NO310597B1

NO310597B1 - Anvendelse av oksadiazol- og tiadiazolforbindelser til fremstilling av farmasöytiske preparater for behandling avschizofreni eller schizofreniforme sykdommer

Info

Publication number: NO310597B1
Application number: NO19960620A
Authority: NO
Inventors: Franklin Porter Bymaster; Harlan E Shannon; Per Sauerberg; Preben H Olesen; John Stanley Ward; Charles H Mitch
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 2001-07-30
Also published as: AU7490494A; ZA946321B; CN1040979C; US5677313A; SG55072A1; FI960748A0; CZ42796A3; NZ271313A; UA43347C2; DE69427537D1; KR960703908A; CA2169838C; GR3036587T3; AU697529B2; ATE202353T1; NZ336596A; EP0714394B1; EP0714394A1; PT714394E; US5968926A

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av oksadiazol-og tiadiazolforbindelser til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av et pattedyr som lider av eller er mottakelig for schizofreni og schizofreniforme sykdommer, slik som schizofreni (katatonisk), schizofreni (disorganisert), schizofreni (paranoid), schizofreni (udifferensiert), schizofreni (residual), schizofreniform sykdom, kortvarig reaktiv psykose, schizoaffektiv sykdom, indusert psykotisk sykdom, schizotypal personlighetssykdom, schizoid personlighetssykdom, paranoid personlighetssykdom og delusjonal (paranoid) sykdom.

For tiden er det mange legemidler som er tilgjengelige for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet. Blant slike legemidler er en kategori som er kjent som antipsykotika for behandling av alvorlige mentale tilstander, slik som schizofreni og schizofreniforme sykdommer. Legemidlene som for tiden er tilgjengelige for behandling av slike tilstander, er ofte utilfredsstillende. Legemidlene kan være forbundet med alvorlige uønskede bivirkninger som omfatter tardiv dyskinesi, bevegelsessykdommer og andre uønskede ekstrapyramidale effekter.

Det er et behov for bedre produkter som kontrollerer eller fjerner symptomene på en sikker og mer effektiv måte. Dessuten gir mange pasienter ikke respons på, eller gir bare delvis respons på nåværende legemiddelbehandling. Estimater av slike partielle eller ikke-responsgivere varierer mellom 40 og 80 % av de som behandles.

Helt siden antipsykotika ble introdusert har det blitt observert at pasienter er tilbøyelige til å lide av legemiddelinduserte ekstrapyramidale symptomer som omfatter legemiddelindusert parkinsonisme, akutte dystoniske reak-sjoner, akatisi, tardiv dyskinesi og tardiv dystoni. "Simpson Angus"-skalaen, "Barnes Akathisia Rating"-skalaen og "Abnormal Involuntary Movement"-skalaen (AIMS) er velkjente skalaer for fastleggelse av ekstrapyramidale symptomer. Det store flertall av legemidler som er tilgjengelige for behandling av schizofreni, er tilbøyelig til å gi disse ekstrapyramidale bivirk-ningene når de brukes ved doseringer som gir en gunstig effekt på sykdommens symptomer. Alvorligheten av ugunstige hendelser og/eller mangel på virkningsfullhet hos et betydelig antall pasienter resulterer ofte i dårlig overensstemmelse eller av-slutning av behandling.

Mange av legemidlene er forbundet med en sedativ effekt og kan også ha en uønsket innflytelse på affektsymp-tomene ved sykdommen, noe som forårsaker depresjon. I noen tilfeller fører langvarig bruk av legemidlet til irreversible tilstander, slik som den tardive dyskinesi og den tardive dystoni henvist til ovenfor.

Et mye brukt antipsykotikum, haloperidol, er ett slikt legemiddel som er blitt rapportert å forårsake en høy hyppighet av ekstrapyramidale symptomer, og som også kan forårsake tardiv dyskinesi. I den senere tid er clozapin, ett av en stor gruppe trisykliske antipsykotika, blitt introdusert med krav om at det er fritt for ekstrapyramidale effekter. Forbindelsen ble imidlertid funnet å forårsake agranulocytose hos noen pasienter, en tilstand som resulterer i et senket antall hvite blodlegemer, noe som kan være livstruende, og den kan nå bare anvendes under svært streng medisinsk observasjon og overvåking.

En ytterligere gruppe av antipsykotiske forbindelser er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1 533 235. Disse forbindelsene er tienobenzodiazepiner. Én forbindelse fra denne gruppen, flumezapin (7-fluor-2-metyl-10-(4-metyl-l-piperazin-yl)-4H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin, ble utviklet til det stadium at den ble administrert klinisk til psykiatriske pasienter som led av schizofreni. I alt 17 pasienter fikk behandling med flumezapin før det kliniske forsøket ble avsluttet etter konsultasjon med U.S. Food and Drug Administration på grunn av en uakseptabel høy hyppighet av økte enzymnivåer hos de behandlede pasienter. Enzymet, kreatininfosfokinase (CPK), og leverenzymene serumglutamatoksaleddiksyretrans-aminase (SGOT) og serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) be-regnet ut fra blodprøver tatt fra pasienter lå vesentlig over normalverdier, noe som indikerer muligheten for toksisitet. Med hensyn til dets tilbøyelighet til å øke leverenzymnivåer, er flumezapin lik med klorpromazin, et antipsykotikum som lenge har vært i bruk, men hvor det har vært stilt spørsmåls-tegn ved sikkerheten.

Fra EP-A-328200 er det kjent heterosykliske femringer som kan være substituert med en azabisyklogruppe. Forbindelsene kan benyttes ved behandling av schizofreni.

Oppsummering av oppfinnelsen

Denne oppfinnelsen vedrører anvendelse av en forbindelse med formel I

hvor

X er oksygen eller svovel,

R er hydrogen, amino, halogen, -CHO, -N02, -R<4>, -Y,

-NHCO-R4, -OR4, -SR4, -SOR4,-S02R<4>,<C>3.10-sykloalkyl, C4_10-sykloalkenyl, C4.10- ( sykloalkylalkyl), -Z<1->C3.10<->sykloalkyl, -Z^C^Q-sykloalkenyl, -Z1-C4.10-( sykloalkylalkyl ), -Zx-C4.10- ( sykloalkenylalkyl), -Z<1->C4.10<->

(metylensykloalkylalkyl), -NH-R<4>, -NR<4>R<5>, -NH-OR<4>,

-CH=NOR<4>, fenyl, benzyloksykarbonyl, fenoksy, benzoyl, tetrahydronaftyl, naftyl, indenyl, hvor hver aromatisk gruppe eventuelt er substituert med halogen, -N02, -CN, C^-alkyl, C^-alkoksy, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, fenoksy eller fenyl; eller R er -Z<x->R<6->Z2-R5, _z<i_>R<6_>z<2_>R<7_>z<3_>R<5>j-z^CO-R<5>, -Z<x->R<6>-CO-R<5>, -Z<1->R<6->C02-R<5>, -Z<x->R<6->02C-R<5>, -Z^R^CONH-R5, -Z^R^NHCO-R5, -Z^R^Y, -Z1-R6-Z<2>-Y, hvorZ1 ogZ<2>uavhengig av hverandre er oksygen eller svovel, og R<4>og R<5>uavhengig av hverandre er rettkjedet eller forgrenet Cj_15-alkyl, rettkjedet eller forgrenet C2.15-alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2.15-alkynyl, som hver eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatom(er), C^-alkoksy, -CF3, -CN, -COOH, -0H, -NH2, C^-alkylester, -SH, -NHR<4>, -NR<4>R<5>, fenyl eller fenoksy, hvor hver aromatisk gruppe eventuelt er substituert med halogen, -N02, -CN, C^-alkyl, C^-alkoksy, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, fenyl eller fenoksy, og hvorR<6>ogR<7>uav-

hengig av hverandre er rettkjedet eller forgrenet Ci.iQ-alkylen, rettkjedet eller forgrenet C2_10-alkenylen, rettkjedet eller forgrenet C2.10-alkynylen, som hver eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatom(er), -CF3, -CN, -COOH, -0H, -NH2, C^-alkylester, -SH, -NHR4, -NR4R5,fenyl eller fenoksy, og Y er en heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder 1-4 N-, 0- eller S-atom(er) eller en kombinasjon derav, hvor den heterosykliske gruppe eventuelt er substituert på karbon- eller nitrogenatomet eller

-atomene med rettkjedet eller forgrenet C^g-alkyl, fenyl eller benzyl, eller et karbonatom i den heterosykliske gruppe danner sammen med et oksygenatom en karbonylgruppe, eller hvor den heterosykliske gruppe

eventuelt er kondensert med en fenylgruppe; og G er valgt fra en av de følgende azabisykliske ringer

hvor tiadiazol- eller oksadiazolringen kan være bundet til hvilket som helst karbonatom på den azabisykliske ring; R<1>og R2 kan være til stede i hvilken som helst stilling, inkludert bindingspunktet til tiadiazol- eller oksadiazolringen, og uavhengig av hverandre er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C1.5-alkyl, rettkjedet eller forgrenet C1.10-alkoksy, -0H eller halogen, R<3>er H eller rettkjedet eller forgrenet C^-alkyl; n er 1 eller 2; m er 1 eller 2;

p er 1 eller 2; q er 2; og • • • er en enkelt- eller

dobbeltbinding; eller

et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av schizofreni eller schizofreniforme sykdommer.

Slik det her er brukt, omfatter uttrykket "pasient"

hvilket som helst pattedyr som ville kunne dra fordel av behandling for schizofreniforme tilstander. Uttrykket henviser særlig til en menneskepasient, men er ikke ment å være begren-set slik.

Tiadiazol- og oksadiazolforbindelsene som brukes, er blitt beskrevet og krevd i WO-A1-9203433. Tiadiazol- og oksadiazolderivatene er kjent for å være cholinerge, muskarine midler som kan anvendes ved behandlingen av presenilitet og senil demens. Forbindelsene menes å være nyttige ved behandlingen av Alzheimers sykdom, glaukom og smertefulle tilstander. Andre beskrivelser tyder på at tiadiazolforbindelsene kan være anvendbare for behandlingen av sykdommer hvis kliniske manifestasjoner skyldes cholinerg svikt (europeisk patentsøk-nad nr. 307 142). Slike sykdommer omfatter Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, mani og Tourette-syndrom.

Tiadiazol- og oksadiazolderivatene anvendt ifølge denne oppfinnelsen oppviste videre signifikant aktivitet i den kondisjonerte unngåelsesmodellanalysen. Den kondisjonerte unn-gåelsesmodellanalyse er én etablert indikator på nytten av forbindelser for behandling av schizofreni og schizofreniforme tilstander.

Schizofreniforme tilstander menes å være relatert til et overskudd av dopamin. Søkerne ble derfor særlig overrasket over å observere at tiadiazol- og oksadiazolforbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen, har en lav affinitet for dopa-minreseptorer. Ingen midler som er selektive for muskarine reseptorer, har noensinne blitt akseptert av klinikere eller reguleringsmyndigheter for bruk ved behandlingen av schizofreni. Den foreliggende anvendelse er således en overraskende og uventet oppdagelse som kan gi den etterlengtede behandling for schizofreni og schizofreniforme tilstander.

Preparatene fremstilt ved anvendelsen ifølge denne oppfinnelsen utnytter de beskrevne tiadiazol- og oksadiazol-forbindelser for behandling av schizofreni og schizofreniforme tilstander. Denne aktiviteten er blitt demonstrert i modeller under anvendelse av godt etablerte prosedyrer. Forbindelsen har f.eks. blitt vurdert i den kondisjonerte unngåelsesmodell, en standard atferdstest som predikterer antipsykotisk aktivitet, Davidson, A.B. og Weidley, E., Differential Effects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents on Acquisition of Avoidance in Rats., 18, Life Sei., 1279-1284 (1976). I tillegg er forbindelsene ifølge denne fremgangsmåten blitt funnet å ha en gunstig aktivitetsprofil ved en rekke bindingsanalyser in vitro, utformet for å måle graden av binding til nerveresep-torer.

Forbindelsene har IC50-nivåer som er mindre enn 1 uM ved<3>H-oksotremorin-M-bindingsanalysen, noe som indikerer at forbindelsene har muskarin reseptoraffinitet.

Denne aktivitetsprofilen ved reseptorbindingsanalyser in vitro. slik som den som observeres i atferdstestene, ville indikere at forbindelsene er effektive ved behandlingen av psykotiske tilstander, men at det er mindre sannsynlig at de induserer ekstrapyramidale bivirkninger.

Kondisjonert unn<g>åelsesatferd hos rotter

Introduksjon

En av de viktigste farmakologiske egenskapene til for tiden anvendte kliniske antipsykotiske legemidler hos dyr er deres evne til å blokkere respons på kondisjonert unngåelse (Cook og Davidson, 1978; Davidson og Weidley, 1976).

Det er en høy korrelasjon mellom deres aktivitet og styrke på en kondisjonert unngåelsestest og deres kliniske virkningsfullhet og styrker som antipsykotiske legemidler (Creese et al., 1976).

Ved en kondisjonert unngåelsestest lærer dyr å gi respons under en kondisjonert stimulus for å unngå svak sjokkpresentasjon. En respons under den kondisjonerte stimulus kalles en unngåelsesrespons, en respons under sjokk kalles en fluktrespons, en responssvikt er når dyret ikke gir respons under verken den kondisjonerte stimulus eller sjokkpresenta-sjonen, og gir indikasjon på bevegelsesforstyrrelse. Dyr lærer hurtig å unngå 99 % av tiden. Antipsykotiske legemidler redu-serer prosentandelen av unngåelsesresponser uten å virke inn på dyrets evne til å gi respons, ettersom dyrene gir flukt-responser. Prosentandelen av responssvikt anses som et mål for bevegelsesforstyrrelse.

