JPH09501659A - 抗精神病方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｇはアザ二環（ａ）又は（ｂ）の一方から選ばれたものである〔ここでチアジアゾール又はオキサジアゾール環がこのアザ二環の任意の炭素原子に付加されていてよい〕）を精神分裂病又は分裂様症状にかかっている又はかかり易い患者に投与することを含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】 抗精神病方法 発明の背景 本発明は精神分裂病及び分裂病様障害、例えば緊張型分裂病、解体型分裂病、 妄想型精神分裂病、幼弱型分裂病、残遺分裂病、分裂病様病、即反応性精神病（ brief reactive psychosis）、分裂感情性病、誘導型精神病、分裂性人格病、分 裂型人格病、偏執性人格病及び妄想性病にかかっている又はかかり易い哺乳動物 を処置するための新規の方法を提供する。 現在、中枢神経系の障害の処置にとって有用な数多くの薬がある。とりわけか かる薬は、精神分裂及び分裂様障害の如くの重症精神症状を処置するための抗精 神病薬として知られるカテゴリーである。かかる症状を処置するのに現状有用な 薬は往々にして満足たるものではない。これらの薬は晩発性ジスキネジー、運動 障害及びその他の望ましくない錐体外路作用等の重大な望ましくない副作用に関 係しうる。 より安全、且つより効果的な方法で症状を制御又は失わせるより良い製品につ いての要望がある。更に、多くの患者は現状の薬剤処置に応答しない、又はほん の部分的にしか応答しないものである。かかる部分的又は非応答者の推定値は処 置した者の40〜80％である。 抗精神病薬が導入されると、患者は薬剤誘導型パーキンソン病、急性失調反応 、静座不能、晩発性ジスキネジー及び晩発性ジストニー等の薬剤誘導型錐体外路 症状に苦しむ傾向にある。Simpson Angusスケール、Barnes静座不能等級スケー ル及び異常不随意運動スケ ール（AIMS）が錐体外路症状を評価するためのよく知られたスケールである。精 神分裂病の処置にとって有用な大多数の薬は、かかる病気の症状に有利な効果を 及ぼす投与量において使用したときにかかる錐体外路副作用をもたらす傾向にあ る。かなりの数の患者における有害現象のひどさ及び／又は薬効の欠如は往々に して処置の同意率を低くする又は処置の終了を招く。 数多くの薬は鎮静効果にかかわっており、そしてうつ病の原因となる感性障害 症状に望ましくない影響を及ぼすこともある。ある状況においては、その薬の長 期利用は不可逆的な症状、例えば上記の晩発性ジスキネジー及び晩発性ジストニ ーを招いてしまう。 幅広く利用されている抗精神病薬ハロペリドール（haloperidol）は、高頻度 の錐体外路症状及び更には晩発性ジスキネジーを引き起こすものとして報告され ているかかる薬の一つである。より近年になって、三環式の抗精神病薬の大きな グループのなかの一つであるクロザピン（clozapine）が、錐体外路作用がない ものと主張されて導入されている。しかしながら、この化合物は一部の患者にお いて、白血球の数を減らしてしまうような生命を脅しうる症状の顆粒球減少症を 招いてしまうことが見い出されており、そしてそれは現在は非常に厳しい医療監 視及び指揮のもとでしか使用されていないことがある。 もう一つの抗精神病化合物のグループは英国特許第1,533,235号に記載されて いる。これらの化合物はチエノベンゾジアザピン類である。このグループ由来の 一の化合物フルメザピン、（７−フルオロ−２−メチル−10−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕〔１，５〕−ベンゾジアゼピン は精神分裂病に苦しむ精神病患者に臨床投与される段階にまで開発されている。 全部で17人の患者が米国食品及び薬品協会（FDA）による指導を経て 臨床試験に入る前にフルメザピンによる処置は行わないことを受け入れ、その理 由は処置患者の許容することのできない酵素レベルの上昇の頻度の高さにあった 。患者から採取した血液サンプルより推定した酵素クレアチニンホスホキナーゼ （CPK）、並びに肝臓酵素血清グルタミン酸オキサル酢酸トランスアミナーゼ（S GOT）及び血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）は正常値よ り実質的に過剰な状態にあり、毒性の可能性を示唆している。肝臓酵素のレベル を上昇させるこの性質の点では、フルマザピンは、安全性が問題となってはいる ものの長年使用されている抗精神病薬クロルプロマジンと似ている。 発明の概要 本発明の方法は精神分裂病又は分裂様症状にかかっている又はかかり易い患者 に有効な量の次式Ｉの化合物 （式中、 Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、−CHO，−NO₂，−Ｒ⁴，−Ｙ，−NHCO−Ｒ⁴，− OR⁴，−SR⁴，−SOR⁴，−SO₂R⁴、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-10−シクロアル ケニル、Ｃ_4-10−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ¹−Ｃ_3-10−シクロアルキ ル、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−シクロアルケニル、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（シクロアルキルアル キル）、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（シクロアルケニルアルキル）、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（メ チレンシクロアルキルアルキル）、−NH−Ｒ⁴，−NR⁴R ⁵ ，−NH−OR⁴，−CH＝NOR⁴、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシ 、ベンゾイル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インデニル（ここで各芳香基 はハロゲン、−NO₂，−CN、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−OCF₃，−CON H₂，−CSNH₂、フェノキシ又はフェニルで任意的に置換されている）であるか、 又はＲは−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｚ²−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｚ²−Ｒ⁷−Ｚ³−Ｒ⁵，−Ｚ¹−CO −Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−CO−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−CO₂−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−O₂C−Ｒ⁵， −Ｚ¹−Ｒ⁶−CONH−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−NHCO−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｙ，−Ｚ¹−Ｒ⁶ −Ｚ²−Ｙ（ここでＺ¹及びＺ²は独立して酸素又は硫黄であり、そしてＲ⁴及びＲ⁵ は独立して直鎖又は枝分れしたＣ₁−Ｃ₁₅−アルキル、直鎖又は枝分れしたＣ_{2- 15} −アルケニル、直鎖又は枝分れしたＣ_2-15−アルキニルであり、それぞれ１又 は複数個のハロゲン、Ｃ_1-6−アルコキシ、−CF₃，−CN，−COOH，−OH，−NH₂ 、Ｃ_1-6−アルキルエステル、−SH，−NH⁴，−NR⁴R⁵、フェニル又はフェノキシ で任意的に置換されており、ここで各芳香基はハロゲン、−NO₂，−CN、Ｃ_1-4− アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−OCF₃，−CONH₂，−CSNH₂、フェニル又はフェ ノキシで任意的に置換されており、そしてここでＲ⁶及びＲ⁷は独立して直鎖又は 枝分れしたＣ_1-10−アルキレン、直鎖又は枝分れしたＣ_2-10−アルケニレン、直 鎖又は枝分れしたＣ_2-10−アルキニレンであり、それぞれは１又は複数個のハロ ゲン、−CF₃，−CN，−COOH，−OH，−NH₂、−Ｃ_1-6−アルキルエステル、−SH ，−NHR⁴，−NR⁴R⁵、フェニル又はフェノキシで任意的に置換されている）であ り、そしてＹは１〜４個のＮ，ＯもしくはＳ原子又はそれらの組合せを含む５又 は６員環の複素環基であり、この複素環基はその炭素もしくは窒素原子において 直鎖もしくは枝分れしたＣ_1-6−アルキル、フェニルもし くはベンジルで任意的に置換されているか、又はその複素環の炭素原子は酸素原 子と一緒にカルボニル基を形成しているか、又はその複素環基は任意的にフェニ ル基と縮合していてよく；そして Ｇは下記のアザ二環 （ここで、チアジアゾール又はオキサジアゾール環がこのアザ二環の任意の炭素 原子に付加されていてよく；Ｒ¹及びＲ²はチアジアゾール又はオキサチアゾール 環の付加箇所を含む任意の位置において存在していてよく、そして独立して水素 、直鎖もしくは枝分れしたＣ_1-5−アルキル、直鎖又は枝分れしたＣ_2-5−アルケ ニル、直鎖又は枝分れしたＣ_2-5−アルキニル、直鎖又は枝分れしたＣ_1-10−ア ルコシキ、OHで置換された直鎖又は枝分れしたＣ₁−Ｃ₅−アルキル、−OH、ハロ ゲン、−NH₂又はカルボキシであり；Ｒ₃はＨ、直鎖又は枝分れしたＣ_1-5アルキ ル、直鎖又は枝分れしたＣ_2-5−アルケニル又は直鎖又は枝分れしたＣ_2-5−アル キニルであり；ｎは０，１又は２であり；ｍは０，１又は２であり；ｐは０，１ 又は２であり；ｑは１又は２であり、そして---は単結合又は二重結合である） のうちの一方から選ばれるものである）又はその薬理学的に許容される塩を投与 することを含んで成る。 本明細書の中で用いている語「患者」には、分裂様症状の処置により利益を受 けうる任意の哺乳動物が含まれる。この語は特にヒト患者を意味するが、それに 限定するわけではない。 ここで請求の範囲とする方法において用いられるチアジアゾール 及びオキサジアゾール化合物はPCT/DK91／00236号に開示、且つ請求の範囲に記 載されている。このチアジアゾール及びオキサジアゾール誘導体は初老期性及び 老人性痴呆の処置において有用なコリン作用性ムスカリン剤であることが知られ ている。この化合物はアルツハイマー病、緑内障及び痛みの症状を処置するのに 有用であることが信じられている。その他の開示は、このチアジアゾール化合物 が、臨床症状の発現がコリン作用の欠陥に基づいている者の病気の処置にとって 有用でありうることを示唆している（ヨーロッパ特許出願第307,142号）。かか る病気にはハンチングトン病、晩発性ジスキネジー、運動過剰症、うつ病及びト ーレット（Tourette）症候群が含まれる。 更に、本発明の方法において用いられるチアジアゾール及びオキサジアゾール 誘導体は条件回避モデルアッセイにおいて有意な活性を発揮する。この条件付回 避モデルアッセイは精神分裂病及び分裂様症状の処置にとっての化合物の有用性 の一の確立された指標である。 分裂様症状はドーパミンの過剰に関連することが信じられている。従って、本 出願人は本発明において利用するチアジアゾール及びオキサジアゾール化合物が ドーパミンレセプターに対して弱い親和力を有することの観察に特に驚いている 。ムスカリン様レセプターに特異的な因子のうちで、精神分裂病の処置において 使用することについて医師又は規制局により認可されているものはない。従って 、本法はエキサイティング、且つ予測できなかった発見であり、これは精神分裂 病及び分裂様症状の長期処置を提供しうる。 本発明の方法は精神分裂病及び分裂様症状を処置するために、開示されている チアジアゾール及びオキサジアゾール化合物を利用する。この活性は十分に確立 されている手順を利用するモデルで実証 された。例えば、この化合物を条件回避モデル、即ち抗精神病活性の指標である 標準の挙動試験で評価した。Davidson，A.B．and Weidley，E.，Differential E ffects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents on Acquistion of Avo idance in Rats ，18 Life Sci．1279-1284(1976)。更に、本法の化合物は神経 レセプターに対する結合度を測定するようにデザインされた数多くのインビトロ 結合アッセイにおいて好適な活性プロフィールを有することが認められた。 この化合物は³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ結合アッセイにおいて１μＭ未満のI C₅₀レベル値を有し、この化合物がムスカリン様レセプター親和性を有すること を示唆している。 インビトロレセプター結合アッセイにおけるこのプロフィールは、挙動試験に おいて観察されたものに似て、この化合物が精神病の症状の処置において有効で あり、しかも錐体外路副作用を誘導しにくいことにある。ラットでの条件回避挙動 序論 動物において現状採用されている臨床抗精神病薬の主たる薬理特性の一つは、 条件回避反応を阻止するその能力にある（Cook and Davidson，1978；Davidson and Weidley，1976）。 その活性及び条件回避試験での薬効と、抗精神病薬としてのその臨床効果及び 薬効との間には強い相関関係がある（Creeseら、1976）。 条件回避試験において、動物は条件刺激の際の緩やかなショック付与を回避す るために反応することを覚える。条件刺激の際の反応を回避反応と呼び、ショッ クを与えている最中の反応を逃避反応と呼ぶ。反応不良は、動物が条件刺激又は ショック付与のいづれにも 反応しないときをいい、そして運動障害の指標となる。動物はその時間の99％を 回避するように迅速に覚える。抗精神病薬は動物の反応能力を妨げることなく回 避反応の比率を下げ、なぜなら動物は逃避反応を発するようになるからである。 反応不良のパーセンテージは運動障害の尺度と考えられる。手順 ラットはフット・ショックを避ける又はそれから逃げるためには実験チャンバ ーの中の反応レバーを押す必要がある。各実験セッションは50回の試験より成る 。各試験中、チャンバーを照明し、そして音を最大10秒間流した。音の際の反応 があったら、直ちに音及び室内灯を消し、試験は終わりとなる。音のみの際の反 応がなければ、音＋フット・ショック（2.0mA）を最大10秒与える。ショック付 与の際に反応があったら、直ちにショック、音及び室内灯を消し、試験を終了と する。 薬剤のスクリーニングのため、実験セッションの開始の30秒前に3.0mg／kgの 投与量を投与した。薬剤はそれが50％より高い反応不良をもたらすことなく回避 反応を少なくとも50％にまで下げたなら活性と考える。活性薬剤に関して、投与 量−反応曲線を次に決定した。 ムスカリン様レセプターに対する本化合物の親和力は非特異的な作動性リガン ド³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍを用いて決定した。Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C .，and Burgen A.S.V.，「The Character of Muscarinic Receptors in Differe nt Regions of the Rat Brain」，207 Proc.Rov.Soc．１(London，Series B，19 80)。このアッセイの結果を以下の表１に示す。各化合物は以下の手順を利用し て、ムスカリン様レセプターに対するその化合物の親和力を決定するために試験 した。 各インビトロ結合につき、それぞれ体重約100〜150ｇの雄のSprague-Dawley(H arlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)ラットを断頭により犠牲にした。そ の脳をすばやく取り出し、そして大脳皮質をその脳から切り取った。その大脳皮 質組織を10容量の0.32Ｍのシュークロースの中でホモジナイズし、そして1000ｇ で約10分ホモジナイズした。その上清液を約12,000ｇで約10分遠心し、そして得 られるペレットを20mMのトリス−Cl pH 7.4の中で再懸濁した。その再懸濁した ペレットを再び約50,000ｇで約10分間遠心した。得られるホモジネート品を約25 ℃で約10分プレインキュベートし、そして再び約50,000ｇで約10分遠心した。そ のペレットを３mlのバッファー当り１ｇのペレットで再懸濁し、そして使用時ま で約−80℃で凍結しておいた。 ムスカリン様レセプターに対する³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍの結合の結合阻 害は、実施例３の化合物、３nMの³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ(約87Ci／mmole、N ew England Nuclear，Boston，MA)及 び約10mgのウェット重量に相当する大脳皮質膜（これは約100μｇの大脳皮質タ ンパク質である）を、１mMのMnCl₂を含む約１mlの総容量の20nMのトリス−Clバ ッファーpH 7.4の中で混合することにより決定した。上記のホモジネート混合物 を約25℃で約15分インキュベートし、次いでそのホモジネート品を真空でガラス フィルター（Whatman，GF/C）で濾過した。この濾過物を約２mlの低温トリス−C lバッファーで３回洗い、そして約10mlのシンチレーション流体を含むシンチレ ーションバイアルに入れた（Ready Protein＋，Beckman，Fullerton，CA）。濾 過物上にトラップされた放射能を液体シンチレーション光度計により決定した。 非特異的な結合は１μＭのアトピンを利用して決定した。特異的な結合を50％阻 害するのに必要な化合物の濃度（IC₅₀）を標準のコンピューターアシスト付き計 算を利用して決定した。Delean，A.らAm.J.Physiol．235(1978)。 本発明の一部の化合物を試験することにより得られた試験結果は以下の表１か ら明らかとなる： 本発明において用いられる化合物は幅広い投与量域にわたって有効である。例 えば成人の処置において、１日当り約0.05〜約100mg、好ましくは約0.1〜約100m gの投与量が利用されうる。最も好適な投与量は１日当り約10mg〜約70mgである 。精神病に苦しむ患者にとっての療法を選ぶうえで、１日当り約30〜約70mgの投 与量で始め る必要が往々にしてあり、そしてその症状がコントロール下となったら、１日当 り約１〜約10mgの少なさの投与量にまで下げる。正確な投与量は投与態様、投与 形態、処置すべき対象者、処置すべき対象者の体重、並びにそれに携わっている 医師又は獣医の好み及び経験に依存するであろう。 投与のルートは、この活性化合物を適切又は所望の作用箇所にまで有効に輸送 する任意のルート、例えば経口又は非経口ルート、例えば直腸、経皮、皮下、静 脈内、筋肉内又は鼻内ルートであってよく、経口ルートが好ましい。 典型的な組成物は式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩と 薬理学的に許容される担体とを含む。この組成物の作成において、薬理組成物の 調製のための慣用の技術を利用してよい。例えば、この活性化合物は通常担体と 混合するか、又は担体により希釈し、又は担体の中に封入するものであり、その 担体はアンプル、カプセル、サッシュ、紙又はその他の容器の形態であってよい 。その担体が希釈剤として働くとき、それは固形、半固形又は液体材料であって よく、それは活性化合物にとってのビヒクル、賦形剤又は媒質として働く。この 活性化合物をサッシュの如くの顆粒固形容器上に吸着させてよい。