WO2011023722A1 - Neue chinoxlinon-hepcidin-antagonisten - Google Patents

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WO2011023722A1
WO2011023722A1 PCT/EP2010/062396 EP2010062396W WO2011023722A1 WO 2011023722 A1 WO2011023722 A1 WO 2011023722A1 EP 2010062396 W EP2010062396 W EP 2010062396W WO 2011023722 A1 WO2011023722 A1 WO 2011023722A1
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iron
mmol
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PCT/EP2010/062396
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Franz DÜRRENBERGER
Susanna Burckhardt
Peter Otto Geisser
Felix Funk
Wilm Buhr
Vincent Anthony Corden
Stephen Martin Courntey
Stefan Jaeger
Mark Slack
Christopher John Yarnold
Wei Tsung Yau
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Vifor (International) Ag
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Definitions

  • the invention relates to new hepcidin antagonists of the general formula (I), to pharmaceutical compositions comprising them and to their use for the treatment of iron metabolism disorders, in particular of anemias in connection with chronic inflammatory diseases (ACD) and anemia of inflammation (AI)). or iron deficiency symptoms and iron deficiency anemia,
  • ACD chronic inflammatory diseases
  • AI anemia of inflammation
  • Iron is an essential trace element for almost all living beings and is particularly relevant for growth and blood formation.
  • the iron balance balance is primarily regulated at the level of iron recovery from hemoglobin from aging erythrocytes and the duodenal absorption of dietary iron.
  • the released iron is taken up via the intestine in particular by specific transport systems (DMT-I, ferroportin, transferrin, transferrin receptors), transported into the bloodstream and passed on to the corresponding tissues and organs.
  • DMT-I specific transport systems
  • the element iron is in the human body, among other things, for oxygen transport, oxygen uptake, cell functions such as mitochondrial electron transport and ultimately for the entire energy metabolism of great importance,
  • the human body contains on average 4 to 5 g of iron, which is present in enzymes, in hemoglobin and myoglobin, as well as depot or reserve iron in the form of ferritin and hemosiderin. About half of this iron about 2 g is as urinary iron bound in the hemoglobin of the red blood cells. Since these erythrocytes have a limited lifespan (75-150 days), new ones have to be formed and eliminated (over 2 million, erythrocytes are regenerated per second). This high capacity for recharge is achieved by macrophages by phagocytic take up the aging erythrocytes, iysieren and thus be able to recycle the contained iron for the iron budget. Thus, the amount of iron required daily for erythropoiesis of about 25 mg is largely provided,
  • the daily iron requirement of an adult human being is between 0.5 and 1.5 mg per day, in infants and women in pregnancy the iron requirement is 2 to 5 mg per day.
  • the daily iron losses, z. B. by Absc Anlagenrung of skin TM and epithelial cells is relatively low, increased Elsenolde occur, for example, in the menstrual bleeding in women.
  • blood loss can significantly reduce the iron balance since about 1 mg of iron is lost per 2 ml of blood.
  • the normal daily Elsenlinger of about 1 mg is usually replaced in an adult, healthy people on the daily food intake again.
  • the iron balance is regulated by absorption, whereby the absorption rate of the iron present in the food amounts to between 6 and 1 2%, with Eisenmangei the absorption rate is up to 25%,
  • the resorption rate is regulated by the organism depending on the iron requirement and the iron storage size
  • the human organism contains both divalent and trivalent iron ions.
  • iron (III) compounds are dissolved in the stomach at sufficiently acidic pH and thus made available for absorption.
  • the absorption of iron takes place in the upper small intestine through mucosal cells not urinary iron for absorption z B, by Ferrireduktase (membranous, duodenal cytochrome b) in the intestinal cell membrane initially reduced to Fe 2 ', in order to then be transported by the transport protein DMTl (divalent metal transporter 1) into the intestinal cells, against Urinary iron unchanged via the cell membrane i n the enterocytes.
  • DMTl divalent metal transporter 1
  • the enterocytes Iron is either stored in ferritin as depot iron or bound to the blood through the transport protein ferroportin, bound to transferrin. In this process, hepcidin plays a central role, as it is the main regulator of iron uptake.
  • ferrous iron transported into the blood by the ferroportin becomes divalent iron oxidases (ceruioplasmin, Hephaestm) into trivalent iron, which is then transported by transfer to the relevant sites in the organism (see, for example, "Balancing acts molecular control of mammalian iron metabolism” MW Hentze, Ce // 117, 2004,285- 297)
  • Hepcidin is a Peptide Hormone Produced in the Liver
  • the predominant active form has 25 amino acids (see, for example, "Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation" T Ganz Blood 102, 2003, 783-8), although two forms shortened at the amino end, Hepc ⁇ d ⁇ n-22 and Hepc ⁇ d ⁇ n-20, were found Hepcidin acts on the iron uptake via the intestine, on the placenta and on the release of iron from the reticuloendotelial system In the body hepcidin from the so-called Pro-Hepcidm synthesized in the liver, whereby Pro-Hepc ⁇ d ⁇ n is encoded by the so-called HAMP gene If the organism is sufficiently supplied with iron and oxygen, then hepcidin is increasingly formed Hepcidin binds in the small intestine mucosa cells and in the macrophages of ferroportin, which usually iron is transported from the cell interior into the blood
  • Ferroportin is a 571 amino acid membrane transport protein that is produced and localized in the liver, spleen, kidney, heart, intestine and placenta. In particular, ferroportin is localized in the basolaleral membrane of intestinal epithelial cells this causes iron to be exported to the blood.
  • Ferroporfin iron is most likely transported as Fe 2 + binds hepcidin to ferroportin Ferroportin transported into the cell interior and degraded, whereby the iron release from the cells is then almost completely blocked If the ferroportin is inactivated via hepcidin and thus can not remove the stored iron in the mucosa cells, the iron is lost with the natural Zellabsc Anlagenrung through the chair
  • hepatic absorption of iron in the intestine is reduced by Isc1; serum iron content, on the other hand, is reduced in hepatocytes in the liver, releasing less hepcidin and thus inactivating less ferroportin, thereby transporting an increased amount of iron into the serum can
  • ferroportin is strongly localized in the reticuloendothelial system (RES), which also includes macrophages
  • Hepcidin plays an important role in disturbed metabolism of metabolism in the context of chronic inflammation, since interleukin 6 is increased in particular with such inflammations, which leads to an increase in the hepcidin level. As a result, hepcidin is increasingly bound to the macrophage ferroportin, thereby blocking it The iron release comes, which ultimately leads to a inflammatory anemia (ACD or AI)
  • the iron metabolism is essentially controlled by hepcidin via the cellular release of iron from macrophages, hepatocytes and enterocytes
  • Hepcidin thus plays an important role in functional anemia
  • an increased hepcidin concentration which limits the iron transport from the macrophages especially by blocking the ferroporfins and thus greatly reducing the release of phagocytic recycled iron
  • a disturbance of Hepcidin-Regul ⁇ tionsmech ⁇ nismus thus shows a direct effect on the Eisenmetaboiismus in the organism If, for example, the hepcidin expression prevented, for example by a genetic defect, this leads directly to an overload of iron, which is known under the iron storage disease hamochromatosis
  • hepcidin overexpression for example due to inflammation processes, for example in chronic inflammations, results directly in reduced serum iron levels. These can lead to a reduced content of hemoglobin, reduced erythrocyte production and thus to anemia in pathological cases
  • the duration of use of chemotherapeutic drugs in carcinoma treatment can be significantly reduced by existing anemia, as the state of reduced red blood cell production, caused by the chemotherapeutic agents used, is compounded by existing anemia
  • anemia Other symptoms include fatigue, paleness, and decreased attention capacity
  • the clinical signs of anemia include low levels of serum iron (hypoferremia), low levels of hemoglobin, low levels of hematoclones, reduced red blood cells, reduced reticulocytes, and increased levels of soluble transferrin receptors
  • Iron deficiency or iron anemia is typically treated by iron delivery. Substitution with iron is either by oral route or by intravenous iron addition.
  • erythropoietin and other erythropoietin-stimulating substances may be used in the treatment of anemia to promote the formation of red blood cells
  • Anemias caused by chronic diseases may be inadequate Cytokines, in particular inflammatory cytokines, play a special role in anemia which are based on chronic inflammatory processes. Hepadin overexpression occurs in particular in such chronic inflammatory diseases and, as is known, leads to reduced iron availability for the formation of red blood cells
  • Anemia is among other things due to such chronic inflammatory diseases as well as malnutrition or low-iron diets or unbalanced, low-iron dietary habits
  • anemias occur due to reduced or poor iron absorption, for example, due to gastrectomies or diseases such as Crohn's disease on Elsencream as a result of increased blood loss
  • an increased iron demand in the growth phase of adolescents and children as well as pregnant women is known as an iron deficiency not only to a reduced formation of red blood cells, but also to a poor supply of the organism with oxygen leads to long-term negative effects on cognitive development, especially in adolescents, which can lead to the above-mentioned symptoms such as fatigue, weakness and lack of concentration t is a particularly effective therapy for this area in addition to the well-known classical SubstituMonstherapien of particular interest
  • hepcidin antagonists Compounds which bind to hepcidin or to ferroportin and thus inhibit the binding of hepcidin to ferroportin, and thus in turn prevent the inactivation of ferroportin by the hepcidin, or Compounds which, although bound to ferroportin by hepcidin, prevent internalization of the hepcidin-ferroportin complex and thus prevent hepcidin inactivation of the ferroportin, can be commonly referred to as hepcidin antagonists.
  • hepcidin antagonists there is also the general possibility, for example by inhibiting hepcidin expression or by blocking the hepcidin-ferroportin interaction, of directly influencing the regulatory mechanism of hepcidin, and thus, via this pathway, blocking the iron transport pathway from tissue macrophages, liver cells and mucosal cells to prevent the serum via the transport protein ferroportin.
  • substances are available which are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions or medicaments in the treatment of anemias, in particular anemias in chronic inflammatory diseases.
  • these substances can be used to treat such disorders and the resulting diseases as they directly affect the increase of macrophage release of recycled heme iron, as well as increase the iron absorption of food-released iron in the intestinal tract.
  • hepcidin expression inhibitors or hepcidin-antagonists for the treatment of iron metabolism disorders such as iron deficiency diseases, anemias and anemia-related diseases usable.
  • this also includes those anemias caused by acute or chronic inflammatory diseases such as osteoarticular diseases such as rheumatoid arthritis or diseases associated with inflammatory syndromes.
  • such substances may be particularly useful in the indications of cancer, especially colorectal cancer, multiple myeloma, ovarian and endometrial cancer and prostate cancer, chronic kidney disease stage 3-5, CHF, rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), and inflammatory bowel disease (IBD).
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • IBD inflammatory bowel disease
  • WO 2008/036933 describes double-stranded dsRNA, which has an inhibiting effect on the expression of human HAMP genes in cells, and thus in the iron metabolism signal pathway already at a very early stage the formation of hepcidin, which is encoded by the HAMP gene Thus, less hepcidin is formed so that hepcidin is not available for the inhibition of ferroportin, so that the transport of iron from the cell into the blood by ferroportin can proceed unhindered
  • US 2007/004618 relates to siRNA, which has a direct inhibitory effect on hepcidin mRNA expression
  • WO09 / 058797 discloses anti-hepcidin antibodies and their use for the specific binding to human Hepc ⁇ d ⁇ n-25 and thus their use for the therapeutic treatment of low iron contents, in particular of anemias
  • WO08 / 109840 thus describes certain t ⁇ cyclische compounds that can be used in particular for the treatment of disorders of iron metabolism such as Ferroportinstorept, said
  • the compounds of this WO08 / 109840 are described in particular as DMT-I inhibitors, with which they are preferably used in diseases with increased Fisenakkumulahon or iron storage diseases such as hamochromatosis
  • WO06 / 09421 0 relates to specific benzopiperazines and their role as Sirtum modulators.
  • the document also discloses specific acyl-substituted aminobenzopiperazine derivatives.
  • the Sirtum modulators according to WO06 / 09421 0 are suitable according to the invention for the treatment of various diseases, such as stress disorders. conditional disorders, cardiovascular events, cell damage and cancer, neurodegenerative diseases, Blutge ⁇ nnungsstorieux, metabolic disorders such as diabetes, inflammatory diseases and treatment and Prevention of Hypoxic Damage
  • the treatment of sickle cell anemia is also mentioned in particular in connection with blood disorders and also with ischemic conditions and hypoxic damage.
  • the benzopiperazines according to WO00 / 09421 for the treatment of hepcidin-vermicular diseases and in particular the treatment of iron deficiency diseases or iron deficiency anamies
  • Sickle cell anemia is a disease associated with iron overload disorders and thus it can not be considered obvious to use structurally similar compounds in the context of iron deficiency disorders.
  • low-molecular weight compounds described in the prior art which act on iron metabolism are related to DMT-I regularity mechanisms and are disclosed in particular for use as agents for treating iron accumulation disorders or iron overload syndromes such as hamochromatosis
  • the invention also relates to novel quinonequinone compounds of the general structural formula (I) according to the present invention
  • WO05 / 1 0301 8 describes ureidobenzopiperidine derivatives in which the Pipe ⁇ din ring may optionally contain a further heteroatom in para-position, as well as their medical use in the treatment of disorders in connection with VR I activity, in particular urological diseases and inflammatory diseases and Pain
  • the piperidine derivatives disclosed therein do not correspond to the invention
  • Compounds of general formula (I) in particular, the compounds of general formula (I) according to WO05 / 1 0301 8 in addition to the carbamoyl substituent necessarily at least one further substituent R 4 different from hydrogen on the Benzopipe ⁇ din group in addition discloses this Reference no specific compounds in which the optional further HeteroalOim from the Pipe ⁇ din- Rmg nitrogen and wherein the substituent or R 4 have the meaning of hydrogen
  • this document does not disclose any specific compounds from the group of benzopiperazines, which are classified under the general formula I) of the present invention
  • a use of the compounds disclosed herein in the treatment of disorders of metabolism also does not arise.
  • the object of the present invention was to provide in particular those compounds which are suitable for the use of
  • Eisenbestorept or anemias in particular ACD and AI can be used and which act in Eisenmetabohsmus especially as hepcidin-antagonists, and thus in iron metabolism in the hepcidm-ferroportin Interaklion antagonistic and exert over regulating effects Furthermore, it was particularly an object of the present invention, while such To provide compounds which are selected from the group of low molecular weight compounds and which can generally be prepared by simpler synthetic routes than the obtainable by genetic engineering antagonistic or hepcidin-inhibiting compounds such as RNA, DNA or antibodies
  • the invention relates to compounds of the general structural formula wherein
  • R 1 , R 2 R 3 and R 4 are the same or different and from the group
  • Optionally substituted alkyl preferably includes:
  • straight-chain or branched alkyl having preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, particularly preferably 1 to 4 carbon atoms, and cycloalkyl having preferably 3 to 8, more preferably 5 or ⁇ , particularly preferably 6 carbon atoms.
  • optionally substituted alkyl also includes those alkyl groups in which preferably 1 to 3 carbon atoms are replaced by corresponding heteroanalogical groups which contain nitrogen, oxygen or sulfur. This means in particular that, for example, an or several methylene groups in the alkylresien can be replaced by NH, O or S,
  • Substituents of the above-defined optionally substituted alkyl preferably include 1 to 3 same or different substituents selected, for example, from the group consisting of optionally substituted cycloalkyl as defined below, hydroxy, halogen, cyano, alkoxy as defined below, optionally substituted aryloxy as defined below, optionally substituted heteroaryloxy as defined below, carboxy, optionally substituted acyl as defined below, optionally substituted aryl as defined below, optionally substituted heteroaryl as defined below, optionally substituted amino as defined below , Mercapto, optionally substituted alkyl, aryl or heteroarylsulfonyl (R-SO 2 -), as defined below,
  • alkyl esters having 1 to 8 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, ⁇ -butyl group, n- Pentyl group, i-pentyl group, sec-pentyl group, 1-pentyl group, 2-methylbutyl group, n-hexy group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1 - ethylbutyl group, a 2-ethylbutyl group, a 3-ethylbutyl group, a 1, 1 - dimethylbutyl group, a 2,2-dimethylbutyl group, a 3,3-dimethylbutyl group, a 1 -ethyl- 1 -methylpropyl distr, an n »hept
  • Methylheptyl group a 4-methylheptyl group, a 5-methylheptyl group, a 6-methylheptyl group, a 1-ethylhexyl group, a 2-ethylhexyl group, a 3-ethylhexyl group, a 4-ethylhexyl group, a 5-ethylhexyl group, a 1, 1-dimethylhexyl group, a 2.2-
  • alkyl groups resulting from exchange with one or more heteroanaiogenic groups are preferably those in which one or more methylene groups are replaced by -O- to form an ether group, such as Methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, etc.
  • polyether groups such as poly (ethyleneoxy) groups of the definition of alkyl.
  • Cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms preferably include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and a cyclooctyl group.
  • Cyclopentyl group and a cyclohexyl group particularly preferred are a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • cycloalkyl radicals also include heterocyclic radicals which are formally formed by exchanging methylene with heteroanalogical groups such as NH, O and / or S from cycloalkyl, for example 5- or 6-membered heterocyclic radicals such as tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl or tetrahydropyranyl, which may optionally be condensed with aromatic rings, etc.
  • fluorine, chlorine, bromine and iodine preferably fluorine or chlorine.
  • a halogen-substituted linear or branched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms include:
  • Trifluoromethyl group a chloromethyl group, a dichloromethyl group, a trichloromethyl group, a bromomethyl group, a
  • Dibromomethyl group a tribromomethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 1-chloroethyl group, a 1-bromoethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-bromoethyl group, a 1, 2-difluoroethyl group, a 1, 2-dichloroethyl group, a 1, 2
  • hydroxy-substituted alkyl group include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3 hydroxyl groups such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, etc.
  • Examples of a cycloalkyl-substituted alkyl group include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3, preferably an (optionally substituted) cycloalkyl group, such as: cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 2- or 3-cyclohexylpropyl, etc., with cyclohexylmethyl being preferred ,
  • Examples of an aryl or heteroaryl-substituted alkyl group include the above-mentioned alkyl groups having 1 to 3, preferably an aryl and / or heteroaryl group (each optionally substituted) each as defined below, such as phenylmethyl, 2-phenylethyl, 2 or 3-phenylpropyl, etc., with phenylmethyl and 2-phenylethyl, in particular 2- (para-alkoxyphenyl) ethyl, such as 2- (para-methoxyphenyl) ethyl, being particularly preferred.
  • heteroaryl-substituted alkyl examples include, for example: 2-pyridin-2-yl-ethyl, 2-pyridin-3-yl-ethyl, pyridin-2-yl-methyl, pyridin-3-yl-methyl, 2-furan -2-yl-ethyl, 2-furan-3-yl-ethyl, furan-2-yl-methyl, furan-3-ylmethyl, 2-thiophen-2-yl-ethyl, 2-thiophene-3 yl-ethyl, thiophen-2-yl-methyl, thiophen-3-yl-methyl, preferably thiophen-2-yl-methyl, furan-2-yl-methyl and pyridin-2-yl-m ⁇ thyl, Pyridin TM 3 ⁇ yl -methyl and pyridin-2-yl- ⁇ thyl.
  • Alkoxy includes an optionally substituted alkyl group wherein reference may be made to the above definition with respect to the definition of the alkyl group.
  • Preferred alkoxy groups are linear or branched alkoxy groups having up to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an i-propyloxy group, an n-butyloxy group, an i-butyloxy group, a sec-butyloxy group, a t-butyloxy group, an n-pen ⁇ yloxy group, a ⁇ -pentyloxy group, a sec-pentyloxy group, a t-pentyloxy group, a 2-methylbutoxy group, an n-hexyloxy group, an i-hexyloxy group, a t-hexyloxy group, a sec-hexyloxy group, a 2-methylpentyloxy group, a 3-methylp
  • Aryloxy includes an optionally substituted aryl-O-group, which may be referred to in the definition of aryl group below definition of aryl.
  • Preferred aryloxy groups include 5- and 6-membered aryl groups, of which phenoxy, which may optionally be substituted, is preferred.
  • aryloxy-substituted alkyl radicals are phenoxymethyl, 2-phenoxyethyl and 2- or 3-phenoxypropyl, more preferably 2-phenoxyethyl.
  • Heteroaryloxy includes an optionally substituted heteroaryl-O group wherein reference may be made to the definition of heteroaryl below with respect to the definition of the heteroaryl group.
  • Preferred heteroaryloxy groups include 5-membered and 6-membered heteroaryloxy groups, including pyridine-2-yloxy, pyridine 3-yloxy, thiophen-2-yloxy, thiophen-3-yloxy, furan-2 TM yloxy, furan-3-yloxy are preferred.
  • heteroaryloxy-substituted alkyl radicals are pyridin-2-yloxymethyl, -ethyl or -propyl, pyridin-3-yloxymethyl, -ethyl or -propyl, thiophen-2-yloxymethyl, -ethyl or -propyl, thiophen-3-yloxy-methyl, -ethyl or -propyl, furan-2-yloxymethyl, -ethyl or -propyl, furan-3-yloxymethyl, -ethyl or -propyl,
  • Optionally substituted alkenyl includes throughout the scope of Invention preferably a
  • substituents such as hydroxy, halogen or alkoxy
  • Examples include vinyl, 1-methylvinyl, allyl, 1 -Butenyl, Isopropenyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopenienyl, Cyclohexenyl Preferred are Vmyl or AIIyI
  • Optionally substituted alkynyl preferably includes throughout the scope of the invention
  • Optionally substituted aryl preferably includes throughout the scope of the invention
  • Aromatic hydrocarbon radicals having 6 to 1 4 carbon atoms (the carbon atoms of the possible substituents are not included), which may be mono- or bicyclic and which are preferably substituted by 1 to 3 identical or different substituents selected from hydroxy, halogen, as defined above, cyano, Amino, mercapto, alkyl as defined above, acyl as defined below and alkoxy as defined above, aryloxy as defined above, heiroaryloxy as defined above, aryl as defined herein, heteroaryl may be substituted as defined below
  • Aromatic hydrocarbon radicals having 6 to 1 4 carbon atoms include, for example, a phenyl, naphthyl, phenanthrenyl and anthracenyl, which may be mono- or polysubstituted may be substituted by the same or different radicals. Preference is given to phenyl,
  • Optionally substituted heteroaryl preferably includes throughout the scope of the invention:
  • Heteroaryl includes, for example, pyridyl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl, indolizinyl, indolyl, benzo [b] thienyl, benzo [b] furyl , Indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl. 5- or 6-membered aromatic heterocycles, such as e.g.
  • Pyridyl, pyridyl N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, furanyl and thienyl are preferred.
  • Preferred are pyridyl, pyrimidyl, thienyl and furanyl.
  • heteroaryl includes: pyridyl, such as pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidinyl, such as pyrimidin-2-yl and pyrimidin-5-yl, pyrazin-2-yl, thienyl, such as thien-2-yl and thien-3-yl, and furanyl, such as furan-2-yl and furan-3-yl.
  • pyridyl such as pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl
  • pyrimidinyl such as pyrimidin-2-yl and pyrimidin-5-yl
  • pyrazin-2-yl such as thienyl and thien-3-yl
  • furanyl such as furan-2-yl and furan-3-yl.
  • alkyl-substituted aryl or heteroaryl group preferably include aryl and / or heteroaryl as described above which is substituted with straight-chain or branched alkyl having 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms as described above, preferred alkylaryl and / or alkyl heteroaryl are toluyl, methylpyridyl, methylfuryl, methylthienyl, methylpyrimidyl and methylpyrrolyl.
  • Optionally substituted acyl includes here and below:
  • Optionally substituted alliphatic acyl alkyl-CO-, wherein with respect to the alkyl group can be referred to the above definition of optionally substituted alkyl).
  • Alkanoyl is preferably: C 1 to C 6 alkanoyl, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, etc.
  • C 1 to C 6 are alkanoyl, particularly preferably acetyl.
  • Aroyl is preferred: C 6 to C 10 aroyl, such as benzoyl, such as optionally substituted benzoyl, toluoyl, xyloyl, etc.
  • Heteroaroyl is preferably C 5 to C 10 heteroaroyl, such as furanoyl (such as furan-2-carbonyl, furan-3-carbonyl, thienoyl (such as thiophene-2-carbonyl, thiophene-3-carbonyl), pyridoyl (such as pyridine-2-carbonyl , Pyridine-3-carbonyl) etc., with furanoyl, especially furan-2-carbonyl and thienoyl, in particular thiophene-2 ⁇ carbonyl being preferred.
  • furanoyl such as furan-2-carbonyl, furan-3-carbonyl
  • thienoyl such as thiophene-2-carbonyl, thiophene-3-carbonyl
  • pyridoyl such as pyridine-2-carbonyl , Pyridine-3-carbonyl
  • substituted aliphatic acyl examples include for example: aryl- or heteroaryl-substituted C 2 to C 6 alkanoyl in which the definitions of aryl, heteroaryl and C 2 to C 6 alkanoyl can be referred to the above definitions, such as phenylacetyl, thiophene 2-yl-acetyl, thiophen-3-yl-acetyl, furan-2-yl-acetyl, furan-3-yl-acetyl, 2- or 3-phenyl-propionyl, 2- or 3-hydiophen-2-yl-propionyl, 2- or 3-thiophen-3-yl-propionyl, 2- or 3-furan-2-yl-propionyl, 2- or 3-furan-3-yl-propionyl, preferably phenylacetyl, thiophen-2-yl-acetyl and Furan-2-yl-acetyl.
  • substituted ⁇ -aliphatic acyl further include, for example: acyl substituted with optionally substituted amino, such as C 1 to C 6 alkanoyl substituted with optionally substituted amino, preferably C 2 to C 6 alkanoyl substituted with optionally substituted amino, wherein in terms of definitions of acyl, optionally substituted amino and C 1 to C 6 alkanoyl can be referred to the above or below definitions.
