HU222116B1 - Azabiciklo-tiadiazol- vagy azabiciklo-oxadiazol-származékok alkalmazása antipszichotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Azabiciklo-tiadiazol- vagy azabiciklo-oxadiazol-származékok alkalmazása antipszichotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU222116B1
HU222116B1 HU9600363A HU9600363A HU222116B1 HU 222116 B1 HU222116 B1 HU 222116B1 HU 9600363 A HU9600363 A HU 9600363A HU 9600363 A HU9600363 A HU 9600363A HU 222116 B1 HU222116 B1 HU 222116B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thiadiazol
azabicyclo
octane
exo
endo
Prior art date
Application number
HU9600363A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73854A (en
HU9600363D0 (en
Inventor
Franklin Porter Bymaster
Charles H. Mitch
Preben H. Olesen
Per Sauerberg
Harlan E. Shannon
John Stanley Ward
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of HU9600363D0 publication Critical patent/HU9600363D0/hu
Publication of HUT73854A publication Critical patent/HUT73854A/hu
Publication of HU222116B1 publication Critical patent/HU222116B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya az (I) általános képletű aza-biciklo-tiadiazol-vagy aza-biciklo-oxadiazol-származékok alkalmazása skizofrénia és askizofreniform betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményelőállítására. Az (I) általános képletű vegyület képletében: Xjelentése oxigénatom vagy kénatom; R jelentése hidrogén-, halogénatom,amino-, formil-, nitrocsoport, –R4, –Y, –NHCO–R4, –OR4, –SR4, –SOR4,–SO2R4 általános képletű csoport, adott esetben Z1 csoporton keresztülkapcsolódó cikloalkil-, cikloalkenilcsoport, cikloalkil- alkil-csoport, –NH–R4, –NR4R5, –NH–OR4 vagy –CH?NOR4 általános képletűcsoport, fenil-, benzil-oxi-karbonil-, fenoxi-, benzoil-,tetrahidronaftil-, naftil- vagy indenilcsoport, ahol bármely aromáscsoport adott esetben helyettesítve lehet, R jelentése –Z1–R6–Z2–R5,–Z1–R6–Z2–R7–Z3–R5, –Z1–CO–R5, –Z1–R6–CO–R5, –Z1–R6–CO2–R5,–Z1–R6–O2–R5, –Z1–R6–CONH–R5, –Z1–R6–NHCO–R5, –Z1–R6–Y vagy–Z1–R6–Z2–Y általános képletű csoport, ahol Z1 és Z2 jelentéseegymástól függetlenül oxigénatom vagy kénatom, R4 és R5 jelentéseegymástól függetlenül alifás csoport, amely helyettesített lehet,továbbá ahol R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül alifás csoport,amely helyettesített lehet, és Y jelentése 5 vagy 6 tagú, 1–4nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot, vagy pedig ezekkombinációját tartal- mazó heterociklusos csoport, amelyhelyettesített lehet, G jelentése (a) vagy (b) általános képletűazabiciklusos csoport, és ahol R1 és R2 jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom, alifás-, alkoxicsoport, hidroxilcsoporttalhelyettesített alkilcsoport, hidroxil-, amino-, karboxilcsoport,halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, alifás csoport, n jelentése 0,1 vagy 2, m jelentése 0, 1 vagy 2, p jelentése 0, 1 vagy 2, qjelentése 1 vagy 2, és a folytonos és vele párhuzamos szaggatottvonallal jelölt kötés egyszeres vagy kettős kötés. ŕ

Description

A jelen találmány tárgya az (I) általános képletű aza-biciklo-tiadiazol- vagy aza-biciklo-oxadiazol-származékok új alkalmazása skizofrénia (személyiséghasadás) vagy pedig skizofreniform (skizofréniaszerű) betegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításé- 20 ra, ilyen betegségek például a katatón skizofrénia, a dezorganizált skizofrénia, a paranoid skizofrénia, a differenciálatlan skizofrénia, a reziduális (maradvány) skizofrénia, a skizofreniform betegség, a rövid időtartamú reaktív pszichózis, a skizoaffektív rendellenességek, az 25 indukált (külső tényezők által kiváltott) pszichotikus rendellenességek, a skizotípusú személyiségzavarok, a skizoíd személyiségzavarok, a paranoid személyiségzavarok és a téveszmés (paranoid) rendellenességek.
Jelenleg nagyszámú gyógyszer áll rendelkezésünk- 30 re a központi idegrendszer rendellenességeinek gyógyítására. E gyógyszerek egyik, antipszichotikumok néven ismert csoportja szolgál a súlyos elmeállapotok, például a skizofrénia és a skizofreniform betegségek kezelésére. Az ilyen állapotok kezelésére jelenleg használa- 35 tos gyógyszerek gyakran nem kielégítőek, ugyanis súlyos, nemkívánatos mellékhatásokat válthatnak ki, mint amilyen például a késői mozgászavar, a mozgási rendellenességek és más extrapiramidális hatások.
Szükség van jobb hatóanyagokra, amelyek biztonsá- 40 gosabban és hatékonyabban szabályozzák vagy megszüntetik e betegségek tüneteit. Ezenkívül sok beteg nem vagy csak részlegesen reagál a jelenlegi gyógyszerekkel végzett kezelésre. Becslések szerint a kezelt betegek 40-80% közötti része nem vagy csak részlegesen 45 reagál.
Már az antipszichotikumok bevezetésével egyidejűleg felfedezték, hogy a betegeknél megjelennek a gyógyszer által kiváltott extrapiramidális tünetek, mint amilyen például a hatóanyag által kiváltott Parkinson- 50 kór, a heveny disztóniás (tónusvesztéssel járó) reakciók, akathisia (képtelenség a hosszabb ideig tartó egy helyben ülésre), késői mozgászavar és a késői disztónia. Az extrapiramidális tünetek kiértékelésére a jól ismert Simpson Angus-skála, a Bames-akathisia súlyos- 55 sági skála és a rendellenes akaratlan mozgások skálája (az angol nyelvű szakirodalomban: Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS) szolgál. A skizofrénia kezelésére használatos gyógyszerek nagy többsége esetében várható, hogy ilyen extrapiramidális mellékhatások 60 lépnek fel már olyan dózisok alkalmazása során is, amelyek jótékony hatást fejtenek ki magára az alapbetegségre. A betegek számottevő részénél a mellékhatások súlyossága és/vagy a mérsékelt gyógyhatás gyakran azzal jár, hogy a hatóanyag nem váltja be a hozzá fűzött reményeket, és a kezelést félbeszakítják.
Számos gyógyszer nyugtatóhatást is kifejt, és nemkívánatos befolyással lehet a betegség affektív (a lelkiállapotot érintő) tüneteire, így depressziót okozhat. Egyes esetekben a gyógyszer hosszú időn át való alkalmazása visszafordíthatatlan állapotokhoz vezethet, mint amilyen például a fentiekben említett késői mozgászavar és a késői disztónia.
A haloperidol, egy kiterjedten használt antipszichotikum, egyike az olyan hatóanyagoknak, amelyekről leírták, hogy nagy gyakorisággal extrapiramidális tüneteket okoz, továbbá késői mozgászavart is előidézhet. A közelmúltban vezették be a clozapint, a triciklusos (három kondenzált gyűrűt tartalmazó) antidepresszánsok nagy családjának egyik tagját, e vegyületről azt közölték, hogy nincsenek extrapiramidális hatásai. Megfigyelték azonban, hogy e hatóanyag egyes betegeknél agranulocitózist, vagyis olyan állapotot okoz, amelyben a fehérvérsejtek száma a normálisnál alacsonyabb, és ez életveszélyes lehet. Ezért az említett hatóanyagot jelenleg csak igen szigorú orvosi ellenőrzés és felügyelet mellett lehet alkalmazni.
Az antipszichotikus hatású vegyületek egy további csoportját ismerteti az 1,533,235 számú brit szabadalmi leírás. E vegyületek a tieno-benzo-diazepinek. A csoport egyik tagjának, a flumezapinnak, vagyis a 7-fluor-2-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepinnek a fejlesztése olyan fokig jutott el, hogy klinikailag adagolták skizofréniában szenvedő pszichiátriai betegeknek. Összesen 17 beteg kapta a flumezapint, ám ekkor a klinikai vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszer-engedélyezési Hivatalával folytatott egyeztetések után leállították, miután elfogadhatatlanul nagy gyakorisággal magas enzimszinteket figyeltek meg a kezelt betegeknél. A betegektől vett vérmintákban a kreatinin-foszfokináz-enzim (CPK), továbbá két májenzim, mégpedig a szérum glutamát-oxálecetsav transzaminázenzim (SGOT) és a szérum glutamátpiruvát transzaminázenzim (SGPT) szintje a szokásos értékekhez képest lényegesen magasabb volt, és ez toxikus
HU 222 116 Bl hatások lehetőségét jelezte. A máj enzimszintjeinek emelése révén a flumezapin hasonlít egy másik antipszichotikumra, a klór-promazinra, amely utóbbit már régóta használják, de amelynek biztonságos voltát kétségbe vonják.
A jelen találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy skizofréniában szenvedő vagy erre hajlamos, vagy pedig skizofreniform (skizofréniaszerű) betegségben szenvedő vagy ilyen betegségre hajlamos emlősnek valamely (I) általános képletű, ahol
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, halogénatom, formilcsoport, nitrocsoport, -R4, -Y, -NHCO-R4, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, -7^(3-10 szénatomos cikloalkilcsoport), _Zt-(4-10 szénatomos cikloalkenilcsoport), -Z*-(4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport),
-Z*-(4-10 szénatomos cikloalkenil-alkil-csoport),
-Z'-(4-10 szénatomos metilén-cikloalkil-alkilcsoport), -NH-R4, -NR4R5, -NH-OR4 vagy -CH=NOR4 általános képletű csoport, fenilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, fenoxicsoport, benzoilcsoport, tetrahidronaftilcsoport, naftilcsoport vagy indenilcsoport, ahol bármely aromás csoport adott esetben helyettesítőként halogénatomot, nitrocsoportot, cianocsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
1-4 szénatomos alkoxicsoportot, trifluor-metoxi-csoportot, karboxamidocsoportot, tiokarboxamidocsoportot, fenoxicsoportot és/vagy fenilcsoportot viselhet; vagy pedig
R jelentése -Z‘-R6-Z2-R5, -Z‘-CO-R3, -Zi-R6-CO-R5, -Zi-R6-CO2-R5, -Z*-R6-O2C-R5, -Z1-R6-CONH-R5, -Zi-R6-NHCO-R5, -Z1-R6-Y vagy -Z!-R6-Z2-Y általános képletű csoport, ahol Z1 és Z2 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom vagy kénatom,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-15 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-15 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-15 szénatomos alkinilcsoport, amelyek bármelyike adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-észtercsoporttal, merkaptocsoporttal, -NH-R4 vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal, fenilcsoporttal és/vagy fenoxicsoporttal helyettesített lehet, ahol bármely aromás csoport adott esetben helyettesítőként halogénatomot, nitrocsoportot, cianocsoportot,
1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, trifluor-metoxi-csoportot, karboxamidocsoportot, tiokarboxamidocsoportot, fenilcsoportot és/vagy fenoxicsoportot viselhet, továbbá ahol
R6 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkeniléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkiniléncsoport, amelyek bármelyike adott esetben egy vagy több halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-észter-csoporttal, merkaptocsoporttal, -NH-R4 vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal, fenilcsoporttal és/vagy fenoxicsoporttal helyettesített lehet, és
Y jelentése 5 vagy 6 tagú, 1 -4 nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot, vagy pedig ezek kombinációját tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy vagy több szénatomján vagy nitrogénatomján adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal és/vagy benzilcsoporttal helyettesített lehet, vagy a heterociklusos csoport egyik szénatomja egy oxigénatommal együtt karbonilcsoportot képezhet, vagy pedig a heterociklusos csoport adott esetben egy fenilcsoporttal kondenzált formában is lehet; és
G jelentése (a) vagy (b) általános képletű azabiciklusos csoport, ahol a tiadiazolgyűrű vagy az oxadiazolgyűrű az azabiciklusos csoport bármely szénatomjához kapcsolódhat, és ahol R1 és R2 a gyűrűrendszer bármely pontjához kapcsolódhat, beleértve a tiadiazolgyűrű vagy az oxadiazolgyűrű kapcsolódási pontját is, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú
1- 5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú
2- 5 szénatomos alkinilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport vagy karboxilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy pedig egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkinilcsoport;
n jelentése 0,1 vagy 2; m jelentése 0,1 vagy 2; p jelentése 0,1 vagy 2; q jelentése 1 vagy 2, és a folytonos és vele párhuzamos szaggatott vonallal jelölt kötés egyszeres vagy kettős kötés;
HU 222 116 Bl vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása a skizofrénia és a skizofreniform betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A jelen leírásban a „beteg” kifejezés fogalmába beletartozik bármely olyan emlős, amelyre a skizofreniform állapotok kezelése jótékony hatást fejthet ki. E kifejezés különösen emberekre mint betegekre vonatkozik, de úgy tekintjük, hogy nem korlátozódik csak ezekre.
A jelen találmány szerinti készítmény előállítására használt tiadiazol- és oxadiazolszármazékokat a PCT/DK91/00236 számú PCT szabadalmi bejelentés (WO 92/03433) írta le és igényelte. Ismeretes, hogy e tiadiazol- és oxadiazolszármazékok kolinerg muszkarinerg (a vegetatív idegrendszer kolinergrészére a muszkarinergreceptorokon keresztül ható) vegyületek, amelyeket az időskori és az ezt megelőző demencia (szellemi leépülés) kezelésére lehet használni. Az a vélemény alakult ki, hogy e hatóanyagok az Alzheimerkór, glaukóma (zöld hályog) és a fájdalommal járó állapotok kezelésére használhatók. Más leírások azt sugallják, hogy a tiadiazolszármazékokat olyan betegségek kezelésében alkalmazhatjuk, amelyek klinikai formái a kolinergrendszer hiányosságaira vezethetők vissza (307142 számú európai szabadalmi bejelentés). Ilyen betegségek például a Huntington-chorea, a késői mozgászavar, a hiperkinézia (kórosan magas mozgástevékenység), a mánia és a Tourette-tünetegyüttes.
Továbbá, a jelen találmány szerint használt tiadiazol- és oxadiazolszármazékok szignifikáns hatást mutatnak a feltételes elhárítási vizsgálati modellben. A feltételes elhárítási vizsgálati modell elfogadott módon előre jelzi, hogy lehet-e a szóban forgó vegyületeket a skizofrénia és a skizofreniform állapotok kezelésére használni.
Az a vélemény alakult ki, hogy a skizofreniform állapotok a magas dopaminszinttel kapcsolatosak. Ezért különösen meglepő, hogy a jelen találmány szerinti eljárásban használt tiadiazol- és oxadiazolszármazékok csekély affinitást (kötődési hajlamot) mutatnak a dopaminreceptorokhoz. A klinikai orvosok és a gyógyszer-engedélyezési hivatalok korábban még soha sem fogadtak el a muszkarinreceptorokra nézve szelektív hatóanyagokat a skizofrénia kezelésére. így, a jelen találmány szerinti eljárás érdekes és váratlan felfedezés, amely a régóta várt megoldást nyújthatja a skizofrénia és a skizofreniform állapotok kezelésére.
A jelen találmány szerinti eljárásban ismert tiadiazol- és oxadiazolszármazékokat lehet alkalmazni a skizofrénia és a skizofreniform állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben. Az említett vegyületek ilyen hatását jól kidolgozott vizsgálati modelleken mutatjuk ki. így például, a vegyületek hatását a feltételes elhárítási modellben határozzuk meg, e modell az antipszichotikus hatások előrejelzésére szolgáló, standard viselkedési teszt, lásd Davidson, A. B. és Weidley, E., Differential Effects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents on Acquisition of Avoidance in Rats (A neuroleptikus és más pszichotróp szerek hatásainak különbségei az elhárítási refiex kialakulásában, patkányokon), Life Sci. 18, 1279-1284. (1976). Azt találtuk továbbá, hogy a jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületek előnyös hatásspektrumot mutatnak egy sor olyan in vitro (nem az élő szervezetben lefolytatott) kötődési vizsgálatban, amelyek az idegrendszer receptoraihoz való kötődés mértékét hivatottak mérni.
