TW442285B - Pharmaceutical composition for treating schizophrenia - Google Patents

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經漓部4-央橾隼局員工消资合作杜印¾ Λ42 2 B b A7 B7五、發明説明（/ ) 發明背景 本發明提供一 «治療患有精神分裂症和精神分裂症形 式的疾病的晡乳動物的8療姐成物。瘸用的治療的精神分 裂症和精神分裂症彤式的疾病例如是精神分裂症（緊張性 )、精神分裂症（錯ft性）、精神分裂症（偏執性）、精 神分裂症（未分辨性）、精神分裂症（殘餘性）、精神分 裂症形式紊亂、短期反應性精神病、精神分裂情緒紊亂、 引發性精神紊亂、精神分裂類形性格紊亂、類精神分裂性 格紊亂、偏執性性格紊亂、和妄想性（俱執性）紊亂。 目前已有多種藥物可以用於治療中摧神經系統疾病。 在這些藥物之中*有一類抗精神病藥物是用於治療例如精 神分裂和精神分裂形式疾病的嚴重精神病態。埴些藥物目 前用於治療瑄些疾病的效果通常都不令人滿意。埴些槩物 可能會與一些嚴重的不希望有的副作用有醑，逋些副作用 包括遲發性運動困難，理動疾病•和其他不想有的錐«束 外效應。 也爾要較佳的產品》使能Μ較安全和更有效的方式來 控制或消除徵吠。此外*許多病人都不會或只簾部份對現 行的蕖物治療有反應。據估計•疽些部份有反應或沒有反 應的病人佔所有接受治療的人數的4 0%到8 0%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〉 裝. 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2!〇x297公嫠） 442285 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（夂） 曾經把抗精神病蕖引入·覬察到病人比較容易出現藥 物引致的維體外病激•這些病徵包括藥物引致的柏金森症 (Parkinsonism) *急性肌肉張力反應*靜 坐不能（Aka th i s i a) •遲發性運動困難•和遲 發性肌肉張力畜亂。如Simpson Angus欏度 ，Barnes靜坐不能評分欏度·輿常不醣意運動摞度 (AIMS)等都是評估維艚外病微的著名禰度。大部份 用於治療精神分裂症的藥物在爾最足Μ對病微產生有益膨 響時都容易產生這些錐Η外副作用。於相當數目的病人中 ，嚴重不良反應和/或缺乏藥效會導致病人不願胆從Β* 或终止治療。 許多埴些藥物部伴有鎮靜效果·而埴種縝靜效果也許 對該疾病的感情上病激會有不想要的影響*引致憂轚症。 在一些長期使用蕖物的情況中會導致不可逆的情況，例如 前述的遅發性運動困難和遲發性肌由張力紊亂。 廣泛使用的抗精神病藥物氟哌啶酵（ha丨oper i d ο 1 )便属於這類蕖物，已知其會導致有高發病率的 維體外病徵和也許會引致《發性理勡困_。於更近期•鼸 於三瓌抗精神病槩物中的一大類*氣氮平（c 1 〇 zap i ne)聲稱其沒有維髖外效應。可是*逭種化合物已發 - 4 - 本紙法尺度適用中國國家標车（CNS) Μ規格（210X297公釐) ~ —裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 442285 ^ ^ A7 B7五、發明説明（劣） 現在一些病人中可以引致頼粒性血球缺乏症•埴種疾病可 以導致威齑生命安全的白血球數目滅少•而且它目觭只能 在嚴格監管和親察下才能使用。 另一類抗精神病藥物化合物是描述於英鼷專利第1 * 533，235¾中。逭些化合物是《嗯苯並二氮雜平（ thi enobenzodi azapi nes) 0 在這 類藥物中的一個化合物•氟馬氮雑平（f lunezap i n e ) (7 — 氟一 2 — 甲基一10 — (4 —甲基一 1 一 咪嗪基）—4H -噻嗯基〔2，3_b] 〔1 ，5〕一苯 並二氮雜平 的開發陏段巳到達臨床用於患上精神分裂 症的精神病人。共有1 7位病人在臨床轼驗之前於美鼸食 品及藥物管理局的建嫌下终止接受氟馬«雜平的藥杨治療 ，原因是在逭些接受治療的病人中的增高釀水平的情況有 不可接受的發生宰。這種酶•即肌酸酐磷酸激酶（CPK ).和肝臓酶，即血澝毅胺酸草醣乙酸轉胺酶（SG0T )，和血濟穀胺酸丙蹰酸轉肢酶（SGPT) «可K從病 人血液樣本中測量出來，如果超出正常水平則表示藥物可 能有毒性。鼷於其坩加肝臓釀水平的进勢，氟馬氮雜平是 與氣寶馬新（ch 1 oropromaz i ne)相似· 其是一種早已被使用的抗精神病藥物，但最近已有人懷疑 其安全性有問題。 -5- ---------¾.------ir------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 p 442 2 8 5 A7 . B7 五、發明説明（f ) 發明摘要 本發明的方法包括對患有或容易患上精神分裂症或精 神分裂症形式情況的病人腌用有效量的式I化合物：

其中： X是氧或硫； R是氫，胺基•鹵素，一 CHO，一 N0Z * - R 4 * - Y - - NHC0-R4 ，— OR4 ，- SR4 ，一 S 0 R 4 · - S 0 2 R 4 ，C3_1〇 —環烷基， 0環稀基* C4 _ I Ο — （環院基焼基）· — Z1 - C4 _1〇 — （環烯基烷基），—z1 - c4_』。一（亞甲

基環烷基烷基），一 NH-R4 - N R 4 R 5 ，一 NH -6- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（21〇Χ297公t ) —批衣 訂# (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經瀋部中央標準局員工消費合作社印裝 F 442285 A / B7五、發明説明（<) -〇 R 4 . ~CH = NOR+ ，苯基，苄基缜基數基•苯 氧基•笨甲醣基，四氫荼基，荼基，茚基，其中的每種芳 番基可遘揮地以鹵素•一 NOz ，一 CN'Ct— 4烷基 ，〇1一4烷氣基._〇〇1?3 *-CONH2 *-CS N Η 2 ，苯氧基》或苯基所取代；或R是_Ζ* — R6 _ Z 2 - R 5 «-Ζ1 - R6 - Z2 - R7-Z3 - R5 · -Z 1 - C Ο - R 6 ·~Ζι ~R6 - CO-R5 ，- Z 1 - R6 - COz - Rs · - Z1 - Re - Oz C-R5 •-Z1 - R6 - CONH-R5 ，- Z1 - Re - NH C 0 - R s ·— Z1 — R6 — Y--Z1 - Rs - Z2 - Y，其中Zl和各自獨立為氧或磙，且R4和R5 « 立為直鐽或有支鍵的s烷基•直鐽或有支«的C 2 5烯基*直鍵或有支鍵的C2 _1 5炔基，其各自 可K有一或多個鹵素· C, — β烷氧基，- CF3 ，一 C N*-COOH»-〇H*-NHz -Ci— 6 垸基磨類 * 一 SH，一 NHR4 · - N R 4 R 5 ，苯基或苯氧基所 SS擇性地被取代•其中各芳香基是遒擇性地被鹵素，一 N 〇 2 *— CN’Ci—4 烷基·（：，—4 烷氣基，-OC F 3 ，一 CONHz ，一 CSNHZ ，苯基或苯氧基，所 取代·且其中R6和R7獨立為直鐽或支鐽的Ci 0 烯基’直鐽或有支鐽的Cz _ι 〇 »撐基，直鐽或有支鐽 的CZ」0炔撐基•各自被一個或多儒由素，-(：：卩3·- CN.-COOH，-OH，-NHz ，Ci_e烷基_ -7- [1— n - - I _ I . -- Fi— _ ___I I---T m _ m - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（210X297公釐）

A7 B7 五、發明説明（t ) --SH · -NHR4 '-NR4 R 5 .苯基其中笨氧基 所選擇性地取代•且Y是含有一至四個N，Ο，或S原子 或其組合的5或6成員鎗瓖基囿•其中雜環基團於碳或氣 原子班是被直鍵或有支鍵的Ci 一6烷基’苯基或苄基所 理擇性地取代，或者在該雜環中的碳原子與一個氧原子一 起形成羰基，或該羰基選擇性地與苯基相稠合；而且 G是遘自K下氮雜雙環之一：

D

其中的噻二嗪或氧二嗪瓌可Μ連接於氮雜環的任何碳 原子處；R 1和R2可以位於任何位置，包括唾二蠊或氧 二嗪環的連接黏處，且a立為氣·直鐽或有支鰱的c i 一 5烷基I直鐽或有支鰱的C2 «烯基，直《或有支_ -8- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（2!〇Χ297公釐） ^衣 I 訂 i n 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 經濟部中央標率局員工消費合作社印聚 ^ 442285 A7 B7 五、發明説明（7) C2 — S炔基*直鍵或有支II的C! — ! 〇烷氧基*直ϋ

或有支鍵的Ci— 5烷基，其是被一 OH · — OH，鹵素 ，一 NH2或羧基所取代；R3是Η ·直鍵或有支鰱的C 1 _5烷基，直《或有支鐽的Cz _s鏈烯基，或直鐽或 有支鐽C2— s炔基；η是0，1或2 ;m是0 * 1 ，或 2 ; P是〇，1 ·或2 ; q是1或2 ;和__是一軍鍵或 雙鍵；或 其藥學上可K接受的鹽類。 如在其中所用的· r病人j一阕包括任何可以對精神 分裂肜式病況的治療得益的哺乳類動物。該飼特別相人類 病人，但並不是作如此的限制。 用於所請方法中《二嗪和氧二嗪化合物巳被掲示於P CT/DK9 1/00236。該成二嗪和氧二嗪衍生物 已知為鼸驗性毒輦（ttfl!，其是用於療老年前和老年痴呆 症。那些化合物被相信為可K用於治療海爾滋默氏症（A lzheimer’ s disease)，青光艰，和 疼痛病況。其他的掲示内容提議《二嗪化合物可K用於治 療由鼸驗性缺乏所引起臨床徵候，（歐洲專利申嫌307 142)。這些疾病包括Huntington· s 舞 蹈症，埋發性運動失調，理動«能亢進，躁症.和Tou -9- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4规格（210X297公釐） H I I I私本~" H 訂 線 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬樣隼局員Η消費合作.社印製 t 442285 A7 B7 五、發明説明（名） r e t t e症候群_。 此外•用於所謫方法中雄二嗪和氣二嗉化合物於制約 进避横型測試中顯示出顯著的活性。埴種制約逃避携型澜 試是一個已經確立的預洒化合物對治療精神分裂症和精神 分裂形式病況效用的方法。 精神分裂形式病況相信是與多巴胺過量有翳。因此* 申請人持別訝異地»察到用於本方法的噻二嚓和氧二嗪化 合物對多巴胺受體是具有低的親和力的。至今仍未有對毒 輦鹼性受«有選擇性的蕖劑被臨床翳師或管理當局認可施 用治療精神分裂的用途。因此，本方法是一 «令人興奮和 預期不到的發現，它可Μ提供治療精神分裂症和精神分裂 形式病況所長久渇望的東西。 本發明的方法利用鐮二嗪和氧二嗪化合物来治療精神 分裂症和精神分裂形式病況。埴種無性已於使用確立程序 的横型中顯示。例如•這種化合物已於制約进避横型（一 種預测抗精神病活性的標準行為测試）中接受評估。 Davidson, A.B. and ¥eid1ey, E. Differential Effects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents on Acquisition of Avoidance in Rats, 18 Life Sci. 1 2 7 9- 1 284 (1976)。此外•埴僑方法的化合物已發現於許 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---I I---- In _ _ ϋ n I.」_ T I _ _I 1^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 4 42285 麵濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（ΐ) 多«外结合拥試中有可取的活性，那些體外结合拥試的投 計是用來测量與神經受《的结合作用。 瑄些化合物在3 H — oxotre*orine-M的结合拥試中具 有低於1 « Η的I C5 〇水平，表示該等化合物具有毒輦_ 受體親和力。 埴種«外受«结合測轼的活性，與行為测测中所覼察 的相似，表示出逭些化合物是對治療精神病病況有效，但 卻似乎引致較少的雄體外副作用。 於大鼠中的制約逃避行為 介紹 目前於動物鵡床使用的抗精神病蕖物的主要藥理特性 是其能阻止制約性逃遴的反應（Cook and Davidson , 1978; Davidson and Weidley， 1976) 〇 於制約性进避拥轼的活性和強度與其作為抗精神病藥 物的臨床效用和強度之間有高度的枏鼷性< Creese et al·， 1976)。 -1 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x；!97公釐} ---------裝------訂------線 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 442 2 8 5 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印繁 Α7 Β7 五、發明説明（v 0) 在一個制約性进遴测轼中♦動物學習到在制約剌激中 反應Μ逃遘韁微的衡擊°在_約剌激時所產生反應稱為进 遴反應。於受街擊時所產生反應稱為逃生反應。如果動物 無法於制約剌澹時或街擊時產生反應即是無法反應•表示 運動機能受損。動物能很快速地學習，而鹿夠迸避的櫬會 是9 9%。抗精神病蕖物可Κ把逃避反應的百分率降低而 不影響動物的反應能力•埴是由於那些動物產生逃生反應 。無法反應的百分率是被視為埋動受損的拥量指禰。 程序 大鼷箱要於實驗箱中壓下反應槓桿以理免或进難》受 霣擊。每次實驗有50魎試驗。於每個試驗中•該實驗箱 是有照明的而且發出音響，時間最長為1 0秒。如於發出 音響時作出反應則立刻终止音響和箱内燈光•並结束試驗 。在只有音響的情況下作出反應，則給予音響+足部電擊 (2 · 0mA)，為時最長為1 0秒。在霣擊時作出反應 則立刻终止電擊、音響和箱内燈光，並结束轼驗。 對於篩埋藥物•於實驗開始之前把3 _ Omg/kg 的费I最Μ皮下方式施用。如果蕖物可以把妬逃避反應降低 到至少5 0%而沒有產生大於5 0%的無法反應現象•則 該第物被視為有活性。於稍後對於有活性的藥物進行測定 -12- 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ---------批衣------ir------.^ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) t 442285 Μ鴻部中央標隼局員工消費合作托印製 A7 B7五、發明説明（if ) 劑量反應曲線。 參考文獻 Cook , L. and Davidson, A . B . : Behavior a 1 pharoacology: Animal aod e1s involving aversive control of behavior. In Psychophar窗aco logy· A Generation of Progress , ed. by N . A . L ip t on , A. Diiascio and K. Killa·，pp. 5 8 3 - 5 6 7 , Raven Press, New York, 1 9 7 8 〇 Davidson, A . B . and Weidley, E . s. Differential effects of neuroleptic and other psychotropic agents on acquisition of avoidance in rats. Life Sc i . 18: 1 2 79- 1 284 , 1 9 7 6 〇 Creese, I . , Burt, D.R . , and Snyder, S.H.: Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological properties of antischizopbrenic drugs. Science (Wash. DC) 192:481-483, 1978。 逭些化合物對毒輦鐮受體的親和力是利用非選擇性的 作用 _ 配體（ligand) ·3 H — oxotrenorine-M 進行拥定 -13- 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） —1 11 訂 成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 442285 經满部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（（>0 〇 Birdsdall N . J . Μ . , Hulie E . C . and Burgen A . S . V., "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain", 2 07 Proc. Roy. SOc. 1 (London, Series B, 1980)。瑄個_定的结果如下面表1 所示。每個化合物的澜試是利用Μ下的程序以決定化合物 對毒轚_受顦的親和力。 對於毎俚«外结合作用試驗，使用雄性 Sprague-Dawley (Harlan Sprague-Daw1ey,

Indianapolis, IN)大鼠，重最為100到150克*各以去 頭致死。把腦部迅速取出，並把大臑皮層從臞部切離。把 大腦皮層姐嫌置於十倍體稹的0.32 Μ蔗糖中進行勻漿•並 於大約1000 X g 下進行離心十分鐘。把上濟液於大約 X g下進行離心大約十分鐘•並把所得的雕心沈降 物重新懸浮於20 nH Tris-HCl, pH 7.4中。把簠新懸浮的 沈降物於 50,000 X g下進行離心大約1 〇分鐘。把所得 的勻漿於大約2 5*0下預先培育1 0分鐘，並且再次進行 離心大約十分鐘。把沈降物Κ每3毫升拔衡液1克沈降物 的比例進行重新懸浮，並於大約一8〇υ的灌度下结冰保 存至使用時為止。 3 Η — oxotrenorine-M與毒輦》受«结合的抑制作用 的定方法是先把以下物質混合：實胞例3的化合物，3 -14- 本紙張尺度適用中圉國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -裝------訂------旅 {請先閲讀背面之注意事項再填K本頁) 組濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 442285 A7 _ B7 五、發明説明（Μ )、 nM 的3 H — oxotremorine-M (大約 87 Ci/mmoles， New Eng 1 and N u clear· Boston > M A )，和相當於大約 1 Omg湄重的姐孅的大鼴皮曆禊，其有大約1 〇〇 w s 的皮歷蹊蛋白，置於大約lml»l體積的20nM Tr i s~*Cl 媛銜液，pH7.4，含有 ImM 的 MnCl z 。把以上提及的勻漿混合物於25C下培育大約15分 鏟，然後把勻漿抽興空通過玻璃濾H (Whatman· GF/C)進行遇»。把埴些濾片以大约2奄升的冷T r i s-HC 1嫒衡液清洗3次•並置於含有1 0«升的 閃樣液（Ready Protein+* Beckm an， Fullerton， CA)的閃*計測最瓶 中。癉片所能捕獲的放射性是利用液《閃爍計進行測定的 。非特異性结合作用是利用1的阿托品逸行測定的。 餺要用來抑制5 0¾特異性结合作用的化合物塘度（I C s。）是利用禰準化電腦輔肋計算方法決定的。DeLean, A. e t a 1. , Am. J. Physiol., 23S, ( 1 9 7 8 )° 本發明的一些化合物的澜試结果如下面表1所示： 化合物编號 3 Η - 0 X 〇 制約逃避反應 抑制（ηΜ) %逃遴反應 -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )厶4说格（2Ι0Χ297公釐> ---------^------1Τ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 442285 A7 B7 五、發明説明（\屮） 9 2 6 5 64 6 ο 3 1 1 6 1 1 3 1± 9 8 2 5 8 3 6 ---------—裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 5 ο 9 4 •-° 9 1 2 3 7 9 2 2 9 2 旅 ο 3 ο 2 3 蛵濟部中央標準局員工消費合作杜印製 3 8 2 3 8 5 ο 3 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 64 4 442285 A7 B7 五、發明説明（6 ) 9 5 ο 2 1 6 5 ο 4 6 4 7 4 2 2 6 7 7 7 8 2 ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 7 2 7 5 8 2 8 3 42 訂 3 3 1 3 5 3 旅 經濟部十央標孳局負工消費合作杜印製 3ο

4ο IX

3 1X 7 2 1 5 2 6 4 2 8 2 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨A4规格（2:0X297公釐） f 442 2 8 5 A7 B7

五、發明説明（vH 1 Ο 6 2*8 5 5 7ο ο 2 5 1X 1 1 ο 8 2 1 1 6ο 2

3 IX 8ο (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 4 li 5 4ο 9 3 9 1 1 9 9 2 ο 2 ο 9 7 2 線 2 1 ο 2 1 經"部中央樣準局員工消費合作社印掣

2 2 IX ο 3 1 7 5 1 2 8 3 4

ο 1M 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2f〇X297公釐） 經濟部中央標牟局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（V?) 1 5 8 1 0 4 7 1 6 7 0*7 6 5 6 用於埴個方法中的化合物在較廣劑逢範«内都有妷。 例如·於治療成人人類時，01量可Μ使用由毎天大約〇 · 0 5到大约100奄克，較佳是由大約〇* 1到大約1〇 0«克。在堪擇治療精神病患的方案畤，開始時通常需要 使用劑量每天大約30到大約70奄克，而笛情況得到控 制時•把费I量滅小低至每天大約1到大約1 0 «克。確實 的劑量是視乎拖用的方式•和Jfe用槩物的形式*待治療的 病人*及待治療病人的艚重，及負貴》師或獸B的軎好和 經驗等而定。 施用藥物的途徑可K是任何途徑，其有效運送活性化 合物到缠當或所想要的作用部位*例如口限或腸道外用蕖 ，例如直腸，透皮，皮下，靜脈内*肌肉内•成鼻内，較 佳是採用口胆途徑。 典型的組成物包括式（I)的化合物或其藥學上可以 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Λ4規格{210X297公釐） I n I ί ~ I n 訂 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎中央標隼局員工消費合作社印$!. 442 2 8 5 A7 B7 五、發明説明（1¾) 接受的酸加成1* ·與第學上可κ接受的載《«合。於製進 這些姐成物遢程中•可K使用製備藥學姐成物的習用技術 。例如，活性化合物一般會與載體混合*或Μ載«稀釋， 或包含於載體之内*其形式可Μ是安瓿，藥囊*藥包*紙 張或其他盛載器具。當載體是用作稀釋覿時•它可以是固 體、半固鱧、或液體物質*其可μ用作為載體，赋形a， 或活性化合物的媒液。活性化合物可以被吸附在顥粒性匾 髑盛載物上，例如在小包中°慮合的載β的一些例子是水 ，鹽溶液，酵類，聚乙烯二酵，聚羥乙氧化菌麻油•明» •乳糖，®粉耱*硬脂酸鎂*滑石，矽酸，脂肪酸單甘油 6和二甘油酷I赤脂肪酸酯，羥甲基！《維素和聚乙烯 ttt咯酮。 用於本方法的邃當》類包括無嫌和有拥酸加成K•例 如氫氯酸，氫漠酸，碕酸，磷酸，乙酸，富馬酸，馬來酸 ，撺檬酸，乳酸，酒石酸，草酸*或類似的藥學上可Μ接 受的無機或有機酸加成鹽。尤其較佳的鹽類包括酒石酸， 草酸，和氫氮酸。 如果想要的話•可以把藥學製劑進行滅菌和輿一些物 霣混合•例如_肋劑，乳化劑•影霣滲遒壓的鼸類，埋街 液和/或著色物質及類似物質，其不會與活性化合物產生 不良反應。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) Α4規格（210Χ297公t ) --------_裝------訂-------威 (請先閱請背面之注意事項再填窝本頁) 442285 A7 B7 經漓部令央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) 以腸道外方式施用時•尤其«合的是可K注射的溶液 或懸浮液，較佳是溶解於聚羥化薄麻油的活性化含物的水 溶液。 含有滑石和/或醣類載體或结合劑或相似物的錠劑， 耱衣片，或蕖囊尤其應合用於口服。對錠劑、耱衣片、或 蕖囊來說•較佳的載體包括乳《 *玉米澱粉，和/或馬鈐 II澱粉。在可以使用甜味載Η的情況下•亦可K使用耱漿 或甘香劑。 一般來說*以軍位形式配槩的化合物於每軍位劑量的 份量是在藥學上可Κ接受載體中有大約1到大約1 00毫 克。 一個逋合用於本方法的典型錠劑可Μ利用習用的製綻 技術加Μ製備，並且含有： 活性化合物 5·0«克

