JP5031752B2 - アミノ−アザ−アダマンタン誘導体および使用方法 - Google Patents
アミノ−アザ−アダマンタン誘導体および使用方法 Download PDFInfo
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Description
X1は、結合であるか、−O−、−O−アルキル、−NR2−および−NR2−アルキルから選択され、−O−アルキルの酸素原子および−NR2−アルキルの窒素原子が親分子部分に結合しており;
Aは、Ar1、−Ar2−Y−Ar3およびAr4から選択され;
Ar1はアリールであるが、Ar1がメタ置換ハロゲン基を含むフェニル環である場合いは、そのフェニルはメトキシおよび−NH2の両方で置換されていることはできず;
Ar2は、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
Ar3は、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
Ar4は、ヘテロアリールおよび複素環から選択されるが、Ar4はベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリルおよびイミダゾール[1,2−a]ピリジン以外であり;
Yは、結合であるか、−O−、−S−および−NR3−から選択され;
R1、R2およびR3は個別に水素およびC1〜C6アルキルから選択され;
ただし、当該化合物は
N−(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−ベンズアミド;
N−(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−3,5−ジクロロ−ベンズアミド;
N−(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−2−メトキシ−ベンズアミド;
1−H−インドール−3−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
(4α,β)−4−アミノ−N−[1−アザアダマンタン−4−イル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
6−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)アミド;および
3−エチル−インドリジン−1−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド.
からなる群からは選択されない。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される上で、下記の用語は下記の意味を有する。
本明細書で使用される場合の「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、3−ブロモフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシおよび3,5−ジメトキシフェノキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、課題を解決するための手段に記載の式(I)を有することができる。
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インドール−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インドール−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾチアゾール−6−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾチアゾール−6−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−アミノベンゾチアゾール−6−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2,2′−ビチオフェン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2,2′−ビチオフェン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−フラン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−フラン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−(ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−(ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−(チオフェン−2−イル)−チアゾール−4−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−(チオフェン−2−イル)−ベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−(チオフェン−2−イル)−ベンズアミド;
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3,4−ジクロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3,4−ジクロロベンズアミド;
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−クロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−クロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3−クロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−2,3−ジクロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−2,4−ジクロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−フルオロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3−フルオロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−メトキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3−メトキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−2−エトキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3−トリフルオロメトキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−フェノキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−メチルスルファニルベンズアミド;
チオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ナフタレン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ナフタレン−1−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−ナフトエ酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾフラン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
イソキノリン−3−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(2−メチルチアゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
3−チオフェン−2−イル)安息香酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[3,2−b]チオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[2,3−b]チオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−クロロベンゾフラン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インダゾール−3−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;および
1H−インダゾール−4−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミドがある。
フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2,2′−ビチオフェン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2,2′−ビチオフェン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;および
1H−インダゾール−3−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミドなどがある。
フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;および
チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミドなどがある。
本発明の化合物および組成物は、nAChR類、詳細にはα7nAChR類の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α7nAChR類によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。代表的には、そのような障害は、哺乳動物においてα7nAChR類を選択的に調節することで、好ましくは、例えば治療法の一環として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは別の活性薬剤との併用で投与することによって改善することができる。
N−(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−ベンズアミド;
N−(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−3,5−ジクロロ−ベンズアミド;
N−(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−2−メトキシ−ベンズアミド;
1−H−インドール−3−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
(4α,β)−4−アミノ−N−[1−アザアダマンタン−4−イル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
6−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)アミドおよび
3−エチル−インドリジン−1−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド
などの化合物等があるがこれらに限定されるものではない。
図式および実施例の説明で使用しているように、ある種の略称は次の意味を有する。すなわちAc:アセチル;Bu:n−ブチル;Bn:ベンジル;cat.:触媒;dba:ジベンジリデンアセトン;DMF:ジメチルホルムアミド;EtOH:エタノール;Et3N:トリエチルアミン;EtOAc:酢酸エチル;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;iPr:イソプロピル;iPrOAc:酢酸イソプロピル;LAH:水素化リチウムアルミニウム;Me:メチル;MeOH:メタノール;NBS:N−ブロモコハク酸イミド;NMP:N−メチルピロリジン;OAc:アセトキシ;ONF:ノナフレートすなわち−OSO2CF2CF2CF2CF3;Pd/C:パラジウム/炭素;Ph:フェニル;Rh/C:ロジウム/炭素;t−Bu:tert−ブチル;tBuO:tert−ブトキシド;およびTHF:テトラヒドロフランである。
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物も提供する。その組成物は、1以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与向けに製剤することができる。
アミド形成の手順(方法A):