  • optionally substituted amino such as C 1 to C 6 alkanoyl substituted with optionally substituted amino, preferably C 2 to C 6 alkanoyl substituted with optionally substituted amino, wherein in terms of definitions of acyl, optionally substituted amino and C 1 to C 6 alkanoyl can be referred to the above or below definitions.
  • Examples include optionally substituted carbamoyl (H 2 NCO-), optionally substituted aminoacetyl, optionally substituted 2- or 3-aminopropionyl, wherein substituents of amino each preferably include optionally substituted alkyl as defined above such as, in particular, aryl or heteroaryl substituted alkyl, such as aryl or heteroarylmethyl, aryl or heteroarylethyl, wherein reference may be made to the above definitions with respect to aryl and heteroaryl, examples of arylalkyl- or heteroarylalkyl-substituted aminoacyl, include in particular: [(aryl or heteroarylmethyl) amino] -acetyl; [(2-aryl or heteroarylethyl) amino] acetyl, such as:
  • Optionally substituted amino in the entire scope of the invention preferably includes an amino, mono- or dialkylamino, mono- or diarylamino, (N-alkyl) (N-aryl) amino, mono- or diheteroarylammo, (N-alkyl) (N-heteroaryl) amino, mono or diacylamino, wherein with respect to alkyl, aryl, heteroaryl and acyl the corresponding definition above for optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted acyl may be referred, and substituted alkyl here preferably aryl- or heteroaryl-substituted alkyl includes
  • Mono or dialkylamino includes in particular a straight-chain or branched mono or dialkylamino having 1 to 8, preferably 1 to 4, saturated or unsaturated, optionally substituted as described above carbon atoms in each alkyl group, in particular Methylamines, dimethylamino, ethylamino, wherein the alkyl groups may be substituted with preferably a substituent
  • optionally substituted alkyl-, aryl- or heteroaryl-sulfonyl in particular alkylsulfonyl (alkyl-SO 2 -), arylsulfonyl (aryl-SO 2 -) or heteroarylsulfonyl (heteroaryl-SO 2 -), wherein, with regard to the definition of alkyl, aryl and heteroaryl, reference may be made to the above statements for optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl. Particularly preferred are methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, tolylsulfonyl or benzylsulfonyl
  • the compound of the formula (I) has the following substantive definitions
  • R 1 , R 2 R 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions
  • R 1 , R 2 R 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions
  • R 1 and R 2 are the same or different and denote
  • acyl in particular optionally substituted aikanoyl, preferably C 2 to C 0 alkanoyl, as defined above, in particular acetyl or optionally substituted aryl- or heteroaryl-substituted C 2 to C 0 alkanoyl, in particular aryl-substituted C 2 to C 6 Alkanoyl, such as phenylacelyl or heteroaryl-substituted C ?
  • C 6 alkanoyl such as thiophen-2-yl ⁇ acetyl or furan-2-yl-acetyl, or optionally substituted aroyl or optionally substituted heteroaroyl, in particular optionally substituted thiophene-2-carbonyl or furan-2-carbonyl,
  • R 3 is selected
  • substituted alkanoyl in particular substituted aminoalkanoyl, in particular substituted alkylammoalkanoyl, in which substituents of alkyl are preferably optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl, as defined above,
  • R 4 is selected from
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions R 1 and R 2 are the same or different and mean:
  • optionally substituted acyl in particular optionally substituted alkanoyl, optionally substituted aroyl or optionally substituted heteroaroyl,
  • optionally substituted acyl especially optionally substituted alkanoyl, especially optionally substituted aminoalkanoyl, especially optionally substituted alkylaminoalkanoyl, wherein substituents of alkyl are preferably optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl;
  • optionally substituted alkyl in particular straight-chain or branched alkyl, cycloalkyl- or aryl- or aryloxy-substituted alkyl, it being possible to refer in each case to the above definitions of optionally substituted cycloalkyl, aryl and aryloxy with regard to cycloalkyl, aryl and aryloxy,
  • the compound of the formula (I) has the following substituent definitions:
  • R 1 and R ? are different and mean:
  • optionally substituted acyl in particular optionally substituted aroyl or optionally substituted heteroaroyl, in particular optionally substituted thiophene-2-carbonyl, more preferably furan-2-carbonyl, or optionally substituted aryl- or heteroaryl-substituted C 2 to C 6 alkanoyl, as above in particular heteroalkyl-substituted C 2 to C 6 alkynyl, such as thiophen-2-yl- ⁇ -cetyl,
  • R 3 is selected from
  • substituted alkanoyl in particular substituted aminoalkanoyl, in particular substituted alkylaminoalkanoyl, in which substituents of alkyl are preferably optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl as defined above, and
  • R 4 is selected from
  • a particularly preferred embodiment relates to compounds of general formula (I) according to one or more of the embodiments described above, wherein for the substituent R 4 2- pyr ⁇ d ⁇ n-2-yl-ethyl, in particular unsubstituted 2-Pyr ⁇ d ⁇ n-2-yl-ethyl, of the meaning of optionally substituted alkyl is excluded
  • R 1 and R 2 are the same and are preferably hydrogen, or
  • R 1 and R 2 are different and are preferably hydrogen and optionally substituted acyl, in particular acetyl, or in particular optionally substituted aroyl or optionally substituted heteroaroyl, preferably optionally substituted furanoyl (especially furan-2-carbonyl) or thienyi (especially thiophene-2-carbonyl or optionally substituted aryl (C 2 -C 6 ) alkanoyl, such as phenylacetyl or heteroaryl (C 2 -C 6 ) alkanoyl, such as thienylalkanoyl, in particular thienylacetyl (in particular thiophene-2-yl-acetyl) furanylalkanoyl, in particular furanylacetyl (in particular furanyl). 2-yl-acetyl).
  • R 3 is hydrogen or more preferably optionally substituted acyl, especially substituted alkanoyl, preferably C 2 -C 6 alkanoyl, especially substituted aminoalkanoyl, especially substituted alkylaminoalkanoyl, wherein substituents of alkyl are preferably optionally substituted aryl or heteroaryl as defined above, such as [( Aryl or heteroarylalkyl) amino] alkanoyl; in particular [(aryl- or heteroarylmethyl) -amino] -acetyl; [(2-aryl or heteroarylethyl) amino] acetyl, as
  • R 4 is hydrogen or more preferably straight-chain or branched alkyl, as defined above, optionally substituted by
  • Heteroaryloxy each as defined above, preferably cycloalkyl, aryl or aryloxy may be substituted, as particularly preferably isobutyl, cyclohexyl-substituted alkyl. most preferably cyclohexylmethyl, aryloxy-substituted alkyl, such as preferably phenoxy-substituted alkyl, such as particularly preferably phenoxyethyl, and aryl-substituted alkyl, such as optionally substituted phenylalkyl, such as phenylethyl, in which phenyl may be substituted as defined for aryl, preferably by alkoxy, as defined above, in particular para-methoxyphenylethyl.
  • R 1 and R 2 are different and are preferably hydrogen and optionally substituted acyl, in particular optionally substituted aroyl or optionally substituted heteroaroyl, preferably optionally substituted furanoyl (especially furan-2-carbonyl) or optionally substituted heteroaryl (C 2 -C 6 ) alkanoyl, such as thienylalkanoyl, in particular thienylacetyl (in particular thiophen-2-yl-acetyl).
  • R 3 is hydrogen or more preferably optionally substituted acyl, especially substituted alkanoyl, preferably C 2 -C 6 alkanoyl, especially substituted aminoalkanoyl, especially substituted alkylaminoalkanoyl, wherein substituents of alkyl are preferably optionally substituted aryl or heteroaryl as defined above, such as [( Aryl or heteroarylalkyl) amino] alkanoyl; in particular [(aryl- or heteroarylmethyl) -amino] -acetyl; [(2-aryl or heteroarylethyl) amino] acetyl, as
  • R 4 is hydrogen or more preferably straight-chain or branched alkyl, as defined above, where appropriate by cycloalkyl or aryl or alkoxy or aryloxy or heteroaryloxy, in each case as defined above, preferably cycloalkyl, aryl or aryloxy may be substituted, particularly preferably isobutyl, cyclohexyl substituted alkyl. most preferably cyclohexylmethyl, aryloxy-substituted alkyl as preferred
  • Phenoxy-substituted alkyl such as particularly preferably phenoxyethyl, and aryl-substituted alkyl, such as optionally substituted phenylalkyl, such as phenylethyl, wherein phenyl may be substituted as defined for aryl, preferably substituted by alkoxy, as defined above, in particular para-methoxyphenylethyl.
  • At least one of the substituents R 1 , R 2 , R 3 or R 4 of the compound of the formula (I) has the definition as in the abovementioned preferred embodiments.
  • the present invention also relates to novel compounds of general formula (I) with the meaning of the substituents as described above, wherein the following compounds are excluded:
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers) depending on their structure in the presence of asymmetric carbon atoms.
  • the invention therefore includes the use of the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the enantiomerically pure forms may optionally be prepared by conventional optical resolution techniques such as fractionated crystallization of diastereomers thereof can be obtained therefrom by reaction with optically active compounds. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses the use of all the tautomeric forms
  • the compounds provided according to the invention can be present as mixtures of various possible isomeric forms, in particular of isomeric isomers, such as, for example, E- and Z-, syn and anti, and optical isomers. Both the E and the Z isomers, as well as the optical Isomers, and any mixtures of these isomers claimed
  • the nitro group is then reduced in the ortho position to the alkylated or acylated amino group according to common, known to the expert, standard methods for amino group [RC Larock, Comprehensive organic transformations, Wiley, NY, 1 999
  • This reaction is preferably carried out either A) by means of FeCl 3 / C / N 2 H 2 H 2 O or B) by means of PtO 2 / H 2.
  • the reduction of the nitro group to the amino group by means of C) Fe, FeSO 4 , H + or D) by means of Ni, H 2 is possible.
  • Further suitable reaction conditions are known to the person skilled in the art and likewise encompassed
  • the compounds R 1 ⁇ X, R 2 ⁇ X, R 3 -X and R 4 ⁇ X are those in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meanings as defined above , and wherein X is a common leaving group.
  • Process step 3 In addition, the nitro group of the intermediate (IX) is reduced to the amino group, to obtain the intermediate of the general formula (X)
  • the reaction by means of H 2 , Pd-C (palladium-carbon, 1 0%) in ethanol
  • Step 4 2 Further, followed by the cyclization of the compounds (XI) to give compounds of the formula (XII), which is preferably in DCM (Dichlorme ⁇ han) under basic reaction conditions with DIPEA (N, N-D ⁇ sopropylethylam ⁇ n) is carried out
  • R 1 H
  • R 2 acyl substituted with R 2 '
  • R 3 aminoalkyl substituted with R 3 '
  • R 2 'and R 3 ' substituent of acyl or, aminoacyl as defined within the scope of the present invention.
  • the fluorine substituent is transformed by a nucleophilic aromatic substitution by means of suitable amino compounds (R 4 ⁇ NH 2 ) into the amino compound, the general formula (IX V ).
  • This reaction proceeds under basic standard conditions, using TEA (trimethylamine) and NMP (1-methyl-2-pyrrol ⁇ done) are particularly suitable Further suitable reaction conditions are known in the art and also includes
  • the nitro group of the intermediate (IX ') is reduced to the amino group to give the intermediate of the general formula (X').
  • the reaction is carried out by means of H ? , Pd-C (palladium-carbon, 10%)
  • step 9 follows separation of the Boc protective group with subsequent acylation to form the R 2 substituents and on the other hand, the amination of the remaining chloroacyl group by means of suitable amino compounds (R 3 ' ⁇ NH 2 ), preferably by means of DIPEA in DCM, to form the R 3 ⁇ substituents, to give compounds of general formula (Ia), according to the invention compounds of formula (I) wherein R 1 and R 2 are different and have the meaning of H and optionally substituted acyl and wherein R 3 is the meaning of (optionally substituted) amino-substituted acyl,
  • R 1 H
  • R 2 acyl substituted with R 2 '
  • R 3 aminoalkyl substituted with R 3 '
  • R 2 'and R 3 ' substituent of acyl or, aminoacyl as defined in the context of the present invention
  • step 1 the starting compound for the synthesis of such substituted compounds of general formula (I) the commercially available 4-riuoro-3-nitroan ⁇ ! In this step is in step 1 0 at the Ammoadmi with Trifluoressigsaureanhydrid under standard conditions in the T ⁇ fluoroacetyl- scavenged intermediates of general formula (VIII ")
  • the amino compound (R 4 -NH 2 ) is selected from 2-Phenoxyalkylam ⁇ n, in particular 2-phenoxyethylamine
  • the nitro group of the intermediate (IX ") is reduced to the amino group to give the intermediate of the general formula (X")
  • the reaction takes place here by means of hydrazine hydrate and Raney Ni in methanol, although other familiar to the expert reducing agent can be used for this purpose
  • the amino compound (R 3 -NH 2 ) is selected from heteroarylalkylamm, in particular 2-aminomethylpyridm
  • step 1 5 The intermediates (XIII) obtainable from step 1 5 are finally with elimination of T ⁇ fluoracyl protective group to form compounds of general formula (Ib), according to inventive compounds (I), wherein R 1 and R 2 are the same and have the meaning of hydrogen and wherein R 3 has the meaning of optionally substituted acyl, transformed deprotection is preferably performed using Kahumcarbonat wass ⁇ ger in methanolic solution, but other standard conditions familiar may also be carried out under different to those skilled
  • reaction pathways shown here are known types of reaction that can be sensed in a manner known per se. By reacting with a pharmaceutically acceptable base or acid, corresponding salts are obtained.
  • the reaction of the various reactants can be carried out in various solvents and is not particularly restricted in this respect.
  • suitable solvents are water, dichloroethane, dichloromethane, dimethoxyethane, diglyme, acetonitrile, butyronitrile, THF, dioxane, ethyl acetate, butylacetaf, dimethylacetamide , Toluene and chlorobenzene.
  • the organic solvent is miscible with water, it is possible to carry out the reaction in a substantially homogeneous mixture of water and solvents.
  • the inventive reaction of the reactants for example, carried out at room temperature, may However, temperatures above room temperature, for example up to 50 0 C, and temperatures below room temperature, for example up to -2O 0 C or less used,
  • the adjustment of the pH is preferably carried out by adding an acid.
  • acids both organic and inorganic acids can be used.
  • inorganic acids such as, for example, HCl, HBr, HF, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 or organic acids such as CF 3 COOH, CH 3 COOH, p-toluenesulfonic acid.
  • Particular preference is given to using inorganic acids, very particularly preferably HCl and H 2 SO 4 .
  • the pH can also be adjusted by adding a base, especially in the case of base-catalyzed reaction reactions. Both organic and inorganic bases can be used as bases.
  • inorganic bases such as, for example, LiOH, NaOH, KOH, Ca (OH) 2 , Ba (OH ) 2 , Li 2 CO 3 , K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , or organic bases such as amines (such as preferably T ⁇ ethylamin, Diethylisopropylamm), Bu 4 NOH, Pipe ⁇ din, Morpholm, Alkylpy ⁇ dme used
  • the present invention thus also relates to novel intermediates obtainable with the preparation processes according to the invention, such as, in particular, the intermediates 1 to 28 described concretely in the preparation examples, which are obtainable from the process steps 1 to 15 described
  • the compounds which are the subject of the present invention and which are represented by the general structural formula (I) show an action as a hepcidin antagonist and thus for use as a medicament for the treatment of hepcidin-mediated diseases and the concomitant
  • the compounds according to the invention are suitable for use in the treatment of disorders of iron metabolism, in particular for the treatment of liver disease disorders and / or anemias, in particular in ACD and AI
  • the medicaments containing the compounds of general structural formula (I) are suitable for use in human and veterinary medicine
  • the invention thus also provides the compounds according to the invention of general structural formula (I) having the above substituent meanings for use as medicaments.
  • a further particularly preferred embodiment relates to compounds of the general formula (I) according to one or more of the embodiments described above for use as medicaments, in which, for the substituent R 4, 2-pyridin-2-yl-ethyl, in particular unsubstituted 2-pyridine-2- yl-ethyl, is excluded from the meaning of optionally substituted alkyl.
  • optionally substituted alkyl as substituent R 4 comprises straight-chain or branched alkyl as defined above wherein optionally substituted heteroaryl comprises: pyridyl selected from pyridine-3 yl or pyridin-4-yl, pyridyl-N-oxide, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl, indolizinyl, indolyl, benzo [b] thienyl, benzo [b] furyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl and quinazolinyl.
  • optionally substituted heteroaryl comprises: pyridyl selected from pyridine-3 yl or pyridin-4-yl, pyridyl-
  • the compounds according to the invention are thus also suitable for the preparation of a medicament for the treatment of patients suffering from symptoms of iron deficiency anemia such as fatigue, listlessness, lack of concentration, low cognitive efficiency, difficulties in finding the right words, forgetfulness, unnatural paleness, irritability, speeding up Heart rate (tachycardia), sore or swollen tongue, enlarged spleen, pregnancy retardation (Rica), headache, loss of appetite, increased susceptibility to infection, depressive moods or suffering from ACD or AI
  • symptoms of iron deficiency anemia such as fatigue, listlessness, lack of concentration, low cognitive efficiency, difficulties in finding the right words, forgetfulness, unnatural paleness, irritability, speeding up Heart rate (tachycardia), sore or swollen tongue, enlarged spleen, pregnancy retardation (Rica), headache, loss of appetite,
  • the compounds according to the invention are thus also suitable for the preparation of a medicament for the treatment of patients suffering from symptoms of iron deficiency anemia
  • the administration may be for a period of several months to the improvement of the iron status, reflected for example by the hemoglobin value, the Transfer ⁇ n-saturation and the Fer ⁇ tin value of the patients, or to the desired improvement of caused by iron deficiency anemia or by ACD or AI impairment of the Health condition
  • the preparation according to the invention can be taken by children, adolescents and adults,
  • the compounds of the present invention may also be used in combination with other drugs or drugs known in the treatment of iron metabolism disorders and / or with active ingredients or drugs concomitant with agents for the treatment of diseases associated with iron metabolism disorders, especially Elsencream and / anemias are administered.
  • agents for the treatment of iron metabolism disorders and other disorders associated with Elsencream and / or anemias may include, for example Dsen-h ⁇ ltige compounds such as iron salts, Eisenkohlenhydr ⁇ t complex Verbmd 11, such as iron M ⁇ ltose- or iron Dext ⁇ n complex compounds, vitamin D and / or derivatives thereof
  • the compounds used in combination with the compounds according to the invention can be administered both orally and parenterally, or the administration of the compounds according to the invention and of the compounds used in combination can be effected by combination of the above-mentioned administration possibilities
  • the compounds according to the invention and the abovementioned combinations of the compounds according to the invention with further active compounds or medicaments can be used in the treatment of iron metabolism disorders such as in particular iron deficiency diseases and / or anemias, in particular anemias in cancer, anemia triggered by chemotherapy, anemia triggered by inflammation (AI).
  • iron metabolism disorders such as in particular iron deficiency diseases and / or anemias, in particular anemias in cancer, anemia triggered by chemotherapy, anemia triggered by inflammation (AI).
  • CHF congestive hearf failure CHF
  • stage 3-5 chronic kidney disease (CKD 3-5) anemia anemia induced by chronic inflammation (ACD), anemia in rheumatoid arthritis (CKD 3-5) RA, rheumatoid arthritis), systemic lupus erythemolode anemia (SLE, systemic lupus erythematosus), and inflammatory bowel disease (IBD) anemia, or used in the preparation of medicaments for the treatment of these disorders
  • the erfmdungsge8,en compounds and the aforementioned combinations of erfmdungsge18en compounds with other drugs or drugs can be used in particular for the production of drugs for the treatment of iron deficiency anemia, such as iron deficiency anemia in pregnant women, the latent iron deficiency anemia in children and adolescents, the iron deficiency anemia due to gastrointestinal Abnormalltaten, iron deficiency anemia due of blood loss, such as gastrointestinal bleeding (eg due to ulcers, carcinomas, hemorrhoids, inflammatory disorders, ingestion of acetylsalicylic acid), menstruation, injuries, iron deficiency anemia due to psilosis (sprue), iron deficiency anemia due to decreased dietary iron intake, especially in selectively eating children and adolescents, immunodeficiency caused by iron deficiency anemia,
  • iron deficiency anemia such as iron deficiency anemia in pregnant women, the latent iron deficiency anemia in children and adolescents
  • the application according to the invention leads to an improvement in the iron, hemoglobin, ferinin and transfer values, which in particular in adolescents and children but also in adults with an improvement in the short-term memory test (STM), in the long-term memory test (LTM), in the test of progressive features Raven, in Welscher's Adult Concentration Scale (WAIS) and / or Emotional Coefficient (Baron EQ- ⁇ , YV- ⁇ est, Teen Version), or to improve neutrophil levels, antibody levels, and / or
  • the present invention furthermore relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of the compounds of the formula (I) according to the invention, and optionally one or more further pharmaceutically active compounds and optionally one or more pharmacologically acceptable carriers and / or excipients and / or solvents
  • pharmaceutic compositions are suitable, for example, for intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabuccal, percutaneous, subcutaneous, mucocutaneous, oral, rectal, transclemal, topical, intradermal, intragastric or intracutaneous administration and are for example in the form of pills, tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, shift tablets, sustained-release formulations for oral, subcutaneous or cutaneous administration (in particular as a patch), depot formulation, dragees, Suppositories, gels, ointments, syrups, granules, suppositories, emulsions, dispersions, microcapsules, microforms, nanoformulations, liposomal formulations, capsules, enteric capsules, powders, inhalable powders, microcrystalline formulations, injection sprays, powders, drops, nasal drops, nasal sprays, aerosols, ampoules , Solutions,
  • the compounds according to the invention and pharmaceutical compositions containing such compounds are administered orally and / or parenterally, in particular intravenously.
  • the compounds of the invention are preferably in pharmaceutical compositions in the form of pills, tablets, enteric tablets, coated tablets, coated tablets, sustained-release formulations for oral administration, depot formulations, dragees, granules, emulsions, dispersions, microcapsules, microformulations, nanoformulations, liposomal formulations, capsules, enteric-coated Capsules, powders, microcrystalline formulations, powders, drops, ampoules, solutions, suspensions, infusion solutions or injection solutions.
  • the compounds of the present invention may be administered in pharmaceutical composition which may contain various organic or inorganic carriers and / or adjuvants such as are commonly used for pharmaceutical purposes, in particular solid drug formulations, such as excipients (such as sucrose, starch, mannitol, sorbitol, Lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate), binders (such as cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, starch),
  • excipients such as sucrose, starch, mannitol, sorbitol, Lactose, glucose, cellulose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate
  • binders such as cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, starch
  • Disintegrant such as strong, hydrolyzed starch,
  • Carboxymethylcellulose calcium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, sodium glycol starch, sodium bicarbonate,
  • DTPA Diethylenetetraminepentaacetic acid
  • suspending agent as in
  • Liquid drug formulations such as solutions, suspensions and gels, usually contain a liquid carrier, such as water and / or pharmaceutically-acceptable organic solvents. Further, such liquid formulations may include pH adjuvants, emulsifiers or dispersing agents, buffering agents, preservatives, wetting agents, gelling agents (e.g. Methylcellulose), colorants and / or flavorings.
  • the compositions may be isotonic, that is, they may have the same osmotic pressure as blood. Isolation of the composition may be achieved by the use of sodium chloride or other pharmaceutically acceptable agents such as dextrose, maltose, boric acid, sodium tartrate , Propylene glycol or other inorganic or organic soluble substances.
  • the viscosity of the liquid compositions may be adjusted using a pharmaceutically acceptable thickening agent such as methylce
  • suitable thickening agents include, for example, xanthan gum, carboxymethyl cellulose,
  • the preferred concentration of thickening agent will depend on the agent chosen.
  • Pharmaceutically acceptable preservatives may be used to increase the shelf life of the liquid composition.
  • Benzyl alcohol may be suitable, although a variety of preservative agents including, for example, paraben, thimerosal, chlorobutanol or benzalkonium chloride can also be used
  • the active ingredient may be administered at a unit dose of from 0.001 mg / kg to 500 mg / kg of body weight, for example up to 1 to 4 times a day. However, the dosage may be increased or decreased depending on the age, weight, condition of the patient, severity of the disease or AM of the administration.
  • R 1 , R 2 R 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of:
  • R 1 and / or R 2 is optionally substituted acyl
  • R 3 is optionally substituted acyl.
  • R 4 is optionally substituted alkyl
  • composition comprising one or more of the compounds according to one or more of the embodiments 1 to 7 and a or several pharmaceutical carriers and / or auxiliaries and / or solvents,
  • the hepcidin antagonist activity of the quinoxalinone compounds of the present invention was determined by the "Ferroportin Internalization Assay" described below.
  • a stable Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) strain was generated which constitutively expresses human ferroportin recombinantly fused at its C ⁇ terminus with a fluorescent reporter protein (HaloTag®, Promega Corp.) Internalization of Fpn was followed by labeling these cells with fluorescent ligands (H ⁇ loT ⁇ g® TMR, Teir ⁇ methylrhod ⁇ min) covalently attached to the Fpn-fused HaloTag reporter gene.
  • MDCK-FPN-HaloTag 7500 cells per well (MDCK-FPN-HaloTag) per well in 50 ⁇ L DMEM medium (Dulbecco's Modified Eagle medium with 10% fetal bovine serum (FBS) containing 1% penicillin, 1% streptomycin and 450 ⁇ g / ml G-41 8) into 384-well microtiter plates (384 cell carder plates, Perkin Elmer, Cat. No. 6007430), followed by overnight incubation at 37 ° C / 5% CO 2
  • DMEM medium Dulbecco's Modified Eagle medium with 10% fetal bovine serum (FBS) containing 1% penicillin, 1% streptomycin and 450 ⁇ g / ml G-41 .