Lac tosum 6 7 · 8 m g Ph.Eur. A v i c e 1 3 1 · 4 m g -2 1- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} I --------—裝------訂------康 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼馬員工消費合作社印^ d 4 2 2 8 5 A7 -- B7 五、發明説明（y) “berliu 1 · 0 m g

Hagnes i1 stearas O · 2 5 m g 用於本方法中的化合物可M嫌由一般已知的化學方法 °大部份的埴些化合物是可以利用PCT/DK9 1 /00236中所教導的方法製两的•因此把瑄份文獻收 纳作為參考資料。下面的說明的目的是表示製備用於本方 法的化合物的可跬合成途徑。 埴些化合物可Μ經由下列方式製備： a)把式I I化合物與S2 C丨2進行反應 6

.N--R

G CN -22- 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------訂------旅 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 五、發明説明（>1) 其中G具有如上的定義* >-N是> —NH或> =， 和R6是Η · 0H，或0 -烷基，反應後形成式I I I化 合物：

其中G具有如上的定義*接著把C I Κ適畨的親核朗 置換，得到一個式I化合物，其中的X是S或 C、^,Ν-ΟΗ

R Ν—OH -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—裝------訂------旅 (請先閱讀背16之注意事項再填寫本頁) 經漭部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（y>) (IV) 其中G是具有如上的定義•且R7是烷基•胺基· _ 素*烷氧基，或烷硪代基，反應後形成式V化合物：

〇 (V ) 其中G和R7是具有如上的定義，或 c) 當於式V的R7是胺基時•該胺基可以經由已知 程序被氮所取代，而且利用一個遍當親核ffl置換C 1的反 應會得到式I的化合物，其中X是0 *或 d) 把式VI化合物進行氧化 -2 4 - ---------扣衣------ίτ------^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4現格（2Ι0Χ 297公釐） 44228 5 A7 B7 五、發明説明)

V 程 的 準 標 由 0 義 定 的 上 如 有 ： 具物 是 合 X化 和 I 4 I R V , 式 G 成 中形 其 Μ 可 序

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V 產 應 反 換 置 的 劑 核 親 當 適Μ 4 R Iο 5 I 鱭 後 且 而 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 442285 A7 B7 五、發明説明（f) 生式I化合物。 两要明白的是*在本發明的«園達到式ί化合物的各 個立99異構物和消旋物。 Κ下的實施例是用來更明確說明使用於本«明方法中 的化合物的製備方法。埴些實施例並不是用來Κ任何方式 限制本發明的範圍*而且不應作如此想法。 實陁例1 A ·乙基（1 一氮雑雙瓌〔2.2.2 〕辛烷-3 —亞 基）氰乙酸 把 3 -奎寧瑁鹂（75克，0.&其耳），乙酸銨（ 2.3克，30橐其耳），乙酸（3.75毫升）和乙基氰乙酸 (67.8克· 0.6莫耳）的溶液於甲苯（400奄升）在水 分離器中垣滾18小時。加人水（ 100 «升）和 NaOH， 並且把混合物以乙醚萃取幾次。把那些有機相乾嫌並且蒸 發。把殘餘物K柱式色暦分析法（洗脫液：E tOAc/ M e Ο Η ( 2 1))進行婢化，得到禰題化合物73 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） --------i------.玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾箪局w工消費合作杜印¾ 442285 A7 B7五、發明説明（><) 克。 B ·乙基（1 —氣雜雙環[2_2.2〕辛烷一 3 -基 >氰乙酸 把乙基（1 —氮雜雙瑁〔2.2.2〕辛烷一3 —亞基 )氰乙酸（73克，0.33莫耳）的純乙酵（1升）溶液 K10炻鈀木炭（10克）和氫於parr搖通器中以20psi 處理5小時。經過«濾和蒸發取得所要的產物•有68 %的 生產量。 C · ( 1—氮雜雙環〔2.2.2]辛烷—3-基）羥 基亞胺基乙睛 把乙基（1 -氮雜雙環[2_2.2〕辛烷一 3 -基） 氰乙酸（10 克，45毫莫耳）加入一傾納（1_04克， 45毫莫耳）的純乙酵（60毫井）溶液中。把混合物於室 溫下攪伴15 ·ίη·及加入亞硝酸異戊醋（7.9奄升，60 奄其耳 > 。把反應混合物在 60 Ό下攪拌18小時。把反 應混合物蒸發，取得粗製的標題化合物，其沒有進一步的 純化。 D.3 —氛基 3 — ( 3 —氮基 1，2，5-钂二唑— -27- --------ά------_ΐτ--------A {讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44228 5 A7 A7 B7五、發明説明（>&) 4 一基）一 Γ 一氰嫌雙環〔2.2.2〕-辛烷草酸鼸 在〇υ下.於粗製（1— «_雙環〔2.2.2]辛焼 -3 —基）羥基亞硝基乙酸乙腈（·3Χ·45奄莫耳）的 DHF ( 60 «升）溶液中慢慢地加入SzCl2 ( 10.85 毫升，135 奄莫耳）的一領DHF (20奄升> 溶液中。在 加入之後•把在室灌攪拌反應混合物48 小時。把水和50 % NaOH加入到冰冷的反應混合物中並且Μ乙K萃取。把合 併的乙醚相乾缲及蒸發。把殘餘物Μ柱式色薯分析法（洗 脫液：EtOAc/MeOH( 2: 1)>純化，產生 棵題化合物的游鑪tt ·有1.04克生產量。從丙酮中以草酸 结晶，取得分析鈒純產物（化合和 1 )。融點：137_ 139 "Ό。 實施例2 一 （3 _氛基 5 - β 二唑 一 4 —基） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印¾ 一羥基 一氮雜雙環[2.2.2〕辛烷草酸》 把 3 -氱基3—（3 -氛基1·2，5— β二唑 4 —基） 1 —氮辕雙環[2_2·2 ]辛烷（2 50 «克 0.95 毫莫耳）的乙醉（25毫升）溶液以甲黢（750 ul * 20 奄萬耳）三乙基胺（4.2奄升，30奄莫耳）和 -2 8 ^ 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印^ A7 B7 五、發明説明（”） 10 %鈀木庚在60 下處理18小時。在通瀘和蒸發之後 •把水和K2 C03加入到殘餘物中並且Μ乙B進行萃取 。把乾嫌乙Β相蒸發並且Κ柱式色暦分析法（洗脫液：Ε tOAc/MeOH ( 2 ： 1))盹化。從丙酮中结晶 成草酸醴，取得檷題化合物•有〗50 «克的生產量。（化 合物 2 )融點：2 4 1 — 2 4 2 t：。 實施例3 3 —甲氣基 3 — ( 3—甲氧基 1*2，5— «二唑一 4 ~基）—1 一氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷草酸嫌和3 — (3 -甲氧基 1，2，5 -嚐二唑一4 —基）—1 -氮 雜燮環[2.2.2〕辛一 2-烯草酸馥 把 3 -氱基3 — ( 3 —氣基1，2，5—《二唑_ 4 -基）一 1 -氮雜雙瑁〔2.2.2〕辛烷（500奄克， 1.9 毫莫耳）和乙氧基納（20毫莫耳）的甲_( 20奄 升）溶液於在 60 υ授伴48小時。把水加入到反應混合 物並且Μ乙醚萃取。把那些合併後的有機相乾譟並且蒸發 。利用往式色層分析法（洗脫液：E tOAc/MeOH (2 ： 1 ))分離出兩種產物。二甲氧基產棣從丙酮结 晶為草酸鹽，取得 200 奄克。（化合物3 >融黏：113 一 117 C。把軍甲氧基草酸鹽分雄得到6〇毫克生產曇（ -29- 本紙張尺度遴用中國國家標率（CNS > Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 泉 442285 A7 B7 ________ 五、發明説明（ 化合物4)。鼸點143 — 1 4 5 V ° 實豳例4 3 - ( 3 — 己基氧-ι，2，5-β 二唑一 4-基） -1 一氮嫌雙瓖[2.2.2〕辛一 2 —稀草酸鼸，3 _己 基氧一3—（3 —己基氧一 二哇一4_ 基）一 1 一氮鎗雙環〔2.2.2〕辛焼草酸_和3 — （ 3 —己基氧一 1，2.5 - β二唑一 4^基>-3 —羥基-1 —氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷草酸®1 把50 %氬化納分敗液（360奄克· 20竃莫耳）溶解 於1 一己釀基中和加入3 —氯基3 — ( 3 —氰基1，2 Μ满部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本黃) .5 -嗛二唑一 4 -基）一 I —氮雜雙瑁[2.2 .2〕 辛烷（500«克，1.9奄莫耳）。把反應混合物在90 t 攪拌18小時並且進行蒸發。把殘餘物溶解於水中並且Μ乙 取醚萃取。把乾嫌後的乙醚相蒸發*並且把那些產物Κ柱 式色層分析法（洗脱液：EtOAc/MeOH ( 2 : 1 ))分離。最初的包含被除去的產物草酸结晶之後者 *其經收集•得到70 牽克的生產最。（化合物 5)融點 ：1 35 - 1 37 V 〇 下面一些部份包含二己基氧類似物，其可以取得 70 -30- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印裝 44^8s B7五、發明説明（1) 奄克的草酸鹽。（化合物 6)¾點：84 - 85 t?。 其後的部份可Μ取得羥基-己基氧化合物•所得草酸 鹽有100 毫克生產量。（化合物 7)融點：145- 147t： ° 實施例5 3 — ( 3 —氛基 1·2，5 — _ 二唑一 4 -基）1 -氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷草酸蘧 把3 —氱基 3 — ( 3 —氮基 1，2，5—篇二啤一 4 一基）一1氩雜雙環〔2.2.2〕辛烷（15.2克，66奄 其耳）於乙酵（500毫升）中，在 30 pS i ，和在有10 %鈀木炭（2.0克）的存在條件下進行氫化作用48小時 •經遇濾和蒸發之後，可以取得頗多所要的氫氣化物產物 。揉品從甲酵/丙嗣/乙醚中K草酸進行结晶*可K得到 棵題化合物。（化合物8 >融點：207-2D9 ΊΟ。 實施例6 3 - ( 3 —乙氧基一1 ， 2，5-« 二唑一4-基 )-1 —氮雜雙環〔2.2.2 ]辛烷延胡索酸蘧 -3 1 - A7 ---------i------------" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X 297公釐） A7 B7 五 經漪部中央標準局貝工消費合作社印來 442283 發明说明 把納（200奄克，8.7毫莫耳）溶解於乙酵（30奄 升）中及加入 3 — (3 —氣一 1，2，5— 0E二唑-4 一基）一1 —氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷（300奄克， 1.3毫冥耳 > 。把反應混合物在6QO下攪拌18小時。把 水加入，並且把反應混合物Μ乙醚萃取。把那經遘乾嫌和 遴滹的乙醚萃取物蒸發*產生游離驗。從異丙乙醚中 结晶成延胡索酸鼸•取得欏醺化合物210 奄克的生產簠。 (化合物9)融點：128- 131 亡 。 實施例 7 把下列各項化合物Μ與實胨例 6中所述，利用竈當的 酵，以相同的方式製備： 3 — ( 3 —丙氧基一1 , 2·5 —味二啤一 4 一基 )一 1—氮雜雙環〔2.2.2]辛惊延胡索酸。（化合物 10)融點：64 - 67 V ° 3~( 3 — 丁 氧基一 1，2·5—唾二唑 _ 4 一基） —1 —氮雜雙瓖〔2.2.2〕辛烷草酸Μ。（化合物46 )融點：1 5 9 - 1 6 0 *C 〇 -32- 本紙浪尺度適用中國國家標牟（CNS > Α4現格（2ΙΟΧ29?公釐） --------i------ΐτ------泉. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) I. AA2?^—— 五、發明説明 賁雎例8 3-( 3-己基氧一 1. 2.5 — « 二嗖一 4 一基） -1 一氮雑雙環〔2.2.2〕辛烷延胡索酸S! 把氫化納（230奄充，5毫其耳 > 的50 %分散液溶 解於1 一己酵（25奄升）中，和加入3 — （ 3 —氛基1 '2*5 —暖二睡一 4 一基）一1 —氣 _雙環〔2.2.2 〕辛烷（250奄克，1·1 «莫耳）。把反應混合物在80 C下攪拌8小時和在室溫下攪拌18小時。在蒸發之後，把 水加入到殘餘物中並且Μ乙醚進行萃取。把合併的乙醚相 乾煉並且蒸發。從異丙酵（/乙醚Μ反一 丁烯二ft结晶，取 得標題化合物，有220 奄克的生產量。（化合物11)融 點：108- 109 Ό 。 下列各項化合物是Μ相同的方式使用逋當的酵代替 1 _己酵製餺的： 經满部中央榡隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 3 - ( 3 - ( 5 —己烯氧基）-1.2，5 —睡二唑 —4 -基）—1 一氮雜雙環[2.2.2]辛垸延胡索酸， 融點U7~ U〇1〇。（化合物48> 。 3 - ( 3 - ( 3 —己烯基氧）-1，2，5— ¢1 二唑 -33- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS )八4現格（21〇χ297公釐） 442285 Α7 Β7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印策 五、發明説明（一/) 一 4 —基）一 1 一氰雜雙環[2.2.2〕辛烷延胡索酸， 融點 135.5 - 137.5 *C。（化合物 49)。 3 — （ 3 —戊基氧—i，2，5 -蟪二唯一 4 一基） -1 -氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷箄酸鹽，融酤1〇2 -104"Ό。（化合物 50> 。 3 - ( 3 —異戊基氧_ 1，2·5 -味二唑一 4 -基 )—1 一氮雑雙環C 2.2.2〕辛烷草酸Μ，融《 135.5 —137·5 Ό。（化合物 51)。 實施例9 3 - ( 3 —戊基硫代-1，2*5 -瞎二唑—4-基 )一 1 一氮轅雙環〔2.2.2〕辛烷延胡索酸鹽 把 3 — ( 3 -氣基1，2*5 —睡二唑一 4 -基） 一 1 -氮雑雙環〔2.2.2〕辛烷箪酸鹽（500奄克， 1 .56 奄其耳），氫硫化纳.單水合物（463 ¾克· 6.25 毫莫耳）和碳酸押（1.38 9 ，10奄莫耳）的DHF( 20 奄升）溶液在在室溫攢拌1 小時。加人1 -戊基溴化物（ 7 5 5毫克* 5奄冥耳），和把反應混合物在室溫攪拌18小 時。加入1 N的HC 1 * Μ乙醚把混合物萃取一次。把50 -34' 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 11 — 1^ I I» II —泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442285 Α7 Β7 經漭部中央標隼局員工消費合作杜印衆 五、發明説明G Ή % HaOH加入到水相中並且Μ乙醚進行萃取。把乙Β相乾嫌 並且蒸發。把殘餘物從異丙薄/乙醚Μ反-丁烯二酸结晶， 取得標思化合物，有380 奄克的生產量。（化合物12) 融點：1 38 — 1 39 t：。 實施例10 下列各項化合物是Μ如實施例9所述相間的方式使用 適當的垸基鹵化物所製備的： 3 - ( 3 — 丁基睫代一 1,2,5 —嚐二唑 _ 4一 基）_ 1 一氮雜雙瑁〔2.2.2 )辛烷延胡索酸。（化合 物 13 )融點 8 5 — 8 7 *C。 3 - ( 3 —己基瞬代一1，2，5-_二唑—4-基 )-1 一氮雜雙環〔2.2·2〕辛烷延胡索酸。（化合物 14)融點 138 — 139"C。 3 ' ( 3 - ( 3 -苯基丙基碕代）—1,2,5—睡 二唾一 4 —基）—1 一氣雜燹環〔2.2.2〕辛焼延胡索 酸。（化合物44)融點123- 124 Ό。 3 ~ ( 3 - ( 4 —氰基苄基碲代）— -35- (請先閱讀背Τ&之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 泉 本紙張尺度適用中囤國家標率（CMS ) Α4現格（210x297公釐） A7 2 8 δ B7 五、發明説明（七+) 二唑—4 —基）一1 -氮嫌雙瑁〔2.2·2〕辛烷箪酸醴 。（化合物 45)融點 200 υ。 分解。 3 - ( 3 —乙基碕代一 1，2*5 —篇二唑—4 一基 )- 1 —氮雜雙環[2.2.2 〕辛烷草_«，鼸點：194 一 19 5 υ (化合物 5 2 )。 3 ~ ( 3—丙基疏代一 1，2，5 —趙二唯一 4 —基 )-1 一氮雜雙環〔2.2.2 ]辛烷草酸》，融點206.5 一 2 0 8 1C (化合物 5 3 )。 3 - ( 3 —庚基硫代-1，2，5-噻二唑-4-基 )一 1 一氮雑雙環〔2.2.2〕辛烷延胡索酸，融點130 -132t：(化合物 54)。 寊施例1 1 A·乙基（1 —氮雜雙瑁[3·2.1 ]辛烷一 6 -亞 基）氰乙酸 把1 一氮雑雙環〔3.2.1 〕辛烷一6 -嗣（41.25 克，〇_33 莫耳），乙酸（2奄升）*乙酸銨（1.25克 )和乙基氣乙酸（ 37克，0.33莫耳）於甲苯（500奄 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------—裝------訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 經濟部中央樣準局員工消費合作社印焚 A7 B7 五、發明说明“0

