KR20100090706A

KR20100090706A - 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성 조절제로서의 비아릴 치환된 아자바이사이클릭 알칸 유도체

Info

Publication number: KR20100090706A
Application number: KR1020107013615A
Authority: KR
Inventors: ?캇? 지; 타오 리; 케빈 비 시피; 츠-훙 리; 무랄리 고팔락리쉬난
Original assignee: 아보트 러보러터리즈
Priority date: 2007-11-21
Filing date: 2008-11-20
Publication date: 2010-08-16
Also published as: CA2705296A1; CR11522A; RU2010125121A; CN101925599A; CO6280476A2; IL205763A0; US8853241B2; JP2015110583A; BRPI0820418A2; US7902222B2; AU2008326360A1; US20110124676A1; EP2280010B1; ZA201003289B; EP2231657A1; JP2011504181A; EP2280010A3; MX2010005648A; DOP2010000149A; GT201000146A

Abstract

본 발명은 비아릴 치환된 아자바이사이클릭 알칸 유도체, 당해 화합물을 포함하는 조성물 및 당해 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성 조절제로서의 비아릴 치환된 아자바이사이클릭 알칸 유도체{Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators}

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2007년 11월 21일자로 출원된 가특허원 제60/989,538호에 대한 우선권을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 비아릴 치환된 아자바이사이클릭 알칸 유도체, 보다 특히 5원의 헤테로아릴 환 치환된 아자바이사이클릭 알칸 유도체, 당해 화합물을 포함하는 조성물, 및 당해 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChRs)는 중추신경계(CNS) 및 말초신경계(PNS) 전체에 광범위하게 분포한다. 이러한 수용체는 특히 광범위한 신경 전달 물질, 예를 들면, 아세틸콜린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌 및 GABA의 방출을 조절함으로써 CNS 기능을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 결과적으로, 니코틴성 수용체는 광범위한 생리학적 효과를 매개하고, 특히 인지 기능, 학습 및 기억에 관한 장애, 신경퇴행, 통증 및 염증, 정신병 및 감각 관문 조절(gating), 기분 및 감정 조절의 치료학적 치료를 목표로 하였다.

식물 알칼로이드 니코틴은 nAChRs의 모든 아형과 상호작용한다. 니코틴은 많은 생물학적 활성을 갖는 것으로 입증되었고, 니코틴으로 매개된 모든 효과가 바람직하지는 않다. 예를 들면, 니코틴은 치료학적 용량으로 위장 및 심혈관 부작용을 유발하고, 중독성 및 급성 독성이 있다. nAChR의 특정한 아형하고만 상호작용하는 선택적인 리간드의 안정성이 개선될 여지가 있는 유리한 치료학적 효과를 달성할 가능성을 제공한다.

nAChR의 많은 아형은 CNS 및 말초에서 관찰되었다. 각각의 아형은 전체 생리학적 기능을 조절하는데 상이한 효과를 갖는다. 전형적으로, nAChRs는 펜타머로 구성된 이온 채널이다. 12개 이상의 아단위 단백질, α2-α10 및 β2-β4는 신경세포 조직에서 확인되었다. 이들 아단위는 다양한 수용체 아형을 차지하는 동형 및 이형 조합의 큰 다양성을 제공한다. 예를 들면, 뇌 조직에서 니코틴의 높은 친화성 결합의 원인이 되는 주된 수용체는 조성 (α4)₂(β2)₃(α4β2 아형)를 갖고, 수용체의 또 다른 주요 모집단은 호모펜타머 (α7)₅(α7 아형)이다.

α7 및 α4β2 nAChRs: 많은 역할을 갖는 수용체

α7 및 α4β2 nAChRs는 인지 기능, 신경세포 퇴행으로부터의 보호, 통증 완화 및 정신분열증을 포함한 다양한 과정 뿐만 아니라 신경세포 활성에 덜 관련되어 나타나는 다른 기능, 예를 들면, 혈관신생 및 난자 수정 동안 정자 첨체 반응에서 역할을 한다.

α7 및 α4β2 nAChRs는 학습, 기억 및 주의력의 측면을 포함하는 인지 기능을 개선시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다[참조: Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002]. 예를 들면, α7 nAChRs는 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉 활동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노인성 치매, 루이 소체와 관련된 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, AIDS 치매, 픽병 뿐만 아니라 다른 전신성 활동 중에서 정신분열증과 관련된 인지 결핍에 관한 상태 및 장애와 연결되었다. α4β2 수용체 아형은 주의력, 인지, 정신분열증, 간질 및 통증 조절과 관련된다[참조: Paterson and Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000].

인지 기능의 개선에서 이의 역할 이외에, α7-함유 nAChRs는 시험관내[참조: Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001] 및 생체내[참조: Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998] 둘 다에서 니코틴의 신경보호 효과와 관련된 것으로 나타났다. 보다 특히, 신경퇴행은 몇몇 진행성 CNS 장애, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 루이 소체 치매 뿐만 아니라 외상성 뇌 손상에 의한 저하된 CNS 기능의 기저가 된다. 예를 들면, 알츠하이머병과 연관된 β-아밀로이드 펩타이드에 의한 α7 nAChRs의 손상된 기능은 질병과 관련된 인지 결핍의 발달에서 중요 인자로서 관련된다[참조: Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001]. α7 nAChRs의 활성화는 당해 신경독성을 차단하는 것으로 나타났다[참조: Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001]. 이와 같이, α7 활성을 개선시키는 선택적 리간드는 알츠하이머병 및 다른 신경퇴행성 질병의 결핍에 대항할 수 있다.

정신분열증은 지각, 인지 및 감정에서 비정상성을 특징으로 하는 복합 질병이다. 중요한 증거는 사후 환자에서 이들 수용체의 측정된 결핍을 포함한 당해 질환에서 α7 nAChRs의 개선과 관련된다[참조: Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000]. 감각 처리(관문 조절)에서의 결핍은 정신분열증의 특징 중 하나이다. 이들 결핍은 α7 nAChR에서 작용하는 니코틴성 리간드에 의해 정상화될 수 있다[참조: Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998].

정신분열증과 관련된 인지 장애는 종종 환자가 정상적으로 기능할 수 있는 능력을 제한하고, 증상은 일반적으로 사용할 수 있는 치료, 예를 들면, 부정형 항정신병약에 의한 치료에 의해 적절하게 치료되지 않는다[참조: Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001]. 이러한 인지 결핍은 니코틴 콜린성 시스템의 기능 장애, 특히 감소된 활성 수용체와 연결되었다[참조: Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002].

혈관신생, 새로운 혈관의 성장에 관련된 과정은 유리한 전신성 기능, 예를 들면, 상처 치유, 이식 피부의 혈관화 및 순환 개선, 예를 들면, 혈관 폐쇄를 둘러싼 증가된 순환에 중요하다. 니코틴과 같은 비선택적 nAChR 효능제는 혈관신생을 자극하는 것으로 나타났다[참조: Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001]. 개선된 혈관신생은 α7 nAChR의 활성과 관련된 것으로 나타났다[참조: Heeschen, C. et al., J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002].

척수에서 α7 nAChRs의 모집단은 니코틴성 화합물의 통증 완화 효과와 관련된 세로토닌성 전달을 조절한다[참조: Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J.-P. PNAS 98:2803-2807, 2001]. α7 nAChR 리간드는 급성 통증, 수술후 통증을 포함한 통증 상태 뿐만 아니라 염증성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한 만성 통증 상태의 치료에 치료학적 가능성을 입증한다. 게다가, α7 nAChRs는 염증성 반응에 관련된 주요 대식 세포의 표면에서 발현된다. α7 수용체의 활성화는 염증성 반응을 일으키는 TNF 및 기타 시토카인의 방출을 억제한다[참조: Wang, H. et al., Nature 421: 384-388, 2003]. TNF-매개된 질환은, 예를 들면, 류머티즘성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 장기 이식 거부반응, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 우울증 및 류머티즘성 척수염을 포함한다.

포유동물 정자 첨체 반응은 정자에 의한 난자의 수정에서 중요한 외분비 과정이다. 정자 세포 상의 α7 nAChR의 활성화는 첨체 반응에 필수적인 것으로 나타났다[참조: Son, J.-H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003].

α7 및 α4β2 nAChRs 둘 다에서 활성은 아형-선택적 nAChR 리간드의 투여에 의해 개질되거나 조절될 수 있다. 리간드는 길항제, 효능제 또는 부분적 효능제 성질을 나타낼 수 있다. 포지티브 알로스테릭 조절제로서 기능하는 화합물이 또한 알려져 있다.

α4β2 및 α7 nAChRs를 포함하는 니코틴성 수용체 아형을 비선택적으로 조절하는 화합물, 예를 들면, 니코틴이 알려져 있음에도 불구하고, α7-함유 신경세포 nAChRs, α4β2 nAChRs, 또는 α7 및 α4β2 nAChRs 둘 다와 선택적으로 상호작용하는 화합물이 통증, 인지, 장애 및 질환에서 이들 수용체의 많은 역할로 인하여 바람직하다.

발명의 요지

본 발명은 비아릴 치환된 아자바이사이클릭 화합물 뿐만 아니라 당해 화합물을 포함하는 조성물 및 당해 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

n은 1, 2 또는 3이고;

A는 -N- 또는 -N⁺-O^--이고;

R^z는 수소, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴알킬이고;

L은 O, S 및 -N(R^a)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, R^a는 수소, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Ar¹은 5원의 헤테로아릴 그룹이고;

Ar²는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.

본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이런 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 전형적으로 nAChR 활성, 보다 특히 α7 nAChR 활성, α4β2 nAChR 활성, 또는 α7 nAChR 활성 및 α4β2 nAChR 활성 둘 다에 관한 상태 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 치료 용법의 부분으로서 투여될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 α7 및 α4β2 nAChR 활성 둘 다를 조절하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 특히 포유동물에서 α7 및 α4β2 nAChR 활성 둘 다에 관한 상태 및 장애의 치료, 예방 또는 치료 및 예방 둘 다에 유용하다.

본 발명의 추가의 측면은 nAChR 활성, 예를 들면 α7 nAChR 활성을 선택적으로 조절하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 포유동물에서 α7 nAChR 활성에 관한 상태 및 장애의 치료, 예방 또는 치료 및 예방 둘 다에 유용하다. 보다 특히, 당해 방법은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 정신분열증, 경증 인지 장애, 노화성 기억 손상(AAMI), 노인성 치매, AIDS 치매, 픽병, 루이 소체와 관련된 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 정신분열증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상과 관련된 저하된 CNS 기능, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 불임, 순환의 부족, 상처 치유와 관련된 새로운 혈관 성장의 필요, 보다 특히 혈관 폐색 주변의 순환, 피부 이식의 혈관화와 관련된 새로운 혈관 성장의 필요, 허혈, 염증, 패혈증, 상처 치유, 및 당뇨병과 관련된 다른 합병증, 그 중에서도 특히 전신적 및 신경면역조절 활성과 관련된 상태 및 장애에 유용하다.

nAChR 활성, 예를 들면 α4β2 nAChR 활성의 선택적인 조절 방법이 또한 계획된다.

당해 화합물, 당해 화합물을 포함하는 조성물, 당해 화합물을 사용하는 방법 및 화합물의 제조 공정 뿐만 아니라 이러한 공정에서 수득된 중간체가 추가로 설명된다.

상세한 설명

첫째, 용어를 정의한다. 둘째, 본 발명의 화합물을 설명하고, 이의 다수의 합성 예를 포함하여 제조 방법을 나타낸다. 그 다음, 최종적으로, 이들 화합물의 용도를 논의하고 예시한다.

용어의 정의

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위의 전체에서 사용되는 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:

용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소를 제거함으로써 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함한다.

용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, -CH=CH-, -CH=CH₂CH₂- 및 -CH=C(CH₃)CH₂-를 포함한다.

용어 "알케닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐옥시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 알릴옥시, 2-부테닐옥시 및 3-부테닐옥시를 포함한다.

용어 "알콕시"는 산소를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.

용어 "알콕시알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 또 다른 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 3급-부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 및 메톡시메톡시를 포함한다.

용어 "알콕시알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 3급-부톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, (2-메톡시에톡시)메틸 및 2-(2-메톡시에톡시)에틸을 포함한다.

용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함한다.

용어 "알콕시카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함한다.

용어 "알콕시카보닐알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시카보닐 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 3-메톡시카보닐프로필, 4-에톡시카보닐부틸 및 2-3급-부톡시카보닐에틸을 포함한다.

용어 "알콕시설포닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시설포닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 및 프로폭시설포닐을 포함한다.

용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함한다.

용어 "알킬카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸, 및 1-옥소펜틸을 포함한다.

용어 "알킬카보닐알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-2-옥소프로필, 3-옥소부틸 및 3-옥소펜틸을 포함한다.

용어 "알킬카보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시를 포함한다.

용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알킬렌의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- 및 -CH₂CH(CH₃)CH₂-를 포함한다.

용어 "알킬설피닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설피닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설피닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 포함한다.

용어 "알킬설피닐알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬설피닐 그룹을 의미한다. 알킬설피닐알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸설피닐메틸 및 에틸설피닐메틸을 포함한다.

용어 "알킬설포닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함한다.

용어 "알킬설포닐알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬설포닐 그룹을 의미한다. 알킬설포닐알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸설포닐메틸 및 에틸설포닐메틸을 포함한다.

용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬티오의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸티오, 에틸티오, 3급-부틸티오 및 헥실티오를 포함한다.

용어 "알킬티오알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬티오 그룹을 의미한다. 알킬티오알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸티오메틸 및 2-(에틸티오)에틸을 포함한다.

용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함한다.

용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알키닐렌의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, -C≡C-, -CH₂C≡C-, -CH(CH₃)CH₂C≡C-, -C≡CCH₂- 및 -C≡CCH(CH₃)CH₂-를 포함한다.

용어 "알키닐옥시"은 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알키닐 그룹을 의미한다. 알키닐옥시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 2-프로피닐옥시 및 2-부티닐옥시를 포함한다.

용어 "아릴"은 페닐, 바이사이클릭 아릴 또는 트리사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴은 나프틸, 사이클로알킬에 융합된 페닐, 또는 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 바이사이클릭 아릴의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 디하이드로인데닐, 인데닐, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐 및 테트라하이드로나프탈레닐을 포함한다. 트리사이클릭 아릴은 안트라센 또는 페난트렌, 또는 사이클로알킬에 융합된 바이사이클릭 아릴, 또는 사이클로알케닐에 융합된 바이사이클릭 아릴, 또는 페닐에 융합된 바이사이클릭 아릴이다. 트리사이클릭 아릴 환의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아줄레닐, 디하이드로안트라세닐, 플루오레닐 및 테트라하이드로페난트레닐을 포함한다.

본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포밀, 포밀알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₃Z₄)카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다.

용어 "아릴알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 2-페닐에톡시, 3-나프트-2-일프로폭시, 및 5-페닐펜틸옥시를 포함한다.

용어 "아릴알콕시카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴알콕시 그룹을 의미한다. 아릴알콕시카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤질옥시카보닐 및 나프트-2-일메톡시카보닐을 포함한다.

용어 "아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 포함한다.

용어 "아릴알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴알킬 그룹을 의미한다. 아릴알킬티오의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 2-페닐에틸티오, 3-나프트-2-일프로필티오 및 5-페닐펜틸티오를 포함한다.

용어 "아릴카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤조일 및 나프토일을 포함한다.

용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴옥시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페녹시, 나프틸옥시, 3-브로모페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시 및 3,5-디메톡시페녹시를 포함한다.

용어 "아릴옥시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴옥시 그룹을 의미한다. 아릴옥시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 2-페녹시에틸, 3-나프트-2-일옥시프로필 및 3-브로모페녹시메틸을 포함한다.

용어 "아릴티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴티오의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐티오 및 2-나프틸티오를 포함한다.

용어 "아릴티오알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴티오 그룹을 의미한다. 아릴티오알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 페닐티오메틸, 2-나프트-2-일티오에틸 및 5-페닐티오메틸을 포함한다.

용어 "아지도"는 -N₃ 그룹을 의미한다.

용어 "카보닐"은 -C(=O)- 그룹을 의미한다.

용어 "카복시"는 -CO₂H 그룹을 의미한다.

용어 "카복시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다. 카복시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 카복시메틸, 2-카복시에틸 및 3-카복시프로필을 포함한다.

용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.

용어 "시아노알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 시아노 그룹을 의미한다. 시아노알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필을 포함한다.

용어 "사이클로알케닐"은 2개의 수소를 제거함으로써 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 사이클로알케닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 2-사이클로헥센-1-일, 3-사이클로헥센-1-일, 2,4-사이클로헥사디엔-1-일 및 3-사이클로펜텐-1-일을 포함한다.

용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 환 시스템은 탄소수 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 그룹으로 예시된다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 환 시스템은 모노사이클릭 환의 2개의 인접하거나 인접하지 않은 탄소 원자가 1 내지 3개의 추가의 탄소 원자의 알킬렌 브릿지에 의해 연결되는 브릿징된 모노사이클릭 환 시스템으로 예시된다. 바이사이클릭 환 시스템의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함한다.

본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 옥소, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₃Z₄)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.

용어 "사이클로알킬알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 4-사이클로헵틸부틸을 포함한다.

용어 "사이클로알킬카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필카보닐, 2-사이클로부틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐을 포함한다.

용어 "사이클로알킬옥시"는 본원에 정의된 바와 같은 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬옥시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다.

용어 "사이클로알킬티오"는 본원에 정의된 바와 같은 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 사이클로알킬티오의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오, 사이클로헵틸티오 및 사이클로옥틸티오를 포함한다.

용어 "에틸렌디옥시"는 에틸렌디옥시 그룹의 산소 원자가 하나의 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착되어 5원의 환을 형성하거나 에틸렌디옥시 그룹의 산소 원자가 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착되어 6원의 환을 형성하는, -O(CH₂)₂O- 그룹을 의미한다.

용어 "포밀"은 -C(=O)H 그룹을 의미한다.

용어 "포밀알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 포밀 그룹을 의미한다. 포밀알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 포밀메틸 및 2-포밀에틸을 포함한다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.

용어 "할로알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.

용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 환이다. 5원의 환은 2개의 이중 결합을 함유하고, 6원의 환은 3개의 이중 결합을 함유한다. 5 또는 6원의 헤테로아릴은 적절한 원자가가 유지되는 한, 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴로 구성된다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 적절한 원자가를 유지하는 한, 바이사이클릭 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸, 1,3-벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 신놀릴, 푸로피리딘, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조푸란, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 옥사졸로피리딘, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 티에노피리디닐을 포함한다.

본 발명의 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₃Z₄)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다. 하이드록실 그룹으로 치환되는 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 토오토머로서 존재할 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 비-방향족 토오토머를 포함한 모든 토오토머를 포함한다.

용어 "헤테로아릴알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기를 통해 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 헤테로아릴알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 푸르-3-일메톡시, 1H-이미다졸-2-일메톡시, 1H-이미다졸-4-일메톡시, 1-(피리딘-4-일)에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 6-클로로피리딘-3-일메톡시, 피리딘-4-일메톡시, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시, (6-(시아노)피리딘-3-일)메톡시, (2-(시아노)피리딘-4-일)메톡시, (5-(시아노)피리딘-2-일)메톡시, (2-(클로로)피리딘-4-일)메톡시, 피리미딘-5-일메톡시, 2-(피리미딘-2-일)프로폭시, 티엔-2-일메톡시 및 티엔-3-일메톡시를 포함한다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기를 통해 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다. 헤테로아릴알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 푸르-3-일메틸, 1H-이미다졸-2-일메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1-(피리딘-4-일)에틸, 피리딘-3-일메틸, 6-클로로피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸, (6-(시아노)피리딘-3-일)메틸, (2-(시아노)피리딘-4-일)메틸, (5-(시아노)피리딘-2-일)메틸, (2-(클로로)피리딘-4-일)메틸, 피리미딘-5-일메틸, 2-(피리미딘-2-일)프로필, 티엔-2-일메틸 및 티엔-3-일메틸을 포함한다.

용어 "헤테로아릴알킬카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기를 통해 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬을 의미한다.

용어 "헤테로아릴알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기를 통해 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬 그룹을 의미한다. 헤테로아릴알킬티오의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 푸르-3-일메틸티오, 1H-이미다졸-2-일메틸티오, 1H-이미다졸-4-일메틸티오, 피리딘-3-일메틸티오, 6-클로로피리딘-3-일메틸티오, 피리딘-4-일메틸티오, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸티오, (6-(시아노)피리딘-3-일)메틸티오, (2-(시아노)피리딘-4-일)메틸티오, (5-(시아노)피리딘-2-일)메틸티오, (2-(클로로)피리딘-4-일)메틸티오, 피리미딘-5-일메틸티오, 2-(피리미딘-2-일)프로필티오, 티엔-2-일메틸티오 및 티엔-3-일메틸티오를 포함한다.

용어 "헤테로아릴카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기를 통해 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 헤테로아릴카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 푸르-3-일카보닐, 1H-이미다졸-2-일카보닐, 1H-이미다졸-4-일카보닐, 피리딘-3-일카보닐, 6-클로로피리딘-3-일카보닐, 피리딘-4-일카보닐, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카보닐, (6-(시아노)피리딘-3-일)카보닐, (2-(시아노)피리딘-4-일)카보닐, (5-(시아노)피리딘-2-일)카보닐, (2-(클로로)피리딘-4-일)카보닐, 피리미딘-5-일카보닐, 피리미딘-2-일카보닐, 티엔-2-일카보닐 및 티엔-3-일카보닐을 포함한다.

용어 "헤테로아릴옥시"는 수소 원자를 통해 모 분자 잔기를 통해 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 헤테로아릴옥시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 푸르-3-일옥시, 1H-이미다졸-2-일옥시, 1H-이미다졸-4-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 6-클로로피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-옥시, (6-(시아노)피리딘-3-일)-옥시, (2-(시아노)피리딘-4-일)옥시, (5-(시아노)피리딘-2-일)옥시, (2-(클로로)피리딘-4-일)옥시, 피리미딘-5-일옥시, 피리미딘-2-일옥시, 티엔-2-일옥시 및 티엔-3-일옥시를 포함한다.

용어 "헤테로아릴옥시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기를 통해 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴옥시 그룹을 의미한다. 헤테로아릴옥시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피리딘-3-일옥시메틸 및 2-퀴놀린-3-일옥시에틸을 포함한다.

용어 "헤테로아릴티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기를 통해 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 헤테로아릴티오의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피리딘-3-일티오 및 퀴놀린-3-일티오를 포함한다.

용어 "헤테로아릴티오알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기를 통해 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴티오 그룹을 의미한다. 헤테로아릴티오알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피리딘-3-일티오메틸 및 2-퀴놀린-3-일티오에틸을 포함한다.

용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6 또는 7원의 환이다. 3 또는 4원의 환은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원의 환은 0 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6 또는 7원의 환은 0, 1 또는 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬에 융합된 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 사이클로알케닐에 융합된 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 바이사이클릭 헤테로사이클에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 크로메닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 페닐에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 사이클로알케닐에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 트리사이클릭 헤테로사이클에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 트리사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-카바조일, 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조[b,d]푸라닐 및 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조[b,d]티에닐을 포함한다.

본 발명의 헤테로사이클은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 옥소, -NZ₁Z₂ 및 (NZ₃Z₄)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다.

용어 "헤테로사이클알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클 그룹을 의미한다. 헤테로사이클알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 2-피리딘-3-일에톡시, 3-퀴놀린-3-일프로폭시 및 5-피리딘-4-일펜틸옥시를 포함한다.

용어 "헤테로사이클알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.

용어 "헤테로사이클알킬카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클알킬을 의미한다. 헤테로사이클알킬카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피페리딘-4-일메틸카보닐, 피페라진-1-일메틸카보닐, 3-메틸-1-피롤리딘-1-일부틸카보닐, (1R)-3-메틸-1-피롤리딘-1-일부틸카보닐 및 (1S)-3-메틸-1-피롤리딘-1-일부틸카보닐을 포함한다.

용어 "헤테로사이클알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클알킬 그룹을 의미한다. 헤테로사이클알킬티오의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 2-피리딘-3-일에티티오, 3-퀴놀린-3-일프로피티오 및 5-피리딘-4-일펜틸티오를 포함한다.

용어 "헤테로사이클카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.

용어 "헤테로사이클카보닐알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클카보닐을 의미한다.

용어 "헤테로사이클옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클 그룹을 의미한다. 헤테로사이클옥시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피리딘-3-일옥시 및 퀴놀린-3-일옥시를 포함한다.

용어 "헤테로사이클옥시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클옥시 그룹을 의미한다. 헤테로사이클옥시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피리딘-3-일옥시메틸 및 2-퀴놀린-3-일옥시에틸을 포함한다.

용어 "헤테로사이클티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클 그룹을 의미한다. 헤테로사이클티오의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피리딘-3-일티오 및 퀴놀린-3-일티오를 포함한다.

용어 "헤테로사이클티오알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클티오 그룹을 의미한다. 헤테로사이클티오알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피리딘-3-일티오메틸 및 2-퀴놀린-3-일티오에틸을 포함한다.

용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.

용어 "하이드록시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함한다.

용어 "하이드록시-보호 그룹" 또는 "O-보호 그룹"은 합성 과정 동안 목적하지 않는 반응으로부터 하이드록실 그룹을 보호하는 치환체를 의미한다. 하이드록시-보호 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 치환된 메틸 에테르, 예를 들면, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 벤질 및 트리페닐메틸; 테트라하이드로피라닐 에테르; 치환된 에틸 에테르, 예를 들면, 2,2,2-트리클로로에틸 및 t-부틸; 실릴 에테르, 예를 들면, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴; 사이클릭 아세탈 및 케탈, 예를 들면, 메틸렌 아세탈, 아세토니드 및 벤질리덴 아세탈; 사이클릭 오르토 에스테르, 예를 들면, 메톡시메틸렌; 사이클릭 카보네이트; 및 사이클릭 보로네이트를 포함한다. 일반적으로 사용되는 하이드록시-보호 그룹은 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다.

용어 "저급 알케닐"은 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 그룹의 부분 집합이고, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 그룹을 의미한다. 저급 알케닐의 예는 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이다.

용어 "저급 알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시의 부분 집합이고, 본원에 정의된 바와 같은 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 그룹을 의미한다. 저급 알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다.

용어 "저급 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬의 부분 집합이고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다.

용어 "저급 알킬티오"는 알킬티오의 부분 집합이고, 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬 그룹을 의미한다. 저급 알킬티오의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸티오, 에틸티오 및 3급-부틸티오를 포함한다.

용어 "저급 알키닐"은 본원에 정의된 바와 같은 알키닐의 부분 집합이고, 탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹을 의미한다. 저급 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이다.

용어 "저급 할로알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 할로알콕시의 부분 집합이고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 할로알콕시 그룹을 의미한다. 저급 할로알콕시의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디클로로메톡시, 플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.

용어 "저급 할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬의 부분 집합이고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬 그룹을 의미한다. 저급 할로알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.

용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 의미한다.

용어 "머캅토알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 머캅토 그룹을 의미한다. 머캅토알킬의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 2-머캅토에틸 및 3-머캅토프로필을 포함한다.

용어 "메틸렌디옥시"는 메틸렌디옥시의 산소 원자가 2개의 인접한 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 -OCH₂O- 그룹을 의미한다.

용어 "질소 보호 그룹"은 합성 과정 동안 목적하지 않는 반응으로부터 아미노 그룹을 보호하기 위한 그룹을 의미한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 아세틸, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), 포밀, 페닐설포닐, 3급-부톡시카보닐(Boc), 3급-부틸아세틸, 트리플루오로아세틸 및 트리페닐메틸(트리틸)이다. 일반적으로 사용되는 질소 보호 그룹은 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다.

용어 "니트로"는 -NO₂ 그룹을 의미한다.

용어 "NZ₁Z₂"는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 두 그룹, Z₁ 및 Z₂를 의미한다. Z₁ 및 Z₂는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴, 아릴알킬, 포밀 및 (NZ₅Z₆)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 특정한 예에서, Z₁ 및 Z₂는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성한다. NZ₁Z₂의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 아세틸메틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함한다.

용어 "NZ₃Z₄"는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 두 그룹, Z₃ 및 Z₄를 의미한다. Z₃ 및 Z₄는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. NZ₃Z₄의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노, 메틸아미노, 페닐아미노 및 벤질아미노를 포함한다.

용어 "NZ₅Z₆"은 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 두 그룹, Z₅ 및 Z₆을 의미한다. Z₅ 및 Z₆은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. NZ₅Z₆의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노, 메틸아미노, 페닐아미노 및 벤질아미노를 포함한다.

용어 "(NZ₃Z₄)카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 NZ₃Z₄ 그룹을 의미한다. (NZ₃Z₄)카보닐의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함한다.

용어 "옥소"는 =O 잔기를 의미한다.

용어 "설피닐"은 -S(=O)- 그룹을 의미한다.

용어 "설포닐"은 -SO₂- 그룹을 의미한다.

용어 "토오토머"는 둘 이상의 구조적으로 별개인 화합물이 서로 평형 상태인, 화합물의 하나의 원자에서 동일한 화합물의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 의미한다.

전형적으로 별표는 수용체의 정확한 아단위 조성물이 불확실함을 나타내는데 사용되고, 예를 들면, α3β4*는 다른 아단위와 배합되어 α3 및 β4 단백질을 함유하는 수용체를 나타냄에도 불구하고, 본원에 사용되는 용어 α7은 정확한 아단위 조성물이 확실하거나 불확실한, 둘 다의 수용체를 포함할 것이다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 α7은 하나 이상의 α7 아단위를 함유하는 nAChR을 나타내는 동종의 (α7)₅ 수용체 및 α7* 수용체를 포함한다.

본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드 형태로 사용될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 잘 맞으며, 이의 의도된 용도에 효과적인, 화학식 I의 화합물의 염, 양쪽성 이온, 에스테르 및 아미드를 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 잘 맞는 이들 염을 나타낸다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 또는 별개로 유리 염기 관능기를 적합한 유기 산과 반응시켜 제조할 수 있다.

대표적인 산 부가 염은, 이로써 제한되지는 않지만, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다.

염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할로겐화물, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할로겐화물, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다. 이로써 수용성, 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.

약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.

염기 부가 염은 카복실산-함유 잔기와 적합한 염기, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산화물 또는 중탄산화물과 반응시키거나 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 이로써 제한되지는 않지만, 알칼리 금속계 또는 알칼리 토금속계 양이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등; 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함한 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 본 발명의 화합물의 에스테르를 나타내고, 인체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 이탈시키는 것을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 비독성 에스테르의 예는 C₁ 내지 C₆ 알킬 에스테르 및 C₅ 내지 C₇ 사이클로알킬 에스테르를 포함하지만, C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물과 산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과의 반응에 의해 하이드록시 그룹 상에 부착될 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우에, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산 그룹을 함유하는 화합물로부터 화합물과 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 및 알킬 할로겐화물, 알킬 트리플레이트, 예를 들면, 메틸 요오다이드, 벤질 요오다이드, 사이클로펜틸 요오다이드를 반응시켜 제조된다. 이들은 또한 화합물과 산, 예를 들면, 염산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산의 반응에 의해 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드"는 암모니아, 1차 C₁ 내지 C₆ 알킬 아민 및 2차 C₁ 내지 C₆ 디알킬 아민으로부터 유도된 본 발명의 비독성 아미드를 나타낸다. 2차 아민의 경우, 아민은 또한 하나의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클 형태일 수 있다. 암모니아로부터 유도된 아미드, C₁ 내지 C₃ 알킬 1차 아미드 및 C₁ 내지 C₂ 디알킬 2차 아미드가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는 아미노 그룹을 함유하는 화합물을 알킬 무수물, 아릴 무수물, 아실 할로겐화물 또는 아로일 할로겐화물과 반응시켜 1차 또는 2차 아민 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산 그룹을 함유하는 화합물과 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 탈수제, 예를 들면, 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸, 및 알킬 아민, 디알킬아민, 예를 들면, 메틸아민, 디에틸아민, 피페리딘을 반응시켜 제조할 수 있다. 이들은 또한 분자 체를 가하는 탈수 조건하에 화합물과 산, 예를 들면, 황산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산을 반응시켜 제조될 수 있다. 조성물은 약제학적으로 허용되는 전구약물의 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물" 또는 "전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율과 잘 맞으며, 이의 의도된 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 전구약물을 나타낸다. 본 발명의 전구약물은, 예를 들면, 혈액 내에서 가수분해되어, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물로 용이하게 변형될 수 있다. 완전한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)]에 제공된다.

본 발명은 화학적으로 합성되거나 화학식 I의 화합물로 생체내 생체전환에 의해 형성된 약제학적 활성 화합물을 계획한다.

본 발명의 화합물

본 발명의 화학식 I의 화합물:

보다 특히, 화학식 I의 화합물은, 이로써 제한되지는 않지만, R^z가 H 또는 알킬이고, A가 N이고, n이 1 또는 2인 화합물을 포함할 수 있다. 특정한 바람직한 화합물은 R^z가 H 또는 메틸이고, A가 N이고, L이 O이고, n이 2인 화합물로 존재한다.

보다 특히, 화학식 I의 화합물에서, Ar¹은

로부터 선택된다.

여기서, R¹, R², R³ 및 R⁴는 수소, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미노, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, -NR_gR_j, (NR_gR_j)알킬, (NR_gR_j)알콕시, (NR_gR_j)카보닐 및 (NR_gR_j)설포닐로부터 독립적으로 선택되고,

R⁵는 각각 독립적으로 수소, 아실, 알킬 및 알킬설포닐로부터 선택되고,

R_g 및 R_j는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카보닐이다.

보다 특히, Ar¹은

이다.

가장 특히, 본 발명은, 이로써 제한되지는 않지만, A가 N이고, R이 H 또는 메틸이고, L이 O이고, n이 2이고, Ar¹이

인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물은

인 Ar²를 함유하고, 여기서, X는 O, S 및 -N(R_a)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Z¹, Z², Z³, Z⁴ 및 Z⁵는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 여기서, 탄소 원자는 수소, 할로겐, 알킬, -OR_c, -알킬-OR_c, -NR_dR_e 및 -알킬-NR_dR_e로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환된다.

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알키닐, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, -NR_fR_g, (NR_fR_g)알킬, (NR_fR_g)알콕시, (NR_fR_g)카보닐 및 (NR_fR_g)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단, R⁶ 또는 R⁷이 하이드록시인 경우, 상응하는 토오토머가 허용된다. R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f 및 R_g는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R^z는 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴알킬로부터 선택된다. 바람직한 화합물은 R^z가 수소 또는 알킬인 화합물이다. 바람직하게는, R^z는 H 또는 메틸이다.

바람직한 화합물은 Ar²가

인 화합물이고, 여기서, Z¹, Z², Z³, Z⁴, R_b, R⁶ 및 R⁷은 상기 정의된 바와 같다. 보다 바람직하게는 Ar²는 화학식 (iii)의 분자이다.

보다 특히, 본 발명은 A가 N이고, R^z가 메틸이고, L이 O이고, n이 2이고, Ar¹이

이고, Ar²가

인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

이로써 제한되지는 않지만, 예로서 한정되거나 달리 특정하게 명명되지 않는 한, 본 발명의 방법을 위한 화합물은 nAChRs, 보다 특히 α7 nAChRs를 조절할 수 있거나 종종 이에 대한 친화력을 가질 수 있다. α7 nAChRs 리간드로서 본 발명의 화합물은 α7 nAChR-매개된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용하다.

α7 nAChR-매개된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용한 화합물의 특정한 예는, 이로써 제한되지는 않지만:

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-5-일)-티아졸;

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-티아졸;

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-5-(피리딘-3-일]-티아졸;

5-(1H-인돌-6-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸;

5-(1H-인돌-4-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸;

5-(벤조푸란-5-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸;

5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-[(엔도)8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸;

5-(2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시])티아졸;

5-(디벤조[b,d]티오펜-2-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸;

2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-5-일)-티아졸;

2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-6-일)-티아졸;

2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-티아졸;

2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(피리딘-3-일)-티아졸;

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-1,3,4-티아디아졸;

2-(1H-인돌-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(벤조푸란-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸;

2-(벤조[b]티오펜-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(3-플루오로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-m-톨릴-1,3,4-티아디아졸;

2-(4-플루오로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(3-클로로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(1H-인돌-6-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(1H-인돌-4-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(3-시아노페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸;

2-(4-클로로페닐)-5-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸;

2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸;

2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(4-메톡시페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(3-아미노페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(4-에틸페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;

2-(4-아세틸페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 및

N-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민;

또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 포함한다.

화합물 명칭은 독일의 프랑크푸르트 엠디엘 인포메이션 시스템 게엠베하(MDL Information Systems GmbH(이전에는 베일슈테인 인포메이션시스템(Beilstein Informationssysteme))으로 알려짐)에 의해 제공되고 켐드로 울트라(CHEMDRAW® ULTRA) v. 6.0.2 소프트웨어 스위트(Cambridge Soft. Cambridge, MA)의 부분인 오토놈(AUTONOM) 명명 소프트웨어를 사용하여 지정한다.

본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 입체이성체는 키랄 원소 주변의 치환체의 배열에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에서 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 배열이다. 아자바이사이클릭 알칸로의 L의 결합은 엔도 및 엑소 기하학 둘 다를 포함하는 것으로 간주될 수 있다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 특히 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체, 및 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시중에서 구입할 수 있는 출발 물질로부터 합성하거나, 라세미체 혼합물을 제조한 다음, 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 분할을 수행하여 제조할 수 있다. 이들 분할 방법은 (1) 에난티오머의 혼합물의 키랄 보조제로의 결합, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 수득된 부분입체이성체의 혼합물의 분리 및 문헌[참조: Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바와 같은 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 임의의 유리; (2) 키랄 크로마토그래피 컬럼 상의 광학적 에난티오머의 혼합물의 직접적인 분리 또는 (3) 분별 재결정화 방법에 의해 예시된다.

본 발명의 화합물의 제조 방법

반응식으로 예시된 방법은 사용된 시약 및 물질에 적절하고 변환이 수행되기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 기재된 변환은 분자 상에 존재하는 관능기에 따라 본 발명의 목적하는 화합물을 수득하기 위하여, 합성 단계의 순서를 바꾸거나 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하는 것이 필요할 수 있다.

하기 기재된 방법은 다양한 에난티오머의 사용을 수반할 수 있다. 입체화학이 반응식에서 나타나는 경우, 이는 오직 설명을 목적으로 할 것이다.

반응식 1

Ar²가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 8의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 CuI, 1,10-페난트롤린 및 Cs₂CO₃의 존재하에 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 톨루엔 중에서 110℃에서 문헌[참조: Org. Lett., 2002, 4, 973]에 기재된 바와 같이 X가 산소, 황 또는 질소이고, Y가 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드인 화학식 2의 화합물로 처리하여 화학식 3의 화합물을 수득한다. 화학식 3의 화합물을 팔라듐 촉매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) 또는 Pd₂(dba)₃의 존재하에 헥사메틸디틴 또는, R^m이 수소, 알킬 또는 아릴인 화학식 4의 유기-보란 화합물, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보란 또는 비스(카테콜레이토)디보란으로 처리하여, M이 -Sn-(Me)₃ 또는 -B(OR^m)₂인 화학식 5의 상응하는 주석 또는 보론산/에스테르를 수득한다. 화학식 5의 화합물을 팔라듐 촉매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) 또는 Pd₂(dba)₃의 존재하에 Ar²가 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, 할로가 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드인 화학식 6의 화합물로 처리하여 화학식 8의 화합물을 수득할 것이다. 대안적으로, 화학식 6의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 헥사메틸디틴 또는 화학식 4의 디-보란 함유 화합물, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보란 및 비스(카테콜레이토)디보란으로 처리하여, Ar²가 바이사이클릭 헤테로아릴이고, M이 -Sn-(Me)₃ 또는 -B(OR^m)₂인 화학식 7의 유기주석 또는 유기보론산/에스테르 함유 화합물을 수득한다. 화학식 7의 화합물을 팔라듐 촉매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) 또는 Pd₂(dba)₃의 존재하에 처리하여 화학식 8의 화합물을 수득한다.

반응식 2

Ar¹이 질소-함유 헤테로아릴, 예를 들면, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 및 트리아졸이고, Ar²가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 13의 화합물을 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. R^z가 상기 정의된 바와 같고, K가 칼륨을 나타내는 화학식 9의 화합물은 유사한 화학식의 하이드록실 함유 헤테로사이클을 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, THF, DME 또는 DMF 중에서 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하여 화학식 9의 산화칼륨 함유 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 화학식 9의 화합물을 Y¹이 브로모, 클로로 또는 요오도이고, Y²가 브로모, 클로로, 요오도 또는 Ar²이고, J¹, J² 및 J³이 독립적으로 탄소 또는 질소, 황 및 산소인 화학식 10의 화합물, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 2,5-디브로모티아졸 및 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸로 처리하여 화학식 11의 화합물을 수득한다. Y²가 Ar²인 경우, 화학식 11의 화합물은 바람직한 양태이다. Y²가 할로겐인 경우 화학식 11의 화합물을 반응식 1에 도시된 과정에 따라 팔라듐 촉매의 존재하에 헥사메틸디틴 또는 화학식 4의 디-보란 함유 화합물로 처리하여 화학식 12의 화합물을 수득한다. 화학식 12의 화합물을 팔라듐 촉매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) 또는 Pd₂(dba)₃의 존재하에 화학식 6의 화합물로 처리하여 화학식 13의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 화학식 11의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 팔라듐 촉매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) 또는 Pd₂(dba)₃의 존재하에 화학식 7의 유기 주석 또는 유기 보론산 함유 화합물로 처리하여 화학식 13의 화합물을 수득한다.

반응식 3

대안적으로, 화학식 8의 화합물을 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 이로써 제한되지는 않지만, 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트 및 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀의 존재하에 X가 산소, 황 또는 질소이고, Z¹, Z³ 및 Z⁴가 질소 또는 탄소이고, Y가 브로모, 클로로, 요오도 또는 Ar²인 화학식 14의 화합물로 처리하여 화학식 15의 화합물을 수득한다. Y가 Ar²인 경우, 화학식 15의 화합물은 바람직한 양태이다. Y가 할로겐인 경우, 반응식 1 및 2에 도시된 조건에 따른 화합물의 추가의 처리로 바람직한 양태인 화학식 8의 화합물을 수득한다.

반응식 4

화학식 8의 화합물의 또 다른 생성 방법은 반응식 4에 기재된다. 화학식 7의 주석 또는 보론산/에스테르 화합물을 다양한 헤테로아릴 할로겐화물과 커플링시켜 화학식 17의 비아릴 화합물 및 화학식 20의 화합물의 생성 방법을 제공할 수 있다. 예를 들면, 화학식 7의 화합물을 팔라듐 촉매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) 또는 Pd₂(dba)₃의 존재하에 화학식 16의 화합물로 처리하여 화학식 17의 화합물을 수득한다. 화학식 17의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같은 요오드화구리(I) 및 탄산세슘 및 1,10-페난트롤린의 존재하에 화학식 1의 화합물로 처리하여 화학식 8의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 화학식 7의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 R^a가 벤질 또는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 바와 같은 또 다른 적절한 알코올 보호 그룹인 화학식 18의 화합물로 처리하여 화학식 19의 화합물을 수득한다. 알코올 보호 그룹의 탈보호화는, 예를 들면, R^h가 벤질인 경우, 일반적으로 탄소 상의 팔라듐 및 수소 대기의 사용에 의해 달성되고, 이로써 화학식 20의 화합물을 수득한다. 화학식 20의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸디아조카복실레이트 또는 유사한 시약의 존재하에 화학식 1의 화합물로 처리하여 화학식 8의 화합물을 수득한다.

반응식 5

L이 -NH-인 화학식 I의 화합물을 대표하는 화학식 25의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 21의 화합물을 아세트산 중의 나트륨 트리아세톡시 보로하이드리드 및 Na₂SO₄와 함께, Y²가 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드 또는 Ar²인 화학식 22의 화합물로 처리하여 화학식 23의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf) 또는 Pd₂(dba)₃의 존재하에, 바람직하게는 톨루엔 중에서 화학식 24의 화합물을 Y¹이 클로로, 브로모 또는 요오도이고, Y²가 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드 또는 Ar²인 화학식 2의 화합물로 처리하여 화학식 23의 화합물을 수득할 수 있다. Y²가 Ar²인 경우, 화학식 23의 화합물은 본 발명을 대표한다. Y²가 할로겐인 경우, 화학식 23의 화합물을 반응식 2에 기재된 조건하에 주석 또는, 화학식 4의 디보란, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보란 및 비스(카테콜레이토)디보란으로 추가로 처리하여 상응하는 주석 또는 화학식 26의 보론산/에스테르 화합물을 수득한다. 화학식 26의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 6의 화합물로 처리하여 화학식 25의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 또한 화학식 23의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 주석 또는 화학식 7의 보론산/에스테르 함유 화합물로 처리하여 화학식 25의 화합물을 수득한다.

반응식 6

L이 S이고, Ar¹ 및 Ar²가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 30의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. Y가 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드 또는 Ar²인, 화학식 27의 화합물을 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, DMF 중에서 수소화나트륨으로 전처리한 다음, 화학식 1의 화합물로 처리하여 화학식 28의 화합물을 수득한다. Y가 Ar²인 경우, 화학식 28의 화합물은 본 발명을 대표한다. Y가 할로겐인 경우, 화학식 28의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 7의 화합물로 추가로 처리하여 L이 S인 화학식 I의 화합물을 대표하는 화학식 30의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 화학식 28의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 헥사메틸디틴 또는 화학식 4의 디보란 시약, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보란 및 비스(카테콜레이토)디보란으로 처리하여 화학식 29의 화합물을 수득한다. 화학식 29의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 할로가 브로모, 클로로 또는 요오도인 화학식 6의 화합물로 처리하여 화학식 30의 화합물을 수득한다.

추가로, 산화제로 처리하여 A가 N인 화학식 I의 화합물을 A가 N⁺-O^-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 산화제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 수성 과산화수소 및 m-클로로퍼벤조산을 포함한다. 반응은 일반적으로 용매, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, 아세토니트릴, 물, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 아세토니트릴과 물의 혼합물 중에서 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 4일의 기간 동안 수행된다.

본 발명의 화합물 및 중간체는 유기 합성 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법으로 분리되거나 정제될 수 있다. 화합물의 통상적인 분리 또는 정제 방법의 예는, 예를 들면, 문헌[참조: "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition(1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바와 같이, 이로써 제한되지는 않지만, 고체 지지체, 예를 들면, 실리카겔, 알루미나, 또는 알킬실란 그룹으로부터 유도된 실리카 상의 크로마토그래피; 활성화된 탄소로 임의로 전처리된 고온 또는 저온에서의 재결정화; 박막 크로마토그래피, 다양한 압력에서의 증류, 진공하의 승화 및 분쇄를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 갖고, 따라서 화합물을 산으로 처리하여 목적하는 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 실온 또는 그 이상의 온도에서 산과 반응시켜 목적하는 염을 수득하고, 이를 침전시키고 냉각 후 여과하여 수집할 수 있다. 반응에 적합한 산의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 타르타르산, 락트산, 석신산 뿐만 아니라 만델산, 아트로락트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 카본산, 푸마르산, 글루콘산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 시트르산 또는 하이드록시부티르산, 캄포르설폰산, 말산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 글루탐산 등을 포함한다.

질소 보호 그룹은 기재된 화합물에 존재하는 아민 그룹을 보호하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법 및 일부 적합한 질소 보호 그룹은 문헌[참조: Greene and Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999)]에 기재되어 있다. 예를 들면, 적합한 질소 보호 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 벤질(Bn), 아세틸 및 트리플루오르아세틸을 포함한다. 보다 특히, Boc 보호 그룹은 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산 처리로 제거할 수 있다. Cbz 및 Bn 보호 그룹은 촉매적 수소화로 제거할 수 있다. 아세틸 및 트리플루오르아세틸 보호 그룹은 하이드록사이드 이온으로 제거할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 공정은 본 발명을 범위를 제한하지 않고 설명으로서 의도되는 하기 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 수 있다.

실시예 1

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-5-일)-티아졸 비스(염산)

실시예 1A

5-브로모-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸

THF(무수, 알드리히(Aldrich), 20㎖) 중의 트로핀(알드리히, 420mg, 3.0mmol)을 상온에서 1.0시간 동안 칼륨 3급-부톡사이드(알드리히, 350mg, 3.50mmol)로 처리하였다. THF(무수, 알드리히, 10㎖) 중의 2,5-디브로모티아졸(알드리히, 969mg, 4.0mmol) 용액을 10 내지 20℃에서 상기 용액에 가하였다. 그 다음, 혼합물을 상온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 물(1㎖)로 켄칭하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 CHCl₃(100㎖)으로 희석하고, 염수(2 x 10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 농축하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.15)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1B

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-5-일)-티아졸

Pd(PPh₃)₄(15.3mg, 0.013mmol) 존재하에 디옥산(4㎖) 중의 실시예 1A의 생성물(200mg, 0.66mmol), 5-인돌릴 보론산(프론티어(Frontier), 160mg, 1.0mmol) 및 K₂CO₃ 수용액(2M, 1㎖) 용액을 80 내지 90℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1C

실시예 1B의 생성물(210mg, 0.62mmol)을 상온에서 10시간 동안 EtOAc(5㎖) 중의 HCl(알드리히, 디옥산 중의 4M, 0.5㎖, 2.0mmol)로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₄H₁₈ClN₃·2.00HCl·1.40H₂O에 대한 분석치: C, 52.15; H, 5.94; N, 9.60. 실측치: C, 51.89; H, 5.56; N, 9.22.

실시예 2

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-티아졸 염산

실시예 2A

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-티아졸

실시예 1B에 기재된 과정에 따라 실시예 1A의 생성물(200mg, 0.66mmol)을 페닐 보론산(알드리히, 122mg, 1.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.20)로 정제하였다.

실시예 2B

실시예 2A의 생성물(140mg, 0.47mmol)을 상온에서 10시간 동안 EtOAc(5㎖) 중의 HCl(알드리히, 디옥산 중의 4M, 0.5㎖, 2.0mmol)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 3

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-5-(피리딘-3-일]-티아졸 염산

실시예 3A

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(피리딘-3-일)-티아졸

실시예 1B에 기재된 과정에 따라 실시예 1A의 생성물(200mg, 0.66mmol)을 3-피리디닐 보론산(알드리히, 123mg, 1.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.10)로 정제하였다.

실시예 3B

2-[(엔도]-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-5-(피리딘-3-일)-티아졸 염산

실시예 3A의 생성물(140mg, 0.47mmol)을 상온에서 10시간 동안 EtOAc(5㎖) 중의 HCl(알드리히, 디옥산 중의 4M, 0.5㎖, 2.0mmol)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 4

5-(1H-인돌-6-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸 트리플루오로아세테이트

디옥산/EtOH/Na₂CO₃(aq., 1M)(v. 1/1/1 3㎖) 중의 실시예 1A의 생성물(150mg, 0.497mmol), 6-인돌릴 보론산(프론티어, 158mg, 0.981mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(알드리히 7.0mg, 0.01mmol) 및 비페닐-2-일-디사이클로헥실-포스판(스트렘 케미칼스(Strem Chemicals), 10.5mg, 0.03mmol) 혼합물을 130℃로 가열하고, 엠리 크리에이터(Emry^TM Creator) 마이크로웨이브에서 300와트에서 15분 동안 마이크로웨이빙하였다. 고체를 시린지 필터로 여과하고, 유기 용액을 분취용 HPLC(길슨(Gilson), 컬럼, 엑스테라(Xterra®) 5μm, 40 x 100 mm. 용출 용매, 0.1% v. TFA를 함유하는 MeCN/H₂O(25분 동안 90% 내지 10%, 유속 40㎖/분, uv, 254nm)로 직접적으로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켰다. 잔기를 에테르/에탄올(v. 10/1, 5㎖) 중에서 상온에서 16시간 동안 교반하여 표제 화합물을 제공하였다.

C₁₉H₂₁N₃OS·1.12CF₃CO₂H에 대한 분석치: C, 54.61; H, 4.77; N, 8.99; 실측치: C, 54.54; H, 4.65; N, 8.86.

실시예 5

5-(1H-인돌-4-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸 트리플루오로아세테이트

실시예 1A의 생성물(150mg, 0.497mmol)을 실시예 4에 기재된 과정에 따라 4-인돌릴 보론산(프론티어, 160mg, 1.0mmol)과 커플링하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₉H₂₁N₃OS·CF₃CO₂H·0.35H₂O에 대한 분석치: C, 54.86; H, 4.98; N, 9.14; 실측치: C, 55.21; H, 4.97; N, 8.75.

실시예 6

5-(벤조푸란-5-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸 트리플루오로아세테이트

실시예 1A의 생성물(150mg, 0.497mmol)을 실시예 4에 기재된 과정에 따라 벤조푸란-5-보론산(메이브릿지(Maybridge), 240mg, 1.5mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₉H₂₀N₂O₂S·1.10CF₃CO₂H에 대한 분석치: C, 54.66; H, 4.57; N, 6.01; 분석치: C, 54.95; H, 4.53; N, 6.01.

실시예 7

5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-[(엔도)8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸 푸마레이트

실시예 4에 기재된 과정에 따라 실시예 1A의 생성물(150mg, 0.497mmol)을 2-(벤조[b]티오펜-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(메이브릿지, 260mg, 1.0mmol)과 커플링시켰다. 혼합물을 분취용 HPLC(길슨, 엑스테라 컬럼, 7μm, 40 x 100mm, 용출 용매, MeCN/H₂O(0.1M NH₄HCO₃/NH₄OH 함유, PH=10)(v. 25분 동안 90/10 내지 10/90), 유속 40㎖/분, uv, 254nm)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 그 다음, 유리 염기를 EtOAc/EtOH(v, 10:1, 5㎖) 중의 푸마르산으로 상온에서 16시간 동안 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.

C₁₉H₂₀N₂OS₂·1.10C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 58.05; H, 5.08; N, 5.79; 실측치: C, 58.07; H, 4.98; N, 5.73.

실시예 8

5-(2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시])티아졸 헤미푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 1A의 생성물(150mg, 0.497mmol)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌(미국 특허 제2005043347호 참조, 300mg, 0.965mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₂₀H₂₀F₃N₃OS·0.90C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 55.37; H, 4.65; N, 8.21; 실측치: C, 55.47; H, 4.69; N, 8.32.

실시예 9

5-(디벤조[b,d]티오펜-2-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 1A의 생성물(150mg, 0.497mmol) 및 디벤조[b,d]티오펜-2-보론산(아크로스(Acros), 137mg, 0.60mmol)을 가공하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₂₃H₂₂N₂OS₂·1.40C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 60.36; H, 4.89; N, 4.92; 실측치: C, 60.23; H, 4.94; N, 4.59.

실시예 10

2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-5-일)-티아졸 트리(염산)

실시예 10A

(엑소)-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일-4-니트로-벤조에이트

무수 THF(100㎖) 중의 (엔도)-트로핀(2.82g, 20.0mmol), 4-니트로벤조산(3.34g, 20.0mmol) 및 트리페닐포스핀(5.24g, 20.0mmol) 용액을 실온에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(4.04g, 20.0mmol)에 가하였다. 수득 혼합물을 상온에서 40시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(140g SiO₂, EtOAc: MeOH: NH₃·H₂O, 90:10:1, R_f=0.30)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 10B

(엑소)-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올

에탄올(10㎖) 중의 실시예 10A의 생성물(5.0g, 0.017mol)을 상온에서 40시간 동안 NaOH(1N, 200㎖)로 처리하였다. 혼합물을 CHCl₃/ⁱPrOH(v. 90/10, 3 x 100㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 10C

5-브로모-2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸

실시예 1A에 기재된 과정에 따라 실시예 10B의 생성물(420mg, 3.0mmol)을 2,5-디브로모티아졸(알드리히, 969mg, 4.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.40)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 10D

2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-5-일)-티아졸

실시예 1B의 과정에 따라 실시예 10C의 생성물(200mg, 0.66mmol)을 5-인돌릴 보론산(프론티어, 160mg, 1.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.10)로 정제하였다.

실시예 10E

실시예 10D의 생성물(210mg, 0.62mmol)을 상온에서 10시간 동안 EtOAc(5㎖) 중의 HCl(알드리히, 디옥산 중의 4M, 0.5㎖, 2.0mmol)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₄H₁₈ClN₃·3.52HCl·0.10EtOAc에 대한 분석치: C, 48.89; H, 5.35; N, 8.82. 실측치: C, 49.22; H, 4.86; N, 8.42.

실시예 11

2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-6-일)-티아졸 트리(염산)

실시예 11A

실시예 1B에 기재된 과정에 따라 실시예 10C의 생성물(200mg, 0.66mmol)을 6-인돌릴 보론산(프론티어, 160mg, 1.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.10)로 정제하였다.

실시예 11B

실시예 11A의 생성물(140mg, 0.41mmol)을 상온에서 10시간 동안 EtOAc(5㎖) 중의 HCl(알드리히, 디옥산 중의 4M, 0.5㎖, 2.0mmol)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₄H₁₈ClN₃·3.70HCl·1.30H₂O에 대한 분석치: C, 45.84; H, 5.53; N, 8.44. 실측치: C, 45.80; H, 5.13; N, 8.06.

실시예 12

2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-티아졸 염산

실시예 12A

2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-티아졸

실시예 1B에 기재된 과정에 따라 실시예 10C의 생성물(100mg, 0.33mmol)을 페닐 보론산(알드리히, 61mg, 1.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.40)로 정제하였다.

실시예 12B

상온에서 10시간 동안 실시예 12A의 생성물(90mg, 0.30mmol)을 EtOAc(5㎖) 중의 HCl(알드리히, 디옥산 중의 4M, 0.25㎖, 1.0mmol)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 13

2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(피리딘-3-일)-티아졸 트리(염산)

실시예 13A

실시예 1B에 기재된 과정에 따라 실시예 10C의 생성물(100mg, 0.33mmol)을 3-피리디닐 보론산(알드리히, 62mg, 1.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.40)로 정제하였다.

실시예 13B

상온에서 10시간 동안 실시예 13A의 생성물(100mg, 0.33mmol)을 EtOAc(5㎖) 중의 HCl(알드리히, 디옥산 중의 4M, 0.25㎖, 1.0mmol)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₆H₁₉N₃OS·3.78HCl·1.78H₂O에 대한 분석치: C, 40.68; H, 5.63; N, 8.90. 실측치: C, 40.34; H, 5.24; N, 8.70.

실시예 14

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-1,3,4-티아디아졸

실시예 14A

2-브로모-5-페닐-1,3,4-티아디아졸

MeCN(무수, 알드리히, 20㎖) 중의 2-아미노-5-페닐-[1,3,4]티아디아졸(알드리히, 0.885g, 5.0mmol)의 교반된 용액을 상온에서 10시간 동안 브롬화구리(II)(아크로스, 2.23g, 10.0mmol) 및 이소-아밀 니트라이트(알드리히, 1.17g, 10.0mmol)로 처리하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄(5㎖)으로 켄칭시키고, 에테르(3 x 40㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 농축하고 플래시 크로마토그래피[EtOAc/헥산=20/80(v.), R_f=0.6]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 14B

THF(무수, 알드리히, 10㎖) 중의 트로핀(알드리히, 140mg, 1.0mmol) 용액을 상온에서 1.0시간 동안 칼륨 3급-부톡사이드(알드리히, 114mg, 1.0mmol)와 교반하였다. 그 다음, 실시예 14A의 생성물(241mg, 1.0mmol)을 10 내지 20℃에서 가하고, 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 물(1㎖)로 켄칭하고, 농축하였다. 잔여물을 CHCl₃(30㎖)로 희석하고, 염수(2 x 5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 농축하고, 잔여물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.15)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 15

2-(1H-인돌-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 비스(p-톨루엔설폰산)

실시예 15A

2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸

MeCN(무수, 알드리히, 250㎖) 중의 2,5-디아미노-[1,3,4]티아디아졸(알드리히, 13.0g, 72.2mmol)의 교반된 용액에 0 내지 10℃에서 브롬화구리(II)(아크로스, 18.80g, 83.7mmol) 및 이소-아밀 니트라이트(알드리히, 17.0g, 145.0mmol)를 가하였다. 그 다음, 혼합물을 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄(100㎖)으로 켄칭하고, 에테르(3 x 200㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피[EtOAc/헥산=20/80(v.), R_f=0.6]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(DCI/NH₃) m/e 243(M+H)⁺, 245(M+H)⁺, 247(M+H)⁺.

실시예 15B

2-브로모-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸

실시예 14A에 기재된 과정에 따라 실시예 15A의 생성물(2.44g, 10mmol)을 트로핀(알드리히, 1.40g, 10.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.10)로 정제하였다.

실시예 15C

2-(1H-인돌-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸

실시예 1B에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.49mmol)을 5-인돌릴 보론산(프론티어, 160mg, 1.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.10)로 정제하였다.

실시예 15D

상온에서 10시간 동안 실시예 15C의 생성물(100mg, 0.29mmol)을 EtOAc(5㎖) 중의 p-TsOH·H₂O(57mg, 0.3mmol)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₈H₂₀N₄OS·1.90TsOH·1.50H₂O에 대한 분석치: C, 54.12; H, 5.54; N, 8.07. 실측치: C, 53.83; H, 5.25; N, 8.38.

실시예 16

2-(벤조푸란-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 벤조푸란-5-보론산(메이브릿지, 240mg, 1.5mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₈H₁₉N₃O₂S·1.00C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 57.76; H, 5.07; N, 9.18; 실측치: C, 57.56; H, 4.97; N, 9.45.

실시예 17

2-(벤조[b]티오펜-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(303mg, 1.0mmol)을 2-(벤조[b]티오펜-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(메이브릿지, 520mg, 2.0mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₈H₁₉N₃OS₂·1.1C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 55.45; H, 4.86; N, 8.66; 실측치: C, 55.27; H, 4.89; N, 8.54.

실시예 18

2-(3-플루오로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 3-플루오로페닐보론산(알드리히, 168mg, 1.2mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.

C₁₆H₁₈FN₃OS·1.15C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 54.63; H, 5.03; N, 9.28; 실측치: C, 54.50; H, 5.29; N, 9.20.

실시예 19

2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-m-톨릴-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 m-톨릴보론산(알드리히, 180mg, 1.32mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₇H₂₁N₃OS·1.05C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 58.23; H, 5.81; N, 9.61; 실측치: C, 58.16; H, 5.85; N, 9.57.

실시예 20

2-(4-플루오로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 4-플루오로페닐보론산(알드리히, 130mg, 0.93mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₆H₁₈FN₃OS·1.10C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 54.81; H, 5.05; N, 9.40; 실측치: C, 54.82; H, 4.85; N, 9.52.

실시예 21

2-(3-클로로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 3-클로로페닐보론산(알드리히, 187mg, 1.2mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₆H₁₈ClN₃OS·1.30C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 52.31; H, 4.80; N, 8.63; 실측치: C, 52.18; H, 4.85; N, 8.73.

실시예 22

2-(1H-인돌-6-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 p-톨루엔설폰산

실시예 22A

2-(1H-인돌-6-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸

실시예 1B에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.49mmol)을 6-인돌릴 보론산(프론티어, 160mg, 1.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₃·H₂O, v. 90/10/2, R_f=0.10)로 정제하였다.

실시예 22B

실시예 22A의 생성물(130mg, 0.38mmol)을 상온에서 10시간 동안 EtOAc(10㎖) 중의 p-TsOH·H₂O(144mg, 0.76mmol)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₈H₂₀N₄OS·1.10TsOH·0.20H₂O에 대한 분석치: C, 57.86; H, 5.52; N, 10.50. 실측치: C, 57.90; H, 5.18; N, 10.19.

실시예 23

2-(1H-인돌-4-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 p-톨루엔설폰산

실시예 23A

2-(1H-인돌-4-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸

실시예 23B

실시예 22A의 생성물(150mg, 0.44mmol)을 상온에서 10시간 동안 EtOAc(10㎖) 중의 p-TsOH·H₂O(168mg, 0.88mmol)로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₈H₂₀N₄OS·1.00TsOH·0.40H₂O에 대한 분석치: C, 57.76; H, 5.58; N, 10.78. 실측치: C, 57.33; H, 5.25; N, 10.49.

실시예 24

2-(3-시아노페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 트리플루오로아세테이트

실시예 4에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 3-시아노페닐보론산(알드리히, 185mg, 1.2mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₇H₁₈N₄OS·1.40CF₃CO₂H·0.60H₂O에 대한 분석치: C, 47.86; H, 4.18; N, 11.28; 실측치: C, 47.63; H, 3.88; N, 11.56.

실시예 25

2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 3-트리플루오로메틸페닐보론산(알드리히, 228mg, 1.2mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₇H₁₈F₃N₃OS·1.40C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 51.03; H, 4.47; N, 7.90; 실측치: C, 51.17; H, 4.55; N, 7.75.

실시예 26

2-(4-클로로페닐)-5-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 방법에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 4-클로로페닐보론산(알드리히, 187mg, 1.2mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₆H₁₈ClN₃OS·1.15C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 52.72; H, 4.85; N, 8.95; 실측치: C, 52.76; H, 4.77; N, 9.12.

실시예 27

2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 비스(푸마레이트)

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌(미국 특허 출원 공보 제2005043347호 참조, 380mg, 1.22mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₉H₁₉F₃N₄OS·2.5C₄H₄O₄·0.7H₂O에 대한 원소 분석치: C, 48.97; H, 4.31; N, 7.88; 실측치: C, 48.99; H, 4.30; N, 7.62.

실시예 28

2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 3-클로로-4-플루오로페닐보론산(알드리히, 190mg, 1.09mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₆H₁₇ClFN₃OS·1.10C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 50.88; H, 4.48; N, 8.73; 실측치: C, 50.93; H, 4.53; N, 8.67.

실시예 29

2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산(알드리히, 190mg, 1.0mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₇H₁₈F₃N₃OS·1.15C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 51.59; H, 4.53; N, 8.36; 실측치: C, 51.38; H, 4.48; N, 8.36.

실시예 30

2-(4-메톡시페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 4-메톡시페닐보론산(알드리히, 152mg, 1.0mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₇H₂₁N₃O₂S·1.15C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 55.80; H, 5.55; N, 9.04; 실측치: C, 55.91; H, 5.34; N, 9.20.

실시예 31

2-(3-아미노페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 헤미푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(152mg, 0.50mmol)을 3-아미노페닐보론산(알드리히, 137mg, 1.0mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₆H₂0N₄OS·0.65C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 57.01; H, 5.81; N, 14.30; 실측치: C, 56.85; H, 5.88; N, 14.37.

실시예 32

2-(4-에틸페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 푸마레이트

실시예 7에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 4-에틸페닐보론산(알드리히, 150mg, 1.0mmol)과 커플링시켜 푸마레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₇H₂₁N₃O₂S·1.15C₄H₄O₄에 대한 분석치: C, 58.85; H, 6.04; N, 9.19; 실측치: C, 58.94; H, 6.08; N, 9.34.

실시예 33

2-(4-아세틸페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 트리플루오로아세테이트

실시예 4에 기재된 과정에 따라 실시예 15B의 생성물(150mg, 0.495mmol)을 4-아세틸페닐보론산(알드리히, 164mg, 1.0mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

C₁₈H₂₁N₃O₂S·1.20CF₃CO₂H에 대한 분석치: C, 51.02; H, 4.66; N, 8.75; 실측치: C, 51.23; H, 4.48; N, 8.70.

실시예 34

N-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민

N,N-디이소프로필에틸아민(2㎖) 및 디메틸 설폭사이드(2㎖) 중의 실시예 14A의 생성물(0.17g, 0.71mmol) 및 (엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 디하이드로클로라이드(아폴로(Apollo), 0.10g, 0.7mmol) 용액을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(5㎖)로 희석하고, CHCl₃(4 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수(2 x 5㎖)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물을 분취용 HPLC(길슨, 엑스테라 컬럼, 7μm, 40 x 100 mm, 용출 용매, MeCN/H₂O(0.1M NH₄HCO₃/NH₄OH 함유, PH=10)(25분 동안 v. 90/10 내지 10/90), 유속 40㎖/분, uv, 254nm)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

본 발명의 조성물

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 배합한 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물은 하나 이상의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 경구 투여용으로, 비경구 주사용으로 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐-무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액이다. 다른 성분, 예를 들면, 비독성 혼화성 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트; 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제 및 향료, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 다른 포유동물에게 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 수조내로, 질내로, 복막내로, 국소적으로(분말, 연고 또는 드롭제에 의해), 구강으로 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하, 관절내, 주사 및 주입을 포함한 투여 방식을 나타낸다.

비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 살균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 살균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성되는 살균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등, 및 이들의 적합한 혼합물), 식물성 오일(예를 들면, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트, 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 조성물의 적합한 유동성은, 예를 들면, 피복물, 예를 들면, 레시틴의 사용; 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용으로 유지될 수 있다.

이들 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제; 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 보장할 수 있다. 또한 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수지연제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 야기될 수 있다.

일부 경우, 약물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 가진 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물 흡수율은 이의 용해율에 따라 좌우될 수 있고, 차례로 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 오일 비히클 중의 약물의 용해 또는 현탁은 비경구적으로 투여된 약물 형태를 투여할 수 있다.

활성 화합물 이외에 현탁액은 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

목적하는 경우, 및 보다 효과적인 분산을 위하여, 본 발명의 화합물은 서방형 또는 표적-전달 시스템, 예를 들면, 중합체 매트릭스, 리포솜 및 미세구로 도입될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의하거나, 사용 직전 살균수 또는 일부 다른 살균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 살균 고체 조성물의 형태 중에 살균제를 도입하여 살균될 수 있다.

주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중의 약물의 마이크로캡슐화된 매트릭스의 형성에 의해 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라 약물 방출율이 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 리포솜 또는 신체 조직과 혼화성인 마이크로에멀젼 중에 약물을 포집함으로써 제조된다.

주사가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의하거나, 사용 직전 살균수 또는 일부 다른 살균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 살균 고체 조성물의 형태 중에 살균제를 도입하여 살균될 수 있다.

주사가능한 제제, 예를 들면, 살균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사가능한 제제는 또한 비독성, 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 그 중 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 그외에, 살균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위하여, 임의의 무독성 고정유는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 함유하여 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예를 들면, 올레산은 주사가능한 제제에 사용된다.

경구 투여용 고체 용량형은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 용량형에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 하나 이상의 불활성 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 살리실산; 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스 및 아카시아; 보습제, 예를 들면, 글리세롤; 붕괴제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 탄산나트륨; 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀; 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토; 및 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중에 충전제로서 사용될 수 있다.

정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 용량형은 피복물 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복물 및 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 다른 피복물로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 바람직하게는 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에 방출하는 조성물일 수 있다. 활성제의 방출 지연에 유용한 물질의 예는 중합체성 성분 및 왁스를 포함할 수 있다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 담체, 예를 들면, 상온에서는 고체지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.

경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당해 분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드; 오일, 예를 들면, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유; 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 안과용 제형, 귀약, 눈 연고, 분말 및 용액이 또한 고려된다.

연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 성분의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 리포솜으로서 투여될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 성분으로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산되는 단층 또는 다층 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 비독성의 생리학적으로 허용되고 대사가능한 액체가 사용될 수 있다. 리포솜 형태 중의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 또는 함께 사용된 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다. 리포솜 형성 방법은 당해 분야에 알려져 있다[예를 들면, 참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq].

생물학적 활성 측정

α7 nAChRs로서 본 발명의 대표적인 화합물의 효능을 측정하기 위하여, 본 발명의 화합물을 하기 기재된 바와 같이 수행된 [³H]-메틸릴카코니틴(MLA) 결합 검정, [³H]-DPPB 결합 검정 및/또는 [³H]-사이티신 결합 검정에 따라 평가하였다.

[³H]-사이티신 결합

시험 화합물을 공지된 α4β2 nAChR 리간드, 사이토신과 함께 공-배양하여 α4β2 nAChRs에 대해 경쟁하는 본 발명의 화합물의 능력을 분석하였다. 결합 조건은 문헌[참조: Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [³H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptor in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991]에 기재된 과정에 따라 수정하였다. 랫트 뇌 마이너스 소뇌로부터 막 풍부 분획(ABS Inc., Wilmington, DE)을 4℃에서 천천히 해동시키고, 세척하고, BSS-트리스 완충액(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl₂/2mM MgCl₂/50mM 트리스-Cl, pH 7.4, 4℃) 30용적에 재현탁시켰다. 단백질 100 내지 200μg 및 0.75nM [³H]-사이티신(30C_i/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)을 함유하는 샘플을 75분 동안 4℃에서 최종 용적 500㎕로 배양하였다. 각각 화합물의 7 로그-희석 농도를 이중으로 시험하였다. 비특이적 결합은 10μM(-)-니코틴의 존재하에 측정하였다. 결합된 방사성은 96-웰 여과 장치(Packard Instruments, Meriden, CT)를 사용하여 미리 적신 유리 섬유 필터 플레이트(Millipore, Bedford, MA) 상에서 진공 여과하여 분리한 다음, 빙냉 BSS 완충액(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl₂/2mM MgCl₂) 2㎖로 빠르게 헹구었다. 팩커드 마이크로신트-20(PACKARD MICROSCINT-20^®) 섬광 칵테일(40㎕)을 각각의 웰에 가하고, 방사성을 팩커드 탑카운트(PACKARD TOPCOUNT^®) 기구를 사용하여 측정하였다. IC₅₀ 값을 마이크로소프트 엑셀(MICROSOFT EXCEL^®) 소프트웨어에서 비선형 회귀로 측정하였다. K_i = IC₅₀/(1+[리간드]/K_D)인 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 IC₅₀으로부터 K_i 값을 계산하였다.

[³H]-메틸리카코니틴(MLA) 결합

시험 화합물을 공지된 α7 nAChR 리간드, MLA와 공-배양하여 α7 nAChRs에 대하여 경쟁하는 본 발명의 화합물의 능력을 분석하였다. 결합 조건은 [³H]-사이티신 결합 조건과 유사하였다. 랫트 뇌 마이너스 소뇌로부터 막 풍부 분획(ABS Inc., Wilmington, DE)을 4℃에서 천천히 해동시키고, 세척하고, BSS-트리스 완충액(120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl₂, 2mM MgCl₂ 및 50mM 트리스-Cl, pH 7.4, 22℃) 30용적에 재현탁시켰다. 단백질 100 내지 200μg, 5nM [³H]-MLA(25C_i/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) 및 0.1% 소 혈청 알부민(BSA, Millipore, Bedford, MA)을 함유하는 샘플을 60분 동안 22℃에서 최종 용적 500㎕로 배양하였다. 각각 화합물의 7 로그-희석 농도를 이중으로 시험하였다. 비특이적 결합은 10μM MLA의 존재하에 측정하였다. 결합된 방사성은 96-웰 여과 장치(Packard Instruments, Meriden, CT)를 사용하여 2% BSA로 미리 적신 유리 섬유 필터 플레이트 상에서 진공 여과하여 분리한 다음, 빙냉 BSS 2㎖로 빠르게 헹구었다. 팩커드 마이크로신트-20 섬광 칵테일(40㎕)을 각각의 웰에 가하고, 방사성을 팩커드 탑카운트 기구를 사용하여 측정하였다. IC₅₀ 값을 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어에서 비선형 회귀로 측정하였다. K_i = IC₅₀/(1+[리간드]/K_D)인 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 IC₅₀으로부터 K_i 값을 계산하였다.

[³H]-DPPB 결합

시험 화합물을 공지된 α7 nAChR 리간드, (S,S)-2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄 요오다이드인 DPPB와 공-배양하여 α7 nAChRs에 대하여 경쟁하는 본 발명의 화합물의 능력을 분석하였다. 방사성표시된 DPPB, [³H]-DPPB의 제조 과정은 하기와 같다. α7 nAChR 아형에 대한 결합은 랫트 뇌 마이너스 소뇌 또는 사람 피질로부터 막 풍부 분획(ABS Inc., Wilmington, DE)을 사용하여 측정하였다. 펠렛을 4℃에서 해동하고, 세척하고, BSS-트리스 완충액(120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl₂, 2mM MgCl₂ 및 50mM 트리스-Cl, pH 7.4, 4℃) 30용적으로 7 설정에서 폴리트론(Polytron)으로 재현탁하였다. 단백질 100 내지 200μg 및 0.5nM [³H]-DPPB(62.8C_i/mmol; R46V, Abbott Labs)를 함유하는 시험 화합물의 7 로그-희석 농도를 최종 용적 500㎕로 75분 동안 4℃에서 이중으로 배양하였다. 비특이적 결합은 10μM 메틸리카코니틴의 존재하에 측정하였다. 결합된 방사성은 팩커드 세포 수집기를 사용하여 0.3% PEI로 미리 적신 밀리포어 멀티스크린(Millipore MULTISCREEN®) 수집 플레이트 FB 상에 수집하고, 2.5㎖ 빙냉 완충액으로 세척하고, 방사성을 팩커드 탑카운트 마이크로플레이트 베타 계수기를 사용하여 측정하였다. IC₅₀ 값을 마이크로소프트 엑셀 또는 어세이 익스플로어에서 비선형 회귀로 측정하였다. K_i = IC₅₀/(1+[리간드]/K_D)인 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 IC₅₀으로부터 K_i 값을 계산하였다. [³H]-DPPB를 하기 제조 과정에 따라 수득하였다.

[메틸-³H]2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄 요오다이드의 제조

상기 [³H]-DPPB 결합 검정에 사용된 [메틸-³H]2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄 요오다이드를 하기 과정에 따라 제조하였다.

단계 1: t-부틸 (S,S)-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트의 제조

트리에틸아민(20㎖)을 톨루엔(50㎖) 중의 t-부틸 (S,S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(3.43g, 17.3mmol, 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)) 및 3-클로로-6-페닐피리다진(3.30g, 17.3mmol, 알드리히 케미칼 캄파니) 현탁액에 가하고, 혼합물을 질소하에 100℃에서 7일 동안 가열하였다. 어두운 혼합물은 실온에서 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과로 분리하고, 톨루엔(15㎖)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체(3.00g)로서 수득하였다. 여과물을 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가의 생성물(0.41g, 총 수율 3.41g, 56%)을 제공하였다: MS(DCI/NH₃) m/z 353(M+H)⁺.

단계 2: (S,S)-2-메틸 5-(6-페닐-피리다진-3-일)-2,5-디아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄의 제조

단계 1에서 수득된 생성물(3.41g, 9.7mmol)을 포름산(20㎖)에 용해시키고, 포르말린(37중량%, 1.0g, 12.3mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 갈색 용액을 실온에서 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 CH₂Cl₂-CH₃OH-NH₄OH(95:5:1)로 용출되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체(2.50g, 96%)로서 수득하였다: MS(DCI/NH₃) m/z 267(M+H)⁺.

단계 3: [³H]-(S,S)-2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄 요오다이드([³H]-DPPB)의 제조

톨루엔 중의 [³H]메틸 요오다이드(0.1㎖ 중의 250mCi, 85C_i/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.)를 디클로로메탄 중의 단계 2에서 수득된 생성물 용액(0.788mg, 0.45㎖ 중의 2.96μmole)과 배합하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 메탄올을 가하고, 용매를 증발시켜 42mCi를 수득하였다. HPLC 정제를 위하여 생성물을 메탄올에 흡수시켰다.

단계 4: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 정제

[³H]-DPPB 약 7mCi를 증발하여 건조시키고, 잔여물을 아세토니트릴:물:TFA(15:85:0.1) 총 약 4.5㎖에 용해시켰다. 주사 당 약 0.9㎖를 애질런트(Agilent) HPLC 시스템을 사용하여 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 컬럼(5μm, 250mm x 4.6mm ID) 상에 제조하였다. [³H]-DPPB를 약 1㎖/분의 유속으로 20분 동안 10% B에서 20% B로 구배 이동상에 의해 용출되고, 여기서, 이동상 A는 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이고 이동상 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이다. 피크 검출 및 크로마토그램은 275nm로 설정된 애질런트 변수 파장 UV 검출기로 수득하였다. [³H]-DPPB를 함유하는 분획을 애질런트 분획 수집기를 사용하여 약 14분 동안 수집하였다. 분획을 배합하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 200 프루프 에탄올(2㎖)에 용해시켜 0.7mCi를 수득하였다.

단계 5: 순도 및 특이적 활성 측정

[³H]-DPPB를 4원 펌프, 오토샘플러 및 광다이오드 배열 UV 검출기로 구성된 애질런트 1100 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여 검정하였다. 팩커드 라디오마틱(Packard Radiomatic) A 500 방사성 검출기를 HPLC 시스템에 연결하였다. 방사성검출을 위하여, 500㎕ 유동 세포 및 3:1 비율의 울티마 플로 엠(Ultima-Flo M) 섬광 칵테일 대 HPLC 이동상을 사용하였다. 페노메넥스 루나 C18(2) 컬럼(5μm, 250mm x 4.6mm ID)을 사용하여 분석을 수행하였다. 이동 상을 20분 동안 10% B로 출발하여 20% B로 경사진 후, 1분 동안 90% B로 경사지고, 9분 동안 90% B로 유지되는 구배로 이루어지고, 여기서, 이동상 A는 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이고, 이동상 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이다. 유속은 약 1㎖/분으로 설정되고, UV 검출은 275nm로 설정된다.

[³H]-MLA 검정에 의해 시험된 경우, 본 발명의 화합물은 약 1나노몰 내지 약 10마이크로몰의 K_i 값을 갖고, 많은 것들은 1마이크로몰 미만의 K_i를 갖는다. 본 발명의 화합물의 [³H]-사이티신 결합 값은 약 50나노몰 내지 100마이크로몰 이상의 범위이다. 바람직한 화합물은 전형적으로 α4β2 수용체에 비해 α7 수용체에서 보다 강력한 효능을 나타냈다. 바람직한 화합물의 측정은 전형적으로 화학식 D = K_i ³ _{H-사이티신}/K_{i MLA}와 같은 [³H]-사이티신 결합에 의해 측정된 K_i 값을 고려하여 MLA 검정에 의해 측정된 K_i 값으로 간주되고, D는 약 50 보다 크다. 대안적으로, [³H]-DPPB 검정에 의해 측정된 K_i 값을 화학식 D' = K_i ³ _{H-사이티신}/K_{i [3H]-DPPB}와 같은 K_{i MLA} 대신에 사용할 수 있고, D'는 약 50 보다 크다.

본 발명의 화합물은 수용체의 활성 또는 신호전달을 변경함으로써 α7 nAChRs 기능을 조절하는 α7 nAChRs 리간드이다. 화합물은 수용체-활성화 효능제의 작용을 완전하게 차단하는 수용체 또는 길항제의 기저 활성을 억제하는 역 효능제일 수 있다. 화합물은 또한 α7 nAChR 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화하는 부분적 효능제 또는 수용체를 활성화하는 효능제일 수 있다. α7 수용체에 대한 결합은 또한 다양한 키나제 및 포스파타제를 포함한 중요 신호전달 과정 및 기억, 세포보호, 유전자 전사 및 질환 개선에 대한 효과에 중요한 단백질-단백질 상호작용을 유발한다.

본 발명의 방법

본 발명의 화합물 및 조성물은 nAChRs, 및 보다 특히 α7 nAChRs 및 α4β2 nAChRs의 효과를 조절하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 α7 nAChRs에 의해 조절되는 장애의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 전형적으로, 이러한 장애는 동물, 예를 들면, 사람에서 α7 nAChRs를 선택적으로 조절함으로써, 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또 다른 활성제와 병용하여, 예를 들면, 치료 용법의 부분으로서 투여함으로써 완화될 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 α7 nAChRs 이외에 α4β2 nAChRs에 대한 친화력을 갖고, 수용체 아형 둘 다에 이중 친화력을 갖는 선택적 화합물은 유익한 효과를 갖는다.

상태, 질환 및 장애

α7-함유 nAChRs는 시험관 내 및 생체 내 둘 다에서 니코틴의 신경보호 효과에 관련되기 때문에, 본 발명의 화합물은 몇몇의 진행성 CNS 장애, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 루이 소체 치매 뿐만 아니라 외상성 뇌 손상에 의한 저하된 CNS 기능의 기저가 되는 신경퇴행을 치료하는데 사용될 수 있다. α7 nAChRs를 활성화하는 화합물은 알츠하이머병 및 다른 신경퇴행 질환의 결핍에 대항하여 사용될 수 있다.

따라서, α7 리간드는 정신분열증 치료에 사용될 수 있다. α7 수용체의 활성제는 부정형 항정신병약으로 치료 중인 정신분열증 환자에서 인지 기능을 개선시키는데 유용하다. 따라서, α7 nAChR 리간드 및 부정형 항정신병약의 병용물은 개선된 치료학적 유용성을 제공한다. 적합한 부정형 항정신병약의 특정한 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에타핀, 지프라시돈, 조테핀, 일로페리돈 등을 포함한다.

개선된 혈관신생은 α7 nAChR의 활성화에 관련된 것으로 보이기 때문에, α7 아형에 선택적인 nAChR 리간드는 개선된 부작용 프로파일로 혈관신생을 자극하는데 사용될 수 있다.

α7 nAChR 리간드는 급성 통증, 수술후 통증 뿐만 아니라 염증성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한 만성 통증 상태를 포함한 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 TNF-매개된 질환; 예를 들면, 류머티즘성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 장기 이식 거부반응, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 우울증 및 류머티즘성 척수염을 포함한 상태를 치료하는데 유용할 수 있다.

정자 상의 α7 nAChR의 활성화가 첨체 반응에 필수적인 것으로 보이기 때문에, 본 발명의 선택적 α7 제제는 생식 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 수용체의 활성 또는 신호전달을 변경함으로써 α7 nAChRs 기능을 조절하는 α7 nAChRs 리간드이다. 화합물은 수용체의 기저 활성을 억제하는 역 효능제 또는 수용체-활성화 효능제의 작용을 완전하게 차단하는 길항제일 수 있다. 화합물은 또한 α7 nAChR 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화하는 부분적 효능제 또는 수용체를 활성화하는 효능제일 수 있다. α7 수용체에 대한 결합은 또한 다양한 키나제 및 포스파타제에 관련된 중요 신호전달 과정 및 기억, 세포보호, 유전자 전사 및 질환 개선에 대한 효과에 중요한 단백질-단백질 상호작용을 유발한다. 따라서, 포유동물에게 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량의 투여는 α4β2, α7, 또는 α4β2 및 α7 둘 다의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 효과를 선택적으로 조절하는 방법을 제공한다.

도핀 전달의 니코틴성 수용체 조절은 금연, 알콜 중독, 대마초 중독 및 물질 남용의 다른 형태를 포함한 물질 남용의 다양한 형태의 기초를 이루는 중요한 메카니즘으로서 확인되었다[참조: Rose, J.E., Biochem Pharmacol., 74(8): 1263-1270, 2007; Rollema H., Coe J.W., Chambers L.K., Hurst R.S., Stahl S.M., Williams K.E., Trends Pharmacol Sci., 28(7): 316-25, 2007; Steensland P., Simms J.A., Holgate J., Richards J.K., Bartlett S.E., Proc Nat'l Acad Sci U.S.A., 104(30):12518-23, 2007; and Scherma m., Fattor Le., Stoik J., Wertheim C., Tanda G., Fratta W., Goldberg S.R., 27(21):5615-20, 2007]. 예를 들면, α4β2 및 α7 nAChRs를 포함한 니코틴성 수용체는 중독에 포함된 뇌 경로에 존재한다. 따라서, α4β2, α7 또는 α4β2 및 α7 둘 다의 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 효과를 선택적으로 조절하는 방법은 물질 남용의 치료 또는 예방에 유용할 것이다.

따라서, 포유동물에게 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량의 투여는 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 픽병, 루이 소체와 관련된 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상과 관련된 저하된 CNS 기능, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 불임, 상처 치유와 관련된 신규한 혈관 성장의 필요, 피부 이식의 혈관화와 관련된 새로운 혈관 성장의 필요, 순환, 보다 특히 혈관 폐색 주변의 순환의 부족, 류머티즘성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 장기 이식 거부반응, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 우울증, 류머티즘성 척수염 및 물질 남용으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 보다 바람직하게는, 포유동물에게 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량의 투여는 인지 장애, 신경퇴행 및 정신분열증의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 기타 약제와 함께, 동시에, 병용된 제형으로 또는 화합물이 개별적으로 투여되는 용법으로 투여될 수 있다. 이전에 열거된 부정형 정신병 이외에, 본 발명의 화합물은 주의력 결핍 과잉 활동 장애의 치료를 위해 투여되는(또는 투여되도록 제안된) 화합물, 예를 들면, 덱스트로암페타민, 레보암페타민, 덱스트로트레오메틸페니데이트, 레보트레오메틸페니데이트, 아만타딘, 아미넵틴, 벤즈페타민, 부프로피온, 클로니딘, 모다피닐, 페몰린, 셀레길린, 마그네슘, 아연, 은행잎 추출물(gingko biloba), 지방산, B-비타민 및 밀나시프란; 알츠하이머병의 치료시 투여되는 화합물, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제(예: 타크린, 도네페질, 갈란타민 및 리바스티그민); 메만틴 및 다른 NMDA 길항제, 비타민 C 및 비타민 E와 함께 투여될 수 있다.

투여 - 용량

본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실질적인 용량 수준은 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 바람직한 치료학적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 수득하도록 다양할 수 있다. 선택된 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료 중인 상태의 중증도 및 치료될 환자의 상태 및 이전 병력에 따라 좌우된다. 그러나, 당해 분야의 기술 내에서 목적하는 치료학적 효과를 달성하는데 필요한 것 보다 낮은 수준에서 화합물 용량을 시작하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킨다.

상기 또는 다른 치료에서 사용되는 경우, 본 발명의 하나의 화합물의 치료학적 유효량은 순수한 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물 형태로 존재하는 형태로 사용될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 구는 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로 장애를 치료하는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 치료 전문의에 의해 결정됨이 이해될 것이다.

사람 또는 하등 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.010mg/체중kg 내지 약 1g/체중kg의 범위이다. 보다 바람직한 용량은 약 0.010mg/체중kg 내지 약 100mg/체중kg의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 효과적인 1일 용량은 투여 목적을 위하여 다중 용량으로 분리될 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 이러한 용량 또는 1일 용량을 형성하는 이의 약수를 함유할 수 있다.

상기 상세한 설명 및 수반된 예는 단지 예시이고 본 발명의 범위를 제한하지 않고, 이는 오로지 첨부된 특허청구범위 및 이의 등가물에 의해서만 정의됨이 이해된다. 기재된 양태의 다양한 변화 및 수정은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 사용 방법에 관한 제한 없이 이러한 변화 및 수정은 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
화학식 I

위의 화학식 I에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
A는 N 또는 N⁺-O이고;
R^z는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고;
L은 O, S 또는 -N(R_a)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar¹은 5원의 헤테로아릴 그룹이고;
Ar²는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
R_a는 수소, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제1항에 있어서,
Ar¹이

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, R¹, R², R³ 및 R⁴가 독립적으로 수소, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미노, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, -NR_gR_j, (NR_gR_j)알킬, (NR_gR_j)알콕시, (NR_gR_j)카보닐 또는 (NR_gR_j)설포닐이고;
R⁵가 수소, 아실, 알킬 또는 알킬설포닐이고;
R_g 및 R_j가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카보닐인, 화합물.
제1항에 있어서,
Ar²가

이고,
여기서, Z¹, Z², Z³, Z⁴ 및 Z⁵가 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 여기서, 탄소 원자는 수소, 할로겐, 알킬, -OR_c, -알킬-OR_c, -NR_dR_e 및 -알킬-NR_dR_e로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고;
R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알키닐, 카복시, 시아노, 포밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, -NR_fR_g, (NR_fR_g)알킬, (NR_fR_g)알콕시, (NR_fR_g)카보닐 및 (NR_fR_g)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f 및 R_g가 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 알킬카보닐인, 화합물.
제3항에 있어서, R⁶ 또는 R⁷이 하이드록시인 화합물의 토오토머를 추가로 포함하는, 화합물.
제2항에 있어서,
A가 N이고;
R^z가 H 또는 메틸이고;
L이 O이고;
n이 2이고;
Ar¹이
인, 화합물.
제3항에 있어서,
A가 N이고;
R^z가 H 또는 메틸이고;
L이 O이고;
n이 2이고;
Ar²가
인, 화합물.
제2항에 있어서,
A가 N이고;
R^z가 H 또는 메틸이고;
L이 O이고;
n이 2이고;
Ar¹이
이고;
Ar²가
인, 화합물.
제1항에 있어서,
2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-5-일)-티아졸;
2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-티아졸;
2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]]-5-(피리딘-3-일))-티아졸;
5-(1H-인돌-6-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸;
5-(1H-인돌-4-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸;
5-(벤조푸란-5-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸;
5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-[(엔도)8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸;
5-(2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시])티아졸;
5-(디벤조[b,d]티오펜-2-일)-2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]티아졸;
2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-5-일)-티아졸;
2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(1H-인돌-6-일)-티아졸;
2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-티아졸;
2-[(엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-(피리딘-3-일)-티아졸;
2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-페닐-1,3,4-티아디아졸;
2-(1H-인돌-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(벤조푸란-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸;
2-(벤조[b]티오펜-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(3-플루오로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-5-m-톨릴-1,3,4-티아디아졸;
2-(4-플루오로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(3-클로로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(1H-인돌-6-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(1H-인돌-4-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(3-시아노페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸;
2-(4-클로로페닐)-5-((1R,3R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸;
2-(2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-1,3,4-티아디아졸;
2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(4-메톡시페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(3-아미노페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(4-에틸페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸;
2-(4-아세틸페닐)-5-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]-1,3,4-티아디아졸 및
N-[(엔도)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항의 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체, α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 또는 α7 및 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체 둘 다의 효과를 선택적으로 조절하는 방법.
제10항에 있어서, 제1항의 화합물이 하나 이상의 α7 또는 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 효능제인, 방법.
제1항의 화합물을 대상에게 투여함을 포함하는, 대상의 α7 및 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체-매개된 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 α7 및 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체-매개된 상태 또는 장애가 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 활동 장애, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 픽병, 루이 소체와 관련된 치매, 다운 증후군과 관련된 치매, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 외상성 뇌 손상과 관련된 저하된 CNS 기능, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 불임, 상처 치유와 관련된 신규한 혈관 성장의 필요, 피부 이식의 혈관화와 관련된 신규한 혈관 성장의 필요, 순환의 부족, 류머티즘성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 장기 이식 거부반응, 장기 이식과 관련된 급성 면역 질환, 장기 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 우울증, 류머티즘성 척수염 및 물질 남용으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 α7 및 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체-매개된 상태 또는 장애가 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체-매개된 상태 또는 장애이고, 인지 장애, 신경퇴행 및 정신분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제14항에 있어서, 제1항의 화합물이 하나 이상의 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 효능제이고, 부정형 항정신병약을 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 부정형 항정신병약이 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에타핀, 지프라시돈, 조테핀 및 일로페리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인, 방법.
제10항에 있어서, 제1항의 화합물을 인지 장애를 치료하는데 사용되는 제2 조성물과 함께 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
제17항에 있어서, 상기 인지 장애가 주의력 결핍 장애이고, 제2 조성물이 덱스트로암페타민, 레보암페타민, 덱스트로트레오메틸페니데이트, 레보트레오메틸페니데이트, 아만타딘, 아미넵틴, 벤즈페타민, 부프로피온, 클로니딘, 모다피닐, 페몰린, 셀레길린 및 밀나시프란으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인, 방법.
제17항에 있어서, 상기 인지 장애가 알츠하이머병이고, 제2 조성물이 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 길항제, 비타민 C 및 비타민 E로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는, 방법.