E vegyületek IC50-értéke 1 pmol alatt van a 3Hoxotremorin-M-kötődési vizsgálatban, jelezve, hogy muszkarinreceptor-affinitást mutatnak.
Az in vitro receptorkötődési vizsgálatokban megfigyelt hatásspektrum, hasonlóan a viselkedési vizsgálatok eredményeihez, azt jelzi, hogy e vegyületek hatásosak a pszichotikus állapotok kezelésében, ám kevésbé valószínű, hogy extrapiramidális mellékhatásokat váltanának ki.
Feltételes elhárítási viselkedés vizsgálata patkányokon Bevezetés
A jelenleg klinikailag használatos antipszichotikus hatóanyagok egyik legfontosabb, állatokon megnyilvánuló tulajdonsága abban áll, hogy gátolni képesek a feltételes elhárítási válaszreakciót (Cook és Davidson, 1978; Davidson és Weidley, 1976, lásd az irodalomjegyzéket a következő oldalon).
Szoros összefüggés van a feltételes elhárítási tesztben mutatott aktivitás és hatáserősség, valamint az antipszichotikus hatóanyagként klinikailag megnyilvánuló hatékonyság és hatáserősség között (Creese és munkatársai, 1976).
A feltételes elhárítási tesztben az állatok megtanulnak reagálni egy feltételes ingerre, hogy így elkerülhessenek egy enyhe sokkot (elektromos áramütést). A feltételes ingerre adott választ elhárítási válaszreakciónak, az áramütés alatt megnyilvánuló választ pedig menekülési válasznak nevezzük. Akkor tekintjük úgy, hogy a válasz elmaradt, ha az állat nem mutat válaszreakciót sem a feltételes inger kialakítása során, sem pedig az áramütés idején, és a válasz elmaradása a mozgásképesség romlását jelzi. Az állatok gyorsan megtanulják, hogyan kerüljék el az áramütést a vizsgálati időszak 99%a alatt. Az antipszichotikus hatóanyagok csökkentik az elhárítási válaszreakciók százalékos arányát, de az állatok válaszadási képességét nem befolyásolják, ugyanis az állatok változatlanul mutatják a menekülési válaszreakciókat. A válaszreakció százalékos kimaradását a mozgásképesség-romlás mértékének tekintjük.
A vizsgálati módszer
Egy kísérleti kamrában az állatoknak meg kell nyomniuk egy válaszadó billentyűt, hogy elkerüljék a lábukra mért áramütést (lábsokk), vagy hogy menekülési választ adjanak. Minden vizsgálatsorozat 50 vizsgálatból áll. Minden vizsgálatban a kamrát megvilágítjuk, és legfeljebb 10 másodperces hangjelzést adunk. A hangjelzés során adott válasz azonnal megszünteti a hangjelzést és a kamra megvilágítását, és ezzel a vizsgálat lezárul. Ha a hangjelzés idején nincs válaszreakció, akkor a hangjelzés plusz a lábsokk (áramerősség: 2 mA) legfeljebb 10 másodpercig működik. A lábsokk idején adott válaszreakció azonnal megszünteti a lábsokkot, a hangjelzést és a kamra megvilágítását, és ezzel a vizsgálat lezárul.
HU 222 116 Β1
A hatóanyagok vizsgálatát úgy végezzük, hogy fél órával a vizsgálatsorozat megkezdése előtt az állatoknak szubkután (bőr alá) beadjuk a vizsgálandó anyag 3,0 mg/kg-os dózisát. Egy anyagot akkor tekintünk hatásosnak, ha legalább 50%-ra csökkenti az elhárítási válaszreakció százalékos arányát, és eközben az állatok 50%-nál kevesebb alkalommal mulasztják el, hogy reagáljanak. Ezután a hatásos anyagokra nézve meghatározzuk a dózis-hatás görbét.
Irodalomjegyzék
Cook, L. és Davidson, A. B., Behavioral Pharmacology: Animál models involving aversive control of behavior (Magatartási farmakológia: állatkísérletes modellek az elhárításos magatartás szabályozására), a „Psychopharmacology, A Generation of Prog- 15 ress” (Pszichofarmakológia, a fejlődés új szakasza) című műben, szerkesztette: M. A. Lipton, A. Dimascio és K. Killam, 563-567. oldal, Raven Press, New York, 1978;
Davidson, A. B. és Weidley, E., Differential effects of neuroleptic and other psychotropic agents on acquisition of avoidance in rats (A neuroleptikus és más pszichotróp szerek hatásainak különbségei az elhárítási reflex kialakulásában patkányokon), Life Sci. 18, 1279-1284.(1976);
Creese, I., Búrt, D. R. és Snyder, S. H., Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological properties of antischizophrenic drugs (A dopaminreceptor-kötődés előre jelzi a skizofféniaellenes gyógyszerek klinikai és farmakológiai tulajdonságait), Science (Washington, D. C.) 192, 481-483. (1976).
A vizsgált vegyületek muszkarinreceptorokhoz való affinitását a 3H-oxotremorin-M mint nem szelektív ligandum segítségével határozzuk meg [Birdsdall, 35 M. J. M., Hulme, E. C. és Burgen, A. S. V., „The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain” (A patkányagy különböző területein jelen lévő muszkarinreceptorok jellege),
207 Proc. Roy. Soc. 1 (London, B-sorozat, 1980)]. E 40 vizsgálatok eredményeit az alábbi 1. táblázat foglalja össze. Minden vegyületre nézve az alábbiakban leírt módszerrel meghatározzuk a muszkarinreceptorokhoz való affinitást.
Minden in vitro kötődési vizsgálathoz körülbelül 100 g és körülbelül 150 g közötti testtömegű, Sprague-Dawley törzsbeli (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) hím patkányokat fejük levágásával leölünk. Az állatok agyát gyorsan kivesszük, és az agykérget lemetsszük az agyról. Az agykéreg szövetét tízsze- 50 rés térfogatú 0,32 mólos szacharózoldattal összekeverjük, és körülbelül 10 percig körülbelül 1000 xg gyorsulással homogenizáljuk. A felülúszót körülbelül 10 percig körülbelül 12 000xg gyorsulással centrifugáljuk, és a kiülepített anyagot 20 millimólos trisz(hidroxi-metil)- 55 amino-metán-hidroklorid-oldatban (pH=7,4) újra felszuszpendáljuk. A kapott szuszpenziót körülbelül 10 percig körülbelül 50 000 χ g gyorsulással ismét centrifugáljuk. A kapott homogenátot körülbelül 10 percig körülbelül 25 °C hőmérsékleten előinkubáljuk, majd kö- 60 rülbelül 10 percig körülbelül 50 000 χ g gyorsulással ismét centrifugáljuk. A kiülepített anyagot 3 ml pufferoldat per gramm anyagkoncentrációban újra szuszpendáljuk, és a kapott elegyet körülbelül -80 °C hőmérsék5 letre lefagyasztva tároljuk a felhasználásig.
A 3H-oxotremorin-M-nek a muszkarinreceptorokhoz való kötődésének gátlását úgy határozzuk meg, hogy az adott példa szerinti vegyületet, 3 nanomól 3Hoxotremorin-M-et (körülbelül 3,2xl012 Bq/millimól, 10 New England Nuclear, Boston, MA) és körülbelül 10 mg nedves tömeggel egyenértékű mennyiségű agykéregmembrán-preparátumot, amely körülbelül 100 pg agykéregmembrán-fehéijét tartalmaz, összekeverünk körülbelül 1 ml össztérfogatú, 20 millimólos trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid pufferoldattal (pH=7,4), amely 1 millimól mangán(II)-kloridot is tartalmaz. A fent említett homogenát keveréket körülbelül 15 percig körülbelül 25 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a homogenát mintákat Whatman GF/C jelű 20 üvegszűrőkön szívatással leszűijük. A szűrőket háromszor körülbelül 2 ml hideg trisz(hidroxi-metil)-aminometán-hidroklorid pufferoldattal mossuk, majd szcintillációs fiolákba tesszük, amelyek körülbelül 10 ml szcintillációs folyadékot (Ready Protein4, Beckman, Ful25 lerton, CA) tartalmaznak. A szűrőkön fennmaradt anyag radioaktivitását folyadékszcintillációs spektrometriával határozzuk meg. A nem specifikus kötődést 1 pmol atropin segítségével méijük ki. Egy vegyületnek a specifikus kötődés 50%-os gátlásához szükséges 30 koncentrációját (IC50) a standard számítógépes számításokkal határozzuk meg [DeLean, A. és munkatársai, Am. J. Physiol. 235. (1978)].
A jelen találmány szerinti egyes vegyületek vizsgálati eredményeit az alábbi 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Vegyület száma 3H-oxotremorin-M kötődésének gátlása (nanomól) Feltételes elhárítási teszt, %-os elhárítási válaszreakció
1 9- 2,1 65
46. 1,6 30
1 1L 6 11
13. 1,9 18
1 52· 1,8 63
53. 0,9 41
19. 1,2 73
29. 1,2 29
30. 0,4 32
31. 1,8 1
32. 1,3 46
58. 0,8 41
59. 1,0 12
56. 0,4 6
74. 1,4 22
HU 222 116 Bl
1. táblázat (folytatás)
Vegyület száma 3H-oxotremorin-M kötődésének gátlása (nanomól) Feltételes elhárítási teszt, %-os elhárítási válaszreakció
76. 7,7 28
77. 2,7 85
82. 1,3 24
133. 1,3 1
102. 4,5 3
103. 2,7 51
104. 2,6 24
131. 2,8 53
106. 2,8 55
107. 1,0 52
111. 1,0 8
112. 0,6 2
113. 0,8 19
114. 0,45 39
119. 0,9 29
120. 0,9 27
121. 1,0 12
122. 2,1 1
130. 1,8 43
157. 10 12
158. 10 47
167. ' — . 0,76 56
A jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületek széles dózishatárok között fejtik ki hatásukat, így például felnőtt emberek kezelésére körülbelül 0,05 mg és körülbelül 100 mg közötti, és előnyösen körülbelül 0,1 mg és körülbelül 100 mg közötti napi dózisokat használhatunk. A legelőnyösebb napi dózis körülbelül 10 mg és körülbelül 70 mg között van. Amikor meghatározzuk egy pszichotikus beteg kezelésének ütemterv ét, gyakran szükséges lehet, hogy a kezelést körülbelül 30 mg és körülbelül 70 mg közötti napi dózissal kezdjük, majd amikor a beteg állapotát már beszabályozottnak tekintjük, akkor a napi dózist akár körülbelül 1 mg és körülbelül 10 mg közötti szintre csökkenthetjük. A pontos dózis az adagolás módjától, az alkalmazott gyógyszerformától, a kezelt egyedtől, a kezelt egyed testtömegétől, valamint a kezelést végző ember- vagy állatorvos szempontjaitól és tapasztalataitól függ.
Az adagolás módja lehet bármely olyan mód, amely hatékonyan eljuttatja a hatóanyagot a hatás megfelelő vagy kívánt helyére. így adagolhatjuk a hatóanyagot például orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), például rektálisan (végbélen át), transzdermálisan (bőrön át), szubkután (bőr alá), intravénásán (vénába), intramuszkulárisan (izomba) vagy intranazálisan (orrba), ezek közül előnyösen az orális adagolást alkalmazzuk.
A tipikus készítmények valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. E készítmények előállításához a gyógyászati készítmények előállításához szokásosan használt, önmagában ismert módszereket alkalmazhatjuk. Általában a hatóanyagot például összekeverjük egy vivőanyaggal, hígítjuk egy vivőanyaggal vagy belefoglaljuk egy vivőanyagba, amely formáját tekintve lehet ampulla, kapszula, ostyátok, vagy pedig papírból vagy más anyagból készült tok. Ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, akkor ez lehet szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú anyag, amelyet a hatóanyag vivőanyagaként, töltőanyagaként vagy közegeként használunk. Megköthetjük továbbá a hatóanyagot valamely granulált szilárd hordozón, amelyet tasakokba töltünk. Alkalmas hordozók például a víz, a sóoldatok, alkoholok, polietilénglikolok, a poli(hidroxietil)-ezett ricinusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsírsav-monogliceridek és -trigliceridek, pentaeritrit zsírsav-észterek, hidroxi-metil-cellulóz és a poli(vinil-pirrolidon).
A jelen találmány szerinti eljárásban használható, alkalmas sók lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sók, mint amilyenek például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, fumarát, maleát, citrát, laktát, tartarát, oxalát és más, hasonló, gyógyászatilag elfogadható, szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sók. Különösen előnyös sók például a tartarát, oxalát és a hidroklorid.
A gyógyászati készítményeket csíramentesíthetjük, és kívánt esetben összekeverhetjük segédanyagokkal, emulgeálószerekkel, az ozmózisnyomást befolyásoló szerekkel, pufferolóanyagokkal és/vagy színezőanyagokkal és más hasonlókkal, amelyek nem lépnek káros reakcióba a hatóanyagokkal.
Parenterális alkalmazás céljára különösen előnyösek az injektálható oldatok és szuszpenziók, ezek előnyösen vizes oldatok, amelyekben a hatóanyag polihidroxilezett ricinusolajban oldott formában van jelen.
A vivőanyagként vagy kötőanyagként talkumot és/vagy egy szénhidrogént tartalmazó tabletták, drazsék vagy kapszulák különösen alkalmasak orális adagolásra. A tabletták, drazsék vagy kapszulák előnyös vivőanyagai például a laktóz, kukoricakeményítő és/vagy a burgonyakeményítő. Olyan esetekben, amikor édesített vivőanyagot kívánunk alkalmazni, akkor használhatunk valamely szirupot vagy koncentrátumot.
E vegyületeket általában olyan, egységnyi dózist tartalmazó formában adagoljuk, amelyek egységenként körülbelül 1 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
Egy tipikus tabletta formájú készítményt, amelyet a jelen találmány szerinti eljárásban használhatunk, a szokásos, önmagában ismert tablettázási módszerekkel állíthatunk elő, és e tabletta az alábbiakat tartalmazza:
HU 222 116 Β1
Hatóanyag 5,0 mg
Laktóz 67,8 mg, az Európai Gyógyszerkönyv szerint
Avicel® 31,4 mg
Amberlite® 1,0 mg
Magnézium-sztearát 0,25 mg, az Európai Gyógyszerkönyv szerint
A jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületeket a szokásos, önmagában ismert kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. E vegyületek legtöbbjét a PCT/DK91/00236 számú PCT szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel készíthetjük el, e forrásra itt utalunk. A jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületek előállítására használható szintetikus kémiai módszereket az alábbi leírással szemléltetjük.
E vegyületek előállítására úgy járhatunk el, hogy
a) valamely (II) általános képletű, ahol
G jelentése a fenti, a folytonos és vele párhuzamos szaggatott vonallal jelölt kötés egyszeres vagy kettős kötés, és
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, vegyületet kén-monokloriddal reagáltatunk, és így olyan (III) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
G jelentése a fenti, majd az így kapott vegyületben a klóratomot egy alkalmas nukleofil csoportra cseréljük, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
X jelentése kénatom, vagy
b) valamely (IV) általános képletű, ahol
G jelentése a fenti, és
R7 jelentése alkilcsoport, aminocsoport, halogénatom, alkoxicsoport vagy alkil-tio-csoport, vegyületből vizet hasítunk ki, és így olyan (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
G és R7 jelentése a fenti, vagy
c) abban az esetben, ha az (V) általános képletben
R7 jelentése aminocsoport, akkor ezen aminocsoportot valamely, önmagában ismert módszerrel klóratomra cserélhetjük, majd a klóratomot egy alkalmas nukleofil csoportra cserélve olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
X jelentése oxigénatom, vagy
d) valamely (VI) általános képletű, ahol
G, R4 és X jelentése a fenti, vegyületet valamely, önmagában ismert módszerrel oxidálunk, így (VII) általános képletű vegyületet készítünk, majd ebben az
-SO2—R4 általános képletű csoportot egy alkalmas nukleofil csoportra cserélve (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Úgy tekintjük, hogy a jelen találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek összes sztereoizomer formájára, valamint a racém keverékekre is.