Fremgangsmåte

Rotter måtte presse en responsspake i et forsøks-kammer for å unngå eller flykte fra fotsjokk. Hver forsøks-sesjon bestod av 50 forsøk. Under hvert forsøk ble kammeret belyst og en tone presentert i maksimalt 10 sekunder. En respons under tonen avsluttet umiddelbart tonen og belysningen, noe som avsluttet forsøket. I fravær av en respons under tonen alene ble tone + fotsjokk (2,0 mA) presentert i maksimalt 10 sekunder. En respons under sjokkpresentasjon avsluttet umiddelbart sjokket, tonen og belysningen, hvorved forsøket ble avsluttet.

For legemiddelscreening ble en dose på 3,0 mg/kg administrert s.c. 30 minutter før oppstartingen av forsøks-sesjonen. Et legemiddel ble betraktet som aktivt dersom det reduserte den prosentvise unngåelsesrespons til minst 50 % uten å gi mer enn 50 % responssvikt. For aktive legemidler ble det deretter bestemt en dose-responskurve.

Litteraturhenvisninger

Cook, L. og Davidson, A.B.: Behavioral pharmacology: Animal models involving aversive control of behavior. I Psychopharmacology, A Generation of Progress, red. av M.A. Lipton, A. Dimascio og K. Killam, s. 563-567, Raven Press, New York, 1978.

Davidson, A.B. og Weidley, E.: Differential effects of neuroleptic and other psychotropic agents on acquisition of avoidance in rats., Life Sei., 18:1279-1284, 1976.

Creese, I., Burt, D.R. og Snyder, S.H.: Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological proper-ties of antischizophrenic drugs. Science (Wash. DC), 192:481-483, 1976.

Affiniteten til forbindelsene for de muskarine reseptorene ble bestemt ved å bruke den ikke-selektive agonist-ligand<3>H-oksotremorin-M. Birdsdall, N.J.M., Hulme, E.C. og Burgen, A.S.V., "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain", 207, Proe. Roy. Soc, 1 (London, Series B, 1980). Resultatene av denne analysen er beskrevet i tabell 1 nedenunder. Hver forbindelse ble testet for å bestemme affiniteten til forbindelsen med hensyn på de muskarine reseptorene under anvendelse av den følgende fremgangsmåte .

For hver binding in vitro ble Sprague-Dawley-rotter av hannkjønn (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) som veide fra ca. 100 til ca. 150 g hver, avlivet ved dekapita-sjon. Hjernene ble hurtig fjernet, og hjernebarken ble disse-kert fra hjernen. Hjernebarkvevet ble homogenisert i 10 volum-deler 0,32 M sukrose og homogenisert i ca. 10 minutter ved ca. 1000 x g. Supernatanten ble sentrifugert ved ca. 12 000 x g i ca. 10 minutter, og den resulterende pellet ble på nytt oppslemmet i 20 mM tris-Cl, pH 7,4. Den på nytt oppslemmede pellet ble sentrifugert på nytt i ca. 10 minutter ved ca. 50 000 x g. Det resulterende homogenat ble forinkubert i ca.

10 minutter ved ca. 25 °C og sentrifugert på nytt i ca.

10 minutter ved ca. 50 000 x g. Pelleten ble på nytt oppslemmet i 1 g pellet pr. 3 ml buffer og nedfryst ved ca. -80 °C inntil den ble brukt.

Bindingsinhiberingen av<3>H-oksotremorin-M-binding til muskarine reseptorer ble bestemt ved å blande forbindelsen ifølge eksemplet, 3 nM<3>H-oksotremorin-M (ca. 87 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston MA) og hjernebarkmembraner ekvivalent med ca. 10 mg våtvekt, som er ca. 100 ug barkmembranprotein, i ca. 1 ml totalvolum av 20 nM tris-Cl-buffer, pH 7,4, inneholdende 1 mM MnCl2. Den tidligere nevnte blanding av homogenater ble inkubert i ca. 15 minutter ved ca. 25 °C, og så ble homo-genatene filtrert gjennom glassfiltre (Whatman, GF/C) med vakuum. Filtrene ble vasket tre ganger med ca. 2 ml kald tris-Cl-buf f er og plassert i scintillasjonsglass inneholdende ca. 10 ml scintillasjonsvæske (Ready Protein+, Beckman, Fullerton, CA). Radioaktivitet fanget opp på filtrene ble bestemt ved hjelp av væskescintillasjonsspektrometri. Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved å bruke 1 uM atropin. Konsentrasjonen av forbindelse som var påkrevd for å inhibere spesifikk binding med 50 % (IC50), ble bestemt ved å bruke standardiserte datamaskinassisterte beregninger, DeLean, A. et al., Am. J.Physiol., 235 (1978).

Testresultater oppnådd ved å teste noen forbindelser anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse vil fremgå av den føl-gende tabell 1:

Forbindelsene anvendt ved denne fremgangsmåten er effektive over et bredt doseringsområde. Ved behandlingen av voksne mennesker kan det f.eks. brukes doseringer fra ca. 0,05 til ca. 100 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 100 mg, pr. dag. Den mest foretrukne dosering er ca. 10 mg til ca. 70 mg pr. dag. Ved valg av behandlingsregime for pasienter som lider av psykotisk sykdom, kan det ofte være nødvendig å begynne med en dosering fra ca. 30 til ca. 70 mg pr. dag, og når til-standen er under kontroll å redusere doseringen til så lite som fra ca. 1 til ca. 10 mg pr. dag. Den nøyaktige dosering vil avhenge av administreringsmåten, formen som det admini- streres i, individet som skal behandles og kroppsvekten til individet som skal behandles, og preferansen og erfaringen til behandlende lege eller veterinær.

Administreringsveien kan være hvilken som helst vei som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det passende eller ønskede virkningssted, slik som oral eller parenteral, f.eks. rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intranasal, idet den orale vei er fore-trukket .

Typiske preparater omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Ved fremstilling av preparatene kan det anvendes vanlige teknikker for fremstillingen av farmasøytiske preparater. For eksempel vil den aktive forbindelse vanligvis være blandet med en bærer eller fortynnet med en bærer, eller være innelukket i en bærer som kan være i form av en ampulle, kapsel, liten pute, et papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynnings-middel, kan det være fast, halvfast eller flytende materiale som virker som et vehikkel, en eksipiens eller et medium for den aktive forbindelse. Den aktive forbindelse kan være adsor-bert på en granulær, fast beholder, f.eks. i en liten pute. Noen eksempler på egnede bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykoler, polyhydroksyetoksylert ricinusolje, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettsyremonoglyserider og -diglyserider, penta-erytritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og polyvinyl-pyrrolidon.

Eksempler på passende salter for anvendelse ved denne fremgangsmåten omfatter uorganiske og organiske syreaddisjons-salter, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, sitrat, laktat, tartrat, oksalat eller lignende farmasøytisk akseptabelt, uorganisk eller organisk syreaddisjonssalt. Spesielt foretrukne salter omfatter tartrat, oksalat og hydroklorid.

De farmasøytiske preparater kan om ønsket være steri-lisert og blandet med hjelpemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestof-fer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med de

aktive forbindelser.

For parenteral applikasjon er det særlig egnet med injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroksylert ricinusolje.

Tabletter, drasjeer eller kapsler med talkum og/eller en karbohydratbærer eller bindemiddel eller lignende er særlig egnet for oral applikasjon. Foretrukne bærere for tabletter, drasjeer eller kapsler omfatter laktose, maisstivelse og/eller potetstivelse. En sirup eller eliksir kan brukes i tilfeller hvor det kan anvendes et søtet vehikkel.

Generelt dispenseres forbindelsene i enhetsform som omfatter fra ca. 1 til 100 mg i en farmasøytisk akseptabel bærer pr. enhetsdosering.

En typisk tablett som er passende for bruk ved denne fremgangsmåten, kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle

tabletteringsteknikker og inneholder:

Forbindelsene som anvendes, kan fremstilles ved hjelp av vanlig kjente kjemiske fremgangsmåter. De fleste av forbindelsene kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåtene beskrevet i PCT/DK91/00236. Den følgende beskrivelse er ment å illu-strere mulige syntetiske veier for fremstillingen av forbindelsene som benyttes.

Forbindelsene kan fremstilles ved

a) å omsette en forbindelse med formel II

hvor G har betydningen definert ovenfor, >j-tj-N er >—NH eller

>=N og R<6>er H eller 0-alkyl, med S2C12, hvorved det dannes en forbindelse med formel III

hvor G har betydningen definert ovenfor, idet påfølgende fortrengning av Cl med en passende nukleofil gir en forbindelse med formel I hvor X er S, eller b) å dehydratisere en forbindelse med formel IV hvor G har betydningen definert ovenfor og R7 er alkyl, amino, halogen, alkoksy eller alkyltio, hvorved det dannes en forbindelse med formel V

hvor G og R7 har betydningene definert ovenfor, eller

c) når R<7>i formel V er amino, kan aminogruppen substitueres med klor ved hjelp av kjente fremgangsmåter, og

påfølgende fortrengning av Cl med en passende nukleofil gir en forbindelse med formel I hvor X er 0, eller

d) å oksidere en forbindelse med formel VI

hvor G, R4 og X har betydningene definert ovenfor, ved hjelp av

standardfremgangsmåter, hvorved det dannes en forbindelse med

formel VII

og påfølgende fortrengning av -S02-R4 med en passende nukleofil, hvorved det dannes en forbindelse med formel I.

Det skal forstås at oppfinnelsen strekker seg til hver av de stereoisomere formene av forbindelsene med formel I samt racematene.

De følgende eksempler er tatt med for å beskrive fremstillingen av forbindelsene som anvendes ifølge denne oppfinnelsen, mer spesifikt.

Eksempel 1

A. Etyl-( 1- azabisykloT 2. 2. 21oktan- 3- vliden) cvanacetat

En oppløsning av 3-kinuklidon (75 g, 0,6 mol) ammo-niumacetat (2,3 g, 30 mmol), eddiksyre (3,75 ml) og etylcyanacetat (67,8 g, 0,6 mol) i toluen (400 ml) ble kokt under til-bakeløpskjøling med en vannseparator i 18 timer. Vann (100 ml) og NaOH ble tilsatt og blandingen ekstrahert flere ganger med eter. De organiske fasene ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: EtOAc/MeOH (2:1)), hvorved man fikk 73 g av tittelforbindelsen.

B. Etyl-( 1- azabisyklo T 2. 2. 21oktan- 3- vl) cvanacetat

En oppløsning av etyl-(1-azabisyklo[2.2.2]oktan-3-yliden)cyanacetat (73 g, 0,33 mol) i absolutt etanol (1 1) ble behandlet med 10 % palladium-på-aktivkull (10 g) og hydrogen i et Parr-risteapparat ved 1,41 kg/cm<2>i 5 timer. Filtrering og inndamping ga det ønskede produkt i 68 g utbytte.

C. ( 1- azabisykloF2. 2♦ 21oktan- 3- yl) hydroksyiminoaceto-nitril

Etyl-(l-azabisyklo[2.2.2]oktan-3-yl)cyanacetat (10 g,

45 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av natrium (1,04 g,

45 mmol) i absolutt etanol (60 ml). Blandingen ble omrørt i

15 minutter ved romtemperatur, og isoamylnitritt (7,9 ml,

60 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i

18 timer ved 60 °C. Inndamping av reaksjonsblandingen ga urenset tittelforbindelse som ble brukt uten ytterligere rensing.

D. 3- klor- 3-( 3- klor- l. 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisykloT 2. 2. 21oktanoksalat

Til en oppløsning av urenset (l-azabisyklo[2.2.2]-oktan-3-yl)hydroksyiminoacetonitril (maks. 45 mmol) i DMF

(60 ml) ble det sakte tilsatt en oppløsning av S2C12(10,85 ml, 135 mmol) i DMF (20 ml) ved 0 °C. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Vann og 50 % NaOH ble tilsatt til den isavkjølte reaksjonsblanding, og det ble ekstrahert med eter. De kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: EtOAc/MeOH (2:1)), hvorved man fikk den frie base av tittelforbindelsen i 1,04 g utbytte. Krystallisasjon med oksalsyre fra aceton ga et analytisk rent produkt (forbindelse 1), smp. 137-139 °C.

Eksempel 2

3-( 3- klor- l. 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 3- hvdroksy- l- azabisvklor 2. 2. 21oktanoksalat

En oppløsning av 3-klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan (250 mg, 0,95 mmol) i etanol (25 ml) ble behandlet med maursyre (750 ul, 20 mmol), trietylamin (4,2 ml, 30 mmol) og 10 % palladium-på-aktivkull i 18 timer ved 60 °C. Etter filtrering og inndamping ble vann og K2C03tilsatt til resten, og det ble ekstrahert med eter. De tørkede eterfaser ble inndampet og renset ved kolonnekromato-graf i (elueringsmiddel: EtOAc/MeOH (2:1)). Krystallisasjon som oksalatet fra aceton ga tittelforbindelsen i 150 mg utbytte (forbindelse 2), smp. 241-242 °C.