(4s)−または(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩(60mg、0.32mmol;ベッカーらの報告(Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080)に従って製造)およびカルボン酸(1当量)の脱水THF(2mL)懸濁液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt;120μL、0.93mmol、2.9当量;アクロス(Acros))およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(HATU;130mg、0.34mmol、1.1当量;アルドリッチ(Aldrich))で処理した。その混合物を終夜攪拌し、メタノール(5mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、取得物を分取HPLC[ウォーターズ(Waters)XTerraRP18 30×100mmカラム、流量40mL/分、5%から95%勾配のアセトニトリル/緩衝液(水酸化ナトリウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)]によって精製して、所望のアミド生成物をそれの遊離塩基として得た。別法として、その化合物をウォーターズ・シンメトリー(Symmetry)C8 30×100mmカラム(流量40mL/分、5%から95%勾配のアセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液)で精製して、溶媒留去後にアミド生成物をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
攪拌バーの入ったスミス(Smith)プロセス容器(0.5〜2mL)に、ポリマー結合したN−ベンジル−N′−シクロヘキシルカルボジイミド(PS−DCC;3当量;アルゴー(Argonaut))、次にカルボン酸(1.1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(iPr2NEt;3当量;アルドリッチ)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt;1当量;アルドリッチ)および(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン(17.5mg、1当量;ベッカーらの報告(Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080)に従って製造)のN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)溶液を入れた。次に、反応容器を密閉し、マイクロ波下にて100℃で420〜600秒間加熱した。冷却後、反応容器のキャップを外し、Si−カーボネート(ポリマー結合カーボネート、シリサイクル(Silicycle);2g)を充填したカラムで、混合物をメタノールで溶離して濾過した。濾液を回収し、脱水し、逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
アミド遊離塩基(前段階からのもの)の酢酸エチルまたは酢酸エチル−エタノール(1:1)溶液を高攪拌しながら、それをHCl−ジオキサン(1〜2当量、4M;アルドリッチ)またはp−トルエンスルホン酸・1水和物(1当量;アルドリッチ)のいずれかによって室温で処理した。2時間攪拌後、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて標題化合物を得た。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびチアナフテン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から製造した。収量55mg、0.16mmol(50%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.08〜2.29(m、5H)、2.49(s、2H)、3.50(d、J=13Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.85(d、J=13Hz、2H)、4.28(t、J=3Hz、1H)、7.38〜7.50(m、2H)、7.87〜7.96(m、2H)、8.14(d、J=1Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+;元素分析:C18H20N2OS・HCl・0.3H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびチアナフテン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から製造した。収量57mg、0.16mmol(50%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.98(d、J=13Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.36(d、J=14Hz、2H)、2.49(s、2H)、3.57(s、2H)、3.67(d、J=2Hz、4H)、4.42(s、1H)、7.39〜7.50(m、2H)、7.88〜7.96(m、2H)、8.12(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+;元素分析:C18H20N2OS・HCl・0.12H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸(メイブリッジ(Maybridge))から製造した。収量60mg、0.17mmol(56%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.10〜2.30(m、5H)、2.48(s、2H)、3.50(d、J=13Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.83(d、J=13Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.36〜7.49(m、2H)、7.91〜7.96(m、1H)、8.28〜8.34(m、2H);MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+;元素分析:C18H20N2OS・HCl・0.17H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および1−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量58mg、0.17mmol(56%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.98(d、J=13Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.36(d、J=14Hz、2H)、2.48(s、2H)、3.57(s、2H)、3.69(d、J=2Hz、4H)、4.47(s、1H)、7.38〜7.48(m、2H)、7.92〜7.96(m、1H)、8.27(s、1H)、8.27〜8.32(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+;元素分析:C18H20N2OS・HCl・0.13H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量76mg、0.21mmol(66%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.09〜2.29(m、5H)、2.49(s、2H)、3.45〜3.59(m、4H)、3.85(d、J=13Hz、2H)、4.31(s、1H)、7.49(d、J=5Hz、1H)、7.70(d、J=5Hz、1H)、7.84(dd、J=8、2Hz、1H)、8.01(d、J=8Hz、1H)、8.40(d、J=2Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+;元素分析:C18H20N2OS・HCl・0.75H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−ベンゾチオフェン−3−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量64mg、0.18mmol(56%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.98(d、J=14Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.37(d、J=14Hz、2H)、2.49(s、2H)、3.57(s、2H)、3.69(d、J=1Hz、4H)、4.44(s、1H)、7.50(d、J=5Hz、1H)、7.70(d、J=6Hz、1H)、7.81(dd、J=8、2Hz、1H)、8.02(d、J=8Hz、1H)、8.37(d、J=2Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+;元素分析:C18H20N2OS・HCl・0.22H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびインドール−5−カルボン酸(アルドリッチ)から製造した。収量77mg、0.23mmol(65%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.00〜2.31(m、5H)、2.48(s、2H)、3.49(d、J=12Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.85(d、J=13Hz、2H)、4.31(d、1H)、6.57(d、J=3Hz、1H)、7.33(d、J=3Hz、1H)、7.44(d、J=9Hz、1H)、7.66(dd、J=9、2Hz、1H)、8.18(d、J=2Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z296(M+H)+;元素分析:C18H21N3O・HCl・0.1H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびインドール−5−カルボン酸(アルドリッチ)から製造した。収量27mg、0.08mmol(37%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.97(d、J=13Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.37(d、J=14Hz、2H)、2.49(s、2H)、3.58(s、2H)、3.69(s、4H)、4.42(s、1H)、6.57(dd、J=3、1Hz、1H)、7.34(d、J=3Hz、1H)、7.45(d、J=8Hz、1H)、7.64(dd、J=9、2Hz、1H)、8.10〜8.17(m、2H);MS(DCI/NH3)m/z296(M+H)+;元素分析:C18H21N3O・HCl・0.5H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびインドール−6−カルボン酸(ランカスター(Lancaster))から製造した。収量59mg、0.17mmol(48%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.12〜2.30(m、6H)、2.49(s、2H)、3.49(d、J=12Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.85(d、J=13Hz、2H)、4.29(s、1H)、7.41(d、J=3Hz、1H)、7.55(dd、J=8、2Hz、1H)、7.62(d、J=12Hz、1H)、7.94〜8.04(m、1H)、8.22(d、J=5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z296(M+H)+;元素分析:C18H21N3O・HCl・0.75H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびインドール−6−カルボン酸(ランカスター)から製造した。収量91mg、0.25mmol(69%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.98(d、J=13Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.36(d、J=13Hz、2H)、2.49(s、2H)、3.58(s、2H)、3.69(s、4H)、4.42(s、1H)、6.52(dd、J=3、1Hz、1H)、7.41(d、J=3Hz、1H)、7.52(dd、J=8、2Hz、1H)、7.63(dd、J=8、1Hz、1H)、7.93〜7.99(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z296(M+H)+;元素分析:C18H21N3O・HCl・1.1H2O・0.2C4H8O2:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびチエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935)から製造した。収量73mg、0.18mmol(51%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.12〜2.33(m、5H)、2.55(s、2H)、3.53(d、J=12Hz、2H)、3.59(s、2H)、3.99(d、J=13Hz、2H)、4.40(s、1H)、7.94(d、J=5Hz、1H)、8.65(d、J=5Hz、1H)、9.15(s、1H)、9.59(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z296(M+H)+;元素分析:C17H19N3OS・2HCl・0.6H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびチエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935)から製造した。収量82mg、0.21mmol(59%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.03(d、J=14Hz、2H)、2.25(s、1H)、2.39(d、J=14Hz、2H)、2.55(s、2H)、3.61(s、2H)、3.72(s、4H)、4.54(s、1H)、7.91(d、J=5Hz、1H)、8.62(d、J=5Hz、1H)、9.01(s、1H)、9.57(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+;元素分析:C17H19N3OS・2HCl・1.0H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびチエノ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935)から製造した。収量69mg、0.18mmol(55%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.06〜2.33(m、5H)、2.55(s、2H)、3.53(d、J=13Hz、2H)、3.59(s、2H)、3.98(d、J=13Hz、2H)、4.40(s、1H)、7.98(d、J=5Hz、1H)、8.34(d、J=5Hz、1H)、9.37(s、1H)、9.44(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+;元素分析:C17H19N3OS・2HCl・1.5H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびチエノ[3,2−c]ピリジン−6−カルボン酸(Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935)から製造した。収量111mg、0.21mmol(73%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.03(d、J=13Hz、2H)、2.25(s、1H)、2.37(d、J=14Hz、2H)、2.54(s、2H)、3.60(s、2H)、3.72(s、4H)、4.54(s、1H)、7.92(d、J=5Hz、1H)、8.27(d、J=6Hz、1H)、9.17(s、1H)、9.39(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+;元素分析:C17H19N3OS・2HCl・2.2H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびベンゾチアゾール−6−カルボン酸(メイブリッジ);収量129mg、0.33mmol(91%)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.10〜2.30(m、6H)、2.50(s、2H)、3.51(d、J=12Hz、2H)、3.57(s、2H)、3.87(d、J=13Hz、2H)、4.31(s、1H)、8.08(dd、J=9、2Hz、1H)、8.16(d、J=9Hz、1H)、8.69(d、J=2Hz、1H)、9.49(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+;元素分析:C17H19N3OS・2HCl・0.4H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびベンゾチアゾール−6−カルボン酸(メイブリッジ);収量99mg、0.28mmol(77%)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.99(d、J=14Hz、2H)、2.22(s、1H)、2.37(d、J=14Hz、2H)、2.50(s、2H)、3.59(s、2H)、3.70(s、4H)、4.45(s、1H)、8.03(dd、J=8、2Hz、1H)、8.16(d、J=8Hz、1H)、8.62(d、J=2Hz、1H)、9.41(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+;元素分析:C17H19N3OS・HCl・0.3H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.137>]デク−4−イルアミン塩酸塩および2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(アクロス)から製造した。収量83mg、0.21mmol(58%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.02〜2.31(m、5H)、2.50(s、2H)、2.89(s、3H)、3.50(d、J=13Hz、2H)、3.57(s、2H)、3.92(d、J=13Hz、2H)、4.32(s、1H)、7.82(d、J=9Hz、1H)、8.11(dd、J=9、2Hz、1H)、8.33(s、1H)、8.57(d、J=5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z311(M+H)+;元素分析:C18H22N4O2HCl・1.0H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(アクロス)から製造した。収量84mg、0.21mmol(58%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.99(d、J=13Hz、2H)、2.30〜2.46(m、3H)、2.51(s、2H)、2.90(s、3H)、3.59(s、2H)、3.69(s、4H)、4.45(s、1H)、7.82(dd、J=9、1Hz、1H)、8.07(dd、J=8、1Hz、1H)、8.25(dd、J=1、1Hz、1H)、8.50(d、J=5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z311(M+H)+;元素分析:C18H22N4O2・2HCl・1.0H2O:C、H、N。
保護アミドである[6−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルカルバモイル)−ベンゾチアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル]を、方法Aに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および2−N−Boc−アミノ−4−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸(アスタテク(Astatech))から製造した。取得物を塩化メチレン(4mL)に溶かし、塩化メチレン−トリフルオロ酢酸(4mL、1:1)で処理し、終夜攪拌した。反応混合物を窒素気流下に濃縮後、残留物をエーテルで磨砕し、エーテルおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物を得た。収量20mg、0.03mmol(43%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.05〜2.31(m、5H)、2.46(s、2H)、3.41〜3.61(m、4H)、3.83(d、J=13Hz、2H)、4.27(s、1H)、7.47(d、J=8Hz、1H)、7.88(d、J=8Hz、1H)、8.23(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z329(M+H)+;元素分析:C17H20N4OS・2C2HF3O2:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から製造した。収量62mg、0.19mmol(59%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.05〜2.26(m、5H)、2.43(s、2H)、3.47(d、J=13Hz、2H)、3.54(s、2H)、3.78(d、J=13Hz、2H)、4.21(t、J=3Hz、1H)、7.04(d、J=4Hz、1H)、7.70(d、J=4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z297、299(MH−H)+;元素分析:C14H17ClN2OS・HCl:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から製造した。収量56mg、0.17mmol(53%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.95(d、J=14Hz、2H)、2.17(s、1H)、2.29(d、J=14Hz、2H)、2.43(s、2H)、3.55(s、2H)、3.64(d、J=2Hz、4H)、4.34(s、1H)、7.04(d、J=4Hz、1H)、7.69(d、J=4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z297、299(M+H)+;元素分析:C14H17ClN2OS・HCl・0.1H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って、(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(オークウッド(Oakwood))から製造した。収量54mg、0.14mmol(44%):1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.86〜1.98(m、2H)、2.06(d、J=13Hz、3H)、2.24(s、2H)、3.35(d、J=9Hz、4H)、3.84(d、J=13Hz、2H)、4.10〜4.20(m、1H)、7.26〜7.36(m、1H)、7.43(t、J=7Hz、2H)、7.69〜7.78(m、2H)、8.08(d、J=1Hz、1H)、8.45(d、J=6Hz、1H)、8.54(d、J=1Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+;元素分析:C20H22N2OS・HCl・0.07H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(オークウッド)から製造した。収量65mg、0.17mmol(53%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.98(d、J=14Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.37(d、J=14Hz、2H)、2.48(s、2H)、3.57(s、2H)、3.67(d、J=1Hz、4H)、4.40(s、1H)、7.26〜7.36(m、1H)、7.42(t、J=7Hz、2H)、7.65〜7.74(m、2H)、7.89(d、J=1Hz、1H)、8.27(d、J=2Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+;元素分析:C20H22N2OS・HCl・0.5H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量62mg、0.17mmol(53%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.08〜2.27(m、5H)、2.47(s、2H)、3.48(d、J=13Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.81(d、J=13Hz、2H)、4.25(t、J=3Hz、1H)、7.32〜7.47(m、4H)、7.65〜7.71(m、2H)、7.83(d、J=4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+;元素分析:C20H22N2OS・HCl:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量67mg、0.18mmol(82%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.97(d、J=14Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.33(d、J=14Hz、2H)、2.48(s、2H)、3.57(s、2H)、3.67(d、J=2Hz、4H)、4.39(s、1H)、7.32〜7.47(m、4H)、7.66〜7.72(m、2H)、7.83(d、J=4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+;元素分析:C20H22N2OS・HCl:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−(2−ピリジル)チオフェン−2−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量35mg、0.09mmol(43%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.07〜2.29(m、5H)、2.48(s、2H)、3.49(d、J=12Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.83(d、J=13Hz、2H)、4.26(s、1H)、7.29〜7.39(m、1H)、7.71(d、J=4Hz、1H)、7.83〜7.91(m、3H)、8.50〜8.56(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z340(M+H)+;元素分析:C19H21N3OS・HCl・0.5H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−(2−ピリジル)チオフェン−2−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量49mg、0.14mmol(66%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.98(d、J=14Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.34(d、J=14Hz、2H)、2.50(s、2H)、3.58(s、2H)、3.68(s、4H)、4.41(s、1H)、7.75(dt、J=1、6、1Hz、1H)、7.92(d、J=4Hz、1H)、8.00(d、J=4Hz、1H)、8.21(d、J=8Hz、1H)、8.34(dt、J=8、2Hz、1H)、8.69(d、J=5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z340(M+H)+;元素分析:C21H21F3N2O2・2HCl・0.2H2O・0.1C4H8O2:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および2,2′−ビチオフェン−5−カルボン酸(アクロス)から製造した。収量142mg、0.37mmol(93%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.06〜2.27(m、5H)、2.46(s、2H)、3.49(d、J=13Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.82(d、J=13Hz、2H)、4.24(s、1H)、7.08(dd、J=5、4Hz、1H)、7.24(d、J=4Hz、1H)、7.35(dd、J=4、1Hz、1H)、7.43(dd、J=5、1Hz、1H)、7.79(d、J=4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z345(M+H)+;元素分析:C18H20N2OS2・HCl:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および2,2′−ビチオフェン−5−カルボン酸(アクロス)から製造した。収量105mg、0.27mmol(76%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.97(d、J=14Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.32(d、J=14Hz、2H)、2.47(s、2H)、3.56(s、2H)、3.66(s、4H)、4.37(s、1H)、7.08(dd、J=5、4Hz、1H)、7.24(d、J=4Hz、1H)、7.35(dd、J=4、1Hz、1H)、7.43(dd、J=5、1Hz、1H)、7.78(d、J=4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z345(M+H)+;元素分析:C18H20N2OS2・HCl:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フロ酸(アルドリッチ)から製造した。収量29mg、0.07mmol(31%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.09〜2.30(m、5H)、2.52(s、2H)、3.50(d、J=13Hz、2H)、3.57(s、2H)、3.83(d、J=13Hz、2H)、4.28(s、1H)、7.12(d、J=4Hz、1H)、7.34(d、J=4Hz、1H)、7.63〜7.69(m、2H)、8.10〜8.18(m、1H)、8.24(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z391(M+H)+;元素分析:C21H21F3N2O2・HCl・0.9H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フロ酸(アルドリッチ)から製造した。収量44mg、0.11mmol(51%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.99(d、J=14Hz、2H)、2.22(s、1H)、2.34(d、J=14Hz、2H)、2.52(s、2H)、3.58(s、2H)、3.69(s、4H)、4.43(s、1H)、7.12(d、J=4Hz、1H)、7.34(d、J=4Hz、1H)、7.64〜7.69(m、2H)、8.11〜8.17(m、1H)、8.24(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z391(M+H)+;元素分析:C21H21F3N2O2・HCl:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−(2−ニトロフェニル)−2−フロ酸(アルドリッチ)から製造した。収量87mg、0.21mmol(58%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.05〜2.28(m、5H)、2.45(s、2H)、3.50(s、1H)、3.52〜3.60(m、3H)、3.77(d、J=13Hz、2H)、4.26(s、1H)、6.91(d、J=4Hz、1H)、7.29(d、J=3Hz、1H)、7.62(dt、J=8、2Hz、1H)、7.74(dt、J=8、1Hz、1H)、7.85(dd、J=8、1Hz、1H)、7.94(dd、J=8、1Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z368(M+H)+;元素分析:C20H21N3O4・HCl・0.7H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−(2−ニトロフェニル)−2−フロ酸(アルドリッチ)から製造した。収量86mg、0.21mmol(59%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.01(d、J=13Hz、2H)、2.19〜2.37(m、3H)、2.43(s、2H)、3.58(s、2H)、3.67(s、4H)、4.42(s、1H)、6.97(d、J=4Hz、1H)、7.28(d、J=3Hz、1H)、7.62(dt、J=8、1Hz、1H)、7.73(dt、J=8、1Hz、1H)、7.82(dd、J=8、1Hz、1H)、7.93(dd、J=8、1Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z368(M+H)+;元素分析:C20H21N3O4・HCl・0.2H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および2−(4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量84mg、0.19mmol(54%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.03(d、J=14Hz、2H)、2.24(s、1H)、2.33(d、J=14Hz、2H)、2.53(s、2H)、3.60(s、2H)、3.72(s、4H)、4.50(s、1H)、8.40(d、J=6Hz、1H)、8.68(s、1H)、8.69〜8.77(m、2H)、8.97(d、J=7Hz、2H);MS(DCI/NH3)m/z341(M+H)+;元素分析:C18H20N4OS・2HCl・0.2H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および2−(4−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量103mg、0.22mmol(62%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.03(d、J=15Hz、2H)、2.24(s、1H)、2.33(d、J=14Hz、2H)、2.53(s、2H)、3.60(s、2H)、3.71(s、4H)、4.50(s、1H)、8.40(d、J=6Hz、1H)、8.70(s、1H)、8.72〜8.80(m、2H)、8.94〜9.04(m、2H);MS(DCI/NH3)m/z341(M+H)+;元素分析:C18H20N4OS・2HCl・2.75H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および2−(2−チエニル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量103mg、0.25mmol(62%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.04〜2.32(m、3H)、2.51(s、2H)、2.51(s、2H)、3.46〜3.62(m、4H)、3.82(d、J=13Hz、2H)、4.29(s、1H)、7.18(dd、J=5、4Hz、1H)、7.65(dd、J=5、1Hz、1H)、7.64(dd、J=5、1Hz、1H)、7.72(dd、J=4、1Hz、1H)、8.21(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z346(M+H)+;元素分析:C17H19N3OS2・2HCl:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および3−(2−チエニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(スペックス(Specs))から製造した。収量34mg、0.08mmol(33%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.09〜2.29(m、6H)、2.45(s、2H)、3.49(d、J=13Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.83(d、J=13Hz、2H)、4.29(s、1H)、7.02(s、1H)、7.12(dd、J=5、4Hz、1H)、7.43(dd、J=4、1Hz、1H)、7.48(dd、J=5、1Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z329(M+H)+;元素分析:C17H20N4OS・2HCl・0.15H2O・0.05C4H8O2:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および4−(2−チエニル)安息香酸(メイブリッジ)から製造した。収量156mg、0.30mmol(75%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.08〜2.27(m、6H)、2.35(s、3H)、2.47(s、2H)、3.49(d、J=12Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.84(d、J=13Hz、2H)、4.27(s、1H)、7.13(t、J=5、3Hz、1H)、7.21(d、J=9Hz、2H)、7.46(d、J=5Hz、1H)、7.51(d、J=2Hz、1H)、7.66〜7.76(m、4H)、7.90(d、J=9Hz、2H);MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+;元素分析:C20H22N2OS・C7H8O3S・0.25H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および4−(2−チエニル)安息香酸(メイブリッジ)から製造した。収量133mg、0.26mmol(65%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.96(d、J=13Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.28〜2.39(m、5H)、2.47(s、2H)、3.57(s、2H)、3.67(s、4H)、4.40(s、1H)、7.13(dd、J=5、4Hz、1H)、7.19〜7.25(m、2H)、7.46(dd、J=5、1Hz、1H)、7.51(dd、J=4、1Hz、1H)、7.67〜7.79(m、4H)、7.87(d、J=8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+;元素分析:C20H22N2OS・C7H8O3S・0.35H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および3,4−ジクロロ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。収量39mg、0.10mmol(49%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.06〜2.27(m、6H)、2.46(s、2H)、3.48(d、J=12Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.81(d、J=13Hz、2H)、4.25(s、1H)、7.65(d、J=8Hz、1H)、7.80(dd、1H)、8.07(d、J=2Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z325(M+H)+;元素分析:C16H18Cl2N2O・HCl・0.4HCl・0.15C4H8O2:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および3,4−ジクロロ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。収量49mg、0.15mmol(69%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.96(d、J=14Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.32(d、J=14Hz、2H)、2.46(s、2H)、3.57(s、2H)、3.67(s、4H)、4.39(s、1H)、7.65(d、J=8Hz、1H)、7.77(dd、J=8、2Hz、1H)、8.02(d、J=2Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z325(M+H)+;元素分析:C16H18Cl2N2O・HCl:C、H、N。
方法Aに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および4−クロロ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。収量29mg、0.07mmol(33%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.06〜2.30(m、5H)、2.45(s、2H)、3.48(d、J=12Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.80(d、J=12Hz、2H)、4.25(s、1H)、7.49(d、J=9Hz、2H)、7.86(d、J=9Hz、2H);MS(DCI/NH3)m/z291(M+H)+;元素分析:C16H19Cl2N2・HCl・0.45HCl:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および4−クロロ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。収量49mg、0.17mmol(63%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.96(d、J=14Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.32(d、J=14Hz、2H)、2.46(s、2H)、3.57(s、2H)、3.67(s、4H)、4.39(s、1H)、7.49(d、J=8Hz、2H)、7.83(d、J=8Hz、2H);MS(DCI/NH3)m/z291(M+H)+;元素分析:C16H19ClN2O・HCl:C、H、N。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび3−クロロ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.84〜2.05(m、5H)、2.11(s、1H)、2.29(s、1H)、2.32(s、1H)、2.39(s、2H)、3.47〜3.53(m、2H)、3.62〜3.74(m、1H)、3.77〜3.88(m、1H)、4.38(s、1H)、7.43〜7.52(m、1H)、7.54〜7.61(m、1H)、7.73〜7.80(m、1H)、7.78〜7.88(m、1H);MS(APCI/NH3)m/z291(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび2,3−ジクロロ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.91〜1.99(m、6H)、2.07(d、1H)、2.26(d、J=13Hz、2H)、2.35(s、2H)、3.44〜3.52(m、2H)、3.77〜3.89(m、1H)、4.43(s、1H)、7.36〜7.42(m、2H)、7.63(dd、J=6、4Hz、1H);MS(APCI/NH3)m/z325(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび2,4−ジクロロ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.91〜1.99(m、3H)、2.04(s、1H)、2.21〜2.33(m、4H)、3.44(s、2H)、3.55(s、4H)、4.41(s、1H)、7.41〜7.49(m、2H)、7.54〜7.59(m、1H);MS(APCI/NH3)m/z325(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび4−フルオロ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.91〜2.04(m、4H)、2.12(s、1H)、2.31(d、J=14Hz、2H)、2.38(s、1H)、3.49(s、1H)、3.59(s、3H)、3.73(s、1H)、3.77〜3.89(m、1H)、4.38(s、1H)、7.20(t、J=9Hz、2H)、7.90(dd、J=9、5Hz、2H);MS(APCI/NH3)m/z275(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび3−フルオロ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.88〜1.98(m、3H)、2.03(s、1H)、2.26〜2.33(m、4H)、3.42(s、2H)、3.48〜3.56(m、4H)、4.37(s、1H)、7.27〜7.32(m、1H)、7.44〜7.53(m、1H)、7.55〜7.62(m、1H)、7.66(d、J=8Hz、1H);MS(APCI/NH3)m/z275(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび4−ヒドロキシ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.91〜1.98(m、5H)、2.14(s、1H)、2.27〜2.34(m、2H)、2.36〜2.43(m、1H)、3.50(s、2H)、3.60(s、3H)、4.36(s、1H)、6.70〜6.98(m、2H)、7.56〜7.82(m、2H);MS(APCI/NH3)m/z273(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび3−ヒドロキシ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.96(s、3H)、2.12(s、1H)、2.29(d、J=14Hz、2H)、2.38(s、2H)、3.49(s、2H)、3.59(s、3H)、3.74〜3.91(m、1H)、4.36(s、1H)、6.90〜7.06(m、1H)、7.18〜7.25(m、J=2Hz、1H)、7.24〜7.31(m、2H);MS(APCI/NH3)m/z273(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび4−メトキシ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.92〜1.99(m、4H)、2.12(s、1H)、2.31(d、J=14Hz、2H)、2.39(s、1H)、3.50(s、2H)、3.60(s、3H)、3.84〜3.87(m、3H)、4.37(s、1H)、6.97〜7.03(m、2H)、7.75〜7.88(m、2H);MS(APCI/NH3)m/z287(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび3−メトキシ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ2.30(d、J=14Hz、6H)、2.40(s、2H)、3.49(s、2H)、3.60(s、3H)、3.79〜3.89(m、4H)、4.38(s、1H)、7.13(d、J=3Hz、1H)、7.33〜7.44(m、3H);MS(APCI/NH3)m/z287(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび2−エトキシ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.53(t、J=7Hz、3H)、1.94(s、1H)、2.02(d、2H)、2.11(d、1H)、2.20(d、J=14Hz、2H)、2.32(s、2H)、3.48(s、2H)、3.59(s、4H)、4.28(q、J=7Hz、2H)、4.47(s、1H)、7.06〜7.10(m、1H)、7.17(d、J=8Hz、1H)、7.48〜7.53(m、1H)、7.96(dd、J=8、2Hz、1H);MS(APCI/NH3)m/z301(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび3−トリフルオロメトキシ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.96(d、J=13Hz、2H)、2.12(s、1H)、2.31(d、J=13Hz、2H)、2.40(s、2H)、3.50(s、2H)、3.60(s、4H)、4.40(s、1H)、7.45〜7.51(m、1H)、7.56〜7.62(m、1H)、7.74(s、1H)、7.82〜7.87(m、1H);MS(APCI/NH3)m/z341(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび4−フェノキシ安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.95(d、J=13Hz、2H)、2.11(s、1H)、2.31(d、J=13Hz、2H)、2.38(s、2H)、3.49(s、2H)、3.59(s、4H)、4.38(s、1H)、7.00〜7.09(m、4H)、7.17〜7.23(m、1H)、7.38〜7.44(m、J=8、8Hz、2H)、7.81〜7.89(m、2H);MS(APCI/NH3)m/z349(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび4−(メチルチオ)安息香酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.92〜1.98(m、2H)、2.11(s、1H)、2.31(d、J=14Hz、2H)、2.38(s、2H)、2.52(s、3H)、3.49(s、2H)、3.59(s、4H)、4.37(s、1H)、7.31〜7.35(m、2H)、7.74〜7.80(m、2H);MS(APCI/NH3)m/z287(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび2−チオフェンカルボン酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.93(m、2H)、2.15〜2.36(m、3H)、2.46(s、1H)、2.70(s、1H)、3.56(s、1H)、3.66(s、2H)、3.90(s、1H)、3.93(d、1H)、4.03(d、1H)、4.38(s、1H)、7.11〜7.18(m、1H)、7.65〜7.71(m、1H)、7.81〜7.86(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z263(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび5−メチル−2−チオフェンカルボン酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.92(dd、J=26、13Hz、2H)、2.15〜2.34(m、3H)、2.44(s、1H)、2.51(s、3H)、2.68(s、1H)、3.56(s、1H)、3.65(s、2H)、3.89(s、1H)、3.92(d、1H)、4.02(d、1H)、4.34(s、1H)、6.82(dd、J=4、1Hz、1H)、7.61〜7.65(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z277(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび3−メチル−2−チオフェンカルボン酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δppm1.87〜2.00(m、J=26、14Hz、2H)、2.15〜2.29(m、3H)、2.44(s、1H)、2.46〜2.51(m、J=3Hz、3H)、2.68(s、1H)、3.56(s、1H)、3.66(d、J=2Hz、2H)、3.90(s、1H)、3.94(d、1H)、4.03(d、1H)、4.35〜4.41(m、1H)、6.95(d、J=5Hz、1H)、7.47(d、J=5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z277(M+H)+。
から製造した。(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび2−ナフトエ酸(アルドリッチ)方法Bに従って1HNMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.94〜2.03(m、3H)、2.29〜2.40(m、4H)、3.40(s、2H)、3.51(s、4H)、4.43(s、1H)、7.54〜7.62(m、2H)、7.86〜8.02(m、4H)、8.40(d、J=1Hz、1H);MS(APCIZNH3)m/z307(M+H)+.
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.95〜2.04(m、2H)、2.15〜2.27(m、1H)、2.33〜2.46(m、3H)、2.56〜2.64(m、1H)、3.48〜3.90(m、6H)、4.42〜4.53(m、1H)、7.05〜7.28(m、1H)、7.37〜7.57(m、2H)、7.67〜7.78(m、1H)、7.81〜7.90(m、1H)、8.34〜8.44(m、1H);MS(APCI/NH3)m/z323(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび1−ナフトエ酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.94〜2.71(m、7H)、3.46〜3.93(m、6H)、4.56(s、1H)、7.50〜7.59(m、3H)、7.61〜7.68(m、1H)、7.90〜7.96(m、1H)、7.97〜8.03(m、1H)、8.11〜8.18(m、1H);MS(APCI/NH3)m/z307(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミンおよび6−クロロ−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(アクロス)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.84〜2.00(m、2H)、2.14〜2.67(m、5H)、3.51〜3.72(m、4H)、3.86〜4.08(m、2H)、4.28〜4.33(m、1H)、4.95(t、J=2Hz、2H)、6.82(d、J=8Hz、1H)、7.17〜7.27(m、3H);MS(DCI/NH3)m/z345(M+H)+。
方法Bに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.137>]デク−4−イルアミンおよびピペロニル酸(アルドリッチ)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ1.86〜2.63(m、7H)、3.46〜3.86(m、6H)、4.35(s、1H)、6.02〜6.05(m、2H)、6.90(d、J=8Hz、1H)、7.32(d、J=2Hz、1H)、7.44(dd、J=8、2Hz、1H);MS(APCI/NH3)m/z301(M+H)+。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量49mg、0.13mmol(42%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.08〜2.29(m、5H)、2.49(s、2H)、3.50(d、J=13Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.85(d、J=13Hz、2H)、4.28(s、1H)、7.38〜7.50(m、2H)、7.87〜7.96(m、2H)、8.14(d、J=1Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z315(M+H)+;元素分析:C18H22N2O3・HCl・0.25NH4OH:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボン酸(メイブリッジ)から製造した。収量49mg、0.14mmol(43%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ1.94(d、J=13Hz、2H)、2.18(s、2H)、2.30(d、J=14Hz、2H)、2.44(s、2H)、3.55(s、1H)、3.65(d、J=2Hz、4H)、4.24〜4.32(m、4H)、4.35(s、1H)、6.90(ddd、J=9、1Hz、1H)、7.33〜7.39(m、2H);MS(DCI/NH3)m/z315(M+H)+;元素分析:C18H22N2O3・HCl・0.25H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って4r−アミノ−1−アザアダマンタン塩酸塩およびフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(EP911335)から製造した。収量67mg、0.14mmol(37%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.10〜2.29(m、5H)、2.36(s、3H)、2.52(s、2H)、3.51(d、J=12.9Hz、2H)、3.57(s、2H)、3.92(d、J=12.5Hz、2H)、4.35(s、1H)、7.20(d、J=8.1Hz、2H)、7.29(d、J=2.4Hz、1H)、7.67(d、J=8.5Hz、2H)、8.44(d、J=2.4Hz、1H)、8.81(s、1H)、9.16(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z298(M+H)+;元素分析:C17H19N3O・1.5C7H8O3S・1.65H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って4r−アミノ−1−アザアダマンタン塩酸塩および3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸(アルドリッチ)から製造した。収量97mg、0.20mmol(47%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.07〜2.29(m、5H)、2.35(s、3H)、2.48(s、2H)、2.59(s、3H)、3.49(d、J=12Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.84(d、J=12Hz、2H)、4.30(s、1H)、7.21(d、J=8Hz、2H)、7.33(t、J=7Hz、1H)、7.47(t、J=7Hz、1H)、7.51〜7.58(m、1H)、7.70(d、J=8Hz、2H);MS(DCI/NH3)m/z311(M+H)+;元素分析:C19H22N2O2・C7H8O3S・0.25H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って4s−アミノ−1−アザアダマンタン塩酸塩およびフロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(EP911335)から製造した。収量71mg、0.15mmol(36%):1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δ2.02(d、J=13Hz、2H)、2.19〜2.33(m、3H)、2.36(s、3H)、2.46(s、2H)、3.59(s、2H)、3.71(s、4H)、4.48(s、1H)、7.13(d、J=2.4Hz、1H)、7.23(d、J=8Hz、2H)、7.70(d、J=8Hz、2H)、8.13(d、J=2.4Hz、1H)、8.48(s、1H)、8.93(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z298(M+H)+;元素分析:C17H19N3O・1.0C7H8O3S・0.75H2O:C、H、N。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および2−ナフトエ酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.51〜7.67(m、2H)、7.85〜8.07(m、4H)、8.46(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z308。元素分析:C20H22N2O・HClの計算値:C、70.06;H、6.76;N、9.14。実測値:C、69.72;H、6.58;N、8.03。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびベンゾフラン−2−カルボン酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.29〜7.38(m、1H)、7.44〜7.52(m、1H)、7.57(s、1H)、7.61(d、J=7.4Hz、1H)、7.74(d、J=7.8Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z297。元素分析:C18H20N2O2・HClの計算値::C、64.96;H、6.36;N、8.42。実測値:C、64.51;H、6.23;N、8.14。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、8.22(d、J=8.5Hz、1H)、8.36(d、J=8.5Hz、1H)、9.19(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z315。元素分析:C16H18N4OS・HClの計算値:C、54.77;H、5.46;N、15.97。実測値:C、53.27;H、4.94;N、15.47。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびイソキノリン−3−カルボン酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.43(d、J=8.8Hz、2H)、7.68(d、J=8.8Hz、2H)、7.93(d、J=1.4Hz、1H)、8.24(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z308。元素分析:C19H21N3O・HClの計算値:C、66.37;H、6.45;N、12.22。実測値:C、47.6;H、5.89;N、8.71。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−カルボン酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.90〜8.51(m、1H)、8.98(s、1H)、9.57(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z315。元素分析:C16H18N4OS・HClの計算値:C、54.77;H、5.46;N、15.97。実測値:C、53.82;H、5.31;N、16.17。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−(2−メチルチアゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、2.74(s、3H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.49(d、J=4.1Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.79(d、J=4.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z360。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および3−チオフェン−2−イル)安息香酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.13(dd、J=5.1、3.73Hz、1H)、7.43(dd、J=5.1、1.0Hz、1H)、7.47〜7.55(m、2H)、7.80(dd、J=16.6、8.1Hz、2H)、8.11(t、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z339。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびチエノ[3,2−b]チオフェン−2−カルボン酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.37(d、J=5.1Hz、1H)、7.71(d、J=5.1Hz、1H)、8.12(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z319。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩およびチエノ[2,3−b]チオフェン−2−カルボン酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.32(d、J=5.4Hz、1H)、7.53〜7.58(m、1H)、8.06(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z319。元素分析:C16H18N2OS2・HClの計算値:C、54.15;H、5.40;N、7.89。実測値:C、54.19;H、5.25;N、7.72。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および5−クロロベンゾフラン−2−カルボン酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、6.43〜6.48(m、1H)、6.52(s、1H)、6.57〜6.62(m、1H)、6.76(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z331。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および1H−インダゾール−3−カルボン酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.23〜7.32(m、1H)、7.40〜7.48(m、1H)、7.57〜7.63(m、1H)、8.20(d、J=8.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z297。
方法AおよびCに従って(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルアミン塩酸塩および1H−インダゾール−4−カルボン酸から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm2.08〜2.34(m、5H)、2.51(s、2H)、3.42〜3.64(m、4H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、4.33(s、1H)、7.42〜7.52(m、1H)、7.58〜7.64(m、1H)、7.72(d、J=8.5Hz、1H)、8.33(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z297。
本発明の個々の化合物のα7nAChRとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う[3H]−メチルリコニチン(Methyllycaconitine)(MLA)結合アッセイまたは[3H]−DPPB結合アッセイに従い、[3H]−シチシン結合アッセイを考慮して、本発明の化合物を評価した。
結合条件については、文献(Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991)に記載の手順から変更を加えた。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)に再懸濁させた。タンパク質100〜200μgを含むサンプルおよび0.75nM[3H]−シチシン(30Ci/mmol;Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA)を、最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、2連で調べた。非特異的結合を、10μM(−)−ニコチン存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板(Millipore, Bedford, MA)上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ(Cheng-Prusoff)式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
結合条件は、[3H]−シチシン結合の場合と同様とした。小脳を除くラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、22℃)に再懸濁させた。タンパク質100〜200μgを含むサンプル、5nM[3H]−MLA(25Ci/mmol;Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA)および0.1%ウシ血清アルブミン(BSA, Millipore, Bedford, MA)を、最終容量500μLで22℃にて60分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、2連で調べた。非特異的結合を、10μM MLA存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、2%BSAで再湿潤させたガラス繊維フィルター板上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
α7nAChRサブタイプに結合する[3H]−DPPB、[3H]−(S,S)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨージドを、小脳を含まないラット脳またはヒト皮質からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を用いて測定した。ペレットを4℃で解凍し、洗浄し、7に設定したポリトロン(Polytron)を用いて30倍容量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)中に再懸濁させた。タンパク質100〜200μgおよび0.5nMの[3H]−DPPB(62.8Ci/mmol;R46V、アボット社(Abbott Labs))を含む7対数希釈濃度の試験化合物を、2連にて最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMメチルリコニチン存在下に求めた。パッカード細胞ハーベスタを用いて、0.3%PEIに予浸しておいたミリポアマルチスクリーン(Mutiscreen;登録商標)回収プレートFBで、結合した放射能を回収し、氷冷緩衝液2.5mLで洗浄し、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)マイクロプレートβカウンタを用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフト(登録商標)のエクセルまたはアッセイ・エクスプローラ(Assay Explorer)での非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。[3H]−DPPBは、下記の製造手順に従って得たものである。
上記の[3H]−DPPB結合アッセイで用いた[メチル−3H]2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ヨージドは、下記の手順に従って製造した。
(S,S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸t−ブチル(3.43g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)および3−クロロ−6−フェニルピリダジン(3.30g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)のトルエン(50mL)懸濁液にトリエチルアミン(20mL)を加え、混合物を窒素下にて100℃で7日間加熱した。得られた暗色混合物を冷却して室温とし、得られた沈澱を濾過によって単離し、トルエン(15mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(3.00g)。濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、追加の生成物を得た(0.41g、総収量3.41g、56%):MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
段階1から得られた生成物(3.41g、9.7mmol)をギ酸(20mL)に溶かし、ホルマリン(37重量%、1.0g、12.3mmol)で処理した。混合物を100℃で1時間加熱し、褐色溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、CH2Cl2−CH3OH−NH4OH(95:5:1)を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(2.50g、96%):MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。
[3H]ヨウ化メチルのトルエン(250mCi/0.1mL、85Ci/mmol、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社(American Radiolabeled Chemicals, Inc.))を、段階2から得られた生成物の塩化メチレン溶液(0.788mg、2.96μmol/0.45mL)と組み合わせた。バイアルにキャップを取り付け、混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを加え、溶媒を留去して42mCiを得た。生成物を、HPLC精製用にメタノールに取った。
約7mCiの[3H]−DPPBを溶媒留去して乾固させ、残留物を合計約4.5mLのアセトニトリル:水:TFA(15:85:0.1)に溶かした。アジレント(Agilent)HPLCシステムを用いてフェノメネックス(Phenomenex)ルナ(Luna)C18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)で、1回注入当たり約0.9mLとした。[3H]−DPPBを、流量約1mL/分で20分以内に10%Bから20%Bとする勾配移動相によって溶離した(移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液)。ピーク検出およびクロマトグラムは、275nmに設定したアジレント可変波長UV検出器で得た。[3H]−DPPBを含む分画を、アジレントフラクションコレクターを用いて約14分の時点で回収した。分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を200プルーフのエタノール(2mL)に溶かして、0.7mCiを得た。
クォータナリポンプ、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイUV検出器からなるアジレント1100シリーズHPLCシステムを用いて、[3H]−DPPBのアッセイを行った。パッカード・ラジオマチック(Radiomatic)A500放射能検出器をHPLCシステムに接続した。放射能検出には、500μLフローセルおよび3:1比のウルティマ−フロ(Ultima-Flo)Mシンチレーションカクテル:HPLC移動相を用いた。フェノメネックス・ルナC18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)を用いて分析を行った。移動相は、10%Bから開始し、20分以内に徐々に20%Bとなり、次に1分以内に徐々に90%Bとなり、9分間にわたって90%Bに保持される勾配からなりものであり、移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液であった。流量は約1mL/分に設定し、UV検出は275nmに設定した。[3H]−DPPBの放射化学純度は>98%であることが認められた。質量分析により、比放射能は62.78Ci/mmolと測定された。他の好適な放射性リガンドは、下記式(III)の化合物である。
[3H]−(S,S)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・ヨージド(DPPB);
[3H]−(R,R)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・ヨージド;
[3H]−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イウム・ヨージド;
[3H]−(1R,6S)−9,9−ジメチル−3−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−3−アザ−9−アゾニア−ビシクロ[4.2.1]ノナン・ヨージド;および
[3H]−(1S,6R)−9,9−ジメチル−3−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−3−アザ−9−アゾニア−ビシクロ[4.2.1]ノナン・ヨージド
などがあるがこれらに限定されるものではない。
[3H]−(S,S)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン・ヨージドが好ましい。
Claims (12)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩:
X1は結合であるか、−O−、−O−アルキレン、−NR2−および−NR2−アルキレンからなる群から選択され、−O−アルキレンの酸素原子および−NR2−アルキレンの窒素原子が親分子部分に結合しており;
Aは、−Ar1、−Ar2−Y−Ar3および−Ar4からなる群から選択され;
Ar1は、3,4−ジクロロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−メチルスルファニルフェニル、1−ナフチル、2−ナフチルおよび1−ヒドロキシ−2−ナフチルからなる群から選択され;
Ar2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar3は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
Ar4は、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、1,3−ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、クロメニル、シンノリニル、フリル、フロピリジン、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソベンゾフラン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾロピリジン、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラジニル、ピリマジニル、キノキザリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニルおよびチエノピリジニルからなる群から選択され、Ar4は置換であるか未置換であり、各置換基は独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択され;
Z1およびZ2はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび(NZ5Z6)カルボニルからなる群から選択されるか、あるいはZ1およびZ2はそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており;
Z3およびZ4はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Z5およびZ6はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Yは結合であるか、−O−、−S−および−NR3−からなる群から選択され;
R1、R2およびR3は個別に水素およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
ただし、前記化合物は1−H−インドール−3−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミドではない。] - X1が結合であり;
AがAr1である請求項1に記載の化合物。 - X1が結合であり;
Aが−Ar2−Y−Ar3であり;
Ar2が、フェニル、5員もしくは6員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ar2は置換されているか未置換であり、その場合の各置換基は独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択され;
Ar3はフェニル、5員もしくは6員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ar3は置換されているか未置換であり、その場合の各置換基は独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択され;
Z1およびZ2がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび(NZ5Z6)カルボニルからなる群から選択されるか、Z1およびZ2がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており;
Z3およびZ4がそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Z5およびZ6がそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Yが結合であるか−O−である請求項1に記載の化合物。 - X1が結合であり;
Aが−Ar2−Y−Ar3であり;
Ar2が、フェニルおよび5員もしくは6員単環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ar2が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択され;
Ar3がフェニル、5員もしくは6員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ar3が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択され;
Z1およびZ2がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび(NZ5Z6)カルボニルからなる群から選択されるか、Z1およびZ2がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており;
Z3およびZ4がそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Z5およびZ6がそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Yが結合であるか−O−である請求項1に記載の化合物。 - X1が結合であり;
Aが−Ar2−Y−Ar3であり;
Ar2が、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良いフェニルであり;
Ar3が、フェニル、5員もしくは6員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ar3が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択され;
Z1およびZ2がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび(NZ5Z6)カルボニルからなる群から選択されるか、Z1およびZ2がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており;
Z3およびZ4がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Z5およびZ6がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Yが結合または−O−である請求項1に記載の化合物。 - X1が結合であり;
Aが−Ar2−Y−Ar3であり;
Ar2が、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良い5員もしくは6員単環式ヘテロアリール環であり;
Ar3が、フェニル、5員もしくは6員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ar3が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基は独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択され;
Z1およびZ2がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび(NZ5Z6)カルボニルからなる群から選択されるか、Z1およびZ2がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており;
Z3およびZ4がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Z5およびZ6がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Yが、結合または−O−である請求項1に記載の化合物。 - X1が結合であり;
Aが−Ar2−Y−Ar3であり;
Ar2が、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良い二環式ヘテロアリール環であり;
Ar3が、フェニル、5員もしくは6員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ar3が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択され;
Z1およびZ2がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび(NZ5Z6)カルボニルからなる群から選択されるか、Z1およびZ2がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており;
Z3およびZ4がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Z5およびZ6がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Yが結合または−O−である請求項1に記載の化合物。 - X1が結合であり;
Aが−Ar4である請求項1に記載の化合物。 - X1が結合であり;
Aが−Ar4であり;
Ar4が、6−(1,3−ベンゾチアゾリル)、5−ベンゾジオキソリル、2−ベンゾチオフェニル、3−ベンゾチオフェニル、5−ベンゾチオフェニル、3−クロメニル、5−インドリル、6−インドリル、5−チエノ[2,3−c]ピリジニルおよび6−チエノ[3,2−c]ピリジニルからなる群から選択され、Ar4が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択され;
Z1およびZ2がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび(NZ5Z6)カルボニルからなる群から選択されるか、Z1およびZ2がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており;
Z3およびZ4がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Z5およびZ6がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - X1が結合であり;
Aが−Ar4であり;
Ar4が
X2が−O−および−S−からなる群から選択され;
X4、X5、X6およびX7のうちの一つが窒素であることができ、他のものがCRaであり;
Raは各場合で独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NZ1Z2および(NZ3Z4)カルボニルからなる群から選択され;
Z1およびZ2がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび(NZ5Z6)カルボニルからなる群から選択されるか、Z1およびZ2がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており;
Z3およびZ4がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され;
Z5およびZ6がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インドール−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インドール−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インドール−6−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾチアゾール−6−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾチアゾール−6−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−アミノベンゾチアゾール−6−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
4−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2,2′−ビチオフェン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2,2′−ビチオフェン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−フラン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−フラン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−(ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−(ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−(チオフェン−2−イル)−チアゾール−4−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−(チオフェン−2−イル)−ベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−(チオフェン−2−イル)−ベンズアミド;
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3,4−ジクロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3,4−ジクロロベンズアミド;
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−クロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−クロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3−クロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−2,3−ジクロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−2,4−ジクロロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−フルオロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3−フルオロベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3−ヒドロキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−メトキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3−メトキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−2−エトキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−3−トリフルオロメトキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−フェノキシベンズアミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル]−4−メチルスルファニルベンズアミド;
チオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
3−メチルチオフェン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ナフタレン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ナフタレン−1−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(4r)−(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(4s)−(1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−ナフトエ酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾフラン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
イソキノリン−3−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−(2−メチルチアゾール−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
3−チオフェン−2−イル)安息香酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[3,2−b]チオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
チエノ[2,3−b]チオフェン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
5−クロロベンゾフラン−2−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
1H−インダゾール−3−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;および
1H−インダゾール−4−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(4r)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;および
2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イル)−アミド;
からなる群から選択される化合物。
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