升）的溶液置於Da r k — S t a r k水分離器中迴滾40 小時。把甲笨相以3 x 200奄升 5 M HC1溶液進行萃取。 把水相W28 %氫氧化銨溶液進行驗化並且以乙醚（4 X 2 0 0 奄升）進行萃取。把那些有機相Μ疏酸鎂乾嫌並且進 行蒸發。把殘餘物Κ柱式色層分析法（洗脫液CH2 C1 2 / M e Ο Η ( 9: 1)鈍化，產生41克的標題化合 物。 B ♦乙基（1—氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷一 6 —基 )氰乙酸 把乙基（1 —氮雜雙環[3.2.1 ]辛烷_ 6 -亞基 >氰乙酸（41克，0.19其耳）於纯乙酵（500奄升） 的溶液以10 %鈀木碳（5克）於Parr搖«器中在3 Ο ds〖下處理5 小畤。經過邊濾和蒸發作用取得檷題 化合物•有36克的生產量。 C ' ( 1—氮雜雙瑁[3.2.1〕辛烷一 6 —基）羥 基亞胺基乙睛 把乙基（1 —氮雜雙環〔3.2.1 ]辛烷一 6 -基） 氰乙酸（36 9 ，0.16莫耳）的純乙酵（1〇〇奄升）溶 液加入到納（4 9 ，0.21奠耳）的一個婢乙酵溶液中。 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4说格（21〇><297公釐） --------i-------------" {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442285 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ______ B7五、發明説明) 把異亞硝酸戊S ( 25毫升，0.19莫耳）在〇.5小時内 加入，並把混合物在 50 1C下加熱4小時。把反應混合物 進行蒸發，取得標題化合物的粗製納鹽，其是沒有經通進 一步的纯化作用的。 D.6 —氣基 6 — ( 3 —氣基 1*2，5 —成二睡一 4 一基）-1 一氮雑雙環〔3.2.1〕辛烷 把粗製（1 一氮雜雙瑁〔3.2.1〕辛烷一 6 —基） 羥基亞胺基乙睛（max ‘ 〇_16萁耳）的DMF( 150毫 升）溶液在〇〇下一個小時内加入到S2C12 ( 50 奄升* 0.68莫耳）的DMF( 100奄升）溶液中。把反應 混合物攪拌過夜和加入冰水（500毫升）。把混合物邊濾 ，並且把«胼以1 M HC1 ( 3 X 100奄升）的水溶液清洗 。把該水溶液以乙醚（2 X 200毫升）萃取，稍後以28 %氫氧化銨溶液驗化並且Κ乙醚（4 X 200奄升）進行萃 取。把最後一次萃取的乙醚萃取物合併，乾煉並且蒸發。 把殘餘物Κ柱式色層分析法（洗脫液：CH2 C 12 /Μ e Ο Η ( 9 ： 1))純化，得到所要的標題化合物，為 endo和 exo形式的一捶混合物，有 11克生產量。 實雎例12 -38- --------d------、訂-----！我’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莨) 經濟部中央標隼局負工消費合作杜印製 2 8 5 v A7 ------ B7 * ________ 五、發明説明（4 7> T?y各項化合物是Μ實施例 11所述的相同的方式製 備的’起始物質是1 -氮辕雙環[2·2.1〕 heptan - 3 —萌：3~氮基3— ( 3 —氯基1，2，5 —蠔二唑一 4 —基）~ 1—氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷。 實施例13 外 _6~ ( 3-氯基 1，2，5-《 二唑一 4-基） _ 1 一氣雜雙環〔3.2.1]辛烷和内_ ( 3 -氯基1* 2*5 —《二唑—4_ 基）一 1 一铒雜雙瑁[3.2.1〕 辛烷-草酸鹽 把内/外-的一個溶液 6 —氧基6 - ( 3 —氧基1 ’2，5 -瘭二唑一 4 —基）一1— 氮雜雙環 〔 3-2.1 〕辛烷（1.3克*5奄其耳 > 的純乙酵（100奄 升）溶液Μ10 %鈀木碳（ 300毫克）於parr搖盪器 中在20 p s i 下處理4小時。把該溶液進行遴瀘而 且蒸發。把殘餘物Μ柱式色層分析法CHz C / Me Ο H / T E A ( 9 ： 1: 0.25)進行純化。第一部份 包含exo化合物•在經過在草酸的丙睛溶液中结晶之後， 收集得到15G 毫克的產物。（化合物15 )»點：148-149 1C。其後部份包含 endo化合物*在經通在草酸的丙 嗣溶液中结晶之後，可Μ收集到600 弯克的產物。（化合 -39- ίΐΐ ( CNS ) ( 210 X 297^^ ) -- I--- --—I I ___I _ I— T _ _ n i------ 表 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局·負工消費合作社印製 .^8 5 v A7 __B7_五、發明説明（45) 物 16 )融點：1 9 5 — 1 9 7 1C 。 實施例14 内 6 — （3-己基硫代一1·2·5 —嗛二_ 一 4 -基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草酸鹽 於内一 6— ( 3 — 氛基 1，2，5—《二唑一 4 - 基）-1 一氮雜雙瑁〔3.2.1〕辛烷（229毫克，1.G 毫莫耳）的DMF( 10毫升）溶液中加入氫疏化納單水合物 (230奄克· 3. 1毫萁耳）》把反愿混合物在室溫攪拌1 小畤。加人碳酸鉀（1.38克，10毫其耳）和1 一己基 溴化物（335 奄克· 2. 5毫莫耳），並把琨合物攪拌1 小時。加人1H的HC1溶液，及把混合物K乙醚（2 X 50 奄升）萃取。把水溶液Μ 28 % ΝΙΪ3溶液驗化，並且Μ亞 甲基二氯（3 X 100牽升）進行萃取。把亞甲基二轚相乾 煉和蒸發。把殘餘物Μ柱式色層分析法（洗脫液CH2 C 1 2 / M e Ο Η ( 9: 1))婢化。從丙_中从草酸结 晶得到純酴的结晶*取得標題化合物，有100 毫克生產量 。（化合物 17>融點：137 — 1 3 9 V 。 實te例15 * 4 0 - ---------------1T--------1 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 太鉍α· e m由圃阁宕择延ί「Μς ) A4找执f 公愁） f 442285 A7 B7 五、發明説明 使 式 方 的 同 相 述 所 4 例 施 實 ： W的 是備 物製 合所 化渙 項基 各烷 列的 下當 缠 用 内 1 點 I嫌 }r \/ 基18 一物 4合 I 化 唑 ί 二。 噻鹽 代 3 ^ [ 基瓖 烯雙 己雜 _ 氮 酸 草 烷 辛

V 内 基 代 确 基 環 雙 雜 氮 合 - 化 唑 ί二。 _ 鹽 - 酸 ΙΑ 草 ’ 烷 2辛 ---------裝— (请先閲讀背命之注意事項再填寫本頁) 點 融 \»/ 4 2 物 Ρ 内 代 硫 基 乙 醺 唑 基 環 雙 雜 氮 鹽 酸 草 烷 辛 合 化 點 融 \ΙΓ· 5 2 物 内 基 戊 代 碲 基 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印策 6 2 物 環 1 雙-雜 氮37 1 I 1 點 融 合 - 化 唑 < 二 0βΗ i 酸 5 草 , 烷 2辛 旅 基27 3 ί 一物 4 合 化 6 _ ( 唑 ο 内二鹽 噻酸 _ 草 代 昧 基 丙 基 苯 I 3 環 雙 雜 氮 烷 辛 點 融 太紙诙尺虑滴用中國圍家搮维·（ CNS 1 Α4現格（210X297公势） 442285 A7 B7 經濟部中夫標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（少 内 6 — ( 3 - ( 4 -氰苄基醃代）一1·2，5- «二唑一 4 一基）一1 -氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草酸 Β (化合物28 >融點159 — 161 t：。 内 6 - ( 3 —丙基破代一 1·2·5— _二唑—4 一基> —1 一氯雜雙環[3.2.1〕辛烷草酸鹽（化合物 57 ) Μ . ρ 1 3 2 - 1 3 4 *C ° 實腌例16 外-6- ( 3_乙氧基-1·2，5—瞎二唑一 4 — 基）—1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草酸》和内6 - （ 3-乙氣基一1，2，5 —钂二唑一 4 一基）—1—氮雜 雙環〔3.2.1 ]辛烷草酸腰 於納（230 奄克，10奄莫耳）的一個纯乙酵（20 毫升）溶液中加入内6 — ( 3-氛基1，2*5 —《二唑 _ 4 -基）—1 - »雜雙瑁[3.2_1〕辛烷（229毫 克· 1個毫莫耳 > 。把反應琨合物在 50 X：加熱12小時 和進行蒸發。加Α水（100毫升），和把混合物以亞甲基 二氛（4 X 50牽升）萃取。把有機相乾煉和蒸發。把殘 餘物以柱式色層分析法洗脫液（CHz Clz MeOH/ -42- 太紙朵尺礆滴玥中固闽定檍隹f CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公嫠） I ϋ 1 I 訂 H 線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（lH) 1 β s ; 1 ： 〇·25 )纯化。開始的部份包含exo 化合物•在草酸中以丙酮结晶之後，可以收集到50奄克的 產物。（化合物19)。融點：110 — 112 υ。以後的部 份包含 endo化合物，其在草酸中以丙酮结晶之後•可以 收集到20奄克的產物。（化合物 20)。融點：127 - 129 V » 實拖例17 外-3 — （ 3 —氯基 1 ， 2，5 —雄二唑一4 一基 )~ 1 ~氮雑雙環〔2,2.1〕庚烷草酸鹽和内3 _ ( 3 —氯基1 ， 2，5 -鑌二哇一 基）~ 1_氮雜雙環 〔2.2.1〕庚烷草酸鹽 把内/外一 3 —氯基3 - (3 —氯基1,2，5 — 噻二哩一 4 —基）一1 一氮雜雙環[2.2.1 ]庚烷（ 經滴部中央標準局t-貝工消費合作杜印裝 n 1· *l^i ^^^1 mt ml I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 5克* 2«莫耳）的純乙酵（1〇〇奪升）溶液於 r r推燙器中在20 p s i之下K1Q %鈀木碳處理4小 時。把該溶液過瀘並且蒸發。把殘餘物以柱色層分析法纯 化，使用的洗脫液為CHzCl2/MeOH( 9 : 1 )。那些開始的部份包含exo化合物•，在從丙酮/乙海 中Μ草酸结晶之後，可Μ收集50 奄克的產物。（化合物 21 )。融點：138 - 140 TC。其後的部份包含eildo化 -43- 夂紙張尺埯滴用中S國家標輋（CNS ) A4現核 ( 210X297公楚） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印^ Γ 442 2 8 1 Α7 Α7 _Β7_ 五、發明説明（ 合物，在從丙嗣中Μ草酸结晶之後，可Μ收集450 毫克的 產物。（化合物22)。融點：118— 121 υ 。 實施例18 内 3 — ( 3 —甲氧基 1，2，5 —瞎二唑一 4 —基 )一 1 -氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷草酸鹽 於納（110奄克· 5毫其耳）的一儡甲醇（20毫升 )溶液中，加入内3 — （ 3 —氛基 1 , 2,5—_二唑 —4 一基）—1 一氮雜雙瑁[2.2.1〕庚烷（1 10¾ 克’ 0.5奄莫耳）。把反應混合物進行埋滾加熱6Q小時並 且進行蒸發。加入（50牽升）水，並把棍合物以亞甲基 二氣（4 X 50毫升）進行萃取。把那些有櫬相乾燁並且 蒸發。把殘餘物Μ柱式色層分析法純化，所用的洗脫液為 (CH2Cl2/MeOH，9 ： 1)。從丙嗣 / 乙除中 Μ草_结晶可Μ得到游離驗的結晶，取得檷題化合物，有 40毫克生產量。（化合物23)。融點：1〇4 — Ο 實施例 19 外-6 — （ 3 —己基硫代—1，2，5— «二唑-4 ^44- 太紙掁尺璋谪用中闽國家檁並（CNS ) A4规格（210X 297公勢) --------—裝------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442 285 經淆部中央樣準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（ιΗ) —基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷箪酸癱 於外— 6— ( 3 —氯基 1，2，5 —瞎二唑一 4 一 基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷（229奄克，1.0 毫其耳）的DMF( 20毫升）溶液中•加入铤碇化納軍水合 物（230¾克*3.0奄莫耳）。把反應混合物置於室溫下 携拌1 小時。加入碳酸鉀（1.38克，10毫莫耳）和1 一己基溴化物（335奄克· 2.5奄莫耳），並把混合物授 拌1 小時。加入1N的HC1溶液並且把混合物K乙K(2 X 50毫升）萃取。把水溶液Μ28 % NHs溶液麴化並且Κ 乙醚（2 X 50毫升）萃取•把乙醱相乾嫌並且蒸發。把 殘餘物由丙酮/乙醚中结晶成草酸鹽，有200 牽克的生產 量。（化合物 29)。融點：118— 119 t：。 實賍例20 下列各項化合物是Μ實施例 13所述的相同的方式* 使用逋當的烷基溴製備的： 外-6— ( 3~丁基磙代—1，2，5 -趙二唑—4 —基）- 1 —氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸顴。（化合 物 30 )。融點：143 - 145 V 〇 -45- 太紙掁尺垮砵用中國國家樘CNS ) Λ4規棬（210X297公绦） ---------i------1τ------線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 42285 A7 B7 五、發明説明（nxp) 外 —基） 一戊基硫代一 1 5 -钂二哇 1 —氮雜雙環〔3 J 物 31 )融點 117 — 118 *0。 〕辛烷草酸蠊。（化合 -乙基醸代一 1， 顒式瞎二唑一 4 —基〉一 '-氮雜雙環[3 . 2 . 1〕辛垸草酸鹽 (化合 物 32 )融點 159— 160 Ό 外 一丙基疏代_ 1 疃二唑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 :—穿- tr 一基）_ 氮雜變環〔 58 )融點 173 — 174 t。 實施例21 〕辛烷箄酸鹽（化合物 内 3 — ( 3 —戊基疏代-1，2，5-睡二唑一 4 一基）一 1 一氮雑雙環〔2.2.1 ]庚烷延胡索酸 -St Γ

I 經濟部中失標隼局Μ工消費合作社印製 於 2· 5-睡二唑一4-基） -1 ~氮雜雙環[2.2.1 ]庚烷（215毫克，1.0牽莫 耳）的DMF( 20毫升）溶液中，加入氫碕化納單水合物（ 230奄克· 3.0毫莫耳）。把反應混合物在室溫攪拌1小 時。加入碳酸鉀（1.38克，10橐莫耳）和1 一戊基溴 化物（0.45克，3奄莫耳），並把混合物攪拌1小時。 -4 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 442285 A7 B7 、發明説明（ίί<) 加入1 Μ氫氛酸溶液（100奄升），並把混合物以乙Β( 2 X 5β毫升）萃取。把水溶液以28 % NH3溶液始化並且 以乙醚（3 X 75毫升）萃取。把乙醚相乾嫌並且蒸發。 把殘餘物由M e Ο Η /乙醚中使结晶成延胡索酸鹽，有250 毫克的生產量。（化合物33 > 。融點：120- 122 t!。 實施例22 下列各項化合物以實施例21所述正好相同的方式，使 用適當的烷基溴製備的： 内 3 - ( 3~己基硪代一1，2，5— «二唑—4 -基）—1 一氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷延胡索酸。（化 合物 34 )。融點：1 27 — 1 29 。 内 3 ~ ( 3 — （ 3 —苯基丙基蹢代）一 1，2，5 -除二唑-4 一基）一1 一氮雑雙環[2.2.1 〕消息很 靈通的 30 tane 草酸鹽。（化合物35)融點119 — 120 V 〇 内 3 - ( 3 — 丁基疏代一 1，2，5 —睡二唑-4 —基）一 1 一氮雜雙瑁[2.2.1〕庚烷-29延胡索酸 -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） I- -- - j n n n I « ϋ _ _ _ ϋ ϋ I τ __ η____良 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ““ 2 8 5 ,. A7 __ B7 五、發明説明（V^) 。（化合物36 )融點1〇6 - 108 C。 内 ( 3 —丙基磙代_ 1 , 2,5 —睡二唑—4 -基）—1 一氮雜雙環[2.2.1〕庚烷草酸醴。（化合 物 3 7 )融點 16 9 ~ 17 0 1C。 實施例23 外-3— ( 3—戊基硫代一 1 ， 2_5—®二唑一 4 -基）一 1 一氮雜雙環〔2·2· 1〕庚烷草酸嫌 於 3 - ( 3 -氣基 1，2，5 —嫌二唑—4 一基） -1 -氮雑雙環[2.2.1〕庚烷（215奄克，1.0亳莫 耳）的DMF( 20毫升）溶液中，加入氬随化納單水合物（ 230 奄克，3.0奄莫耳）。把反應混合物在室溫授拌1小 時。加入碳酸鉀（1.38克· 10毫莫耳）和1 一戊基溴 化物（0.45克，3奄莫耳）和把混合物携拌1小時。加 入1 Η氫氣酸溶液（Iflfl毫升），並且把混合物以乙醚（ 2 X 50毫升）萃取。把水溶液以28 % NH3溶液«[化並且 Μ乙1¾ ( 3 X 75毫升）萃取。把乙醚相乾嫌並且蒸發。 把殘餘物由Me OH /乙醚中使结晶成草酸鹽，有250 奄 克的生產量。（化合物38)。融點：12β — 122 V 。 -48- ---------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 太奴¢1纪珐ΐίί闳因玄嫜裝f 1 Λ4找括 ί 210X 297公錶） 442285 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（〇r/) 實施例24 下列各項化合物Κ實施例 23所述正好相間的方式. 使用逋當的烷基溴所製備的： 外-3— ( 3 —己基碗代一 1 ， 2.5—嫿二哩一 4 一基）一 1 一氮雜雙環[2.2 .1〕庚烷草酸鹽。（化 合物 39)。融點： 102 - 1 03 t：。 外-3 - (3 —丙基磙代一 1， 2， 5 —成二唑 —4 —基）—！ 一氮雑雙環〔2.2.1]庚烷草酸》。（ 化合物 40 )融點 1 3 2 — 1 3 3 Ό。 外-3— ( 3 - ( 3 —苯基丙基确代）-1 ， 2, 5 -嗛二唑-4 一基）—1 —氮嫌雙環[2.2.1〕庚烷 草酸播。（化合物41)融點126 _ 127 1C。 外-3 - ( 3 — 丁基硫代一 1，2，5 -嗛二唑—4 一基）一 1 一氮雜雙瑁[2.2.1〕庚烷草酸蘧。（化合 物 4 2 )融點 18 8 - 18 9 。 實施例25 -4 9 * -’在田Φ固阁定检叹f rNJS；、A4祁收OlOx川7公故） ----1-----^.------ΪΤ---------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 442285 A 7 ' -----67 〜 五、發明説明（Lf>8) A * 8 '乙氧基羰基一 3-氯基甲釀基一 8 一 氮雜雙環〔3.2_1〕辛一2 -烯 在0 一 t下，於乾煉DMF ( 45克· 〇 6其耳 )於乾嫌C H2 C ! 2 ( 150毫升）的〜悔溶液中，加入 P0Cl3 ( 75克，〇.5莫耳）。把8〜乙氧基羰基_ 8 一氮雜雙環〔3.2_1 ]辛烷_ 3 — K ( 57克，0.29莫 耳）溶解於乾煉CHzClz ( 60毫升）中。把反應混 合物在室溫攪拌過夜•然後加入冰水（K〇()fl毫升）。把 各相分敲和把水相以CH2 C lz ( 2 X 2〇〇奄升）華取 。把合併的CHzClz萃取物Μ飽和的 NaHC〇3溶液和 水清洗*乾埭並且蒸發，產生標題化合物，共有 70克， 其是在沒有進一步的纯化的情況於下一個步味中使用的。 B. 8 -乙氧羰基一3 —氛基2- ( 3 —氣基1， 2,5 —睡二唑一 4 一基）一 8 -氮雜雙環〔321〕 辛—2 -鋪 把氟化鉀（8.5克，0.13莫耳）和氣化铵（e.4克 * 0.12莫耳）溶解於最少董的水中。加入溶解於DMF( 25 毫升）中的 8 —乙氧基撖基一3 —氣基2 —甲B基一 8 —氮雜雙環[3.2.1〕辛_ 2 —烯（23克.〇,1莫耳 )。把反應绲合物在室溫攪拌3天*稍後加入5N氫氯酸 -5 0 - 本紙浪尺度適用中国國家標準< CNS ) Μ規格（210X297公釐） ----------，裝------訂------.A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442285 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 五、發明説明（π"|) 溶液（200毫升）。把水相Κ乙醚（3 X 75奄升）萃取 ，稍後以28 % NHs溶液驗化’並且Μ乙鍵（4 X 100奪 升）黎取。把由最後一次萃取的乙_相乾嫌*蒸發並且溶 解於DMF ( 50奄升）中。把逭個溶液加人到疏確單氛化物

(16.8克，〇_12莫耳〉的DMF( 50竃升）溶液中。把 反應混合物在室溫下攪拌遇夜’並且傾倒進入冰水之中° 把水相Μ乙醚（3 X 100奄升）萃取。把合併的乙醚相乾 煉並且蒸發。把殘餘物以柱式色層分析法（洗脫液：CH 2 Cl2 )純化，生產量為3.2克的油狀物。 實施例26 3 —氯基 2— ( 3 —乙氧基一 1*2，5 _嫌二唑一 4 一基）-8 —氮雜雙環〔3.2.1〕辛一2 —烯箪酸鹽 於納（230 毫克，10奄萁耳）的一個純乙酵（50 牵升）溶液中，加人8 —乙氧基羰基一 3 —氣基2 — （ 3 —氛基1，2，5 —睡二唑_ 4 —基）一 8 —氮薄雙瓖 〔3.2.1]辛一 2 —烯（670奄克，2¾冥耳）。把反 懕混合物迴流加熱遇夜，蒸發和加入濃HC1( 40牽升> 。 把反應混合物迴流加熱4 天，再進行蒸發和Μ 28 % NH3 溶液鐮化。把水溶液Μ乙勝（3 X 75奄升）萃取。把那 -51- 夂皈恢尺疳逋用中國國家標率（CMS } A4規格（210X297公釐） ----------'裝------訂--------" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 4 2 2 8 ς ^ ° Α7 _ Β7 經濟部中央榡準局®:工消費合作社印製 五、發明説明（p) 些合併的乙链萃取物乾嫌並且蒸發。把殘餘物以柱式色層 分析法（洗脫液CH2Cl2/MeOH ； 9 ： 1 ) 純化°從丙颳中K草酸结晶得游離鐮，取得檷題化合 物’有11G 奄克的生產董。（化合物 43 > 。融點：178 -180 "C 〇 實施例27 3 —氣基 % — ( 3_氛基1.2，5-隱二唑_ 4 —基）一 8 -氮薄雙環[3.2.1〕辛一 2 -烯草酸鹽 於 8 —乙氧嫌基一3 —氛基 2 — ( 3—氣基1*2 ，5 -嗛二唑一4 —基）8 _氮雜雙環〔3.2.1 ]辛一 2 —烯（1.7 9 ，5奄其耳）的乾嫌甲苯（50奄升）溶 液中，加入 AlCls ( 2·6克·20奄莫耳）。把反應混合 物慢慢地加熱到80 t?並旦在這溫度保捋10 nin 。在冷卻 至室溫之後，把反應混合物傾倒在冰上和以50% NaGH溶 液鍮化。把水相KCHz C 12 ( 3 X 100奄升）萃取。 把那些合併的有機萃取物以MgS04乾燥並且進行蒸發。把 殘餘物在丙酮中使结晶成草酸鹽*產生檷S化合物•生產 量為 1.6克。（化合物47)。融點：1S4 — 1951。 -52 - ΓΤ7» « Λ m Jit { ΓΝ.ς ) Λ4«.ί& i ?.10x297公婊） — I i I I— In n I ί I 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 42 2 8 5 , Α7 Β7五、發明説明（</) 實施例28 下列各項化合物Μ實施例16所述正好相同的方式•使 用適當的酵所製備的： 外-6 — ( 3 —戊基氧一 1，2，5 —速二啤一 4 — 基）一1 —氮雜雙環〔3·2·1〕辛烷草酸鹽（化合物59 )。融點：1 2 2 - 1 2 3 Ό 。 內 6 — （ 3 — 戊基氧一 1，2，5 - I* 二唑-4 -基）一1 —氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草酸鹽（化合物60 )融點 1 2 4 — 1 2 5 t；。 實施例 29 A · 4 —氣基 3 —甲醯基一 1 一氮雜雙環〔3.3. ί ]壬一 2 -烯 在 1 個小時內和在 0C下，於DMF(50牽升， 0.68 莫耳）中慢慢地加入POC 13 ( 50毫升*0.54 莫耳）。把1 —氮雜雙環〔3.3.1 〕士烷一 4 —酮氫氛 化物（17.5克* 0·1莫耳）一次加入•並把反懕混合物 在lOOt：下加熱1小時。在冷卻之後，把反應混合物傾倒 -53- • - « - TS1 ^ ί* ( rMC \ A l 1 I A 'v* #- 'l — 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央橾準局負工消費合作社印裝 Λ42285 A7 _B7_ 五、發明说明（ 在冰（1Q00克}上，並且把反應混合物Μ碳酸鉀中和。 把水相Κ乙醚（5 X 2Q0奄升）萃取。把有機相MMgSfU 乾煉和進行蒸發。把殘餘物Μ柱色層分析法（洗脫液：C Η 2 C 1 2 / CH3 OH ( 9 ： 1〉）婢化。得到標鹿化合 物17克。 Β·4-氯基 3- （ 3-氯基 1，2，5-噻二唑— 4~基）一 1 一氮雜雙環[3.3.1]壬一 3 —烯草酸馥 於箪酸（9.0克，1GQ奄其耳）的於水（100奄升 >的一俚溶液中加入4 一氯基3 —甲醢基—1 一氮_雙 環C 3 . 3，1〕壬一2 —烯（17.0克*35奪冥耳） 。把溶解於最少量水的氰化鉀（6.8克* 10橐其耳）逐 滴邡入。把反應混合物在室溫授拌2 小時。把那沈澱晶趙 過漶並且懸浮於水/ EtOH( 4 : 1 ，120奄升）中。加 入氯化銨（6.0克，100毫莫耳）和氫氧化銨（28¾水 10毫升），並把反應混合物在室溫搜拌過夜。把水相以亞 甲基二氯（5 X 1G0毫升）萃取。把那些有機相以硫酸鎂 乾煉，並且蒸發。把殘餘物溶解於DHF( 50奄升）中，而 且在 0 Ό下逐滴加入到到硫單氛化物（2 0毫升* 250 奄莫耳）的一個DMF ( 30毫升）溶液中。把反懕混合物 在室溫攪拌4小時，然後加人銼冰（500克）。把沈澱過 滤> 並且把過濾物ΚΙ Κ氫氯酸溶液（2 X 1 〇β奄升） -54- 本紙張尺嫂埔用中國國家標聿（CNS ) Λ4規格（210X297公寿 } --------i------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 442 285 經漓部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（夕々） 清洗。把合併的水相从氨（28 %水）酴化’並且Μ乙醚 (4 X 2DG毫升）萃取。把那痤合併的有機相乾埭並且蒸 發。把殘餘物於丙酮/乙醚中使结晶成草酸蘧，產生檷題 化合物，生產悬為10.8克。（化合物61)。融點：149 -150 r ° 實施例30 4 —氣基 3 — ( 3 —两基氧一 1，2，5— _二睡一 4 —基）一 1 一氮雜雙環〔3.3,1〕壬—3 _烯草酸》 於納（〇_23克* 10奄冥耳）的一偁正-丙酵（10 奄升）溶液中，加入 4 —氯基 3- ( 3 —氯基1·2 ，5—逋二唑一 4 —基）-1—氮雜雙環〔3.31〕壬 -3 —烯 （〇·274克，1毫其耳）。把反應混合物在 60 Ί2下加熱2小時。加人氫氯酸（1Η ，100牽升）* 並把水相以乙醚（2 X 50奄升）萃取。把水相Μ固體的 碳酸鉀級化，並且Μ乙醚（3 X 75奄升）萃取。把那些 合併的乙醚萃取物Μ醗酸鎂乾煉*並且蒸發。把殘餘物於 丙酮/乙醚中使结晶成草酸纽*產生檷題化合物，生產量 為180奄克。（化合物 62)。融點：122 - 123它。 實施例31 -55- ---------Ί------1Τ------1 C請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) 本紙掁尺度適用中國國家標隼（CNS > Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ 4 2 2 r A7 ____B7___五、發明説明（_) 下列各項化合物是Μ實施例3 0所逑正好相同的方式* 使用適當的醇所製備的： 4 —氛基 3 — （ 3 —戊基氧一1，2，5-嫌二唑_ 4 —基）_ 1 —氮雜雙環[3.3.1 ]壬一3 -烯草酸鹽 (化合物 63 )融點114 一 115 *0。 4 —氛基 3 — （ 3 —甲氧基 1，2，5— _二唑—4 —基）—1 —氮雜雙環[3.3.1〕壬一 3 —烯草酸鹽（ 化合物 64)融點 103 — 104 t：。 實施例32 4 —氣基 3— ( 1，2，5—嗛二唑-4 —基）—1 一氮雜雙環[3.3.1〕壬_ 3 ~烯草酸鹽 於納（0.092克，4毫其耳）的一®異丙酵（40« 升）的溶液中，加入正-丁基碗酵（270毫升，3奄莫耳 )。把溶解於異丙酵（10毫升）中的4 一氯基3 — （ 3 —氯基1，2，5 —除二啤—4_基）一 1_氣錄雙環〔 3.3.1 〕壬一 3 _烯（0.82 9* 3奄莫耳）加入，並 把反應混合物在室溫攪拌通夜。把反懕混合物蒸發和加入 -56- I I I I I I 1 - n I n ^ I I , 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442285 A7 B7 經濟部中央標隼局，負工消費合作社印策

五、發明説明（w) 氫氯酸ί 1M ，100毫升）。把水相K乙醚（2x50牽 升）萃取，Μ固驩的碳酸鉀«(化，並且Μ乙醚（3 I 75 毫升）萃取。把有機相乾燥並且蒸發。把殘餘物Κ柱式色 層分析法（洗脫液：乙酸乙酯 > 纯化。從丙酮中以草酸使 结晶產生擦題化合物*生產量為 250牽克。（化合物65 )。融點：175_ 77 t 。 實施例33 (-)3 - ( 3 - 丁基磙代一 1，2，5— β二唑一 4 一基）一1—氮雑雙環〔2.2.2〕辛烷（+ )匕一酒 石酸鹽 於 3 — ( 3 — Γ基硫代—1，2，5 —成二唑_ 4 一基）—1 —氮雜雙環[2.2.2〕辛烷（化合物13的 游«_，實施例 10) (5.5克，19.43毫莫耳）的乙 酵（50 奄升）的溶液中，加入L -酒石酸（2.9克* 19,4毫其耳 > 的水（1 〇牽升）溶液。把乙醚（大約200 奄升）加人到該溶液中，產生輕微不澄清的溶液。把檷題 化合物沈澱過夜，並Κ過漶法收集晶體（3.05克）。從 乙酵（20毫升）和乙醚中再结晶兩次，取得純的（-） 鋳像物（1.909 )(化合物55)。融點：106- 108 C。 〔ct](游離鹸）=—15.80 (C = 4.05 MeOH •n nn In· II II ί —^ϋ i 士^(^1 n^i 4— 1 I I - nf n^f i n n^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -57-

442285 A7 ，_B7五、發明説明（沙） 經濟部中失標準局員工消资合作社印製 實施例34 (十）3 一 ( 3 — 丁基硫代一 1，2·5-嫌二唑一 4 一基）一1 _氮雜雙環〔2,2.2〕辛烷（一）D-酒石 酸鹽 把從以（ + )L —酒石酸（實施例 33)结晶所得的 母液蒸發*並且把殘餘物以50 % iiaOH的水溶液處理，並 且Μ乙醚萃取。把合併的乙醚相乾燥並且蒸發，產生欞薄 化合物的粗製游饑驗（2.9克· 10.2奄莫耳）。把殘餘 物溶解於乙酵（15奄升）中，和把（一）D_酒石酸（ 1.54克》10.2毫莫耳）的水（4奄升）溶液加入。把乙 醚加入到溶液中和把檁題化合物沈載過夜。把那些晶«Μ 過漶方式收集和從乙酵/乙醚再结晶兩次•取得純的（+ )鏡像物（1.90 克）（化合物 56)。融點：106-108 。 〔σ](游離鹼）=+ 14.94 ( C = 4.09 · 於M e Ο Η中）° 實施例35 3 - ( 3 —氨基 1，2，5 — 草二唑—4-基）一 1 ---------私衣------# I.------^ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -58- ^42285 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（^) 一氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷延胡索酸鹽 於粗製的（1 —氮雜雙環[2.2.2〕辛烷_ 3 -基 )羥基亞胺基乙睛（10 克|最多23奄莫耳）（實施例 1C)的甲醇（50毫升）溶液中加入羥基胺的甲醇溶液（ 由 NH2 OH · HC1 ( 4.2克，60毫莫耳）的甲酵（60毫 升）溶液和納（1.38 9 ，60牽其耳）的甲酵（6 0毫升 )的溶液製備而得）。把反應混合物在υ下授拌18小 時*並且蒸發，產生粗製醢胺肟衍生物。把殘餘物在 45 υ下Μ過量的POC 13處理18小時。把水和氫氧化納加 入，獲得鹼性的酸驗值*並且把水溶性混合物以氯仿萃取 。把那些合併的有機相乾燥，並且蒸發產生檷題化合物的 游離鹼*其為固體（生產量570奄克）。MS + :194 。由異丙醇结晶成延胡索酸鹽，取得標題化合物（110奄 克）（化合物 66)。融點：80 - 75 t 。 實陁例36 A * 5 ~羧醛一1 一氮雜雙環[3.2.1 〕辛烷 在一 65 Τί下，於1 —氮雜雙環〔3.2.1 ]辛-5 一基一正-甲基一正-甲氧基羧醸胺（4.0 9 ，17.4毫 莫耳）的四氫呋喃（1〇〇毫升）溶液中*逐滴加入1莫 -59- ----------^------ΐτ------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標牟（CRS } A4規格（210X297公釐） 442285 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（ff) 爾DIBAL( 26奄升，26牽莫耳）的溶液。容許反 應混合物的溫度於30分鐘内升到ου，並且稍後冷卻到 一 65 *C。把水溶性氫氯酸（75奄升*5Ν )加入到冷的 反應混合物中，並且把四氫呋哺於輿空中蒸發。把水溶性 殘餘物在室溫授拌過夜，並且於稍後蒸發D把水和碳酸鉀 加入到殘餘物中並且从亞甲基二氣（3 X 30D奄升）萃取 。把合併的亞甲基二氯相乾煉並且蒸發產生油狀的標題化 合物。生產量為 2·75 克。 Β, 2 -氨基2 — （ 1_氮雄雙環[3·2>1〕辛一 5 —基）乙腈 於氰化鉀（1.43 克，22毫其耳）的一《I水（20 毫升）溶液中，在30分篇内加入5 -羧醛一 1 一氮雄雙 環[3.2_1〕辛烷（2.75克，19.8奄莫耳）。在〇-10*0下*於3 0分鐘内加入乙酸（1.26蠹升* 22牵莫耳 )到反應混合物中。在5 — 10 Ό下，把反應混合物在室

溫攪拌 18小時並且冷卻到 5 υ。 把水溶性氫氧化納加 入•獲得驗性酸鐮值•並且於稍後以亞甲基二氰（ 3 X 2 0 0 考升）萃取。把那些合併的有櫬相蒸發和把殘餘物Κ 氯化銨（3.8克，72毫莫耳）的一傾水（10毫升）和 25 %氨水（5奄升）溶液處理。把反應混合物在室溫攪 拌18小時並且於稍後Μ亞甲基二氛萃取。把那些合併的有 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------裝------訂-------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442285 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明说明) 槺相乾烽並且蒸發*產生標題化合物。生產量為1.67克。 C · 5 - ( 3-氛基 1，2，5-噻二唑-4 —基） —1 _氮雜雙環[3.2.1〕辛烷草酸鹽 把2 -氨基 2 — ( 1 —氮雜雙環〔3.2,1 ]辛—5 -基）乙腈（1.67 9 ，10奄其耳）溶解於DMF( 10毫 升）中，並把和氯化硫（2.57毫升· 30毫莫耳）的一 個DMF ( 10毫升）溶液在下逐滴加入。把反應混合 物在室溫攪拌18 小時並且冷卻到 GO，當時把水（40 毫升）和水溶性氫氧化鉀慢慢地加入。把鹼性反應混合物 K乙醚（3 X 300毫升）萃取，和把合併的乙醚相乾燥而 且蒸發。把殘餘物（850毫克）從丙酮/甲酵中Μ草酸使 结晶產生標題化合物，生產最為毫克（化合物S7) 。融點：137.5 _ 139.5 V 。 實施例37 5 - ( 3 —己基硫代一 1*2，5 —味二唑一 4 —基 )-1 一氮雜雙環[3.2.1〕辛烷草酸鹽 把氫硫化納單水合物（326毫克* 4.4毫莫耳）於室 溫下加入到 5 — ( 3 —氯基 1，2，5 —嫌二唑一 4 - -6 1- D I I i n (I - n t n _ _ I n I T n n ______ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) + irf p ¢1 τίτ raiUSl ^ ( rxTQ \ ik. ( τ I n v *>07 /\ ) 五 442285 A7 B7 、發明説明 寒）_ 1 _氣雜雙環[3.2.1〕辛烷草酸鹽（350奄克 ’ 1.1毫其耳 > 的DMF( 20毫升）的溶液中。把反應绲 揀样30 «in 。加入碳酸鉀合物（1.24克，9奪其耳）和 1〜溴己烷（561 //丨，4毫其耳）和把反應混合物授拌 3 小時。把水（50毫升）加入到反應混合物中和把水柑 ( 3 X 200毫升）萃取。把合併的乙_相乾燥並且 ，得到產生摞題化合物的粗製游離Λ ( 220奄克）。 &殘餘物於丙酮中Μ结晶成箄酸鹽，產生標慝化合物，生 赛镢為200奄克（化合物 68)。融點：67 — 69¾。 實施例38 外-3 -( 一甲基硫代一1 5 -嫌二唑 基）—1 —氮雑雙環〔2.2.1〕庚烷草酸鹽 於外— 3 — （ 3 —氯基 2，5-技二唑—4 - »^m fn^i I I -I n HI I -1 ml m —^n n^— n m n^i I— - I I . I : n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^¾中央榡嗥局員工"资合作杈"數 ^ ] - 1 一氮雑雙環〔2.2.1〕庚烷（215毫克* 1.0 耳）的DHIM 20毫升）溶液中*加入氫疏化納軍水合 % ( 230毫克，3·0毫莫耳）。把反應混合物在室港攪拌 1小時。加入碳酸鉀（1.38克，1〇毫莫耳）和甲基碘（ 0 “2克，3奄莫耳）•並且把混合物在室湛搅拌0.5小時 °加入1Ν氫氛酸溶液（1〇〇奄升），並且Μ乙醚（2x 5(1奄升）萃取。把水溶液以28 % ΝΗ3溶液鐮化，並且以 -62-

442285 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（Ui) 乙醚（3 X 75毫升）萃取。把合併的乙醚相乾煉並且蒸 發。把殘餘物由丙酮中结晶成草酸醱，有180 毫克的生產 量。（化合物69)融點133 — 1 33 〇 。 實_例33 下列各項化合物是Μ實施例 38所述正好相同的方式 ，使用碘化乙烷所製備的： 外-3 - ( 3 —乙基疏代一 1 ， 2，5 - _二唑— 4 —基）一1 一氮雜雙環〔2.2·1 ]庚烷草酸»是從碘 化乙烷和外-3 — ( 3 —氯基1*2，5 —睡二唑—4 - 基）一1 一氮雜雙環[2.2.1〕庚烷製備的。（化合物 70 )融點 156 _ 157 t。 外-3 - ( 3 - ( 4 一氰苄基硫代）一 1 ， 2，5 _噻二唑—4 _基）一 1 一氮雑雙環[2.2.1〕是從外 _的庚烷草酸盏3 — ( 3 —氯基1，2，5 —嫌二唑—4 一基）一i _氦雜雙瑁〔2.2.1〕庚烷和4 -氰基氯製 備的。（化合物173)融點200 - 201 1D。 實拖例40 -63- I ! I I I扯衣 —訂 I i線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

