-，其中X1为-NH-、O或S；且Rx、Ry和Rz各自为氢；从而当W为N时X1不为O；
-C(＝O)NH(CH2)2-；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，且Rx和Rz为甲基，Ry为氢；
条件是当L2为-C(＝O)NH(CH2)2-时，RW为氢；
m为0或1；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rb为氢或C1-4烷基；或Rb和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rc为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、杂环基、芳基羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、三氟甲基、苯基、杂芳基和杂环基；且其中Rc的任何包含芳基-、苯基-或杂芳基-的取代基任选被独立选自下列的1-3个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；和Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-8元单环，且所述环任选被氧代；
条件是在任何情况下，只有一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc或Rc和Rd之间；
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
39.一种式(Ia)的化合物
Figure S2006800177908C00171
其中：
A1为取代苯基、苯并呋喃基、噻唑基或噻吩基；其中苯基取代有，且苯并呋喃基、噻唑基和噻吩基任选取代有独立选自下列的1-2个取代基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、甲硫基、氨基、氰基和C1-4烷基羰基；
L1为-(CH2)r-，任选被选自下列取代基取代：甲基和烯丙基，且r为1-3；
P为-CH2-；
A2为吡啶-3-基、吡啶-4-基或任选在间位和对位被独立选自下列的1-2个取代基取代的苯基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基；其中吡啶-3-基和吡啶-4-基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基；条件是当A1为3，4-二氯-苯基，A2不为在间位被三氟甲氧基取代的苯基；
W为N或CH；
L2为选自下列的二价基团：
-NH-环己基-(CH2)0-2-，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；其中X1为-NH-或S；且Rx、Ry和Rz各自为氢；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，Rx和Rz为甲基，Ry为氢；
m为0；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢、甲基或乙基；或Ra和Rc与连接它们的原子一起形成任选被氧代取代的5-8元单环；
Rb为氢；
Rc为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、杂环基、苯基羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；且其中Rc的任何包含苯基-或杂芳基的取代基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-8元单环；
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
40.一种式(Ia)的化合物
Figure S2006800177908C00191
其中：
A1为苯基或苯并呋喃基；其中苯基在4-位或3-和4-位被独立选自下列的1-2个取代基取代：乙基、甲氧基、氟、氯、硝基、二氟甲氧基和甲硫基；
L1为-CH2-，任选被甲基或烯丙基取代；P为-CH2-；
A2为在对位被选自下列的取代基取代的苯基：甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、羟基和氨基羰基；或A2为被甲氧基取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基；
W为N或CH；
L2为选自下列的二价基团：
-NH-环己基-(CH2)0-2-，Q连接在相对于-NH-位的2-或顺式-4-位；
-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-；其中X1为-NH-或S；且Rx、Ry和Rz各自为氢；
和
-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1为-NH-，Rx和Rz为甲基，Ry为氢；
m为0；
G为-C(＝NRb)NRcRd；
Ra和Rd独立为氢、甲基或乙基；
Rb为氢；
Rc为氢、C1-4烷基、C2-4烯基、环己基、苯基羰基、苯基、嘧啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基或吡啶基；其中C1-4烷基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；且其中Rc的任何包含苯基-或杂芳基的取代基任选被独立选自下列的1-2个取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与连接它们的原子一起形成5-8元单环；
及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药学可接受盐。
41.权利要求1的化合物，选自：
1)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-氟-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
2)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
3)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲基羧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且 Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
4)其中A1为苯基，L1为-(CH2)2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
5)其中A1为H，L1为-(CH2)4-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且 Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
6)其中A1为呋喃-2-基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
7)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(3-三氟甲基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
8)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-叔丁基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
9)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-硝基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
10)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-ONHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
11)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-吡啶-4-基，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
12)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-乙氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
13)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-二氟甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
14)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-正丁基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
15)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-三氟甲基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
16)其中A1为2-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
17)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
18)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
19)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-三氟甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
20)其中A1为3-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
21)其中A1为2-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
22)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-氨基羰基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
23)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲基羧基氨基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
24)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-乙氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
25)其中A1为苯基，L1为-(R，R-CH(CH3)CH(CH3))-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
26)其中A1为苯基，L1为-(R，R-CH(CH3)CH(CH3))-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
27)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-ONHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
28)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝N-CN)NH2的式(I)化合物；
29)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-乙氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
30)其中A1为4-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
31)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
32)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)4-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
33)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-(CH2)2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
34)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-正丙基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
35)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-异丙基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
36)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-环戊基氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
