TWI448456B - 含有胺基雜芳基之激動素原（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ）１受體拮抗劑 - Google Patents

含有胺基雜芳基之激動素原（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ）１受體拮抗劑 Download PDF

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Description

含有胺基雜芳基之激動素原(Prokineticin)1受體拮抗劑
關於美國聯邦資助研究或發展之申明
以下說明之本研究或研發非由美國聯邦資助。
本發明係關於式(I)的特定新穎化合物： 以及製備這些化合物、其組成物、中間體和衍生物的方法以及治療激動素原1(prokineticin 1)或激動素原1受體調節之疾病的方法。
功能性的腸病症涉及消化道(GI)器官中不正常的蠕動和分泌，其特徵在於腹腔不適/疼痛。這些病症的準則經由消化病學專家在〈Rome II準則〉中摘錄出來。根據這些準則，這些疾病是常見的但不限於功能性的消化不良、腸激躁症候群(IBS)、胃食道逆流疾病(GERD)、和非腐蝕性逆流疾病(NERD)，以及慢性便秘(包括大腸無力、自發的假性阻塞)的疾病。GERD極為普遍，通常與非心臟之胸腔疼痛關聯並且可以用酸抑制劑和腸胃蠕動促進劑來治療。IBS的特徵是有再發性便秘和/或腹瀉，其與胃的膨大/鼓脹和腹腔不適/疼痛相關(Thompson,W.G.和Heaton,K.W.《消化病學》，1980年，第79期，第283-288頁)。IBS疼痛的發生與糞便的頻次和/或形成之變化有關並且可以藉由排便舒緩。IBS是一種極為普遍的病狀其以不同的的嚴重性發生在10-15%的人口(Saito,Y.A.；Schoenfeld,P.；和Locke,G.R.《美國消化病學雜誌》，2002年，第97期，第1910-1915頁)。該疼痛可用平滑肌鬆弛劑和抗憂鬱劑來治療(Jackson,J.L.；O’Malley,P.G.；Tomkins,G.；Balden,E.；Santoro,J.；和Kroenke,K.；《美國醫學雜誌》，2000年，第133期：第136-147頁；Akehurst,R.和Kaltenthaler,E.《消化道》，2001年，第48期：第272-282頁；Poynard,T；Regimbeau,C.；和Benhamou,Y,；《營養藥理學與治療》，2001年，第15期：第355-361頁)。嚴重腹瀉為主的IBS是用阿洛斯瓊(alosetron)治療，但是便秘為主的IBS則是用暢能錠(tegaserod)治療。功能性消化不良是一種會由進食引起症狀之上消化道病症並且與早先飽感、噁心和嘔吐有關。雖然它的病原學尚不可知，但是胃腸蠕動促進劑可以舒緩IBS的症狀。在某些病人的身上，症狀會在GERD/NERD、功能性消化不良和IBS之間重疊。對於功能性腸病症如IBS的治療具有低效果並且與副作用關聯。例如，阿洛斯瓊在一項風險管理計畫上被FDA批准，因為它與嚴重的負面效應、局部缺血性結腸炎增加有關聯。沒有一種治療能有效的減緩功能性腸病症的疼痛。
除了功能性病症之外、發炎性腸疾病(IBD)是常見的並且其包括潰瘍性結腸炎(UC)和克隆氏症(CD)。雖然CD可能有遺傳成分，但是CD和UC的病原學尚不知。
UC是一種擴散的結腸黏膜疾病，特徵在於發炎和潰瘍，其與腹瀉和腹部痙攣有關。該黏膜發炎是由直腸區域最終延伸到大腸來進行的。CD是一種會透壁的發炎，最經常涉及遠端小腸和結腸。該發炎可造成各個涉及部位潰瘍並且在嚴重的狀況下會造成透壁的壞死和慢性發炎。傳染的和調控異常的免疫功能會造成疾病發生。IBD的治療包括類固醇、免疫抑制劑(硫唑嘌呤(azathioprine)、巰基嘌呤、氨甲蝶呤(methotrexate))和胺基水楊酸鹽(5-ASA)。這些療法涉及藉由偽裝類固醇會以未知的作用機制來抑制免疫系統。口服類固醇與嚴重的副作用有關聯，然而免疫抑制劑和胺基水楊酸鹽僅為中度有效。因菲利西瑪(Infliximab；一種嵌合之抗腫瘤壞死因子的單株抗體)對於CD有效，然而其用途與抗體的存在有關，抗體存在會降低其效果。沒有一種治療是以腸發炎關聯的蠕動和分泌異常或痛覺為標靶的。
以激動素原1(PK1)和激動素原2(PK)見知之富含半胱胺酸的蛋白質以及具有PK活性的變異體、片段和分子已經被鑑認出來。它們已被顯示使腸胃的平滑肌收縮(Li,M.；Bullock,C.M.；Knauer,D.J.；Ehlert,F.J.；和Zhou,Q.Y.，《分子藥理學》，2001年，第59期，第692-698頁)，並且抑制餵食(Negri,L.；Lattanzi,R.；Giannini,E.；De Felice,M.；Colucci,A.和Melchiorri,P.，《英國藥理學雜誌》，2004年，第142期，第181-191頁)。PK1和PK2均作用在PK1和PK2受體上，並且這些相關PKs之C端富含半胱胺酸區之有限的結構變化是可被忍受的。例如，將嵌合的PKs中PK1和PK2之富含半胱胺酸區位相互交換；且包含21個殘基插入C-端之PK2連接變異體仍能保留其活性(Bullock,CM；Li,J.D.；Zhou,Q.Y.；《分子藥理學》，2004年，第65(3)期，第582-8頁)。PK變異體會結合至一級感覺神經元受體，並且造成周圍傷害感受體強烈的感受熱和機械性的刺激(Mollay,C.；Weschelberger,C.；Mignogna,G.；Negri,L.；Melchiorri,P.；Barra,D.；Kreil,G.；《歐洲藥理學雜誌》，1999年，第374期，第189-196頁；Negri,L.；Lattanzi,R.；Giannini,E.；Metere,A.；Colucci,M.；Barra,D.；Kreil,G.；Melchiorri,P.；《英國藥理學雜誌》，2002年，第137(8)期，第1147-54頁)。
專利申請PCT/US2004/087054 A2提供調節胃酸或胃蛋白酶原分泌的方法，其係藉由施加有效於改變一種或多於一種胃酸分泌指標之某量激動素原1受體拮抗劑。
PK1會誘發得自內分泌腺之微管內皮細胞之增生、移動和開窗。PK mRNA的表現受限於類固醇生成腺體、卵巢、陰莖、腎上腺和胎盤(Lecouter,J.；Kowalski,j.；Foster,J.；Hass,P.；Zhang,Z.；Dillard-Telm,L.；Frantz,G.；Rangell,L.；DeGuzman,L.；Keller,G.A.；Peale,F.；Gurney,A.；Hillan,K.J.；Ferrara,N.《自然》，2001年，第412(6850)期，第877-84頁)。在2002年PK1受體的鑑認提供了內分泌腺中血管生成調節之新穎分子基礎(Masuda,Y.；Katatsu,Y.；Terao,Y.；Kumano,S,；Ishibashi,Y.；Suemaga,M.；Abe,M.；Fukusumi,S.；Watanabe,T.；Shintani,Y.；Yamada,T.；Hinuma,S.；Inatomi,N.；Ohtaki,T.；Onda,H.；Fujino,M.；《生物化學與生物物理研究通訊》，2002年，第293(1)期，第396-402頁；LeCouter,J.；Lin,R；Ferrara,N.；《冷泉港定量生物研討會》，2002年，第67期，第217-21頁)。例如，用腺病毒將PK1遞送到小鼠陰莖能造成有效的血管生成反應(LeCouter,J.；Lin,R；Tejada,M.；Frantz,G.；Peale,F.；Hillan,K.J.；Ferrara,N.，《美國國家科學院誌》，2003年，第100期，第2685-90頁)。最近，研究顯示PK1 RNA並未正常的在結腸的正常黏膜上表現而是在結腸的癌細胞中被偵測到(Goi,T.；Fujioka,M.；Satoh,Y.；Tabata,S.；Koneri,K.；Nagano,H.；Hirono,Y.；Katayama,K.；Hirose,K.和Yamaguchi，《癌症研究》，2004年，第64期，第1906-1910頁)。
激動素原1受體拮抗劑有用於治療和預防各種哺乳動物的疾病狀態，例如與IBS和IBD關聯的腹膜疼痛。此外，PK1受體拮抗劑有用於治療GERD或其他形式的分泌性腹瀉。此外，PK1受體拮抗劑有用於在大腸和生殖器官中治療特定於癌症的血管生成因子。
本發明的一項目標是要提供PK1受體拮抗劑。本發明的一項目標也是要提供一種治療或緩和由PK1受體所調節的病狀之方法。並且，本發明的一項目標是要提供有用的醫藥組成物，其包含有用於作為PK1受體拮抗劑之本發明化合物。
本發明係關於式(I)的化合物：
A1 是氫、C1-4 烷氧基、芳基、芳氧基、視需要與苯并基稠合的雜環基、或是需要與苯并基稠合的雜芳基；
且芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、和與苯并基稠合的雜環基，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要經一個選自以下群組的取代基取代，該群組包括：C1-6 烷基、羥基(C1-6 )烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、硝基、鹵基化的C1-6 烷基、鹵基化的C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、C1-6 烷胺基、二(C1-6 烷基)胺基、氰基、羥基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、二(C1-6 烷基)胺基羰基、C1-6 烷氧基羰基胺基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷硫基羰基、甲醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基和二(C1-6 烷基)胺基磺醯基；
且其中芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、苯并基稠合的雜環基之苯并基部份、以及苯并基稠合的雜芳基視需要尚經一個或兩個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包括C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基和羥基；其條件是A1 是3,5-二-t-丁基-苯基以外的基團；
L1 是-(CH2 )r -、-CH2 C2-4 烯基-或-CH2 CH2 X(CH2 )s -，其中L1 視需要經一個到兩個獨立選自包含C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基和鹵基之群組的取代基取代；且r是1到5的整數；當A1 是C1-4 烷氧基使得r大於或等於4；
S是1到3的整數；
X是O或S；
D是P-A2 -；
其中當A2 是苯基、視需要與苯并基稠合的雜環基、視需要與苯并基稠合的雜芳基、或C3-8 環烷基時，P是-(CH2 )1-2 -或-CH2 CH=CH-；或者當A2 是氫、C1-4 烷氧基、或C1-4 烷氧基羰基時，P是-(CH2 )3-6 -；並且其中P視需要經一個到兩個獨立選自包含C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基和鹵基之群組的取代基取代；
A2 是氫；二氫苯并呋喃基；除未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基；C3-8 環烷基；或視需要在間位和對位經一個至三個獨立選自以下群組的取代基取代之苯基，該群組包含C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、C1-6 烷胺基、二(C1-6 烷基)胺基、氰基、羥基、硝基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷硫基羰基、胺基羰基、C1-6 烷胺基羰基、二(C1-6 烷基)胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基，其中二氫苯并呋喃基、雜芳基和C3-8 環烷基視需要經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包括C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、C1-6 烷胺基、二(C1-6 烷基)胺基、氰基、羥基、硝基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷硫基羰基、胺基羰基、C1-6 烷胺基羰基、二(C1-6 烷基)胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基；其條件是不超過兩個在A2 上的取代基是芳基(C1-6 )烷氧基、苯基或未經稠合的C3-6 環烷基氧基；當L1 和L2 均為-CH2 -且Q是式Q1 的取代基時，A1 和A2 兩者不為4-氟-苯基；
W是N或C(Rw )；其中Rw 是H或C1-2 烷基；
L2 是選自以下群組的二價基團，該群組包括經由其氮原子連接至式(I)含W之環的吡咯啶基或哌啶基，其中該吡咯啶基或哌啶基在碳原子上經-(CH2 )0-2 -取代；-NH-C5-7 環烷基-(CH2 )0-2 -；使得當C5-7 環烷基是環己基時，Q連接在相對於-NH-位置的2-或順-4-位置；-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 ；和-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 ；
Rx 、Ry 和Rz 獨立為氫或C1-4 烷基；
且若L2 在任何情形中長度不超過七個原子；當L2 是除-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 以外的基團時，Q選自由Q1 、Q2 、Q4 和Q6 組成的群組；
Q是
其中Q1 、Q2 、Q4 和Q6 的苯并基部份視需要經R1 取代；
R1 是一到兩個獨立選自氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、鹵基、三氟甲基，和C1-4 烷基磺醯基所組成之群組的取代基；
Ra 和Rb 獨立為氫、三氟甲基羰基、C1-4 烷基羰基，和甲基；
以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶合物、和醫藥上可接受的鹽。
本發明的詳細說明
如本說明書中所使用的，以下名詞係特意地具有以下之意義：
「C a-b 」(其中a和b是整數)係指包含有a到b個原子的基團。例如，C1-3 係指包含1、2或3個碳原子的基團。
關於取代基，「獨立地」一詞意指當多於一個此種取代基為可行時，此種取代基可能彼此相同或相異。因此，標示的碳原子數目(例如C 1-8 )應獨立指在烷基或環烷基分子部分中碳原子的數目或是指一個烷基顯示為其字首字根的較大取代基之烷基部份。
在本說明書中所使用的除非另有註解，否則「烷基」無論單獨或作為取代基的部分此用係指具有1到8個碳原子或任何在此範圍之數目之直鏈的或分支碳鏈。「烷氧基」一詞係指一個-O-烷基取代基，其中烷基如以上所定義。相似的，「烯基」和「炔基」係指具有2到8個碳原子或任何在此範圍內的數目之直鏈的和分支的碳鏈。其中烯基鏈具有至少一個雙鍵在其鏈中而炔基則具有至少一個參鍵在其鏈中。一個烷基和烷氧基鏈可在其一個碳原子上取代。在具有多個烷基的取代基如(C1-6 烷基)2 胺基-中，二烷基胺基的C1-6 烷基可以相同或相異。
「鹵化的烷基」係指藉著將一個氫原子從母烷基移除所得的飽和的分支或直鏈烷基；該母烷基鏈包含一到八個碳原子，其中之一個或多於一個氫原子經鹵原子取代至高達或包括所有氫原子都被鹵基取代。較好之鹵化的烷基包括三氟甲基取代的烷基和全氟取代的烷基；更好之經氟化的烷基包括三氟甲基和二氟甲基。
「鹵化的烷氧基」係指得自鹵化之烷基的基團，該基團連接至一個氧原子而該氧原子具有一個開放價能連接到母結構上去。
「環烷基」一詞係指具有3到20個碳原子成員(較好是3到14個碳原子成員)之飽和的和部份不飽和的，單環或多環的烴環。此種環的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環金剛烷基。環烷基一詞包括稠合至苯環的環烷基環(苯并基稠合的環烷基)、一個五員或六員的雜芳基環(包含O、S或N之一者且視需要另一個氮)以形成雜芳基稠合的環烷基。
「雜環基」一詞係指具有5到10個成員的非芳香環，其中有1到4個成員是氮；或是一個具有5到10個成員的非芳香環，其中0個、1個或2個成員是氮，且高達兩個成員是氧或硫；其中，視需要該環包含0個、1個或2個不飽和鍵。雜環基一詞包含與苯環稠合的雜環(苯并基稠合的雜環)、一個五員或六員雜環(包含O、S或N之一且視需要包含另一個氮)、一個五員到七員的環烷基或環烯基環、一個五員到七員的雜環基環(如以上之相同定義但是不具更多稠合環的選擇)或與連接至環烷基、環烯基或雜環基的碳連接以形成一個螺旋的分子部分。對於本發明之化合物而言，形成雜環之碳原子環成員是完全飽和的。本發明的其他化合物可具有部分飽和的雜環。此外，雜環包括一個雜環橋接以形成二環的環。較佳之部分飽和的雜環可具有一到兩個雙鍵。此種化合物不被認為是完全芳香的且不被稱為是雜芳基化合物。雜環基的實例包括但不限於：吡咯啉基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
「芳基」一詞係指具有六個碳原子的不飽和、芳香的單環，或指具有10到14個碳原子成員之不飽和的、芳香的多環。此種芳基環的實例包括但不限於苯基、萘基或蒽基。本發明實務中較佳的芳基是苯基和萘基。
「雜芳基」係指五員或六員的芳香環，其中該環包含碳原子且具有一個雜原子成員。適當的雜原子包括氮、氧或硫。在五員環的情形之中，雜芳基環包含一個氮、氧或硫成員，並且此外可包含高達三個另外的氮。在六員環的情形中，雜芳基可包含一個到三個氮原子。在其中六員環具有三個氮原子的情形中，至少兩個氮原子是互相連接的。雜芳基一詞包括一個與苯環稠合的雜芳基環(苯并基稠合的雜芳基)、一個五員或六員的雜芳基(包含O、S或N之一且視需要一個另外的氮)、一個五到七員的環烷基環或一個五到七員的雜環基環(如以上所定義但是沒有更多融合環的選擇)。雜芳基的實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二噁唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基或哌嗪基；融合的雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗒唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻二坐唑、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、或喹唑啉基。
「芳基烷基」一詞意指經一個芳基(例如苄基、苯乙基)取代的烷基。相似的，「芳基烷氧基」一詞係指經一個芳基取代的烷氧基(例如苄氧基)。
「鹵基」係指氟、氯、溴和碘。經多個鹵基取代的取代基係以提供穩定化合物的方式被取代。
「酮基」一詞單獨或是作為取代基之部分使用係指一個O=連接到碳或硫原子。例如，酞醯亞胺和糖精都是具有酮基取代基化合物實例。
當「烷基」或「芳基」或其字首字尾出現在一個取代基的名稱中時(例如芳烷基、烷胺基)，其應被解讀成包括以上這些對「烷基」或「芳基」所給的限制。標示的碳原子數目(例如C1 -C6 )應係獨立指烷基分子部分中的碳原子數目或指一個烷基為其字首字根之較大取代基中烷基部分的碳原子數目。對烷基和烷氧基取代基而言，所標示的碳原子數目包括所有包含在個別指定範圍中的獨立成員以及所有在指定範圍中之範圍的組合。例如C1-6 烷基可包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基個別以及其從屬之組合(例如C1-2 、C1-3 、C1-4 、C1-5 、C2-6 、C3-6 、C4-6 、C5-6 、C2-5 等)。
「對象」一詞在本說明書中係指動物，較好是哺乳動物，最好是人類，其為被治療、觀察或實驗的目標者。
本說明書中所使用的「醫療上有效量」一詞意指能在被研究員、獸醫、醫生或其他醫療者研究的組織系統、動物或人類身上產生生物的或醫藥反應之活性化合物或藥劑的量，其包括緩解被治療之疾病或病症的症狀。
本說明書所使用的「組成物」一詞意圖涵蓋一種包含指定含量之指定成分的產品，以及能直接或間接從指定含量之指定成分的組成物得到的產品。
本說明書中所使用的「醯基」一詞係指烷基羰基取代基。
通貫本說明書，均先說明所標示側鏈的末端部分，接著才是與連接點相鄰的官能基。因此，例如「苯基(C1-6 )烷基胺基羰基(C1-6 )烷基」
取代基係指以下式中的基團
本發明的具體實例包括式(I)的化合物，其中
a)　A1 是苯基、與L1 的連接點位在苯并環之與苯并基稠合的雜環基，或與苯并基稠合的雜芳基；其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份，以及與苯并基稠合的雜芳基之苯并基部分視需要經一個選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、羥基(C1-4 )烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯、經鹵化的C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷氧基羰基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、羥基、胺基羰基、C1-4 烷基胺基羰基、二(C1-4 烷基)胺基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷基磺醯基羰基、甲醯基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-4 烷基胺基磺醯基、和二(C1-4 烷基)胺基磺醯基；並且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部分，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要進一步經一個到兩個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯和羥基；條件是A1 是3,5-二-三級丁基苯基以外的基團；
b)　A1 是苯基、與L1 的連接點位在苯并環之與苯并基稠合的雜環基，或與苯并基稠合的雜芳基；其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份，以及與苯并基稠合的雜芳基之苯并基部分視需要經一個選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、羥基(C1-4 )烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷硫基和羥基；並且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份視需要進一步經一個到兩個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯和羥基；並且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份以及與苯并基稠合的雜芳基視需要經一個氟或氯的取代基取代；條件是A1 不為3,5-二-第三丁基苯基；
c)　A1 是苯基、與L1 的連接點位在苯并環之與苯并基稠合的雜環基，或與苯并基稠合的雜芳基；其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份，以及與苯并基稠合的雜芳基之苯并基部分視需要經一個選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、羥基(C1-4 )烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷硫基和羥基；並且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份視需要進一步經一個氟或氯的取代基取代；
d)　A1 是苯基、與L1 的連接點位在苯并環之2,3-二氫-苯并呋喃、或1-甲基苯并三唑-5-基；其中苯基視需要經一個選自以下群組的取代基取代，該群組包括包含：C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、氟、氯和C1-2 烷硫基；並且其中苯基視需要經一個氟或氯取代基取代；
e)　A1 是4-乙基苯基、3,4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲硫基-苯基、2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，或1-甲基-苯并三唑-5-基；
f)　L1 是-(CH2 )r -、視需要經一個選自包含C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基和鹵基之群組的取代基取代；若當A1 是氫，r大於或等於4；
g)　L1 是-(CH2 )r -、視需要經一個選自包含C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基之群組的取代基取代；當A1 是氫以外的基團，r是1到3；或當A1 是氫，r大於或等於4；
h)　L1 是-(CH2 )r -、視需要經一個選自包含甲基和烯丙基之群組的取代基取代，當A1 是除了氫以外的基，r是1到3；
i)　L1 是-CH2- ；
j)　P是-CH2- 或-CH2 CH=CH-；
k)　P是-CH2 -；
l)　A2 是氫、除了未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基、二氫苯并呋喃基、或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代的苯基，該群組包括：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷氧基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、氰基、羥基、硝基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基，其中除了未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基和二氫苯并呋喃基視需要經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包括C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷氧基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、氰基、羥基、硝基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基；條件是不超過兩個在A2 上的取代基是芳基(C1-6 )烷氧基、苯基或未經稠合的C3-6 環烷基氧基；
m)　A2 是除了未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基、二氫苯并呋喃基、或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代的苯基，該群組包括：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、氰基、羥基、硝基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷硫基羰基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基，其中除了未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基和二氫苯并呋喃基視需要經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包括C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、羥基、硝基、胺基羰基、C1-6 烷胺基羰基和未經稠合的C3-6 環烷基氧基；條件是不超過兩個在A2 上的取代基是未經稠合的C3-6 環烷基氧基；
n)　A2 是呋喃基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代的苯基，該群組包括：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、羥基、胺基、胺基羰基、C1-3 烷基羰基胺基和未經融合的C3-6 環烷基氧基，其中呋喃基、吡啶-3-基、和吡啶-4-基視需要經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包括C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、羥基、胺基、腔基羰基、C1-3 烷基羰基胺基和未經稠合的C3-6 環烷基氧基；若不超過兩個在A2 上的取代基是未經稠合的C3-6 環烷基氧基；
o)　A2 是吡啶-3-基、吡啶-4-基、或視需要在間位和對位經一個到兩個獨立選自以下群組的取代基取代的苯基，該群組包括：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、胺基羰基、和甲基羰基胺基；其中吡啶-3-基和吡啶-4-基視需要經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包括甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、胺基羰基、和甲基羰基胺基；
p)　A2 是在對位經一個取代基取代的苯基，該取代基係選自包含甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、羥基、和胺基羰基的群組；或A2 是經甲氧基取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基；
q)　W是N或C(Rw )，其中Rw 是H；
r)　W是N；
s)　L2 是一個選自以下群組的二價基團，該群組包含-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 -和-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -；其中Rx 、Ry 和Rz 獨立為H或C1-4 烷基；且若L2 在任何情況下不超過七個原子的長度；使得當L2 是-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -以外的基團時，Q係選自包含Q1 、Q2 、Q4 和Q6 的群組；
t)　L2 是一個選自以下群組的二價基團，該群組包含-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -；其中Rx 、Ry 和Rz 獨立為H或C1-4 烷基；且條件是L2 在任何情況下不超過七個原子的長度；
u)　L2 是一個選自包含-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )之群組的二價基團；其中Rx 、Ry 和Rz 獨立為H或C1-4 烷基；
v)　L2 是一個選自包含-NH-CH2 CH2 -之群組的二價基團；其中Rx 、Ry 和Rz 每一者為H；
w)　Q是
x)　Q是
其中Ra 和Rb 每一者為氫；
y)　R1 是一到兩個獨立選自包含氫、甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基之群組的取代基；
z)　R1 是一到兩個取代基，其中一個取代基係選自包含氫、甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基之群組的取代基；並且第二個取代基是氫、氟或氯；
aa)R1 是選自氫、氟或氯的取代基；
bb)Ra是氫、三氟甲基羰基、甲基羰基，或三級丁基羰基；且Rb是氫；
cc)Ra和Rb 每一者是氫；
以及以上具體實例a)到cc)的任何組合，若是吾人瞭解其中具有相同取代基的不同具體實例會因合併之組合排除在外。
本發明的一項具體實例係關於式(I)的化合物，其中：
A1 是苯基、與L1 的連接點位在苯并環之與苯并基稠合的雜環基，或與苯并基稠合的雜芳基；其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份，以及與苯并基稠合的雜芳基之苯并基部分視需要經一個選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、羥基(C1-4 )烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯、鹵化的C1-4 烷氧基、鹵化的C1-4 烷基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷氧基羰基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、羥基、胺基羰基、C1-4 烷基胺基羰基、二(C1-4 烷基)胺基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷基硫基羰基、甲醯基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-4 烷基胺基磺醯基、和二(C1-4 烷基)胺基磺醯基；並且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部分，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要進一步經一個到兩個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯和羥基；若A1 是3,5-二-三級丁基苯基以外的基團；
L1 　是-(CH2 )r -，視需要經一個到三個獨立選自包含C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基和鹵基之群組的取代基取代；若A1 是氫，r大於或等於4；
D　是P-A2 -；
P　是-(CH2 )2 -或-CH2 CH=CH-；
A2 　是氫；除未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基；或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代之苯基，該群組包含C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷基、苯基、C1-6 烷硫基、C1- 6烷氧基羰基、胺基、氰基、羥基、硝基、胺基羰基、Cl-6 烷基羰基胺基、和未經融合的C3-6 環烷基氧基，其中除未經取代的吡啶-2-基和二氫苯并呋喃基以外的雜芳基視需要經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包括C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、氰基、羥基、硝基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基和未經融合的C3-6 環烷基氧基；條件是不超過兩個在A2 上的取代基是芳基(C1-6 )烷氧基、苯基或未經稠合的C3-6 環烷基氧基；
W　是N或C(Rw )；其中Rw 是H；
L2 　是選自以下群組的二價基團，該群組包括-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 -和-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -；其中Rx 、Ry 和Rz 獨立為氫或C1-4 烷基；當L2 是除-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 以外的基團時，Q選自Q1 、Q2 、Q4 和Q6 的群組；
且　條件是L2 在任何情形中長度不超過七個原子；
Q　是
R1 　是一到兩個獨立選自包含氫、甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基的取代基；
Ra 　是氫、三氟甲基羰基、甲基羰基，或第三丁基羰基；且Rb 是氫；
以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶合物、和醫藥上可接受的鹽。
本發明還有一項具體實例是關於式(I)的化合物，其中：
A1 　是苯基、與L1 的連接點位在苯并環之與苯并基稠合的雜環基，或與苯并基稠合的雜芳基；其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份，以及與苯并基稠合的雜芳基之苯并基部分視需要經一個選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、羥基(C1-4 )烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷硫基，和羥基；且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部分，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要進一步經一個到兩個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯和羥基；且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部分，以及與苯并基融合的雜芳基視需要經氟或氯取代基取代；條件是A1 是3,5-二-第三丁基苯基以外的基團；
L1 　是-(CH2 )r -，視需要經一個到三個獨立選自包含C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基和鹵基之群組的取代基取代；若A1 是氫，r大於或等於4；
D　是P-A2 -；
P　是-CH2 -或-CH2 CH=CH-；
A2 　是除未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基，二氫苯并呋喃基、或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代之苯基，該群組包含C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、羥基、硝基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基，其中除未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基和二氫苯并呋喃基視需要經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包括C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、羥基、硝基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基和未經稠合的C3-6 環烷基氧基；條件是不超過兩個在A2 上的取代基是未經稠合的C3-6 環烷基氧基；
W是N或C(Rw )；其中Rw 是H；
L2 是選自以下群組的二價基團，該群組包括-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 -和-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -；其中Rx 、Ry 和Rz 獨立為氫或C1-4 烷基；
且條件是L2 在任何情形中長度不超過七個原子；
Q是
R1 是一到兩個獨立選自包含氫、甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基的取代基；
Ra 是氫、三氟甲基羰基、甲基羰基，或第三丁基羰基；且Rb 是氫；
以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶合物、和醫藥上可接受的鹽。
本發明還有一項具體實例是關於式(I)的化合物，其中：
A1 是苯基、與L1 的連接點位在苯并環之與苯并基稠合的雜環基，或與苯并基稠合的雜芳基；其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要經一個選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、羥基(C1-4 )烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、Cl-4 烷硫基，和羥基；且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部分，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要進一步經一個氟或氯取代基取代，
L1 　是-(CH2 )r -，視需要經一個到三個獨立選自包含C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基之群組的取代基取代；當A1 是除氫以外的基團，r是1到3；或當A1 是氫，r大於或等於4；
D　是P-A2-；
P　是-CH2 -；
A2 　是呋喃基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代之苯基，該群組包含C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、羥基、胺基、胺基羰基、C1-3 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基；且其中呋喃基、吡啶-3-基和吡啶-4-基視需要經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包括C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、羥基、胺基、胺基羰基、C1-3 烷基羰基胺基、和未經融合的C3-6 環烷基氧基；條件是不超過兩個在A2 上的取代基是未經融合的C3-6 環烷基氧基；
W　是N；
L2 　是選自以下群組的二價基團，該群組包括-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -；其中Rx 、Ry 和Rz 獨立為氫或C1-4 烷基；
且　條件是L2 在任何情形中長度不超過七個原子；
Q　是
其中Ra 和Rb 每一者均為氫；
R1 　是一到兩個獨立選自包含氫、甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基的取代基；且第二個取代基是氫、氟或氯；
以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶合物、和醫藥上可接受的鹽。
本發明還有一項具體實例是關於式(I)的化合物，其中：
A1 　是苯基、與L1 的連接點位在苯并環之與苯并基稠合的雜環基，或與苯并基稠合的雜芳基；其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要經一個選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、羥基(C1-4 )烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷硫基，和羥基；且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部分，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要進一步經一個氟或氯取代基取代，該群組包含：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯和羥基；且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部分，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要經氟或氯取代基取代；
L1 　是-(CH2 )r -，視需要經一個到三個獨立選自包含C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基之群組的取代基取代；當A1 是除氫以外的基團，r是1到3；或當A1 是氫，r大於或等於4；
D　是P-A2 -；
P　是-CH2 -；
A2 　是呋喃基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代之苯基，該群組包含C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-3 烷基、C1-3 烷硫基、羥基、胺基、胺基羰基、C1-3 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基；且其中呋喃基、吡啶-3-基和吡啶-4-基視需要經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包括C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-3 烷基、C1-3 烷硫基、羥基、胺基、胺基羰基、C1-3 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基；條件是不超過兩個在A2 上的取代基是未經融合的C3-6 環烷基氧基；
W　是N；
L2 　是選自以下群組的二價基團，該群組包括-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )-；其中Rx 、Ry 和Rz 獨立為氫或C1-4 烷基；
Q　是
其中Ra 和Rb 每一者均為氫；
R1 　是一到兩個取代基其中一個取代基選自包含氫、甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基的群組；且第二個取代基是氫、氟或氯；
以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶合物、和醫藥上可接受的鹽。
本發明還有一項具體實例是關於式(I)的化合物，其中：
A1 　是苯基、其中與L1 的連接點位在苯并環上的2,3-二羥基-苯并呋喃基，或1-甲基-苯并三唑-5-基；其中苯基視需要經一個選自以下群組的取代基取代，該群組包含：C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、氟、氯、和C1-2 烷硫基；且其中苯基視需要尚經氟或氯取代基取代；
L1 是-(CH2 )r -，視需要經一個選自包含甲基和烯丙基的取代基取代，當A1 是除氫以外的基團，r是1到3；
D是P-A2 -；
P是-CH2 -；
A2 是吡啶-3-基、吡啶-4-基，或視需要在間位和對位經一個到兩個獨立選自以下群組的取代基取代之苯基，該群組包含甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、胺基羰基、和甲基羰基胺基；其中吡啶-3-基和吡啶-4-基視需要經一個到兩個獨立選自以下群組的取代基取代，該群組包含甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、胺基羰基、和甲基羰基胺基；
W是N；
L2 是選自以下群組的二價基團，該群組包括-NH-CH2 -CH2 -；其中Rx 、Ry 和Rz 每一者是氫；
Q是
其中Ra 和Rb 每一者均為氫；
R1 是一個選自包含氫、氟或氯的取代基；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶合物、和醫藥上可接受的鹽。
本發明還有一項具體實例是關於式(I)的化合物，其中：
A1 　是4-乙基苯基、3,4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲硫基苯基、2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，或1-甲基-苯并三唑-5-基；
L1 　是-CH2 -；
D　是P-A2 -；
P　是-CH2 -；
A2 　是在對位經一個選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基和胺基羰基的取代基取代的苯基；或A2 是經甲氧基取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基；
W　是N；
L2 　是選自以下群組的二價基團，該群組包括-NH-CH2 -CH2 -；其中Rx 、Ry 和Rz 每一者是氫；
Q是
其中Ra 和Rb 每一者均為氫；
R1 是一個選自包含氫、氟或氯的取代基；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶合物、和醫藥上可接受的鹽。
本發明還有一項具體實例係關於包含式(Ia)的醫藥組成物(其中L1 是CH2 )
其係選自以下群組，包括
一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是1H-苯并咪唑-2-基胺基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-I-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NHCH2 -，且Q是2-胺基-1H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-甲基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-甲磺醯基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氯-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4-氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲氧基-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是CH，L2 是-C(O)NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氯-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-第三丁基羰基胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-甲胺基-苯并咪唑-1-基和2-二甲胺基-苯并咪唑-1-基的混合物；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-三氟甲基羰基胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-第三丁基羰基胺基-咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-氟苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-甲基羰基胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是5-氟-2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4,6-二氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6,7-二氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氯-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4-氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4,6-二氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-腔基-6,7-二氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氯-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4-氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氟-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-氯-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氯-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氯-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氟-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氟-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-氯-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氯-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氯-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氟-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氟-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4-甲氧基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-羥基-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-甲氧基-4H-喹唑啉-3-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4H-喹唑啉-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是4-甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是4-甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲硫基-苯基，D是4-甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是4-甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲硫基-苯基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基甲基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，D是4-甲氧基-苯甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是4-甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲硫基-苯基，D是4-甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是4-甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是4-甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1是4-甲硫基苯基，D是2,3-二氫苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是2,3-二氫-苯并唑喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，D是4-甲氧基-苯甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲硫基-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是4-二氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，D是4-二氟甲氧基-苯甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；及
一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是4-二氟甲氧基-苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；
及其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶合物、和醫藥上可接受的鹽。
本發明之另外的具體實例包括其中選自本說明書中定義之一個或多於一個變項(亦即A1 、L1 、s、X、P、A2 、W、L2 和Q)之的取代基係經獨立挑選為以上定義之完整列表的任何個別取代基或選自其中之任何取代基之亞群的化合物。
本發明的化合物亦可以醫藥上可接受的鹽存在。為了醫藥的用途，本發明之化合物的鹽稱為不具毒性之「醫藥上可接受的鹽」(請參考《國際藥理學雜誌》，1986年，第33期，第201-217頁；《藥理科學雜誌》，1997年(1月)，第66期，第1,1頁)。然而其他本技藝中已詳知的鹽可能有用於製備根據本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽。做為代表的有機酸或無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸、2-萘磺酸、對甲基苯磺酸、環己烷胺基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。做為代表的有機或無機鹼包括但不限於鹼性或陽離子的鹽如苄星(benzathine)、氯普魯卡因、膽素、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發明包括本發明之化合物的藥物前身在其範疇中。一般而言，此種藥物前身是能立即在體內轉變成所需化合物之化合物的功能性衍生物。因此，在本發明的處理方法中，「施用」一詞應涵蓋用特定揭示之化合物或用未特別揭示但在施用至病患後能在體內轉變成指明化合物的化合物治療各種所說明之病症。傳統之挑選和製備適當藥物前身衍生物的方法說明在例如《藥物前身之設計》，H. Bundgaard編著，Elsevier出版，1985年。
當根據本發明的化合物具有至少一個不對稱中心時，其可因而以鏡像異構物存在。當該化合物具有兩個或更多不對稱中心時，其可另外以非鏡像異構物存在。吾人應瞭解所有此種異構物和其混合物均涵蓋於本發明的範疇之中。而且某些該化合物的結晶形式可以多形體存在並且這被特意包括在本發明之中。此外，某些該化合物可與水(亦即水合物)或常見的有機溶劑形成媒合物，並且此種媒合物被特意涵蓋在本發明的範疇中。
當根據本發明之化合物的製備方法產生立體異構物的混合物時，這些異構物可用傳統的技術分開如製備用的色層分析術。該化合物可以製備成消旋體的形式，或個別的鏡像異構物可以用鏡像異構特定合成法或藉由解析法製備。該化合物可例如藉由傳統技術解析成其成分之鏡像異構物，如藉著與具光學活性的酸如(-)二-對-甲基苯醯基-右旋-酒石酸和/或(+)二-對-甲基苯醯基-右旋-酒石酸形成鹽以形成成對的非鏡像異構物，接著使用部份結晶法並且再生成自由鹼。該化合物亦可藉由形成非鏡像異構物的酯或醯胺，接著用色層分析分離法和移除不對稱的輔助體。或者，該化合物可利用不對稱HPLC管柱進行解析。
在任何本發明化合物的製備期間，可能需要和/或想要保護任何相關分子上之敏感的或具反應性的基團。這可利用傳統的保護基，如在《有機化學中之保護基》，J.F.W.McOmie編著，Plenum Press公司出版；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》，John Wiley & Sons，1991年所說明者。該保護基可以在方便之緊接的階段中利用本技藝已知的方法加以移除。
雖然本發明的化合物(包括其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的媒合物)可以單獨施用，但是其一般而言是與考慮意圖施用途徑和標準的醫藥用或獸醫實務所挑選之醫藥載劑、賦形劑、或稀釋劑混合施用。因此，本發明係關於包含式(I)化合物和一種或多於一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或稀釋劑的醫藥和獸醫之組成物。
例如，在本發明的醫藥和獸醫組成物中，本發明的化合物可與任何適當的結合劑、潤滑劑、懸浮劑、包覆劑、和/或溶離劑混合。
該化合物的藥片或膠囊可以單獨施用和一次將兩者或兩者以上一起施用。亦可用持續釋出調配物施用該化合物。
或者，通式(I)之化合物可用吸入法或以塞劑或子宮托的形式施用，或者其可以乳液、溶液、乳霜、藥膏或灑粉的形式局部施用。一種可選擇之經皮的方法是利用皮膚貼布。例如其可被併入聚乙二醇或液體石蠟的水溶液乳化物組成之乳霜中。其亦可以介於1和10%之重量比濃度併入一種白蠟或白色軟石蠟基底和可能需要的穩定劑和保存劑所組成之藥膏中。
對於某些應用，該組成物較好是以含有賦形劑如澱粉或乳糖的藥片形式，或以膠囊或以卵形劑(ovules)單獨或與賦形劑混合，或以含有風味劑或著色劑之萬用藥、溶液或懸浮液的形式口服施用。
該組成物(以及該化合物單獨)亦可非經腸的方式注射，例如以海綿體內、血管內、肌內和皮下方式注射。在此情形中，該組成物包含一種適當的載劑或稀釋劑。
對於非經腸的施用而言，該組成物最好是以含有其他物質例如足量的鹽或單醣類以使溶液與血液等張之無菌水溶液的形式使用。
對於口頰或舌下施用而言，該組成物可用傳統方式所調配之藥片或錠劑的形式施用。
順帶提到更多實例，含有一種或多於一種本說明書說明之本發明化合物做為活性成分之醫藥和獸醫用組成物可藉著將一種化合物或數種化合物與根據傳統醫藥組合技術之醫藥載劑密切混合來製備。該載劑視所想要的施用途徑(例如口服、非經腸的施用)而定可採廣泛種形式。因此對於液體口服製備物如懸浮液、萬能藥和溶液而言，適當的載劑和添加物包括水、甘油、油液、酒精、風味劑、保存劑、穩定劑、著色劑及類似者；對於固體口服製備物如粉末、膠囊和藥片而言，適當的載劑和添加物包括澱粉、糖、稀釋劑、結粒劑、潤滑劑、結合劑、分散劑及類似者。固體的口服製備物亦可用如糖的物質包覆或腸衣包覆以調控主要吸收部位。對於非經腸的施用而言，該載劑通常包含無菌水並且可以添加其他成分以增加溶解度或保存時間。注射用的懸浮液或溶液亦可利用液體載劑與適當的添加物來製備。
有利的是本發明化合物可以每日單劑施用，或者每日之總劑量可分成數劑每日施用兩次、三次或四次。而且，本發明的化合物可以經由局部使用適當的鼻內運輸劑、或經由熟習本技藝者詳知之能穿透皮膚的貼布而以鼻內的形式施用。為了以經皮之運送系統的形式施用，施用的劑量當然會連續地而非在藥劑攝取過程間斷地施用。
本發明之醫藥組成物一般而言每單位劑(例如藥片、膠囊、粉末、注射液、茶匙量劑及類似者)包含大約0.001到大約50毫克/公斤的劑量。在一項具體實例中，本發明的醫藥組成物每單位劑包含大約0.01到大約20毫克/公斤的劑量，並且較好是大約0.05到大約10毫克/公斤的劑量。在本技藝中已知用於測定本發明醫藥組成物之醫藥上有效劑量之方法。用於將醫藥組成物施用到例如人體的醫療有效量可以用數學方式從動物研究中測得。
本發明化合物或其醫藥組成物之用途的醫療有效量含有大約0.1毫克到大約3000毫克範圍的藥劑，尤其是大約1毫克到大約1000毫克範圍的藥劑，更好是大約10毫克到大約500毫克活性成份用於平均(70公斤重)人體之每日大約一到四次的藥物攝取中；雖然對於熟習本技藝者而言本發明化合物之醫療上的有效量會隨治療的病狀而有所改變。
對於口服施用而言，一種醫藥組成物較好是以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的藥片形式提供以便依症狀調整對於施用對像使用的劑量。
熟習本技藝者亦顯然可知本發明化合物或其醫藥組成物之醫療上有效劑量會根據所需要的效果而改變。因此，施用的最佳劑量可以很容易的測定出來並且依所使用的化合物、施用的方式、製備物的強度、和疾病病狀的進展而有改變。此外，與受治療的特別對象相關的因素包括對象的年齡、體重、飲食和施用時間會造成將劑量調整到適當醫療用量之需要。以上的劑量是做為平均情況之範例。當然，可能有應受較高或較低劑量範圍的個別情形，並且此種情形應該在本發明的範疇之中。
本發明的化合物可以用先前說明的任何組成物和本技藝中建立的藥劑攝取法施用，每當對於需此治療之對象有使用本發明的化合物作為激動素原受體拮抗劑之需求時。
本發明亦提供醫藥用或獸醫用的套裝或套組，其包含一個或多於一個裝有一種或多於一種醫藥或獸醫用知本發明組成物的容器。
式(I)化合物在做為激動素原1受體拮抗劑時有用於治療或預防哺乳動物的疾病或病狀之方法，該疾病或病症會受到一種或多於一種激動素原1受體拮抗劑的拮抗活性影響。此種方法包括對需要此種治療或預防的哺乳動物施用醫療上有效量的式(I)化合物、鹽或媒合物。式(I)化合物有用於預防或治療腸胃道(GI)的疾病、GI道和生殖器官的癌症，以及疼痛。在本發明範疇中的GI疾病之實例包括但不限於：大腸激躁症候群(IBS，包括以腹瀉為主的，以及其他腹瀉/便秘形式的IBS)、發炎性大腸疾病(IBD，包括潰瘍性結腸炎、和克隆氏症)，以及GERD和病原體誘發的分泌性大腸病症。在本發明範疇中的癌症實例包括但不限於陰莖癌、卵巢癌、雷迪克氏(Leydig)細胞惡性腫瘤，以及小腸或大腸癌。一項應被涵蓋在本發明範疇中的疼痛實例是但不限於經常與IBS和IBD關聯的內臟高敏感度疼痛。
雖然本發明包括含有一種或多於一種本發明之式(I)化合物的組成物，本發明亦包括含有用於製造式(I)化合物之中間體的組成物。
本發明之化合物的代表性IUPAC名稱是利用位於加拿大安大略省多倫多市之高等化學研發公司ACD/LABS SOFTWARETM Index Name Pro第4.5版的命名軟體程式所得到的。
本說明書中所使用的縮寫，尤其是在流程圖和實例中使用者如下：
一般流程圖
本發明之代表性的化合物可以依照以下說明並且用以下流程圖來解說的一般合成法來合成。吾人應了解以下流程圖中所此用的起使原料和試劑是市售的或是藉由熟習本技藝者所知的方法製備。因為此流程圖是做為解說之用，因此本發明不應該被解讀成受限於其所表達的化學反應和條件。
流程圖A係解說本發明之某中間體的一般合成法，其中W是N且L2 是除-C-(=O)NH(CRy Rz )2-5 以外的基團。
式A1的化合物可以用甲基化試劑如甲基碘在極性溶劑如甲醇中予以甲基化以產生式A2的化合物。式A2的化合物可與經適當取代的異氰酸鹽如N-氯羰基異氰酸鹽在過量的三級胺如二異丙基乙胺存在下產生式A3的三嗪。式A3的化合物可利用熟習本技藝者所知的傳統化學法用式A4的化合物烷基化，其中LG1 是一個脫離基。例如當LG1 是羥基時，A4化合物可以藉助偶合劑如DIAD在三苯膦存在下於非醇類的極性溶劑如THF獲二氯甲烷中與A3化合物偶合。或者，LG1 可能是鹵化物、甲基苯磺酸鹽或類似者，使得LG1 被A3化合物的胺基部份置換以產生式A5的化合物。
流程圖B係說明本發明之某-L2-Q中間體的合成法，其中W是N，L1 是-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -，且Q是式Q3 。
市售的B1化合物可以被硝酸鈉處理而形成式B2的二鹽。將式B3的化合物(其中PG是傳統的胺基保護基)與式B2的化合物反應產生式B4的重氮化合物。將式B4的化合物在過渡金屬催化劑如氧化鉑(I)存在下氫化產生式B5之經胺基取代的咪唑。緊接著將胺基保護基(PG)移除以產生式B6的化合物，其可用做親核劑與式A5的化合物反應以產生式(I)-B的化合物。
流程圖C係說明本發明之某化合物的合成，其中W是N，L2 是除-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 以外的基團且Q是式Q2 的化合物其中Ra 是H。
式A5的化合物可用式C1的二胺處理以產生式C2的化合物。熟習本技藝者應知道當L2 是非對稱者，則需要一個氮保護基以避免兩個胺基之間的競爭反應。式C2化合物之末端的胺基可以用式C3的醛在氰化物來源如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下烷基化以產生式C4的化合物。與鋅金屬在乙酸存在下反應接著用溴化氰處理以產生式(I)-C的化合物。
流程圖D係解說本發明之某化合物的合成法，其中W是N，L2 是除-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 -以外的基團且Q是式Q1 的化合物其中Ra 是H。
式C2的化合物與式D1的化合物進行芳香族親核性置換反應產生式D2的化合物。與鋅金屬在乙酸存在下反應，接著用溴化氰處理以產生經Q1 取代的式(I)-D化合物。
流程圖E係說明本發明之某化合物的合成法，其中W是N，L2 是除-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 -以外的基團且Q是式Q5 的化合物。
式E1化合物可用鹼處理然後用式E2的化合物烷基化以產生式E3的化合物。式E3的化合物可用於一項芳香族親核性置換反應與式A5的化合物產生本發明之式(I)-E化合物。
流程圖F係說明本發明化合物的一般合成法，其中W是C(Rw )，且L2 是除-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 -以外的基團。
式F1化合物可與式F2化合物用熱縮合，其中LG2 是C1-4 烷氧基、氯或類似者)以形成式F3的化合物。然後用氧氯化磷、五氯化磷或類似者處理式F3化合物並且加熱以產生式F4的化合物。或者可在此一系列合成中使用溴類似物，其係利用氧溴化磷替代氧氯化磷從F3製備出來。式F5的化合物可被用在以傳統的烷基化法來裝配-P-A2 -。式F6的化合物可藉著用式B6、Cl、E4或類似之胺基化合物親核性置換氯化物或溴化物細心操作而產生式(I)-F的化合物。流程圖F6僅為說明的目的顯示式F4的化合物做為親核劑與式F6的化合物反應。
流程圖G係說明本發明之某化合物的合成法，其中W是N且L2 是-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 -。
式G1的化合物(市售的或是用科學文獻中已知的方法所製備的)可以用鹼處理接著用式A4的化合物予以烷基化以產生式G2的化合物。將式G2的化合物用一種水溶液的鹼如氫氧化鈉處理以產生式G3的化合物，其在以氨或其相當者處理時產生式G4的化合物。式G4的化合物可以與式G5的化合物縮合而產生式G6的三嗪化合物。將式G6的化合物用甲基化試劑如三甲基矽二氮雜甲烷處理
以產生式G7的甲酯。在Mitsunobu型的偶合條件下(偶合劑、活化劑存在)，式G8的醇可與式G7的二級胺偶合產生式9的化合物。甲酯之標準鹼水解作用可產生式G10的對應羧酸，其可與式G11的胺(包括Q取代基或Q取代基的前驅物)偶合產生式(I)-G的化合物。
流程圖H係說明本發明之某化合物的合成法，其中W是CH且L2 是-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 -。
式H1的化合物可與一種O-烷基化的異尿素縮合產生式H2的環狀化合物。該胺可以用一種有機金屬鹼予以去質子化並且緊接著用式A4化合物處理以裝配式(I)的-L1 A1 取代基。對烷基化的H2化合物進行O-去甲基化作用可以產生式H3的化合物。利用傳統的氧化反應化學可將H3的甲基取代基轉變成其對應的醛，產生式H4的化合物。將式H4的化合物在Mitsunobu型的偶合條件下(於偶合劑和活化劑存在下)與一種式G8的醇反應產生式H5的化合物。將醛基用適當的氧化劑氧化產生式H6的化合物，其中對應的羧酸可與式H7的胺(PG式一個適當的胺基保護基)偶合以產生式H8的化合物。用傳統方法移除掉胺基保護基PG產生式H9的一級胺，其可根據本說明書所說明的方法轉變成一個Q基以產生式(I)-H的化合物。以相似的方法，式H6的化合物可與一個式G11的含Q胺偶合產生式(I)-H的化合物。
代表本發明的特定化合物是藉由以下實例和反應順序來製備的；說明反應順序之實例和圖表係以解說的方式提供以協助本發明的瞭解，並且不應被解讀為以任何方式對於陳述於之後的申請專利範圍中之本發明做限制。本發明之化合物亦可在緊接的實例中被用做為中間體產生本發明之另外的化合物。吾人並不企圖使任一反應的產率達到最佳。熟習本技藝者應知如何經由例行的改變反應時間、溫度、溶劑和/或試劑來增加產率。
試劑是經由商業來源購得的。氫原子的核磁共振光譜(NMR)在指定的溶劑與(TMS)做為內部標準在壹台Bruker-Biospin公司出品的DRX500(500MHz)或DPX(300H)分光光度計上被測量。將數值以距TMS低磁場若干ppm表示。質譜(MS)是在一個Micromass Platform LC分光光度計、一台Agilent LC分光光度計或一台Micromass LCT分光光度計上利用電噴霧技術進行的。微波加速的反應是利用CEM Discover微波儀器進行的，並且除非另有註明否則在一密封壓力瓶中使其持續進行。立體異構化合物可利用X-射線結晶學或其他熟習本技藝者已知的方法鑑別特徵為消旋混合物或其分開的非鏡像異構物和鏡像異構物。除非另有註明，否則在本實例中所使用的材料很容易得自供應商或藉由熟習化學合成技藝者已知的標準方法來合成。因實例之間而不同的取代基除非另有註明，否則是氫。
實例1 3-(4-氟-苄基)-6-甲基硫烷基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5.]三嗪2,4-二酮(Cpd1b)
A. N-甲基羰基-S-甲基異硫代尿素(Cpdla)。將S-甲基異硫代尿素(46公克，0.17莫耳)在水中(60毫升)之經攪拌溶液加熱到60℃，然後用冰-鹽浴快速冷卻到0℃。將該水溶液混合物用冷的NaOH水溶液(60毫升含有13.2公克NaOH；0.33莫耳)處理超過1小時當內部溫度能維持在5℃。將所得的粘稠之淡綠糊狀物在5℃攪拌30分鐘，冷卻到0℃，並且用冷的氯甲酸甲酯(15.6公克，0.17莫耳)處理超過一小時並且保持反應溫度在0-5℃。在0-5℃繼續攪拌15分鐘然後將冰-鹽浴移除並使混合物回溫到rt。然後將混合物倒入分液漏斗中並且用乙酸乙酯(2×60毫升)萃取。將水溶液層轉移到反應瓶中，冷卻至0-5℃，用冷的NaOH水溶液(40毫升含有19.8公克NaOH；0.17莫耳)處理，並且將所得到的混合物在5℃攪拌30分鐘。冷卻至0℃之後，將混合物用氯甲酸甲酯(7.8公克，0.08莫耳)經1小時而保持溫度在0-5℃。攪拌另外15分鐘之後，將混合物用乙酸乙酯萃取(2×30毫升)並將萃取物與先前的萃取液合併。將合併的萃取液用冷的鹽水(15毫升)沖洗並且經Na2 SO4 乾燥。將溶劑減壓移除並將所得到的殘留物用瞬間管柱法在矽膠上純化(10%-60%EtOAc在庚烷中)以產生成白色粉末的化合物1a。1 H-NMR(CDCl3 )δ2.47(s,3H),3.75(3,3H)和7.28-8.35(bs,2H)。
B. 3-(4-氟-苄基)-6-甲基硫烷基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd 1b)。將異氰酸4-氟苄酯(2.1毫升，16.2毫莫耳)經3分鐘滴加到5℃的1a(2公克，13.5毫莫耳)和Cs2 CO3 (14.1公克，43.2毫莫耳)在DMSO(20毫升)的溶液中。將冷卻浴移除掉並將反應攪拌至rt。在50分鐘。LC/MS分析顯示接近有10%的式1a化合物留下。添加另外一部分異氰酸4-氟苄酯(0.21毫升，1.6毫莫耳)並且在攪拌20分鐘之後用LC/MS分析法來判斷反應是否完全。對於攪拌的rt混合物添加4-三氟甲氧基苄基溴(5.2毫升，32.5毫莫耳)。攪拌1小時之後，添加水(20毫升)，並將所得到的溶液裝到100毫升SLE匣管中。用DCM(500毫升)溶離，接著在真空下濃縮成含DMSO的殘留物。將殘留物在<0.5毫米汞柱下貯存24小時以除去大部分DMSO，然後在矽膠之瞬間管柱上純化(20% EOAc-75% EtOAc在庚烷中)以產生成白色粉末的化合物1b。
實例2 6-[2-(2-胺基-3H-咪唑-4-基)-乙胺基]-3-(4-氟-苄基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd54)
A. N{2-[2-(4-溴-苯基偶氮)-3H-咪唑-4-基]-乙基}-乙醯胺(Cpd2d)。將亞硝酸(2.3公克，0.033莫耳)溶於32毫升水的溶液冷卻至0℃，並且逐漸添加到經攪拌之冰冷的式1a化合物(5.4公克，0.031莫耳)溶於160毫升2.3N鹽酸的溶液中。將重氮鹽(2b)溶液貯存在大約0℃經40分鐘，然後逐漸添加到經攪拌之冰冷的5.0公克(0.032莫耳)化合物2c)溶於320毫升0.2M碳酸鈉的溶液中。將混合物在冰溫攪拌2小時，然後將pH用3N NaOH(aq)調整至大約10。將所得到的黃橙色沉澱物收集起來並予乾燥。將粗產物溶在最少體積之20%甲醇/氯仿溶液施加到已先用50%EtOAc/己烷平衡之瞬間等級的矽膠管柱上。以梯度的、增至20%甲醇/EtOAc的方式對管柱進行溶離。將粗製的混合物淳化以產生具有用以緊接步驟之充分純度的化合物2d。
B. N-[2-(2-胺基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-乙醯胺(Cpd2e)。對於以氮氣除氣/掩蓋之化合物2d(3.2公克/0.0096莫耳)溶於130毫升無水酒精的懸浮液添加氧化鉑(0.32公克，0.0014莫耳)。將所產生的糊狀物以催化性氫化作用在常溫氫氣之初壓為55psi(Parr振盪器)下處理。在整個還原過程中保持氫氣壓＞45psi。在將反應混合物振盪23小時之後，用過濾法經矽藻土將催化劑移除並將所得到的溶液濃縮。把化合物2e和對-溴苯胺之殘留物的混合物不經進一步純化即用於緊接的步驟。
C. 5-(2-胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基胺(Cpd2f)。將化合物2e(0.5公克)溶於10毫升6N鹽酸的溶液加熱到100℃經16小時。將溶劑在真空中移除並將所得到的殘留物貯存在＜1毫米汞柱下經24小時。將所產生之2f與對-溴苯胺的混合物不經進一步純化即使用。
D.6-[2-(2-胺基-3H-咪唑-4-基)-乙基胺基]-3-(4-氟-苄基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd54)。對化合物2f(0.050公克，0.12毫莫耳)溶於乙醇(0.75毫升)的溶液添加化合物1b(72毫克，0.36毫莫耳)和DIEA(0.084毫升，0.48毫莫耳)。將混合物在95℃加熱17小時、濃縮、並將所得到的殘留物用逆相液體色層分析術純化，其中使用90:10(水:乙腈，含0.1%TFA)到90:10(水:乙腈，含0.1%TFA)的梯度以產生標題化合物54。C23 H22 F4 N7 O3 之m/z的HRMS計算值520.1720(M+H)，發現值：520.1744。
本發明的其他化合物可由熟習本技藝者藉由改變所使用的起始原料、試劑和條件來製備。利用實例2的一般程序製備出以下化合物：
實例3 6-[2-(2-胺基-4H-喹唑啉-3-基)-乙基胺基]-3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd12)
A.((4-氟苄基)胺基)羰基)胺基甲醯亞胺硫代羧酸甲酯(Cpd 3a)。將硫酸S-甲基異硫脲(10.0公克，35.9毫莫耳)溶解在8:2:1MeOH/H2 O/THF中並將混合物用3N NaOH(12毫升，35.9毫莫耳)處理。然後將溶液冷卻到0℃並且滴加異氰酸4-氟苄酯(5.43公克，35.9毫莫耳)經過30分鐘。將混合物攪拌至隔夜並且逐漸使其回到室溫。然後將混合物用飽和的NH4 Cl水溶液沖洗並且用二氯甲烷萃取。將合併的有機相用Na2 SO4 乾燥、過濾並且減壓濃縮。將所得到的殘留物在一支Isco瞬間管柱(20%EtOAc-100%EtOAc在庚烷中)上進行純化以產生呈白色粉末的化合物3a(4.1公克)。
B. 5-(甲硫基)-3,7-二酮基-1-(4-氟苄基)-2-氧代-4,6,8-三氮壬-4-烯-9-酸甲酯(Cpd 3b)。將化合物3a(4.1公克，17.0毫莫耳)溶於二氯甲烷的溶液用三乙胺(3.08毫升，22.1毫莫耳)處理並將混合物冷卻到-10℃。經由一個滴加漏斗滴加氯甲酸甲酯(2.62毫升，34.0毫莫耳)經過15分鐘，並且使反應攪拌4小時並使其逐漸回溫至室溫。然後將溶液用飽和的NH4 Cl水溶液沖洗並且用二氯甲烷進行萃取。將合併的有機相用Na2 SO4 乾燥、過濾並予濃縮。使所得到的殘留物在一支Isco管柱(5%MeOH)上純化以產生呈白色固體的化合物3b(3.63公克)。
C. 3-(4-氟-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd 3c)。將化合物3b(3.63公克，12.1毫莫耳)溶解在MeOH(100毫升)中並且將溶液用NaOMe溶於MeOH(4.6M，2.90毫升，13.3毫莫耳)處理並將反應在室溫攪拌1小時。當添加NaOMe時形成白色的沉澱物。將反應混合物用1N HCl(50毫升)稀釋並且過濾收集所得到的殘留物。將固體在160℃以二甲苯減壓乾燥產生呈其鹽酸鹽的化合物3c(3.6公克)。
D. 3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫烷基-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd 3d)。將化合物3c(500毫克，1.65毫莫耳)溶解在THF中並且用4-甲氧基苯甲醇(227毫克，1.65毫莫耳)、三苯膦(866毫克，3.30毫莫耳)和疊氮二羧酸二異丙酯(334毫克，1.65毫莫耳)處理。容許反應在室溫下攪拌至隔夜。經由HPLC監測反應之後，使溶液在水和乙酸乙酯之間作分佈。把合併的有機層用無水硫酸鹽乾燥、過濾並予還原。經由Isco瞬間管柱(20%乙酸乙酯-100%乙酸乙酯在庚烷，40分鐘)純化粗製混合物以產生呈白色固體的化合物3d。
1 HNMR(DMSO,d6 ).δ3.29(s,3H)，3.74(s,3H)，4.39(s,2H)，5.03(s,2H)，6.89-6.92(d,2H,J=8.62)，7.12-7.36(m,4H)，7.38-7.41(m,2H)。
E. 4-[3-(3,4-二氯-苄基)-6-甲基硫烷基-2,4-二酮基-3,4-二氫-2H-[1,3,5]三嗪-1-基甲基]-苯甲醯胺(另一合成CPd 3d的途徑)。將化合物3c(二氯苄基)(200毫克，0.56毫莫耳)溶解在MeCN中並且用二異丙基乙胺(0.196毫升，1.13毫莫耳)和4-氯甲基苄基氯(96毫克，0.56毫莫耳)處理。將反應混合物加熱到80℃並使其攪拌至隔夜。用飽和的NH4 Cl水溶液沖洗反應混合物並且用乙酸乙酯進行萃取。用Na2 SO4 使合併的有機萃取物乾燥，過濾並且濃縮。用Isco瞬間管柱(20%-100%乙酸乙酯在庚烷，40分鐘)純化所得到的粗製混合物以產生呈白色粉末的化合物3d。
F. 6-(2-胺基-乙胺基)-3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd 3e)。將化合物3d(390毫克，1.01毫莫耳)溶於甲苯(8毫升)的溶液用乙二胺(302毫克，5.03毫莫耳)處理。將反應加熱到90℃並使其攪拌至隔夜。然後使混合物在水和乙酸乙酯之間作分佈。用Na2 SO4 使合併的有機萃取物乾燥，過濾並且還原產生呈粗製混合物的化合物3e。在緊接的步驟中使用粗製化合物而不經另外純化。
G. 3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-[2-(2-硝基-苄胺基)-乙胺基]-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd 3f)。對含有化合物3e(0.050公克，0.13毫莫耳)在DCE(0.5毫升)的反應瓶添加2-硝基苯甲醛(0.022公克，0.14毫莫耳)。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加Na(OAc)3 BH(0.055公克，0.26毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。緊接著用MeOH(0.1毫升)/異丙醇(0.5毫升)使反應停止、濃縮成殘留物、並且貯存在<1毫米汞柱經15分鐘。使用所得到之含有化合物3f的殘留物和大約30%二烷基化的副產物在以下步驟中而不經過進一步純化。C27 H28 FN6 O5 之m/z的HRMS計算值535.2105(M+H)，發現值：535.2123。
H. 6-[2-(2-胺基-4H-喹唑啉-3-基)-乙胺基]-3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd ??)。將異丙醇(0.5毫升)、乙酸(0.1毫升，1.7毫莫耳)和Zn(0.051公克，0.78毫莫耳)添加到以上化合物3f的殘留物中。使糊狀反應物加熱並在50℃攪拌20分鐘。冷卻至rt之後，用50%NaOH水溶液(0.05毫升)使反應混合物停止反應，攪拌5分鐘，並裝載到1公克矽膠SPE匣管中。5分鐘之後用94%CH2 Cl2 /5%MeOH/1%Et3 N(13毫升)的溶液溶離有機物。將所得到的溶液濃縮並且貯存在<1毫米汞柱下經18小時。將所得到的殘留物直接用於以下步驟而不經進一步純化。C27 H30 FN6 O3 之m/Z的HRMS計算值：505.2363(M+H)，發現值：505.2374。
將以上的殘留物溶解在EtOH(0.5毫升)、CH2 Cl2 (0.1毫升)中，並且添加溴化氰(0.065毫升，0.195毫莫耳，3M在CH2 Cl2 中)。將所得到的溶液在室溫下攪拌6.5小時。用50%NaOH(0.05毫升)使反應混合物停止反應，攪拌5分鐘，並且裝載到1公克矽膠SPE匣管上。五分鐘之後將該有機物用94% CH2 Cl2 /5%MeOH/1%Et3 N(13毫升)溶離，將所得到的溶液濃縮並且CH2 Cl2 (0.1毫升)中。用製備用的逆相HPLC純化所得到的殘留物以產生標題化合物12。
1 H NMR(CDCl3 )δ3.45-3.82(4H,m)，3.68(3H,s)，4.41(2H,s)，4.88(2H,s)，5.05(2H,s)，6.71-6.52(12H,m)，7.62(1H,bs),8.39(2H,bs)。
C28 H29 FN7 O3 之m/z的HRMS計算值530.2316(M+H)，發現值：530.2316。
本發明的其他化合物可由熟習本技藝者藉著改變所使用的起始原料、試劑和條件來製備。利用實例3的一般方法製備以下化合物：
實例4 6-[2-(2-胺基-6-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙胺基1-3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2，4-二酮(Cpd3)
A.3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-[2-(5-甲基-2-硝基-苯胺基)-乙胺基]-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd4a)。 對含有化合物3e(0.025公克，0063莫耳)在DMF(0.3毫升)中的反應瓶添加2-氟-4-甲基-硝基苯(0.011公克，0.069毫莫耳)。將反應密封起來並將混合物加熱到60oC並且攪拌17小時。使混合物冷卻至rt並且不經過進一步純化即使用於以下的步驟中。C27 H28 FN6 O5 之m/z的HRMS計算值535.2105(M+H)，發現值：535.2117。
B.6-[2-(胺基-6-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙胺基]-3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd 3)。對粗製化合物4a的溶液添加異丙醇(0.3毫升)、乙酸(0.050毫升，0.85毫莫耳)，和Zn(0.026公克，0.39毫莫耳)。將糊狀反應物在65℃加熱並攪拌30分鐘。冷卻至rt之後，用50%NaOH(0.05毫升)使反應停止，攪拌5分鐘，並且裝載到1公克矽膠的SPE匣管上。5分鐘之後將有機物用94%CH2 Cl2 /5%MeOH/1%Et3 N(13毫升)溶離。將所得到的溶液濃縮並且貯存在<1毫米汞柱下經18小時。將所得到的殘留物不經進一步純化即用在接下的步驟中。C27 H30 FN6 O3 之m/z的HRMS計算值505.2363(M＋H)，發現值：505.2360。
將以上的殘留物溶解在EtOH(0.5毫升)中並且添加溴化氰(0.035毫升，0.095毫莫耳，3M在CH2 Cl2 中)。將所得到的溶液在室溫下攪拌6.5小時。用50%NaOH(0.05毫升)使反應停止，攪拌5分鐘，並且裝載到1公克矽膠的SPE匣管上。5分鐘之後將有機物用94%CH2 Cl2 /5%MeOH/1%Et3 N(13毫升)溶離。將所得到的溶液濃縮並且貯存在<1毫米汞柱下經18小時。將所得到的殘留物用製備用的逆相HPLC純化以產生標題化合物3。1 H NMR(CDCl3 )δ2.32(3H,s)，3.36(3H,s)，3.67-3.81(2H,m)，4.13-4.28(2H,m)，4.87(2H,s)，5.00(2H,s)，6.70(2H,J=8.72和3.16Hz)，7.71(1H,bs)，8.73(2H,bs)。C28 H29 FN7 O3 之m/z的HRMS計算值530.2316(M＋H)，發現值：530.2316。
本發明的其他化合物可由熟習本技藝者藉著改變所使用的起始原料、試劑和條件來製備。利用實例4的一般方法製備以下化合物：
實例5 6-[2-(2-胺基-咪唑-1-基)-乙胺基1-3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,3,51三嗪-2,4-二酮(Cpd2)
A.[2-(2-胺基-咪唑-1-基)-乙基]-胺基甲酸三級丁酯(Cpd 5b)。對含有2-胺基咪唑硫酸鹽5a(1公克，3.8毫莫耳)在DMF(20毫升)中的反應瓶以小部份的方式添加氫化鈉(0.65公克，16.3毫莫耳)並且攪拌。在添加期間利用冰浴將溫度保持在低於30℃。在25～30℃攪拌30分鐘之後，將溶液冷卻到0℃，並且添加(2-溴-乙基)-胺基甲酸三級丁酯(1.7公克，7.6毫莫耳)溶於DMF(1毫升)的溶液。攪拌1分鐘之後將冷卻浴移開並將溶液攪拌至rt經16小時。用水(10毫升)小心的使反應停止，用EtOAc萃取(4×10毫升)，用硫酸鈉乾燥、過濾、並且濃縮成殘留物。將殘留物貯存在<0.5毫米汞柱經24小時以除去殘留的DMF，然後用一般相色層分析術以產生呈褐色玻璃狀的化合物5b(0.29公克)。C10 H19 N4 O2 之m/z的HRMS計算值227.1508(M+H)，發現值：227.1518。
B.1-(2-胺基-乙基)-1H-咪唑-2-基胺×TFA(Cpd 5c)。對rt下含有5b(0.059公克，0.26毫莫耳)在DCM(2毫升)中的反應瓶添加TFA(2毫升)。將所得到的溶液在rt下攪拌1小時然後濃縮成殘留物，在<0.5毫米汞柱下貯存1小時，並且不經進一步純化即直接使用。
C.6-[2-(2-胺基-3H-咪唑-4-基)-乙胺基]-3-(4-氟-苄基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd 2)。對化合物3d(0.050公克，0.13毫莫耳)溶於乙醇(0.75毫升)的添加粗製的5c(0.26毫莫耳)和DIEA(0.068毫升，0.39毫莫耳)。將反應物在95℃加熱17小時、濃縮、並將所得到的殘留物用逆相液體層析術純化，利用90:10(水：乙腈，含0.1%TFA)到90:10(水：乙腈，含0.1%TFA)以產生標題化合物2。1 H NMR(CDCl3 )6,3.60-3.71(2H,m)，3.74(3H,s)，3.88-3.97(2H,m)，4.97(2H,s)，5.07(2H,s)，6.03(1H,s)，6.31(1H,s)，6.79(2H,d,J=8.77Hz)，6.96(2H,at,J=8.74Hz)，7.15(2H,d,J=8.18Hz)，7.37(1H,d,J=7.37Hz)，7.39(1H,d,J=8.23Hz)，7.81(2H,bs)，12.67(1H,bs)。C23 H25 FN7 O3 之m/z的HRMS計算值466.2003(M+H)，發現值：466.2008。
本發明的其他化合物可由熟習本技藝者藉著改變所使用的起始原料、試劑和條件來製備。利用實例5的一般方法製備以下化合物：
實例6 6-[2-(1H-苯并咪唑-2-基胺基)-乙胺基]-3-(3,4-二氯-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮(Cpd1)
A.對於懸浮在甲醇(50毫升)中的化合物6a(5公克，25.5毫莫耳)添加碘甲烷(4.8毫升，0.076毫莫耳)並且將反應加熱到50°C經15分鐘。將反應濃縮至殘留物以產生化合物6b。化合物6b被使用於下一反應而未經進一步純化。
B.對於溶解在無水THF(50毫升)中的化合物6b(25.5毫莫耳)添加碳酸銫(25公克，76毫莫耳)並將反應冷卻至-78°C，。將氯羰基-異氰酸鹽(2.2毫升)溶於10毫升THF的溶液添加到化合物6b並將反應攪拌3小時至rt，在其時添加異氰醯基甲酸苯酯(2毫升)。持續攪拌2小時。將殘留物溶解在DMSO(50毫升)中並且添加3,4-二氯苄基溴(7.3公克，31毫莫耳)至該反應。攪拌30分鐘之後，將水(50毫升)添加到反應混合物並且用4×50毫升乙醚對水液相進行萃取。使合併的醚萃取物乾燥、過濾並且減壓濃縮。用一般相的管柱層析術(10-75%EtOAc在庚烷中)對所得到的殘留物進行純化以溶離出化合物6c。
C.對於在微波容器中之化合物6c(0.5公克，1,1毫莫耳)溶於甲苯(4毫升)之溶液添加乙二胺(382微升，5.7毫莫耳)並將混合物在160℃加熱10分鐘。在其時添加二甲苯(10毫升)並將混合物濃縮且在減壓下貯存大約16小時。將化合物6d用於緊接的反應而不需進一步純化。
D.對於在微波容器中之溶於乙醇的化合物6d(0.050公克，0.11毫莫耳)添加化合物6e(0.017毫克，0.11毫莫耳)和Et3 N(25微升，0.14毫莫耳)並且將混合物在180℃加熱25分鐘。在其時將混合物濃縮，並且將所產生的殘留物用逆相液態層析術純化，使用90:10(水：乙腈，含有0.1%TFA)至90:10(水：乙腈，含有0.1%TFA)的梯度以產生標題化合物1。C27 H26 Cl2 N7 O3 之計算值=566.15；發現值=566.16。
實例7 3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-[2-(2-甲基胺基-苯并咪唑-1-基)-乙胺基]-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮和6-[2-(2-二甲基胺基-茉并咪唑-1-基)-乙胺基1-3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,3,5]三嗪-2,4-二酮
對於溶在DCM(5毫升)中的化合物3之三鹽酸鹽(0.028公克，0.045毫莫耳)添加碘甲烷(3.1微升，0.05毫莫耳)和DIEA(30微升，0.27毫莫耳)，並使反應在rt攪拌。4小時之後添加另外的10微升DIEA，並且持續在rt攪拌。大約12小時之後，添加另外的3.1微升碘甲烷和10微升DIEA。最後，添加10微升碘甲烷和20微升DIEA以使反應完全。經過六天之後，總共添加了42.4微升的碘甲烷和95微升的DIEA。將反應濃縮並且用逆相液體層析術純化以產生成混合物之60%的單甲基化產物和40%的二甲基化產物。
實例8
A.根據實例4，步驟A和B說明的方法製備化合物8c，用化合物8a取代化合物3e，並且在步驟A中用2-氟-硝基苯取代2-氟-4-甲基-硝基苯。在步驟B中，用化合物8b取代化合物4a。
B.對化合物8c添加1:1之TFA和二氯甲烷的混合物，並且將混合物在rt攪拌24小時。在此時將混合物用水和飽和的碳酸氫鈉水溶液連續沖洗，並且將有機相濃縮成化合物8d的殘留物，其被用在緊接的步驟中而未經進一步純化。
實例9 1,3-雙-(4-甲氧基-苄基)-2,6-二酮基-1,2,3,6-四氫-嘧啶-4-羧酸[2-(2-胺基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-醯胺(Cpd13)
A.在rt對溶於THF(50毫升)的化合物9a(1.00公克，4.7毫莫耳)添加三苯膦(5.0公克)和甲氧基苯甲醇(2.00公克，14.1毫莫耳)。對該化合物以一次整部分的方式添加DIAD(3.80公克)並將反應在rt攪拌至隔夜。然後將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取、乾燥、過濾、並且減壓濃縮成殘留物。用一般相的層析術(庚烷：EtOAc，9:1至3:1)純化該殘留物以產生化合物9b。
B.將化合物9b溶於MeQH/H2 O(60毫升，5:1)並將氫氧化鋰的單水合物(0.5公克)添加到該混合物中。將反應在rt攪拌48小時。然後將混合物濃縮並且用逆相液體層析術純化以產生化合物9c。
C.將化合物9c(0.075公克)溶解在DCM(3毫升)和一滴DMF中。對該混合物添加草醯氯並且將反應在rt攪拌2小時以產生化合物9d，使用9d而不經進一步純化。
D.對於溶解在二氯甲烷和DIEA的化合物9d之反應混合物添加胺8d(1.2當量)。完成時將反應用水稀釋並且用DCM萃取。將合併的有機萃取物以Na2 SO4 乾燥、過濾、並且減壓濃縮以產生化合物13。
使用流程圖和特定實例中說明的方法及其修飾以符合的方法，製備出表1中的化合物1到87。
生物實例 生物實例1 激動素原1的表現、分離和純化
使重組之N端具有FLAG標籤的人類激動素原1(序列-MRGATRVSIMLLLVTVSDCDYKDDDDKAVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF)在穩定轉移感染的HEK293細胞中表現。
使HEK293細胞培養到100%匯聚在DMEM選擇性高葡萄糖培養基中(Invitrogen公司出品，位於加州的Carlsbad市)，其中含有10%FBS，20mM HEPES，丙酮酸鈉、盤尼西林和鏈酶素(每一者含50微克/毫升)，和G418(400毫克/公升)。使用於培養HEK293的DMEM培養基每隔天就用新鮮的培養基換新而經過兩週期間。將含有PK1肽的培養基收集起來，在500毫升0.2微米孔徑大小的濾器中過濾(康寧有限公司，位於紐約康寧市)。在4℃把濾液貯存在濾液瓶中。含PK-1肽培養基係藉由重力使培養基流經M2瓊脂糖管柱的方式來純化(Sigma化學公司，位在密蘇里州的聖路易市)。在使培養基流經之後，用殺菌過的1×PBS(pH7.4)沖洗瓊脂糖管柱直到用OD280nm不再測得到蛋白質。然後用0.1M甘胺酸-HCl溶液在pH2.8對管柱進行溶離。將溶離出來的物質藉由收集到含有1M Tris pH8的試管中使其立即中和。藉由OD280鑑認尖峰的部分收集物並將其匯集。使匯集的部分收集物以腸激酶切斷Flag抗原決定部位4單位/毫升，在室溫下至隔夜。將腸激酶移除掉，並將樣品小部分貯存在-80℃。
以上純化之激動素原1的質譜分析結果
用Maldi TOF-MS和LC-電噴霧-質譜分析法分析樣品。
希望得到的蛋白質序列：
AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF
計算之平均分子量=9667.4
MALDI-TOF分析：
樣品製備
根據Millipore公司2002年出版的逆相Zip Tip使用者手冊利用C4 Zip Tip去除蛋白質樣品溶液(10微升)的鹽份。
質譜分析法
使用Micromass TOF spec E質譜儀測定分子量。MassLynx軟體3.4被用於系統控制和數據取得。在質量範圍0-80,000Da獲得MALDI正離子質譜。將MS粗數據之基底減除並且利用Masslynx軟體使其變得平滑並將之與參考標準所得到的質量比較。
利用Agilent影像強化處理(deconvolution)軟體溶離成份的質量。
該質譜數據顯示所希望之蛋白質(分子量=9667)以及根據質譜反應以大約相同量存在之另一種測量之分子量為9172相關成分的存在。此種質量在測量誤差範圍內與缺少以下指出的最後四個C端殘基之可能的截斷產物相符。
被提出之另外的蛋白質成分序列
ABITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMKLK
計算之平均分子量=9178.8
沒有其他相關的蛋白質成分被測到。所有測量的質量精確度大約為0.1%。
生物實例2 功能檢驗
在螢光分析影像處理碟型讀取機(FLIPR)上篩檢PK1拮抗劑的方法
在進行檢驗前的24小時，在細胞培養基中(含有高葡萄糖和左旋-麩胺醯胺、10%FBS、1%Pen/鏈黴素、1%丙酮酸鈉、20mM HEPES、Zeocin 200毫克/公升)，將100微升1.3*106 /毫升HEK 293 GPR73(激動素原1受體)表現細胞置於96孔的聚-d-離胺酸包覆的平盤(Costar出品)上，並且在37℃和5%CO2 下進行培育。在檢驗進行的當天，將培養基移除並且將預先經200毫升檢驗緩衝液[HBSS含有Ca2+ 和Mg2+ 但不含酚紅，20mM HEPES，0.1%BSA，10毫升丙磺舒(probenecid)(710毫克丙磺舒在5毫升1N NaOH中，然後對其添加5毫升含有20mM HEPES的HBSS)]再懸浮的200微升5×加鈣染劑(Molecular Devices)添加到96孔盤的每一孔中。將盤子培育在37℃和5%CO2 下於黑暗中經30分鐘。將盤子移開在黑暗中使其達到RT經15分鐘。然後在FLIPR上進行檢驗。簡言之，讀取基底線1分鐘，添加化合物(25毫升)和培育4分鐘、15秒，添加PK1配體製備物(25微升)以求達到先前測定之EC50 的最終濃度並且計數螢光1分鐘、45秒。基底線經說明為僅添加緩衝液至細胞時之相對螢光讀取量。將基底線從所有孔加以扣除。對照組的百分率計算如下：
(減除基底線的每孔數值除以減除基底線之最大值)*100。抑制百分率為100減掉對照組數值之百分率。
IC50 定義為使本檢驗中所使用的PK1製備物濃度產生之最大信號被抑制50%所需之某一化合物的用量。IC50 數值是利用GraphPad Prism計算出來的。
表2包括從實例2中說明的PK1功能檢驗所產生的數據。
生物數據
生物實例3 PK1對於哺乳動物體內之分泌與腸黏膜離子運輸的影響
方法學 ：把從靠近迴盲腸交接處2公分的點開始延伸接近10公分的迴腸片段新鮮的切下，放入Krebs-Ringer碳酸氫鹽(KPB)溶液中，並且當塑膠棒溫和地插入該完整片段時將其內容物清空。用剉刀的刀鋒背面沿整個腸繫膜邊緣對迴腸片段刮劃，並且將完整的肌肉層包括腸肌叢小心的用平頭的鑷子移除。從剩下之剝除肌肉的、黏膜-黏膜下層組織製備出長度1.5公分之三個長方形的組織片並且小心切割以避開派伊爾結(Peyer’s patches)。將每張含有完整黏膜下層神經節的組織片釘在介於一個壓克力裱裝匣的兩半間之長方形平面上(暴露之黏膜的總橫截面積=0.50平方公分)，將該匣子插在經改良之Ussing型流動箱(生理學儀器公司出品，位於加州的聖地牙哥市)的組織浴洗容器內。
將每一組織的頂端(亦即黏膜)和底面(亦即漿膜層)表面用保持在36℃之6毫升充氧的KRB溶液浴洗。一旦裱裝，就使組織在電場刺激之前平衡0.5-1小時並且添加促分泌藥物或藥品。該KRB溶液包含(以mM為單位)120NaCl，6KCl，1.2MgCl2 ，1.2NaH2 PO4 ，14.4NaHCO3 ，2.5CaCl2 ，和11.5葡萄糖或11.5甘露糖醇。將KRB溶液連續用95%O2 ：5%CO2 充氣並且保持在pH7.3。將每個箱子裝配上一對飽和的KCl-瓊脂鹽橋以測量穿過組織的透壁電壓差(PD)，並且將一對連接到自動化鉗位電壓裝置(VCC MC6型，或VCCMC8型，生理學儀器公司出品，位於加州的聖地牙哥市)的Ag-AgCl瓊脂電極，該裝置能補償介於PD-感測鹽橋之間的溶液阻抗並且補償從穿過被鉗位在0mV的組織透壁電壓差(PD)所偵測到的偏差。組織傳導性(G)係藉由測定用脈衝發生器產生的兩極脈衝改變PD 1mV所需的電流。對短路電流(Isc以μA表示)作連續測量，其為活動離子之淨運輸指標，對其作連續測量。對組織傳導性(Gt以mS表示)作連續測量，其為屏障功能對於離子被動流動的指標。
取得每一組織之短路電流(Isc)和G的基底線記錄並且在實驗方法起開始前另外記錄15分鐘。用電腦化數據取得系統(PowerLab 8SP，ADinstruments公司，科羅拉多泉市，CO出品)連續測量和記錄Isc受刺激的變化。Isc中神經產生的變化係藉由施用電場刺激(80V,0.5ms,10Hz,5s)所獲得的，該刺激係從鋁箔電極連接的電刺激器(S-48，Grass Telefactor，Astro-Med公司出品，位於West Warwick市，RI)輸出，該電極以直接接觸每一組織相反極的黏膜表面之方式置放。例行的將藥理學用劑和促分泌劑添加到基側膜一側的容器中。協同促進劑和促分泌劑對於Isc的影響在基側層添加之後連續被記錄。從累積的逐步添加預先測定好增加量的協同促進劑或促分泌劑建立濃度-反應曲線，該協同促進劑或促分泌劑是在對於先前較低濃度之尖峰Isc反應或靠近該尖峰Isc反應時添加。分泌拮抗劑或抑制劑的效果是在10-20分鐘的暴露期間進行評估的，接著以特定協同促進劑或促分泌劑對抗之。
統計學分析。所有的數值均以平均值+SE報告。用Ussing flux型箱子獲得的電生理學數據經過組織表面積校正，並且表示成每平方公分。離子運輸之受刺激變化經測定為刺激之前的基底線值和由某種刺激或促分泌劑所造成的最大反應之間的絕對差值。PK1對上皮分泌的刺激作用之EC50 估算值是從七個點的累積濃度-反應試驗利用PRISM(GraphPad軟體公司出品)中電腦計算之曲線擬合功能測定的。利用一個不成對雙尾學生用t-試驗測定任何兩組一例如對照組和實驗組的組織之間的統計學顯著性。用與事後歸因(post hoc)之Neuman-Keuls多重比較試驗相連接的ANOVA測定多群之間的顯著差異。P<0.05被認為具統計學上之顯著性。
結果之摘要 ：
基側Isc是35.2±2.4μA/cm2 且組織傳導性(G)為33.7±0.9mS/cm2 (n=得自34隻大鼠的79片組織)。在單劑添加PK1至Krebs溶液洗浴基側膜組織表面之後，Isc逐漸在2-4分鐘內增加到尖峰值然後在10-15分鐘內回降到基底線。PK1造成的Isc增加是與濃度相依的，從累積濃度-反應研究測得的EC50 大約是8.2nM(請參考圖2)。PK1造成的反應之最大反應發生在100nM；100nM PK1造成Isc從基底線增加28.7±2.9μA/cm2 (n=得自29隻大鼠的42片組織)且10nM PK1造成Isc從基底線增加13.5±2μA/cm2 (n=得自22隻大鼠的33組織)。10nM和100nM的濃度被用於所有緊接的研究中。在吾人的研究中PK1對G並沒有顯著的影響。PK1的促分泌效應並未在神經傳導毒素Tetrodoxin(TTX)存在時，或黏膜腸細胞上的蕈毒鹼受體被抗促膽鹼藥物阻滯時被阻斷，這指出其作用並非與組織中的腸神經活性相依。PK1造成的Isc增加需要內在的PK1受體存在，因為添加到得自PK1受體被破壞之小鼠迴腸黏膜組織的外來PK1肽與野生型同類物相比無法產生顯著的Isc變化。
生物實例4 小分子PK1受體拮抗劑有效於抑制PK1和霍亂毒素刺激引起之大鼠迴腸內的腸分泌
方法學 ：在這些研究中所使用之Ussing-型離子流動箱的基本方法學和以上詳細說明者相同但對實驗方法做以下修飾。在30-45分鐘的平衡期間之後，將基底線穩定的組織用一連串電場刺激處理(EFS；80V，0.5ms，10Hz，5s)，該刺激係由一個電矩形脈衝刺激器從使組織相反兩極之鋁箔電極與被極化之經分離出端相連之接觸點施加。對於兩個連續EFS的反應被用在估計得自每一隻大鼠和大鼠之間個別組織的組織存活能力和反應之可比較性。組織的傳導性是以週期間隔測量的，其係對於應用歐姆定律之脈衝產生器施加1mV大小的兩極脈衝造成短暫短路電流反應之大小改變進行測量。吾人對於得自每隻大鼠的三到四片組織做研究。將得自某一動物的組織放在一組並且依此進行指派：一個僅接受運輸劑的對照組組織，接著以累積方式添加兩個連續劑量的PK1配體到該組織的基側表面；剩下之兩到三片得自同一動物的組織被指定接觸某一PK-1受體拮抗劑(例如，得自一隻大鼠的三到四片組織：對照組、拮抗劑1 、拮抗劑2 、和/或拮抗劑3 )。將試驗化合物添加到基側組織那一側的容器中，使最終濃度為1μM並且在用PK1肽對抗前容許15分鐘的培育期間。在此15分鐘暴露期間後，以累積方式添加10μM和100μM的PK1配體到每一組織以鑑認該試驗化合物的抑制作用。在本實驗的總結處，再添加EFS以估計組織存活能力和反應之穩定性。
對於霍亂毒素的研究而言，從每一大鼠身上取得成對的黏膜組織並且裝置在Ussing型的箱子內。在組織經過平衡之後，將基底線穩定和傳導性穩定的組織暴露於1微克/毫升霍亂毒素(每一對之其中一片組織)，該毒素與同時添加的DMSO運輸劑或本發明的化合物3一起添加到黏膜，到漿膜之最終濃度為10μM以啟動本實驗。從此時起，監測基底線Isc和記錄週期性獲取的組織傳導性達4小時。
結果之摘要 ：預先單獨用PK1拮抗劑處理的組織對於基底線Isc和組織傳導性(G)沒有可測量的效應。該結果指出抑制PK1在經分離的大鼠迴腸黏膜所造成Isc增加會在本發明之化合物3存在下成功的達到，化合物3係經功能性細胞為基礎的篩選檢驗(亦即使細胞內Ca2+ 移動)鑑認為PK1受體之推定拮抗劑。在使用此種化合物的試驗中，由兩種上升的累積性PK1濃度所造成的Isc反應受抑制的觀察顯示明顯戰勝的拮抗作用特徵(請參考圖3)。這些數據強烈指出選擇性使用這些小分子抑制劑將PK1受體功能阻斷來調節PK1在小腸上皮的促分泌效應可以達到良好的效果。化合物3對PK1受體的功能性阻斷經過試驗此化合物對抗無關之膽鹼促分泌劑卡巴膽鹼(carbachol)而得到確認。化合物3以上升累加方式用兩種不同濃度添加到Ussing型流動箱中每一組織漿膜一側的試驗中不能抑制卡巴膽鹼的促分泌效應(請參考圖4)。
為了研究挑選之小分子PK1受體拮抗劑的可能的抗分泌效應，吾人在Ussing型流動箱中建立了一個體外分泌性腹瀉的模型，使黏膜暴露於霍亂毒素。對黏膜施加霍亂毒素係模仿在動物和人體內此種造成疾病的物質的接觸途徑。用化合物3(10μM添加到漿膜上)預先處理經分離的大鼠迴腸黏膜，確實會顯著的抑制將1微克/毫升霍亂毒素添加到黏膜造成歷時之基底線Isc持續增加達大約50-60%(請參考圖5)。這些數據建議有效使用得自此種化學分類之PK1受體拮抗劑於具有顯著分泌性腹瀉成分的腸疾病狀態之潛力。
雖然先前的說明書內容以為達說明目所提供的實例教示了本發明的原理，但是吾人當瞭解本發明的實行涵蓋所有如以下申請專利範圍的範疇中出現之常見變更、修改和/或修飾，及其相等物項。
圖1顯示激動素原1配體製備物之混合物的MALDI-TOF分析。該混合物包括一條四個C端殘基被截斷的產物(MW=9172)，和一條完整長度之激動素原1配體(MW=9668)。
圖2顯示裝置在Ussing型離子流動箱中PK1露出之大鼠迴腸組織對PK1肽回應之短路電流(Isc)產生的累積濃度-反應曲線
圖3是一項圖示，其顯示本發明的化合物3會抑制PK1引發大鼠迴腸內之腸分泌受刺激，而不會抑制無關的促分泌劑之刺激作用。
圖4是一張圖示，其顯示本發明的化合物3會抑制霍亂毒素引發大鼠迴腸內之腸分泌受刺激，而不會抑制無關的促分泌劑之刺激作用。
圖5顯示本發明的式3化合物會抑制霍亂弧菌毒素誘發肌肉剝除的大鼠迴腸黏膜的基側Isc增大。

Claims (26)

  1. 一種式I的化合物： A1 是氫、C1-4 烷氧基、芳基、芳氧基、視需要與苯并基稠合的雜環基、或是需要與苯并基稠合的雜芳基；且 芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、和與苯并基稠合的雜環基，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要經一個選自以下群組的取代基取代：C1-6 烷基、羥基(C1-6 )烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、硝基、鹵基化的C1-6 烷基、鹵基化的C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、C1-6 烷胺基、二(C1-6 烷基)胺基、氰基、羥基、胺基羰基、C1-6 烷基胺基羰基、二(C1-6 烷基)胺基羰基、C1-6 烷氧基羰基胺基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷硫基羰基、甲醯基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基和二(C1-6 烷基)胺基磺醯基；且 其中芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、苯并基稠合 的雜環基之苯并基部份、以及苯并基稠合的雜芳基視需要尚經一個或兩個獨立選自以下群組的取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基和羥基；其條件是A1 是3,5-二-第三-丁基-苯基以外的基團；L1 是-(CH2 )r -、-CH2 C2-4 烯基-或-CH2 CH2 X(CH2 )s -，其中L1 視需要經一個到兩個獨立選自包含C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基和鹵基之群組的取代基取代；且r是1到5的整數；當A1 是C1-4 烷氧基時，r大於或等於4；s 是1到3的整數；X 是O或S；D 是P-A2 -；其中當A2 是苯基、視需要與苯并基稠合的雜環基、視需要與苯并基稠合的雜芳基、或C3-8 環烷基時，P是-(CH2 )1-2 -或-CH2 CH=CH-；或者當A2 是氫、C1-4 烷氧基、或C1-4 烷氧基羰基時，P是-(CH2 )3-6 -；並且其中P視需要經一個到兩個獨立選自包含C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基和鹵基之群組的取代基取代；A2 是氫；二氫苯并呋喃基；除未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基；C3-8 環烷基；或視需要在間位和對位經一個至三個獨立選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、 胺基、C1-6 烷胺基、二(C-6 烷基)胺基、氰基、羥基、硝基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷硫基羰基、胺基羰基、C1-6 烷胺基羰基、二(C1-6 烷基)胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基所組成群組之取代基取代之苯基；其中二氫苯并呋喃基、雜芳基和C3-8 環烷基視需要經一個到三個獨立選自以下群組的取代基取代：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、C1-6 烷胺基、二(C1-6 烷基)胺基、氰基、羥基、硝基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷硫基羰基、胺基羰基、C1-6 烷胺基羰基、二(C1-6 烷基)胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基；其條件是不超過兩個在A2 上的取代基是芳基(C1-6 )烷氧基、苯基或未經稠合的C3-6 環烷基氧基；當L1 和L2 均為-CH2 -且Q是式Q1 的取代基時，A1 和A2 兩者不為4-氟-苯基；W 是N或C(Rw )；其中Rw 是H或C1-2 烷基；L2 是選自經由其氮原子連接至式(I)含W之環的吡咯啶基或哌啶基，其中該吡咯啶基或哌啶基在碳原子上經-(CH2 )0-2 -取代；-NH-C5-7 環烷基-(CH2 )0-2 -；使得當C5-7 環烷基是環己基時，Q連接在相對於-NH-位置的2-或順-4-位 置；-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 ；和-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 ；所組成群組之二價基團；Rx 、Ry 和Rz 獨立為氫或C1-4 烷基；且條件是L2 在任何情形中長度不超過七個原子；當L2 是除-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 以外的基團時，Q選自由Q1 、Q2 、Q4 和Q6 組成的群組；Q 是 其中Q1 、Q2 、Q4 和Q6 的苯并基部份視需要經R1 取代；R1 是一到兩個獨立選自由氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、 羥基、鹵基、三氟甲基，和C1-4 烷基磺醯基所組成之群組的取代基；Ra 和Rb 獨立為氫、三氟甲基羰基、C1-4 烷基羰基，和甲基；其中雜環基係指具有5到10個成員的非芳香環，其中有1到4個成員是氮；或是一個具有5到10個成員的非芳香環，其中0個、1個或2個成員是氮，且高達兩個成員是氧或硫；其中，視需要該環包含0個、1個或2個不飽和鍵；且其中雜芳基係指五員或六員的芳香環，其中該環包含碳原子且具有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子成員；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物和醫藥上可接受的鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中A1 是苯基、2,3-二氫苯并呋喃其中與L1 的連接點位在苯并環、或1-甲基苯并三唑-5-基；其中苯基視需要經一個選自C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、氟、氯和C1-2 烷硫基所組成群組之取代基取代；並且其中苯基視需要經一個氟或氯取代基取代。
  3. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中A1 是4-乙基苯基、3,4-二氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲硫基-苯基、2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，或1-甲基-苯并三唑-5-基。
  4. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中L1 是視需要經一個選自甲基和烯丙基所組成之群組的取代基取代之-(CH2 )r -，其 條件是當A1 不為氫時，r是1至3。
  5. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中L1 是-CH2 -。
  6. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中P是-CH2 -。
  7. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中A2 是氫、除了未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基、二氫苯并呋喃基、或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷氧基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、氰基、羥基、硝基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基所組成群組的取代基取代的苯基；其中除了未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基和二氫苯并呋喃基視需要經一個到三個獨立選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷氧基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、氰基、羥基、硝基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基所組成群組的取代基取代；其條件為不超過兩個在A2 上的取代基是芳基(C1-6 )烷氧基、苯基或未經稠合的C3-6 環烷基氧基。
  8. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中A2 是呋喃基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、羥基、胺基、胺基羰基、C1-3 烷基羰基胺基和未經稠合的C3-6 環烷基氧基所組成群組的取代基取代的苯基，其中呋喃基、吡啶-3-基、和吡啶-4-基視需要經一個到三 個獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、羥基、胺基、胺基羰基、C1-3 烷基羰基胺基和未經稠合的C3-6 環烷基氧基所組成群組的取代基取代；其條件為不超過兩個在A2 上的取代基是未經稠合的C3-6 環烷基氧基。
  9. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中A2 是吡啶-3-基、吡啶-4-基、或視需要在間位和對位經一個到兩個獨立選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、胺基羰基、和甲基羰基胺基所組成群組的取代基取代的苯基；其中吡啶-3-基和吡啶-4-基視需要經一個到兩個獨立選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、胺基羰基、和甲基羰基胺基所組成群組的取代基取代。
  10. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中A2 是在對位經一個取代基取代的苯基，該取代基係選自由甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、羥基、和胺基羰基所組成的群組；或A2 是經甲氧基取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基。
  11. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中W是N或C(Rw )其中Rw 是H。
  12. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中W是N。
  13. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中L2 是一個選自-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 -和-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -所組成群組的二價基團；其中Rx 、Ry 和Rz 獨立為H或C1-4 烷基；且條件是L2 在任何情況下不超過七個原子的長度；使得當L2 是 -NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -以外的基團時，Q係選自由Q1 、Q2 、Q4 和Q6 所組成的群組。
  14. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中L2 是一個選自-NH-CH2 -CH2 -所組成群組的二價基團；其中Rx 、Ry 和Rz 每一者為H。
  15. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Q是 其中Ra 和Rb 每一者為氫。
  16. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R1 是一到兩個獨立選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基所組成群組的取代基。
  17. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R1 是選自氫、氟或氯的取代基。
  18. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Ra 和Rb 每一者為氫。
  19. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中A1 是苯基、與L1 的連接點位在苯并環之與苯并基稠合的雜環基，或與苯并基稠合的雜芳基；其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份，以及 與苯并基稠合的雜芳基之苯并基部分視需要經一個選自C1-4 烷基、羥基(C1-4 )烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯、鹵化的C1-4 烷基、鹵化的C1-4 烷氧基、C1-4 烷硫基、C1-4 烷氧基羰基、胺基、C1-4 烷基胺基、二(C1-4 烷基)胺基、氰基、羥基、胺基羰基、C1-4 烷基胺基羰基、二(C1-4 烷基)胺基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷基硫基羰基、甲醯基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-4 烷基胺基磺醯基、和二(C1-4 烷基)胺基磺醯基所組成群組之取代基取代；並且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部分，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要進一步經一個到兩個獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯和羥基所組成群組之取代基取代；條件是A1 不為3,5-二-第三丁基苯基；L1 是-(CH2 )r -，視需要經一個到三個獨立選自由C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基和鹵基所組成之群組的取代基取代；若A1 是氫，r大於或等於4；D 是P-A2 -；P 是-(CH2 )2 -或-CH2 CH=CH-；A2 是氫、除未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基、二氫苯并呋喃基、或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的 C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷氧基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、氰基、羥基、硝基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基所組成群組的取代基取代之苯基；其中除未經取代的吡啶-2-基以外的雜芳基和C3-8 環烷基視需要經一個到三個獨立選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-6 烷基、鹵化的C1-6 烷氧基、芳基(C1-6 )烷基、苯基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、胺基、氰基、羥基、硝基、胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基和未經稠合的C3-6 環烷基氧基所組成群組之取代基取代；條件是不超過兩個在A2 上的取代基是芳基(C1-6 )烷氧基、苯基或未經稠合的C3-6 環烷基氧基；W 是N或C(Rw )；其中Rw 是H；L2 是選自-C(=O)NH(CRy Rz )2-5 -和-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -所組成群組之二價基團；其中Rx 、Ry 和Rz 獨立為氫或C1-4 烷基；當L2 不為-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 ，Q選自Q1 、Q2 、Q4 和Q6 所組成的群組；且 L2 在任何情形中長度不超過七個原子；Q 是 R1 是一到兩個獨立選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基所組成群組的取代基；Ra 是氫、三氟甲基羰基、甲基羰基，或第三丁基羰基；且Rb 是氫；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物和醫藥上可接受的鹽。
  20. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中A1 是苯基、與L1 的連接點位在苯并環之與苯并基稠合的雜環基，或與苯并基稠合的雜芳基；其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部份，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要經一個選自C1-4 烷基、羥基(C1-4 )烷基、C1-4 烷氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4 烷硫基，和羥基所組成群組之取代基取代；且其中苯基、與苯并基稠合的雜環基之苯并基部分，以及與苯并基稠合的雜芳基視需要進一步經一個氟或氯取代基取代，L1 是-(CH2 )r -，視需要經一個到三個獨立選自C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基所組成之群組的取代基取代；當A1 不為氫，r是1到3；或當A1 為氫，r 大於或等於4；D 是P-A2 -；P 是-CH2 -；A2 是呋喃基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，或視需要在間位和對位經一個到三個獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、羥基、胺基、胺基羰基、C1-3 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基所組成群組之取代基取代之苯基；且其中呋喃基、吡啶-3-基和吡啶-4-基視需要經一個到三個獨立選自C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、鹵基、鹵化的C1-3 烷氧基、C1-3 烷硫基、羥基、胺基、胺基羰基、C1-3 烷基羰基胺基、和未經稠合的C3-6 環烷基氧基所組成群組的取代基取代；條件是不超過兩個在A2 上的取代基是未經稠合的C3-6 環烷基氧基；W 是N；L2 是選自-NH-CH(Rx )-(CRy Rz )1-5 -所組成群組之二價基團；其中Rx 、Ry 和Rz 獨立為氫或C1-4 烷基；且 L2 在任何情形中長度不超過七個原子；Q 是 其中Ra 和Rb 每一者均為氫；R1 是一到兩個獨立選自氫、甲基、甲氧基、氟、氯和三氟甲基所組成群組的取代基；且第二個取代基是氫、氟或氯；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物和醫藥上可接受的鹽。
  21. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中：A1 是苯基、與L1 的連接點位在苯并環上的2,3-二氫-苯并呋喃基，或1-甲基-苯并三唑-5-基；其中苯基視需要經一個選自C1-2 烷基、C1-2 烷氧基、氟、氯、和C1-2 烷硫基所組成群組的取代基取代；且其中苯基視需要尚經氟或氯取代基取代；L1 是-(CH2 )r -，視需要經一個選自甲基和烯丙基所組成群組的取代基取代，當A1 不為氫時，r是1到3；D 是P-A2 -；P 是-CH2 -；A2 是吡啶-3-基、吡啶-4-基，或視需要在間位和對位經一個到兩個獨立選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥 基、胺基羰基、和甲基羰基胺基所組成群組的取代基取代之苯基；其中吡啶-3-基和吡啶-4-基視需要經一個到兩個獨立選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、胺基羰基、和甲基羰基胺基所組成群組的取代基取代；W 是N；L2 是選自-NH-CH2 -CH2 -所組成群組的二價基團；其中Rx 、Ry 和Rz 每一者是氫；Q 是 其中Ra 和Rb 每一者均為氫；R1 是一個選自氫、氟或氯的取代基；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物和醫藥上可接受的鹽。
  22. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中L1 是CH2 且式(Ia)化合物係選自以下所組成之群組：一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是1H-苯并咪唑-2-基胺基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NHCH2 -，且Q是2-胺基-1H-咪唑-4-基； 一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-甲基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-甲磺醯基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氯-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4-氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲氧基-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是CH，L2 是-C(O)NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氯-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基； 一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-第三丁基羰基胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-甲胺基-苯并咪唑-1-基和2-二甲胺基-苯并咪唑-1-基的混合物；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-三氟甲基羰基胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-第三丁基羰基胺基-咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-氟苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且 Q是2-胺基-咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-甲基羰基胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是5-氟-2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4,6-二氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6,7-二氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且 Q是2-胺基-6-氯-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4-氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氟基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4,6-二氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6,7-二氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且 Q是2-胺基-6-氯-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4-氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氟-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-氯-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氯-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氯-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氟-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且 Q是2-胺基-7-氟-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-5-氯-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氯-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氯-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-氟-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-氟-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-三氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且 Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4-甲氧基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-6-羥基-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-7-甲氧基-4H-喹唑啉-3-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-氟-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-4H-喹唑啉-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是4-甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是4-甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲硫基-苯基，D是4-甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是4-甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是 -NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲硫基-苯基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是4-甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲硫基-苯基，D是4-甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且 Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是4-甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是4-甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲硫基-苯基，D是2,3-二氫苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，D是4-甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，D是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基，W是N， L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲硫基-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是1-甲基-1H-苯并三唑-5-基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-3H-咪唑-4-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是3,4-二氯-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-甲硫基-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；一種式(Ia)化合物，其中A1 是4-乙基-苯基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基，W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -， 且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；以及一種式(Ia)化合物，其中A1 是2,3-二氫-苯并呋喃-5-基，D是4-二氟甲氧基-苯基甲基、W是N，L2 是-NH(CH2 )2 -，且Q是2-胺基-苯并咪唑-1-基；及其鏡像異構物、非鏡像異構物和醫藥上可接受的鹽。
  23. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項的化合物或鹽與醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或稀釋劑混合。
  24. 根據申請專利範圍第23項的醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第22項的化合物或鹽或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或稀釋劑混合。
  25. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物、鏡像異構物、非鏡像異構物或醫藥上可接受之鹽用於製造供治療哺乳動物體內激動素原1或激動素原1受體調節的疾病或病狀之醫藥品的用途。
  26. 根據申請專利範圍第25項的用途，其中該疾病或病狀係選自消化道(GI)疾病、GERD、分泌性腹瀉、消化道和生殖器官癌與疼痛所組成之群組。
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