442285 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印繁 Α7 Β7 五、發明説明（>y) 下列各項化合物是Μ實施例38所述正好相同的方式* 使用內一 3 — ( 3 -氯基 1，2，5 —噻二唑-4 ~基 )一 1氮雑雙瑁[2.2,1〕庚烷和適當的烷基鹵化物所製 備的。 內 3— ( 3_ ( 2—笨氧基乙基碩代）_ 1 ， 2 ，5 -嗛二唑一 4 一基〉一 1—氮雜雙瓖〔2.2.1]庚 烷草酸鹽是由2 —笨氧基乙基溴化物和内—3 - ( 3 — 氯基 1，2，5 睡二唑一 4 -基）—氮雜雙瓖〔 2.2. 1‘〕庚烷製備的。（化合物 71 )融點127 - 130 内 3- ( 3 — （ 2 —嗛嗯基）丙基磺代-1 * 2 ，5 —噻二唑_ 4 —基）—1 _氰雜雙環〔2.2,1〕庚 烷草酸鹽是由1 一氮基3 — ( 2 —嗛聰基）丙烷和内3 ~ ( 3_氯基 1，2，5噻二唑一 4 —基）一 1_氮雜 雙環〔2.2.1 〕庚烷製備的。（化合物72)融點123 —1 2 6 t： 〇 内 3 — ( 3— ( 2 —苯基疏代）乙基確代一 1 ， 2 * 5-暖二唑一 4-基）—1-氮雜雙環〔2.2.1 〕庚烷草酸鹽是由 1 —氮基2 — （苯基硫代）乙烷和内 3 - ( 3 —氯 25 1*2，5 -噻二唑 _ 4 —基）— -64- 太如达feT療，'在阳士困阁宕桎电/ ΓΜ.ς 1 A⑽执ί 710乂川»修） ----------—装------訂-------旅 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 442 2 8 5 經濟部-6-央標隼局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（ 氮雜雙環〔2.2.1〕庚烷。（化合物73 )融點143 -14δ 1C ° 實施例41 外-6— ( 3—甲基硫代一 1 ， 2,5_雎二唑_ 4 一基）—1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烧簞酸鹽 於外-6 — ( 3 —氣基 1，2’5 —睡二哩~ 4 一基 )-1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷（229奄克’1.0毫 萁耳）的DMF( 20奄升）溶液中.加人氫確化納軍水合物 (230毫克，3.0毫莫耳）。把反應混合物在室溫攪拌1 小時。加入碳酸鉀（1.38 克’ 10奄莫耳）和甲基W ( 0.42 克，3奄莫耳）•並且把混合物搜拌1小時。邡入1 N氫氣酸溶液（1UO毫升）·並且把琨合物Μ乙醚（2 X 50毫升）萃取。把水溶液Μ28 % ΝΗ3溶液嫌化並且Κ乙 醚（3 X 75毫升）萃取。把合併的乙醚相乾烯並且蒸發 。把殘餘物由丙調中使结晶成草酸鹽，有200 橐克的生產 量。（化合物74 )融點·· 141 — 142 t：。 實施例42 下列各項化合物是以實賍例41所述正好相同的方式， -6 5 — I IK i I— n---n It - i ---- - I -I n T n I— _ 1— n __ ^ 、v'* 矣 (請先閲讀f16之注意事項再填寫本頁) 44228 5 五、發明説明 A7 B7 屮、 使用適當的梭基由化物所製備的 外-( —基）— δ—(3 氮雜雙環I； 物 75 3 —庚基硫代一 氮雜雙環〔 1〕辛烷草酸»是從外一 氧基 5-噻二唑-4 -基） •2.1]辛烷和1—溴庚烷所製備的。（化合 融點 111 一 11 2 C。 外-6 •'基）— 6 -( (3 —異己基硫代—1，2，5 —睡二唑一 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草黢鹽是從外 —氣基1 一噻二唑_ 4 一基）一 —氣雜5環〔3.2.1〕辛烷和i _溴代一 4 一甲基戊烷 所製悔的 化合物 76)融點128 — 130 Ό。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 外-6- ( 3 —異戊基疎代—1，2·5— «二唑— 4 - * ) - 1—氮雑雙環〔3·2·1〕辛烷是從外_6- (3 氛基 1，2，5 —睡二哩—4 —基）—1—氮雜 雙環〔3·2.1 ]辛烷和i _溴代3 一甲基丁烷所製備的 。（化合物？7)融點 130 — 132 t：。 外-6 (3 — （4 一氰丁基硫代）— 瞎一唯—4 一基）一 1 —氛雜雙環[ 辛焼草酸強是從外一 6 — ( 3 —氛基 -6 6 * 2 * 5 _睡二唑 I n 1 I ΐ衣 < ί I"訂 I -1 i I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太紙痠尺唐谪用中國圃家檍嗥（CNS ) A4規格（210X297公犛） 442 2 8 5 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（ Wi) —4 —基）—1 一氮雜雙環〔 3.2.1〕辛烷和1 一溴 代一4 一氰丁烷。（化合物78)融點 148 — 150 Ό。 外_ 6 — ( 3 —第甲基硫代一 1，2，5 -痒二哩一 4 -基）一1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草酸鹽是從外 - 6 - (3 — 氛基 1， 2*5_ 睡二唑-4 一基）- 1 一氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷和氛乙腈所製備的。（化合 物 7 9 )融點 Η1 - 14 2它。 外-6 — （3 — (2 —氰乙基硫代）_1， 2，5 一暖二唑一 4 一基）一1 一氮雑雙環[3.2.1〕辛烷草 酸鹽是從外—6 — ( 3 —氣基 1 ， 2，5 —睡二唑一 4 一基）_ 1 一氮雑雙環〔3.2.1 〕辛烷和1 -溴代一 2 一氰乙烷所製備的。（化合物 &0 )融點1 51 — 15 2 C Ο 外-6 — ( 3 - ( 3 -氰丙基硫代）—1 ， 2*5 一噻二唑一 4 一基）—1 一氮雜雙環〔3.2,1 〕辛烷箄酸鹽 6 - （ 3 -氯基 1 ， 2，5-睡二唑—4 -基）—1- 氮雜雙環 〔3.2 · 1]辛烷和 1 一溴 代—3 —氰丙烷所製備的。（化合物 81 )融點114一 1 1 5 υ 〇 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇^)六4規格（210'/ 297公釐） ----------装------、訂-------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^42285 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印策 A7 B7五、發明説明（ 外一 6 — ( 3 - ( 4 一氰苄基硫代）—1 ， 2，5 一揉二唑—4 一基）一 1 一氮雜雙環[3.2.1 ]辛烷草 酸臃是從外一 6 — （ 3 —氣基1 ， 2*5 _後二唯—4 -基）—1 一氮雑雙環〔3.2.1〕辛烷和4 —氰基氯所 製備。（化合物82)融點198 — 199 1。 外-6— ( 3 — ( 3 —苯基丙基硫代）—1 ， 2, 5-噻二唑—4_基）—1_氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷 草酸鹽是從外—6 - ( 3 —氯基 1 ， 2，5 —睡二唑— 4 —基）一1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷和1 一漠代一 3 -笨基丙烷所製備。（化合物 83 >融點149- 150 外-6— ί 3 — ( 2 —苯氧基乙棊睬代）—1 ， 2 -5 —睡二唑一 4 一基）一 1—氮雜雙環[ 3.2.1〕辛烷草酸鹽是從外一 6 — ( 3 —氯基1 ， 2， 5 —噻二唑—4 _基）—1 一氮雜雙環〔3·2·1〕辛烷 和 1 —溴代—2 —苯氧基乙烷所製備的。（化合物133 )融點 13 7 — 14 4勺。 外-6_ ( 3 —苄基碲代—1 ， 2.5 —噻二唑— 4 -基）_ 1 -氮雜雙環[3.2.1 ]辛烷草酸鹽是從外 - 6 - ( 3 -氯基 1，2，5-睡二唑一 4 -基）—1 -68- ------------^------ΪΤ------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 未紙S递用中國國家樣嗥（CNS ) Λ4规格（2!ΟΧ297公漦） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 “2285 ' k. A7 B7五、發明説明（β ) 一氮雑雙環〔3·2.1 ]辛烷和苄基氯所製備的。（化合物 134)融點 153 - 155 C。 外-6 — ( 3 — ( 2 —氰苄基疏代）_ 1 ， 2 · 5 —噻二唑—4 -基）-1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷 箄酸》(化合物 2 2 3 )融點107 — 110 I是從外一 6 -( 3 — 氯基 1 ， 2，5-暖二唑一4 —基）—1 — 氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷和2 —氰基溴所製備的。 外-6— ( 3 - ( 3 —氰苄基碲代）—1，2.5 - 睡二哇一4 —基）一 1 —氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草酸 鹽（化合物 224 )融點1 5 4 - 1 5 6亡是從外~6 _ ( 3 —氯基 1 ，2 ，5 —睡二唑一 4 一基）—1—氮雜雙環 〔3 · 2 . 1〕辛烷和3 —氰基溴所製備的。 外-6- ( 3_ ( 2 —三氟甲基苄基疏代）_ 1，2 ，5 _睡二唑一 4 -基）一1 一氮雜雙環[3_2，1〕辛 烷草酸鹽（化合物 225 )融點135 — 1 38 ¾是從外-6 -( 3氛基 1，2，5 —噻二唑-4 一基）一1 一氮雜 雙環[3·2.1 〕辛烷和2 -三氟甲基苄基溴所製備的。 外-6 — ( 3— ( 3 —三氟甲基苄基蹄代）一 *5-唾二唑一 4 —基）一 1 一氮雜#環〔3.2.1]辛 -69- ----------种衣------ΪΤ------在 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 44228s A7 -------ΕΠ 五、發明説明⑴s ) 烧草酸理（化合物226 )融點152 — 155 υ是從外—6 (3一氣基1，2，5 —暖二唑一Ί—基）一 1-氮雜 雙環〔3, 2.1〕辛烷和3 _三氟甲基苄基溴所製備的。 實跑例4 3 各項化合物是Μ實皰例41所述正好相同的方式* 把内 6 — ( 3_氯基 1，2，5—睡二唑_ 4 一基）1 雯環〔3.2.i〕辛烷與逋當的烷基鹵化物反懕而製 得： 内~6~ ( 3 - ( 2-笨氧基乙基碘代）一 1，2· 5 -«二唑-4 —基）一 1 —氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷箄酸鹽是從内一 6— （ 3-氯基一 1·2‘5—睡 二唑一4 —基）一1-氰雜雙環（3·2_1〕辛烷和1 —溴代一2 —苯氧基乙烷所製備的。（化合物84)融點 1 5 0 - 1 5 5 t： ° 内一6 - ( 3 —甲基确代一 1，2，5-_二睡一4 —基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸馥是從内~6 -(3_ 氯基 _ 1, 2.5-植二唑一 4_ 基）—1 一 氮雜雙瑁〔3.2.1〕辛烷和碘化甲烷所製備的。（化合物 85 )融點 150 _ 151 υ。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I .111!1 —I ‘^农 1 .""" U 訂 ^—京 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（^ ί) 内6一 （ 3—異戊基硫代一1.2，5—雄二唑_ 4 一基）-1 一氮雜雙環[3.2.1〕辛烷草酸盥是從内_6 -(3 — 氣基一 1，2*5 —成二唑一4_基>一 1-氮 雜雙環〔3.21〕辛烷和1-溴代_ 3 —甲基丁烷所製 備的。（化合物86 >融點118 — 120 <0。 內6- ( 3-異己基硫代一1，2，5 — β二唑一 4 —基）一 1 一氮雜雙環[3.2.1〕辛烷草酸醴是從内-6 -( 3 - 氛基一 1,2·5-β 二唑一 4 一基）一1 — 氮雜雙瓌〔3.2.1〕辛烷和1 _溴代一 4 _甲基戊烷所 製備的。（化合物87)融點110 — 112 "C。 内 6 - ( 3 —苄基疏代-1*2，5—《二唑一 4 一基）—1 一氮雜雙環[3.2.1〕辛烷草酸鹽是從内一 δ 一 (3 — 氣基一1，2·5-β 二哩—4 一基）一 1—氮 雜雙環〔3_2.1 〕辛烷和苄基氣所製備的。（化合物88 )融點 110 - 112 C。 内6- ( 3-氰甲基磙代一 1，2，5 ―曛二唑一 4 一基）一1 一氮雑雙環〔3.2.1 ]辛烷草酸理是從内一 6 ~ { 3 -氯基一 1，2，5-雄二唑—4-基）—1-氮 雜雙環〔3.2.1〕辛烷和氛乙睛所製備的。（化合物89 -71- ----------^------1r-------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4*t格（2i〇x297公嫠） * 442285 Α7 Β7 五、發明説明（1〇 點 融 V 9 5 内唑二 ί β 基

環 3雙 ° /V 0 Λ- -si&c - 備 6 -製 一 1 所 内 烷 從 I 乙 是 } 氰 鹽基 I 代 硫 基 乙 氰 環 雙 雜 氮 酸 草 烷 辛 基 氛 和 烷 辛 點 融 ο 9 物 合 化 唑二 成 代 溴 ---------d — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 内 6 — ( 3 - ( 3 —氰丙基碲代> 一 1·2，5_ 嫿二唑一 4 一基）—1 一氮_雙環[3.2_1〕辛 烷草酸痛是從内一 6 — （ 3 —氣基一1，2，5 二嗖 -4 -基）一 1 一氮雜雙環20 〔 3.2.1〕辛烧和1 -溴代一 3-氰丙烷所製備的。（化合物91)融點 —120 内 6 — ( 3 - ( 4 一氰丁 基疏代）一 1·2，5 — 成二唑一 4 一基）~ 1 一氮雑雙環〔3 . 2. 1〕辛焼草酸 鹽是從内一 6 — ( 3 —氛基1，2，5 —睡二唑一4 - 基）一 1 —氮雑雙環〔3.2.1〕辛烷和1 一溴代一 4 —氰丁烷所製備的。（化合物 92 )融點15Β - 151 Ο -72- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS)Λ4規格（210x297公釐） 經漓部中央樣準局員工消费合作杜印製 r 442285 A7 *' B7五、發明説明U| ) 内一 6 _(3—（2—氰苄基碕代）一1*2，5 一瞎二唑—4 —基）-1 一氮雑雙環〔3.2.1〕辛烷草 酸蘧（化合物 227 )融點210 — 211 C是從内-6 — (3_氛基一 1，2，5噻二唑一 4 —基）_ 1—氮雜雙 環〔3.2,1〕辛烷和2 —氰苄基溴所製備的。 實施例44 4 —氯基 3— ( 3 — 丁氧基一 1，2*5—鐮二唑一 4 -基）~ 1 —氮雜雙環〔3.3.1〕壬一 3 —烯草酸鹽 於納（〇·23克，10牽其耳）的一俚正〜丁酵（10 毫升）溶液中，加人 4 一氯基 3 — （ 3 —氛基—1，2 ，5_應二唑_ 4 一基）一 1 一氮雜雙環〔3.3.1〕壬 一 3 —烯（化合物 61) ( 0.274克，1俚毫莫耳）。 把反應绲合物在60 C下加熱4小時。加入水（100毫升 )和把水相以乙醚（3 X 50毫升）萃取。把那些合併的 乙醚萃取物Μ硫酸鎂乾燥並且蒸發。把殘餘物由丙酮/乙 醚中结晶，產生標題化合物，有200 毫克的生產量。（化 合物 93)。融點：1 04 — 1 0 7 1C 。 實施例45 -73- ---------Λ衣—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 '1Τ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Α4規格（210X297公釐） !! 442285 經湳部中央標嗥局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（ 4_氛基 3 — （ 3 —己基氧一 1,2 ，顚式_二唑— 4 —基）—1 一氮雜雙環〔3_3·1〕壬一3 —烯氫氢化 物 依實施钶 4 4所述方法製備化合物，把4 —氯一 3 — ( 3-氣基一1，2，5 —唾二唑-4 —基）一1—氮 雜雙瓌.〔3.3.1〕壬一 3 —烯與 1—己醯進行反應。 游離驗於结晶作用中從乙醚形戈成氬氣化物。（化合物94 )〇 融點：1〇〇_ 1〇1 *C 。 實陁例46 3 - ( 3 — 丁 氧基一 1，2，5 - 嗛二唑一 4 一基）

—1—氮雜雙環〔3.3.1]壬一3 -烯草酸S 於 4 —氯基 3 — ( 3 —丁氧基一 1，2*5 —嫌二 唑一 4 一基）一 1 _氮雜雙環〔3·3·1〕壬一 3 ~烯 (0.63克，2.0毫萁耳）的純乙酵（20華升）溶液中 *加入三乙基胺（3毫升）和甲酸（1個奄升）。把反 應混合物在氮氣中加熱到8 0¾。在這溫度下，加入一部 份的鈀木碳ί 0.5克，5%)。在 15 Bin之後，把另外 部分的鈀木碳（0.25克，5 %)加入。兩次重複最後加 入鈀木碳的步驟。在冷卻之後•把反應混合物過《並且蒸 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------於衣------，訂-------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442 2 8 5 經满部中央標準局員工消費合作杜印製 A 7 *' B7__五、發明説明（P ) 發。把殘餘物溶解於經過碳酸鉀鍮化的水中，並旦以乙链 (3 X 75奄升）萃取。把那些乙醚萃取物乾嫌並且蒸發 。把粗製化合物以柱式色層分析法（洗脫液：CH2 C 1 2 / M e Ο Η ( 9 ： 1 > )纯化。得到的游離《ί為80奄 克。把標題化合物從丙酮/乙醚中Μ草酸使結晶，有80毫 克的生產量。（化合物 95)。融點：150 — 151 ^ 。 實施例47 下列各項化合物是K實施例 46所述正好相同的方式 製餚的： 3 — ( 3-甲氧基 1 ， 2，5-棰二唑_ 4 一基 )-1 ~氮雜雙環[3.3.1 ；[壬一 3 _烯草酸鹽是從由 4 一氛基 3 — ( 3 —甲氧基一1 ， 2，5 —嫌二嗤一 4 -基）一 1 一氮雑雙環〔3.3·1 ]壬_ 3 -烯所製備的 。（化合物 96)融點200 - 201 C。 3 - ( 3 —丙氧基一 1*2，5 —噻二唑-4 一基） -1 —氮雑雙環〔3.3.1〕壬一3 -烯草黢鹽是由4 -氯基 3 — （ 3 -丙氧基一 1 ， 2,5—蠔二唑一 4 —基）-1 —氮雜雙環〔3.3.1 〕壬-3 -烯所製備的 。（化合物 97)融點166 — 167 ¾。 ---------^------，玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 經漓部中夬樣準局員工消費合作社印製 w 4 4 2 2 8 5 A7 ___B7五、發明説明（tw) 3_( 3 —己基氧一 1 · 2 ， 5 — 嫌二嗤-4 — 基）一 1 一氮雜雙環〔3.3.1〕壬一 3 — »草酸鹽是由 4 一氣基3 - （ 3 —己基氧一1 · 2.5 _暖二啤-4 —基）一 1 一氮雜變瑁〔3.3.1〕士一 3 —烯所製備的 。（化合物98 )融黏1Q0 — iqi t。 買施例48 3 — ( 3 —異戊基硫代_ 1 ， 2 ，5 —睡二唑~ 4 -基）—1 —氮雑雙環〔2.2.2 ]辛烷延胡索酸鹽 把 3 - ( 3-氮基1，2，5-睡二唑-4 —基） -1 _氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷（化合物8) ( 420 奄克，1.83 毫莫耳），氫硫化納單水合物（ 245 ¾克， 3.70毫其耳），和碳酸鉀（780奄克，5·64竃其耳）的 DMF( 20 毫升）溶液在室溫攪拌2小時。把I溴代一 3 —甲基丁烷（420奄克，2.75亳萁耳）的DMF( 5奄升 )的溶液加入，和把反應混合物在室溫授拌3 小時。加入 水（20奄升）和把混合物以乙酸乙酯（3 X 100奄升） 萃取。把合併的萃取物以鹽水濟洗•乾嫌（HgStM )遢漶 和蒸發。把殘餘物Μ柱式色層分析法（洗脫液：CHz C I z ** M e Ο Η ： ίίΗ40Η(8: 2: 0.5¾})纯化 -76- ---------裝------訂------Λ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家樣準（CNS > 規格（210X297公釐） — 4 42 285 .. Α7 Β7 五、發明説明（f) ，產生所箱要的產物游離《·有400 毫克的生產霣。把殘 餘物從異丙酵/乙醚以反-丁烯二酸结晶，取得標題化合物 ，有370 奄克的生產遒。（化合物99)。融黏：13 G- 1 32 1C。 下列各項化合物的方法是如在上面所描述的，是使用 指出的综基由化物’而不用1 —澳代_ 3 —甲基丁焼製備 3 - ( 3 - ( 1—甲基丙基硫代）-1.2，5 -應 二唑一 4 一基）一1 —氮雑雙環〔2.2.2 ]辛烷延胡索 酸（化合物1G 〇 )，使用2 - 溴代丁烷 〇 3— { 3— 異丁基确代一 1*2*5 —暖二啤—4 一基）—1 _鼠雑雙環〔2.2, 2〕辛综延胡索酸（化合 物 101)，使用 1 一溴代一 2 —甲基丙焼。 經漪部中央標準局頁工消費合作社印製 ---------裝-- (請先閲讀背兩之注意事項再填寫本頁) 3 - ( 3 - ( 2 —苯氧基乙基疏代）〜J , 2 , 5 _ 睡二唑一 4 -基）一1 一氮雜雙環[2.2.2〕辛烷延胡 索酸（化合物 1H2)*使用溴代苯乙_。融點：U5 -137 t：。 3 - ( 3 -氰甲基硫代一1·2,5 -暖二哩_ 4 _ -77- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2〗ΟΧ297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 4 2 2 8 S- a? B7五、發明説明（7 Μ 基）一 1 一氮雜雙環[2.2.2〕辛烷箄酸鹽（化合物 103)，使用氯乙腠。融點 188 — 189 t。 3 - ( 3 - ( 3 - { 2 —暖暱基）丙基硫代）—1 ，2，5 —睡二唑一 4 -基）-1 一氮雜雙環〔2,2.2 ]辛烷延胡索酸（化合物104)，使用1 一氱基3 —( 2 —嗛嗯基）丙烷。融點134 —136 υ。 3 - ( 3 - ( 4 一氣丁 基硫代）—1*2，5 —成二 唑—4 _基）-1 —氮雑雙環〔2.2.2 ]辛烷—47( 化合物105)，使用1 一溴代一 4 一氯丁烷 。 3 - ( 3 —甲基硫代—1，2，5-揉二唑-4 —基 )- 1 —氮雜雙環[2.2·2 〕辛烷草酸鹽（化合物131 )*使用溴代甲烷。融點：185 — 187 t：。 3 — ( 3_ (正-(2 —乙基蹄代）醯亞胺）一 1， 2，5 —噻二唑—4 —基）一 1 一氮雜雙環〔2.2.2〕 辛烷草酸鹽（化合物 】35 )，使用正-( 2 - 溴代乙基）醢亞胺。融點：160 — 181它。 3— { 3— ( 2 —甲氧基乙基硫代）一1，2*5 — 噻二唑—4 —基）_ 1 —氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷草酸 _ 7 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 丨裝- 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中失樣隼局員工消f合作社印製 A7 B7五、發明説明（γ) 鹽 < 化合物 136 )，使用2 -甲氧基乙基溴化物。融貼 ：1 2 4 - 1 2 5 〇 3 - （ 3 — ( 2 — ( 1，3 — Dioxalan — 2 —基 )乙基疏代）一 1，2，5 —蠔二唑一 4 —基）一 1—氮 雜雙環〔2.2.2 ]辛烷草酸鹽（化合物137 )，使用2 -( 1,3 — dioxalan — 2 —基）乙基溴化物。融點·’ 151 - 153 T：。 3— ( 3 — ( 4 —呢啶基甲基磙代）一 1，2，5 — 嗛二唑—4_基）_ 1—氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷草酸 鹽（化合物 138) *使用4 —(氛甲基）吡啶。融點τ- ΐ 55 - 157 1C。 3 - ( 3 —環丙基甲基晻代—1，2，5~嚐二唑一 4 —基）一 1 —氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷草酸鹽（化合 物139)，使用瑁丙基甲基溴。融點：217- 218它。 3 — ( 4 —氟苄基硫代—1，2，5 —睡二唑一 4_ 基）一 1 —氮雜雙環〔2·2·2〕辛烷草酸鼸（化合物 140)，使用4 —氟苄基溴化物。 3 — ( 3 - ( 2 —羥基丁基磙代）—1，2，5 —螬 -7 9- . ΐ 1 ~ 訂 f I 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2ΙΟΧ297公釐） 3 b 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（讣） 二唑—4 一基）一 1 一氮雜雙瓖〔2.2.2〕辛烷草酸臁 (化合物 214) •融黏180 — 182 t：*由溴代一 2 -羥基丁烷所製備的。 3 - ( 3 — ( 2 —丙醢基碕代）一 1，2，5— β 二 唑一 4 一基）—1 _氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷草酸黷（ 化合物 215 ) ^ Μ.Ρ 1 9 7 - 198 C，由 1—溴代-2 —丁酮所製備的。 3 一 （ 3 - （3 -苯氧基苄基氧> —1* 2’ 5 一睡二唑一 4 一基）一 1 一氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷草 酸鹽（化合物 216)。融點 Η7 — 120Ό，由1 一經 基甲基一 3—苯氧基苯所製備的。 3 — ( 3 - ( 4 —狻基丁基碇代）-1，2·5-成 二唑一 4 一基）一 1 —氮雜雙環[2.2.2 ]辛烷氫氮化 物（化合物 217 )。融點 122 — 124 *C，由 1 —凑代 一 4 一羧基丁烷所製備的。 3 — ( 3 - ( 3 —羥基丁 基味代）~ 1 ， 2，5- 揉二唑一4 一基）_ 1 一氮雑雙環[2.2.2〕辛烷草酸 鹽（化合物 218>。融點140_1411，由1-谀代 一 3 —羥基丁烷所製備的。 ^ 8 0 ' 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（210乂297公釐） ----------裝-- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 订 經漓部中央梂準局員工消費合作社印製 '442285 A7 B7五、發明説明（？f) 3 - ( 3 — ( 4 一 羥基丁 基碳代）—1 ， 2*5 - 噻二嗖_ 4 —基）_ 1 一氮雜雙瑁〔2.2.2〕辛烷草酸 鹽（化合物 219)。融點 160— 161¾，由1—溴代 一 4 —羥基丁烷所製備的。 實施例49 3 - ( 3 - ( 1 一甲基四唑一5 _基疏代）丁基硫 代-1 ， 2，5 —噻二唑一 4 —基） 一 1-氮雜雙 環〔2.2.2〕辛烷草酸鹽 把 3 — ( 3 - ( 4 —氯丁 基硫代）一1，2，5 — 噻二唑一 4 一基）—1 _氮雜雙環〔2.2_2〕辛烷（化 合物 105) ( 3.0 9 ，9.5毫莫耳）•碳酸鉀（10克 -72 牽莫耳），和 1 一甲基一 5 —赜基四唑（5. 0 克，43 毫莫耳）的DMF( 50牽升）溶液在室溫攪拌3天 。把1 N氫氯酸加入反懕和把混合物K乙醚萃取。把乙醚 相釋放。把反應混合物氫氧化納進行鹼化，並且於稍 後以乙醚（3 X 150毫升）萃取。把合併的乙艇相乾煉（ MgS04 )，並且蒸發。把殘餘物從丙萌中Μ草酸结晶*產 生標題化合物，有420毫克的生產虽。（化合物106)。 -8 1 - --------1丨裝------訂------床 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 442285 A7 B7 經濟部令央橾準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（π) 融點：78 — 8fl*C。 下列各項化合物是以在上面所述的方法製備·使用所 示的氫疏基衍生物而不用1 —甲基一 5 —鵁基四唑： 3 - ( 3 — （ 2 — 甲基 _ 1 ， 3,4__ 二唑-5 一基硫代）丁基疏代一1 ， 2,5 —嫌二唑-4 一基） -1—氮雜雙環〔2.2·2〕辛烷箄酸» (化合物107 ) >使用 2 _铕基一 5_甲基—1,3,4 — β二唑。融點 1 0 4 - 1 0 5 V 〇 3 — （ 3 — ( 4 — ( 2 -苯並樓唑基）碕代）丁基 硫代—1，2，5 -睡二嗖—4 一基）-1-氮雜雙環〔 2.2.2 〕辛烷草酸體（化合物1D8)，使用2— fi疏基 笨並樓唑。融點 51 — 53ΊΟ。 實施例50 3 一 （ 3 - { 4~ 乙基苄基氧）_ 1 · 2 * 5 - 樓二唾一 4 —基）—1 一氮雜雙環〔2.2_2〕辛院草酸 鹽 於 4 —乙基苯甲酵（1.63克，12毫莫耳）的乾嫌 -8 2 _ 本紙伕尺度適用中國國家橾準 ( CNS ) A4規格（210\297公釐） ---------t------ir------^ (#先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 442285 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（β ) THF ( 20 奄升）溶液中*在0 t：下，加入fi化納（50 %分散於礦物油）（50奄克，12幸莫耳）。把反應混合 物攢拌1 小時，稍後逐滴加入 3— ( 3 — «[基1，2，5 —雄二唑_ 4 一基）一 1 -氮雜雙環〔2·2·2〕辛烷（ 92 0毫克，4笔其耳）的ΤΗΡ溶液。把反應混合物攪拌3小 時。將1 Ν氫氯酸加入反應琨合物，並且Κ乙醚萃取。把 乙鞋相釋放。把反應混合物以4Ν氫氧化納進行《[化•並且 Μ乙醚（3 X 200笔升）萃取。把合併的乙醚相乾嫌並且 蒸發。把殘餘物Μ柱色層分析法（洗脫液：CHz C 12 ·· M e Ο Η ： ΝΗ4 〇Η ( 8 ： 2 ： 0· 5%))進行純化。 從丙酮中Μ草酸结晶取得標題化合物*有180 毫克的生產 量。（化合物 109)。融點：100 — 1 0 2 V 。 實施例51 下列各項化合物是Μ實施例 50所述方法製備•使用3 —(2睡嗯基）一1 —丙酵而不是4 一乙基苯甲酵： 3 — （ 3 — （ 3 — ( 2 —成暖基）丙氧基）一1 、2 |顧式樓二啤一 4 ~基）一1 一氮雜雙環〔2.2.2 〕辛烷一延胡索酸釀。（化合物 lit))。融點 in -12 1 t：。 _ 8 3 _ --------------，訂------d, (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4说格（2IOX297公釐） 經濟部中央標準局員工消资合作枉印繁 442^δβ Α7 Β7 五、發明説明" — 實跑例52 (〜） 〜外-6 — < 3 — 丁基疏代一1 ， 2*5 - 睡二唑—4 3〜基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷（+ )L -酒石酸發 外 6_ ( 3 — 丁基硫代—1，2，5-曈二 0¾ ^ 4 ^ \ ® ) - 1 一氮雜雙環10 〔 3_2_1〕辛烷（化 合物3〇) (28.3克，0.1莫耳）的1: 1乙醇和乙 酸乙酷的混合物（2.165升，5〇毫升/克）加入（+ )匕 —酒石酸（15.0克’ H莫耳），並且把绲合物加热到 成為澄清溶液。之後，在4 υ冷卻過夜，把沈澱的晶體遴 滅，產生 19. 5克粗製物質中，其中含有（一)外6 _ ( 3 _丁 基碲代—1, 2,5-嗛二唑—4_基）_ 1 15 氦雜雙環〔3.2.1〕辛烷（+ ) L —酒石酸鹽〇把母液在 減少的歷力下蒸發，產生 23.8克粗製物霣，其中含有（ + )外 6-( 3- 丁基碕代一 1 ， 2，5— β 二唑一 4 —基）一1 一氮雑雙環〔3.2.1 ]辛烷（+ ) L —酒石 酸鹽。把瑄個物質溶解於 1 : 1乙酵/乙酸乙_的混合 物（1.19升，50毫升/克）中，並且遲滾加熱。之後， 在4C下冷卻•把沈澱晶體通滤。把母液蒸發，並且從乙 醇/乙酸乙_混合物（50華升/克）中再结晶，得到檷 題化合物。該從乙酵/乙酸乙酯混合物（50奄升/克） -84 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210X29?公釐） ---------装------1Τ------^ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局員工消費合作杜印¾ ^ P 2 8 5 Α7 Β7五、發明説明（0) 结晶得到的標題化合物有4.97克的生產量。（化合物111 )。融點： 128 - 129 ΤΪ。 〔ct〕D=+28.9 (游離驗· M e Ο Η )。 實拖例 53 (+ ) 一外-6 - ( 3 — 丁基硫代一1 ， 2*5 - 睡二唑一 4 一基）_ 1 一氮雜雙環[3.2·1 〕辛烷（― )D—酒石酸鹽 這假化合物的製備方法正好與實施例 52所述的方式 相同，使用（一} D —酒石酸（化合物112 > 。融點：128 - 130 10。 〔ct〕D= - 27.5 。（草酸鹽 *MeOH) [a ] D= + 3.75 (游離驗，MeOH)。 實施例54 (+ )—外-6 — ( 3 —丙基碗代一 1 ， 2，5 — 暖二唑一 4 一基）—1 _氮雑雙環〔3.2.1 ]辛烷（+ )L 一酒石酸馥 於（土） 一外-6 — ( 3 ~丙基確代一1，2，5 — 睡二唑一4 —基）一 1 —氮雜雙環〔3.2.1 ]辛烷（化 -85- ---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規_格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局WC工消費合作杜印取 442285 五、發明説明（外） 合物 58 ) (4.50克，17.6橐萁耳），的水/乙酵（ 20 : 80 .180¾升）溶液中，加入（十）L 一酒石酸（ 2.64 克，17.6奄莫耳）。把乙醚（g〇奄升）加入和把 混合物在4 "C下冷卻過夜。把沈澱的晶體Μ過瀘收集。由 乙酵/水/乙β( 10: 40 ： 50)再结晶兩次取得標 題化合物，有1.5克的生產量。（化合物113)。嫌點： 163 - 165 Ό Ca] D= + 4.4 (游嫌鹼，MeOH)。 實施例55 (一）一外-6—（3 —丙基疏代一 1* 2*5 — 噻二唑一 4 -基）一 1 一氮雜雙環（3.2.1〕辛皖（― )D —酒石酸馥 這涸化合物的製備方法與實施例54所述的方式相同， 使用（―）D -酒石酸。（化合物 114 > 。融點：164 — 165^〇 [a)D= - 4.2 (游離《(，MeOH )。 實施例 56 外-6 — ( 3 — 丁基碲1 , 2，5—蟪二嘧一 4 —基）_ 1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷箄酸馥 "8 6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T 線 442285 ΑΊ Β7 五、發明説明（<) 把外（3 —丁基碩代一 1，2，5_蠔二唑_ 4 一基

)—1 一氮雜雙環C 3·2·1〕辛烷（化合物30)( 2.5 9 ，0.0088 莫耳）的 Hz 〇( 20 奄升 + 9 奄升 1 H 的HC1 )的酸性的溶液於冰水浴中冷卻，並同時逐滴加入 過疏酸氫鉀製劑（8克，0.13莫耳）的H2 〇( 40牵升 )溶液。停止冷卻和在攪伴通夜之後，把反應物再次冷卻 ，並把酸鹼值調節到9。把混合物KCHC13 ( 3 x 30 16 升）萃取，把萃取物乾煉，和把溶爾蒸發°把殘餘物懸浮 於EtOAc ( 100奄升）中，並以飽和的水溶性Kz C03 ( 15毫升}和鹽水進行萃取，把那溶鋼乾

發，產生黃色的油（2_6克）。從EtOAc ‘结晶得到草 酸鹽。融點：107 - 108Ό。（化合物115) °分析C j 3 Η 2 1 «Ns 〇2 Sz — Cz H2 〇4 ’ C ^ ^ ;理論值：C,44‘43 ； H 2 * 5 . 72 ； N · l〇_36 。實 測值：C :44.67 ; Hz .5.70 ;Ν · l〇*38 ° ---------裝------訂------泉 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標隼局員工消費合作社印^ 外-6 - ( 3 - ( 2,2 > 3,3，4 · 4 )-1 * 2，5-睡二唑—4 一基）_ 3.2· 1 〕辛烷箄酸鹽

把NaH —庚氟丁基氨 —氮雜雙環〔 (0.11 克 60¾ NaH ，在油中’ 耳）的一涸THF ( 15毫升）懸浮液冷卻到 時逐滴加人2,2,3,3,4,4,4 庚氟丁酵（ 0 0 2 8 莫 i 1 ，並同 0.56 克， -8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4現格（2!0X297公釐） ^4228 5 經濟部中央標準局負工消費合作.杜印褽 A7 _B7_五、發明説明（外） 0.0074其耳）。在汽油產生過程停止之後•加入（化合物 115 ) < 0，8克，D . 0 0 2 54莫耳）的游離齡的一涸T8P ( 25奄升）溶液，並且使反應物於35 — 45 12下保溫1 * 25小時。然後於室溫下攪拌過夜，再埋流加熱4 小時。 把如上述製備的納庚氟丁氧金臈（〇.0028莫耳）另外一 個溶液加入，並把溶液埋滾加熱 1個小時。把反應物ΚΗ ζ 〇( 10 «升）處理，Μ乙醚稀釋•並且Ml Ν的HC1 ( 2 X 10毫升）萃取。把那酸性的萃取物麯化，並以E tO Ac ( 3 X 25奄升）進行萃取。把那些有櫬萃取物乾燥 ，和把溶劑蒸發，把殘餘物以徑向色層分析法（2,5 % EtOH — 0 . 25 % NH4 OH - CHCI3 )純化，生黃色的油 (0.48克）。草酸强從EtOAc中结晶得到白色固體 。（化合物 U 6 )。融點·· 1 15 — 116 C 。 分析 Cl3 F7N3 os-cz h2〇4 · C，Η，N ; 理論值：C，3 7 · 2 7 ; H 2 ，3 · 3 4 ; N ，8 . 6 9 ; 實測值：C ， 37.55 ; H2 ， 3.49 ; N ， 8.80 。 下列各項化合物是利用在上面描述的相同的方式製埔 的•其是使甩所示的酵，而不是使用2,2,3,3,4,4,4 -庚 -88- ----------裝------訂------.,% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > Μ現格（210X 297公釐） ^ 4 4 2 2 8 5 B7五、發明説明（^) 氟丁酵： 基 氧 甲 唑二 成 基 . 4 3 1 ί 點 瑁融 雙。 雜醇 氮甲 I 用 1 使 鹽 酸 草 烷 辛 物 合 化 V 5 4 物 4 合 基

8 U

基 f 氧環 乙雙 - 雜 3M 點 融 ο 酵 乙 用 使 酸 草。 烷 P 辛 2 9 唑二 化 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 基 基 氧 ί 丙瑁 1 雙 3 雜 丨氮 物 9 點 融 ο 酵 丙 用 使 _ 鹽 1 酸 。 5 草υ , 烷 2辛 4 5 唑 合 化 訂 基物 - 合 IX 6 ) 基 氧 環 雙 雜 氮 1. 1Α 嫌酸 - 草 5 烧 , 辛 化 旅 酵 丁 用 使 經漭部中央樣準局員工消费合作杜印製 基 2 11- 物 氧 基 f 戊環 一 雙 3 雜 f 氮 點 融 ο 酵 戊 用 使 氧 基 己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 酸 草 烷 辛 钂 應 唑 唑 合 化 4 42 28 5 A7 B7 五、發明説明（沾） —基）一1 -氮雜雙環〔3.2.1 ]辛烷草酸鹽，（化合 物 122) *使用己酵。融點109 — 111 υ。 外-6 - ( 3 —異己基氧一1，2，5—_二唑一 4 基）一 1 -氮雜雙瑁[3. 2 1〕辛烷 dioxala 2Q te (化合物123)，使用異己酵 融點 94 — 96 t： 外-6— ( 3 - ( 2_ 丁炔氧基）— 2 · 5 睡二唑_ 4 一基）一 1 —氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草酸 鹽，（化合物 124)，使用2 —丁炔 一 1~ 酵 。 融點 1 19 — 121 υ。 實沲例 57 外-6 - ( 3 — ( 3_ ( 2 — 嫌嗯基）一 1 一丙 基硫代）一 1 2，5 —睡二唑—4 -基） 1 一氮雜 ---------^------^------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漪部中央標準局員工消t合作杜印製 雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸鹽 2*5 —嗛二唑_ 4 一基） -1 -氮雜雙環〔3_2.1 〕辛烷（（外-的和内同分異構 物的混合物）（200 毫克>0.9毫莫耳））的DKF( 10 毫升）的溶液冷卻到 5 C，同時把碳酸鉀（180毫克， -90- 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中失標準為w工消费合作社印製 r 442285 ^ A7 B7 五、發明説明（艺/) 1.3 奄奠耳）和氫疏化納軍水合物（Ή奄克，1.0 «其 耳）加入反應。攪拌1小時後，把碳酸钾（12fl奄克， 0.9 毫其耳）和 3 — （ 2 _成嗯基）一 1 一氩丙烷（ 154 毫克，1.0毫莫耳）的BMF( 5奄升）的溶液加人反 應•並且授拌在室溫1小時。把反應W水減停，然後Μ乙 酸乙3 X 75 奄升）萃取。把有櫬相M NaCl / Na2 S04乾埭，然後蒸發。把殘餘物以徑向色》分析法純 化*洙脫液為1 % NH4flH/ EtOH的CHC13溶液 。把外-同分異構物分*1，並且结晶成草酸鹽，產生標題 化合物，重量為 29 毫克。（化合物125)。融點：157 —1 60 t： ° 下列各項化合物的製備方法相同，使用適當的起始物 質： 外-6_ ( 3 — ( 4 —氟苄基確代）一1，2*5 — 蟪二唑_ 4 —基）—1 —氮雜雙繪〔3 · 2 · 1 ]辛烷草酸 鹽（化合物 141 )，使用 4 _氟苄基渙化物。融點 152.5 - 153.5 外-6— ( 3 — ( 4 —S 节基硫代）—1，2，5 — 雄二唑_ 4 —基）一 1 一氮雜雙瓌〔3.2.1 ]辛烷草酸 鹽（化合物 H2 )，使用4 _氛苄基溴化物。融點168 ~ 9 1 ~ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規^ ( 210x297公釐） ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*tT 線 M濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 ά d2 2 B5 A7 B7五、發明説明（^) -170 X： 〇 外-6 — ( 3 — ( 4 —甲基苄基碲代）一1，2>5 一嗛二唑—4 一基）一 1 —氮雑雙環〔3.2.1〕辛烷草 酸馥（化合物 143 ) *使用 4 —甲基苄基溴。融點 176.5 - 178 C 。 外-6 — ( 3 — ( 4 —三氟aethoxy苄基疏代）一 1-2*5 一噻二唑—4 —基）—1 一氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸锂（化合物 144 )，使用4 —三氟甲氧苄基 溴化物。融點 1 7 5 — 1 7 6.5 Τ' - 外-6 _ ( 3 — ( 4 一硫代胺基甲醣基苄基醗代） - 1-2-5 一睡二唑一 4 一基）一 1—氮雜雙環[ 3.2.1 〕辛烷草酸鹽（化合物145)，使用4 —蹄代胺 基甲醢基苄基溴化物。融點125 C (分解） 。 外-6 — ( 3 - ( 4 —甲基硫醯苄基硫代）一 1，2 • 5 —噻二唑-4 _基）-1 —氮雜雙環〔3.2.1 〕辛 烷草酸_(化合物 146) *使用4 一甲基硫醯基溴。融 點 125 t dec 。 外-6 — （ 3 — ( 5,5,5 -三氟戊基睬代）一1 > -92 - --------1裝------訂—------旅 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 内一異構物是由上述的殘餘物中分離出來的，其方法 是與外-異構物相同的。（化合物128)。融黏·· 125 - 128 "C。 内 6~(3—（4,4,4—三縝丁基疏代）一1， 2，5 —味二啤—4 一基）一1一氣雜雙環[3.2.1〕 辛烷草酸鹽（化合物127 )是利用與上述相同的方式製備 ，使用 4,4,4 —三窠一1 一溴丁烷，而不用 3_(2 -93- * 442285 A7 _B7__ 五、發明説明（Μ ) 2，5 ―總二睡一 4 一基）一 1 一氣雜雙環〔3.2，1〕 辛烷草酸鹽（化合物 147)，使用5, 5, 5 -三氟戊基溴 化物。融點1 2 5 - 1 2 7 V 〇 外-6 — ( 3 — ( 3, 3,3 -三氟丙基硫代）一 1 , 2.5 —瞎二唑—4 —基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸H(化合物 )，使用 3,3, 3 —三氟 丙棊溴化物。融點93— 96 t)。 内6 - （ 3_( 3 — ( 2 —成暖基）—1—丙基 硫代）—1 ， 2，5 -噻二唑一 4 一基）一 1-氮雜雙

