JP5394939B2 - 4−置換アザアダマンタン誘導体およびそれの使用方法 - Google Patents
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Description
Y1は、結合、−N(RX)−C(O)−、−O−、−N(RX)−C(O)−N(RY)−、−O−C(O)−または−N(RZ)−であり、−N(RX)−C(O)−および−O−C(O)−の−C(O)部分は式(I)のAに結合しており;
Aは、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルケニルアルキルであり;
RX、RYおよびRZは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルである。
本発明の置換基もしくは化合物または本明細書におけるいずれか他の式において2以上存在する可変要素に関しては、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立である。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容されるものである。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離できる化合物である。
R1aおよびR3aは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキルであり、
R2aは各場合で、独立にアルキル、ハロアルキル、G1または−(CR6R7)n−G1であり;
R4a、R5a、R6およびR7は各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
RaおよびRbは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
mおよびnは各場合で、それぞれ独立に1、2、3、4もしくは5であり;
G1は、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、各G1は独立に置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−NO2、−OR1b、−OC(O)R1b、−OC(O)N(Rb)(R3b)、−SR1b、−S(O)2R2b、−S(O)2N(Rb)(R3b)、−C(O)R1b、−C(O)OR1b、−C(O)N(Rb)(R3b)、−N(Rb)(R3b)、−N(Ra)C(O)R1b、−N(Ra)S(O)2R2b、−N(Ra)C(O)O(R1b)、−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−NO2、−(CR4bR5b)m−OR1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)R1b、−(CR4bR5b)m−OC(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−SR1b、−(CR4bR5b)m−S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−S(O)2N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−C(O)OR1b、−(CR4bR5b)m−C(O)N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Rb)(R3b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)R1b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)S(O)2R2b、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)O(R1b)、−(CR4bR5b)m−N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b)、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されており;
R1bおよびR3bは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2bは各場合で、独立にアルキルまたはハロアルキルであり;
R4bおよびR5bは各場合で、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである。
本発明の1態様は、下記式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグに関するものである。
Y1は、結合、−N(RX)−C(O)−、−O−、−N(RX)−C(O)−N(RY)−、−O−C(O)−または−N(RZ)−であり;
Aは、置換されていないか置換されたアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルケニルアルキルであり;
RX、RYおよびRZは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキルまたはハロアルキルである。
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オンO−2−ナフチルオキシム;
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オンO−(ペンタフルオロベンジル)オキシム;
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オンO−(4−クロロフェニル)オキシム;
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オンO−(6−クロロピリジン−3−イル)オキシム;
N′−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン−1H−インドール−3−カルボヒドラジド;および
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オンO−ベンジルオキシム;
またはこれらの製薬上許容される塩、アミドもしくはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
プロドラッグは、何らかの確認されている望ましくない物性または生理特性を緩和するよう設計された活性薬剤の薬理的に不活性な誘導体である。物性は通常は、溶解度(過剰または不十分な脂質溶解度または水溶解度)または関係する安定性であり、問題となる生理特性には、自体が物理化学的特性に関係し得るものである急速すぎる代謝または低い生物学的利用能などがある。
本発明は、1以上の製薬上許容される担体とともに製剤される本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩、アミド、エステル、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩からなる医薬組成物も提供する。
本発明の化合物および組成物は、NNR類、より詳細にはα7NNR類、α4β2NNR類またはα7およびα4β2NNR類の両方の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α7NNR類もしくはα4β2NNR類またはα7とα4β2NNR類の両方によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。代表的には、そのような障害は、好ましくは本発明の化合物もしくは組成物を、単独で投与するか例えば治療法の一環としての1以上の別の医薬と併用して投与することによって、哺乳動物でのα7NNR類、α4β2NNR類またはα7とα4β2NNR類の両方を選択的に調節することで改善することができる。
本発明は、合成方法または代謝プロセスによって製造される場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体(イン・ビボ)で起こるものまたはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
(実施例1)
1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オンO−2−ナフチルオキシム
実施例1A
2−(2−ナフチルオキシ)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
4−クロロフェニルボロン酸に代えて2−ナフチルボロン酸を用い、実施例3Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
O−(2−ナフチル)ヒドロキシルアミン
実施例3Aに代えて実施例1Aを用い、実施例3Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ7.16(dd、J=9、3Hz、1H)、7.24−7.31(m、1H)、7.35−7.42(m、1H)、7.55(d、J=2Hz、1H)、7.67−7.76(m、3H);MS(DCI/NH3)m/z160(M+H)。
1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オンO−2−ナフチルオキシム
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オン(74mg、0.49mmol)(文献(Becker, D. P. and Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080-1082)に報告の方法に従って製造)および実施例1B(78mg、0.48mmol)を、試験管中で合わせた。エタノール(4mL)を加え、次に濃HCl(0.1mL)を加えた。混合物を加熱沸騰させて30秒間経過させ、得られた溶液を終夜にわたって放冷して室温とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール(1mL)および酢酸エチル(5mL)から結晶化して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.18(t、J=13Hz、2H)、2.34−2.49(m、3H)、3.10−3.16(m、1H)、3.65−3.76(m、4H)、3.77−3.84(m、1H)、3.83−3.90(m、1H)、4.10(s、1H)、7.30−7.36(m、2H)、7.40−7.48(m、1H)、7.64(d、J=2Hz、1H)、7.73−7.85ppm(m、3H);MS(DCI/NH3)m/z293(M+H)+。
1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オンO−(ペンタフルオロベンジル)オキシム
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オン(102mg、0.675mmol)(文献(Becker, D. P. and Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080-1082)に報告の方法に従って製造)のエタノール(1mL)中溶液を加温したものに、固体のO−(パーフルオロベンジル)ヒドロキシルアミンHCl(167mg、0.669mmol、アルドリッチ・ケミカル社(Aldrich Chemical Co.)を加えた。混合物を加温下に渦撹拌して固体を全て溶解させた。ほぼ無色の溶液を終夜にて放冷して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を10%エタノール/酢酸エチル(3mL)から結晶化させて、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.87−2.06(m、2H)、2.22(q、J=3Hz、1H)、2.24−2.37(m、2H)、2.83(s、1H)、3.30、(m、1H)、3.43−3.57(m、2H)、3.64(s、2H)、3.66−3.78(m、2H)、5.15−5.24ppm(m、2H);MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+;元素分析C16H15N2OF5・HClの理論値:C、50.21;H、4.21;N、7.32。実測値:C、50.20;H、3.99;N、7.22。
1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オンO−(4−クロロフェニル)オキシム
実施例3A
N−(4−クロロフェノキシ)フタルイミド
N−ヒドロキシフタルイミド(664mg、4.1mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(635mg、4.1mmol)、および粉末4Åモレキュラーシーブス(1.02g)のCH2Cl2(20mL)中懸濁液に、ピリジン(0.37mL、4.6mmol)を加えた。酢酸第2銅・1水和物(812mg、4.1mmol)を加え、混合物を大気に開放して室温で18時間撹拌した。シリカゲル(10g)を加え、得られたスラリーを減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に乗せ、ヘキサン:酢酸エチル(80:20)で溶離して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.11−7.17(m、2H)、7.27−7.34(m、2H)、7.79−7.87(m、2H)、7.88−7.95ppm(m、2H)。
O−(4−クロロフェニル)ヒドロキシルアミン
実施例3A(820mg、3.0mmol)のクロロホルム(37mL)およびメタノール(4mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.56mL、12mmol)を加えた。その懸濁液を室温で22時間撹拌した。シリカゲル(10g)を加え、混合物を濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に乗せ、ヘキサン−酢酸エチル(80:20)で溶離して、標題化合物を遊離アミンとして得た。残留物をエタノール(5mL)に溶かし、HCl/ジオキサン(4M、1mL)で処理した。溶液を加熱還流し、酢酸エチル(50mL)を徐々に加えることで希釈した。混合物を冷却して室温とし、濾過して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ7.15−7.22(m、2H)、7.42−7.49(m、2H)。
1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オンO−(4−クロロフェニル)オキシム
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オン(53mg、0.35mmol)(文献(Becker, D. P. and Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080-1082)に報告の方法に従って製造)のエタノール(2mL)中溶液を加温したものに、実施例3B(63mg、0.35mmol)を加えた。混合物を加温しながら渦撹拌して固体を全て溶解させた。溶液を室温で終夜放置し、ガラス棒で掻き取りを行うことで結晶化を行った。得られた懸濁液を加熱して固体を溶解させ、徐々に冷却して室温として沈殿を完結させた。得られた固体を濾過によって単離し、エタノール(1mL)から再結晶して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.13(t、J=13Hz、2H)、2.30−2.47(m、3H)、3.06(s、1H)、3.57−3.87(m、6H)、4.00(s、1H)、7.12−7.21(m、2H)、7.25−7.34ppm(m、2H);MS(DC1/NH3)m/z277/279(M+H)+;元素分析C15H17N2OCl・HClの理論値:C、57.52;H、5.79;N、8.94。実測値:C、57.24;H、5.82;N、8.62。
1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オンO−(6−クロロピリジン−3−イル)オキシム
実施例4A
2−[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
4−クロロフェニルボロン酸に代えて6−クロロピリジン−3−イルボロン酸を用い、実施例3Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。
O−(6−クロロピリジン−3−イル)ヒドロキシルアミン
実施例3Aに代えて実施例4Aを用い、実施例3Bに記載の方法に従って標題化合物を製造した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.22(d、J=8Hz、1H)、7.48(dd、J=9、3Hz、1H)、8.26ppm(d、J=3Hz、1H)。
1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オンO−(6−クロロピリジン−3−イル)オキシム
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オン(120mg、0.80mmol)(文献(Becker, D. P. and Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080-1082)に報告の方法に従って製造)のエタノール(3.6mL)中溶液を、実施例4B(152mg、0.84mmol)に加えた。濃HCl(12M、0.2mL)を加え、溶液を5分間加熱還流し、室温で60時間放置した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2−CH3OH−NH4OH、90:10:1で溶離)によって精製した。遊離アミン(70mg)を温酢酸エチル(3mL)に溶かし、p−トルエンスルホン酸1水和物(46mg、024mmol)の温酢酸エチル(1mL)中溶液を加えた。溶液を加熱還流し、徐々に冷却して−10℃とし、その温度で終夜維持した。固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、標題化合物をp−トルエンスルホン酸塩として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.07−2.21(m、2H)、2.33−2.47(m、3H)、2.36(s、3H)、3.05−3.10(m、1H)、3.62−3.74(m、4H)、3.75−3.88(m、2H)、4.01(s、1H)、7.23(d、J=8Hz、2H)、7.41(d、J=9Hz、1H)、7.65−7.73(m、3H)、8.29ppm(d、J=3Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z278/280(M+H)+。
N′−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン−1H−インドール−3−カルボヒドラジド
実施例5A
1H−インドール−3−カルボン酸ヒドラジド
インドール−3−カルボン酸(500mg、3.1mmol)を室温で塩化チオニル(5mL、68mmol)とともに20時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をエーテル(10mL)に取り、濃縮乾固して(3回繰り返した)、塩化チオニルを確実に除去した。得られた固体をエーテル(5mL)に溶かし、ヒドラジン水和物(600mg、12mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液を氷冷したものに加えた。30分後、固体を濾過によって回収し、5%NaOΗおよび水で洗浄し、50℃で真空乾燥した。得られた粗ヒドラジドを95%エタノールから再結晶して、標題化合物を得た。1H ΝMR(300MHz、CD3OD)δ7.11−7.22(m、2H)、7.42(dd、J=7、2Hz、1H)、7.83(s、1H)、8.02−8.08ppm(m、1H);MS(DCI/ΝH3)m/z176(M+H)+。
N′−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デク−4−イリデン−1H−インドール−3−カルボヒドラジド
1−アザトリシクロ[3.3.1.l3,7]デカン−4−オン(65mg、0.43mmol)(文献(Becker, D. P. and Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080-1082)に報告の方法に従って製造)および実施例5A(80mg、0.46mmol)の混合物を、試験管中でエタノール(7mL)と合わせた。濃塩酸(12M、0.04mL)を加え、固体が溶解するまで混合物を加熱還流した。溶液を室温で終夜放置し、減圧下に濃縮した。残留物を10%エタノール/酢酸エチル(7mL)で磨砕し、濾過して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H ΝMR(300MHz、CD3OD)δ1.94(d、J=13Hz、2H)、2.08(brs、3H)、2.26(d、J=12Hz、2H)、3.38−3.58(m、4H)、3.69(d、J=12Hz、2H)、7.16−7.28(m、2H)、7.46(dd、J=6、1Hz、1H)、7.93−7.98(d、J=3Hz、1H)、8.09ppm(dd、J=6、2Hz、1H);MS(DCI/ΝH3)m/z309(M+H)+。
1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オンO−ベンジルオキシム
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オン(45mg、0.30mmol)(文献(Becker, D. P. and Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080-1082)に報告の方法に従って製造)およびO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(アルドリッチ、51mg、0.32mmol)の混合物を、試験管中でエタノール(3mL)と合わせた。濃塩酸(12M、0.1mL)を加え、固体が溶解するまで混合物を加熱還流した。溶液を終夜にわたり室温で放置し、減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリル(0.7mL)に溶かし、溶液を酢酸エチル(5mL)で希釈した。得られた白色沈殿を濾過によって回収し、酢酸エチル(2mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ1.89−2.07(m、2H)、2.15−2.37(m、3H)、2.85(s、1H)、3.42−3.85(m、7H)、5.08(s、2H)、7.24−7.40ppm(m、5H);MS(DCI/NH3)m/z257(M+H)+;元素分析C16H20N2O・2HClの理論値:C、58.36;H、6.73;N、8.51;実測値:C、58.61;H、6.49;N、8.48。
本発明の個々の化合物のα7NNR類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、[3H]−DPPB結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。本発明の個々の化合物のα4β2NRR類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う[3H]−シチシン結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。
α4β2NRRサブタイプへの結合は、文献(Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991)に記載の手順から変更を加えた条件に従って測定した。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)に再懸濁させた。タンパク質100から200μgを含むサンプルおよび0.75nM[3H]−シチシン(30Ci/mmol;Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA)を、最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、2連で調べた。非特異的結合を、10μM(−)−ニコチン存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板(Millipore, Bedford, MA)上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ(Cheng-Prusoff)式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
α7NRRサブタイプに結合する[3H]−DPPB、[3H]−(S,S)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨージドを、文献(Anderson, D.J.; Bunnelle, W.; Surber, B.; Du, J.; Surowy, C; Tribollet, E.; Marguerat, A.; Bertrand, D.; Gopalakrishnan, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 324, 179-187;これは参照によって本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、小脳を含まないラット脳またはヒト皮質からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を用いて測定した。すなわち、ペレットを4℃で解凍し、洗浄し、7に設定したポリトロン(Polytron)を用いて30倍容量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)中に再懸濁させた。タンパク質100から200μgおよび0.5nMの[3H]−DPPB(62.8Ci/mmol;R46V、アボット社(Abbott Labs))を含む7対数希釈濃度の試験化合物を、2連にて最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMメチルリコニチン存在下に求めた。パッカード細胞ハーベスタを用いて、0.3%ポリエチレンイミンに予浸しておいたミリポア(Millipore)マルチスクリーン(Mutiscreen;登録商標)回収プレートFBで、結合した放射能を回収し、氷冷緩衝液2.5mLで洗浄し、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)マイクロプレートβカウンタを用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフト(登録商標)のエクセルまたはアッセイ・エクスプローラ(Assay Explorer)での非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。[3H]−DPPBは、下記の製造手順に従って得たものである。
上記の[3H]−DPPB結合アッセイで用いた[メチル−3H]2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ヨージドは、下記の手順に従って製造した。
(S,S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸t−ブチル(3.43g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)および3−クロロ−6−フェニルピリダジン(3.30g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)のトルエン(50mL)中懸濁液にトリエチルアミン(20mL)を加え、混合物を窒素下にて100℃で7日間加熱した。得られた暗色混合物を冷却して室温とし、得られた沈澱を濾過によって単離し、トルエン(15mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、追加の生成物を得た。MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
段階1から得られた生成物(3.41g、9.7mmol)をギ酸(20mL)に溶かし、ホルマリン(37重量%、1.0g、12.3mmol)で処理した。混合物を100℃で1時間加熱し、褐色溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、CH2Cl2−CH3OH−NH4OH(95:5:1)を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。
[3H]ヨウ化メチルのトルエン(250mCi/0.1mL、85Ci/mmol、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社(American Radiolabeled Chemicals, Inc.))を、段階2から得られた生成物の塩化メチレン中溶液(0.788mg、2.96μmol/0.45mL)と組み合わせた。バイアルにキャップを取り付け、混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを加え、溶媒を留去して42mCiを得た。生成物を、HPLC精製用にメタノールに取った。
約7mCiの[3H]−DPPBを溶媒留去して乾固させ、残留物を合計約4.5mLのアセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸(15:85:0.1)に溶かした。アジレント(Agilent)HPLCシステムを用いてフェノメネックス(Phenomenex)ルナ(Luna)C18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)で、1回注入当たり約0.9mLとした。[3H]−DPPBを、流量約1mL/分で20分以内に10%Bから20%Bとする勾配移動相によって溶離した(移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液)。ピーク検出およびクロマトグラムは、275nmに設定したアジレント可変波長UV検出器で得た。[3H]−DPPBを含む分画を、アジレントフラクションコレクターを用いて約14分の時点で回収した。分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を200プルーフのエタノール(2mL)に溶かして、0.7mCiを得た。
クォータナリポンプ、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイUV検出器からなるアジレント1100シリーズHPLCシステムを用いて、[3H]−DPPBのアッセイを行った。パッカード・ラジオマチック(Radiomatic)A500放射能検出器をHPLCシステムに接続した。放射能検出には、500μLフローセルおよび3:1比のウルティマ−フロ(Ultima-Flo)Mシンチレーションカクテル:HPLC移動相を用いた。フェノメネックス・ルナC18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)を用いて分析を行った。移動相は、10%Bから開始し、20分以内に徐々に20%Bとなり、次に1分以内に徐々に90%Bとなり、9分間にわたって90%Bに保持される勾配からなりものであり、移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液であった。流量は約1mL/分に設定し、UV検出は275nmに設定した。
Claims (8)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Y1は、結合、−N(RX)−C(O)−、−O−、−N(RX)−C(O)−N(RY)−、−O−C(O)−または−N(RZ)−であり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルケニルアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキルのアリール部分、前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、前記複素環アルキルの複素環部分、前記シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分および前記シクロアルケニルアルキルのシクロアルケニル部分はそれぞれ独立に、置換されていないか置換されており;
RX、RYおよびRZは各場合で、それぞれ独立に水素、アルキル、またはハロアルキルである。] - Y1が−N(RX)−C(O)−または−O−C(O)−であり、Y1が−C(O)−部分を介して式(I)のAに結合している請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y1が−N(RX)−C(O)−であり、Aがアリールまたはヘテロアリールである請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y1が−N(RX)−C(O)−であり、Aがアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y1が−O−である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y 1 が−O−であり、Aがアリールまたはヘテロアリールである請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Y1が−O−であり、Aがアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オンO−2−ナフチルオキシム;
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オンO−(ペンタフルオロベンジル)オキシム;
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オンO−(4−クロロフェニル)オキシム;
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オンO−(6−クロロピリジン−3−イル)オキシム;
N′−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デク−4−イリデン−1H−インドール−3−カルボヒドラジド;および
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オンO−ベンジルオキシムからなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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