KR20070085053A - 융합된 바이사이클로헤테로사이클 치환된 퀴누클리딘유도체 - Google Patents

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KR20070085053A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
A는 N 또는 N+-O-이고;
X는 O, S, -NH- 또는 -N-알킬-이고;
Ar1은 6원 방향족 환이고;
Ar2는 융합된 바이사이클로헤테로사이클이다.
당해 화합물은 α7 nAChR 리간드에 의해 예방 또는 개선되는 상태 또는 질환을 치료하는 데 유용하다. 또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 당해 화합물 및 조성물을 사용하는 방법도 기재되어 있다.

Description

융합된 바이사이클로헤테로사이클 치환된 퀴누클리딘 유도체{Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives}
본 발명은 융합된 바이사이클로헤테로사이클 치환된 퀴누클리딘 유도체, 당해 화합물을 포함하는 조성물, 및 당해 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 중추 신경계(CNS) 및 말초 신경계(PNS)를 통해 광범위하게 분포되어 있다. 이러한 수용체는 특히, 아세틸콜린, 노르에핀프린, 도파민, 세로토닌 및 GABA를 포함(반드시 이로 제한되는 것은 아님)하는 광범위한 범위의 신경전달 물질의 방출을 조절함으로써 CNS 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 결과적으로, 니코틴 수용체는 매우 광범위한 범위의 생리학적 작용을 매개하고, 무엇보다도 인식 기능, 학습 및 기억, 신경퇴행, 통증 및 염증, 정신병 및 감각 동기, 분위기 및 감정과 관련된 질환의 치료학적 처리를 위해 표적화되었다.
다수의 nAChR 아형이 CNS 및 말초에 존재한다. 각각의 아형은 전체 생리학적 기능을 조절하는 데 상이한 효과를 나타낸다. 전형적으로, nAChR은 서브유닛 단백질의 5량체 조합체(pentameric assembly)로부터 구성된 이온 채널이다. 적어도 12개의 서브유닛 단백질 α2-α10 및 β2-β4가 뉴론 조직에서 확인되었다. 이들 서브유닛은 다양한 수용체 서브유닛의 원인이 되는 매우 다양한 동형(homomeric) 및 이형(heteromeric) 조합물을 제공한다. 예를 들면, 뇌 조직에서 니코틴의 높은 결합 친화성의 원인이 되는 우세한 수용체는 조성 (α4)2(β2)3 (α4β2 서브유닛)을 갖는 반면, 다른 다수의 수용체는 동형 (α7)5로 이루어진다(α7 서브유닛).
식물 알칼로이드 니코틴과 같은 특정 화합물들은 모든 아형의 nAChR과 상호작용하며, 이로써 이러한 화합물은 상당한 생리학적 효과를 갖는다. 니코틴은 다수의 유리한 성질들을 갖는 것으로 입증되었으나, 니코틴에 의해 매개되는 모든 효과가 바람직한 것은 아니다. 예를 들면, 니코틴은 치료학적 용량에서 위장관 및 심장혈관 부작용을 나타내며 이의 중독성 및 급성 독성은 익히 공지되어 있다. 단지 nAChR의 특정 아형과 선택적으로 상호작용하는 리간드는 안전성에 대한 개선된 한계를 갖는 유익한 치료학적 효과를 달성하기 위한 잠재력을 제공한다.
α7 nAChR은 학습, 기억 및 주의력의 관점을 포함한 인식 기능을 향상시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). 예를 들면, α7 nAChR은 기타 전신성 활동 중 정신분열증 관련된 인식 결핍 뿐만 아니라, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인식 장애, 노인 치매, 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매, AIDS 치매, 피크병(Pick' disease)과 관련된 상태 및 질환과 연관되어 있다.
α7 nAChR에서의 활성을 α7 nAChR 리간드의 투여에 의해 변경 또는 조절할 수 있다. 당해 리간드는 길항제, 작용제, 부분적 작용제 또는 역 작용제 성질을 나타낼 수 있다. 따라서, α7 리간드는 각종 인식 장애 치료에서 잠재력을 갖는다.
α7 nAChR-조절 활성을 나타내는 다양한 부류의 화합물이 존재하지만, 치료방법에 유용한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있는 α7 nAChR에서의 활성을 나타내는 추가의 화합물을 제공하는 것이 유리할 것이다. 특히, 다른 아형에 비해 α7-함유 뉴론 nAChR와 선택적으로 상호작용하는 화합물을 제공하는 것이 유리할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 융합된 바이사이클로헤테로사이클 치환된 퀴누클리딘 화합물, 당해 화합물을 포함하는 조성물, 및 이들의 사용방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭이다.
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
A는 N 또는 N+-O-이고;
X는 O, S 및 -N(R1)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar1은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자를 함유하는 6원 방향족 환이고, 0, 1, 2, 3 또는 4개의 알킬 그룹에 의해 치환된다;
Ar2는 화학식 의 그룹이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 C 및 -C(R3b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 0개 또는 1개는 C이고;
Z5, Z6, Z7 및 Z8은 독립적으로 C 및 -C(R3b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z5, Z6, Z7 및 Z8 중 0개 또는 1개는 C이고;
Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15 및 Z16은 독립적으로 C 및 -C(R3c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15 및 Z16 중 1개는 C이고 화학식 (c)의 그룹이 당해 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고;
Y1은 각각 독립적으로 O, S, -N(R2), -C(R3) 및 -C(R3)(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y2는 -N(R2), C(=O), -C(R3) 및 -C(R3)(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Y3은 -N(R2), -C(R3) 및 -C(R3)(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단Y1, Y2 및 Y3 중 0개 또는 1개는 화학식 (a)의 그룹 중의 -C(R3)이고;
여기서, Y1, Y2 및 Y3 중 1개가 화학식 (a)의 그룹 중의 -C(R3)인 경우, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 -C(R3b)이고 화학식 (a)의 그룹이 Y1, Y2 또는 Y3의 -C(R3)의 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고, 또한 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개가 C인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 -C(R3)이 아니고 화학식 (a)의 그룹이 Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 당해 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고;
Y2a 및 Y3a는 독립적으로 N, C 및 -C(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단 Y1이 화학식 (b)의 그룹 중의 -C(R3)인 경우, Y2a 및 Y3a은 N 및 -C(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y2a 및 Y3a 중 1개가 C인 경우, 화학식 (b)의 그룹 중의 Y1은 O, S, -N(R2) 또는 -C(R3)(R3a)이고;
여기서, Z5, Z6, Z7 및 Z8 중 1개가 C인 경우, 화학식 (b)의 그룹 중의 Y1은 O, S, -N(R2) 및 -C(R3)(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2a 및 Y3a은 각각 독립적으로 N 및 -C(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 화학식 (b)의 그룹이 Z5, Z6, Z7 또는 Z8의 당해 C를 통해 Ar1에 결합되어 있고; 또한 화학식 (b)의 그룹 중의 Y1이 -C(R3)이거나 Y2a 및 Y3a 중 1개가 C인 경우, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 각각 -C(R3b)이고 화학식 (b)의 그룹은 화학식 (b)의 그룹 중의 Y1의 -C(R3)의 C 원자를 통해 또는 Y2a 또는 Y3a의 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3 및 R3a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, -OR4, -NR5R6, -알킬-OR4 및 -알킬-NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, -OR4, -NR5R6, -알킬-OR4, -알킬-NR5R6 및 -SCN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 수소, 알킬, 아릴, 알킬카보닐 및 아릴카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 및 아릴카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R5 및 R6 중 1개 이상은 수소 또는 알킬이고;
R8은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은, 전형적으로는 nAChR 활성, 더욱 특히 α7 nAChR 활성과 관련된 상태 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료학적 섭생의 일부로서, 본 발명의 방법에 따라 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 nAChR 활성, 예를 들면, α7 nAChR 활성을 선택적으로 조절하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 포유동물에서 α7 nAChR 활성 조절과 관련된 상태 및 질환을 치료하고/하거나 예방하는 데 유용하다. 더욱 특히, 당해 방법은 기타 전신 활동 중 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인식 장애, 노인 치매, AIDS 치매, 피크병(Pick' disease), 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병(Huntington's disease), 외상성 뇌손상 관련된 중추신경계(CNS) 기능 감소, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 불임증, 상처치료와 관련된 새로운 혈관 성장에 대한 요구, 피부 이식물의 혈관신생과 관련된 새로운 혈관 성장에 대한 요구 및 순환 부족, 더욱 특히 혈관 폐색(vascular occlusion) 주위의 순환 부족과 관련된 상태 및 질환에 유용하다.
추가로, 본원에 당해 화합물, 당해 화합물을 포함하는 조성물, 및 당해 화합물을 투여함으로써 상태 및 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 기재되어 있다.
용어의 정의
본 명세서에 사용된 몇몇 용어는 하기에 상세히 설명된 바와 같이 다음의 정의를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 아실의 대표적인 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 아실 그룹을 의미한다. 아실옥시의 대표적인 예는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 이소부티릴옥시를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고, 2개의 수소를 제거함으로써 형성된 탄소-탄소 이중결합을 하나 이상 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 또 다른 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시의 대표적인 예는 3급-부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 및 메톡시메톡시를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예는 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 -C(O)-의 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시이미노"는 본원에 정의된 바와 같은 이미노 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시이미노의 대표적인 예는 에톡시(이미노)메틸 및 메톡시(이미노)메틸을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시설포닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시설포닐의 대표적인 예는 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 및 프로폭시설포닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬카보닐옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예는 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐의 대표적인 예는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬티오의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 3급-부틸티오 및 헥실티오를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자를 함유하고, 탄소-탄소 삼중결합을 하나 이상 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸렌일, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아미도"는 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹을 의미한다. 아미도의 대표적인 예는 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐 및 에틸메틸아미노카보닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클 또는 바이사이클 방향족 환 시스템을 의미한다. 아릴의 대표적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 아릴 그룹은 아실, 아실옥시, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미노, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시, (NRARB)카보닐 및 (NRARB)설포닐로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 -C(O)-의 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹 또는 벤질 그룹을 의미한다. 아릴카보닐의 대표적인 예는 페닐카보닐 및 벤질카보닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 -C(O)-의 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴-O- 그룹(여기서, 아릴은 본원에 정의된 바와 같다) 또는 벤질옥시 그룹을 의미한다. 아릴옥시카보닐의 대표적인 예는 페녹시카보닐 및 벤질옥시카보닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴설포닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴설포닐의 대표적인 예는 페닐설포닐, (메틸아미노페닐)설포닐, (디메틸아미노페닐)설포닐 및 (나프틸)설포닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 -CO2H 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포르밀"은 -C(O)H 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 환을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 헤테로아릴의 대표적인 예는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시, (NRARB)카보닐 및 (NRARB)설포닐로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된다.
용어 "바이사이클릭 헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 9원 및 10원 바이사이클릭 방향족 환 또는 이의 토토머를 의미한다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 대표적인 예는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRARB, (NRARB)알킬, (NRARB)알콕시, (NRARB)카보닐 및 (NRARB)설포닐로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "-NRARB"는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 2개의 그룹 RA 및 RB를 의미한다. RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐 또는 포르밀을 의미한다. -NRARB의 대표적인 예는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노 및 아세틸메틸아미노를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "(NRARB)알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)알킬의 대표적인 예는 (아미노)메틸, (디메틸아미노)메틸 및 (에틸아미노)메틸을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "(NRARB)알콕시"는 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)알콕시의 대표적인 예는 (아미노)메톡시, (디메틸아미노)메톡시 및 (디에틸아미노)에톡시를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "(NRARB)카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)카보닐의 대표적인 예는 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "(NRARB)설포닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 -NRARB 그룹을 의미한다. (NRARB)설포닐의 대표적인 예는 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "설포닐"은 -S(O)2- 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "티오알콕시"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 티오알콕시의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
전형적으로는, 별표가 수용체의 정확한 서브유닛 조성이 불명확함을 나타내고, 예를 들면, α3b4*는 다른 서브유닛과 결합된 α3 및 b4 단백질을 함유하는 수용체를 나타내는 데 사용되는 것으로 인식될 수 있지만, 본원에 사용된 용어 α7은 정확한 서브유닛 조성이 명확 및 불명확한 수용체를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 본원에 사용된 바와 같이 α7은 하나 이상의 α7 서브유닛을 함유하는 nAChR를 나타내는 α7* 수용체 및 동형 (α7)5 수용체를 포함한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 아래에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물일 수 있다. 더욱 특히, 화학식 I의 화합물은 Ar1이 하기 화학식의 그룹인 화합물을 포함할 수 있지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
(b)
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 및 -CR10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (b)의 그룹이 0, 1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하도록 X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 -CR10이다.
Ar1 그룹에 대한 구체적인 예는, 예를 들면, 다음과 같다.
등.
화학식 I의 화합물 중 Ar2 그룹의 구체적인 예는, 예를 들면, 다음과 같다.
상기 식에서,
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 C 및 -C(R3b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개는 C이고 화학식 (ix)의 그룹이 Z1, Z2, Z3 및 Z4의 당해 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고;
Y1은 O, S 및 -C(R3)(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z5, Z6, Z7 및 Z8은 독립적으로 C 및 -C(R3b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z5, Z6, Z7 및 Z8 중 0개 또는 1개는 C이고;
Y2a 및 Y3a는 독립적으로 C 및 -C(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Z5, Z6, Z7 및 Z8 중 1개가 C인 경우, 화학식 (i) 내지 (vii)의 그룹 중의 Y2a 및 Y3a는 각각 -C(R3a)이고 화학식 (i) 내지 (vii)의 그룹이 각각 Z5, Z6, Z7 또는 Z8의 당해 C를 통해 Ar1에 결합되어 있고; 또한 Y2a 및 Y3a 중 1개가 화학식 (i) 내지 (vii)의 그룹 중의 C인 경우, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 각각 -C(R3b)이고 화학식 (i) 내지 (vii)의 그룹이 각각 Y2a 또는 Y3a의 당해 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고;
R2, R3, R3a 및 R3b는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물 중 Ar2 그룹의 다른 구체적인 예는, 예를 들면, 다음과 같다.
상기 식에서,
Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15, Z16 및 R8 은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부로서 고려되는 특정 양태는 다음과 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다:
3-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1H-인돌;
4-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1H-인돌;
5-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1H-인돌;
5-{4-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]페닐}-1H-인돌;
6-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1H-인돌;
2-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1H-인돌;
5-[6-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)피리다진-3-일]-1H-인돌;
4-[6-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)피리다진-3-일]-1H-인돌;
5-{6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;
5-{6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-3-메틸-1H-인돌;
5-{2-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리미딘-5-일}-1H-인돌;
4-{2-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리미딘-5-일}-1H-인돌;
5-{2-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리미딘-5-일}-1H-인돌;
5-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-3-메틸-1H-인다졸;
6-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민;
6-{4-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]페닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민;
6-{4-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]페닐}-4-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-아민;
6-{4-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]페닐}-4-브로모-1,3-벤조티아졸-2-아민;
N-[4-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]퀴누클리딘-3-아민;
(R)-3-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
(R)-3-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
(R)-{5-[6-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리다진-3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-디메틸-아민;
(R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄 1-옥사이드;
6-{6-[(3R)-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-벤조티아졸-2-일아민;
(3R)-3-[6-(3-브로모-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
5-{6-[(3R)-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{6-[(3R)-1-옥시-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
5-{6-[(3R)-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
(R)-3-[6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
(S)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
(R)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
(3R)-3-[5-(1H-인돌-4-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄 1-옥사이드;
(3R)-3-(5-벤조옥사졸-5-일-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
(3R)-3-[5-(2-메틸-벤조옥사졸-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
(3R)-3-[5-(2-에틸-벤조옥사졸-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
(3R)-3-[5-(2-페닐-벤조옥사졸-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
(R)-5-[2-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리미딘-5-일]-3H-벤조옥사졸-2-온;
(R)-3-[6-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리다진-3-일]-9H-카바졸;
3-[6-(1H-인돌-3-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
(R)-3-[6-(1H-인돌-3-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄; 및
(S)-3-[6-(1H-인돌-3-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄.
화합물 명칭은 독일 프랑크푸르트 소재의 MDL Information Systems GmbH(이전 명칭: Beilstein Informationssysteme)에서 공급한 것으로서 CHEMDRAW ULTRA v. 6.0.2 소프트웨어 세트의 일부인 AutoNom 네이밍 소프트웨어를 사용하여 할당된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 입체이성체는 키랄 원자 주위의 치환체들의 배위에 따라서 "R" 또는 "S"로 나타내어진다. 용어 "R" 및 "S"는 문헌(IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30)에 정의된 바와 같은 배위이다. 본 발명은 각종 입체이성체들 및 이들의 혼합물을 고려하고 구체적으로 본 발명의 범위에 포함된다. 입체이성체로는 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 거울상이성체와 부분입체이성체와의 혼합물이 있다. 본 발명의 개별 입체이성체들은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터 합성하거나 라세미체 혼합물을 제조한 후 당해 분야의 숙련인들에게 잘 알려진 분할법에 의해 제조될 수 있다. 분할 방법의 예로는 문헌(Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England)에 기재된 바와 같은, 거울상이성체들의 혼합물의 키랄 보조제에 대한 부착, 생성된 부분입체이성체들의 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 임의의 유리(1), 광학 거울상이성체들의 혼합물의 키랄 크로마토그래피 컬럼에서의 직접 분리(2) 또는 분획 재결정화법이 있다.
본 발명의 화합물은 α7 뉴론 니코틴 수용체에서의 유리한 결합을 나타낸다. 게다가, 이러한 화합물은 일반적으로, 사람 ether-a-go-go 관련된 유전자(hERG) 이온 채널에 대한 결합의 덜 바람직한 효과와 비교할 때, α7 뉴론 니코틴 수용체에서 더 유리한 결합을 나타낸다. 이로써, 본 발명의 화합물은 개선된 심장혈관 프로파일을 나타낸다. 즉 α7 뉴론 니코틴 수용체 결합을 나타내는 다른 양쪽성 분자보다 hERG와 관련된 심장혈관 합병증을 덜 유도하는 것 같다.
본 발명의 화합물의 제조방법
반응식 및 실시예에 기재된 바와 같이, 특정 약어가 다음의 의미를 갖도록 의도된다. Ac는 아세틸; Bu는 부틸; dba는 디벤질리덴 아세톤; DEAD는 디에틸 아조디카복실레이트; DMSO는 디메틸설폭사이드; EtOAc는 에틸 아세테이트; EtOH는 에탄올; Et3N은 트리에틸아민; Et2O는 디에틸 에테르; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피; i Pr은 이소프로필; Me는 메틸; MeOH는 메탄올; NBS는 N-브로모석신이미드; OAc는 아세톡시; o-tol은 o-톨루엔; Ph은 페닐; t-Bu는 3급-부틸; TFA는 트리플루오로아세트산; 및 THF는테트라하이드로푸란을 의미한다.
반응식에 사용된 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적합하고 수행되는 전환에 적합한 용매 속에서 수행된다. 이러한 전환은, 분자에 존재하는 관능기에 따라 본 발명의 목적하는 화합물을 수득하기 위해 다른 반응식보다 하나의 특정 반응식을 선택하거나 합성 단계의 순서를 변경함을 필요로 할 수 있다.
질소 보호 그룹을 사용하여 기재된 화합물에 존재하는 아민 그룹을 보호할 수 있다. 이러한 방법 및 몇몇 적합한 질소 보호 그룹은 문헌에 기재되어 있다(Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). 예를 들면, 적합한 질소 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 벤질 (Bn), 아세틸 및 트리플루오르아세틸을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 더욱 특히, Boc 보호 그룹은, 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 제거할 수 있다. Cbz 및 Bn 보호 그룹은 촉매에 의한 수소화에 의해 제거할 수 있다. 아세틸 및 트리플루오르아세틸 보호 그룹은 수산화 이온에 의해 제거할 수 있다.
아래에 기재된 방법은 각종 거울상이성체의 사용을 필요로 한다. 입체화학이 반응식에 나타나 있는 경우, 이는 단지 설명하기 위해 나타낸 것이다.