A jelen találmány szerinti eljárásban használt vegyületek előállítását részletesebben - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
a) lépés (l-Aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-ilidén)-cián-ecetsav-etiT észter g (0,6 mól) 3-kinuklidon, 2,3 g (30 millimol) ammónium-acetát, 3,75 ml ecetsav és 67,8 g (0,6 mól) ciánecetsav-etil-észter 400 ml toluollal készült oldatát egy vízleválasztó feltéttel felszerelt lombikban 18 órán át forraljuk. Utána 100 ml vizet és nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet dietil-éterrel többször kirázzuk. A szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 73 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (l-Aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-cián-ecetsav-etil-észter g (0,33 mól) (l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-ilidén)-cián-ecetsav-etil-észter 1 liter vízmentes etanollal készült oldatát 5 órán át 10 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében egy Parr-készülékben 1,4· 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 68 g kívánt terméket kapunk.
c) lépés (l-Aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-hidroxi-imino-acetonitril
1,04 g (45 millimol) fémnátrium 60 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 10 g (45 millimol) (l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-cián-ecetsav-etilésztert. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 7,9 ml (60 millimol) izoamil-nitritet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon a nyers, cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
d) lépés
3-Klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2joktán-oxalát
A nyers (l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-hidroxiimino-acetonitril (legfeljebb 45 millimol) 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 10,85 ml (135 millimol) kén-monoklorid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána jeges fürdőben lehűtjük, vizet és 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,04 g bázis formájú, cím szerinti vegyületet kapunk. Oxálsawal acetonban kristályos, analitikailag tiszta, só formájú terméket kapunk (1. számú vegyület), olvadáspont: 137-139 °C.
2. példa
3-(3-Klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-3-hidroxi-l-aza-biciklo[2.2.2Joktán-oxalát
250 mg (0,95 millimol) 3-klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán 25 ml etanollal
HU 222 116 Bl készült oldatát 750 μΐ (20 millimól) hangyasavval, 4,2 ml (30 millimól) trietil-aminnal és 10%-os csontszenes palládiummal 18 órán át 60 °C hőmérsékleten kezeljük. Szűrés és az oldószer ledesztillálása után a maradékhoz vizet és kálium-karbonátot adunk, majd dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 2:1 arányú elegyét használjuk. A termékből acetonban kristályos oxalátsót (2. számú vegyület) készítünk, hozam: 150 mg, olvadáspont: 241-242 °C.
3. példa
3-Metoxi-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát és 3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]okt-2-én-oxalát
500 mg (1,9 millimól) 3-klór-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán és 20 millimól nátrium-metilát 20 ml metanollal készült oldatát 48 órán át 60 °C hőmérsékleten keveijük. Utána vizet adunk a reakcióelegyhez, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A két terméket oszlopkromatográfiás módszerrel választjuk szét, eluensként etil-acetát és metanol 2:1 arányú elegyét használjuk. A dimetoxiszármazékot acetonból oxalátsó formájában kristályosítjuk (3. számú vegyület), hozam: 200 mg, olvadáspont: 113-117 °C.
A monometoxiszármazékot (4. számú vegyület) 60 mg-os hozammal különítjük el, olvadáspont: 143-145°C.
4. példa
3-(3-Hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]okt-2-én-oxalát, 3-hexil-oxi-3-(3-hexil-oxi1,2,5-tiadiazol-4-il)-l -aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát és 3-(3-hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-3-hidroxi-l-azabiciklof2.2.2]oktán-oxalát
960 mg (20 millimól) 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót feloldunk 1-hexanolban, és az oldathoz hozzáadunk 500 mg (1,9 millimól) 3-klór-3-(3-klór-l,2,5tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktánt. A reakcióelegyet 18 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és a vizes oldatot dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a termékeket oszlopkromatográfiás módszerrel választjuk szét, eluensként etil-acetát és metanol 2:1 arányú elegyét használjuk. Az első frakciók az eliminációs terméket tartalmazzák, amelyet oxálsavval képzett sója formájában kristályosítunk (5. számú vegyület), hozam: 70 mg, olvadáspont: 135-137 °C.
A következő frakciók a dihexil-oxi-analógot tartalmazzák, ez 70 mg oxalátsót ad (6. számú vegyület), olvadáspont: 84-85 °C.
A késői frakciókból a hidroxi-hexil-oxi-vegyületet kapjuk, oxalátsójának (7. számú vegyület) hozama: 100 mg, olvadáspont: 145-147 °C.
5. példa
3-(3-Klór-l, 2,5-tiadiazol-4-il)-l -aza-biciklo[2.2.2Joktán-oxalát
15,2 g (66 millimól) 3-klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-3-hidroxi-l-aza-biciklo[2.2.2]oktánt 500 ml etanolban, 2,0 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 2,1 · 105 Pa nyomáson 48 órán át hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűijük, és az oldószert ledesztilláljuk. A termék sósavas sóját kvantitatív hozammal kapjuk. Egy mintát oxalátsó formájában metanol, aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítva a cím szerinti vegyületet (8. számú vegyület) kapjuk, olvadáspont: 207-209 °C.
6. példa
3-(3-Etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2Joktán-fumarát
200 mg (8,7 millimól) fémnátriumot feloldunk 30 ml etanolban, és hozzáadunk 300 mg (1,3 millimól) 3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktánt. A reakcióelegyet 18 órán át 60 °C hőmérsékleten keveijük, majd vizet adunk hozzá és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott szabad bázisból izopropanol és dietil-éter elegyében kristályos fiimarátsót készítünk (9. számú vegyület), hozam: 210 mg, olvadáspont: 128-131 °C.
7. példa
Mindenben a 6. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő alkoholokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
3-(3-Propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-fúmarát (10. számú vegyület), olvadáspont: 64-67 °C;
3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (46. számú vegyület), olvadáspont: 159-160°C.
8. példa
3-(3-Hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2Joktán-fumarát
230 mg (5 millimól) 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót feloldunk 25 ml 1-hexanolban, és az oldathoz hozzáadunk 250 mg (1,1 millimól) 3-klór-3-(3-klór-l,2,5tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktánt. A reakcióelegyet 8 órán át 80 °C hőmérsékleten keveijük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropanol és dietil-éter elegyéből fúmarátsó formájában kristályosítjuk. Ily módon 220 mg cím szerinti vegyületet (11. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 108-109°C.
Mindenben a fent leírt módon eljárva, és 1-hexanol helyett a megfelelő alkoholokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
3-[3-(5-Hexenil-oxi)-l ,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-fúmarát (48. számú vegyület), olvadáspont: 107-110°C;
HU 222 116 Β1
3-[3-(3-hexeniI-oxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán-fúmarát (49. számú vegyület), olvadáspont: 135,5-137,5 °C;
3-(3-pentil-oxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2] oktán-oxalát (50. számú vegyület), olvadáspont: 102-104 °C;
3-(3-izopentil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán-oxalát (51. számú vegyület), olvadáspont: 135,5-137,5 °C.
9. példa
3-(3 -Pentil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2Joktán-fumarát
500 mg (1,56 millimól) 3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát, 463 mg (6,25 millimól) nátrium-hidrogén-szulfíd-monohidrát és 1,38 g (10 millimól) kálium-karbonát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 755 mg (5 millimól) 1-pentil-bromidot, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután 1 normál sósavat adunk hozzá, és dietil-éterrel egyszer kirázzuk. Ezt követően a vizes részhez 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot fumarátsó formájában izopropanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, ily módon 380 mg cím szerinti vegyületet (12. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 138-139 °C.
10. példa
Mindenben a 9. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő alkil-halogenidet használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
3-(3-Butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán-fumarát (13. számú vegyület), olvadáspont: 85-87 °C;
3-(3-hexil-tio-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2] oktán-fümarát (14. számú vegyület), olvadáspont: 138-139°C;
3-[3-(3-fenil-propil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il] -1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-fumarát (44. számú vegyület), olvadáspont: 123-124 °C;
3-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (45. számú vegyület), olvadáspont: 200 °C (bomlik);
3-(3-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (52. számú vegyület), olvadáspont: 194-195 °C;
3-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán-oxalát (53. számú vegyület), olvadáspont: 206,5-208 °C;
3-(3-heptil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] -oktán-fumarát (54. számú vegyület), olvadáspont: 130-132 °C.
11. példa
a) lépés (1 -Aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-ilidén)-cián-ecetsav-etilészter
41,25 g (0,33 mól) l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-on, 2 ml ecetsav, 1,25 g ammónium-acetát és 37 g (0,33 mól) cián-ecetsav-etil-észter 500 ml toluollal készült oldatát egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel felszerelt lombikban 40 órán át forraljuk. Utána a toluolos oldatot háromszor 200 ml 1 mólos sósavval kirázzuk. A vizes részt 28%-os ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, és négyszer 200 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 41 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés (l -Aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-il)-cián-ecetsav-etilészter g (0,19 mól) (l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-ilidén)-cián-ecetsav-etil-észter 500 ml vízmentes etanollal készült oldatát 5 órán át 5 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében egy Parr-készülékben 2,1 IO5 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszüqük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 36 g kívánt terméket kapunk.
c) lépés (1 -Aza-biciklo[3.2. l]oktán-6-il)-hidroxi-imino-acetonitril g (0,21 mól) fémnátrium 100 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadjuk 36 g (0,16 mól) (1aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-il)-cián-ecetsav-etil-észter 100 ml etanollal készült oldatát. Utána fél óra alatt hozzáadunk 25 ml (0,19 mól) izoamil-nitritet, és a reakcióelegyet 4 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyület nyers nátriumsóját kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
d) lépés
6-Klór-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1Joktán ml (0,68 mól) kén-monoklorid 100 ml dimetilformamiddal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 1 óra alatt hozzáadjuk a nyers (1-aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-6-il)-hidroxi-imino-acetonitril (legfeljebb 0,16 mól) 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Másnap hozzáadunk 500 ml jeges vizet, az oldatlan részeket kiszűrjük, és háromszor 100 ml 1 mólos sósavval mossuk. A vizes oldatot kétszer 200 ml dietil-éterrel mossuk, majd 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és négyszer 200 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az utóbbi kirázás során kapott dietil-éteres részeket egyesítjük, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon az endoforma és az exoforma keveréke formájában 11 g cím szerinti vegyületet kapunk.
HU 222 116 Bl
12. példa
Mindenben all. példában leírt módon eljárva, és 1aza-biciklo[2.2.1]heptán-3-onból kiindulva állítjuk elő az alábbi vegyületet.
3-Klór-3-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.1] heptán.
13. példa
Exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1Joktán és endo-6-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4il)-l-aza-bicildo[3.2.1Joktán-oxalát
1,3 g (5 millimol) endo/exo-6-klór-6-(3-klórl,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán 100 ml vízmentes etanollal készült oldatát egy Parr-készülékben 4 órán át 2,1 · 105 Pa nyomáson 300 mg 10%-os csontszenes palládiummal kezeljük. Utána az oldatot megszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és trietil-amin 9:1:0,25 arányú elegyét használjuk. Az első frakció tartalmazza az exovegyületet, amelyből acetonban oxálsawal kristályos sót (15. számú vegyület) készítünk, hozam: 150 mg, olvadáspont: 148-149 °C. A következő frakciók tartalmazzák az endovegyületet, amelyből acetonban oxálsawal kristályos sót (16. számú vegyület) készítünk, hozam: 600 mg, olvadáspont: 195-197 °C.
14. példa
Endo-6-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát
229 mg (1,0 millimol) endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (3,1 millimol) nátrium-hidrogén-szulfíd-monohidrátot, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 1,38 g (10 millimol) kálium-karbonátot és 335 mg (2,5 millimol) 1-hexil-bromidot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután 1 normál sósavat adunk hozzá, és kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes részt 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszenei tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A tiszta bázisból acetonban oxálsawal kristályos sót készítünk, ily módon 100 mg cím szerinti vegyületet (17. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 137-139 °C.
15. példa
Mindenben a 14. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő alkil-bromidokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Endo-6-[3-(5-hexenil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát(18. számú vegyület), olvadáspont: 113-114 °C;
endo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1] oktán-oxalát (24. számú vegyület), olvadáspont: 123-124°C;
endo-6-(3-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (25. számú vegyület), olvadáspont: 150-151 °C;
endo-6-(3-pentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (26. számú vegyület), olvadáspont: 137-138°C;
endo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-1,2,5 -tiadiazol-4-il] -1 aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (27. számú vegyület), olvadáspont: 127-129°C;
endo-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l ,2,5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[3.2.1 joktán-oxalát (28. számú vegyület), olvadáspont: 159-161°C;
endo-6-(3-propil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (57. számú vegyület), olvadáspont: 132-134°C.
16. példa
Exo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán-oxalát és endo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1Joktán-oxalát
230 mg (10 millimol) fémnátrium 20 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 229 mg (1 millimol) endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktánt, a reakcióelegyet 12 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és a vizes elegyet négyszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és trietil-amin 9:1:0,25 arányú elegyét használjuk. Az első frakciók tartalmazzák az exovegyületet, amelyből acetonban oxálsawal kristályos sót (19. számú vegyület) készítünk, hozam: 50 mg, olvadáspont: 110-112 °C. A következő frakciók tartalmazzák az endovegyületet, amelyből acetonban oxálsawal kristályos sót (20. számú vegyület) készítünk, hozam: 20 mg, olvadáspont: 127-129°C.
17. példa
Exo-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciklo[2.2.1]heptán-oxalát és endo-3-(3klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1Jheptán-oxalát
0,5 g (2 millimol) endo/exo-3-klór-3-(3-klórl,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán 100 ml vízmentes etanollal készült oldatát egy Parrkészülékben 4 órán át 1,4 105 Pa nyomáson 10%-os csontszenes palládiummal kezeljük. Utána az oldatot megszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Az első frakciók tartalmazzák az exovegyületet, amelyből aceton és dietil-éter elegyében oxálsawal kristályos sót (21. számú vegyület) készítünk, hozam: 50 mg, olvadáspont: 138-140 °C. A következő frakciók tartalmazzák az endovegyületet, amelyből acetonban oxálsawal kristályos sót (22. számú vegyület) készítünk, hozam: 450 mg, olvadáspont: 118-121 °C.
HU 222 116 Β1
18. példa
Endo-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát
110 mg (5 millimol) fémnátrium 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 110 mg (0,5 millimol) endo-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]oktánt, a reakcióelegyet 60 órán át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a vizes elegyét négyszer 50 ml diklórmetánnal kirázzuk. A szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A szabad bázisból aceton és dietil-éter elegyében kristályos oxalátsót készítünk. Ily módon 40 mg cím szerinti vegyületet (23. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 104-106 °C.
19. példa
Exo-6-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktém-oxalát
229 mg (1,0 millimol) exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (3,0 millimol) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána 1,38 g (10 millimol) kálium-karbonátot és 335 mg (2,5 millimol) 1-hexil-bromidot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután 1 normál sósavat adunk hozzá, és kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes részt 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. A dietiléteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból aceton és dietil-éter elegyében oxálsawal kristályos sót (29. számú vegyület) készítünk, hozam: 200 mg, olvadáspont: 118-119 °C.
20. példa
Mindenben a 19. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő alkil-bromidokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Exo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (30. számú vegyület), olvadáspont: 143-145 °C;
exo-6-(3-pentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (31. számú vegyület), olvadáspont: 117-118 °C;
exo-6-(3-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (32. számú vegyület), olvadáspont: 159-160°C;
exo-6-(3-propil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)- 1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (58. számú vegyület), olvadáspont: 173-174 °C.