37)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲硫基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
38)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-乙基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
39)其中A1为3-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
40)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-三氟甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
41)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-二氟甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
42)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为顺式-外消旋-1，2-环己基且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
43)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为反式(1S，2S)-环己基-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
44)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
45)其中A1为4-甲硫基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
46)其中A1为4-乙基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
47)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为反式(1R，2R)-环己基-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
48)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NH(3，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基)的式(I)化合物；
49)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NH(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)的式(I)化合物；
50)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲基羰基氨基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
51)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-氨基羰基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
52)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(3-乙氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
53)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-乙氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH-乙基的式(I)化合物；
54)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH-丙基的式(I)化合物；
55)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为吡咯烷-1-基且Q为3-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
56)其中A1为4-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为反式(1R，2R)-环己基-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
57)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(3-二氟甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
58)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(异丙基)的式(I)化合物；
59)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-N(乙基)C(＝NH)NH2的式(I)化合物；
60)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为2-亚氨基-咪唑烷-1-基的式(I)化合物；
61)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(正丁基)的式(I)化合物；
62)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(环己基)的式(I)化合物；
63)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(苄基)的式(I)化合物；
64)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(四氢呋喃-2-基甲基)的式(I)化合物；
65)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(苯基乙基)的式(I)化合物；
66)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(呋喃-2-基甲基)的式(I)化合物；
67)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(2-甲氧基-乙基)的式(I)化合物；
68)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)3-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
69)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-(CH2)6-H，W为N，L2为-NH(CH2)3-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
70)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(烯丙基)的式(I)化合物；
71)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(苯基)的式(I)化合物；
72)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(4-甲氧基-苯基)的式(I)化合物；
73)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且 Q为-NHC(＝NH)NH(4-氯-苯基)的式(I)化合物；
74)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(4-三氟甲基-苯基)的式(I)化合物；
75)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(吡啶-3-基)的式(I)化合物；
76)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(4-甲基羰基-苯基)的式(I)化合物；
77)其中A1为呋喃-3-基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
78)其中A1为噻吩-2-基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
79)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为R，S-混合物-CH(CH3)-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
80)其中A1为4-二氟甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
81)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为CH，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
82)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为R，S-混合物-CH(烯丙基)-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
83)其中A1为4-氯-苯基，L1为R，S-混合物-CH(烯丙基)-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
84)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为CH，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
85)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
86)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-环己基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
87)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-硝基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
88)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(2-(吗啉-4-基)-乙-1-基)的式(I)化合物；
89)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-，且Q为-NHC(＝NH)NH(3-(吗啉-4-基)-丙-1-基)的式(I)化合物；
90)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(4-氰基-苯基)的式(I)化合物；
91)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(4-硝基-苯基)的式(I)化合物；
92)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)的式(I)化合物；
93)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NHNH2的式(I)化合物；
94)其中A1为3-硝基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
95)其中A1为4-硝基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
96)其中A1为3-氨基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
97)其中A1为4-氰基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为v-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
98)其中A1为3-氰基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
99)其中A1为4-甲氧基羰基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
100)其中A1为3-甲氧基羰基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
101)其中A1为4-羧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
102)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)C(Me)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
103)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(4-溴-苯基)的式(I)化合物；
104)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(吡啶-2-基)的式(I)化合物；