화학식 (8)의 퀴누클리딘 에테르(여기서, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)를 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 문헌(Org. Lett., 2002, 4, 973)에 기재된 바와 같이, 화학식 (1)의 3-퀴누클리디놀을, 1,10-페난트롤린 중의 CuI 및 Cs2CO3과 함께 화학식 (2)의 할로페닐 요오다이드(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)로 처리하여 화학식 (4)의 할로페녹시 퀴누클리딘을 수득한다. 또한, 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀의 존재하에 3-퀴누클리디놀을 화학식 (3)의 할로 페닐 알코올 (여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다) 및 디에틸 아조디카복레이트로 처리하여 화학식 (4)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (4)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (9)의 헥사메틸디틴 또는 디보론, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론(여기서, R은 수소, 알킬, 부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이다)로 처리하여 상응하는 화학식 (5)의 주석산 또는 보론산을 제공할 수 있으며, 이를 화학식 (6)의, Ar2로 나타낸 목적하는 융합된 바이사이클로헤테로사이클의 할라이드(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)와 반응시켜 화학식 (8)의 화합물을 수득한다. 또한, 목적하는 Ar2 그룹의 할라이드를 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (9)의 헥사메틸디틴 또는 디보론, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론로 처리하여 상응하는 주석산 또는 보론산 시약을 수득할 수 있으며, 이를 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (4)의 화합물과 반응시켜 화학식 (8)의 화합물을 수득한다.
화학식 (14)의 퀴누클리딘 에테르(여기서, Ar1은 질소-함유 헤테로아릴, 예를 들면, 피리다진이고 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)를 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 칼륨 퀴누클리딘옥사이드 (10)를 화학식 (11)의 디할로방향족 환, 예를 들면, 디클로로피리다진과 반응시켜 화학식 (12)의 퀴누클리딘 에테르를 수득할 수 있다. 퀴누클리딘 에테르를 반응식 1에 기재한 바와 같은 적합한 주석 또는 붕소 시약과 반응시켜 화학식 (14)의 융합된 바이사이클로헤테로사이클 치환된 퀴누클리딘 에테르를 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (12)의 퀴누클리딘 에테르를 화학식 (9)의 헥사메틸디틴 또는 디보론, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론로 처리하여 방향족 그룹을 활성화시켜 화학식 (13)의 화합물(여기서, M은 주석 또는 보론산 에스테르이다)을 수득할 수 있고, 추가로 팔라듐 촉매의 존재하에 목적하는 그룹 Ar2의 할라이드로 처리하여 화학식 (14)의 화합물을 수득한다.
화학식 (8)의 퀴누클리딘 에테르(여기서, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)를 또한 반응식 3에 기재된 방법으로 수득할 수 있다. 화학식 (7)의 활성화된 주석 또는 보론산 시약을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (17)의 디요오도방향족 환과 커플링시켜 화학식 (18)의 화합물을 수득할 수 있다. 문헌(Org. Lett. 2002, 4, 973)에 기재된 바와 같이, 화학식 (18)의 화합물을, 1,10-페난트롤린 중의 Cs2CO3과 함께 3-퀴누클리디놀 및 CuI와 반응시켜 목적하는 화학식 (8)의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 화학식 (7)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (19)의 화합물(여기서, Ra는 벤질이다)로 처리하여 화학식 (20)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (20)의 화합물(여기서, Ra는 벤질이다)을 표준 수소화 조건하에, 예를 들면, Pd/C 존재하에 수소화시켜 화학식 (21)의 화합물을 수득하고, 추가로 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀의 존재하에 3-퀴누클리디놀 및 디에틸 아조디카복실레이트로 처리하여 화학식 (8)의 화합물을 수득한다.
화학식 (31)의 화합물(여기서, X는 -NH-이고, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 3-퀴누클리디논 (25) 및 화학식 (26)의 할로아릴아민(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)를 아세트산 중의 Na2SO4 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드로 처리하여 화학식 (29)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (29)는, 바람직하게는 톨루엔 속에서, 팔라듐 촉매의 존재하에 Cs2CO3과 함께 화학식 (28)에 기재한 바와 같은 할로방향족 그룹으로 3-아미노퀴누클리딘 (27)을 처리함으로써 수득할 수 있다. 화학식 (29)의 화합물을 위에서 기재한 바와 같은 조건하에 화학식 (9)의 헥사메틸디틴 또는 디보론, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론로 처리하여 상응하는 화학식 (30)의 주석 또는 보론산 시약을 수득할 수 있고, 이를 화학식 I의 화합물에서 Ar2로 나타낸 목적하는 그룹의 할라이드와 반응시켜 화학식 (31)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (29)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 목적하는 Ar2 그룹의 주석 또는 보론산 에스테르로 처리하여 화학식 (31)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (39)의 화합물(여기서, X는 S이고, Ar1 및 Ar2 는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 3-클로로퀴누클리딘 (35)을 화학식 (36)의 할로아릴티올(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)과 반응시켜 화학식 (37)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (37)의 화합물을 화학식 I의 화합물에 대해 기재한 바와 같은 Ar1에 대해 목적하는 그룹의 주석 또는 붕소 시약으로 처리하여 화학식 (39)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (37)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (9)의 헥사메틸디틴 또는 디보론 시약, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론와 반응시켜 화학식 (38)의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 팔라듐 촉매의 존재하에 목적하는 Ar2 그룹의 할라이드와 반응시켜 화학식 (39)의 화합물을 수득한다.
화학식 (42)의 화합물(여기서, X는 O이고, R3은 NHRb이고, Ar1 및 Ar2 는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1에 나타낸 바와 같이 수득된 화학식 (4)의 화합물을 화학식 I의 화합물에 대해 기재한 바와 같은 목적하는 아미노-치환된 Ar2 그룹의 금속으로 처리하여 화학식 (42)의 화합물(여기서, Rb는 수소, 알킬, 부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이다)을 수득할 수 있다. 화학식 (4)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (9)의 헥사메틸디틴 또는 디보론 시약, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론로 처리하여 상응하는 화학식 (5)의 주석 또는 보론산을 수득할 수 있고, 이를 목적하는 화학식 (41)의, Ar2로 나타낸 아민-치환된 융합된 바이사이클로헤테로사이클의 할라이드(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)와 반응시켜 화학식 (42)의 화합물을 수득한다.
화학식 (47)의 화합물(여기서, X는 O이고, Ar1은 질소 함유 방향족 그룹, 예를 들면, 피리다진이고, R3은 위에서 정의한 바와 같은 NHRb이고, Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이 수득할 수 있는 화학식 (12)의 화합물을 화학식 I의 화합물에 대해 기재한 바와 같은 화학식 (45)의 목적하는 아미노-치환된 Ar2 그룹의 금속으로 처리하여 화학식 (47)의 화합물을 수득한다. 또한, 화학식 (12)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (9)의 헥사메틸디틴 또는 디보론 시약, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론로 처리하여 상응하는 화학식 (13)의 주석 또는 보론산을 수득할 수 있고, 이를 목적하는 화학식 (46)의, Ar2로 나타낸 아민-치환된 융합된 바이사이클로헤테로사이클의 할라이드(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)와 반응시켜 화학식 (47)의 화합물을 수득한다.
화학식 (56) 및 (57)의 퀴누클리딘 에테르(여기서, Ar1은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Ar2는 그룹 NR5R6으로 치환된다)를 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (50)의 화합물을 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 3-퀴누클리디놀로 처리하여 화학식 (52)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 문헌(Org. Lett. 2002, 4, 973)에 기재된 바와 같이, 화학식 (51)의 화합물(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)을 1,10-페난트롤린 중의 CuI 및 Cs2CO3과 반응시켜 화학식 (52)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (52)의 화합물(여기서, X"는 NO2이다)을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 환원시키고 화학식 (53)의 목적하는 R 그룹의 클로라이드 또는 브로마이드(여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴옥시카보닐이다)와 반응시켜 화학식 (56)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (52)의 화합물(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)을 화학식 (54)의 R'NHR"(여기서, R' 및 R"는 위에서 화학식 (53)의 화합물 중의 R'에 대해 기재한 바와 같다)로 처리하여 화학식 (57)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (63) 및 (64)의 화합물을 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 문헌(Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045)에 기재된 바와 같이, 3-퀴누클리디논 및 화학식 (60)의 할로비아릴아민(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)을 아세트산 중의 Na2SO4 및 나트륨 트리아세테이트 보로하이드라이드로 처리하여 화학식 (61)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (61)의 화합물(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)를 화학식 (54)의 화합물 R'NHR"(여기서 R' 및 R"는 위에서 화학식 (53)의 화합물 중의 R'에 대해 기재한 바와 같다)로 처리하여 화학식 (64)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (61)의 화합물(여기서, X는 NO2이다)을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 환원시키고 화학식 (53)의 목적하는 R' 그룹의 클로라이드 또는 브로마이드(여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴옥시카보닐이다)와 반응시켜 화학식 (63)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (69)의 화합물(여기서, X는 -NH-이고, R3은 NHRb이고, Ar1 및 Ar2 는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 7에 나타낸 바와 같이 수득된 화학식 (29)의 화합물을 화학식 (45)의, 화학식 I의 화합물에 대해 기재한 바와 같은 목적하는 아미노-치환된 Ar2 그룹의 금속으로 처리하여 화학식 (69)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (29)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(9)의 헥사메틸디틴 또는 디보론 시약, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론로 처리하여 상응하는 화학식 (30)의 주석 또는 보론산을 수득할 수 있고, 이를 목적하는 화학식 (46)의 Ar2로 나타낸 아민-치환된 융합된 바이사이클로헤테로사이클의 할라이드(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)와 반응시켜 화학식 (69)의 화합물을 수득한다.
화학식 (72) 및 (73)의 퀴누클리딘 비아릴설파이드(여기서, Ar1은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Ar2는 그룹 NR'R"로 치환되어 있다)를 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 문헌(Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045)에 기재된 바와 같이, 3-클로로퀴누클리딘을 화학식 (70)의 할로비아릴티티올(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, NO2 또는 NHR'R"이다)과 반응시켜 화학식 (71)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (71)의 화합물(여기서, X"는 NO2이다)을 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 환원시키고 화학식 (53)의 목적하는 R' 그룹의 클로라이드 또는 브로마이드(여기서 R'는 수소, 알킬, 아릴, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴옥시카보닐이다)와 반응시켜 화학식 (72)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (71)의 화합물(여기서, X"는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)을 화학식 (54)의 화합물 R'NHR"(여기서, R' 및 R"는 위에서 화학식 (53)의 화합물 중의 R'에 대해 기재한 바와 같다)로 처리하여 상응하는 화학식 (73)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (77)의 화합물(여기서, X는 S이고, R3은 NHRb이고, Ar1 및 Ar2 는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)을 반응식 12에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 5에 나타낸 바와 같이 수득된 화학식 (37)의 화합물을 화학식 (75)의, 화학식 I의 화합물에 대해 기재한 바와 같은 목적하는 아미노-치환된 Ar2 그룹의 금속으로 처리하여 화학식 (77)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (37)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(9)의 헥사메틸디틴 또는 디보론 시약, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론로 처리하여 상응하는 화학식 (38)의 주석 또는 보론산을 제공할 수 있고, 이를 목적하는 화학식 (76)의, Ar2로 나타낸 아민-치환된 융합된 바이사이클로헤테로사이클의 할라이드(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)와 반응시켜 화학식 (77)의 화합물을 수득한다.
화학식 (82)의 아미노벤조티아졸-치환된 퀴누클리딘을 반응식 13에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (80)의 아미노-치환된 퀴누클리딘 에테르, 티오에테르 및 아민을 반응식 6 내지 12에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 (80)의 화합물을 아세트산 중의 브롬 및 KSCN과 반응시켜 화학식 (81)의 아미노벤조티아졸-치환된 퀴누클리딘을 수득한다. 화학식 (81)의 화합물을 목적하는 Rc 그룹의 할라이드(여기서, Rc는 화학식 I의 화합물 중의 R5 또는 R6에 대해 정의한 바와 같다)로 추가로 처리하여 목적하는 아미노벤조티아졸-치환된 퀴누클리딘 유도체 (82)를 수득할 수 있다.
화학식 (82)의 화합물을 추가로 처리하여 화학식 (84), (86) 및 (88)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (82)의 화합물을 브롬화시키면 화학식 (83)의 화합물이 수득된다. 화학식 (83)의 화합물을 친핵제, 예를 들면, KSCN과 반응시켜 화학식 (84)의 화합물을 수득한다. 화학식 (83)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (85)의, 화학식 I의 화합물에 대해 기재한 바와 같은 적합한 아릴 그룹의 금속으로 처리하여 상응하는 화학식 (86)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (83)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (87)의 알코올 화학식 (87a)의 아민(여기서, R4, R5 및 R6은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다)으로 처리하여 상응하는 화학식 (88)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (92)의 벤조이미다졸-치환된 퀴누클리딘(여기서, Y'는 O, NH 또는 S이고, Ar1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다)을 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 표준 질소-보호 조건하에 반응식 13에서 화학식 (80)의 화합물을 처리함으로써 수득한 화학식 (89)의 화합물을 황산 중의 질산과 반응시켜 화학식 (90)의 화합물을 수득한다. 화학식 (90)의 화합물을 팔라듐 촉매 작용에 의해 수소화시키고 과량의 트리에틸오르토포르메이트로 처리하여 화학식 (91)의 화합물을 수득한다. 화학식 (91)의 화합물을 표준 질소-보호 조건하에 탈보호하여 화학식 (92)의 화합물을 수득한다.
화학식 (99)의 벤조옥사졸-치환된 퀴누클리딘(여기서, Y'는 O, NH 또는 S이고, Ar1 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다)을 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (95)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 (9)의 이붕소 시약, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 및 비스(카테콜레이토)디보론로 처리하여 상응하는 화학식 (96)의 주석 또는 보론산을 수득할 수 있다. 화학식 (96)의 화합물을 목적하는 화학식 (97)의, 퀴누클리딘-치환된 헤테로방향족 그룹 Ar1의 할라이드(여기서, X'는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)와 반응시켜 화학식 (98)의 화합물을 수득한다. 화학식 (98)의 화합물을 팔라듐 촉매 작용에 의해 수소화하고 과량의 트리에틸오르토포르메이트로 처리하여 화학식 (99)의 화합물을 수득한다.
A가 N인 화학식 I의 화합물을 산화제로 처리하여 A가 N+-O-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 산화제의 예는, 수성 과산화수소 및 m-클로로퍼벤조산을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, 반응은 아세토니트릴, 물, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 아세토니트릴과 물의 혼합물(이들로 제한되지 않음)과 같은 용매 중에서 약 실온 내지 약 80℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 4일 동안 수행한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 유기 합성 분야의 숙련가들에게 익히 공지된 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 화합물을 분리 및 정제하는 통상적인 방법의 예는 실리카 겔, 알루미나, 또는 활성 탄소로 임의로 예비처리하는 고온 또는 저온 재결정화에 의한 알킬실란 그룹으로 유도체화된 실리카와 같은 고체 지지체에서의 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 다양한 압력에서의 증류, 진공 승화 및 적정[참고: "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 포함하여, 이를 산으로 처리하여 목적하는 염을 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 화합물을 실온 이상의 온도에서 산과 반응시켜 목적하는 염을 수득하고 이를 침착시키고, 냉각 후 여과에 의해 수집한다. 반응에 적합한 산의 예는 타르타르산, 락트산, 석신산, 만델산, 아트락트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 카본산, 푸마르산, 글루콘산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 시트르산 또는 하이드록시부티르산, 캄포르설폰산, 말산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 글루탐산 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 하나 이상의 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 당해 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성 및 불활성인 고체, 반고체 또는 액체 상태의 충전제, 희석제, 캡슐용 물질 또는 임의의 종류의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토즈, 글루코스 및 수크로즈와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 엿기름; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 땅콩유, 면화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액이고, 기타 비독성 상용성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미료, 향료 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 제형 분야의 숙련가의 판단에 따라서 당해 조성물 속에 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 또는 기타 포유동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적액으로서), 볼로 투여되거나 또는 경구 또는 비내 분무로서 투여된다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 의미한다.
비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 주사 가능한 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등 및 이의 적합한 혼합물), 식물성 오일(예: 올리브유), 주사 가능한 유기 에스테르(에: 에틸 올레에이트) 및 이의 적합한 혼합물이 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 조성물의 적합한 유동성이 유지될 수 있다.
당해 조성물은 또한 보존제, 습윤화제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트(adjuvant)를 함유할 수 있다. 미생물의 활동 억제는 각종 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 또한, 당류, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 이룰 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 작용을 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이룰 수 있다. 약물의 흡수율은 용해 속도에 좌우되고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정형에 좌우될 수 있다. 또한, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 이룰 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
경우에 따라 더욱 효과적인 분산을 위해, 본 발명의 화합물을 서방성 또는 표적화된 전달 시스템, 예를 들면, 중합체 매트릭스, 리포솜 및 미세구(microsphere)에 혼입시킬 수 있다. 이들은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통한 여과 또는, 사용 직전에 멸균수 또는 기타 주사 가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제 혼입에 의해 멸균시킬 수 있다.
주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 속에 약물의 미세캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주사 가능한 데포 제형은 또한 약물을 신체 조직에 혼화성인 리포솜 또는 미세 에멀젼에 봉입시켜 제조된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과하여 멸균시키거나, 사용하기 직전에 멸균수 또는 기타 주사 가능한 멸균 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 주사 가능한 수성 또는 유성의 멸균 현탁액을 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제형화할 수 있다. 주사 가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 주사 가능한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비이클 및 용매에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 비휘발성 멸균 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 통상적인 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산을 주사용 제제에 사용한다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 불활성 담체(예: 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘) 및/또는 (a) 충전제 또는 쇄 연장제(예: 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산), (b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아), (c) 보습제(예: 글리세롤), (d) 붕해제(예: 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 규산염 및 탄산나트륨), (e) 용액 지연제(예: 파라핀), (f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물), (g) 습윤화제(예: 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트), (h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 (i) 윤활제(예: 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물)과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제학적 제형 분야에서 익히 알려진 장 피막 및 기타 피막과 같은 피막 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서, 지연된 방식으로 활성 성분(들)만 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하도록 조성물로 제조될 수 있다. 활성 성분의 방출 지연에 유용한 물질의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고형이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질 강 속에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 같은 적합한 비자극성 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세 에멀젼, 용액제, 현탁액, 시럽제 및 엘릭서가 있다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 투여용 조성물은 습윤화제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향료 및 방향제와 같은 아쥬반트를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고제, 페이스트, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 경우에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합한다. 안과 제형, 귀약(eardrop), 눈 연고제, 산제 및 용액제도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다.
연고제, 페이스트, 크림제 및 겔제는 본 발명의 활성 화합물 이외에, 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는, 본 발명의 화합물 이외에, 락토즈, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 알려져 있는 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산되는 단층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 모든 비독성 지질을 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 별도로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다.
리포솜을 형성하는 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 이하 참조].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태로는 산제, 분무제, 연고제 및 흡입제가 있다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합한다. 안과 제형, 눈 연고, 산제 및 용액제도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명의 수성 액체 조성물이 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드 형태로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는 온전한 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 부적합한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고 적당한 유익/유해 비에 상응하고 의도된 용도에 유효한 염, 쯔비터 이온, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 온전한 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 부적합한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고 적당한 유익/유해 비에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일반응계 내에서 제조하거나, 유리 염기 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다.