21. példa
Endo-3-(3-pentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1Jheptán-fumarát
215 mg (1,0 millimol) endo-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (3,0 millimol) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 1,38 g (10 millimol) kálium-karbonátot és 0,45 g (3 millimol) 1-pentil-bromidot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át keveijük. Ezután 100 ml 1 mólos sósavat adunk hozzá, és kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes részt 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 75 ml dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból metanol és dietiléter elegyében fümársavval kristályos sót (33. számú vegyület) készítünk, hozam: 250 mg, olvadáspont: 120-122 °C.
22. példa
Mindenben a 21. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő alkil-bromidokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Endo-3-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1 jheptán-fumarát (34. számú vegyület), olvadáspont: 127-129°C;
endo-3-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát (35. számú vegyület), olvadáspont: 119-120°C;
endo-3-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1 jheptán-fumarát (36. számú vegyület), olvadáspont: 106-108 °C;
endo-3-(3-propil-tio-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát (37. számú vegyület), olvadáspont: 169-170 °C.
23. példa
Exo-3-(3-pentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát
215 mg (1,0 millimol) exo-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (3,0 millimol) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 1,38 g (10 millimol) kálium-karbonátot és 0,45 g (3 millimol) 1-pentil-bromidot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át keveijük. Ezután 100 ml 1 mólos sósavat adunk hozzá, és kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes részt 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 75 ml dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket megszáritjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból metanol és dietil-éter elegyében oxálsawal kristályos sót (38. számú vegyület) készítünk, hozam: 250 mg, olvadáspont: 120-122 °C.
24. példa
Mindenben a 23. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő alkil-bromidokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Exo-3-(3 -hexil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát (39. számú vegyület), olvadáspont: 102-103 °C;
exo-3-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát (40. számú vegyület), olvadáspont: 132-133 °C.
HU 222 116 BI exo-3-[3-(3-fenil-propil-tio)-l ,2,5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát (41. számú vegyület), olvadáspont: 126-127 °C;
exo-3-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát (42. számú vegyület), olvadáspont: 188-189°C.
25. példa
a) lépés
8-Etoxi-karbonil-3-klór-2-fortnil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én g (0,6 mól) vízmentes dimetil-formamid 150 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0-10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 75 g (0,5 mól) foszfor-oxikloridot. Utána hozzáadjuk 57 g (0,29 mól) 8-etoxi-karbonil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-on 60 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap 1000 ml jeges vízre öntjük, a vizes részt elválasztjuk, és kétszer 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános részeket telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 70 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés
8-Etoxi-karbonil-3-klór-2-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én
8,5 g (0,13 mól) kálium-cianidot és 6,4 g (0,12 mól) ammónium-kloridot feloldunk az oldáshoz szükséges legkisebb mennyiségű vízben, az oldathoz hozzáadjuk 23 g (0,1 mól) 8-etoxi-karbonil-3-klór-2-formil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 200 ml 5 normál sósavra öntjük, és a vizes elegyet háromszor 75 ml dietil-éterrel mossuk. Utána a vizes részt 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és négyszer 100 ml dietiléterrel kirázzuk. Az utóbbi dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml dimetil-formamidban, és a kapott oldatot hozzáadjuk 16,8 g (0,12 mól) kén-monoklorid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd jeges vízre öntjük. A vizes elegyet háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, az egyesített dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklórmetánt használunk. Ily módon 3,2 g olajat kapunk.
26. példa
3-Klór-2-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-oxalát
230 mg (10 millimól) fémnátrium 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 670 mg (2 millimól) 8-etoxi-karbonil-3-klór-2-(3-klór-l ,2,5-tiadiazol-4il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-ént, és a reakcióelegyet éjszakán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz 40 ml tömény sósavat adunk. A kapott elegyet 4 napig forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes elegyet háromszor 75 ml dietiléterrel kirázzuk, az egyesített dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A szabad bázisból acetonban kristályos oxalátsót készítünk. Ily módon 110 mg cím szerinti vegyületet (43. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 178-180 °C.
27. példa
3- Klór-2-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-oxalát
1,7 g (5 millimól) 8-etoxi-karbonil-3-klór-2-(3klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én 50 ml vízmentes toluollal készült oldatához hozzáadunk 2,6 g (20 millimól) alumínium-trikloridot. A reakcióelegyet lassan 80 °C hőmérsékletre melegítjük, és 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, jégre öntjük, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes elegyet háromszor 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból acetonban oxálsawal kristályos sót készítünk. Ily módon 1,6 g cím szerinti vegyületet (47. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 194-195 °C.
28. példa
Mindenben a 16. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő alkoholokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Exo-6-(3-pentil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (59. számú vegyület), olvadáspont: 122-123 °C;
endo-6-(3-pentil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (60. számú vegyület), olvadáspont: 124-125 °C.
29. példa
a) lépés
4- Klör-3-formil-l-aza-biciklo[3.3.1]non-2-én g (0,68 mól) vízmentes dimetil-formamidhoz °C hőmérsékleten, 1 óra alatt lassan hozzáadunk 50 ml (0,54 mól) foszfor-oxi-kloridot. Utána egyszerre hozzáadunk 17,5 g (0,1 mól) l-aza-biciklo[3.3.1]nonán-4-on-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 1 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána lehűtjük, 1000 g jégre öntjük, és kálium-karbonáttal semlegesítjük. A vizes elegyet ötször 200 ml dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszenei tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 17 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
4-Klör-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én-oxalát
9,0 g (100 millimól) oxálsav 100 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 17,0 g (95 millimól) 4-klór-3-for12
HU 222 116 Β1 mil-l-aza-biciklo[3.3.1]non-2-ént, majd hozzácsepegtetjük 6,8 g (10 millimól) kálium-cianidnak az oldáshoz szükséges legkisebb mennyiségű vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált kristályos anyagot kiszűijük, és víz és etanol 4:1 arányú elegyében (120 ml) szuszpendáljuk. Az elegyhez hozzáadunk 6,0 g (100 millimól) ammónium-kloridot és 10 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Másnap a vizes elegyet ötször 100 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml dimetil-formamidban, és az oldatot hozzácsepegtetjük 20 ml (250 millimól) kén-monoklorid 30 ml dimetil-formamiddal készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 500 g aprított jeget adunk hozzá. A kivált kenet kiszűijük, és a szűrletet kétszer 100 ml 1 mólos sósavval kirázzuk. Az egyesített vizes részeket 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és négyszer 200 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból aceton és dietiléter elegyében kristályos oxalátsót készítünk. Ily módon 10,8 g cím szerinti vegyületet (61. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 149-150 °C.
30. példa
4-Klór-3-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én-oxalát
0,23 g (10 millimól) fémnátrium 10 ml n-propanollal készült oldatához hozzáadunk 0,274 g (1 millimól) 4klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-aza-biciklo[3.3.1]non-3-ént, és a reakcióelegyet 2 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána hozzáadunk 100 ml 1 mólos sósavat, és a vizes elegyet kétszer 50 ml dietil-éterrel kimossuk. A vizes részt szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és háromszor 75 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból aceton és dietil-éter elegyében kristályos oxalátsót készítünk. Ily módon 180 mg cím szerinti vegyületet (62. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 122-123 °C.
31. példa
Mindenben a 30. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő alkoholokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
4-K16r-3-(3-pentil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én-oxalát (63. számú vegyület), olvadáspont: 114-115 °C;
4-klór-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én-oxalát (64. számú vegyület), olvadáspont: 103-104°C.
32. példa
4-Klór-3-(l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-bicíklo[3.3.1]non-3-én-oxalát
0,092 g (4 millimól) fémnátrium 40 ml izopropanollal készült oldatához hozzáadunk 270 μΐ (3 millimól) n-butil-merkaptánt, majd 0,82 g (3 millimól) 4klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én 10 ml izopropanollal készült oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 100 ml 1 mólos sósavat. A vizes elegyet kétszer 50 ml dietil-éterrel kimossuk, majd szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és háromszor 75 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott szabad bázisból acetonban oxálsavval kristályos sót készítünk. Ily módon 250 mg cím szerinti vegyületet (65. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 175-177 °C.
33. példa (-)-3-(3-Butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-(+)-L-tartarát
5,5 g (19,43 millimól), a 10. példa szerinti, 13. számú vegyület szabad bázis formája, vagyis 3-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 2,9 g (19,4 millimól) (+)-L-borkősav 10 ml vízzel készült oldatát. Utána körülbelül 200 ml dietil-étert adunk az oldathoz, így enyhén zavaros elegyet kapunk. Egy éjszakai állás során a cím szerinti vegyület kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűijük, tömege: 3,05 g. Ezt a terméket 20 ml etanol és dietil-éter alkalmazásával kétszer átkristályosítva 1,90 g tiszta (-)-enantiomert (55. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 106-108 °C.
[a] (szabad bázis)=-15,80° (c=4,05, metanol).
34. példa (+)-3-(3-Butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-(-)-D-tartarát
A (+)-L-borkősavval végzett kristályosítás (33. példa) anyalúgjáról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, nyers formában (2,9 g, 10,2 millimól). Ezt a maradékot feloldjuk 15 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadjuk 1,54 g (10,2 millimól) (-)-D-borkősav 4 ml vízzel készült oldatát. Az oldathoz dietil-étert adunk, egy éjszakai állás során a cím szerinti vegyület kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűijük, és etanol és dietil-éter alkalmazásával kétszer átkristályositjuk. Ily módon 1,90 g tiszta (+)-enantiomert (56. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 106-108°C.
[a] (szabad bázis)= +14,94° (c=4,09, metanol).
35. példa
3-(3-Amino-l,2,5-oxadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2Joktán-fumarát g, az 1. példa c) lépésében leírt módon kapott, nyers (l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-3-il)-hidroxi-iminoacetonitril (legfeljebb 29 millimól) 50 ml metanollal készült oldatához metanolos hidroxil-amin-oldatot adunk
HU 222 116 Bl [amelyet 4,2 g (60 millimól) hidroxil-amin-hidroklorid 60 ml metanollal készült oldatából 1,38 g (60 millimól) fémnátrium 60 ml metanollal készült oldatának felhasználásával készítünk], majd a reakcióelegyet 18 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, így a nyers amid-oxim-származékot kapjuk. Ezt a maradékot fölöslegben vett foszfor-trikloriddal 18 órán át 45 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána vizet, majd lúgos pH-ig nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és a vizes elegyet kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 570 mg cím szerinti vegyületet (szabad bázis) kapunk. Tömegspektrum: M+=194.
A bázisból izopropanolban kristályos fumarátsót készítünk, ily módon 110 mg cím szerinti vegyületet (66. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 60-75 °C.
36. példa
a) lépés
1- Aza-biciklo[3.2.1]oktán-5-karboxaldehid
4,0 g (17,4 millimól) l-aza-biciklo[3.2.1]okt-5-ilN-metil-N-metoxi-karboxamid 100 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához -65 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 26 ml (26 millimól) 1 mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Utána hagyjuk az elegyet fél óra alatt 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd ismét -65 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 75 ml 5 normál vizes sósavat, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz vizet és kálium-karbonátot adunk, majd háromszor 300 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 2,75 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
2- Amino-2-(l-aza-biciklo[3.2.1]okt-5-il)-acetonitril
1,43 g (22 millimól) kálium-cianid 20 ml vízzel készült oldatához fél óra alatt, 0-10 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 2,75 g (19,8 millimól) 1-aza-biciklo[3.2.1] oktán-5-karboxaldehidet. Utána fél óra alatt,
5-10 °C közötti hőmérsékleten 1,26 ml (22 millimól) ecetsavat adunk az elegyhez, és a reakcióelegyet további 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és lúgos pH-ig vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd háromszor 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részekről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadjuk 3,8 g (72 millimól) ammónium-klorid 10 ml vízzel készült oldatát és 5 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxidoldatot. A kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd diklór-metánnal kiiázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,67 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépés
5-(3-Klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1Joktán-oxalát
1,67 g (10 millimól) 2-amino-2-(l-aza-biciklo[3.2.1] okt-5-il)-acetonitrilt feloldunk 10 ml dimetil-formamidban, és 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,57 ml (30 millimól) kén-monoklorid 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtve, lassan vizet és vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A lúgos elegyet háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, az egyesített dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A 850 mg tömegű maradékból aceton és metanol elegyében kristályos oxalátsót készítünk. Ily módon 710 mg cím szerinti vegyületet (67. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 137,5-139,5 °C.
37. példa
5-(3-Hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1Joktán-oxalát
350 mg (1,1 millimól) 5-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 326 mg (4,4 millimól) nátrium-hidrogén-szulfidmonohidrátot, és az elegyet 30 percig keveijük. Utána hozzáadunk 1,24 g (9 millimól) kálium-karbonátot és 561 pl (4 millimól) 1-bróm-hexánt, és a reakcióelegyet 3 órán át keveijük. Ezt követően 50 ml vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet háromszor 200 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 220 mg nyers, szabad bázis formájú, cím szerinti vegyületet kapunk. E maradékból acetonban kristályos oxalátsót (68. számú vegyület) készítünk, hozam: 200 mg, olvadáspont: 67-69 °C.
38. példa
Exo-3-(3-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1Jheptán-oxalát
215 mg (1,0 millimól) exo-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (3,0 millimól) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Utána hozzáadunk 1,38 g (10 millimól) kálium-karbonátot és 0,42 g (3 millimól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 100 ml 1 normál sósavat adunk hozzá, és kétszer 50 ml dietiléterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból acetonban kristályos oxalátsót (69. számú vegyület) készítünk, hozam: 180 mg, olvadáspont: 133-139° C.
39. példa
Mindenben a 38. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő alkil-halogenideket használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Exo-3-(3-etil-tio-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát (70. számú vegyület), olvadáspont: 156-157 °C; etil-jodidból és exo-3-(3-klórl,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptánból kiindulva;
exo-3-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát (173. számú vegyü14
HU 222 116 Bl let), olvadáspont: 200-201 °C; exo-3-(3-klór1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo [2.2.1 ]heptánból és 4-ciano-benzil-kloridból kiindulva.
40. példa
Mindenben a 38. példában leirt módon eljárva, és endo-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptánból és a megfelelő alkil-halogenidekből kiindulva állítjuk elő az alábbi vegyületeket. Endo-3-[3-(2-fenoxi-etil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[2.2.1jheptán-oxalát (71. számú vegyület), olvadáspont: 127-130 °C; 2-fenoxi-etil-bromidból és endo-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[2.2.1]heptánból kiindulva;
endo-3-[3-(2-tienil)-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát (72. számú vegyület), olvadáspont: 123-126 °C; l-klór-3-(2-tienil)propánból és endo-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[2.2.1]heptánból kiindulva;
endo-3-[3-(2-fenil-tio)-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.1]heptán-oxalát (73. számú vegyület), olvadáspont: 143-145 °C; l-klór-2-(fenil-tio)etánból és endo-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[2.2.1 jheptánból kiindulva.
41. példa
Exo-6-(3-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-U]- 1-aza-biciklof3.2.1Joktán-oxalát
229 mg (1,0 millimól) exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg (3,0 millimól) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1,38 g (10 millimól) kálium-karbonátot és 0,42 g (3 millimól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 100 ml 1 normál sósavat adunk hozzá, és kétszer 50 ml dietil-éterrel kimossuk. A vizes részt 28%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 75 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból acetonban kristályos oxalátsót (74. számú vegyület) készítünk, hozam: 200 mg, olvadáspont: 141-142 °C.