Eksempel 3

3-metoksy-3-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktanoksalat og 3-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisvklo T 2. 2. 21okt- 2- en- oksalat

En oppløsning av 3-klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan (500 mg, 1,9 mmol) og natrium-metoksid (20 mmol) i metanol (20 ml) ble omrørt i 48 timer ved 60 °C. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble ekstrahert med eter. De kombinerte organiske faser ble tørket og inndampet. De to produktene ble separert ved hjelp av kolonnekromatografi (elueringsmiddel: EtOAc/MeOH (2:1)). Krystallisasjon av dimetoksyproduktet som oksalatet fra aceton ga 200 mg (forbindelse 3), smp. 113-117 °C. Monometoksyoksalatet ble isolert i 60 mg utbytte (forbindelse 4), smp. 143-145 °C.

Eksempel 4

3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2] okt-2-en-oksalat, 3-heksyloksy-3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat og 3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol- 4- yl)- 3- hydroksv- 1- azabisyklo\ 2 . 2. 21oktanoksalat

En 50 % natriumhydriddispersjon (960 mg, 20 mmol) ble oppløst i 1-heksanol, og 3-klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan (500 mg, 1,9 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 °C i 18 timer og inndampet. Resten ble oppløst i vann og ekstrahert med eter. De tørkede eterfaser ble inndampet og produktene separert ved hjelp av kolonnekromatografi (elueringsmiddel: EtOAc/MeOH (2:1)). De første fraksjonene inneholdt det eliminerte produkt, som etter krystallisasjon fra oksalsyre ble samlet opp i 70 mg utbytte (forbindelse 5), smp. 135-137 °C.

De neste fraksjonene inneholdt diheksyloksyanalogen, som ga 70 mg som oksalatsaltet (forbindelse 6), smp. 84-85 °C.

De senere fraksjonene ga hydroksyheksyloksyforbin-delsen i 100 mg utbytte som oksalatsaltet (forbindelse 7), smp. 145-147 °C.

Eksempel 5

3-( 3- klor- l. 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisvklo T 2. 2. 21oktan-oksalat

Hydrogenering i 48 timer av 3-klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktan (15,2 g, 66 mmol) i etanol (500 ml) ved 2,11 kg/cm<2>i nærvær av 10 % palladium-på-aktivkull (2,0 g) ga etter filtrering og inndamping hydro-kloridsaltet av det ønskede produkt i kvantitativt utbytte. Krystallisasjon av en prøve med oksalsyre fra metanol/aceton/ eter ga tittelforbindelsen (forbindelse 8), smp. 207-209 °C.

Eksempel 6

3-( 3- etoksy- l, 2, 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisyklof 2. 2. 21oktanfumarat

Natrium (200 mg, 8,7 mmol) ble oppløst i etanol

(30 ml), og 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan (300 mg, 1,3 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 18 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. De tørkede og filt-rerte eterekstrakter ble inndampet, hvorved man fikk den frie base. Krystallisasjon som fumaratsaltet fra isopropanol/eter ga tittelforbindelsen i 210 mg utbytte (forbindelse 9), smp. 128-131 °C.

Eksempel 7

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den < samme måte som beskrevet i eksempel 6 under anvendelse av den passende alkohol: 3-(3-propoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktanfumarat (forbindelse 10), smp. 64-67 °C.

3-(3-butoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 46), smp. 159-160 °C.

Eksempel 8

3-( 3- heksvloksy- l. 2. 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisyklo r 2. 2. 21 - oktanfumarat

En 50 % dispersjon av natriumhydrid (230 mg, 5 mmol) ble oppløst i 1-heksanol (25 ml), og 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan (250 mg, 1,1 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 8 timer og ved romtemperatur i 18 timer. Etter inndamping ble vann tilsatt til resten, og det ble ekstrahert med eter. De kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet. Krystallisasjon med fumarsyre fra isopropanol/eter ga tittelforbindelsen i 220 mg utbytte (forbindelse 11), smp. 108-109 "C.

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte under anvendelse av den passende alkohol i stedet for 1-heksanol: 3-(3-(5-heksenyloksy)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2 ]oktanfumarat, smp. 107-110 °C (forbindelse 48).

3-(3-(3-heksenyloksy)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktanfumarat, smp. 135,5-137,5 °C (forbindelse 49).

3-(3-pentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktanoksalat, smp. 102-104 °C (forbindelse 50).

3-(3-isopentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2. 2. 2] oktanoksalat, smp. 135,5-137,5 °C (forbindelse 51).

Eksempel 9

3-( 3- pentvltio- l. 2 . 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisvklo T 2. 2. 21 - oktanfumarat

En oppløsning av 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (500 mg, 1,56 mmol), natriumhydrogensulfidmonohydrat (463 mg, 6,25 mmol) og kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 1-pentylbromid (755 mg, 5 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. 1 N HC1 ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter én gang. 50 % NaOH ble tilsatt til vannfasen, og det ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket og inndampet. Krystallisasjon av resten med fumarsyre fra isopropanol/eter ga tittelforbindelsen i 380 mg utbytte (forbindelse 12), smp. 138-139 °C.

Eksempel 10

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 9, idet det passende alkylhalogenid ble anvendt: 3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktanfumarat (forbindelse 13), smp. 85-87 °C.

3-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktanfumarat (forbindelse 14), smp. 138-139 °C.

3-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2. 2. 2] okt anfumar at (forbindelse 44), smp. 123-124 °C.

3-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 45), smp. 200 °C dekomp.

3-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktanoksalat, smp. 194-195 °C (forbindelse 52).

3-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktanoksalat, smp. 206,5-208 °C (forbindelse 53).

3-(3-heptyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktanfumarat, smp. 130-132 °C (forbindelse 54).

Eksempel 11

Ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan og endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat

En oppløsning av endo-/ekso-6-klor-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (1,3 g, 5 mmol) i abs. etanol (100 ml) ble behandlet med 10 % palladium-på-karbon (300 mg) i et Parr-risteapparat ved 1,41 kg/cm<2>i 4 timer. Oppløsningen ble filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi med CH2Cl2/MeOH/TEA (9:1:0,25). Den første fraksjonen inneholdt eksoforbindelsen, som etter krystallisasjon med oksalsyre i aceton ble samlet opp i 150 mg utbytte (forbindelse 15), smp. 148-149 °C. De neste fraksjonene inneholdt endoforbindelsen, som etter krystallisasjon med oksalsyre fra aceton ble samlet opp i 600 mg utbytte (forbindelse 16), smp. 195-197 °C.

Eksempel 12

Endo- 6-( 3- heksyltio- l, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisvkloT3. 2. 11 - oktanoksalat

Til en oppløsning av endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (229 mg, 1,0 mmol) i DMF

(10 ml) ble det tilsatt natriumhydrogensulfidmonohydrat

(230 mg, 3,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) og 1-heksylbromid (335 mg, 2,5 mmol) ble samlet opp, og blandingen ble omrørt i 1 time. 1 N HCl-oppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Den vandige oppløsning ble gjort basisk med en 28 % NH3-oppløsning og ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml). Metylenkloridfasen ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH (9:1)). Krystallisasjon av den rene base med oksalsyre fra aceton ga tittelforbindelsen i 100 mg utbytte (forbindelse 17), smp. 137-139 °C.

Eksempel 13

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 12, idet det passende alkylbromid ble brukt: Endo-6-(3-(5-heksenyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 18), smp. 113-

114 °C.

Endo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktanoksalat (forbindelse 24), smp. 123-124 °C.

Endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 25), smp. 150-151 °C.

Endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktanoksalat (forbindelse 26), smp. 137-138 °C.

Endo-6-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 27), smp. 127-

129 °C.

Endo-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 28), smp. 159-

161 °C.

Endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktanoksalat (forbindelse 57), smp. 132-134 °C.

Eksempel 14

Ekso-6-(3-etoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]-oktanoksalat og endo-6-(3-etoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisvklo r 3. 2. 11oktanoksalat

Til en oppløsning av natrium (230 mg, 10 mmol) i abs.

etanol (20 ml) ble det tilsatt endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (229 mg, 1 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 50 °C i 12 timer og inndampet. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med metylenklorid (4 x 50 ml). De organiske fasene ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH/TEA (9:1:0,25). De første fraksjonene inneholdt eksoforbindelsen, som etter krystallisasjon med oksalsyre i aceton ble samlet opp i 50 mg utbytte (forbindelse 19), smp. 110-112 °C. De neste fraksjonene inneholdt endoforbindelsen, som etter krystallisasjon med oksalsyre i aceton ble samlet opp i 20 mg utbytte (forbindelse 20), smp. 127-129 °C.

Eksempel 15

Ekso-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.1]-heptanoksalat og endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo T 2. 2. 1] heptanoksalat

En oppløsning av endo-/ekso-3-klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.l]heptan (0,5 g, 2 mmol) i abs. etanol (100 ml) ble behandlet med 10 % palladium-på-karbon i et Parr-risteapparat ved 1,41 kg/cm<2>i 4 timer. Opp-løsningen ble filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi, elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH (9:1). De første fraksjonene inneholdt eksoforbindelsen, som etter krystallisasjon med oksalsyre fra aceton/eter ble samlet opp i 50 mg utbytte (forbindelse 21), smp. 138-140 °C. De neste fraksjonene inneholdt endoforbindelsen, som etter krystallisasjon med oksalsyre fra aceton ble samlet opp i 450 mg utbytte (forbindelse 22), smp. 118-121 °C.

Eksempel 16

Endo- 3-( 3- metoksv- l. 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisykloT2. 2. 11 - heptanoksalat

Til en oppløsning av natrium (110 mg, 5 mmol) i metanol (20 ml) ble det tilsatt endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.l]heptan (110 mg, 0,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks i 60 timer og inndampet. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med metylenklorid (4 x 50 ml). De organiske fasene ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH (9:1)). Krystallisasjon av den frie base med oksalsyre fra aceton/eter ga tittelforbindelsen i 40 mg utbytte (forbindelse 23), smp. 104-106 °C.

Eksempel 17

Ekso- 6-( 3- heksvltio- l. 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisykloT3. 2. 11-oktanoksalat

Til en oppløsning av ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (229 mg, 1,0 mmol) i DMF

(20 ml) ble det tilsatt natriumhydrogensulfidmonohydrat (230 mg, 3,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) og 1-heksylbromid (335 mg, 2,5 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. 1 N HC1-oppløsning ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Den vandige oppløsning ble gjort basisk med en 28 % NH3-oppløsning og ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Eterfasen ble tørket og inndampet. Resten ble krystallisert som oksalatsaltet fra aceton/eter i 200 mg utbytte (forbindelse 29), smp. 118-119 °C.

Eksempel 18

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 17, idet det passende alkylbromid ble anvendt: Ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 30), smp. 143-145 °C.

Ekso-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3 . 2 . 1] oktanoksalat (forbindelse 31), smp. 117-118 °C.

Ekso-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 32), smp. 159-160 °C.

Ekso-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 58), smp. 173-174 °C.

Eksempel 19

Endo- 3-( 3- pentyltio- l. 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisvklo[ 2 . 2 . 11 - heptanfumarat

Til en oppløsning av endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan (215 mg, 1,0 mmol) i DMF

(20 ml) ble det tilsatt natriumhydrogensulfidmonohydrat (230 mg, 3,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) og 1-pentylbromid (0,45 g, 3 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. 1 M saltsyreoppløsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Den vandige oppløsning ble gjort basisk med en 28 % NH3-oppløsning og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). Eterfasen ble tørket og inndampet. Resten ble krystallisert som fumaratsaltet fra MeOH/ eter i 250 mg utbytte (forbindelse 33), smp. 120-122 °C.

Eksempel 20

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 19, idet det passende alkylbromid ble anvendt: Endo-3-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.1]heptanfumarat (forbindelse 34), smp. 127-129 °C.

Endo-3-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[2.2.1]heptanoksalat (forbindelse 35), smp. 119-120 °C.

Endo-3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2. 1] heptanf umarat (forbindelse 36), smp. 106-108 °C.

Endo-3-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2. 1] heptanoksalat (forbindelse 37), smp. 169-170 °C.

Eksempel 21

Ekso- 3-( 3- pentvltio- l. 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisvklo T 2. 2. 11 - heptanoksalat

Til en oppløsning av 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.l]heptan (215 mg, 1,0 mmol) i DMF (20 ml) ble det tilsatt natriumhydrogensulfidmonohydrat (230 mg,

3,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) og 1-pentylbromid (0,45 g, 3 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i

1 time. 1 M saltsyreoppløsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Den vandige opp-løsning ble gjort basisk med en 28 % NH3-oppløsning og ble ekstrahert med eter (3 x 75 ml). Eterfasen ble tørket og inndampet. Resten ble krystallisert som oksalatsaltet fra MeOH/ eter i 250 mg utbytte (forbindelse 38), smp. 120-122 °C.

Eksempel 22

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 21, idet det passende alkylbromid ble anvendt: Ekso-3-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2. 1] heptanoksalat (forbindelse 39), smp. 102-103 °C.

Ekso-3-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptanoksalat (forbindelse 40), smp. 132-133 °C.

Ekso-3-(3-(3-fenylpropyltio)-1, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.1]heptanoksalat (forbindelse 41), smp. 126-

127 °C.

Ekso-3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2. 2.1] heptanoksalat (forbindelse 42), smp. 188-189 °C.

Eksempel 23

A. 8- etoksykarbonvl- 3- klor- 2- formyl- 8- azabisvklor3. 2. 11-okt- 2- en

Til en oppløsning av tørt DMF (45 g, 0,6 mol) i tørt CH2C12(150 ml) ble det tilsatt P0C13(75 g, 0,5 mol) ved 0-10 °C. 8-etoksykarbonyl-8-azabisyklo[3.2.1]oktan-3-on (57 g, 0,29 mol) oppløst i tørt CH2C12(60 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og så tilsatt til isvann (1000 ml). Fasene ble separert og vannfasen ekstrahert med CH2C12(2 x 200 ml). De kombinerte CH2C12-ekstrakter ble vasket med en mettet NaHC03-oppløsning og vann, tørket og inndampet, hvorved man fikk 70 g av tittelforbindelsen som ble brukt i det neste trinn uten ytterligere rensing.

B. 8- etoksykarbonyl- 3- klor- 2-( 3- klor- l, 2. 5- tiadiazol- 4-vl)- 8- azabisyklor3. 2. 11okt- 2- en

Kaliumcyanid (8,5 g, 0,13 mol) og ammoniumklorid (6,4 g, 0,12 mol) ble oppløst i en minimal mengde vann. 8-etoksykarbonyl-3-klor-2-formyl-8-azabisyklo[3.2.l]okt-2-en (23 g, 0,1 mol) oppløst i DMF (25 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager og så tilsatt til en 5 N saltsyreoppløsning (200 ml). Vannfasen ble ekstrahert med eter (3 x 75 ml) og så gjort basisk med en 28 % NH3-oppløsning og ekstrahert med eter (4 x 100 ml). Eterfåsene fra den siste ekstraksjonen ble tørket, inndampet og oppløst i DMF (50 ml). Denne oppløsningen ble tilsatt til svovelmonoklorid (16,8 g, 0,12 mol) i DMF (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og helt over i isvann. Vannfasen ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml). De kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2C12). Utbytte 3,2 g som en olje.

Eksempel 24

3- klor- 2-( 3- etoksy- l, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 8- azabisyklo T3. 2. 11-okt- 2- en- oksalat

Til en oppløsning av natrium (230 mg, 10 mmol) i abs. etanol (50 ml) ble det tilsatt 8-etoksykarbonyl-3-klor-2-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-8-azabisyklo[3.2.l]okt-2-en (670 mg, 2 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks over natten og inndampet, og konsentrert HC1 (40 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks i 4 dager, inndampet og gjort basisk med en 28 % NH3-oppløsning. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med eter (3 x 75 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH, 9:1). Krystallisasjon av den frie base med oksalsyre i aceton ga tittelforbindelsen i 110 mg utbytte (forbindelse 43), smp. 178-180 °C.

Eksempel 25

3- klor- 2-( 3- klor- l, 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 8- azabisvklo T3. 2. 11okt-2- en- oksalat

Til en oppløsning av 8-etoksykarbonyl-3-klor-2-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-8-azabisyklo[3.2.1]okt-2-en (1,7 g, 5 mmol) i tørt toluen (50 ml) ble det tilsatt A1C13(2,6 g,

20 mmol). Reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til 80 °C og holdt ved denne temperaturen i 10 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over på is og gjort basisk med en 50 % NaOH-oppløsning. Vannfasen ble ekstrahert med CH2C12(3 x 100 ml). De kombinerte organiske eks- trakter ble tørket over MgS04og inndampet. Resten ble krystallisert som oksalatsaltet fra aceton, hvorved man fikk tittelforbindelsen. Utbytte 1,6 g (forbindelse 47), smp. 194-195 °C.

Eksempel 26

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 14, idet den passende alkohol ble brukt

Ekso-6-(3-pentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 59), smp. 122-123 °C.

Endo-6-(3-pentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktanoksalat (forbindelse 60), smp. 124-125 °C.

Eksempel 27

A. 4- klor- 3- formyl- l- azabisyklo T3. 3. 11non- 2- en

Til DMF (50 ml, 0,68 mol) ble det sakte tilsatt P0C13(50 ml, 0,54 mol) ved 0 °C i løpet av 1 time. 1-azabisyklo-[3.3.l]nonan-4-on-hydroklorid (17,5 g, 0,1 mol) ble tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen varmet opp ved 100 °C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over på is (1000 g), og reaksjonsblandingen ble nøytralisert med kaliumkarbonat. Vannfasen ble ekstrahert med eter (5 x 200 ml). Den organiske fase ble tørket over MgS04og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2C12/CH3. OH (9:1)), hvorved man fikk 17 g av tittelforbindelsen.

B. 4- klor- 3-( 3- klor- l, 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisykloT3. 3. llnon- 3- en- oksalat

Til en oppløsning av oksalsyre (9,0 g, 100 mmol) i vann (100 ml) ble det tilsatt 4-klor-3-formyl-l-azabisyklo[3.3.1]non-2-en (17,0 g, 95 mmol). Kaliumcyanid (6,8 g, 10 mmol) oppløst i en minimal mengde vann ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. De utfelte krystaller ble filtrert og oppslemmet i vann/EtOH (4:1, 120 ml). Ammoniumklorid (6,0 g, 100 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vannfasen ble ekstrahert med metylenklorid (5 x 100 ml). De organiske fasene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble oppløst i DMF (50 ml) og tilsatt dråpevis til en oppløsning av svovelmonoklorid (20 ml, 250 mmol) i DMF (30 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og så ble knust is (500 g) tilsatt. Det., utfelte svovel ble frafiltrert og filtratet vasket med 1 M saltsyreop-pløsning (2 x 100 ml), de kombinerte vannfaser ble gjort basisk med ammoniakk (28 % i vann) og ekstrahert med eter (4 x 200 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket og inndampet. Resten ble krystallisert som oksalatsaltet fra aceton/eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen. Utbytte 10,8 g (forbindelse 61), smp. 149-150 °C.

Eksempel 28

4-klor-3-( 3- propyloksv- l. 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- l- azabisykloT 3. 3♦ 11non- 3- en- oksalat

Til en oppløsning av natrium (0,23 g, 10 mmol) i n-propanol (10 ml) ble det tilsatt 4-klor-3-(3-propyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.3.1]non-3-en (0,274 g, 1 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 60 °C i 2 timer. Saltsyre (1 M, 100 ml) ble tilsatt og vannfasen ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Vannfasen ble gjort basisk med fast kaliumkarbonat og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble krystallisert som oksalatsaltet fra aceton/eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen. Utbytte 180 mg (forbindelse 62), smp. 122-123 °C.

Eksempel 29

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 28 ved å anvende den passende alkohol: 4-klor-3-(3-pentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.3.1 ]non-3-en oksalat (forbindelse 63), smp. 114-115 °C.

4-klor-3-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.3.1]non-3-en-oksalat (forbindelse 64), smp. 103-104 °C.

Eksempel 30

4- klor- 3-( 1 . 2 . 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisyklo T 3. 3. 11non- 3- en-oksalat

Til en oppløsning av natrium (0,092 g, 4 mmol) i isopropanol (40 ml) ble det tilsatt n-butylmerkaptan (270 ml, 3 mmol). 4-klor-3-(3-klor-l, 2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.3.l]non-3-en (0,82 g, 3 mmol) oppløst i isopropanol (10 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og saltsyre (1 M, 100 ml) ble tilsatt. Vannfasen ble ekstrahert med eter (2 x 50 ml) gjort basisk med fast kaliumkarbonat og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). Den organiske fase ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: etylacetat), og den frie base ble krystallisert med oksalsyre fra aceton, hvorved man fikk tittelforbindelsen. Utbytte 250 mg (forbindelse 65), smp. 175-177 °C.

Eksempel 31

( -)- 3-( 3- butvltio- l. 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisvklor2. 2. 21-oktan-(+)- L- tartrat

Til en oppløsning av 3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan (fri base av forbindelse 13, eksempel 10) (5,5 g, 19,43 mmol) i etanol (50 ml) ble det tilsatt en oppløsning av (+)-L-vinsyre (2,9 g, 19,4 mmol) i vann (10 ml). Eter (ca. 200 ml) ble tilsatt til oppløsningen, hvorved man fikk en litt uklar oppløsning. Tittelforbindelsen ble utfelt over natten og krystallene samlet opp ved filtrering (3,05 g). Rekrystallisering fra etanol (20 ml) og eter ga den rene (-)-enantiomer (1,90 g) (forbindelse 55), smp. 106-

108 °C. [a] (fri base) = -15,80° (C = 4,05 MeOH).

Eksempel 32

(+)- 3-( 3- butvltio- l. 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisyklo r 2. 2. 21 - oktan-(-)- D- tartrat

Modervæsken fra krystalliseringen med (+ )-L-vinsyre (eksempel 31) ble inndampet og resten behandlet med 50 % NaOH i vann og ekstrahert med eter. Den kombinerte eterfase ble tørket og inndampet, hvorved man fikk urenset fri base av tittelforbindelsen (2,9 g, 10,2 mmol). Resten ble oppløst i etanol (15 ml), og en oppløsning av (-)-D-vinsyre (1,54 g, 10,2 mmol) i vann (4 ml) ble tilsatt. Eter ble tilsatt til oppløsningen og tittelforbindelsen utfelt over natten. Krystallene ble samlet opp ved filtrering og rekrystallisert to ganger fra etanol/eter, hvorved man fikk den rene (+)-enantiomer (1,90 g) (forbindelse 56), smp. 106-108 °C. [a]

(fri base) = +14,94° (C = 4,09 MeOH).

Eksempel 33

3-( 3- amino- l, 2, 5- oksadiazol- 4- yl)- 1- azabisykloT2. 2. 21oktanfumarat

Til en oppløsning av urenset 1-azabisyklo[2.2.2]-oktan-3-yl)hydroksyiminoacetonitril (10 g, maks. 29 mmol) eksempel 1C) i metanol (50 ml) ble det tilsatt en metanol-oppløsning av hydroksylamin (fremstilt fra NH20H, HC1 (4,2 g, 60 mmol) i metanol (60 ml) og natrium (1,38 g, 60 mmol) i metanol (60 ml)). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40 °C i 18 timer og inndampet, hvorved man fikk det urensede amid-oksimderivat. Resten ble behandlet med overskudd av P0C13ved 45 °C i 18 timer. Vann og natriumhydroksid ble tilsatt for å oppnå alkalisk pH, og den vandige blanding ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte organiske faser ble tørket og inndampet, hvorved man fikk den frie base av tittelforbindelsen som et fast stoff (utbytte 570 mg). MS: M<+>: 194. Krystallisasjon som fumaratsaltet fra isopropanol ga tittelforbindelsen (110 mg) (forbindelse 66), smp. 60-75 °C.

Eksempel 34

A. 5- karboksaldehyd- 1- azabisyklo T 3. 2. 11 oktan

Til en oppløsning av l-azabisyklo[3.2.1]okt-5-yl-N-metyl-N-metoksykarboksamid (4,0 g, 17,4 mmol) i tetrahydro-furan (100 ml) ble det dråpevis tilsatt en 1 molar oppløsning av DIBAL (26 ml, 26 mmol) ved -65 "C. Temperaturen i reaksjonsblandingen fikk øke til 0 °C i løpet av 30 minutter, og så ble det avkjølt til -65 °C. Vandig saltsyre (75 ml, 5 N) ble tilsatt til den kalde reaksjonsblandingen, og tetrahydro-furanet ble avdampet under vakuum. Den vandige rest ble omrørt over natten ved romtemperatur og så inndampet. Vann og kaliumkarbonat ble tilsatt til resten, og det ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 300 ml). De kombinerte metylenkloridfaser ble tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en olje. Utbytte 2,75 g.

B. 2- amino- 2-( 1- azabisvkloT3. 2. Uokt- 5- yl) acetonitril

Til en oppløsning av kaliumcyanid (1,43 g, 22 mmol) i vann (20 ml) ble 5-karboksaldehyd-l-azabisyklo[3.2.l]oktan (2,75 g, 19,8 mmol) tilsatt i løpet av 30 minutter ved 0-10 °C. Eddiksyre (1,26 ml, 22 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 30 minutter ved 5-10 "C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer og avkjølt til 5 °C. Vandig natriumhydroksid ble tilsatt for å oppnå alkalisk pH, og så ble det ekstrahert med metylenklorid (3 x 200 ml). De kombinerte organiske faser ble inndampet, og resten ble behandlet med en oppløsning av ammoniumklorid (3,8 g, 72 mmol) i vann (10 ml) og 25 % vandig ammoniakk (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og så ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske faser ble tørket og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen. Utbytte 1,67 g.

C. 5-( 3- klor- l. 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisvklo T 3. 2♦ 11 - oktanoksalat

2-amino-2-(1-azabisyklo[3.2.l]okt-5-yl)acetonitril (1,67 g, 10 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml), og en oppløsning av svovelmonoklorid (2,57 ml, 30 mmol) i DMF (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og avkjølt til 0 °C, hvoretter vann (40 ml) og vandig kaliumhydroksid ble sakte tilsatt. Den alkaliske reaksjonsblanding ble ekstrahert med eter (3 x 300 ml), og de kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet. Resten (850 mg ble krystallisert med oksalsyre fra aceton/ metanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen. Utbytte 710 mg (forbindelse 67), smp. 137,5-139,5 °C.

Eksempel 35

5-( 3- heksvltlo- l. 2, 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisvklo r3. 2. 11oktan-oksalat

Natriumhydrogensulfidmonohydrat (326 mg, 4,4 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 5-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (350 mg, 1,1 mmol) i DMF (20 ml) ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Kaliumkarbonat (1,24 g, 9 mmol) og 1-bromheksan

(561 ul, 4 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble om-rørt i 3 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den vandige fase ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet, hvorved man fikk den urensede frie base av tittelforbindelsen (220 mg). Resten ble krystallisert som oksalatsaltet fra aceton, hvorved man fikk tittelforbindelsen. Utbytte 200 mg (forbindelse 68), smp. 67-69 °C.

Eksempel 36

Ekso- 3-( 3- metvltio- l. 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisvklo T 2. 2. 11 - heptanoksalat

Til en oppløsning av ekso-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)1-azabisyklo[2.2.l]heptan (215 mg, 1,0 mmol) i DMF

(20 ml) ble det tilsatt natriumhydrogensulfidmonohydrat (230 mg, 3,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) og metyljodid (0,42 g, 3 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. 1 N saltsyreoppløsning (100 ml) ble tilsatt, og det ble ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Den vandige oppløsning ble gjort basisk med en 28 % NH3-oppløsning og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). De kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet. Resten ble krystallisert som oksalatsaltet fra aceton i 180 mg utbytte (forbindelse 69), smp. 133-139 °C.

Eksempel 37

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 36, idet etyljodid ble anvendt: Ekso-3-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.1]heptanoksalat fra etyljodid og ekso-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan (forbindelse 70), smp. 156-157 °C.

Ekso-3-(3-(4-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[2.2.1]heptanoksalat fra ekso-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]heptan og 4-cyanbenzylklorid (forbindelse 173), smp. 200-201 °C.

Eksempel 38

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 36, idet endo-3-(3-klor-1, 2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.l]heptan og det passende alkylhalogenid ble anvendt.

Endo-3-(3-(2-fenoksyetyltio)-1, 2, 5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[2.2.1]heptanoksalat fra 2-fenoksyetylbromid og endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.1]heptan (forbindelse 71), smp. 127-130 °C.

Endo-3-(3-(2-tienyl)propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) - 1-azabisyklo[2.2.1]heptanoksalat fra l-klor-3-(2-tienyl)propan og endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.1]-heptan (forbindelse 72), smp. 123-126 °C.

Endo-3-(3-(2-fenyltio)etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) - 1-azabisyklo[2.2.1]heptanoksalat fra l-klor-2-(fenyltio)etan og endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.1]-heptan (forbindelse 73), smp. 143-145 °C.

Eksempel 39

Ekso- 6-( 3- metvltio- l, 2. 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisvkloT3. 2. 11-oktanoksalat

Til en oppløsning av ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (229 mg,1,0 mmol) i DMF (20 ml) ble det tilsatt natriumhydrogensulfidmonohydrat (230 mg,

3,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) og metyljodid (0,42 g, 3 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. 1 N saltsyreoppløsning (100 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Den vandige oppløsning ble gjort basisk med en 28 % NH3-oppløsning og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). De kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet. Resten ble krystallisert som oksalatsaltet fra aceton i 200 mg utbytte (forbindelse 74), smp. 141-142 °C.

Eksempel 40

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 39, idet det passende alkylhalogenid ble anvendt: Endo-6-(3-heptyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-aza bisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 1-bromheptan (forbindelse 75), smp. 111-112 °C.

Ekso-6-(3-isoheksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-4-metylpentan (forbindelse 76), smp. 128-130 °C.

Ekso-6-(3-isopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktan fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-3-metylbutan (forbindelse 77), smp. 130-132 °C.

Ekso-6-(3-(4-cyanbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-4-cyanbutan (forbindelse 78), smp. 148-150 °C.

Ekso-6-(3-cyanmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og kloracetonitril (forbindelse 79), smp. 141-142 °C.

Ekso-6-(3-(2-cyanetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-2-cyanetan (forbindelse 80), smp. 151-152 °C.

Ekso-6-(3-(3-cyanpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-2-cyanpropan (forbindelse 81), smp. 114-115 °C.

Ekso-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 4-cyanbenzylklorid (forbindelse 82), smp. 198-199 °C.

Ekso-6-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-3-fenylpropan (forbindelse 83), smp. 149-150 °C.

Ekso-6-(3-(2-fenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-2-fenoksyetan (forbindelse 133), smp. 137-144 °C.

Ekso-6-(3-benzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktanoksalat fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan og benzylklorid (forbindelse 134), smp. 153-155 °C.

Ekso-6-(3-(2-cyanbenzyltio)-l, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 223), smp. 107-110 °C fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktan og 2-cyanbenzylbromid.

Ekso-6-(3-(3-cyanbenzyltio)-l, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 224), smp. 154-156 °C fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktan og 3-cyanbenzylbromid.

Ekso-6-(3-(2-trifluormetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 225), smp. 135-138 °C fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 2-trifluormetylbenzylbromid.

Ekso-6-(3-(3-trifluormetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 226), smp. 152-155 °C fra ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan og 3-trifluormetylbenzylbromid.

Eksempel 41

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 39 ved å omsette endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan med det passende alkylhalogenid: Endo-6-(3-(2-fenoksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-2-fenoksyetan (forbindelse 84), smp. 150-155 °C.

Endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og metyljodid (forbindelse 85), smp. 150-151 °C.

Endo-6-(3-isopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-3-metylbutan (forbindelse 86), smp. 118-120 °C. Endo-6-(3-isoheksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-aza bisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-4-metylpentan (forbindelse 87), smp. 110-112 °C.

Endo-6-(3-benzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og benzylklorid (forbindelse 88) , smp. 110-112 °C.

Endo-6-(3-cyanmetyltio-l,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1] oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og kloracetonitril (forbindelse 89) , smp. 158-59 °C.

Endo-6-(3-(2-cyanetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.l]oktan og l-brom-2-cyanetan (forbindelse 90), smp. 160-161 °C.

Endo-6-(3-(3-cyanpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-3-cyanpropan (forbindelse 91), smp. 119-120 °C.

Endo-6-(3-(4-cyanbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan og l-brom-4-cyanbutan (forbindelse 92), smp. 150-151 °C.

Endo-6-(3-(2-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 227), smp. 210-211 °C fra endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.2.1]oktan og 2-cyanbenzylbromid.

Eksempel 42

4- klor- 3-( 3- butoksv- l, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisvklo T 3. 3. 11 - non- 3- en- oksalat

Til en oppløsning av natrium (0,23 g, 10 mmol) i n-butanol (10 ml) ble det tilsatt 4-klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.3.1]non-3-en (forbindelse 61)

(0,274 g, 1 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 60 °C i 4 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og vannfasen ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De kombinerte eterekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble krystallisert som aceton/eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen i

tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble krystallisert som aceton/eter, hvorved man fikk tittelforbindelsen i 200 mg utbytte (forbindelse 93), smp. 104-107 °C.

Eksempel 43

4- klor- 3-( 3- heksyloksy- l, 2. 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisykloT 3. 3. 11non- 3- en- hydroklorid

Forbindelsen ble laget som beskrevet i eksempel 42 ved å omsette 4-klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.3.l]non-3-en med 1-heksanol. Den frie base ble krystallisert som hydrokloridet fra eter (forbindelse 94), smp. 100-101 °C.

Eksempel 44

3-( 3- butoksy- l, 2. 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisvkloT 3. 3. 11non- 3-en- oksalat

Til en oppløsning av 4-klor-3-(3-butoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.3.l]non-3-en (0,63 g, 2,0 mmol) i abs. etanol (20 ml) ble trietylamin (3 ml) og maursyre (1 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C under nitrogen. Ved denne temperaturen ble palladium-på-karbon (0,5 g, 5 %) tilsatt i én porsjon. Etter 15 minutter ble nok en porsjon palladium-på-karbon (0,25 g, 5 %) tilsatt. Den siste tilsetning av palladium-på-karbon ble gjentatt to ganger. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i vann gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). Eterekstraktene ble tørket og inndampet. Råforbindelsen ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2/MeOH (9:1)), hvorved man fikk 80 mg fri base. Tittelforbindelsen ble krystallisert med oksalsyre fra aceton/eter i 80 mg utbytte (forbindelse 95), smp. 150-151 °C.

Eksempel 45

De følgende forbindelser ble fremstilt på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 44: 3-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.3.l]non-3-en-oksalat fra 4-klor-3-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.3.1]non-3-en (forbindelse 96),

[3.3.1]non-3-en-oksalat fra 4-klor-3-(3-propoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.3.1]non-3-en (forbindelse 97), smp. 166-167 °C.

3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.3.l]non-3-en-oksalat fra 4-klor-3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.3.l]non-3-en (forbindelse 98), smp. 100-101 °C.

Eksempel 46

3-( 3- isopentvltio- l. 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisvklof2. 2. 21-oktanfumarat

En oppløsning av 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktan (forbindelse 8) (420 mg, 1,83 mmol), natriumhydrogensulfidmonohydrat (245 mg, 3,70 mmol) og kaliumkarbonat (780 mg, 5,64 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En oppløsning av l-brom-3-metylbutan (420 mg, 2,75 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den kombinerte ekstrakt ble vasket med saltoppløs-ning, tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2:MeOH:NH4OH (8:2:0,5 %)), hvorved man fikk den frie base av det ønskede produkt i 400 mg utbytte. Krystallisasjon av resten med fumarsyre fra isopropanol/eter ga tittelforbindelsen i 370 mg utbytte (forbindelse 99), smp. 130-132 °C.

De følgende forbindelser ble laget som beskrevet ovenfor ved å anvende det angitte alkylhalogenid i stedet for 1-brom-3-metylbutan: 3-(3-(2-fenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2 ]oktanf umarat (forbindelse 102) ved å anvende p-bromfenetol, smp. 135-137 °C.

3-(3-cyanmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 103) ved å anvende kloracetonitril, smp. 188-189 °C.

3-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-1, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktanfumarat (forbindelse 104) ved å anvende l-klor-3-(2-tienyl)propan, smp. 134-136 °C.

3-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-

[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 131) ved å anvende brommetan, smp. 185-187 °C.

3-(3-(N-(2-etyltio)ftalimid)-1, 2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 135) ved å anvende N-(2-brometyl)ftalimid, smp. 160-161 °C.

3-(3-(2-metoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 136) ved å anvende 2-metoksyetylbromid, smp. 124-125 °C.

3-(3-(2-(1,3-dioksalan-2-yl)etyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 137) ved å anvende 2-(1,3-dioksalan-2-yl)etylbromid, smp. 151-153 °C.

3-(3-(4-pyridylmetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2. 2. 2] oktanoksalat (forbindelse 138) ved å anvende 4-(klormetyl)pyridin, smp. 155-157 °C.

3-(3-syklopropylmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2. 2. 2] oktanoksalat (forbindelse 139) ved å anvende syklopropylmetylbromid, smp. 217-218 °C.

3-(4-fluorbenzyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2. 2. 2] oktanoksalat (forbindelse 140) ved å anvende 4-fluorbenzylbromid.

3-(3-(2-hydroksybutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 214), smp. 180-182 °C, fra l-brom-2-hydroksybutan.

3-(3-(2-butanonyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2. 2. 2] oktanoksalat (forbindelse 215), smp. 197-198 °C, fra l-brom-2-butanon.

3-(3-(3-fenoksybenzyloksy)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 216), smp. 117-120 °C, fra l-hydroksymetyl-3-fenoksybenzen.

3-(3-(4-karboksybutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktanhydroklorid (forbindelse 217), smp. 122-124 °C, fra l-brom-4-karboksybutan.

3-(3-(3-hydroksybutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 218), smp. 140-141 °C, fra l-brom-3-hydroksybutan.

3-(3-(4-hydroksybutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 219), smp. 160-161 °C, fra l-brom-4-hydroksybutan.

Eksempel 47

3-(3-( 1- metyltetrazol- 5- yltio) butvltio- l. 2, 5- tiadiazol- 4- yl)-1- azabisvklo r 2. 2. 21oktanoksalat

En oppløsning av 3-(3-(4-klorbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan (forbindelse 105)

(3,0 g, 9,5 mmol), kaliumkarbonat (10 g, 72 mmol) og 1-metyl-5-merkaptotetrazol (5,0 g, 43 mmol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. 1 N saltsyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble kassert. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 4 N natriumhydroksid og så ekstrahert med eter (3 x 150 ml). De kombinerte eterfaser ble tørket (MgS04) og inndampet. Resten ble krystallisert med oksalsyre fra aceton, hvorved man fikk tittelforbindelsen i 420 mg utbytte (forbindelse 106), smp. 78-80 °C.

De følgende forbindelser ble laget som beskrevet ovenfor ved å anvende det angitte merkaptoderivat i stedet for 1-metyl-5-merkaptotetrazol: 3-(3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 107) ved å anvende 2-merkapto-5-metyl-l,3,4-tiadiazol, smp. 104-105 °C.

3-(3-(4-(2-benzotiazolyl)tio)butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 108) ved å anvende 2-merkaptobenzotiazol, smp. 51-53 °C.

Eksempel 48

3-( 3-( 4- etylbenzyloksy)- 1, 2. 5- tiadlazol- 4- yl)- 1- azabisykloT 2. 2. 21oktanoksalat

Til en oppløsning av 4-etylbenzylalkohol (1,63 g,

12 mmol) i tørt THF (20 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (50 % dispersjon i mineralolje) (50 mg, 12 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, og så ble en oppløsning av 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan (920 mg, 4 mmol) i THF tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. 1 N saltsyre ble tilsatt reaksjonsblandingen, og det ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble kassert. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 4 N natriumhydroksid og ekstrahert med eter (3 x 200 ml).

De kombinerte eterfaser ble tørket og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2:MeOH:NH4OH (8:2:0,5 %)). Krystallisasjon med oksalsyre fra aceton ga tittelforbindelsen i 180 mg utbytte (forbindelse 109), smp. 100-102 °C.

Eksempel 49

Den følgende forbindelse ble laget som beskrevet i eksempel 48 ved å anvende 3-(2-tienyl)-l-propanol i stedet for 4-etylbenzylalkohol: 3-(3-(3-(2-tienyl)propoksy)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[2.2.2]oktanfumarat (forbindelse 110), smp. 117-121 °C. Eksempel 50 (-)- ekso- 6-( 3- butvltio- l, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisykloT 3. 2. 11 oktan-( + )- L- tartrat Til en oppløsning av (±)-ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 30) (28,3 g, 0,1 mol) i en 1:1 blanding av etanol og etylacetat (2,165 1, 50 ml/g) ble (+)-L-vinsyre (15,0 g, 0,1 mol) tilsatt, og blandingen ble varmet opp til en klar oppløsning ble erholdt. Etter avkjøling ved 4 °C over natten ble utfelte krystaller filtrert, hvorved man fikk 19,5 g råmateriale anriket med (-)-ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan-(+)-L-tartrat. Modervæsken ble inndampet ved redusert trykk, hvorved man fikk 23,8 g materiale anriket med (+)-ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan-(+)-L-tartrat. Dette materialet ble oppløst i en 1:1 blanding av etanol og etylacetat (1,19 1, 50 ml/g) og varmet opp ved refluks. Etter avkjøling ved 4 °C over natten ble de utfelte krystaller frafiltrert. Modervæsken ble inndampet og rekrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat (50 ml/g). Tittelforbindelsen krystalliserte til sist fra oppløsningsmiddelblandingen av etanol og etylacetat (50 ml/g) i 4,97 g utbytte (forbindelse 111), smp. 128-129 °C.

[a]D= +28,9 °C (oksalatsalt, MeOH). [a]D= -3,71° (fri base, MeOH).

Eksempel 51

(+)- ekso- 6-( 3- butvltio- l, 2. 5- tladiazol- 4- yl)- l- azabisyklof3. 2. 11 oktan-(-)- D- tartrat

Denne forbindelsen ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 50, idet (-)-D-vinsyre ble anvendt. (Forbindelse 112), smp. 128-130 °C, [a]D= -27,5° (oksalatsalt, MeOH), [a]D= +3,75° (fri base, MeOH).

Eksempel 52

(+)- ekso- 6-( 3- propyltio- l, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisyklo-r 3. 2. 11 oktan- (+) - L- tartrat

Til en oppløsning av (±)-ekso-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 58)

(4,50 g, 17,6 mmol) i vann/etanol (20:80, 180 ml) ble det tilsatt (+)-L-vinsyre (2,64 g, 17,6 mmol). Eter (90 ml) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt ved 4 °C over natten. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering. Rekrystallisa-sjon to ganger fra etanol/vann/eter (10:40:50) ga tittelforbindelse i 1,5 g utbytte (forbindelse 113), smp. 163-

165 °C, [a]D= +4,4° (fri base, MeOH).

Eksempel 53

(-)- ekso- 6-( 3- propyltio- l. 2. 5- tiadiazol- 4- yl)- l- azabisvklor 3. 2. 11 oktan-(-)- D- tartrat

Denne forbindelsen ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 52, under anvendelse av (-)-D-vinsyre. (Forbindelse 114), smp. 164-165 °C, [a]D= -4,2° (fri base, MeOH).

Eksempel 54

Ekso- 6-( 3- butylsulfonvl- 1. 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisyklof 3. 2. 11oktanoksalat

En sur oppløsning av ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 30) (2,5 g, 0,0088 mol) i H20 (20 ml + 9 ml 1 N HC1) ble avkjølt i et is-vannbad mens okson (8 g, 0,13 mol) i H20 ( 40 ml) ble tilsatt dråpevis. Avkjøling ble fjernet, og etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen igjen avkjølt, og pH ble regulert til 9. Blandingen ble ekstrahert med CHC13(3 x 30 ml), ekstraktene tørket og oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble oppslemmet i EtOAc (100 ml) og ekstrahert med mettet, vandig K2C03(15 ml), saltoppløsning, oppløsningsmidlet ble tørket og inndampet, hvorved man fikk en gul olje (2,6 g). Oksalatsaltet krystalliserte fra EtOAc. Smp. 107-108 "C (forbindelse 115).

Analyse: C13H21,<N>302S2-C2H204, C,H,N:

Teori: C 44,43; H 5,72; N 10,36.

Funnet: C 44,67; H 5,70; N 10,38.

Ekso- 6-( 3-( 2 . 2 . 3. 3, 4. 4. 4- heptafluorbutvloksv)- 1. 2, 5- tiadiazol-4- vl)- l- azabisvklor3. 2. 11oktanoksalat

En suspensjon av NaH (0,11 g 60 % NaH i olje,

0,0028 mol) i THF (15 ml) ble avkjølt til 11 °C mens 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutanol (0,56 g, 0,0074 mol) ble tilsatt dråpevis. Etter at gassutvikling stanset ble en oppløs-ning av fri base av (forbindelse 115) (0,8 g, 0,00254 mol) i THF (25 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 35-45 °C i 1,25 time, deretter omrørt ved omgivelsestemperatur over natten og så varmet opp til refluks i 4 timer. En annen oppløsning av natriumheptafluorbutoksid (0,0028 mol), fremstilt som ovenfor, ble tilsatt og oppløsningen varmet opp til refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med H20 (10 ml), fortynnet med eter og ekstrahert med 1 N HC1 (2 x 10 ml). De sure ekstraktene ble gjort basiske og ble ekstrahert med EtOAc (3 x 25 ml). De organiske ekstraktene ble tørket, oppløsningsmidlet avdampet og resten renset ved radialkromatografi (2,5 % EtOH-0,25 % NH40H-CHC13), hvorved man fikk en gul olje (0,48 g). Oksalatsaltet krystalliserte fra EtOAc, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff (forbindelse 116), smp. 115-116 °C.

Analyse: C13H14F7N3OS-C2H204, C,H,N:

Teori: C 37,27; H 3,34; N 8,69.

Funnet: C 37,55; H 3,49; N 8,80.

De følgende forbindelser ble laget på den samme måte som beskrevet ovenfor, idet den angitte alkohol ble anvendt i stedet for 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutanol: Ekso-6-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 117), under anvendelse av metanol, smp. 143-145 °C.

Ekso-6-(3-etoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 118), under anvendelse av etanol, smp. 90-92 °C.

Ekso-6-(3-propoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 119), under anvendelse av propanol, smp. 152-154 °C.

Ekso-6-(3-butoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo-[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 120), under anvendelse av butanol.

Ekso-6-(3-pentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 121), under anvendelse av pentanol, smp. 109-110 °C.

Ekso-6-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 122 ), under anvendelse av heksanol, smp. 109-111 °C.

Ekso-6-(3-isoheksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktandioksalat (forbindelse 123), under anvendelse av isoheksanol, smp. 94-96 °C.

Ekso-6-(3-(2-butynyloksy)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 124), under anvendelse av 2-butyn-l-ol, smp. 119-121 °C.

Eksempel 55

Ekso- 6-( 3-( 3-( 2- tienyl)- l- propyltio)- l, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)- l-azabisyklo r 3. 2. 11oktanoksalat

En oppløsning av 6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (blanding av ekso- og endoisomerer (200 mg, 0,9 mmol)) i DMF (10 ml) ble avkjølt til 5 °C, hvoretter kaliumkarbonat (180 mg, 1,3 mmol) og natriumhydrosulfid-monohydrat (71 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det ble omrørt i 1 time, og så ble kaliumkarbonat (120 mg, 0,9 mmol) og en oppløsning av 3-(2-tienyl)-l-klor-propan (154 mg, 1,0 mmol) i DMF (5 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, og det ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med vann og reaksjonsblandingen så ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). Den organiske fase ble tørket over NaCl/Na2S04og så inndampet. Resten ble renset ved radialkromatografi under eluering med 1 % NH4OH/10 % EtOH i CHC13. Eksoisomeren ble isolert og oksalatsaltet lagret, slik at man fikk 29 mg av tittelforbindelsen (forbindelse 125), smp. 157-160 °C.

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte, idet det passende utgangsmaterialet ble brukt: Ekso-6-(3-(4-fluorbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 141), under anvendelse av 4-fluorbenzylbromid, smp. 152,5-153,5 °C.

Ekso-6-(3-(4-klorbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 142), under anvendelse av 4-klorbenzylbromid, smp. 168-170 °C.

Ekso-6-(3-(4-metylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 143), under anvendelse av 4-metylbenzylbromid, smp. 176,5-178 °C.

Ekso-6-(3-(4-trifluormetoksybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 144), under anvendelse av 4-trifluormetoksybenzylbromid, smp.

175-176,5 °C

Ekso-6-(3-(4-tiokarbamylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 145), under anvendelse av 4-tiokarbamylbenzylbromid, smp. 125 °C dek.

Ekso-6-(3-(4-metylsulfonylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 146), under anvendelse av 4-metylsulfonylbenzylbromid, smp. 125 °C dek.

Ekso-6-(3-(5,5,5-trifluorpentyltio)-l, 2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 147), under anvendelse av 5,5,5-trifluorpentylbromid, smp. 125-127 °C.

Ekso-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 148), under anvendelse av 3,3,3-trifluorpropylbromid, smp. 93-96 °C.

Endo- 6-( 3-( 3-( 2- tienvl)- 1- propvltio)- 1, 2. 5- tiadiazol- 4- vl) - 1-azabisvklo T 3. 2. 11oktanoksalat

Endoisomeren ble isolert fra den ovenfor nevnte rest på samme måte som beskrevet for eksoisomeren (forbindelse 126), smp. 125-128 °C.

Endo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 127) ble laget på den samme måte som beskrevet ovenfor, under anvendelse av 4,4,4-trifluor-l-brombutan i stedet for 3-(2-tienyl)- 1-klorpropan, smp. 75-78 °C.

Endo-6-(3-(6,6,6-trifluor-l-heksyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 128) ble laget som beskrevet ovenfor, under anvendelse av 6,6,6-trifluor-1-bromheksan i stedet for 3-(2-tienyl)-1-klorpropan, smp. 130-133 °C.

Endo-6-(3-(4-trifluormetoksybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 149), under anvendelse av 4-trifluormetoksybenzylbromid, smp. 150-152,5 °C.

Endo-6-(3-(4-metylbenzyltio)-l, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 150), under anvendelse av 4-metylbenzylbromid, smp. 158-161 °C.

Endo-6-(3-(4-fluorbenzyltio)-l, 2, 5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 151), under anvendelse av 4-fluorbenzylbromid, smp. 146-150 °C.

Ekso-6-(3-syklopropylmetyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl) - 1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra syklopropylmetylbromid (forbindelse 175), smp. 200-201 °C.

Ekso-6-(3-(2-(1,3-dioksalan-2-yl)-etyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra l-brom-2-(di-oksalanyl)etan (forbindelse 176), smp. 147-149 °C.

Ekso-6-(3-(4-metoksybenzyltio)-l, 2,5-tiadiazol-4-yl )-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra 4-metoksybenzylklorid (forbindelse 177), smp. 170-171 °C.

Ekso-6-(3-(2-metoksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra l-brom-2-metoksyetan (forbindelse 178), smp. 142-144 °C.

Ekso-6-(3-(3-hydroksypropyltio)-1, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra l-brom-3-hydroksy-propan (forbindelse 179), smp. 115-116 °C.

Ekso-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1, 2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra 4,4, 4-trifluor-l-brombutan (forbindelse 180), smp. 132-134 °C.

Endo-6-(3-syklopropylmetyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra syklopropylmetylbromid (forbindelse 181), smp. 152-154 °C.

Endo-6-(3-(4-metoksybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) - 1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra 4-metoksybenzylklorid

(forbindelse 212), smp. 155-158 °C.

Endo-6-(3-(2-metoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra l-brom-2-metoksyetan (forbindelse 182), smp. 108-112 °C.

Endo-6-(3-(4-trifluormetylbenzyltio)-1, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra 4-trifluormetyl-benzylklorid (forbindelse 183), smp. 154-156 °C.

5-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktanoksalat fra 5-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan og 4-cyanbenzylklorid (forbindelse 172), smp. 136-138 °C.

Eksempel 56

(-)- ekso- 6-( 3- butylsulfonvl- 1. 2. 5- tiadiazol- 4- yl)- 1- azabisvklo r 3. 2. 11oktanoksalat

En oppløsning av (-)-ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktantartrat forbindelse 111)

(4,4 g, 10,1 mmol) i vann ble behandlet med mettet, vandig NaHC03inntil den ble basisk, og så ble det ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den organiske fase ble tørket over NaCl/Na2S04og så inndampet. Resten ble tatt opp i 1 N HCl(vandig)og vann (23 ml), og avkjølt til 0 °C. En oppløsning av okson (9,2 g, 15,0 mmol) i vann (45 ml) ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, og så ble det omrørt over natten ved romtemperatur. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble regulert til 9, og så ble det ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble tørket over NaCl/Na2S04og så inndampet, hvorved man fikk 3,9 g fri base. Krystallisasjon med oksalsyre ga tittelforbindelsen (forbindelse 129), smp. 147-151 °C.

De følgende forbindelser ble laget på nøyaktig den samme måte under anvendelse av det passende utgangsmaterialet: (+)-ekso-(5R,6R)-6-(3-propylsulfonyl-1,2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 152), smp. 160-162 °C. (-)-ekso-(5S,6S)-6-(3-propylsulfonyl-1, 2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 153), smp. 160-162 °C.

Ekso-6-(3-propylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 184), smp. 201-203 °C.

(+)-3-(3-butylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2. 2. 2] oktanoksalat (forbindelse 220), smp. 121-122 °C, fra (+)-3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktanoksalat.

Eksempel 57

(-)- ekso- 6-( 3-( 4. 4. 4- trifluor- l- butvltio)- 1, 2. 5- tiadiazol- 4-yl)- 1- azabisyklo f 3. 2. 11oktanoksalat

En oppløsning av (-)-ekso-6-(3-butylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 129)

(1,3 g, 4,1 mmol) i DMF (20 ml) ble varmet opp til 40 °C, hvoretter Na2S-9 H20 (1,2 g, 5,0 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100 °C i 3 timer, hvoretter l-brom-4,4,4-trifluorbutan i DMF (5 ml) ble tilsatt. Det ble omrørt ved 100 "C i 1 time og så ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og så ble det ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den organiske fase ble tørket over NaCl/Na2S04og så inndampet. Resten ble renset ved radialkromatografi under eluering med 2 % NH4OH/20 % EtOH i CHC13. Oksalatsaltet ble laget, slik at man fikk 545 mg av tittelforbindelsen (forbindelse 130), smp. 147-151 °C.

På samme måte ble de følgende forbindelser fremstilt: (+)-3-(3-(2-butanonyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktanoksalat (forbindelse 221), smp. 189-191 °C, ved å starte fra (+)-3-(3-butylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan og l-brom-2-butanon.

Eksempel 58

3- ( 1. 2. 5- tiadiazol- 3- vl)- 1- azabisvkloT2. 2. 21oktanfumarat

Til en oppløsning av 1-butantiol (2,2 ml, 20 mmol) i THF (50 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (50 % suspensjon i mineralolje, 960 mg, 20 mmol) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, hvoretter en oppløsning av 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan (830 mg,

3,6 mmol) i THF (25 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og inndampet, og resten ble renset ved hjelp av

kolonnekromatografi (elueringsmiddel: CH2Cl2:MeOH:NH4OH (80:20:0,5)). Krystallisasjon med fumarsyre fra isopropanol/eter ga tittelforbindelsen i 70 mg utbytte (forbindelse 132), smp. 177-179 °C.

Eksempel 59

(-)- 1- azabisvkloT3. 2. 11oktan- 6- on-(+)- kamfersulfonat

Til en oppløsning av (±)-l-azabisyklo[3.2.l]oktan-6-on (124 g, 1 mol) i etanol (100 ml) ble det tilsatt en oppløs-ning av (+)-kamfersulfonsyre (232 g, 1,0 mol) i 200 ml etanol. Blandingen ble varmet opp til 70 "C og sakte avkjølt i løpet av 2 timer til 5 °C. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og vasket med kald etanol (3 x 40 ml). Råforbindelsen ble krystallisert fra etanol (150 ml), hvorved man fikk tittelforbindelsen i 57,3 g utbytte, smp. 267-268 °C (dekomp.), [a]D= +48° (vann).

Eksempel 60

(+)- 1- azabisvklof3. 2. 11 oktan- 6- on-(-)- kamfersulfonat

Denne forbindelsen ble laget på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 1 ved å anvende (±)-l-azabisyklo[3.2.l]oktan-6-on og (-)-kamfersulfonsyre. Smp. 267-268 °C (dekomp.), [a]D= -48° (vann).

Eksempel 61

A. (-)- etvl-( 1- azabisvklor3. 2. 11oktan- 6- vliden) cvan-acetathvdroklorid

(+)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan-6-on-(-)-kamfersulfonat (61,8 g, 135,0 mmol) og trietylamin (20,4 g, 202 mmol) og etylcyanacetat (61,8 g, 547 mmol) ble blandet, og det ble om-rørt ved romtemperatur i 6 dager. Toluen (120 ml) og vann (120 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og pH-verdien ble regulert til 2 med konsentrert saltsyre. Fasene ble separert og vannfasen ekstrahert med toluen (30 ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med vann (20 ml). De kombinerte vannfaser ble regulert til pH = 9,4 med NH3(25 % i vann), og det ble ekstrahert med toluen (1 x 120 ml, 1 x 60 ml). De kombinerte toluenekstrakter ble inndampet. Resten ble oppløst i etanol (120 ml), og konsentrert saltsyre (16 ml) ble til-

satt. Tittelforbindelsen utfeltes i 22 g utbytte. Etter inndamping av modervæsken og krystallisasjon fra etanol (40 ml) ble ytterligere 14,6 g av tittelforbindelsen isolert.

B. Ekso- og endo- 6- klor- 6-( 3- klor- l, 2, 5- tiadiazol- 4- yl)-1- azabisvkloT3. 2. 11oktan-(+)- L- tartrat (-)-etyl-(1-azabisyklo[3.2.1]oktan-6-yliden)cyan-acetat (220 g, 1 mol) ble oppløst i absolutt etanol (500 ml). Palladium-på-karbon (10 g, 5 %) ble tilsatt og blandingen behandlet med hydrogen i et Parr-risteapparat ved 1,4 kg/cm<2>i 10 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningen inndampet til et sluttvolum på 400 ml. Denne oppløsningen ble tilsatt til en oppløsning av natrium (25,3 g, 1,1 mol) i etanol (200 ml). Isoamylnitritt (183,3 g, 1,56 mol) ble tilsatt ved 0-5 °C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt ved denne temperaturen i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 4 °C og fikk stå ved 4 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet ved redusert trykk, toluen (300 ml) ble tilsatt, og blandingen ble på nytt inndampet. Resten ble oppløst i DMF (300 ml) og sakte tilsatt til en blanding av svovelmonoklorid (466 g, 3,5 mol) i DMF (140 ml) ved 0-5 °C. Temperaturen ble sakte økt til 20 °C i løpet av 3 timer, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (750 ml) ble forsiktig tilsatt. pH-verdien ble regulert til 4 ved tilsetning av natrium-hydroksidoppløsning (36 % NaOH). Blandingen ble filtrert ved 70 °C, avkjølt og gjort basisk med natriumhydroksid. Vannfasen ble ekstrahert med toluen (900 ml + 400 ml). De organiske fasene ble inndampet. Resten ble oppløst i etanol (670 ml), og (+)-L-vinsyre (117 g, 0,8 mol) ble tilsatt. De utfelte krystaller ble filtrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen i 270 g utbytte.

C. Ekso- 6-( 3- klor- l, 2. 5- tiadiazol- 4- yl)- l- azabisvklor3. 2. 11oktan og endo- 6-( 3- klor- l, 2. 5- tiadiazol- 4- yl)-1- azabisyklo f 3. 2. 11oktanhydroklorid

6-klor-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.2.1]oktan (121 g, 0,6 mol) oppløst i etanol (1,5 1) ble behandlet med Raney-nikkel (20 ml, 50 %) og hydrogen ved

atmosfæretrykk. Katalysatoren ble filtrert og etanolen avdampet ved redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra etanol (400 ml), hvorved man fikk tittelforbindelsen i 115,8 g utbytte.

D. (-)- ekso- 6-( 3- butyltio- l, 2. 5- tiadiazol- 4- vl)- 1- azabisvklo r 3. 2. 11oktan-(+)- L- tartrat

Ved å starte fra en blanding av ekso- og endo-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.l]oktan beskrevet i eksempel 61 C, ble klor byttet ut med butyltio som beskrevet i eksempel 12. En blanding av ekso- og endo-6-(3-butyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (10 g, 35 mmol) i forholdet 1:9 ble oppløst i toluen (40 ml) og behandlet med kalium-tert.-butoksid (0,5 g) ved refluks i 1 time. Toluen-oppløsningen ble vasket med vann (15 ml), tørket og inndampet. Resten krystalliserte med (+)-L-vinsyre, hvorved man fikk den optisk rene tittelforbindelse i 12,5 g utbytte (forbindelse 111), smp. 128-129 °C.

Eksempel 62

Ved å anvende oppløst ekso- og endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan (eksempel 61) erholdt fra oppløst (-)-l-azabisyklo[3.2.l]oktan-6-on (eksempel 59) eller (+)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan-6-on (eksempel 60) ble de følgende forbindelser syntetisert under anvendelse av det passende alkylhalogenid og ved å skille ekso- og endoforbin-delsene ved hjelp av kolonnekromatografi: (+)-ekso-(5R,6R)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 154) , ved å bruke 4-cyanbenzylbromid, smp. 196-197 °C. (-)-ekso-(5S,6S)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 155) , ved å bruke 4-cyanbenzylbromid, smp. 195-196 °C. (-)-endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1 ]oktan-(+) -L-tartrat (forbindelse 156), ved å bruke propylbromid. (+ )-ekso-(5R,6R)-6-(3-isoheksyltio-l, 2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan-(+)-L-tartrat (forbindelse 157), ved å bruke isoheksylbromid, smp. 152-153 °C. (-)-ekso-6-(3-isoheksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 158), ved å bruke isoheksylbromid, smp. 118-122 °C. (+)-endo-6-(3-isoheksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan-(+)-L-tartrat (forbindelse 159), ved å bruke isoheksylbromid, smp. 102-103 °C. (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan-(-)-D-tartrat (forbindelse 160) ved å bruke 4,4,4-trifluorbutylbromid, smp. 94-96 °C. (-)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan-(+)-L-tartrat (forbindelse 161) ved å bruke 4,4,4-trifluorbutylbromid, smp. 94-96 °C. (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 162) ved å bruke 4-cyanbenzylbromid, smp. 167-172 °C. (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 163) ved å bruke 4-cyanbenzylbromid, smp. 168-172 °C. (+)-endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 164) ved å bruke propylbromid, smp. 64-65 °C. (+)-ekso-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanhydroklorid (forbindelse 165) ved å bruke 3,3,3-trifluorpropylbromid, smp. 199-202 °C. (+)-ekso-6-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 166) ved å bruke 3-(2-tienyl)propylklorid, smp. 135-139 °C. (+)-ekso-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 167) ved å bruke 4,4,4-trifluorbutylbromid, smp. 153-154 °C. (+)-endo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanhydroklorid (forbindelse 168) ved å bruke 3,3,3-trifluorpropylbromid, smp. 170-174 °C. (+)-ekso-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 185), smp. 144-145 °C. (+)-ekso-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 186), smp. 120-124 °C. (+)-ekso-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2. 1] oktanoksalat (forbindelse 187), smp. 128-129 °C. (+)-ekso-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 188), smp. 149-150 °C. (-)-ekso-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2. 1] oktanoksalat (forbindelse 189), smp. 144-145 °C. (-)-ekso-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2. 1] oktanoksalat (forbindelse 190), smp. 120-123 °C. (-)-ekso-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 191), smp. 132-134 °C. (-)-ekso-6-(3-heksyltio-l, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 192), smp. 149-150 °C. (+)-endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 193), smp. 138-139 °C. (+)-endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 194), smp. 87-89 °C. (+)-endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktanoksalat (forbindelse 195), smp. 65-70 °C. (+)-endo-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2. 1] oktanoksalat (forbindelse 196), smp. 89-90 °C. (-)-endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 197), smp. 137-140 °C. (-)-endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2.1] oktanoksalat (forbindelse 198), smp. 107-110 °C. (-)-endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2. 1] oktanoksalat (forbindelse 199), smp. 85-90 °C. (-)-endo-6-(3-heksyltio-l,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1] oktanoksalat (forbindelse 200), smp. 132-134 °C.

(+)-ekso-6-(3-(4-trifluormetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra 4-trifluor-metylbenzylklorid (forbindelse 201), smp. 172-174 °C.

( + )-ekso-6-(3-(4-nitrobenzyltio)-l, 2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra 4-nitrobenzylklorid (forbindelse 202), smp. 173-174 °C.

(+)-ekso-6-(3-(2-hydroksyetyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra 2-hydroksy-l-kloretan (forbindelse 203), smp. 179-181 °C.

(+)-ekso-6-(3-(2-propanonyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 228) ved å

anvende l-brom-2-propanon, smp. 151-154 °C.

(+)-ekso-6-(3-(2-hydroksypropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 229) ved å anvende l-brom-2-hydroksypropan, smp. 179-180 °C.

(+)-ekso-6-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 230) ved å anvende l-brom-3-fenylpropan, smp. 135-136 °C.

(-)-ekso-6-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 231) ved å anvende l-brom-3-fenylpropan, smp. 135-136 °C. (+)-endo-6-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 232) ved å anvende l-brom-3-fenylpropan, smp. 110-113 °C. (+)-endo-6-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 233) ved å anvende l-brom-3-fenylpropan, smp. 100-106 °C. (+)-ekso-6-(3-(4-fluorfenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 234) ved å anvende l-brom-2-(4-fluorfenoksy)etan. (-)-ekso-6-(3-(4-fluorfenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 235) , smp. 132-137 °C. (+)-endo-6-(3-(4-fluorfenoksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 236) , ved å bruke l-brom-2-(4-fluorfenoksy)etan. (-)-endo-6-(3-(4-fluorfenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat (forbindelse 237) , ved å bruke l-brom-2-(4-fluorfenoksy)etan, smp. 144-147 °C.

I eksemplene ovenfor er optisk rotasjon målt på den frie base.

Eksempel 63

De følgende forbindelser ble fremstilt på nøyaktig den samme måte som beskrevet i eksempel 62: Endo-2-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra endo-2-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 204) , smp. 123-124 °C.

Endo-8-metyl-6-(3-propyltio-l,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra endo-8-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 205) , smp. 172-175 °C.

Ekso-2-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-2-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 206) , smp. 155-156 °C.

Ekso-8-metyl-6-(3-propyltio-l,2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-8-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 207) , smp. 144-146 °C.

Ekso-2-metyl-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-2-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 208) , smp. 160-164 °C.

Ekso-8-metyl-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-8-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 209) , smp. 143-147 °C.

Ekso-2-metyl-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-2-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 210) , smp. 128-131 °C.

Ekso-8-metyl-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktanoksalat fra ekso-8-metyl-6-(3-klor-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan (forbindelse 211) , smp. 140-142 °C.

Claims

1. Anvendelse av en forbindelse med formel I

hvor X er oksygen eller svovel, R er hydrogen, amino, halogen, -CHO, -N02, -R<4>, -Y, -NHCO-R<4>, -OR4, -SR4, -SOR<4>, -S02R<4>,<C>3.10-sykloalkyl,<C>4.10-sykloalkenyl, C4.10-(sykloalkylalkyl), -Z<1->^^-sykloalkyl, -Z<1->C4.10-sykloalkenyl/-Z1-C4.10-( sykloalkylalkyl), -Z<1-C>4.10-(sykloalkenylalkyl), -Z<1->^.^-(metylensykloalkylalkyl), -NH-R<4>, -NR<4>R<5>, -NH-OR<4>, -CH=NOR4, fenyl, benzyloksykarbony1, fenoksy, benzoyl, tetrahydronaftyl, naftyl, indenyl, hvor hver aromatisk gruppe eventuelt er substituert med halogen, -N02, -CN, C^-alkyl, Ci_4-alkoksy, -OCF3, -CONH2, -CSNH2, fenoksy eller fenyl; eller R er -Z<1->R6-Z2-R<5>, -Z<1->R<6->Z<2->R<7->Z3-R5, -Z<x>-CO-R<5>, -Z^R^CO-R<5>, -Z<1->R<6->C02-R<5>, -Zl-R6-02C-R5f -Z^R^CONH-R5, -Z^R^NHCO-R5, -Zl-R6-Y, -Z<1->R<6->Z<2>-Y, hvorZ1 og Z<2>uavhengig av hverandre er oksygen eller svovel, og R<4>og R<5>uavhengig av hverandre er rettkjedet eller forgrenet Ci_15-alkyl, rettkjedet eller forgrenet C2.15-alkenyl, rettkjedet eller forgrenet C2.15-alkynyl, som hver eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatom(er), Ci_6-alkoksy, -CF3, -CN, -COOH, -0H, -NH2, Ci_6-alkylester, -SH, -NHR4, -NR4R5, fenyl eller fenoksy, hvor hver aromatisk gruppe eventuelt er substituert med halogen, -N02, -CN, Ci_4-alkyl, C^-alkoksy, -0CF3, -CONH2, -CSNH2, fenyl eller fenoksy, og hvorR<6>ogR<7>uav-hengig av hverandre er rettkjedet eller forgrenet Ci_10-alkylen, rettkjedet eller forgrenet C2_i0-alkenylen, rettkjedet eller forgrenet C2.10-alkynylen, som hver eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatom(er), -CF3, -CN, -COOH, -0H, -NH2, Cx_ 6-alkylester, -SH, -NHR4, -NR4R5,fenyl eller fenoksy, og Y er en heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder 1-4 N-, 0- eller S-atom(er) eller en kombinasjon derav, hvor den heterosykliske gruppe eventuelt er substituert på karbon- eller nitrogenatomet eller -atomene med rettkjedet eller forgrenet C1_6-alkyl, fenyl eller benzyl, eller et karbonatom i den heterosykliske gruppe danner sammen med et oksygenatom en karbonylgruppe, eller hvor den heterosykliske gruppe eventuelt er kondensert med en fenylgruppe; og G er valgt fra en av de følgende azabisykliske ringer

hvor tiadiazol- eller oksadiazolringen kan være bundet til hvilket som helst karbonatom på den azabisykliske ring; R<1>og R2 kan være til stede i hvilken som helst stilling, inkludert bindingspunktet til tiadiazol- eller oksadiazolringen, og uavhengig av hverandre er hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C^g-alkyl, rettkjedet eller forgrenet C^Q-alkoksy, -0H eller halogen, R3 er H eller rettkjedet eller forgrenet C^g-alkyl; n er 1 eller 2; m er 1 eller 2; p er 1 eller 2; q er 2; og • • • er en enkelt- eller dobbeltbinding; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av schizofreni eller schizofreniforme sykdommer.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor X er S, G er hvor n er 1, p er 1 eller 2 og m er 1 eller 2, ogR<1>ogR<2>uav-hengig av hverandre er hydrogen, metyl, metoksy, hydroksy eller halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor X er S, G er

hvor n er 1 eller 2, p er 1 eller 2 og m er 2, ogR<1>ogR<2>er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor X er S, G er

hvor n er 2, p er 1 og m er 1, og R1 og R2 er hydrogen, ogR<4>er rettkjedet eller forgrenet C^.^-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor X er S, G er hvor n er 2, p er 1 og m er 1, og R1 og R2 er hydrogen, og R<4>er forgrenet C4_15-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Anvendelse ifølge krav 1, hvor X er S, G er

hvor n er 2, p er 1 og m er 1, og R<1>og R<2>er hydrogen, og R<4>er rettkjedet C3_5-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er valgt fra de følgende: 3-klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-3-hydroksy-l-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-metoksy-3-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]okt-2-en, 3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]okt-2-en, 3-heksyloksy-3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-3-hydroksy-l-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]-oktan, 3-(3-etoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-propoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-butoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, ekso-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.2.1]oktan, endo-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.2.1]oktan, endo-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-6-(3-(5-heksenyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktan, endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-6-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-etoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktan, endo-6-(3-etoksy-l,2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktan, ekso-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.l]heptan, endo-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.1]heptan, endo-3-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.1]heptan, ekso-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-aza bisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, ekso-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktan, ekso-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-3-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2. l]heptan, endo-3-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[2.2.1]heptan, endo-3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.1]heptan, endo-3-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.1]heptan, endo-3-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.1]heptan, ekso-3-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.1]heptan, ekso-3-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2. 1] heptan, ekso-3-(3-(3-fenylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[2.2.1]heptan, ekso-3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.1]heptan, 3-klor-2-(3-etoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-8-azabisyklo [3 . 2.1]okt-2-en, 3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-(5-heksenyloksy)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2. 2. 2] oktan, 3-(3-(3-heksenyloksy)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(3-pentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-isopentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-heptyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan, endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, ekso-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-3-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.1]heptan, 3- klor-2-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-8-azabisyklo-[3.2.l]okt-2-en, ekso-6-(3-pentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-6-(3-pentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktan, 4- klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.3.l]non-3-en, 4-klor-3-(3-propyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.3.1]non-3-en, 4-klor-3-(3-pentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.3.1]non-3-en, 4-klor-3-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.3. l]non-3 -en, 4- klor-3-(1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.3.1]-non-3-en, (-)-3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, (+)-3-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-amino-l,2,5-oksadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 5- (3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]-oktan, 5-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.2.1]oktan, (-)-ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktan, (+)-ekso-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-aza bisyklo[3.2.1]oktan, (-)-ekso-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, ekso-6-(3-butylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktan, ekso-6-(3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloksy)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-etoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-propoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, ekso-6-(3-butoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-pentyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, ekso-6-(3-isoheksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(2-butynyloksy)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(3-(2-tienyl)-1-propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(3-(2-tienyl)-1-propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(6,6,6-trifluor-l-heksyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, (-)-ekso-6-(3-butylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (-)-ekso-6-(3-(4,4,4-trifluor-l-butyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, 3-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktan, ekso-3-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2. 1] heptan, ekso-3-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-aza bisyklo[2.2.1]heptan, endo-3-(3-(2-fenoksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.1]heptan, endo-3-(3-(2-tienyl)propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-1-azabisyklo[2.2.1]heptan, endo-3-(3-(2-fenyltio)etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) - 1-azabisyklo[2.2.1]heptan, ekso-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, ekso-6-(3-heptyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, ekso-6-(3-isoheksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3 . 2 . 1] oktan, ekso-6-(3-isopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(4-cyanbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-cyanmetyltio-l,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo^ .2.l]oktan, ekso-6-(3-(2-cyanetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(3-cyanpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(2-fenoksyetyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-benzyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-6-(3-(2-fenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-6-(3-isopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktan, endo-6-(3-isoheksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-6-(3-benzyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-6-(3-cyanmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3 . 2.1]oktan, endo-6-(3-(2-cyanetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(3-cyanpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(4-cyanbutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, 4-klor-3-(3-butoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.3.1]non-3-en, 4-klor-3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3 . 3.1]non-3-en, 3-(3-butoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[3.3.l]non-3-en, 3-(3-metoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.3.1]non-3-en, 3-(3-propoksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.3.l]non-3-en, 3-(3-heksyloksy-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.3.1]non-3-en, 3-(3-isopentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-(l-metylpropyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(3-isobutyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-(2-fenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(3-cyanmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-(4-klorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.2]oktan, 3-(3-(l-metyltetrazol-5-yltio)butyltio-l,2,5-tia diazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-(4-(2-benzotiazolyl)tio)butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-(4-etylbenzyloksy)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(3-(3-(2-tienyl)propoksy)-1, 2, 5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[2.2.2]oktan, (+)-ekso-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, 3-(3-(N-(2-etyltio)ftalimid)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-(2-metoksyetyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(3-(2-(1,3-dioksalan-2-yl)etyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-y 1)-1-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-(4-pyridylmetyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(3-syklopropylmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, 3-(4-fluorbenzyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, ekso-6-(3-(4-fluorbenzyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(4-klorbenzyltio)-l,2, 5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(4-metylbenzyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(4-trifluormetoksybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(4-tiokarbamylbenzyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.l]oktan, ekso-6-(3-(4-metylsulfonylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(5,5,5-trifluorpentyltio)-l, 2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(4-trifluormetoksybenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(4-metylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(4-fluorbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-(5R,6R)-6-(3-propylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (-)-ekso-(5S,6S)-6-(3-propylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-(5R,6R)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-(5S,6S)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (-)-endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, (+)-ekso-(5R,6R)-6-(3-isoheksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.l]oktan, (-)-endo-6-(3-isoheksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-endo-6-(3-isoheksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.l]oktan, (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-endo-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-(3-(2-tienyl)propyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-endo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropyltio)-1,2,5-tia diazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-3-(3-(4-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[2.2.1]heptan, ekso-6-(3-syklopropylmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(2-(1,3-dioksalan-2-yl)etyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(4-metoksybenzyltio)-1, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.l]oktan, ekso-6-(3-(2-metoksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(3-hydroksypropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyltio)-1, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-syklopropylmetyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(4-metoksybenzyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(2-metoksyetyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(4-trifluormetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, 5-(3-(4-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [ 2 . 2 . 2 ] oktan, ekso-6-(3-propylsulfonyltio-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, 2-metyl-6-klor-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, 8-metyl-6-klor-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3 .2.1]oktan, ekso-2-metyl-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-2-metyl-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, ekso-8-metyl-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktan, endo-8-metyl-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktan, (+)-ekso-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3 . 2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2. 1] oktan, (-)-ekso-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, (-)-ekso-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2. 1] oktan, (-)-ekso-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3. 2. 1] oktan, (+)-endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, (+)-endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktan, (+)-endo-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, (-)-endo-6-(3-metyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, (-)-endo-6-(3-etyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, (-)-endo-6-(3-pentyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2. 1] oktan, (-)-endo-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-aza--bisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-(4-trifluormetylbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-(4-nitrobenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ( + )-ekso-6-(3-(2-hydroksyetyltio)-l,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-2-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l- azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-8-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-2-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-8-metyl-6-(3-propyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-2-metyl-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-8-metyl-6-(3-butyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-2-metyl-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.l]oktan, ekso-8-metyl-6-(3-heksyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, 6-klor-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo-[3.2.l]oktan, 3-klor-3-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo-[2.2.1]heptan, ekso-6-klor-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [3.2.1]oktan, endo-6-klor-6-(3-klor-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo^. 2. 1] oktan, ekso-6-(3-(2-cyanbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.l]oktan, ekso-6-(3-(3-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, ekso-6-(3-(2-trifluormetylbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[3.2.l]oktan, ekso-6-(3-(3-trifluormetylbenzyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, endo-6-(3-(2-cyanbenzyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl )-l-azabisyklo[3.2.1]oktan, 3-(3-(2-hydroksybutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-(2-butanonyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktanoksalat, 3-(3-(3-fenoksybenzyloksy)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-(4-karboksybutyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-(3-hydroksybutyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan, 3-(3-(4-hydroksybutyltio)-l,2, 5-tiadiazol-4-yl)-l-azabisyklo[2.2.2]oktan, (+)-3-(3-butylsulfonyl-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo [2.2.2]oktan, (+)-3-(3-(2-butanonyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[2.2.2]oktan, (+)_3_(3_(2-hydroksybutyltio-l,2,5-tiadiazol-4-yl) -1-azabisyklo[2.2.2]oktan, (+)-ekso-6-(3-(2-propanonyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-(2-hydroksypropyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, ( + )-ekso-6-(3-(3-fenylpropyltio)-l, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-(3-fenylpropyltio)-1, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-endo-6-(3-(3-fenylpropyltio)-1, 2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (-)-endo-6-(3-(3-fenylpropyltio)-1,2, 5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-ekso-6-(3-(4-fluorfenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (-)-ekso-6-(3-(4-fluorfenoksyetyltio)-l,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (+)-endo-6-(3-(4-fluorfenoksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, (-)-endo-6-(3-(4-fluorfenoksyetyltio)-1,2,5-tiadiazol-4-yl)-1-azabisyklo[3.2.1]oktan, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.