環〔3.2.1 〕辛烷簞酸II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝------訂------泉 (請先閱讀背兩之注意事項再填寫本頁) 經漪部中夹標嗥局員工消费合作社印裝 ΛΔ22Β5 A7 _B7____ 五、發明说明（^) 一成嗯基）_ 1 一氛丙烷。融點：？5 — 78 C 。 内 6 — （ 3 — ( B,6,6 —三氟一 1 —己基醸代） _ i , 2 * 5— «二唑一 4 —基）_ 1-氮雜雙環[ 3.2.1〕辛烷箄酸鹽（化合物128 )，使用上述的方法製 備，其中使用6,6,6 —三顛一 1—渙己院•而不用3 — (2 —睡暖基）一 1 一 «丙烷。融點：130 - 133 C。 内 6 — （ 3 — （ 4_三氣甲氧苄基疏代）一1 · 2 . 5 —钂二唑-4 —基）* 1 一氮雜雙環[3.2.1〕 辛烷草酸鹽（化合物 H9) ，使用4 —三氟甲氧苄基 溴化物。融點·· 150 — 1 5 2 . 5 ^ 。 内6_ { 3 - ( 4 —甲基苄基疏代）一1 ， 2·5 一睡二唑一 4 一基）一 1 —氮辕雙環〔3.2.1 〕辛烷箄 酸鹽（化合物 150)，使甩4 一甲基苄基溴化物。融點 ：158 — 161 1C0 内 6 — （3 — （4 —氣苄基疏代）一1， 2，5 一_二唑一 4 -基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷 草酸顗（化合物 151)，使用4 一氟苄基溴化物。融點 ：146 - 150 V ° -9 4 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4坭格（210X297公釐） --------------11------" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 442285 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（P) 外-6 — ( 3 —環丙基甲基磙代—1 ， 2，5 —味 二唑—4 _基）一 1 一氮雑雙瑁[3.2.1 ]辛烷草酸馥 瑁丙基甲基溴化物。（化合物 175)。融點 200 — 201 C 〇 外-6 - ( 3 - { 2 - ( 1 · 3 —二氧戊環—2 —基）一乙基磙代）— 1 * 2，5 -噻二唑一 4 一基） —1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草酸鹽，由1-溴代— 2 _ ( dioxalanyl )乙烷所製備的。（化合物 176 )。 融點：1 4 7 - 1 4 9 Ί0。 外-6 — （ 3 — （ 4 -甲氧基苄基磙代）一 1 ， 2 ，5 二唑一 4 一基）—1 _氮雜雙環〔3.2.1〕辛 烷草酸鹽*由4 一甲氧基苄基氯化物所製備的。（化合物 177 )。融點 170 171 t：。 外- δ— ( 3 — （ 2-甲氧基乙基硫代）一 1 ， 2 >5—嗛二唑—4 —基）一 1-氮雜雙環〔3.2.1〕辛 烷草酸鹽，由 1 一溴代一 2 —甲氧基乙烷所製備的。（ 化合物 178)。融點 142 — 144 1。 外-6— ( 3 — （ 3 —羥基丙基硫代）—i ， 2， 5 — _二唑一 4 一基）—1 一氮雜雙環〔3.2_1〕辛烷 -95- ---------^------iT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經漪部中央標準局員工消費合作社印繁 442285 A7 B7五、發明説明（#) 草酸鹽，由 1_溴代一 3—羥基丙烷所製備的。（化合 物 179)。融點 115— 116 V 〇 外-6 — ( 3 - ( 4,4,4_ 三氟丁 基碇代）—1_2 ，5 —篇二唑—4 —基）一 1 一氮雜雙環〔3·2·1〕辛 烷草酸鹽*由 4, 4, 4 一三氟—1一溴代丁烷所製備的。 (化合物 180)。融點 132 - 134 Ό。 内 6_ ( 3 —環丙基甲基硫代一 1 ， 2‘5 —噻二 唑-4 —基）_ 1 _氮雜雙環〔3.2·1 〕 30辛烷草酸 鹽，由環丙基甲基溴所製備的。（化合物 18 1 )。融點 1 5 2 - 1 5 4 X：- 内 6 — ( 3 - ( 4 —甲氧基苄基碗代> _ 1 ， 2 *5—睡二唑-4 —基）_ 1—氮雜雙環〔3.2.1〕辛 烷草酸鹽•由 4 —甲氧基基氯所製備的。（化合物212 )。融點 1 5 5 — 1 5 8 。 内 6_ ( 3_ ( 2_甲氧基乙基硫代）一 1 ， 2 - 5 -睡二唑—4 一基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1〕 辛烷草酸鹽，由 1 一溴代—2 -甲氧基乙烷所製備的。 (化合物 182 )融點 108—112它。 -96- ---------^------•奵------^ 〈請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^^288 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作杜印聚 五、發明説明（f<) 内 6— （ 3_ ( 4—三氟甲基苄基味代）一 1 ， 2 ， 5 -楼二唑—4 一基>—1 一氮嫌雙環 〔3.2 .ί〕辛烷草酸鼸，由4 一三氟甲基苄基氣所製備的。（ 化合物 183)。融點 154 — 156 t：。 5 一 （3_(4 — 氰苄基硫代）一 1, 2.5 —蟪二唑一 4 一基）-1 _氮雜雙瓖〔3.2.1 ]辛烷草 酸鹽，由 5 - ( 3-氣基1*2，5-«二唑_ 4 - * )-1 一氮雜雙環[3.2. 1〕辛烷和4 _氰基氯化物所 製備的。（化合物 172)。融點 136 - 138 t：。 實陁例 58 (一）一外_6— ( 3 — 丁基硫 S[— 1 ， 2 * 5 — _二唑一4 —基）一 1 —氮雜雙環[3.2.1 ]辛烷草酸 鹽 把（一）一外-6 — ( 3 — 丁基碲代—2，5 — 蠔二唑_ 4 一基）一 1 —氮雜雙環[3.2.1〕辛烷酒石 酸_(化合物 111) (4.4克，1〇.1奪莫耳）的水溶 液Μ飽和的水溶性 NaHC03處理，直到成為驗性。然後以 乙酸乙酯（3 X 100毫升）萃取。把有機相以 HaCl / Na2S04乾堍，然後蒸發。把殘餘物置於1 N的HC1( aq _ 9 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公嫠） 442285 A7 經濟部中央標準局員Η消費合作社印繁 B7__五、發明説明（仆） )和水（23毫井）中，並且冷卻到01〇。把«磙酸篋鉀 製劑（9.2克，15.0奄莫耳）的一領水（45奄升）溶 液逐適加入到反應中•然後在室湛授拌過夜。把反應的酸 驗值調節到 9 ，然後Μ氛仿進行萃取。把有機相於NaCl /1^2304乾嫌，然後蒸發，產生3.9克的游離鹹。從草 酸中结晶取得禰題化合物。（化合物 129)。融黏：147 -1 5 i *0。 下列各項化合物是使用適當的起始物質以相同的方式 製備的： (+ ) —外-( 5R，6R) — 6 — ( 3-丙基醸醢一 1.2，5 -成二唑一 4_基）-1—氮雜雙環〔3.2.1 〕 辛烷草酸鹽（化合物丨52 )。融點.· 160 — 1 6 2 t： 〇 (―> _ 外-(5S，6S) — 6 - ( 3 - 丙基碕艟— 1，2，5 二唑一 4_基）一 1-氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸鹽（化合物 153 )。融點：160 - 162 υ。 外-6 — ( 3 ~丙基疏睡—1，2·5 -睡二哩_ 4 —基）一1 一氮雜雙環[3.2.1 〕辛烷草酸鹽。（化合 物 184)。融點 ：201 ~ 2 0 3 V 〇 -9 8 - 本&張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐) ~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漪部中失標隼局員工消f合作社印聚 442285 A7 B7五、發明説明（打） (+ ) 3 — (3 — 丁基疏醞一 1，2，5 — 抹二唑- 4 —基）一1 —氮雑雙瓌〔2.2.2 〕辛烷草酸鹽（化合 物 220)。融點：121- 122C，由（+)3— ( 3— 丁基硫代~ 1，2，5 —睡二唑一 4 一基）一 1—氮雜雙 環[2.2.2〕辛烷草酸馥所製備的。 實施例59 (一）一外-6 ~ ( 3 — （ 4, 4,4 —三氟—1 — 丁 基硫代）一 1，2，5—噻二唑一 4 —基）-1 一氮雜雙 環 〔3.2.1〕辛烷草酸锂 把（一）—外-6 — （ 3 — 丁基碕醯一 1-2*5 - 噻二唑—4 —基）—1 一氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷（化 合物 129) ( 1.3克，4.1奄莫耳）的DMF( 20毫升） 的溶液加溫至4〇υ，同時把Na2 S · 9H2 〇 ( 1.2 克， 5 . 0毫莫耳）加入到反應中。把反應物加熱到 100 C，為時3小時，同時加入1 —溴代 4, 4,4 _三氟丁 烷的DMF (5毫升）溶液。於lOOt攪拌1小時，然後 置於室溫下過夜。把反應物傾倒於水中，稍後Μ乙酸乙_ (3 X 10G毫升）萃取。把有槺相M NaCl / Na2 S04乾 燥 > 然後蒸發。把殘餘物K徑向色層分析法純化，洗脫液 -99- --------—裝------訂------泉 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本I} 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442285 經漪部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（P) 為2% NiUOH/ 20% EtOH的 CHC13瑢液。產生的草 酸鹽為標題化合物|有 545毫克（化合物130)。融點 ：147 - 151 υ 。以同揉方式製備Μ下化合物： (+ ) 3 - ( 3— ( 2 —丙醸基確代）一 1*2*5 —成二唑-4-基）—1—氮雜雙環〔2.2,2〕辛烷草 酸鹽（化合物 221 )。融點：189 — 191 〇，從（+ ) 3 - ( 3- 丁基磺基—1，2，5 —噻二唑 _ 4 一基）一 1 -氮雜雙環〔2·2·2〕辛烷和1 —溴代一 2 — 丁酮所 製備的。 (+ ) 3 - ( 3 - ( 2 - 羥基丁基硫代一 1，2，5 一成二唑一 4 一基）—i —氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷草 酸鹽（化合物 222 ) *從（+ ) 3 — （ 3 — 丁基破醯一 1*2-5 一睡二唑-4 —基）—1—氮雜雙環〔2.2.2 〕辛烷和〖_溴代—2 —羥基丁烷所製備的。 實腌例6 0 3 - ( 1，2，5-成二唑一3 —基）—1一氮雜雙 環〔2.2.2 }辛烷延胡索酸鹽 在 0 "C下，於1 ~ 丁烷磙代（2.2毫升，20毫莫 -1 0 0 - ---------，裝------訂------泉 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Α4规格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局員Η消費合作社印聚 442 28 5 A7 B7 ^-----— ' * 五、發明説明（气^) 耳）的TH1M 50奄升）的溶液中•加人氫化納（50 %於 纊物油的懸浮液，960 蠹克，20奄莫耳）。把反應物携 伴1小時，然後把（3 —氯基1，2，5揉二唑一 4 一基 ) 3—— 1 一氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷（830«克， 3.6毫萁耳 > 的THF( 25奄升）的溶液加入°把反應琨合 物在室溫攪拌2 小時。加人水，並且把混合物Μ乙酸乙酯 萃取。把有拥相乾煉，並且蒸發和把殘餘物Μ柱式色曆分 析法純化（洗脫液：CHz Cl2 ·· M e Ο H : N1U 0Β ( 80 20 ： (Κ5))。由異丙酵/乙_中从反-丁烯二黢结 晶，取得禰題化合物，有70 牽克的生產量（化合物 132 )。融點：177 - 1 7 9 V 。 實施例61 (-)1 —氮雜雙環[3.2.1 〕辛烷_ 6 -醑（+ )樟腦磺酸鹽 於（土）1 —氮雜雙環〔3.2.1 ]辛烷-6 _酮（ 124克· 1莫耳）的乙醉（100奄升）的溶液*加入（+ )樟騸磺酸（232克* 1.0莫耳）的200毫升乙酵溶液 。把混合物加热到 70 〇並且播慢地冷卻至5Ό，為時2 小時。把沈澱的晶體以過濾方式收集，並Μ冰冷的乙酵（ 3 X 40奄升）清洗。由乙酵（150毫升）中结晶得到粗 -101- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > Α4現格（210X297公釐} ----------装------.11------旅 (诗先閲讀背勤之注意事項再填寫本頁) 442285 A7 B7 經满部中央標準局貝工消費合作社印焚 五、發明说明ue) 製化合物*產生標題化合物*有57.3克的生產悬〇融點* 267-268 Ό (分解）。[ot〕D= + 48 (水）。 寅施例62 (+ ) 1 一氮雜雙環〔3·2.1〕辛烷一 6 —颳（一 )撺腦磺酸》 以與實施例1所述相同的方式製備埴個化合物，使用 (±) 1 —氮雜雙環〔3.2.1 ]辛烷一 6 —酮和（一） 槔腦磺酸。融點.*267 — 268 Ό (分解）C a 3 D= - 48 (水）° 實Jfe例63 A.(―)乙基（1 —氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷— 6_亞基）氰乙酸氫氛化物 把（+ ) 1 —氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷一6 -酮（ —)撺腦磺酸鹽（61.8克，135,0奄萁耳）和三乙基胺 (20.4克，202亳萁耳）和乙基氰乙酸（61.8克，547 薄其耳）混合，並且在室溫攪拌6天。把甲苯（12D奄 升）和水（120奄升）加入到反應混合物中和把酸驗值利 -102- \紙张尺度適用中國國家標车（CNS>A4規及（210X297公餐}~~" ----------裝------訂------泉 (靖先鬩讀背面之注意事項再嗔寫本頁)

Λd22QS A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 B7五、發明説明（、。/) 用漘埵氫氯酸調節到2°把各相分雕和把水相以甲苯（30 奄升）萃取。把合併有機相K水（20奄升）濟洗。把合 併的水相( 25 %水）綢節到酸驗值=9.4，並且 以甲苯（1 X 120毫升，1 X 60奄升）萃取。把那些合 併的甲笨萃取物蒸發。把殘餘物溶解於乙醇（120奄升） 和加入瀠的氫氰酸（16奄升）。把棟題化合物沈教，有 22克的生產量。經過蒸發母液和由乙酵（40奄升）结晶 ，可K進一步的分離得到 U.6克標題化合物。 B·外-和内 6 —氯基 6 — (3 —氣基1，2，5 一睡二唑~ 4 —基）_ 1 _氮雜雙環〔3·2·1〕辛烷（ + ) L ~酒石酸鹽 把（一）乙基（1 _氮雜雙環〔3.2·1〕辛烷一 6 _亞基）氰乙酸（220克* 1莫耳）溶解於鈍乙酵（500 笔升）中。加入鈀木碳（10克，5%)，並且把混合物 置於Parr搖盪器中在20 ι>έί下以氫處理1〇小 時。把催化劑通滤除去•並且將溶液蒸發到4 0 0毫升的最 後體樓。把這俚溶液加人到納（25.3克* 1.1莫耳）的 一個乙酵（200毫升）溶液中。加在0 — 5Ό下，把異 亞硝酸戊酯（183.3克，1_56萁耳）加入。把反應绲合 物加溫至室溫•並於此溫度攪拌8 小時。把反應绲合物冷 卻到 4 Ό，並且置於4 t下過夜。把反應混合物在減少 -10 3- ----------g------ΪΤ------^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 4 4 2 2 8 5 A7 B7__ 五、發明说明（1。” 的蹏力下蒸發，加入甲苯（300奄升）和把混合物再一次 蒸發。把殘餘物溶解於DMF( 300 «升）中，和在〇- 5 ϋ下慢漫地加入軍氛化硫（466克*3.5莫耳）和DM F ( 140 毫升）的一種混合物。把溫度慢慢昇至20Ϊ：，為時 3小時，及把反應混合物在室溫攪拌過夜。把水（750奄 升）小心地加入。加人氣氧化納溶液（36 % NaOH )把 酸鍊值調節到 4。把混合物在70 Ί3下過《，冷卻和Μ氫 氧化納故化。把水相Κ甲苯（900笔升+ 400奄升）萃取 。把那些有檐相蒸發。把殘餘物溶解於乙酵（670毫升） 中和加入（+ > L —酒石酸（117 9 ·0·8莫耳 > 。把沈 澱的晶體過漶，產生檷題化合物*有270 克的生產量。 下列各項化合物是Μ相同的方式製備的·· 2—甲基一6 —氣基 6 — ( 3-氱基 1.2.5_ 經漪部中央樣準局員工消費合作杜印袋 睡二唑—4 一基）一1 —氮嫌變瑁〔3.2_1 ]辛烷，是 從 2 —甲基一1 一氮雑雙環[3.2.1 〕辛烷一 6 — _ 所製備的。 8 —甲基一6 —氯基 6 — ( 3 —氣基 1，2·5~* 睡二唑一 4 一基）一 1—氮雜雙環〔3.2.1]辛烷，是 從 8 —甲基一 1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷一6—_ 所製備的。 -10 4" —* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育} 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格{210X 297公釐） 442285 A7 經濟部中失標隼局員工消費合作杜印敦 B7五、發明説明（ C·外-6 — (3-氣基 1， 2，5—成二唑—4 —基）— 1 —氮雜雙瓖〔3.2.1 ]辛烷和内 0 _ ( 3 一氛基 1 ， 2，5 — _二唑一 4 一基）一1—氣雜雙環 〔3.2.1〕辛烷氫氣化物 把6 —氩基 6 - ( 3 —氯基 1*2，5— «二唑—4 一基）- 1 —氮雜雙環[3.2.1 .〕辛烷（121克， 0.6 莫耳）溶解於乙酵（1.5升）中*在大氣Κ力下Μ Raney鎳（20毫升，50 %)和氫處理。把催化劑過漶並 且乙醇在滅少的壓力下蒸發。把殘餘物由乙醇（400毫升 )再结晶，產生標題化合物，有115.8 克的生產虽。下列 各項化合物是Μ相同的方式所製備的： 外-2—甲基一6 — ( 3 —氯基 1 ， 2 >5 —睡二 唑一 4 一基）—1 一氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷（化合物 169 )和内 2—甲基一 6-( 3 —氛基 1.2.5—噻 二唑—4 一基）—1氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷（化合物 170 )，是從外/内 2 —甲基 6 —氯基 6 — （ 3 —氛 基 1 ，2，5 -瞎二唑—4_基）—1一氮雜雙環〔 3.2·1 〕辛烷所製備的。 外-8—甲基—6 — ( 3 -氯基 1 ， 2，5—^二 -105 一 --------------ir------.^ (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率{(：阳）六4規格（210/297公釐：> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 442285 A7 B7 五、發明説明 唑一4 — 基 )- 1 一 氮 雜 雙 瑁 〔3 . 2.1 3 辛 烷 (化 合 物 171 ) 和 内 8 -甲基 — 6 1 — -( ：3 - -氛基 1 -2 ，5 — 嗛 二唑― 4 — 基） -1 氮 雜 雙 環 〔3. 2,1 ) 辛 烧 (化 物 2 13 ) t 外 /内 8 - 甲 基 6 — 氣基 6 - { 3 _氯 基 1 * 2 * 5 一 瞎二 唑一 4 一 基 ) -1 -氮雜 雙 環 (3 Λ .1 〕辛烷所製備的。 D.( —）一 外-6 — ( 3 — 丁基磙代一 1 * 2，5 —噻二唑—4 —基）—1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷（ + ) L _酒石酸鹽 從外-和内 6— ( 3 —氯基 1·2，5 —嫌二唑—4 —基）一 1氮雜雙環[3_2.1 〕辛烷的一種混合物開始 •依實胨例63C的方法製備*把氯以丁基碲代取代，如實 施例 14所述。把一個比例為1: 9外-和内 6_(3 一丁基硫代—1，2，5 -睡二啤—4 一基）_ 1_氮雜 雙環〔3.2.1 〕辛烷的混合物（ίΟ克，35毫萁耳）溶 解於甲苯（40毫升）中，並且在迴流過程中.以鉀叔丁氧 金屬（0,5克）處理1小時。把甲笨溶液Κ水（15毫升 )清洗，乾煉並且蒸發。把殘餘物從（十）L —酒石酸中 结晶*產生光學持性上是纯的棟題化合物*有12.5克的生 產量。（化合物 1Π)。融點：128- 129 V 。 -106- 本紙張尺度適用中國囷家橾率（CMS ) A4規格（2IOX 297公釐） ---------装------iT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中决標準局員工消費合作社印裝 i ^ > 2BS A74 42 2 ^ -_£五、發明説明 實庵例64 使用分雔的外-和内6 — ( 3 —氯基1，2，5 —理 二唑—4 -基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷（實施 例 63 )*其是從已分離的（一）_ 1 一氮雜雙環[ 3.2.1 ]辛烷—6 -酮（實施例 61 >或（+ ) 1 —氮雜 雙環〔3.2.1〕辛烷一 6 -嗣（實拖例 62 )而來的， 並使用適當的烷基鹵化物製備下列各項化合物，並利用柱 式色層分析法分黻外-和内一化合物 ： (+ )-外-(5R.6R) _ 6 — ( 3 - ( 4 —氰苄 基硫代）—1，2，5—睡二哩一 4_基）一 1—氣雜雙 環[3·2_1 〕辛烷草酸鹽（化合物154 )，使用4 —縝 基溴。融點 196- 197 Ό。 (一）一外-(5S，6S) — 6 — ( 3 - ( 4 —氰苄 基硫代）一 1*2*5 —睡二唑一 4’ 一基）一 1-氮雜雙 環[3.2.1 〕辛烷草酸锤（化合物155 )，使用4 —氰 基溴。融點 195 - 196 *0。 (-)—內 6 — ( 3 _丙基磙代一1，2，5_歧二 唑—4_基）_ 氮雑雙瓌〔3.2.1]辛烷（+ )匕 一酒石酸鹽（化合物156) •使用丙基溴化物。 -107- ----------參------ίτ------Λ (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X 297公釐） 442 28 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（\。妗 (+ )—外-(5R，6R) — 6 — ( 3 —異己基疏代 — 1-2-5 —鏟二唑一 4 —基）一 1 一氮雜變環[ 3.2.1] 25辛烷（+ ) L —酒石酸鹽（化合物157 )， 使用異己基溴化物。融點152 — 153 υ。 (―)—外-6 — （ 3 —異己基硫代一 1，2，5 — 嫌二唑一 4 一基）一 1 一氮雜雙環〔3.2·1〕辛烷草酸 鹽（化合物 158 )，使用異己基溴化物。融黏 118 — 12 2 υ 〇 (+ )—内 6 _ ( 3 —異己基疏代一1，2*5 —睡 二唑-4 一基）一 1 —氮雜雙環〔3.2.1 ]辛烷（+ ) L —酒石酸鹽（化合物159) *使用異己基溴化物。融點 1 0 2 - 1 0 3 它。 (―)—内（ 5S,6R) — 6.— ( 3— ( 4,4,4— 三氟丁基硫代）一 1 * 2，5 —噬二唑一 4 —基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷（一）D—酒石酸鹽（化合物 160 )，使用4,4, 4 —三氟丁基溴化物。融點94 一 96 *C ° (+)—内（ 5R，6S) — 6— ( 3— ( 4,4,4— - 108- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 442 285 經濟部中央標準局員工消費合作杜印¾ A7 B7_五、發明説明（c a7) 三氟丁基疏代）_ 1，2,5 —成二唑一 4 _基）一1 — 氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷（十）L—酒石酸邇（化合物 161 )，使用4,4,4 —三«丁基溴化物Q融點94 — 96 υ 〇 (_) _ 内（5S,6R) 一 6 — ( 3 — ( 4-Μ 苄 基磙代>—1 ， 2，5 -嗛二哩一 4 一基）一 1—氮雜 燮瓚〔3.2.1 ]辛烷草酸鼸（化合物162 )*使用4 — 氰基溴。融點167 _ 172 C ° (+ )—内（5R , 6S ) 一 6 ~ ( 3 - ( 4 —氰苄 基碇代）—1 , 2,5 -棰二唑_4 一基）—丨― 氮雜雙環〔3·2·1 ]辛烷草酸醱（化合物163 > *使用 4 一氰基溴。融點168 - 172 (+ )—内6— ( 3 -丙基磺代一1 ， 2，5_睡 二唑_ 4 一基〉一 1 一氮雜雙環（3.2.1 ]辛烷草酸鹽 (化合物164)，使用丙基漠化物。融點64 — 65TC。 (+ ) _外· 6 - ( 3 — （ 3,3,3 -三氟丙基碇代 )—1 ， 2，5_嗛二唑—4 一基）一 1 一氮雑雙環[ 3.2,1 〕辛烷氫氯化物（化合物165)，使用3,3,3 — 三氟丙基溴化物。融點199 — 202 ¾。 -109- ----------裝------訂------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適闲中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） 442285 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 B7五、發明説明（[d) (+ ) — 外-6— ( 3 - ( 3 — ( 2 - 嗛嗯基）丙 基硫代）一 1 ， 2，5 —瑾二唑一 4 一基）—1—氮雜 雙環〔3.2.1]辛烷草酸馥（化合物166) ·使用3 - (2 _睡嗯基）丙基氛化物。融點135 — 139 t：。 (+ ) —外-6 — ( 3 — （ 4,4,4 _三氟丁基疏代 )-1 ， 2，5-嗛二唑一4 一基）一 1—氮雜雙環[ 3.2.1 〕辛烷草酸體（化合物167)，使用4,4,4-三 氟丁基溴化物。融點153 — 154它。 (+ ) -内6 — ( 3 — ( 3,3,3 —三氟丙基碲代） — 1-2*5 一成二唑一 4 一基）—1—氮雜雙環[ 3.2.1 〕辛烷氫氛化物（化合物168)，使用3,3,3- 三氟丙基溴化物。融點17t) _ 174 1C。 (+ ) —外-6-（ 3 —甲基碗代一1，2，5 —接 二唑-4 一基）—1 —氮雜雙瓌[3·2_1 〕辛烷草酸鹽 。（化合物 185)融點 144 — 145 ¾。 ( + )_外-6 - （ 3 —乙基硫代一 i，2，5-睡 二唑—4 —基）-1 _氮雜雙瓌[3.2.1〕辛烷草酸鹽 。（化合物 186)融點 120 — 124 ¾。 -1 10- ----------^------，奵------" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張足度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐）

.4 4 ^ 2 S S A7 經满部中央標準局員工消費合作社印裝 B7五、發明説明 (+ )-外-6 - ( 3-戊基硫代一 1，2，5—睡 二唑—4 一基）一 1 —氮雜雙環〔3.2·1 〕辛烷草酸鹽 。（化合物 18 7 >融點 12 8 - 1 2 9 C。 (+ ) 一外* 6 — ( 3 _己基硫代一1，2，5 —歧 二唑一 4 -基）一 1 _氮雜雙環〔3.2_1 〕辛烷草酸盥 。（化合物188 )融點1 4 3 - 1 5 0亡。 (―)一外-6 — (3-甲基硫代一 1，2，5—睡 二唑一 4 一基）—1 -氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸鹽 。（化合物 189)融點 144- 145 C。 (一）一外-6 — （3 —乙基碲代一 1，2，5 —睡 二唑一 4 一基）—1 —氮雜雙環〔3.2.1 ]辛烷草酸鹽 (化合物 1 9 0 )融點 1 2 0 — 1 2 3 ΐ。 (一）一外-6 — ( 3 —戊基硫代一 1*2，5-噻 二唑一 4 一基）一 1 ~氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸鹽 。（化合物191)融點132 — 134 Ό。 (-)—外-6 — ( 3-己基硫代一1，2，5— I* 二唑—4 —基）一 1 -氮雜雙環[3.2.1 〕辛烷草酸鹽 -11 1 - ---------"衣------1τ------" (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾嗥（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 442285 A7 B7 五、發明説明 。（化合物 192 )融點1 4 9 - 1 5 0它。 (+ ) —内 6- ( 3 —甲基硫代一1，2*5-搛二 唑—4 一基）—1 —氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸鹽。 (化合物 193)融點 138 — 139 υ。 (+ )—内 6— ( 3 —乙基硫代—1 * 2*5 — _ 二唑—4-基）_ 1—氮雜雙瑁[3.2.1〕辛烷草酸鹽 。（化合物194)融點 87 - 89 1。 (+ ) 一内 6 — ( 3 -戊基硫代-1 ， 2，5 -瞎 二唑一 4 -基）一 1 一氮雜雙環[3.2.1〕辛烷草酸鹽 。（化合物 195)融點 65 — 70 ¾。 (+ ) —內 6 — ( 3 —己基硫代 1 2-5-1¾ 二唑—4 一基）—1 一氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸鹽 。（化合物136)融點89 - 90 1C。 ---------裝------訂------'" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (一）一内 6 — ( 3 —甲基硫代一 2，5 -睡 唑—4 一基）一1 —氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草酸鹽 (化合物 197)融點 137 — 140 C。 ~ )—内 6— ( 3-乙基硫代一 2，5 -樓 -1 12 本紙浪尺度通用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐} 經漪部中央標準局員工消費合作杜印" 4 4 2 2 8 5 a? B7五、發明説明（1(1) 二唑一 4 一基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷箄酸鹽 。（化合物198 )融點 107 — 110 C。 (―)一内 6 - （ 3 —戊基硫代一 1 * 2*5 —睡 二唑一 4 一基）一1 一氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草酸鹽 。（化合物 19 9 )融點 8 5 — 9 0 Ό。 (一）一内 6— ( 3 —己基磙代一 1 ， 2·5 —理 二唑一 4 一基）一 1 —氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草酸鹽 。（化合物 200 )融點 132 - 134 *0。 (+ )—外-6 - ( 3 - ( 4 一三氣甲基苄基磙代 )一 1 ， 2*5 -暖二唑—4 一基）—1—氮雜雙環〔 3·2.1 ]辛烷草酸鹽，是從4 _三氟甲基苄基氯所製備的 。（化合物 201 )融點 172 — 174 Ό。 (+ ) 一外-6 — ( 3 — （ 4 一硝苄基硫代）一 1 - 2，5 —噻二唑一4 一基）一1 一氮雜雙瑁[3.2,1 〕辛烷草酸鹽，是從4 一硝苄基氛化物所製備的。（化合 物 2 0 2 )融點 1 7 3 — 1 7 4 Ό。 (+ ) —外-6 - ( 3 — ( 2 —羥基乙基硫代）— 1 · 2，5 —噻二唑一 4 一基）一1 一氮雜雙環〔 -1 1 3- ---------裝------訂------泉 (諳先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公嫠） 442 288 A7 B7五、發明説明（">) 的 從 是»£ . 融0 ) 酸03 草2 烷物 辛合 3 化 基 控

0 V 備 製 所 烷 乙 氛 唑 二 噻 基 磙環 基雙 醣雜 丙氮I - ού 1* 鹽 5 酸1 草點 烷融 辛 。 i~V S 1 丙 物 合 化 用 使 代 溴

V 6 代 硫 基 丙 基 羥 (請先閱讀背而之it意事項再填寫本頁) 裝. 4 物 合 - 化 唑 < 二 鹽 噻酸 - 草 烷 5辛 基 雜 - 氮 1 -用 1使 環 雙 代 溴 點 融 0 烷 丙 基 羥

V 3

'1T 唾 唑 基 丨環 代雙 磙雜 基氮 丙 I 基 1 苯. 物 合 化 /tN 鹽 酸 箄 烷 辛 用 使 代 溴 泉 點 融 ο 烷 丙 基 苯

V 經濟部中央標孳局員工消費合作杜印踅 外 唑 基 丨環 代雙 硫雜 基氮 丙 ~ 基 1 笨 物 合 化 y—v 鹽 酸 草 烷 辛 點 融 ο 烷 丙 基 苯 υ 用 使 代 溴 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） 442285 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（） (+ ) •内6— ( 3 - ( 3 —笨基丙基硫代）一 1 * 2*5 -噻二唑-4 —基）一 1 一氮雑雙環〔3.2.1 ]辛烷草酸鹽（化合物 232) •使用1 一溴代—3-苯 基丙烷。融點 110-113 υ。 (-)一内 6 — ( 3 — ( 3 —苯基丙基硫代）-1 ， 2，5 _嗛二唑一 4 一基）—1 一氮雜雙環[3·2.1 ]辛烷草酸鹽（化合物233 )，使用1 一溴代一 3 _笨 基丙烷。融點1 00 — 1 06 t；。 (+ ) -外-6 — ( 3 - ( 4 —氯苯氧基乙基硫代 )-1 ， 2，5 —噻二唑一4 一基）一 1—氮雜雙環〔 3.2.1 〕辛烷草酸鹽（化合物 234 )，使用1 一溴代— 2 — ( 4 —氛苯氧基）乙烷。 (-)—外-6 — ( 3 — ( 4 —氯苯氧基乙基蹢代 )- 1 ， 2，5 —唾二唑一 4二基）一1 一氮雜雙環 [3.2.1 〕辛烷草酸鹽（化合物235 )，使用1 —溴代 —2 — （ 4 一氯苯氧基）乙烷。融點132 — 1 3 7 Ό 。 (+ )—内 6— ( 3— ( 4 —氯苯氧基乙基硫代） — 1 ，2，5 —睡二唑一 4_基）一1-氮雜雙環〔 3-2.1 〕辛烷草酸鹽（化合物 236)，使用1 一漠代一 -115- ----------装------訂------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟郎中央標隼局員工消費合作杜印裂 . “ A7 U 2 2 8 5_B7_ 五、發明説明 2 - （4 一氣苯氧基）乙烷。 (―)—内6 — （ 3 — （ 4 一氯苯氧基乙基破代） —1 ， 2 ， 5 -楼二唾_ 4 —基）—1—氮雜雙環〔 3.2.1 〕辛烷草酸鹽（化合物 237 )，使用1 —溴代一 2 — ( 4 —氛苯氧基）乙烷。融點 H4 — 147 1C。 在上述的實施例中，是利用游離鹼作光學旋轉測定。 實施例 65 下列各項化合物的製備方式與實腌例 64所述的方法 相同： 内一2 —甲基一6 — （ 3 —丙基硫代一i ， 2·5 一噻二唑—4 一基）—1 一氮雑雙環〔3.2.1 ]辛烷草 酸馥，是從内一 2~甲基一6 — ( 3 —氯基1 ， 2，5 一噻二唑-4 一基）—1 一氮雜雙環C 3.2.1 ]辛烷所 製備的。（化合物 204 )融點123 — 124 1。 内—8 —甲基一 6 ~ ( 3 _丙基硫代一1 ， 2，5 -唾二唑—4 —基）一 1 —氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷草 酸鹽是從内一 8 —甲基一 6—（ 3 —氯基1 * 2，5 -1 1 6- ---------裝------訂------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標隼（<：1^)厶4規格（210乂297公釐） 經濟部中央螵隼局員工消費合作社印製 442 28 5 A7 B7 五、發明説明<) —β二唑-4 一基）-1 -氮雜雙環〔3.2.1 ]辛烷所 製備的。（化合物205 )融點172 — 175 t：。 外-2 —甲基一6— ( 3 —丙基疏代一1 ， 2，5 —暖二唑一 4 —基）一 1 _氮雜雙環〔3.2_1〕辛烷草 酸鹽是從外一2 —甲基一 6 — ( 3 —氛基 1 ， 2 ， 5 —噻二唑—4 —基）—1 -氮雜雙環〔3,2.1〕辛烷所 製備的。（化合物 206 )融點155 — 156 X；。 外-8 —甲基_ 6 — ( 3 —丙基硫代一 1 ， 2，5 一 _二唑-4 一基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷草 酸鹽有從外- δ —甲基一 6 — ( 3 —氯基 1 * 2，5 — 睡二唑一 4 —基）-1 —氮雜雙環[3.2.1 〕辛烷所製 備的。（化合物 207 )融點 144 — 146 υ。 外-2 —甲基-6 — （ 3 — 丁基碕代-1 ， 2，5 一睡二唑一4 —基）一1 —氮雜雙環〔3.2.1 〕辛烷一 草酸鹽1是從外-2 -甲基一6 — ( 3 —氯基1，2，5 一睡二唑一 4 一基）一 1 一氮雜雙環〔3.2.1 ]辛烷所 製備的。（化合物 2G8)融點160 — 164=C。 外-8—甲基一6- ( 3 — 丁基硫代一 1，2，5 — 噻二唑—4 一基）—1 —氮雑雙環〔3.2.1〕辛烷草酸 -1 1 7 - ---------裝------訂------泉 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2]OX 297公釐） tr 442285 A7 B7 五、發明説明（f々） 鹽是從外-8 —甲基一6 — ( 3 —氣基1，2，5 -成二 基 環 雙 雑 0 的 備 製 所 烷 辛 物 合 化 點 融

V - - 外 外唑從 二 是 睡蘐 基 甲 基 基 甲 代2 硫3 基 f 己環 - 雙 3 辑 ( 氮 基 氛 酸 二 箄 _ 烷 I 辛 5 唑 基 環 雙 雜 氮 的 備 製 所 烷 辛 物 合 黏 融

V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 - - 外 外唑從 二 是 睡鹽 8 基 甲 基 基 甲 1 8 t 2 fl · 硫3 基 t 己環 - 雙 3 雑 ί 氮 基 氣 酸 二 草成 烷 i 辛 5

、1T 唑 基 環 雙 雜 氮 的 備 製 所 烷 辛 物 合 化 點 融

V 泉 經濟部中央標準局員工消費合作杜印掣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉

Claims (1)

1. 88. 12.19Γ 4 42 285 84101438 六、申請專利範圍

   式 含 包 其 物 成 組 學 藥 的 療 治 病 神 精 抗 於 用 種 物 合 fb 的

   \i V (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 硫 是 X 4 R 5 I 或 4 R ο I 是 R Z 硫 I 或 是氧 R 為 或立 獨 § R 4 R 且 z C 中的 其鐽 ’ 支 Y 有 _ 或 Z 2 直 _ 為 各烷 2 5 Z 1 和 一 訂 嗱I. 經濟部智慧財Α局員工消骨合作社印製 F 一 C I i C 個的 多鐽 或支 一 或 有鐽 K直 可為 其 S , R 基中 或 棊 ’ 唑 代四 取是 所Y . 且 N ， C烷 1 亞 基而環 唑;雙 二代雜 噻 取氮 一 K 下 4 加 Η - 基是 3 烧 G 且 而 其 且 C 的 支 分 或 鏈 直 由 經 性 擇 選 其 本紙張尺度逋用中囷國家梂準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） 44? 2 R 5 A8 BS C8 D8 申請專利範圍 R + ?: Cn \ /Cm 其中的噬二嗪或氧二嗪環可以埋接於氮雜環的任何碳 原子處； η是1或2 是1或；P是1或2 ;和___是一單鐽 或雙鐽；或 其藥學上可Μ接受的鹽類。 2 . 如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中的 X是S ，G是 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) ，?r 線！ R

   Cm 經濟部智"財產局員工消費合作社印製 其中η是1 ，P是1或；2*和m是1 ，且R1和 -2- 本紙張尺度適用中國®家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 名42 28 5 A8 88 C8 D8 六、申請專利範圍 Rz各自獨立為氬；或藥學上可以接受的鹽類。 3 ·如申請專利範圍第1項的藥學组成物•其中X是 S · G是

   2 Cp Cn \ .Cra、〆 ψ 其中η是1或2 ，ρ是1或2，和m是1 ，且R1和 Rz是氫；或是槩學上可Μ接受的鹽類。4 .如申請專利範圍第1項的藥學组成物，其中X是 S - G是 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) ，.訂 咮| 經濟部智慧时產局員工消货合作社印製 &2_

   Cn \ /Cn -3 本紙浪尺度適用中國國家梯準（CNS > A4洗格（210X 297公釐） AS442285¾ D8 申請專利範圍 是 一 m I 和 c - 的 1 鐽 是支 P 有 , 或 2 鐽 〇 是直類 η 是鹽 Φ- 4 的 其 R 受 及接 ’ Μ 氬 是 可 上 2 學 R 藥 和或 1 ·* R 基 且烷 是 X 中 其 物 成 組 學 藥 的 項 1 第 圍 範 利 專 請 申 如 . 是 5 G S

   Ρ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫受 是接 2 Μ R 可 和上 1 學 R 藥 且或 1棊 是烷 mS 和 1 ， 1 1 4 是 C P 的 ’ 鏈 2 支 是有 η 是 中 4 。 其 R 類 及鹽 , 的 是 X 中 其 物 成 組 學 藥 的 項 HI- 第 圍 範 利 專 請 * 如 . 是 6 G S 本紙張尺度速用t Η ®家梂準（CNS ) Α4洗格（2丨Ο X 297公釐） ! 1 1 . 442285 ABCD 申請專利範圍

   其中ri是2，p是1 ，和m是1 ，且R1和R2是® 及R4是直鐽的C3 烷基；或藥學上可K接受的鹽 類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 ·如申請專利範圍第1項的藥學組成物，其中的化 合物是選自下列各項： 3 — (3 —乙氧基—1 ，2，5 —睡二唯一4· 一基）—1 —氮雜雙環〔2 · 2 ‘ 2〕辛烷* 3— (3-乙基硫代一1 ，2，5—噻二唑一4一基）— 1—氮雜雙環〔2 ，2 2]辛烷， 外一 6 — (3 - 乙氧基一1 ，2 ，5 —睡二唑一 4 — Ϊ) 一 1—氮雜雙環[3 . 2 1]辛烷， 本紙張尺度適用中國國家梂率（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 崠 5 8 2 ? 4 4 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 外一 6- (3 —異成基硫代_1 ，2，5_睡二唑—4 — 基）一 1 一氮雜雙環〔3 · 2 ‘ 1〕辛烷， 3 - (3 —氰甲基疏代一1 ，2 ，5 —噻二唑一 4 一基） —1—氮雜雙環〔2 · 2 2〕辛烷， 3 — (3 -甲基硫代一1 ，2 ，5 —睡二唑一基）一 1一氮雜雙環[2.2.2〕辛烷， 3 — (3 - （1 一甲基四唑一 5 —基硫代）丁基硫代一 1 ，2，5 —噻二哇一 4 一基）—1—氮雜雙環〔2 . 2 · 2〕辛烷， 3 - (3 — （2 —甲基一1 *3，4 一 噬二唑一5 —基硫 代）丁基硫代一 1 ，2 ，5 —螻二唑一 4 一基）一 1 —氮 雜雙環[2，2，2]辛烷， (+ )-外一 6- { 3 - (4 ，4，4 一三氟丁基碲代） -1 ，2，5 -筠二唑—4 —基）一 1 一氮雜雙環〔3， 2 · 1 ]辛烷， 或其藥學上可Μ接受的逋類。 -6 ~ 本紙張尺度適用中國國家#率（CNS ) Μ说格（2丨Ο X 297公釐） 1-^---------I,------訂------4 (請先Η讀背面之注意事項再填寫) 88. 12.19Γ 4 42 285 84101438 六、申請專利範圍

   式 含 包 其 物 成 組 學 藥 的 療 治 病 神 精 抗 於 用 種 物 合 fb 的

   \i V (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 硫 是 X 4 R 5 I 或 4 R ο I 是 R Z 硫 I 或 是氧 R 為 或立 獨 § R 4 R 且 z C 中的 其鐽 ’ 支 Y 有 _ 或 Z 2 直 _ 為 各烷 2 5 Z 1 和 一 訂 嗱I. 經濟部智慧財Α局員工消骨合作社印製 F 一 C I i C 個的 多鐽 或支 一 或 有鐽 K直 可為 其 S , R 基中 或 棊 ’ 唑 代四 取是 所Y . 且 N ， C烷 1 亞 基而環 唑;雙 二代雜 噻 取氮 一 K 下 4 加 Η - 基是 3 烧 G 且 而 其 且 C 的 支 分 或 鏈 直 由 經 性 擇 選 其 本紙張尺度逋用中囷國家梂準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐）