JP2009537562A - Cns活性縮合ビシクロ複素環置換アザ二環式アルカン誘導体 - Google Patents
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Abstract
[式中、nは1、2または3であり;AはNまたはN+−O−であり;Rは水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルであり;LはO、Sおよび−N(Ra)−からなる群から選択され;Ar1は6員アリールまたは6員ヘテロアリール環であり;Ar2は二環式ヘテロアリールであり;Raは、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;ただし、Ar1が式(II)である場合には、LはOまたはSである。]、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものである。
Description
本発明は、縮合ビシクロ複素環置換アザ二環式化合物ならびにそのような化合物を含む組成物およびそれを用いる方法に関するものである。
nは、1、2または3であり;
Aは、NまたはN+−O−であり;
Rは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルであり;
Lは、O、Sおよび−N(Ra)−からなる群から選択され;
Ar1は、6員アリールまたは6員ヘテロアリール環であり;
Ar2は、二環式ヘテロアリールであり;
R3は、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;
ただし、Ar1が
用語の定義
本明細書で用いられるある種の用語は、以下で詳細に説明する下記の定義を指すものである。
本発明の化合物は、上記の式(I)を有する。詳細には、式(I)の化合物には、AがNであり、nが1または2である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。AがNであり;LがOであり;nが2であるある種の好ましい化合物が存在する。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立に、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRgRj、(NRgRj)アルキル、(NRgRj)アルコキシ、(NRgRj)カルボニルまたは(NRgRj)スルホニルであり;RgおよびRjはそれぞれ独立に水素またはアルキルである。より好ましくは、Ar1は、
Z1、Z2、Z3およびZ4はそれぞれ独立に窒素または炭素であり、前記炭素原子は水素、ハロゲン、アルキル、−ORc、−アルキル−ORc、−NRdReおよび−アルキル−NRdReからなる群から選択される置換基で置換されていても良く;Rbは、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;Rcはアルキルであり;RdおよびReはそれぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され、R6およびR7はそれぞれ独立に水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRgRj、(NRgRj)アルキル、(NRgRj)アルコキシ、(NRgRj)カルボニルおよび(NRgRj)スルホニルからなる群から選択され;RgおよびRjはそれぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択される。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
(エンド)−3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリダジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(エンド)−3−[6−(ベンゾフラン−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
6−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インダゾール;
1−メチル−5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール;
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
(エンド)−3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
(エキソ)−3−[6−(ベンゾフラン−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ]−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インダゾール;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール;
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−IH−インドール;
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
(エンド)−3−(5−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[6−(ベンゾフラン−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−[6−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン;
[6−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[6−(1H−インドール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[(エンド)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン;
[4−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[4−(1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−アミン;
(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−フェニル)−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[4−(ベンゾフラン−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[4−(1H−インドール−4−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[3−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[3−(1H−インドール−4−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール;
4−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール;
4−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
6−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル]−1H−インドール;
4−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル]−1H−インドール;
6−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール;
[6−(1H−インドール−6−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
5−{6−[(エンド)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
(エンド)−3−[6−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール;
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール;
6−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール;
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−4−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
(エンド)−N−{5−[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]ピリジン−3−イル}−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}インドリン−2−オン;
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
(1R,3r,5S,8s)−3−(6−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−オキシド;
(1R,3r,5S,8r)−3−(6−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−オキシド;
4−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
5−{5−[(エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}インドリン−2−オン;
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−{5−[(エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
またはそれらの製薬上許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグなどの化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
図式に例示した反応は、使用される試薬および材料に適し、実施する変換に好適な溶媒中で行う。記載の変換反応では、分子上に存在する官能基に応じて、合成段階の順序を変更したり、あるいはある特定の工程図式を別のものより優先して選択することで、本発明の所望の化合物を得るようにすることができる。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール・トリフルオロ酢酸塩
(エンド)−3−(6−クロロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
(エンド)−トロピン(アルドリッチ(Aldrich)、706mg、5.0mmol)、3,6−ジクロロピリダジン[アルドリッチ、745mg、5.0mmol)およびカリウムt−ブトキシド(アルドリッチ、1.12g、10mmol)のTHF(脱水、アルドリッチ、25mL)中混合物を、窒素雰囲気下に60℃で16時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して(SiO2150g、EtOAc:MeOH:NH3・H2O、90:10:1、Rf0.20)、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.03−2.36(m、8H)、2.45(s、3H)、3.38[s(br)、2H]、5.40(t、J=5.09Hz、1H)、7.20(d、J=9.16Hz、1H)、7.66(d、J=9.16Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z254(M+H)+。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドールトリフルオロ酢酸塩
実施例1A(112mg、0.44mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(アルドリッチ、232mg、0.954mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(アルドリッチ、7.02mg、0.01mmol)およびビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン(ストレム・ケミカルズ(Strem Chemicals)、10.5mg、0.03mmol)のジオキサン/EtOH/Na2CO3(水溶液、1M)(体積比1/1/1、3mL)中混合物を加熱し、エムリー・クリエータ(Emry Creator)マイクロ波装置において、150℃および300ワットで15分間にわたってマイクロ波処理した。固体をシリンジフィルターで濾去し、有機溶液を分取HPLC(ギルソン(Gilson)、カラム、Xterra(登録商標)5μm、40×100mm、溶離溶媒、0.1体積%TFA含有MeCN/H2O(25分間かけて90%から10%、流量:40mL/分、254nmに設定されたUV検出器)によって直接精製した。所望の生成物を含む分画を回収し、減圧下に濃縮し、残留物をエーテル/エタノール(体積比10/1、5mL)中にて室温で16時間攪拌して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.31−2.60(m、8H)、2.85(s、3H)、3.97[s(br)、2H]、5.53−5.62(m、1H)、6.56(d、J=3.05Hz、1H)、7.24−7.34(m、2H)、7.51(d、J=8.48Hz、1H)、7.74(dd、J=8.65、1.86Hz、1H)、8.09−8.17(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。元素分析;C20H22N4O・1.05CF3CO2H・0.50C2H5OHの計算値:C、58.14;H、5.50;N、11.74。実測値:C、58.07;H、5.44;N、11.75。
(エンド)−3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリダジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例1Aからの生成物(121mg、0.48mmol)および2−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(メイブリッジ(Maybridge)、219mg、0.84mmol)を、実施例1Bに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.33−2.58(m、8H)、2.86(s、3H)、3.94−4.02(m、2H)、5.57−5.64(m、1H)、7.34(d、J=9.15Hz、1H)、7.50(d、J=5.42Hz、1H)、7.67(d、J=5.42Hz、1H)、7.98(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、8.06(d、J=8.48Hz、1H)、8.20(d、J=9.15Hz、1H)、8.44(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z352(M+H)+。元素分析;C20H21N3OS・1.10CF3CO2Hの計算値:C、55.91;H、4.67;N、8.81。実測値:C、55.90;H、4.41;N、8.59。
(エンド)−3−[6−(ベンゾフラン−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン・トリフルオロ酢酸塩
実施例1Aからの生成物(131mg、0.52mmol)および1−ベンゾフラン−5−イルボロン酸(アポロ(Apollo)、166mg、1.02mol)を、実施例1Bに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.33−2.64(m、8H)、2.86(s、3H)、3.94−4.02(m、2H)、5.56−5.63(m、1H)、6.96(d、J=1.36Hz、1H)、7.32(d、J=9.16Hz、1H)、7.65(d、J=8.82Hz、1H)、7.84(d、J=2.37Hz、1H)、7.93(dd、J=8.82、2.03Hz、1H)、8.15(d、J=9.49Hz、1H)、8.22(d、J=1.36Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z336(M+H)+。元素分析;C20H21N3O2・1.1CF3CO2Hの計算値:C、57.86;H、4.83;N、9.12。実測値:C、58.10;H、4.54;N、9.06。
6−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール・トリフルオロ酢酸塩
実施例1Aの生成物(158mg、0.62mmol)を、インドール−6−ボロン酸(フロンティア(Frontier)、162mg、1.01mol)とカップリングさせ、実施例1Bに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.33−2.59(m、8H)、2.85(s、3H)、3.93−4.01(m、2H)、5.58(t、J=3.05Hz、1H)、6.51(d、J=3.05Hz、1H)、7.29(d、J=9.16Hz、1H)、7.35(d、J=3.05Hz、1H)、7.58−7.64(m、1H)、7.66−7.73(m、1H)、8.01(s、1H)、8.13(d、J=9.49Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。元素分析;C30H21N4O・1.10CF3CO2Hの計算値:C、57.99;H、5.06;N、12.18。実測値:C、58.09;H、4.95;N、11.97。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インダゾール・フマル酸塩
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール
5−ブロモ−1H−インダゾール(参照:US2003199511、9.45g、48mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(アルドリッチ、15.5g、61mmol)の脱水DMF(160mL)溶液の入ったフラスコにKOAc(16.7g、170mmol)を加えた。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次にPdCl2(dppf)・CH2Cl2(アルドリッチ、985mg、1.21mmol)を加えた。混合物を加熱して90℃とし、24時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル(250mL)で希釈し、水で洗浄した(50mLで2回)。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2400g、ヘキサン:EtOAc90:10、Rf=0.6)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.36(s、12H)、7.51(dt、J=8.48、1.02Hz、1H)、7.73(dd、J=8.48、1.02Hz、1H)、8.08(d、J=1.02Hz、1H)、8.23(t、J=1.02Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z245(M+H)+。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インダゾール
実施例1A(158mg、0.62mmol)および実施例5Aの生成物(308mg、1.26mol)の混合物を、ジオキサン/EtOH/Na2CO3(水溶液、1M)(体積比1/1/1、3mL)中にてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(アルドリッチ、7.02mg、0.01mmol)およびビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン(ストレム・ケミカルズ、10.5mg、0.03mmol)で処理し、エムリー(商標名)クリエータマイクロ波リアクター中にて150℃および300ワットで15分間加熱およびマイクロ波処理した。混合物を冷却して室温とし、固体をシリンジフィルターで濾去し、有機溶液をクロマトグラフィー(SiO240g、EtOAc:MeOH:NH3・H2O、90:10:1、Rf=0.10)によって直接精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.02−2.33(m、8H)、2.36(s、3H)、3.25[s(br)、2H]、5.47(t、J=4.92Hz、1H)、7.23(d、J=9.16Hz、1H)、7.67(dt、J=8.82、0.85Hz、1H)、8.07(dd、J=8.82、1.70Hz、1H)、8.10−8.19(m、2H)、8.36(dd、J=1.53、0.85Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z336(M+H)+。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インダゾール・フマル酸塩
実施例5Bの生成物(128mg、0.38mmol)を、室温で15時間にわたり、EtOAc/EtOH(体積比1:1、5mL)中にてフマル酸(46mg、0.40mmol)で処理した。混合物を濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.29−2.61(m、8H)、2.86(s、3H)、3.90−3.99(m、2H)、5.59(t、J=4.92Hz、1H)、6.69(s、2H)、7.32(d、J=9.16Hz、1H)、7.68(d、J=8.82Hz、1H)、8.08(dd、J=8.82、1.70Hz、1H)、8.15−8.21(m、2H)、8.38(dd、J=1.70、0.68Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z336(M+H)+。元素分析;C19H21N5O・1.20C4H4O4の計算値:C、60.22;H、5.48;N、14.75。実測値:C、60.03;H、5.17;N、14.85。
1−メチル−5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール・トリフルオロ酢酸塩
実施例1Aの生成物(121mg、0.48mmol)およびN−メチルインドール−5−ボロン酸(フロンティア、175mg、1.0mol)を、実施例1Bに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.22−2.70(m、8H)、2.86(s、3H)、3.93−4.03(m、2H)、5.53−5.62(m、1H)、6.57(d、J=3.05Hz、1H)、7.26(d、J=3.39Hz、1H)、7.37(d、J=9.49Hz、1H)、7.54(d、J=8.82Hz、1H)、7.80(dd、J=8.65、1.87Hz、1H)、8.16(d、J=1.70Hz、1H)、8.21(d、J=9.16Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z349(M+H)+。元素分析;C21H24N4O・1.60CF3CO2Hの計算値:C、54.75;H、4.86;N、10.55。実測値:C、54.69;H、4.80;N、10.58。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール・トリフルオロ酢酸塩