  • the volume of the medium was reduced to 10 ⁇ L, and 10 ⁇ L of 5 ⁇ M FlaloTag TMR ligands (Promega, Cat # G 8251) were added in DMEM medium to stain the Fpn-HaloTag fusion protein
  • HaloTag TMR ligand was removed and cells were washed with
  • Hepcidm (Peptides International, Cat. No. PLP-4392-s, 100 ⁇ M stock in water diluted in DMEM medium) was added per well to a final hepcidin concentration of 100 nM
  • the cells were incubated overnight at 37 ° C / 5% CO 2
  • the cells were fixed by adding paraformaldehyde (PFA, Electron
  • Microscopy Sciences, Cat. No. 1 571 0-S was added directly to the cells to a final concentration of 4%, followed by incubation at room temperature for 1 5-20 min
  • Indicator 1 00% inhibition of Fpn internalization
  • HPLC MS High Performance Liquid Chromatography (HPLC) with mass spectrometry (MS)
  • MS mass spectrometry
  • PDA Pholo Diode Array
  • UV detection Waters 2996 photodiode array or Waters 2787 UV or
  • Stationary phase / column Waters Atlantis dC1 8 (50 mm x 3 mm, 3 ⁇ m); 35 0 C
  • Mobile phase A: 0, 1% formic acid / water
  • Detection wavelength Diode array Spectrum I max (with scan in the range from 21 0 to 350 nm)
  • MS-DetekMon Waters LCT or LCT Premier or ZQ or ZMD
  • UV detection Waters 2996 photodiode array or Waters 2787 UV or
  • Microwave reactions were performed using CEM Discover or Explorer focused microwave ovens.
  • TFA or HCl salt Some of the compounds shown below were isolated as TFA or HCl salt, which is not represented by the chemical names given.
  • the chemical names given refer to the corresponding compound in neutral form and its TFA salt or other salts, in particular pharmaceutically acceptable salts, as appropriate.
  • DIPEA N, N diisopropylethylamine
  • Furan-2-carboxylic acid (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -amide (0.20 g, 0.80 mmol, obtainable, for example, according to Preparation Example for Intermediate 1), 2-phenoxyethylamine (0.11 ml, 0.80 mmol), TEA (0.13 ml, 0.96 mmol) and NMP (2 ml) were incubated for 10 minutes in a microwave treatment at 150 0 C The reaction was repeated 1 4 times in 0.2 g steps as described above. The thus obtainable 1 5 reaction mixtures were combined and diluted with EtOAc (300 ml) and washed 3 times with water. The organic phase was dried (sodium sulfate Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The resulting solid was triturated with EtOAc / heptane to give Intermediate 5 (4.09 g, 92%).
  • N- (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -2-thiophen-2-yl-acetamide 200 mg, 0.71 mmol, obtainable, for example, according to the preparation of intermediate 2), iso-butylamine (60 pI, 0.71 mmol) and
  • Furan-2-carboxylic acid (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -amide (1.00 g, 4.00 mmol, obtainable, for example, according to the preparation example for intermediate 1),
  • Furan-2-carboxylic acid ⁇ 4- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethyl-amino] -3-nitro-phenyl ⁇ -amide (2.0 g, 5.24 mmol, obtainable, for example, according to Preparation Example of
  • Example Compound 2 (57 mg, 5%). No HCI salt was produced.
  • Example Compound 3 (11.1 mg, 14%).
  • the HCI Saiz was not produced
  • N- (3-Amino-4-iso-butylamino-phenyl) -2-thiophen-2-yl-acetannide (1.80 g, 5.93 mmol, obtainable, for example, according to the preparation example for intermediate 1 3), chloroacetyl chloride (0.95 ml, 11, 86 mmol) and
  • Example Compound 4 (87 mg, 9%).
  • the HCI salt was not prepared.
  • Example Compound 5 (1 88 mg, 1 4%). Salt formation with 3 eq. HCl gave Example Compound 5 as HCl salt (1 69 mg, 10% overall yield).
  • Example Compound 6 (1 4 mg, 1%).
  • the HCI salt was not produced,
  • Example Compound 7 (1 23 mg, 16%).
  • the HCI salt was not produced
  • Example Compound 8 N- (I -isobutyl-2-oxo-4- ⁇ 2 - [(pyridin-2-ylmethyl) -amino] -acetyl ⁇ - ⁇ , 2,3,4-tetrahydro-quinoxaline-6 yl) -2-phenyl-acetamide
  • Example Compound 8 (124 mg, 19%).
  • the HCI salt was not prepared.
  • Furan-2-carboxylic acid ⁇ 3-amino-4- [2- (4-methoxyphenyl) -ethylamino] -phenyl ⁇ -amide (1.15 g, 3.27 mmol, obtainable, for example, according to Preparation Example for
  • Example Compound 1 0 thiophene ⁇ 2-carboxylic acid (l "iso-butyl-2-oxo ⁇ 4- ⁇ 2 ⁇ [(pyridin-2-ylmethyl) 'amino]" acetyl ⁇ -l, 2,3,4 ⁇ terra hydro " quinoxalin-6-yl) amide 4M HCl in dioxane (5mL) was added to [4- (2-chloroacetyl) -1-isobutyl-2-oxo-1,2,3,4 ", 1-tetrahydroquinoxalin-6-yl].
  • DIPEA (0.49 mL, 3.00 mmol) was added followed by the addition of 2- (aminomethyl) pyridine (0.28 mL, 2.00 mmol) and the mixture was stirred at room temperature, DIPEA (0.49 mL , 3.00 mmol) and 2- (aminomethyl) pyridine (0.28 ml, 2.00 mmol) were added due to the reaction of the original amount with an impurity, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture became After cooling, the mixture was diluted with DCM and washed with water and brine. The organic phase was dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo.
  • Exemplary Compound 1 1 2-Furan-2-yl-N ⁇ (1-iso-butyl-2-oxo-4- ⁇ 2 - [(pyidin-2-ylmethyl) amino] -acetoyl ⁇ -1,3,3, 4-tetrahydro-ch ⁇ noxalin ⁇ 6-yl) -acetam ⁇ d
  • Example Compound 1 1 was carried out analogously to the method for the preparation of Example Compound 1 0 using [4- (2-chloro-acetyl) -! Iso-butyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydro-ch ⁇ noxal ⁇ n-6-yl] -carbam ⁇ dsaure- tert-butyl ester (395 mg, 1, 00 mmol, available z B according to Preparation Example for Intermediate 22) and 4M HCl in dioxane (5 ml) followed by DIPEA (0.99 ml, 6.00 mmol) and furan-2-yl-acetylchloride (1 60 mg, 1, 1 mmol), obtainable according to the procedure described above. Then DIPEA (0.49 mL, 3.00 mmol) and 2- (aminomethyl) pyridine (0.28 mL, 2.00 mmol) were added
  • Example Compound 1 1 (44 mg, 9%).
  • Example Compound 1 2 (22 mg, 22%).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hepcidin-Antagonisten der allgemeinen Formel (I), sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Störungen, wie insbesondere Eisenmangel-Erkrankungen und Anämien, insbesondere Anämien im Zusammenhang mit chronischen Entzündungserkrankungen (ACD; anemia of chronic disease und AI; anemia of inflammation).

Description

NEUE CHINOXALINON-HEPCIDIN-ANTAGONISTEN
B^CHJiEIBliNGi
EINLEITUNG:
Die Erfindung betrifft neue Hepcidin-Antαgonisten der allgemeinen Formel (I), diese umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung zur Behandlung von Eisenmetabolismusstörungen, insbesondere von Anämien im Zusammenhang mit chronischen Entzündungserkrankungen (anemia of chronic disease (ACD) and anemia of inflammation (AI) ) oder von Eisenmangelerscheinungen und Eisenmangelanämien,
HINTERGRUND:
Eisen ist ein essentielles Spurenelement für fast alle Lebewesen und ist dabei insbesondere für das Wachstum und die Blutbildung relevant. Die Balance des Eisenhaushaltes wird dabei primär auf dem Level der Eisenwiedergewinnung aus Hämoglobin von alternden Erythrozyten und der duodenalen Absorption von nahrungsgebundenem Eisen reguliert. Das freigesetzte Eisen wird über den Darm insbesondere durch spezifische Transportsysteme (DMT- I , Ferroportin, Transferrin, Transferrin Rezeptoren,) aufgenommen, in den Blutkreislauf transportiert und hierüber in die entsprechenden Gewebe und Organe weiter geleitet.
Das Element Eisen ist im menschlichen Körper unter anderem für den Sauerstofftransport, die Sauerstoffaufnahme, Zellfunktionen wie den mitochondrialen Elektronentransport und letztlich für den gesamten Energiestoffwechsel von großer Bedeutung ,
Der Körper eines Menschen enthält im Durchschnitt 4 bis 5 g Eisen, wobei dies in Enzymen, in Hämoglobin und Myoglobin, sowie als Depot- oder Reserve-Eisen in Form von Ferritin und Hämosiderin vorliegt. Etwa die Hälfte dieses Eisens ca 2 g liegt als Harn Eisen gebunden im Hämoglobin der roten Blutkörperchen vor. Da diese Erythrozyten nur eine begrenzte L ebensdauer aufweisen (75- 1 50 Tage), müssen standig neue gebildet und alle eliminiert werden (über 2 Mio, Erythrozyten werden pro Sekunde neu gebildet). Diese hohe Neubildungskapazitat wird durch Makrophagen erreicht, indem diese die alternden Erythrozyten phagozytotisch aufnehmen, iysieren und so das enthaltene Eisen für den Eisenhaushalt rezyklieren können . Somit wird die taglich für die Erythropoese benotige Eisenmenge von ca. 25 mg grosstenteils bereit gestellt,
Der tagliche Eisenbedarf eines erwachsenen Menschen betragt zwischen 0,5 und 1 ,5 mg pro Tag, bei Kleinkindern sowie bei Frauen in der Schwangerschaft liegt der Eisenbedarf bei 2 bis 5 mg pro Tag . Die taglichen Eisenverluste, z. B. durch Abschilferung von Haut™ und Epithelzellen ist vergleichsweise gering, erhöhte Elsenverluste treten beispielsweise bei der Menstruationsblutung bei Frauen auf. Generell können Blutverluste den Eisenhaushalt beträchtlich verringern, da pro 2 ml Blut etwa 1 mg Eisen verloren gehen. Der normale tagliche Elsenverlust von ca. 1 mg wird üblicherweise bei einem erwachsenen, gesunden Menschen über die tägliche Nahrungsaufnahme wieder ersetzt. Der Eisenhaushalt wird über Resorption reguliert, wobei die Resorptionsquote des in der Nahrung vorhandenen Eisens zwischen 6 und 1 2 % betragt, bei Eisenmangei betragt die Resorptionsquote bis zu 25 % , Die Resorptionsquote wird vom Organismus in Abhängigkeit vom Eisenbedarf und der Eisenspeichergroße reguliert, Dabei nutzt der menschliche Organismus sowohl zweiwertige als auch dreiwertige Eisenionen, Üblicherweise werden Eisen(lll)-Verbindungen bei ausreichend saurem pH-Wert im Magen gelost und damit für die Resorption verfugbar gemacht, Die Resorption des Eisens findet im oberen Dünndarm durch Mukosazellen statt, Dabei wird dreiwertiges nicht Harn Eisen für die Resorption z B, durch Ferrireduktase (membranstandiges, duodenales Cytochrom b) in der Darmzellmembran zunächst zu Fe2' reduziert, um dann durch das Transportprotein DMTl (divalent metal transporter 1 ) in die Darmzellen transportiert werden zu können, Dagegen gelangt Harn Eisen unverändert über die Zellmembran in die Enterozyten. In den Enterozyten wird Eisen entweder als Depot-Eisen in Ferritin gespeichert oder durch das Transporfprotein Ferroportin, an Transferπn gebunden, ins Blut abgegeben In diesem Vorgang spielt Hepcidin eine zentrale Rolle, da es den wesentlichen Regulationsfakior der Eisenaufnahme darstellt Das durch das Ferroportin ins Blut transportierte zweiwertige Eisen wird durch Oxidasen (Ceruioplasmin, Hephaestm) in dreiwertiges Eisen überfuhrt, welches dann mittels Transferπn an die relevanten Stellen im Organismus transportiert wird ( s zum Beispiel „Balancing acts molecular control of mammalian iron metabolism" M W Hentze, Ce// 117, 2004,285-297 )
Die Regulation des Eisenspiegeis wird dabei durch Hepcidin gesteuert bzw reguliert
Hepcidin isl ein Peptidhormon, welches in der Leber produziert wird Die vorherrschende aktive Form besitzt 25 Aminosäuren (s zum Beispiel „Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammalion" T Ganz Blood 102, 2003, 783-8), obwohl auch zwei am Aminoende verkürzte Formen, Hepcιdιn-22 und Hepcιdιn-20, gefunden wurden Hepcidin wirkt auf die Eisenaufnahme über den Darm, über die Plazenta sowie auf die Freisetzung von Eisen aus dem retikuloendotelialen System Im Korper wird Hepcidin aus dem sogenannten Pro-Hepcidm in der Leber synthetisiert, wobei Pro-Hepcιdιn durch das sogenannte HAMP-Gen kodiert wird Ist der Organismus ausreichend mit Eisen und Sauerstoff versorgt, so wird Hepcidin vermehrt gebildet Hepcidin bindet in den Dunndarm-Mukosazellen und in den Makrophagen an Ferroportin, durch das üblicherweise Eisen aus dem Zellinneren ins Blut transportiert wird
Bei dem Fransporiprotein Ferroportin handelt es sich um ein aus 571 Aminosäuren bestehendes Membrantransport-Protein, das in Leber, Milz, Nieren, Herz, Darm und Plazenta gebildet wird und lokalisiert ist Insbesondere ist Ferroportin dabei in der basolaleralen Membran von Darmepithelzellen lokalisiert Das so gebundene Ferroportin bewirkt hierbei den Eisenexport in das Blut Dabei transportiert Ferroporfin Eisen höchstwahrscheinlich als Fe2 + Bindet Hepcidin an Ferroportin, wird Ferroportin in das Zellinnere transportiert und abgebaut, wodurch die Eisenabgabe aus den Zellen dann fast vollständig blockiert ist Ist das Ferroportin über Hepcidin inaktiviert und kann somit das in den Mukosazellen gespeicherte Eisen nicht abtransportieren, geht das Eisen mit der natürlichen Zellabschilferung über den Stuhl verloren Dadurch wird die Aufnahme von Eisen im Darm durch Hepcidin reduziert Is1 der Eisengehalt im Serum hingegen erniedrigt, so wird in den Hepatocyten der Leber die Hepcidm-Produktion reduziert, so dass weniger Hepcidin freigesetzt und somit weniger Ferroportin inaktiviert wird, wodurch eine erhöhte Eisenmenge ins Serum transportiert werden kann
Außerdem ist Ferroportin stark im Retikuloendothelialen System (RES), zu dem auch die Makrophagen gehören, lokalisiert
Hepcidin spielt hier eine wichtige Rolle bei gestörtem Elsenstoffwechsel im Rahmen chronischer Entzündungen, da bei solchen Entzündungen insbesondere Interleukin 6 erhöht ist, was zu einer Erhöhung des Hepcidin- Spiegels fuhrt Hierdurch wird vermehrt Hepcidin an das Ferroportin der Makrophagen gebunden, wodurch es hier zu einer Blockierung der Eisenfreisetzung kommt, die letztlich dann zu einer entzundungsbedingten Anämie (ACD oder AI) fuhrt
Da der Organismus von Saugetieren Eisen nicht aktiv ausscheiden kann, wird der Eisenmetabohsmus im Wesentlichen über die zellulare Freisetzung von Eisen aus Makrophagen, Hepatocyten und Enterozyten durch das Hepcidin gesteuert
Hepcidin spielt somit eine wichtige Rolle bei der funktionellen Anämie In diesem Fall wird trotz gefüllter Eisenspeicher der Eisenbedarf des Knochenmarks für die Erythropoese nicht ausreichend erfüllt Als Grund hierfür wird eine erhöhte Hepcidinkonzentration angenommen, die insbesondere durch Blockierung des Ferroporfins den Eisen Transport aus den Makrophagen einschrankt und somit die Freisetzung von phagozytotisch rezyklisiertem Eisen stark vermindert Bei einer Störung des Hepcidin-Regulαtionsmechαnismus zeigt sich somit eine direkte Auswirkung auf den Eisenmetaboiismus im Organismus Wird beispielsweise die Hepcidin-Expression verhindert, beispielsweise durch einen genetischen Defekt, so fuhrt dies unmittelbar zu einer Überladung an Eisen, was unter der Eisenspeicherkrankheit Hamochromatose bekannt ist
Dahingegen resultiert eine Hepcidin-Uberexpression, beispielsweise aufgrund von Entzundungsprozessen, beispielsweise bei chronischen Entzündungen, unmittelbar in verringerten Serum-Eisenspiegeln Diese können in krankhaften Fallen zu verringertem Gehalt an Hämoglobin, verringerter Erythrozytenproduktion und damit zu einer Anämie fuhren
Die Einsatzdauer von Chemotherapeutika bei Karzinombehandlungen kann durch eine bestehende Anämie deutlich verringert werden, da der Zustand der reduzierten Bildung von roten Blutkörperchen, hervorgerufen durch die eingesetzten Chemotherapeutika, durch eine bestehende Anämie noch weiter verstärkt wird
Weitere Symptome von Anämien beinhalten Müdigkeit, Blasse sowie verringerte Aufmerksamkeitskapazitaten Die klinischen Symptome einer Anämie beinhalten niedrige Serum-Eisengehalte (Hypoferramie), geringe Hamoglobingehalte, geringe Hamatokπtlevel sowie eine reduzierte Anzahl an roten Blutkörperchen, reduzierte Retikulozyten, erhöhte Werfe an loslichen Transferπnrezeptoren
Klassischerweise werden Eisenmangelerscheinungen oder Eisenanamien durch Eisenzufuhr behandelt Dabei erfolgt die Substitution mit Eisen entweder auf dem oralen Weg oder durch intravenöse Eisengabe Außerdem können zur Ankurbelung der Bildung von roten Blutkörperchen auch Erythropoetin und andere Erythropoese-stimulierende Substanzen bei der Behandlung von Anämien eingesetzt werden
Anämien, die durch chronische Erkrankungen, z B chronische Entzundungserkrankungen verursacht werden, können nur unzureichend mit solchen klassischen Behandlungsmethoden behandelt werden Bei Anämien, die auf chronischen Entzundungsprozessen basieren, spielen insbesondere Cytokine, wie insbesondere inflammatorische Cytokine, eine besondere Rolle Eine Hepadin-Uberexpression tritt insbesondere bei solchen chronischen Entzundungserkrankungen auf und fuhrt bekannterweise zu verringerter Eisenverfugbarkeit für die Bildung der roten Blutkörperchen
Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für eine wirksame Behandlungsmethode von Hepcidin mediierten bzw -vermittelten Anämien, insbesondere solcher, die nicht mit klassischen Eisensubstitutionen behandelt werden können wie solche Anämien, die durch chronische Enfzundungserkrankungen (ACD und AI) hervorgerufen werden
Anämie ist unter anderem zurückzuführen auf solche genannten chronischen Entzundungserkrankungen, sowie auf Mangelernährung bzw eisenarme Diäten oder unausgewogene, eisenarme Ernahrungsgewohnheiten Außerdem treten Anämien durch verringerte bzw schlechte Eisenabsorption beispielsweise aufgrund von Gastrektomien oder von Erkrankungen wie Crohn's-Disease auf Auch kann ein Elsenmangel infolge eines erhöhten Blutverlustes z B durch eine Verletzung, starke Menstruationsblutung oder Blutspende auftreten Auch ist ein erhöhter Eisenbedarf in der Wachstumsphase Heranwachsender und Kinder sowie von Schwangeren bekannt Da ein Eisenmangel nicht nur zu einer verringerten Bildung von roten Blutkörperchen, sondern damit auch zu einer schlechten Versorgung des Organismus mit Sauerstoff fuhrt, was zu den oben genannten Symptomen wie Müdigkeit, Blasse und Konzentrationsschwache auch gerade bei Heranwachsenden zu langfristigen negativen Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung fuhren kann, ist auch für diesen Bereich eine besonders wirksame Therapie neben den bekannten klassischen SubstituMonstherapien von besonderem Interesse
Verbindungen, die an Hepcidin oder an Ferroportin binden, und damit die Bindung von Hepcidin an Ferroportin inhibieren, und damit wiederum die Inaktivierung des Ferroportins durch das Hepcidin verhindern, oder Verbindungen, die obwohl Hepcidin an Ferroportin gebunden ist die Internalisierung des Hepcidin-Ferroportin Komplexes verhindern, und auf diese Weise die Inaktivierung des Ferroportins durch das Hepcidin verhindern, können allgemein als Hepcidin-Antagonisten bezeichnet werden.
Durch Verwendung solcher Hepcidin-Antagonisten besteht ausserdem auch generell die Möglichkeit, beispielsweise durch Inhibierung der Hepcidin- Expression oder durch Blockierung der Hepcidin-Ferroportin-Interaktion auf den Regulationsmechanismus des Hepcidins direkt einzuwirken, und damit über diesen Weg eine Blockierung des Eisentransportweges aus Gewebemakrophagen, Leberzellen und Mukosazellen in das Serum über das Transportprotein Ferroportin zu verhindern. Damit stehen mit solchen Hepcidin-Antagonisten bzw. Hepcidin-Expressionsinhibitoren Substanzen zur Verfügung, die geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamenten in der Behandlung von Anämien, insbesondere Anämien bei chronischen Entzündungskrankeiten, sind. Diese Substanzen können zur Behandlung solcher Störungen und der daraus resultierenden Erkrankungen eingesetzt werden, da diese direkt Einfluss auf die Erhöhung der Freisetzung von rezykliertem Häm-Eisen durch Makrophagen haben, sowie eine Erhöhung der Eisenabsorption des aus der Nahrung freigesetzten Eisens im Intestinaltrakt bewirken. Damit werden solche Substanzen, Hepcidin-Expressionsinhibitoren bzw. Hepcidin- Antagonisten, für die Behandlung von Eisenmetabolismus-Störungen wie Eisenmangel-Erkrankungen, Anämien und Anämie-verwandten Erkrankungen verwendbar. Insbesondere umfasst dies auch solche Anämien, die durch akute oder chronische Entzündungserkrankungen hervorgerufen sind wie beispielsweise osteoartikuläre Erkrankungen wie rheumatoide Polyarthritis oder Erkrankungen, die mit inflammatorischen Syndromen assoziiert sind, Somit können solche Substanzen insbesondere in den Indikationen Krebs insbesondere kolorektal Krebs, multiples Myelom, ovarial und endometrial Krebs und Prostatakrebs, CKD 3-5 (chronic kidney disease stage 3-5), CHF (Chronic heart failure), RA (Rheumatoid arthritis), SLE (systemic lupus erythematosus) und IBD (inflammatory bowel diseases) von besonderem Nutzen sein . STAND DER TECHNIK
Aus dem Stand der Technik sind Hepcidin Antagonisten oder Verbindungen, die auf die biochemischen Regulationswege im Eisenmelabolismus inhibierend oder unterstutzend einwirken, grundsätzlich bekannt
So beschreibt beispielsweise die WO 2008/036933 doppelstrangige dsRNA, die inhibierend auf die Expression von humanen HAMP-Genen in Zellen wirkt, und damit im Eisenmetabohsmus-Signalweg bereits auf einer sehr frühen Stufe die Bildung von Hepcidin, das durch das HAMP-Gen kodiert wird, unterdruckt Dadurch wird weniger Hepcidin gebildet, so dass Hepcidin zur Inhibierung von Ferroportin nicht zur Verfugung steht, so dass der Transport von Eisen aus der Zelle in das Blut durch Ferroportin ungehindert erfolgen kann
Weitere Verbindungen, die direkt auf die Verringerung der Hepcidin- Fxpression abzielen, sind bekannt aus der US 2005/020487, worin Verbindungen beschrieben sind, die HIF-a stabilisierend wirken und damit zu einer Verringerung der Hepcidin-Expression fuhren
Die US 2007/00461 8 hat siRNA zum Gegenstand, welche unmittelbar inhibierend auf die Hepcidin-mRNA-Expression einwirkt
Somit handelt es sich bei allen diesen Verbindungen bzw Verfahren um solche, die im Eisenmetabolismusweg vor Bildung des Hepcidin ansetzen und dessen generelle Bildung bereits herunterreguheren Daneben sind jedoch auch solche Substanzen und Verbindungen bekannt und im Stand der Technik beschrieben, die an bereits gebildetes Hepcidin im Korper binden und damit dessen Bindungswirkung an das Membrantransportprotein Ferroportin inhibieren, so dass eine Inaklivierung des Ferroportms durch das Hepcidin nicht mehr möglich ist Somit handelt es sich bei solchen Verbindungen um sogenannte Hepcidin-Antagonisten, wobei aus dieser Gruppe insbesondere solche auf Basis von Hepcidin-Antikorpern bekannt sind Weiter sind auch solche Dokumente im Stand der Technik bekannt, die verschiedene Mechanismen zur Wirkung auf die Hepcidin-Expression beschreiben, beispielsweise durch Antisense-RNA oder DNA-Molekule, Ribozyme sowie An1ι Hepcidin-Antikorper Solche sind beispielsweise beschrieben in der EP 1 392 345
Aus der WO09/058797 sind des weiteren Anti-Hepcidin-Antikorper und deren Verwendung zur spezifischen Bindung an humanes Hepcιdιn-25 bekannt und damit deren Verwendung zur therapeutischen Behandlung niedriger Eisengehalte, insbesondere von Anämien
Weitere Verbindungen, die als Hepcidin-Antagonisten wirken und aus der Gruppe der Hepcidin-Antikorper ausgebildet sind, sind bekannt aus der EP 1 578 254, der WO08/097461 , der US2006/01 9339, der WO09/044284 oder der WO09/027752
Daneben sind auch Antikörper bekannt, die an Ferroportιn- 1 binden und damit Ferroportin aktivieren, um darüber den Eisentransport aus der Zelle in das Serum zu unterstutzen Solche Ferroportin- 1 -Antikörper sind beispielsweise bekannt aus der US2007/21 8055
Bei allen diesen beschriebenen Verbindungen, die als Hepcidin- Antagonisten wirken oder in der Hepcidin-Expression eine inhibierende Wirkung entfalten können, handelt es sich um hohermolekulare Verbindungen, insbesondere um solche, die hauptsächlich über gentechnologische Verfahren erhaltlich sind
Daneben sind auch niedermolekulare Verbindungen, die eine Rolle im Eisenmetabolismus spielen, und die sowohl inhibierend oder auch unterstutzend einwirken können, bekannt
So beschreibt die WO08/1 09840 bestimmte tπcyclische Verbindungen, die insbesondere zur Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus wie beispielsweise Ferroportinstorungen eingesetzt werden können, wobei diese Verbindungen durch Regulation von DMT 1 in Form von Inhibition oder Aktivierung wirken können Dabei werden die Verbindungen dieser WO08/1 09840 insbesondere als DMT- I -Inhibitoren beschrieben, womit sie vorzugsweise bei Erkrankungen mit erhöhter Fisenakkumulahon bzw Eisenspeichererkrankungen wie Hamochromatose einsetzbar sind
Auch aus der WO08/1 21 861 sind niedermolekulare Verbindungen bekannt, die regulierend auf den DMT- I -Mechanismus wirken Hierbei werden insbesondere bestimmte Pyrazol- und Pyrrol-Verbindungen behandelt, wobei auch hier insbesondere die Behandlung von Eisenuberladungsstorungen beispielsweise auf Grund von Ferroportinstorungen beschrieben wird
Des weiteren sind Gegenstand der US2008/234384 bestimmte Diaryl- und Diheteroaryl-Verbindungen zur Behandlung von Störungen des Eisenmetabohsmus wie beispielsweise Ferroportinstorungen, die ebenfalls durch Wirkung als DMT-I -Inhibitoren insbesondere zur Behandlung von Störungen aufgrund erhöhter Eisenakkumulation einsetzbar sind. In diesem Dokument werden jedoch ganz generell auch mögliche DMT- I - regulatoπsche Mechanismen erwähnt, die zum Einsatz bei Eisenmangelerscheinungen Verwendung finden können
Das gleiche gilt für die WO08/1 51 288, worin bestimmte aromatische und heteroaromatische Verbindungen mit Wirkung auf die DMT- I -Regulation und damit zur Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus beschrieben werden
Die WO06/09421 0 betrifft spezifische Benzopiperazine sowie deren Rolle als Sirtum-Modulatoren Dabei offenbart die Druckschrift außerdem spezifische Acyl-substituierte Aminobenzopiperazin-Deπvate Die Sirtum-Modulatoren gemäß der WO06/09421 0 sind erfindungsgemaß geeignet zur Behandlung verschiedener Erkrankungen wie z B von Stress-bedingten Störungen, cardiovaskularen Ereignissen, Zellschadigungen und Krebserkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Blutgeπnnungsstorungen, metabolischen Störungen wie Diabetes, entzündlicher Erkrankungen sowie zur Behandlung und Prävention von hypoxischen Schaden Insbesondere im Zusammenhang mit Blutgeπnnungsstorungen sowie mit ischämischen Zustanden und hypoxischen Schädigungen wird auch die Behandlung von Sichelzellenanamie genannt Es ergibt sich jedoch kein Hinweis auf die Verwendung der Benzopiperazine gemäß der WOOό/09421 0 zur Behandlung Hepcidin-vermiMelrer Erkrankungen und insbesondere auf die Behandlung von Eisenmangel-Erkrankungen bzw Eisenmangel-Anamien
Sichelzellenanamie stellt eine mit Eisenuberladungsstorungen assoziierte Erkrankung dar und es kann somit nicht als naheliegend angesehen werden, strukturell ähnliche Verbindungen im Zusammenhang mit Eisenmangel- Erkrankungen einzusetzen .