適切な担体の 一部の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキ シエトキシル化カストール油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン 酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペン タエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニル ピロリドンが含まれる。 本法における利用にとって適当な塩の例には無機及び有機酸付加塩、例えば塩 酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン 酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩又 は類似の薬理学的に許容される無機もしくは有機酸付加塩が含まれる。特に好ま しいのは酒石酸塩、シュウ酸塩及び塩酸塩である。 この薬理製剤は滅菌し、そして所望するなら補助剤、乳化剤、浸透圧を左右す る塩、バッファー及び／又は着色剤等であって活性化合物と有害的に反応しない ものと混合してよい。 非経口服用のため、特に適切なのは注射溶液又は懸濁物、好ましくはポリヒド ロキシル化カストール油に溶けている活性化合物を有する水性溶液である。 タルク及び／又は炭水化物担体又はバインダー等を有する錠剤、糖衣錠又はカ プセルが経口服用にとって特に適する。錠剤、糖衣錠又はカプセル用の好適な担 体にはラクトース、コーンスターチ及び／又はポテトスターチが含まれる。甘味 ビヒクルを使用するような場合にはシロップ又はエリクシールを使用できる。 一般に、該化合物は投与単位当り薬理学的に許容される担体のうちの約１〜約 100mgを占める単位形態で分注する。 この方法における使用にとって適当な一般の錠剤は慣用の錠剤形成技術により 調製でき、そして以下のものを含みうる： 活性化合物 5.0mg ラクトース 67.8mg Ph.Eur. Avicel（商標） 31.4mg Amberlite（商標） 1.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.25mg Ph.Eur. 本法において用いる化合物は一般の公知の化学的方法により調製されうる。ほ とんどの化合物は引用することで本明細書に組入れるPCT／DK91／00236号に教示 の方法を利用して調製できうる。以下の説明は本法に利用する化合物の製造のた めの可能な合成ルートを例示することを意図する。 この化合物は、 ａ）次式IIの化合物 であり、そしてＲ⁶はＨ，OH又はＯ−アルキルである）をS₂Cl₂と反応させて次式 IIIの化合物を生成し （ここでＧは上記の意味を有する）；次いでClを適当な求核基で置換してＸがＳ である式Ｉの化合物を得るか、又は ｂ）次式IVの化合物 （ここでＧは上記の意味を有し、そしてＲ⁷はアルキル、アミノ、ハロゲン、ア ルコキシ又はアルキルチオである）を脱水して次式Ｖの化合物 （ここでＧ及びＲ⁷は上記の意味を有する）を生成するか、又は ｃ）式ＶのＲ⁷がアミノのとき、そのアミノ基を公知の手順により クロロで置換し、そしてその後Clを適当な求核基で置換してＸがＯである式Ｉの 化合物を生成するか、又は ｄ）式VIの化合物 （式中、Ｇ，Ｒ⁴及びＸは上記の意味を有する）を標準の手順によって酸化して 次式VIIの化合物を生成し そしてその後−SO₂−Ｒ⁴を適当な求核基により置換して式Ｉの化合物を生成する 、 ことにより調製できうる。 本発明の式Ｉの化合物の各立体異性体及びそのラセミ体にも及ぶものと解され るべきである。 以下の実施例は本発明の方法において利用する化合物の調製をより詳しく説明 するために含ませた。その実施例は本発明を何ら限定するものでもない。 実施例１ Ａ．エチル（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イリデン）シアノ アセテート ３−キヌクリドン（75ｇ、0.6mol）、酢酸アンモニウム（2.3ｇ、30mmol）、 酢酸（3.75ml）及びエチルシアノアセテート（67.8ｇ、 0.6mol）のトルエン溶液(400ml)を水分離器を用いて18ｈ還流した。水(100ml)及 びNaOHを加え、そしてその混合物をエーテルで数回抽出した。その有機相を乾か し、そしてエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製 し（溶出液： EtOAc／MeOH(２：１)）、73ｇの表題の化合物が得られた。Ｂ．エチル（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）シアノアセ テート エチル（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イリデン）シアノア セテート（73ｇ、0.33mol）の無水エタノール溶液（１ｌ）を10％のパラジウム ・オン・チャーコール（10ｇ）及び水素により、パー・シェーカーの中で20psi で５ｈ処理した。濾過及びエバポレーションは68ｇの収量で所望の生成物をもた らした。Ｃ．（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）ヒドロキシイミノ アセトニトリル エチル（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）シアノアセテ ート（10ｇ、45mmol）をナトリウム（1.04ｇ、45mmol）の無水エタノール溶液（ 60ml）に加えた。この混合物を室温で15分撹拌し、そしてイソアミルニトリット （7.9ml、60mmol）を加えた。その反応混合物を60度で18ｈ撹拌した。反応混合 物のエバポレーションは粗製の表題の化合物をもたらし、これを更に精製するこ となく用いた。Ｄ．３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタンオキシレート 粗製（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）ヒドロキシイミ ノアセトニトリル（最大45mmol）のDMF溶液（60ml）をS₂Cl₂（10.85ml、135mmol ）のDMF溶液（20ml）に０℃でゆっくり 加えた。添加後、反応混合物を室温で48ｈ撹拌した。水及び50％のNaOHを氷冷反 応混合物に加え、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル相を乾かし、そ してエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶 出液： EtOAc／MeOH(２：１)）、1.04ｇの収量で表題の化合物の遊離塩基をも たらした。アセトンからのシュウ酸による結晶化は分析学的に純粋な生成物（化 合物１）をもたらした。m.p．137−139℃。 実施例２ ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート ３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（250mg、0.95mmol）のエタノール溶 液（25ml）をギ酸(750μｌ、20mmol)、トリエチルアミン（4.2ml、30mmol）及び 10％のパラジウム・オン・チャーコールで60℃で18ｈ処理した。濾過及びエバポ レーションの後、水及びK₂CO₃をその残渣に加え、そしてエーテルで抽出した。 乾燥させたエーテル相をエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィーによ り精製した（溶出液： EtOAc／MeOH(２：１)）。アセトンからのシュウ酸塩と しての結晶化は150mgの収量で表題の化合物（化合物２）をもたらした。m.p．24 1−242℃。 実施例３ ３−メトキシ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート及び３−（３−メトキ シ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２ 〕オクト−２−エンオキサレート ３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン(500mg、1.9mmol)及びナトリウムメト キシド（20mmol）のメタノール溶液（20ml）を60℃で48ｈ撹拌した。水をその反 応混合物に加え、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾かし、そして エバポレートした。２つの生成物をカラムクロマトグラフィーにより分けた（溶 出液： EtOAc／MeOH(２：１)）。アセトンからのシュウ酸塩としてのジメトキ シ生成物の結晶化は200mgをもたらした（化合物３）。m.p．113−117℃。このモ ノメトキシオキシレートは60mgの収量で単離できた（化合物４）。m.p．143−14 5℃。 実施例４ ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−エンオキサレート、３−ヘキシルオキシ −３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート及び３−（３−ヘキシルオキ シ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート 50％の水素化ナトリウム分散物(960mg、20mmol)を１−ヘキサノールに溶かし 、そして３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン(500mg、1.9mmol)を加えた。こ の反応混合物を90℃で18ｈ撹拌し、そしてエバポレートした。この残渣を水に溶 かし、そしてエーテルで抽出した。この乾燥エーテル相をエバポレートし、そし てその生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離させた（溶出液： EtOAc ／MeOH(２：１)）。第一のフラクションは排除された生成物を含み、それはシュ ウ酸による結晶化を経て、70mgの収量で集 められた（化合物５）。m.p．135−137℃。 次のフラクションはジヘキシルオキシ類似体を含み、それはシュウ酸塩として 70mgをもたらした（化合物６）。m.p.84−85℃。 その後のフラクションはシュウ酸塩として100mgの収量でヒドロキシ−ヘキシ ルオキシ化合物をもたらした（化合物７）。m.p．145−147℃。 実施例５ ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート ３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（15.2ｇ、66mmol）の、エタノール(5 00ml)の中での、30psiでの、10％のパラジウム・オン・チャーコール（2.0ｇ） の存在下での48ｈの水素化は、濾過及びエバポレーションを経て、所望の生成物 の塩酸塩を一定の収量でもたらした。メタノール／アセトン／エーテルからのシ ュウ酸によるサンプルの結晶化は表題の化合物をもたらした。（化合物８）。m. p．207−209℃。 実施例６ ３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタンフマレート ナトリウム（200mg、8.7mmol）をエタノール（30ml）に溶かし、そして３−（ ３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２ ．２．２〕オクタン（300mg、1.3mmol）を加えた。その反応混合物を60℃で18ｈ 撹拌した。水を加え、そしてその反応混合物をエーテルで抽出した。乾燥して濾 過したエーテル抽出物をエバポレートして遊離塩基を得た。イソプロパノール／ エーテルからのフマル酸塩としての結晶化は210mgの収量で表題の化合 物をもらたした。（化合物９）。m.p．128−131℃。 実施例７ 以下の化合物を適当なアルコールを用いて実施例６に記載と全く同じようにし て作った： ３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート。（化合物10）。m.p.64−67℃。 ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート。（化合物46）。m.p．159−160℃ 。 実施例８ ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート 水素化ナトリウムの50％分散体（230mg、５mmol）を１−ヘキサノール（25ml ）に溶かし、そして３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（250mg、1.1mmol）を加えた。こ の反応物を80℃で８ｈ及び室温で18ｈ撹拌した。エバポレーションの後、その残 渣に水を加え、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾かし、そしてエ バポレートした。イソプロパノール／エーテルからのフマル酸による結晶化は22 0mgの収量で表題の化合物をもたらした。（化合物11）。m.p．108−109℃。 以下の化合物を、１−ヘキサノールの代わりに適当なアルコールを用いて全く 同じようにして作った： ３−（３−（５−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート。m.p．107−110℃ 。（化合物48）。 ３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート。m.p．135.5−137. 5℃。（化合物49）。 ３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート。m.p．102−104℃。（化合 物50）。 ３−（３−イソペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート。m.p．135.5−137.5℃ 。（化合物51）。 実施例９ ３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（500mg、1.56mmol）、ナトリウム水 素スルフィド−水和物（463mg、1.25mmol）及び炭酸カリウム（1.38ｇ、10mmol ）のＤＭＦ溶液（20ml）を室温で１ｈ撹拌した。１−ペンチルブロミド（755mg 、５mmol）を加え、そしてその反応混合物を室温で18ｈ撹拌した。１ＮのHClを 加え、そしてその混合物をエーテルで１回抽出した。50％のNaOHを水性相に加え 、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル相を乾かし、そしてエバポレートし た。イソプロパノール／エーテルからのフマル酸によるその残渣の結晶化は380m gの収量で表題の化合物をもたらした。（化合物12）。m.p．138−139℃。 実施例10 以下の化合物を適当なアルキルハロゲニドを用い、実施例９に記載と全く同じ ようにして作った： ３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート。（化合物13）。m.p. 85−87℃。 ３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート。（化合物14）。m.p．138−139 ℃。 ３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート。（化合物44） 。m.p．123−124℃。 ３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート。（化合物45） 。m.p．200℃。分解。 ３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート。m.p．194−195℃。（化合物52 ）。 ３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート。m.p．206.5−208℃（化合物5 3）。 ３−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート。m.p．130−132℃（化合物54） 。 実施例11 Ａ．エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イリデン）シアノ アセテート １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（41.25ｇ、0.33mol）、 酢酸（２ml）、酢酸アンモニウム（1.25ｇ）及びエチルシアノアセテート（37ｇ 、0.33mol）のトルエン溶液（500ml）をDean-Stark水分離器を用いて40ｈ還流し た。そのトルエン相を３×200m lの５ＭのHCl溶液で抽出した。その水相を28％の水酸化アンモニウム溶液で塩基 性にし、そしてエーテルで抽出した（４×200ml）。その有機相を硫酸マグネシ ウムで乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー により精製し（溶出液CH₂Cl₂／MeOH(９：１)）、41ｇの表題の化合物を得た。Ｂ．エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イル）シアノアセ テート エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イリデン）シアノア セテート（41ｇ、0.19mol）の無水エタノール溶液（500ml）を10％のパラジウム ・オン・カーボン（５ｇ）及び水素でParrシェーカーの中で30psiで５ｈ処理し た。濾過及びエバポレーションは36ｇの収量で表題の化合物をもたらした。Ｃ．（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イル）ヒドロキシイミノ アセトニトリル エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イル）シアノアセテ ート（36ｇ、0.16mol）の無水エタノール溶液をナトリウム（４ｇ、0.21mol）の 無水エタノール溶液（100ml）に加えた。イソアミルニトリル（25ml、0.19mol） を0.5ｈかけて加え、そしてその混合物を50℃で４ｈ加熱した。反応混合物のエ バポレーションは表題の化合物の粗ナトリウム塩をもたらし、それは更に精製す ることなく使用した。Ｄ．６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 粗（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イル）ヒドロキシイミノ アセトニトリル（最大0.16mol）のDMF溶液（150ml）をS₂Cl₂(50ml、0.68mol)のD MF溶液(100ml)に０℃で１ｈかけて加えた。その反応混合物を一夜撹拌し、そし て氷冷水(500ml)を加えた 。その混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを１ＭのHClで洗った(３×100m l)。その水溶液をエーテルで抽出し(２×200ml)、次いで28％の水酸化アンモニ ウム溶液で塩基性にし、そしてエーテルで抽出した(４×200ml)。最後の抽出に 由来する合わせたエーテル抽出物を乾かし、そしてエバポレートした。その残渣 をカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：CH₂Cl₂／MeOH(９：１)）、 エンド及びエキソ型の混合物として11ｇの収量で表題の化合物を得た。 実施例12 以下の化合物を１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オンから出発 して、実施例11に記載と全く同じようにして作った： ３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン。 