대표적인 산 부가염은, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
또한, 염기성 질소-함유 그룹을 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제를 사용하여 4급화할 수 있다. 이로써 수용성 또는 오일 가용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는 데 사용할 수 있는 산의 예는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예를 들면, 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 카복실산 함유 잔기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 동일반응계 내에서 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기본으로 하는 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등과 같은 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 염기 부가 염의 형성용으로 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되고, 인체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 본 발명의 화합물의 에스테르를 의미한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 비독성 에스테르의 예는 C1 내지 C6 알킬 에스테르 및 C5 내지 C7 사이클로알킬 에스테르를 포함하고, C1 내지 C4 알킬 에스테르가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물을 산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산과 반응시키거나 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시켜 하이드록시 그룹에 부착시킬 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산 그룹을 함유하는 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 및 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트, 예를 들면, 메틸 요오다이드, 벤질 요오다이드, 사이클로펜틸 요오다이드와 반응시켜 제조한다. 또한, 이들은 당해 화합물을 산, 예를 들면, 염산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산과 반응시키거나 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시켜 제조할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드"는 암모니아, 1급 C1 내지 C6 알킬 아민 및 2급 C1 내지 C6 디알킬 아민으로부터 유도된 본 발명의 비독성 아미드를 의미한다. 2급 아민의 경우, 당해 아민은 또한 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클 형태일 수 있다. 암모니아, C1 내지 C3 알킬 1급 아미드 및 C1 내지 C2 디알킬 2급 아미드로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는 1급 또는 2급 아민 그룹을 함유하는 화합물로부터, 당해 아미노 그룹을 함유하는 화합물을 알킬 무수물, 아릴 무수물, 아실 할라이드 또는 아로일 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산을 함유하는 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 탈수제, 예를 들면, 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸 및 알킬 아민, 디알킬아민, 예를 들면, 메틸아민, 디에틸아민, 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다. 이들은 또한 당해 화합물을 산, 예를 들면, 황산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산과 반응시키거나, 분자체가 첨가되는 것과 같은 탈수 조건하에 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 조성물은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 프로드럭 형태로 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은, 온전한 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 부적합한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고 적당한 유익/유해 비에 상응하고 의도된 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 본 발명의 프로드럭은, 예를 들면, 혈액 중의 가수분해에 의해, 생체내에서 신속하게 화학식 I의 모 화합물로 전환될 수 있다. 문헌(T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987))에 충분히 논의되어 있다.
본 발명에서는 화학적으로 합성되거나 생체내에서 화학식 I의 화합물로 생전환됨으로써 형성된 약제학적 활성 화합물이 고려된다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 nAChR, 더욱 특히 α7 nAChR의 작용을 조절하는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 α7 nAChR에 의해 조절되는 질환을 치료 및 예방하는 데 유용할 수 있다. 전형적으로, 이들 질환은, 바람직하게는 본 발명의 화합물 및 조성물을 단독으로 또는, 예를 들면, 치료학적 섭생의 일부로서 다른 활성제와 조합하여 투여함으로써 포유동물에서 α7 nAChR을 선택적으로 조절하여 개선될 수 있다.
실시예에 특정화된 화합물들을 포함하되 이로 제한되지 않는 본 발명의 화합물은 nAChR, 더욱 특히 α7 nAChR에 대한 친화성을 갖는다. α7 nAChR 리간드로서, 본 발명의 화합물이 α7 nAChR-매개된 다수의 질병 또는 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
예를 들면, α7 nAChR은 학습, 기억 및 주의력의 관점을 포함한 인식 기능을 향상시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). 이로써, α7 nAChR은 예를 들면, 정신분열증 관련된 인식 결핍 뿐만 아니라, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인식 장애, 노인 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이체 관련된 치매 및 다운 증후군 관련된 치매를 포함하는 인식 장애의 치료에 적합하다.
또한, α7-함유 nAChR은 시험관내(Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) 및 생체내(Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998) 둘다에서 니코틴의 신경보호 작용과 관련된 것으로 나타났다. 더욱 특히, 신경퇴행은 몇 가지 진행성 CNS 장애, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 루이체 관련된 치매(이로 제한되는 것은 아님) 뿐만 아니라, 외상성 뇌손상에 기인하는 CNS 기능 감소에 근거한다. 예를 들면, 알츠하이머병과 관련된 β-아밀로이드 펩티드에 의한 α7 nAChR의 기능 손상은 당해 질병과 관련된 인식 결핍의 발전에서 중요한 인자로서 관련되어 있다(Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001). α7 nAChR의 활성화는 이러한 신경독성을 차단하는 것으로 나타났다(Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001). 이와 같이, α7 활성을 향상기키는 선택적 리간드는 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질병의 결함을 저지할 수 있다.
정신분열증은 지각, 인식 및 감정의 이상을 특징으로 하는 복합 질병이다. 사망한 환자에서 이들 수용체의 결핍 측정을 포함하여, 이 질병에 대한 α7 nAChR의 관련성을 포함하는 중요한 증거가 있다(Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000). 감각 과정(동기)의 결핍은 정신분열증의 특징 중 하나이다. 이들 결핍은 α7 nAChR에서 작동하는 니코틴 수용체에 의해 정상화된다(Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). 따라서, α7 리간드는 정신분열증 치료에서 잠재력을 나타낸다.
새로운 혈관의 성장에 관련된 과정인 혈관형성은 유익한 전신 기능, 예를 들면, 상처 치료, 피부 이식물의 혈관신생, 및 순환 향상, 예를 들면, 혈관 폐색 주위의 순환의 증가에 있어서 중요하다. 니코틴과 같은 비-선택적 nAChR 작용제는 혈관형성을 촉진하는 것으로 나타났다(Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001). 개선된 혈관형성은 α7 nAChR의 활성화와 관련된 것으로 나타났다(Heeschen, C. et al, J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002). 따라서, α7 아형에 선택적인 nAChR 리간드는 개선된 부작용 프로파일을 나타내는 혈관형성을 촉진하는 개선된 잠재력을 제공한다.
척수 내의 α7 nAChR 집단은 니코틴 화합물의 통증 경감 효과와 관련된 세로토닌 작동성 전달을 조절한다(Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J.-P. PNAS 98:2803-2807, 2001). α7 nAChR 리간드는 통증 상태, 예를 들면, 급성 통증, 수술후 통증 및 만성 통증 상태, 예를 들면, 염증성 통증 및 신경병증성 통증의 치료에 대해 치료학적 잠재력을 나타낸다. 게다가, α7 nAChR은 염증 반응과 관련된 주요 마크로파아지의 표면 상에서 발현되며, α7 수용체의 활성화는 TNF 및 염증 반응을 개시하는 다른 시토킨의 방출을 억제한다(Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003). 따라서, 선택적 α7 리간드는 염증 및 통증과 관련된 상태를 치료하는 데 잠재력을 나타낸다.
포유동물의 정액 첨단체 반응은 정액에 의한 난자의 수정에서 중요한 세포외유출(exocytosis) 과정이다. 정액 세포 상의 α7 nAChR의 활성화는 첨단체 반응에 필수적인 것으로 나타났다(Son, J.-H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003). 결과적으로, 선택적 α7 제제는 생식능력 장애 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 인식, 신경퇴행 및 정신분열증에 영향을 미치는 상태 또는 질환의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
정신분열증과 관련된 인식 손상은 종종 환자가 정상적으로 기능하는 능력을 제한하며, 통상적으로 유용한 치료, 예를 들면, 비정형 항정신병제를 사용한 치료에 의해 적합하게 치료되지 않는 증상이다(Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001). 이러한 인식 결핍은 특히 α7 수용체에서의 활성 감소와 함께, 니코틴 콜린 시스템의 기능장애와 관련되어 있다(Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002). 따라서, α7 수용체의 활성화제는 비정형 항정신병제로 치료중인 정신분열증 환자의 인식 기능을 향상시키기 위한 유용한 치료효과를 제공할 수 있다. 따라서, α7 nAChR 리간드와 비정형 항정신병제의 조합은 개선된 치료 유용성을 제공할 것이다. 적합한 비정형 항정신병제의 구체적인 예는 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에타핀, 지프라시돈, 조테핀, 일로페리돈 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 바람직한 치료 반응을 달성하기에 유효한 활성 화합물(들)의 양을 수득하도록 변화시킬 수 있다. 선택된 투여량은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료중인 상태의 중증도 및 치료중인 환자의 상태 및 이전 의료 이력에 따라 달라진다. 그러나, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준으로 화합물의 투여를 개시하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 범위에 속한다.
상기 치료 또는 다른 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 중의 하나의 치료학적 유효량은 순수한 형태로 사용될 수 있거나, 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭 형태로 사용될 수 있다. 또한, 당해 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 중요한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. "치료학적 유효량"의 본 발명의 화합물이라는 어구는 의학적 치료에 적용 가능한 적당한 유익/유해 비의, 질환을 치료하는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 온전한 의학적 판단 범위 내에서 담당의사에 의해 결정될 것이다. 특정 환자에 대한 치료학적으로 유효한 특정 투여량은 치료중인 장애 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 분비 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사한 요소들에 좌우될 것이다. 예를 들면, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 화합물의 투여를 개시하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 범위에 속한다.
사람 또는 하등 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량의 범위는 약 0.10mg/체중kg 내지 약 1g/체중kg이다. 더욱 바람직한 투여량은 약 0.10mg/체중kg 내지 약 100mg/체중kg일 수 있다. 경우에 따라, 유효 1일 투여량을 투여 목적을 위해 다수 용량으로 나눌 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 투여량을 구성하는 양 또는 약수의 용량을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예 및 참조 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 수 있으며, 이는 설명을 위한 것이고 이로써 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1
3-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌
실시예 1A
3-(4- 요오도페녹시 ) 퀴누클리딘
N2 하에, 톨루엔(무수, Aldrich, 50㎖) 중의 3-하이드록시 퀴누클리딘(Aldrich, 2.54g, 20mmol), 1,4-디요오도벤젠(Aldrich, 7.9g, 24mmol), CuI(Strem Chemicals, 0.38g, 2mmol) 및 1,10-페난트롤린(Aldrich, 0.72g, 4mmol) 혼합물을 110℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 클로로포름(100㎖)으로 희석하고 물(2 x 10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고 표제 화합물을 크로마토그래피하여(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.20) 오일로 정제하였다(3.7g, 수율, 56%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.40-1.56(m, 1H), 1.64-1.80(m, 2H), 1.90-2.08(m, 1H), 2.10-2.21(m, 1H), 2.60-3.00(m, 5H), 3.34-3.40(m, 1H), 4.46(m, 1H), 6.73(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56(d, J=8.8, Hz, 2H), ppm. MS(DCI/NH3) m/z 330(M+H)+.
실시예 1B
3-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌
DMSO(3㎖) 중의 실시예 1A의 생성물(330mg, 1mmol), N-(2-에티닐-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(참조: Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3915.; 280mg, 1.3mmol), Pd2(dba)3(Aldrich, 19mg, 0.02mmol) 및 K2CO3 (180mg, 1.3mmol) 혼합물을 40℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고 EtOAc(50㎖)로 희석하였다. 그 후, 이를 염수(3 x 5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90), 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(113mg, 수율, 36%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.43-1.57(m, 1H), 1.62-1.89(m, 2H), 2.01-2.15(m, 1H), 2.16-2.23(m, 1H), 2.73-3.03(m, 5H), 3.28-3.40(m, 1H), 4.51-4.58(m, 1H), 6.97(dt, J=8.8, 2.1 Hz, 2H), 7.03-7.17(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.57(dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.81(dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 319(M+H)+.
실시예 1C
3-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌 헤미푸마레이트
실시예 1B의 생성물(113mg, 0.36mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 4㎖) 중의 푸마르산(46mg, 0.4mmol)으로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(131mg, 수율, 89%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.73-2.13(m, 3H), 2.23-2.37(m, 1H), 2.43-2.51(m, 1H), 3.12-3.43(m, 5H), 3.64-3.76(m, 1H), 4.77-4.88(m, 1H), 6.67(s, 1.4H), 6.99-7.18(m, 4H), 7.38(s, 1H), 7.39-7.43(m, 1H), 7.61(dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.80(d, J= 7.8 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+. C21H22N2O·0.85 C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 70.27; H, 6.14; N, 6.72. 실측치: C, 70.20; H, 6.35; N, 6.88.
실시예 2
4-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌
실시예 2A
3-[4-( 트리메틸스태닐 ) 페녹시 ] 퀴누클리딘
톨루엔(10㎖) 중의 실시예 1A의 생성물(330mg, 1mmol), 헥사메틸디틴(Aldrich, 654mg, 2mmol) 및 Pd(PPh3)4(Aldrich, 116mg, 0.1mmol) 혼합물을 110℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고 EtOAc(50㎖)로 희석하였다. 그 후, 이를 염수(2 x 5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 농축시키고 표제 화합물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.35)를 사용하여 고체로 정제하였다(300mg, 수율, 82%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.25(s, 9H), 1.79-2.16(m, 3H), 2.23-2.36(m, 1H), 2.45-2.52(m, 1H), 3.17-3.43(m, 5H), 3.73-3.83(m, 1H), 4.84-4.92(m, 1H), 6.96(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.5 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 364(M+H)+, 366(M+H)+, 368(M+H)+.
실시예 2B
4-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌
DMF(Aldrich, 무수, 5㎖) 중의 2A의 생성물(300mg, 0.8mmol), 4-브로모인돌(Aldrich, 196mg, 1mmol), Pd2(dba)3(Aldrich, 27mg, 0.03mmol) 및 (o-tol.)3P(Aldrich, 27mg, 0.09mmol)를 80℃에서 N2 하에 가열하고 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 실온으로 냉각시키고 EtOAc(50㎖)로 희석하였다. 혼합물을 염수(2 x 5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 농축시키고 표제 화합물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.30)를 사용하여 고체로 정제하였다(48mg, 수율, 19%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.46-1.58(m, 1H), 1.64-1.91(m, 2H), 2.01-2.17(m, 1H), 2.19-2.26(m, 1H), 2.75-3.03(m, 5H), 3.32-3.42(m, 1H), 4.55-4.63(m, 1H), 6.58(dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.98-7.04(m, 3H), 7.14(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.25(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.33(dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.59(dt, J=9.2, 2.7 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+.
실시예 2C
4-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌 푸마레이트
실시예 2B의 생성물(48mg, 0.15mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 3㎖) 중의 푸마르산(23mg, 0.2mmol)으로 주위 온도에서 15시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(60.2mg, 수율, 90%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.82-2.19(m, 3H), 2.29-2.42(m, 1H), 2.51-2.58(m, 1H), 3.16-3.46(m, 5H), 3.75-3.85(m, 1H), 4.89-4.96(m, 1H), 6.56(dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.69(s, 2.2H), 7.02(dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.08(dt, J=8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.15(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.35(dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.64(dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+. C21H22N2O·1.12 C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 68.25; H, 5.95; N, 6.25. 실측치: C, 68.43; H, 5.58; N, 6.20.
실시예 3
5-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌
실시예 3A
5-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌
N2 하에, THF(8㎖) 중의 실시예 1A의 생성물(329mg, 1mmol), 5-인돌릴보론산(Frontier, 193mg, 1.2mmol), Pd2(dba)3(Aldrich, 24mg, 0.025mmol), (tBu3P)2 Pd(26mg, 0.05mmol), K2CO3 (276mg, 2mmol) 및 KF(80mg, 1.4mmol)를 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 이를 EtOAc(30㎖)로 희석하고 염수(2 x 5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 농축시키고 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(80mg, 수율, 25%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.44-1.58(m, 1H), 1.62-1.90(m, 2H), 2.01-2.15(m, 1H), 2.16-2.24(m, 1H), 2.74-3.04(m, 5H), 3.27-3.40(m, 1H), 4.51-4.59(m, 1H), 6.46(dd, J=3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.95(dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.22(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40(dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.54(dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71(dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+.
실시예 3B
5-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌 푸마레이트
실시예 3A의 생성물(80mg, 0.25mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 4㎖) 중의 푸마르산(29mg, 0.25mmol)으로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(57mg, 수율, 52%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.78-2.16(m, 3H), 2.25-2.39(m, 1H), 2.46-2.54(m, 1H), 3.14-3.45(m, 5H), 3.69-3.81(m, 1H), 4.80-4.89(m, 1H), 6.46(dd, J=3.0, 1.0, 1H), 6.68(s, 2H), 7.02(dt, J=8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.23(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43(dt, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58(dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71(dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+. C21H22N2O·C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 69.11; H, 6.03; N, 6.45. 실측치: C, 69.23; H, 5.81; N, 6.59.
실시예 4
5-{4-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 페닐 }-1H-인돌
실시예 4A
(3R)-3- 퀴누클리디놀
(3R)-3-퀴누클리디놀 하이드로클로라이드(Aldrich, 20g, 12.2mmol)를 NaOH 수용액(20%, 50㎖)으로 주위 온도에서 10분 동안 처리하였다. 그 후, 이를 CHCl3/iPrOH(용적비 10:1, 3 x 200㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(15.5g, 수율, 99%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.50(m, 1H), 1.52-1.60(m, 1H), 1.76-1.85(m, 2H), 1.90-2.05(m, 1H), 2.50-2.95(m, 5H), 3.10(ddd, J=14.2, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.82-3.88(m, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 128(M+H)+.
실시예 4B
(3R)-3-(4- 브로모페녹시 ) 퀴누클리딘
실시예 4A의 생성물(1.27g, 10mmol)을 실시예 1A의 방법에 따라 1-요오도-4-브로모벤젠(Aldrich, 2.83g, 10 mol)과 커플링시켰다. 표제 생성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.30)를 사용하여 고체로 정제하였다(400mg, 수율, 14%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.41-1.54(m, 1H), 1.59-1.73(m, 1H), 1.73-1.86(m, 1H), 1.92-2.06(m, 1H), 2.09-2.17(m, 1H), 2.71-2.97(m, 5H), 3.24-3.34(m, 1H), 4.45-4.52(m, 1H), 6.83(dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.37(dt, J=9.2, 2.7 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 282(M+H)+, 284(M+H)+.
실시예 4C
5-{4-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 페닐 }-1H-인돌
4C의 생성물(282mg, 1mmol)을 실시예 3A의 방법에 따라 5-인돌릴보론산(Frontier, 190mg, 1.2mmol)과 커플링시켰다. 표제 생성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.35)를 사용하여 고체로 정제하였다(50mg, 수율, 16%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.44-1.58(m, 1H), 1.62-1.90(m, 2H), 2.01-2.15(m, 1H), 2.16-2.24(m, 1H), 2.74-3.04(m, 5H), 3.27-3.40(m, 1H), 4.51-4.59(m, 1H), 6.46(dd, J=3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.95(dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.22(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40(dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.54(dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71(dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+.
실시예 4D
5-{4-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 페닐 }-1H-인돌 푸마레이트
실시예 4C의 생성물(50mg, 0.25mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 4㎖) 중의 푸마르산(29mg, 0.25mmol)으로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(56.9mg, 수율, 52%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.78-2.16(m, 3H), 2.25-2.39(m, 1H), 2.46-2.54(m, 1H), 3.14-3.45(m, 5H), 3.69-3.81(m, 1H), 4.80-4.89(m, 1H), 6.46(dd, J=3.0, 1.0, 1H), 6.68(s, 2.2H), 7.02(dt, J=8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.23(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43(dt, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58(dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71(dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+. C21H22N2O·1.14 C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 68.11; H, 5.94; N, 6.21. 실측치: C, 68.12; H, 6.04; N, 6.18.
실시예 5
6-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌
실시예 5A
6-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌
실시예 2A의 생성물(300mg, 0.8mmol)을 2B의 방법에 따라 6-브로모인돌(Aldrich, 196mg, 1mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.20)를 사용하여 고체로 정제하였다(30mg, 수율, 12%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.45-1.58(m, 1H), 1.64-1.90(m, 2H), 2.01-2.15(m, 1H), 2.17-2.24(m, 1H), 2.75-3.04(m, 5H), 3.30-3.42(m, 1H), 4.53-4.61(m, 1H), 6.43(dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 6.97(dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.52-7.60(m, 4H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+.
실시예 5B
6-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌 푸마레이트
실시예 5A의 생성물(30mg, 0.1mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 2㎖) 중의 푸마르산(12mg, 0.1mmol)으로 주위 온도에서 15시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(38.4mg, 수율, 79%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.80-2.19(m, 3H), 2.27-2.40(m, 1H), 2.48-2.56(m, 1H), 3.17-3.63(m, 5H), 3.72-3.83(m, 1H), 4.80-4.88(m, 1H), 6.43(dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 6.68(s, 2H), 7.04(dt, J=8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.53-7.65(m, 4H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+. C19H20N4O·1.3 C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 67.05; H, 5.84; N, 5.97. 실측치: C, 67.15; H, 5.99; N, 5.95.