Somit sind die im Stand der Technik beschriebenen niedermolekularen Verbindungen, die auf den Eisenmetabolismus wirken, auf DMT-I - regularoπsche Mechanismen bezogen und insbesondere zur Verwendung als Mittel zur Behandlung von Eisen-Akkumulationsstorungen bzw Eisenuberladungs-Syndromen wie Hamochromatose offenbart
Chemische Verbindungen auf struktureller Grundlage der Chinoxalmone wurden im Zusammenhang mit der Behandlung von Störungen des Elsenmetabolismus bislang noch nicht beschrieben. Ausserdem wurden bisher noch keine niedermolekularen chemischen Strukturen, die ihre Wirkung als Hepcidin-Antagonisten entfalten und hierdurch zur Behandlung von Störungen des Eisenmetabolismus geeignet sind, beschrieben
Gegenstand der Erfindung sind auch neue Chinoxahnon-Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung
Die WO05/1 0301 8 beschreibt Ureidobenzopiperidin-Derivate, worin der Pipeπdin-Ring in para-Posifion ggf ein weiteres Heteroatom enthalten kann, sowie deren medizinische Verwendung in der Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit VR I Aktivität, insbesondere urologische Erkrankungen sowie entzündliche Erkrankungen und Schmerzen Die darin offenbarten Piperidin-Deπvate entsprechen jedoch nicht den erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Insbesondere weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der WO05/1 0301 8 neben dem Carbamoyl-Substituenten zwingend mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4 an der Benzopipeπdin-Gruppe auf Darüber hinaus offenbart diese Druckschrift keine konkreten Verbindungen, worin das optionale weitere HeteroalOim aus dem Pipeπdin- Rmg Stickstoff darstellt und worin der oder die Substituenten R4 die Bedeutung von Wasserstoff aufweisen Damit offenbart diese Druckschrift auch keine konkreten Verbindungen aus der Gruppe der Benzopiperazine, die unter die allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung fallen Eine Verwendung der hier offenbarten Verbindungen in der Behandlung von Störungen des Elsenstoffwechsels ergibt sich ebenfalls nicht.
AUFGABENSTELLUNG
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, insbesondere solche Verbindungen bereitzustellen, die zur Verwendung von
Eisenmangelstorungen oder Anämien insbesondere ACD und AI eingesetzt werden können und die im Eisenmetabohsmus insbesondere als Hepcidin- Antagonisten wirken, und damit im Eisenmetabolismus in der Hepcidm- Ferroportin-Interaklion eine antagonistische und darüber regulierende Wirkung entfalten Weiterhin war es insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, dabei solche Verbindungen zur Verfugung zu stellen, die ausgewählt sind aus der Gruppe der niedermolekularen Verbindungen und die generell durch einfachere Synthesewege herstellbar sind als die durch gentechnologische Verfahren erhältlichen antagonistischen bzw Hepcidin- inhibierenden Verbindungen wie RNA, DNA oder Antikörper
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder fanden, dass bestimmte Verbindungen aus der Gruppe der
Chinoxalinone eine Wirkung als Flepcidin-Antagonisten aufweisen
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Strukturformel
Figure imgf000015_0001
worin
R1 , R2 R3 und R4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe
ausgewählt werden, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylsulfonyl,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon .
Im Rahmen der gesamten Erfindung werden die vorstehend genannten Substituentengruppen wie folgt definiert:
Gegebenenfalls substituiertes Alkyl schließt bevorzugt ein:
Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bevorzugt 1 bis 8, bevorzugter 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Cycloalkyl mit bevorzugt 3 bis 8, bevorzugter 5 oder ό, besonders bevorzugt 6 Kohlenstoffatomen . Des weiteren schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls substituiertes Alkyl auch solche Alkylgruppen ein, in denen bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch entsprechende heteroanaloge Gruppen, die Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten, ersetzt sind. Dies bedeutet insbesondere, dass beispielsweise eine oder mehrere Methylengruppen in den Alkylresien durch NH, O oder S ersetzi sein können,
Substituenten des zuvor definierten gegebenenfalls substituierten Alkyls schließen bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ein, die beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus: gegebenenfalls substituiertem Cycloalkyl, wie unten definiert, Hydroxy, Halogen, Cyano, Alkoxy, wie unten definiert, gegebenenfalls substituiertem Aryloxy, wie unten definier!, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, wie unten definiert, Carboxy, gegebenenfalls substituiertem Acyl, wie unten definiert, gegebenenfalls substituiertem Aryl, wie unten definiert, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, wie unten definiert, gegebenenfalls substituiertem Amino, wie unten definiert, Mercapto, gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylsulfonyl (R-SO2-), wie unten definiert,
Beispiele von Alkylresfen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen ein: eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine \- Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine i-Pentylgruppe, eine sec- Pentylgruppe, eine 1-Pentylgruppe, eine 2-Methylbutylgruppe, eine n- Hexyigruppe, eine 1 -Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3- Methylpentylgruppe, eine 4~Methylpentylgruppe, eine 1 -Ethylbutylgruppe, eine 2-Ethylbutylgruppe, eine 3-Ethylbutylgruppe, eine 1 , 1 - Dimethylbutylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutylgruppe, eine 3,3- Dimethylbutylgruppe, eine 1 -Ethyl- 1 -methylpropylgruppe, eine n» Heptylgruppe, eine 1 -Methylhexylgruppe, eine 2-Methylhexylgruppe, eine 3- Methylhexylgruppe, eine 4-Methylhexylgruppe, eine 5-Methylhexylgruppe, eine 1 -Ethylpentylgruppe, eine 2-Ethylpentylgruppe, eine 3- Ethylpentylgruppe, eine 4-Ethylpentylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylpentylgruppe, eine 2,2-Dimethylpentylgruppe, eine 3,3-Dimethylpentylgruppe, eine 4,4- Dimethylpentylgruppe, eine 1 -Propylbutylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine 1 -Mefhylheptyigruppe, eine 2-Methylheptylgruppe, eine 3-
Methylheptylgruppe, eine 4-Methylheptylgruppe, eine 5-Methylheptylgruppe, eine 6- Methylheptylgruppe, eine 1 -Elhylhexylgruppe, eine 2- Ethylhexylgruppe, eine 3-Ethylhexylgruppe, eine 4-Ethylhexylgruppe, eine 5~ Ethylhexylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylhexylgruppe, eine 2,2 -
Dimethylhexylgruppe, eine 3,3-Dime1hylhexylgruppe, eine 4,4- Dimethylhexylgruppe, eine 5,5-Dimethylhexylgruppe, eine 1 -
Propylpentylgruppe, eine 2-Propylpentylgruppe, usw. Bevorzugt sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffαtomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl und i- Propyl sowie n-Butyl und i-Butyl. Am meisten bevorzugt ist Melhyl, Ethyl und i- Butyl .
Beispiele von Alkyigruppen, die durch Austausch mit einer oder mehreren heteroanaiogen Gruppe, wie -O-, -S- oder -NH- hervorgehen, sind bevorzugt solche, in denen eine oder mehrere Methylengruppen durch -O- unter Bildung einer Ethergruppe ersetzt sind, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Mefhoxyethyl usw. Erfindungsgemaß sind auch Polyethergruppen, wie Poly(ethylenoxy)gruppen von der Definition von Alkyl umfasst.
Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen bevorzugt ein: eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe und eine Cyclooctylgruppe.
Bevorzugt sind eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine
Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe, besonders bevorzugt sind eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe. Cycloalkylreste schließen erfindungsgemaß auch heterocyclische Reste ein, die formal durch Auslausch von Methylen durch heteroanaloge Gruppen, wie NH, O und/oder S aus Cycloalkyl gebildet werden, wie beispielsweise 5- oder 6- gliedrige heterocyclische Reste, wie Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl, welche gegebenenfalls mit aromatischen Ringen kondensiert sein können, etc .
Halogen schließ!- im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod, bevorzugt Fluor oder Chlor ein . Beispiele eines mit Halogen substituierten linearen oder verzweigten Alkylrestes mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen ein:
eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine
Trifluormethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine Brommethylgruppe, eine
Dibrommethylgruppe, eine Tribrommethylgruppe, eine 1 -Fluorethylgruppe, eine 1 -Chlorethylgruppe, eine 1 -Bromethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2-ChlorethyIgruppe, eine 2-Bromethylgruppe, eine 1 ,2- Difluorethylgruppe, eine 1 , 2-Dichlorethylgruppe, eine 1 ,2-
Dibromethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe, eine
Heptafluorethylgruppe, eine 1 -Fluorpropylgruppe, eine 1 -Chlorpropylgruppe, eine 1 -Brompropylgruppe, eine 2-Fluorpropylgruppe, eine 2~ Chlorpropylgruppe, eine 2-Brompropylgruppe, eine 3-Fluorpropylgruppe, eine 3-Chlorpropylgruppe, eine 3-Brompropylgruppe, eine 1 ,2- Difluorpropylgruppe, eine 1 ,2-Dichlorpropylgruppe, eine 1 ,2- Dibrompropylgruppe, eine 2,3-Difluorpropylgruppe, eine 2,3- Dichlorpropylgruppe, eine 2,3-Dibrompropylgruppe, eine 3,3,3- Trifluorpropylgruppe, eine 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylgruppe, eine 2- Fluorbutylgruppe, eine 2-Chlorbutylgruppe, eine 2-Brombutylgruppe, eine A- Fluorbutylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe, eine 4-Brombutylgruppe, eine 4,4,4-Trifluorbutylgruppe, eine 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylgruppe, eine Perfluorbutylgruppe, eine 2-Fluorpentylgruppe, eine 2-Chlorpentylgruppe, eine 2-Brompentylgruppe, eine 5~Fluorpentylgruppe, eine 5- Chlorpentylgruppe, eine 5-Brompentylgruppe, eine Perfluorpentylgruppe, eine 2»Fluorhexylgruppe, eine 2-Chlorhexylgruppe, eine 2-Bromhexylgruppe, eine 6-Fluorhexylgruppe, eine 6-Chlorhexylgruppe, eine 6-Bromhexylgruppe, eine Perfluorhexylgruppe, eine 2-Fluorheptylgruppe, eine 2- Chlorheptylgruppe, eine 2-Bromheptylgruppe, eine 7-Fluorheptylgruppe, eine 7-Chlorheptylgruppe, eine 7-Bromheptylgruppe, eine
Perfluorheptylgruppe, usw, Insbesondere sind Fluoroalkyl, Difluoroalkyl und Trifluoroalkyl zu nennen . Beispiele eines mi1 Hydroxy substituierten Alkylrestes schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3 Hydroxylreste aufweisen, wie zum Beispiel Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl etc .
Beispiele einer mit Cycloalkyl substituierten Alkylgruppe schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3, bevorzugt eine (gegebenenfalls substituierte) Cycloalkylgruppe aufweisen, wie zum Beispiel: Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, 2- oder 3-Cyclohexylpropyl etc., wobei Cyclohexylmethyl bevorzugt ist.
Beispiele einer mit Aryl oder Heteroaryl substituierten Alkylgruppe schließen die oben genannten Alkylreste ein, die 1 bis 3, bevorzugt eine (gegebenenfalls substituierte) Aryl- und/oder Heteroarylgruppen, jeweils wie nachstehend definiert, aufweisen, wie zum Beispiel Phenylmethyl, 2- Phenylethyl, 2- oder 3~Phenylpropyl etc ., wobei Phenylmethyl und 2- Phenylethyl, insbesondere 2-(para-Alkoxyphenyl)ethyl wie 2-(para- Methoxyphenyl)ethyl besonders bevorzugt ist. Beispiele von Heteroaryl- substituiertem Alkyl, schließen beispielsweise ein: 2-Pyridin-2-yl-ethyl, 2- Pyridin-3-yl-ethyl, Pyridin-2-yl-methyl, Pyridin-3-yl-methyl, 2-Furan-2-yl-ethyl, 2-Furan-3-yl-ethyl, Furan-2-yl-me1 hyl, Furan-3-yl-methyl, 2-Thiophen-2-yl- ethyl, 2-Thiophen-3-yl-ethyl, Thiophen-2-yl-methyl, Thiophen-3-yl-methyl, bevorzugt Thiophen-2-yl-methyl, Furan-2-yl-methyl und Pyridin-2-yl-mθthyl, Pyridin™3~yl-methyl sowie Pyridin-2-yl-θthyl.
Alkoxy schließt eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-OGruppe ein, worin hinsichtlich der Definition der Alkylgruppe auf vorstehende Definition verwiesen werden kann. Bevorzugte Alkoxygruppen sind lineare oder verzweigte Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlensfoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propyloxygruppe, eine i- Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i-Butyloxygruppe, eine sec- Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, eine n-Penϊyloxygruppe, eine ι- Pentyloxygruppe, eine sec-Pentyloxygruppe, eine t-Pentyloxygruppe, eine 2- Methylbutoxygrupe, eine n-Hexyloxygruppe, eine i-Hexyloxygruppe, eine t- Hexyloxygruppe, eine sec-Hexyloxygruppe, eine 2-Methylpentyloxygruppe, eine 3-Methylpentyloxygruppe, eine 1 -Ethylbutyloxygruppe, eine 2- Ethylbutyloxygruppe, eine 1 , 1 -Dlmethylbutyioxygruppe, eine 2,2- Dimethylbutyloxygruppe, eine 3,3-Dimethylbutyioxygruppe, eine 1 -Ethyl- l - mefhylpropyloxygruppe, usw. , sowie Cycloαlkyioxy-Gruppen wie eine Cyclopenfyloxygruppe oder eine Cyclohexyloxygruppe, , Bevorzugt sind eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propyloxygruppe, eine i- Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i-Butyloxygruppe, eine sec- Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Aryloxy schließt eine gegebenenfalls substituierte Aryl-OGruppe ein, worin hinsichtlich der Definition der Arylgruppe auf nachstehende Definition von Aryl verwiesen werden kann. Bevorzugte Aryloxy-Gruppen umfassen 5- und 6- gliedrige Aryl-Gruppen, worunter Phenoxy, das gegebenenfalls substituiert sein kann, bevorzugt ist.
Beispiele für bevorzugte Aryloxy-substituierte Alkylreste sind Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl und 2- oder 3- Phenoxypropyl, besonders bevorzugt ist 2- Phenoxyethyl .
Heteroaryloxy schließt eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl-O-Gruppe ein, worin hinsichtlich der Definition der Heteroarylgruppe auf nachstehende Definition von Heteroaryl verwiesen werden kann , Bevorzugte Heteroaryloxy- Gruppen umfassen 5~ und 6-gliedrige Heteroaryloxy-Gruppen, worunter Pyridin~2-yloxy, Pyridin-3-yloxy, Thiophen-2-yloxy, Thiophen-3-yloxy, Furan-2™ yloxy, Furan-3-yloxy bevorzugt sind .
Beispiele für bevorzugte Heteroaryioxy-substituierte Alkylreste sind Pyridin-2- yloxymethyl, -ethyl oder -propyl, Pyridin-3-yloxymethyl, -ethyl oder -propyl, Thiophen-2-yloxymethyl, -ethyl oder -propyl, Thiophen-3-yloxyιmethyl, -ethyl oder -propyl, Furan-2-yloxymethyl, -ethyl oder -propyl, Furan-3-yloxymethyl, -ethyl oder -propyl,
Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugl ein
Gerαdkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffαtomen und Cycloαlkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffαtomen, die gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, wie Hydroxy, Halogen oder Alkoxy Beispiele schließen ein Vmyl, 1 - Methylvinyl, AIIyI, 1 -Butenyl, Isopropenyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopenienyl, Cyclohexenyl Bevorzugt sind Vmyl oder AIIyI
Gegebenenfalls substituiertes Alkinyl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein
Geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Cycloalkinyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituieri sein können Bezüglich der Definition des gegebenenfalls substituierten Alkmyls wird auf die vorstehende Definition des gegebenenfalls substituierten Alkyls mit mehr als einem Kohlensfoffatom verwiesen, wobei die gegebenenfalls substituierten Alkine mindestens eine C≡C-Dreifachbindung umfassen Beispiele schließen ein Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl sowie gegebenenfalls wie vorstehend definierte substituierte Varianten davon Bevorzugt ist Ethinyl sowie gegebenenfalls substituiertes Ethinyl
Gegebenenfalls substituiertes Aryl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein
Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen (wobei die Kohlenstoffafome der möglichen Substituenten nicht mitgezahlt sind), welche mono- oder bicyclisch sein können und die durch bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, wie vorstehend definiert, Cyano, Amino, Mercapto, Alkyl, wie vorstehend definiert, Acyl, wie nachstehend definiert, und Alkoxy, wie vorstehend definiert, Aryloxy, wie vorstehend definiert, Heieroaryloxy, wie vorstehend definiert, Aryl, wie hier definiert, Heteroaryl, wie nachstehend definiert, substituiert sein können Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen schließen beispielweise ein Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können , Bevorzugt ist Phenyl,
Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein :
Heteroaromatische Kohlenwasserstoffreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen (wobei die Kohlenstoffatome der Substituenten nicht mitgezählt sind), die 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe S, O, N aufweisen, und die somit 5- bis 1 2-gliedrige heteroaromatische Reste bilden, welche mono- oder bicyclisch sein können und die durch bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt beispielsweise aus Hydroxy, Halogen, wie vorstehend definiert, Cyano, Amino, Mercapto, Alkyl, wie vorstehend definiert, Acyl, wie nachstehend definiert, und Alkoxy, wie vorstehend definiert, Aryloxy, wie vorstehend definiert, Heteroaryloxy, wie vorstehend definiert, Aryl, wie vorstehend definiert, Heteroaryl, wie hier definiert, substituiert sein können.
Heteroaryl schließt beispielsweise ein : Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. 5- oder 6- giiedrige aromatische Heterocyclen wie z.B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furanyl und Thienyl sind bevorzugt. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugtes Heteroaryl schließt ein: Pyridyl, wie Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidinyl, wie Pyrimidin-2-yl und Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Thienyl, wie Thien-2-yl und Thien-3-yl sowie Furanyl, wie Furan~2-yl und Furan-3-yl .
Beispiele einer mit Alkyl substituierten Aryl- oder Heterorarylgruppe schließen bevorzugt ein : Aryl und/oder Heteroaryl, wie oben beschrieben, welches mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben beschrieben, substituiert ist, Bevorzugtes Alkylaryl und/oder Alkylheteroaryl sind Toluyl, Methylpyridyl, Methylfuryl, Methylthienyl, Methylpyrimidyl und Methylpyrrolyl . Gegebenenfalls substituiertes Acyl schließt hier und im folgenden ein:
Gegebenenfalls substituiertes allphatisches Acyl (Alkanoyl = Alkyl-CO-, worin bezüglich der Alkylgruppe auf vorstehende Definition von gegebenenfalls substituiertem Alkyl verwiesen werden kann).
Gegebenenfalls substituiertes aromatisches oder heteroaromatisches Acyl (Aroyl oder Hetaroyl = Aryl-CO oder Heteroaryl-CO-, worin bezüglich Aryl und Heteroraryl auf vorstehende Definition von gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl verwiesen werden kann) .
Alkanoyl is1 bevorzugt: C1 bis C6 Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, usw, Bevorzugt ist C1 bis C6 Alkanoyl, besonders bevorzugt ist Acetyl .
Aroyl ist bevorzugt: C6 bis C10 Aroyl, wie Benzoyl, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, usw.
Heteroaroyl ist bevorzugt C5 bis C10 Heteroaroyl, wie Furanoyl (wie Furan-2- carbonyl, Furan-3-carbonyl, Thienoyl (wie Thιophen-2-carbonyl, Thiophen-3- carbonyl), Pyridoyl (wie Pyridin-2-carbonyl, Pyridin-3-carbonyl) etc. , wobei Furanoyl, insbesondere Furan-2-carbonyl und Thienoyl, insbesondere Thiophen-2~carbonyl bevorzugt ist.