105)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(吡啶-2-基-乙基)的式(I)化合物；
106)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-，且Q为-NHC(＝NH)NH(4-乙氧基羰基-苯基)的式(I)化合物；
107)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(2，4-二氟-苯基)的式(I)化合物；
108)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(正癸基)的式(I)化合物；
109)其中A1为4-叔丁氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
110)其中A1为4-羟基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
111)其中A1为2-氯-噻唑-4-基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
112)其中A1为苯并呋喃-2-基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
113)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-N(Me)C(＝NH)NH2的式(I)化合物；
114)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(CH2CF3)的式(I)化合物；
115)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(3-甲氧基丙基)的式(I)化合物；
116)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)哌啶-1-基的式(I)化合物；
117)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)N(Me)苯基的式(I)化合物；
118)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(2-氟-苯基)的式(I)化合物；
119)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(4-氟-苯基)的式(I)化合物；
120)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(4-甲基-苯基)的式(I)化合物；
121)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(叔丁基)的式(I)化合物；
122)其中A1为4-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-氨基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
123)其中A1为叔丁基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
124)其中A1为环戊基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
125)其中A1为4-氨基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
126)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(金刚烷-2-基)的式(I)化合物；
127)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(4-三氟甲氧基-苯基)的式(I)化合物；
128)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(4-羟基-苯基)的式(I)化合物；
129)其中A1为4-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-苯基，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
130)其中A1为4-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-呋喃-3-基，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
131)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为1，4-环己基且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
132)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NHCH2C(＝O)-且Q为-NHC(＝NC(＝O)O-叔丁基)NH2的式(I)化合物；
133)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(2-甲硫基-苯基)的式(I)化合物；
134)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(C(＝O)苯基)的式(I)化合物；
135)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(嘧啶-2-基)的式(I)化合物；
136)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH((S)-CHMe)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
137)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH((R)-CHMe)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
138)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NH(＝NH)NH(4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)的式(I)化合物；
139)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(5-甲基-吡啶-2-基)的式(I)化合物；
140)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)吗啉-4-基的式(I)化合物；
141)其中A1为4-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-呋喃-2-基，W为N，L2为-NH(CH2)2-，且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
142)其中A1为4-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)5-，且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
143)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-羟基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-，且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
144)其中A1为4-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)6-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
145)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-(CH2)2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
146)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-(CH2)3-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
147)其中A1为3，4-二氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基羰基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
148)其中A1为苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-正丁基氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
149)其中A1为4-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-苯基，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
150)其中A1为4-氯-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-呋喃-3-基，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
151)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NHC(＝O)甲基的式(I)化合物；
152)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(烯丙基)的式(I)化合物；
153)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(异丙基)的式(I)化合物；
154)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(正丙基)的式(I)化合物；
155)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(乙基)的式(I)化合物；
156)其中A1为4-氟-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为N，L2为-NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH(甲基)的式(I)化合物；
157)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为CH，L2为-C(＝O)NH(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
158)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为CH，L2为-O(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；
159)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为CH，L2为-S(CH2)2-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物；和
160)其中A1为4-甲氧基-苯基，L1为-CH2-，D为-CH2-(4-甲氧基-苯基)，W为CH，L2为-(CH2)3-且Q为-NHC(＝NH)NH2的式(I)化合物。
42.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物、盐或溶剂合物以及与之混合的药学可接受载体、赋形剂或稀释剂。
43.一种兽药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物、盐或溶剂合物以及与之混合的兽药可接受载体、赋形剂或稀释剂。
44.一种治疗或预防哺乳动物疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症受激肽原2受体拮抗作用的影响，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的激肽原2或激肽原2受体的非肽类拮抗剂。
45.一种治疗或预防哺乳动物疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症受激肽原2受体拮抗作用的影响，所述方法包括给予需要其的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物、盐或溶剂合物。
46.权利要求45的方法，其中所述病症选自胃肠道(GI)疾病、GERD和分泌性腹泻、胃肠道和生殖器官癌症，和疼痛。
47.权利要求45的方法，其中所述病症由选自下列的疾病引起：肠易激综合征(IBS，包括腹泻为主型和腹泻/便秘交替型IBS)、炎性肠病(IBD，包括溃疡性结肠炎和Crohn’s病)、由病原体引起的分泌性肠病、睾丸癌、卵巢癌、睾丸间质细胞癌和小肠或大肠癌、多囊性卵巢综合征和内脏痛觉过敏。
48.权利要求45的方法，其中所述治疗有效量包含约0.1mg-约1,000mg的剂量范围。
49.权利要求45的方法，其中所述治疗有效量包含约50mg-约1000mg的剂量范围。
50.权利要求45的方法，其中所述治疗有效量包含约100mg-约1000mg的剂量范围。
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