42. példa
Mindenben a 41. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő alkil-halogenideket használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Exo-6-(3-heptil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)- 1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (75. számú vegyület), olvadáspont: 111-112 °C; exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és 1-bróm-heptánból kiindulva;
exo-6-(3-izohexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (76. számú vegyület), olvadáspont: 128-130 °C; exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és l-bróm-4metil-pentánból kiindulva;
exo-6-(3-izopentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán (77. számú vegyület), olvadáspont: 130-132 °C; exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és l-bróm-3-metilbutánból kiindulva;
exo-6-[3-(4-ciano-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktán-oxalát (78. számú vegyület), olvadáspont: 148-150 °C; exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és l-bróm-4ciano-butánból kiindulva;
exo-6-[3-(ciano-metil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1 joktán-oxalát (79. számú vegyület), olvadáspont: 141-142 °C; exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és klóracetonitrilből kiindulva;
exo-6-[3-(2-ciano-etil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -azabiciklo[3.2.1 joktán-oxalát (80. számú vegyület), olvadáspont: 151-152 °C; exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és l-bróm-2ciano-etánból kiindulva;
exo-6-[3-(3-ciano-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (81. számú vegyület), olvadáspont: 114-115 °C; exo-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és 1 -bróm-3-ciano-propánból kiindulva;
exo-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1 joktán-oxalát (82. számú vegyület), olvadáspont: 198-199 °C; exo-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l -aza-biciklo[3.2. ljoktánból és 4-ciano-benzil-kloridból kiindulva;
exo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-ilj-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (83. számú vegyület), olvadáspont: 149-150 °C; exo-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és 1 -bróm-3-fenil-propánból kiindulva;
exo-6-[3-(2-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktán-oxalát (133. számú vegyület), olvadáspont: 137-144 °C; exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.ljoktánból és 1bróm-2-fenoxi-etánból kiindulva;
exo-6-(3-benzil-tio-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (134. számú vegyület), olvadáspont: 153-155 °C; exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és benzil-kloridból kiindulva;
exo-6-[3-(2-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (223. számú vegyület), olvadáspont: 107-110 °C; exo-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.ljoktánból és
2- ciano-benzil-bromidból kiindulva; exo-6-[3-(3-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (224. számú vegyület), olvadáspont: 154-156 °C; exo-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és
3- ciano-benzil-bromidból kiindulva; exo-6-[3-(2-trifluor-metil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (225. számú vegyület), olvadáspont: 135-138 °C; exo-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.ljoktánból és
2-trifluor-metil-benzil-bromidból kiindulva;
exo-6-[3-(3-trifluor-metil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol4- il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (226. számú
HU 222 116 Bl vegyület), olvadáspont: 152-155 °C; exo-6-(3klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és 3-trifluor-metil-benzil-bromidból kiindulva.
43. példa
Mindenben a 41. példában leírt módon eljárva, és az endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánt a megfelelő alkil-halogenidekkel reagáltatva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Endo-6- [3 -(2-fenoxi-etil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (84. számú vegyület), olvadáspont: 150-155 °C; endo-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)- l-aza-biciklo[3.2.1 joktánból és l-bróm-2-fenoxi-etánból kiindulva;
endo-6-(3-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (85. számú vegyület), olvadáspont: 150-151 °C; endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és metil-jodidból kiindulva;
endo-6-(3-izopentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (86. számú vegyület), olvadáspont: 118-120 °C; endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és l-bróm-3metil-butánból kiindulva;
endo-6-(3-izohexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (87. számú vegyület), olvadáspont: 110-112 °C; endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és l-bróm-4metil-pentánból kiindulva;
endo-6-(3-benzil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (88. számú vegyület), olvadáspont: 110-112 °C; endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és benzil-kloridból kiindulva;
endo-6-[3-(ciano-metil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktán-oxalát (89. számú vegyület), olvadáspont: 158-159 °C; endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és klóracetonitrilből kiindulva;
endo-6-[3-(2-ciano-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktán-oxalát (90. számú vegyület), olvadáspont: 160-161 °C; endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és 1bróm-2-ciano-etánból kiindulva;
endo-6-[3-(3-ciano-propil-tio)-l ,2,5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (91. számú vegyület), olvadáspont: 119-120 °C; endo-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 joktánból és 1 -bróm-3 -ciano-propánból kiindulva;
endo-6-[3-(4-ciano-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (92. számú vegyület), olvadáspont: 150-151 °C; endo-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktánból és
1- bróm-4-ciano-butánból kiindulva; endo-6-[3-(2-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (227. számú vegyület), olvadáspont: 210-211 °C; endo-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból és
2- ciano-benzil-bromidból kiindulva.
44. példa
4-Klőr-3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én-oxalát
0,23 g (10 millimól) fémnátrium 10 ml n-butanollal készült oldatához hozzáadunk 0,274 g (1 millimól) 4klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-ént (61. számú vegyület), és az elegyet 4 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána 100 ml vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet háromszor 50 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítva 200 mg cím szerinti vegyületet (93. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 104-107 °C.
45. példa
4-Klör-3-(3-hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.]non-3-én-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 44. példában leírt módon eljárva, 4-klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[3.3.1]non-3-ént 1-hexanollal reagáltatva állítjuk elő. A szabad bázisból dietil-éterben kristályos hidrokloridot (94. számú vegyület) készítünk, olvadáspont: 100-101 °C.
46. példa
3-(3-Butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én-oxalát
0,63 g (2,0 millimól) 4-klór-3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én 20 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 3 ml trietilamint és 1 ml hangyasavat. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 80 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 0,5 g 5%-os csontszenes palládiumot. Negyedóra múlva további 0,25 g 5%-os csontszenes palládiumot adunk az elegyhez. Ez utóbbi adag csontszenes palládium beadagolását még kétszer megismételjük. Ezt követően, lehűtés után az elegyet megszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, az oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és háromszor 75 ml dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. így 80 mg szabad bázist kapunk. Ebből aceton és dietil-éter elegyében kristályos oxalátsót (95. számú vegyület) készítünk, hozam: 80 mg, olvadáspont: 150-151 °C.
47. példa
Mindenben a 46. példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
3-(3-Metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én-oxalát (96. számú vegyület), olvadáspont: 200-201 °C; 4-klór-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-énből kiindulva;
3-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én-oxalát (97. számú vegyület), olvadáspont: 166-167 °C; 4-klór-3-(3-propoxi-1,2,516
HU 222 116 Bl tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-énből kiindulva;
3-(3-hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1] non-3-én-oxalát (98. számú vegyület), olvadáspont: 100-101 °C; 4-klór-3-(3-hexil-oxi-l,2,5tiadiazol-4-il)-l -aza-biciklo[3.3. l]non-3-énből kiindulva.
48. példa
3-(3-Izopentil-tio-l,2,5-tiadiazoI-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-fumarát
420 mg (1,83 millimól) 3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán (8. számú vegyület), 245 mg (3,70 millimól) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrát és 780 mg (5,64 millimól) kálium-karbonát 20 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadjuk 420 mg (2,75 millimól) l-bróm-3-metil-bután 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 20 ml vizet adunk az elegyhez, és háromszor 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűqük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 8:2:0,5 arányú elegyét használjuk. így a kívánt termék szabad bázis formáját kapjuk, hozam: 400 mg. Ez utóbbiból izopropanol és dietil-éter elegyében kristályos fúmarátsót készítünk. Ily módon 370 mg cím szerinti vegyületet (99. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 130-132°C.
A fent leírt módon eljárva, de l-bróm-3-metil-bután helyett a megadott alkil-halogenideket használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
3-[3-( 1 -Metil-propil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-fúmarát (100. számú vegyület);
2-bróm-butánt használva;
3-(3-izobutil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l -aza-biciklo[2.2.2] oktán-fumarát (101. számú vegyület); 1bróm-2-metil-propánt használva;
3-[3-(2-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-fúmarát (102. számú vegyület), olvadáspont: 135-137 °C; β-bróm-fenetolt használva;
3-[3-(ciano-metil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (103. számú vegyület), olvadáspont: 188-189 °C; klór-acetonitrilt használva;
3-[3-[3-(2-tienil)-propil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.2]oktán-fúmarát (104. számú vegyület), olvadáspont: 134-136 °C; l-klór-3-(2-tienil)propánt használva;
3-[3-(4-klór-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán (105. számú vegyület); l-bróm-4klór-butánt használva;
3-(3-metil-tio-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2] oktán-oxalát (131. számú vegyület), olvadáspont: 185-187 °C; bróm-metánt használva;
3-[3-[2-(N-ftálimido)-etil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (135. számú vegyület), olvadáspont: 160-161 °C; N-(2-bróm-etil)ftálimidet használva;
3-[3-(2-metoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (136. számú vegyület), olvadáspont: 124-125 °C; 2-metoxi-etil-bromidot használva;
3-[3-[2-(l,3-dioxolán-2-il)-etil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (137. számú vegyület), olvadáspont: 151-153 °C; 2-(l,3-dioxolán-2-il)-etil-bromidot használva;
3-[3-(4-piridil-metil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (138. számú vegyület), olvadáspont: 155-157 °C; 4-(klór-metil)-piridint használva;
3-(3-ciklopropil-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (139. számú vegyület), olvadáspont: 217-218 °C; 2-ciklopropil-metil-bromidot használva;
3-(4-fluor-benzil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (140. számú vegyület); 4fluor-benzil-bromidot használva;
3-[3-(2-hidroxi-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (214. számú vegyület), olvadáspont: 180-182 °C; l-bróm-2-hidroxi-butánt használva;
3-[3-(2-butanonil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (215. számú vegyület), olvadáspont: 197-198 °C; l-bróm-2-butanont használva;
3-[3-(3-fenoxi-benzil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-oxalát (216. számú vegyület), olvadáspont: 117-120 °C; l-hidroxi-metil-3-fenoxi-benzolt használva;
3-[3-(4-karboxi-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-hidroklorid (217. számú vegyület), olvadáspont: 122-124 °C; l-bróm-4-karboxibutánt használva;
3-[3-(3-hidroxi-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (218. számú vegyület), olvadáspont: 140-141 °C; l-bróm-3-hidroxi-butánt használva;
3-[3-(4-hidroxi-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (219. számú vegyület), olvadáspont: 160-161 °C; l-bróm-4-hidroxi-butánt használva.
49. példa
3-[3-(l-Metil-tetrazol-5-il-tio)-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát
3,0 g (9,5 millimól) 3-[3-(4-klór-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán (105. számú vegyület), 10 g (72 millimól) kálium-karbonát és 5,0 g (43 millimól) l-metil-5-merkapto-tetrazol 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Utána 1 normál sósavat adunk hozzá, dietil-éterrel kimossuk, és a dietil-éteres részt elöntjük. A vizes elegyet 4 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 150 ml dietil-éterrel kiráz17
HU 222 116 Β1 zuk. Az egyesített dietil-éteres részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból acetonban kristályos oxalátsót készítünk. Ily módon 420 mg cím szerinti vegyületet (106. számú vegyület) kapunk, olvadáspont : 78-80 °C.
A fent leírt módon eljárva, de az l-metil-5-merkapto-tetrazol helyett a megadott merkaptovegyületeket használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
3-[3-(2-Metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (107. számú vegyület), olvadáspont: 104-105 °C; 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazolt használva;
3-[3-[4-(2-benzotiazolil-tio)-butil-tio]-1,2,5-tiadiazol4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (108. számú vegyület), olvadáspont: 51-53 °C; 2-merkapto-benzotiazolt használva.
50. példa
3-[3-(4-Etil-benzil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-4-iI]-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát
1,63 g (12 millimól) 4-etil-benzil-alkohol 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 50 mg (12 millimól) 50%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót, és az elegyet 1 órán át keveijük. Utána hozzácsepegtetjük 920 mg (4 millimól) 3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[2.2.2]oktán tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 3 órán át keveijük. Ezt követően 1 normál sósavat adunk hozzá, és dietil-éterrel kimossuk. A dietil-éteres részt elöntjük, a vizes részt 4 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 200 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 8:2:0,5 arányú elegyét használjuk. A termékből acetonban kristályos oxalátsót (109. számú vegyület) készítünk. Hozam: 180 mg, olvadáspont: 100-102 °C.
51. példa
Az 50. példában leírt módon eljárva, de 4-etil-benzil-alkohol helyett 3-(2-tienil)-l-propanolt használva állítjuk elő az alábbi vegyületet.
3-[3-[3-(2-Tienil)-propoxi]-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -azabiciklo[2.2.2]oktán-fúmarát (110. számú vegyület), olvadáspont: 117-121 °C.
52. példa (-)-Exo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-(+)-L-tartarát
28,3 g (0,1 mol) (±)-exo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán (30. számú vegyület) etanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével (2,165 liter) készült, 50 ml/g hígítású oldatához hozzáadunk 15,0 g (0,1 mol) (+)-L-borkősavat, és az elegyet addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot éjszakán át 4 °C hőmérsékletre hűtve tartjuk, majd a kivált kristályos anyagot kiszűijük. így 19,5 g, a (-)-exo6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-(+)-L-tartarátban feldúsult nyersterméket kapjuk. Az anyalúgról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 23,8 g, a (+)-exo-6-(3-butil-tio1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-(+)-Ltartarátban feldúsult nyersterméket kapjuk. Ezt az anyagot feloldjuk etanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyében (1,19 liter, 50 ml/g hígítás), és az elegyet felforraljuk. A kapott elegyet éjszakán át 4 °C hőmérsékletre hűtve tartjuk, majd a kivált kristályos anyagot kiszűijük. Az anyalúgról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanol és etil-acetát elegyéből (hígítás: 50 ml/g) átkristályosítjuk. Végül a cím szerinti vegyületet (111. számú vegyület) etanol és etil-acetát elegyéből (hígítás: 50 ml/g) átkristályosítjuk. Hozam: 4,97 g, olvadáspont: 128-129 °C.
[a]D (oxalátsó)=+28,9° (metanol).
[a]D (szabad bázis)=-3,71° (metanol).
53. példa (+)-Exo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-(-)-D-tartarát
Mindenben az 52. példában leírt módon eljárva, de (-)-D-borkősavat használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (112. számú vegyület), olvadáspont: 128-130 °C.
[a]D (oxalátsó)=-27,5° (metanol).
[a]D (szabad bázis)=+3,75° (metanol).
54. példa (+)-Exo-6-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-(+)-L-tartarát
4,50 g (17,6 millimól) (±)-exo-6-(3-propil-tio-l,2,5tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán (58. számú vegyület) víz és etanol 20:80 arányú elegyével (180 ml) készült oldatához hozzáadunk 2,64 g (17,6 millimól) (+)-Lborkősavat. Utána 90 ml dietil-étert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át 4 °C hőmérsékletre hűtve tartjuk. Másnap a kivált kristályos anyagot kiszűijük, majd etanol, víz és dietil-éter 10:40:50 arányú elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 1,5 g cím szerinti vegyületet (113. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 163-165 °C.
[a]D (szabad bázis)=+4,4° (metanol).
55. példa (-)-Exo-6-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-(-)-D-tartarát
Mindenben az 54. példában leírt módon eljárva, de (-)-D-borkősavat használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (114. számú vegyület), olvadáspont: 164-165 °C.
[a]D (szabad bázis)=-4,2° (metanol).
56. példa
Exo-6-(3-butil-szulfonil-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1Joktán-oxalát
2,5 g (0,0088 mol) exo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán (30. számú vegyület) 20 ml víz és 9 ml 1 normál sósav elegyével készült, savas oldatát jeges vizes fürdőben lehűtjük, és hozzácsepegtetjük 8 g (0,13 mol) oxon 40 ml vízzel készült
HU 222 116 Bl oldatát. Utána a hűtőfurdőt eltávolítjuk, és az elegyet éjszakán át keverjük, Másnap ismét lehűtjük, és pH-ját 9re állítjuk. A vizes elegyet háromszor 30 ml kloroformmal kirázzuk, a szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 15 ml telített vizes kálium-karbonát-oldattal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 2,6 g sárga színű olajat kapunk, amelyből etil-acetátban kristályos oxalátsót (115. számú vegyület) készítünk, olvadáspont: 107-108 °C.
Analízis a C13H21N3O2S2-C2H2O4 képlet alapján:
számított: C: 44,43, H: 5,72, N: 10,36;
talált: C: 44,67, H: 5,70, N: 10,38.