実施例13 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及びエンド−６−（３−クロロ−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−オ キサレート エンド／エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(1.3ｇ、５mmol）の無水エタノー ル溶液(100ml)を10％のパラジウム・オン・カーボン(300mg)でParrシェーカーの 中で20psiで４ｈ処理した。その溶液を濾過し、そしてエバポレートした。その 残渣をカラムクロマトグラフィーによりCH₂Cl₂／MeOH／TEA(９：１：0.25）で精 製した。第一フラクションはエキソ化合物を含み、それはアセトンの中でのシュ ウ酸による結晶化を経て、150mgの収量で回収できた（化合物15）。m.p．148−1 49℃。次のフラクションはエンド化 合物を含み、それはアセトンからのシュウ酸による結晶化を経て、600mgの収量 で回収できた（化合物16）。m.p．195−197℃。 実施例14 エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(229mg、1.0mmol)のDMF溶液（10ml）にナ トリウム水素スルフィド−水和物(230mg、3.1mmol)を加えた。この反応混合物を 室温で１ｈ撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ、10mmol）及び１−ヘキシルブロミ ド(335mg、2.5mmol)を加え、そしてその混合物を１ｈ撹拌した。１ＮのHCl溶液 を加え、そしてその混合物をエーテルで抽出した（２×50ml）。その水性溶液を 28％のNH₃溶液で塩基性にし、そして塩化メチレンで抽出した(３×100ml)。その 塩化メチレン相を乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をカラムクロマト グラフィーにより精製した（溶出液：CH₂Cl₂／MeOH(９：１)）。アセトンからの シュウ酸による純粋な塩基の結晶化は100mgの収量で表題の化合物をもたらした （化合物17）。m.p．137−139℃。 実施例15 以下の化合物を、適当なアルキルブロミドを用い、実施例14に記載と全く同じ ようにして作った： エンド−６−（３−（５−ヘキセニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物18 ）。m.p．113−114℃。 エンド−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート 。（化合物24）。m.p．123−124℃。 エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物25）。m.p．150 −151℃。 エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物26）。m.p．1 37−138℃。 エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化 合物27）。m.p．127−129℃。 エンド−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物 28）。m.p．159−161℃。 エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物57）。m.p．132 −134℃。 実施例16 エキソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート及びエンド−６−（３−エト キシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２． １〕オクタンオキサレート ナトリウム(230mg、10mmol)の無水エタノール溶液（20ml）にエンド−６−（ ３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３ ．２．１〕オクタン(229mg、１mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で12ｈ加 熱し、そしてエバポレートした。水(100ml)を加え、そしてその混合物を塩化メ チレンで抽出した（４×50ml）。その有機相を乾かし、そしてエバポレートした 。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH₂Cl₂／MeOH ／TEA、９：１：0.25）。第一フラクションはエキソ化合物を含み、アセトンの 中でのシュウ酸による結晶化を経て、50mgの収量で回収できた（化合物19）。m. p．110−112℃。次のフラクションはエンド化合物を含み、アセトンの中でのシ ュウ酸による結晶化を経て、20mgの収量で回収できた（化合物20）。m.p．127− 129℃。 実施例17 エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート及びエンド−３−（３−クロロ −１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕 ヘプタンオキサレート エンド／エキソ−３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン（0.5ｇ、２mmol） の無水エタノール(100ml)溶液を10％のパラジウム・オン・カーボンでParrシェ ーカーの中で20psiで４ｈ処理した。その溶液を濾過し、そしてエバポレートし た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH₂Cl₂／Me OH(９：１)）。第一フラクションはエキソ化合物を含み、アセトン／エーテルか らのシュウ酸による結晶化を経て50mgの収量で回収できた（化合物21）。m.p．1 38−140℃。次のフラクションはエンド化合物を含み、アセトンからのシュウ酸 による結晶化を経て450mgの収量で回収できた。（化合物22）。m.p．118−121℃ 。 実施例18 エンド−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート ナトリウム(110mg、５mmol)のメタノール（20ml）溶液にエンド −３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．１〕ヘプタン(110mg、0.5mmol)を加えた。その反応混合物を60ｈ 還流加熱し、そしてエバポレートした。水（50ml）を加え、そしてその混合物を 塩化メチレンで抽出した（４×50ml）。その有機相を乾かし、そしてエバポレー トした。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶出液CH₂Cl₂／ MeOH（９：１）。アセトン／エーテルからのシュウ酸による遊離塩基の結晶化は 40mgの収量で表題の化合物をもたらした（化合物23）。m.p．104−106℃。 実施例19 エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(229mg、1.0mmol)のDMF(20ml)溶液にナト リウム水素スルフィド−水和物(230mg、3.0mmol)を加えた。この反応混合物を室 温で１ｈ撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ、10mmol）及び１−ヘキシルブロミド (335mg、2.5mmol)を加え、そしてその混合物を１ｈ撹拌した。１ＮのHCl溶液を 加え、そしてその混合物をエーテルで抽出した（２×50ml）。その水性溶液を28 ％のNH₃溶液で塩基性にし、そしてエーテルで抽出した（２×50ml）。そのエー テル相を乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をアセトン／エーテルから シュウ酸塩として200mgの収量で結晶化させた（化合物29）。m.p．118−119℃。 実施例20 以下の化合物を、適当なアルキルブロミドを用い、実施例19に記載と全く同じ ようにして作った。 エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物30）。m.p．143 −145℃。 エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物31）。m.p．1 17−118℃。 エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物32）。m.p．159 −160℃。 エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物58）。m.p．1 73−174℃。 実施例21 エンド−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンフマレート エンド−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン(215mg、1.0mmol)のDMF(20ml)溶液にナト リウム水素スルフィド−水和物(230mg、3.0mmol)を加えた。この反応混合物を室 温で１ｈ撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ、10mmol）及び１−ペンチルブロミド （0.45ｇ、３mmol）を加え、そしてこの混合物を１ｈ撹拌した。１Ｍの塩酸溶液 （100ml）を加え、そしてこの混合物をエーテルで抽出した（２×50ml）。この 水性溶液を28％のNH。溶液で塩基性にし、そしてエーテルで抽出した（３×75ml ）。そのエーテル相を乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をMeOH／エー テルからフマル酸塩として250mgの収量で結晶化させた。（化合物33）。m.p．12 0−122℃。 実施例22 以下の化合物を適当なアルキルブロミドを用いて実施例21に記載と全く同じよ うにして作った： エンド−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンフマレート。(化合物34）。m.p．127 −129℃。 エンド−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート。（化 合物35）。m.p．119−120℃。 エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンフマレート。（化合物36）。m.p．106− 108℃。 エンド−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート。（化合物37）。m.p．1 69−170℃。 実施例23 エキソ−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン(215mg,，1.0mmol)のDMF(20ml)溶液にナト リウム水素スルフィド−水和物(230mg、3.0mmol)を加えた。この反応混合物を室 温で１ｈ撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ、10mmol）及び１−ペンチルブロミド （0.45ｇ、３mmol）を加え、そしてその混合物を１ｈ撹拌した。１Ｍの塩酸溶液 (100ml)を加え、そしてその混合物をエーテルで抽出した（２×50ml）。その水 性溶液を28％のNH₃溶液で塩基性にし、そしてエーテルで抽出した（３×75ml） 。そのエーテル相を乾かし、そしてエバ ポレートした。その残渣をMeOH／エーテルからシュウ酸塩として250mgの収量で 結晶化させた。（化合物38）。m.p．120−122℃。 実施例24 以下の化合物を、適当なアルキルブロミドを用い、実施例23に記載と全く同じ ようにして作った： エキソ−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート。（化合物39）。m.p．1 02−103℃。 エキソ−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート。（化合物40）。m.p．1 32−133℃。 エキソ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート。（化 合物41）。m.p．126−127℃。 エキソ−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート。（化合物42）。m.p．188 −189℃。 実施例25 Ａ．８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−ホルミル−８−アザビシクロ〔 ３．２．１〕オクト−２−エン ドライDMF(45ｇ、0.6mol)のドライCH₂Cl₂溶液(150ml)にPOCl₃（75ｇ、0.5mol ）を０〜10℃で加えた。ドライCH₂Cl₂（60ml）に溶解させた８−エトキシカルボ ニル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−オン(57ｇ、0.29mol)を 加えた。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで氷冷水(1,000ml)に添加し た。その相を分離させ、そして水相をCH₂Cl₂（２×200ml）で抽出した。合わせ たCH₂Cl₂抽出物を飽和NaHCO₃溶液及び水で洗い、乾かしてエバポレー トして70ｇの表題の化合物を獲得し、それを更に精製することなく次の段階に使 用した。Ｂ．８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン シアン化カリウム(8.5ｇ、0.13mol)及び塩化アンモニウム(6.4ｇ、0.12mol)を 少量の水に溶かした。DMF(25ml)に溶かした８−エトキシカルボニル−３−クロ ロ−２−ホルミル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン（23ｇ、 0.lmol）を添加した。その反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで５Ｎの塩酸 溶液(200ml)を加えた。その水性相をエーテルで抽出し（３×75ml）、次いで28 ％のNH₃溶液で塩基性にし、そしてエーテルで抽出した（４×100ml）。最後の抽 出由来のエーテル相を乾かし、エバポレートし、そしてDMF(50ml)に溶かした。 この溶液をDMF(50ml)中の一塩化硫黄（16.8ｇ、0.12mol）に加えた。その反応混 合物を室温で一夜撹拌し、そして氷冷水に注ぎ入れた。その水性相をエーテルで 抽出した(３×100ml)。合わせたエーテル相を乾かし、そしてエバポレートした 。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：CH₂Cl₂）。油 として収量3.2ｇ。 実施例26 ３−クロロ−２−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エンオキサレート ナトリウム(230mg、10mmol)の無水エタノール溶液（50ml）に８−エトキシカ ルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン(670mg、２mmol)を 加えた。この反応混合物を 一夜還流加熱し、エバポレートし、そして濃HCl(40ml)を加えた。この反応混合 物を４日間還流加熱し、エバポレートし、そして28％のNH₃溶液で塩基性にした 。その水性溶液をエーテルで抽出した（３×75ml）。合わせたエーテル抽出物を 乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより 精製した（溶出液：CH₂Cl₂／MeOH；９：１）。アセトンの中でのシュウ酸による 遊離塩基の結晶化は110mgの収量で表題の化合物をもたらした。（化合物43）。m .p．178−180℃。 実施例27 ３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−８ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エンオキサレート ８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン(1 .7mg、５mmol)のドライトルエン（50ml）溶液にAlCl₃（2.6ｇ、20mmol)に加えた 。その反応混合物を80℃にゆっくりと加熱し、そしてこの温度に10分保った。室 温にまで冷却後、その反応混合物を氷の上に注ぎ、そして50％のNaOH溶液で塩基 性にした。その水性相をCH₂Cl₂で抽出した(３×100ml)。合わせた有機抽出物をM gSO₄で乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をアセトンからシュウ酸塩と して結晶化させ、表題の化合物を得た。収量1.6ｇ（化合物47）。m.p．194−195 ℃。 実施例28 以下の化合物を、適当なアルコールを用い、実施例16に記載と全く同じように して作った： エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレ ート（化合物59）。m.p．122−123℃。 エンド−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物60）。m.p．1 24−125℃。 実施例29 Ａ．４−クロロ−３−ホルミル−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−２−エ ン DMF(50ml、0.68mol)にPOCl₃(50ml、0.54mol)を０℃で１ｈかけてゆっくりと加 えた。１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノナン−４−オン塩酸塩（17.5ｇ、0.1m ol）を一度に加え、そしてその反応混合物を100℃で１ｈ加熱した。冷却後、そ の反応混合物を水（1000ｇ）の上に注ぎ、そしてその反応混合物を炭酸カリウム で中和した。その水相をエーテルで抽出した(５×200ml)。その有機相をMgSO₄で 乾かし、エバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し た（溶離液：CH₂Cl₂／CH₃OH(９：１)）。17ｇの表題の化合物が得られた。Ｂ．４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート シュウ酸(9.0ｇ、100mmol)の水(100ml)溶液に４−クロロ−３−ホルミル−１ −アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−２−エン（17.0ｇ、95mmol）を加えた。少 量の水に溶かしたシアン化カリウム(6.8ｇ、10mmol)を滴下した。その反応混合 物を室温で２ｈ撹拌した。沈殿させた結晶を濾過し、そして水／EtOH(４：１；1 20ml)の中に懸濁した。塩化アンモニウム(6.0ｇ、100mmol)及び水酸化アンモニ ウム（28％水溶液10ml）を加え、そしてその反応混合物を室温で一夜撹拌した。 この水相を塩化メチレン(５×100ml)で抽出した。そ の有機相を硫酸マグネシウムで乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をDM F(50ml)に溶かし、そして一塩化硫黄(20ml、50mmol)のDMF溶液（30ml）に０℃で 滴下した。この反応混合物を室温で４ｈ撹拌し、次いでクラッシュアイス(500ｇ )を加えた。