실시예 6
2-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌
실시예 6A
3-(4- 에티닐페녹시 ) 퀴누클리딘
N2 하에, DMF(10㎖) 중의 실시예 1A의 생성물(800mg, 2.4mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(Aldrich, 392mg, 4mmol), Pd(PPh3)4(Aldrich, 29mg, 0.025mmol) 및 CuI(Strem Chemicals, 10mg, 0.05mmol) 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 후, DMF를 감압하에 제거하였다. 잔사를 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(Aldrich, THF 중, 1M, 5㎖)로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 이를 EtOAc(50㎖)로 희석하고 염수(2 x 10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.30)를 사용하여 고체로 정제하였다(560mg, 수율, 99%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.42-1.54(m, 1H), 1.61-1.87(m, 2H), 1.93-2.07(m, 1H), 2.10-2.18(m, 1H), 2.71-3.00(m, 5H), 3.19-3.37(m, 2H), 4.49-4.56(m, 1H), 6.86(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37(d, J=8.8 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 228(M+H)+.
실시예 6B
2,2,2- 트리플루오로 -N-(2- 요오도페닐 ) 아세트아미드
2-요오도-페닐아민(Aldrich, 1.09g, 5mmol)을 CH2Cl2(10㎖) 중의 트리플루오로아세트산 무수물(Aldrich, 1.26g, 6mmol) 및 2,6-디-3급-부틸-4-메틸-피리딘(Aldrich, 1.23g, 6mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 그 후, 이를 물(5㎖)로 퀀칭하고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수(5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고 표제 화합물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc, 80:20, Rf. 0.50)를 사용하여 고체로 정제하였다(1.1g, 수율, 70%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.07-7.12(m, 1H), 7.39-7.47(m, 2H), 7.95(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H) ppm. MS(DCI): m/z 316(M+H)+.
실시예 6C
2-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌
N2 하에, 디옥산(5㎖) 중의 실시예 6A의 생성물(114mg, 0.5mmol), 실시예 6B의 생성물(157mg, 0.5mmol), CuI(Strem Chemicals, 14mg, 0.075mmol), PPh3(Aldrich, 39mg, 0.15mmol) 및 K3PO4(212mg, 1mmol) 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 EtOAc(30㎖)로 희석하고, 염수(2 x 5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 농축시키고 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.30)를 사용하여 고체로 정제하였다(70mg, 수율, 44%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.45-1.59(m, 1H), 1.65-1.91(m, 2H), 2.00-2.14(m, 1H), 2.17-2.24(m, 1H), 2.75-3.01(m, 5H), 3.31-3.42(m, 1H), 4.54-4.62(m, 1H), 6.66(d, J=0.7 Hz, 1H), 6.93-7.00(m, 3H), 7.01-7.08(m, 1H), 7.35(dq, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.48(dq, J=7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.71(dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+.
실시예 6D
2-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1H-인돌 푸마레이트
실시예 6C의 생성물(70mg, 0.22mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 3㎖) 중의 푸마르산(29mg, 0.25mmol)으로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(87mg, 수율, 89%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.81-2.18(m, 3H), 2.25-2.39(m, 1H), 2.48-2.56(m, 1H), 3.19-3.48(m, 5H), 3.73-3.85(m, 1H), 4.86-4.93(m, 1H), 6.65-6.80(m, 2H), 6.94-7.10(m, 4H), 7.36(dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.49(dt, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.75(dt, J=9.2, 2.4 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 319(M+H)+. C21H22N2O·1.1 C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 68.39; H, 5.96; N, 6.28. 실측치: C, 68.10; H, 6.22; N, 6.25.
실시예 7
5-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 피리다진 -3-일]-1H-인돌
실시예 7A
3-[(6- 클로로피리다진 -3-일) 옥시 ] 퀴누클리딘
3-퀴누클리디놀(Aldrich, 508mg, 4mmol)을 THF(20㎖) 중의 tBuOK(Aldrich, 448mg, 4mmol)으로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하였다. 그 후, 3,6-디클로로피라다진(Aldrich, 740mg, 5mmol)을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 이를 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CHCl3/iPrOH(용적비 10:1, 50㎖)에 용해시키고 염수(2 x 5㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 농축시키고 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.45)를 사용하여 고체로 정제하였다(780mg, 수율, 82%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.48-1.61(m, 1H), 1.65-1.90(m, 2H), 1.94-2.08(m, 1H), 2.23-2.31(m, 1H), 2.73-3.01(m, 5H), 3.37-3.48(m, 1H), 5.18-5.27(m, 1H), 7.23(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.65(d, J=9.2 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): 240(M+H)+, 242(M+H)+.
실시예 7B
5-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 피리다진 -3-일]-1H-인돌
실시예 7A의 생성물(200mg, 0.8mmol)을 실시예 3A의 방법에 따라 5-인돌릴보론산(161mg, 1mmol)과 커플링시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(35mg, 수율, 14%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.65(m, 1H), 1.70-1.93(m, 2H), 2.00-2.16(m, 1H), 2.29-2.37(m, 1H), 2.78-3.05(m, 5H), 3.44-3.55(m, 1H), 5.26-5.35(m, 1H), 6.56(dd, J=3.3, 1.1 Hz, 1H)), 7.25(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.31(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.08(d, J=9.5 Hz, 1H), 8.14(d, J=1.7 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+.
실시예 7C
5-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 피리다진 -3-일]-1H-인돌 헤미푸마레이트
실시예 7B의 생성물(35mg, 0.11mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 3㎖) 중의 푸마르산(23mg, 0.2mmol)으로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(42mg, 수율, 99%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.76-1.91(m, 1H), 1.92-2.13(m, 2H), 2.22-2.36(m, 1H), 2.51-2.59(m, 1H), 3.12-3.40(m, 5H), 3.77-3.88(m, 1H), 5.42-5.51(m, 1H), 6.56(dd, J=2.0, 1.0Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.52(dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.10-8.16(m, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·0.55 C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 66.27; H, 5.82; N, 14.58. 실측치: C, 66.12; H, 5.53; N, 14.63.
실시예 8
4-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 피리다진 -3-일]-1H-인돌
실시예 8A
4-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 피리다진 -3-일]-1H-인돌
N2 하에, 톨루엔(10㎖) 중의 실시예 7A(168mg, 0.7mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(참조: 제WO 02055517호, 170mg, 0.7mmol), Pd2(dba)3(Aldrich, 19mg, 0.02mmol), 1,3-비스(2,6-이소프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드(Strem Chemicals, 26mg, 0.06mmol) 및 Na2CO3 수용액(2M, 1㎖) 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하고, 반응이 완료된 후, 실온으로 냉각시키고 EtOAc(30㎖)로 희석하였다. 그 후, 혼합물을 염수(2 x 5㎖)로 세척하고, 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.10)를 사용하여 고체로 정제하였다(45mg, 수율, 20%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.51-1.65(m, 1H), 1.70-1.93(m, 2H), 2.01-2.16(m, 1H), 2.31-2.39(m, 1H), 2.78-3.09(m, 5H), 3.45-3.56(m, 1H), 5.30-5.38(m, 1H), 6.78(dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.40(dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.52(dt, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.07(d, J=9.2 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+.
실시예 8B
4-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 피리다진 -3-일]-1H-인돌 푸마레이트
실시예 8A의 생성물(45mg, 0.14mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 3㎖) 중의 푸마르산(23mg, 0.2mmol)으로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(56mg, 수율, 85%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.90-2.23(m, 3H), 2.33-2.48(m, 1H), 2.62-2.70(m, 1H), 3.21-3.54(m, 5H), 3.92-4.03(m, 1H), 5.54-5.62(m, 1H), 6.69(s, 2.5H), 6.78(dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.26(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.35-7.44(m, 3H), 7.55(dt, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.13(d, J=9.2 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·1.3 C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.67; H, 5.39; N, 11.89. 실측치: C, 61.49; H, 5.52; N, 12.17.
실시예 9
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 피리다진 -3-일}-1H-인돌
실시예 9A
(3R)-3-[(6- 클로로피리다진 -3-일) 옥시 ] 퀴누클리딘
실시예 4A의 생성물(635mg, 5mmol)을 실시예 7A의 방법에 따라 3,6-디클로로피리다진(Aldrich, 925mg, 6.25mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.45)를 사용하여 고체로 정제하였다(750mg, 수율, 63%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.54-1.68(m, 1H), 1.71-1.95(m, 2H), 2.00-2.14(m, 1H), 2.28-2.36(m, 1H), 2.83-3.08(m, 5H), 3.44-3.56(m, 1H), 5.23-5.30(m, 1H), 7.24(d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.66(d, J= 9.2 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): 240(M+H)+, 242(M+H)+.
실시예 9B
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 피리다진 -3-일}-1H-인돌
실시예 9A의 생성물(480mg, 2mmol)을 실시예 3A의 방법에 따라 5-인돌릴보론산(Frontier, 403mg, 2.5mmol)과 커플링시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(240mg, 수율, 38%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.49-1.64(m, 1H), 1.68-1.93(m, 2H), 2.00-2.15(m, 1H), 2.28-2.36(m, 1H), 2.76-3.05(m, 5H), 3.43-3.55(m, 1H), 5.26-5.34(m, 1H), 6.56(dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.25(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.31(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.50(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.08(d, J=9.5 Hz, 1H), 8.14(d, J=1.4 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+.
실시예 9C
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 피리다진 -3-일}-1H-인돌 푸마레이트
실시예 9B의 생성물(240mg, 0.75mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 10㎖) 중의 푸마르산(93mg, 0.8mmol)으로 주위 온도에서 15시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(247mg, 수율, 72%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.88-2.22(m, 3H), 2.31-2.47(m, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 3.23-3.50(m, 5H), 3.89-4.00(m, 1H), 5.49-5.57(m, 1H), 6.56(dd, J=3.0, 1.0 Hz, 1H), 6.69(s, 2H), 7.29-7.35(m, 2H), 7.52(dt, J= 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.12-8.17(m, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·1.1 C4H4O4·0.4 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.73; H, 5.58; N, 12.31. 실측치: C, 61.67; H, 5.52; N, 12.33.
실시예 10
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 피리다진 -3-일}-3- 메틸 -1H-인돌
실시예 10A
3- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H-인돌
N2 하에, DMSO(20㎖) 중의 5-브로모-3-메틸-1H-인돌(Aldrich, 1.05g, 5mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(Aldrich, 1.40g, 5.5mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2(Aldrich, 122mg, 0.15mmol) 및 KOAc(Aldrich, 1.47g, 15mmol) 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 그 후, 이를 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 염수(3 x 10㎖)로 세척하였다. 그 후, 유기 용액을 농축시키고 표제 화합물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc, 80:20, Rf. 0.70)를 사용하여 고체로 정제하였다(510mg, 수율, 40%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 12H), 2.35(s, 3H), 6.98(s, 1H), 7.34(dd, J=8.1, 0.7, Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.12(s, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 258(M+H)+.
실시예 10B
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 피리다진 -3-일}-3- 메틸 -1H-인돌
실시예 10A의 생성물(240mg, 1mmol)을 실시예 8A의 방법에 따라 실시예 9A의 생성물(250mg, 1mmol)과 커플링시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(40mg, 수율, 12%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.64(m, 1H), 1.69-1.92(m, 2H), 2.01-2.14(m, 1H), 2.29-2.35(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.81-3.04(m, 5H), 3.43-3.55(m, 1H), 5.27-5.34(m, 1H), 7.06(d, J=1.4 Hz, , 1H), 7.24(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8, 2.0, Hz, 1H), 8.07-8.12(m, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 335(M+H)+.
실시예 10C
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 피리다진 -3-일}-3- 메틸 -1H-인돌 푸마레이트
실시예 10B의 생성물(40mg, 0.12mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 5㎖) 중의 푸마르산(23mg, 0.2mmol)으로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(40mg, 수율, 62%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.90-2.24(m, 3H), 2.33-2.48(m, 4H), 2.61-2.68(m, 1H), 3.22-3.53(m, 5H), 3.93-4.03(m, 1H), 5.51-5.58(m, 1H), 6.70(s, 3.6 H), 7.08(d, J=1.0 Hz, 1H), 7.32(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.10(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.17(d, J=9.5 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 335(M+H)+. C20H22N4O·1.8 C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 60.13; H, 5.42; N, 10.31. 실측치: C, 60.02; H, 5.53; N, 10.27.
실시예 11
5-{2-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]피리미딘-5-일}-1H-인돌
실시예 11A
(3R)-3-[(5- 브로모피리미딘 -2-일) 옥시 ] 퀴누클리딘
실시예 4A의 생성물(508mg, 4mmol)을 실시예 7A의 방법에 따라 5-브로모-2-요오도-피리미딘(Aldrich, 1.42g, 5mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.40)를 사용하여 고체로 정제하였다(760mg, 수율, 67%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.54-1.68(m, 1H), 1.68-1.95(m, 2H), 2.03-2.16(m, 1H), 2.24-2.33(m, 1H), 2.82-3.11(m, 5H), 3.41-3.52(m, 1H), 5.09-5.17(m, 1H), 8.65(s, 2H). MS(DCI/NH3): 284(M+H)+ 286(M+H)+.
실시예 11B
5-{2-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]피리미딘-5-일}-1H-인돌
실시예 11A의 생성물(283mg, 1mmol)을 실시예 3A의 방법에 따라 5-인돌릴보론산(Aldrich, 193mg, 1.2mmol)과 커플링시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(40mg, 수율, 12%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.63(m, 1H), 1.67-1.93(m, 2H), 2.04-2.17(m, 1H), 2.24-2.31(m, 1H), 2.75-3.05(m, 5H), 3.38-3.48(m, 1H), 5.14-5.21(m, 1H), 6.53(dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 7.30(d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51(dt, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.82(s, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+.
실시예 11C
5-{2-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]피리미딘-5-일}-1H-인돌 헤미푸마레이트
11B의 생성물(40mg, 0.12mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 3㎖) 중의 푸마르산(12mg, 0.1mmol)으로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(42mg, 수율, 88%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.72-2.10(m, 3H), 2.20-2.34(m, 1H), 2.43-2.51(m, 1H), 3.04-3.43(m, 5H), 3.65-3.76(m, 1H), 5.28-5.36(m, 1H), 6.52(dd, J=3.1, 1.1 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 7.30(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.5, 1.7 hz, 1H), 7.51(dt, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.84(s, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·0.6 C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 65.90; H, 5.79; N, 14.36. 실측치: C, 65.65; H, 5.24; N, 14.41.
실시예 12
4-{2-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]피리미딘-5-일}-1H-인돌
실시예 12A
4-{2-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]피리미딘-5-일}-1H-인돌
실시예 11A의 생성물(170mg, 0.6mmol)을 실시예 8A에 따라 4-(4,4,5,5-테트라-메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(참조: 제WO 02055517호, 146mg, 0.6mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.10)를 사용하여 고체로 정제하였다(76mg, 수율, 40%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.64(m, 1H), 1.67-1.93(m, 2H), 2.05-2.19(m, 1H), 2.25-2.33(m, 1H), 2.73-3.12(m, 5H), 3.39-3.50(m, 1H), 5.17-5.25(m, 1H), 6.55(dd, J= 3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.11(dd, J=7.1, 1.0, Hz, 1H), 7.23(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.35(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.44-7.49(m, 1H), 8.85(s, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+.
실시예 12B
4-{2-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]피리미딘-5-일}-1H-인돌 푸마레이트
실시예 12A의 생성물(76mg, 0.24mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 4㎖) 중의 푸마르산(29mg, 0.25mmol)을 사용하여 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(94.6mg, 수율, 90%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.88-2.21(m, 3H), 2.33-2.48(m, 1H), 2.59-2.66(m, 1H), 3.22-3.50(m, 5H), 3.84-3.95(m, 1H), 5.41-5.49(m, 1H), 6.55(dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.68(s, 2H), 7.11(dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24(t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.48(dt, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 8.89(s, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 63.29; H, 5.54; N, 12.84. 실측치: C, 62.95; H, 5.85; N, 12.61.
실시예 13
5-{2-[(3S)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]피리미딘-5-일}-1H-인돌
실시예 13A
(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3-일 벤조에이트 (L)- 타르타레이트
(+/-)-3-퀴누클리디놀 벤조에이트(Sigma, 17.9g, 77.5mmol)를 EtOH(80%, 222㎖) 중의 L-타르타르산(Aldrich, 99% ee, 11.63g, 77.5mmol)으로 주위 온도에서 1주일 동안 처리하였다. 백색 고체를 여과시키고, 감압하에 건조시켰다. 3-(R)-퀴누클리디놀 벤조에이트·(L)-타르타레이트 6.5g을 ~80% ee로 수득하였다(HPLC 분석. HPLC 조건: 키랄팩(chiralpak) AD 컬럼 25cmX4mm ID. 용매, EtOH:헥산 = 15:85. 유속, 1㎖/분 uv, 220nm. 체류 시간: (S)-3-퀴누클리디놀 벤조에이트, 7.87분; (R)-3-퀴누클리디놀 벤조에이트 13.3분). EtOH(80%, 35㎖) 중의 상기 고체를 재결정화시켜 표제 생성물을 수득하였다(4.5g, 수율, 15%, >98% ee). MS(DCI/NH3) m/z 232(M+H)+.
실시예 13B
(3R)- 퀴누클리딘 -3-올
실시예 13A의 생성물(4.5g, 11.8mmol)을 NaOH(15%, 40㎖) 및 MeOH(40㎖)로 50℃에서 10시간 동안 가수분해 처리하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고 잔사를 클로로포름(4 x 80㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, MgSO4(무수) 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시키고 여액을 농축시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(1.35g, 수율, .90%). MS(DCI/NH3) m/z 128(M+H)+.
실시예 13C
(3S)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3-일 벤조에이트 (D)- 타르타레이트
실시예 13A의 모액을 배합하고, 감압하에 농축시켰다. 그 후, 잔사를 NaOH(1N, 50㎖)로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 이를 클로로포름(3 x ㎖)으로 추출하고, 추출물을 합하고 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 여과시켰다. 여액을 농축시켜 3-퀴누클리디놀 벤조에이트(15.25g, 66mmol)를 수득한 후, 이를 (D)-EtOH(80%, 190 ml) 중의 타르타르산(Aldrich, 97% ee, 9.9g, 66mmol)로 실온에서 3일 동안 실시예 1A의 방법에 따라 처리하였다. 표제 생성물을 수득하였다(7.0g, 수율, 28%, 92.3% ee).
실시예 13D
(3S)- 퀴누클리딘 -3-올
실시예 13C의 생성물(7.0g, 18.4mmol)을 실시예 1B의 방법에 따라 NaOH(수용액)로 처리하였다. 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(2.0g, 수율, 86%). MS(DCI/NH3) m/z 128(M+H)+.
실시예 13E
(3S)-3-[(5- 브로모피리미딘 -2-일) 옥시 ] 퀴누클리딘
실시예 13D의 생성물(508mg, 4mmol)을 실시예 7A의 방법에 따라 2-요오도-5-브로모-피리미딘(1.42g, 5mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.20)를 사용하여 고체로 정제하였다(780mg, 수율, 69%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.47-1.61(m, 1H), 1.63-1.90(m, 2H), 1.96-2.12(m, 1H), 2.19-2.27(m, 1H), 2.73-3.03(m, 5H), 3.33-3.45(m, 1H), 5.05-5.14(m, 1H), 8.64(s, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): 284(M+H)+ 286(M+H)+.
실시예 13F
5-{2-[(3S)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]피리미딘-5-일}-1H-인돌
실시예 13E의 생성물(283mg, 1mmol)을 5-인돌릴보론산(193mg, 1.2mmol)와 실시예 3A의 방법에 따라 커플링시키고, 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(120mg, 수율, 38%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.50-1.63(m, 1H), 1.66-1.92(m, 2H), 2.03-2.18(m, 1H), 2.24-2.32(m, 1H), 2.75-3.07(m, 5H), 3.38-3.49(m, 1H), 5.13-5.21(m, 1H), 6.53(dd, J=3.0, 0.7 Hz, 1H), 7.30(d, J=3.4 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51(dt, J=9.2, 0.7 Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.81(s, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+.
실시예 13G
5-{2-[(3S)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]피리미딘-5-일}-1H-인돌 헤미푸마레이트
실시예 13F의 생성물(120mg, 0.38mmol)을 EtOAc/EtOH(용적비 1:1, 10㎖) 중의 푸마르산(44mg, 0.38mmol)으로 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(123mg, 수율, 84%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.75-2.13(m, 3H), 2.22-2.37(m, 1H), 2.46-2.54(m, 1H), 3.03-3.45(m, 5H), 3.68-3.79(m, 1H), 5.30-5.38(m, 1H), 6.52(dd, J=3.1, 1.1 Hz, 1H), 6.67(s, 1.2H), 7.30(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51(dt, J= 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.80(dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.82(s, 2H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·0.6 C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 65.90; H, 5.79; N, 14.36. 실측치: C, 65.62; H, 5.76; N, 14.40.
실시예 14
5-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-3- 메틸 -1H- 인다졸 트리플루오로아세테이트
실시예 1A의 생성물(200mg, 0.61mmol)을 t-부틸-(3-메틸-5-트리메틸스태닐-인다졸)-1-카복실레이트(참조: 제US 2003199511호, 294mg, 1mmol)와 실시예 2B의 방법에 따라 커플링시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(70mg, 수율, 26%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.85-2.13(m, 3H), 2.22-2.37(m, 1H), 2.46-2.50(m, 1H), 2.58(s, 3H), 3.23-3.45(m, 5H), 3.78-3.86(m, 1H), 4.90-5.00(m, 1H), 7.07(dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.50(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61-7.68(m, 3H), 7.85(s, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 334(M+H)+. C21H23N3O·1.0 CF3CO2H·0.5 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 60.52; H, 5.52; N, 9.21. 실측치: C, 60.79; H, 5.39; N, 9.17.
실시예 15
6-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1,3- 벤조티아졸 -2-아민
실시예 15A
3-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일) 옥시 ] 퀴누클리딘
3-퀴누클리디놀(Aldrich, 0.51g, 4mmol)을 THF(무수, Aldrich, 40㎖) 중의 4'-니트로-1,1'-비페닐-4-올(TCI, 0.43 g, 2mmol), DIAD(디이소프로필 아자디카복실레이트, Aldrich, 0.81 g, 4mmol) 및 Ph3P(Aldrich, 1.04g, 4mmol)와 주위 온도에서 2일 동안 커플링시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 표제 생성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.20)를 사용하여 고체로 정제하였다(400mg, 수율, 62%). 1H NMR( 300 MHz , CD3OD) δ 1.45-1.57(m, 1H), 1.63-1.91(m, 2H), 1.97-2.12(m, 1H), 2.17-2.24(m, 1H), 2.66-3.00(m, 5H), 3.30-3.41(m, 1H), 4.56-4.64(m, 1H), 7.05(dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.68(dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.82(dt, J=8.8, 2.7 Hz, 2H), 8.28(dt, J=8.8, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 325(M+H)+.
실시예 15B
4'-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 )-1,1'-비페닐-4-아민
실시예 15A의 생성물(300mg, 0.92mmol)을 메탄올(20㎖) 중의 Pd/C(Aldrich, 10중량%, 30mg)로 H2 하에 주위 온도에서 30분 동안 처리하였다. 반응이 완료된 후, 촉매를 규조토 숏 칼럼을 통해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(200mg, 수율, 74%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.44-1.58(m, 1H), 1.63-1.89(m, 2H), 1.99-2.13(m, 1H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.72-3.04(m, 5H), 3.29-3.39(m, 1H), 4.50-4.58(m, 1H), 6.77(dt, J= 8.8, 2.5 Hz, 2H), 6.91(dt, J=8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.32(dt, J= 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.43(dt,J= 9.2, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 295(M+H)+.
실시예 15C
6-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1,3- 벤조티아졸 -2-아민
실시예 15B의 생성물(200mg, 0.68mmol) 및 KSCN(Aldrich, 140mg, 1.52mmol)을 HOAc(5㎖)에 용해시켰다. 브롬[Aldrich, 99%, 40㎕, 0.76mmol, HOAc(1㎖) 중]을 상기 용액에 5분에 걸쳐 천천히 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가 1시간 동안 교반한 후, NaOH 수용액(10%, 20㎖)으로 5 내지 10℃에서 퀀칭시켰다. 그 후, 이를 CHCl3/iPrOH(용적비 10:1, 2 x 50㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.10)를 사용하여 고체로 정제하였다(140mg, 수율, 59%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.27-1.37(m, 1H), 1.51-1.72(m, 2H), 1.79-1.88(m, 1H), 2.02-2.07(m, 1H), 2.51-2.84(m, 5H), 3.21-3.39(m, 1H), 4.45-4.52(m, 1H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35(d, J=8.5 Hz, 7.45(dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.5, 2H), 7.90(d, J=2.0 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 352(M+H)+.
실시예 15D
6-[4-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ) 페닐 ]-1,3- 벤조티아졸 -2-아민 비스트리플루오로아세테이트
실시예 15C의 생성물(140mg, 0.4mmol)을 iPrOH(5㎖) 중의 트리플루오로아세트산(Aldrich, 99%, 114mg, 80㎕, 1mmol)으로 주위 온도에서 15시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(90mg, 수율, 39%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ 1.75-2.16(m, 3H), 2.30-2.52(m, 2H), 3.03-3.45(m, 5H), 3.75-3.82(m, 1H), 4.78-4.85(m, 1H), 7.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76 [s(broad.), 2H], 7.96(d, J=1.7 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 352(M+H)+. C20H21N3OS·2.08 CF3CO2H에 대한 원소분석: 계산치: C, 49.30; H, 3.95; N, 7.14. 실측치: C, 49.70; H, 3.42; N, 7.03.
실시예 16
6-{4-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 페닐 }-1,3- 벤조티아졸 -2-아민
실시예 16A
(3R)-3-[(4'-니트로-1,1'-비페닐-4-일) 옥시 ] 퀴누클리딘
실시예 4A의 생성물(1.28g, 10mmol)을 4-요오도-4'-니트로-비페닐(TCI, 1.62g, 5mmol)과 실시예 1A의 방법에 따라 커플링시켰다. 표제 생성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.20)를 사용하여 고체로 정제하였다(930mg, 수율, 57%). 1H NMR( 300 MHz , CD3OD) δ 1.45-1.57(m, 1H), 1.63-1.91(m, 2H), 1.97-2.12(m, 1H), 2.17-2.24(m, 1H), 2.66-3.00(m, 5H), 3.30-3.41(m, 1H), 4.56-4.64(m, 1H), 7.05(dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.68(dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.82(dt, J=8.8, 2.7 Hz, 2H), 8.28(dt, J=8.8, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 325(M+H)+.
실시예 16B
4'-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]-1,1'-비페닐-4-아민
실시예 16A의 생성물(580mg, 1.79mmol)을 에탄올(50㎖) 중의 Pd/C(Aldrich, 10중량%, 100mg)로 H2 하에 주위 온도에서 30분 동안 처리하였다. 반응이 완료된 후, the 촉매를 규조토 숏 칼럼을 통해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(520mg, 수율, 99%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.44-1.58(m, 1H), 1.63-1.89(m, 2H), 1.99-2.13(m, 1H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.72-3.04(m, 5H), 3.29-3.39(m, 1H), 4.50-4.58(m, 1H), 6.77(dt, J= 8.8, 2.5 Hz, 2H), 6.91(dt, J=8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.32(dt, J= 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.43(dt,J= 9.2, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 295(M+H)+.
실시예 16C
6-{4-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 페닐 }-1,3- 벤조티아졸 -2-아민 트리( 트리플루오로아세테이트 )
실시예 16B의 생성물(250mg, 0.85mmol) 및 KSCN(Aldrich, 165mg, 1.70mmol)을 HOAc(5㎖) 중에 용해시켰다. 브롬[Aldrich, 99%, 47㎕, 0.90mmol, HOAc(1㎖) 중]을 상기 용액에 5분에 걸쳐 천천히 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가 2시간 동안 교반하고, NaOH 수용액(10%, 20㎖)으로 5 내지 10℃에서 퀀칭하였다. 그 후, 이를 CHCl3/iPrOH(용적비 10:1, 2 x 50㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 감압하에 농축시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(150mg, 수율, 19%). 1H NMR(300 MHz, DMSO-D6) δ 1.84-2.20(m, 3 H), 2.22-2.44(m, 1 H), 2.47-2.69(m, 1 H), 3.32-3.51(m, 5 H), 3.74-3.93(m, 1 H), 4.89-5.02(m, 1 H), 7.01-7.15(m, 2 H), 7.53(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.59-7.66(m, 2 H), 7.69(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.98(d, J=2.0 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 352(M+H)+. C20H21N3OS·3.00 CF3CO2H에 대한 원소분석: 계산치: C, 45.03; H, 3.49; N, 6.06. 실측치: C, 44.70; H, 3.42; N, 6.00.
실시예 17
6-{4-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 페닐 }-4- 티오시아네이토 -1,3-벤조티아졸-2-아민 트리플루오로아세테이트
실시예 16B의 생성물(250mg, 0.85mmol) 및 KSCN(Aldrich, 165mg, 1.70mmol)을 HOAc(5㎖) 중에 용해시켰다. 브롬[Aldrich, 99%, 47㎕, 0.90mmol, HOAc(1㎖) 중]을 실시예 16C에 따라 상기 용액에 5분에 걸쳐 천천히 가하였다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(55mg, 수율, 12%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.79-2.24(m, 3 H), 2.22-2.44(m, 1 H), 2.46-2.65(m, , 1 H), 3.30-3.52(m, 5 H), 3.74-3.90(m, 1 H), 4.93(dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1 H), 6.96-7.23(m, 2 H) 7.48-7.70(m, 3 H) 7.88(d, J=1.7 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 409(M+H)+.
실시예 18
6-{4-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ] 페닐 }-4- 브로모 -1,3- 벤조티아졸 -2-아민 비스( 트리플루오로아세테이트 )
실시예 16B의 생성물(250mg, 0.85mmol) 및 KSCN(Aldrich, 165mg, 1.70mmol)을 HOAc(5㎖)에 용해시켰다. 브롬[Aldrich, 99%, 47㎕, 0.90mmol, HOAc(1㎖) 중]을 실시예 16C의 방법에 따라 상기 용액에 5분에 걸쳐 천천히 가하였다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(50mg, 수율, 9%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.78-2.21(m, 3 H), 2.23-2.44(m, 1 H), 2.47-2.63(m, 1 H), 3.23-3.53(m, 5 H), 3.66-3.97(m, 1 H), 4.88-5.03(m, 1 H), 6.96-7.22(m, 2 H), 7.52-7.65(m, 2 H), 7.68(d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.82(d, J=1.7 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 430(M+H)+, 432(M+H)+. C20H20BrN3OS·2.00 CF3CO2H에 대한 원소분석: 계산치: C, 43.78; H, 3.37; N, 6.38. 실측치: C, 44.70; H, 3.42; N, 6.32.
실시예 19
N-[4-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일) 페닐 ] 퀴누클리딘 -3-아민
실시예 19A
N-(4- 요오도페닐 ) 퀴누클리딘 -3-아민
3-퀴누클리디논 하이드로클로라이드(Aldrich, 3.22g, 20mmol)를 HOAc(25㎖) 중의 4-요오도-아닐린(Aldrich, 2.19g, 10mmol), Na2SO4(무수, Aldrich, 7.40g, 50mmol) 및 NaBH(OAc)3(Aldrich, 3.16g, 15mmol)으로 주위 온도에서 15시간 동안 처리하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 75㎖를 함유하는 플라스크에 천천히 붓고, 20분 동안 교반하였다. 그 후, 이를 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고 염수(2 x 20㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 농축시키고 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:2, Rf. 0.10)를 사용하여 오일로 정제하였다(3.24g, 수율, 98%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD,) δ 1.70-1.81(m, 1H), 1.93-2.04(m, 2H), 2.08-2.24(m, 2H), 2.89(ddd, J=12.9, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 3.12-3.28(m, 4H), 3.64(ddd, J=12.9, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 6.46(dt, J=9.0, 2.7 Hz, 2H), 7.39(dt, J=9.1, 2.7 Hz, 2H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 329(M+H)+.
실시예 19B
N-[4-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일) 페닐 ] 퀴누클리딘 -3-아민 트리플루오로아세테이트
실시예 19A의 생성물(200mg, 0.61mmol)을 t-부틸-(3-메틸-5-트리메틸스태닐-인다졸)-1-카복실레이트(참조: 제US 2003199511호, 294mg, 1mmol)와 실시예 2B의 방법에 따라 커플링시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Gilson, 컬럼, Symmetry®C-8 7㎛, 40 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(28mg, 수율, 10%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.85-1.96(m, 1H), 2.08-2.15(m, 2H), 2.24-2.40(m, 2H), 2.59(s, 3H), 3.02-3.15(m, 1H), 3.20-3.45(m, 4H), 3.78-3.88(m, 1H), 3.98-4.06(m, 1H), 6.77(dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.46-7.52(m, 3H), 7.59(dd, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.78(s, 1H) ppm. MS(DCI/NH3): m/z 333(M+H)+. C21H24N4·1.25 CF3CO2H에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.43; H, 5.36; N, 11.80. 실측치: C, 59.20; H, 4.96; N, 11.62.
실시예 20
(R)-3-[6-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트
실시예 20A
3- 메틸 -5- 트리메틸스태닐인다졸 -1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
5-브로모-3-메틸-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.0g, 9.6mmol)를 무수 톨루엔(Aldrich, 50㎖) 중에서 Pd(PPh3)4(Aldrich, 1.1g, 0.96mmol)에 의해 촉매하면서 헥사메틸디틴(Aldrich, 4.73g, 14.4mmol)과 115℃에서 N2 하에 2시간 동안 커플링시켰다. 반응이 완료된 후, 흑색 반응 혼합물을 주위 온도으로 냉각시키고 정제를 위하여 직접적으로 섬광 실리카 겔 컬럼(헥산 중의 5 내지 30% EtOAc)에 로딩하여 표제 화합물을 수득하였다(3.06g, 80%). 1H NMR(MeOH-d4, 300 MHz) 0.23-0.45(m, 9 H) 1.71(s, 9 H) 2.59(s, 3 H) 7.67(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.87(s, 1 H) 8.06(d, J=8.5 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 397(M+H)+.
실시예 20B
(R)-3-[6-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 9A의 생성물(120mg, 0.5mmol)을 디옥산(10㎖) 중의 Pd2(dba)3(Aldrich, 24mg, 0.025mmol) 및 (tBu3P)2Pd(Strem Chemicals, 26mg, 0.05mmol) 및 CsF(Strem Chemicals, 152mg, 1mmol) 촉매하에 80℃에서 N2 하에 16시간 동안 실시예 20A의 생성물(278mg, 0.7mmol)과 커플링시켰다. 반응이 완료된 후, 이를 EtOAc(50㎖)로 희석하고 염수(2 x 10㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 CH2Cl2 (5㎖) 중의 TFA(1㎖)로 주위 온도에서 2시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 농축시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, pH=10)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제시켰다(68mg, 41%). 1H NMR(MeOH-D4, 300 MHz) 1.50-1.66(m, 1 H) 1.70-1.94(m, 2 H) 2.01-2.15(m, 1 H) 2.29-2.37(m, 1 H) 2.62(s, 3 H) 2.81-3.04(m, 5 H) 3.44-3.56(m, 1 H) 5.28-5.36(m, 1 H) 7.28(d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.59(d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.05(dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1 H) 8.16(d, J=9.2 Hz, 1 H) 8.31(s, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 336(M+H)+.
실시예 20C
(R)-3-[6-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트
실시예 20B의 생성물(68mg, 0.11mmol)을 EtOAc/MeOH(용적비 10:1, 5㎖) 중의 푸마르산(Aldrich, 14mg, 0.12mmol)으로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(59.1mg, 65%). 1H NMR(MeOH-D4, 300 MHz) 1.82-2.18(m, 3 H) 2.27-2.42(m, 1 H) 2.55-2.66(m, 4 H) 3.21-3.43(m, 5 H) 3.82-3.95(m, 1 H) 5.47-5.57(m, 1 H) 6.68(s, 2 H) 7.34(d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.60(d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.06(dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 8.21(d, J=9.2 Hz, 1 H) 8.32(s, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 336(M+H)+. C19H21N5O·1.0 C4H4O4·0.35 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 60.35; H, 5.66; N, 15.30. 실측치: C, 60.06; H, 5.40; N, 15.56.
실시예 21
(R)-3-[6-(1- 메틸 -1H-인돌-5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
실시예 4A의 생성물(120mg, 0.5mmol)을 디옥산(8㎖) 중의 Pd2(dba)3(24mg, 0.025mmol) 및 CsF(Strem Chemicals, 228mg, 1.5mmol)를 함유하는 (tBu3P)2Pd(26mg, 0.05mmol)로 촉매하면서 80℃에서 N2 하에 16시간 동안 실시예 20B의 방법에 따라 N-메틸인돌-5-보론산(Aldrich, 250mg, 1.5mmol)과 커플링시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(109.9mg, 49%). 1H NMR(MeOH-D4, 300 MHz) 1.91-2.25(m, 3 H), 2.34-2.48(m, 1 H), 2.61-2.70(m, 1 H), 3.33-3.56(m, 5 H), 3.86(s, 3 H), 3.94-4.04(m, 1 H), 5.50-5.59(m, 1 H), 6.56(d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.25(d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.29-7.36(m, 1 H), 7.52(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.81(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.10-8.19(m, 2 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 335(M+H)+. C20H22N4O·1.075 C2F3O2H에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.22; H, 5.09; N, 12.26. 실측치: C, 58.21; H, 5.00; N, 12.30.
실시예 22
(R)-{5-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 )- 피리다진 -3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-디메틸아민 비스( 푸마레이트 )
실시예 22A
(R)-{5-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 )- 피리다진 -3-일]-1H-인돌-3- 일메틸 }-디메틸아민
실시예 9B의 생성물(150mg, 0.47mmol)을 디옥산/HOAc(용적비 1:1, 5㎖) 중의 HCHO(Aldrich, 37%, 76mg, 0.94mmol) 및 디메틸아민(Aldrich, 42mg, 0.94mmol)으로 주위 온도에서 16시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 농축시키고 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, pH=10)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(80mg, 45%). 1H NMR(MeOH-D4, 300 MHz) 1.59-1.75(m, 1 H), 1.77-1.99(m, 2 H), 2.07-2.23(m, 1 H), 2.36-2.44(m, 1 H), 2.60-2.69(m, 6 H), 2.91-3.13(m, 5 H), 3.52-3.65(m, 1 H), 4.22(s, 2 H), 5.32-5.40(m, 1 H), 7.30(d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.49(s, 1 H), 7.56(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.81(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.15(d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.29(s, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 378(M+H)+.
실시예 22B
(R)-{5-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 )- 피리다진 -3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-디메틸아민 비스( 푸마레이트 )
실시예 22A의 생성물(80mg, 0.21mmol)을 EtOAc/MeOH(용적비 10:1) 중의 푸마르산(Aldrich, 49mg, 0.42mmol)으로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(74.8mg, 53%). 1H NMR(MeOH-D4, 300 MHz) 1.79-2.17(m, 3 H), 2.25-2.41(m, 1 H), 2.54-2.61(m, 1 H), 2.84(s, 6 H), 3.19-3.42(m, 5 H), 3.78-3.90(m, 1 H), 4.50(s, 2 H), 5.45-5.54(m, 1 H), 6.66(s, 5 H), 7.34(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.54-7.63(m, 2 H), 7.84(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.17(d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.35(s, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 378(M+H)+. C22H27N5O·2.5 C4H4O4·0.5 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.80; H, 5.66; N, 10.35. 실측치: C, 56.62; H, 5.78; N, 10.09.
실시예 23
(R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 1- 옥사이드 트리플루오로아세테이트
실시예 9B의 생성물을 아세토니트릴(3㎖) 중의 H2O2(Aldrich, aq. 30% 1㎖, 8.8mmol)으로 5시간 동안 처리하였다. 혼합물을 퍼옥사이드가 관찰되지 않을때까지 Na2SO3 용액으로 조심스럽게 퀀칭시킨 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18, 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유), (20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(15.6mg, 13%). 1H NMR(MeOH-d4, 300 MHz) 2.14-2.38(m, 3 H) 2.55-2.71(m, 2 H) 3.68-3.92(m, 5 H) 4.37-4.47(m, J=8.5 Hz, 1 H) 5.62-5.70(m, J=4.4 Hz, 1 H) 6.57(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.30-7.38(m, 2 H) 7.52(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.74(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.13-8.20(m, 2 H) ppm. MS(ESI) m/z 337(M+H)+. C19H20N4O2·1.15 CF3CO2H에 대한 원소분석: 계산치: C, 54.72; H, 4.56; N, 11.98. 실측치: C, 54.72; H, 4.07; N, 12.08.
실시예 24
6-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}- 벤조티아졸 -2-일 아 민 트리( 하이드로겐 클로라이드)
실시예 24A
6-(4- 브로모페닐 )-4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온
4-(4-브로모페닐)-4-옥소-부티르산(Aldrich, 25.0g, 97.3mmol)을 EtOH(Aldrich, 100㎖) 중의 NH2NH2·H2O(Aldrich, 55%, 9.1㎖, 156mmol)로 환류하에 2시간 동안 처리하였다. 주위 온도으로 냉각시키고, 백색 고체를 여과시켜 표제 화합물(24.2g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 2.50-2.76(m, 2 H), 2.85-3.09(m, 2 H), 7.43-7.71(m, 4 H), 8.55(s, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 253(M+H)+, 255(M+H)+, 270(M+NH4)+, 272(M+NH4)+.
실시예 24B
6-(4- 브로모페닐 )-4,5- 디하이드로 -2H- 피리다진 -3-온
실시예 24A의 생성물(24.0g, 95mmol)을 HOAc(Aldrich, 200㎖) 중의 브롬(Aldrich, 18.81g, 6.1㎖, 104.5mmol)으로 100℃에서 1시간 동안 산화시켰다. 그 후, 갈색 혼합물을 주위 온도으로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과시키고 여액을 물(2 x 20㎖)로 세척하였다. 고체를 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(25.0g, 100%). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.07(d, J=10.2 Hz, 1 H), 7.55-7.69(m, 4 H), 7.72(d, J=9.8 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 251(M+H)+, 253(M+H)+, 268(M+NH4)+, 270(M+NH4)+.
실시예 24C
3-(4- 브로모페닐 )-6- 클로로 - 피리다진
실시예 24B의 생성물(25.0g, 100mmol)을 POCl3(Aldrich, 200㎖) 중에서 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, POCl3의 대부분을 증류시켰다(약 150㎖를 수집하였다). 그 후, 잔사를 얼음/물 300㎖에 붓고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과시켰다. 여액을 물로 세척하고(2 x 50㎖) 진공하에 건조시켜 표제 화합물(26.2g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR(MeOH-D4, 300 MHz) δ 7.72(d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.86(d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.02(d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.19(d, J=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 269(M+H)+, 271(M+H)+, 273(M+H)+.
실시예 24D
(3R)-3-[6-(4- 브로모페닐 )- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 24C의 생성물(2.43g, 9mmol)을 실시예 7A의 방법에 따라 THF(무수, Aldrich, 50㎖) 중에서 염기로서 t-BuOK(Aldrich, 1.12g, 10mmol)를 사용하여 실시예 4A의 생성물(1.27g, 10mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:2, Rf. 0.30)를 사용하여 담황색 고체로 정제하였다(3.30g, 100%). 1H NMR(MeOH-D4, 300 MHz) 1.47-1.66(m, 1 H), 1.66-1.93(m, 2 H), 1.96-2.18(m, 1 H), 2.23-2.42(m, 1 H), 2.71-3.06(m, 5 H), 3.38-3.58(m, 1 H), 5.17-5.47(m, 1 H), 7.28(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.59-7.78(m, 2 H), 7.82-7.99(m, 2 H), 8.06(d, J=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 360(M+H)+, 362(M+H)+.
실시예 24E
{4-[6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일]- 페닐 }- 벤즈하이드릴리덴아민
실시예 24D의 생성물(360mg, 1mmol)을 톨루엔(무수, Aldrich, 10㎖) 중의 Pd2(dba)3(Aldrich, 18.3mg, 0.02mmol) 및 t-BuONa(Aldrich, 150mg, 1.5mmol)를 함유하는 크산트포스(Xantphos)(Strem Chemicals, 36mg, 0.06mmol)의 촉매하에 100℃에서 2시간 동안 벤즈하이드릴리덴아민(Aldrich, 270mg, 1.5mmol)과 커플링시켰다. 그 후, 혼합물을 주위 온도으로 냉각하고, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물로 세척하였다(2 x 5㎖). 유기 용액을 농축시키고 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.4)를 사용하여 고체로 정제하였다(360mg, 수율, 78%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.45-1.63(m, 1 H), 1.64-1.94(m, 2 H), 1.94-2.13(m, 1 H), 2.23-2.41(m, 1 H), 2.71-3.06(m, 5 H), 3.39-3.55(m, 1 H), 5.10-5.37(m, 1 H), 6.82-6.93(m, 2 H), 7.12-7.23(m, 3 H), 7.25-7.35(m, 3 H), 7.39-7.57(m, 3 H), 7.67-7.74(m, 2 H), 7.74-7.83(m, 2 H), 7.96(d, J=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 461(M+H)+.
실시예 24F
4-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}- 페닐아민
실시예 24E의 생성물(360mg, 0.78mmol)을 THF(5㎖) 중의 HCl(aq. 10%, 5㎖)로 주위 온도에서 4시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 농축시키고 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.1)를 사용하여 고체로 정제하였다(210mg, 수율, 90%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.44-1.66(m, 1 H), 1.65-1.94(m, 2 H), 1.95-2.16(m, 1 H), 2.20-2.40(m, 1 H), 2.68-3.06(m, 5 H), 3.37-3.57(m, 1 H), 5.15-5.37(m, 1 H), 6.65-6.89(m, 2 H), 7.18(d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.55-7.81(m, 2 H), 7.93(d, J=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 297(M+H)+.
실시예 24G
6-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}- 벤조티아졸 -2-일 아 민
실시예 24F의 생성물(150mg, 0.5mmol)을 HOAc(5㎖) 중의 KSCN(Aldrich, 97mg, 1mmol) 및 브롬(Aldrich, 96mg, 0.6mmol)으로 주위 온도에서 0.5시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 Na2SO3(수용액 10%, 1㎖)으로 퀀칭시키고, 농축시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:2, Rf. 0.1)를 사용하여 고체로 정제하였다(170mg, 수율, 80%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.60-1.70(m, 1 H), 1.72-1.98(m, 2 H), 2.02-2.19(m, 1 H), 2.23-2.42(m, 1 H), 2.82-3.13(m, 5 H), 3.42-3.68(m, 1 H), 5.15-5.54(m, 1 H), 7.26(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.87(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.07(d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.23(d, J=1.4 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 354(M+H)+.
실시예 24H
6-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}- 벤조티아졸 -2-일 아 민 트리(하이드로겐 클로라이드)
실시예 24G의 생성물(170mg, 0.48mmol)을 EtOAc(무수, Aldrich, 5㎖) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중 4M, 0.5㎖, 2mmol)로 주위 온도에서 0.5시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(170mg, 수율, 77%). 1H NMR δ 1.88-2.29(m, 3 H) 2.30-2.42(m, 1 H) 2.57-2.75(m, 1 H), 3.33-3.60(m, 5 H), 3.99(dd, J=14.2, 8.1 Hz, 1 H), 5.41-5.71(m, 1 H), 7.50(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.68(d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.16(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.26(d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.48(d, J=1.4 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): 354(M+H)+. C18H19N5OS·3.00 HCl·1.00 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 44.96; H, 5.03; N, 14.56. 실측치: C, 44.70; H, 5.17; N, 14.24.
실시예 25
(3R)-3-[6-(3- 브로모 -1H-인돌-5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2. 2]옥탄 트리(하이드로겐 클로라이드)
실시예 25A
(3R)-3-[6-(3- 브로모 -1H-인돌-5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 9B의 생성물(160mg, 0.5mmol)을 MeCN(10㎖) 중에 용해시키고, HOAc(Sigma, 60mg, 1mmol)로 10분 동안 처리하였다. MeCN(Aldrich, 5㎖) 중의 N-브로모석신이미드(Aldrich, 110mg, 0.6mmol)를 5분에 걸쳐 천천히 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.15)를 사용하여 고체로 정제하였다(70mg, 수율, 35%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.55-1.62(m, 1 H), 1.70-1.96(m, 2 H), 2.05-2.20(m, 1 H), 2.29-2.43(m, 1 H), 2.74-3.13(m, 5 H), 3.42-3.66(m, 1 H, 5.24-5.46(m, 1 H), 7.27(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.38(s, 1 H), 7.53(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.82(dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 8.11(d, J=9.5 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 399(M+H)+, 401(M+H)+.
실시예 25B
(3R)-3-[6-(3- 브로모 -1H-인돌-5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2. 2]옥탄 트리(하이드로겐 클로라이드)
실시예 25A의 생성물(50mg, 0.125mmol)을 EtOAc(무수, 5㎖) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중 4M, 0.25㎖, 1mmol)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(60mg, 수율, 95%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.89-2.28(m, 3 H), 2.29-2.56(m, 1 H), 2.63-2.80(m, 1 H), 3.35-3.71(m, 5 H), 3.81-4.10(m, 1 H), 5.37-5.74(m, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.72(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.80(dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.01(d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.21(d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.76(d, J=9.5 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): 399(M+H)+, 401(M+H)+. C19H19BrN4O·3.00 HCl·1.50 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 42.60; H, 4.70; N, 10.46. 실측치: C, 42.59; H, 4.79; N, 10.09.
실시예 26
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-1,3- 디하이 드로인돌-2-온 비스 ( 하이드로겐 클로라이드)
실시예 26A
5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-1,3- 디하이드로인돌 -2-온
5-브로모-1,3-디하이드로인돌-2-온(Aldrich, 1.06g, 5mmol)을 디옥산(무수, Aldrich, 50㎖) 중 염기로서 KOAc(Aldrich, 0.98g, 10mmol)를 사용하는 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(Aldrich, 82mg, 0.1mmol)의 촉매하에 80℃에서 비스(피나콜레이토)디보론(Aldrich, 1.52g, 6mmol)과 10시간 동안 커플링시켰다. 주위 온도으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고 염수(2 x 10㎖)로 세척하였다. 그 후, 유기 용액을 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc, 70:30, Rf. 0.5)를 사용하여 고체로 정제하였다(0.96g, 수율, 74%). 1H NMR(300 MHz, CDCl 3) δ 1.24(s, 3 H), 1.28(s, 3 H), 1.34(s, 6 H), 3.69(s, 2 H), 6.86(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57-7.78(m, 2 H) ppm. MS(DCI/NH3): 260(M+H)+.
실시예 26B
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-1,3- 디하이드로인돌 -2-온
실시예 4A의 생성물(240mg, 1mmol)을 디옥산/EtOH/Na2CO3(1M 수용액)(용적비 1/1/1, 4.5㎖) 중의 PdCl2(PPh3)2(Aldrich, 35mg, 0.05mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(Strem Chemicals, 52.5mg, 0.15mmol)의 촉매하에 엠리TM 크리에이터 마이크로웨이브(EmryTM Creator microwave)에서 130℃ 및 330와트에서 15분 동안 실시예 26A의 생성물(520mg, 2mmol)과 커플링시켰다. 무기 고체를 주사기 필터로 여과시킨 후, 혼합물을 직접적으로 크로마토그래피(SiO2, EtOAc: MeOH(2중량 NH3.H2O), 50:50, Rf. 0.2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(240mg, 71%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.53-1.72(m, 1 H), 1.73-1.96(m, 2 H), 2.05-2.22(m, 1 H), 2.24-2.49(m, 1 H), 2.83-3.15(m, 5 H), 3.34(S, 2 H), 3.47-3.65(m, 1 H), 5.16-5.49(m, 1 H), 7.02(d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.25(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.73-7.90(m, 2 H), 8.01(d, J=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 337(M+H)+.
실시예 26C
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-1,3- 디하이 드로인돌-2-온 비스 (하이드로겐 클로라이드)
실시예 26B의 생성물(80mg, 0.24mmol)을 EtOAc(무수, 5㎖) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중 4M, 0.25㎖, 1mmol)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(100mg, 수율, 100%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.89-2.28(m, 3 H), 2.29-2.49(m, 1 H), 2.60-2.72(m, 1 H), 3.34-3.63(m, 5 H), 3.67(s, 2 H), 3.81-4.10(m, 1 H), 5.45-5.71(m, 1 H), 7.12(d, J=6.1 Hz , 1 H), 7.77(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.82-7.97(m, 1 H), 8.46(d, J=9.5 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): 337(M+H)+. C19H20N4O2·2.00 HCl·2.00 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 51.24; H, 5.88; N, 12.58. 실측치: C, 51.34; H, 5.75; N, 12.62.
실시예 27
5-{6-[(3R)-1- 옥시 -1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-1,3-디하이드로인돌-2-온 비스 (하이드로겐 클로라이드)
실시예 27A
5-{6-[(3R)-1- 옥시 -1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-1,3-디하이드로인돌-2-온
실시예 26B의 생성물(100mg, 0.30mmol)을 실시예 23의 방법에 따라 MeCN/H2O(용적비 4/1, 10㎖) 중의 H2O2(Aldrich, 30%, 0.5㎖, 1.3mmol)로 60℃에서 70시간 동안 처리하였다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc: MeOH(2용적% NH3.H2O), 50:50, Rf. 0.1)를 사용하여 고체로 정제하였다(80mg, 76%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 2.01-2.29(m, 3 H), 2.37-2.61(m, 2 H), 3.33-3.54(m, 5 H), 3.68(s, 2 H), 3.87-4.18(m, 1 H), 5.46-5.77(m, 1 H), 7.03(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.31(d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.75-7.93(m, 2 H), 8.06(d, J=9.5 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 353(M+H)+.
실시예 27B
5-{6-[(3R)-1- 옥시 -1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-1,3-디하이드로인돌-2-온 비스 (하이드로겐 클로라이드)
실시예 27A의 생성물(80mg, 0.23mmol)을 i-PrOH(5㎖) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중 4M, 0.25㎖, 1mmol)으로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(90mg, 수율, 93%). 1H NMR δ 2.10-2.50(m, 3 H), 2.54-2.81(m, 2 H), 3.35(s, 2 H), 3.71-3.94(m, 4 H), 4.02(d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.30-4.58(m, 1 H), 5.51-5.86(m, 1 H), 7.18(d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.84-8.00(m, 2 H), 7.99(d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.63(d, J=9.2 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): 353(M+H)+. C19H20N4O3·2.00 HCl·1.65 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 50.15; H, 5.60; N, 12.31. 실측치: C, 49.77; H, 5.29; N, 12.03.
실시예 28
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-1,3- 디하이드로벤조이미다졸 -2-온 트리플루오로아세테이트
실시예 28A
(4- 브로모 -2- 니트로페닐 )- 카밤산 3급-부틸 에스테르
4-브로모-2-니트로페닐아민(Aldrich, 10.8g, 50mmol) THF(Aldrich, 100㎖) 중의 디(3급-부틸) 디카보네이트(Aldrich, 11.99g, 55mmol)로 환류하에 6시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 농축시키고 표제 화합물을 EtOH 중에서 재결정화시켜 백색 고체로 정제하였다(12.8g, 수율, 81%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.40(S, 9 H), 7.21(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.76(dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 8.21(d, J=2.1 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 334(M+H)+, 336(M+H)+.
실시예 28B
[2-니트로-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]- 카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 28A의 생성물(10.05g, 30mmol)을 디옥산(무수, Aldrich, 150㎖) 중의 KOAc(Aldrich, 6.0g, 60mmol)를 함유하는 PdCl2(dppf)2·CH2Cl2(Aldrich, 490mg, 0.6mmol)의 촉매하에 80℃에서 10시간 동안 실시예 26A의 방법에 따라 비스(피나콜레이토)디보론(Aldrich, 9.14g, 36mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc, 70:30, Rf. 0.5)를 사용하여 고체로 정제하였다(9.0g, 수율, 83%). 1H NMR(300 MHz, CDCl 3) δ 1.37(s, 9 H), 1.38(s, 12 H), 7.99(d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.02(d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.45(d, J=1.4 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 382(M+NH4)+.
실시예 28C
{4-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-2- 니트로페닐 }- 카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 9A의 생성물(240mg, 1mmol)을 디옥산(8㎖) 및 DMF(Aldrich, 1㎖) 중의 Pd2(dba)3(24mg, 0.025mmol) 및 CsF(Strem Chemicals, 228mg, 1.5mmol)를 함유하는 (tBu3P)2Pd(26mg, 0.05mmol)의 촉매하에 80℃에서 N2 하에 16시간 동안 실시예 20B의 방법에 따라 실시예 28B의 생성물(0.72, 2mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc: MeOH(2용적% NH3.H2O), 50:50, Rf. 0.3)를 사용하여 황색 고체로서 정제하였다(350mg, 79%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.40(s, 9 H), 1.51-1.70(m, 1 H), 1.70-1.98(m, 2 H), 2.00-2.23(m, 1 H), 2.37-2.51(m, 1 H), 2.71-3.18(m, 5 H), 3.47-3.69(m, 1 H), 5.33-5.49(m, 1 H), 7.30(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.54(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.62(s, 1 H), 8.14(d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.37(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.80(d, J=2.0 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 442(M+H)+.
실시예 28D
4-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-2- 니트로페닐아민
실시예 28C의 생성물(350mg, 0.79mmol)을 EtOH(5㎖) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중 4M, 2㎖, 8mmol)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축시키고 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc: MeOH(2용적% NH3.H2O), 50:50, Rf. 0.1)를 사용하여 백색 고체로 정제하였다(250mg, 93%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.54-1.66(m, 1 H), 1.72-2.02(m, 2 H), 2.07-2.24(m, 1 H), 2.35-2.57(m, 1 H), 2.79-3.18(m, 5 H), 3.48-3.69(m, 1 H), 5.27-5.47(m, 1 H), 7.10(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.22(d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.98(d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.08(dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.68(d, J=2.4 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 342(M+H)+.
실시예 28E
4-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-벤젠-1,2- 디아민
실시예 28D의 생성물(200mg, 0.59mmol)을 EtOH(10㎖) 중의 Pd/C(Aldrich, 10wt.%, 50mg)의 촉매 및 수소하에 주위 온도에서 10시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 촉매를 규조토 숏 칼럼을 통해 제거하고(~2g) 여액을 EtOH(2 x 5㎖)로 세척하였다. 에탄올 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(180mg, 수율, 98%). 1H NMR(500 MHz, CD3-OD) δ 1.58-1.73(m, 1 H), 1.76-2.00(m, 2 H), 2.06-2.27(m, 1 H), 2.29-2.47(m, 1 H), 2.81-3.20(m, 5 H), 3.52-3.68(m, 1 H), 5.11-5.57(m, 1 H), 6.78(d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.12-7.26(m, 2 H), 7.32(d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.92(d, J=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 312(M+H)+.
실시예 28F
5-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-1,3- 디하이드로벤조이미다졸 -2-온 트리플루오로아세테이트
실시예 28E의 생성물(62mg, 0.2mmol)을 THF/DMF(용적비 1:1, 5㎖) 중의 1,1'-카보닐디이미다졸(Aldrich, 50mg, 0.31mmol)로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 농축시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18, 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유), (20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(20.0mg, 22%). 1H NMR(500 MHz, CD3-OD) δ 1.94-2.33(m, 3 H), 2.30-2.48(m, 1 H), 2.65-2.79(m, 1 H), 3.38-3.70(m, 6 H), 3.94-4.06(m, 1 H), 5.41-5.73(m, 1 H), 7.31(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.62-7.78(m, 2 H), 8.00(d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.65(d, J=7.3 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): 338(M+H)+. C18H19N5O2·1.15 CF3CO2H·2.30 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 47.81; H, 4.89; N, 13.73. 실측치: C, 47.69; H, 5.27; N, 14.09.
실시예 29
(R)-3-[6-(1H- 벤조이미다졸 -5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 29A
(R)-N-{4-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 )- 피리다진 -3-일]- 페닐 }- 아세트아미드
실시예 9A의 생성물(182mg, 0.76mmol), N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드(Aldrich, 500mg, 1.9mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(Aldrich, 53mg, 0.076mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(Strem Chemicals, 6.5mg, 0.019mmol)을 에탄올, p-디옥산 및 탄산나트륨 1M 수용액 각각 1㎖와 배합하였다. 혼합물을 150℃ 및 330와트의 엠리TM 크리에이터 마이크로웨이브에서 10분 동안 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(Celite®)로 여과시키고, 실리카 상에 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 1% NH4OH-CH2Cl2을 함유하는 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(203mg, 79%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.96(m, 1 H), 2.09(m, 1 H), 2.16(m, 1 H), 2.16(s, 3 H), 2.38(m, 1 H), 2.64(td, J=6.5, 3.6 Hz, 1 H), 3.33-3.53(m, 6 H), 3.97(dd, J=13.9, 8.1 Hz, 1 H), 5.54(m, 1 H), 7.32(d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.69-7.78(m, 2 H), 7.91-7.98(m, 2 H), 8.11(d, J=9.3 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 339(M+H)+.
실시예 29B
4-{6-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]- 피리다진 -3-일}-2- 니트로페닐아민 트리플루오로아세테이트
진한 황산(5㎖) 중의 실시예 29A의 빙냉 용액(160mg, 0.47mmol)에 90% 질산(0.020㎖, 0.47mmol)을 가하였다. 4℃에서 2시간 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 빙냉 NaOH(1N 수용액)로 중화시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 MeOH에 용해시키고, 여과하여 조악한 적색 고체를 수득하였다. 생성물을 제조용 RP HPLC(Symmetry®C-8, 7㎛, 40 x 100mm; 10-90% MeCN/H2O 0.2용적% TFA 함유)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(54mg, 0.11mmol, 23%). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.97(m, 1 H), 2.03-2.23(m, 2 H), 2.39(m, 1 H), 2.65(td, J=6.5, 3.6 Hz, 1 H), 3.35-3.47(m, 4 H), 3.49(m, 1 H), 3.85(m, 1 H), 3.97(dd, J=14.0, 8.4 Hz, 1 H), 5.54(m, 1 H), 7.12(d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.33(d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.04(dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.11(d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.71(d, J=2.1 Hz, 1 H) ppm. MS(ESI): m/z 342(M+H)+.
실시예 29C
(R)-3-[6-(1H- 벤조이미다졸 -5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 29B의 생성물(29mg, 0.064mmol)을 메탄올 2.0㎖에 용해시키고, Pd(OH)2/C(Aldrich, 10중량%) 6mg을 가하였다. 혼합물을 H2 50psi 하에 30분 동안 교반하였다. 용액을 나일론 막을 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 DMF(0.25㎖)에 용해시키고 과량의 트리에틸오르토포르메이트(0.1㎖)로 처리하였다. 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열한 후, 주위 온도으로 냉각시키고 4시간 동안 교반하였다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, pH=10)(20분 동안 용적비 40/60 내지 70/30) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(13mg, 0.04mmol, 63%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.57(m, 1 H), 1.73-1.94(m, 2 H), 2.08(m, 1 H), 2.34(td, J=6.4, 3.6 Hz, 1 H), 2.80-3.03(m, 6 H), 3.50(ddd, J=14.5, 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 5.32(m, 1 H), 7.28(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.74(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.91(d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.11(d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.25(s, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 322(M+H)+.
실시예 30
(S)-3-[6-(1H-인돌-5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트
실시예 30A
(S)-3-(6- 클로로 - 피리다진 -3- 일옥시 )-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 13D의 생성물(254mg, 2mmol)을 실시예 7A의 방법에 따라 3,6-디클로로피리다진(Aldrich, 596mg, 4mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:2, Rf. 0.30)를 사용하여 고체로 정제하였다(346mg, 72%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.47-1.63(m, J=12.9 Hz, 1 H), 1.65-1.92(m, 2 H), 1.94-2.10(m, J=5.9, 3.6 Hz, 1 H), 2.22-2.32(m, J=2.7 Hz, 1 H), 2.72-3.02(m, 5 H), 3.36-3.49(m, 1 H), 5.17-5.28(m, 1 H), 7.23(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.65(d, J=9.5 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 240(M+H)+, 242(M+H)+.
실시예 30B
(S)-3-[6-(1H-인돌-5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 30A의 생성물(270mg, 1.1mmol)을 실시예 20B의 방법에 따라 5-인돌릴보론산(215mg, 1.4mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, PH=10)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(200mg, 57%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.49-1.63(m, 1 H), 1.67-1.92(m, 2 H), 1.99-2.14(m, 1 H), 2.28-2.36(m, 1 H), 2.76-3.04(m, 5 H), 3.48(ddd, J=14.7, 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 5.24-5.34(m, 1 H), 6.56(d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.24(d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.30(d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.50(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.73(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) ,8.07(d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.13(s, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 321(M+H)+.
실시예 30C
(S)-3-[6-(1H-인돌-5-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트
실시예 30B의 생성물(200mg, 0.625mmol)을 EtOAc/MeOH(용적비 10:1, 10㎖) 중의 푸마르산(Aldrich, 73mg, 0.63mmol)으로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하여 표제 화합물(240.2mg, 85%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.87-2.22(m, 3 H), 2.31-2.45(m, 1 H), 2.60-2.67(m, 1 H), 3.30-3.50(m, 5 H), 3.89-4.00(m, 1 H), 5.49-5.57(m, 1 H), 6.57(d, J=3.1 Hz, 1 H), 6.68(s, 2 H), 7.28-7.35(m, 2 H), 7.52(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.74(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.11-8.19(m, J=9.5 Hz, 2 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·1.0 C4O4H4·0.50 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 62.01; H, 5.66; N, 12.58. 실측치: C, 61.79; H, 5.46; N, 12.43.
실시예 31
(R)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
실시예 31A
(R)-3-(5- 브로모 -피리딘-2- 일옥시 )-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 4A의 생성물(1.27g, 10mmol)을 실시예 7A의 방법에 따라 5-브로모-2-클로로-피리딘(Aldrich, 1.54g, 8mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O, 90:10:1, Rf. 0.2)를 사용하여 고체로 정제하였다(2.0g, 수율, 88%). 1H NMR(MeOH-d4, 300 MHz) 1.49-1.64(m, 1 H), 1.66-1.91(m, 2 H), 1.97-2.11(m, 1 H), 2.17-2.26(m, 1 H), 2.77-3.05(m, 5 H), 3.36-3.47(m, 1 H), 5.02-5.10(m, 1 H), 6.77(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.78(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.16(t, J=2.5 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 283(M+H)+, 285(M+H)+.
실시예 31B
(R)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 트리플루오로아세테이트
실시예 31A의 생성물(140mg, 0.5mmol)을 실시예 29A의 방법에 따라 5-인돌릴보론산(Ryscor Science, 161mg, 1.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18, 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(0.2용적% TFA 함유), (20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(72.9mg, 32%). 1H NMR(MeOH-d4, 300 MHz) 1.86-2.22(m, 3 H), 2.31-2.46(m, 1 H), 2.52-2.63(m, 1 H), 3.29-3.50(m, 5 H), 3.85-3.97(m, 1 H), 5.34-5.42(m, 1 H), 6.49(d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.93(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.24-7.35(m, 2 H), 7.46(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.74(d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.00(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.38(d, J=2.7 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 320(M+H)+. C20H21N3O·1.14 CF3CO2H에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.55; H, 4.97; N, 9.35. 실측치: C, 59.59; H, 4.99; N, 9.03.
실시예 32
(3R)-3-[5-(1H-인돌-4-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 1-옥사이드
실시예 12A의 생성물(10mg, 0.03 mol)을 H2O2(Aldrich, 30% 수용액)으로 실시예 23의 방법에 따라 산화시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피[SiO2, CH2Cl2: MeOH(5용적% NH3.H2O), 90:10]로 정제하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 2.01-2.32(m, 3 H), 2.42-2.64(m, 2 H), 3.41-3.70(m, 5H), 3.91-4.24(m, 1 H), 5.39-5.59(m, 1 H), 6.55(d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.23(t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.36(d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.96(s, 2 H) ppm.
실시예 33
(3R)-3-(5- 벤조옥사졸 -5-일-피리미딘-2- 일옥시 )-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스 (하이드로겐 클로라이드)
실시예 33A
1- 벤질옥시 -4- 브로모 -2-니트로벤젠
4-브로모-2-니트로페놀(Aldrich, 2.18g, 10mmol)을 DMF(Aldrich, 100㎖) 중의 K2CO3(Aldrich, 2.76g, 20mmol)로 주위 온도에서 20분 동안 처리하였다. 벤질 클로라이드(Aldrich, 1.52g, 12mmol)를 가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 얼음/물(200㎖)에 붓고, 주위 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.0g, 수율, 100%). 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.23(s, 2 H), 7.01(d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.31-7.49(m, 5 H), 7.58(dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.98(d, J=2.7 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 325(M+H)+, 327(M+H)+.
실시예 33B
[2-니트로-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]- 카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 33A의 생성물(3.0g, 10mmol)을 실시예 28B의 방법에 따라 비스(피나콜레이토)디보론(Aldrich, 3.04g, 12mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc, 70:30, Rf. 0.5)를 사용하여 고체로 정제하였다(3.05g, 수율, 86%). 1H NMR(300 MHz, MEOH-D4) δ 1.34(s, 12 H), 5.30(s, 2 H), 7.27-7.43(m, 4 H), 7.42-7.51(m, 2 H), 7.89(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.09(d, J=1.7 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3): 373(M+NH4)+.
실시예 33C
(3R)-3-[5-(4- 벤질옥시 -3- 니트로페닐 )-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 11A의 생성물(1.42g, 5mmol)을 실시예 20B의 방법에 따라 실시예 33B의 생성물(2.50g, 7.0mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc: MeOH(2용적% NH3.H2O), 50:50, Rf. 0.3)를 사용하여 고체로 정제하였다(1.75 g, 81%). 1H NMR(300 MHz, MeOH-D4) δ 1.46-1.61(m, 1 H), 1.63-1.92(m, 2 H), 1.97-2.15(m, 1 H), 2.17-2.33(m, 1 H), 2.69-3.04(m, 5 H), 3.35-3.49(m, 1 H), 5.11-5.22(m, 1 H), 5.34(s, 2 H), 7.25-7.55(m, 5 H), 7.85(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.13(d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.63(s, 1 H), 8.82(s, 2 H) ppm. MS(DCI/NH3): 433(M+H)+.
실시예 33D
2-아미노-4-{2-[(3R)-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 ]-피리미딘-5-일}-페놀
실시예 33C의 생성물(380mg, 0.88)을 Pd/C(Aldrich, 10중량%, 100mg)의 촉매하에 실시예 28E의 방법에 따라 수소화시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(220mg, 수율, 92%). 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.47-1.93(m, 3 H), 1.95-2.35(m, 2 H) 2.70-3.05(m, 5 H), 3.33-3.48(m, 1 H), 5.04-5.30(m, J=8.8 Hz, 1 H), 6.72-6.88(m, 2 H), 6.98(d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.70(s, 2 H)ppm. MS(DCI/NH3): 313(M+H)+.
실시예 33E
(3R)-3-(5- 벤조옥사졸 -5-일-피리미딘-2- 일옥시 )-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 33D의 생성물(62mg, 0.2mmol)을 DMF(1㎖) 중의 트리에틸 오르토포르메이트(Aldrich, 0.5㎖)로 100℃에서 10시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 농축시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18, 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, pH=10)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(50.0mg, 78%). 1H NMR(300 MHz, CD3-OD) δ 1.46-1.64(m, 1 H), 1.64-1.93(m, 2 H), 2.00-2.19(m, 1 H), 2.19-2.39(m, 1 H), 2.67-3.13(m, 5 H), 3.36-3.51(m, 1 H), 5.09-5.38(m, 1 H), 7.72(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.81(d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.03(d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.53(s, 1 H), 8.87(s, 2 H) ppm; MS(DCI/NH3): 323(M+H)+.
실시예 33F
(3R)-3-(5- 벤조옥사졸 -5-일-피리미딘-2- 일옥시 )-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(하이드로겐 클로라이드)
실시예 33E의 생성물(50mg, 0.15mmol)을 EtOAc(5㎖) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중 4M, 0.50㎖, 2.0mmol)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(55.0mg, 93%). 1H NMR(300 MHz, CD3-OD) δ 1.83-2.28(m, 3 H), 2.30-2.50(m, 1 H), 2.58-2.75(m, 1 H), 3.34-3.51(m, 5 H), 3.84-3.97(m, 1 H), 5.33-5.52(m, 1 H), 7.15(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.51-7.67(m, 1 H), 7.80(s, 1 H), 8.09(s, 1 H), 8.81(s, 2 H) ppm; MS(DCI/NH3): 323(M+H)+. C18H18N4O2·2.38 HCl·2.60 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 47.41; H, 5.65; N, 12.29. 실측치: C, 47.33; H, 5.25; N, 11.92.
실시예 34
(3R)-3-[5-(2- 메틸 - 벤조옥사졸 -5-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2. 2]옥탄 하이드로겐 클로라이드
실시예 34A
(3R)-3-[5-(2- 메틸 - 벤조옥사졸 -5-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 33D의 생성물(62mg, 0.2mmol)을 DMF(1㎖) 중의 트리에틸 오르토아세테이트(Aldrich, 0.5㎖)로 100℃에서 10시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 농축시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18, 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, pH=10)(20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(20.0mg, 30%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.51-1.64(m, 1 H), 1.66-1.77(m, 1 H), 1.78-1.91(m, 1 H), 2.02-2.16(m, 1 H), 2.19-2.36(m, 1 H), 2.67(s, 3 H), 2.74-3.07(m, 5 H), 3.37-3.48(m, 1 H), 5.07-5.39(m, 1 H), 7.62(dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.68(d, J=8.3 Hz, 1 H),7.87(d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.79-8.93(s, 2 H) ppm; MS(DCI/NH3): 327(M+H)+.
실시예 34B
(3R)-3-[5-(2- 메틸 - 벤조옥사졸 -5-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2. 2]옥탄 하이드로겐 클로라이드
실시예 34A의 생성물(20mg, 0.06mmol)을 EtOAc(3㎖) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중 4M, 0.25㎖, 1.0mmol)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(20.0mg, 92%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.92-2.25(m, 3 H), 2.33-2.47(m, 1 H), 2.59-2.65(m, 1 H), 2.65-2.71(s, 3 H), 3.33-3.54(m, 5 H), 3.87-4.00(m, 1 H), 5.34-5.54(m, 1 H), 7.63(d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.70(d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.88(s, 1 H), 8.90(s, 2 H) ppm; MS(DCI/NH3): 327(M+H)+. C19H20N4O2·1.20 HCl·1.50 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.39; H, 5.60; N, 13.45. 실측치: C, 56.05; H, 5.99; N, 13.76.
실시예 35
(3R)-3-[5-(2-에틸- 벤조옥사졸 -5-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2. 2]옥탄 비스 (하이드로겐 클로라이드)
실시예 35A
(3R)-3-[5-(2-에틸- 벤조옥사졸 -5-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 33D의 생성물(62mg, 0.2mmol)을 DMF(1㎖) 중의 트리에틸 오르토프로피오네이트(Aldrich, 0.5㎖)로 100℃에서 10시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 농축시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18, 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, pH=10), (20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(20.0mg, 30%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.45(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.49-1.64(m, 1 H), 1.66-1.78(m, 1 H), 1.79-1.94(m, 1 H), 2.04-2.16(m, 1 H), 2.21-2.36(m, 1 H), 2.72-3.11(m, 7 H), 3.37-3.53(m, 1 H), 5.07-5.31(m, 1 H), 7.62(dd, J= 8.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.69(d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.89(d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.82-8.90(m, 2 H) ppm; MS(DCI/NH3): 351(M+H)+.
실시예 35B
(3R)-3-[5-(2- 메틸 - 벤조옥사졸 -5-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2. 2]옥탄 비스 (하이드로겐 클로라이드)
실시예 35A의 생성물(20mg, 0.06mmol)을 EtOAc(3㎖) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중 4M, 0.25㎖, 1.0mmol)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(15.0mg, 92%). 1H NMR(500 MHz, CD3-OD) δ 1.46(t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.89-2.25(m, 3 H), 2.28-2.52(m, 1 H), 2.54-2.72(m, 1 H), 3.02(q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.22-3.56(m, 5 H), 3.92(dd, J=13.6, 8.7 Hz, 1 H), 4.99-5.63(m, 1 H), 7.63(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.71(d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 8.90(s, 2 H) ppm; MS(DCI/NH3): 351(M+H)+. C20H22N4O2·2.00 HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.74; H, 5.71; N, 13.23. 실측치: C, 56.82; H, 5.69; N, 13.13.
실시예 36
(3R)-3-[5-(2- 페닐 - 벤조옥사졸 -5-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2. 2]옥탄 비스 (하이드로겐 클로라이드)
실시예 36A
(3R)-3-[5-(2- 페닐 - 벤조옥사졸 -5-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
실시예 33D의 생성물(62mg, 0.2mmol)을 DMF(1㎖) 중의 트리에틸 오르토벤조에이트(Aldrich, 0.5㎖)로 100℃에서 10시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 농축시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18, 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, pH=10), (20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(40.0mg, 50%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.52-1.64(m, 1 H), 1.68-1.80(m, 1 H), 1.80-1.92(m, 1 H), 2.06-2.18(m, 1 H), 2.25-2.31(m, 1 H), 2.75-3.10(m, 5 H), 3.39-3.49(m, 1 H), 5.14-5.27(m, 1 H), 7.55-7.66(m, 3 H), 7.69(dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.81(d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.00(d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.27(dd, J=8.1, 1.7 Hz, 2 H), 8.89(s, 2H) ppm; MS(DCI/NH3): 399(M+H)+.
실시예 36B
(3R)-3-[5-(2- 페닐 - 벤조옥사졸 -5-일)-피리미딘-2- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2. 2]옥탄 비스 (하이드로겐 클로라이드)
실시예 36A의 생성물(40mg, 0.10mmol)을 EtOAc(3㎖) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중 4M, 0.25㎖, 1.0mmol)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(20.0mg, 92%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.93-2.23(m, 3 H), 2.33-2.48(m, 1 H), 2.60-2.71(m, 1 H), 3.34-3.57(m, 5 H), 3.90-3.99(m, 1 H), 5.35-5.61(m, 1 H), 7.54-7.68(m, 3 H), 7.72(dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.84(d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.03(d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.21-8.37(m, 2 H), 8.98(s, 2 H) ppm; MS(DCI/NH3): 399(M+H)+. C24H22N4O2·1.40 HCl·1.50 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 60.49; H, 5.58. 실측치: C, 60.12; H, 5.72.
실시예 37
(R)-5-[2-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 )-피리미딘-5-일]-3H- 벤조옥사졸 -2-온 비스( 하이드로클로라이드 )
실시예 37A
(R)-5-[2-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 )-피리미딘-5-일]-3H- 벤조옥사졸 -2-온
실시예 33D의 생성물(62mg, 0.2mmol)을 THF/DMF(용적비 1:1, 5㎖) 중의 1,1'-카보닐디이미다졸(Aldrich, 50mg, 0.31mmol)로 주위 온도에서 10시간 동안 처리하였다. 그 후, 이를 농축시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18, 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, pH=10), (20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(60.0mg, 34%). 1H NMR(500 MHz, CD3-OD) δ 1.46-1.96(m, 3 H), 2.02-2.18(m, 1 H), 2.19-2.38(m, 1 H), 2.70-3.11(m, 5 H), 3.37-3.51(m, 1 H), 5.08-5.29(m, 1 H), 7.14-7.60(m, 3 H), 8.79(s, 2 H) ppm; MS(DCI/NH3): 338(M+H)+.
실시예 37B
(R)-5-[2-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 )-피리미딘-5-일]-3H- 벤조옥사졸 -2-온 비스( 하이드로클로라이드 )
실시예 37A의 생성물(60mg, 0.18mmol)을 EtOAc(3㎖) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중 4M, 0.25㎖, 1.0mmol)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(60.0mg, 83%). 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.89-2.28(m, 3 H), 2.30-2.54(m, 1 H), 2.61-2.76(m, 1 H), 3.36-3.52(m, 5 H), 3.82-3.99(m, 1 H), 5.40-5.52(m, 1 H) 7.20-7.47(m, 2 H), 7.68(s, 1 H), 8.80(s, 2 H) ppm; MS(DCI/NH3): 338(M+H)+. C18H18N4O3·2.00 HCl·1.50 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 49.33; H, 5.29; N, 12.78. 실측치: C, 49.40; H, 5.07; N, 12.60.
실시예 38
(R)-3-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 )- 피리다진 -3-일]-9H- 카바졸
실시예 38A
3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-9H- 카바졸
3-브로모-9H-카바졸(Aldrich, 0.97g, 3.96mmol)을 DMF(무수, Aldrich, 25㎖) 중의 KOAc(Aldrich, 1.21g, 12.3mmol)를 함유하는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄(Aldrich, 103mg, 0.125mmol)의 촉매하에 80℃에서 밤새 실시예 26A의 방법에 따라 비스(피나콜레이토)디보론(Aldrich, 1.13g, 4.46mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, 구배 5 내지 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 0.80g(2.73mmol, 69% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.40(s, 12 H), 7.26(s, 1 H), 7.40-7.47(m, 3 H), 7.88(d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.11(d, J=7.0 Hz, 2 H), 8.58(s, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 294(M+H)+.
실시예 38B
(R)-3-[6-(1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥트 -3- 일옥시 )- 피리다진 -3-일]-9H- 카바졸
실시예 9A의 생성물(0.173g, 0.72mmol)을 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II)(Aldrich, 5.3mg, 0.007mmol) 및 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(Strem Chemicals, 7.3mg, 0.021mmol)의 촉매하에 150℃에서 10분 동안 실시예 38A의 생성물(0.267g, 0.91mmol)과 실시예 29A의 방법에 따라 커플링시켰다. 표제 생성물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, pH=10)(20분 동안 용적비 40/60 내지 70/30) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 1.45-1.62(m, 1 H), 1.68-1.92(m, 2 H), 2.00-2.15(m, 1 H), 2.27-2.40(m, Hz, 1 H), 2.75-3.05(m, 5 H), 3.43-3.59(m, Hz, 1 H), 5.22-5.42(m, Hz, 1 H), 7.16-7.24(m, 1 H), 7.28(d, J=9 Hz, 1 H), 7.36-7.44(m, 1 H), 7.45-7.52(m, 1 H), 7.57(d, J=8 Hz, 1 H), 8.02(dd, J=9, 2 Hz, 1 H), 8.17(t, J=9 Hz, 2 H), 8.67(s, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3) m/z 371(M+H)+.
실시예 39
3-[6-(1H-인돌-3-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 헤미푸마레이트
실시예 39A
3-[6-(1H-인돌-3-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄
3-퀴누클리디놀(Aldrich, 254mg, 2mmol)을 60℃에서 16시간 동안 실시예 7A의 방법에 따라 3-(6-클로로-피리다진-3-일)-1H-인돌(Bionet, 458mg, 2mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 조제 HPLC(Xterra™ 컬럼, Xterra RP-18, 5㎛, 30 x 100mm. 용출액, MeCN/H2O(NH4HCO3, 0.1 M, pH=10), (20분 동안 용적비 90/10 내지 10/90) 유속, 75㎖/분, uv, 250nm)를 사용하여 고체로 정제하였다(400mg, 63%). 1H NMR(MeOH-D4, 300 MHz) 1.50-1.64(m, 1 H), 1.71-1.93(m, 2 H), 2.00-2.15(m, 1 H), 2.29-2.36(m, 1 H), 2.78-3.04(m, 5 H), 3.43-3.55(m, 1 H), 5.24-5.32(m, 1 H), 7.12-7.25(m, 3 H), 7.42-7.48(m, 1 H), 7.87(s, 1 H), 8.01(d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.26-8.33(m, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 321(M+H)+.
실시예 39B
3-[6-(1H-인돌-3-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 헤미푸마레이트
실시예 39A의 생성물(200mg, 0.63mmol)을 EtOAc/MeOH(용적비 10:1, 10㎖) 중의 푸마르산(Aldrich, 73mg, 0.63mmol)으로 주위 온도에서 밤새 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(247.3mg, 100%). 1H NMR(MeOH-D4, 300 MHz) 1.76-1.91(m, 1 H), 1.92-2.14(m, 2 H), 2.22-2.37(m, 1 H), 2.51-2.58(m, 1 H), 3.16-3.39(m, 5 H), 3.82(ddd, J=14.0, 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 5.40-5.49(m, 1 H), 6.67(s, 1 H), 7.12-7.26(m, 3 H), 7.42-7.49(m, 1 H), 7.89(s, 1 H), 8.05(d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.26-8.32(m, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·0.5 C4O4H4·0.35 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 65.56; H, 5.95; N, 14.56. 실측치: C, 65.49; H, 6.21; N, 14.34.
실시예 40
(R)-3-[6-(1H-인돌-3-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트
실시예 4A의 생성물(127mg, 1mmol)을 실시예 39의 방법에 따라 3-(6-클로로-피리다진-3-일)-1H-인돌(Bionet, 229mg, 1mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(208.3mg, 수율, 35%). 1H NMR(MeOH-d4, 300 MHz) 1.90-2.24(m, 3 H), 2.33-2.48(m, 1 H), 2.61-2.69(m, 1 H), 3.32-3.55(m, 5 H), 3.98(dd, J=13.7, 8.3 Hz, 1 H), 5.49-5.57(m, 1 H), 6.71(s, 4 H), 7.13-7.28(m, 3 H), 7.46(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 8.07(d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.30(d, J=7.1 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·2.1 C4O4H4·0.35 EtOAc에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.14; H, 5.29; N, 9.42. 실측치: C, 57.91; H, 5.35; N, 9.42.
실시예 41
(S)-3-[6-(1H-인돌-3-일)- 피리다진 -3- 일옥시 ]-1- 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 푸마레이트
실시예 13D의 생성물(127mg, 1mmol)을 실시예 39의 방법에 따라 3-(6-클로로-피리다진-3-일)-1H-인돌(Bionet, 229mg, 1mmol)과 커플링시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(239mg, 수율, 39%). 1H NMR(MeOH-d4, 300 MHz) 1.90-2.24(m, 3 H), 2.33-2.48(m, 1 H), 2.61-2.69(m, 1 H), 3.33-3.55(m, 5 H), 3.93-4.04(m, 1 H), 5.49-5.57(m, 1 H), 6.72(s, 4 H), 7.13-7.28(m, 3 H), 7.46(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 8.07(d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.30(d, J=7.1 Hz, 1 H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 321(M+H)+. C19H20N4O·2.1 C4O4H4·0.5 EtOAc에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.06; H, 5.37; N, 9.21. 실측치: C, 57.81; H, 5.54; N, 9.53.
실시예 42
생물학적 활성 측정
α7 nAChR로서의 본 발명의 대표적 화학물의 효과를 측정하기 위해, 본 발명의 화합물을 아래에 기재된 바와 같이 수행되는 [3H]-메틸리카코니틴(MLA; methyllycaconitine) 결합 검정에 따라, 또한 [3H]-시티신(cytisine) 결합 검정을 고려하여 평가하였다.
[3H]-시티신 결합
결합 조건을 문헌에 기재된 과정으로부터 변경하였다(Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991). 소뇌를 제외한 래트 뇌로부터의, 막 함량이 풍부한 분획(ABS Inc., 델라웨어주 윌밍톤 소재)을 4℃에서 서서히 해동시키고 세척한 후, 30용적의 BSS-Tris 완충액(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl, pH 7.4, 4℃)에 재현탁시켰다. 100 내지 200μg의 단백질 및 0.75 nM [3H]-시티신 (30 Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, 매사추세츠주 보스톤 소재)을 함유하는 샘플을 4℃에서 75분 동안 최종 용적 500μL로 배양하였다. 7log-희석 농도의 각 화합물을 2회 반복 시험하였다. 10μM(-)-니코틴의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. 결합된 방사능을 96웰 여과 장치(Packard Instruments, 코넥티컷주 메리덴 소재)를 사용하여, 예비습윤화된 유리 섬유 필터 플레이트(Millipore, 매사추세츠주 베드포드 소재) 상으로 진공 여과에 의해 분리한 후, 2mL의 빙냉 BSS 완충액 (120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)으로 신속히 세정하였다. Packard MicroScint-20 신틸레이션 칵테일(40μL)을 각 웰에 첨가하고 Packard TopCount 기기를 사용하여 방사능을 측정하였다. Microsoft Excel 소프트웨어의 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 측정하였다. Cheng-Prusoff 수학식(여기서 Ki = IC50/1+[리간드]/KD]이다)을 사용하여 IC50 값으로부터 Ki 값을 계산하였다.
[3H]- 메틸리카코니틴 ( MLA ) 결합
결합 조건은 [3H]-시티신 결합의 경우와 유사하였다. 소뇌를 제외한 래트 뇌로부터의, 막 함량이 풍부한 분획(ABS Inc., 델라웨어주 윌밍톤 소재)을 4℃에서 서서히 해동시키고 세척한 후, 30용적의 BSS-Tris 완충액(120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 50mM Tris-Cl, pH 7.4, 22℃)에 재현탁시켰다. 100 내지 200μg의 단백질, 5nM [3H]-MLA (25 Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, 매사추세츠주 보스톤 소재) 및 0.1% 소 혈청 알부민(BSA, Millipore, 매사추세츠주 베드포드 소재)을 함유하는 샘플을 22℃에서 60분 동안 최종 용적 500μL로 배양하였다. 7log-희석 농도의 각 화합물을 2회 반복 시험하였다. 10μM MLA의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. 결합된 방사능을 96웰 여과 장치(Packard Instruments, 코넥티컷주 메리덴 소재)를 사용하여, 2% BSA로 예비습윤화된 유리 섬유 필터 플레이트 상으로 진공 여과에 의해 분리한 후, 2mL의 빙냉 BSS로 신속히 세정하였다. Packard MicroScint-20 신틸레이션 칵테일(40μL)을 각 웰에 첨가하고 Packard TopCount 기기를 사용하여 방사능을 측정하였다. Microsoft Excel 소프트웨어의 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 측정하였다. Cheng-Prusoff 수학식(여기서 Ki = IC50/1+[리간드]/KD]이다)을 사용하여 IC50 값으로부터 Ki 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물은 MLA 검정으로 시험한 경우, 약 1nM 내지 약 10μM의 Ki 값을 나타내고 다수는 Ki 값이 1μM 미만이었다. 본 발명의 화합물의 [3H]-시티신 결합 값은 약 50nM 내지 적어도 100μM이었다. 바람직한 화합물의 측정은 전형적으로 [3H]-시티신 결합에 의해 측정된 Ki 값의 견지에서 MLA 검정에 의해 측정된 Ki 값을 고려하여, 수학식 D = Ki 3H-시티신 /Ki MLA에서 D가 약 50이 되도록 하였다. 전형적으로, 바람직한 화합물은 α4β2 수용체에 비해 α7 수용체에서 더 큰 효능을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 수용체의 활성을 변경함으로써 α7 nAChR의 기능을 조절하는 α7 nAChR 리간드이다. 당해 화합물은 수용체의 기초 활성을 억제하는 역 작용제 또는 수용체-활성화 작용제의 작용을 완전히 차단하는 길항제일 수 있다. 또한, 당해 화합물은 α7 nAChR 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화하는 부분 작용제 또는 수용체를 활성화하는 작용제일 수 있다.
또한, 본 발명의 몇몇 화합물에 대해 hERG 이온 채널에 대한 잠재적 결합을 평가하였다. hERG 이온 채널의 차단은 심장혈관 위험을 나타내는 심장 근육 재분극의 차단과 관련되어 있다. hERG 이온 채널에 대한 결합 친화성을, 방사성 리간드 [3H]-도페틸리드의 대체에 의해 측정하고 Ki 값, 즉 Ki hERG로 나타내었다. hERG 결합 비에 대한 α7 수용체 결합의 비가 더 높은 본 발명의 화합물은 더 양호한 심장혈관 위험 프로파일을 나타내는 것으로 간주되었다. 시험한 본 발명의 화합물 모두 α7 수용체 리간드를 위한 유리한 심장혈관 위험 프로파일을 나타냈다.
위의 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되는 것으로 이해된다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위 및 이의 동등물에 의해서만 한정된다. 기재된 양태들에 대한 다양한 변화 및 개질은 당해 분야의 숙련가들에게 명백하다. 비제한적으로 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 사용방법에 관한 것들을 포함하는 이러한 변화 및 개질은 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 실시될 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭.
    화학식 I
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    A는 N 또는 N+-O-이고;
    X는 O, S 및 -N(R1)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ar1은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자를 함유하는 6원 방향족 환이고, 0, 1, 2, 3 또는 4개의 알킬 그룹에 의해 치환된다;
    Ar2는 화학식 의 그룹이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 C 및 -C(R3b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 0개 또는 1개는 C이고;
    Z5, Z6, Z7 및 Z8은 독립적으로 C 및 -C(R3b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z5, Z6, Z7 및 Z8 중 0개 또는 1개는 C이고;
    Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15 및 Z16은 독립적으로 C 및 -C(R3c)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15 및 Z16 중 1개는 C이고 화학식 (c)의 그룹이 당해 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고;
    Y1은 각각 독립적으로 O, S, -N(R2), -C(R3) 및 -C(R3)(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y2는 -N(R2), C(=O), -C(R3) 및 -C(R3)(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Y3은 -N(R2), -C(R3) 및 -C(R3)(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단Y1, Y2 및 Y3 중 0개 또는 1개는 화학식 (a)의 그룹 중의 -C(R3)이고;
    여기서, Y1, Y2 및 Y3 중 1개가 화학식 (a)의 그룹 중의 -C(R3)인 경우, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 -C(R3b)이고 화학식 (a)의 그룹이 Y1, Y2 또는 Y3의 -C(R3)의 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고, 또한 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개가 C인 경우, Y1, Y2 및 Y3은 -C(R3)이 아니고 화학식 (a)의 그룹이 Z1, Z2, Z3 또는 Z4의 당해 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고;
    Y2a 및 Y3a는 독립적으로 N, C 및 -C(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단 Y1이 화학식 (b)의 그룹 중의 -C(R3)인 경우, Y2a 및 Y3a은 N 및 -C(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y2a 및 Y3a 중 1개가 C인 경우, 화학식 (b)의 그룹 중의 Y1은 O, S, -N(R2) 또는 -C(R3)(R3a)이고;
    여기서, Z5, Z6, Z7 및 Z8 중 1개가 C인 경우, 화학식 (b)의 그룹 중의 Y1은 O, S, -N(R2) 및 -C(R3)(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Y2a 및 Y3a은 각각 독립적으로 N 및 -C(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 화학식 (b)의 그룹이 Z5, Z6, Z7 또는 Z8의 당해 C를 통해 Ar1에 결합되어 있고; 또한 화학식 (b)의 그룹 중의 Y1이 -C(R3)이거나 Y2a 및 Y3a 중 1개가 C인 경우, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 각각 -C(R3b)이고 화학식 (b)의 그룹은 화학식 (b)의 그룹 중의 Y1의 -C(R3)의 C 원자를 통해 또는 Y2a 또는 Y3a의 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3 및 R3a는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, -OR4, -NR5R6, -알킬-OR4 및 -알킬-NR5R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, -OR4, -NR5R6, -알킬-OR4, -알킬-NR5R6 및 -SCN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 알킬, 아릴, 알킬카보닐 및 아릴카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐 및 아릴카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R5 및 R6 중 1개 이상은 수소 또는 알킬이고;
    R8은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Ar1이 하기 화학식의 그룹인 화합물.
    (b)
    상기 식에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 및 -CR10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, Ar1이 하기 화학식의 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    상기 식에서,
    R10은 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, Ar2가 하기 화학식의 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    상기 식에서,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 C 및 -C(R3b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개는 C이고 화학식 (ix)의 그룹이 Z1, Z2, Z3 및 Z4의 당해 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고;
    Y1은 O, S 및 -C(R3)(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Z5, Z6, Z7 및 Z8은 독립적으로 C 및 -C(R3b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 Z5, Z6, Z7 및 Z8 중 0개 또는 1개는 C이고;
    Y2a 및 Y3a는 독립적으로 C 및 -C(R3a)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 Z5, Z6, Z7 및 Z8 중 1개가 C인 경우, 화학식 (i) 내지 (vii)의 그룹 중의 Y2a 및 Y3a는 각각 -C(R3a)이고 화학식 (i) 내지 (vii)의 그룹이 각각 Z5, Z6, Z7 또는 Z8의 당해 C를 통해 Ar1에 결합되어 있고; 또한 Y2a 및 Y3a 중 1개가 화학식 (i) 내지 (vii)의 그룹 중의 C인 경우, Z5, Z6, Z7 및 Z8은 각각 -C(R3b)이고 화학식 (i) 내지 (vii)의 그룹이 각각 Y2a 또는 Y3a의 당해 C 원자를 통해 Ar1에 결합되어 있고;
    R2, R3, R3a, R3b, R8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14, Z15 및 Z16은 각각 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서,
    3-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1H-인돌;
    4-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1H-인돌;
    5-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1H-인돌;
    5-{4-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]페닐}-1H-인돌;
    6-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1H-인돌;
    2-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1H-인돌;
    5-[6-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)피리다진-3-일]-1H-인돌;
    4-[6-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)피리다진-3-일]-1H-인돌;
    5-{6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;
    5-{6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-3-메틸-1H-인돌;
    5-{2-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리미딘-5-일}-1H-인돌;
    4-{2-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리미딘-5-일}-1H-인돌;
    5-{2-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리미딘-5-일}-1H-인돌;
    5-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-3-메틸-1H-인다졸;
    6-[4-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)페닐]-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-{4-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]페닐}-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-{4-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]페닐}-4-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-{4-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]페닐}-4-브로모-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    N-[4-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐]퀴누클리딘-3-아민;
    (R)-3-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    (R)-3-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    (R)-{5-[6-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리다진-3-일]-1H-인돌-3-일메틸}-디메틸-아민;
    (R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄 1-옥사이드;
    6-{6-[(3R)-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-벤조티아졸-2-일아민;
    (3R)-3-[6-(3-브로모-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    5-{6-[(3R)-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    5-{6-[(3R)-1-옥시-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
    5-{6-[(3R)-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    (R)-3-[6-(1H-벤조이미다졸-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    (S)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    (R)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    (3R)-3-[5-(1H-인돌-4-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄 1-옥사이드;
    (3R)-3-(5-벤조옥사졸-5-일-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    (3R)-3-[5-(2-메틸-벤조옥사졸-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    (3R)-3-[5-(2-에틸-벤조옥사졸-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    (3R)-3-[5-(2-페닐-벤조옥사졸-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    (R)-5-[2-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리미딘-5-일]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    (R)-3-[6-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일옥시)-피리다진-3-일]-9H-카바졸;
    3-[6-(1H-인돌-3-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    (R)-3-[6-(1H-인돌-3-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄; 및
    (S)-3-[6-(1H-인돌-3-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭.
  6. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물의 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체의 작용을 선택적으로 조절하는 방법.
  8. 제1항의 화합물을 투여함으로 포함하여, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인식 장애, 노인 치매, AIDS 치매, 피크병(Pick' disease), 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병(Huntington's disease), 외상성 뇌손상 관련된 중추신경계(CNS) 기능 감소, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 불임증, 상처치료와 관련된 새로운 혈관 성장에 대한 요구, 피부 이식물의 혈관신생과 관련된 새로운 혈관 성장에 대한 요구 및 순환 부족, 더욱 특히 혈관 폐색(vascular occlusion) 주위의 순환 부족으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상태 또는 질환이 인식 장애, 신경퇴행 및 정신분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 제1항의 화합물을 비정형 항정신병제와 조합하여 투여함을 추가로 포함하는 방법.
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