Exo-6-[3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát
0,11 g (0,0028 mol) 60%-os olajos nátrium-hidriddiszperzió 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 11 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetünk 0,56 g (0,0074 mol) 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butanolt. A gázfejlődés megszűnése után hozzáadjuk 0,8 g (0,00254 mol) 115. számú vegyület szabad bázis formájának 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet 1,25 órán át 35-45 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és végül 1 órán át forraljuk. Ezt követően a fent leírt módon elkészítjük további 0,0028 mól nátrium-heptafluor-butilát oldatát, hozzáadjuk a fenti elegyhez, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Utána 10 ml vizet adunk hozzá, dietil-éterrel hígítjuk, és kétszer 10 ml 1 normál sósavval kirázzuk. A savas részeket meglúgosítjuk, és háromszor 25 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot radiális (sugárirányú) kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 2,5% etanolt és 0,25% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroformot használunk. Az így kapott sárga színű olajból (0,48 g) etil-acetátban fehér színű, kristályos oxalátsót (116. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 115-116 °C.
Analízis a C13H14F7N3OS-C2H2O4 képlet alapján: számított: C: 37,27, H: 3,34, N: 8,69;
talált: C: 37,55, H: 3,49, N: 8,80.
Mindenben a fent leírt módon eljárva, de
2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butanol helyett a megadott alkoholokat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket. Exo-6-(3-metoxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (117. számú vegyület), olvadáspont: 143-145 °C; metanolt használva;
exo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (118. számú vegyület), olvadáspont: 143-145 °C; etanolt használva;
exo-6-(3 -propoxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (119. számú vegyület), olvadáspont: 152-154 °C; propanolt használva;
exo-6-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (120. számú vegyület); butanolt használva;
exo-6-(3 -pentil-oxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (121. számú vegyület), olvadáspont : 109-110 °C; pentánok használva;
exo-6-(3-hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (122. számú vegyület), olvadáspont: 109-111 °C; hexánok használva;
exo-6-(3-izohexil-oxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (123. számú vegyület), olvadáspont: 94-96 °C; izohexanolt használva;
exo-6-[3-(2-butinil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (124. számú vegyület), olvadáspont: 119-121 °C; 2-butin-l-olt használva.
57. példa
Exo-6-[3-[3-(2-tienil)-propil-tioJ-l,2,5-tiadiazol-4-il]l-aza-biciklo[3.2.1Joktán-oxalát
200 mg (0,9 millimol) 6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán (az exo- és endoizomer keveréke) 10 ml dimetil-formamiddal készük oldatát 5 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 180 mg (1,3 millimol) kálium-karbonátot és 71 mg (1,0 millimol) nátrium-hidrogén-szulfid-monohidrátot, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 120 mg (0,9 millimol) kálium-karbonátot és 154 mg (1,0 millimol) 3-(2-tienil)-l-klór-propán 5 ml dimetil-formamiddal készük oldatát, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakciót víz hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 75 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részét nátrium-klorid és nátriumszulfát keverékén megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot radiális kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 1% ammónium-hidroxidot és 10% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. Az exoizomert elkülönítjük, és oxalátsót készítünk belőle. Ily módon 29 mg cím szerinti vegyületet (125. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 157-160 °C.
Mindenben a fent leírt módon eljárva, és megfelelő kiindulási vegyületeket használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Exo-6-[3-(4-fluor-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (141. számú vegyület), olvadáspont: 152,5-153,5 °C; 4-fluor-benzilbromidot használva;
exo-6-[3-(4-klór-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1 joktán-oxalát (142. számú vegyület), olvadáspont: 168-170 °C; 4-klór-benzil-bromidot használva;
exo-6-[3-(4-metil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (143. számú vegyület), olvadáspont: 176,5-178 °C; 4-metil-benzilbromidot használva;
exo-6-[3-(4-trifluor-metoxi-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (144. számú vegyület), olvadáspont: 175-176,5 °C; 4-trifluormetoxi-benzil-bromidot használva;
exo-6-[3-(4-tiokarbamil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (145. számú vegyület), olvadáspont: 125 °C (bomlik); 4-tiokarbamil-benzil-bromidot használva;
exo-6-[3-(4-metil-szulfonil-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (146. számú vegyület), olvadáspont: 125 °C (bomlik); 4-metilszulfonil-benzil-bromidot használva;
HU 222 116 Β1 exo-6-[3-(5,5,5-trifluor-pentil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]1- aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (147. számú vegyület), olvadáspont: 125-127 °C; 5,5,5-trifluorpentil-bromidot használva;
exo-6-[3-(3,3,3-trifluor-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (148. számú vegyület), olvadáspont: 93-96 °C; 3,3,3-trifluor-propil-bromidot használva.
Endo-6-[3-[3-(2-tienil)-propil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4il]-l -aza-biciklo[3.2.1Joktán-oxalát
A fenti maradékból az endoizomert (126. számú vegyület) mindenben az exoizomerre leírt módon különítjük el, olvadáspont: 125-128 °C.
Az endo-6-[3-(4,4,4-trifluor-butil-tio)-1,2,5-tiadiazol4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalátot (127. számú vegyület, olvadáspont: 75-78 °C) mindenben a fent leírt módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3-(2-tienil)-l-klór-propán helyett 4,4,4-trifluor-l-bróm-butánt használunk;
az endo-6-[3-(6,6,6-trifluor-l-hexil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[3.2. ljoktán-oxalátot (128. számú vegyület, olvadáspont: 130-133 °C) mindenben a fent leírt módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 3-(2-tienil)-l-klór-propán helyett 6,6,6-trifluor-l-bróm-hexánt használunk;
endo-6-[3-(4-trifluor-metoxi-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (149. számú vegyület), olvadáspont: 150-152,5 °C; 4-trifluor-metoxi-benzil-bromidot használva;
endo-6-[3-(4-metil-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (150. számú vegyület), olvadáspont: 158-161 °C; 4-metil-benzil-bromidot használva;
endo-6-[3-(4-fluor-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (151. számú vegyület), olvadáspont: 146-150 °C; 4-fluor-benzil-bromidot használva;
exo-6-(3-ciklopropil-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (175. számú vegyület), olvadáspont: 200-201 °C; ciklopropil-metilbromidot használva;
exo-6-[3-[2-(l,3-dioxolán-2-il)-etil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (176. számú vegyület), olvadáspont: 147-149 °C; 1-bróm2- (dioxolanil)-etánt használva; exo-6-[3-(4-metoxi-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (177. számú vegyület), olvadáspont: 170-171 °C; 4-metoxi-benzilkloridot használva;
exo-6-[3-(2-metoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktán-oxalát (178. számú vegyület), olvadáspont: 142-144 °C; l-bróm-2-metoxi-etánt használva;
exo-6-[3-(3-hidroxi-propil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (179. számú vegyület), olvadáspont: 115-116 °C; l-bróm-3-hidroxipropánt használva;
exo-6-[3-(4,4,4-trifluor-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (180. számú vegyület), olvadáspont: 132-134 °C; 4,4,4-trifluor-lbróm-butánt használva;
endo-6-(3-ciklopropil-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (181. számú vegyület), olvadáspont: 152-154 °C; ciklopropil-metilbromidot használva;
endo-6-[3-(4-metoxi-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (212. számú vegyület), olvadáspont: 155-158 °C; 4-metoxi-benzilkloridot használva;
endo-6-[3-(2-metoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (182. számú vegyület), olvadáspont: 108-112 °C; l-bróm-2-metoxietánt használva;
endo-6-[3-(4-trifluor-metil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (183. számú vegyület), olvadáspont: 154-156 °C; 4-trifluor-metil-benzil-kloridot használva;
5-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (172. számú vegyület), olvadáspont: 136-138 °C; 5-(3-klór-l,2,5-tiadiazol4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánt és 4-ciano-benzilkloridot használva.
58. példa (-)-Exo-6-(3-butil-szulfonil-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát
4,4 g (10,1 millimól) (-)-exo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-tartarát (111. számú vegyület) vízzel készült oldatához lúgos kémhatásig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid és nátrium-szulfát keverékén megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 1 normál vizes sósav és 23 ml víz elegyében, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzácsepegtetjük 9,2 g (15,0 millimól) oxon 45 ml vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az elegy pH-ját 9-re állítjuk, és kloroformmal kirázzuk. A szerves részt nátriumklorid és nátrium-szulfát keverékén megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 3,9 g szabad bázist kapunk. A bázisból kristályos oxalátsót (129. számú vegyület) készítünk, olvadáspont: 147-151 °C.
Mindenben a fent leírt módon eljárva, és megfelelő kiindulási vegyületeket használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
(+)-Exo-(5R,6R)-6-(3-propil-szulfonil-1,2,5-tiadiazol4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (152. számú vegyület), olvadáspont: 160-162 °C;
(-)-exo-(5S,6S)-6-(3-propil-szulfonil-l,2,5-tiadiazol4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (153. számú vegyület), olvadáspont: 160-162 °C;
exo-6-(3-propil-szulfonil-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (184. számú vegyület), olvadáspont: 201-203 °C;
(+)-3-(3-butil-szulfonil-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (220. számú vegyület), olvadáspont: 121-122 °C; (+)-3-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalátból kiindulva.
HU 222 116 Bl
59. példa (-)-Exo-6-[3-(4,4,4-trifluor-l-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát
1,3 g (4,1 millimól) (-)-exo-6-(3-butil-szulfonil1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán (129. számú vegyület) 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és hozzáadunk 1,2 g (5,0 millimól) nátrium-szulfid-nonahidrátot. Ezután az elegyet 3 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd hozzáadjuk l-bróm-4,4,4-trifluor-bután 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Utána az elegyet 1 órán át 100 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Másnap vízre öntjük, és háromszor 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt nátrium-klorid és nátrium-szulfát keverékén megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot radiális (sugárirányú) kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként 2% ammónium-hidroxidot és 20% etanolt tartalmazó kloroformot használunk. A kapott termékből oxalátsót készítünk. Ily módon 545 mg cím szerinti vegyületet (130. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 147-151 °C.
Mindenben a fenti leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
(+)-3-[3-(2-Butanonil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -azabiciklo[2.2.2]oktán-oxalát (221. számú vegyület), olvadáspont: 189-191 °C; (+)-3-(3-butil-szulfonil-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktánt és l-bróm-2-butanont használva;
(+)-3 - [3-(2-hidroxi-buti 1-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[2.2.2]oktán-oxalát (222. számú vegyület); (+)-3-(3-butil-szulfonil-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1aza-biciklo[2.2.2]oktánt és l-bróm-2-hidroxi-butánt használva.
60. példa
3-(l,2,5-Tiadiazol-3-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán-fumarát
2,2 ml (20 millimól) 1-bután-tiol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 960 mg (20 millimól) 50%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-szuszpenziót, és az elegyet 1 órán át keverjük. Utána hozzáadjuk 830 mg (3,6 millimól) 3-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután vizet adunk hozzá, etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 80:20:0,5 arányú elegyét használjuk. A kapott termékből izopropanol és dietil-éter elegyében kristályos fumarátsót készítünk. Ily módon 70 mg cím szerinti vegyületet (132. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 177-179 °C.
61. példa (-)-l-Aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-on-(+)-kámfor-szulfonát
124 g (1 mól) (±)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-on 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 232 g (1,0 mól) (+)-kámfor-szulfonsav 200 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 70 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lassan, 2 óra alatt 5 °C hőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályos anyagot kiszűijük, és háromszor 40 ml hideg etanollal mossuk. A nyersterméket 150 ml etanolból kristályosítjuk, ily módon 57,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 267-268 °C (bomlik). [a]D=+48° (víz).
62. példa (+)-l -Aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-on-(-)-kámfor-szulfonát
A cím szerinti vegyületet mindenben az 1. példában leírt módon eljárva, és (±)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán6-onból és (-)-kámfor-szulfonsavból kiindulva állítjuk elő, olvadáspont: 267-268 °C (bomlik).
[a]D=-48° (víz).
63. példa
a) lépés (1 -Aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-ilidén)-cián-ecetsav-etilészter-hidroklorid
61,8 g (135,0 millimól) (+)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-on-(-)-kámfor-szulfonátot, 20,4 g (202 millimól) trietil-amint és 61,8 g (547 millimól) cián-ecetsav-etilésztert összekeverünk, és az elegyet 6 napig szobahőmérsékleten keveijük. Utána hozzáadunk 120 ml toluolt és 120 ml vizet, és az elegy pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk és 30 ml toluollal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 20 ml vízzel mossuk. Ezt követően az egyesített vizes részeket 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH=9,4-re állítjuk, és először 120 ml, majd 60 ml toluollal kirázzuk. Az egyesített toluolos részekről az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 120 ml etanolban, és 16 ml tömény sósavat adunk hozzá. Ennek hatására a cím szerinti vegyület kiválik az oldatból, hozam: 22 g. Az anyalúgról az oldószert ledesztillálva, és a maradékot 40 ml etanolból kristályosítva további 14,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) lépés
Exo- és endo-6-klór-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[3.2.1]oktán-( + )-L-tartarát
220 g (1 mól) (-)-(l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-ilidén)-cián-ecetsav-etil-észtert feloldunk 500 ml vízmentes etanolban, az oldathoz hozzáadunk 10 g 5%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet egy Parrkészülékben 10 órán át 1,4 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet 400 ml végtérfogatra betöményítjük. A maradék oldathoz hozzáadjuk 25,3 g (1,1 mól) fémnátrium 200 ml etanollal készült oldatát, majd 0-5 °C hőmérsékleten
183,3 g (1,56 mól) izoamil-nitritet. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 6 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 4 °C hőmérsékletre hűtjük, és éjszakán át 4 °C hőmérsékleten tartjuk. Másnap az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 300 ml toluolt adunk, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 300 ml dimetil-formamidban, és az oldatot lassan
HU 222 116 Bl hozzáadagoljuk 466 g (3,5 mól) kén-monoklorid 140 ml dimetil-formamiddal készült, 0-5 °C hőmérsékletű oldatához. Az elegy hőmérsékletét lassan, 3 óra alatt 20 °C-ra emeljük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Másnap óvatosan hozzáadunk 750 ml vizet, és az elegy pH-ját 36%-os nátrium-hidroxid-oldattal 4-re állítjuk. Az oldatlan részeket 70 °C hőmérsékleten kiszűijük, a szűrletet lehűtjük, és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A vizes elegyet először 900 ml, majd 400 ml toluollal kirázzuk, és a szerves részről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 670 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 117 g (0,8 mól) (+)-L-borkősavat. A kivált kristályos anyagot kiszűrve 270 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Mindenben a fent leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
2-Metil-6-klór-6-(3 -klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)- 1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; 2-metil-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-onból kiindulva;
8-metil-6-klór-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán; 8-metil-1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-6-onból kiindulva.
c) lépés
Exo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán és endo-6-(3-klör-l,2,5-tiadiazol-4il)-l-aza-biciklo[3.2.1Joktán-hidroklorid
121 g (0,6 mól) 6-klór-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán 1,5 liter etanollal készült oldatát atmoszferikus nyomáson 20 ml 50%-os Raneynikkellel és hidrogénnel kezeljük. Utána a katalizátort kiszűijük, és az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 400 ml etanolból átkristályosítva 115,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Mindenben a fent leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Exo-2-metil-6-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán (169. számú vegyület) és az endo2-metil-6-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)- 1-aza-biciklo[3.2.1]oktán (170. számú vegyület); exo/endo2-metil-6-klór-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktánból kiindulva;
exo-8-metil-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán (171. számú vegyület) és az endo8-metil-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán (213. számú vegyület); exo/endo8-metil-6-klór-6-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -azabiciklo[3.2.1]oktánból kiindulva.
d) lépés (-)-Exo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-(+)-L-tartarát
A 63. példa c) lépésében leírt módon kapott exo- és endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán keverékéből kiindulva, a klóratomot a 14. példában leírt módon butil-tio-csoportra cseréljük. Az exo- és endo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktán 1:9 arányú keverékét (10 g, 35 millimol) feloldjuk 40 ml toluolban, és az oldatot 0,5 g kálium-tercier-butiláttal 1 órán át forraljuk. Utána a toluolos oldatot 15 ml vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból (-t-)-Lborkősavval kristályos sót készítünk. Ily módon 12,5 g optikailag tiszta, cím szerinti vegyületet (111. számú vegyület) kapunk, olvadáspont: 128-129 °C.
64. példa
A 63. példában leírt módon előállított, rezolvált exo- és endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánt [amelyeket a 61. példában leírt módon előállított, rezolvált (-)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán6-onból, illetve a 62. példában leírt módon előállított, rezolvált (+)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-6-onból kiindulva készítünk el], valamint a megfelelő alkil-halogenideket használva, és az exo- és endovegyületeket oszlopkromatográfiás módszerrel szétválasztva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
(+)-Exo-(5R,6R)-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (154. számú vegyület), olvadáspont: 196-197 °C; 4-cianobenzil-bromidot használva;
(-)-exo-(5S,6S)-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (155. számú vegyület), olvadáspont: 195-196 °C; 4-cianobenzil-bromidot használva;
(- )-endo-6-(3-propil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-(+)-L-tartarát (156. számú vegyület); propil-bromidot használva;
(+)-exo-(5R,6R)-6-(3-izohexil-tio-l ,2,5-tiadiazol-4il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-(+)-L-tartarát (157. számú vegyület), olvadáspont: 152-153 °C; izohexil-bromidot használva;
(-)-exo-6-(3-izohexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (158. számú vegyület), olvadáspont : 118-122 °C; izohexil-bromidot használva;
(+)-endo-6-(3-izohexil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -azabiciklo[3.2.1]oktán-(+)-L-tartarát (159. számú vegyület), olvadáspont: 102-103 °C; izohexil-bromidot használva;
(-)-endo-(5S,6R)-6-[3-(4,4,4-trifluor-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-(-)-D-tartarát (160. számú vegyület), olvadáspont: 94-96 °C;
4,4,4-trifluor-butil-bromidot használva;
(+)-endo-(5R,6S)-6-[3-(4,4,4-trifluor-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-(+)-L-tartarát (161. számú vegyület), olvadáspont: 94-96 °C;
4,4,4-trifluor-butil-bromidot használva;
(-)-endo-(5S,6R)-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-oxalát (162. számú vegyület), olvadáspont: 167-172 °C; 4ciano-benzil-bromidot használva;
(+)-endo-(5R,6S)-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-oxalát (163. számú vegyület), olvadáspont: 168-172 °C; 4ciano-benzil-bromidot használva;
(+)-endo-6-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (164. számú vegyület), olvadáspont: 64-65 °C; propil-bromidot használva;
(+)-exo-6-[3-(3,3,3-trifluor-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol4-il]-1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán-hidroklorid (165. számú vegyület), olvadáspont: 199-202 °C; 3,3,3trifluor-propil-bromidot használva;
HU 222 116 Bl (+)-exo-6-[3-[3-(2-tienil)-propil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (166. számú vegyület), olvadáspont: 135-139 °C; 3-(2-tienil)-propil-kloridot használva;
(+)-exo-6-[3-(4,4,4-trifluor-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (167. számú vegyület), olvadáspont: 153-154 °C; 4,4,4-trifluor-butil-bromidot használva;
(+)-endo-6-[3-(3,3,3-trifluor-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-hidroklorid (168. számú vegyület), olvadáspont: 170-174 °C; 3,3,3-trifluor-propil-bromidot használva;
(+)-exo-6-(3-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (185. számú vegyület), olvadáspont: 144-145°C;
(+)-exo-6-(3-etil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (186. számú vegyület), olvadáspont: 120-124 °C;
(+)-exo-6-(3-pentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (187. számú vegyület), olvadáspont: 128-129 °C;
(+)-exo-6-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (188. számú vegyület), olvadáspont: 149-150 °C;
(-)-exo-6-(3-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (189. számú vegyület), olvadáspont: 144-145 °C;
(-)-exo-6-(3-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (190. számú vegyület), olvadáspont: 120-123 °C;
(-)-exo-6-(3-pentil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (191. számú vegyület), olvadáspont: 132-134 °C;
(-)-exo-6-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (192. számú vegyület), olvadáspont: 149-150 °C;
(+)-endo-6-(3-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (193. számú vegyület), olvadáspont: 138-139 °C;
(+)-endo-6-(3-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (194. számú vegyület), olvadáspont: 87-89 °C;
(+)-endo-6-(3-pentil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (195. számú vegyület), olvadáspont: 65-70 °C;
(+)-endo-6-(3-hexil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (196. számú vegyület), olvadáspont: 89-90°C;
(-)-endo-6-(3-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (197. számú vegyület), olvadáspont: 137-140 °C;
(-)-endo-6-(3-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (198. számú vegyület), olvadáspont: 107-110 °C;
(-)-endo-6-(3-pentil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (199. számú vegyület), olvadáspont: 85-90°C;
(-)-endo-6-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (200. számú vegyület), olvadáspont: 132-134 °C;
(+)-exo-6-[3-(4-trifluor-metil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (201. számú vegyület), olvadáspont: 172-174 °C; 4-trifluor-metil-benzil-kloridot használva;
(+)-exo-6-[3-(4-nitro-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (202. számú vegyület), olvadáspont: 173-174 °C; 4-nitro-benzil-kloridot használva;
(+)-exo-6-[3-(2-hidroxi-etil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (203. számú vegyület), olvadáspont: 179-181 °C; 2-hidroxi-l-klóretánt használva;
(+)-exo-6-[3-(2-propanonil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (228. számú vegyület), olvadáspont: 151-154 °C; l-bróm-2-propanont használva;
(+)-exo-6-[3-(2-hidroxi-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (229. számú vegyület), olvadáspont: 179-180 °C; l-bróm-2-hidroxi-propánt használva;
(+)-exo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (230. számú vegyület), olvadáspont: 135-136 °C; l-bróm-3-fenil-propánt használva;
(-)-exo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (231. számú vegyület), olvadáspont: 135-136 °C; l-bróm-3-fenil-propánt használva;
(+)-endo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (232. számú vegyület), olvadáspont: 110-113 °C; l-bróm-3-fenil-propánt használva;
(-)-endo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (233. számú vegyület), olvadáspont: 100-106 °C; l-bróm-3-fenil-propánt használva;
(+)-exo-6-[3-(4-fluor-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (234. számú vegyület); l-bróm-2-(4-fluor-fenoxi)-etánt használva;
(-)-exo-6-[3-(4-fluor-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (235. számú vegyület), olvadáspont: 132-137 °C; l-bróm-2-(4fluor-fenoxi)-etánt használva;
(+)-endo-6-[3-(4-fluor-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (236. számú vegyület); l-bróm-2-(4-fluor-fenoxi)-etánt használva;
(-)-endo-6-[3-(4-fluor-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (237. számú vegyület), olvadáspont: 144-147 °C; l-bróm-2-(4fluor-fenoxi)-etánt használva.
A fenti példák szerinti vegyületek optikai forgatóképességét a szabad bázisra nézve határozzuk meg.
65. példa
Mindenben a 64. példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket. Endo-2-metil-6-(3-propil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (204. számú vegyü23
HU 222 116 Bl let), olvadáspont: 123-124 °C; endo-2-metil-6-(3klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 joktánból kiindulva;
endo-8-metil-6-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (205. számú vegyület), olvadáspont: 172-175 °C; endo-8-metil-6-(3klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 joktánból kiindulva;
exo-2-metil-6-(3-propil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)- 1-azabiciklo[3.2.1]oktán-oxalát (206. számú vegyület), olvadáspont: 155-156 °C; exo-2-metil-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)- l-aza-biciklo[3.2.1 joktánból kiindulva;
exo-8-metil-6-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktán-oxalát (207. számú vegyület), olvadáspont: 144-146 °C; exo-8-metil-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktánból kiindulva;
exo-2-metil-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (208. számú vegyület), olvadáspont: 160-164 °C; exo-2-metil-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból kiindulva;
exo-8-metil-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán-oxalát (209. számú vegyület), olvadáspont: 143-147 °C; exo-8-metil-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 joktánból kiindulva;
exo-2-metil-6-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktán-oxalát (210. számú vegyület), olvadáspont: 128-131 °C; exo-2-metil-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktánból kiindulva;
exo-8-metil-6-(3-hexil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -azabiciklo[3.2.1]oktán-oxalát (211. számú vegyület), olvadáspont: 140-142 °C; exo-8-metil-6-(3-klór1.2.5- tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktánból kiindulva.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű, ahol
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, halogénatom, formilcsoport, nitrocsoport, -R4, -Y, -NHCO-R4, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4 általános képletű csoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, 4-10 szénatomos cikloalkil-alkilcsoport,
    -Z’-(3-10 szénatomos cikloalkilcsoport), -Z'-(4-10 szénatomos cikloalkenilcsoport), -Z'-(4-10 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport),
    -Z'-(4-10 szénatomos cíkloalkenil-alkil-csoport),
    -Z'-(4-10 szénatomos metilén-cikloalkil-alkilcsoport), -NH-R4, -NR4R5, -NH-OR4 vagy -CH=NOR4 általános képletű csoport, fenilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, fenoxicsoport, benzoilcsoport, tetrahidronafitilcsoport, naftilcsoport vagy indenilcsoport, ahol bármely aromás csoport adott esetben helyettesítőként halogénatomot, nitrocsoportot, cianocsoportot,
    1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, trifluor-metoxi-csoportot, karboxamidocsoportot, tiokarboxamidocsoportot, fenoxicsoportot és/vagy fenilcsoportot viselhet; vagy pedig
    R jelentése -Z'-R«-Z2-R5, -Z'-CO-R3,
    -Z1-R6-CO-R5, -Z'-R«-CO2-R5, Zt-R6-O2C-R5, -Z1-R6-CONH-R5, -Z'-Rö-NHCO-RS, -Z'-R6-Y vagy -Z'-R6-Z2-Y általános képletű csoport, ahol Z1 és Z2 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom vagy kénatom,
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-15 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-15 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-15 szénatomos alkinilcsoport, amelyek bármelyike adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-észter-csoporttal, merkaptocsoporttal, -NH-R4 vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal, fenilcsoporttal és/vagy fenoxicsoporttal helyettesített lehet, ahol bármely aromás csoport adott esetben helyettesítőként halogénatomot, nitrocsoportot, cianocsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, trifluor-metoxi-csoportot, karboxamidocsoportot, tiokarboxamidocsoportot, fenilcsoportot és/vagy fenoxicsoportot viselhet, továbbá ahol
    R6 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkeniléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkiniléncsoport, amelyek bármelyike adott esetben egy vagy több halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-észter-csoporttal, merkaptocsoporttal, -NH-R4 vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal, fenilcsoporttal és/vagy fenoxicsoporttal helyettesített lehet, és
    Y jelentése 5 vagy 6 tagú, 1 -4 nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot, vagy pedig ezek kombinációját tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy vagy több szénatomján vagy nitrogénatomján adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal és/vagy benzilcsoporttal helyettesített lehet, vagy a heterociklusos csoport egyik
    HU 222 116 Β1 szénatomja egy oxigénatommal együtt karbonilcsoportot képezhet, vagy pedig a heterociklusos csoport adott esetben egy fenilcsoporttal kondenzált formában is lehet; és
    G jelentése (a) vagy (b) általános képletű azabiciklusos csoport, ahol a tiadiazolgyűrű vagy az oxadiazolgyűrű az azabiciklusos csoport bármely szénatomjához kapcsolódhat, és ahol R1 és R2 a gyűrűrendszer bármely pontjához kapcsolódhat, beleértve a tiadiazolgyűrű vagy az oxadiazolgyűrű kapcsolódási pontját is, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú
    1- 5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú
  2. 2- 5 szénatomos alkinilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport vagy karboxilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy pedig egyenes vagy elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkinilcsoport;
    n jelentése 0,1 vagy 2; m jelentése 0,1 vagy 2; p jelentése 0,1 vagy 2; q jelentése 1 vagy 2, és a folytonos és vele párhuzamos szaggatott vonallal jelölt kötés egyszeres vagy kettős kötés;
    vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása a skizofrénia és a skizoffeniform betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
    2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása, ahol
    X jelentése kénatom, és
    G jelentése (a) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1, p jelentése 1 vagy 2, m jelentése 1 vagy 2, és R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom vagy aminocsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása, ahol
    X jelentése kénatom, és
    G jelentése (a) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 vagy 2, p jelentése 1 vagy 2, m jelentése 2, és
    R1 és R2 jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása, ahol
    X jelentése kénatom, és
    G jelentése (a) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, p jelentése 1, m jelentése 1,
    R1 és R2 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú
    1-15 szénatomos alkilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása, ahol
    X jelentése kénatom, és
    G jelentése (a) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, p jelentése 1, m jelentése 1,
    R1 és R2 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése elágazó szénláncú 4-15 szénatomos alkilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása, ahol
    X jelentése kénatom, és
    G jelentése (a) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, p jelentése 1, m jelentése 1, és
    R* és R2 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése egyenes szénláncú 3-5 szénatomos alkilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek alkalmazása:
    3-klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán;
    3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-3-hidroxi-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-metoxi-3-(3-metoxi-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] okt-2-én;
    3-(3-hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] okt-2-én;
    3-hexil-oxi-3-(3-hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-hexil-oxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-3-hidroxi-l -aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán; 3-(3-etoxi-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán;
    3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-pentil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)- 1-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    HU 222 116 Β1
    3-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(3-fenil-propil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(4-ciano-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    exo-6-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)- 1-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-(3-hexil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-[3-(5-hexenil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-(3-etil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-(3-pentil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1 ]oktán;
    endo-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2. l]oktán;
    exo-6-(3-etoxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1] oktán;
    exo-3-(3-klór-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.1] heptán;
    endo-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán;
    endo-3-(3-metoxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.1] heptán;
    exo-6-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1] oktán;
    exo-6-(3-butil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-(3-pentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-(3-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1] oktán;
    endo-3-(3-pentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán;
    endo-3-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.1]heptán;
    endo-3-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1] heptán;
    endo-3-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán;
    exo-3-(3-pentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán;
    exo-3-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán;
    exo-3-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán;
    exo-3-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.1]heptán;
    exo-3-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1]heptán;
    3-klór-2-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-aza-biciklo[3.2.1] okt-2-én;
    3-(3-hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-aza-biciklo[2.2.2] oktán;
    3-[3-(5-hexenil-oxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(3-hexenil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-pentil-oxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-izopentil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán;
    3-(3-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]ok· tán;
    3-(3-propil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2] oktán;
    3-(3-heptil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán;
    endo-6-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-3-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1] heptán;
    3- klór-2-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-aza-biciklo[3.2.1] okt-2-én;
    exo-6-(3-pentil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-(3-pentil-oxi-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    4- klór-3-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én;
    4-klór-3-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1] non-3-én;
    4-klór-3-(3-pentil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én;
    4-klór-3-(3-metoxi-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.3. l]non-3-én;
    4- klór-3-(l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non3-én;
    (-)-3-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán;
    ( + )-3-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-amino-l,2,5-oxadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    5- (3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    5-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (-)-exo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (+)-exo-6-(3-propil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (-)-exo-6-(3-propil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-(3-butil-szulfonil-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-[3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butoxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktán;
    HU 222116 Β1 exo-6-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-bicikl ου .2.1 Joktán;
    exo-6-(3-etoxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-(3-pentil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-(3-hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1] oktán;
    exo-6-(3-izohexil-oxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-[3-(2-butinil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-[3-[3-(2-tienil)-l-propil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4il] - l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    endo-6-[3-[3-(2-tienil)-l-propil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4il]-l -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    endo-6-[3-(4,4,4-trifluor-butil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4il] -1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    endo-6-[3-(6,6,6-trifluor-l-hexil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4il]-l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    (-)-exo-6-(3-butil-szulfonil-l,2,5-tiadiazol-4-il)-laza-biciklo[3.2. ljoktán (-)-exo-6-[3-(4,4,4-trifluor-l-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    3-(l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán; exo-3-(3-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l -aza-biciklo[2.2.1]heptán;
    exo-3-(3-etil-tio-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[2.2.1] heptán;
    endo-3-[3-(2-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-ilJ-laza-biciklo[2.2. ljheptán;
    endo-3-[3-(2-tienil)-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-ilJ-laza-biciklo[2.2.1]heptán;
    endo-3-[3-(2-fenil-tio)-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.1]heptán;
    exo-6-(3-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    exo-6-(3-heptil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1] oktán;
    exo-6-(3-izohexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-(3-izopentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    exo-6-[3-(4-ciano-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-(3-ciano-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-[3-(2-ciano-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-[3-(3-ciano-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    exo-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-l ,2,5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    exo-6-[3-(2-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1 Joktán;
    exo-6-(3-benzil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-[3-(2-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2. ljoktán;
    endo-6-(3-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    endo-6-(3-izopentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    endo-6-(3-izohexil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    endo-6-(3-benzil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-(3-ciano-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    endo-6-[3-(2-ciano-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[3.2.1 Joktán;
    endo-6-[3-(3-ciano-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo [3.2.1 Joktán;
    endo-6-[3-(4-ciano-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2. ljoktán;
    4-klór-3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3. l]non-3-én;
    4-klór-3-(3-hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én;
    3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én;
    3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én;
    3-(3-propoxi-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-én;
    3-(3-hexil-oxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.3.1] non-3-én;
    3-(3-izopentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-( 1-metil-propil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-ilJ- 1-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-izobutil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2] oktán;
    3-[3-(2-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-ciano-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l -aza-biciklo[2.2.2Joktán;
    3-[3-[3-(2-tienil)-propil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(4-klór-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(l-metil-tetrazol-5-il-tio)-butil-tio-l,2,5-tiadiazol4-ilJ-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[2.2,2]-oktán;
    3-[3-[4-(2-benzotiazolil-tio)-butil-tio]-l,2,5-tiadiazol4-ilJ-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(4-etil-benzil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-[3-(2-tienil)-propoxi]-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-azabiciklo[2.2.2]oktán;
    HU 222 116 Bl (+)-exo-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    3-[3-[2-(N-ftálimido)-etil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(2-metoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-[2-(l,3-dioxolán-2-il)-etil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(4-piridil-metil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(3-ciklopropil-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    3-(4-fluor-benzil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán;
    exo-6-[3-(4-fluor-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2. ljoktán;
    exo-6-[3-(4-klór-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -azabiciklo[3.2.1Joktán;
    exo-6-[3-(4-metil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-[3-(4-trifluor-metoxi-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-[3-(4-tiokarbamil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4il] -1 -aza-biciklo[3.2.1 ]oktán;
    exo-6-[3-(4-metil-szulfonil-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol4-ilJ-l-aza-biciklo[3.2.1Joktán;
    exo-6-[3-(5,5,5-trifluor-pentil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    exo-6-[3-(3,3,3-trifluor-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4il]-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    endo-6-[3-(4-trifluor-metoxi-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-iI]-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    endo-6-[3-(4-metil-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il]-1 aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    endo-6-[3-(4-fluor-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-laza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    (+)-exo-(5R,6R)-6-(3-propil-szulfonil-l,2,5-tiadiazol4-il)-l -aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    (-)-exo-(5S,6S)-6-(3-propil-szulfonil-l,2,5-tiadiazol4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    (+)-exo-(5R,6R)-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    (-)-exo-(5S,6S)-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    (-)-endo-6-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (+)-exo-(5R,6R)-6-(3-izohexil-tio-1,2,5-tiadiazol-4il)—1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    (-)-exo-6-(3-izohexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (+)-endo-6-(3-izohexil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l -azabiciklo[3.2.1 Joktán;
    (-)-endo-(5S,6R)-6-[3-(4,4,4-trifluor-butil-tio)-l,2,5tiadiazol-4-ilJ-l-aza-biciklo[3.2.ljoktán;
    (+)-endo-(5R,6S)-6-[3-(4,4,4-trifluor-butil-tio)-l,2,5tiadiazol-4-il] -1 -aza-biciklo[3.2 .ljoktán;
    (-)-endo-(5S,6R)-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    (+)-endo-(5R,6S)-6-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]- l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    (+)-endo-6-(3-propil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)- 1-aza-bi ciklo[3.2.1]oktán;
    (+)-exo-6-[3-(3,3,3-trifluor-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol 4-ilJ-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    (+)-exo-6-[3-[3-(2-tienil)-propil-tio]-l,2,5-tiadiazol-4 il] -1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    (+)-exo-6-[3-(3,3,3-trifluor-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol 4-ilJ-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    (+)-endo-6-[3-(3,3,3-trifluor-propil-tio)-l,2,5-tiadia zol-4-il] -1 -aza-biciklo[3.2.1] oktán;
    exo-3-[3-(4-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l aza-biciklo[2.2.1 Jheptán;
    exo-6-(3-ciklopropil-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    exo-6-[3-[2-(l,3-dioxolán-2-il)-etil-tio]-l,2,5-tiadia zol-4-ilJ- l-aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    exo-6-[3-(4-metoxi-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    exo-6-[3-(2-metoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza biciklo[3.2. ljoktán;
    exo-6-[3-(3-hidroxi-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    exo-6-[3-(4,4,4-trifluor-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il] 1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    endo-6-(3-ciklopropil-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    endo-6-[3-(4-metoxi-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    endo-6-[3-(2-metoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    endo-6-[3-(4-trifluor-metil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol 4-ilJ-1 -aza-biciklo[3.2.1 Joktán;
    5-[3-(4-ciano-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-ilJ- 1-aza-bi ciklo[3.2. ljoktán;
    exo-6-(3-propil-szulfonil-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-bi ciklo[3.2. ljoktán;
    2-metil-6-klór-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-bi ciklo[3.2. ljoktán;
  8. 8-metil-6-klór-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-bi ciklo[3.2. ljoktán;
    exo-2-metil-6-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-bi ciklo[3.2. ljoktán;
    endo-2-metil-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-bi ciklo[3.2. ljoktán;
    exo-8-metil-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-bi ciklo[3.2.1]oktán;
    endo-8-metil-6-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)- 1-aza-bi ciklo[3.2.1]oktán;
    (+)-exo-6-(3-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-bi ciklo[3.2.1]oktán;
    (+)-exo-6-(3-etil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1Joktán;
    (+)-exo-6-(3-pentil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l -aza-bi ciklo[3.2.1Joktán;
    (+)-exo-6-(3-hexil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    (-)-exo-6-(3-metil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    (-)-exo-6-(3-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    HU 222 116 Β1 (-)-exo-6-(3-pentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (-)-exo-6-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    (+)-endo-6-(3-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l -aza-biciklo[3.2.1joktán;
    (+)-endo-6-(3-etil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (+)-endo-6-(3-pentil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (+)-endo-6-(3-hexil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (-)-endo-6-(3-metil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (-)-endo-6-(3-etil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    (-)-endo-6-(3-pentil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (-)-endo-6-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1joktán;
    (+)-exo-6-[3-(4-trifluor-metil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    (+)-exo-6-[3-(4-nitro-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-ilj1 -aza-bicildo[3.2. ljoktán;
    (+)-exo-6- [3-(2-hidroxi-etil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il j1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    endo-2-metil-6-(3-propil-tio-1,2,5 -tiadiazol-4-il)-1 aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    endo-8-metil-6-(3-propil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    exo-2-metil-6-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciklo[3.2.1 joktán;
    exo-8-metil-6-(3-propil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciklo[3.2.1]oktán;
    exo-2-metil-6-(3-butil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    exo-8-metil-6-(3-butil-tio-1,2,5-tiadiazol-4-il)- 1-aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    exo-2-metil-6-(3-hexil-tio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciklo[3.2.1joktán;
    exo-8-metil-6-(3-hexil-tio-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-l -azabiciklo[3.2.1 joktán;
    6-klór-6-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    3-klór-3-(3-klór-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-aza-biciklo[2.2.1jheptán;
    exo-6-klór-6-(3-klór-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    endo-6-klór-6-(3-klór-l ,2,5-tiadiazol-4-il)-1 -aza-biciklo[3.2.ljoktán;
    exo-6-[3-(2-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    exo-6-[3-(3-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    exo-6-[3-(2-trifluor-metil-benzil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4 ilj-1 -aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    exo-6-[3-(3-trifluor-metil-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4 ilj-1 -aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    endo-6-[3-(2-ciano-benzil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    3-[3-(2-hidroxi-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-bi ciklo[2.2.2joktán;
    3-(3-(2-butanonil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-ilj-l-aza-bi ciklo[2.2.2]oktán-oxalát;
    3-[3-(3-fenoxi-benzil-oxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza biciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(4-karboxi-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-bi ciklo[2.2.2 joktán;
    3-[3-(3-hidroxi-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l-aza-bi ciklo[2.2.2]oktán;
    3-[3-(4-hidroxi-butil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-ilj-1 -aza-bi ciklo[2.2.2]oktán;
    (+)-3-(3-butil-szulfonil-1,2,5-tiadiazol-4-ilj- 1-aza-bi ciklo[2.2.2]oktán;
    (+)- 3- (3-(2-butanonil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il j-1 -aza biciklo[2.2.2joktán;
    (+)-3-[3-(2-hidroxi-butil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-il]-l aza-biciklo[2.2.2joktán;
    (+)-exo-6-[3-(2-propanonil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4-il j-1 aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    (+)-exo-6-[3-(2-hidroxi-propil-tio)-1,2,5-tiadiazol-4 ilj- l-aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    (+)-exo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-ilj 1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    (-)-exo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-ilj 1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    (+)-endo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-ilj 1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    (-)-endo-6-[3-(3-fenil-propil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4-ilj 1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    (+)-exo-6-[3-(4-fluor-fenoxi-etil-tio)-1,2,5-tiadiazol
    4-ilj-1 -aza-biciklo[3.2. ljoktán;
    (-)-exo-6-[3-(4-fluor-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol-4 ilj- l-aza-biciklo[3.2.1 joktán;
    (+)-endo-6-[3-(4-fluor-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol
    4-ilj-l-aza-biciklo[3.2.1]oktán;
    vagy a (-)-endo-6-[3-(4-fluor-fenoxi-etil-tio)-l,2,5-tiadiazol 4-ilj-1 -aza-biciklo[3.2.1 joktán, vagy pedig ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
    HU 222 116 BI Int. Cl.7: C 07 D 453/02
    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest
HU9600363A 1993-08-19 1994-08-18 Azabiciklo-tiadiazol- vagy azabiciklo-oxadiazol-származékok alkalmazása antipszichotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására HU222116B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10928593A 1993-08-19 1993-08-19
PCT/DK1994/000309 WO1995005379A1 (en) 1993-08-19 1994-08-18 Antipsychotic method

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600363D0 HU9600363D0 (en) 1996-04-29
HUT73854A HUT73854A (en) 1996-09-30
HU222116B1 true HU222116B1 (hu) 2003-04-28

Family

ID=22326851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600363A HU222116B1 (hu) 1993-08-19 1994-08-18 Azabiciklo-tiadiazol- vagy azabiciklo-oxadiazol-származékok alkalmazása antipszichotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5968926A (hu)
EP (1) EP0714394B1 (hu)
JP (1) JP3474575B2 (hu)
KR (1) KR960703908A (hu)
CN (1) CN1040979C (hu)
AT (1) ATE202353T1 (hu)
CA (1) CA2169838C (hu)
CZ (1) CZ42796A3 (hu)
DE (1) DE69427537T2 (hu)
DK (1) DK0714394T3 (hu)
ES (1) ES2160127T3 (hu)
FI (1) FI960748A (hu)
GR (1) GR3036587T3 (hu)
HU (1) HU222116B1 (hu)
IL (1) IL110727A (hu)
NO (1) NO310597B1 (hu)
NZ (2) NZ271313A (hu)
PT (1) PT714394E (hu)
SG (1) SG55072A1 (hu)
TW (1) TW442285B (hu)
UA (1) UA43347C2 (hu)
WO (1) WO1995005379A1 (hu)
ZA (1) ZA946321B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT714394E (pt) * 1993-08-19 2001-12-28 Novo Nordisk As Metodo antipsicotico com derivados de tiadiazol e oxadiazol
US5605908A (en) * 1994-10-24 1997-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5929247A (en) * 1994-10-24 1999-07-27 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5726193A (en) * 1994-10-31 1998-03-10 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
PE17897A1 (es) * 1995-02-17 1997-06-12 Lilly Co Eli Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano
US5763457A (en) * 1995-11-13 1998-06-09 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
AU1128297A (en) * 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
US20020022056A1 (en) 1997-02-14 2002-02-21 Burkhard Schlutermann Oxacarbazepine film-coated tablets
AU7107998A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 Eli Lilly And Company Method for treating schizophrenia
JP2002503224A (ja) * 1997-04-11 2002-01-29 エリ リリー アンド カンパニー 疼痛を処置するための組成物
US20040023951A1 (en) * 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
UA99936C2 (en) * 2007-11-21 2012-10-25 Эбботт Леборетриз Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives
WO2009140483A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 University Of Toledo Muscarinic agonists as cognitive enhancers
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3789039T2 (de) * 1986-06-27 1994-06-09 Beecham Group Plc Verbrückte bicyclische N-heterocyclische Verbindungen.
US4977176A (en) * 1987-01-31 1990-12-11 Sandoz Ltd. Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
DK198590D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5418240A (en) * 1990-08-21 1995-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
PT714394E (pt) * 1993-08-19 2001-12-28 Novo Nordisk As Metodo antipsicotico com derivados de tiadiazol e oxadiazol

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09501659A (ja) 1997-02-18
DK0714394T3 (da) 2001-10-01
IL110727A (en) 1998-08-16
PT714394E (pt) 2001-12-28
HUT73854A (en) 1996-09-30
US5968926A (en) 1999-10-19
EP0714394B1 (en) 2001-06-20
WO1995005379A1 (en) 1995-02-23
HU9600363D0 (en) 1996-04-29
NO960620D0 (no) 1996-02-16
AU7490494A (en) 1995-03-14
DE69427537T2 (de) 2002-04-04
US5679686A (en) 1997-10-21
ES2160127T3 (es) 2001-11-01
NO310597B1 (no) 2001-07-30
CN1133044A (zh) 1996-10-09
FI960748A0 (fi) 1996-02-19
JP3474575B2 (ja) 2003-12-08
DE69427537D1 (de) 2001-07-26
KR960703908A (ko) 1996-08-31
CA2169838A1 (en) 1995-02-23
ZA946321B (en) 1996-02-19
SG55072A1 (en) 1998-12-21
UA43347C2 (uk) 2001-12-17
NZ336596A (en) 2001-02-23
CN1040979C (zh) 1998-12-02
AU697529B2 (en) 1998-10-08
CA2169838C (en) 2002-06-11
IL110727A0 (en) 1994-11-11
NZ271313A (en) 1999-09-29
TW442285B (en) 2001-06-23
FI960748A (fi) 1996-04-18
CZ42796A3 (en) 1996-12-11
ATE202353T1 (de) 2001-07-15
GR3036587T3 (en) 2001-12-31
EP0714394A1 (en) 1996-06-05
NO960620L (no) 1996-04-18
US5677313A (en) 1997-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222116B1 (hu) Azabiciklo-tiadiazol- vagy azabiciklo-oxadiazol-származékok alkalmazása antipszichotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
JP3100160B2 (ja) 複素環式化合物、その調製方法およびその用途
KR100614900B1 (ko) 질병의 치료를 위한 아자비시클릭-치환된 융합-헤테로아릴화합물
KR101174943B1 (ko) 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 ｎ-ａｃｈｒ의 콜린성 리간드로서의 〔(1ｈ-인돌-5-일)-헤테로아릴옥시〕-(1-아자-비시클로〔3.3.1〕노난
JP3411923B2 (ja) 複素環式化合物及びその調製と使用
KR101443003B1 (ko) 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 ｎ-ａｃｈｒ의 콜린성 리간드로서의 (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1ｈ-인돌-5-일)-헤테로아릴]-아민
JP2005523288A (ja) 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
JPH08502274A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用イミダゾピリジン誘導体
US6265419B1 (en) Method of treating gastrointestinal motility disorders
US6281232B1 (en) Method of treating gastrointestinal motility disorders
AU697529C (en) Antipsychotic method
JPH10509441A (ja) 膀胱機能不全の治療方法
US5663182A (en) Antipsychotic method

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030203

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee