JP5394940B2 - アミノメチルアザアダマンタン誘導体およびα7−神経ニコチン性アセチルコリン受容体(NNR類)の選択的調節剤としてのそれの使用 - Google Patents
アミノメチルアザアダマンタン誘導体およびα7−神経ニコチン性アセチルコリン受容体(NNR類)の選択的調節剤としてのそれの使用 Download PDFInfo
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Description
R1は、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は、−C(O)−A、−A、−(CRxRy)t−Aまたは−C(O)−(CRxRy)t−Aであり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;
tは各場合で、1、2、3、4または5であり;
RxおよびRyは各場合で、独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
本発明の置換基もしくは化合物または本明細書におけるいずれか他の式において2以上存在する可変要素に関しては、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立である。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容されるものである。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離できる化合物である。
R1aおよびR3aは各場合で、独立に水素、アルキル、ハロアルキルであり、
R2aは各場合で、独立にアルキル、ハロアルキル、G1または−(CR6R7)n−G1であり;
R4a、R5a、R6およびR7は各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
RaおよびRbは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
mおよびnは各場合で、それぞれ独立に1、2、3、4もしくは5であり;
G1は、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、各G1は独立に置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(Rb)(R3b)、−SR1b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−(CR4bR5b)m−OR1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されており;
R1bおよびR3bは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2bは各場合で、独立にアルキルまたはハロアルキルであり;
R4bおよびR5bは各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである。
本発明の化合物は、下記式(I)を有することができるか、それの製薬上許容される塩、アミドまたはプロドラッグである。
R1は、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は、−A、−C(O)−A、−(CRxRy)t−Aまたは−C(O)−(CRxRy)t−Aであり;
Aは、置換されていないか置換されたアリール、ヘテロアリール、複素環.シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり;
tは各場合で、1、2、3、4または5であり;
RxおよびRyは各場合で、独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
X1はNまたはCR X1 であり、
X2はNまたはCR X2 であり、
X3はNまたはCR X3 であり、
X4はNまたはCR X4 であり、
RX1、RX2、RX3およびRX4はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、−NZ1Z2または(NZ3Z4)カルボニルであり;ただし、X1、X2、X3またはX4のうちでNであることができるのは一つのみであり、残りのものはN以外であり;Y1はCRY1またはNであり;Y2はCRY2またはNであり;Y3はNH、OまたはSであり、RY1およびRY2はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、−NZ1Z2または(NZ3Z4)カルボニルである。好ましくは、Aはインドリルである。
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルメチル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルメチル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルメチル]−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[(4R)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルメチル]−1H−インドール−5−カルボキサミド;および
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルメチル]−1H−インドール−5−カルボキサミドである式(I)の化合物;
またはそれの製薬上許容される塩、アミド、エステルもしくはプロドラッグなどがあるがこれらに限定されるものではない。
プロドラッグは、何らかの確認されている望ましくない物性または生理特性を緩和するよう設計された活性薬剤の薬理的に不活性な誘導体である。物性は通常は、溶解度(過剰または不十分な脂質溶解度または水溶解度)または関係する安定性であり、問題となる生理特性には、自体が物理化学的特性に関係し得るものである急速すぎる代謝または低い生物学的利用能などがある。
本発明は、1以上の製薬上許容される担体とともに製剤される本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩、アミド、エステル、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩からなる医薬組成物も提供する。
本発明の化合物および組成物は、NNR類、より詳細にはα7NNR類、α4β2NNR類またはα7およびα4β2NNR類の両方の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α7NNR類もしくはα4β2NNR類またはα7とα4β2NNR類の両方によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。代表的には、そのような障害は、好ましくは本発明の化合物もしくは組成物を、単独で投与するか例えば治療法の一環としての1以上の別の医薬と併用して投与することによって、哺乳動物でのα7NNR類、α4β2NNR類またはα7とα4β2NNR類の両方を選択的に調節することで改善することができる。
本発明は、合成方法または代謝プロセスによって製造される場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体(イン・ビボ)で起こるものまたはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イルメチル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−カルボニトリル
アザアダマンタン−4−オン(3.76g、24.9mmol;Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080-1082参照)およびp−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(TOSMIC、6.38g、32.3mmol)を1,2−ジメトキシエタン(87mL)およびエタノール(3.2mL)の混合物に溶かし、冷却して−78℃とした。その反応混合物に、1分かけてカリウムtert−ブトキシド(6.70g、59.7mmol)を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を25℃で5時間撹拌し、40℃で0.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、ガラスフリットで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%濃ΝH4OH/アセトニトリル、Rf=0.25)によって精製して、標題化合物を得た。その固体の小分けサンプルを10:1エーテル/メタノールに溶かし、フマル酸(10mg/mLの10:1エーテル/メタノール中溶液)で処理した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を特性決定用にフマル酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ2.07−2.14(m、2H)、2.22−2.32(m、3H)、2.47(s、2H)、3.49−3.56(m、5H)、3.59−3.66(m、2H)、6.70ppm(s、2.8H;C4H4O4);MS(DCI/NH3)m/z163(M+H)+;C10H14N2・1.45C4H4O4の元素分析計算値:C、57.41;H、6.04;N、8.48;実測値:C、57.26;H、6.04;N、8.87。
(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イルメチルアミン
実施例1Aの遊離塩基生成物(200mg、1.23mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、混合物を冷却して−78℃とした。その反応混合物に、アランN,N−ジメチルエチルアミン錯体(0.5Mのトルエン中溶液、7.40mL、3.70mmol)を5分間かけてゆっくり加えた。次に、反応混合物を25℃で3時間、次に60℃で1時間撹拌した。グラウバー塩(Na2SO4・10H2O)粉末を、発泡が停止するまで反応混合物に少量ずつ加えた。反応混合物を冷却し、ガラスフリットで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(APCI)m/z167(M+H)+。
5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニルクロライド
5−クロロインドール−2−カルボン酸(59mg、0.30mmol)をジクロロメタン(10mL)に懸濁させた。オキサリルクロライド(41μL、0.45mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5μL)を加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を高真空下に乾燥させて粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イルメチル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例1Cの生成物(64mg、0.30mmol)をピリジン(10mL)に溶かした。実施例1Bの生成物(40mg、0.24mmol)およびヒューニッヒ塩基(47mg、0.36mmol)を加え、反応混合物を60℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、流量70mL/分で12分間かけての(実行時間15分)10%から100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるウォーターズ(Waters)のシンメトリー(Symmetry;登録商標)C8カラム(40mm×100mm、粒径7μm)での分取ΗPLCによって精製して、標題化合物を得た。その取得物を10:1エーテル/メタノール(5mL)に溶かし、フマル酸(10mg/mLの10:1エーテル/メタノール中溶液)で処理した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を半フマル酸塩として得た。1H ΝMR(メタノール−d4、500MHz)δ1.86−1.92(m、2H)、2.10(brs、3H)、2.24−2.31(m、2H)、2.34(t、J=7.48Hz、1H)、3.41−3.48(m、4H)、3.53−3.60(m、2H)、3.64(d、J=7.63Hz、2H)、6.66(s、1.2H;C4H4O4)、7.02(s、1H)、7.18(dd、J=8.70、1.98Hz、1H)、7.41(d、J=8.85Hz、1H)、7.59ppm(d、J=2.14Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z344(M+H)+;C19H22ClN3・0.65C4H4O4の元素分析計算値:C、61.87;H、5.91;N、10.02;実測値:C、62.07;H、5.91;N、9.91。
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イルメチル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−カルボニトリル
シリカゲルクロマトグラフィー(10%濃NH4OH/アセトニトリル、Rf=0.30)による実施例1Aの精製により、標題化合物の遊離塩基もオフホワイト固体として得られた。その固体の小分けサンプルを10:1エーテル/メタノールに溶かし、フマル酸(10mg/mLの10:1エーテル/メタノール中溶液)で処理した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、特性決定用に標題化合物をフマル酸塩として得た。1H NMR(D2O、300MHz)δppm1.96−2.06(m、2H)、2.11−2.20(m、2H)、2.23−2.30(m、1H)、2.54−2.61(m、2H)、3.41−3.47(m、1H)、3.53−3.56(m、2H)、3.57−3.64(m、2H)、3.71−3.80(m、2H)、6.67(s、2H;C4H4O4);MS(DCI/NH3)m/z163(M+H)+;C10H14N2・1.15C4H4O4・0.1H2Oの元素分析計算値:C、58.94;H、6.37;N、9.42;実測値:C、58.64;H、6.72;N、9.64。
(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イルメチルアミン
実施例2Aの遊離塩基生成物を実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。MS(APCI)m/z167M+H+。
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イルメチル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例2Bの生成物および実施例1Cの生成物を実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物をフマル酸塩として得た。1H ΝMR(メタノール−d4、500MHz)δ1.97−2.03(m、2H)、2.12−2.27(m、6H)、3.37−3.43(m、2H)、3.51(brs、2H)、3.62(d、J=7.93Hz、2H)、3.76−3.82(m、2H)、6.69(s、2.3H;C4H4O4)、7.01(s、1H)、7.18(dd、J=8.70、1.98Hz、1H)、7.41(d、J=8.85Hz、1H)、7.59ppm(d、J=1.83Hz、1H);MS(ESI)m/z344(M+H)+;C19H22ClN3O・1.2C4H4O4の元素分析計算値:C、59.17;H、5.59;N、8.7;実測値:C、59.28;H、5.91;N、8.47。
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イルメチル]−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
実施例2Bの生成物(50mg、0.30mmol)をピリジン(5mL)に溶かした。5−フルオロインドール−2−カルボン酸(65mg、0.36mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(51mg、0.38mmol)、4−ジ(メチルアミノ)ピリジン(9.2mg、0.08mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(86mg、0.45mmol)を反応混合物に加えた。反応液を25℃で18時間撹拌した。反応混合物をガラスフリットで濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、流量70mL/分で12分間かけての10%から100%アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズのノバ−パック(Nova-Pak;登録商標)ΗRC18 6μm60Åプレプ−パック(Prep-Pak;登録商標)カートリッジカラム(40mm×100mm)での分取ΗPLCによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。その固体を10:1エーテル/メタノール(5mL)に溶かし、フマル酸(10mg/mLの10:1エーテル/メタノール中溶液)で処理した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物をフマル酸塩として得た。1H ΝMR(メタノール−d4、500MHz)δ1.95−2.02(m、2H)、2.11−2.20(m、4H)、2.20−2.28(m、2H)、3.37−3.43(m、2H)、3.51(brs、2H)、3.62(d、J=7.93Hz、2H)、3.76−3.83(m、2H)、6.69(s、2.6H;C4H4O4)、7.00(dt、J=9.15、2.44Hz、1H)、7.03(s、1H)、7.26(dd、J=9.46、2.44Hz、1H)、7.41ppm(dd、J=8.85、4.58Hz、1H);MS(ESI)m/z328(M+H)+;C19H22FN3O・1.3C4H4O4・0.1NH4OAcの元素分析計算値:C、60.3;H、5.79;N、8.93;実測値:C、59.98;H、5.76;N、9.19。
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イルメチル]−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例3に記載の方法に従い、実施例1Bの生成物をピリジン中にてインドール−5−カルボン酸、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび4−ジ(メチルアミノ)ピリジンと反応させて、標題化合物を得た。1H NMR(メタノール−d4、500MHz)δ1.82−1.89(m、2H)、1.96(brs、3H)、2.22−2.28(m、2H)、2.31(t、1H)、3.31−3.36(m、2H)、3.41−3.47(m、2H)、3.60−3.66(m、2H)、6.54(dd、J=3.20、0.76Hz、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.32(d、J=3.05Hz、1H)、7.42(d、7=8.54Hz、1H)、7.60−7.62(m、1H)、7.64−7.70(m、1H)、8.11ppm(d、J=1.22Hz、1H);MS(ESI)m/z310(M+H)+。
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イルメチル]−1H−インドール−5−カルボキサミド
実施例3に記載の方法に従い、実施例2Bの生成物を、ピリジン中にてインドール−5−カルボン酸、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび4−ジ(メチルアミノ)ピリジンと反応させて、標題化合物を得た。1H ΝMR(メタノール−d4、500MHz)δ1.91(brs、2H)、1.94−2.01(m、3H)、2.11−2.18(m、2H)、2.24(t、J=7.93Hz、1H)、3.16−3.21(m、2H)、3.59−3.65(m、4H)、6.54(dd、J=3.05、0.92Hz、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.32(d、J=3.05Hz、1H)、7.41−7.44(m、1H)、7.60(dd、J=8.54、1.83Hz、1H)、7.63−7.70(m、1H)、8.10ppm(d、J=1.83Hz、1H);MS(ESI)m/z310(M+H)+。
本発明の個々の化合物のα7NNR類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、[3H]−DPPB結合アッセイまたは[3H]−メチルリコニチン(Methyllycaconitine)(MLA)結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。本発明の個々の化合物のα4β2NRR類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う[3H]−シチシン結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。
α4β2NRRサブタイプへの結合は、文献(Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991)に記載の手順から変更を加えた条件に従って測定した。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)に再懸濁させた。タンパク質100から200μgを含むサンプルおよび0.75nM[3H]−シチシン(30Ci/mmol;Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA)を、最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、2連で調べた。非特異的結合を、10μM(−)−ニコチン存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板(Millipore, Bedford, MA)上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ(Cheng-Prusoff)式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
結合条件は、[3H]−シチシン結合の場合と同様とした。小脳を除くラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、22℃)に再懸濁させた。タンパク質100から200μgを含むサンプル、5nM[3H]−MLA(25Ci/mmol;Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)および0.1%ウシ血清アルブミン(BSA, Millipore, Bedford, MA)を、最終容量500μLで22℃にて60分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、二連で調べた。非特異的結合を、10μM MLA存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、2%BSAで再湿潤させたガラス繊維フィルター板上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
α7NRRサブタイプに結合する[3H]−DPPB、[3H]−(S,S)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨージドを、文献(Anderson, D.J.; Bunnelle, W.; Surber, B.; Du, J.; Surowy, C; Tribollet, E.; Marguerat, A.; Bertrand, D.; Gopalakrishnan, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 324, 179-187;これは参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、小脳を含まないラット脳またはヒト皮質からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を用いて測定した。すなわち、ペレットを4℃で解凍し、洗浄し、7に設定したポリトロン(Polytron)を用いて30倍容量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)中に再懸濁させた。タンパク質100から200μgおよび0.5nMの[3H]−DPPB(62.8Ci/mmol;R46V、アボット社(Abbott Labs))を含む7対数希釈濃度の試験化合物を、2連にて最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMメチルリコニチン存在下に求めた。パッカード細胞ハーベスタを用いて、0.3%ポリエチレンイミンに予浸しておいたミリポア(Millipore)マルチスクリーン(Mutiscreen;登録商標)回収プレートFBで、結合した放射能を回収し、氷冷緩衝液2.5mLで洗浄し、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)マイクロプレートβカウンタを用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフト(登録商標)のエクセルまたはアッセイ・エクスプローラ(Assay Explorer)での非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。[3H]−DPPBは、下記の製造手順に従って得たものである。
上記の[3H]−DPPB結合アッセイで用いた[メチル−3H]2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ヨージドは、下記の手順に従って製造した。
(S,S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸t−ブチル(3.43g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)および3−クロロ−6−フェニルピリダジン(3.30g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)のトルエン(50mL)中懸濁液にトリエチルアミン(20mL)を加え、混合物を窒素下にて100℃で7日間加熱した。得られた暗色混合物を冷却して室温とし、得られた沈澱を濾過によって単離し、トルエン(15mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、追加の生成物を得た。MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
段階1から得られた生成物(3.41g、9.7mmol)をギ酸(20mL)に溶かし、ホルマリン(37重量%、1.0g、12.3mmol)で処理した。混合物を100℃で1時間加熱し、褐色溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、CH2Cl2−CH3OH−NH4OH(95:5:1)を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。
[3H]ヨウ化メチルのトルエン(250mCi/0.1mL、85Ci/mmol、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社(American Radiolabeled Chemicals, Inc.))を、段階2から得られた生成物の塩化メチレン中溶液(0.788mg、2.96μmol/0.45mL)と組み合わせた。バイアルにキャップを取り付け、混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを加え、溶媒を留去して42mCiを得た。生成物を、HPLC精製用にメタノールに取った。
約7mCiの[3H]−DPPBを溶媒留去して乾固させ、残留物を合計約4.5mLのアセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸(15:85:0.1)に溶かした。アジレント(Agilent)HPLCシステムを用いてフェノメネックス(Phenomenex)ルナ(Luna)C18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)で、1回注入当たり約0.9mLとした。[3H]−DPPBを、流量約1mL/分で20分以内に10%Bから20%Bとする勾配移動相によって溶離した(移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液)。ピーク検出およびクロマトグラムは、275nmに設定したアジレント可変波長UV検出器で得た。[3H]−DPPBを含む分画を、アジレントフラクションコレクターを用いて約14分の時点で回収した。分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を200プルーフのエタノール(2mL)に溶かして、0.7mCiを得た。
クォータナリポンプ、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイUV検出器からなるアジレント1100シリーズHPLCシステムを用いて、[3H]−DPPBのアッセイを行った。パッカード・ラジオマチック(Radiomatic)A500放射能検出器をHPLCシステムに接続した。放射能検出には、500μLフローセルおよび3:1比のウルティマ−フロ(Ultima-Flo)Mシンチレーションカクテル:HPLC移動相を用いた。フェノメネックス・ルナC18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)を用いて分析を行った。移動相は、10%Bから開始し、20分以内に徐々に20%Bとなり、次に1分以内に徐々に90%Bとなり、9分間にわたって90%Bに保持される勾配からなりものであり、移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液であった。流量は約1mL/分に設定し、UV検出は275nmに設定した。
Claims (2)
- 前記化合物が、
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルメチル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルメチル]−5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルメチル]−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルメチル]−1H−インドール−5−カルボキサミド;および
N−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イルメチル]−1H−インドール−5−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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