沈殿した硫黄を濾過し、そして濾過物を１Ｍの塩酸溶液(２×100ml) で洗い、合わせた水相をアンモニア（28％の水溶液）で塩基性にし、そしてエー テルで抽出した(４×200ml)。合わせた有機相を乾かし、そしてエバポレートし た。その残渣をアセトン／エーテルからシュウ酸塩として結晶化させ、表題の化 合物を得た。収率10.8ｇ（化合物61）。m.p．149−150℃。 実施例30 ４−クロロ−３−（３−プロピルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート ナトリウム（0.23ｇ、10mmol）のｎ−プロパノール（10ml）溶液に４−クロロ −３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．３．１〕ノン−３−エン(0.274ｇ、１mmol)を加えた。この反応混合 物を60℃で２ｈ加熱した。塩酸(１Ｍ、100ml)を加え、そして水相をエーテルで 抽出した（２×50ml）。その水相を固形炭酸カリウムで塩基性にし、そしてエー テルで抽出した（３×75ml）。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾 かし、そしてエバポレートした。その残渣をアセトン／エーテルからシュウ酸塩 として結晶化させ、表題の化合物を得た。収量180mg（化合物62）。m.p．122−1 23℃。 実施例31 以下の化合物を、適当なアルコールを用い、実施例30に記載と全く同じように して作った： ４−クロロ−３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート（化合物63 ）。m.p．114−115℃。 ４−クロロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート（化合物64）。m. p．103−104℃。 実施例32 ４−クロロ−３−（１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート ナトリウム(0.092ｇ、４mmol)のイソプロパノール溶液（40ml）にｎ−ブチル メルカプタン(270ml、３mmol)を加えた。イソプロパノール（10ml）に溶かした ４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン（0.82ｇ、３mmol）を加え、そし てその反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物をエバポレートし、そ して塩酸（１Ｍ、100ml）を加えた。その水相をエーテルで抽出し（２×50ml） 、固形炭酸カリウムで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した（３×75ml）。そ の有機相を乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフ ィーにより精製し（溶離液：酢酸エチル）、そしてその遊離塩基をアセトンから シュウ酸により結晶化させ、表題の化合物を得た。収量250mg（化合物65）。m.p ．175−177℃。 実施例33 （−）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（＋）Ｌ−酒石酸塩 ３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（化合物13の塩基；実施例10）(5 .5ｇ、19.43mmol)のエタノール溶液（50ml）に（＋）Ｌ−酒石酸(2.9ｇ、19.4mm ol)の水溶液（10ml）を加えた。エーテル(約200ml)をこの溶液に加えて若干不透 明な溶液にした。この表題の化合物を一夜沈殿させ、そして結晶を濾過により回 収した（3.05ｇ）。エタノール（20ml）及びエーテルからの２回の再結晶化は純 粋な（−）鏡像異性体(1.90ｇ)(化合物55)をもたらした。m.p.106−108℃。〔α 〕（遊離塩基）＝−15.80°（Ｃ＝4.05MeOH）。 実施例34 （＋）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（−）Ｄ−酒石酸塩 （＋）Ｌ−酒石酸による結晶化由来の母液（実施例33）をエバポレートし、そ してその残渣を50％ NaOH水溶液で処理し、そしてエーテルで抽出した。合わせ たエーテル相を乾かし、そしてエバポレートして粗製の表題の化合物の遊離塩基 を得た(2.9ｇ、10.2mmol)。その残渣をエタノール（15ml）に溶かし、そして（ −）Ｄ−酒石酸（1.54ｇ、10.2mmol）の水溶液（４ml）を加えた。エーテルをそ の溶液に加え、そして表題の化合物を一夜沈殿させた。その結晶を濾過により集 め、そしてエタノール／エーテルからの２回の再結晶化は純粋な（＋）鏡像異性 体（1.90ｇ）をもたらした（化合物56）。m.p．106−108℃。〔α〕（遊離塩基 ）＝＋14.94°（Ｃ＝4.09；MeOH中）。 実施例35 ３−（３−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタンフマレート 粗（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−イル）ヒドロキシイミノ アセトニトリル(10ｇ、最大29mmol)(実施例１Ｃ)のメタノール（50ml）溶液にヒ ドロキシルアミン（NH₂OH，HClから調製：4.2ｇ、60mmol）のメタノール（60ml ）溶液及びナトリウム（1.38ｇ、60mmol）のメタノール（60ml）溶液を加えた。 この反応混合物を40℃で18ｈ撹拌し、そしてエバポレートして粗アミドオキシム 誘導体を得た。その残渣を過剰のPOCl₃で45℃で18ｈ処理した。水及び水酸化ナ トリウムを加えてアルカリpHにし、そしてその水性混合物をクロロホルムで抽出 した。合わせた有機相を乾かし、そしてエバポレートして固体としての表題の化 合物の遊離塩基を得た(収量570mg)。MS：Ｍ⁺：194。イソプロパノールからのフ マル酸塩としての結晶化は表題の化合物をもたらした(110mg)。（化合物66）。m .p.60−75℃。 実施例36 Ａ．５−カルボキシアルデヒド−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキ シカルボキシアミド(4.0ｇ、17.4mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液にDIBA L(26ml、26mmol)の１モラーの溶液を−65℃で加えた。この反応混合物の温度を3 0分かけて０℃にまで上げ、次いで−65℃に冷やした。水性塩酸（75ml、５Ｎ） を冷反応混合物に加え、そしてテトラヒドロフランを真空エバポレートした。そ の水性残渣を室温で一夜撹拌し、次いでエバポレートした。水及び炭酸カリウム をその残渣に加え、そして塩化メチレンで抽出した(３×300ml)。合わせた塩化 メチレン相を乾かし、そして油としての表題の化合物を得た。収量2.75ｇ。Ｂ．２−アミノ−２−（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト− ５−イル）アセトニトリル シアン化カリウム（1.43ｇ、22mmol）の水（20ml）溶液に５−カルボキシアル デヒド−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（2.75ｇ、19.8mmol）を０〜 10℃で30分かけて加えた。酢酸（1.26ml、22mmol）をその反応混合物に５〜10℃ で30分かけて加えた。その反応混合物を室温で更に18ｈ撹拌し、次いで５℃に冷 やした。水性水酸化ナトリウムを加えてアルカリpHにし、次いで塩化メチレンで 抽出した(３×300ml)。合わせた有機相をエバポレートし、そしてその残渣を塩 化アンモニウム(3.8ｇ、72mmol)の水（10ml）溶液で処理した。その反応混合物 を室温で18ｈ撹拌した。合わせた有機相を乾かし、そしてエバポレートして表題 の化合物を得た。収量1.67ｇ。Ｃ．５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート ２−アミノ−２−（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−５−イル）アセ トニトリル（1.67ｇ、10mmol）をDMF(10ml)に溶かし、そして一塩化硫黄（2.57m l、30mmol）のDMF(10ml)溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で18ｈ撹 拌し、そして０℃に冷やし、その後水（40ml）及び水性水酸化カリウムをゆっく り添加した。このアルカリ性反応混合物をエーテルで抽出し(３×300ml)、そし て合わせたエーテル相を乾かし、そしてエバポレートした。その残渣(850mg)を アセトン／メタノールからシュウ酸により結晶化し、表題の化合物を得た。収量 710mg（化合物67）。m.p．137.5−139.5℃。 実施例37 ５−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート ナトリウムヒドロスルフィド−水和物(326mg、4.4mmol)を５−（３−クロロ− １，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オ クタンオキサレート(350mg、1.1mmol)のDMF(20ml)溶液に室温で加え、そしてそ の反応混合物を30分撹拌した。炭酸カリウム（1.24ｇ、９mmol）及び１−ブロモ ヘキサン（561μｌ、４mmol）を加え、そしてその反応混合物を３ｈ撹拌した。 水(50ml)をその反応混合物に加え、そしてその水性相をエーテルで抽出した(３ ×200ml)。合わせた有機相を乾かし、そしてエバポレートして粗製の表題の化合 物の遊離塩基(220mg)を得た。その残渣をアセトンからシュウ酸塩として結晶化 させ、表題の化合物を得た。収量200mg（化合物68）。m.p.67−69℃。 実施例38 エキソ−３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン(215mg、1.0mmol)のDMF(20ml)溶液にナト リウム水素スルフィド−水和物(230mg、3.0mmol)を加えた。その反応混合物を室 温で１ｈ撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ、10mmol）及びヨウ化メチル（0.42ｇ 、３mmol）を加え、そしてその混合物を室温で0.5ｈ撹拌した。１Ｎの塩酸溶液 （100ml）を加え、そしてエーテルで抽出した（２×50ml）。その水性溶液を28 ％のNH₃溶液で塩基性にし、そしてエーテルで抽出した（３×75ml）。合わせた エーテル相を乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をアセトンからのシュ ウ酸塩として180mgの収量で結晶化させた。（化合物69）。m.p．133−139℃。 実施例39 以下の化合物を、ヨウ化エチルを用い、実施例38に記載と全く同 じようにして作った： ヨウ化エチル及びエキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンから、エキソ−３−（３ −エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔 ２．２．１〕ヘプタンオキサレート。（化合物70）。m.p．156−157℃。 エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン及び４−シアノベンジルクロリドから、エ キソ−３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート。（化合物 173）。m.p．200−201℃。 実施例40 以下の化合物を、エンド３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン及び適当なアルキルハロゲ ニドを用い、実施例38に記載と全く同じようにして作った： ２−フェノキシエチルブロミド及びエンド３−（３−クロロ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンからエン ド−３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート。（化合物 71）。m.p．127−130℃。 １−クロロ−３−（２−チエニル）プロパン及びエンド３−（３−クロロ−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ タンから、エンド−３−（３−２−チエニル）プロピルチオ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレート。（化合物72）。m.p．1 23−126℃。 １−クロロ−２−（フェニルチオ）エタン及びエンド３−（３−クロロ−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ ンから、エンド−３−（３−（２−フェニルチオ）エチルチオ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタンオキサレ ート。（化合物73）。m.p．143−145℃。 実施例41 エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(229mg、1.0mmol)のDMF(20ml)溶液にナト リウム水素スルフィド−水和物(230mg、3.0mmol)を加えた。その反応混合物を室 温で１ｈ撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ、10mmol）及びヨウ化メチル（0.42ｇ 、３mmol）を加え、そしてその混合物を１ｈ撹拌した。１Ｎの塩酸溶液(100ml) を加え、そしてその混合物をエーテルで抽出した（２×50ml）。その水性溶液を 28％のNH₃溶液で塩基性にし、そしてエーテルで抽出した（３×75ml）。合わせ たエーテル相を乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をアセトンからシュ ウ酸塩として200mgの収量で結晶化させた。（化合物74）。m.p．141−142℃。 実施例42 以下の化合物を、適当なアルキルハロゲニドを用い、実施例41に記載と全く同 じようにして作った： エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ ヘプタンからエキソ−６−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物 75）。m.p．111−112℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−４−メチルペンテンから エキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物76）。m. p．128−130℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−メチルブタンからエ キソ−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン。（化合物77）。m.p．130−132℃ 。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−４−シアノブタンからエ キソ−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物78 ）。m.p．148−150℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及びクロロアセトニトリルからエキソ−６ −（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物79）。m.p．141−14 2℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ −２−シアノエタンからエキソ−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート。（化合物80）。m.p．151−152℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−シアノプロパンから エキソ−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合 物81）。m.p．198−199℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び４−シアノベンジルクロリドから、エ キソ−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物 82）。m.p．198−199℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−フェニルプロパンか らエキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（ 化合物83）。m.p．149−150℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−２−フェノキシエタンか らエキソ−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（ 化合物133）。 m.p．137−144℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及びベンジルクロリドからエキソ−６−（ ３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物134）。m.p．153−155℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び２−シアノベンジルブロミドからエキ ソ−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物22 3）。m.p．107−110℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び３−シアノベンジルブロミドからエキ ソ−６−（３−（３−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物22 4）。m.p．154−156℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び２−トリフルオロメチルベンジルブロ ミドからエキソ−６−（３−（２−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート。（化合物225）。m.p．135−138℃。 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び３−トリフルオロメチル−ベンジルブ ロミドからエキソ−６−（３−（３−ト リフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物226）。m.p． 152−155℃。 実施例43 以下の化合物を、エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンを適当なアルキルハロゲ ニドと反応させることにより、実施例41に記載と全く同じようにして作った： エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−２−フェノキシエタンか らエンド−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（ 化合物84）。m.p．150−155℃。 エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及びヨウ化メチルからエンド−６−（３− メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３ ．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物85）。m.p．150−151℃。 エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−メチルブタンからエ ンド−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物86）。m.p ．118−120℃。 エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ −４−メチルペンタンからエンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサ レート。（化合物87）。m.p．110−112℃。 エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及びベンジルクロリドからエンド−６（３ −ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物88）。m.p．110−112℃。 エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及びクロロアセトニトリルからエンド−６ −（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物89）。m.p．158−15 9℃。 エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−シアノエタンからエ ンド−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物90 ）。m.p．160−161℃。 エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−３−シアノプロパンから エンド−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合 物91）。m.p．119−120℃。 エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び１−ブロモ−４−シアノ ブタンからエンド−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート 。（化合物92）。m.p．150−151℃。 エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及び２−シアノベンジルブロミドからエン ド−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物22 7）。m.p．210−211℃。 実施例44 ４−クロロ−３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート ナトリウム（0.23ｇ、10mmol）のｎ−ブタノール（10ml）溶液に４−クロロ− ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔３．３．１〕ノン−３−エン（化合物61）（0.274ｇ、１mmol）を加えた。 この反応混合物を60℃で４ｈ加熱した。水(100ml)を加え、そしてその水相をエ ーテルで抽出した（３×50ml）。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで 乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をアセトン／エーテルから結晶化さ せ、表題の化合物を200mgの収量で得た。（化合物93）。m.p．104−107℃。 実施例45 ４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エ ン塩酸塩 この化合物は、４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンを１−ヘキサノ ールと反応させることにより、実施例44に記載の通りにして作った。（化合物94 ）。m.p．100−101℃。 実施例46 ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート ４−クロロ−３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン(0.63ｇ、2.0mmol)の無水エ タノール（20ml）溶液にトリエチルアミン（３ml）及びギ酸（１ml）を加えた。 この反応混合物を窒素のもとで80℃に加熱した。この温度でパラジウム・オン・ カーボン（0.5ｇ、５％）を一度に加えた。15分後、更にパラジウム・オン・カ ーボン（0.25ｇ、５％）を加えた。パラジウム・オン・カーボンの最後の添加を ２回繰り返した。冷却後、その反応混合物を濾過及びエバポレートした。その残 渣を炭酸カリウムで塩基性にした水に溶かし、そしてエーテルで抽出した（３× 75ml）。そのエーテル抽出物を乾かし、そしてエバポレートした。その粗化合物 をカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：CH₂Cl₂／MeOH(９：１)）、 80mgの遊離塩基を得た。表題の化合物をアセトン／エーテルからシュウ酸により 80mgの収量で結晶化させた。（化合物95）。m.p．150−151℃。 実施例47 以下の化合物を、実施例46に記載と全く同じようにして作った： ４−クロロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンか ら、３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンオキサレート。（化合物96）。m.p．200 −201℃。 ４−クロロ−３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンから、３−（３−プロポキ シ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１ 〕ノン−３−エンオキサレート。（化合物97）。m.p．166−167℃。 ４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エンから、３−（３−ヘキ シルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３ ．３．１〕ノン−３−エンオキサレート。（化合物98）。m.p．100−101℃。 実施例48 ３−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタン（化合物８）（420mg、1.83mmol）、ナトリウム水 素スルフィド−水和物(245mg、3.70mmol)及び炭酸カリウム(780mg、5.64mmol)の DMF(20ml)溶液を室温で２ｈ撹拌した。１−ブロモ−３−メチルブタン(420mg、2 .75mmol)のDMF(５ml)溶液を加え、そしてその反応混合物を室温で３ｈ撹拌した 。水（20ml）を加え、そしてその混合物を酢酸エチルで抽出した(３×100ml)。 合わせた抽出物をブラインで洗い、乾かし(MgSO₄)、濾過し、そしてエバポレー トした。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶出液：CH₂Cl₂： MeOH：NH₄OH(８：２：0.5％)、所望の生成物の遊離塩基を400mgの収量で得た。 イソプロ パノール／エーテルからのフマル酸による残渣の結晶化は表題の化合物を370mg の収量で得た。（化合物99）。m.p．130−132℃。 以下の化合物を、１−ブロモ−３−メチルブタンの代わりに表示のアルキルハ ロゲニドを用い、上記のようにして作った： ２−ブロモブタンを用い、 ３−（３−（１−メチルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート（化合物100）。 １−ブロモ−２−メチルプロパンを用い、 ３−（３−（イソブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート（化合物101）。 β−ブロモフェネトールを用い、 ３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート（化合物102）。m .p．135−137℃。 クロロアセトニトリルを用い、 ３−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物103）。m.p．188−1 89℃。 １−クロロ−３−（２−チエニル）プロパンを用い、 ３−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート（化合物 104）。m.p．134−136℃。 １−ブロモ−４−クロロブタンを用い、 ３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（化合 物105）。 ブロモメタンを用い、 ３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物131）。m.p．185−187℃。 Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドを用い、 ３−（３−（Ｎ−（２−エチルチオ）フタルイミド）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタンオキサレート（ 化合物135）。m.p．160−161℃。 ２−メトキシエチルブロミドを用い、 ３−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物136）。m .p．124−125℃。 ２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチルブロミドを用い、 ３−（３−（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン オキサレート（化合物137）。m.p．151−153℃。 ４−（クロロメチル）ピリジンを用い、 ３−（３−（４−ピリジルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物138）。m .p．155−157℃。 シクロプロピルメチルブロミドを用い、 ３−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物139）。m.p ．217−218℃。 ４−フルオロベンジルブロミドを用い、 ３−（４−フルオロベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物140）。 １−ブロモ−２−ヒドロキシブタンから、 ３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物214） 。m.p．180−182℃。 １−ブロモ−２−ブタノンから、 ３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物215）。m.p． 197−198℃。 １−ヒドロキシメチル−３−フェノキシベンゼンから、 ３−（３−（３−フェノキシベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物21 6）。m.p．117−120℃。 １−ブロモ−４−カルボキシブタンから、 ３−（３−（４−カルボキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン塩酸塩（化合物217）。m.p． 122−124℃。 １−ブロモ−３−ヒドロキシブタンから、 ３−（３−（３−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物218） 。m.p．140−141℃。 １−ブロモ−４−ヒドロキシブタンから、 ３−（３−（４−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオ キサレート（化合物219）。m.p．160−161℃。 実施例49 ３−（３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキ サレート ３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン(化合物105)(3.0ｇ、9.5mmol) 、炭酸カリウム(10ｇ、72mmol)及び１−メチル−５−メルカプトテトラゾール(5 .0ｇ、43mmol)のDMF(50ml)溶液を室温で３日間撹拌した。１Ｎの塩酸をこの反応 物に加え、そしてその混合物をエーテルで抽出した。エーテル相を廃棄した。そ の反応混合物を４Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いでエーテルで抽出し た(３×150ml)。合わせたエーテル相を乾かし(MgSO₄)、そしてエバポレートした 。その残渣をアセトンからシュウ酸により結晶化させ、表題の化合物を420mgの 収量で得た（化合物106）。m.p.78−80℃。 １−メチル−５−メルカプトテトラゾールの代わりに表示のメルカプト誘導体 を用いて以下の化合物を上記の通りにして作った： ２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを用いて、 ３−（３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ）ブチル チオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２． ２〕オクタンオキサレート（化合物107）。 m.p．104−105℃。 ２−メルカプトベンゾチアゾールを用いて、 ３−（３−（４−（２−ベンゾチアゾリル）チオ）ブチルチオ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２． ２．２〕オクタンオキサレート（化合物108）。m.p.51−53℃。 実施例50 ３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレート ４−エチルベンジルアルコール（1.63ｇ、12mmol）のドライTHF(20ml)溶液に 水素化ナトリウム(50％の鉱物油分散体)(50mg、12mmol)を０℃で加えた。この反 応混合物を１ｈ撹拌し、次いで３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン(920mg、４mmol)のTHF 溶液を滴下した。この反応混合物を３ｈ撹拌した。１Ｎの塩酸をその反応混合物 に加え、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル相を廃棄した。その反応混合 物を４Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した(３×200 ml)。合わせたエーテル相を乾かし、そしてエバポレートした。この残渣をカラ ムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：CH₂Cl₂：MeOH：NH₄OH(８：２： 0.5％)）。アセトンからのシュウ酸による結晶化は180mgの収量で表題の化合物 をもたらした（化合物109）。m.p．100−102℃。 実施例51 以下の実施例を４−エチルベンジルアルコールの代わりに３−（２−チエニル ）−１−プロパノールを用いて実施例50に記載の通りにして作った： ３−（３−（３−（２−チエニル）プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンフマレート。（化合 物110）。m.p．117−121℃。 実施例52 （−）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−酒石酸 塩 （＋）−エキソ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(化合物30)(28.3ｇ、0.1mol)の エタノール及び酢酸エチルの１：１の混合物(2.165ｌ、50ml／ｇ)溶液に、（＋ ）Ｌ−酒石酸（15.0ｇ、0.1mol）を加え、そしてその混合物を透明溶液となるま で加熱した。４℃で一夜冷却後、沈殿させた結晶を濾過し、（−）エキソ６−（ ３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクタンＬ−酒石酸塩に富む粗材料19.5ｇを得た。その母液を減 圧でエバポレートして（＋）エキソ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−酒 石酸塩に富む23.8ｇの粗材料を得た。この材料をエタノール／酢酸エチルの１： １の混合物（1.19ｌ、50ml／ｇ）に溶かし、そして還流加熱した。４℃で一夜冷 却後、その沈殿結晶を濾過した。その母液をエバポレートし、そしてエタノール ／酢酸エチル混合物（50ml／ｇ）から再結晶化させた。表題の化合物をエタノー ル／酢酸エチル溶媒混合物（50ml／ｇ）から4.97ｇの収量で最後に結晶化させた 。（化合物111）。m.p．128−129℃。〔α〕_D＝＋28.9°（シュウ酸塩、MeOH） 。〔α〕_D＝÷3.71°（遊離塩基、MEOH）。 実施例53 （＋）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（−）Ｄ−酒石酸塩 この化合物は実施例52に記載と全く同じようにして、（−）Ｄ−酒石酸を用い て作った（化合物112）。m.p．128−130℃。〔α〕_D ＝−27.5°（シュウ酸塩、MEOH）。〔α〕_D＝＋3.75°（遊離塩基、MEOH）。 実施例54 （＋）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−酒石酸塩 （＋）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(化合物58)(4.50ｇ、17.6m mol)の水／エタノール(20：80、180ml)溶液に（＋）Ｌ−酒石酸（2.64ｇ、17.6m mol）を加えた。エーテル（90ml）を加え、そしてその混合物を４℃で一夜冷却 した。沈殿結晶を濾過により回収した。エタノール／水／エーテル（10：40：50 ）からの２回の再結晶化は表題の化合物を1.5ｇの収量でもたらした。（化合物1 13）。m.p．163−165℃〔α〕_D＝＋4.4°（遊離塩基、MeOH）。 実施例55 （−）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（−）Ｄ−酒石酸塩 この化合物は実施例54に記載と全く同じようにして、（−）Ｄ−酒石酸を用い て作った（化合物114）。m.p．164−165℃。〔α〕_D＝−4.2°（遊離塩基、MeOH ）。 実施例56 エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート エキソ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン(化合物30)(2.5ｇ、0.0088 mol)のH₂O酸性溶液(20ml＋９mlの１ＮのHCl)を氷冷槽に冷やしながらオキソン（ ８ｇ、0.13mol）H₂O溶液（40ml）を滴下した。冷却をやめ、そして一夜撹拌後、 その反応物を再び冷やし、そしてpHを９に合わせた。その混合物をCHCl₃で抽出 し（３×30ml）、抽出物を乾かし、そして溶媒をエバポレートした。その残渣を EtOAc（l00ml）に懸濁し、そして飽和水性K₂CO₃(15ml)、ブラインで抽出し、溶 媒を乾燥させ、そしてエバポレートして黄色油(2.6ｇ)を得た。EtOAcからシュウ 酸塩が結晶化した。m.p．107−10８℃（化合物115）。分析式C₁₃H₂₁，N₃O₂S₂-C₂ H₂O₄，C，H，N； 理論値 Ｃ，44.43；Ｈ，5.72；Ｎ，10.36 実験値 Ｃ，44.67；Ｈ，5.70；Ｎ，10.38。エキソ−６−（３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチロキシ ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１ 〕オクタンオキサレート NaH(0.11ｇ；油中60％、0.0028mol)のTHF(15ml)懸濁物を11℃に冷却しながら 、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタノール(0.56ｇ、0.0074mol )を滴下した。ガスの発生が止まったら、遊離塩基(化合物115)(0.8ｇ、0.00254m ol)のTHF(25ml)溶液を加え、そしてその反応物を35〜45℃で1.25ｈ温め、その後 周囲条件で一夜撹拌し、次いで４ｈ還流加熱した。上記の通りに調製した別のナ トリウムヘプタフルオロブトキシド溶液(0.0028mol)を加え、そしてその溶液を １ｈ還流加熱した。その反応物をH₂O(10ml)で処理し、エーテルで希釈し、そし て１ＮのHClで抽出した（２×10ml）。その酸抽出物を塩基性にし、そしてEtOAc で抽出した（３×25ml）。その有機抽出物を乾かし、溶媒エバポレートし、そし て残渣をラジアルクロマトグラフィーにより精製し(2.5％のEtOH−0.25％ のNH₄OH-CHCl₃)、黄色油（0.48ｇ）を得た。EtOAcからそのシュウ酸塩を結晶化 させ、白色固体を得た（化合物116）。m.p．115−116℃。 分析式C₁₃H₁₄F₇N₃OS-C₂H₂O₄，C，H，N； 理論値 Ｃ，37.27；Ｈ，3.34；Ｎ，8.69； 実験値 Ｃ，37.55；Ｈ，3.49；Ｎ，8.80。 以下の化合物を、上記と同じようにして、２，２，３，３，４，４，４−ヘプ タフルオロブタノールの代わりに表示のアルコールを用いて作った： メタノールを用い、エキソ−６−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合 物117）。m.p．143−145℃。 エタノールを用い、エキソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合 物118）。m.p.90−92℃。 プロパノールを用い、エキソ−６−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（ 化合物119）。m.p．152−154℃。 ブタノールを用い、エキソ−６−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合 物120）。 ペンタノールを用い、エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレー ト（化合物121）。m.p．109−110℃。 ヘキサノールを用い、エキソ−６−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレー ト（化合物122）。m.p．109−111℃。 イソヘキサノールを用い、エキソ−６−（３−イソヘキシルオキシ−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンジ オキサレート（化合物123）。m.p.94−96℃。 ２−ブチン−１−オールを用い、エキソ−６−（３−（２−ブチニルオキシ） −１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕 オクタンオキサレート（化合物124）。m.p．119−121℃。 実施例57 エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキ サレート ６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．２．１〕オクタン（エキソ−とエンド−異性体との混合物(200mg、0. 9mmol)）のDMF(10ml)溶液を５℃に冷やし、次いで炭酸カリウム(180mg、1.3mmol )及びナトリウムヒドロスルフィド−水和物(71mg、1.0mmol)をその反応物に加え た。１ｈ撹拌し、次いで炭酸カリウム(120mg、0.9mmol)及び３−（２−チエニル ）−１−クロロプロパン(154mg、1.0mmol)のDMF(５ml）の溶液をその反応物に加 え、そして室温で１ｈ撹拌した。その反応を水でとめ、そして酢酸エチルで抽出 した（３×75ml）。その有機相をNaCl／Na₂SO₄で乾かし、次いでエバポレートし た。その残渣をラジアルクロマトグラフィーにより１％のNH₄OH／10％のEtOHのC HCl₃溶液で溶出させることにより精製した。エキソ−異性体が単離され、そして シュウ酸塩にし、29mgの表題の化合物が得られた（化合物125）。 m.p．157−16 0℃。 以下の化合物を、適当な出発材料を用い、全く同じようにして作 った： ４−フルオロベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４−フルオロベ ンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔 ３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物141）。m.p．152.5−153.5℃。 ４−クロロベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４−クロロベンジ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３． ２．１〕オクタンオキサレート（化合物142）。m.p．168−170℃。 ４−メチルベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４−メチルベンジ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３． ２．１〕オクタンオキサレート（化合物143）。m.p．176.5−178℃。 ４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４ −トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物144）。m .p．175−176.5℃。 ４−チオカルバミルベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４−チオ カルバミルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物145）。m.p．125℃分 解。 ４−メチルスルホニルベンジルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（４−メ チルスルホニルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物146）。m.p．125 ℃分解。 ５，５，５−トリフルオロペンチルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（５ ，５，５−トリフルオロペンチルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキ サレート（化合物147）。m.p．125−127℃。 ３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを用い、エキソ−６−（３−（３ ，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物148）。m .p.93−96℃。エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキ サレート エンド異性体を上記の残渣から、エキソ−異性体についての記載と同じように して単離した（化合物126）。m.p．125−128℃。 エンド−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサ レート（化合物127）を、上記と同じようにして、３−（２−チエニル）−１− クロロプロパンの代わりに４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタンを用い て作った。m.p．75−78℃。 エンド−６−（３−（６，６，６−トリフルオロ−１−ヘキシルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ンオキサレート（化合物128）を、上記と同じようにして、３−（２−チエニル ）−１−クロロプロパンの代わりに６，６，６−トリフルオロ−１−ブロモヘキ サンを用いて作った。m.p．130−133℃。 ４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用い、エンド−６−（３−（４ −トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物149）。m .p．150−152.5℃。 ４−メチルベンジルブロミドを用い、エンド−６−（３−（４−メチルベンジ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３． ２．１〕オクタンオキサレート（化合物150）。m.p．158−161℃。 ４−フルオロベンジルブロミドを用い、エンド−６−（３−（４−フルオロベ ンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔 ３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物151）。m.p．146−150℃。 シクロプロピルメチルブロミドから、エキソ−６−（３−シクロプロピルメチ ルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクタンオキサレート（化合物175）。m.p．200−201℃。 １−ブロモ−２−（ジオキサラニル）エタンから、エキソ−６−（３−（２− （１，３−ジオキサラン−２−イル）−エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化 合物176）。m.p．147−149℃。 ４−メトキシベンジルクロリドから、エキソ−６−（３−（４−メトキシベン ジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３ ．２．１〕オクタンオキサレート（化合物177）。m.p．170−171℃。 １−ブロモ−２−メトキシエタンから、エキソ−６−（３−（２−メトキシエ チルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３ ．２．１〕オクタンオキサレート（化合物178）。m.p．142−144℃。 １−ブロモ−３−ヒドロキシプロパンから、エキソ−６−（３−（３−ヒドロ キシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物17 9）。m.p．115−116℃。 ４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタンから、エキソ−６−（３−（４ ，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物180）。m.p ．132−134℃。 シクロプロピルメチルブロミドから、エンド−６−（３−シクロプロピルメチ ルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクタンオキサレート（化合物181）。m.p．152−154℃。 ４−メトキシベンジルクロリドから、エンド−６−（３−（４−メトキシベン ジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３ ．２．１〕オクタンオキサレート（化合物212）。m.p．155−158℃。 １−ブロモ−２−メトキシエタンから、エンド−６−（３−（２−メトキシエ チルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３ ．２．１〕オクタンオキサレート（化合物182）。m.p．108−112℃。 ４−トリフルオロメチルベンジルクロリドから、エンド−６−（３−（４−ト リフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物183）。m.p．15 4−156℃。 ５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．２．１〕オクタン及び４−シアノベンジルクロリドから、５−（３− （４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物172）。m.p．136−1 38℃。 実施例58 （−）−エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート （−）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン酒石酸塩(化合物111)(4.4ｇ 、10.1mmol)の水溶液を飽和水性NaHCO₃で塩基性となるまで処理し、次いで酢酸 エチルで抽出した(３×100ml)。その有機相をNaCl／Na₂SO₄で乾かし、次いでエ バポレートした。その残渣を１ＮのHCl(aq)及び水（23ml）に取り込ませ、そし て０℃に冷やした。オキソン(9.2ｇ、15.0mmol)の水（45ml）溶液をその反応物 に滴下し、次いで室温で一夜撹拌した。反応物のpHを９に合わせ、次いでクロロ ホルムで抽出した。その有機相をNaCl／Na₂SO₄で乾かし、そしてエバポレートし て3.9ｇの遊離塩基を得た。シュウ酸による結晶化は表題の化合物をもたらした （化合物129）。m.p．147−151℃。 以下の化合物を全く同じようにして、適当な出発材料を用いて作った： （＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオ キサレート（化合物152）。m.p．160−162℃。 （−）−エキソ−（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオ キサレート（化合物153）。m.p．160−162℃。 エキソ−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（ 化合物184）。m.p．201−203℃。 （＋）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレートから（＋）３−（３−ブチ ルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔 ２．２．２〕オクタンオキサレート（化合物220）。m.p．121−122℃。 実施例59 （−）−エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルチオ）− １，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オ クタンオキサレート （−）−エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート(化合物1 29)(1.3ｇ、4.1mmol)のDMF(20ml)溶液を40℃に温め、次いでNa₂S・9H₂O(1.2ｇ、 5.0mmol)をその反応物に加えた。その反応物を100℃で３ｈ加熱し、次いで１− ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタンのDMF(５ml）溶液を加えた。100℃で １ｈ撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。その反応物を水に注ぎ入れ、次いで酢 酸エチルで抽出した(３×100ml)。その有機相をNaCl／Na₂SO₄で乾かし、次いで エバポレートした。その残渣をラジアルクロマトグラフィーにより、２％のNH₄O H／20％のEtOHのCHCl₃溶液で溶出させて精製した。シュウ酸塩を作り545mgの表 題の化合物を得た（化合物130）。m.p．147−151℃。 同じようにして、以下の化合物を調製した。 （＋）３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン及び１−ブロモ−２−ブタノンか ら、（＋）３−（３−（２−ブタノニル チオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２ ．２〕オクタンオキサレート（化合物221）。m.p．189−191℃。 （＋）３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン及び１−ブロモ−２−ヒドロキシ ブタンから、（＋）３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタンオキサレ ート（化合物222）。 実施例60 ３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１−アザビシクロ〔２．２． ２〕オクタンフマレート １−ブタンチオール(2.2ml、20mmol)のTHF(50ml)溶液に、水素化ナトリウム（ 50％の鉱油分散物、960mg、20mmol）を０℃で加えた。その反応物を１ｈ撹拌し 、その後３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン(830mg、3.6mmol)のTHF(25ml)溶液を加えた 。その反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。水を加え、そしてその混合物を酢酸エ チルで抽出した。その有機相を乾かし、そしてエバポレートし、そしてその残渣 をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH₂Cl₂：MeOH：NH₄OH(80 ：20：0.5)）。イソプロパノール／エーテルからのフマル酸による結晶化は70mg の収量で表題の化合物をもたらした（化合物132）。m.p．177−179℃。 実施例61 （−）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（＋）カンホールス ルホネート （＋）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（124 ｇ、１mmol)のエタノール(100ml)溶液に（＋）カンホールスルホン酸(232ｇ、1. 0mol)の200mlのエタノール溶液を加えた。その混合物を70℃に熱し、次いで２時 間かけて５℃にまでゆっくりと冷やした。沈殿した結晶を濾過により集め、そし て冷エタノールで洗った(３×40ml)。粗化合物をエタノール(150ml)から結晶化 させ、57.3ｇの収量で表題の化合物が得られた。m.p．267−268℃（分解）。〔 α〕_D＝＋48°（水）。 実施例62 （＋）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（−）カンホールス ルホネート この化合物は実施例１に記載と全く同じようにして、（＋）１−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクタン−６−オン及び（−）カンホールスルホン酸を用いて作 った。m.p．267−268℃（分解）〔α〕_D＝−48°（水）。 実施例63 Ａ．（−）エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イリデン） シアノアセテート塩酸塩 （＋）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（−）カンホール スルホネート(61.8ｇ、135.0mmol)及びトリエチルアミン(20.4ｇ、202mmol)並び にエチルシアノアセテート(61.8ｇ、547mmol)を混合し、そして室温で６日間撹 拌した。トルエン(120ml)及び水(120ml)をその反応混合物に加え、そしてそのpH を濃塩酸で２に合わせた。その相を分離させ、そして水相をトルエン（30ml）で 抽出した。合わせた有機相を水（20ml）で洗った。合わせた水相をNH₃(25％水溶 液)でpH＝9.4に合わせ、そしてトルエンで抽出した（１×120ml、１×60ml）。 合わせたトルエン抽出物をエバポレートした。その残渣をエタノール(120ml)に 溶かし、そして濃塩 酸（16ml）を加えた。表題の化合物は22ｇの収量で沈殿した。母液のエバポレー ション及びエタノール（40ml）からの結晶化により、更に14.6ｇの表題の化合物 が単離された。Ｂ．エキソ−及びエンド−６−クロロ−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ酒石酸塩 （−）エチル（１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−イリデン）シ アノアセテート(220ｇ、１mol)を無水エタノール(500ml)に溶かした。パラジウ ム・オン・カーボン（10ｇ、５％）を加え、そしてその混合物を水により、Parr シェーカーの中で20psiで10時間処理した。その触媒を濾過除去し、そして溶液 を400mlの最終容量となるまでエバポレートした。この溶液をナトリウム（25.3 ｇ、1.1mol）のエタノール(200ml)溶液に加えた。イソアミルニトリット(183.3 ｇ、1.56mol)を０〜５℃で加えた。その反応混合物を室温にまで温め、そしてこ の温度で６時間撹拌した。その反応混合物を４℃に冷やし、そして４℃で一夜放 置した。その反応混合物を減圧でエバポレートし、トルエン(300ml)を加え、そ してその混合物を再びエバポレートした。その残渣をDMF（300ml）に溶かし、そ して一塩化硫黄(466ｇ、3.5mol)のDMF（140ml）混合物に０〜５℃でゆっくりと 加えた。その温度を３時間かけてゆっくりと20℃に上げ、そしてその反応混合物 を室温で一夜撹拌した。水(750ml)を慎重に加えた。そのpHを水酸化ナトリウム 溶液（36％のNaOH）の添加により４に合わせた。その混合物を70℃で濾過し、冷 やし、そして水酸化ナトリウムで塩基性にした。水相をトルエンで抽出した(900 ml＋400ml)。その有機相をエバポレートした。その残渣をエタノール(670ml)に 溶かし、そして（＋）Ｌ−酒石酸(117ｇ、0.8mol)を加えた。沈殿結晶を濾過し 、270ｇの収量で表題の化合物が得られ た。 以下の化合物を全く同じようにして調製した： ２−メチル−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オンから ２−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン。 ８−メチル−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オンから、 ８−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン。Ｃ．エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン及びエンド−６−（３−クロロ−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン エタノール(1.5ｌ)に溶かした６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンをラニ ーニッケル（20ml、50％）及び水素で大気圧で処理した。触媒を濾過し、そして エタノールを減圧でエバポレートした。その残渣をエタノール(400ml)から再結 晶化させ、表題の化合物を115.8ｇの収量で得た。 以下の化合物を全く同じようにして作った： エキソ／エンド−２−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから、 エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（化合物169）及 びエンド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（化合物170）。 エキソ／エンド−８−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから、 エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（化合物171）及びエンド−８ −メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（化合物213）。Ｄ．（−）−エキソ−６（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．〕オクタン（＋）Ｌ−酒石酸 実施例63Ｃ記載のエキソ−及びエンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンの混合物か ら出発して、実施例14に記載のようにして塩素をブチルチオに置換した。エキソ −及びエンド−６（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンの１：９の混合物（10ｇ、35mmol） をトルエン（40ml）に溶かし、そしてカリウム第三ブトキシド（0.5ｇ）で１時 間還流して処理した。そのトルエン溶液を水（15ml）で洗い、乾かし、そしてエ バポレートした。その残渣を（＋）Ｌ−酒石酸で結晶化させ、光学的に純粋な表 題の化合物を12.5ｇの収量で得た（化合物111）。m.p．128−129℃。 実施例64 分解させた（−）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（実 施例61）又は（＋）１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−６−オン（実施 例62）から得られた分解させたエキソ−及びエンド−６−（３−クロロ−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン （実施例63）を用い、以下の化合物を適当なアルキルハロゲニドを用いて合成し 、そしてカラムクロマトグラフィーによりエキソ−とエンド−化合物を分けた： ４−シアノベンジルブロミドを用い、 （＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タンオキサレート（化合物154）。m.p．196−197℃。 ４−シアノベンジルブロミドを用い、 （−）−エキソ−（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タンオキサレート（化合物155）。m.p．195−196℃。 プロピルブロミドを用い、（−）−エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン （＋）Ｌ−酒石酸塩（化合物156）。 イソヘキシルブロミドを用い、（＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３− イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔３．２．１〕オクタン（＋）Ｌ−酒石酸塩（化合物157）。 イソヘキシルブロミドを用い、（−）−エキソ−６−（３−イソヘキシルチオ −１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物158）。m.p．118−122 ℃。 イソヘキシルブロミドを用い、（＋）−エンド−６−（３−イソヘキシルチオ −１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕 オクタン（＋）Ｌ−酒石酸塩（化合物159）。m.p．102−103℃。 ４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを用い、 （−）−エンド−（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３． ２．１〕オクタン（−）Ｄ−酒石酸塩（化合物160）。m.p.94−96℃。 ４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを用い、 （＋）−エンド−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３． ２．１〕オクタン（＋）Ｌ−酒石酸塩（化合物161）。m.p.94−96℃。 ４−シアノベンジルブロミドを用い、 （−）−エンド−（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タンオキサレート（化合物162）。m.p．167−172℃。 ４−シアノベンジルブロミドを用い （＋）−エンド−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タンオキサレート（化合物163）。m.p．168−172℃。 プロピルブロミドを用い、（＋）−エンド−６−（３−プロピル チオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２． １〕オクタンオキサレート（化合物164）。m.p.64−65℃。 ３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを用い、 （＋）−エキソ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン塩酸塩（化合物165）。m.p．199−202℃。 ３−（２−チエニル）プロピルクロリドを用い、 （＋）−エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオ キサレート（化合物166）。m.p．135−139℃。 ４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを用い、 （＋）−エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン オキサレート（化合物167）。m.p．153−154℃。 ３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを用い、 （＋）−エンド−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン塩酸塩（化合物168）。m.p．170−174℃。 （＋）−エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物185） 。m.p．144−145℃。 （＋）−エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（ 化合物186）。m.p．120−124℃。 （＋）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物187 ）。m.p．128−129℃。 （＋）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物188 ）。m.p．149−150℃。 （−）−エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物189） 。m.p．144−145℃。 （−）−エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物190） 。m.p．120−123℃。 （−）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物191 ）。m.p．132−134℃。 （−）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物192 ）。m.p．149−150℃。 （＋）−エンド−６−３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物193）。m .p．138−139℃。 （＋）−エンド−６−３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物194）。m .p.87−89℃。 （＋）−エンド−６−３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（ 化合物195）。m.p.65−70℃。 （＋）−エンド−６−３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物196） 。m.p.89−90℃。 （−）−エンド−６−３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物197）。m .p．137−140℃。 （−）−エンド−６−３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物198）。m .p．107−110℃。 （−）−エンド−６−３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物199） 。m.p.85−90℃。 （−）−エンド−６−３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物200） 。m.p．132−134℃。 ４−トリフルオロベンジルクロリドから、（＋）−エキソ−６−（３−（４− トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物201）。m.p ．172−174℃。 ４−ニトロベンジルクロリドから、（＋）−エキソ−６−（３−（４−ニトロ ベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ 〔３．２．〕オクタンオキサレート。（化合物202）。m.p．173−174℃。 ２−ヒドロキシ−１−クロロエタンから、（＋）−エキソ−６−（３−（２− ヒドロキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化 合物203）。m.p．179−181℃。 １−ブロモ−２−プロパノンを用い、（＋）−エキソ−６−（３−（２−プロ パノイルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物228）。m.p．151−154℃。 １−ブロモ−２−ヒドロキシプロパンを用い、（＋）−エキソ−６−（３−（ ２−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物229）。m.p．17 9−180℃。 １−ブロモ−３−フェニルプロパンを用い、（＋）−エキソ−６−（３−（３ −フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物230）。m.p．135−1 36℃。 １−ブロモ−３−フェニルプロパンを用い、（−）−エキソ−６−（３−（３ −フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート。（化合物231）。m.p．135−1 36℃。 １−ブロモ−３−フェニルプロパンを用い、 （＋）−エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレー ト（化合物232）。m.p．110−113℃。 １−ブロモ−３−フェニルプロパンを用い、 （−）−エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレー ト（化合物233）。m.p．100−106℃。 １−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを用い、 （＋）−エキソ−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオ キサレート（化合物234）。 １−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを用い、 （−）−エキソ−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオ キサレート（化合物235）。m.p．132−137℃。 １−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを用い、 （＋）−エンド−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオ キサレート（化合物236）。 １−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを用い、 （−）−エンド−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオ キサレート（化合物237）。m.p．144−147℃。 上記の実施例において、旋光度は遊離塩基に基づいて測定した。 実施例68 以下の化合物を実施例64に記載と全く同じようにして作った： エンド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから、エンド−２−メチル− ６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物204）。m.p．123−124℃ 。 エンド−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンか ら、エンド−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合 物205）。m.p．172−175℃。 エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから、エキソ−２−メチル− ６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物206）。m.p．155−156℃ 。 エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから、エキソ−８−メチル− ６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物207）。m.p．144−146℃ 。 エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから、エキソ−２−メチル− ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物208）。m.p．160−164℃。 エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから、エキソ−８−メチル− ６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物209）。m.p．143−147℃。 エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから、エキソ−２−メチル− ６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オ クタンオキサレート（化合物210）。m.p．128−131℃。 エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンから、エキソ−８−メチル− ６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オクタンオキサレート（化合物211）。m.p．140−142℃ 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 サウエルベルイ ペル デンマーク国，デーコー―3520 ファル ム，スュレンバエンイェト 27 (72)発明者 オルセン，プレベン ホー. デンマーク国，デーコー―2400 ケベンヘ ウン エンベー，エレバズバイ 20 (72)発明者 ワード，ジョン スタンレー アメリカ合衆国，インディアナ 46227, マリオン，イースト ブルンスウィック アベニュ 241 (72)発明者 ミッチ，チャールズ エイチ. アメリカ合衆国，インディアナ 47203, コロンブス，グローブ パークウェイ 3210

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．精神分裂病及び分裂様症状の処置を必要とする対象者を処置するための方 法であって、かかる対象者に有効な量の次式Ｉの化合物 （式中、 Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、−CHO，−NO₂，−Ｒ⁴，−Ｙ，−NHCO−Ｒ⁴，− OR⁴，−SR⁴，−SOR⁴，−SO₂R⁴、Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-10−シクロアル ケニル、Ｃ_4-10−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ¹−Ｃ_3-10−シクロアルキ ル、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−シクロアルケニル、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（シクロアルキルアル キル）、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（シクロアルケニルアルキル）、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（メ チレンシクロアルキルアルキル）、−NH−Ｒ⁴，−NR⁴R⁵，−NH−OR⁴，−CH＝NOR⁴ 、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシ、ベンゾイル、テトラヒ ドロナフチル、ナフチル、インデニル（ここで各芳香基はハロゲン、−NO₂，−C N、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−OCF₃，−CONH₂，−CSNH₂、フェノキ シ又はフェニルで任意的に置換されている）であるか、又はＲは−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｚ² −Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｚ²−Ｒ⁷−Ｚ³−Ｒ⁵，−Ｚ¹−CO−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−CO− Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−CO₂−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−O₂C−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−CONH−Ｒ⁵， −Ｚ¹−Ｒ⁶−NHCO−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｙ，−Ｚ¹−Ｒ⁶ −Ｚ²−Ｙ（ここでＺ¹及びＺ²は独立して酸素又は硫黄であり、そしてＲ⁴及び Ｒ⁵は独立して直鎖又は枝分れしたＣ₁−Ｃ₁₅−アルキル、直鎖又は枝分れしたＣ_2-15 −アルケニル、直鎖又は枝分れしたＣ_2-15−アルキニルであり、それぞれ１ 又は複数個のハロゲン、Ｃ_1-6−アルコキシ、−CF₃，−CN，−COOH，−OH，−NH₂ 、Ｃ_1-6−アルキルエステル、−SH，−NHR⁴，−NR⁴R⁵、フェニル又はフェノキ シで任意的に置換されており、ここで各芳香基はハロゲン、−NO₂，−CN、Ｃ_1-4 −アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−OCF₃，−CONH₂，−CSNH₂、フェニル又はフ ェノキシで任意的に置換されており、そしてここでＲ⁶及びＲ⁷は独立して直鎖又 は枝分れしたＣ_1-10−アルキレン、直鎖又は枝分れしたＣ_2-10−アルケニレン、 直鎖又は枝分れしたＣ_2-10−アルキニレンであり、それぞれは１又は複数個のハ ロゲン、−CF₃，−CN，−COOH，−OH，−NH₂、−Ｃ_1-6−アルキルエステル、−S H，−NHR⁴，−NR⁴R⁵、フェニル又はフェノキシで任意的に置換されている）であ り、そしてＹは１〜４個のＮ，ＯもしくはＳ原子又はそれらの組合せを含む５又 は６員環の複素環基であり、この複素環基はその炭素もしくは窒素原子において 直鎖もしくは枝分れしたＣ_1-5−アルキル、フェニルもしくはベンジルで任意的 に置換されているか、又はその複素環の炭素原子は酸素原子と一緒にカルボニル 基を形成しているか、又はその複素環基は任意的にフェニル基と縮合していてよ く；そして Ｇは下記のアザ二環 （ここで、チアジアゾール又はオキサジアゾール環がこのアザ二環の任意の炭素 原子に付加されていてよく；Ｒ¹及びＲ²はチアジアゾール又はオキサチアゾール 環の付加箇所を含む任意の位置において存在していてよく、そして独立して水素 、直鎖もしくは枝分れしたＣ_1-5−アルキル、直鎖又は枝分れしたＣ_2-5−アルケ ニル、直鎖又は枝分れしたＣ_2-5−アルキニル、直鎖又は枝分れしたＣ_1-10−ア ルコシキ、OHで置換された直鎖又は枝分れしたＣ₁−Ｃ₅−アルキル、−OH、ハロ ゲン、−NH₂又はカルボキシであり；Ｒ₃はＨ、直鎖又は枝分れしたＣ_1-5アルキ ル、直鎖又は枝分れしたＣ_2-5−アルケニル又は直鎖又は枝分れしたＣ_2-5−アル キニルであり；ｎは０，１又は２であり；ｍは０，１又は２であり；ｐは０，１ 又は２であり；ｑは１又は２であり、そして---は単結合又は二重結合である） のうちの一方から選ばれるものである）又はその薬理学的に許容される塩を投与 することを含んで成る方法。 ２．ＸがＳであり、Ｇが （式中、ｎは１、ｐは１又は２、そしてｍは１又は２である）であり、そしてＲ¹ 及びＲ²が独立して水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノ であるか、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。 ３．ＸがＳであり、Ｇが （式中、ｎは１又は２、ｐは１又は２、そしてｍは２である）であり、そしてＲ¹ 及びＲ²が水素であるか、又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１記 載の方法。 ４．ＸがＳであり、Ｇが （式中、ｎは２、ｐは１、そしてｍは１である）であり、そしてＲ¹及びＲ²が水 素であり、そしてＲ⁴が直鎖又は枝分れしたＣ_1-15−アルキルであるか、又はそ の薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。 ５．ＸがＳであり、Ｇが （式中、ｎは２、ｐは１、そしてｍは１である）であり、そしてＲ¹及びＲ²が水 素であり、そしてＲ⁴が枝分れしたＣ_4-15−アルキルであるか、又はその薬理学 的に許容される塩である、請求項１記載の方法。 ６．ＸがＳであり、Ｇが （式中、ｎは２、ｐは１、そしてｍは１である）であり、そしてＲ¹及びＲ²が水 素であり、そしてＲ⁴が直鎖Ｃ_3-5−アルキルであるか、又はその薬理学的に許容 される塩である、請求項１記載の方法。 ７．前記化合物が以下のもの： ３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−メトキシ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクト−２−エン； ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−エン； ３−ヘキシルオキシ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ヒ ドロキシ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（５−ヘキセニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； ３−クロロ−２−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン； ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（５−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−イソペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕オクタン； エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； ３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−８ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン； エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ４−クロロ−３−（３−プロピルオキシ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ４−クロロ−３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ４−クロロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ４−クロロ−３−（１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； （−）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； （＋）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔２．２．２〕オクタン； ５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔３．２．１〕オクタン； ５−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチロキシ ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１ 〕オクタン； エキソ−６−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−イソヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−ブチニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン； エンド−６−（３−（６，６，６−トリフルオロ−１−ヘキシルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン ； （−）−エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルチオ）− １，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オ クタン； ３−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１−アザビシクロ〔２．２． ２〕オクタン； エキソ−３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エンド−３−（３−（２−フェニルチオ）エチルチオ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３−シアノメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ４−クロロ−３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾ −ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ クロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン； ３−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（１−メチルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−イソブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ）ブチル チオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２． ２〕オクタン； ３−（３−（４−（２−ベンゾチアゾリル）チオ）ブチルチオ−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（３−（２−チエニル）プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ３−（３−（Ｎ−（２−エチルチオ）フタルイミド）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（４−ピリジルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（４−フルオロベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−フルオロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−クロロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−チオカルバミルベンジルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４−メチルスルホニルベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（５，５，５−トリフルオロペンチルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−フルオロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン； （−）−エキソ−（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン； （−）−エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３． ２．１〕オクタン； （＋）−エンド−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチ ルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３． ２．１〕オクタン； （−）−エンド−（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン； （＋）−エンド−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン； （＋）−エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン； （＋）−エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン； エキソ−３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）−エチルチオ− １，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オ クタン； エキソ−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン； エンド−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ５−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ２−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ８−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾ−ル−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン ； （＋）−エキソ−６−（３−（４−ニトロベンジルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−２−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−８−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−２−メチル−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−８−メチル−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン； エキソ−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（３−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン； エキソ−６−（３−（３−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； エンド−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； ３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（３−フェノキシベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（４−カルボキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（３−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； ３−（３−（４−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； （＋）３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； （＋）３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン； （＋）３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク タン； （＋）−エキソ−６−（３−（２−プロパノニルチオ）−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン； （＋）−エンド−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ 〔３．２．１〕オクタン； （−）−エンド−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。