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−1H−インドール
5−ブロモ−2−トリフルオロメチル−1H−インドール(参考:US2005043347、6.05g、22.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.74g、30.5mmol)、KOAc(8.05g、82mmol)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(901mg、1.1mmol)の脱水DMF(242mL)中混合物を、実施例5Aに記載の手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.36(s、12H)、6.91(s、1H)、7.43(d、J=8.48Hz、1H)、7.64(d、J=8.14Hz、1H)、8.11(s、1H)ppm;MS(DCI/NH3):312(M+H)+。
(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−4−ニトロ−ベンゾエート
(エンド)−トロピン(2.82g、20.0mmol)、4−ニトロ安息香酸(3.34g、20.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.24g、20.0mmol)の脱水THF(100mL)中混合物に室温で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.04g、20.0mmol)を加え、得られた混合物を40時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して(SiO2140g、EtOAc:MeOH:NH3・H2O、90:10:1、Rf=0.30)、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.74−2.23(m、8H)、2.38(s、3H)、3.32−3.38(m、2H)、5.23−5.38(m、1H)、8.21(d、J=8.82Hz、2H)、8.32(d、J=8.82Hz、2H)ppm;MS(DCI/NH3):291(M+H)+。
(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
実施例7Bの生成物(5.0g、0.017mol)のエタノール(10mL)溶液を、室温で40時間にわたり、NaOH(1N、200mL)で処理した。混合物を10%イソプロパノール/クロロホルムの混合物で抽出し(100mLで3回)、合わせた抽出液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.55−1.69(m、4H)、1.80(m、2H)、1.99−2.09(m、2H)、2.28(s、3H)、3.14−3.21(m、2H)、3.79−3.93(m、1H)ppm。MS(DCI/NH3):142(M+H)+。
(エキソ)−3−(6−クロロ−ピリダジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
実施例7Cの生成物(721mg、5.1mmol)および3,6−ジクロロピリダジン(1.04g、7.0mmol)を、実施例1Aに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.87−2.07(m、4H)、2.23−2.31(m、2H)、2.37(m、2H)、3.60−3.69(m、2H)、5.54(m、1H)、7.15(d、J=9.16Hz、1H)、7.64(d、J=9.16Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):254(M+H)+。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール・トリフルオロ酢酸塩
実施例7Dの生成物(128mg、0.5mmol)および実施例7Aの生成物(311mg、1.0mmol)を、実施例1Bに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.01−2.73(m、8H)、2.85(s、3H)、4.01−4.10(m、2H)、5.64−5.80(m、1H)、7.02(s、1H)、7.23(d、J=9.15Hz、1H)、7.60(d、J=8.48Hz、1H)、7.95(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、8.13(d、J=9.49Hz、1H)、8.26(d、J=1.02Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z403(M+H)+。元素分析;C21H21F3N4O・1.55CF3CO2Hの計算値:C、49.98;H、3.92;N、9.67。実測値:C、49.93;H、4.09;N、9.69。
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール・フマル酸塩
実施例7Dの生成物(154mg、0.61mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(アルドリッチ、243mg、1.0mmol)をビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(アルドリッチ、7.02mg、0.01mmol)およびビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン(ストレム・ケミカルズ、10.5mg、0.03mmol)のジオキサン/EtOH/1M Na2CO3水溶液(体積1/1/1、3mL)中溶液で処理し、エムリー(商標名)クリエータマイクロ波装置にて150℃および300ワットで15分間加熱しおよびマイクロ波処理した。混合物を冷却して室温とし、固体をシリンジフィルターで濾去し、有機溶液を分取HPLC(ギルソン、Xterra(登録商標)カラム、7μm、40×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M NH4HCO3/NH4OH、pH=10含有)(25分間かけて体積比90/10から10/90)、流量、40mL/分、UV、254nm)によって直接精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。その遊離塩基を、実施例5Cの手順に従ってフマル酸(65mg、0.57mmol)で処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.04−2.50(m、6H)、2.57−2.69(m、2H)、2.85(s、3H)、3.99−4.05(m、2H)、5.63−5.78(m、1H)、6.56(d、J=3.05Hz、1H)、6.69(s、2H)、7.20(d、J=9.15Hz、1H)、7.31(d、J=3.39Hz、1H)、7.51(d、J=8.48Hz、1H)、7.74(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、8.09(d、J=9.49Hz、1H)、8.14(d、J=1.02Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+;元素分析;C20H22N4O・1.20C4H4O4の計算値:C、62.88;H、5.70;N、11.83。実測値:C、62.63;H、5.70;N、11.96。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール・2トシル酸塩
(エンド)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
(エンド)−トロピン(アルドリッチ、2.82g、20mmol)、2−クロロ−5−ヨード−ピリジン(アルドリッチ、2.39g、24mmol)、CuI(ストレム・ケミカルズ、0.19g、1mmol)および1,10−フェナントロリン(アルドリッチ、0.36g、2mmol)、Cs2CO3(アルドリッチ、6.52g、20mmol)のトルエン(脱水、アルドリッチ、25mL)中混合物を、110℃で40時間攪拌した。混合物を放冷して室温とし、CH2Cl2(100mL)で希釈し、水で洗浄した(10mLで2回)。有機溶液を濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィーによって精製して(SiO2、CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O、90:10:1、Rf=0.10)、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.97−2.08(d、J=14.5Hz、2H)、2.13−2.18(d、J=2.37Hz、2H)、2.45(s、3H)、3.35−3.41(m、2H)、4.66(t、J=4.8Hz、1H)、7.35−7.42(m、2H)、7.96−8.04(dd、J=2.3、1.0Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z255(M+H)+、253(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール
実施例9Aからの生成物(150mg、0.59mmol)、5−インドリルボロン酸(ルシコル(Rsycor)、143.3mg、0.89mmol)、Pd(PPh3)4(アルドリッチ、6.8mg、0.006mmol)およびK2CO3(2M、1mL)の混合物を、ジオキサン(4mL)中にて12時間にわたり、85℃で加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、分取HPLC[ウォーターズ(Waters)XTerra RP18カラム、30×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)(20分間かけて体積比90/10から10/90)、流量40mL/分、UV、250nm]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.94−2.06(m、2H)、2.06−2.27(m、6H)、2.34(s、3H)、3.21[s(br)、2H]、4.67(t、J=4.75Hz、1H)、6.52(dd、J=3.05、1.00Hz、1H)、7.26(d、J=3.39Hz、1H)、7.40(dd、J=8.82、3.05Hz、1H)、7.45(dt、J=8.48、0.7Hz、1H)、7.63(dd、J=8.65、1.87Hz、1H)、7.77(dd、J=8.82、0.70Hz、1H)、7.99−8.08(m、1H)、8.18(d、J=3.05Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+。
5−(5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール・2トシル酸塩
実施例9Bの生成物(40mg、0.12mmol)を、25%イソプロパノール/酢酸イソプロピル混合液(5mL)中、室温で10時間にわたり、p−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、38mg、0.2mmol)で処理した。混合物を濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.25−2.56(m、13H)、2.77−2.89(m、4H)、3.87−4.03(m、2H)、4.90−2.04(m、IH)、6.66(dd、J=3.1、0.7Hz、1H)、7.19(d、J=8.10Hz、4H)、7.43(d、J=3.39Hz、1H)、7.55−7.65(m、2H)、7.68(d、J=8.14Hz、4H)、8.10−8.17(m、1H)、8.22−8.38(m、2H)、8.46(d、J=2.03Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z334(M+H)+。元素分析;C21H23N3O・2.05C7H8SO3・2.00H2Oの計算値:C、57.52;H、6.17;N、5.72。実測値:C、57.88;H、5.99;N、5.33。
(エンド)−3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン・2トシル酸塩
2−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン
5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン(メイブリッジ、4.26g、0.0200mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(アルドリッチ、6.09g、0.0240mol)および酢酸カリウム(アルドリッチ、2.94g、0.0300mol)の1,4−ジオキサン(アルドリッチ、50mL)中混合物を脱気し、N2で3回パージした。[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)PdCl2(dppf)・CH2Cl2(300mg、0.4mmol、アルドリッチ)を加え、溶液を加熱して100℃として20時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、EtOAc300mLで希釈し、ブラインで洗浄した(20mLで2回)。有機溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー精製して、標題生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.36−1.41(s、12H)、7.35(d、J=5.50Hz、1H)、7.42(d、J=5.70Hz、1H)、7.75(d、J=8.14Hz、1H)、7.89(d、J=8.14Hz、1H)、8.31(s、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z278(M+H)+。
(エンド)−3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
実施例9Aからの生成物(150mg、0.59mmol)および10Aの生成物(231.6mg、0.89mmol)を、実施例9Bに示した手順に従ってPd(PPh3)4(アルドリッチ、6.8mg、0.006mmol)で処理した。標題生成物を、分取HPLC[ウォーターズXTerraRP18カラム、30×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M重炭酸アンモニウム水溶液、でpH10に調節水酸化アンモニウム)(20分間かけて体積比90/10から10/90)、流量40mL/分、UV、250nm]によって精製した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.93−2.07(m、2H)、2.06−2.28(m、6H)、2.34(s、3H)、3.21[s(br)、2H]、4.70(t、J=5.26Hz、1H)、7.37−7.50(m、2H)、7.61(d、J=5.43Hz、1H)、7.80−7.92(m、2H)、7.94−8.02(m、1H)、8.25(d、J=2.71Hz、1H)、8.34(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z351(M+H)+。
(エンド)−3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン・2トシル酸塩
実施例10Bの生成物(70mg、0.20mmol)を、実施例9Cに示した方法に従って、p−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、38mg、0.2mmol)の25%イソプロパノール/酢酸イソプロピル混合液溶液で処理した。混合物を濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.35(s、6H)、2.48−2.62(m、8H)、2.78(s、3H)、3.88−4.05(m、2H)、5.02(t、J=4.58Hz、1H)、7.22(d、J=7.80Hz、4H)、7.55(d、J=5.76Hz、1H)、7.70(d、J=8.48Hz、4H)、7.75−7.84(m、2H)、8.12−8.22(m、2H)、8.29(d、J=9.20Hz、1H)8.37(d、J=1.70Hz、1H)、8.56(d、J=3.05Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z351(M+H)+。元素分析;C21H23N2OS・2.00C7H8SO3・1.00H2Oの計算値:C、58.97;H、5.66;N、3.93。実測値:C、58.86;H、5.61;N、5.71。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
(エキソ)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン・トシル酸塩
(エンド)−トロピン(アルドリッチ、2.82g、20mmol)、2−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン(アルドリッチ、1.29g、10mmol)およびPh3P(アルドリッチ、5.24g、20mmol)の混合物に、ジイソプロピルアザジカルボキシレート(アルドリッチ、4.04g、20mmol)のTHF(脱水、アルドリッチ、100mL)溶液を加え、混合物を2日間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、標題生成物を(SiO2、CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O、90:10:1、Rf=0.40)クロマトグラフィーによって精製して、固体として得た(1.98g、収率、78.3%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.63−1.92(m、4H)、1.97−2.20(m、4H)、2.33(s、3H)、3.34(s、2H)、4.51−4.75(m、1H)、7.27−7.37(dd、J=8.80、0.7Hz、1H)、7.37−7.49(dd、J=8.80、3.00Hz、1H)、8.01(d、J=3.05Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z255(M+H)+、253(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール
実施例11Aからの生成物(150mg、0.59mmol)、5−インドリルボロン酸(ルシコル、143.3mg、0.89mmol)およびPd(PPh3)4(アルドリッチ、6.8mg、0.006mmol)およびK2CO3(2M、1mL)のジオキサン(4mL)中混合物を、実施例9Bに示した手順に従って85℃で12時間攪拌した。標題生成物を、分取HPLC[ウォーターズXTerraRP18カラム、30×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)(20分間かけて体積比90/10から10/90)、流量40mL/分、UV、250nm]によって精製した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.61−1.97(m、4H)、2.00−2.23(m、4H)、2.35(s、3H)、3.22−3.38(m、2H)、4.56−4.78(m、1H)、6.51(d、J=4.07Hz、1H)、7.26(d、J=3.39Hz、1H)、7.40−7.52(m、2H)、7.62(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、7.75(d、J=8.82Hz、1H)、8.03(s、1H)、8.21(d、J=2.37Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
実施例11Bの生成物(50mg、015mmol)を、実施例9Cの手順に従って、室温にて10時間にわたり、p−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、38mg、0.2mmol)の25%イソプロパノール/酢酸イソプロピル混合液(5mL)溶液で処理した。混合物を濾過し、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.90−2.13(m、2H)、2.17−2.31(m、2H)、2.33−2.42(m、5H)、2.44−2.58(m、2H)、2.83(s、3H)、4.02[s(br)、2H]、4.86−5.03(m、1H)、6.53(dd、J=3.22、0.85Hz、1H)、7.22(d、J=8.14Hz、1H)、7.26−7.32(m、1H)、747(d、J=8.48Hz、1H)、7.56−7.66(m、2H)、7.70(dt、J=8.10、1.80Hz、2H)、7.82(d、J=8.82Hz、1H)、8.05(d、J=1.36Hz、1H)、8.28(d、J=3.05Hz、1H)ppm、MS(DCI/NH3):m/z334(M+H)+。元素分析;C21H23N3O・1.00C7H8SO3・1.00H2Oの計算値:C、64.22;H、6.35;N、8.02。実測値:C、64.07;H、6.16;N、7.69。
(エキソ)−3−[6−(ベンゾフラン−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ]−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン・2トリフルオロ酢酸塩
実施例11Aの生成物(130mg、0.52mmol)および1−ベンゾフラン−5−イルボロン酸(メイブリッジ、166mg、1.0mmol)を、実施例1Bに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.98−2.58(m、8H)、2.84(s、3H)、3.98−4.09(m、2H)、4.93−5.07(m、1H)、6.94(d、J=1.36Hz、1H)、7.62(d、J=8.81Hz、1H)、7.73(dd、J=8.81、3.05Hz、1H)、7.80−7.86(m、2H)、7.92(d、J=8.48Hz、1H)、8.13(d、J=1.36Hz、1H)、8.38(d、J=2.37Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。元素分析;C21H22N2O2・2.00CF3CO2Hの計算値:C、53.39;H、4.30;N、4.98。実測値:C、53.28;H、4.04;N、4.95。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インダゾール・ヘミフマル酸塩
実施例11Aの生成物(139mg、0.55mmol)および実施例5Aの生成物(325mg、1.3mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.97−2.45(m、8H)、2.73(s、3H)、3.80−3.89(m、2H)、4.84−4.96(m、1H)、6.68(s、1H)、7.56(dd、J=8.82、3.05Hz、1H)、7.62(d、J=8.82Hz、1H)、7.84(d、J=8.82Hz、1H)、7.97(dd、J=8.82、1.70Hz、1H)、8.12(d、J=1.02Hz、1H)、8.27(dd、J=1.53、0.85Hz、1H)、8.32(d、J=3.05Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール・フマル酸塩
実施例11Aの生成物(130mg、0.52mmol)および実施例7Aの生成物(319mg、1.0mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.99−2.53(m、8H)、2.83(s、3H)、3.96−4.03(m、2H)、4.85−5.02(m、1H)、6.69(s、2H)、6.97(s、1H)、7.50−7.62(m、2H)、7.78−7.88(m、2H)、8.16(d、J=1.36Hz、1H)、8.31(d、J=2.71Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z402(M+H)+。元素分析;C22H22F3N3O・1.20C4O4H4の計算値:C、59.53;H、5.00;N、7.77。実測値:C、59.26;H、5.06;N、7.86。
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−IH−インドール・2トリフルオロ酢酸塩
実施例11Aの生成物(130mg、0.52mmol)およびインドール−4−ボロン酸(アポロ、165mg、1.0mmol)を、実施例1Bに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.03−2.64(m、8H)、2.85(s、3H)、4.00−4.10(m、2H)、5.02−5.16(m、1H)、6.70(d、J=2.37Hz、1H)、7.25−7.40(m、2H)、7.44(d、J=3.05Hz、1H)、7.59(d、J=7.80Hz、1H)、8.01−8.17(m、2H)、8.50(d、J=2.71Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z334(M+H)+;元素分析;C21H23N3O・2.00C2F3O2Hの計算値:C、53.48;H、4.49;N、7.48。実測値:C、53.29;H、4.17;N、7.35。
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−フェニルアミン・2トリフルオロ酢酸塩
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−フェニルアミン
実施例11Aの生成物(379mg、1.5mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミン(アルドリッチ、552mg、2.5mmol)を、実施例5Bの手順に従って処理した。混合物をクロマトグラフィーによって精製して(SiO2140g、EtOAc:MeOH:NH3・H2O、90:10:1)、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.76−1.91(m、4H)、2.08−2.21(m、4H)、3.35−3.42[s(br)、2H]、4.62−4.76(m、1H)、6.73−6.81(m、2H)、7.42(dd、J=8.81、3.05Hz、1H)、7.57−7.68(m、3H)、8.15(d、J=2.37Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z310(M+H)+。
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−フェニルアミン・2トリフルオロ酢酸塩
実施例16Aの生成物(135mg、0.44mmol)を、分取HPLC(ギルソン、Xterra(登録商標)カラム、5μm、40×100mm。溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1体積%TFA含有)(25分間かけて体積比90/10から10/90)、流量40mL/分、UV、254nm)によって再精製した。所望の生成物の分画を回収し、減圧下に濃縮し、残留物をエーテル/エタノール(体積比10/1、5mL)中にて室温で16時間攪拌した。混合物を濾過して、ビストリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.99−2.56(m、8H)、4.03[s(br)、2H]、4.93−5.07(m、1H)、6.96−7.07(m、2H)、7.73−7.86(m、3H)、7.88−7.98(m、1H)、8.32(d、J=3.05Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+;元素分析;C19H23N3O・2.30CF3CO2Hの計算値:C、49.58;H、4.46;N、7.53。実測値:C、49.58;H、4.36;N、7.44。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
(エンド)−3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
(エンド)−トロピン(アルドリッチ、282mg、2mmol)を、室温にて1時間にわたり、tBuOK(アルドリッチ、224mg、2mmol)のTHF(20mL)溶液で処理し、次に3,6−ジブロモピリジン(アルドリッチ、569mg、2.4mmol)を加えた。混合物を60℃でさらに10時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をCHCl3/イソプロパノール(10:1、50mL)に溶かし、ブラインで洗浄した(5mLで2回)。有機溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィーによって精製した(SiO2、CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O、90:10:1、Rf=0.10)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.93(d、J=14.50Hz、2H)、2.02−2.23(m、6H)、2.31(s、3H)、3.17[s(br)、2H]、5.16(t、J=5.26Hz、1H)、6.70(d、J=8.82Hz、1H)、7.77(dd、J=8.81、2.71Hz、1H)、8.16(d、J=2.71Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):299(M+H)+、297(M+H)+。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール
実施例17Aからの生成物(150mg、0.50mmol)、5−インドリルボロン酸(ルシコル、121.9mg、0.75mmol)、Pd(PPh3)4(アルドリッチ、6.8mg、0.006mmol)およびK2CO3(2M、1mL)のジオキサン(4mL)中混合物を、実施例9Bに示した手順に従って85℃で12時間攪拌した。標題生成物を、分取HPLC[ウォーターズXTerraRP18カラム、30×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)(20分間かけて体積比90/10から10/90)、流量40mL/分、UV、250nm]によって精製した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.01(d、J=14.30Hz、2H)、2.06−2.28(m、6H)、2.34(s、3H)、3.17−3.26(m、2H)、5.19(t、J=5.26Hz、1H)、6.49(d、J=2.37Hz、1H)、6.82(d、J=8.48Hz、1H)、7.26(d、J=3.05Hz、1H)、7.31(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、7.45(d、J=8.48Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.96(dd、J=8.65、2.54Hz、1H)、8.35(d、J=2.03Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール・2トシル酸塩
実施例11Bの生成物(40mg、0.15mmol)を、実施例9Cに示された手順に従って、室温にて10時間にわたりp−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、38mg、0.2mmol)の25%イソプロパノール/酢酸イソプロピル混合液(5mL)溶液で処理した。混合物を濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.32−2.58(m、14H)、2.81−2.88(s、3H)、3.89−4.01(m、2H)、5.27−5.41(m、1H)、6.52(d、J=3.39Hz、1H)、7.13(d、J=8.48Hz、1H)、7.23(d、J=7.80Hz、4H)、7.35(dd、J=8.48、2.03Hz、1H)、7.49(d、J=8.48Hz、1H)、7.70(d、J=8.14Hz、4H)、7.79(s、1H)、8.24(dd、J=8.65、2.54Hz、1H)、8.47(d、J=2.71Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z334(M+H)+。元素分析;C21H23N3O・2.20C7H8SO3・2.00H2Oの計算値:C、58.42;H、6.01;N、5.62。実測値:C、58.02;H、5.84;N、5.31。
(エンド)−3−(5−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン・トシル酸塩
(エンド)−3−(5−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
実施例17A(150mg、0.50mmol)、実施例10Aの生成物(197.0mg、0.75mmol)、Pd(PPh3)4(アルドリッチ、6.8mg、0.006mmol)およびK2CO3(2M、1mL)のジオキサン(4mL)中混合物を、実施例9Bに示された手順に従って処理した。標題生成物を、分取HPLC[ウォーターズXTerra RP18カラム、30×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)(20分間かけて体積比90/10から10/90)、流量40mL/分、UV、250nm]によって精製した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.99(d、J=14.50Hz、1H)、2.03−2.28(m、6H)、2.33(s、3H)、3.14−3.25(m、2H)、5.23(t、J=5.26Hz、1H)、6.86(d、J=8.48Hz、1H)、7.43(d、J=5.43Hz、1H)、7.57(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、7.61(d、J=5.43Hz、1H)、7.91−8.09(m、3H)、8.42(d、J=1.70Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z351(M+H)+。
(エンド)−3−(5−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン・トシル酸塩
実施例18Aの生成物(60mg、0.17mmol)を、実施例9Cに示された手順に従って、室温にて10時間にわたり、p−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、38mg、0.2mmol)の25%イソプロパノール/酢酸イソプロピル混合液(5mL)で処理した。混合物を濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.34−2.45(m、9H)、2.48−2.55(m、2H)、2.84(s、3H)、3.88−4.00(m、2H)、5.39(t、J=4.41Hz、1H)、7.06(d、J=8.82Hz、1H)、7.23(d、J=7.80Hz、2H)、7.45(d、J=5.43Hz、1H)、7.59(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、7.64(d、J=5.76Hz、1H)、7.70(d、J=8.48Hz、2H)、8.00(d、J=8.48Hz、1H)、8.08(d、J=1.36Hz、1H)、8.18(dd、J=8.82、2.37Hz、1H)、8.51(d、J=2.03Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z351(M+H)+。元素分析;C21H23N2OS・1.10C7H8SO3・1.00H2Oの計算値:C、61.79;H、5.93;N、5.02。実測値:C、61.44;H、5.63;N、4.68。
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール・フマル酸塩
(エキソ)−3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
実施例7Cの生成物(721mg、5.1mmol)および2,5−ジブロモピリジン(1.66g、7.0mmol)を、実施例1Aに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.88−2.47(m、8H)、2.74(s、3H)、3.82−3.90(m、2H)、5.34−5.48(m、1H)、6.71(d、J=8.82Hz、1H)、7.78(dd、J=8.82、2.71Hz、1H)、8.20(d、J=2.37Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):299.7(M+H)+、297(M+H)+。
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール・フマル酸塩
実施例19Aの生成物(129mg、0.434mmol)および5−インドリルボロン酸(165mg、1.02mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.97−2.12(m、2H)、2.20−2.46(m、4H)、2.48−2.60(m、2H)、2.84(s、3H)、3.96−4.07(m、2H)、5.43−5.60(m、1H)、6.49(d、J=3.05Hz、1H)、6.70(s、2H)、6.82(d、J=8.48Hz、1H)、7.23−7.35(m、2H)、7.46(d、J=8.14Hz、1H)、7.73(d、J=1.70Hz、1H)、7.95(dd、J=8.65、2.54Hz、1H)、8.37(d、J=2.03Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z334(M+H)+;元素分析;C21H23N3O・1.10C4O4H4・1.00H2Oの計算値:C、63.67;H、6.18;N、8.77。実測値:C、63.77;H、6.26;N、8.64。
[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・2塩酸塩
(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン
トロピノン(アルドリッチ、2.78g、20mmol)、6−クロロ−ピリジン−3−イルアミン(アルドリッチ、2.83g、22mmol)、Na2SO4(無水、アルドリッチ、21.3g、150mmol)およびNaBH(OAc)3(アルドリッチ、8.48g、40mmol)のHOAc(50mL)中混合物を室温で、15時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をEtOHで洗浄した(10mLで2回)。有機溶液を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O、90:10:2、Rf=0.10)を用いて精製することで標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.16(d、J=15.26Hz、2H)、2.25−2.35(m、2H)、2.37−2.60(m、4H)、2.81(s、3H)、3.65(t、J=5.93Hz、1H)、3.79−3.98(m、J=2.71Hz、1H)、7.09(dd、J=8.50、3.00Hz、1H)、7.21(d、J=8.80Hz、1H)、7.73(d、J=2.71Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z254(M+H)+、252(M+H)+。
[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン
実施例20A(250mg、1.0mmol)、5−インドリルボロン酸(ルシコル、241.0mg、1.50mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(アルドリッチ、10.0mg、0.01mmol)およびビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン(ストレム・ケミカルズ、11.0mg、0.03mmol)のジオキサン/EtOH/1M Na2CO3水溶液(体積比1/1/1、3mL)中混合物を、エムリス(商標名)クリエータマイクロ波装置にて、130℃および300ワットで15分間にわたり、加熱およびマイクロ波処理した。混合物をシリンジフィルターで濾過し、液体を分取HPLC[ウォーターズXTerraRP18カラム、30×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)(20分間かけて体積比90/10から10/90)、流量40mL/分、UV、250nm]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.88(d、J=15.20Hz、2H)2.05−2.18(m、4H)、2.18−2.31(m、2H)、2.37(s、3H)、3.26[s(br)、2H)]、3.60(t、J=6.44Hz、1H)、6.49(d、J=3.05Hz、1H)、7.05(dd、J=8.82、2.71Hz、1H)、7.24(d、J=3.05Hz、1H)、7.42(d、J=8.48Hz、1H)、7.49−7.64(m、2H)、7.95(s、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z333(M+H)+。
[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・2塩酸塩
実施例20B(160mg、0.48mmol)のEtOAc(10.0mL)溶液を室温で、4M塩酸/ジオキサン(0.5mL、2.0mmol)によって10時間処理した。濾過によって標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.25(d、J=15.65Hz、2H)、2.32−2.53(m、4H)、2.54−2.64(m、2H)、2.84(s、3H)、3.83(t、J=6.14Hz、1H)、3.97[s(br)、2H]、6.63(d、J=3.07Hz、1H)、7.40−7.41(m、1H)、7.54(dd、J=8.60、1.90Hz、1H)、7.62(d、J=8.60Hz、1H)、7.83−7.95(m、2H)、8.06(d、J=1.53Hz、1H)、8.12(d、J=8.90Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z333(M+H)+、元素分析;C21H24N4・2.30HCl・3.35H2Oの計算値:C、52.92;H、6.98;N、11.75。実測値:C、52.87;H、6.78;N、11.35。
[6−(ベンゾフラン−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸塩
実施例20Aの生成物(136mg、0.54mmol)および1−ベンゾフラン−5−イルボロン酸(アルドリッチ、185mg、1.14mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.14−2.57(m、8H)、2.83(s、3H)、3.74(t、J=5.93Hz、1H)、3.90[s(br)、2H]、6.69(s、2H)、6.89(d、J=1.36Hz、1H)、7.13(dd、J=8.65、2.88Hz、1H)、7.54(d、J=8.82Hz、1H)、7.68(d、J=8.82Hz、1H)、7.72−7.79(m、2H)、7.99−8.07(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z334。
[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−[6−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン・2トリフルオロ酢酸塩
実施例20Aの生成物(130mg、0.52mmol)および実施例7Aの生成物(262mg、0.84mmol)を、実施例1Bに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.17−2.62(m、8H)、2.84(s、3H)、3.82(t、J=5.93Hz、1H)、3.96[s(br)、2H]、7.06(s、1H)、7.63−7.80(m、3H)、7.95(d、J=2.71Hz、1H)、8.06(d、J=9.16Hz、1H)、8.15(d、J=1.36Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z401(M+H)+;元素分析;C22H22F3N3O・2.00CF3CO2H・0.70NH4OHの計算値:C、47.75;H、4.24;N、7.92。実測値:C、47.69;H、3.91;N、8.14。
[6−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸
実施例20Aの生成物(128mg、0.51mmol)および実施例5Aの生成物(205mg、0.84mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.11−2.55(m、8H)、2.79(s、3H)、3.73(t、J=5.93Hz、1H)、3.85[s(br)、2H]、6.67(s、3H)、7.13(dd、J=8.65、2.88Hz、1H)、7.59(d、J=8.82Hz、1H)、7.70(d、J=8.82Hz、1H)、7.90(dd、J=8.82、1.70Hz、1H)、8.04(d、J=2.71Hz、1H)、8.09(s、1H)、8.18(s、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z334(M+H)+;元素分析;C20H23N5・1.50C4O4H4・1.00NH4OHの計算値:C、57.55;H、6.32;N、15.49。実測値:C、57.46;H、6.26;N、15.55。
[6−(1H−インドール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸塩
実施例20Aの生成物(130mg、0.52mmol)およびインドール−4−ボロン酸(アポロ、165mg、1.0mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.16−2.60(m、8H)、2.84(s、3H)、3.76(t、J=5.76Hz、1H)、3.88−3.95[s(br)、2H]、6.69(s、2H)、6.70(d、J=3.39Hz、1H)、7.14−7.32(m、4H)、7.40(d、J=7.80Hz、1H)、7.68(d、J=8.48Hz、1H)、8.06(d、J=2.71Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z333(M+H)+;元素分析;C21H24N4・1.40C4O4H4・0.90H2Oの計算値:C、62.50;H、6.19;N、10.96。実測値:C、62.40;H、6.17;N、11.04。
[(エンド)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
(エンド)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン]−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−オキソ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(フルカ(Fluka)、3.50g、15.50mmol)、6−クロロ−ピリジン−3−イルアミン(アルドリッチ、2.20g、17.1mmol)、Na2SO4(無水、アルドリッチ、16.6g、116mmol)およびNaBH(OAc)3(アルドリッチ、6.59g、31.1mmol)のHOAc(40mL)中混合物を、実施例20Aに示された手順に従って室温で15時間攪拌した。標題化合物を、クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:EtOAc、50:50、Rf=0.40)によって精製した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.41−1.56(m、9H)、1.58−2.90(m、8H)4.13−4.33(m、1H)、4.37−4.54(m、2H)、7.00(dd、J=8.81、3.05Hz、0.5H)、7.15(d、J=8.14Hz、0.5H)、7.26(dd、J=8.30、3.10Hz、0.5H)、7.41(d、J=8.48Hz、0.5H)、7.68(d、J=3.05Hz、0.5H)7.84(d、J=2.37Hz、0.5H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z340(M+H)+、338(M+H)+。
[(エンド)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アミン
実施例25Aの生成物(2.92g、8.7mmol)を、室温で4時間にわたり、ジクロロメタン(20mL)中にてトリフルオロ酢酸(5mL)で処理した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して(SiO2、CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O、90:10:2、Rf=0.10)、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.71−1.94(m、4H)2.03−2.22(m、4H)、3.42−3.64(m、3H)、6.98(dd、J=8.82、3.05Hz、1H)、7.14(d、J=8.14Hz、1H)、7.65(d、J=3.05Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z238(M+H)+、240(M+H)+。
[(エンド)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン
実施例20Aの生成物(250mg、1.0mmol)、5−インドリルボロン酸(ルシコル、241.0mg、1.50mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(アルドリッチ、10.0mg、0.01mmol)およびビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン(ストレム・ケミカルズ、11.0mg、0.03mmol)のジオキサン/EtOH/1M Na2CO3水溶液(1/1/1、3mL)中溶液を、エムリー(商標名)クリエータマイクロ波装置にて130℃および300ワットで15分間にわたって加熱およびマイクロ波処理した。固体をシリンジフィルターで濾去し、液体を分取HPLC[ウォーターズXTerra RP18カラム、30×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)(20分間かけて体積比90/10から10/90)、流量40mL/分、UV、250nm]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.96−2.17(m、4H)、2.20−2.52(m、4H)、3.71(t、J=6.1Hz、1H)3.80−3.92(m、2H)、6.49(d、J=2.37Hz、1H)、7.10(dd、J=8.82、3.05Hz、1H)、7.25(d、J−3.05Hz、1H)、7.42(d、J=8.48Hz、1H)、7.56(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、7.63(d、J=8.48Hz、1H)、7.92−8.00(s、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z319(M+H)+。
[6−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸塩
[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[3.2.1]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−トリフルオロアセトアミド
N−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(参考;US2005−0043347、4.23g、15.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(アルドリッチ、5.07g、20mmol)、KOAc(アルドリッチ、5.27g、53.7mmol)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(アルドリッチ、203mg、0.25mmol)の脱水ジオキサン(50mL)中混合物を100℃で72時間処理した。混合物を冷却して室温とし、EtOAc(150mL)で希釈し、水で洗浄した(25mLで2回)。有機溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して(SiO2140g、ヘキサン:EtOAc、80:20、Rf=0.6)、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.35(s、12H)、2.31(s、3H)、7.66−7.80(m、3H)、7.90(d、J=8.14Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):347(M+NH4)+。
[6−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−アミン・フマル酸塩
実施例20Aの生成物(130mg、0.52mmol)および実施例26Aの生成物(277mg、0.84mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.12−2.57(m、11H)、2.82(s、3H)、3.71(t、J=6.10Hz、1H)、3.85−3.94(m、2H)、6.69(s、2H)、6.77(d、J=8.14Hz、1H)、7.10(dd、J=8.65、2.88Hz、1H)、7.42(dd、J=8.14、2.37Hz、1H)、7.47(s、1H)、7.53(d、J=8.82Hz、1H)、7.92(d、J=2.71Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z323(M+H)+。
[4−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸塩
(4−ブロモ−フェニル)−(3−エンド−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−アミン
トロピノン(アルドリッチ、2.78g、20mmol)およびp−ブロモアニリン(アルドリッチ、3.78g、22mmol)を、実施例20Aに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。標題化合物をクロマトグラフィー(SiO2140g、EtOAc:MeOH(体積比2%NH3・H2O)、50:50、Rf=0.25)によって精製した。1H NMR(300MHz、MeOH−D4)δ1.71−1.82(m、2H)、2.00−2.22(m、6H)、2.29(s、3H)、3.14[s(br)、2H]、3.46(t、J=6.61Hz、1H)、6.46(d、J=8.81Hz、2H)、7.17(d、J=9.15Hz、2H)ppm;MS(DCI/NH3):297(M+H)+、295(M+H)+。
[4−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸塩
実施例27Aの生成物(134mg、0.45mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(アルドリッチ、198mg、0.81mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.16−2,60(m、8H)、2.82(s、3H)、3.72(t、J=5.76Hz、1H)、3.89[s(br)、2H]、6.44(d、J=2.37Hz、1H)、6.66−6.74(m、5.3H)、7.21(d、J=3.39Hz、1H)、7.26−7.32(m、1H)、7.35−7.41(m、1H)、7.46(d、J=8.82Hz、2H)、7.67(d、J=1.02Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z332(M+H)+;元素分析;C22H25N3・1.65C4O4H4の計算値:C、65.68;H、6.09;N、8.03。実測値:C、65.62;H、6.40;N、8.14。
[4−(1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸塩
実施例27Aの生成物(134mg、0.45mmol)および実施例5Aの生成物(265mg、1.08mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.14−2.61(m、8H)、2.82(s、3H)、3.72(t、J=5.93Hz、1H)、3.89[s(br)、2H]、6.67−6.77(m、5H)、7.45−7.52(m、2H)、7.52−7.58(m、1H)、7.59−7.65(m、1H)、7.87(s、1H)、8.04(s、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z333(M+H)+;元素分析;C21H24N4・1.48C4O4H4の計算値:C、64.12;H、5.98;N、11.11。実測値:C、64.00;H、5.98;N、11.22。
[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−アミン・フマル酸塩
実施例27Aの生成物(128mg、0.43mmol)およびN−メチルインドール−5−ボロン酸(フロンティア、142mg、0.81mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.12−2.63(m、8H)、2.82(s、3H)、3.72(t、J=5.93Hz、1H)、3.80(s、3H)、3.88[s(br)、2H]、6.42(d、J=3.05Hz、1H)、6.66−6.74(m、4H)、7.13(d、J=3.05Hz、1H)、7.36(d、J=1.0Hz、2H)、7.46(d、J=8.48Hz、2H)、7.67(t、J=1.20Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z346(M+H)+。元素分析;C23H27N3・1.10C4O4H4の計算値:C、69.55;H、6.69;N、8.88。実測値:C、69.29;H、6.76;N、8.85。
(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−フェニル)−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・トリフルオロ酢酸塩
実施例27Aの生成物(129mg、0.44mmol)および2−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(メイブリッジ、189mg、0.73mmol)を、実施例1Bに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.17−2.60(m、8H)、2.82(s、3H)、3.73(t、J=5.76Hz、1H)、3.90[s(br)、2H]、6.73(d、J=8.82Hz、2H)、7.38(d、J=5.76Hz、1H)、7.48−7.59(m、4H)、7.88(d、J=8.48Hz、1H)、7.97(d、J=1.70Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z349(M+H)+;元素分析;C22H24N2S・1.10C2F3O2Hの計算値:C、61.33;H、5.34;N、5.91。実測値:C、61.03;H、5.34;N、5.76。
[4−(ベンゾフラン−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸塩
実施例27Aの生成物(135mg、0,46mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンゾフラン(メイブリッジ、189mg、0.77mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.15−2.60(m、8H)、2.82(s、3H)、3.72(t、J=5.93Hz、1H)、3.88[s(br)、2H]、6.65−6.76(m、4H)、6.83(d、J=2.71Hz、1H)、7.40−7.52(m、4H)、7.69−7.75(m、2H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z333(M+H)+;元素分析;C22H24N2O・1.15C4O4H4の計算値:C、68.57;H、6.19;N、6.01。実測値:C、68.42;H、6.17;N、6.02。
[4−(1H−インドール−4−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸塩
実施例27Aの生成物(125mg、0.42mmol)およびインドール−4−ボロン酸(アポロ、131mg、0.81mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.11−2.68(m、8H)、2.83(s、3H)、3.74(t、J=8.31Hz、1H)、3.89[s(br)、2H]6.58(dd、J=3.39、1.02Hz、1H)、6.68(s、2H)、6.74(d、J=8.82Hz、2H)、6.99(dd、J=7.12、1.02Hz、1H)、7.08−7.15(m、1H)、7.23(d、J=3.39Hz、1H)、7.29(d、J=8.14Hz、1H)、7.51(d、J=8.81Hz、2H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z332(M+H)+;元素分析;C22H25N3・1.00C4O4H4の計算値:C、69.78;H、6.53;N、9.39。実測値:C、70.17;H、6.69;N、9.58。
[3−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸塩
(3−ブロモ−フェニル)−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン
トロピノン(696mg、5.0mmol)およびm−ブロモアニリン(946mg、5.5mmol)を、実施例20Aに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。標題化合物を、クロマトグラフィー[SiO2140g、EtOAc:MeOH(体積比2%NH3・H2O)、50:50、Rf=0.25]によって精製した。1H NMR(300MHz、MeOH−D4)δ1.72−2.23(m、8H)、2.29(s、3H)、3.14[s(br)、2H]、3.47(t、J=6.44Hz、1H)、6.46−6.52(ddd、J=8.20、2.00、1.00Hz、1H)、6.64−6.72(m、2H)、6.92−7.02(t、J=8.10Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):297(M+H)+、295(M+H)+。
[3−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・フマル酸塩
実施例33Aの生成物(128mg、0.43mmol)およびインドール−5−ボロン酸(165mg、1.0mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.19−2,61(m、8H)、2.81(s、3H)、3.75(t、J=5.76Hz、1H)、3.83−3.92(m、2H)、6.47(dd、J=3.05、0.70Hz、1H)、6.55(ddd、J=7.10、2.60、0.70Hz、1H)、6.68(s、2H)、6.89(t、J=2.03Hz、1H)、6.96(ddd、J=7.80、1.70、1.00Hz、1H)、7.20(t、J=7.80Hz、1H)、7.24(d、J=7.10Hz、IH)、7.34(dd、J=8.50、1.70Hz、1H)、7.39(t、J=8.40Hz、1H)、7.74(dd、J=1.70、0.70Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z332(M+H)+;元素分析;C22H25N3・1.10C4H4O4・0.40C4H8O2の計算値:C、68.03;H、6.65;N、8.50。実測値:C、67.68;H、6.85;N、8.78。
[3−(1H−インドール−4−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・トリフルオロ酢酸塩
実施例33Aの生成物(128mg、0.43mmol)およびインドール−4−ボロン酸(アポロ、168mg、1.0mmol)を、実施例1Bに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.22−2.64(m、8H)、2.81(s、3H)、3.74(t、J=5.42Hz、1H)、3.87−3.93(m、2H)、6.57−6.67(m、2H)、6.92(t、J=2.10Hz、1H)、6.99(dt、J=7.80、1.00Hz、1H)、7.14(t、J=7.56Hz、1H)、7.21−7.28(m、2H)、7.35(d、J=8.14Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z332(M+H)+;元素分析;C22H25N3・1.10CF3CO2H・0.60EtOHの計算値:C、62.96;H、6.18;N、8.67、実測値:C、62.85;H、5.98;N、8.65。
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール・トリフルオロ酢酸塩
実施例1Aの生成物(89mg、0.35mmol)および実施例7Aの生成物(299mg、0.96mmol)を、実施例IBに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.22−2.67(m、8H)、2.86(s、3H)、3.93−4.01[s(br)、2H]、5.55−5.62(m、1H)、7.02(t、J=1.02Hz、1H)、7.32(d、J=9.15Hz、1H)、7.60(d、J=8.81Hz、1H)、7.94(dd、J=8.82、1.70Hz、1H)、8.16(d、J=9.49Hz、1H)、8.26(d、J=1.36Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z403(M+H)+;元素分析;C21H21F3N4O・1.53CF3CO2Hの計算値:C、50.09;H、3.94;N、9.71。実測値:C、50.07;H、3.94;N、9.66。
4−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール・フマル酸塩
実施例7Dの生成物(129mg、0.51mmol)およびインドール−4−ボロン酸(アポロ、161mg、1.0mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.05−2.50(m、6H)、2.66(ddd、J=14.92、5.76、3.05Hz、2H)、2.85(s、3H)、4.03(dd、J=3.73、3.05Hz、2H)、5.67−5.83(m、1H)、6.79(dd、J=3.22、0.85Hz、1H)、7.22−7.30(m、2H)、7.37(d、J=3.05Hz、1H)、7.41(dd、J=7.29、0.85Hz、1H)、7.54(d、J=8.14Hz、1H)、8.08(d、J=9.15Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+;元素分析;C20H22N4O・1.20C4H4O4の計算値:C、62.88;H、5.70;N、11.83。実測値:C、62.90;H、5.53;N、11.79。
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール・フマル酸塩
(エキソ)−3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
実施例7Cの生成物(721mg、5.1mmol)および2,5−ジブロモ−ピリジン(アルドリッチ、1.66g、7.0mmol)を、実施例1Aに示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.90−2.46(m、8H)、2.74(s、3H)、3.81−3.90(m、2H)、5.34−5.48(m、1H)、6.71(d、J=8.82Hz、1H)、7.78(dd、J=8.82、2.71Hz、1H)、8.20(d、J=2.37Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z299(M+H)+、297(M+H)+。