Beispiele von substituiertem aliphatischen Acyl schließen beispielsweise ein: Aryl- oder Heteroaryl-substituiertes C2 bis C6 Alkanoyl, worin bezuglich der Definitionen von Aryl, Heteroaryl und C2 bis C6 Alkanoyl auf die vorstehenden Definitionen verwiesen werden kann, wie Phenylacetyl, Thiophen-2-yl-acetyl, Thiophen-3-yl-acetyl, Furan-2-yl-acetyl, Furan-3-yl-acetyl, 2- oder 3- Phenylpropionyl, 2- oder 3-fhiophen-2-yl-propionyl, 2- oder 3~Thiophen-3-yl~ propionyl, 2- oder 3-Furan-2-yl-propionyl, 2- oder 3-Furan-3-yl-propionyl, bevorzugt Phenylacetyl, Thiophen-2-yl-acetyl und Furan-2-yl-acetyl . Beispiele von substituiertem αliphαtischen Acyl schließen weiterhin beispielsweise ein: Acyl substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Amino, wie C1 bis C6 Alkanoyl substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Amino, bevorzugt C2 bis C6 Alkanoyl substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Amino, worin hinsichtlich der Definitionen von Acyl, gegebenenfalls substituiertem Amino und C1 bis C6 Alkanoyl auf die vorstehenden oder nachstehenden Definitionen verwiesen werden kann. Beispiele schließen ein: gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl (H2NCO-), gegebenenfalls substituiertes Aminoacetyl, gegebenenfalls substituiertes 2- oder 3- Aminopropionyl, worin Substituenten von Amino jeweils bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wie vorstehend definiert einschließen, wie insbesondere Aryl oder Heteroaryl substituiertes Alkyl, wie Aryl- oder Heteroarylmethyl, Aryl- oder Heteroarylethyl, worin bezüglich Aryl und Heteroaryl auf die vorstehenden Definitionen verwiesen werden kann, Beispiele von Arylalkyl- oder Heteroarylalkyl-substituiertem Aminoacyl, schließen insbesondere ein: [(Aryl oder Heteroarylmethyl)~amino]-acetyl; [(2- Aryl oder Heteroarylethyl)-amino]-acetyl, wie:
[(Pyridin-2-yl-methyl)-amino]-acetyl :
Figure imgf000024_0001
[(2-Pyridin-2-yl-ethylamino)]-acetyl:
[(Pyridin-3-yl~methyl)-αmino]-αcetyl
Figure imgf000025_0001
[(2-Pyridin-3-yl-ethylαmino)]-αcetyl:
Figure imgf000025_0002
[(2-Thiopheπ-2-yl-θthylαmino)]-αcetyl :
Figure imgf000025_0003
[(2-Furαn~2-yl-ethylαmino)]-αcθtyl
Figure imgf000025_0004
[(Thιophen-2-ylmethyl)-αmιno]-αcΘtyl
Figure imgf000026_0001
[(Furαn-2-ylmethyl)-αmιno]-αcetyl
Figure imgf000026_0002
Bevorzugt sind [(Pyrιdιn-2-yl-mθthyl)-αnnιno]-αcetyl, [(2-Pyrιdιn-2-yl- θthylαmιno)]-αcetyl, [(Pyrιdιn-3~yl~methyl)~αmιno]-αcetyl und [(2-Pyrιdιn-3-yl- ethylαmιno)]-αcetyl
Gegebenenfalls substituiertes Amino schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein Amino, Mono- oder Dialkylamino, Mono- oder Diarylamino, (N-Alkyl)(N-aryl)amιno, Mono- oder Diheteroarylammo, (N- Alkyl)(N-heteroaryl)amιno, Mono oder Diacylamino, wobei bezüglich Alkyl, Aryl, Heteroaryl und Acyl auf die entsprechenden vorstehenden Definition für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und gegebenenfalls substituiertes Acyl verwiesen werden kann, und substituiertes Alkyl hier bevorzugt Aryl- oder Heteroarylsubstituiertes Alkyl einschließt
Mono oder Dialkylamino schließt dabei insbesondere ein geradkettiges oder verzweigtes Mono oder Dialkylamino mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 gesattigten oder ungesättigten, gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben substituierten Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, insbesondere Methylamine, Dimethylamino, Ethylamino, wobei die Alkylgruppen mit bevorzugt einem Substiluenten substituiert sein können
Des weileren stellt gegebenenfalls substituiertes Alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl- sulfonyl (R-SO2-) im Rahmen der gesamten Erfindung insbesondere Alkylsulfonyl (Alkyl-SO2-), Arylsulfonyl (Aryl-SO2-) oder Heteroarylsulfonyl (Heteroaryl-SO2-) dar, worin hinsichtlich der Definition von Alkyl, Aryi und Heteroaryl auf die oben stehenden Erläuterungen für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl verwiesen werden kann Besonders bevorzugt sind Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl oder Benzylsulfonyl
BEVORZUGTE AUSFUHRUNGSFORMEN
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende SubstMuentendefinitionen auf
R1 , R2 R3 und R4 sind gleich oder verschieden und werden aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl
In einer weiteren bevorzugteren Ausfuhrungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende Substituentendefmitionen auf
R1 , R2 R3 und R4 sind gleich oder verschieden und werden aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl In einer weiteren bevorzugleren Ausfuhrungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende Substituentendefinitionen auf
R1 und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten
- Wasserstoff und/oder
- gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aikanoyl, bevorzugt C2 bis C0 Alkanoyl, wie vorstehend definiert, wie insbesondere Acetyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl- oder Heteroaryl-substituiertes C2 bis C0 Alkanoyl, insbesondere Aryl-substituiertes C2 bis C6 Alkanoyl, wie Phenylacelyl oder Heteroaryl- substituiertes C? bis C6 Alkanoyl, wie Thιophen-2-yl~acetyl oder Furan-2- yl- acetyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl wie insbesondere gegebenenfalls substituiertes Thιophen-2-carbonyl oder Furan-2- carbonyl,
R3 wird ausgewahll aus
- substituiertem Alkanoyl, insbesondere substituiertem Ammoalkanoyl, insbesondere substituiertem Alkylammoalkanoyl, worin Substituenten von Alkyl bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie vorstehend definiert sind,
R4 wird ausgewählt aus
- geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, wie vorstehend definiert, dass gegebenenfalls durch jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Aryloxy oder Heteroaryloxy, jeweils wie vorstehend definiert, bevorzugt durch gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, jeweils wie vorstehend definiert, substituiert sein kann
In einer weiteren bevorzugteren Ausfuhrungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende Substituentendefinitionen auf R1 und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten:
- Wasserstoff und/oder
- gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl,
R3:
- Wasserstoff, oder
- gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Alkanoyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aminoalkanoyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Alkylaminoalkanoyl, worin Substituenten von Alkyl bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl sind;
) 4 ,
Wasserstoff oder
gegebenenfalls substituiertes Alkyl, insbesondere geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl- oder Aryl- oder Aryloxysubstituiertes Alkyl, wobei hinsichtlich Cycloalkyl, Aryl und Aryloxy jeweils auf die vorstehenden Definitionen von gegebenenfalls substituiertem Cycloalkyl, Aryl und Aryloxy verwiesen werden kann,
In einer weiteren bevorzugteren Ausfuhrungsform weist die Verbindung der Formel (I) folgende SubstituentendefinMionen auf:
R1 und R? sind verschieden und bedeuten :
- Wasserstoff und
- gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl wie insbesondere gegebenenfalls substituiertes Thiophen -2-carbonyl, bevorzugter Furan-2-carbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl- oder Heteroaryl-substituiertes C2 bis C6 Alkanoyl, wie vorstehend definiert, insbesondere Heteroαryl-substituiertes C2 bis C6 Alkαnoyl, wie Thιophen-2-yl-αcetyl,
R3 wird ausgewählt aus
- substituiertem Alkanoyl, insbesondere substituiertem Ammoalkanoyl, insbesondere substituiertem Alkylaminoalkanoyl, worin Substituenten von Alkyl bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie vorstehend definiert sind, und
R4 wird ausgewählt aus
geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, wie vorstehend definiert, dass gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryloxy, jeweils wie vorstehend definiert, bevorzugt durch gegebenenfalls substituieries Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, jeweils wie vorstehend definiert, substituiert sein kann
Eine besonders bevorzugte Ausfuhrungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einer oder mehrerer der vorstehend beschriebenen Ausfuhrungsformen, worin für den Substituenten R4 2- Pyrιdιn-2-yl-ethyl, insbesondere unsubstituiertes 2-Pyrιdιn-2-yl-ethyl, von der Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Alkyl ausgenommen ist
Insbesondere umfasst in einer besonders bevorzugten Bedeutung einer oder mehrerer der vorstehenden oder nachfolgenden Ausfuhrungsformen die Definition von gegebenenfalls substituiertem Alkyl als Substituent R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie vorstehend definiert, worin gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl umfasst Pyπdyl, ausgewählt aus Pyrιdιn-3-yl oder Pyrιdιn-4-yl, Pyπdyl-N-oxid, Pyπmidyl, Pyπdazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxαzolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indαzolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Nαphthyridinyl und Chinαzolinyl,
In bevorzugten Ausführungsformen der allgemeinen Formel (I) weisen die einzelnen Substituenten jeweils folgende Definitionen auf:
R1 und R2 sind gleich und bedeuten bevorzugt Wasserstoff, oder
R1 und R2 sind verschieden und bedeuten bevorzugt Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere Acetyl, oder insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl, bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Furanoyl (insbesondere Furan-2-carbonyl) oder Thienyi (insbesondere Thiophen-2-carbonyl) oder gegebenenfalls substituiertes Aryl(C2-C6)alkanoyl, wie Phenylacetyl oder Heteroaryl(C2-C6)alkanoyl, wie Thienylalkanoyl wie insbesondere Thienylacetyl (insbesondere Thiophen-2~yl-acetyl) Furanylalkanoyl wie insbesondere Furanylacetyl (insbesondere Furan-2-yl-acetyl).
R3 ist Wasserstoff oder bevorzugter gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere substituiertes Alkanoyl, bevorzugt C2-C6 Alkanoyl, insbesondere substituiertes Aminoalkanoyl, insbesondere substituiertes Alkylaminoalkanoyl, worin Substituenten von Alkyl bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, wie vorstehend definiert, sind, wie [(Aryl- oder Heteroarylalkyl)-amino]-alkanoyl; insbesondere [(Aryl- oder Heteroarylmethyl)- amino]-acetyl; [(2-Aryl oder Heteroarylethyl)-amino]-acetyl, wie
[(Pyridin-2-yl-methyl)-amino] -acetyl:
Figure imgf000031_0001
[(2-Pyridin-2-yl-ethylαmino)]-αcetyl:
Figure imgf000032_0001
[(Pyridin-3-yl-methyl)-αmino]-αcθtyl :
Figure imgf000032_0002
[(2-Pyridin-3-yl-ethylαmino)]-αcetyl :
Figure imgf000032_0003
[(2-Thiophen-2-yl-ethylαmino)]-αcetyl :
Figure imgf000032_0004
[(2-Furαn-2-yl-ethylαmino)]-αcetyl
Figure imgf000033_0001
[(Thiophen-2-ylmθthyl)-αnnino]-αcetyl :
Figure imgf000033_0002
[(Furαn-2-ylmethyl)-αmino]-αcetyl :
Figure imgf000033_0003
R4 ist Wasserstoff oder bevorzugter geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie vorstehend definiert, dass gegebenenfalls durch gegebenenfalls
substituiertes Cycloalkyl oder Aryl oder Alkoxy oder Aryloxy oder
Heteroaryloxy, jeweils wie vorstehend definiert, bevorzugt Cycloalkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert sein kann, wie besonders bevorzugt Isobutyl, Cyclohexylsubstituiertes Alkyl . wie besonders bevorzugt Cyclohexylmethyl, Aryloxysubstituiertes Alkyl wie bevorzugt Phenoxysubstituiertes Alkyl, wie besonders bevorzugt Phenoxyethyl, und Arylsubstituiertes Alkyl, wie gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, wie Phenylethyl, worin Phenyl, wie bei Aryl definiert, substituiert sein kann, bevorzugt durch Alkoxy, wie oben definiert, wie insbesondere para-Methoxyphenylethyl .
In bevorzugteren Ausführungsformen der allgemeinen Formel (I) weisen die einzelnen Substituenfen jeweils folgende Definitionen auf:
R1 und R2 sind verschieden und bedeuten bevorzugt Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertes Acyi, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaroyl, bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Furanoyl (insbesondere Furan-2-carbonyl) oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl(C2-C6)alkanoyl, wie Thienylalkanoyl wie insbesondere Thienylacetyl (insbesondere Thiophen-2-yl-acetyl).
R3 ist Wasserstoff oder bevorzugter gegebenenfalls substituiertes Acyl, insbesondere substituiertes Alkanoyl, bevorzugt C2-C6 Alkanoyl, insbesondere substituiertes Aminoalkanoyl, insbesondere substituiertes Alkylaminoalkanoyl, worin Substituenten von Alkyl bevorzugt gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, wie vorstehend definiert, sind, wie [(Aryl- oder Heteroarylalkyl)-amino]-alkanoyl; insbesondere [(Aryl- oder Heteroarylmethyl)- amino]-acetyl; [(2-Aryl oder Heteroarylethyl)-amino]-acetyl, wie
[(Pyridin-2-ylmethyl)-amino]-acetyl :
Figure imgf000034_0001
(2-Pyridin-2-yl-ethylamino)-acetyl :
Figure imgf000035_0001
(2-Thiophen-2-yl-ethylαmino)-αcetyi:
Figure imgf000035_0002
(2-Furαn-2-yl-ethylαmino)-αcetyl
Figure imgf000035_0003
[(Thiophen-2-ylmethyl)-αmino]-αcθtyl :
Figure imgf000035_0004
und
[(Furαn-2-ylmethyl)-αmino]-αcetyl :
Figure imgf000036_0001
R4 ist Wasserstoff oder bevorzugter geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie vorstehend definiert, dass gegebenenfalls durch Cycloalkyl oder Aryl oder Alkoxy oder Aryloxy oder Heteroaryloxy, jeweils wie vorstehend definiert, bevorzugt Cycloalkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert sein kann, wie besonders bevorzugt Isobutyl, Cyclohexyl-substituiertes Alkyl. wie besonders bevorzugt Cyclohexylmethyl, Aryloxysubstituiertes Alkyl wie bevorzugt
Phenoxysubstituiertes Alkyl, wie besonders bevorzugt Phenoxyethyl, und Arylsubstituiertes Alkyl, wie gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, wie Phenylethyl, worin Phenyl, wie bei Aryl definiert, substituiert sein kann, bevorzugt durch Alkoxy, wie oben definiert, substituiert ist, wie insbesondere para-Methoxyphenylethyl .
Insbesondere ist in einer besonders bevorzugten Bedeutung einer der vorstehenden Ausführungsformen (gegebenenfalls substituiertes) Carbamoyl von der Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Acyl als Substituent für R1 oder R2 ausgenommen,
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist mindestens einer der Substituenfen R1 , R2, R3 oder R4 der Verbindung der Formel (I) die Definition wie jeweils in vorstehend genannten bevorzugten Ausführungsformen auf.
Insbesondere ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich, die einzelnen bevorzugten, besonders bevorzugten und bevorzugteren
Bedeutungen für die Substituenten R1 bis R4 miteinander zu kombinieren, Das heißt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) von der vorliegenden Erfindung umfasst sind, in welchen beispielsweise der Substituent R3 eine bevorzugte Bedeutung aufweist und die Substituenten R1 und R2 die allgemeine Bedeutung aufweisen oder aber der Substituent R4 eine allgemeine Bedeutung aufweist, der Substituent R3 eine besonders
bevorzugte Bedeutung und die Substituenten R1 und R2 eine bevorzugtere Bedeutung aufweisen etc .
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in folgender Tabelle gezeigt:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung der Substituenten wie vorstehend beschrieben, worin die folgenden Verbindungen ausgenommen sind:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
sowie phαrmαzeulisch vertragliche Salze hiervon
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur bei Vorliegen asymmetrischer Kohlenstoffatome in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren oder Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen Die enantiomerenreinen Formen können gegebenenfalls durch übliche Verfahren der optischen Auflosung, wie durch fraktionierte Kristallisation von Diastereomeren daraus durch Umsetzung mit optisch aktiven Verbindungen erhalten werden Sofern die erfindungsgemaßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung samtlicher tautomerer Formen
Die erfindungsgemaß vorgesehenen Verbindungen können als Mischungen verschiedener möglicher isomerer Formen, insbesondere von Siereoisomeren, wie z B. E- und Z-, syn und anti, sowie optischen Isomeren vorliegen Es werden sowohl die E- als auch die Z-Isomeren, sowie die optischen Isomeren, sowie beliebige Mischungen dieser Isomeren beansprucht
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) können grundsätzlich durch die nachfolgend erläuterten Verfahren gewonnen werden Ausgαngsproduki für die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin einer der Substituenieπ R1 oder R2 Wasserstoff ist, is1 das käufliche 2,4 Dinitroanilin (II) Hierbei wird zu Beginn die Aminofunktion von (II) unter klassischen, dem Fachmann vertrauten Reaktionsbedingungen basen- oder saurekatalysiert alkyliert oder acyherl [s z B M B Smith, J March, March s advanced organic chemistry, 5th ed, Wiley, NY, 2001 , 506-51 2 For a review of acylation of aminogroups, M B Smith, J March, March s advanced organic chemistry, 5th ed, Wiley, NY, 2001 , 499-501 For a review of amination of aminogroups]
Bei dem so erhaltenen Produkt der allgemeinen Formel (III) wird anschließend die Nitrogruppe in ortho-Position zur alkylierten oder acylierten Aminogruppe nach gangigen, für den Fachmann bekannten, Standardmethoden zur Aminogruppe reduziert [R C Larock, Comprehensive organic transformations, Wiley, NY, 1 999, 821 828 For a review of reduction of nitrogroups] und so die Verbindung (lila) erhalten Bevorzugt wird diese Umsetzung entweder A) mittels FeCI3 / C / N2H2 H2O oder B) mittels PtO2 / H2 durchgeführt Auch möglich ist die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe mittels C) Fe, FeSO4, H+ oder D) mittels Ni, H2 Weitere geeignete Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt und ebenfalls umfasst
Anschließend wird das so erhaltene Produkt (lila) mit Bromessigsaure (IV) zum Produkt der allgemeinen Formel (V) cychsiert [Reissert, GoII, CHBEAM, 38, 1 905, 93]
Anschließende Alkylierung oder Acylierung unter Standatdbedingungen, wie vorstehend beschrieben, liefert das Produkt mit der allgemeinen Formel (VI)
Im weiteren wird die Nitrogruppe von (VI), wie vorstehend beschrieben nach für den Fachmann bekannten Standardmethoden, reduziert, wobei diese Umsetzung bevorzugt entweder A) mittels FeCI3 / C / N2H2 H2O oder B) mittels PtO2 / H2 durchgeführt wird Dadurch ist die Aminoverbindung der Formel [V) erhältlich Abschließend wird diese Verbindung (V), wie nachstehend gezeigt mit dem Fachmann bekannten Standardmethoden, basen- oder säurekatalysiert alkyliert oder acyliert und so die erfindungsgemäße Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) erhalten ,
Allgemeiner Syntheseweg :
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
In dem hier exemplarisch dargestellten Syntheseweg ist jeweils einer der Substituenten R1 oder R2 Wasserstoff und der jeweils andere Substituent weist eine andere der vorstehend definierten, erfindungsgemäßen Bedeutungen auf. Zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin sowohl R1 als auch R2 eine der vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, die von Wasserstoff verschieden sind, werden die nach dem beschriebenen Syntheseweg erhältlichen Verbindungen (T) in einem ersten Schritt wie vorstehend beschrieben zu Verbindungen der Formel (I), in denen einer der Subsfituenten R1 oder R2 Wasserstoff ist, umgesetzt und anschließend in einem zweiten Schritt durch erneute Alkylierung oder Acylierung, wie vorstehend beschrieben mit dem Fachmann bekannten Standardmethoden, basen- oder säurekatalysiert zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen (I) umgesetzt, worin sowohl R1 als auch R2 von Wasserstoff verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Figure imgf000053_0001
Im Rahmen der Erfindung handelt es sich bei den Verbindungen R1 ^X, R2~X, R3-X sowie R4~X um solche, worin R1 , R2, R3 und R4 die Bedeutungen, wie oben definiert, aufweisen und worin X eine übliche Abgangsgruppe ist.
Eine Variation des vorstehend dargestellten allgemeinen Syntheseweges speziell zur Darstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von R3 sowie R1 bzw, R2 von gegebenenfalls substituiertem Acyl, wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung definiert, zeigt folgende Syntheseroute 1 :
Syntheseroute 1 :
Verfahrensschritt 1 :
Ausgangsprodukt für die Synthese derart substituierter Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist das käufliche 4-Fluoro-3-Nitroanilin (VII), welches im Verfahrensschritt 1 zu Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (VIII) an der Aminogruppe acyliert wird ,
Verfahrensschritt 2:
Anschließend wird im Verfahrensschritt 2 der Fluor-Substituent in paraPosition zur acylierten Aminogruppe des Zwischenprodukts der Formel (VIII) mittels geeigneten Aminoverbindungen (R4~NH2) zur entsprechend R4- substituierten Aminogruppe substituiert und so ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IX) erhalten. Bevorzugt erfolgt diese Umsetzung mittels TEA (Triethyiamin) und NMP (1 -Methyl-2-Pyrrolidon). Weitere geeignete Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt und ebenfalls umfasst,
Verfahrensschritt 3 : Im weiteren wird die Nitrogruppe des Zwischenproduktes (IX) zur Aminogruppe reduziert, unter Erhalt des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (X) Bevorzugt erfolgt die Umsetzung mittels H2, Pd-C (Palladium- Carbon, 1 0 %) in Ethanol
Verfahrensschritt 4
Verfahrensschπt 4 I Zwischenprodukte der Formel (X) werden anschließend an den Amino-Gruppen in ortho- und para-Position zur bereits acylierten Aminogruppe mit Chloroacetylchloπd (CI-(C- O)-CH2-CI), bevorzugt basisch unter Verwendung von TEA in THF (Tetrahydrofuran), zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) acyhert
Verfahrensschritt 4 21 Weiterhin folgt die Cyclisierung der Verbindungen (Xl) zu Verbindungen der Formel (XII), welche bevorzugt in DCM (Dichlormeϊhan) unter basischen Reaktionsbedingungen mit DIPEA (N,N-Dιιsopropylethylamιn) durchgeführt wird
Verfahrensschπt 4.3 Abschließend folgt die Ammierung der Chloracyl- Gruppe mittels geeigneten Aminoverbindungen (R3'~NH2), bevorzugt mittels DIPEA in DCM, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), entsprechend erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 verschieden sind und die Bedeutung von H und gegebenenfalls substituiertem Acyl aufweisen und worin R3 die Bedeutung von (gegebenenfalls substituiertem) Amino-substituiertem Acyl aufweist
Syntheseroute 1 *)
Figure imgf000055_0001
*) mit der Bedeutung von R1 = H, R2 = mit R2' substituiertes Acyl, R3 = mit R3' substituiertes Aminoαcyl, mit der Bedeutung für R2' und R3' als Substituent von Acyl bzw, Aminoacyl wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung definiert.
Eine weitere Variation des vorstehend dargestellten allgemeinen Syntheseweges speziell zur Darstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von R3 sowie R1 bzw, R2 von gegebenenfalls substituiertem Acyl, wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung definiert, entsprechend Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), zeigt folgende Syntheseroute 2: Syntheseroute 2
Verfαhrensschπtt 5
Auch hierin ist Ausgαngsverbmdung für die Synthese derart substituierter Verbindungen der allgemeinen Formel (I) das käufliche 4-Fluoro 3 Nitroanihn (VII), welches im Verfahrensschritt 5 an der Aminogruppe Boc geschützt wird, zu Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (VIH')
Verfahrensschritt 6
Anschließend wird im Verfahrensschπtf 6 der Fluor-Substituent durch eine nukleophile aromatische Substitution mittels geeigneten Aminoverbindungen (R4~NH2) in die Aminoverbidung, der allgemeinen Formel (IXV) transformiert Diese Umsetzung lauft unter basischen Standardbedingungen ab, wobei TEA (Tπethylamin) und NMP (1 -Methyl-2-Pyrrolιdon) besonders geeignet sind Weitere geeignete Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt und ebenfalls umfasst
Verfahrensschritt 7
Im weiteren wird die Nitrogruppe des Zwischenproduktes (IX') zur Aminogruppe reduziert, unter Erhalt des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (X') Bevorzugt erfolgt die Umsetzung mittels H?, Pd-C (Palladium- Carbon, 1 0 %)
Verfahrensschritt 8
Verfahrensschritt 8 1 Zwischenprodukte der Formel (X') werden anschließend in Verfahrenschritt 8 1 an den Amino-Gruppen in orfho- und para-Position zur Boc~Amιnogruppe mit Chloroacetylchloπd (CI-(C = O)-CH2-CI), bevorzugt mittels TEA in THF (Tetrahydrofuran), zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl') acyliert
Verfahrensschritt 8 2 Im anschließenden Verfahrensschritt 8 2 folgt die Cychsierung zu Verbindungen der Formel (XII'), welche bevorzugt in DCM (Dichlormethαn), basisch unter Verwendung von DIPEA (N, N- Diisopropylethylamin) durchgeführt wird.
Verfahrensschritt 9:
Im abschließenden Verfahrensschritt 9 folgt Abtrennung der Boc- Schutzgruppe mit anschliessender Acylierung unter Bildung des R2- Substituenten sowie andererseits die Aminierung der verbliebenen Chloracyl- Gruppe mittels geeigneten Aminoverbindungen (R3'~NH2), bevorzugt mittels DIPEA in DCM, unter Bildung des R3~Substituenten, unter Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), entsprechend erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2 verschieden sind und die Bedeutung von H und gegebenenfalls substituiertem Acyl aufweisen und worin R3 die Bedeutung von (gegebenenfalls substituiertem) Amino-substituiertem Acyl aufweist,
Syntheseroufe 2**) :
Figure imgf000058_0001
**) mit der Bedeutung von R1 = H, R2 = mit R2' substituiertes Acyl, R3 = mit R3' substituiertes Aminoαcyl, mit der Bedeutung für R2' und R3' als Substituent von Acyl bzw, Aminoacyl wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung definiert,
Eine weitere Variation des vorstehend dargestellten allgemeinen Syntheseweges speziell zur Darstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 gleich sind und Wasserstoff bedeuten und worin R3 die Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Acyl, wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung definiert, aufweist, entsprechend Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), zeigt folgende Syntheseroute 3
Syntheseroute 3
Verfahrensschritt 1 0
Auch hierin isl Ausgangsverbindung für die Synthese derart substituierter Verbindungen der allgemeinen Formel (I) das käufliche 4-riuoro-3-Nιtroanι!ιn (VII) Dieses wird in Verfahrensschritt 1 0 an der Ammogruppe mit Trifluoressigsaureanhydrid unter Standardbedingungen in das Tπfluoroacetyl- geschufzte Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VIII") transformiert
Verfahrensschritt 1 1
Anschließend wird im Verfahrensschritt ό der Fluor-Substituent in paraPosition zur Acyherten-Aminogruppe mittels geeigneten Aminoverbindungen (R4-NH?) zur entsprechend R4-substιtuιerten Ammogruppe substituiert und so ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IX") erhalten Bevorzugt erfolgt diese Umsetzung mittels TEA (Tπethylamin) in NMP ( 1 -Methyl-2-Pyrrolidon) Weitere geeignete Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt und ebenfalls umfasst
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform wird die Aminoverbindung (R4-NH2) ausgewählt aus 2-Phenoxyalkylamιn, wie insbesondere 2- Phenoxyethylamm
Verfahrensschritt 1 2
Im weiteren wird die Nitrogruppe des Zwischenproduktes (IX") zur Ammogruppe reduziert, unter Erhalt des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (X") Bevorzugt erfolgt die Umsetzung hier mittels Hydrazmhydrat und Raney Ni in Methanol, wobei auch andere dem Fachmann vertraute Reduktionsmittel hierfür verwendet werden können
Verfahrensschritt 1 3 Zwischenprodukte der Formel (X") werden anschließend an den Amino Gruppen in ortho und para-Posilion zur acylierfen Aminogruppe mit Chloroacetylchloπd (CI-(C = O)-CH7-CI), bevorzugt mittels TEA in THF (Tetrahydrofuran), zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl") acyliert
Verfahrensschritt 1 4
Anschließend folgt die Cyclisierung zu Verbindungen der Formel (XlI"), welche bevorzugt in DCM (Dichlormethan) und basischen Reaktionsbedingungen mit DIPEA (N,N-Dιιsopropylethylamιn), insbesondere bevorzugt bei 45 0C, durchgeführt wird
Verfahrensschritt 1 5
Darauf folgt nun die Aminierung der Chloracyl-Gruppe mittels geeigneten Aminoverbmdungen (R3'-NH2), bevorzugt mittels Kahumcarbonat in MeCN (Acetonitπl), unter Bildung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (XIII) mit R3-Substιtuentβn mit der Bedeutung von (gegebenenfalls substituiertem) Amino-substituiertem Acyl
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform wird die Aminoverbindung (R3 -NH2) ausgewählt aus Heteroarylalkylamm, wie insbesondere 2- Aminomethylpyridm
Verfahrensschπtt 1 ό
Die aus Schritt 1 5 erhältlichen Zwischenprodukte (XIII) werden abschließend unter Abspaltung der Tπfluoracyl-Schutzgruppe unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), entsprechend erfindungsgemaßen Verbindungen (I), worin R1 und R2 gleich sind und die Bedeutung von Wasserstoff aufweisen und worin R3 die Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Acyl besitzt, transformiert Die Schutzgruppenabspaltung erfolgt vorzugsweise mittels Kahumcarbonat in wassπger methanolischer Losung, kann aber auch unter anderen dem Fachmann vertrauten anderen Standardbedingungen durchgeführt werden
Syntheseroute 3***)
Figure imgf000061_0001
***) mit der Bedeutung von R1 und R? = H, R3 - mit R3' substituiertes Ammoαcyl, mit der Bedeutung für R3' als Substituent von Ammoacyl wie im Rahmen der vorliegenden Erfindung definiert Mit der im Rahmen von Syntheseroute 3 beschriebenen bevorzugten Bedeutung der Substituenten ergibt sich als eine bevorzugte Ausführungsform folgende Syntheseroute 3a :
Syntheseroute 3a :
Figure imgf000063_0001
Die hier dargestellten Reaktionswege stellen an sich bekannte Reaktionstypen dar, die in an sich bekannter Weise durchgefühlt werden können, Durch Umsetzen mit einer pharmazeutisch vertraglichen Base oder Saure erhalt man entsprechende Salze.
Die Umsetzung der verschiedenen Reaktionspartner kann in verschiedenen Losemitteln durchgeführt werden und unterliegt in dieser Hinsicht keiner besonderen Beschrankung, Entsprechende Beispiele für geeignete LosemiHel sind somit Wasser, Dichlorethan, Dichlormefhan, Dimethoxyethan, Diglym, Acetontπi, Butyronitril, THF, Dioxan, Ethylacetat, Butylacetaf, Dimethylacetamid, Toluol und Chlorbenzol. Darüber hinaus ist es möglich, die Reaktion in einem im Wesentlichen homogenen Gemisch aus Wasser und Lösemitteln durchzufuhren, falls das organische Losemittel mit Wasser mischbar ist.
Die erfindungsgemaße Umsetzung der Reaktionspartner wird beispielsweise weise bei Raumtemperatur durchgeführt, Es können Jedoch auch Temperaturen oberhalb von Raumtemperatur, beispielsweise bis 50 0C, und Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, beispielsweise bis -2O0C oder weniger angewendet werden ,
Der pH-Wert, bei welchen die erfindungsgemaßen Umsetzungen der Reaktionspartner, insbesondere bei der Alkylierung oder Acylierung zu den Verbindungen (III) und (VI) sowie bei der abschließenden Substituierung zur erfindungsgemaßen Verbindung (I), durchgeführt werden, wird geeignet eingestellt,
Die Einstellung des pH-Wertes, insbesondere bei saurekatalysierten Reaktionsumsetzungen erfolgt vorzugsweise durch Zugabe einer Saure. Als Sauren können sowohl organische wie auch anorganische Sauren verwendet werden. Bevorzugt werden anorganische Sauren wie beispielsweise HCl, HBr, HF, H2SO4, H3PO4 oder organische Sauren wie CF3COOH, CH3COOH, p- Toluolsulfonsaure verwendet. Besonders bevorzugt werden anorganische Sauren, ganz besonders bevorzugt HCl und H2SO4 verwendet. Die Einstellung des pH-Wertes kann außerdem durch Zugabe einer Base erfolgen, insbesondere bei basenkatalysierten Reaktionsumsetzungen Als Basen können sowohl organische wie auch anorganische Basen verwendet werden Bevorzugt werden anorganische Basen wie beispielsweise LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Ba(OH)2, Li2CO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, oder organische Basen wie Amine (wie beispielsweise bevorzugt Tπethylamin, Diethylisopropylamm), Bu4NOH, Pipeπdin, Morpholm, Alkylpyπdme, verwendet
Ein Fachmann ist hier in der Lage für den entsprechenden Syntheseschritt das am besten geeignete Losemittel und die optimalen Reaktionsbedingungen, insbesondere hinsichtlich Temperatur, pH-Wert und pH-Eιnstellungsmιttel, Katalysator sowie Losungsmittel auszuwählen,
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch neue Zwischenprodukte, die mit den erfmdungsgemaßen Herstellverfahren zugänglich sind, wie insbesondere die in den Herstellbeispielen konkret beschriebenen Zwischenprodukte 1 bis 28, die aus den beschriebenen Verfahrensschritten 1 bis 1 5 erhältlich sind
Die Erfinder fanden überraschend, dass die Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und die durch die allgemeine Strukturformel (I) dargestellt werden, eine Wirkung als Hepcidin-Antagonist zeigen und somit zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung Hepcidin-vermittelter Erkrankungen und der damit einhergehenden oder damit assozierten Symptome geeignet sind Insbesondere sind die erfmdungsgemaßen Verbindungen geeignet in der Anwendung zur Behandlung von Eisenmetabohsmus-Storungen, besonders zur Behandlung von Elsenmangel- Erkrankungen und/oder Anämien insbesondere bei ACD und AI
Die die Verbindungen der allgemeine Strukturformel (I) enthal tenden Arzneimittel sind dabei zum Einsatz in der Human- und der Veterinärmedizin geeignet Gegenstand der Erfindung sind somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Strukturformel (I) mit den vorstehenden Substituentenbedeutungen zur Verwendung als Arzneimittel.
Insbesondere sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) mit den vorstehenden Substituentenbedeutungen zur Verwendung als Arzneimittel bevorzugt, worin (gegebenenfalls substituiertes) Carbamoyl von der Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Acyl als Substituent für R1 oder R2 ausgenommen ist,
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einer oder mehrerer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen zur Verwendung als Arzneimittel, worin für den Substituenten R4 2-Pyridin-2-yl-ethyl, insbesondere unsubstituiertes 2- Pyridin-2-yl-ethyl, von der Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Alkyl ausgenommen ist.
Insbesondere umfasst in einer besonders bevorzugten Bedeutung einer oder mehrerer der vorstehenden Ausführungsformen zur Verwendung als Arzneimittel die Definition von gegebenenfalls substituiertem Alkyl als Substituent R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie vorstehend definiert, worin gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl umfasst: Pyridyl, ausgewählt aus Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyi, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl und Chinazolinyl .
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Strukturformel (I) mit einer oder mehrerer der vorstehenden Substituentenbedeutungen zur Verwendung als Arzneimittel, worin die folgenden Verbindungen ausgenommen sind :
Figure imgf000067_0001
Die erfindungsgemαßen Verbindungen eignen sich somit auch zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Patienten, die unter Symptomen einer Eisenmangelanamie wie zum Beispiel Ermüdung, Antriebslosigkeit, Konzentrationschwache, geringe kognitive Effizienz, Schwierigkeifen beim Finden der richtige Worte, Vergesslichkeif, unnatürliche Blasse, Reizbarkeit, Beschleunigung der Herzfrequenz (Tachykardie), wunde oder geschwollene Zunge, vergrößerte Milz, Schwangerengelüste (Rica), Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, erhöhte Infektionsanfalhgkeit, depressive Verstimmungen oder unter einer ACD oder einer AI leiden
Die erfmdungsgemaßen Verbindungen eignen sich somit auch zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Patienten, die unter Symptomen einer Eisenmangelanamie leiden
Die Verabreichung kann über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zur Verbesserung des Eisenstatus, reflektiert beispielsweise durch den Hamoglobm-Wert, die Transferπn-Sattigung und den Ferπtin-Wert der Patienten, oder zur gewünschten Verbesserung einer durch Eisenmangelanamie oder durch ACD oder AI hervorgerufenen Beeinträchtigung des Gesundheitszustandes erfolgen
Das erfindungsgemaße Präparat kann von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen eingenommen werden,
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können außerdem auch in Kombination mit weiteren in der Behandlung von Eisenmetabolismus- Storungen bekannten Wirkstoffen oder Arzneimitteln und/oder mit Wirkstoffen oder Arzneimitteln, die begleitend mit Mitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Eisenmetabohsmus-Storungen, insbesondere mit Elsenmangel und/oder Anämien assoziiert sind, verabreicht werden, verwendet werden . Beispiele solcher in Kombination anwendbarer Mittel zur Behandlung von Eisenmetabohsmus-Storungen und weiterer mit Elsenmangel und/oder Anämien assoziierter Erkrankungen können beispielsweise umfassen Dsen-hαltige Verbindungen wie z B Eisensαlze, Eisenkohlenhydrαt- Komplexverbmdungen, wie Eisen-Mαltose- oder Eisen-Dextπn- Komplexverbindungen, Vitamin D und/oder Derivate davon
Die in Kombination mit den erfmdungsgemaßen Verbindungen angewendeten Verbindungen können dabei sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, oder die Verabreichung der erfmdungsgemaßen Verbindungen und der in Kombination angewendeten Verbindungen kann durch Kombination der genannten Verabreichungsmoghchkeiten erfolgen
Die erfmdungsgemaßen Verbindungen sowie die vorgenannten Kombinationen der erfmdungsgemaßen Verbindungen mit weiteren Wirkstoffen oder Arzneimitteln können in der Behandlung von Eisenmetabolismus-Storungen wie insbesondere Eisenmangel-Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere Anämien bei Krebs, Anämie ausgelost durch Chemotherapie, Anämie ausgelost durch Inflammation (AI), Anämien bei kongestiver Herzinsuffizienz (CHF, congestive hearf failure), Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3-5 (CKD 3-5, chronic kidney diseases stage 3-5), Anämie ausgelost durch chronische Inflammation (ACD), Anämie bei rheumatischer Arthritis (RA, rheumatoid arthπtis), Anämie bei systemischem Lupus erythemolodes (SLE, systemic lupus erythematosus) und Anämie bei inflammatorischen Darmerkrankungen (IBD, inflammatory bowel diseases) eingesetzt werden oder zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der dieser Erkrankungen verwendet werden
Die erfmdungsgemaßen Verbindungen sowie die vorgenannten Kombinationen der erfmdungsgemaßen Verbindungen mit weiteren Wirkstoffen oder Arzneimitteln können insbesondere zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der Eisenmangelanamie verwendet werden, wie Eisenmangelanamien bei Schwangeren, der latenten Eisenmangelanamie bei Kindern und Heranwachsenden, der Eisenmangelanamie infolge gastrointestmaler Abnormalltaten, der Eisenmangelanamie infolge von Blutverlusten, wie durch gastromtestinale Blutungen (z B infolge von Geschwuren, Karzinomen, Hämorrhoiden, entzündlichen Störungen, Einnahme von Acetylsalicylsäure), Menstruation, Verletzungen, Eisenmangelanamie infolge von Psilosis (Sprue), Eisenmangelanamie infolge verminderter Eisenaufnahme bei der Ernährung, insbesondere bei selektiv essenden Kindern und Heranwachsenden, Immunschwache hervorgerufen durch Eisenmangelanamie,
Beeinträchtigung der Hirnleistung hervorgerufen durch Eisenmangelanamie, Restless l eg Syndrom
Die erfindungsgemaße Anwendung fuhrl zu einer Verbesserung der Eisen-, Hämoglobin-, Ferπiin- und Transferπnwerte, welche insbesondere bei Heranwachsenden und Kindern aber auch bei Erwachsenen mit einer Verbesserung im Kurzzeifgedachtnistests (STM), im Langzeitgedachtnistest (LTM), im Test der progressiven Matπces nach Raven, in der Welschers Erwachsenenintelhgenzskala (WAIS) und/oder im emotionalen Koeffizienten (Baron EQ-ι, YV-ϊest, Jugendversion), oder zu einer Verbesserung der Neutrophilen-Niveaus, der Antikorpemiveaus und/oder der
Lymphozytenfunktion einhergeht
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemaßen Verbindungen nach der Formel (I), sowie gegebenenfalls eine oder mehrere weitere pharmazeutisch wirksame Verbindung sowie gegebenenfalls einen oder mehrere pharmakologisch vertragliche Trager und/oder Hilfsstoffe und/oder Losungsmittel
Dabei handelt es sich um übliche pharmazeutische Trager, Hilfsstoffe oder Losungsmittel Genannte pharmazeulische Zusammensetzungen sind beispielsweise geeignet zur intravenösen, intraperitonealen, intramuskulären, intravaginalen, intrabuccalen, perkutanen, subkutanen, mucokutanen, oralen, rektalen, transclermalen, topikalen, intradermalen, intragastralen oder intrakutanen Applikation und liegen beispielsweise in der Form von Pillen, Tabletten, magensaftresistenten Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Retardformulierungen zur oralen, subkutanen oder kutanen Verabreichung (insbesondere als Pflaster), Depotformulierung, Dragees, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Granulaten, Suppositoπen, Emulsionen, Dispeisionen, Mikrokapseln, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Kapseln, magensaftresistente Kapsein, Pulvern, Inhalationspulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Inhaiationssprays, Puder, Tropfen, Nasentropfen, Nasensprays, Aerosolen, Ampullen, Losungen, Saften, Suspensionen, Infusionslosungen oder Injektionslosungen etc. vor.
Bevorzugt werden die erfmdungsgemaßen Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend solche Verbindungen oral und/oder parenteral, insbesondere intravenös appliziert.
Dazu liegen die erfindungsgemaßen Verbindungen bevorzugt in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Pillen, Tabletten, magensaftresistenten Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Retardformulierungen zur oralen Verabreichung, Depotformulierungen, Dragees, Granulaten, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Kapseln, magensaftresistente Kapseln, Pulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Puder, Tropfen, Ampullen, Losungen, Suspensionen, Infusionslosungen oder Injektionslosungen vor.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, die verschiedene organische oder anorganische Trager- und/oder Hilfsmaterialien enthalten können, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke insbesondere für feste Arzneimittelformulierungen verwendet werden, wie beispielsweise Exzipienten (wie Saccharose, Starke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat), Bindemitlei (wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyethylenglykoi, Saccharose, Starke),
Desintegrationsmittel (wie Starke, hydrolysierte Starke,
Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstarke, Natriumglycolstarke, Natriumbicarbonat,
Calciumphosphat, Calciumcitrat), Gleit- bzw, Schmiermittel (wie Mαgnesiumsieαrαt, Talk, Natπumlaurylsulfat), ein Geschmacksbiidner (wie Citronensaure, Menthol, Glycin, Orangenpulver), Konservierungsmittel (wie Natπumbenzoat, Natπumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben), Stabilisatoren (wie Citronensaure, Natπumcilrat, Essigsaure, und Multicarbonsauren aus der Titπplex Reihe wie z B
Diethylentπaminpentaessigsaure (DTPA), Suspendiermiltel (wie
Methylcellulose, Polyvinylpyrrohdon, Aluminiumstearat), Dispergiermittel, Verdünnungsmittel (wie Wasser, organische Losungsmittel), Bienenwachs, Kakaobutter, Polyethylenglykol, weißes Petrolatum etc
Flussige Arzneimittelformulierungen, wie Losungen, Suspensionen und Gele enthalten üblicherweise einen flussigen Trager, wie Wasser und/oder pharmazeutisch vertragliche organische Losungsmittel Weiterhin können derartige flussige Formulierungen auch pH-eιnstellende Mittel, Emulgatoren oder dispergierende Agenzien, puffernde Agenzien, Konservierungsmittel, Netzmittel, Geliermittel (beispielsweise Methylcellulose), Farbemittel und/oder Aromastoffe enthalten Die Zusammensetzungen können isotonisch sein, das heisst diese können den gleichen osmotischen Druck wie Blut haben Die Isolonie der Zusammensetzung kann durch die Verwendung von Natriumchloπd oder anderer pharmazeutisch annehmbare Agenzien wie beispielsweise Dextrose, Maltose, Borsaure, Natπumtartrat, Propylenglykol oder andere anorganische oder organisch losliche Substanzen eingestellt werden Die Viskosität der flussigen Zusammensetzungen kann unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Verdickungsmittels, wie Methylcellulose eingestellt werden Andere geeignete Verdickungsmittel umfassen beispielsweise Xanthan, Carboxymethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Carbomer und dergleichen Die bevorzugte Konzentration des Verdickungsmittels wird von dem ausgewählten Agens abhangen Pharmazeutisch annehmbare Konservierungsmittel können verwendet werden, um die Haltbarkeit der flussigen Zusammensetzung zu erhohen Benzylalkohol kann geeignet sein, obwohl eine Vielzahl von Konservierungsmilteln einschließlich beispielsweise Paraben, Thimerosal, Chlorbutanol oder Benzalkoniumchloπd ebenfalls verwendet werden können Der Wirkstoff kann beispielsweise mil einer Einheitsdosis von 0,001 mg/kg bis 500 mg/kg Korpergewicht beispielweise bis zu 1 bis 4 mal am Tag verabreicht werden. Die Dosierung kann jedoch je nach Alter, Gewicht, Zustand des Patienten, Schwere der Erkrankung oder AM der Verabreichung erhöht oder herabgesetzt werden.
Besondere Ausfuhrungsformen der Erfindung betreffen: 1 , Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000073_0001
worin
R1 , R2 R3und R4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylsulfonyl,
gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
2. Verbindungen nach Ausfuhrungsform 1 , worin R1 , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
3, Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis
2, worin R1 und/oder R2 gegebenenfalls substituiertes Acyl ist,
4, Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis
3, worin R3 gegebenenfalls substituiertes Acyl ist.
5, Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis
4, worin R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist,
6, Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausführungsformen 1 bis
5, ausgewählt aus:
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
und
Figure imgf000076_0001
oder pharmazeutisch vertragliche Sal?e hiervon
7 Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel
8 Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7 zur Verwendung in der Behandlung von Fisenmetabolismus- Storungen, besonders zur Anwendung von Eisenmangel-Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere Anämien bei Krebs, Anämie ausgelost durch Chemotherapie, Anämie ausgelost durch Inflammation (AI), Anämien bei kongestiver Herzinsuffizienz (CHF,congestιve heart failure), Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3 -5 (CKD 3-5, chronic kidney diseases stage 3-5), Anämie ausgelost durch chronische Inflammation (ACD), Anämie bei rheumatischer Arthritis (RA, rheumatoid arthπtis), Anämie bei systemischem Lupus erythematodes (SLE, systemic lupus erythematosus) und Anämie bei inflammatorischen Darmerkrankungen (IBD, inflammatory bowel diseases)
9 Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7 sowie einen oder mehrere pharmazeutische Trager und/oder Hilfsstoffe und/oder Losungsmhlel ,
1 0. Kombinationspraparat, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7 sowie mindesiens eine weitere pharmazeutisch wirksame Verbindung, insbesondere eine Verbindung zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Storungen sowie der damit einhergehenden Symptome, bevorzugt eine Eisen-haltige Verbindung,
1 1 . Verwendung der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7, der Zusammensetzung nach Ausfuhrungsform 1 0 sowie des Kombmationspraparates nach Ausfuhrungsform 1 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepcidin-vermittelten Erkrankungen sowie der damit einhergehenden Symptome.
1 2, Verwendung der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7, der Zusammensetzung nach Ausfuhrungsform 1 0 sowie des Kombinationspraparates nach Ausfuhrungsform 1 1 zur Herstellung eines Arzneimitteis zur Behandlung von Eisenmetabolisrmus-Stόrungen, insbesondere von Eisenmangel- Erkrankungen und/oder Anämien insbesondere ACD und AI, sowie der damit einhergehenden Symptome,
1 3, Verwendung der Verbindungen nach einer oder mehrerer der Ausfuhrungsformen 1 bis 7, der Zusammensetzung nach Ausfuhrungsform 1 0 sowie des Kombinationspraparates nach Ausfuhrungsform 1 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen oder parenteralen Verabreichung ,
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele naher veranschaulicht, Die Beispiele stellen lediglich Exemplifizierungen dar, und der Fachmann ist in der Lage die spezifischen Beispiele auf weitere beanspruchte Verbindungen auszudehnen.
BEISPIELE
PHARMAKOLOGISCHE WIRKVERSUCHE;
Folgende Materialien wurden verwendet:
Figure imgf000079_0001
Die Hepcidin-antagonistische Wirkung der Chinoxalinon-Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde mitteis des nachfolgend beschriebenen „Ferroportin Internalisation Assays" bestimmt.
Prinzip des„Ferroportin Internalisation Assays"
Organische Verbindungen mit geringem Molekulargewicht, die den biologischen Wirkungen von Hepcidin auf seinen Rezeptor, den Eisenexporter Ferroportin (Fpn), entgegenwirken, wurden auf der Basis ihrer Fähigkeit, Hepcidin-induzierte Internalisierung von Fpn in lebenden Zellen zu hemmen, identifiziert. Zu diesem Zweck wurde eine stabile Zeil-Linie (Madin-Darby Canine Kidney, MDCK) erzeugt, die konstitutiv menschliches Ferroportin, das an seinem C~Terminus mit einem fluoreszierenden Reporterprotein (HaloTag®, Promega Corp.) rekombinant fusioniert ist, exprimiert, Die Internαlisierung von Fpn wurde verfolgt, indem diese Zellen mit fluoreszierenden Ligαnden (HαloTαg®~TMR, Teirαmethylrhodαmin) markiert wurden, die sich kovalent an das mit dem Fpn fusionierten HaloTag- Reportergen anfügen Die Bildgebung mit konfokaler Fluoreszenzmikroskopie zeigte eine Zelloberflachenlokalisation von Fpn bei Abwesenheit von Hepcidm und das Fehlen von Fpn-Oberflachenfarbung bei Anwesenheit von Hepcidin Optimierle Bildanalysealgoπthmen wurden zur Erfassung der Zelloberflache und zur Quantifizierung der entsprechenden, mit dem Fpn- HaloTag-Fusionsprotein assoziierten Membranfluoreszenz verwendet Dieser Assay erlaubt eine quantitative bildbasierfe Analyse, um schnell Verbindungen zu bewerten, die Hepcidin-induzierie Inremalisierung von Fpn blockieren können Dieser Assay ist ein direktes In-Vιtro-Pendant des für Arzneimittelkandidaten vorgeschlagenen in vivo Wirkmechanismus, und ist somit geeignet als ein initialer Assay mit hohem Durchsatz für die Identifizierung von Verbindungen, die der Wirkung von Hepcidin auf seinen Rezeptor Ferroportin entgegenwirken
Detaillierter Ablauf des Assays
• 7500 Zellen pro Vertiefung (MDCK-FPN-HaloTag) wurden pro Vertiefung in 50 μL DMEM-Medium (Dulbeccos Modified Eagle Medium mit 1 0% fötalem Rinderserum (fetal bovine serum, FBS), das 1 % Penicillin, 1 % Streptomycm und 450 μg/ml G-41 8 enthielt) in Mikrotiterplatten mit 384 Vertiefungen ubeπmpft (384 Cell carπer plates, Perkin Eimer, Kat Nr 6007430), gefolgt von einer Inkubation über Nacht bei 37°C/5 % CO2
• Das Volumen des Mediums wurde auf 1 0 μL reduziert, und 1 0 μL von 5 μM FlaloTag TMR-Liganden (Promega, Kat Nr G 8251 ) wurden in DMEM-Medium hinzugegeben, um das Fpn-HaloTag Fusionsprotein anzufärben
• 1 5 min Inkubation bei 37°C/5% CO2
• HaloTag-TMR-Ligand wurde entfernt, und die Zellen wurden mit
frischem DMEM-Mediurn gewaschen, und das Volumen wurde auf 20 μL DMEM-Medium reduziert • Pro Verliefung wurden 3 μL einer Losung der Testverbindung (gelöstes DMSO) hinzugegeben ( 1 0 μL Endvolumen)
• 7 μl 43 μM Hepcidm (Peptides International, Kat Nr PLP-4392-s, 1 00 μM Stammlosung in Wasser verdünnt in DMEM-Medium) wurde pro Vertiefung bis zu einer endgültigen Hepcidinkonzentration von 1 00 nM hinzugefugt
• Die Zellen wurden über Nacht bei 37°C/5% CO2 inkubiert
• Die Zellen wurden fixiert, indem Paraformaldehyd (PFA, Electron
Microscopy Sciences, Kat Nr 1 571 0-S) direkt zu den Zellen bis zu einer endgültigen Konzentration von 4% hinzugegeben wurde, gefolgt von einer 1 5-20 minutigen Inkubation bei Zimmertemperatur
• Die PFA-Losung wurde entfernt und die Zellen mit PBS (Phophat- gepufferte Salzlosung) gewaschen, wobei jeweils 30 μl in der Platte verblieben
• 20 μL Draqδ (Biostatus, Kat Nr DR 51 000) wurden bis zu einer
endgültigen Konzentration von 2,5 μM hinzugefugt, um die Zellkerne zu färben, und die Platten wurden mil Plattenversiegelung aus Folie versiegelt
• Die Platten wurden mit dem Opera Plate Imager (Opera Confocal Plate Imager, Perkin Eimer) mit 7 Bildern pro Vertiefung, 440 ms
Belichtungszeit pro Bild, 1 μM Brennpunkthohe analysiert
Daϊenanalyse
• Optimierte Algorithmen wurden für die Bildanalyse zur Erfassung und Quantifizierung der mit der Zelloberflache assoziierten Fluoreszenz als Maß für die Zelloberflachenlokalisierung von Fpn-HaloTag verwendel
• Die endgültige Anzeige entsprach dem prozentualen Anteil an Zellen, die Membranfluoreszenz zeigten mit 1 00 nM Hepcidm behandelte Vertiefungen ergaben die geringsten Werte (negative Kontrollanzeige = 0% Hemmung der Fpn Internalisierung) und Vertiefungen, die nicht mit Hepcidm behandelte wurden, ergaben den maximalen
prozentualen Anteil an Zellen mit Membranfluoreszenz (positive
Kontrollanzeige 1 00% Hemmung der Fpn Internalisierung) Auf jeder Platte wurde der Medianwert der 6 positiven und 6 negativen Kontrollwerte verwendet, um die prozentuale Hemmung der
Verbindungen, die getestet wurden, gemäß folgender Formel zu berechnen :
Figure imgf000082_0001
» In Dosiswirkungsversuchen wurden Verdύnnungsreihen (1 1
Konzentrationen, 1 : 2 Verdünnungsschritte) der Verbindungen getestet (Konzentrationsbereich von 0,04 bis 40 μM), und normierte Signalwerte replizierter Versuche (durchschnittlich 6 Titrationen auf unabhängigen Platten) wurden zur Kurvenanpassung nach einem robusten Standard- Dosiswirkungsmodell mit vier Parametern (untere Asymptote, obere Asymptote, IC50, Steigung) verwendet.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
HERSTELLUNGSBEISPIELE:
L Aufreinigung mittels präpαrαfiver HPLC und Säulenchromatographie
Die folgenden Herstellungsbeispiele wurden gemäß dem erfindungsgemäßen Herstellverfahren unter anschließender Aufreinigung mittels präparativer HPLC und/oder mittels Säulenchromatographie gemäß den nachstehenden Bedingungen durchgeführt:
1.1 Präparative HPLC (neutrale Bedingungen):
Methode: Gilson semi-prep HPLC mit 1 1 9 UV-Detektor und 5.1 1 Unipoint control Software
Stationäre Phase/Säule: Waters SunFire Prep C l 8 OBD (5 μm 1 9 x 1 00 mm),
Raumtemperatur
Mobile Phase A-Wasser
B-Acetonitril
Fließrate: 20 ml/min
Injektionsvolumen: 1 000 μ\
Detektion: UV
Eluent:
Figure imgf000087_0001
Ul Präpαrαtive HPLC (saure Bedingungen): Methode: Gilson 21 5 Autosampier und Fraktionensammler
Stationäre Phase/Säule: Waters SunFire Prep C I 8 OBD (5 μm 1 9 x 100 mm),
Raumtemperatur
Mobile Phase: A: 0, 1 % TFA/Wasser
B : 0, 1 % TFA/Acetonitril
Fließrate: 26 ml/min
Injektionsvolumen: 1 000 μl
Detektion: Waters Micromass Platform LCZ Single quadrupole mass spectrometer
Waters 600 solvent delivery module
Waters 51 5 ancillary pumps
Waters 2487 UV-Detektor
Eluent:
Figure imgf000088_0001
1 ,111 Säulenchromatographie:
Die „Flash"-Silika~Gelchromatographie wurde mittels Silikagel 230 bis 400 mesh oder auf vorgepackten Silikasäulen durchgeführt, lL__AnflMisj=he„ HPIC1MU
Der Nachweis und die Reinheit- der Verbindungen erfolgte Jeweils mittels HPLC MS (Hochleistungsflüssigkeirschromatographie (High Performance Liquid Chromatography) mit Massenspektrometrie (MS)) bzw. mittels HPLC mit U1V- Deteklion (PDA; Pholo Diode Array) ,
Methode: MS1 9_7MIN_HIRES_POS / High resolution
method
MS-Detektion: TIC (Total Ion Count)
HPLC-MS System: Shimadzu LCMS 201 OEV System
Massenbereich: 1 00-1 000 m/z
Scangeschwindigkeit: 2000 amu/sec
Hierbei wurden im Einzelnen folgende Methoden verwendet:
II. I Methode A
Stationäre Phase/Saule: Waters Atlanüs dC l 8 (2, 1 x 1 00 mm, 3 μm Säule);
40 0C
Fließrate: 0,6 ml/min
Mobile Phase: A: 0, 1 % Ameisensäure/Wasser
B : 0, 1 % Ameisensäure/Acetonitril
Fließrate; 1 m |/mj n
Injektionsvolumen: 3 jul
Detektion: UV; Wellenlänge 21 5 nm
Eluent:
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0003
11.11 Meihode B
Stationare Phase/Sauie; Waters Atlantis ciCl δ (2, 1 x 50 mm, 3 μm) Mobile Phase: A: 0, 1 % Ameisensaure/Wasser
B: 0, 1 % Ameisensaure/Acetonitril
Fließrate: 1 m|/min
Injektionsvolumen: 3 μl
Detektion: UV, Wellenlange 21 5 nm
Eluent
Figure imgf000090_0001
Methode C
Stationare Phase/Saule: Waters Atlantis dCl δ (2, 1 x 30 mm, 3 μm Säule)
Fließrate: 1 ml/min
Mobile Phase: A: 0, 1 % Ameisensaure/Wasser
B: 0, 1 % Ameisensaure/Acetonitril
Injektionsvolumen: 3 μl
Detektion: UV; Wellenlange 21 5 nm Eluent
Figure imgf000091_0002
MS-Dθtθktion: Waters LCT oder LCT Premier oder ZQ oder ZMD
UV-Detektion : Waters 2996 photodiode array oder Waters 2787 UV oder
Waters 2788 UV
II. IV Methode D
Stationäre Phase/Säule: Waters Atlantis dC1 8 (50 mm x 3 mm; 3 μm); 35 0C Mobile Phase: A: 0, 1 % Ameisensäure/Wasser
B ; 0, 1 % Ameisensäure/Acetonitril
Fließrate: 0,8 ml/min
Injektionsvolumen: 5 μl
Detektionswellenlänge: Diode array Spectrum I max (mit Scan im Bereich von 21 0 bis 350 nm)
Sampling-Rate; 5
Eluent
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
MS-DetekMon: Waters LCT oder LCT Premier oder ZQ oder ZMD
UV-Detektion : Waters 2996 photodiode array oder Waters 2787 UV oder
Watrs 2788 UV
HL Mikrowellenbehqndlung
Mikrowellenreaktionen wurden mittels CEM Discover oder Explorer fokussierten Mikrowellengeräten durchgeführt.
JV. Bezeichnung der Verbindungen
Einige der nachfolgend dargestellten Verbindungen wurden als TFA- oder HCI-SaIz isoliert, was durch die angegebenen chemischen Namen nicht wiedergegeben wird, Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnen die angegebenen chemischen Namen die entsprechende Verbindung in neutraler Form sowie deren TFA-SaIz oder andere Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze, soweit zutreffend.
V. Abkürzungen
BoC2O Di-tert-butyldicarbonat
d Day(s)/Tag(e)
DCM Dichlormethan
DIPEA N,N"Diisopropylethylamin
EtOAc Ethylacetat
EtOH Ethanol
h Hour(s)/Stunde(n)
HPLC High Performance Liquid Chromatography
MeCN Acetonitril
MeOH Methanol min Minufe(s)/Minute(n)
MW Molekulargewicht
NMP l -Methyl-2-pyrrolidon
Pd-C 1 0 % Palladium auf Carbon
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TLC Dünnschichtchromatographie (Thin Layer Chromatography)
VI . Herstellbeispiele nach Syntheseroute 1
VI , I Zwischenprodukte nach Syntheseroute i
Zwischenprodukt 1 : Furan-2-carbonsäure-(4-fluoro-3-nitrophenyl)~amid
2-Furoylchlorid (6,9 ml, 70,5 mmol) wurden tropfenweise zu einer Lösung von 4-Fluoro-3-nitroanilin (1 0,0 g, 64, 1 mmol) und DIPEA (22,3 ml, 1 28, 1 mmol) in THF ( 1 00 ml) bei 0 0C zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Wasser (1 00 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung gerührt, der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde in EtOAc (500 ml) gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Feststoff wurde mit EtOAc/Heptan trituriert unter Erhalf des Zwischenproduktes 1 (1 4,4 g, 90 %),
MW: 250., 1 9
HPLCMS (Methode B) : [m/z] : 250,90
Zwischenprodukt 2: N-(4-Fluoro-3-nitro-phenyl)-2-thiphen-2-yl-acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem für Zwischenprodukt 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
4-Fluoro-4-nitroanilin (7,25 g, 46,5 mmol),
2-Thiophenylacetylchlorid (6,3 ml, 51 , 1 mmol) und
DIPEA (1 6,2 ml, 92,9 mmol). Die Aufreinigung erfolgte mittels Sαulenchromαtogrαphie mit EtOAc/Heptαn (1 ; 9 - 3 : 7) als Eluent,
MW; 280,28
HPLCMS (Methode B): [m/z]; 280,90
Zwischenprodukt 3; N-(4-Fluoro-4-nitro-phenyl)-acetamicl
Die Herstellung erfolgte analog dem für Zwischenprodukt 1 beschriebenen
Verfahren unter Verwendung von:
4-Fluoro-3-nitroanilin (2,00 g, 12,8 mmol),
Acefylchlorid (1,0 ml, 14,1 mmol) und
DIPEA (4,23 ml, 25,0 mmol).
Es wurde Zwischenprodukt 2 (2,28 g, 90 %) erhalten.
MW: 198,15
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 198,95
Zwischenprodukt 4: N-(4~Fluoro~3-nitro~phenyl)-2~phenyl-acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem für Zwischenprodukt 1 beschriebenen
Verfahren unter Verwendung von:
4-Fluoro-3-nitroanilin (2,00 g, 12,8 mmol),
Phenylacetylchlorid (2,37 ml, 17,7 mmol) und
DIPEA (4,23 ml, 25,0 mmol).
Es wurde das Zwischenprodukt 4 (3,50 g, 100 %) erhalten.
MW: 274,25
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 274,95
Zwischenprodukt 5: Furan-2-carbonsäure [3-nitro-4-(2-phenoxy-e1hylamino)- phenyl]-amid
Furan-2-carbonsaure-(4-fluoro~3-nitro-phenyl)amid (0,20 g, 0,80 mmol; erhaltlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 1), 2- Phenoxyethylamin (0,11 ml, 0,80 mmol), TEA (0,13 ml, 0,96 mmol) und NMP (2 ml) wurden für 10 Minuten in einer Mikrowellenbehandlung auf 150 0C erhitzt, Die Reaktion wurde 1 4 mal in 0,2 g Schritten wiederholt wie vorstehend beschrieben. Die so erhältlichen 1 5 Reaktionsmischungen wurden zusammengeführt und mit EtOAc (300 ml) verdünnt und 3x mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Feststoff wurde mit EtOAc/Heptan triturierf unter Erhalt von Zwischenprodukt 5 (4,09 g, 92 %).
MW: 367,36
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 368
Zwischenprodukt 6: N-(4-iso-Butylamino-3-nitro-phenyl)-2-thiphen-2-yl- acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem für Zwischenprodukt 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von:
N-(4-Fluoro-3-nitro-phenyl)-2-thiphen-2-yl-acetamid (200 mg, 0, 71 mmol; erhältlich z. B. nach dem Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 2), iso-Butylamin (6O pI, 0, 71 mmol) und
TEA (1 20 μl, 0,85 mmol)
unter zehnmaliger Wiederholung der Mikrowellenbehandlung unter Erhalt von Zwischenprodukt 6 (2,07 g, 87 %), nach Aufreinigung mittels Trituration aus EfOAc/Heptan.
MW: 333,41
HPLCMS (Methode C): [m/z]: 334
Zwischenprodukt 7: N-[4-(Cyclohexylmethyl-amino)-3-nitro-phenyl]-2- thiophen~2-yl~acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 5 unter Verwendung von:
N~(4~Fluoro-3-nitro-phenyl-2-thiphen-2-yl-acetamid (200 mg, 0, 71 mmol; erhältlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 2),
Aminomethylcyclohexan (92,4 μl, 0, 71 mmol) und
TEA ( 1 1 9 μi, 0,86 mmol) unter zehnmaliger Wiederholung der Mikrowellenbehandlung unter Erhalt von Zwischenprodukt 7 (1,88 g, 71 %) nach Aufreinigung mittels Trituration aus EtOAc/Heptan.
MW: 373,48
HPLCMS (Methode C): [m/z]: 374
Zwischenprodukt 8: N-(4-iso-Butylamino-3-nitro-phenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren für Zwischenprodukt 5 unter
Verwendung von:
N-(4-Fluoro-3-nitro~phenyl)-acetamid (2,28 g, 11,5 mmol; erhältlich z.B. nach
Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 3),
iso-Butylamin (1 ,14 ml, 11 ,5 mmol) und
TEA (1,93 ml, 13,8 mmol)
Nach Aufreinigung mittels Trituration aus EtOAc/Heptan wurde
Zwischenprodukt 8 (0,73 g, 25 %) erhalten.
MW: 251,29
HPLCMS (Methode C): [m/z]: 252
Zwischenprodukt 9: N-(4-iso-Butylamino-3-nitro-phenyl)-2-phenyl-acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren für Zwischenprodukt 5 unter
Verwendung von:
N-(4-Fluoro-3-nitro-phenyl)-2-phenyl~acetamid (3,50 g, 12,8 mmol; erhältlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 4),
iso-Butylamin (1,26 ml, 12,8 mmol) und
TEA (2,14 ml, 15,3 mmol)
unter Erhalt von Zwischenprodukt 9 (2,54 g, 67 %).
MW: 327,39
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 328 Zwischenprodukt 1 0: (2-Nitro-phenyl)-(2-phenoxy-ethyl)-αmin
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung für
Zwischenprodukt 5 unter Verwendung von:
2-Fluronitrobenzol (1 ,00 g, 7,09 mmol),
2-Phenoxyethanamin (0,93 ml, 7,09 mmol) und
TEA (1 , 1 8 ml, 8,51 mmol)
unter Erhalt von Zwischenprodukt 1 0 ( 1 ,80 g, 98 %).
MW: 258, 28
HPLCMS (Methode B) : [m/z]: 259
Zwischenprodukt 1 1 : Furan»2-carbonsäure{4-[2-(4-methoxy-phenyl)- ethylamino]-3-nitro-phenyi}~amid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukt 5 unter Verwendung von:
Furan-2-carbonsaure(4-fluoro-3-nitro-phenyl)-amιd (1 ,00 g, 4,00 mmol; erhältlich z.B, nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 1 ),
2-(4-Methoxyphenyl)ethanamin (0,59 ml, 4,00 mmol) und
Triethylamin (0,67 ml, 4,80 mmol)
unter dreimaliger Wiederholung der Mikrowellenbehandlung unter Erhalt von Zwischenprodukt 1 1 (3,96 g, 86 %) nach Aufreinigung mittels Trituration von EtOAc/Heptan.
MW: 381 , 39
HPLCMS (Methode B) : [m/z] : 382
Zwischenprodukt 1 2: Furan-2-carbonsäure[3-amino-4-(2-phenoxy~ ethylamino)-phenyl]amid
Zu einer Losung von Furan-2-carbonsaure[3-nitro-3~(2-phenoxy~ethylamino)- phenylj-amid (4,09 g, 1 1 , 1 mmol; erhältlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 5) in Ethanol (1 50 mi) wurde Pd-C (1 0 %, 400 mg) hinzugefugt und die Mischung wurde für 1 8 Stunden unter Wasserstoffatmosphare gerührt. Die Mischung wurde mit Methanol (500 ml) verdünnt, durch CeIiIe (Kieselgur) filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert
Die Aufreinigung des Rohproduktes erfolgte mittels Saulenchromatographie mir EtOAc/Heptan (3 2 - 4 1 ) als Eluent und der Erhalt des Zwischenprodukts 1 2 (860 mg, 23 %)
MW 337,36
HPLCMS (Methode B) [m/z] 338,35
Zwischenprodukt 1 3 N-(3-Amιno-4-ιso-butylamιno-phenyl)-2-thιophen-2-yl- acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von
Zwischenprodukt 1 2 unter Verwendung von
N-(4-ιso~Butylamιno 3-nιtro phenyl)-2-thιophen~2-yl-acetamιd (2,0 g, 6,00 mmol, z B erhältlich nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 6),
1 0 % Pd-C (200 mg) in EtOAc (1 00 ml) und EtOH (200 ml)
unter Erhalt von Zwischenprodukt 1 3 ( 1 ,8 g, 98 %)
MW 303,43
HPLCMS (Methode C) [m/z] 304
Zwischenprodukt 14. N-[3-Amιno-4-(cyclohexylmethyl-amιno)-phenyl]-2~ thιophen-2-yI-acetanmd
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von
Zwischenprodukt 1 2 unter Verwendung von
N-[4-(Cyclohexylmethyl-amιno)-3 nιtro-phenyl]-2-thιophen~2-yl-acetamιd
(2,54 g, 6,8 mmol, erhältlich z B nach Herstellungsbeispiel für
Zwischenproduki 7),
1 0 % Pd C (250 mg) in EtOAc (1 00 ml) und EtOH (200 ml)
unter Erhalt von Zwischenprodukt 1 4 ( 1 ,31 g, 56 %)
MW 343,43
HPLCMS (Methode C) [m/z] 344 Zwischenprodukt 1 5: N-(3-Amino-4-iso-butylαmino-phenyl)-αcetαmicl
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukt 1 2 unter Verwendung von:
N-(4-iso-Butylamino-3-nitro-phenyl)-acetamid (0, 73 g, 2,91 mmol; erhältlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 8),
1 0 % Pd-C (73 mg) in EtOH (50 ml).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säuienchromatographie mit EtOAc/Heptan (0 bis 1 00 % Gradient) als Eiuent unter Erhalt von Zwischenprodukt ,1 5 (0,41 g, 64 %) .
MW: 221 ,30
HPLCMS (Methode C) : [m/z]: 222
Zwischenprodukt 1 6: N-(3-Amino-4-iso-butylamino-phenyl)-2-phenyl- acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukt 1 2 unter Verwendung von
N-(4-iso-Butylamino»3-nitro-phenyl)-2-phenyl-acetamid (2,24 g, 6,85 mmol; erhältlich z.B. nach Hersteliungsbeispiel für Zwischenprodukt 9),
10 % Pd-C (224 mg) in EtOH (300 ml).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit EtOAc/Heptan (0 bis 70 % Gradient) als Eiuent unter Erhalt von Zwischenprodukt 1 6 (1 ,90 g, 93 %).
MW: 297,40
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 298
Zwischenprodukt 1 7 : N-(2-Phenoxy-ethyl)-benzol-l ,2-diamin
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukt 1 2 unter Verwendung von: (2-Nitro-phenyl)-(2-phenoxy-ethyl)-αmin ( 1 ,80 g, 6,98 mmol; erhältlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 1 0),
1 0 % Pd-C (0, 1 8 mg) in EtOH (200 ml)
unter Erhalt von Zwischenprodukt 1 7 ( 1 ,80 g, 98 %).
MW: 228,30
HPLCMS (Methode B) : [m/z]: 229
Zwischenprodukt 1 8: Furan-2™carbonsäure{3»amino-4-[2-(4»methoxy-phenyl)- ethylamino]~phenyl}~amid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von
Zwischenprodukt 1 2 unter Verwendung von:
Furan-2-carbonsaure{4-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-3-nitro-phenyl}- amid (2,0 g, 5,24 mmol; erhaltlich z. B. nach Herstellungsbeispiel für
Zwischenprodukt 1 1 ),
1 0 % Pd-C (200 mg) in EtOH (300 ml).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Saulenchromatographie mit EtOAc/Heptan (0 bis 70 % Gradient) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 1 8 (0, 77 g, 42 %).
MW: 351 ,41
HPLCMS (Methode C): [m/z] : 352
Beispielverbindung 1 : Furan-2-carbonsäure(2-oxo-l -(2-phenoxy-ethyl)~4-{2~ [(pyridin-2~ylmethyl)-amino]-acetyl}-l ,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-amid
Chloracetylchlorid (0,41 ml, 5, 1 0 mmol) wurde tropfenweise zu einer Losung von Furan-2-carbonsaure[3-amino-4-(2-phenoxy-ethylamino)-phenyl]amid (860 mg, 2,55 mmol; erhaltlich z. B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 1 2) und TEA (0,47 ml, 6,37 mmol) in FHF ( 1 0 ml) bei einer Temperatur von 0 0C gegeben und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und das dadurch erhältliche Rohprodukt in den nachfolgenden Verfahrensschritten eingesetzt Das erhaltene Rohprodukt wurde in DCM (20 ml) gelost, DIPEA ( 1 ,3 ml, 7,65 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde für 48 Stunden bei 45 0C erhitzt Nach Abkühlung wurde 2 Aminomethylpyπdin (0,53 ml, 5, 1 0 mmol) zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert
Die Aufreinigung des so erhaltenen Rohprodukts erfolgte mittels Saulenchromatographie mit MeOH/NH4OH/DCM (5 1 94) als Eluent sowie weiterhin mittels praparativer HPLC unter sauren Bedingungen, gemäß vorstehend beschriebener Methode Das so erhältlich Produkt wurde in DCM (30 ml) gelost und mit gesättigtem NaHCO3, die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert Der erhältliche Ruckstand wurde in MeOH (3 ml) gelost und die Losung auf 0 0C gekühlt 5 eq konz HCl wurde tropfenweise hinzugegeben und die Mischung für 20 Minuten gerührt Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt des HCI-Salzes von Beispielverbindung 1 (232 mg, 1 6 %)
EOAI2031 081 VIT- T Ol 3
(HP-AS002033-A1 1 )
MW 525,57 bzw 525,56
(UV Spektrum λ max [ηmj 1 95, 295)
HPLCMS (Methode A) [m/z] 526
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1
Beispielverbindung 21 Furan-2-carbonsaure{ l -[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-2- oxo-4-[2-(2-pyrιdιn-2-yl-ethylamιno)-acetyl]-l ,2,3,4-tetrahydro-chιnoxalιn-6~ yl}-amιd
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von Beispielverbindung 1 unter Verwendung von
Furan-2-carbonsaure{3-amιno-4-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamιno]-phenyl}- amid (0, 77 g, 2,20 mmol, erhältlich z B nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 1 8), Chlorαcetylchlorid (0,35 ml, 4,40 mmol) und
TEA (0, 77 ml, 5,50 mmol),
gefolgt von DIPEA (1 , 1 5 ml, 6,60 mmol) und 2-(2-Aminoethyl)pyridin (0,53 ml,
4,40 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präpαrαtiver HPLC unter neutralen Bedingungen gemäß vorstehend beschriebener Methode unter Erhalt von Beispielverbindung 2 (57 mg, 5 %). Es wurde kein HCI-SaIz hergestellt.
EOAI2031071 VIT-I 076
MW: 553,62
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 554
Das Ergebnis zeigt Abbildung 2
Beispielverbindung 3: N-( I -Cyclohexylmethyl-2~oxo-4-{2-[(pyridin-2~ylmethyl)» amino]-acetyl}-l ,2,3,4~tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-2-thiophen-2»yl"acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von
Beispielverbindung 1 unter Verwendung von:
N-[3-Amino-4-(cyclohexylmethyl-amino)-phenyl]-2-thiophen-2-yl-acetamid
(1 ,31 g, 3,81 mmol; erhältlich z. B. nach Herstellungsbeispiel für
Zwischenprodukt 1 4),
Chloracetylchiorid (0,61 ml, 7,63 mmol) und
TEA (1 ,33 ml, 9,53 mmol)
gefolgt von DIPEA ( 1 ,99 ml, 1 1 ,4 mmol) und
2-Aminomethylpyridin (0, 79 ml, 7,63 mmol),
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter neutralen Bedingungen unter Verwendung von 1 g (von 2,5 Rohprodukt) unter Erhalt von Beispielverbindung 3 (1 1 1 mg, 1 4 %) . Das HCI-Saiz wurde nicht hergestellt,
EOAI2026859 VIT- I 049
MW: 531 ,68 HPLCMS (Methode A); [m/z]: 532 Das Ergebnis zeigt Abbildung 3
Beispielverbindung 4: N-(I -iso-Butyl-2-oxo-4-(2-{(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- acetyl}- ! ,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-2-thiophen-2-yl-acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von Beispielverbindung T unter Verwendung von:
N-(3-Amino-4-iso-butylamino-phenyl)-2-thiophen-2-yl-acetannid (1 ,80 g, 5,93 mmol; erhältlich z. B. nach Herstellungsbeispiei für Zwischenprodukt 1 3), Chloracetylchlorid (0,95 ml, 1 1 ,86 mmol) und
TEA (2, 1 ml, 1 4,8 mmol)
gefolgt von DIPEA (3, 1 ml, 1 7 ,8 mmol) und
2-Aminomethylpyridin (1 , 22 ml, 1 1 ,7 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter neutralen Bedingungen von 1 g (von 3 g Rohprodukt) unter Erhalt von Beispielverbindung 4 (87 mg, 9 %) . Das HCI-SaIz wurde nicht hergestellt.
EOAI2026860 VIT- I 050
MW: 491 ,62
HPLCMS (Methode A) : [m/z] : 492
Das Ergebnis zeigt Abbildung 4
Beispielverbindung 5: Furan~2~carbonsäure{2-oxo-1 -(2-phenoxy-ethyl)-4~[2~ (2-pyridin~2~yl-ethylamino)-acetyl]-l ,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl}-amid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von
Beispielverbindung 1 unter Verwendung von:
Furan-2~carbonsäure[3-amino~4-(2-phenoxy-ethylamino)~phenyl]-amid (846 mg, 2,51 mmol; erhältlich z. B. nach Herstellbeispiel für Zwischenprodukt 1 2),
Chloracetylchlorid (0,38 ml, 5,02 mmol) und
TEA (0, 88 ml, 6,29 mmol)
gefolgt von DIPEA (1 ,31 ml, 7,53 mmol) und 2-(2-Aminoethyl)pyridin (61 3 mg, 5,02 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präpαrαtiver HPLC unter neutralen Bedingungen unter Erhalt von Beispielverbindung 5 (1 88 mg, 1 4 %). Salzbildung mit 3 eq. HCl ergaben Beispielverbindung 5 als HCI-SaIz (1 69 mg, 1 0 % Gesamtausbeute).
EOAI2031 074 VIT- I 025
(HP-AS002033-E1 1 )
MW:539.58 bzw. MW: 539,60
(UV Spektrum: λ max [ηm]: 1 92, 21 9, 260, 295)
HPLCMS: [m/z] : 540 bzw. 540, 1 5
Das Ergebnis zeigt Abbildung 5,
Beispielverbindung 6: Furan~2-carbonsäure(2-oxo~l »(2-phenoxy-ethyl)-4-{2- [(pyridin-3-ylmethyl)-amino]™acetyl}-l ,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6»yl)-amid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von
Beispielverbindung 1 unter Verwendung von:
Furan-2"Carbonsäure[3-amino-4-(2-phenoxy-ethylamino)-phenyl]-amid (1 ,5 g, 4,45 mmol, erhältlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt
1 2),
Chloracetylchlorid (0,71 ml, 8,90 mmol) und
TEA (1 ,55 ml, 1 1 , 1 3 mmol)
gefolgt von DIPEA (2,33 ml, 1 3,35 mmol) und
3-Aminomethylpyridin (0,45 ml, 4,44 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter neutralen Bedingungen unter Erhalt von Beispielverbindung 6 ( 1 4 mg, 1 %). Das HCI- SaIz wurde nicht hergestellt,
EOAI2031 078 VIT- I 1 96
MW: 525,57
HPLCMS (Methode A) : [m/z] : 526 Das Ergebnis zeigt Abbildung 6
Beispielverbindung 7 : N-(I -iso-Butyl-2-oxo-4-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- acetyl}-l ,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von Beispielverbindung 1 unter Verwendung von :
N-(3-Amino-4-iso-butylamino-phenyl)-acetamid (0,41 g, 1 ,85 mmol; erhältlich z. B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 1 5),
Chloracetylchlorid (0,30 ml, 3, 70 mmol) und
TEA (0,65 ml, 4,63 mmol)
gefolgt von DIPEA (0,97 ml, 5,56 mmol) und
2~Aminomethylpyridin (0,38 ml, 3, 70 mmol) ,
Die Aufreinigung erfolgte mittels präparativer HPLC unter neutralen Bedingungen von 0,5 g (aus 0,8 g Rohmaterial) unter Erhalt von Beispielverbindung 7 ( 1 23 mg, 1 6 %). Das HCI-SaIz wurde nicht hergestellt,
EOAI3331 590 VIT- I 1 70
MW: 409,49
HPLCMS (Methode A) : [m/z]: 41 0
Das Ergebnis zeigt Abbildung 7
Beispielverbindung 8: N-(I -iso-Butyl-2-oxo-4-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]- acetyl}-! ,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-yl)-2-phenyl-acetamid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von Beispielverbindung 1 unter Verwendung von :
N-(3-Amino-4-isobutylamino-phenyl)-2-phenyl-acetamid (0,89 g, 3,00 mmol; erhältlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 1 6),
Chloracetylchlorid (0,48 ml, 6,00 mmol) und
TEA (1 ,05 ml, 7,50 mmol)
gefolgt von DIPEA (1 ,57 ml, 9,00 mmol) und
2-Aminomethylpyridin (0,62 ml, 6,00 mmol). Die Aufreinigung erfolgte mittels präpαrαtiver HPLC unter neutralen Bedingungen von 0,5 g (von 1,8 g Rohmaterial) unter Erhalt von Beispielverbindung 8 (124 mg, 19 %). Das HCI-SaIz wurde nicht hergestellt.
EOAI3331589 VIT-I "169
MW: 485,59
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 486
Beispielverbindung 9: Furan-2-Carbonsäure(l -[2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-2- oxo-4-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-acetyl}-l ,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin- 6-yl)-amid
Die Herstellung erfolgte analog dem Verfahren zur Herstellung von
Beispielverbindung 1 unter Verwendung von:
Furan-2-carbonsäure{3-amino-4-[2-(4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-phenyl}- amid (1,15 g, 3,27 mmol; erhältlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für
Zwischenprodukt 18),
Chloracetylchlorid (0,52 ml, 6,55 mmol) und
TEA (1,14 ml, 8,18 mmol)
gefolgt von DIPEA (1 ,71 ml, 9,81 mmol) und
2-Aminomethylpyridin (0,68 ml, 6,55 mmol).
Die Aufreinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit EtOAc/Heptan und MeOH/EtOAc-Elution gefolgt von präparativer HPLC unter neutralen Bedingungen unter Erhalt von Beispielverbindung 9 (318 mg, 18 %). Das HCI- SaIz wurde nicht hergestellt.
EOAI3327181 VIT-I 044
MW: 539,60
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 540
VII. Herstellbeispiele nach Syntheseroute 2 \ÜU__ZMscJτeιτß]OdiLKtθj^
Zwischenprodukt 1 9; (4"Fluoro»3»nitro-phenyl)cαrbαmidsäure-tert»butylester Eine Losung von Di-iert-butyldicαrbonαt (1 5,26 g, 70,0 mmol) in MeCN (250 ml) wurde zu einer Losung von 4-Fluoro-3-nιtroαnιlin (1 0,92 g, 70,0 mmol) und TEA (1 9,5 ml, 1 40,0 mmol) in MeCN (250 ml) unter Stickstoffαtmosphαre hinzugefugt. Die Mischung wurde unter Ruckfluss für 1 8 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Mischung im Vakuum aufkonzeniriert. Der Ruckstand wurde zwischen EIOAc und I M HCl getrennt und die wassπge Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die zusammengeführten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 19 (1 1 ,6 g) ohne weitere Aufreinigung,
Zwischenprodukt 20: (4-lsobutylamino-3-nitro-phenyl)-carbamidsäure-tert- butylester
Eine Losung von (4~Fuoro-3-nitro-phenyl)-carbamidsaure~tert-butylester (2,56 g, 1 0,00 mmol; erhaltlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 1 9), iso-Butylamin (0,99 ml, 1 0,0 mmol) und TEA ( 1 ,68 ml, 1 2,0 mmol) in NMP (1 0 ml) wurde für 1 0 Minuten in einer Mikrowellenbehandlung auf 1 50 0C erhitzt. Die Reaktion wurde zwei weitere male wiederholi mit der l ,5fachen Menge (3,84 g, 1 5 mmol (4~Fluoro-3-nitro-phenyl)carbamidsaure~tert~ butylester mit 1 ,5 eq. von iso-Butylamin), Die so erhaltlichen 3 Mengen wurden zusammengeführt und mit EtOAc verdünnt und die Mischung wurde mit Sole dreimal gewaschen, Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert,
Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels Saulenchromatographie mit EtOAc/Heptan (1 ;4) als Eluent unter Erhall des Zwischenprodukts 20 (3,9 g, 20 % über 2 Stufen).
MW: 309,37
HPLCMS (Methode B): [m/z]: 31 0 Zwischenprodukt 21 (3~Amιno~4-ιso™butylαmιno»phenyl) cαrbαmidsαure-tert- butylester
Pd-C (1 0 %, 390 mg) wurde zu einer Losung von (4-ιso Butylαmino 3 nitro phenyl) cαrbαmidsαure tert-butylester (3,9 g, 1 2,6 mmol, erhältlich z B nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 20) in Ethanol (250 ml) hinzugefugt und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphare für 1 8 Stunden gerührt Die Mischung wurde durch Celite (Kieselgur) gefiltert und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzeniπert
Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels Saulenchromatographie mit EtOAc/Heptan (0 bis 1 00 % Gradient) als Eluent unter Erhalt von Zwischenprodukt 21 (2,7 g, 77 %)
MW 279, 39
HPLCMS (Methode B) [m/z] 280
Zwischenprodukt 22. [4-(2 Choro-acetyl)-2-ιso-butyl-2-oxo-l ,2,3,4-tetrahydro- chιnoxalιn-6-yl]-carbamιdsaure-tert»butylester
Chloracetylchloπd (1 ,55 ml, 1 9,36 mmol) wurde tropfenweise zu einer Losung von (3-Amιno- 4- ιso-butylamιno- phenyl )-carbamιdsaure~tert-butylester (2,7 g, 9,68 mmol), erhältlich z B nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 21 und TEA (3,38 ml, 24,2 mmol) in THF (50 ml) bei 0 0C hinzugegeben und die Mischung wurde 2 Tage gerührt Die Mischung wurde mit Chloracetylchloπd (0,8 ml, 1 0,0 mmol) und TEA (1 , 7 ml, 1 2,2 mmol) weiterbehandelt und für 5 Tage gerührt Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und die erhaltene Mischung in DCM (200 ml) wieder aufgelost DIPEA (5,06 ml, 29,04 mmol) wurde hinzugefugt und die Mischung für 48 Stunden bei 45 0C erhitzt
Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels Saulenchromatographie mit EtOAc/Heptan (0 bis 1 00 % Gradient) unter Erhalt von Zwischenprodukt 22 (1 ,4 g, 37 %)
MW 395,85 HPLCMS (Mefhode B): [m/z]: 396
VI 1,11 Beispielverbindungen nach ..Syntheseroute 2
Beispielverbindung 1 0: Thiophen~2-carbonsäure(l »iso-butyl-2-oxo~4-{2~ [(pyridin-2-ylmethyl)»amino]"acetyl}-l ,2,3,4~terrahydro»chinoxalin-6-yl)amid 4M HCl in Dioxan (5 ml) wurde zu [4-(2-Chloroacetyl)- l ~isobutyl~2 oxo- 1 , 2,3,4"1etrahydro-chinoxalin-6-yl]--carbannιdsaure»tert butylester (395 mg, 1 ,00 mmol; erhaltlich z, B . nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 22), hinzugefugt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 ,5 Stunden gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Ruckstand in THF (20 ml) gelost und die Losung wurde auf 0 0C gekühlt, DIPEA (0,99 ml, 6,00 mmol) wurde zu der Mischung hinzugefugt gefolgt von der Zugabe von Thιophen-2-carbonylchlorid (0, 1 2 ml, 1 , 1 0 mmol), 1 Stunde nachdem die Mischung wieder Raumtemperatur erreicht hatte, wurde diese im Vakuum aufkonzentriert und der Ruckstand in DCM (20 ml) aufgelost. DIPEA (0,49 ml, 3,00 mmol) wurde hinzugefugt gefolgt von der Zugabe von 2- (Aminomethyl)pyridin (0,28 ml, 2,00 mmol) und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, DIPEA (0,49 ml, 3,00 mmol) und 2- (Aminomethyl)pyridιn (0, 28 ml, 2,00 mmol) wurden hinzugefugt aufgrund der Reaktion der Ursprungsmenge mit einer Verunreinigung, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 8 Stunden gerührt, Die Mischung wurde dann unter Ruckfluss für 5 Stunden erhitzt, Nach der Abkühlung wurde die Mischung mit DCM verdünnt und mit Wasser und Sole gewaschen, Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert,
Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels praparativer HPLC unter sauren Bedingungen unter Erhalt von Beispielverbindung 1 0 in Form des TFA- Salzes (1 85,4 mg, 26 %) ,
EOAI2030201 VIT- I 1 78
MW: 477,59
HPLCMS (Methode A): [m/z]: 478 Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 O
Beispielverbindung 1 1 : 2-Furan~2-yl-N~(l -ιso-butyl-2~oxo~4-{2-[(pyπdin 2- ylmethyl)-amιno]-ace1yl}- l ,2,3,4-tetrahydro-chιnoxalin~6-yl)-acetamιd
Herstellung von Furan-2-yl-acetylchlorιd Oxalylchloπd (0,41 ml, 4,80 mmol) wurde tropfenweise zu einer Losung von Furan-2-yl-essιgsaure (505 mg, 4,00 mmol) in THF (20 ml) bei 0 0C hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von DMF (1 Tropfen) und die Mischung wurde gerührt bis zum Verbrauch der Saure Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Ruckstand wurde ohne weilere Aufreinigung verwendet
Die Herstellung von Beispielverbindung 1 1 erfolgte analog zum Verfahren zur Herstellung von Beispielverbindung 1 0 unter Verwendung von [4-(2-Chloro acetyl)- ! -ιso-butyl-2-oxo- l ,2,3,4-tetrahydro-chιnoxalιn-6-yl]-carbamιdsaure- tert-butylester (395 mg, 1 ,00 mmol, erhältlich z B nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 22) und 4M HCl in Dioxan (5 ml) gefolgt von DIPEA (0,99 ml, 6,00 mmol) und Furan-2-yl-acetylchlorιd (1 60 mg, 1 , 1 0 mmol), erhältlich gemäß vorstehend beschriebenem Verfahren. Anschließend wurde DIPEA (0,49 ml, 3,00 mmol) und 2-(Amιnomethyl)pyrιdιn (0, 28 ml, 2,00 mmol) zugegeben
Die Aufreinigung erfolgte mittels praparativer HPLC unter sauren und basischen Bedingungen unter Erhalt von Beispielverbindung 1 1 (44 mg, 9 %)
EOAI3332903 VIT- I 1 79
MW 475,55
HPLCMS (Methode A) [m/z] 476
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 1
YJJL__-_JHj|jrjr!;eJJ^^ VMJ_J_j[MschejτßjOdu^
Zwischenprodukt 23: 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-nitro-phenyl)»αcetαmid Tπfluoressigsαureαnhydπd (0,45 ml, 3,2 mmol) wurde zu einer Losung von A- Fluoro-3~nιtroαnιlιn (0,5 g, 3,2 mmol) und TEA (0,45 ml, 2,3 mmol) in DCM (1 0 ml) bei einer Temperatur von 0 bis 5 0C gegeben und der Reaktionsansatz wurde für 0,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt Nach vollständiger Aufnahme der Ausgangsmateπalien durch die TLC, wurde die Reaktion mit Wasser (1 0 ml) abgefangen und die wassπge Phase wurde mit DCM extrahiert, Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 23 (0,8 g, 1 00 %), welches ohne weitere Aufreinigung verwendbar ist.
MW. 252, 1 3
HPLCMS (Methode B). [m/z]: 253
Zwischenprodukt 24: 2,2,2-Trifluoro-N-[3-nitro-4-(2-phenoxy-ethylamino)~ phenyl]-acetamid
Eine Losung von 2, 2,2-Trιfluoro~N-(4-fluoro-3~nitro-phenyl)-acetamιd (0,8 g, 3,2 mmol; erhältlich z B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 23), 2-Phenoxyethylamιn (0,42 ml, 3,2 mmol) und TEA (0,9 ml, 6,4 mmol) in NMP (5 ml) wurde für 0,5 Stunden bei 1 50 0C erhitzt Nach vollständiger Aufnahme der Ausgangsmateπalien durch TLC, wurde Wasser (1 0 ml) zugefugt und die wassπge Phase mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 24 (1 ,07 g, 91 %), welches ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden kann
MW. 369,30
HPLCMS (Methode D)' [m/z]' 370 Zwischenprodukt 25: N-[3-Amino-4-(2-phenoxy-ethylαmino)-phenyl]-2,2,2- trifluoro-αcetαmid
Rαney-Nickel (24 mg, 20 Gew. %) wurde zu einer Losung von 2,2,2-Trιfluoro- N-[3-nιtro-4-(2-phenoxy-ethylαmιno)-phenyl]-αcetαmιd ( 1 ,2 g, 3,2 mmol; erhältlich z.B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 24) in MeOH (20 ml) hinzugefugt, Hydrazinhydrat (0,63 ml, 1 3,0 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 1 0 Minuten gerührt. Nach vollständiger Aufnahme der Ausgangsmateπalien durch die TLC, wurde die Reaktionsmischung durch Celite (Kieselgur) filtriert und mit MeOH (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von Zwischenprodukt 25 ( 1 ,08 g, 1 00 %), welches ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden kann .
MW: 339,32
HPLCMS (Methode D) : [m/z] : 340
Zwischenprodukt 26: N-{3-(2-Chioro-acetylamino)-3-[(2-chloro-acetyl)-(2- phenoxy-ethyl)~amino]~phenyl}-2,2,2-trifluoro-acetamid
Chloroacetylchlorid (0,81 g, 71 , mmol) wurde zu einer Losung von N-[3- Amιno-4-(2-phenoxy-ethylamino)-phenyl]-2,2,2-trιfiuoro-acetamιd ( 1 ,08 g, 3,2 mmol; erhältlich z. B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 25) und TEA (0,35, 9,6 mmol) in THF (30 ml) bei 0 0C hinzugefugt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nach vollständiger Aufnahme der Ausgangsmateriahen durch TLC wurde die Reaktion mit Wasser (5 ml) gestoppt und die wassπge Phase mit EtOAc exirahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Sole gewaschen und die Mischung im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt des Zwischenprodukts 26 ( 1 ,45 g, 91 %), welches ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden kann.
MW: 492, 29
HPLCMS (Methode D): [m/z]: 493 Zwischenprodukt 27: N-[4-(2-Chloro-αcetyl)-2-oxo-1 -(2-phenoxy-ethyl)-l ,2,3- tΘtrαhydro-chιnoxαlin-6-yl]-2,2,2-trιfluoro-αcetαmιcl
DIPEA (1 ml, 6,0 mmol) wurde zu einer Losung von N~{3-(2-Chloro- αcetylαmιno)-4-[(2"Chloro-αcetyl)--(2-phenoxy-el hyl)-αmιno]-phenyl}-2,2,2- tπfluoro-αcetαmid (1 ,45 g, 2,95 mmol, erhältlich z B nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 26) in DCM (20 ml) hinzugefugt und die Mischung wurde in einem verschlossenen Behältnis für 40 Stunden bei 45 0C erhitzt Der Reaktionsverlauf wurde mittels LCMS (Liquid Chromatography- Mass-Spectrometry) verfolgt und es wurde gefunden, dass 40 % des gewünschten Produkts neben 60 % der Ausgangsmateπalien gebildet wurden Die Reaktion verlief mit verlängerter Zeit nicht weiter Nach Abkühlung wurde die Mischung mit DCM (50 ml) verdünnt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert
Die Aufreinigung des Rohmaterials erfolgte mittels Saulenchromatographie mit EtOAc/Hexan (5 bis 30 %) als Eluent unter Erhalt des Zwischenprodukts 27 (0,28 g, 21 %)
MW 455,82
HPLCMS (Methode D) [m/z] , 456
Zwischenprodukt 28: 2,2,2-Trifluoro-N-(2-oxo-l ~(2~phenoxy-ethyl)-4-{2- [(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-acetyl}-l ,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6~yl)- acetamid
K2CO3 (0, 1 60 g, 1 , 1 4 mmol) wurde zu einer Losung von N-[4-(2-Chloro- acetyl)~2-oxo~l -(2-phenoxy-ethylH , 2,3, 4-tetrahydro-chιnoxa Ii n-6-yl]- 2,2,2- tπfluoro-acetamid (0, 26 g, 0,57 mmol; erhältlich z B nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 27) in MeCN (20 ml) hinzugefugt, gefolgt von der Zugabe von 2-Amιnomethylpyrιdιn (74 mg, 0,68 mmol) und die Mischung wurde für 1 4 Stunden bei 80 0C erhitzt, Nach vollständiger Aufnahme der Ausgangsmaterialien durch TLC wurde die Reaktion mit Wasser (1 0 ml) abgestoppt und die Mischung wurde mit EfOAc extrahiert Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert,
Die Aufreinigung des so erhaltenen Rohmaterials erfolgte mittels Säulenchromatographie mit EtOAc/Hexan (0 bis 2 %) unter Erhalt von Zwischenprodukt 28 (0, 1 7 g, 57 %) .
MW: 527,51
HPLCMS (Methode D) : [m/z]: 528
VIjJ .11 Beispielverbindungen nach Syntheseroute 3
Beispielverbindung 1 2: 6-Amino-l -(2~phenoxy-ethyl)-4~{2-[(pyπdin~2- ylmethyl)-amino]-acetyl}-3,4-dihydro~l H-chinoxalin-2-on
K2CO3 (0, 1 9 g, 1 ,36 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,2, 2-Trifluoro-N-(2- oxo- 1 -(2-phenoxy~ethyl)~4-{2-[(pyridin-2-ylmethyl)~amino]-acetyl}- l ,2,3,4- tetrahydro~chinoxalin-6-yl)-acetamid (0, 1 2 g, 0,23 mmol; erhältlich z. B. nach Herstellungsbeispiel für Zwischenprodukt 28), in MeOH : H2O (1 2 :6 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Aufnahme der Ausgangsmaterialien durch TLC wurde Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum aufkonzentriert.
Die Aufreinigung des so erhaltenen Rohmaterials erfolgte mittels Säulenchromatographie mit DCM : MeOH : aq. NH3 (98: 2: 1 ) als Eluent unter Erhalt von Beispielverbindung 1 2 (22 mg, 22 %).
EOAI3333577 VIT- I 202
MW: 431 , 50
HPLCMS (Methode A) : [m/z]: 432
Das Ergebnis zeigt Abbildung 1 2 BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Abbildung 1 : HPLC-MS von Beispielverbindung 1
Abbildung 2 : HPLC-MS von Beispielverbindung 2
Abbildung 3 : HPLC-MS von Beispielverbindung 3
Abbildung 4: HPLC-MS von Beispielverbindung 4
Abbildung 5; HPLC-MS von Beispielverbindung 5
Abbildung 6; HPLC-MS von Beispielverbindung 6
Abbildung 7 : HPLC-MS von Beispielverbindung 7
Abbildung 8 : HPLC-MS von Beisplelverbindung 8
Abbildung 9: HPLC-MS von Beispielverbindung 9
Abbildung 1 0: HPLC-MS von Beispielverbindung 1 0
Abbildung 1 1 : HPLC-MS von Beispielverbindung 1 1
Abbildung 1 2 : HPLC-MS von Beispielverbindung 1 2

Claims

PATENTANSPRÜCHE :
1 , Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000116_0001
worin
R1 , R2 R3und R4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylsulfonyl, ~ gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aikyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkinyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl,
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon ,
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 , R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe
ausgewählt werden, die besteht aus:
- Wasserstoff,
- gegebenenfalls substituiertem Acyl,
- gegebenenfalls substituiertem Alkyl,
- gegebenenfalls substituiertem Aryl
- gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl; oder pharmazeutisch vertragliche Salze davon
3 Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 2, worin R1 und R? gleich sind
4 Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 und R2 Wasserstoff ist
5 Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 und/oder R2 gegebenenfalls substituiertes Acyl ist
6 Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 gegebenenfalls substituiertes Acyl ist
7 Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin R4 gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist
8 Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, ausgewählt aus
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, worin die folgenden Verbindungen ausgenommen sind:
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000120_0001
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
1 0, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 96, welches umfasst:
Umsetzung der Verbindung der Formel [V)
Figure imgf000120_0002
worin R3 und R4 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R} -X oder R2~X, worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und X eine übliche Abgαngsgruppe ist.
1 1 . Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel.
1 2. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel, worin die folgenden Verbindungen ausgenommen sind:
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
3. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Behandlung von Eisenmetabolismus-Störungen, besonders zur Anwendung von Eisenmangel-Erkrankungen und/oder Anämien, insbesondere Anämien bei Krebs, Anämie ausgelöst durch Chemotherapie, Anämie ausgelöst durch Inflammation (AI), Anämien bei kongestiver Herzinsuffizienz (CHF ;congestive heart failure), Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3 -5 (CKD 3-5; chronic kidney diseases stage 3-5), Anämie ausgelöst durch chronische Inflammation (ACD), Anämie bei rheumatischer Arthritis (RA; rheumatoid arthritis), Anämie bei systemischem Lupus erythemotodes (SLE; systemic lupus erythematosus) und Anämie bei
■inflammatorischen Darmerkrankungen (IBD; inflammatory bowel diseases) , Zusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 sowie einen oder mehrere pharmazeutische Trager und/oder Hilfsstoffe und/oder Losungsmittel Kombinationspraparat, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 sowie mindestens eine weitere pharmazeutisch wirksame Verbindung, insbesondere eine Verbindung zur Behandlung von Elsenmetabolismus Störungen sowie der damit einhergehenden Symptome, bevorzugt eine Eisen-haltige Verbindung Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, der Zusammensetzung nach Anspruch 1 4 sowie des Kombinationspraparates nach Anspruch 1 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepcidin-vermittelten Erkrankungen sowie der damit einhergehenden Symptome Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 9, der Zusammensetzung nach Anspruch 4 sowie des Kombinationspraparates nach Anspruch 1 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Eisenmetabolismus-Storungen, insbesondere von Eisenmangel-Erkrankungen und/oder Anämien insbesondere ACD und AI, sowie der damit einhergehenden Symptome Verwendung der Verbindungen nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 9, der Zusammensetzung nach Anspruch 1 4 sowie des Kombinationspraparates nach Anspruch 1 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen oder parenteralen Verabreichung
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