MX2007016091A - Derivados de quinuclidina substituidos por bicicloheterociclo fusionado. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la formula (I) (ver formula (I)): en donde n es 0, 1, o 2; A es N o N+-O-; X es O, S, -NH-, y -N-alquilo-; Ar1 es un anillo aromatico de 6 miembros; y Ar2 es un biciclo-heterociclo fusionado. Los compuestos son utiles en el tratamiento de condiciones o trastornos prevenidos por, o disminuidos por, ligandos de a-7 nAChR. Tambien se dan a conocer composiciones farmaceuticas que tienen compuestos de la formula (I), y metodos para utilizar tales compuestos y composiciones.

Description

DERIVADOS DE QU I N UC Ll DI N A SUBSTITUIDOS POR BICICLOHETEROCICLO FUSIONADO Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de quinuclidina substituidos con bicicloheterociclo fusionado, a composiciones que comprenden dichos compuestos, y a métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando dichos compuestos y composiciones. Antecedentes de la Invención Los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs) son ampliamente distribuidos a lo largo del sistema nervioso central (CNS) y periférico (PNS). Dichos receptores juegan un papel importante en la regulación de la función CNS, particularmente, modulando la liberación de un amplio rango de neurotransmisores, incluyendo, pero sin limitarse necesariamente a acetilcolina, norepineprina, dopamina, serotonina y GABA. En consecuencia, los receptores nicotínicos transmiten un rango muy amplio de efectos fisiológicos, y han sido dirigidos para el tratamiento terapéutico de trastornos que se relacionan con la función cognitiva, aprendizaje y memoria, neurodegeneración, dolor e inflamación, psicosis y el proceso mediante el cual el cerebro ajusta sus respuestas a los estímulos ("sensory gating"), humor y emociones, entre otros. Existen muchos tipos de los nAChRs en el CNS y periferias. Cada subtipo tiene un efecto diferente en la regulación de la función fisiológica general. Normalmente, los nAChRs son canales de ion que son construidos a partir de un ensamble pentamérico de proteínas de subunidad. Al menos 12 proteínas de subunidad, a2-a10 y ß2-ß4, han sido identificadas en tejido neuronal. Estas subunidades proporcionan una gran variedad de combinaciones homoméricas y heteroméricas que abarcan los diversos subtipos de receptor. Por ejemplo, el receptor predominante, que es responsable del enlace de alta actividad de nicotina en el tejido del cerebro, tiene la composición (a4)2(ß2)3 (el subtipo a4ß2), aunque otra población importante de receptores, está comprendida de (a7)5 homomérico (el subtipo a7). Ciertos compuestos, tipo nicotina alcaloide de plantas, interactúa con todos los subtipos de nAChRs, abarcando los efectos fisiológicos profundos de este compuesto. Aunque la nicotina ha demostrado tener muchas propiedades benéficas, no todos los efectos transmitidos por la nicotina son recomendables. Por ejemplo, la nicotina ejerce efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares que interfieren en dosis terapéuticas, y su naturaleza adictiva y toxicidad aguda son bien conocidas. Los ligandos que son selectivos para interacción únicamente con ciertos subtipos de nAChR, ofrecen potencial para lograr efectos terapéuticos benéficos con un margen de seguridad mejorado.

Los nAChRs a7 han mostrado jugar un papel importante en el aumento de la función cognitiva, incluyendo aspectos de aprendizaje, memoria y atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Por ejemplo, los nAChRs a7 han sido ligados a condiciones y trastornos relacionados con trastornos de déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer's (AD), daño cognitivo leve, demencia senil, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, demencia por SIDA, Enfermedad de Pick, así como déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, entre otras actividades sistémicas. La actividad en los nAChRs a7 puede ser modificada o regulada a través de la administración de ligandos nAChR a7. Los ligandos pueden exhibir propiedades antagonistas, agonistas, agonistas parciales o agonistas inversas. Por lo tanto, los ligandos a7 tienen potencial en el tratamiento de varios trastornos cognitivos. Aunque existen varias clases de compuestos que demuestran actividad de modulación mediante nAChR a7, puede ser benéfico proporcionar compuestos adicionales que demuestran que la actividad en los nAChRs a7 puede ser incorporada en composiciones farmacéuticas útiles para métodos terapéuticos. Específicamente, puede ser benéfico proporcionar compuestos que interactúan selectivamente con nAChRs neuronales que contienen a7 en comparación con otros subtipos. Breve Descripción de la Invención La presente invención se dirige a compuestos de quinuclidina substituidos de bicicioheterociclo fusionado, así como composiciones que comprenden dichos compuestos, y a un método para utilizar los mismos. Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula: 0) o una sal, amida farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos, en donde: n es 0, 1 ó 2; A es N ó N + -O*; X es seleccionado del grupo que consiste en O, S y -N(R1)-; Ar1 es un anillo aromático de 6 miembros que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, en donde Ar1 es substituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo; Ar2 es un grupo de la fórmula: (a) (b) (c) Z1, Z2, Z3 y Z4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C y -C(R3b); siempre que cero o uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 sea C; Z5, Z6, Z7 y Z8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C y -C(R3b); siempre que cero o uno de Z5, Z6, Z7 y Z8 sea C; Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15 y Z16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C y -C(R3c); siempre que uno de Z9, Z10, Z11, Z 2, Z13, Z14, Z15 y Z16 sea C, y el grupo de la fórmula (c) se adhiera a Ar1 a través del átomo C; Y1 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, S, -N(R2), -C(R3) y -C(R3)(R3a); Y2 es seleccionado del grupo que consiste en -N(R2), C( = O), -C(R3) y -C(R3)(R3a); Y3 es seleccionado del grupo que consiste en -N(R2), -C(R3) y -C(R3)(R3a); siempre que cero o uno de Y1, Y2 y Y3 sea -C(R3) en un grupo de la fórmula (a); en donde cuando uno de Y1, Y2 y Y3 es -C(R3) en un grupo de la fórmula (a), entonces Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno -C(R3b) y el grupo de la fórmula (a) es adherido a Ar1 a través del átomo C de -C(R3) de Y1, Y2 ó Y3; y también cuando uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es C, entonces Y1, Y2 y Y3 son otro además de -C(R3) y el grupo de la fórmula (a) se adhiere a Ar1 a través del átomo C de Z1, Z2, Z3 ó Z4; ?2a y ?3a son se|ecc¡onacjos independientemente del grupo que consiste en N, C y -C(R3a); siempre y cuando Y1 sea -C(R3) en un grupo de la fórmula (b), Y2a y Y3a son seleccionados del grupo que consiste en N y -C(R3a), y cuando uno de Y2a y Y3a es C, entonces Y1 en un grupo de la fórmula (b) es O, S, -N(R2) ó -C(R3)(R3a); en donde cuando uno de Z5, Z6, Z7 y Z8 es C, entonces Y1 en un grupo de la fórmula (b) es seleccionado del grupo que consiste en O, S, -N(R2) y -C(R3)(R3a); Y2a y Y3a son cada uno seleccionados independientemente d l<eí grupo que consiste en N y -C(R3a); y el grupo de ll¡a fórmula (b) está adherido a Ar1 a través de C de Z5, Z6, Z7 ó Z8; y así mismo cuando Y1 en un grupo de la fórmula (b) es -C(R3) o uno de Y2a y Y3a es C, entonces Z5, Z6, Z7 y Z8 son cada uno -C(R3b) y el grupo de la fórmula (b) está adherido a Ar1 a través del átomo C de -C(R3) de Y1 e el grupo de la fórmula (b) o a través del átomo C de Y2a ó Y3a; R1 y R2 en cada surgimiento, son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R3 y R3a en cada surgimiento, son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, -OR4, -NR5R6, -alquil-OR4 y -alquil-NR5R6; R3b y R3c en cada surgimiento, son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, -OR4, -NR5R6, -alquil-OR4, -alquil-NR5R6 y -SCN; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo; R5 y R6 en cada surgimiento, son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y arilcarbonilo, siempre que al menos uno de R5 y R6 sea hidrógeno o alquilo; y R8 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Dichas composiciones pueden administrarse de acuerdo con un método de la presente invención, normalmente como parte de un régimen terapéutico para tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionados con la actividad nAChR, y más particularmente, actividad nAChR a7.

Aún otro aspecto de la presente invención, se refiere a un método para modular en forma selectiva la actividad nAChR, por ejemplo actividad nAChR a7. El método es útil para tratar y/o prevenir condiciones y trastornos relacionados con la modulación de la actividad nAChR a7 en mamíferos. Más particularmente, el método es útil para condiciones y trastornos relacionados con trastornos de déficit de atención, trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer's (AD), daño cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, Enfermedad de Pick, demencia^ asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, función CNS disminuida asociada con lesión traumática del cerebro, dolor agudo, dolor post-quirúrgico, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, infertilidad, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con curación de heridas, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con vascularización de injertos de piel, y carencia de circulación, más particularmente circulación alrededor de una oclusión vascular, entre otras actividades sistémicas. Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos y métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos administrando los compuestos, se describen en forma adicional a continuación.

Descripción Detallada de la Invención Definición de Términos Se utilizan ciertos términos en la presente especificación, y están proyectados para referirse a las siguientes definiciones. El término "acilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2, 2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo y 1 -oxopentilo. El término "aciloxi", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de representativos de aciloxi incluyen, pero no se limitan a acetiloxi, propioniloxi y isobutiriloxi. El término "alquenilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado a través de la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limita a etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-metil-1-heptilo y 3-decenilo.

El término "alcoxi", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi y metoximetoxi. El término "alcoxialquilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, representado por -C(O)-, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxiimino", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo imino, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxiimino incluyen, pero no se limitan a, etoxi(imino)metilo y metoxi(imino)metilo. El término "alcoxisulfonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y propoxisulfonilo. El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, seg-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. El término "alquilcarbonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2, 2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi y ter-butilcarboniloxi. El término "alquilsulfonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El término "alquiltio", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, ter-butiltio y hexiltio. El término "alquinilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo. El término "amido", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo amino, alquilamino o dialquilamino adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de amido incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y etilmetilaminocarbonilo. El término "arilo", tal como se utiliza en la presente ¡nvención, significa un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo. Los grupos arilo de la presente invención son substituidos con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)alcoxi, (NRARB)carbonilo y (NRARB)sulfonilo.

El término "arilcarbonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, o un grupo bencilo adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, representado por -C(O)-, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo.

El término "ariloxicarbonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo aril-O, en donde el arilo o aril-O- es tal como se define en la presente invención, o un grupo benciloxi adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, representado mediante -C(O)-, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de ariloxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fenoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. El término "ariisulfonilo", tal como se utiliza en la presente ¡nvención, significa cualquier grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de ariisulfonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfonilo, (metilaminofenil)sulfonilo, (dimetilaminofenil)sulfonilo y (naftil)sulfonilo. El término "carbonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(O)-.

El término "carboxi", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -CO2H. El término "ciano", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -CN. El término "formilo", tal como se utiliza en la presente ¡nvención, significa un grupo -C(O)H. El término "halo" o "halógeno", tal como se utiliza en la presente invención, significa -Cl, -Br, -I ó -F. El término "haloalcoxi", tal como se utiliza en la presente ¡nvención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heteroarilo" significa un anillo de cinco o seis miembros aromático que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilo se conectan a la porción molecular de origen a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención son substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)alcoxi, (NRARB)carbonilo y (NRARB)sulfonilo. El término "heteroarilo bicíclico", se refiere a anillos bicíclicos de nueve y diez miembros aromáticos fusionados que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un tautómero del mismo. Los grupos heteroarilo bicíclicos se conectan a la porción molecular de origen a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos representativos de anillos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, y quinolinilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos de la presente invención son substituidos con 0, 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)alcoxi, (NRARB)carbonilo y (NRARB)sulfonilo. El término "hidroxi", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un grupo hidroxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-eti I-4-hidroxiheptilo. El término "mercapto", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -SH. El término "nitro", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -NO2. El término "-NRARB", tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos RA y RB, los cuales se adhieren a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo o formilo. Los ejemplos representativos de -NRARB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino. El término "(NRARB)alquilo", tal como se utiliza en la presente ¡nvención, significa un grupo -NRARB, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente ¡nvención. Los ejemplos representativos de (NRARB)alquilo ¡ncluyen, pero no se limitan a, (amino)metilo, (dimetilamino)metilo y (etilamino)metilo. El término "(NRARB)alcox¡", tal como se utiliza en la presente ¡nvención, significa un grupo -NRARB, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente ¡nvención. Los ejemplos representativos de (NRARB)alcoxi incluyen, pero no se limitan a, (amino)metoxi, (d¡metilamino)metox¡ y (d¡etilamino)etox¡. El término "(NRARB)carbonilo", tal como se utiliza en la presente ¡nvención, significa un grupo -NRARB, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente ¡nvención. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (d¡met¡lamino)carbon¡lo y (etilmetilamino)carbon¡lo.

El término "(NRARB)sulfonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -NRARB, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NRARB)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. El término "sulfonilo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -S(O)2-. El término "tioalcoxi", tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de tioalcoxi incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio y propiltio. Aunque normalmente puede reconocerse que se utiliza un asterisco para indicar que es incierta la composición exacta de la subunidad de un receptor, por ejemplo, a3b4* indica un receptor que contiene las proteínas a3 y ß4 en combinación con otras subunidades, el término a7 tal como se utiliza en la presente invención, pretende incluir receptores en donde la composición exacta de la subunidad es tanto cierta como incierta. Por ejemplo, tal como se utiliza en la presente invención, a.7 incluye receptores (a7) homoméricos y receptores a7*, cuando nota un nAChR que contiene al menos una subunidad a7. Compuestos de la Presente Invención Los compuestos de la presente invención pueden tener la fórmula (I) tal como se describió anteriormente. Más particularmente, los compuestos de la fórmula (I) pueden incluir, pero no se limitan a, compuestos en donde A es N, X es O y n es 1. Más particularmente, Ar1 es un grupo de la fórmula: (b) En un grupo de la fórmula (b), X1, X2, X3 y X4 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en N y -CR10, en donde R10 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Preferentemente, al menos una de X1, X2, X3 y X4 es -CR10, de modo que el grupo de la fórmula (b) contienen 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno. Los ejemplos específicos de grupos para Ar1 son, por ejemplo, en donde R ,10 es tal como se definió anteriormente para los grupos de la fórmula (b). Los anillos preferidos de Ar1 son los que tienen las siguientes estructuras: en donde R10 es tal como se definió anteriormente para grupos de la fórmula (b). Un anillo más preferido tiene la estructura (b). , en donde R10 es tal como se definió anteriormente para grupos de la fórmula (b). Los ejemplos específicos de grupos para Ar2 en un compuesto de la fórmula (I), son por ejemplo, (v) (vi) (vi¡) en donde: Z1, Z2, Z3 y Z4 son s eleccionados independientemente del grupo que consiste en C y -C(R3b); siempre y cuando uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 sea C y la fórmula (ix) se adhiera a Ar1 a través del átomo C de Z\ Z2, Z3 y Z4; Y1 es seleccionado del grupo que consiste en O, S y -C(R3)(R3a); Z5, Z6, Z7 y Z8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C y -C(R3b); siempre que cero o uno de Z5, Z6, Z7 y Z8 sea C; ?2a y ?3a son se | e cci o n ad o s independientemente del grupo que consiste en C y - C(R3a); en donde cuando uno de Z5, Z6, Z7 y Z8 es C, entonces Y2a y Y3a en el grupo de las fórmulas (¡)-(vii) son cada uno -C(R3a); y cada uno del grupo de las fórmulas (i)-(vii) está adherido a Ar1 a través de C de Z5, Z6, Z7 ó Z8; y así mismo cuando uno de Y2a y Y3a es C en el grupo de las fórmulas (i)-(vii), entonces Z5, Z6, Z7 y Z8 son cada uno -C(R3 ) y cada uno del grupo de las fórmulas (i)-(vii) es adherido a Ar1 a través del átomo C de Y2a ó Y3a; y R2, R3, R3a y R3b son tal como se definió para un compuesto de la fórmula (I). Dichos anillos pueden ser adheridos a cualquier grupo Ar1 y son particularmente preferidos para adherirse al grupo Ar1 preferido. Los anillos preferidos para Ar2, son aquellos de las siguientes estructuras: en donde R2, Y1, Y2a, Y3a, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 son tal como se definió anteriormente. Particularmente preferidos son grupos de la fórmula (i). En un grupo preferido de Ar2, Y2a y Y3a son preferidos para ser -CR3, en donde R3 es hidrógeno, o alquilo, preferentemente metilo, R3 es preferentemente hidrógeno. El substituyente preferido para R2 es hidrógeno o metilo, preferentemente hidrógeno. En una modalidad en donde Ar2 es un grupo de la fórmula (i), se prefiere que Z7 sea C y el grupo de la fórmula (i) se adhiera a Ar1 a través del átomo C representado mediante Z7, de modo que Ar2 representa una porción indol-5-ilo o un derivado de la misma. En dicha modalidad se prefiere que A sea N, X sea O, n sea 1 y Ar1 sea un grupo , en donde R10 es hidrógeno o metilo, y particularmente hidrógeno. En otra modalidad, en donde Ar2 es un grupo de la fórmula (i), se prefiere que Z6 sea C y el grupo de la fórmula (i) se adhiera a Ar1 a través del átomo C representado mediante Z6, de modo que Ar2 represente una porción indol-6-ilo o un derivado de la misma. En dicha modalidad, se prefiere que A sea N, X sea O, n sea 1 y Ar1 sea un grupo , en donde R 0 es hidrógeno o alquilo, particularmente metilo, y un grupo preferido para R10 es hidrógeno. En otra modalidad, en donde Ar2 es un grupo de la fórmula (i), se prefiere que Z8 sea C y el grupo de la fórmula (i) se adhiera a Ar1 a través del átomo C representado mediante Z8, de modo que Ar2 represente una porción indol-4-ilo o un derivado de la misma. En dicha modalidad, se prefiere que A sea N, X sea O, n sea 1 y Ar1 sea un grupo en donde R ,110 sea hidrógeno o alquilo, particularmente metilo, y un grupo preferido para R10 es hidrógeno. En otra modalidad, en donde Ar2 es un grupo de la fórmula (i), se prefiere que Y3a sea C y el grupo de la fórmula (i) se adhiera a Ar1 a través del átomo C representado mediante Y3a, de modo que Ar2 represente una porción indol-3-ilo o un derivado de la misma. En dicha modalidad se prefiere que A sea N, X sea O, n sea 1 y Ar1 sea un grupo en donde R , 1 o sea hidrógeno o alquilo, particularmente metilo, y un grupo preferido para R10 es hidrógeno. En otra modalidad, en donde Ar2 es un grupo de la fórmula (i), se prefiere que Y2a sea C y el grupo de la fórmula (i) se adhiera a Ar1 a través del átomo C representado mediante Y2a, de modo que Ar2 represente una porción indol-2-ilo o un derivado del mismo. En dicha modalidad, se prefiere que A sea N, X sea O, n sea 1 y Ar1 sea un grupo , en donde R10 es hidrógeno o alquilo, particularmente metilo, y un grupo preferido para R10 es hidrógeno.

Particularmente preferidos son compuestos en donde Z7 es C y el grupo de la fórmula (i) se adhiere a Ar1 a través del átomo C representado mediante Z7, de modo que Ar2 representa una porción indol-5-ilo o un derivado del mismo. Así mismo, otros ejemplos específicos de grupos para Ar2 en un compuesto de la fórmula (I) son, por ejemplo, en donde Z9, Z10' Z11, Z12, Z13, Z14, Z 5, Z16, y R8 son tal como se define para compuestos de la fórmula (I). Una modalidad contemplada son compuestos de la fórmula (I), en donde A es N; X es O; y n es 1. Las modalidades preferidas, son por ejemplo, aquellas en donde Ar1 es en donde R10 es tal como se definió anteriormente para grupos de la fórmula (b), y Ar2 es un grupo de la fórmula (i), (iv) ó (ix), preferentemente (i). Es particularmente preferido que en un grupo de la fórmula (i), Z7 sea C, de modo que se adhiera a un grupo indol-5-ilo a Ar1. Otras modalidades son, por ejemplo, aquellas en donde Ar1 es en donde R10 es tal como se definió anteriormente para grupos de la fórmula (b), y Ar2 es un grupo de la fórmula (i), (iv) ó (ix), preferentemente (i). Aún otras modalidades son, por ejemplo, aquellas en donde Ar1 es en donde R10 es tal como se definió anteriormente para grupos de la fórmula (b), y Ar2 es un grupo de la fórmula (i), (iv) ó (ix), preferentemente (i). Aún otras modalidades son, por ejemplo, aquellas en donde Ar1 es en donde R10 es tal como se definió anteriormente para grupos de la fórmula (b), y Ar2 es un grupo de la fórmula (i), (iv) ó (ix), preferentemente (i). Otra modalidad son compuestos, por ejemplo, aquellos en donde Ar1 es en donde R10 es tal como se definió anteriormente para grupos de la fórmula (b), y Ar2 es un grupo de la fórmula (i), (iv) ó (ix), preferentemente (i). Aún otra modalidad son compuestos, por ejemplo, aquellos en donde Ar1 es en donde R es tal como se definió anteriormente para grupos de la fórmula (b), y Ar2 es un grupo de la fórmula (i), (iv) ó (ix), preferentemente (i). Las modalidades específicas contempladas como parte de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de la fórmula (I), tal como se define, en donde: 3-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1H-indole; 4-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1H-indole; 5-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1H-indole; 5-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]fenil}-1H-indole; 6-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1H-indole; 2-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1H-indole; 5-[6-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)piridazin-3-il]-1H-indole; 4-[6-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)piridazin-3-il]-1H-Índole; 5-{6-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-1H-indole; 5-{6-[(3 R)-1 -aza biciclo [2.2.2]oct-3-i I oxi] pirid azi n-3-il}-3-metil-1 H-indole; 5-{2-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]pirimidin-5-il}-1H-indole; 4-{2-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]pirimidin-5-il}-1H-indole; 5-{2-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]pirimidin-5-il}-1H-Índole; 5-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-3-metil-1H-indazole; 6-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-{4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]fenil}-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-{4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]fenil}-4-tiocianato-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-{4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]fenil}-4-bromo-1 ,3-benzotiazol-2-amina; N-[4-(3-metil-1H-indazol-5-il)fenil]quinuclidin-3-amina; (R)-3-[6-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (R)-3-[6-(1-metil-1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (R)-{5-[6-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-piridazin-3-il]-1H-indol-3-ilmetil}-dimetil-amina; 1 -óxido (R)-3-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; 6-{6-[(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-benzotiazol-2-ilamina; (3R)-3-[6-(3-bromo-1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; 5-{6-[(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{6-[(3R)-1-oxi-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1, 3-dihid ro-indol-2-ona; 5-{6-[(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; (R)-3-[6-(1H-benzo imidazo l-5-il)- piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (S)-3-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (R)-3-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; 1 -óxido (3R)-3-[5-(1H-indol-4-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-(5-benzooxazol-5-il-pirimidin-2-ilox¡)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-[5-(2-metil-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-[5-(2-etil-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-[5-(2-fenil-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (R)-5-[2-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-pirimidin-5-il]-3H-benzooxazol-2-ona; (R)-3-[6-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-piridazin-3-il]-9H-carbazole; 3-[6-(1 H-indol-3-il)-piridazin-3-i loxi]- 1 -aza- biciclo[2.2.2]octano; (R)-3-[6-(1H-indol-3-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (S)-3-[6-(1H-indol-3-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-[6-(1H-indol-6-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3 R)-3-(6- benzo[ 1 ,2,5]oxadiazol-5-il-piridazín-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; 6-{6-[(3R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)oxi]-piridazin-3-il}-cromen-4-ona; (3R)-3-[6-(2-cloro-1H-indol-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3 R)-3-[6-(2-trif luorometil- 1 H-indol-5-il )- pirid azi n-3-i loxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-[6-(1H-indazol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; y (3S)-3-[6-(1H-indazol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; o sales, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos de la presente invención son: 5-{6-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]pirídazin-3-il}-1H- índole; 5-{6-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-3-metil-1 H-indole; 4-{2-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]pirimidin-5-il}-1H-indole; 6-{4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]fenil}-1,3-benzotiazol-2-amina; (R)-3-[6-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (R)-{5-[6-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-piridazin-3-il]-1H-indol-3-ilmetil}-dimetil-amina; 5-{6-[(3R)-1-oxi-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{6-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indole o (S)-3-[6-(1H-indol-3-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; y (R)-3-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; o sales, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto más preferido de la presente invención es 5-(6-[(3R)-1 -aza biciclo [2.2.2]oct-3-i loxi] piridazin-3-i I )-1 H-indole.

Los nombres de los compuestos se asignan utilizando el software de generación de nombres AUTONOM, el cual es proporcionado por MDL Information Systems GMBH (conocido como Beilstein Informationssysteme) de Frankfurt, Alemania, y es parte de la adaptación de software CHEMDRAW® ULTRA v. 6.0.2. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde, se encuentran centros asimétricos o quirálicos. Estos esteroisómeros son "R" ó "S" dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del elemento quirálico. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente invención, son configuraciones tal como se define en la publicación de lUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y están incluidos específicamente dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diaestereómeros y mezclas de enantiómeros y diaestereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención, se pueden preparar en forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirálicos o mediante la preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida para los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados mediante (1) de adhesión de una mezcla de enantiómeros y un auxiliar quirálico, la separación de la mezcla resultante de diaestereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro del auxiliar tal como se describe en la publicación de Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, "Vogel's Texbook of Practical Organíc Chemistry", 5o edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, o (2) separación dirigida de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirálicas o (3) métodos de recristalización fraccional. Los compuestos de la presente invención demuestran enlace benéfico en los receptores nicotínicos neuronales a7. Además, dichos compuestos demuestran generalmente un enlace más benéfico en los receptores nicotínicos neuronales a7 cuando se comparan con un efecto de enlace menos deseable al canal de iones del gen relacionado con éter-a-go-go humano (hERG). Por lo tanto, los compuestos de la presente invención demuestran un perfil cardiovascular mejorado, es decir, es menos probable que induzcan complicaciones cardiovasculares asociadas con hERG, que otras moléculas ampifílicas que se demuestran en el enlace de receptor nicotínico neuronal a7. Métodos para Preparar Compuestos de la Presente Invención Tal como se utiliza en las descripciones de los esquemas y los ejemplos, ciertas abreviaturas se proyectan para tener los siguientes significados: Ac para acetilo; Bu para butilo; dba para acetona de dibencilideno; DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DMSO para dimetiisulfóxido; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; Et3N para trietilamina; Et2O para éter dietílico; HPLC para cromatografía líquida de alta presión; 'Pr para isopropilo; Me para metilo; MeOH para metanol; NBS para N-bromosuccinimida; OAc para acetoxi; o-tol. para tolueno; Ph para fenilo; t-Bu para ter-butilo; TFA para ácido trifluoroacético y THF para tetrahidrofurano. Las reacciones ejemplificadas en los ejemplos se llevan a cabo en un solvente adecuado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se están llevando a cabo. Las transformaciones descritas pueden requerir modificar el orden de los pasos sintéticos o seleccionar un esquema de proceso particular con respecto a otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la presente invención, dependiendo de la funcionalidad presente en una molécula. Los grupos de protección de nitrógeno se pueden utilizar para proteger grupos amina que se encuentran en los compuestos descritos. Dichos métodos, y algunos grupos de protección de nitrógeno adecuados se describen en la publicación de Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley ando Sons, 1999). Por ejemplo, los grupos de protección de nitrógeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, ter-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo (Bn), acetilo y trifluoroacetilo. Más particularmente, el grupo de protección Boc puede eliminarse mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Los grupos de protección' Cbz y Bn pueden ser eliminados mediante hidrogenación catalítica. Los grupos de protección acetilo y trifluoroacetilo pueden eliminarse mediante un ion de hidróxido. Los métodos que se encuentran a continuación pueden comprender el uso de varios enantiómeros. Cuando la estereoquímica se muestra en los Esquemas, se proyecta únicamente con propósitos ilustrativos. Esquema 1 lo Los éteres de quinuclidina de la fórmula general (8), en donde Ar1 y Ar2 son tal como se definió en la fórmula (I), se pueden preparar tal como se describe en el Esquema 1. 3- Quinuclinidol de la fórmula (1) se trata con un yoduro de halofenilo de la fórmula (2), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, con Cul y Cs2CO3 en 1 ,10-fenantrolina tal como se describe en Org. Lett., 2002, 4, 973, para obtener la quinuclidina de halofenoxi de la fórmula (4). Como alternativa, se puede obtener un compuesto de la fórmula tratando 3-quinuclidinol con un alcohol de halo fenilo de la fórmula (3), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, y azodicarboxilato de dietilo en la presencia de una fosfina, tal como trifenilfosfina. Los compuestos de la fórmula (4) se pueden tratar con hexametilditin o diboro de la fórmula (9), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en donde R es hidrógeno, alquilo o arilo, en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el estaño o ácido borónico correspondiente de la fórmula (5), el cual se hace reaccionar con un haluro deseado de un bicicioheterociclo fusionado representado por Ar2 de la fórmula (6), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, para proporcionar compuestos de la fórmula (8). Como alternativa, los haluros de un grupo Ar2 deseado se pueden tratar con hexametilditin o diboro de la fórmula (9), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un reactivo de estaño o ácido borónico correspondiente que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (4) en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de la fórmula (8).

Esquema 2 e3SnSnM?3 (14) Los éteres de quinuclidina de la fórmula (14), en donde Ar1 es un heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo, piridazina, y Ar2 es tal como se define para la fórmula (I), se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 2. El quinuclidinóxido de potasio (10) se puede hacer reaccionar con un anillo dihaloaromático, por ejemplo, dicloropiridazina, de la fórmula (11) para obtener un éter de quinuclidina de la fórmula (12). El éter de quinuclidina se puede hacer reaccionar con un reactivo de estaño o boro adecuado, tal como se describe en el Esquema 1, para proporcionar un éter de quinuclidina substituido con bicicioheterociclo fusionado de la fórmula (14). Como alternativa, el éter de quinuclidina de la fórmula (12) se puede tratar con hexametilditin o diboro de la fórmula (9), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, para activar el grupo aromático para proporcionar (13), en donde M es un éster de estaño o ácido borónico, y tratados en forma adicional con un haluro de un grupo Ar2 deseado en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar compuestos de la fórmula (14). Esquema 3 (21) (8) Los éteres de quinuclidina de la fórmula (8), en donde Ar1 y Ar2 son tal como se define para la fórmula (I), también se pueden obtener a través de los métodos descritos en el Esquema 3. El reactivo de estaño o ácido borónico activado de la fórmula (7), se puede acoplar con el anillo diyodo aromático de la fórmula (17) en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de la fórmula (18). Los compuestos de la fórmula (18) se pueden hacer reaccionar con 3-quinuclidinol y Cul con Cs2CO3 en 1 ,10-fenantrolina, tal como se describe en la publicación de Org. Lett. 2002, 4, 973, para proporcionar un compuesto deseado de la fórmula (8). Como alternativa, el compuesto de la fórmula (7) se trata con un compuesto de la fórmula (19), en donde Ra es bencilo, en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de la fórmula (20). Los compuestos de la fórmula (20), en donde Ra es bencilo, son hidrogenados para proporcionar compuestos de la fórmula (21), bajo condiciones de hidrogenación estándar, por ejemplo, Pd/C, y se tratan en forma adicional con 3-quinuclidinol en la presencia de una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina, y azodicarboxilato de dietilo para proporcionar compuestos de la fórmula (8).

Esquema 4 NH2 y. XX + I ArH-X1 N Y*=Br, I (27) (28) ?'=Br,CI,l Pd/Ligando Cs2C03, tol.

Los compuestos de la fórmula (31), en donde X es -NH- y Ar1 y Ar2 son como se describe para compuestos de la fórmula (I), se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 4. 3-Quinuclidinona (25) y una haloarilamina de la fórmula (26)., en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, se puede tratar con borohidruro triacetoxi de sodio y ácido acético en Na2SO , para proporcionar un compuesto de la fórmula (29). Como alternativa, se puede obtener un compuesto de la fórmula (29) tratando 3-aminoclinuclidina (27) con un grupo haloaromático tal como se describe en la fórmula (28), con Cs2CO3 en la presencia de un catalizador de paladio, preferentemente un tolueno. Se puede preparar un compuesto de la fórmula (29) con un estaño o diboro de la fórmula (9), tal como (pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, bajo las condiciones descritas previamente para proporcionar el reactivo de estaño o ácido borónico correspondiente de la fórmula (30), el cual se puede hacer reaccionar con el haluro de un compuesto deseado representado mediante Ar2 en un compuesto de la fórmula (I) para proporcionar un compuesto de la fórmula (31). Como alternativa, el compuesto de la fórmula (29) se trata con un éster de estaño o de ácido borónico del grupo Ar2 deseado en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de la fórmula (31). Esquema 5 Me3SnSn e3 Los compuestos de ia fórmula (39), en donde X es S y Ar1 y Ar2 son como se define en un compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 5. Se puede hacer reaccionar 3-Cloroquinuclidinona (35) con un haloariltiol de la fórmula (36), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, para proporcionar un compuesto de la fórmula (37). El compuesto de la fórmula (37) se puede tratar con un reactivo de estaño o boro de un compuesto deseado para Ar2 tal como se describe para un compuesto de la fórmula (I) para proporcionar un compuesto de la fórmula (39). Como alternativa, el compuesto de la fórmula (37) se puede tratar con un reactivo de hexametilditin o diboro de la fórmula (9), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de la fórmula (38), el cual se hace reaccionar por el haluro de un grupo Ar2 deseado en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de la fórmula (39).

Esquema 6 Me3SnSnMß3 Los compuestos de la fórmula (42), en donde X es O, R3 es NHRb, y Ar1 y Ar2 son definidos como en los compuestos de la fórmula (I), se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 6. Los compuestos de la fórmula (4) obtenidos tal como se muestra en el Esquema 1, se pueden tratar con un metal de un grupo Ar2 substituido con amino deseado, tal como se describe para compuestos de la fórmula (I) para proporcionar compuestos de la fórmula (42), en donde Rb es hidrógeno, alquilo, butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los compuestos de la fórmula (4) se pueden tratar con un reactivo de hexametilditin o diboro de la fórmula (9), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el ácido de estaño o borónico correspondiente a la fórmula (5), el cual se hace reaccionar con un haluro deseado de un bicicioheterociclo fusionado substituido con amina representado mediante Ar2 de la fórmula (41), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, para proporcionar compuestos de la fórmula (42). Esquema 7 Me SnSnMe3 (47) Los compuestos de la fórmula (47), en donde X es O, Ar1 es un nitrógeno que contiene un grupo aromático, por ejemplo, piridazina, R3 es NHR , tal como se definió previamente, y Ar2 se define como en los compuestos de la fórmula (I), se puede preparar tal como se muestra en el Esquema 7. Los compuestos de la fórmula (12), los cuales se pueden obtener tal como se muestra en el Esquema 2, se tratan con un metal de un grupo Ar2 substituido con amino deseado, tal como se describe para compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (45) para proporcionar compuestos de la fórmula (47). Los compuestos de la fórmula (12) también se pueden tratar con un reactivo de hexametilditin o diboro de la fórmula (9), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el estaño o ácido borónico correspondiente de la fórmula (13), el cual se hace reaccionar con un haluro deseado de un bicicioheterociclo fusionado substituido con amina representado mediante Ar2 de la fórmula (46), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, para proporcionar compuestos de la fórmula (47).

E sq uema 8 X" =Br,CI,l,N0 2,NR'R" (51) Cul, Cs2C03 1,10-fenantrollna Tol. reflujo lV,0H R', R"=H,alquilo,artlo, RCO, .., Cbz Se pueden obtener éteres de quinuclidina de la fórmula (56) y (57), en donde Ar1 tal como se define para la fórmula (I) y Ar2 es substituido con un grupo NR5R6 que se puede obtener a través de los métodos descritos en el Esquema 8. Los compuestos de la fórmula (50) se pueden tratar con 3-quinuclidinol en la presencia de una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo para proporcionar compuestos de la fórmula (52). Como alternativa, los compuestos de la fórmula (51), en donde X" es bromuro, cloruro o yoduro, se pueden hacer reaccionar con Cul, Cs2CO3 en 1,10-fenatrolina tal como se describe en la publicación de Org. Lett. 2002, 4, 973, para proporcionar un compuesto deseado de la fórmula (52). Los compuestos de la fórmula (52), en donde X" es NO2, se pueden reducir con hidrógeno en la presencia de un catalizador de paladio y se hace reaccionar con cloruro o bromuro de un grupo R deseado de la fórmula (53), en donde R' es hidrógeno, alquilo, arilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo, para proporcionar compuestos de la fórmula (56). Los compuestos de la fórmula (52), en donde X" es bromuro, cloruro o yoduro, se pueden tratar con un compuesto R'NHR" de la fórmula (54), en donde R' y R" son tal como se describió anteriormente para R' en los compuestos de la fórmula (53), para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula (57).

Esquema 9 (60) X"=Br,CI,l, (63) Los compuestos de las fórmulas (63) y (64) se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 9. Se puede tratar 3-Quinuclidinona y halobiarilamina de la fórmula (60), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, con borohidruro triacetato de sodio y Na2SO en ácido acético para proporcionar un compuesto de la fórmula (61) tal como se describe en la publicación de Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045. Los compuestos de la fórmula (61), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, se pueden tratar con un compuesto R'NHR" de la fórmula (54), en donde R' y R" son tal como se describió previamente para R' en compuestos de la fórmula (53), para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula (64). Los compuestos de la fórmula (61), en donde X es NO2, se pueden reducir con hidrógeno en la presencia de un catalizador de paladio y hacerse reaccionar con un cloruro o bromuro de un grupo R' deseado de la fórmula (53), en donde R' es hidrógeno, alquilo, arilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo, para proporcionar compuestos de la fórmula (63). Esquema 10 Mß3SnSnM?3 X'=Br, Cl, I (69) Los compuestos de la fórmula (69), en donde X es -NH-, R3 es NHRb, y Ar1, Ar2 son definidos como los compuestos de la fórmula (I), se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 10. Los compuestos de la fórmula (29) obtenidos tal como se muestra en el Esquema 7 se pueden tratar con un metal de un grupo Ar2 substituido con amino deseado, tal como se describe para compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (45) para proporcionar compuestos de la fórmula (69). Los compuestos de la fórmula (29) también se pueden tratar con un reactivo de hexametilditin o diboro de la fórmula (9), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el estaño o ácido borónico correspondiente de la fórmula (30), el cual se hace reaccionar con un haluro deseado de un bicicioheterociclo fusionado substituido con amina representado por Ar2 de la fórmula (46), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, para proporcionar compuestos de la fórmula (69).

Esquema 11 X"=Br,CI,l1N02.NHR,R" X=N02 X=Br,CI,l 1) PdC, H2 2) R'CI o R'Br (53), Pd/Ligap o R'NHR" (54) (73) Los biarilsulfuros de quinuclidina de las fórmulas (72) y (73), en donde Ar1 es tal como se defina para la fórmula (I) y Ar2 es substituido con un grupo NR'R", se pueden obtener a través de los métodos descritos en el Esquema 11. Se puede hacer reaccionar 3-Cloroquinuclidina con un halobiariltiol de la fórmula (70), en donde X" es bromuro, cloruro, yoduro, NO2 o NHR'R", tal como se describe en la publicación de Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045, para proporcionar un compuesto de la fórmula (71). Los compuestos de la fórmula (71), en donde X" es NO2, se pueden reducir con hidrógeno en la presencia de un catalizador de paladío y se hacen reaccionar con cloruro o bromuro de un grupo R' deseado de la fórmula (53), en donde R' es hidrógeno, alquilo, arilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo, para proporcionar compuestos de la fórmula (72). Los compuestos de la fórmula (71), en donde X" es bromuro, cloruro o yoduro, se pueden tratar con un compuesto R'NHR" de la fórmula (54), en donde R' y R" son tal como se describió previamente para R' en compuestos de la fórmula (53), para proporcionar un compuesto correspondiente de la fórmula (73). Esquema 12 Me3SnSnMß3 X'=Br,CI,l (38) Pd(0)/L. Pd(0)/L. M*-Ar2-NHRb X'-A NHR13 (75) (76) M*=SnR3, B(OR)2, ZnX, MgX X'=Br, Cl, I Rb=H, Boc.Cbz, alquilo (77) Los compuestos de la fórmula (77), en donde X es S, R3 es NHRb, y Ar1, Ar2 se definen como en los compuestos de la fórmula (I), se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 12. Los compuestos de la fórmula (37), obtenidos tal como se muestra en el Esquema 5, se pueden tratar con un metal de un grupo Ar2 substituido con amino deseado, tal como se describe para compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (75) para proporcionar compuestos de la fórmula (77). Los compuestos de la fórmula (37) también se pueden tratar con un reactivo de hexametilditin o diboro de la fórmula (9), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el estaño o ácido borónico correspondiente de la fórmula (38), el cual se hace reaccionar con un haluro deseado de un bicicioheterociclo fusionado substituido con amina representado mediante Ar2 de la fórmula (76), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, para proporcionar compuestos de la fórmula (77).

Esquema 13 brominación (86) Las quinuclidinas substituidas con aminobenzotiazole de la fórmula (82) se pueden obtener tal como se muestra en el Esquema 13. Los éteres de quinuclidina substituidos con amino, tioéteres y aminas de la fórmula (80) se obtienen a través de los métodos descritos en los Esquemas 6-12. Los compuestos de la fórmula (80), se tratan con bromo y KSCN en ácido acético para proporcionar quinuclidinas substituidas con aminobenzotiazole de la fórmula (81). Los compuestos de la fórmula (81) se pueden tratar en forma adicional con el haluro de un grupo Rc deseado, en donde Rc es tal como se define para R5 ó R6 en compuestos de la fórmula (I) para proporcionar el derivado de quinuclidina substituido con aminobenzotiazole deseado (82). Los compuestos de la fórmula (82) se pueden tratar en forma adicional para obtener compuestos de las fórmulas (84), (86) y (88). La brominación de compuestos con la fórmula (82) proporciona compuestos de la fórmula (83). Los compuestos de la fórmula (83) se hacen reaccionar con un agente nucleofílico, por ejemplo, KSCN, para proporcionar compuestos de la fórmula (84). Los compuestos de la fórmula (83) se pueden tratar con un metal o grupo arilo adecuado, tal como se describe para compuestos de la fórmula (I), de la fórmula (85), en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar los compuestos correspondientes de la fórmula (86). Los compuestos de la fórmula (83) también se pueden tratar con un alcohol de la fórmula (87) o una amina de la fórmula (87a), en donde R4, R5 y R6 son tal como se define para compuestos de la fórmula (I), en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar los compuestos de la fórmula (88) correspondientes.

Esquema 14 1)H2, Pd/C 2) (EtO)3CR MeOH DMF R3 = alquilo, arilo Las quinuclidinas substituidas con benzoimídazole de la fórmula (92), en donde Y' es O, NH, o S y Ar1 es tal como se define para compuestos de la fórmula (I), se pueden obtener tal como se muestra en el Esquema 14. Los compuestos de la fórmula (89), los cuales se obtienen tratando compuestos de la fórmula (80) en el Esquema 13 bajo condiciones de protección con nitrógeno estándar, se hacen reaccionar con ácido nítrico en ácido sulfúrico para proporcionar compuestos de la fórmula (90). Los compuestos de la fórmula (90) son hidrogenados mediante catálisis de paladio y se tratan con un exceso de un ortoéster para obtener compuestos de la fórmula (91). Los compuestos de la fórmula (91) son desprotegidos bajo condiciones de desprotección con nitrógeno estándar para obtener compuestos de la fórmula (92). Esquema 15 1)H2lPd/C 2) (EtO)3CR3 MeOH DMF (99) Las quinuclidinas substituidas con benzooxazole de la fórmula (99), en donde Y' es O, NH, o S y Ar1 y R3 son como se define para compuestos de la fórmula (I), se pueden obtener tal como se muestra en el Esquema 15. Los compuestos de la fórmula (95) se pueden tratar con un reactivo de diboro de la fórmula (9), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en la presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el estaño o ácido borónico correspondiente de la fórmula (96). Los compuestos de la fórmula (96), se hacen reaccionar con un haluro deseado de un grupo heteroaromático substituido con quinuclidina Ar1, tal como se representa a través de compuestos de la fórmula (97), en donde X' es bromuro, cloruro o yoduro, para proporcionar compuestos de la fórmula (98). Los compuestos de la fórmula (98) son hidrogenados mediante catálisis de paladio y se tratan con trietilortoformato en exceso para obtener compuestos de la fórmula (99). Los compuestos de la fórmula (I) en donde A es N se pueden convertir a compuestos de la fórmula (I), en donde A es N + -O" a través del tratamiento con un agente de oxidación. Los ejemplos de un agente de oxidación incluyen, pero no se limitan a, peróxido de hidrógeno acuoso y ácido m-cloroperbenzoico. La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo, agua, diclorometano, acetona o mezclas de los mismos, preferentemente una mezcla de acetonitrilo y agua, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C, durante un período de aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 4 días. Los compuestos e intermediarios de la presente invención se pueden aislar y purificar a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los ejemplos y métodos convencionales para aislar y purificar compuestos pueden incluir, pero no se limitan a, cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice, alúmina, o sílice derivado con grupos alquilsilano, mediante recristalización a temperatura alta o baja con un tratamiento previo opcional con carbón activado, cromatografía de capa delgada, destilación a varias presiones, sublimación bajo vacío y trituración, tal como se describe por ejemplo, en la publicación de "Vogel's Texbook of Practical Organic Chemistry", 5o edición (1989), de Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra. Los compuestos de la presente invención tienen al menos un nitrógeno básico mediante el cual el compuesto se puede tratar con un ácido para formar una sal deseada. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto con un ácido a temperatura ambiente para proporcionar la sal deseada, la cual se deposita, y se recolecta mediante filtración después del enfriamiento. Los ejemplos de ácidos adecuados para la reacción incluyen, pero no se limitan a ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como ácido mandélico, atroláctico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, carbónico, fumárico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídpco, fosfórico, sulfúrico, cítrico, o ácido hidroxibutrírico, canforsulfónico, málico, fenilacético, aspártico, glutámico, y similares. Composiciones de la Presente Invención La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, significa un rellenador, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico, sólido, semi-sólido o líquido inerte. Algunos ejemplos de materiales que pueden que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosas y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; manteca de cocoa; y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cococa, aceite de semilla de algodón; aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de frijol soya; glicoles; propilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar, agentes de regulación tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como sulfato laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, de saborización y de perfumado, conservadores de antioxidantes también se pueden encontrar en la composición, de acuerdo con el juicio de un experto en la técnica de las formulaciones. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a humanos y otros mamíferos en forma oral, rectal, parenteral, ¡ntracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (mediante polvos, ungüentos o gotas), en forma bucal o como un residuo oral o nasal. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a modos de administración, que incluyen intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea, inyección intra-articular e infusión. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas y no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, solventes o vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propropilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares, y mezclas adecuadas de los mismos), aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo o mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada de la composición se puede mantener, por ejemplo, a través del uso de un recubrimiento tal como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerida en el caso de dispersiones, y a través del uso de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes de conservación, agentes de humectación, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar a través de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse a través del uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoesterato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco procedente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una baja solubilidad en agua. El rango de absorción del fármaco puede depender de su rango de disolución, lo cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. Como alternativa, un fármaco administrado en forma parenteral puede administrarse disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos. Si se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar en sistemas de suministro dirigido o liberación lenta tal como matrices de polímero, liposomas y microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de utilizarse.

Las formas de depósito inyectable se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctico-poliglucólido.

Dependiendo de la proporción del fármaco a polímero y la naturaleza del polímero empleado en particular, el rango de liberación del fármaco puede ser controlado. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones las cuales son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril, justo antes de utilizarse. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable tal como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosificación sólida, se mezclan uno o más compuestos de la presente invención con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) enlazadores tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retardo de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolina y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato laurilo de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas o pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de regulación. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina rellenas suaves y duras utilizando lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Las formas de dosificación sólida de tabletas, pastillas, cápsulas, pildoras y granulos se puede preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en las artes de las formulaciones farmacéuticas. Finalmente pueden contener agentes de opacificación y también pueden tener una composición que libere el ingrediente(s) activo únicamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal en una forma retrasada. Los ejemplos de materiales útiles para retrasar la liberación del agente activo pueden incluir sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de coloca, polietilenglicol o una cera de supositorio los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura y por consiguiente se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua y otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, castor y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación o suspensión, agentes edulcorantes, de saborización y perfumada. Las formas de dosificación para administración tópica transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhaladores o parches. Un compuesto deseado en la presente invención se mezcla en adiciones bajo una condición estéril con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o amortiguadores necesarios, según se pueda requerir. La formulación oftálmica, gotas para ojos, guantes para ojos, polvos y soluciones también están contempladas como estando dentro del alcance de la presente invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rocíos pueden contener, además de los compuestos de la presente ¡nvención, lactosa, talco, ácido silicíco, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden contener además propulsores acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los microsomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable con la capacidad de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservadores y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípídos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizadas por separado o en conjunto. Los métodos para formas liposomas son conocidos en la técnica. Ver la publicación de Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y., (1976), p 33 et seq. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhaladores. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, amortiguadores o propulsores necesarios. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos o soluciones para ojos también están contemplados como dentro del alcance de la presente invención. Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención también son particularmente útiles. Los compuestos de la presente ¡nvención se pueden utilizar en la forma de sales, esteres o amidas farmacéuticamente aceptables o derivados de ácidos orgánicos o inorgánicos. El término "sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables", tal como se utiliza en la presente invención, incluyen sales, zwiteriones, esteres de amida del compuesto de la fórmula (I) los cuales, dentro del alcance del juicio médico actual, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y similares, y en forma proporcional con una proporción beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso proyectado. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales las cuales, dentro del juicio médico actual, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y similares, y son proporcionales con una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarató, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2- naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluenosulfonato y undecanoáto. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes, en la forma de haluros de alquilo inferior tales como cloruros de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros de decilo, laurilo, miristilo, , bromuros y yoduros; haluros de arilaquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos solubles o dispersibles en agua o aceite se obtienen de esta forma. Los ejemplos de ácido se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, ácido clorhídrico, ácido ! bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, y 0 ácido cítrico. Las sales de adición de ácido se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final del compuesto de la presente invención, haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílíco con una base adecuada tal como 5 hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable con amonia o una amina primaria, secundaria o terciara orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes a base de metales álcali y metales de tierra alcalina tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y similares y cationes de amonia y amina cuaternaria no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para formación de sales de adición de base incluyen etílendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina. El término "éster farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a esteres de compuestos de la presente invención que hídrolizan in vivo e incluyen los que se rompan rápidamente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o sal del mismo. Los ejemplos de esteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen esteres de alquilo de Ci a C6, esteres de cicloalquilo de C5 a C7, aunque los esteres de alquilo de Ci a C son los preferidos. Los esteres de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Los esteres farmacéuticamente aceptables se pueden unir en grupos hidroxi a través de una reacción del compuesto que contiene un grupo hídroxi con ácido y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético o con ácido y un ácido arilcarboxílico, tal como ácido benzoico. En el caso de compuestos que contienen grupos de ácido carboxílico, los esteres farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de compuestos que contienen los grupos de ácido carboxílico, mediante la reacción del compuesto con un base tal como trietilamina y un haluro de alquilo, trifilato de alquilo, por ejemplo con yoduro de metilo, yoduro de bencilo y yoduro de ciclopentilo. También se pueden preparar a través de la reacción del compuesto con un ácido tal como ácido clorhídrico y un ácido alquilcarboxílíco tal como ácido acético, o con un ácido y un ácido arilcarboxílico tal como ácido benzoico. El término "amida farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a amidas no tóxicas de la presente invención derivadas de amonia, aminas de alquilo de C1 a C6 primarias y aminas de dialquilo de Ci a C6 secundarias. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede estar la forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las aminas derivadas de amonia, amidas primarias de alquilo de C, a C3 y amidas secundarias de dialquilo de Ci a C2 son las preferidas. Las amidas de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Las amidas farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de compuestos que contienen grupos aminas primarios o secundarios a través de la reacción del compuesto que contiene un grupo amino con un anhídrido de alquilo, anhídrido de arilo, haluro de acilo o haluro de aroílo. En el caso de compuestos que contienen grupos de ácido carboxílico, los esteres farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de compuestos que contienen los grupos de ácido carboxílíco a través de la reacción del compuesto con una base tal como trietilamina, un agente de deshidratación tal como carbodi-imida de diciciohexilo o di-imidazol de carbonilo, y un alquilamina, dialquilamina, por ejemplo con metilamina, dietilamina, piperidina. También se pueden preparar mediante la reacción del compuesto con un ácido tal como ácido sulfúrico y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético, o con un ácido y un ácido arilcarboxílico, tal como ácido benzoico bajo condiciones de deshidratación como con servidores moleculares agregados. La composición puede contener un compuesto de la presente invención en la forma de un profármaco farmacéuticamente aceptable. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" tal como se utiliza en la presente invención, representa los profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales, dentro del alcance del juicio médico actual, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y otros animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida y similares, en forma proporcional con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso proyectado. Los profármacos de la presente invención se pueden transformar rápidamente in vivo a un compuesto de origen de la fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una descripción más completa en la Publicación de T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en la Publicación de Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). Muchos compuestos de la presente invención, tales como aquellos con Ar2 de la fórmula (i), (iv), (vi), y (x) en donde R2 es hidrógeno, puede ser un átomo de hidrógeno secundario que puede ser elaborado para obtener un profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen compuestos en donde R2 es acilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxialquilo, acilaminoalquilo, o aciloxialquilo. Dichos profármacos se convierten in vivo a través del metabolismo, hidrólisis dependiente de pH, hidrólisis transmitida por enzimas o una combinación de otros mecanismos para formar el compuesto de origen en donde R2 es hidrógeno después de la dosificación a un animal o humano. La presente invención contempla compuestos farmacéuticamente activos ya sea sintetizados en forma química o formados a través de una biotransformación in vivo a los compuestos de la fórmula (I).

Métodos de la Presente Invención Los compuestos y composiciones de la presente ¡nvención son útiles para modular los efectos de nAChRs, y más particularmente nAChRs a7. En particular, los compuestos y composiciones de la presente invención, se pueden utilizar para tratar y prevenir trastornos modulados a través de nAChRs a7. Normalmente, dichos trastornos se pueden aminorar mediante la modulación selectiva de los nAChRs a7 en un mamífero, preferentemente mediante administración de un compuesto o composición de la presente invención, ya sea solo o en combinación con otro agente activo, por ejemplo como parte de un resumen terapéutico. Los compuestos de la presente invención, incluyen pero no se limitan a los especificados en los ejemplos, poseen una afinidad con nAChRs, y más particularmente nAChRs a7. Como ligandos nAChRs a7, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de un número de enfermedades y condiciones transmitidas de nAChR a7. Por ejemplo, los nAChRs a7 han mostrado jugar un papel importante en el aumento de función cognitiva, incluyendo aspectos de aprendizaje, memoria y atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Por lo tanto, los ligandos a7 son adecuados para el tratamiento de trastornos cognitivos incluyendo, por ejemplo, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad o déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer (AD), daño cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy y demencia asociada con síndrome de Down, así como déficits cognitivos asociados con esquizofrenia. Además, los nAChRs que contienen a7 han mostrado estar implicados en los efectos neuroprotectores de nicotina tanto in vitro (Jonnala, R. B. y Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) como in vivo (Shimohama, S. y asociados, Brain Res. 779: 359-363, 1998). Más particularmente, la neurodegeneración subyace de diversos trastornos CNS progresivos, incluyendo pero son limitarse a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, así como función CNS disminuida de resultado y lesión traumática al cerebro. Por ejemplo, la función dañada de nAChRs a7 mediante péptidos amieloides-ß enlazada a enfermedad de Alzheimer, puede estar implicada como un factor clave en el desarrollo de los déficits cognitivos asociados con la enfermedad (Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001). La activación de nAChRs a7 ha mostrado bloquear esta neurotoxicidad (Kihara, T. y asociados, J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001). Por lo tanto, los ligandos selectivos que aumentan la actividad a7 pueden abarcar los déficits de enfermedades de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. La esquizofrenia es una enfermedad compleja que esté caracterizada por las normalidades en la percepción, cognición, y emociones. La evidencia significativa implica el involucramiento de nAChRs a7 al paciente en esta enfermedad, incluyendo un déficit medido de estos receptores en pacientes post-mortem (Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000). Los déficits en procesamientos sensorial (gating) son una de las marcas importantes de la esquizofrenia. Estos déficits pueden ser normalizados medíante ligandos nicotínicos que operan en el nAChR a7 al paciente (Adler L. E. y asociados, Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. y asociados, Psychofarmacology 136: 320-327, 1998). Por lo tanto, los ligandos a7 demuestran potencial en el tratamiento de esquizofrenia. La angiogénesis, un proceso implicado en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, es importante en funciones sistémicas benéficas, tal como curación de heridas, vascularización injertos de piel, y matriz y curación, por ejemplo circulación incrementada alrededor de grosor vascular. Los agonistas nAChR no selectivos tipo nicotina, han mostrado estimular angiogénesis (Heeschen, C. y asociados, Nature Medicine 7: 833-839, 2001). La angiogénesis mejorada ha mostrado estar implicada en la activación de nAChR a7 al paciente (Heeschen, C. y asociados, J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002). Por consiguiente, los ligandos nAChR que son selectivos para al subtipo a7 ofrecen un potencial mejorado para estimular la angiogénesis con un perfil de efecto lateral mejorado. Una población de nAChRs a7 en la médula espinal modula la transmisión serotonérgica que ha estado asociada con los efectos de liberación de dolor de compuestos nicotínicos (Cordero-Erausquin, M. y Changeux, J.-P. PNAS 98:2803-2807, 2001). Los ligandos nAChR a7 demuestran potencial terapéutico para el tratamiento de estados de dolor, incluyendo dolor agudo, dolor post-quirúrgico, así como estados de dolor crónico incluyendo dolor inflamatorio y dolor neuropático. Además, los nAChRs a7 se expresan en la superficie de macrófagos primarios y están implicados en la respuesta de inflamación, y la activación del receptor a7 inhibe la liberación de TNF y otras citocinas que activan la respuesta inflamatoria (Wang, H. y asociados Nature 421; 384-388, 2003). Por consiguiente, los ligandos de a7 selectivos demuestran potencial para tratar condiciones que implican inflamación y dolor. La reacción de acrosoma de esperma de mamífero en un proceso de exocitosis importante en la fertilización del ovario mediante el esperma. La activación de un nAChR a7 en la célula de esperma ha mostrado ser esencial para la reacción del acrosoma (Son, J.-H. y Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348- 1353 2003). En consecuencia, los agentes a7 selectivos demuestran utilidad para tratar trastornos de fertilidad. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para tratar y prevenir una condición o trastorno que afecta la cognición, neurodegeneración, y esquizofrenia. El daño cognitivo asociado con esquizofrenia con frecuencia limita la capacidad de los pacientes para funcionar de manera normal, un síntoma que no ha sido tratado en forma adecuada por los tratamientos disponibles normalmente, por ejemplo, tratamiento con un antipsicótico atípico (Rowley, M. y asociados, J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001). Dicho déficit cognitivo ha sido enlazado a disfunción del sistema colinérgico nicotínico, en particular con la actividad disminuida en receptores a7 (Friedman, J. I. y asociados, Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002). Por lo tanto los activadores de receptores a7 pueden proporcionar tratamiento útil para mejorar la función cognitiva de pacientes con esquizofrenia que han sido tratados con antipsicóticos atípicos. Por consiguiente, la combinación de un ligando nAChR a7 y un antipsicótico atípico puede ofrecer utilidad terapéutica mejorada. Los ejemplos específicos de antipisicóticos atípicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, clozapina, risperidona, olanzapina, quíetapina, ziprasidona, zotepina, iloperidona, y similares. Los niveles de dosificación actual de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden variar para obtener una cantidad de un compuesto(s) que es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración en particular. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que esté siendo tratada y la condición e historial médico previo del paciente que esté siendo tratado. Sin embargo, está dentro de las habilidades de los expertos en la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado para incrementar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores así como otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente en una forma pura, o cuando existan dichas formas, en una forma de sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, el compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la presente invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, en una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, quedará entendido, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, será decidido por el médico especialista, dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente en particular dependerá una variedad de factores, incluyendo el trastorno que esté siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de la administración, la ruta de administración y el rango de excresión del compuesto específico empleado, la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o que coincidan con el compuesto específico empleado; y factores similares conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro de la experiencia de los expertos en la técnica, iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, e incrementar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrada a un humano o animal inferior fluctúa desde aproximadamente 0.10 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1 g/kg de peso corporal. Más preferentemente las dosis pueden estar dentro del rango de desde aproximadamente 0.10 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Si esto se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en múltiples dosis para propósitos de administración. En consecuencia, las composiciones de dosis simple pueden contener cantidades o submúltiples de las mismas para elaborar la dosis diaria. Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor comprendidos haciendo referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia, los cuales pretenden ser una ilustración y no una limitación del alcance de la presente invención. EJEMPLOS Eiemplo 1 3-f4-(1-azabiciclor2.2.2loct-3-iloxi)fenil-1 H-indol Eiemplo 1 A 3-(4-vodofenoxi)quinuclidina Bajo N2, la mezcla de 3-hidroxiquinuclidina (Aldrich, 2.54 g, 20 mmol), 1 ,4-diyodobenceno (Aldrich, 7.9 g, 24 mmol), Cul (Strem Chemicals, 0.38 g, 2 mmol) y 1 , 10-fenantrolina (Aldrich, 0.72 g, 4 mmol) en tolueno (anhidro, Aldrich, 50 ml) se agitó a una temperatura de 110°C durante 40 horas Después de que la reacción llegó a término, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La solución orgánica se concentró y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H2O, 90:10:1 , Rf. 0.20) en la forma de un aceite (3.7 g, rendimiento, 56%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.40-1.56 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.90-2.08 (m, 1 H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.60-3.00 (m, 5H), 3.34-3.40 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8, Hz, 2H), ppm. MS (DCI/NH3) m/z 330 (M + H)+. Eiemplo 1 B 3-r4-(1-azabiciclof2.2.2loct-3-iloxi)fenill-1 H-indol La mezcla del producto del Ejemplo 1A (330 mg, 1 mmol), N-(2-etinil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (referencia Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3915.; 280 mg, 1.3 mmol), Pd2(dba)3 (Aldrich, 19 mg, 0.02 mmol) y K2CO3 (180 mg, 1.3 mmol) en DMSO (3 ml) se agitó a una temperatura de 40°C bajo N2 durante 2 horas. La reacción se monitoreo con TLC. Después de que la reacción se completó, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml). Posteriormente se lavó con salmuera (3 x 5 ml). La solución orgánica se concentró y el producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN / H2O (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 ml/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (113 mg, rendimiento, 36%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.43-1.57 (m, 1H), 1.62-1.89 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.73-3.03 (m, 5H), 3.28-3.40 (m, 1H), 4.51-4.58 (m, 1H), 6.97 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H), 7.03-7.17 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.57 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.81 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M + H) + . Eiemplo 1 C Hemifumarato de 3-[4-(1 -azabiciclor2.2.2loct-3-¡loxi)fenil-1 H-indol El producto del Ejemplo 1B (113 mg, 0.36 mmol) se trató con ácido fumárico (46 mg, 0.4 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 1:1, 4 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (131 mg, rendimiento, 89%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.73-2.13 (m, 3H), 2.23-2.37 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 3.12-3.43 (m, 5H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.77-4.88 (m, 1H), 6.67 (s, 1.4H), 6.99-7.18 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 7.61 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + . Análisis Calculado para C21H22N2O 0.85 C4H4O4: C, 70.27; H, 6.14; N, 6.72. Encontrado: C, 70.20; H, 6.35; N, 6.88. Eiemplo 2 4-r4-(1-azabiciclor2.2.2loct-3-iloxi)feni1-1 H-indol Eiemplo 2A 3-r4-(Trimetilstanil)fenoxMquinuclidina La mezcla del producto del Ejemplo 1A (330 mg, 1 mmol), hexametilditen (Aldrich, 654 mg, 2 mmol) y Pd(PPh3)4 (Aldrich, 116 mg, 0.1 mmol) en tolueno (10 ml) se agitó a una temperatura de 110°C bajo N2 durante 2 horas. La reacción se monitoreo con TLC. Después de que la reacción se completó, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml).

Posteriormente se lavó con salmuera (2 x 5 ml). La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, CH2CI2: MeOH; NH3 H2O, 90:10:1, Rf. 0.35) en la forma de un sólido (300 mg, rendimiento, 82%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.25 (S, 9H), 1.79-2.16 (m, 3H), 2.23-23.36 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 3.17-3.43 (m, 5H), 3.73-3.83 (m, 1H), 4.84-4.92 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 364 (M + H) + , 366 (M + H) + , 368 (M + H) + . Eiemplo 2B 4-T4- H-azab i ciclof 2.2.21 oct-3- iloxi .fe nill-1 H-indol El producto de 2A (300 mg, 0.8 mmol), 4-bromoindol (Aldrich, 196 mg, 1 mmol), Pd2(dba)3 (Aldrich, 27 mg, 0.03 mmol) y (o-tol.)3P (Aldrich, 27 mg, 0.09 mmol) en DMF (Aldrich, anhidro, 5 ml) se calentó a una temperatura de 80°C bajo N2 y se agitó durante la noche. Posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con salmuera (2 x 5 ml). La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, CH2CI2; MeOH: NH3 H2O, 90:10:1 , Rf. 0.30) en la forma de un sólido (48 mg, rendimiento, 19%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.46-1.58 (m, 1H), 1.64-1.91 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 1H), 2.19-2.26 (m, 1H), 2.75-3.03 (m, 5H), 3.32-3.42 (m, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 9.2, 2.7 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + . Eiemplo 2C Fumarato de 4-'4-(1-azabiciclof2.2.2loct-3-iloxi)fen¡p-1 H-indol El producto del Ejemplo 2B (48 mg, 0.15 mmol) se trató con ácido fumárico (23 mg, 0.2 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 1:1, 3 ml) a temperatura ambiente durante 15 horas El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (60.2 mg, rendimiento, 90%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.82-2.19 (m, 3H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 3.16-3.46 (m, 5H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2.2H), 7.02 (dd, J = 7.1 , 1.0 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 8.1 , 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + . Análisis Calculado para C21H22N2O I.12 C4H4O4: C, 68.25; H, 5.95; N, 6.25. Encontrado: C, 68.43; H, 5.58; N, 6.20. Eiemplo 3 5-r4-(1-azabiciclor2.2.2loct-3-iloxi)fenill-1 H-indol Eiemplo 3A 5-Í4-M -aza biciclor2.2.21oct-3-i loxi )feni 11-1 H-indol Bajo N2, el producto del Ejemplo 1A (329 mg, 1 mmol), ácido 5-indolilborónico (Frontier, 193 mg, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (Aldrich, 24 mg, 0.025 mmol), (,Bu3P)2 Pd (26 mg, 0.05 mmol), K2CO3 (276 mg, 2 mmol) y KF (80 mg, 1.4 mmol) en THF(8 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante la noche. La reacción se monitoreo con TLC. Después de que la reacción se completó, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (2 x 5 ml). La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN / H2O (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 ml/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (80 mg, rendimiento, 25%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.44-1.58 (m, 1H), 1.62-1.90 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.74-3.04 (m, 5H), 3.27-3.40 (m, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + . Eiemplo 3B Fumarato de 5-'4-(1-azabiciclof2.2.2loct-3-iloxi)feniH-1 H-indol El producto del Ejemplo 3A (80 mg, 0.25 mmol) se trató con ácido fumárico (29 mg, 0.25 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 1:1, 4 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (57 mg, rendimiento, 52%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.78-2.16 (m, 3H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 3.14-3.45 (m, 5H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.80-4.89 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 3.0, 1.0, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.02 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + . Análisis Calculado para C2?H22N2O-C4H4O4: C, 69.11; H, 6.03; N, 6.45. Encontrado: C, 69.23; H, 5.81; N, 6.59. Eiemplo 4 5-(4-r(3R)-1-azabic¡clor2.2.2loct-3-iloxi1fenill-1 H-indol Eiemplo 4A (3R)-3-Quinuclidinol Se trató clorhidrato de (3R)-3-quinuclidinol (Aldrich, 20 g, 12.2 mmol) con una solución acuosa NaOH (20%, 50 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente se extractó con CHCl3/¡PrOH (v. 10:1,3 x 200 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO4. Los agentes de secado se eliminaron mediante filtración y los filtrados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (15.5 g, rendimiento, 99%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.36-1.50 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.50- 2.95(m, 5H), 3.10 (ddd, J = 14.2, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 128 (M + H) + . Eiemplo 4B (3R)-3-(4-bromofenoxi)quinuclidina El producto del Ejemplo 4A (1.27 g, 10 mmol) se acopló con 1 -yodo-4-bromobenceno (Aldrich, 2.83 g, 10 mol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A. El producto del título se purificó mediante cromatografía (SiO , CH2CI2; MeOH; NH3 H2O, 90:10:1 , Rf. 0.30) en la forma de un sólido (400 mg, rendimiento, 14%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.41- 1.54 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.71-2.97 (m, 5H), 3.24-3.34 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 6.83 (dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.37 (dt, J = 9.2, 2.7 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 282 (M + H) + , 284 (M + H) + . Eiemplo 4C 5-f4-((3R)-1-azabiciclor2.2.2loct-3-iloxilfenil)-1 H-indol El producto de 4C (282 mg, 1 mmol) se acopló con ácido 5-indolilborónico (Frontier, 190 mg, 1.2 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A. El producto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2; MeOH; NH3 H2O, 90:10:1 , Rf. 0.35) en la forma de un sólido (50 mg, rendimiento, 16%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.44-1.58 (m, 1H), 1.62-1.90 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.74-3.04 (m, 5H), 3.27-3.40 (m, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + .

Eiemplo 4D Fumarato de 5-(4-í(3R)-1 -azabiciclo'2.2.2loct-3-iloxpfenil)-1 H-indol El producto del Ejemplo 4C (50 mg, 0.25 mmol) se trató con ácido fumárico (29 mg, 0.25 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 1:1, 4 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (56.9 mg, rendimiento, 52%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.78-2.16 (m, 3H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 3.14-3.45 (m, 5H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.80-4.89 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 3.0, 1.0, 1H), 6.68 (s, 2.2H), 7.02 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + . Análisis Calculado para C21H22N2CI.I4 C4H4O4: C, 68.11; H, 5.94; N, 6.21. Encontrado: C, 68.12; H, 6.04; N, 6.18. Eiemplo 5 6-Í4-M -azabici cl o Í2.2.21oct-3-i loxi Uenill-1 H-indol Eiemplo 5A 6-r4-(1-azabiciclor2.2.2loct-3-iloxi)fenill-1H-indol El producto del Ejemplo 2A (300 mg, 0.8 mmol) se acopló con 6-bromoindol (Aldrich, 196 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento en 2B. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2; MeOH; NH3 H2O, 90:10:1, Rf. 0.20) en la forma de un sólido (30 mg, rendimiento, 12%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.45-1.58 (m, 1H), 1.64-1.90 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.75- 3.04 (m, 5H), 3.30-3.42 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 4H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + . Eiemplo 5B Fuma rato de 6- [4-(1-azabiciclor2.2.2loct-3-iloxi)fenill-1 H-indol El producto del ejemplo 5A (30 mg, 0.1 mmol) se trató con ácido fumárico (12 mg, 0.1 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 1:1, 2 ml) a temperatura ambiente durante 15 horas. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (38.4 mg, rendimiento, 79%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.80-2.19 (m, 3H), 2.27-2.40 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 3.17-3.63 (m, 5H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1 , 0.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.04 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 4H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + . Análisis Calculado para C?9H2oN4O-1.3 C4H4O4: C, 67.05; H, 5.84; N, 5.97. Encontrado: C, 67.15; H, 5.99; N, 5.95. Eiemplo 6 2-r4-(1-azabiciclor2.2.2loct-3-iloxi)fenill-1H-indol Eiemplo 6A 3-(4-etinilfenoxi)quinucl¡dina Bajo N2, la mezcla del producto del Ejemplo 1A (800 mg, 2.4 mmol), trimetilsililacetileno (Aldrich, 392 mg, 4 mmol), Pd(PPh3)4 ( Aldrich, 29 mg, 0.025 mmol) y Cul (Strem Chemicals, 10 mg, 0.05 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a una temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el DMF bajo presión reducida. El residuo se trató con fluoruro de amonio de tetrabutilo (Aldrich, en THF, 1 M, 5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se monitoreo con TLC. Después de que la reacción se completó, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 10 ml). La solución orgánica se concentró y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2; MeOH; NH3 H2O, 90:10:1 , Rf. 0.30) en la forma de un sólido (560 mg, rendimiento, 99%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.42-1.54 (m, 1H), 1.61-1.87 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.71-3.00 (m, 5H), 3.19-3.37 (m, 2H), 4.49-4.56 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 228 (M + H) + . Eiemplo 6B 2.2.2-Trifluoro-N-(2-vodofenil)acetamida Se trató 2-yodo-fenilamina (Aldrich, 1.09 g, 5 mmol) con anhidro trifluoroacético (Aldrich, 1.26 g, 6 mmol) y 2,6-di-fer-butil-4-metil-piridina (Aldrich, 1.23 g, 6 mmol) en CH2CI2 (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente se extinguió con agua (5 ml) y se extractó con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos se combinaron y lavaron con salmuera (5 ml). La solución orgánica se concentró y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, Hexanos/EtOAc, 80:20, Rf. 0.50) en la forma de un sólido (1.1 g, rendimiento, 70%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.07-7.12 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H) ppm. MS (DCI): m/z 316 (M + H) + . Ejemplo 6C 2-f4-(1-azabiciclor2.2.2loct-3-iloxi)fenill-1 H-indol Bajo N2, la mezcla de producto del Ejemplo 6A (114 mg, 0.5 mmol), el producto del Ejemplo 6B (157 mg, 0.5 mmol), Cul (Strem Chemicals, 14 mg, 0.075 mmol), PPh3 (Aldrich, 39 mg, 0.15 mmol) y K3PO (212 mg, 1 mmol) en dioxano (5 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 20 horas. Una vez que se completó la reacción, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (2 x 5 ml). La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2; MeOH; NH3 H2O, 90:10:1, Rf. 0.30) en la forma de un sólido (70 mg, rendimiento, 44%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.45-1.59 (m, 1H), 1.65-1.91 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.75-3.01 (m, 5H), 3.31-3.42 (m, 1H), 4.54- 4.62 (m, 1H), 6.66 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.35 (dq, J = 8.2, 1.0. Hz, 1H), 7.48 (dq, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + . Eiemplo 6D Fumarato de 2-.4-M -azabiciclor2.2.2loct-3-iloxi)fenill-1 H-indol El producto del Ejemplo 6C (70 mg, 0.22 mmol) se trató con ácido fumárico (29 mg, 0.25 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 1:1, 3 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (87 mg, rendimiento, 89%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.81-2.18(m, 3H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 3.19-3.48 (m, 5H), 3.73-3.85 (m, 1H), 4.86-4.93 (m, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 6.94- 7.10 (m, 4H), 7.36 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 2H), ppm. MS (DCI/NH3): m/z 319 (M + H) + . Análisis Calculado para C21H22N2O-1.1 C4H4O4: C, 68.39; H, 5.96; N, 6.28. Encontrado: C, 68.10; H, 6.22; N, 6.25. Eiemplo 7 5-f6-(1-a za biciclo í2.2.2loct-3-iloxi)piridazin-3-ill-1 H-indol Eiemplo 7A 3-f(6-cloropiridazin-3-il)oxi1quinuclidina Se trató 3-quinuclidinol (Aldrich, 508 mg, 4 mmol) con 'BuOK (Aldrich, 448 mg, 4 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se agregó 3,6-dicloropiradazina (Aldrich, 740 mg, 5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La reacción se monitoreo con TLC. Una vez que la reacción se completó, se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CHC /'PrOH (v.10: 1, 50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 5 ml). La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2; MeOH; NH3 H2O, 90:10:1, Rf. 0.45) en la forma de un sólido (780 mg, rendimiento, 82%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.48-1.61 (m, 1H), 1.65-1.90 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.73- 3.01 (m, 5H), 3.37-3.48 (m, 1H), 5.18-5.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 240 (M + H) + , 242 (M + H) + . Ejemplo 7B 5-T6-M -azabi cid o Í2.2.21 oct-3-il oxi )Piridazin-3-in-1 H-indol El producto del Ejemplo 7A (200 mg, 0.8 mmol) se acopló con ácido 5-indolilborónico (161 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3A. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elusión, MeCN/H2O (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 ml/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (35 mg, rendimiento, 14%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.50-1.65 (m, 1H), 1.70-1.93 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.78-3.05 (m, 5H), 3.44-3.55 (m, 1H), 5.26-5.35 (m, 1H), 6.56(dd, J = 3.3, 1.1 Hz, 1H)), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Eiemplo 7C Hemifumarato de 5-f6-(1-azabiciclof2.2.2loct-3-iloxi)piridazin-3-ill-1 H-indol El producto del Ejemplo 7B (35 mg, 0.11 mmol) se trató con ácido fumárico (23 mg, 0.2 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 1:1, 3 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (42 mg, rendimiento, 99%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.76-1.91 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 3.12-3.40 (m, 5H), 3.77-3.88 (m, 1H), 5.42-5.51 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 2.0, 1.0Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.52 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Análisis Calculado para C19H2oN4O 0.55 C4H4O4: C, 66.27; H, 5.82; N, 14.58. Encontrado: C, 66.12; H, 5.53; N, 14.63. Eiemplo 8 4-Í6- ( 1 -azab i ciclof 2.2.21 oct-3-il oxi) pirid azi n-3-i 11-1 H-indol Eiemplo 8A 4-16-( 1 -aza bi cid or2.2.21oct-3-i loxi' )p ¡rid azi n-3-i 11-1 H-indol Bajo N2, la mezcla del Ejemplo 7A (168 mg, 0.7 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (Referencia WO02055517, 170 mg, 0.7 mmol), Pd2(dba)3 (Aldrich, 19 mg, 0.02 mmol), cloruro de 1 ,3-bis(2,6-iso-propilfenil)imidazolio (Strem Chemicals, 26 mg, 0.06 mmol) y Na2CO3 acuoso (2 M, 1 ml) en tolueno (10 ml) se agitó a una temperatura de 110°C durante la noche. Después de que se completó la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (30 ml). La mezcla se lavó posteriormente con salmuera (2 x 5 ml) y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (S¡O2, CH2CI2: MeOH: NH3 H2O, 90:10:1, Rf. 0.10) en la forma de un sólido (45 mg, rendimiento, 20%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.51- 1.65 (m, 1H), 1.70-1.93 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.78-3.09 (m, 5H), 3.45-3.56 (m, 1H), 5.30-5.38 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dt, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Eiemplo 8B Fumarato de 4-f6-(1-azabiciclof2.2.2loct-3-iloxi)p¡ridazin-3-iH-1H-indol El producto del ejemplo 8A (45 mg, 0.14 mmol) se trató con ácido fumárico (23 mg, 0.2 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 1:1, 3 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (56 mg, rendimiento, 85%). (56 mg, rendimiento, 85%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.90-2.23 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.21-3.54 (m, 5H), 3.92-4.03 (m, 1H), 5.54-5.62 (m, 1H), 6.69 (s, 2.5H), 6.78 (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.55 (dt, J = 8.1, 1.1Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Análisis calculado para C19H20N4O-1.3C4H4O4: C, 61.67; H, 5.39; N, 11.89. Encontrado: C, 61.49; H, 5.52; N, 12.17. Eiemplo 9 5-(6-r(3R)-1-Azabiciclor2.2.2loct-3-iloxilpiridazin-3-il)-1H-¡ndol Eiemplo 9A ' (3R)-3-í(6-Cloropiridazin-3-il)oxilquinuclidina ! El producto del ejemplo 4A (635 mg, 5 mmol) se acopló con 3,6-dicloropiridazina (Aldrich, 925 mg, 6.25 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 7A. El compuesto del 5 título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H20, 90:10:1, Rf. 0.45) en la forma de un sólido (750 mg, rendimiento, 63%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.54-1.68 (m, 1H), 1.71-1.95 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.83-3.08 (m, 5H), 3.44-3.56 (m, 1H), 5.23-5.30 (m, 1H), 7.24 0 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 240 (M + H) + , 242 (M + H) + . Eiemplo 9B 5-(6-í (3 R)-1 -Aza b i ciclor2.2.21 oct-3-iloxilpiridazin-3-il)-1 H-indol El producto del ejemplo 9A (480 mg, 2 mmol) se acopló 5 con 5-indolilborónico (Frontier, 403 mg, 2.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3A. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 0 minutos.) Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (240 mg, rendimiento, 38%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.49-1.64 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.76-3.05 (m, 5H), 3.43-3.55 (m, 1H), 5.26-5.34 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Eiemplo 9C Fumarato de 5-f6-r(3R)-1-azab¡ciclor2.2.21oct-3-iloxilpiridazin-3-il -1 H-indol El producto del ejemplo 9B (240 mg, 0.75 mmol) se trató con ácido fumárico (93 mg, 0.8 mmol) en EtOAc/EtOH (v.1:1, 10 mL) a temperatura ambiente durante 15 horas. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (247 mg, rendimiento, 72%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.88-2.22 (m, 3H), 2.31- 2.47 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 3.23-3.50 (m, 5H), 3.89-4.00 (m, 1H), 5.49-5.57 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.52 (dt, J= 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Análisis calculado para d9H2oN O- 1.1 C4H4O4 0.4 H2O: C, 61.73; H, 5.58; N, 12.31. Encontrado: C, 61.67; H, 5.52; N, 12.33. Eiemplo 10 5-I6-K3R1-1 -Aza biciclof 2.2.21 oct-3-iloxil pirid azi n-3-il*»-3-m eti I-1H-indol Eiemplo 10A 3-Metil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-ih-1 H-indol Bajo N2, se agitó una mezcla de 5-bromo-3-metil-1 H-indol (Aldrich, 1.05 g, 5 mmol), bis(pinacolato)diboron (Aldrich, 1.40 g, 5.5 mmol), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (Aldrich, 122 mg, 0.15 mmol) y KOAc (Aldrich, 1.47 g, 15 mmol) en DMSO (20 mL) a una temperatura de 90°C durante 1 hora. La reacción se monitoreó con TLC. Después de que la reacción se completó, se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con salmuera (3 x 10 mL). La solución orgánica se concentró posteriormente y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, Hexano: EtOAc, 80:20, Rf. 0.70) en la forma de un sólido (510 mg, rendimiento, 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.38 (s, 12H), 2.35 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 0.7, Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 258 (M + H) + . Eiemplo 10B 5-(6-f(3R )-1- Azabiciclo \2.2.21 oct-3-iloxilpiridazin -3-il )-3-metil-1H-indol Se acopló el producto del ejemplo 10A (240 mg, 1 mmol) con el producto del ejemplo 9A (250 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8A. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos. Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (40 mg, rendimiento, 12%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.50-1.64 (m, 1H), 1.69-1.92 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.81-3.04 (m, 5H), 3.43-3.55 (m, 1H), 5.27-5.34 (m, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz,, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.0, Hz, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + . Eiemplo 10C Fumarato de 5-(6-í(3R)-1 -azabici clor2.2.21 oct-3-iloxilp irí dazin-3-il*>-3-metil-1H-indol El producto del ejemplo 10B (40 mg, 0.12 mmol) se trató con ácido fumárico (23 mg, 0.2 mmol) en EtOAc/EtOH (v.1:1, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (40 mg, rendimiento, 62%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.90-2.24 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 1H), 3.22-3.53 (m, 5H), 3.93-4.03 (m, 1H), 5.51-5.58 (m, 1H), 6.70 (s, 3.6 H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + . Análisis calculado para C20H22N4O- 1.8 C4H4O4: C, 60.13; H, 5.42; N, 10.31. Encontrado: C, 60.02; H, 5.53; N, 10.27. Eiemplo 11 5-(2-r(3R)-1-Azabiciclor2.2.2loct-3-iloxilpirimidin-5-il -1H-indol Eiemplo 11 A (3R)-3-f(5-Bromopirimidin-2-il)oxilquinuclidina El producto del ejemplo 4A (508 mg, 4 mmol) se acopló con 5-bromo-2-yodo-pirimidina (Aldrich, 1.42 g, 5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 7A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H20, 90:10:1, Rf. 0.40) en la forma de un sólido (760 mg, rendimiento, 67%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.54-1.68 (m, 1H), 1.68-1.95 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.82-3.11 (m, 5H), 3.41-3.52 (m, 1H), 5.09-5.17 (m, 1H), 8.65 (s, 2H). MS (DCI/NH3): 284 (M + H)+ 286 (M + H) + . Eiemplo 11 B 5-(2-í(3R)-1 -Azabicicloí2.2.2loct-3-iloxilpirimidin-5-il)-1 H-indol El producto del ejemplo 11A (283 mg, 1 mmol) se acopló con ácido 5-indolilborónico (Aldrich, 193 mg, 1.2 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3A. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 min. Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (40 mg, rendimiento, 12%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.50-1.63 (m, 1H), 1.67-1.93 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.75-3.05 (m, 5H), 3.38-3.48 (m, 1H), 5.14-5.21 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.5, 0.7 i ; Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H) ppm. MS I (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Eiemplo 11 C Hemifumarato de 5-(2-f(3R)-1-azabic¡clor2.2.2loct-3- iloxilpirimidin-5-il)-1 H-indol El producto de 11 B (40 mg, 0.12 mmol) se trató con ácido fumárico (12 mg, 0.1 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 1:1, 3 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (42 mg, rendimiento, 88%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.72-2.10 (m, 3H), 2.20-2.34 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 3.04-3.43 (m, 5H), 3.65-3.76 (m, 1H), 5.28-5.36 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 3.1, 1.1Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.84 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Análisis calculado para C?9H20N4O 0.6 C4H4O : C, 65.90; H, 5.79; N, 14.36. Encontrado: C, 65.65; H, 5.24; N, 14.41. Eiemplo 12 4-f2-f(3R)-1-Azab¡ciclor2.2.2loct-3-iloxi1pirimidin-5-il)-1 H-indol Eiemplo 12A 4-f 2-f f3R)-1-Azabiciclof 2.2.21oct-3-iloxi1 Dirimid i n-5-iH-1 H-indol El producto del ejemplo 11A (170 mg, 0.6 mmol) se acopló con 4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol ((referencia WO02055517, 146 mg, 0.6 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 8A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H20, 90:10:1, Rf. 0.10) en la forma de un sólido (76 mg, rendimiento, 40%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.50-1.64 (m, 1H), 1.67-1.93 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.73-3.12 (m, 5H), 3.39-3.50 (m, 1H), 5.17-5.25 (m, 1H), 6.55 (dd, J= 3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.1, 1.0, Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.85 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Eiemplo 12B Fumarato de 4(2-f(3R)-1-azabicicloí2.2.21o ct-3-ilox¡lpirimidin-5-il?-1H-indol El producto del ejemplo 12A (76 mg, 0.24 mmol) se trató con ácido fumárico (29 mg, 0.25 mmol) en EtOAc/EtOH (v.1:1, 4 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (94.6 mg, rendimiento, 90%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.88-2.21 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 3.22-3.50 (m, 5H), 3.84-3.95 (m, 1H), 5.41-5.49 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 8.1Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 8.89 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Análisis calculado para C19H20N4O C4H4O4: C, 63.29; H, 5.54; N, 12.84. Encontrado: C, 62.95; H, 5.85; N, 12.61. Eiemplo 13 5-(2-í(3S)- 1- Aza biciclor2.2.21 oct-3-iloxilpirim¡ din -5-ÍD-1 H-indol Eiemplo 13A Benzoato (L-tartrato de (3R)-1-azabiciclor2.2.21oct-3-ilo Se trató benzoato de (+/-)-3-quinuclidinol (Sigma, 17.9 g, 77.5 mmol) con ácido L-tartárico (Aldrich, 99% ee, 11.63 g, 77.5 mmol) en EtOH (80%, 222 mL) a temperatura ambiente durante 1 semana. El sólido blanco se filtró y se secó bajo presión reducida. Se obtuvieron 6.5 g de benzoato • (L)-tartrato de 3-(R)-quinuclidinol con -80% ee (ensayado mediante HPLC. Condiciones HPLC: columna quiralpak AD 25cmX4mm ID. Solvente, EtOH: hexanos = 15: 85. Rango de flujo, 1 mL/min. uv, 220 nm. Tiempo de retención: benzoato de (S)-3-quínuclidinol, 7.87 min; benzoato de (R)-3-quinuclidinol 13.3 min.). La recristalización del sólido anterior en EtOH (80%, 35 mL) produjo el producto del título (4.5 g, rendimiento, 15%, >98% ee). MS (DCI/NH3) m/z 232 (M + H)\ Eiemplo 13B (3R)-Quinuclidin-3-ol El producto del ejemplo 13A (4.5 g, 11.8 mmol) se trató con hidrólisis de NaOH (15%, 40 mL) MeOH (40 mL) a una temperatura de 50°C durante 10 horas. El metanol se eliminó bajo presión reducida y el residuo se extractó con cloroformo (4 x 80 mL). Los extractos se combinaron y secaron sobre MgSO (anhidro). Los solventes desecados se filtraron y el filtrado se concentró para producir el producto del título en la forma de un sólido color blanco (1.35 g, rendimiento, .90%). MS (DCI/NH3) m/z 128 (M + H) + . Eiemplo 13C Benzoato (D)-tartrato de (3S)-1 -azabiciclo'2.2.21oct-3-ilo El líquido madre del ejemplo 13A se combinó y concentró bajo presión reducida. El residuo se trató posteriormente con NaOH (1 N, 50 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extractó con cloroformo (3 x mL). Los extractos se combinaron y secaron (MgSO4). Los agentes de secado se filtraron. Los filtrados se concentraron para producir benzoato de 3-quinuclidinol (15.25 g, 66 mmol). Posteriormente se trató con ácido (D)-tartárico (Aldrich, 97%ee, 9.9 g, 66 mmol,) en EtOH (80%, 190 ml) a temperatura ambiente durante 3 días de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1A. El producto del título se obtuvo (7.0 g, rendimiento, 28%, 92.3% ee). Eiemplo 13D (3S)-Quinuclidin-3-ol El producto del ejemplo 13C (7.0 g, 18.4 mmol) se trató con NaOH (acuoso) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1B. El producto del título se obtuvo en la forma de un sólido color blanco (2.0 g, rendimiento, 86% ) MS (DCI/NH3) m/z 128 (M + H) + . Eiemplo 13E (3S)-3-'(5-Bromopirimidin-2-il)oxilquinuclidina El producto del ejemplo 13D (508 mg, 4 mmol) se acopló con 2-yodo-5-bromo-pirimidina (1.42 g, 5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 7A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H2o, 90:10:1, Rf. 0.20) en la forma de un sólido (780 mg, rendimientos, 69%) como un sólido. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.47-1.61 (m, 1H), 1.63-1.90 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.73-3.03 (m, 5H), 3.33-3.45 (m, 1H), 5.05-5.14 (m, 1H), 8.64 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): 284 (M + H)+ 286 (M + H) + . Eiemplo 13F 5-f2-r(3S)-Azabiciclor2.2.2loct-3-iloxilpirimidin-5-il)-1 H-indol El producto del ejemplo 13E (283 mg, 1 mmol) se acopló con ácido 5- indolilborónico (193 mg, 1.2 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3A. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (120 mg, rendimiento, 38%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.50-1.63 (m, 1H), 1.66-1.92 (m, 2H), 2.03- 2.18 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.75-3.07 (m, 5H), 3.38-3.49 (m, 1H), 5.13-5.21 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 9.2, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Eiemplo 13G Hemifumarato de 5-(2-f(3S)-1-azabiciclor2.2.2loct-3-iloxilpirimid¡n-5-il)-1 H-indol El producto del ejemplo 13F (120mg, 0.38 mmol) se trató con ácido fumárico (44 mg, 0.38 mmol) en EtOAc/EtOH (v.1:1, 10 mL). El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (123 mg, rendimiento, 84%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.75-2.13 (m, 3H), 2.22-2.37 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 3.03-3.45 (m, 5H), 3.68-3.79 (m, 1H), 5.30-5.38 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 3.1, 1.1Hz, 1H), 6.67 (s, 1.2H), 7.30 (d, J = 3.1Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dt, J= 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 321 (M + H) + . Análisis calculado para C19H2oN O 0.6 C H4O : C, 65.90; H, 5.79; N, 14.36. Encontrado: C, 65.62; H, 5.76; N, 14.40. Eiemplo 14 Trifluoroacetato de 5-r4-(1-azabicicloí2.2.2loct-3-iloxi)fen¡n-3-metil-1 H-indazol El producto del ejemplo 1A (200 mg, 0.61 mmol) se acopló con t-butil-(3-metil-5-trimetilstannanil-indazol)-1 -carboxilato (referencia US 2003199511, 294 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H 0 (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos. Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (70 mg, rendimiento, 26%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.85-2.13 (m, 3H), 2.22-2.37 (m, 1H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.23-3.45 (m, 5H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 7.07 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.85 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + . Análisis calculado para C2?H23N3O- 1.0 CF3CO2H 0.5 H2o: C, 60.52; H, 5.52; N, 9.21. Encontrado: C, 60.79; H, 5.39; N, 9.17. Eiemplo 15 6-f4-(1-Azabiciclor2.2.2loct-3-iloxi)fenill-1.3-benzotiazol-2- amina Ejemplo 15A 3-f(4'-Nitro-1.1'-bifenil-4-il)ox¡1quinuclid¡na Se acopló 3-quinuclidinol (Aldrich, 0.51 g, 4 mmol) con 4'- nitro-1 , 1 '-bifenil-4-ol (TCI, 0.43 g, 2 mmol) con DIAD (azadicarboxilato de di-isopropilo, Aldrich, 0.81 g, 4 mmol) y Ph3P (Aldrich, 1.04 g, 4 mmol) en THF (anhidro, Aldrich, 40 mL) a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se concentró. El producto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H2o, 90:10:1, Rf. 0.20) en la forma de un sólido (400 mg, rendimiento, 62%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.45-1.57 (m, 1H), 1.63-1.91 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.66-3.00 (m, 5H), 3.30-3.41 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 7.05 (dt, J = 8.8, 2.6 HZT 2H), 7.68 (dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.82 (dt, J = 8.8, 2.7 Hz, 2H), 8.28 (dt, J = 8.8, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 325 (M + H) + . Eiemplo 15B 4'-(1-Azabiciclol2.2.21oct-3-iloxi)-1.1'-bifenil-4-am¡na e El producto del ejemplo 15A (300 mg, 0.92 mmol) se trató con Pd/C (Aldrich, 10% en peso, 30 mg) en metanol (20 mL) bajo H2 a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que la reacción se completó, el catalizador se eliminó a través de una columna corta de tierra diatomácea. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (200 mg, rendimiento, 74%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.44-1.58 (m, 1H), 1.63-1.89 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.72-3.04 (m, 5H), 3.29-3.39 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 6.77 (dt, J= 8.8, 2.5 Hz, 2H), 6.91 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.32 (dt, J= 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.43 (dt,J= 9.2, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 295 (M + H) + . Eiemplo 15C 6-r4-(1-Azabiciclof2.2.2loct-3-iloxi)fenill-1.3-benzotiazol-2-amina El producto del ejemplo 15B (200 mg, 0.68 mmol) y KSCN (Aldrich, 140 mg, 1.52 mmol) se disolvieron en HOAc (5 mL). Se agregó lentamente bromo [Aldrich, 99%, 40 µL, 0.76 mmol], en HOAc (1 mL) a la solución anterior en 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional y posteriormente se extinguió con NaOH acuoso (10%, 20 mL) a una temperatura de 5 a 10°C. Posteriormente se extractó con CHCIa/'PrOH (v. 10: 1 , 2 x 50 mL). Los extractos se combinaron y concentraron bajo presión reducida. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI . MeOH; NH3 H20, 90:10:1, Rf.0.10) en la forma de un sólido (140 mg, rendimiento, 59%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.27-1.37 (m, 1H), 1.51-1.72 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.02- 2.07 (m, 1H), 2.51-2.84 (m, 5H), 3.21-3.39 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 6.97(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 7.45 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 2H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 352 (M + H) + . Ejemplo 15D B i strif luoroacetato 6-'4-(1 -azabiciclof2.2.2loct-3-iloxi)fenil-1.3-benzotiazol-2-amina El producto del ejemplo 15C (140 mg, 0.4 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (Aldrich, 99%, 114 mg, 80 µL, 1 mmol) en 'PrOH (5 mL) a temperatura ambiente durante 15 horas. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (90 mg, rendimiento, 39%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d 1.75-2.16 (m, 3H), 2.30-2.52 (m, 2H), 3.03-3.45 (m, 5H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.1Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 [s(amplio.), 2H], 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 352 (M + H) + . Análisis calculado para C20H21N3OS 2.O8 CF3CO2H C, 49.30; H, 3.95; N, 7.14. Encontrado: C, 49.70; H, 3.42; N, 7.03. Eiemplo 16 6-(4-r(3R)-1-Azabiciclo'2.2.2loct-3-¡loxMfenm-1.3-benzotiazol-2-amina Eiemplo 16A (3R)-3-f(4'-Nitro-1.1'-b¡fenil-4-il)oxilauinuclidina El producto del ejemplo 4A (1.28 g, 10 mmol) se acopló con 4-yodo-4'-nitro-bifenil (TCI, 1.62 g, 5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1A. El producto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H2o> 90:10:1, Rf. 0.20) en la forma de un sólido (930 mg, rendimiento, 57%). 1H RMN ( 300 MHz, CD3OD) d 1.45-1.57 (m, 1H), 1.63-1.91 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.66- 3.00 (m, 5H), 3.30-3.41 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 7.05 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.68 (dt, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.82 (dt, J = 8.8, 2.7 Hz, 2H), 8.28 (dt, J = 8.8, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 325 (M + H) + . Eiemplo 16B 4'-f(3R)-1-Azabiciclof2.2.2loct-3-iloxi1-1.1'-bifenil-4-amina El producto del ejemplo 16A (580 mg, 1.79 mmol) se trató con Pd/C (Aldrich, 10% en peso, 100 mg) en etanol (50 mL) bajo H2 a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez que se completó la reacción, el catalizador se iluminó a través de una columna corta de tierra diatomácea. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (520 mg, rendimiento, 99%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.44-1.58 (m, 1H), 1.63-1.89 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.72-3.04 (m, 5H), 3.29-3.39 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 6.77 (dt, J= 8.8, 2.5 Hz, 2H), 6.91 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.32 (dt, J= 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.43 (dt,J= 9.2, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 295 (M + H) + . Eiemplo 16C Tri(trifluoroacetato) de 6-(4-í(3R)-1 -Azabiciclor2.2.21oct-3-iloxpfenill-1.3-benzotiazol-2-amina El producto del ejemplo 16B (250 mg, 0.85 mmol) y KSCN (Aldrich, 165 mg, 1.70 mmol) se disolvieron en HOAc (5 mL). Se agregó lentamente bromo [Aldrich, 99%, 47 µL, 0.90 mmol, en HOAc (1 mL)] a la solución anterior durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales, y se extinguió con NaOH acuoso (10%, 20 mL) a una temperatura de 5 a 10°C. Posteriormente se extractó con CHCl3/¡PrOH (v. 10:1, 2 x 50 mL). Los extractos se combinaron y concentraron bajo presión reducida. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (150 mg, rendimiento, 19%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d 1.84 - 2.20 (m, 3 H), 2.22 - 2.44 (m, 1H), 2.47 -2.69 (m, 1H), 3.32 - 3.51 (m, 5 H), 3.74 - 3.93 (m, 1H), 4.89 -5.02 (m, 1H), 7.01 - 7.15 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 352 (M + H) + . Análisis calculado para C20H2.N3OS-3.OO CF3CO2H C, 45.03; H, 3.49; N, 6.06. Encontrado: C, 44.70; H, 3.42; N, 6.00. Eiemplo 17 Trifluoroacetato de 6-(4-K3R)-1 -azabiciclo-'2.2.21oct-3- iloxpfenil}-4-tiocianato-1.3-benzotiazol-2-am¡na El producto del ejemplo 16B (250 mg, 0.85 mmol) y KSCN (Aldrich, 165 mg, 1.70 mmol) se disolvieron en HOAc (5 mL). Se agregó lentamente bromo [Aldrich, 99%, 47 µL, 0.90 mmol, en HOAc (1 mL)] a la solución anterior durante 5 minutos de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 16C. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (55 mg, rendimiento, 12%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.79 - 2.24 (m, 3 H), 2.22 - 2.44 (m, 1H), 2.46 - 2.65 (m,, 1H), 3.30 - 3.52 (m, 5 H), 3.74 - 3.90 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 9.2, 5.1Hz, 1H), 6.96 - 7.23 (m, 2 H) 7.48 - 7.70 (m, 3 H) 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 409 (M + H)+. Eiemplo 18 Bis(trifluoroacetato) de 6-f4-f(3R)-1-azabiciclof2.2.2loct-3-iloxil fenill -4 -bromo-1.3-benzotiazol-2-amina El producto del ejemplo 16B (250 mg, 0.85 mmol) y KSCN (Aldrich, 165 mg, 1.70 mmol) se disolvieron en HOAc (5 mL). Se agregó lentamente bromo [Aldrich, 99%, 47 µL, 0.90 mmol, en HOAc (1 mL) a la solución anterior durante 5 minutos de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 16C. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H2o (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (50 mg, rendimiento, 9%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.78 - 2.21 (m, 3 H), 2.23 - 2.44-(m, 1H), 2.47 -2.63 (m, 1H), 3.23 - 3.53 (m, 5 H), 3.66 - 3.97 (m, 1H), 4.88 -5.03 (m, 1H), 6.96 - 7.22 (m, 2 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 430 (M + H) + , 432 (M + H) + . Análisis calculado para C20H2oBrN3OS-2.00 CF3CO2H C, 43.78; H, 3.37; N, 6.38. Encontrado: C, 44.70; H, 3.42; N, 6.32. Ejemplo 19 N-r4-(3-Metil-1H-indazol-5-il)feninquinuclidin-3-amina Eiemplo 19A N-(4-Yodofenil)quinuclidin-3-amina Se trató clorhidrato de 3-quinuclidinona (Aldrich, 3.22 g, 20 mmol) con 4-yodo-anilina (Aldrich, 2.19 g, 10 mmol), Na2SO4 (anhidro, Aldrich, 7.40 g, 50 mmol) y NaBH(OAc)3 (Aldrich, 3.16 g, 15 mmol) en HOAc (25 mL) a temperatura ambiente durante 15 horas. Una vez que la reacción se completó, la mezcla de reacción se vertió lentamente en un frasco que contiene 75 mL de NaHCO3 saturado y se agitó durante 20 minutos. Se extractó posteriormente con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 20 mL.) La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H2o, 90:10:2, Rf. 0.10) en la forma de un aceite (3.24 g, rendimiento, 98%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD,) d 1.70-1.81 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 2H), 2.89 (ddd, J = 12.9, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 3.12-3.28 (m, 4H), 3.64 (ddd, J = 12.9, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.79-3.85 (m, 1H), 6.46 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2H), 7.39 (dt, .7 = 9.1, 2.7 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 329 (M + H) + . Eiemplo 19B Trifluoroacetato de N-í4-(3-met¡l-1H-indazol-5-il)fenil1quinuclidin-3-amina El producto del ejemplo 19A (200 mg, 0.61 mmol) se acopló con t-butil-(3-metil-5-trimetilstannanil-indazol)-1 -carboxilato (referencia US 2003199511, 294 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Gilson, columna, Symmetry® C-8 7 µm, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 min.) Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (28 mg, rendimiento, 10%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.85-1.96 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 6.77 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H) ppm. MS (DCI7NH3): m/z 333 (M + H) + . Análisis calculado para C21H24N.rl.25 CF3CO2H: C, 59.43; H, 5.36; N, 11.80. Encontrado: C, 59.20; H, 4.96; N, 11.62.

Eiemplo 20 Fumarato de (R)-3-r6-(3-metil-1H-indazol-5-il)-pir¡dazin-3-iloxi1-1-aza-biciclo[2.2.21octano Eiemplo 20A Ester tert-butílico de ácido 3-metil-5-trimetilstannanil-indazol-1 -carboxílico Se acopló éster tert-butílico de ácido 5-bromo-3-metil-indazol-1 -carboxílico (3.0 g, 9.6 mmol) con hexametilditin (Aldrich, 4.73 g, 14.4 mmol) catalizado mediante Pd(PPh3)4 (Aldrich, 1.1 g, 0.96 mmol) en tolueno anhidro (Aldrich, 50 mL) a una temperatura de 115°C (baño de aceite) bajo N2 durante 2 horas. Una vez que la reacción llegó a término, se enfrió la mezcla de reacción color negro a temperatura ambiente y se cargó directamente a una columna de gel de sílice instantáneo (5-30% EtOAc en hexano) para purificación y proporcionar el compuesto del título (3.06 g, 80%). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) 0.23 - 0.45 (m, 9 H) 1.71 (s, 9 H) 2.59 (s, 3 H) 7.67 (d, J = 8.1Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 397(M + H) + . Eiemplo 20B (R)-3-r6-(3-Metil-1H-indazol-5-il)-piridazin-3-iloxi1-1-aza-biciclor2.2.21octano El producto del ejemplo 9A (120 mg, 0.5 mmol) se acopló con el producto del ejemplo 20A (278 mg, 0.7 mmol) bajo la catálisis de Pd2(dba)3 (Aldrich, 24 mg, 0.025 mmol) y (^UsPJ? Pd (Strem Chemicals, 26 mg, 0.05 mmol) con CsF (Strem Chemicals, 152 mg, 1 mmol) en dioxano (10 ml) a una temperatura de 80°C bajo N2 durante 16 horas. Después de la reacción se llevó a término, se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (2 x 10 mL). La solución orgánica se concentró bajo vacío y el residuo se trató con TFA (1 mL) en CH2CI2 (5 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se concentró. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (NH4HCO3, 0.1 M, pH = 10) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (68 mg, 41%). 1H RMN (MeOH-D4, 300 MHz) 1.50 -1.66 (m, 1H) 1.70 - 1.94 (m, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 1H) 2.29 - 2.37 (m, 1H) 2.62 (s, 3 H) 2.81 - 3.04 (m, 5 H) 3.44 - 3.56 (m, 1H) 5.28 - 5.36 (m, 1H) 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 8.05 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H) 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 8.31 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 336 (M + H)\ Eiemplo 20C Fumarato de (R)-3-f6-(3-metil-1H-indazol-5-il)-Piridaz¡n-3-¡loxil-1-aza-bicicloí2.2.21octano El producto del ejemplo 20B (68 mg, 0.11 mmol) se trató con ácido fumárico (Aldrich, 14 mg, 0.12 mmol) en EtOAc/MeOH (v.10:1, 5 mL) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido (59.1 mg, 65%). 1H RMN (MeOH-D4, 300 MHz) 1.82 - 2.18 (m, 3 H) 2.27 - 2.42 (m, 1H) 2.55 - 2.66 (m, 4 H) 3.21 - 3.43 (m, 5 H) 3.82 - 3.95 (m, 1H) 5.47 - 5.57 (m, 1H) 6.68 (s, 2 H) 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 8.06 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 336(M + H) + . Análisis calculado para C?9H21N5O-1.0 C4H4O4 0.35 H2O: C, 60.35; H, 5.66; N, 15.30. Encontrado: C, 60.06; H, 5.40; N, 15.56. Eiemplo 21 Trifluoroacetato de (R)-3-í6-(1-Metil-1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi1-1-aza-biciclor2.2.21o ct ano El producto del ejemplo 4A (120 mg, 0.5 mmol) se acopló con ácido N-metil-indol-5-borónic (Aldrich, 250 mg, 1.5 mmol) catalizado mediante Pd2(dba)3 (24 mg, 0.025 mmol) y (lBu3P)2Pd (26 mg, 0.05 mmol) con CsF (Strem Chemicals, 228 mg, 1.5 mmol) en dioxano (8 mL) a una temperatura de 80°C bajo N2 durante 18 horas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 20B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (con 0.2% v. TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (109.9 mg, 49%). 1H RMN (MeOH-D4, 300 MHz) 1.91 - 2.25 (m, 3 H), 2.34 - 2.48 (m, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 3.33 - 3.56 (m, 5 H), 3.86 (s, 3 H), 3.94 -4.04 (m, 1H), 5.50 - 5.59 (m, 1H), 6.56 (d, .7 = 3.1Hz, 1H), 7.25 (d, .7 = 3.1Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.19 (m, 2 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + . Análisis calculado para C2oH22N4O-1.075 C2F3O2H: C, 58.22; H, 5.09; N, 12.26. Encontrado: C, 58.21; H, 5.00; N, 12.30. Eiemplo 22 Bis (fumarato) de (R)-(5-r6-M-aza-biciclor2.2.21oct-3-iloxi)-pir¡dazin-3-il1-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina Eiemplo 22A (R)-(5-í6-(1-Aza-biciclor2.2.21oct-3-iloxi)-piridazin-3-il1-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina El producto del ejemplo 9B (150 mg, 0.47 mmol) se trató con HCHO (Aldrich, 37%, 76 mg, 0.94 mmol) y dimetilamina (Aldrich, 42 mg, 0.94 mmol) en dioxano/HOAc (v.1:1, 5 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. Posteriormente se concentró y el producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (NH4HCO3, 0.1 M, pH = 10) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos) Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (80 mg, 45%). 1H RMN (MeOH-D4, 300 MHz) 1.59 - 1.75 (m, 1H), 1.77 - 1.99 (m, 2 H), 2.07 - 2.23 (m, 1H), 2.36 - 2.44 (m, 1H), 2.60 - 2.69 (m, 6 H), 2.91 - 3.13 (m, 5 H), 3.52 - 3.65 (m, 1H), 4.22 (s, 2 H), 5.32 - 5.40 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 378(M + H) + .

Eiemplo 22B Bis(fumarato) de (R)-(5-16-M -aza-biciclof2.2.21oct-3-iloxi)-piridazin-3-il1-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina El producto del ejemplo 22A (80 mg, 0.21 mmol) se trató con ácido fumárico (Aldrich, 49 mg, 0.42 mmol) en EtOAc/MeOH (v. 10:1 ) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (74.8 mg, 53%). 1H RMN (MeOH-D4, 300 MHz) 1.79 - 2.17 (m, 3 H), 2.25 - 2.41 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 1H), 2.84 (s, 6 H), 3.19 - 3.42 (m, 5 H), 3.78 - 3.90 (m, 1H), 4.50 (s, 2 H), 5.45 - 5.54 (m, 1H), 6.66 (s, 5 H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.84 (dd, .7 = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 378(M + H) + . Análisis calculado para C22H27N5O-2.5 C4H4O4 0.5 H2O: C, 56.80; H, 5.66; N, 10.35. Encontrado: C, 56.62; H, 5.78; N, 10.09. Eiemplo 23 Trifluoroacetato de (R)-3-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi1-1-aza-bicicloí2.2.21octano 1-óxido El producto del ejemplo 9B se trató con H2O2 (Aldrich, ac. 30% 1mL, 8.8 mmol) en acetonitrilo (3 mL) durante 5 horas. La mezcla se extinguió cuidadosamente mediante una solución de Na2S03, hasta que no se observó más peróxido, y posteriormente se concentró bajo vacío. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN/H20 (con 0.2% v. TFA), (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (15.6 mg, 13%). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) 2.14 - 2.38 (m, 3 H) 2.55 - 2.71 (m, 2 H) 3.68 - 3.92 (m, 5 H) 4.37 -4.47 (m, J = 8.5 Hz, 1H) 5.62 - 5.70 (m, J = 4.4 Hz, 1H) 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.74 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H) 8.13 - 8.20 (m, 2 H) ppm. MS (ESI) m/z 337(M + H) + . Análisis calculado para C19H20N4O2'1.15 CF3CO2H: C, 54.72; H, 4.56; N, 11.98. Encontrado: C, 54.72; H, 4.07; N, 12.08. Ejemplo 24 TrUcloruro de hidrógeno) de 6-(6-f(3R)-1 -aza-biciclor2.2.21oct- 3-iloxi1-piridazin-3-il)-benzotiazol-2-ilamina Eiemplo 24A 6-(4-Bromo-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Se trató ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-oxo-butírico (Aldrich, 25.0 g, 97.3 mmol) con NH2NH2 H20 (Aldrich, 55%, 9.1 mL, 156 mmol) en EtOH (Aldrich, 100 mL) a temperatura de reflujo durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y el sólido blanco se filtró para producir el compuesto del título (24.2 g, 98%) 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2.50 - 2.76 (m, 2 H), 2.85 -3.09 (m, 2 H), 7.43 - 7.71 (m, 4 H), 8.55 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 253 (M + H) + , 255 (M + H) + , 270 (M + NH4)+ 272 (M + NH4) + . Eiemplo 24B 6-(4-Bromo-fenil)-4.5-dihidro-2H-piridazin-3-ona El producto del ejemplo 24A (24.0 g, 95 mmol) se oxidó con bromo (Aldrích, 18.81g, 6.1 mL, 104.5 mmol) en HOAc (Aldrich, 200 mL) a una temperatura de 100°C durante 1 hora. La mezcla color café se enfrió posteriormente a temperatura ambiente. El sólido color blanco se filtró y el filtrado se lavó con agua (2 x 20 mL). El sólido se recolectó y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título (25.0 g, 100%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.69 (m, 4 H), 7.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 251 (M + H) + , 253 (M + H) + , 268 (M + NH4) + , 270 (M + NH4) + . Eiemplo 24C 3-(4-Bromo-fenil)-6-cloro-piridazina El producto del ejemplo 24B (25.0 g, 100 mmol) se agitó en POCI3 (Aldrich, 200 mL) a una temperatura de 100°C durante 18 horas. La mayor parte de POCI3 se destiló posteriormente (se recolectó alrededor de 150 mL). Posteriormente el residuo se vertió en 300 mL de hielo/agua y se agitó vigorosamente durante 1 hora. El sólido se filtró. El filtrado se lavó con agua (2 x 50 mL) y se secó bajo vacío para producir el compuesto del título (26.2 g, 98%). 1H RMN (MeOH-D4, 300 MHz) d 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 269 (M + H) + , 271 (M + H) + , 273 (M + H) + . Eiemplo 24D (3R)-3-[6-(4-Bromo-fenil)-piridazin-3-iloxi1-1-aza-biciclor2.2.21octano El producto del ejemplo 24C (2.43 g, 9 mmol) se acopló con el producto del ejemplo 4A (1.27g, 10 mmol) utilizando t-BuOK (Aldrich, 1.12g, 10 mmol) como base en THF (anhidro, Aldrich, 50 mL) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 7A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H2O, 90:10:2, Rf. 0.30) en la forma de un sólido ligeramente amarillo (3.30g, 100%). 1H RMN (MeOH-D4, 300 MHz) 1.47 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.93 (m, 2 H), 1.96 - 2.18 (m, 1H), 2.23 - 2.42 (m, 1H), 2.71 - 3.06 (m, 5 H), 3.38 - 3.58 (m, 1H), 5.17 - 5.47 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.78 (m, 2 H), 7.82 - 7.99 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 360 (M + H) + , 362 (M + H) + . Eiemplo 24E (4-r6-f(3R)-1-Aza-biciclor2.2.2loct-3-iloxil-piridazin-3-ill-fenil -benzhidriliden-amina El producto del ejemplo 24D (360 mg, 1 mmol) se acopló con benzhidrilidenamina (Aldrich, 270 mg, 1.5 mmol) bajo la catálisis de Pd2(dba)3 (Aldrich, 18.3 mg, 0.02 mmol) y Xantphos (Strem Chemicals, 36 mg, 0.06 mmol) con t-BuONa (Aldrich, 150 mg, 1.5 mmol) en tolueno (anhidro, Aldrich, 10 mL) a una temperatura de 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió posteriormente a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2 x 5 mL). La solución orgánica se concentró y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H2o, 90:10:1, Rf. 0.4) en la forma de un sólido (360 mg, rendimiento, 78%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.45 - 1.63 (m, 1H), 1.64 - 1.94 (m, 2 H), 1.94 - 2.13 (m, 1H), 2.23 - 2.41 (m, 1H), 2.71 - 3.06 (m, 5 H), 3.39 - 3.55 (m, 1H), 5.10 - 5.37 (m, 1H), 6.82 - 6.93 (m, 2 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 7.39 - 7.57 (m, 3 H), 7.67 - 7.74 (m, 2 H), 7.74 - 7.83 (m, 2 H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 461 (M + H) + . Eiemplo 24F 4-16-f (3R)-1-Aza-bi cid of 2.2.21 oct-3-iloxil-pi rid azi n -3-il )-fenilamina El producto del ejemplo 24E (360 mg, 0.78 mmol) se trató con HCl (ac. 10%, 5 mL) en THF (5 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente se concentró y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H20, 90:10:1, Rf. 0.1) en la forma de un sólido (210 mg, rendimiento, 90%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.44 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.94 (m, 2 H), 1.95 - 2.16 (m, 1H), 2.20 - 2.40 (m, 1H), 2.68 - 3.06 (m, 5 H), 3.37 - 3.57 (m, 1H), 5.15 - 5.37 (m, 1H), 6.65 - 6.89 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.55 -7.81 (m, 2 H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 297 (M + H) + . Eiemplo 24G 6-(6-r(3R)-1-Aza-biciclor2.2.2loct-3-ilox¡l-p¡ridazin-3-il)- benzotiazol-2-ilamina El producto del ejemplo 24F (150 mg, 0.5 mmol) se trató con KSCN (Aldrich, 97 mg, 1 mmol) y bromo (Aldrich, 96 mg, 0.6 mmol) en HOAc (5 mL) a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Posteriormente se extinguió con Na2SO3 (ac. 10%,1mL) y se concentró. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H20, 90:10:2, Rf. 0.1) en la forma de un sólido (170 mg, rendimiento, 80%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.60-1.70 (m, 1H), 1.72 - 1.98 (m, 2 H), 2.02 - 2.19 (m, 1H), 2.23 - 2.42 (m, 1H), 2.82 - 3.13 (m, 5 H), 3.42 - 3.68 (m, 1H), 5.15 - 5.54 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 354 (M + H) + . Eiemplo 24H Triícloruro de hidrógeno) 6-(6-í(3R)-1 -aza-bic¡clo'2.2.21oct-3-iloxp-piridazin-3-il1-benzotiazol-2-ilamina El producto del ejemplo 24G (170 mg, 0.48 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4 M en dioxano, 0.5 mL, 2 mmol) en EtOAc (anhidro, Aldrich, 5 mL) a temperatura ambiente durante 0.5 horas para producir el compuesto del título en forma de un sólido color amarillo (170 mg, rendimiento, 77%). 1H RMN d 1.88 - 2.29 (m, 3 H) 2.30-2.42 (m, 1H) 2.57 - 2.75 (m, 1H), 3.33 - 3.60 (m, 5 H), 3.99 (dd, .7 = 14.2, 8.1Hz, 1H), 5.41 - 5.71 (m, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 354 (M + H) + . Análisis calculado para C18H19N5OS-3.00 HCM.00 H2O: C, 44.96; H, 5.03; N, 14.56. Encontrado: C, 44.70; H, 5.17; N, 14.24. Ejemplo 25 Tri(cloruro de hidrógeno) (3R)-3-f6-(3-bromo-1 H-indol-5-il)-piridazin-3-ilox¡1-1-aza-biciclor2.2.2loctano Eiemplo 25A (3R)-3-r6-(3-Bromo-1H-¡ndol-5-in-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclor2.2.21octano El producto del ejemplo 9B (160 mg, 0.5 mmol) se disolvió en MeCN (10 mL) y se trató con HOAc (Sigma, 60 mg, 1 mmol) durante 10 minutos. Se agregó lentamente N-bromosuccinimida (Aldrich, 110 mg, 0.6 mmol) en MeCN (Aldrich, 5 mL) durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH: NH3 H2O, 90:10:1, Rf. 0.15) en la forma de un sólido (70 mg, rendimiento 35%). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.55-1.62 (m, 1H), 1.70-1.96 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.74-3.13 (m, 5H), 3.42-3.66 (m, 1H), 5.24-5.46 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.5 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 399 (M + H) + , 401 (M + H) + .

Eiemplo 25B tri(cloruro de hidrógeno) de (3R)-3-r6-(3-Bromo-1 H-indol-5-iD-piridazin-3-iloxi1-1-aza-biciclo[2.2.21octano El producto del ejemplo 25A (50 mg, 0.125 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4M en dioxano, 0.25 mL, 1 mmol) en EtOAc (anhidro, 5 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (60 mg, rendimiento, 95%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.89-2.28 (m, 3H), 2.29-2.56 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 1H), 3.35-3.71 (m, 5H), 3.81-4.10 (m, 1H) , 5.37-5.74 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.4, Hz, 1H), 8.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 399 (M + H) + , 401 (M + H) + .

Análisis calculado para C19H19BrN4O-3.00 HCM.50 H2O: C, 42.60; H, 4.70; N, 10.46. Encontrado: C, 42.59; H, 4.79; N, 10.09. Eiemplo 26 bis(cloruro de hidrógeno) de 5-(6-í(3R)-1 -Aza-biciclor2.2.21oct- 3-iloxil-piridaz¡n-3-il)-1.3-dihidro-indol-2-ona Eiemplo 26A 5- (4 ,4.5.5-Tet ramet il-M.3.2ldioxabo rolan -2 -il)-1.3-dihid ro-indol- 2-ona Se acopló 5-Bromo-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (Aldrich, 1.06 g, 5 mmol) con bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 1.52 g, 6 mmol) catalizado por PdCI2(dppf)2 CH2CI2 (Aldrich, 82 mg, 0.1 mmol) utilizando KOAc (Aldrich, 0.98 g, 10 mmol) como base en dioxano (anhidro, Aldrich, 50 mL) a una temperatura de 80°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (2 x 10 mL). Posteriormente la solución orgánica se concentró bajo vacío. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, hexano: EtOAc, 70:30, Rf. 0.5) en la forma de un sólido (0.96 g, rendimiento 74%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.24 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 6.86 (d, = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.78 (m, 2H) ppm. MS Eiemplo 26B 5-(6-í(3Rl-1-Aza-biciclor2.2.2loct-3-iloxil-piridazin-3-il)-1.3-dihidro-indol-2-ona El producto del Ejemplo 4A (240 mg, 1 mmol) se acopló con el producto del Ejemplo 26A (520 mg, 2 mmol) catalizado mediante PdCI2(PPh3)2 (Aldrich, 35 mg, 0.05 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (Strem Chemicals, 52.5 mg, 0.15 mmol) en dioxano/EtOH/Na2CO3 (aq, 1M) (v. 1/1/1, 4.5 mL) a una temperatura de 130°C en 330 watts durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. El sólido inorgánico se filtró con un filtro de jeringa y la mezcla posteriormente se purificó mediante cromatografía (SiO2, EtOAc:MeOH: (v. 2% NH3 H2O) 50:50, Rf. 0.2) para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 71%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.53-1.72 (m, 1H), 1.73-1.96 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 1H), 2.24-2.49 (m, 1H), 2.83-3.15 (m, 5H) , 3.34 (S, 2H), 3.47-3.65 (m, 1H), 5.16-5.49 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.2, Hz, 1H), 7.73-7.90 (m, 2H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 337 (M + H) + . Eiemplo 26C bisfcloruro de hidrógeno) de 5-(6-T(3R)-1 -Aza-biciclof2.2.21oct-3-iloxil-piridazin-3-il)-1.3-dihidro-indol-2-ona El producto del Ejemplo 26B (80 mg, 0.24 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4M en dioxano, 0.25 mL, 1 mmol) en EtOAc (anhidro, 5 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (100 mg, rendimiento, 100%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.89-2.28 (m, 3H), 2.29-2.49 (m, 1H), 2.60-2.72 (m, 1H), 3.34-3.63 (m, 5H), 3.67 (s, 2H) , 3.81-4.10 (m, 1H), 5.45-5.71 (m, 1H), 7.12 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2, Hz, 1H), 7.82-7.97 (m, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 337 (M + H) + . Análisis calculado para C19H20N O2 -2.00 HCI-2.00 H2O: C, 51.24; H, 5.88; N, 12.58. Encontrado: C, 51.34; H, 5.75; N, 12.62. Eiemplo 27 bis(cloruro de hidrógeno) de 5-(6-r(3R)-1 -Oxi-1 -Aza-bicicloí2.2.21oct-3-iloxp-p¡ridazin-3-il*>-1,3-d¡hidro-indol-2-ona Eiemplo 27A 5-(6-r(3R)-1-Ox¡-1-Aza-bic¡clo'2.2.2loct-3-ilox¡l-piridaz¡n-3-il)-1.3-dihid ro-indol-2-ona El producto del Ejemplo 26B (100 mg, 0.30 mmol) se trató con H2O2 (Aldrich, 30%, 0.5 mL, 1.3 mmol) en MeCN/H2O (v. 4/1, 10 mL) a una temperatura de 60°C durante 70 horas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 23. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, EtOAc:MeOH: (v. 2% NH3-H2O) 50:50, Rf. 0.1) en la forma de un sólido (80 mg, 76%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 2.01-2.29 (m, 3H), 2.37-2.61 (m, 2H), 3.33-3.54 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 3.87-4.18 (m, 1H) , 5.46-5.77 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.5, Hz, 1H), 7.75-7.93 (m, 2H), 8.06 (d, J=9.5 Hz, 1H) ppm. Eiemplo 27B bis(cloruro de hidrógeno) de 5-(6-r(3R)-1-Oxi-1 -Aza-bic¡cloí2.2.21oct-3-ilox¡l-piridazin-3-il*>-1.3-dihidro-indol-2-ona El producto del Ejemplo 27A (80 mg, 0.23 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4M en dioxano, 0.25 mL, 1 mmol) en /'-PrOH (5 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (90 mg, rendimiento, 93%). 1H RMN d 2.10-2.50 (m, 3H), 2.54-2.81 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.71-3.94 (m, 4H), 4.02 (d, = 13.2 Hz, 1H), 4.30-4.58 (m, 1H), 5.51-5.86 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.9, Hz, 1H), 7.84-8.00 (m, 2H), 7.99 (d, J = 9.2, Hz, 1H), 8.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 353 (M + H) + . Análisis calculado para C19H2oN4O3 -2.00 HCM.65 H2O: C, 50.15; H, 5.60; N, 12.31. Encontrado: C, 49.77; H, 5.29; N, 12.03.

Eiemplo 28 trifluoroacetato de 5-(6-f (3 R)-1- Aza- biciclo Í2.2.21 oct-3-il oxil-piridazin-3-il)-1.3-dihid ro-benzoimidazol-2-ona Eiemplo 28A éster ter-butílico de ácido (4-Bromo-2-nitro-fenil)-carbámico Se trató 4-Bromo-2-nitro-fenilamina (Aldrich, 10.8 g, 50 mmol) con di(ter-butil)dicarbonato (Aldrich, 11.99 g, 55 mmol) en THF (Aldrich, 100 mL) a temperatura de reflujo durante 6 horas. Posteriormente se concentró y el compuesto del título se purificó mediante recristalización en EtOH en la forma de un sólido color blanco (12.8 g, rendimiento, 81%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.40 (S, 9H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 334 (M + H) + , 336 (M + H) + . Eiemplo 28B éster ter-butílico de ácido [2-Nitro-4-(4.4.5.5-tetrametil-H .3,21dioxaborolan-2-il)-fenil1-carbámico El producto del Ejemplo 28A (10.05 g, 30 mmol) se acopló con bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 9.14 g, 36 mmol) bajo la catálisis de PdCI2(dppf)2-CH2Cl2 (Aldrich, 490 mg, 0.6 mmol) con KOAc (Aldrich, 6.0 g, 60 mmol) en dioxano (anhidro, Aldrich, 150 mL) a una temperatura de 80°C durante 10 horas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, hexano:EtOAc, 70:30, Rf. 0.5) en la forma de un sólido (9.0 g, rendimiento, 83%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.37 (s, 9H), 1.38 (s, 12H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.4 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 382 (M + NH4) + . Eiemplo 28C éster ter-butílico de ácido H-(6-f(3R)-1 -Aza-biciclor2.2.21oct-3-iloxil-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil)-carbámico El producto del Ejemplo 9A (240 mg, 1 mmol) se acopló con el producto del Ejemplo 28B (0.72, 2 mmol) bajo la catálisis de Pd2(dba)3 (24 mg, 0.025 mmol) y ('Bu3P)2Pd (26 mg, 0.05 mmol) con CsF (Strem Chemicals, 228 mg, 1.5 mmol) en dioxano (8 mL) y DMF (Aldrich, 1 mL) a una temperatura de 80°C bajo N2 durante 16 horas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 20B. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, EtOAc: MeOH: (v. 2% NH3 H2O) 50:50, Rf. 0.3) en la forma de un sólido color amarillo (350 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.40 (s, 9H), 1.51-1.70 (m, 1H), 1.70-1.98 (m, 2H), 2.00-2.23 (m, 1H), 2.37-2.51 (m, 1H), 2.71-3.18 (m, 5H), 3.47-3.69 (m, 1H), 5.33-5.49 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 442 (M + H) + . Eiemplo 28D 4-(6-r(3R)-1-Aza-b¡ciclor2.2.21oct-3-iloxil-piridazin-3-il)-2-n¡tro-fenilamina El producto del Ejemplo 28C (350 mg, 0.79 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4M, en dioxano, 2 mL, 8 mmol) en EtOH (5 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, EtOAc:MeOH: (v. 2% NH3 H2O) 50:50, Rf. 0.1) en la forma de un sólido color blanco (250 mg, 93%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.54-1.66 (m, 1H), 1.72-2.02 (m, 2H), 2.07-2.24 (m, 1H), 2.35-2.57 (m, 1H), 2.79-3.18 (m, 5H), 3.48-3.69 (m, 1H), 5.27-5.47 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 342 (M + H) + . Eiemplo 28E 4-(6-r(3R)-1-Aza-biciclor2.2.2loct-3-iloxil-piridazin-3-il)-benceno-1.2-diamina El producto del Ejemplo 28D (200 mg, 0.59 mmol) se hidrogenó bajo la catálisis de Pd/C (Aldrich, 10% en peso, 50 mg) en EtOH (10 mL) bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 10 horas. Después de que la reacción se llevó a término, el catalizador se eliminó a través de una columna corta de tierra diatomácea (~ 2 g) y el filtrado se lavó con EtOH (2 x 5 mL). La solución de etanol se concentró para producir el compuesto del título (180 mg, rendimiento, 98%). 1H RMN (500 MHz, CD3-OD) d 1.58-1.73 (m, 1H), 1.76-2.00 (m, 2H), 2.06-2.27 (m, 1H), 2.29-2.47 (m, 1H), 2.81-3.20 (m, 5H), 3.52-3.68 (m, 1H), 5.11-5.57 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2, Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 312 (M + H) + . Eiemplo 28F trifluoroacetato de 5-(6-r(3R)-1 -Aza-bicicloí2.2.21oct-3-iloxil-p¡ridazin-3-il)-1.3-dihidro-benzoimidazol-2-ona El producto del Ejemplo 28E (62 mg, 0.2 mmol) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazole (Aldrich, 50 mg, 0.31 mmol) en THF/DMF (v. 1:1, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. Posteriormente se concentró. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (con 0.2% v. TFA), (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (20.0 mg, 22%). 1H RMN (500 MHz, CD3-OD) d 1.94-2.33 (m, 3H), 2.30-2.48 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 1H), 3.38-3.70 (m, 6H), 3.94-4.06 (m, 1H), 5.41-5.73 (m, 1H), 7.31 (d, = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.3, Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 338 (M + H) + . Análisis calculado para C18H19N5O2-1.15 CF3CO2H -2.30 H2O: C, 47.81; H, 4.89; N, 13.73. Encontrado: C, 47.69; H, 5.27; N, 14.09. Eiemplo 29 (R)-3-f6-(1H-Benzoimidazol-5-il)-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclor2.2.21octano Eiemplo 29A (R)-N-(4-r6-(1-Aza-biciclor2.2.2loct-3-iloxi)-piridazin-3-il1-fenil)- acetamida El producto del Ejemplo 9A (182 mg, 0.76 mmol), N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida (Aldrich, 500 mg, 1.9 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (Aldrich, 53 mg, 0.076 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenil (Strem Chemicals, 6.5 mg, 0.019 mmol) se combinaron con 1 mL cada uno de etanol, p-dioxano, y 1M de carbonato de sodio acuoso. La mezcla se calentó en un tubo sellado a una temperatura de 150°C a 330 watts durante 10 minutos en un microondas Emry™ Creator. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, y se concentró sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, 5% de metanol que contiene 1% NH4OH-CH2CI2) para proporcionar el compuesto del título (203 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.96 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.64 (td, J=6.5, 3.6 Hz, 1H), 3.33-3.53 (m, 6H), 3.97 (dd, J=13.9, 8.1 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 7.32 (d, = 9.4, Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 2H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 339 (M + H) + . Eiemplo 29B trifluoroacetato de 4-(6-r(3R)-1-Aza-biciclor2.2.21oct-3-ilox¡1-piridazin-3-il)-2-nitro-fenilam¡na A una solución enfriada con hielo del Ejemplo 29A (160 mg, 0.47 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (5 mL) se le agregó ácido cítrico al 90% (0.020 mL, 0.47 mmol). Después de 2 horas a una temperatura de 4°C, la mezcla se vertió sobre hielo y se neutralizó con NaOH enfriada con hielo (1N acuosa). La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en MeOH y se filtró para proporcionar un sólido crudo color rojo. El producto se purificó mediante RP HPLC (Symmetry® C-8, 7 µm, 40 x 100 mm; 10-90% MeCN/H2O con 0.2% v. TFA) para proporcionar el compuesto del título (54 mg, 0.11 mmol, 23%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.97 (m, 1H), 2.03-2.23 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.65 (td, J = 6.5, 3.6 Hz, 1H), 3.35-3.47 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.2, Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): m/z 342 (M + H)+. Eiemplo 29C (R)-3-r6-(1H-Benzoimidazol-5-il)-piridazin-3-iloxi1-1-aza-biciclof2.2.21octano El producto del Ejemplo 29B (29 mg, 0.064 mmol) se disolvió en 2.0 mL de metanol y se agregaron 6 mg de Pd(OH)2/C (Aldrich, 10% en peso). La mezcla se agitó bajo 50 psi de H2 durante 30 minutos. La solución se filtró a través de una membrana de nylon y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (0.25 mL) y se trató con trietilortoformato en exceso (0.1 mL). La solución se calentó a una temperatura de 80°C durante 2 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (NH4HCO3, 0.1 M, pH = 10) (v. 40/60 a 70/30 durante 20 minutos), Rango de flujo, 75 mL/min. uv. 250 nm) en la forma de un sólido (13 mg, 0.04 mmol, 63%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.57 (m, 1H), 1.73-1.94 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.34 (td, J=6.4, 3.6 Hz, 1H), 2.80-3.03 (m, 6H), 3.50 (ddd, J = 14.5, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.2, Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5, Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2, Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H) ppm, MS (CDI/NH3): m/z 322 (M + H) + . Eiemplo 30 fumarato de (S)-3-f6-(1 H-lndol-5-il)-piridazin-3-iloxil-1 -aza-biciclof2.2.21octano Eiemplo 30A (S)-3-(6-Clo ro-pi ridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclof2.2.21oct ano El producto del Ejemplo 13D (254 mg, 2 mmol) se acopló con 3,6-dicloropiridazina (Aldrich, 596 mg, 4 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH3-H2?, 90:10:2, R,. 0.30) en la forma de un sólido (346 mg, rendimiento 72%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.47-1.63 (m, J=12.9 Hz, 1H), 1.65-1.92 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 2.22-2.32 (m, J=2.7 Hz, 1H), 2.72-3.02 (m, 5H), 3.36-3.49 (m, 1H), 5.17-5.28 (m, 1H), 7.23 (d, = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 240 (M + H) + , 242 (M + H) + . Eiemplo 30B (S)-3-r6-(1H-lndol-5-piridazin-3-iloxil-1-aza-biciclof2.2.21octano El producto del Ejemplo 30A (270 mg, 1.1 mmol) se acopló con ácido 5-indolilborónico (215 mg, 1.4 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 20B. El compuesto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (NH4HCO3, 0.1 M, PH = 10) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos), Rango de flujo, 75 mL/min. uv. 250 nm) en la forma de un sólido (200 mg, 57%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.49-1.63 (m, 1H), 1.67-1.92 (m, 2H), 1.99-2.14 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.76-3.04 (m, 5H), 3.48 (ddd, J = 14.7, 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.24-5.34 (m, 1H), 6.56 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.24 (d, = 9.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, = 9.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M + H) + . Eiemplo 30C fumarato de .S.-3-[6-M H-lndol-5-M.-piridaz¡n-3-iloxil-1-aza-biciclor2.2.21octano El producto del Ejemplo 30B (200 mg, 0.625 mmol) se trató con ácido fumárico (Aldrich, 73 mg, 0.63 mmol) en EtOAc/MeOH (v. 10:1, 10 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas para proporcionar el compuesto del título (240.2 mg, 85%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.87-2.22 (m, 3H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 5H), 3.89-4.00 (m, 1H), 5.49-5.57 (m, 1H), 6.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5, Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.11-8.19 (m, J = 9.5 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M + H)\ Análisis calculado para C?9H20N4O-1.0 C O4H40.50 H2O: C, 62.01; H, 5.66; N, 12.58. Encontrado: C, 61.79; H, 5.46; N, 12.43. Ejemplo 31 trifluoroacetato de (R)-3-í5-(1H-lndol-5-il)-piridin-2-iloxi1-1-aza-biciclof2.2.21octano Eiemplo 31A (R)-3-(5-Bromo-piridin-2-iloxi)-1-aza-bic¡cloí2.2.21octano El producto del Ejemplo 4A (1.27 g, 10 mmol) se acopló con 5-bromo-2-cloro-piridina (Aldrich, 1.54 g, 8 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH3 H2O, 90:10:1, R,. 0.2) en la forma de un sólido (2.0 g, rendimiento, 88%). 1H RMN (MeOH-d4-300 MHz,) d 1.49-1.64 (m, 1H), 1.66-1.91 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.77-3.05 (m, 5H), 3.36-3.47 (m, 1H), 5.02-5.10 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 2.5 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 283 (M + H) + , 285 (M + H) + . Eiemplo 31B trifluoroacetato de (R)-3-f5-(1 H-lndol-5-il)-piridin-2-iloxil-1 -aza- biciclo[2.2.21octano El producto del Ejemplo 31A (140 mg, 0.5 mmol) se acopló con ácido 5-indolilborónico (Ryscor Science, 161 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 29A. El compuesto del título fue HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (con 0.2% v. TFA), (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos), Rango de flujo, 75 mL/min., uv. 250 nm) en la forma de un sólido (72.9 mg, 32%). 1H RMN (MeOH-d4 300 MHz) 1.86-2.22 (m, 3H), 2.31-2.46 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 3.29-3.50 (m, 5H), 3.85-3.97 (m, 1H), 5.34-5.42 (m, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M + H) + . Análisis calculado para C20H21N3O-1.14 CF3CO2H: C, 59.55; H, 4.97; N, 9.35. Encontrado: C, 59.59; H, 4.99; N, 9.03. Eiemplo 32 1-óxido de (3R)-3-í5-(1 H-lndol-4-il)pirimidin-2-iloxil-1 -aza-biciclor2.2.21octano El producto del Ejemplo 12A (10 mg, 0.03 mol) se oxidó con H2O2 (Aldrich, aq., 30%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 23. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía [SiO2, CH2CI2:MeOH (v. 5% NH3.H2O), 90:10]. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2.01-2.32 (m, 3H), 2.42-2.64 (m, 2H), 3.41-3.70 (m, 5H), 3.91-4.24 (m, 1H), 5.39-5.59 (m, 1H), 6.55 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.12 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0, Hz, 1H), 8.96 (s, 2H) ppm. Eiemplo 33 bis(cloruro de hidrógeno) (3R)-3-(5-Benzooxazol-5-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2loctano Eiemplo 33A 1-Benciloxi-4-bromo-2-nitro -benceno Se trató 4-Bromo-2-nitro-fenol (Aldrich, 2.18 g, 10 mmol) con K2CO3 (Aldrich, 2.76 g, 20 mmol) en DMF (Aldrich, 100 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó cloruro de bencilo (Aldrich, 1.52 g, 12 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de 100°C durante 6 horas. Posteriormente se vertió en hielo/agua (200 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (3.0 g, rendimiento, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 5.23 (s, 2H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 5H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 325 (M + H)\ 327 (M + H) + . Eiemplo 33B éster ter-butílico de ácido r2-Nitro-4-(4,4.5,5-tetrametil-ri,3.21dioxaborolan-2-il)-fenil1-carbámico El producto del Ejemplo 33A (3.0 g, 10 mmol) se acopló con bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 3.04 g, 12 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 28B. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, hexano:EtOAc, 70:30, Rf. 0.5) en la forma de un sólido (3.05 g, rendimiento, 86%). 1H RMN (300 MHz, MEOH-D4) d 1.34 (s, 12H), 5.30 (s, 2H), 7.27-7.43 (m, 4H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 373 (M + NH4) + . Eiemplo 33C (3R)-3-r5-(4-Benciloxi-3-nitro-fenil)-pirim¡din-2-iloxi1-1-aza-biciclof2.2.21octano El producto del Ejemplo 11A (1.42 g, 5 mmol) se acopló con el producto del Ejemplo 33B (2.50 g, 7.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 20B. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, EtOAc:MeOH: (v. 2% NH3 H2O), 50:50, Rf. 0.3) en la forma de un sólido (1.75 g, 81%). 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1.46-1.61 (m, 1H), 1.63-1.92 (m, 2H), 1.97-2.15 (m, 1H), 2.17-2.33 (m, 1H), 2.69-3.04 (m, 5H), 3.35-3.49 (m, 1H), 5.11-5.22 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.25-7.55 (m, 5H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.82 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): 433 (M + H) + . Eiemplo 33D 2-Amino-4-f2-f(3R)-1-aza-bicicloí2.2.21oct-3-iloxi1-pirim¡din-5-il}-fenol El producto del Ejemplo 33C (380 mg, 0.88) se hidrogenó bajo la catálisis de Pd/C (Aldrich, 10% en peso, 100 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 28E. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido color amarillo (220 mg, rendimiento, 92%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.47-1.93 (m, 3H), 1.95-2.35 (m, 2H), 2.70-3.05 (m, 5H), 3.33-3.48 (m, 1H), 5.04-5.30 (m, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72-6.88 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): 313 (M + H)\ Eiemplo 33E (3R)-3-(5-Benzooxazol-5-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclor2.2.21octano El producto del Ejemplo 33D (62 mg, 0.2 mmol) se trató con ortoformato de trietilo (Aldrich, 0.5 mL) en DMF (1 mL) a una temperatura de 100°C durante 10 horas. Posteriormente se concentró. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (NH4HCO3, 0.1M, pH = 10) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (50.0 mg, 78%). 1H RMN (300 MHz, CD3-OD) d 1.46-1.64 (m, 1H), 1.64-1.93 (m, 2H), 2.00-2.19 (m, 1H), 2.19-2.39 (m, 1H), 2.67-3.13 (m, 5H), 3.36-3.51 (m, 1H), 5.09-5.38 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.87 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH3): 323 (M + H) + . Eiemplo 33 F bis(cloruro de hidrógeno) (3R)-3-(5-Benzooxazol-5-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclof2.2.21o ct ano El producto del Ejemplo 33E (50 mg, 0.15 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4M en dioxano, 0.50 mL, 2.0 mmol) en EtOAc (5 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (55.0 mg, 93%). 1H RMN (300 MHz, CD3-OD) d 1.83-2.28 (m, 3H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.58-2.75 (m, 1H), 3.34-3.51 (m, 5H), 3.84-3.97 (m, 1H), 5.33-5.52. (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.67 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.81 (s, 2H) ppm; MS (DCI/NH3): 323 (M + H) + . Análisis calculado para C18H18N4O2 • 2.38 HCI-2.60 H2O: C, 47.41; H, 5.65; N, 12.29. Encontrado: C, 47.33; H, 5.25; N, 11.92. Eiemplo 34 cloruro de hidrógeno de (3R)-3-r5-(2-Metil-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-iloxil-1-aza-biciclof2.2.21o ct ano Eiemplo 34A (3R)-3-í5-(2-Metil-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-iloxi1-1-aza-biciclor2.2.21octano El producto del Ejemplo 33D (62 mg, 0.2 mmol) se trató con ortoacetato de trietilo (Aldrich, 0.5 mL) en DMF (1 mL) a una temperatura de 100°C durante 10 horas. Posteriormente se concentró. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (NH4HCO3, 0.1M, pH = 10) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (20.0 mg, 30%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.51-1.64 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.19-2.36 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.74-3.07 (m, 5H), 3.37-3.48 (m, 1H), 5.07-5.39 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79-8.93 (s, 2H) ppm; MS (DCI/NH3): 327 (M + H) + . Eiemplo 34B cloruro de hidrógeno de (3R)-3-[5-(2-Metil-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-bic¡clor2.2.21octano El producto del Ejemplo 34A (20 mg, 0.06 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4M en dioxano, 0.25 mL, 1.0 mmol) en EtOAc (3 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (20.0 mg, 92%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.92-2.25 (m, 3H), 2.33-2.47 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.65-2.71 (s, 3H), 3.33-3.54 (m, 5H), 3.87-4.00 (m, 1H), 5.34-5.54 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.90 (s, 2H) ppm; MS (DCI/NH3): 327 (M + H) + . Análisis calculado para C19H20N4O2-1.20 HCM.50 H2O: C, 56.39; H, 5.60; N, 13.45. Encontrado: C, 56.05; H, 5.99; N, 13.76. Eiemplo 35 bis(cloruro de hidrógeno) de (3R)-3-í5-(2-Etil-benzooxazol-5-il)-p¡rimidin-2-iloxil-1-aza-bicicloí2.2.21octano Ejemplo 35A (3R)-3-r5-(2-Et¡l-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-iloxil-1-aza-biciclof2.2.21octano El producto del Ejemplo 33D (62 mg, 0.2 mmol) se trató con ortopropionato de trietilo (Aldrich, 0.5 mL) en DMF (1 mL) a una temperatura de 100°C durante 10 horas. Posteriormente se concentró. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (NH4HCO3, 0.1M, pH = 10) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (20.0 mg, 30%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.49-1.64 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.21-2.36 (m, 1H), 2.72-3.11 (m, 7H), 3.37-3.53 (m, 1H), 5.07-5.31 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.82-8.90 (m, 2H), ppm; MS (DCI/NH3): 351 (M + H) + . Eiemplo 35 B bis(cloruro de hidrógeno) de (3R)-3-f5-(2-Metil-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-¡loxi1-1-aza-biciclof2.2.21octano El producto del Ejemplo 35A (20 mg, 0.06 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4M en dioxano, 0.25 mL, 1.0 mmol) en EtOAc (3 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (15.0 mg, 92%). H RMN (500 MHz, CD3-OD) d 1.46 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.89-2.25 (m, 3H), 2.28-2.52 (m, 1H), 2.54-2.72 (m, 1H), 3.02 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22-3.56 (m, 5H), 3.92 (dd, J = 13.6, 8.7 Hz, 1H), 4.99-5.63 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.90 (s, 2H) ppm; MS (DCI/NH3): 351 (M + H) + . Análisis calculado para C20H22N4O2-2.00 HCl: C, 56.74; H, 5.71; N, 13.23. Encontrado: C, 56.82; H, 5.69; N, 13.13. Eiemplo 36 bis(cloruro de hidrógeno) de (3R)-3-í5-(2-Fenil-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-iloxi1-1-aza-biciclof2.2.21octano Eiemplo 36A (3R)-3-f5-(2-Fen¡l-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-iloxil-1-aza-biciclor2.2.21octano El producto del Ejemplo 33D (62 mg, 0.2 mmol) se trató con ortobenzoato de trietilo (Aldrich, 0.5 mL) en DMF (1 mL) a una temperatura de 100°C durante 10 horas. Posteriormente se concentró. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (NH4HCO3, 0.1M, pH = 10) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (40.0 mg, 50%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.52-1.64 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.75-3.10 (m, 5H), 3.39-3.49 (m, 1H), 5.14-5.27 (m, 1H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H), 8.89 (m, 2H), ppm; MS (DCI/NH3): 399 (M + H) + .

Eiemplo 36 B bisícloruro de hidrógeno) de (3R)-3-[5-(2-Fenil-benzooxazol-5-il)-pir¡midin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.21octano El producto del Ejemplo 36A (40 mg, 0.10 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4M en dioxano, 0.25 mL, 1.0 mmol) en EtOAc (3 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (20.0 mg, 92%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.93-2.23 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 3.34-3.57 (m, 5H), 3.90-3.99 (m, 1H), 5.35-5.61 (m, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 8.21-8.37 (m, 2H), 8.98 (s, 2H) ppm; MS (DCI/NH3): 399 (M + H) + . Análisis calculado para C24H22N4O2-1.40 HCM.50 H2O: C, 60.49; H, 5.58. Encontrado: C, 60.12; H, 5.52. Ejemplo 37 bis(clorhidrato) de (R)-5-í2-(1 Aza-bicicloí2.2.21oct-3-iloxi)-pirimidin-5-il1-3H-benzooxazol-2-ona Ejemplo 37A (R)-5-r2-(1-Aza-b¡ciclof2.2.2loct-3-iloxi)-p¡r¡midin-5-¡ll-3H-benzooxazol-2-ona El producto del Ejemplo 33D (62 mg, 0.2 mmol) se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazole (Aldrich, 50 mg, 0.31 mmol) en THF/DMF (v. 1:1, 5 mL) a temperatura ambiente durante 10 horas. Posteriormente se concentró. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (NH4HCO3, 0.1M, pH = 10) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (60.0 mg, 34%). 1H RMN (500 MHz, CD3-OD) d 1.46-1.96 (m, 3H), 2.02-2.18 (m, 1H), 2.19-2.38 (m, 1H), 2.70-3.11 (m, 5H), 3.37-3.51 (m, 1H), 5.08-5.29 (m, 1H), 7.14-7.60 (m, 3H), 8.79 (s, 2H), ppm; MS (DCI/NH3): 338 (M + H) + . Eiemplo 37 B bis(clorhidrato) de (R)-5-f2-(1 -Aza-biciclor2.2.21oct-3-iloxi)-pirimidin-5-M1-3H-benzooxazol-2-ona El producto del Ejemplo 37A (60 mg, 0.18 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4M en dioxano, 0.25 mL, 1.0 mmol) en EtOAc (3 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (60.0 mg, 83%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 1.89-2.28 (m, 3H), 2.30-2.54 (m, 1H), 2.61-2.76 (m, 1H), 3.36-3.52 (m, 5H), 3.82-3.99 (m, 1H), 5.40-5.52 (m, 1H), 7.20-7.47 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.80 (s, 2H) ppm; MS (DCI/NH3): 338 (M + H) + . Análisis calculado para C18H18N4O3-2.00 HCM.50 H2O: C, 49.33; H, 5.29; N, 12.78. Encontrado: C, 49.40; H, 5.07; N, 12.60. Eiemplo 38 (R )-3-f6-(1- Aza- biciclo \2.2.21 oct-3-i I oxi)- piri dazin-3-iH-9H-carbazole Eiemplo 38A 3-(4,4,5.5-Tetrametil-M.3,21dioxaborolan-2-il)-9H-carbazole Se acopló 3-Bromo-9H-carbazole (Aldrich, 0.97 g, 3.96 mmol) con bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 1.13 g, 4.46 mmol) bajo la catálisis de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano de dicloro (Aldrich, 103 mg, 0.125 mmol) con KOAc (Aldrich, 1.21 g, 12.3 mmol) en DMF (anhidro, Aldrich, 25 mL) a una temperatura de 80°C durante la noche de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, gradiente 5 a 50% EtOAc-hexanos) para producir 0.80 g (2.73 mmol, 69% rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.40 (s, 12H), 7.26 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 294 (M + H)\ Eiemplo 38B ( R)-3-[6-(1- Aza- biciclo [2.2.2] oct-3-i loxi )-p i rid azi n-3-il]-9H-carbazole El producto del Ejemplo 9A (0.173 g, 0.72 mmol) se acopló con el producto del Ejemplo 38A (0.267 g, 0.91 mmol) bajo la catálisis de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (Aldrich, 5.3 mg, 0.007 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenil (Strem Chemicals, 7.3 mg, 0.021 mmol) a una temperatura de 150°C durante 10 minutos de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 29A. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (NH4HCO3, 0.1M, pH = 10) (v. 40/60 a 70/30 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.45-1.62 (m, 1H), 1.68-1.92 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, Hz, 1H), 2.75-3.05 (m, 5H), 3.43-3.59 (m, Hz, 1H), 5.22-5.42 (m, Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 9 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 371 (M + H)\ Ejemplo 39 hemifumarato de 3-I6-H H-lndol-3-il)-piridazin-3-ilox¡1-1 -aza-biciclor2.2.21octano Eiemplo 39A 3-í6-(1H-lndol-3-il)-piridazin-3-ilox¡1-1-aza-bicicloí2.2.21octano Se acopló 3-Quinuclidinol (Aldrich, 254 mg, 2 mmol) con 3-(6-cloro-piridazin-3-il)-1 H-indole (Bionet, 458 mg, 2 mmol) a una temperatura de 60°C durante 6 horas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7A. El compuesto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (NH4HCO3, 0.1M, pH = 10) (v. g?/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (400 mg, 63%). 1H RMN (MeOH-D4, 300 MHz) 1.50-1.64 (m, 1H), 1.71-1.93 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.78-3.04 (m, 5H), 3.43-3.55 (m, 1H), 5.24-5.32 (m, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26-8.33 (m, 1H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 321 (M + H) + . Eiemplo 39B hemifumarato de 3-T6-M H-lndol-3-il)-piridazin-3-iloxi1-1 -aza-biciclof2.2.21octano El producto del Ejemplo 39A (200 mg, 0.63 mmol) se trató con ácido fumáríco (Aldrich, 73 mg, 0.63 mmol) en EtOAc/MeOH (v. 10:1, 10 mL) a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar el compuesto del título (247.3 g, 100%). 1H RMN (MeOH-D4, 300 MHz) 1.76-1.91 (m, 1H), 1.92-2.14 (m, 2H), 2.22-2.37 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 3.16-3.39 (m, 5H), 3.82 (ddd, J = 14.0, 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.40-5.49 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.26-8.32 (m, 1H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 321 (M + H) + . Análisis calculado para C19H20N4O 0.5 C4O4H40.35 H2O: C, 65.56; H, 5.95; N, 14.56. Encontrado: C, 65.49; H, 6.21; N, 14.34. Eiemplo 40 fumarato de (R)-3-f6-(1 H-lndol-3-il)-piridazin-3-iloxi1-1 -aza-biciclof2.2.21octano El producto del Ejemplo 4A (127 mg, 1 mmol) se acopló con 3-(6-cloro-piridazin-3-il)-1 H-indole (Bionet, 229 mg, 1 mmol) de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 39. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (208.3 mg, rendimiento, 35%). H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) 1.90-2.24 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 3.32-3.55 (m, 5H), 3.98 (dd, J = 13.7, 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.49-5.57 (m, 1H), 6.71 (s, 4H), 7.13-7.28 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M + H) + . Análisis calculado para C?9H20N4O-2.1 C4O4H40.35 EtOAc: C, 58.14; H, 5.29; N, 9.42. Encontrado: C, 57.91; H, 5.35; N, 9.42. Eiemplo 41 fumarato de (S)-3-í6-M H-lndol-3-il)-piridazin-3-iloxil-1 -aza-biciclo 2.2.21octano El producto del Ejemplo 13D (127 mg, 1 mmol) se acopló con 3-(6-cloro-piridazin-3-il)-1 H-indole (Bionet, 229 mg, 1 mmol) de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 39. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido (239 mg, rendimiento, 39%). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) 1.90-2.24 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 3.33-3.55 (m, 5H), 3.93-4.04 (m, 1H), 5.49-5.57 (m, 1H), 6.72 (s, 4H), 7.13-7.28 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M + H) + . Análisis calculado para C19H20N4O-2.1 C4O4H40.5 EtOAc: C, 58.06; H, 5.37; N, 9.21. Encontrado: C, 57.81; H, 5.54; N, 9.53. Eiemplo 42 trifluoroacetato de (R)-3-r6-(2-Metil-1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi1-1-aza-biciclo[2.2.21o ct ano Eiemplo 42A 2-Metil-5-(4.4.5.5-tetrametil-p.3.2ldioxaborolan-2-il)-1 H-indole Se acopló 5-Bromo-2-metil-1 H-indole (Aldrich, 2.1 g, 10 mmol) con bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 3.05 g, 12 mmol) de acuerdo con le procedimiento del Ejemplo 26A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (120 g, S¡O2, hexano:EtOAc, 70:30, Rf. 0.8) en la forma de un sólido (2.57 g, rendimiento, 43%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.35 (s, 12H), 2.40 (s, 3H), 6.06-6.19 (m, 1H), 7.14-7.46 (m, 2H), 7.64-7.93 (m, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 258 (M + H) + . Ejemplo 42B trifluoroacetato de (R)-3-f6-(2-Metil-1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi1-1-aza-biciclor2.2.21octano El producto del Ejemplo 9A (112 mg, 0.47 mmol) se acopló con el producto del Ejemplo 42A (165 mg, 0.64 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (con 0.1% v. TFA). (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (43.3 mg, rendimiento, 28%). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.88-2.25 (m, 3H), 2.33-2.50 (m, 4H), 2.61-2.70 (m, 1H), 3.32-3.54 (m, 5H), 3.98 (dd, J = 13.9, 8.5 Hz, 1H), 5.49-5.57 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H)\ Análisis calculado para C20H22N4O-1.2C2F3O2H: C, 57.09; H, 4.96; N, 11.89. Encontrado: C, 57.05; H, 4.71; N, 11.84. Eiemplo 43 trifluoroacetato de (3R)-3-(6-Benzorb1tiofen-5-il-piridazin-3-iloxi)-1-aza-bicicloí2.2.2loctano El producto del Ejemplo 9A (120 mg, 0.5 mmol) se acopló con 2-(1-benzotiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Maybridge, 260 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Xterra™ RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN/H2O (con 0.1% v. TFA). (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 40 mL/min., uv, 254 nm) para proporcionar un sólido (157.3 mg, rendimiento, 70%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.92-2.25 (m, 3H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.35-3.56 (m, 5H), 3.95-4.06 (m, 1H), 5.55-5.62 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.43, 0.68 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.22 (d, J = 9.49 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.70 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 338 (M + H) + . Análisis calculado para C?9H19N3OS CF3CO2H: C, 55.87; H, 4.47; N, 9.31. Encontrado: C, 55.51; H, 4.28; N, 9.12. Eiemplo 44 trifluoroacetato de (3R)-3-f6-M H-lndol-6-il -pir¡dazin-3-ilox¡1-1 -aza-biciclof2.2.21octano El producto del Ejemplo 9A (112 mg, 0.467 mmol) se acopló con ácido indole-6-borónico (Frontier, 112 mg, 0.696 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Xterra™ RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm; solvente de elución: MeCN/H2O (con 0.1% v. TFA). (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos); rango de flujo, 40 mL/min., uv, 254 nm) para proporcionar un sólido (133.4 mg, rendimiento, 64%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.91-2.24 (m, 3H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.34-3.55 (m, 5H), 3.99 (dd, J = 13.73, 8.31 Hz, 1H), 5.51-5.59 (m, 1H), 6.51 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.49 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M + H) + . Análisis calculado para C?9H20N4O-1.1 CF3CO2H: C, 57.12; H, 4.77; N, 12.57. Encontrado: C, 57.37; H, 4.88; N, 12.38. Eiemplo 45 trifluoroacetato de (3R)-3-(6-BenzoM,2,51oxadiazol-5-¡l-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclof2.2.2loctano El producto del Ejemplo 9A (122 mg, 0.509 mmol) se acopló con ácido benzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-5-borónico (Frontier, 102 mg, 0.622 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Xterra™ RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm; solvente de elución: MeCN/H2O (con 0.1% v. TFA). (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos); rango de flujo, 40 mL/min., uv, 254 nm) para proporcionar un sólido (24.1 mg, rendimiento, 10.4%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.93-2.26 (m, 3H), 2.34-2.48 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H), 3.35-3.57 (m, 5H), 4.01 (dd, J = 14.24, 8.48 Hz, 1H), 5.59-5.66 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.49, 1.02 Hz, 1H), 8.33-8.40 (m, 2H), 8.53 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 324 (M + H) + . Análisis calculado para C?7H?7N5O2-1.15CF3C?2H: C, 51.01; H, 4.03; N, 15.41. Encontrado: C, 50.92; H, 3.94; N, 15.19. Eiemplo 46 trifluoroacetato de 6-(6-r(3R)-M -Aza-bi ciclo Í2.2.21 oct-3-il .oxil-piridazin-3-il)-cromen-4-ona El producto del Ejemplo 9A (72g, 0.30mol) se acopló con éster de pinacol de ácido cromona-6-borónico (Aldrich, 93.1 mg, 0.342 mmol) en 1,4-dioxano (5.0 ml) y una solución acuosa de K2CO3 (2M, 1 mL) catalizada por Pd(PPh3)4 (14.5 mg, 0.0125 mmol) a una temperatura de 80°C durante 16 horas. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Xterra™ RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm; solvente de elución: MeCN/H2O (con 0.1% v. TFA). (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos); rango de flujo, 40 mL/min., uv, 254 nm) para proporcionar un sólido (90.3 mg, rendimiento, 73.6%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.92-2.25 (m, 3H), 2.34-2.49 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.34-3.56 (m, 5H), 4.00 (dd, J = 14.07, 8.31 Hz, 1H), 5.56-5.64 (m, 1H), 6.44 (d, J = 6.10 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.49 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.20-8.28 (m, 2H), 8.48 (dd, J = 8.82, 2.37 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M + H) + . Análisis calculado para C2oH19N3?3-1.1CF3CO2H: C, 56.16; H, 4.27; N, 8.85. Encontrado: C, 56.27; H, 4.14; N, 8.94. Eiemplo 47 clorhidrato de (3R)-3-'6-(2-Cloro-1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi11-aza-biciclof2.2.21octano Eiemplo 47A éster ter-butílico de ácido 5-(6-r(3R)-1 -Aza-biciclor2.2.21oct-3-iloxi1piridazin-3-il)-indole-1 -carboxílico Bajo N2, la solución del producto del ejemplo 9B (3.20 g, 10 mmol) en THF (Aldrich, 100 mL) se trató con di-ter-butildicarbonato (Aldrich, 3.27 g, 15.0 mmol) con Et3N (2.02 g, 20.0 mmol) en la presencia de un catalizador, 4-dimetilaminopiridina (60 mg, 0.5 mmol), a una temperatura de 60°C durante 4 horas. La solución se concentró, y el residuo se agitó en ¡PrOAc (50 mL) durante la noche para proporcionar el producto del título en la forma de un sólido color blanco (4.08 g, rendimiento, 97%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.43-1.64 (m, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.72-1.94 (m, 2H), 1.97-2.19 (m, 1H), 2.23-2.40 (m, 1H), 2.70-3.11 (m, 5H), 3.38-3.58 (m, 1H), 5.18-5.43 (m, 1H), 6.73 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.82, 1.70 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.49 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.82 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 421 (M + H) + .

Eiemplo 47B éster ter-butílico de ácido 5-(6-[(3R)-1-Aza-biciclor2.2.2loct-3-ilox¡1-piridaz¡n-3-il>-2-cloro-indole-1 -carboxílico La solución del producto del Ejemplo 47A (210.0 mg, 0.5 mmol) en THF anhidro (10 mL) se enfrió a una temperatura de -78°C y se trató con t-BuOK (Aldrich, 110 mg, 1.0 mmol) y n-BuLi (Aldrich, 1.6M en hexano, 0.62 mL) durante 1 hora. Posteriormente se agregó lentamente hexacloroetano (Aldrich, 120 mg, 0.5 mmol, en 1 mL de THF). Después de que la mezcla se agitó a una temperatura de -78°C durante 1 hora adicional, se extinguió con 1 mL de agua. La mezcla de reacción se extractó con EtOAc (2 x 10 mL). El extracto combinado se concentró y el producto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2) para proporcionar un sólido color blanco (110 mg, rendimiento, 62%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.75-2.22 (m, 12H), 2.25-2.47 (m, 1H), 2.52-2.76 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 5H), 3.72-4.00 (m, 1H), 5.42-5.72 (m, 1H), 6.58 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H) ppm; MS (DCI/NHg) m/z 355, 357 (M + H-Boc) + . Eiemplo 47C clorhidrato de (3f?)-3-r6-(2-Cloro-1 H-indol-5-il)-piridazin-3-¡loxil-1-aza-biciclor2.2.2loctano El producto del Ejemplo 47B (110 mg, 0.24 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4M en dioxano, 0.5 mL) en 'PrOH a temperatura ambiente durante la noche. El producto del título se obtuvo en la forma de un sólido color amarillo (50 mg, rendimiento, 53%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.93-2.31 (m, 3H), 2.33-2.55 (m, 1H), 2.65-2.81 (m, 1H), 3.33-3.59 (m, 5H), 3.59-3.75 (m, 1 H), 5.38-5.77 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 4.07 Hz, 1 H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.71-7.78 (dd, J = 8.40, 2.10 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 1.36 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), ppm; MS (DCI/NH3) m/z 355, 357 (M + H) + . Eiemplo 48 (3 R)-3-í6-(2-Trif I uorometil- 1 H-indol-5-il )- pirid azi n-3-i loxil-1-aza-biciclor2.2.21octano Ejemplo 48A 5-(4.4.5.5-Tetrametil-M .3.21dioxoborolan-2-il)-2-trifluorometil-1H-indol Se trató 5-Bromo-2-trifluorometil-1 H-indol (Ref. US 2005043347, 6.05 g, 22.9 mmol) con bis(pinacolato)diboron (7.74 g, 30.5 mmol), con KOAc (8.05 g, 82 mmol) en la presencia de PdCI2(dppf).CH2CI2 (901 mg, 1.1 mmol) en DMF anhidro (242 mL) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, hexano : EtOAc, 70 : 30, Rf=06) en la forma de un sólido (7.83g, rendimiento, 87.9%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.36 (s, 12 H), 6.91 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.14 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), ppm; MS (DCI/NH3): 312 (M + H) + . Eiemplo 48B (3R)-3-í6-(2-T rifluoro metil-1 H-indol-5-iD- pir¡daz¡n-3-iloxi1-1-aza-biciclor2.2.21octano El producto del Ejemplo 9A (198 mg, 0.826 mmol) se acopló con el producto del Ejemplo 48A (345 mg, 1.11 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. el producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Xterra™ RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm; solvente de elución, NH4HCO3-NH4OH / H2O (PH = 10), (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos); rango de flujo, 40 mL/min.; uv, 254 nm) para proporcionar un sólido (79.7 mg, rendimiento, 24.8%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.50 - 1.93 (m, 3 H) 1.99 - 2.15 (m, 1 H), 2.29 - 2.37 (m, 1 H), 2.78 - 3.05 (m, 5 H), 3.49 (ddd, J = 14.83, 8.39, 1.86 Hz, 1 H) 5.27 - 5.36 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.27 (d, J = 9.49 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 8.81 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J = 8.81, 1.70 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 9.15 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 389 (M + H) + . Análisis Calculado para C20H19F3N4O: C, 61.85; H, 4.93; N, 14.43. Encontrado: C, 61.62; H, 4.56; N, 13.89. Eiemplo 49 Fumarato de (3R)-3-í6-(1 H-indazol-5-il)-piridazin-3-¡loxi1-1 -aza-biciclor2.2.21octano Eiemplo 49A 5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol Se trató 5-bromo-1 H-indazol (Ref. US 2003199511, 9.45 g, 48 mmol) con bis(pinacolato)diboron(Aldrich, 15.5 g, 61 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A. El producto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, hexano : EtOAc, 90 : 10, Rf=0.6) para proporcionar un sólido (9.8 g, rendimiento, 84%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.36 (s, 12 H), 7.51 (dt, J = 8.48, 1.02 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.48, 1.02 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.02 Hz, 1 H), 8.23 (t, J = 1.02 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 245 (M + H)\ Eiemplo 49B Fumarato de (3R)-3-f6-(1H-¡ndazol-5-il)-piridazin-3-iloxi1-1-aza-biciclof2.2.21octano El producto del Ejemplo 9A (481 mg, 2.01 mmol) se acopló con el producto del Ejemplo 49A (968 mg, 3.96 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. La base libre del producto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, EtOAc / MeOH (con 2 v. % NH3 H2O) (385 mg, 1.19 mmol, rendimiento, 59.5%). Posteriormente se trató con ácido fumárico (134 mg, 1.2 mmol) en 15 ml EtOAc/EtOH (10:1 v.) a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto del título se obtuvo en la forma de un sólido (414.6 mg, rendimiento, 59.7%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.90 - 2.24 (m, 3 H) 2.32 - 2.47 (m, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 3.32 - 3.52 (m, 5 H) 3.96 (dd, J= 13.73, 8.31 Hz, 1 H) 5.53 - 5.60 (m, 1H) 6.69 (s, 2H) 7.36 (d, J = 9.49 Hz, 1 H) 7.69 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J = 8.82, 1.70 Hz, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 2 H) 8.38 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 322 (M + H) + . Análisis Calculado para C18H19N5O-1.4C4O4H4 0.6H2O: C, 57.30; H, 5.26; N, 14.16. Encontrado: C, 57.24; H, 5.08; N, 14.24. Eiemplo 50 Trifluroacetato de (3S)-3-f6-(1H-lndazol-5-il)-p¡ridazin-3-¡loxi1-1-aza-biciclo[2.2.21octano El producto del Ejemplo 30A (132 mg, 0.549 mmol) fue el producto del Ejemplo 49A (325 mg, 1.33 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (columna: Xterra™, RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm; solvente de elución, MeCN / H2O (con 0.1% v. TFA), (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos); rango de flujo 40 mL/min; uv, 254 nm) para proporcionar un sólido (115.3 mg, rendimiento, 45.8%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.92 -2.25 (m, 3 H) 2.34 - 2.49 (m, 1 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 3.34 -3.57 (m, 5 H) 3.99 (dd, J = 13.90, 8.14 Hz, 1 H) 5.54 - 5.61 (m, 1 H) 7.36 (d, J = 9.49 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.82 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J = 8.82, 1.70 Hz, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 2 H) 8.38 (dd, J = 1.53, 0.85 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 322 (M + H) + . Análisis Calculado para C18H19N5O- 1.2 CF3CO2H: C, 53.47; H, 4.44; N, 15.28. Encontrado: C, 53.67; H, 3.99; N, 15.40. Eiemplo 51 DETERMINACIÓN DE ACTIVIDAD BIOLÓGICA Para determinar la efectividad de los compuestos representativos de la presente invención en la forma de a7 nAChRs, los compuestos de la presente invención se evaluaron de acuerdo con el ensayo de enlace de [3H]-metillicaconitina (MLA) y considerando el ensayo de enlace [3H]-cisteína, los cuales se llevaron a cabo como se describe a continuación. Enlace de f3H1-Cisteína Las condiciones de enlace se modificaron a partir de los procedimientos descritos en la Publicación de Pabreza, LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cystisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991. Las fracciones enriquecidas con membrana procedentes de cerebro de rata menos cerebelo (ABS Inc., Wilmington, DE) se descongelaron lentamente a una temperatura de 4°C, se lavaron y resuspendieron en 30 volúmenes de amortiguador BSS-Tris (120 mM NaCI/5 mM KCI/2 mM CaCI2/2 mM MgCI2/50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 4°C). Las muestras que contienen 100-200 µg de proteína y 0.75 nM [3H]-cisteína (30 C¡/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) se incubaron en un volumen final de 500 µL durante 75 minutos a una temperatura de 4°C. Se probaron por duplicado siete concentraciones de dilución-log de cada compuesto. Se determinó un enlace no específico en la presencia de 10 µM (-)-nicotina. Se aisló la radioactividad enlazada mediante filtración al vacío en placas de filtro de fibra de vidrio humedecidas previamente (Millipore, Bedford, MA) utilizando un aparato de filtración de 96 depósitos (Packard Instruments, Meriden, CT) y posteriormente se enjuagaron rápidamente con 2 mL de amortiguador BSS enfriado con hielo (120 mM NaCI/5 mM KCI/2 mM CaCI2/2 mM MgCI2). Se agregó un cocktail de centelleo Packard MicroScint-20® (40 µL) a cada depósito y se determinó la radioactividad utilizando un instrumento Packard TopCount®. Los valores IC50 fueron determinados mediante regresión no lineal en el software Microsoft Excel®. Se calcularon los valores K¡ a partir del IC50s utilizando la ecuación Cheng-Prusoff, en donde K¡ = IC50/1+[Lígando]/KD]. Enlace [3Hl-Metillicaconitina (MLA) Las condiciones de enlace fueron similares a las del enlace de [3H]-citisina. Las fracciones enriquecidas con membrana procedentes de cerebro de rata menos cerebelo (ABS Inc., Wilmington, DE) se descongelaron lentamente a una temperatura de 4°C, se lavaron y resuspendieron en 30 volúmenes de amortiguador BSS-Tris (120 mM NaCI, 5 mM KCl, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, y 50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 22°C). Las muestras que contienen 100-200 µg de proteína, 5 nM [3H]-MLA (25 C/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) y 0.1% de albúmina de suero de bovino (BSA, Millipore, Bedford, MA) se incubaron en un volumen final de 500 µL durante 60 minutos a una temperatura de 22°C. Se probaron siete concentraciones de dilución-log de cada compuesto por duplicado. Se determinó el enlace no específico en la presencia de 10 µM MLA. Se aisló la radioactividad enlazada a través de filtración al vacío sobre plata de filtro de fibra de vidrio humedecida previamente con 2% de BSA utilizando un aparato de filtración de 96 depósitos (Packard Instruments, Meriden, CT) y posteriormente se enjuagaron rápidamente con 2 mL de BSS enfriado con hielo. Se agregó un cocktail de centelleo Packard MicroScint-20® (40 µL) a cada depósito y se determinó la radioactividad utilizando un instrumento Packard TopCount®. Los valores IC50 se determinaron mediante regresión no lineal en el software Microsoft Excel®. Se calcularon los valores K¡ a partir del IC50S utilizando la ecuación Cheng-Prusoff, en donde K¡ = IC50/1+[Ligando]/KD]. Los compuestos de la presente invención tienen valores K¡ desde aproximadamente 1 nanomolar hasta aproximadamente 10 micromolar cuando se probaron a través de ensayo MLA, teniendo muchos un K¡ menor a 1 micromolar. Los valores de enlace [3H]-Citisina de los compuestos de la presente invención, fluctuaron desde 50 nanomolar hasta al menos 100 micromolar. La determinación de compuestos preferidos normalmente consideró el valor K¡ tal como se mide mediante el ensayo MLA en virtud del valor K¡ tal como se midió a través del enlace [3H]-citisina, de modo que en la fórmula D = K¡ 3H-c¡tis¡na /K¡ MLA, D es aproximadamente 50. Los compuestos preferidos normalmente exhibieron una potencia mayor en receptores a7 en comparación con receptores a4ß2. Los compuestos de la presente invención son ligandos nAChRs a7 que modulan la fundón de los nAChRs a7 alterando la actividad del receptor. Los compuestos pueden ser agonistas inversos que inhiben la actividad basal del receptor o antagonistas que bloquean completamente la acción de los agonistas de activación mediante receptor. Los compuestos también pueden ser agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente el receptor nAChR a7 o agonistas que activan el receptor. Algunos compuestos de la presente invención también han sido evaluados respecto al enlace al canal de ion hERG. El bloqueo del canal de ion hERG ha estado asociado con interferencia de repolarización de músculo de corazón, el cual presenta riesgo de toxicidad cardiovascular. Enlace r3H1-Dofetilida Las preparaciones de membrana de células HEK transfectadas con HERG se obtuvieron como se describe en la Publicación Diaz y asociados (2004). Las alícuotas de membrana fueron descongeladas y homogenizadas nuevamente en un homogenizador Dounce (aproximadamente 10 pases). Los compuestos de prueba se diluyeron (6 concentraciones en intervalos de medio-log) a partir de soluciones de existencia DMSO en amortiguador de ensayo (135 mM NaCI, 5 mM KCl, 0.8 mM MgCI2, 10 mM HEPES, 10 mM glucosa, 1 mM EGTA, 0.01% BSA, pH 7.4), y se probaron por duplicado en cada concentración. Se agregó lo siguiente a cada depósito 200 µl de una placa de poliestireno a 96 depósitos, (Packard Optiplate, cat. # 6005290): 20 µl de amortiguador de enlace de ensayo (para enlaces totales), o 1 µM de astemizole (para enlaces no específicos), o compuesto de prueba, 50 µl de [3H]-dofetilida, y 130 µl de homogenado de membrana (concentración de proteína final = 30 µg por depósito). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos, se aspiraron GF/B sobre placas de filtro, y se lavaron con 2 ml de amortiguador de lavado en frío. Se contó la radioactividad en un Contador de Centelleo Packard Topcount después de la adición de 50 µl de solución de centelleo (Packard Microscint-20, cat. # 6013621). Los datos se analizaron con una ecuación logística de cuatro parámetros (PRISM™, Graphpad or Assay Explorer™, MDL). Los valores K¡ se derivaron por medio de la ecuación Cheng and Prusoff (1973) (K¡ = IC50/ 1 + [ligando]/Kd) utilizando valores Kd para [3H]-dofetilida obtenido de los ensayos de saturación llevados a cabo previamente (Diaz y asociados, 2004). Los fármacos que fallaron al desplazar más de 50% de dofetilida etiquetada en la concentración más alta probada, los valores K¡ fueron reportados como "mayores a" dicha concentración. Cada K¡ representa un promedio de al menos dos determinaciones independientes. Por lo tanto, las afinidades de enlace con el canal hERG fueron expresadas en el valor K¡, es decir, K¡ hERG. Los compuestos de la presente invención que exhiben selectividad para el enlace de receptor a7 (K¡ MLA) en comparación con el enlace hERG fueron consideradas para demostrar un mejor perfil de riesgo cardiovascular. En particular, los mayores niveles en selectividad de enlace, tal como se representa a través de la proporción: K¡ hERG/K¡ MLA proporcionan una indicación del beneficio terapéutico versus el riesgo cardiovascular de estos compuestos. Por consiguiente, la evaluación de la efectividad de nAChRs a7 con relación a las afinidades de enlace con el canal hERG es una forma efectiva de determinar los compuestos que demuestran un perfil de seguridad y eficacia benéfica, más adecuado para administración farmacéutica. Los compuestos de la presente invención, en particular aquellos de las modalidades preferidas, demuestran un perfil de riesgo cardiovascular benéfico. Para caracterizar de mejor manera dichas propiedades, se evaluaron los compuestos de dicha invención, en relación a varios nAChRs a7. Dichos compuestos nAChRs a7 fueron preparados de acuerdo con los siguientes Ejemplos adicionales. Compuesto del Eiemplo A Trifluoroacetato de (R)-3-(6-Naftalen-2-il-piridazin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.21octano El producto del Ejemplo 9A (120 mg, 0.5 mmol) se acopló con ácido 2-naftalenoborónico (Aldrich, 172 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN / H2O (con 0.1% v. TFA), v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos) rango de flujo, 75 mL/minutos, uv, 250 nm) en la forma de un sólido (75.1 mg, rendimiento, 34%). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.91 - 2.27 (m, 3 H), 2.33 - 2.51 (m, 1H), 2.62 - 2.72 (m, 1 H), 3.34 - 3.58 (m, 5 H), 4.01 (dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 1 H), 5.54-5.65 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.88 - 8.06 (m, 3 H), 8.10 - 8.19 (m, 1 H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), ppm. MS (DCI/NH3) m/z 332 (M + H) + . Análisis Calculado para C21H21N3O C2F3O2H: C, 62.02; H, 4.98; N, 9.43. Encontrado: C, 61.67; H, 4.73; N, 9.30. Compuesto del Ejemplo B Trifluoroacetato de ( R)-3-[6-( Benzof ura n-5-i I )- pirid azi n-3-i loxil-1-aza-biciclo[2.2.2loctano El producto del Ejemplo 9A (120 mg, 0.5 mmol) se acopló con ácido benzofuran-5-borónico (Apollo, 81 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN / H2O (con 0.1% v. TFA), (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos) rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (88.3 mg, rendimiento, 40%). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.90 - 2.26 (m, 3 H), 2.33 - 2.50 (m, 1 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 3.34 - 3.56 (m, 5 H), 3.92 - 4.06 (m, 1 H), 5.51 - 5.63 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 322 (M + H) + . Análisis Calculado para C19H19N3O2-1.05C2F3O2H: C, 57.45; H, 4.58; N, 9.53. Encontrado: C, 57.27; H, 4.52; N, 9.30. Compuesto del Eiemplo C Trifluoroacetato de (R)-3-[6-(Benzofuran-2-il)-pir¡dazin-3-iloxil-1-aza-bicicloí2.2.2loctano El producto del Ejemplo 9A (120 mg, 0.5 mmol) se acopló con ácido 2-benzofuranborónico (Aldrich, 97 mg, 0.6 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN / H2O (con 0.1% v. TFA), (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos). Rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (58.3 mg, rendimiento, 24%). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.g?-2.26 (m, 3 H), 2.34 - 2.49 (m, 1 H), 2.62 - 2.71 (m, 1 H), 3.34 - 3.57 (m, 5 H), 4.00 (dd, J = 14.2 8.1 Hz, 1 H), 5.55-5.63 (m, 1 H), 7.27 - 7.46 (m, 3 H), 7.56 - 7.75 (m, 3 H), 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 322 (M + H) + . Análisis Calculado para C19H19N3O2' 1.5C2F3O2H: C, 53.66; H, 4.20; N, 8.53. Encontrado: C, 53.79; H, 4.47, N, 8.14. Compuesto del Eiemplo D Tri fl uro acetato de (R)-3-f6-(1H-lnden-5-il)-piridazin-3-iloxp-1-aza-biciclof2.2.21octano Compuesto del Eiemplo D1 2-(1H-lnden-5-il)-4.4.5.5-tetrametil-M .3.21dioxaborolano Se acopló 5-Bromo-1 H-indeno (Maybridge, 1.0 g, 5.1 mmol) con bis(pinacolato)diboron (Aldrich, 1.6 g, 6.3 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (120 g SiO2, hexano _ EtOAc, 40:60, Rf. 0.9) tal como (0.70 g, rendimiento, 57%). 1H RMN (300 MHZ, CDCI3) d 1.35 (s, 12 H), 3.40 (s, 2 H), 6.50 - 7.89 (m, 5 H) ppm. MS (DCI/NH3): 260 (M + NH4) + . Compuesto del Eiemplo D2 Trifluoroacetato de (R)-3-[6-(1H-lnden-5-il)-piridazin-3-ilox¡)-1-aza-bicicloí2.2.21octano El producto del Ejemplo 9A (120 mg, 0.5 mmol) se acopló con el Compuesto D1 (242 mg, 1.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26B. El producto del título se purificó mediante HPLC de preparación (Xterra™, columna, Xterra RP-18, 5 µm, 30 x 100 mm. Solvente de Elución, MeCN / H2O (con 0.1% v. TFA), (v. 90/10 a 10/90 durante 20 minutos) rango de flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) en la forma de un sólido (102.6 mg, rendimiento, 47%). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.90 - 2.26 (m, 3 H), 2.33 - 2.49 (m, 1 H), 2.61 - 2.71 (m, 1 H), 3.33 - 3.56 (m, 7 H), 3.99 (dd, J = 13.9, 8.1 Hz, 1 H), 5.51 - 5.61 (m, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.80 Hz, 0.5 H), 7.62 (d, J = 7.80 Hz, 0.5 H), 7.78 (dd, J = 7.80, 1.36 Hz, 0.5 H), 7.87 (dd, J = 8.14, 1.70 Hz, 0.5 H), 7.98 (d, J = 1.36 Hz, 0.5H), 8.06 - 8.10 (m, 0.5 H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M + H) + . Análisis Calculado para C20H21N3O'1.05C2F3O2H: C, 60.45; H, 5.06; N, 9.57. Encontrado: C, 60.26; H, 5.01; N, 9.38. Compuesto del Ejemplo E Trifluoroacetato de (R)-3-(6-lndan-5-il-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclof2.2.21octano El compuesto D2 (57.8 mg, 0.13 mmol) se disolvió en etanol (10 mL), se le extrajeron los gases y posteriormente se hidrógeno bajo la catálisis de Pd/C (10%, 10 mg) con H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la reacción llegó a termino, la mezcla de reacción se filtró cuidadosamente mediante tierra diatomacea para eliminar el catalizador. Se concentró la solución de etanol. El compuesto del título se purificó medíante HPLC RP de preparación (Symmetry® C-8, 7 µm, 40 x 100 mm; Solvente de Elución, MeCN / H2O (con 0.1% v. TFA), (v, 90/10 a 10/90 durante 20 minutos.) Rango de Flujo, 75 mL/min., uv, 250 nm) para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido (22.4 mg, rendimiento, 38%). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.92 - 2.22 (m, 5 H), 2.34 - 2.45 (m, 1H), 2.62 - 2.68 (m, 1 H), 2.94 - 3.04 (m, 4 H), 3.33 - 3.53 (m, 5 H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 5.52 - 5.58 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 322 (M + H) + . Análisis Calculado para C2oH23N3?-1.13C2F3O2H: C, 59.38; H, 5.40; N, 9.33. Encontrado: C, 59.41; H, 5.51; N, 9.22. Los compuestos representativos, incluyendo entre ellos algunos de los compuestos de la presente invención, se evaluaron para determinar la seguridad y eficacia relativa a los Compuestos preparados del A al E. Los resultados se resumen a continuación en la Tabla 1.

Los compuestos de la presente invención generalmente exhibieron proporciones de selectividad K¡ ERG/K¡ MLA mayores a 200, demostrando un perfil de riesgo cardiovascular benéfico para los ligandos de receptor a7. Los compuestos preferidos de la presente invención demostraron proporciones de selectividad K¡ ÜERG/KÍ MLA mayores a 1000. Quedará entendido que la siguiente descripción detallada de los ejemplos que la acompañan son meramente ilustrtivos y no deberán ser tomados con limitaciones del alcance de la presente invención, el cual se define únicamente a través de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Los expertos en la técnica podrán apreciar varios cambios y modificaciones a las modalidades aquí descritas. Dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitaciones que se relacionen con las estructuras químicas, substituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la presente invención, pueden elaborarse sin apartarse del espíritu y alcance de las mismas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I): (I) o una sal, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es 0, 1 , ó 2; A es N ó N + -O"; X es seleccionado del grupo que consiste de O, S, y -N(R1)-; Ar1 es un anillo aromático de 6 miembros que contiene 0, 1, 2, 3, ó 4 átomos de nitrógeno, en donde Ar1 es substituido con 0, 1, 2, 3, ó 4 grupos alquilo; Ar2 es un grupo de la fórmula: (a) (b) (c) Z1, Z2, Z3, y Z4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de C y -C(R3b); siempre que cero o uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es C; Z5, Z6, Z7, y Z8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de C y -C(R3b); siempre que cero o uno de Z5, Z6, Z7, y Z8 es C; Z9, Z10, Z11, y Z12, Z13, Z14, Z15, y Z16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de C y -C(R3c); siempre que cero o uno de Z9, Z10, Z11, y Z12, Z13, Z14, Z15, y Z16 es C y el grupo de la fórmula (c) sea agrega a Ar1 a través del átomo C Y1 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste de O, S, -N(R2), - C(RJ), y -C(RJ)(R 3jaa?); Y2 es seleccionado del grupo que consiste de -N(R2), C( = O), - C(RJ), y -C(RJ)(R 3daa'); Yc es seleccionado del grupo que consiste de -N(R2), -C(R3), y -C(R3)(R3a); siempre que cero o uno de Y1, Y2, y Y3 es -C(R3) en un grupo de la fórmula (a); en donde cuando uno de Y1, Y2, y Y3 es -C(R3) en un grupo de la fórmula (a), entonces Z1, Z2, Z3, y Z4 son cada uno -C(R3b) y el grupo de la fórmula (a) se adhiere a Ar1 a través del átomo C de -C(R3) de Y1, Y2, ó Y3; y también cuando uno de Z1, Z2, Z3, y Z4 es C, entonces Y1, Y2 y Y3 son diferentes a -C(R3) y el grupo de la fórmula (a) se adhiere a Ar1 a través del átomo C de Z\ Z2, Z3, ó Z4; ?2A y ?3A son ¡nc|epencj¡entemente seleccionados del grupo que consiste de N, C y -C(R3a); siempre y cuando Y1 sea -C(R3) en un grupo de la fórmula (b), Y2a y Y3a sean seleccionados del grupo que consiste de N y -C(R3a), y cuando uno de Y2a y Y3a sea C, entonces Y1 en un grupo de la fórmula (b) es O, S, -N(R2), ó -C(R3)(R3a); en donde cuando uno de Z5, Z6, Z7, y Z8 es C, entonces Y1 es un grupo de la fórmula (b) es seleccionado del grupo que consiste de O, S, -N(R2), y -C(R3)(R3a); Y2a y Y3a son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de N y -C(R3a); y el grupo de la fórmula (b) es adherido a Ar a través de C de Z5, Z6, Z7, ó Z8; y también cuando en donde Y1 en un grupo de la fórmula (b) es -C(R3) o uno de Y2a y Y3a es C, entonces Z5, Z6, Z7, y Z8 son cada una -C(R3b) y el grupo de la fórmula (b) se adhiere a Ar1 a través del átomo C de -C(R3) de Y1 en el grupo de la fórmula (b) o a través del átomo C de Y2a ó R1 y R2 en cada sur r(gimiento son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R3 y R3a en cada surrgimiento son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, -OR4, -NR5R6, -alquil-OR4, y -alquil-NR5R6; >3b y R3c en cada surgimiento, son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, -OR4, -NR5R6, -alquil-OR4, -alquil-NR5R6 y -SCN; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo; R5 y R6 en cada surgimiento, son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y arilcarbonilo, siempre que al menos uno de R5 y R6 sea hidrógeno o alquilo; y R8 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. 2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es un grupo de la fórmula: (b) X1, X2, X3, y X4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de N y -CR10; y R10 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste en Hidrógeno y alquilo. 3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es seleccionado del grupo que consiste en: en donde R10 en cada surgimiento es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. 4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ar2 es seleccionado del grupo que consiste en: (i) (iii) (iv) (v) (Vi) (vii) viii) (ix) en donde: Z1, Z2, Z3 y Z4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C y -C(R3 ); siempre que uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 sea C; y la fórmula (ix) se adhiera a Ar1 a través del átomo C de Z1, Z2, Z3, y Z4; Y1 es seleccionado del grupo que consiste en O, S, y -C(R3)(R3a); Z5, Z6, Z7 y Z8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C y -C(R3b); siempre que cero o uno de Z5, Z6, Z7 y Z8 sea C; ?2a y ?3a son ST|ecci o nad os independientemente del grupo que consiste en C y - C(R3a); en donde cuando uno de Z5, Z6, Z7 y Z8 es C, entonces Y2a y Y3a en el grupo de las fórmulas (i)- (vii) son cada uno -C(R3a); y cada uno del grupo de las fórmulas (i)-(vii) está adherido a Ar1 a través de C de Z5, Z6, Z7 ó Z8; y así mismo cuando uno de Y2a y Y3a es C en el grupo de las fórmulas (i)-(vii), entonces Z5, Z6, Z7 y Z8 son cada uno -C(R3b) y cada uno del grupo de las fórmulas (i)-(vii) es adherido a Ar1 a través del átomo C de Y2a ó Y3a; y R2, R3, R3a y R3b R8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, y Z16 son tal como se definió en la reivindicación 1. 5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A es N; X es O; n es 1; Ar1 es un grupo de la fórmula: y Ar2 es un grupo de la fórmula: 0) (iv) (ix) R2 en cada surgimiento son seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R10 en cada surgimiento son seleccionados cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Z5, Z6, Z7, y Z8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C y -C(R3b); siempre y cuando cero o uno de Z5, Z6, Z7, y Z8 sea C; y ?2a y ?3a son seleccionados independientemente del grupo que consiste en C y - C(R3a); en donde cuando uno de Z5, Z6, Z7 y Z8 es C, entonces Y2a y Y3a en el grupo de las fórmulas (i)-(vii) son cada uno -C(R3a); y cada uno del grupo de las fórmulas (i)-(vii) está adherido a Ar1 a través de C de Z5, Z6, Z7 ó Z8; y así mismo cuando uno de Y2a y Y3a es C en el grupo de las fórmulas (i)-(vii), entonces Z5, Z6, Z7 y Z8 son cada uno -C(R3b) y cada uno del grupo de las fórmulas (i)-(vii) es adherido a Ar1 a través del átomo C de Y2a ó Y3a. 6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque Ar1 es: 7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque Ar1 es: Ar es 0) 8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque Z7 en un grupo de la fórmula (i) es C y el grupo de la fórmula (i) se adhiere a Ar1 a través del átomo C representado por Z7. 9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque Z6 en un grupo de la fórmula (i) es C y el grupo de la fórmula (i) se adhiere a Ar1 a través del átomo C representado por Z6. 10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque Y2a en un grupo de la fórmula (i) es C y el grupo de la fórmula (i) se adhiere a Ar1 a través del átomo C representado por Y2a. 11. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, caracterizado porque Y3a en un grupo de la fórmula (i) es C y el grupo de la fórmula (i) se adhiere a Ar1 a través del átomo C representado por Y3a. 12. El compuesto tal como se describe en reivindicación 5, caracterizado porque Ar1 es Ar2 es (¡) 13. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste de: 3-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1H-indole; 4-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1H-indole; 5-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1H-indole; 5-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]fenil}-1H-indole; 6-[4-(1-azabicíclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1H-indole; 2-[4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)fenil]-1 H-indole; 5-[6-( 1 -aza biciclo [2.2.2] oct-3-i I oxi) pirid azi n -3-il]- 1H-indole; 4-[6- (1 -aza biciclo [2.2.2] oct-3-i I oxi) pirid azi n -3-il]- 1H-indole; 5-{6-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-1H-indole; 5-{6-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-3-metil-1 H-indole; 5-{2-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]pirimidin-5-il}-1H-indole; 4-{2-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]pirimidin-5-il}-1H-indole; 5-{2-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]pirimidin-5-il}-1H-indole; 5-[4-( 1 -aza biciclo [2.2.2] oct-3-i loxi )f eni l]-3- meti 1-1 H-indazole; 6-[4-( 1 -aza biciclo [2.2.2] oct-3-i loxi )f enil]- 1 ,3-benzotiazol-2-amina; 6-{4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]fenil}-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-{4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]fenil}-4-tiocianato-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-{4-[(3 R)-1 -aza biciclo [2.2.2]oct-3-i I oxi]f enil }-4- brom o-1, 3-benzotiazol-2-amina; N-[4-(3-metil-1H-indazol-5-il)fenil]quínuclidin-3-amina; (R)-3-[6-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; ( R)-3-[6-(1 -meti 1-1 H-indol -5-i I )-piridazin-3-i loxi]- 1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (R)-{5-[6-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-piridazin-3-il]-1H-indol-3-ilmetil}-dimetil-amína; 1 -óxido (R)-3-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; 6-{6-[(3R)-1-aza-bicíclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-benzotiazol-2-ilamina; (3R)-3-[6-(3-bromo-1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; 5-{6-[(3R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{6-[(3R)-1-oxi-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxí]-piridazin-3-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{6-[(3 R)-1-aza-bici clo[2.2.2] oct-3-i I oxi] -pirid azi n -3-il }-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; (R)-3-[6-(1H-benzoímidazol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (S)-3-[6-(1H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (R)-3-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; 1-óxido (3R)-3-[5-(1H-indol-4-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza- biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-(5-benzooxazol-5-il-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-[5-(2-metil-benzooxazol-5-il)-pi rimidin -2 -i loxi]- 1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-[5-(2-etil-benzooxazol-5-il)-pírimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-[5-(2-fenil-benzooxazol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (R)-5-[2-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-pirimidin-5-il]-3H-benzooxazol-2-ona; (R)-3-[6-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-piridazin-3-il]-9H-carbazole; 3-[6-(1H-indol-3-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (R)-3-[6-(1H-indol-3-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (S )-3-[6-(1 H-indol -3-il)- pirid azi n -3- i loxi]- 1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-[6-(1H-indol-6-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-(6-benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-il-piridazin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; 6-{6-[(3R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)oxi]-piridazin-3-il}-cromen-4-ona; (3R)-3-[6-(2-cloro-1H-indol-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3 R)-3-[6-(2-trif I uorometil- 1 H-indol-5-il )-piridazin-3-i loxi]- 1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (3R)-3-[6-(1H-indazol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; y (3S)-3-[6-(1H-indazol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano. 14. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en: 5-{6-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-1H-indole; 5-{6-[(3 R)-1 -aza bi cid o[2.2.2] oct-3-i loxi] pirid azi n-3-il}-3-metil-1 H-indole; 4-{2-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]pirimidin-5-il}-1H-indole; 6-{4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]fenil}-1,3-benzotiazol-2-amina; (R)-3-[6-(3-metil-1H-indazol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; (R)-{5-[6-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-piridazin-3-il]-1H- indol-3-ilmetil}-dimetil-amina; 5-{6-[(3R)-1-oxi-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; 5-{6-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indole o ( S)-3-[6-(1 H-indol -3-il)- pirid azi n -3-il oxi]- 1-aza-biciclo[2.2.2]octano; y (R)-3-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano. 15. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 5-(6-[(3R)-1-a za biciclo [2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il)-1 H-indol, o una sal, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto demostró proporciones de selectividad K¡ IIERG/K¡ MLA mayores a 1000 cuando se midió de acuerdo con un ensayo de enlace [3H]-metillicaconitina (MLA) y un ensayo de 3H-dofetilida. 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. Un método para modular mediante selectividad los efectos de los receptores de acetilcolina nicotínicos a7 en un mamífero, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1. 19. Un método para tratar o prevenir una condición o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer (AD), daño cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, función CNS disminuida asociada con lesión de cerebro traumática, dolor agudo, dolor post quirúrgico, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, infertilidad, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con curación de heridas, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con vascularización de injertos de piel, y carencia de circulación, más particularmente circulación alrededor de una oclusión vascular, en donde el método comprende el paso de administrar un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1. 20. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la condición o trastorno es seleccionado del grupo que consiste de un trastorno cognitivo, neurodegeneración, y esquizofrenia. 21. El método tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además administrar un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, en combinación con un antipsicótico atípico.