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール・フマル酸塩
実施例37Aの生成物(129mg、0.43mmol)およびインドール−5−ボロン酸(ルシコル社、165mg、1.0mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.96−2.62(m、8H)、2.84(s、3H)、3.97−4.04(m、2H)、5.44−5.58(m、1H)、6.49(dd、J=3.22、0.85Hz、1H)、6.70(s、2H)、6.82(d、J=8.48Hz、1H)、7.27(d、J=3.05Hz、1H)、7.30(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、7.46(d、J=8.14Hz、1H)、7.73(d、J=1.70Hz、1H)、7.95(dd、J=8.65、2.54Hz、1H)、8.37(d、J=2.03Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z334(M+H)+;元素分析;C21H23N3O・1.10C4H4O4・1.00H2Oの計算値:C、63.67;H、6.18;N、8.77。実測値:C、63.77;H、6.26;N、8.64。
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール・2フマル酸塩
実施例37Aの生成物(129mg、0.43mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−1H−インドール(アルドリッチ、319mg、1.02mmol)を、実施例8に示した手順に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.92−2.63(m、8H)、2.85(s、3H)、4.02[s(br)、2H]、5.46−5.61(m、1H)、6.71(s、4H)、6.84(d、J=8.48Hz、1H)、6.95(s、1H)、7.47−7.59(m、2H)、7.85(s、1H)、7.97(dd、J=8.65、2.54Hz、2H)、8.40(d、J=2.03Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z402(M+H)+。元素分析;C22H22F3N3O・2.00C4H4O4の計算値:C、56.87;H、4.77;N、6.63。実測値:C、56.98;H、5.09;N、6.29。
4−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール・フマル酸塩
実施例7Dの生成物(129mg、0.51mmol)を、インドール−4−ボロン酸(アポロ、161mg、1.0mmol)とカップリングさせて、標題化合物の遊離塩基を得た(150mg、0.45mmol)。次にそれを、実施例5Cの手順に従ってフマル酸(52.0mg、0.45mmol)で処理して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.05−2.49(m、6H)2.60−2.71(m、2H)2.85(s、3H)4.01−4.07(m、2H)5.69−5.81(m、1H)6.69(s、2H)6.79(dd、J=3.22、0.85Hz、1H)7.23−7.29(m、2H)7.37(d、J=3.05Hz、1H)7.41(dd、J=7.29、0.85Hz、1H)7.54(d、J=8.14Hz、1H)8.08(d、J=9.15Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。元素分析;C20H22N4O・1.2C4O4H4の計算値:C、62.88;H、5.70;N、11.83。実測値:C、62.90;H、5.53;N、11.79。
6−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール塩酸塩
6−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール
N2下に、実施例11Aからの生成物の混合物(240mg、0.95mmol)を、実施例11Bの手順に従って6−インドリルボロン酸(フロンティア・サイエンティフィック(Frontier Scientific)、229mg、1.42mmol)とカップリングさせて、標題生成物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.72−1.93(m、4H)、2.00−2.25(m、4H)、2.39(s、3H)、3.23−3.35(m、2H)、4.56−4.82(m、1H)、7.29(d、J=3.05Hz、1H)、7.46(d、J=2.71Hz、1H)、7.47−7.51(m、1H)、7.53(d、J=1.36Hz、1H)、7.60(d、J=8.52Hz、1H)、7.76(d、J=8.82Hz、1H)、7.88(s、1H)、8.22(d、J=3.05Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+。
6−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール塩酸塩
実施例40Aの生成物(210mg、0.63mmol)を、室温にて10時間にわたり、HCl(アルドリッチ、4Mジオキサン溶液、0.5mL、2.0mmol)/EtOAc(10mL)で処理し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.14−2.32(m、2H)、2.26−2.49(m、4H)、2.49−2.65(m、2H)、2.85(s、3H)、3.99−4.18(m、2H)、5.07−5.31(m、1H)、6.60(d、J=4.07Hz、1H)、7.46−7.56(m、2H)、7.82(d、J=8.48Hz、1H)、7.98(s、1H)、8.34(s、1H)、8.35(d、J=2.71Hz、1H)、8.55(d、J=2.37Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z334(M+H)+。元素分析;C21H23N3O・1.00HCl・1.20H2Oの計算値:C、64.42;H、6.80;N、10.73。実測値:C、64.54;H、6.61;N、10.89。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル]−1H−インドール・トシル酸塩
5−ブロモ−ピラジン−2−イルアミン
溶液に2−アミノピラジン(アルドリッチ、4.75g、50mmol)の脱水MeCN(アルドリッチ、50mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(アルドリッチ、8.90g、50mmol)のMeCN(脱水、50mL)溶液を0から10℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で攪拌し、飽和Na2S2O3(5.0mL)で反応停止した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで抽出した(50mLで3回)。合わせた抽出液を濃縮し、標題化合物をクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン=1/1体積比、Rf=0.50)によって精製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.77(d、J=1.36Hz、1H)、8.09(d、J=1.36Hz、1H)ppm;m/z174(M+H)+、174(M+H)+。
5−ブロモ−2−ヨードピラジン
N2下に、実施例41Aの生成物(7.50g、43mmol)のDME(脱水、アルドリッチ、200mL)中混合物に、CsI(アルドリッチ、11.20g、43mmol)、ヨウ素(アルドリッチ、5.52g、21.6mmol)、CuI(ストレム(Stream)、2.52g、13.2mmol)および亜硝酸イソアミル(34.8mL、259.2mmol)を室温で加えた。それを加熱して60℃とし、ガス発生が認められなくなるまで30分間攪拌した。冷却して室温とした後、暗色混合物を、EtOAc(200mL)および飽和NH4Cl(200mL)の入ったフラスコに注ぎ入れ、10分間攪拌した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(1000mLで2回)。合わせた有機溶液を5%Na2S2O3水溶液(50mLで2回)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水した。脱水剤を濾去し、有機溶液を濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.50(d、J=1.36Hz、1H)、8.62(d、J=1.36Hz、1H)ppm;m/z284(M+H)+、286(M+H)+。
(エンド)−3−(5−ヨード−ピラジン−2−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
N2下に、(エンド)−トロピンの混合物(アルドリッチ、1.54g、11mmol)を、室温で1時間にわたりカリウムt−ブトキシド(アルドリッチ、0.96g、10mmol)のTHF(脱水、アルドリッチ、50mL)溶液で処理した。実施例41Bの生成物(2.85g、10.0mmol)を加えた。褐色混合物を室温で4時間攪拌し、水(5mL)で反応停止した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して(SiO2150g、EtOAc:MeOH:NH3・H2O、90:10:1、Rf=0.20)、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.16−2.60(m、8H)、2.84(s、3H)、3.78−4.05(m、2H)、5.17−5.40(m、1H)、8.14(d、J=1.36Hz、1H)、8.42(d、J=1.36Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z346(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル]−1H−インドール
実施例41Cからの生成物(200mg、0.58mmol)を、実施例9Bの手順に従って5−インドリルボロン酸(ルシコル、143.3mg、0.89mmol)とカップリングさせて、標題生成物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.94−2.05(m、2H)、2.07−2.29(m、6H)、2.34(s、3H)、3.15−3.27(m、2H)、5.29(t、J=5.09Hz、1H)、6.53(d、J=2.37Hz、1H)、7.27(d、J=3.39Hz、1H)、7.47(d、J=8.48Hz、1H)、7.68(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、8.11(s、1H)、8.17(d、J=1.70Hz、1H)、8.58(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
実施例41Dの生成物(90mg、0,27mmol)を、室温にて10時間にわたりp−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、57mg、0.3mmol)のEtOAc/EtOH(体積比4:1、5mL)溶液で処理した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.36(s、3H)、2.38−2.48(m、4H)、2.48−2.61(m、4H)、2.84(s、3H)、3.84−4.05(m、2H)、5.41(t、J=4.41Hz、1H)、7.23(d、J=7.80Hz、2H)、7.30(s、1H)、7.49(d、J=8.48Hz、1H)、7.65−7.77(m、4H)、8.13(d、J=1.70Hz、1H)、8.29(s、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。元素分析;C20H22N4O・1.38C7H8SO3・0.80H2Oの計算値:C、60.74;H、5.95;N、9.55。実測値:C、61.00;H、5.63;N、9.17。
4−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル]−1H−インドール・2トシル酸塩
4−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール
実施例41Cからの生成物(200mg、0.58mmol)を、実施例9Bの手順に従って4−インドリルボロン酸(アポロ、143.3mg、0.89mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.97−2.06(m、2H)、2.08−2.30(m、6H)、2.34(s、3H)、3.16−3.28(m、2H)、5.33(t、J=5.09Hz、1H)、6.82(d、J=3.39Hz、1H)、7.22(t、J=7.50Hz、1H)、7.34(d、J=3.05Hz、1H)、7.40(d、J=7.46Hz、1H)、7.47(d、J=8.14Hz、1H)、8.27(d、J=1.36Hz、1H)、8.61(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。
4−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール・2トシル酸塩
実施例42Aの生成物(40mg、012mmol)を、室温にて10時間にわたり、p−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、27mg、0.15mmol)のEtOAc/EtOH(体積比4:1、5mL)溶液で処理した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.36(s、6H)、2.40−2.48(m、4H)、2.50−2.64(m、2H)、2.85(s、3H)、3.87−4.04(m、2H)、5.26−5.63(m、1H)、7.19−7.29(m、6H)、7.35(s、1H)、7.42(d、J=6.44Hz、1H)、7.49(d、J=8.14Hz、1H)、7.71(d、J=8.48Hz、4H)、8.38(d、J=1.36Hz、1H)、8.68(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。元素分析;C20H22N4O・2.00C7H8SO3・0.50H2Oの計算値:C、59.37;H、5.71;N、8.15。実測値:C、59.56;H、6.10;N、8.17。
6−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
6−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−1−イル}−1H−インドール
実施例41Cからの生成物(200mg、0.58mmol)を、実施例9Bの手順に従って6−インドリルボロン酸(フロンティア・サイエンティフィック、143.3mg、0.89mmol)とカップリングさせて、標題生成物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.93−2.05(m、2H)、2.08−2.28(m、6H)、2.33(s、3H)、3.13−3.26(m、2H)、5.29(t、J=4.92Hz、1H)、6.47(d、J=3.05Hz、1H)、7.30(d、J=3.39Hz、1H)、7.54−7.68(m、2H)、7.96(s、1H)、8.19(d、J=1.36Hz、1H)、8.60(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。
6−{5−(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
の生成物実施例43A(80mg、0.24mmol)を、室温にて10時間にわたり、p−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、57mg、0.30mmol)のEtOAc/EtOH(体積比4:1、5mL)溶液で処理した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.36(s、3H)、2.37−2.48(m、6H)、2.47−2.63(m、2H)、2.84(s、3H)、3.83−4.02(m、2H)、5.27−5.50(m、1H)、6.48(d、J=2.37Hz、1H)、7.32(t、J=1.70Hz、1H)、7.53−7.67(m、2H)、7.71(d、J=8.14Hz、2H)、7.99(s、1H)、8.29(d、J=1.36Hz、1H)、8.64(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。元素分析;C20H22N4O・1.15C7H8SO3・0.75H2Oの計算値:C、61.71;H、6.04;N、10.26。実測値:C、61.74;H、5.72;N、9.87。
[6−(1H−インドール−6−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン・トリフルオロ酢酸塩
実施例20Aの生成物(139mg、0.55mmol)を、実施例8の手順に従ってインドール−6−ボロン酸(フロンティア・サイエンティフィック、165mg、1.02mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.18−2.63(m、8H)2.84(s、3H)3.82(t、J=6.10Hz、1H)3.96(s、2H)6.57(dd、J=3.05、0.68Hz、1H)7.41−7.47(m、2H)7.74−7.93(m、4H)8.10(d、J=9.16Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z333(M+H)+。元素分析;C21H24N4・2.45CF3CO2Hの計算値:C、50.85;H、4.36;N、9.16。実測値:C、50.72;H、4.43;N、9.25。
5−{6−[(エンド)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール・トリフルオロ酢酸塩
(エンド)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オール
(エンド)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オールを、WO03062235に記載の手順に従って製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.22−1.32(m、2H)、1.35−1.47(m、3H)、1.98(tt、J=13.60、5.21Hz、2H)、2.30−2.56(m、6H)、2.87−2.96(m、2H)、4.04−4.15(m、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z156(M+H)+。
(エンド)−3−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
実施例45Aの生成物(467mg、3.0mmol)を、実施例1Aの手順に従って3,6−ジクロロピリダジン(614mg、3.3mmol)とカップリングさせた。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.59(ddd、J=14.41、6.27、6.10Hz、1H)、1.77(dd、J=14.92、5.76Hz、2H)、2.06−2.28(m、4H)、2.52−2.82(m、3H)、2.90(s、3H)、3.51(t、J=5.76Hz、2H)、5.55(tt、J=6.91、1.74Hz、1H)、7.26(d、J=9.16Hz、1H)、7.69(d、J=9.16Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z268(M+H)+。
5−{6−[(エンド)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール・トリフルオロ酢酸塩
実施例45Bの生成物(145mg、0.54mmol)を、実施例1Bの手順に従って、インドール−5−ボロン酸(ルシコル、165mg、1.02mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.57−1.81(m、2H)1.95−2.47(m、5H)2.67−2.92(m、3H)2.98−3.06(m、3H)3.65(t、J=5.09Hz、2H)5.61(t、J=6.95Hz、1H)6.59(d、J=3.05Hz、1H)7.34(d、J=3.05Hz、1H)7.37−7.43(m、1H)7.55(d、J=8.48Hz、1H)7.74(dd、J=8.65、1.86Hz、1H)8.18(d、J=1.70Hz、1H)8.20−8.27(m、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z349(M+H)+。元素分析;C21H24N4O・2.10CF3CO2Hの計算値:C、51.48;H、4.47;N、9.53。実測値:C、51.31;H、4.33;N、9.36。
(エンド)−3−[6−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン・トリフルオロ酢酸塩
実施例45Bの生成物(145mg、0.54mmol)を、実施例1Bの手順に従って10Aの生成物(280mg、1.02mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.56−1.81(m、2H)、1.94−2.48(m、5H)、2.68−2.92(m、3H)、2.98−3.08(m、3H)、3.65(t、J=5.09Hz、2H)、5.66(t、J=6.95Hz、1H)、7.34(d、J=9.16Hz、1H)、7.50(d、J=5.76Hz、1H)、7.68(d、J=5.76Hz、1H)、7.96−8.02(m、1H)、8.04−8.10(m、1H)、8.20(d、J=9.49Hz、1H)、8.45(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z366(M+H)+。元素分析;C21H23N3OS・1.13CF3CO2Hの計算値:C、56.51;H、4.92;N、8.50。実測値:C、56.56;H、4.75;N、8.44。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン・2トシル酸塩
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1.3.2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(ケムゲン(Chemgenx)0.90g、4.57mmol)を、実施例10Aの手順に従ってビス(ピナコラト)ジボロン(アルドリッチ、1.27g、5.0mmol)とカップリングさせた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.37(s、12H)6.52(d、J=3.73Hz、1H)、7.38(d、J=3.73Hz、1H)、8.34(d、J=1.36Hz、1H)、8.49(d、J=1.70Hz、1H)ppm。m/z245(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン・トシル酸塩
実施例41Cからの生成物(207mg、0.60mmol)を、実施例10Bの手順に従って実施例47Aの生成物(200.0mg、0.82mmol)とカップリングさせた。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.98−2.09(m、2H)、2.10−2.32(m、6H)、2.40(s、3H)、5.32(t、J=5.09Hz、1H)、6.58(d、J=3.39Hz、1H)、7.44(d、J=3.73Hz、1H)、8.25(d、J=1.36Hz、1H)、8.53(d、J=2.03Hz、1H)、8.65(d、J=1.36Hz、1H)、8.78(d、J=2.03Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z336(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン・2トシル酸塩
実施例47Bの生成物(90mg、0.27mmol)を、室温にて10時間にわたり、p−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、95mg、0.5mmol)のEtOAc/EtOH(体積比4:1、10mL)溶液で処理した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.35(s、6H)、2.38−2.45(m、2H)、2.45−2.61(m、6H)、2.85(s、3H)、3.85−4.07(m、2H)、5.46(t、J=4.75Hz、1H)、6.97(d、J=3.39Hz、1H)、7.22(d、J=7.80Hz、4H)、7.70(d、J=8.14Hz、4H)、7.76(d、J=3.73Hz、1H)、8.42(d、J=1.36Hz、1H)、8.85(d、J=1.36Hz、1H)、9.04(d、J=1.70Hz、1H)、9.27(d、J=1.70Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z336(M+H)+。元素分析;C19H21N5O・2.17C7H8SO3・1.00H2Oの計算値:C、56.48;H、5.59;N、9.63。実測値:C、56.48;H、5.37;N、9.67。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン・2トシル酸塩
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例11Aからの生成物(152mg、0.60mmol)を、実施例9Bの手順に従って実施例47Aの生成物(200,0mg、0.82mmol)とカップリングさせた。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.76−1.92(m、4H)、2.06−2.20(m、4H)、2.36(s、3H)、3.48−3.31(m、2H)、4.64−4.79(m、1H)、6.57(d、J=3.39Hz、1H)、7.43(d、J=3.73Hz、1H)、7.81(d、J=8.82Hz、1H)、8.29(d、J=3.05Hz、1H)、8.45(d、J=2.03Hz、1H)、8.72(d、J=2.03Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン・2トシル酸塩
実施例48Aの生成物(100mg、0.30mmol)を、室温にて10時間にわたり、p−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、95mg、0.5mmol)のEtOAc/EtOH(体積比4:1、10mL)で処理した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.18−2.47(m、2H)、2.15−2.40(m、10H)、2.46−2.60(m、2H)、2.85(s、3H)、3.99−4.06(m、2H)、4.95−5.19(m、1H)、6.83(d、J=3.39Hz、1H)、7.22(d、J=8.14Hz、4H)、7.66(d、J=3.39Hz、1H)、7.70(d、J=8.48Hz、4H)、8.09(d、J=8.82Hz、1H)、8,48(d、J=2.71Hz、1H)、8.87(d、J=2.03Hz、1H)、8.91(d、J=2.03Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。元素分析;C20H22N4O・2.14C7H8SO3・0.50H2Oの計算値:C、59.01;H、5.68;N、7.87。実測値:C、58.88;H、5.63;N、7.47。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール・3塩酸塩
(エキソ)−3−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
(エキソ)−トロピン(アルドリッチ、0.56g、4.0mmol)を、室温で2日間にわたって、DIAD(ジイソプロピルアザジカルボキシレート、アルドリッチ、0.81g、4.0mmol)およびPh3P(アルドリッチ、1.14g、4.0mmol)のTHF(脱水、アルドリッチ、20mL)溶液の存在下に、3−クロロ−5−ヒドロキシ−ピリジン(アルドリッチ、0.26g、2.0mmol)とカップリングさせた。反応混合物を濃縮した。標題生成物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O、90:10:1、Rf=0.45)によって精製した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.66−1.91(m、4H)、1.98−2.19(m、4H)、2.33(s、3H)、3.22−3.28(m、2H)、4.58−4.79(m、1H)、7.49(dd、J=2.37、1.70Hz、1H)、8.11(d、J=1.70Hz、1H)、8.15(d、J=2.37Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z255(M+H)+、253(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール
N2下に、実施例49Aからの生成物の混合物(250mg、1.00mmol)を、実施例9Bの手順に従って、5−インドリルボロン酸(ルシコル、240.0mg、1.50mmol)とカップリングさせる。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.71−1.92(m、4H)、2.02−2.21(m、4H)、2.34(s、3H)、3.23−3.30(m、2H)、4.63−4.80(m、1H)、6.54(d、J=3.05Hz、1H)、7.29(d、J=3.39Hz、1H)、7.38(dd、J=8.48、2.03Hz、1H)、7.47−7.53(m、1H)、7.58−7.64(m、1H)、7.83(d、J=1.36Hz、1H)、8.15(d、J=2.71Hz、1H)、8.39(d、J=1.70Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z334(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール・3塩酸塩
実施例49Bの生成物(90mg、0.27mmol)を、室温にて2時間にわたってHCl(アルドリッチ、4Mジオキサン溶液、0.25mL、1.0mmol)のiPrOAc/iPrOH(体積比4:1、5mL)溶液で処理して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.01−2.66(m、8H)、2.83(s、3H)、3.92−4.09(m、2H)、4.98−5.15(m、1H)、6.61(d、J=3.05Hz、1H)、7.33−7.40(m、1H)、7.50−7.63(m、2H)、8.04−8.10(m、2H)、8.44(d、J=1.70Hz、1H)、8.80(s、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z334(M+H)+。元素分析;C21H23N3O・3.00HCl・4.60H2Oの計算値:C、47.98;H、6.14;N、7.85。実測値:C、47.62;H、6.38;N、7.62。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
(エキソ)−3−(5−ヨード−ピラジン−2−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン
N2下に、7Cからの生成物の混合物(0.42g、3.0mmol)を、室温で1時間にわたり、カリウムt−ブトキシド(アルドリッチ、0.32g、3.3mmol)のTHF(脱水、アルドリッチ、50mL)溶液で処理した。実施例41Bの生成物(1.00g、3.5mmol)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、水(5mL)で反応停止した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2150g、EtOAc:MeOH:NH3・H2O、90:10:1、Rf=0.40)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.90−2.25(m、4H)、2.31−2.60(m、4H)、2.84(s、3H)、3.94−4.11(m、2H)、5.32−5.57(m、1H)、8.06(d、J=1.36Hz、1H)、8.42(d、J=1.36Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z346(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール
実施例50Aからの生成物(200mg、0.58mmol)を、実施例9Bの手順に従って5−インドリルボロン酸(ルシコル、143.3mg、0.89mmol)とカップリングさせた。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.95−2.17(m、2H)、2.16−2.31(m、2H)、2.36−2.47(m、2H)、2.48−2.67(m、2H)、2.85(s、3H)、3.90−4.17(m、1H)、5.36−5.69(m、1H)、6.53(d、J=3.39Hz、1H)、7.29(d、J=3.05Hz、1H)、7.48(d、J=8.48Hz、1H)、7.69(dd、J=8.48、1.70Hz、1H)、8.13(s、1H)、8.20(d、J=1.36Hz、1H)、8.62(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
実施例50Bの生成物(170mg、0.50mmol)を、室温にて10時間にわたりp−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、100mg、0.51mmol)のEtOAc/EtOH(体積比4:1、5mL)溶液で処理した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.01−2.15(m、2H)、2.16−2.30(m、2H)、2.36(s、3H)、2.39−2.49(m、2H)、2.52−2.67(m、2H)、2.84(s、3H)、3.96−4.13(m、2H)、5.43−5.70(m、1H)、7.23(d、J=8.14Hz、2H)、7.30(s、1H)、7.49(d、J=8.48Hz、1H)、7.62−7.75(m、4H)、8.12(s、1H)、8.22(d、J=1.36Hz、1H)、8.68(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール
実施例50Aからの生成物(200mg、0.58mmol)を、実施例9Bの手順に従って4−インドリルボロン酸(アポロ、143.3mg、0.89mmol)とカップリングさせた。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.02−2.28(m、4H)、2.34−2.48(m、2H)、2.50−2.65(m、2H)、2.86(s、3H)、3.96−4.07(m、2H)、5.45−5.68(m、1H)、6.82(d、J=4.07Hz、1H)、7.23(t、J=7.60Hz、1H)、7.35(d、J=3.39Hz、1H)、7.41(d、J=6.44Hz、1H)、7.48(d、J=8.14Hz、1H)、8.29(d、J=1.36Hz、1H)、8.65(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
実施例51Aの生成物(120mg、0.36mmol)を、室温にて10時間にわたりp−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、68mg、0.36mmol)のEtOAc/EtOH(体積比4:1、5mL)溶液で処理した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.02−2.17(m、2H)、2.18−2.32(m、2H)、2.36(s、3H)、2.38−2.50(m、2H)、2.52−2.69(m、2H)、2.85(s、3H)、4.00−4.11(m、2H)、7.17−7.28(m、1H)、7.35(s、1H)、7.42(d、J=7.12Hz、1H)、7.49(d、J=8.14Hz、1H)、7.70(d、J=8.14Hz、1H)、8.30(d、J=1.70Hz、1H)、8.67(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。
6−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
6−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール
実施例41Cからの生成物(200mg、0.58mmol)を、実施例9Bの手順に従って6−インドリルボロン酸(フロンティア・サイエンティフィック、143.3mg、0.89mmol)とカップリングさせた。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.97−2.16(m、2H)、2.14−2.26(m、2H)、2.31−2.65(m、4H)、2.81(s、3H)、3.84−4.05(m、2H)、5.33−5.71(m、1H)、6.47(d、J=3.05Hz、1H)、7.31(d、J=3.05Hz、1H)、7.48−7.73(m、2H)、7.99(s、1H)、8.20(d、J=1.36Hz、1H)、8.63(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。
6−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール・トシル酸塩
実施例52Aの生成物(90mg、0.27mmol)を、室温にて10時間にわたりp−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、57mg、0.30mmol)のEtOAc/EtOH(体積比4:1、5mL)溶液で処理した。混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.01−2.14(m、2H)、2.16−2.31(m、2H)、2.36(s、3H)、2.39−2.51(m、2H)、2.50−2.65(m、2H)、2.84(s、3H)、3.98−4.08(m、2H)、5.41−5.68(m、1H)、6.48(d、J=2.37Hz、1H)、7.23(d、J=7.80Hz、2H)、7.32(s、1H)、7.55−7.67(m、2H)、7.71(d、J=8.48Hz、2H)、7.99(s、1H)、8.22(d、J=1.36Hz、1H)、8.65(d、J=1.36Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン
(エンド)−N−(5−ブロモピリジン−3−−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン
8−メチル−8−アザビシクロ[3,2.1]オクタン−3−オン(アルドリッチ、695mg、5.0mmol)を、実施例20Aの手順に従ってブロモピリジン−3−アミン(950mg、5.5mmol)と反応させて、標題化合物を得た(650mg、収率44%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.54−2.25(m、8H)、2.29(s、3H)、3.16[s(広い)、2H]、3.50(t、J=6.61Hz、1H)、7.08(t、J=2.20Hz、1H)、7.79(d、J=1.70Hz、1H)、7.85(d、J=2.37Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z298(M+H)+、296(M+H)+。
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミンp−トシル酸塩
実施例53Aの生成物(150mg、0.5mmol)を、実施例9Bの手順に従ってインドール−5−ボロン酸(フロンティア、150mg、0.93mmol)とカップリングさせて、標題化合物の遊離塩基(82mg、収率50%)を得て、それを室温にて16時間にわたりp−トルエンスルホン酸水和物(アルドリッチ、47mg、0.25mmol)のEtOAc/EtOH(体積比10:1、5mL)溶液で処理した。沈澱を回収し、乾燥させて、標題化合物を得た(99.3mg、収率67.2%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.15−2.30(m、2H)、2.30−2.42(m、5.5H)、2.42−2.63(m、4H)、2.82(s、3H)、3.81(t、J=5.9Hz、1H)、3.93[s(広い)、2H)、6.54(d、J=2.4Hz、1H)、7.21(d、J=8.1Hz、3H)、7.32(d、J=3.1Hz、1H)、7.39(dd、J=8.4、1.7Hz、1H)、7.47−7.59(m、2H)、7.70(d、J=8.5Hz、3H)、7.86(d、J=1.7Hz、1H)、7.90(d、J=2.4Hz、1H)、8.23(d、J=1.7Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z333(M+H)+。元素分析;C21H24N4・1.50C7H8O3S・1.20H2Oの計算値:C、61.78;H、6.32;N、9.15。実測値:C、61.78;H、6.19;N、8.99。
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−4−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン・p−トシル酸塩
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−4−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン
実施例53Aの生成物(150mg、0.5mmol)を、実施例9Bの手順に従ってインドール−4−ボロン酸(フロンティア、150mg、0.93mmol)とカップリングさせて標題化合物を得た(80mg、収率48%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.78−1.96(m、2H)、2.05−2.16(m、4H)、2.17−2.30(m、2H)、2.33(s、3H)、3.21[s(広い)、2H]、3.63(t、J=6.8Hz、1H)、6.57(d、J=3.4Hz、1H)、7.08(d、J=7.1Hz、1H)、7.15−7.26(m、2H)、7.31(d、J=3.1Hz、1H)、7.42(d、J=7.8Hz、1H)、7.89(d、J=2.7Hz、1H)、8.05(d、J=1.7Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z333(M+H)+。
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−4−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミンp−・トシル酸塩
実施例54Aの生成物(80mg、0,24mmol)を、室温で16時間にわたりp−トルエンスルホン酸水和物(アルドリッチ、47mg、0.25mmol)のEtOAc/EtOH(体積比10:1、5mL)で処理した。沈澱を回収し、乾燥して、標題化合物を得た(85.3mg、収率58.5%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.17−2.31(m、2H)、2.31−2.41(m、5.8H)、2.41−2.60(m、4H)、2.82(s、3H)、3.79(t、J=5.9Hz、1H)、3.93[s(広い)、2H)、7.16(dd、J=7.5、1.0Hz、1H)、7.21−7.27(m、5.2H)、7.37(d、J=3.1Hz、1H)、7.50(d、J=8.1Hz、1.0H)、7.62−7.66(m、1.0H)、7.70(d、J=8.1Hz、3.2H)、7.99(d、J=2.4Hz、1H)、8.24(d、J=1.4Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z333(M+H)+。元素分析;C21H24N4・1.60C7H8O3S・1.20H2Oの計算値:C、61.43;H、6.28;N、8.90。実測値:C、61.72;H、6.26;N、8.64。
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン・トシル酸塩
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン
実施例53Aの生成物(150mg、0.5mmol)を、実施例9Bの手順に従ってインドール−6−ボロン酸(フロンティア、150mg、0.93mmol)とカップリングさせて、標題化合物の遊離塩基を得た(102mg、収率60%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.80−1.98(m、2H)、2.06−2.19(m、4H)、2.19−2.32(m、2H)、2.35(s、3H)、3.24[s(広い)、2H)、3.64(t、J=6.8Hz、1H)、6.47(d、J=3.4Hz、1H)、7.16−7.21(m、1H)、7.22−7.34(m、2H)、7.57−7.67(m、2H)、7.83(d、J=2.7Hz、1H)、8.06(d、J=2.0Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3):m/z333(M+H)+。
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン・p−トシル酸塩
実施例55Aの生成物(102mg、0.3mmol)を、室温で16時間にわたりp−トルエンスルホン酸水和物(アルドリッチ、57mg、0.30mmol)のEtOAc/EtOH(体積比10:1、5mL)溶液で処理した。沈澱を回収し、乾燥して、標題化合物を得た(137.2mg、収率59.4%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)2.16−2.64(m、12.2H)、2.82(s、3H)、3.78(t、J=6.3Hz、1H)、3.92[s(広い)、2H)、6.48(d、J=4.1Hz、1H)、7.22(d、J=7.8Hz、2.8H)、7.27(dd、J=8.1、1.7Hz、1H)、7.30(d、J=3.1Hz、1H)、7.31−7.34(m、1H)、7.61−7.66(m、2H)、7.70(d、J=8.1Hz、2.8H)、7.88(d、J=2.4Hz、1H)、8.17(d、J=1.7Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z333(M+H)+。元素分析;C21H24N4・1.40C7H8O3S・0.70H2Oの計算値:C、63.11;H、6.29;N、9.56。実測値:C、63.17;H、6.61;N、9.43。
(エンド)−N−{5−[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]ピリジン−3−イル}−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン・フマル酸塩
実施例9Aの生成物(110mg、0.4mmol)を、実施例9Bに記載の手順に従って、実施例7Aの生成物(300mg、0.97mmol)とカップリングさせて、標題化合物の遊離塩基を得て(38mg、収率22.5%)(38mg、0.09mmol)それを次に室温で16時間にわたり、フマル酸(12mg、0.1mmol)のEtOAc/EtOH(体積比10:1、5mL)溶液で処理した。沈澱を濾過し、乾燥して、標題化合物を得た(504mg、収率99%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.28−2.37(m、4H)、2.42−2.57(m、4H)、2.84(s、3H)、3.02[s(広い)、2H]、4.80−4.90(m、1H)6.72(s、2.6H)、6.97(s、1H)、7.47−7.57(m、2H)、7.85(d、J=8.8Hz、2H)、8.17(s、1H)8.30(s、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z402(M+H)+。元素分析;C22H22F3N4O・1.30C4O4H4の計算値:C、59.15;H、4.96;N、7.61。実測値:C、59.29;H、5.07;N、7.37。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン・トシル酸塩
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例9Aの生成物(200mg、0.80mmol)を、実施例9Bの手順に従って実施例47Aの生成物(244.0mg、1.0mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た(190mg、収率71%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.93−2.27(m、8H)、2.33(s、3H)、3.20[s(広い)、2H]、4.69(t、J=5.1Hz、1H)、6.57(d、J=3.4Hz、1H)、7.39−7.48(m、2H)、7.83(d、J=8.5Hz、1H)、8.25(d、J=2.7Hz、1H)、8.46(d、J=2.0Hz、1H)、8.73(d、J=2.4Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン・トシル酸塩
実施例48Aの生成物(80mg、0.24mmol)を、室温で10時間にわたり、p−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、57mg、0.3mmol)のEtOAc/EtOH(体積比4:1、10mL)溶液で処理した。沈澱固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た(100mg、収率79.6%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.27−2.69(m、11H)、2.84(s、3H)、3.84−4.08(m、2H)、4.84−4.94(m、1H)、6.62(d、J=3.4Hz、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、2H)、7.47(d、J=3.7Hz、1H)、7.56(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、7.71(d、J=8.1Hz、2H)、7.92(d、J=8.8Hz、1H)、8.36(d、J=2.7Hz、1H)、8.56(d、J=2.0Hz、1H)、8.77(d、J=2.0Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z335(M+H)+。元素分析;C20H22N4O・1.10C7H8SO3・0.80H2Oの計算値:C、61.81;H、6.07;N、10.41。実測値:C、62.15;H、5.92;N、10.05。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}インドリン−2−オン・2塩酸塩
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オン
N2下に、5−ブロモインドリン−2−オン(アルドリッチ、2.11g、10.0mmol)を、脱水ジオキサン(アルドリッチ、50mL)中、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(アルドリッチ、163mg、0.2mmol)の触媒作用下、KOAc(アルドリッチ、1.50g、15.0mmol)の存在下に、85℃で15時間にわたり、ビス(ピナコラト)ジボロン(フロンティア・サイエンティフィック、3.05g、12mmol)とカップリングさせた。反応完結後、それを冷却して室温とし、EtOAc(100mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し(10mLで2回)、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、体積比1:1、Rf=0.5)で精製して、標題化合物を得た(2.43g、収率93.8%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.24(s、12H)、3.51(s、2H)、6.88(d、J=8.5Hz、1H)、7.52−7.75(m、2H)ppm。MS(DCI/NH3):m/z260(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}インドリン−2−オン
実施例9Aの生成物(200mg、0.80mmol)を、実施例9Bの手順に従って実施例58Aの生成物(260mg、1.0mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た(130mg、収率46.4%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.93−2.04(m、2H)、2.06−2.15(m、J=2.4Hz、4H)、2.14−2.25(m、2H)、2.33(s、3H)、3.20[s(広い)、2H]、4.67(t、J=5.1Hz、1H)、6.96(d、J=8.1Hz、1H)、7.38(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、7.69−7.80(m、3H)、8.18(d、J=3.1Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z350(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}インドリン−2−オン・2塩酸塩
実施例48Aの生成物(80mg、0.24mmol)を、室温で10時間にわたりp−トルエンスルホン酸・1水和物TsOH・H2O(アルドリッチ、57mg、0.3mmol)のEtOAc/EtOH(体積比4:1、10mL)溶液で処理した。沈澱固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た(100mg、収率79.6%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.31−2.67(m、8H)、2.85(s、3H)、3.68(s、2H)、3.90−4.08(m、2H)、5.03(t、J=4.6Hz、1H)、7.14(d、J=9.2Hz、1H)、7.73−7.82(m、2H)、8.22−8.34(m、2H)、8.53(d、J=2.4Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z350(M+H)+。元素分析;C21H23N3O2・2.00HCl・3.0H2Oの計算値:C、52.95;H、6.56;N、8.82。実測値:C、52.67;H、6.47;N、8.62。
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール・2塩酸塩
(エンド)−3−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
実施例9Aの生成物(253mg、1.0mmol)の脱水1,2−ジクロロエタン(アルドリッチ、10mL)溶液に、1−クロロエチルカルボノクロリダート(アルドリッチ、286mg、2.0mmol)を加えた。混合物を15時間加熱還流した。それを濃縮し、残留物をメタノール5mLで希釈した。溶液を65℃で1時間攪拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH3・H2O、体積比90:10:2、Rf=0.1)で精製して、標題化合物を得た(180mg、収率75%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.03−2.62(m、8H)、4.01−4.14(m、2H)、4.75−4.82(m、1H)、7.37−7.42(m、1H)、7.44(d、J=3.1Hz、1H)、8.03−8.13(m、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z241(M+H)+、239(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール
実施例59Aの生成物(180mg、0.75mmol)を、実施例9Bの手順に従って1H−インドール−5−イルボロン酸(160mg、1,0mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た(120mg、収率50.1%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.77−1.94(m、2H)、1.96−2.07(m、2H)、2.07−2.30(m、4H)、3.46−3.59(m、2H)、4.73(t、J=4.9Hz、1H)、6.51(d、J=4.1Hz、1H)、7.26(d、J=3.1Hz、1H)、7.39(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、7.45(d、J=8.5Hz、1H)、7.62(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.77(d、J=8.8Hz、1H)、8.03(d、J=1.7Hz、1H)、8.17(d、J=2.7Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール・2塩酸塩
実施例59Bの生成物(120mg、0.38mmol)を、室温で10時間にわたりHCl(4M、ジオキサン溶液、0.2mL、0.8mmol)のEtOAc(5.0mL)溶液で処理した。沈澱固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た(130mg、収率79.6%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.09−2.26(m、2H)、2.28−2.43(m、2H)、2.40−2.59(m、4H)、4.02−4.23(m、2H)、5.02(t、J=4.4Hz、1H)、6.65(d、J=3.1Hz、1H)、7.42(d、J=3.4Hz、1H)、7.57−7.71(m、2H)、8.15(s、1H)、8.19(dd、J=9.1、2.7Hz、1H)、8.29(d、J=9.1Hz、IH)、8.44(d、J=2.7Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+。元素分析;C20H21N3O・2.00HCl・1.18H2Oの計算値:C、58.08;H、6.18;N、10.16。実測値:C、57.73;H、6.37;N、9.95。
(1R,3r,5S,8s)−3−(6−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−オキシド
実施例9Bの生成物(333mg、1.0mmol)のMeOH(10mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(アルドリッチ、70から75%、240mg、1.0mmol)を加えた。次にそれを室温で4時間攪拌した。その溶液を、分取HPLC[ギルソン、カラム、Xterra(登録商標)5μm、40×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)(20分間かけて体積比10/90から75/25、流量40mL/分、250nmに設定されたUV検出器]によって直接精製した。相対的に保持時間の短い分画を回収し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(130mg、収率37.2%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.19−2.42(m、4H)、2.45−2.74(m、4H)、3.34(s、3H)、3.57−3.70(m、2H)、4.72(t、J=5.3Hz、1H)、6.52(d、J=24Hz、1H)、7.27(d、J=3.1Hz、1H)、7.40−7.52(m、2H)、7.64(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.80(d、J=8.8Hz、1H)、8.05(d、J=2.0Hz、1H)、8.23(d、J=3.1Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z350(M+H)+。
(1R,3r,5S,8r)−3−(6−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−オキシド
3−クロロ過安息香酸(アルドリッチ、70−75%、240mg、10mmol)を、実施例9Bの生成物(333mg、1.0mmol)のMeOH(10mL)溶液に加えた。それを室温で4時間攪拌した。その溶液を、分取HPLC[ギルソン、カラム、Xterra(登録商標)、5μm、40×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M重炭酸アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調節)(20分間かけて体積比10/90から75/25、流量40mL/分、250nmに設定されたUV検出器]によって直接精製した。相対的に長い保持時間を有する分画を回収し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(110mg、収率31.5%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.96−2.07(m、2H)、2.19−2.37(m、2H)、2.44−2.59(m、2H)、3.06(dt、J=15.3、4.2Hz、2H)、3.24(s、3H)、3.47−3.59(m、2H)、4.71−4.81(m、1H)、6.52(d、J=3.1Hz、1H)、7.27(d、J=3.4Hz、1H)、7.42−7.50(m、2H)、7.64(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.80(d、J=8.8Hz、1H)、8.05(d、J=1.7Hz、1H)、8.24(d、J=3.1Hz、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z350(M+H)+。
4−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール・トリフルオロ酢酸塩
実施例59Aの生成物(120mg、0.50mmol)を、実施例9Bの手順に従って1H−インドール−4−イルボロン酸(フロンティア、121mg、0.75mmol)とカップリングさせた。粗混合物を、分取HPLC(ギルソン、カラム、Xterra(登録商標)5μm、40×100mm.溶離溶媒、0.1体積%TFA含有MeCN/H2O(25分間かけて90%から10%、流量40mL/分、254nmに設定したUV検出器)で精製した。所望の生成物を含む分画を回収し、減圧下に濃縮し、残留物をエーテル/エタノール(体積比10/1、5mL)中にて室温で16時間攪拌して、標題化合物を得た(80mg、収率29.2%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.06−2.24(m、2H)、2.25−2.60(m、6H)、4.00−4.33(m、2H)、4.90−5.02(m、1H)、6.72(dd、J=3.39、1.02Hz、1H)、7.25−7.32(m、1H)、7.34−7.39(m、1H)、7.43(d、J=3.05Hz、1H)、7.58(dt、J=7.80、1.02Hz、1H)、7.93(dd、J=8.99、2.88Hz、1H)、8.11(d、J=8.82Hz、1H)、8.46(d、J=2.71Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+。元素分析;C20H21N3O・2.00CF3CO2H・0.50H2Oの計算値:C、51.80;H、4.35;N、7.55。実測値:C、51.84;H、4.28;N、7.30。
5−{5−[(エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール・2塩酸塩
(エキソ)−3−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
実施例11Aの生成物(2.52g、9.97mmol)の1,2−ジクロロエタン(25mL)(脱水)溶液に、1−クロロエチルカルボノクロリダート(5.54mL、49.9mmol)を加えた。混合物を加熱して100℃として50時間経過させた。それを冷却して室温とし、MeOH25mLを加えた。混合物を1時間加熱還流した。それを濃縮し、粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH3・Η2O、体積比90:10:2、Rf=0.15)で精製して、標題化合物を得た(180mg、収率75%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.56−1.71(m、2H)、1.74−1.94(m、4H)、2.01−2.26(m、2H)、3.46−3.73(m、2H)、4.58−4.76(m、1H)、7.32(d、J=8.1Hz、1H)、7.43(dd、J=8.8、3.0Hz、1H)、8.01(d、J=2.7Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z241(M+H)+、239(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ}ピリジン−2−イル)−1H−インドール
実施例63Aの生成物(0.24g、1.0mmol)を、実施例9Bの手順に従って1H−インドール−5−イルボロン酸(フロンティア、0.241g、1.50mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た(0.25g、収率79%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.69−1.83(m、2H)、1.86−1.99(m、4H)、2.18−2.32(m、2H)、3.67−3.87(m、2H)、4.69−4.82(m、1H)、6.52(d、J=2.37Hz、1H)、7.27(d、J=3.05Hz、1H)、7.45(dt、J=8.48、0.85Hz、1H)、7.49(dd、J=8.82、3.05Hz、2H)、7.62(dd、J=8.48、1.70Hz、2H)、7.76(d、J=8.14Hz、2H)、8.03(d、J=1.36Hz、2H)、8.22(d、J=2.37Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール・2塩酸塩
実施例63Bの生成物(0.25g、0.79mmol)を、HCl(アルドリッチ、4Mジオキサン溶液、0.5mL、2.0mmol)のEtOAc/EtOH(体積比10/1、10mL)溶液で処理した。沈澱固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た(0.20g、収率64.9%)。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.94−2.13(m、2H)、2.12−2.35(m、4H)、2.42−2.68(m、2H)、4.09−4.37(m、2H)、5.05−5.28(m、1H)、6.67(d、J=3.39Hz、1H)、7.43(d、J=3.05Hz、1H)、7.57−7.72(m、2H)、8.16(s、1H)、8.27−8.39(m、2H)、8.52(d、J=2.37Hz、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+。元素分析;C20H21N3O・2.00HCl・0.90H2Oの計算値:C、58.80;H、6.12;N、10.29。実測値:C、58.50;H、5.86;N、10.08。
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}インドリン−2−オン
実施例59Aの生成物(119mg、0.50mmol)を、実施例9Bの手順に従って実施例58Aの生成物(194mg、0.75mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た(150mg、収率89.0%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ1.86−2.42(m、8H)、3.54(s、2H)、3.89−4.06(m、2H)、4.83(t、J=4.07Hz、1H)、6.88(d、J=7.80Hz、1H)、7.47(dd、J=8.82、3.05Hz、1H)、7.78−7.94(m、3H)、8.32(d、J=2.71Hz、1H)、10.50(s、1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z336(M+H)+。
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例59Aの生成物(200mg、0.80mmol)を、実施例9Bの手順に従って実施例47Aの生成物(183mg、0,75mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た(80mg、収率49.9%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ1.89−2.16(m、4H)、2.17−2.40(m、4H)、3.78−4.26(m、2H)、4.86(t、J=4.24Hz、1H)、6.51(dd、J=3.39、1.70Hz、1H)、7.46−7.58(m、2H)、7.97(d、J=8.82Hz、1H)、8.39(d、J=2.71Hz、1H)、8.52(d、J=2.03Hz、1H)、8.88(d、J=2.03Hz、1H)、11.70(s、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+。
5−{5−[(エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
実施例63Aの生成物(200mg、0.80mmol)を、実施例9Bの手順に従って実施例47Aの生成物(183mg、0.75mmol)とカップリングさせて、標題化合物を得た(120mg、収率74.9%)。1H NMR(300MHz、DMSO−D6)δ1.82−2.18(m、6H)、2.18−2.40(m、2H)、3.91−4.30(m、2H)、4.71−5.30(m、1H)、6.51(dd、J=3.39、1.70Hz、1H)、7.47−7.55(m、1H)、7.61(dd、J=8.82、3.05Hz、1H)、7.94(d、J=8.82Hz、1H)、8.42(d、J=2.71Hz、1H)、8.52(d、J=2.03Hz、1H)、8.88(d、J=2.03Hz、1H)、11.71(s、1H)ppm;MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+。
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物も提供する。その組成物は、1以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与向けに製剤することができる。
別法として、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで、非経口投与される薬剤形態を投与することができる。
本発明の個々の化合物のαnAChRとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う[3H]−DPPB結合アッセイまたは[3H]−メチルリコニチン(Methyllycaconitine)(MLA)結合アッセイ(両方ともα7NNR結合の尺度)に従い、[3H]−シチシン結合アッセイ(α4β2相互作用の尺度)を考慮して、本発明の化合物を評価した。
結合条件については、文献(Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991)に記載の手順から変更を加えた。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)に再懸濁させた。タンパク質100から200μgを含むサンプルおよび0.75nM[3H]−シチシン(30Ci/mmol;Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA)を、最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、2連で調べた。非特異的結合を、10μM(−)−ニコチン存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板(Millipore, Bedford, MA)上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ(Cheng-Prusoff)式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
結合条件は、[3H]−シチシン結合の場合と同様とした。小脳を除くラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、22℃)に再懸濁させた。タンパク質100から200μgを含むサンプル、5nM[3H]−MLA(25Ci/mmol;Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA)および0.1%ウシ血清アルブミン(BSA, Millipore, Bedford, MA)を、最終容量500μLで22℃にて60分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、2連で調べた。非特異的結合を、10μM MLA存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、2%BSAで再湿潤させたガラス繊維フィルター板上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
α7nAChRサブタイプに結合する[3H]−DPPB、[3H]−(S,S)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨージドを、小脳を含まないラット脳またはヒト皮質からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を用いて測定した。ペレットを4℃で解凍し、洗浄し、7に設定したポリトロン(Polytron)を用いて30倍容量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)中に再懸濁させた。タンパク質100から200μgおよび0.5nMの[3H]−DPPB(62.8Ci/mmol;R46V、アボット社(Abbott Labs))を含む7対数希釈濃度の試験化合物を、2連にて最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMメチルリコニチン存在下に求めた。パッカード細胞ハーベスタを用いて、0.3%PEIに予浸しておいたミリポア(Millipore)マルチスクリーン(Mutiscreen;登録商標)回収プレートFBで、結合した放射能を回収し、氷冷緩衝液2.5mLで洗浄し、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)マイクロプレートβカウンタを用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフト(登録商標)のエクセルまたはアッセイ・エクスプローラ(Assay Explorer)での非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。[3H]−DPPBは、下記の製造手順に従って得たものである。
上記の[3H]−DPPB結合アッセイで用いた[メチル−3H]2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ヨージドは、下記の手順に従って製造した。
(S,S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸t−ブチル(3.43g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)および3−クロロ−6−フェニルピリダジン(3.30g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)のトルエン(50mL)懸濁液にトリエチルアミン(20mL)を加え、混合物を窒素下にて100℃で7日間加熱した。得られた暗色混合物を冷却して室温とし、得られた沈澱を濾過によって単離し、トルエン(15mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(3.00g)。濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、追加の生成物を得た(0.41g、総収量3.41g、56%):MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
段階1から得られた生成物(3.41g、9.7mmol)をギ酸(20mL)に溶かし、ホルマリン(37重量%、1.0g、12.3mmol)で処理した。混合物を100℃で1時間加熱し、褐色溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、CH2Cl2−CH3OH−NH4OH(95:5:1)を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(2.50g、96%):MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。
[3H]ヨウ化メチルのトルエン(250mCi/0.1mL、85Ci/mmol、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社(American Radiolabeled Chemicals, Inc.))を、段階2から得られた生成物の塩化メチレン溶液(0.788mg、2.96μmol/0.45mL)と組み合わせた。バイアルにキャップを取り付け、混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを加え、溶媒を留去して42mCiを得た。生成物を、HPLC精製用にメタノールに取った。
約7mCiの[3H]−DPPBを溶媒留去して乾固させ、残留物を合計約4.5mLのアセトニトリル:水:TFA(15:85:0.1)に溶かした。アジレント(Agilent)HPLCシステムを用いてフェノメネックス(Phenomenex)ルナ(Luna)C18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)で、1回注入当たり約0.9mLとした。[3H]−DPPBを、流量約1mL/分で20分以内に10%Bから20%Bとする勾配移動相によって溶離した(移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液)。ピーク検出およびクロマトグラムは、275nmに設定したアジレント可変波長UV検出器で得た。[3H]−DPPBを含む分画を、アジレントフラクションコレクターを用いて約14分の時点で回収した。分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を200プルーフのエタノール(2mL)に溶かして、0.7mCiを得た。
クォータナリポンプ、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイUV検出器からなるアジレント1100シリーズHPLCシステムを用いて、[3H]−DPPBのアッセイを行った。パッカード・ラジオマチック(Radiomatic)A500放射能検出器をHPLCシステムに接続した。放射能検出には、500μLフローセルおよび3:1比のウルティマ−フロ(Ultima-Flo)Mシンチレーションカクテル:HPLC移動相を用いた。フェノメネックス・ルナC18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)を用いて分析を行った。移動相は、10%Bから開始し、20分以内に徐々に20%Bとなり、次に1分以内に徐々に90%Bとなり、9分間にわたって90%Bに保持される勾配からなりものであり、移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液であった。流量は約1mL/分に設定し、UV検出は275nmに設定した。
本発明の化合物および組成物は、nAChR類、詳細にはα7nAChR類の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α7nAChR類によって調節される障害の治療および予防に用いることができる。代表的には、そのような障害は、哺乳動物においてα7nAChR類を選択的に調節することで、好ましくは、例えば治療法の一環として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは別の活性薬剤との併用で投与することによって改善することができる。さらに、本発明の一部の化合物は、α7nAChR類だけでなく、α4β2nAChR類でアフィニティを有しており、両方の受容体サブタイプで二重アフィニティを有する選択的化合物も、有用な効果を有することが期待される。
Claims (13)
- Ar1が、
R1、R2、R3、R4およびR5が独立に、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRgRj、(NRgRj)アルキル、(NRgRj)アルコキシ、(NRgRj)カルボニルおよび(NRgRj)スルホニルからなる群から選択され;
RgおよびRjがそれぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択される請求項1の化合物。 - Ar2が、
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれ独立に窒素または炭素であり、前記炭素原子は水素、ハロゲン、アルキル、−ORc、−アルキル−ORc、−NRdReおよび−アルキル−NRdReからなる群から選択される置換基で置換されていても良く;
Rbが、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;
Rcがアルキルであり;
RdおよびReがそれぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され;
R6およびR7がそれぞれ独立に水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRgRj、(NRgRj)アルキル、(NRgRj)アルコキシ、(NRgRj)カルボニルおよび(NRgRj)スルホニルからなる群から選択され;RgおよびRjがそれぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択される請求項1の化合物。 - 5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
(エンド)−3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリダジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(エンド)−3−[6−(ベンゾフラン−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
6−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インダゾール;
1−メチル−5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール;
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
(エンド)−3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
(エキソ)−3−[6−(ベンゾフラン−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ]−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インダゾール;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール;
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−IH−インドール;
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
(エンド)−3−(5−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[6−(ベンゾフラン−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−[6−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン;
[6−(1H−インダゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[6−(1H−インドール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[(エンド)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン;
[4−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[4−(1H−インダゾール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−フェニル]−アミン;
(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−フェニル)−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[4−(ベンゾフラン−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[4−(1H−インドール−4−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[3−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
[3−(1H−インドール−4−イル)−フェニル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
5−{6−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール;
4−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−2−トリフルオロメチル−1H−インドール;
4−{6−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
6−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル]−1H−インドール;
4−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル]−1H−インドール;
6−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール;
[6−(1H−インドール−6−イル)−ピリジン−3−イル]−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミン;
5−{6−[(エンド)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
(エンド)−3−[6−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピリジン−3−イル}−1H−インドール;
5−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール;
4−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール;
6−{5−[(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]−ピラジン−2−イル}−1H−インドール;
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−4−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
(エンド)−N−(5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
(エンド)−N−{5−[2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル]ピリジン−3−イル}−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−{5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}インドリン−2−オン;
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
(1R,3r,5S,8s)−3−(6−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−オキシド;
(1R,3r,5S,8r)−3−(6−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン8−オキシド;
4−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
5−{5−[(エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}インドリン−2−オン;
5−{5−[(エンド)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
5−{5−[(エキソ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
からなる群から選択される請求項1の化合物。 - 製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項1の化合物を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてα7ニコチン性アセチルコリン受容体、α4β2ニコチン性アセチルコリン受容体またはα7およびα4β2の両方のニコチン性アセチルコリン受容体の効果を選択的に調節する方法。
- 請求項1に記載の化合物を投与する段階を含む、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、アルツハイマー病(AD)、軽度認識障害、老年性認知症、AIDS認知症、ピック病、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のCNS機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植片の血管新生および循環欠如に関連する心血管成長の必要性、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、抑鬱およびリウマチ様脊椎炎からなる群から選択される状態または障害を治療もしくは予防する方法。
- 状態または障害が、認知障害、神経変性および統合失調症からなる群から選択される請求項10に記載の方法。
- 非定型抗総合失調症薬との併用で請求項1の化合物を投与することをさらに含む請求項10に記載の方法。
- 注意欠陥過活動性障害およびアルツハイマー病などの他の認知障害の治療で用いられる医薬品との併用で請求項1の化合物を投与することをさらに含む請求項10に記載の方法。
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