CZ42796A3

CZ42796A3 - The use of thiazole and oxazole compounds for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical preparation for treating schizophrenia or schizophrenic diseases

Info

Publication number: CZ42796A3
Application number: CZ96427A
Authority: CZ
Inventors: Franklin Porter Bymaster; Harlan E Shannon; Per Sauerberg; Preben H Olesen; John Stanley Ward; Charles H Mitch
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1993-08-19
Filing date: 1994-08-18
Publication date: 1996-12-11
Also published as: AU7490494A; ZA946321B; CN1040979C; US5677313A; SG55072A1; FI960748A0; NZ271313A; UA43347C2; DE69427537D1; KR960703908A; CA2169838C; GR3036587T3; AU697529B2; ATE202353T1; NZ336596A; EP0714394B1; EP0714394A1; PT714394E; US5968926A; DE69427537T2

Description

Použití thiadiazolových a oxadiazoíovýcff sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek pro léčení schizofrenie nebo schizofrenních nemocí

Oblast techniky

Vynález se týká použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutického prostředku pro léčení schizofrenie nebo schizofrenních nemocí. Podrobněji se tento vynález týká farmaceutického prostředku pro léčení schizofrenie nebo schizofrenních nemocí, jako je katatonická schizofrenie, paranoidní schizofrenie, zbytková schizofrenie, schizoidní poruchy osobnosti, paranoidní poruchy osobnosti, deluzionální paranoidní poruchy a jiných schizofrenních nemocí.

Dosavadní stav techniky

V současné době je k dispozici řada léčiv vhodných pro léčbu centrálního nervového systému. Mezi těmito léčivy je kategorie známá jako antipsychotíka, která se používají pro léčení vážných mentálních stavů jako je schizofrenie a schizofrenii podobné nemoci. Léčiva jsou často doprovázena vážnými nežádoucími vedlejšími účinky, zahrnujícími tardivní diskensii, pohybové poruchy a ostatní nežádoucí extrapyramidální účinky.

Je proto třeba připravit lepší produkty, které regulují nebo eliminují tyto příznaky bezpečnějším a účinnějším způsobem. Navíc řada pacientů nereaguje nebo reaguje pouze částečně na léčbu současnými léčivy. Odhaduje se, že se tato nulová nebo částečná reaktivita pohybuje v intervalu 40 až 80 % léčených pacientu,

Od doby, kdy byla antipsychotíka zavedena, bylo pozorováno, že pacienti Často trpí extrapyramidálními příznaky, které zahrnují lékem vyvolaný Parkinsonismus, akutní distonické reakce, akatisii, tardivní diskensii a tardivní distonii. Sympson Angusova stupnice, Barnesova stupnice a stupnice pro abnormální negativní pohyb (AIMS), jsou velmi dobře známé stupnice pro určení extrapyramidálních příznaků. Velká většina léčiv, dostupných pro léčení schizofrenie má tendenci vyvolávat tyto vedlejší extrapyramidální účinky, pokud jsou použity v dávkách, které poskytují užitečný efekt na příznaky choroby. Stupeň nežádoucích případů a/nebo nedostatek účinnosti u významného počtu pacientů má často za následek špatné výsledky nebo ukončení léčby.

Řada léčiv je doprovázena sedativním účinkem a může mít také nežádoucí vliv na emociálm příznaky nemoci, způsobující depresi. V některých případech vede dlouhodobé používání léčiv k nevratným stavům, jako jsou tardivní diskinesie a tardivní distonie uvedené výše.

Široce používané antipsychotikum, haloperidol, je jedním z těch léčiv, o kterém se uvádí, že způsobuje vysoký výskyt extrapyramidálních příznaků a může také způsobit tardivní diskensii. Mnohem později bylo o jednom z velké skupiny tricyklických antipsychotik klozapinu uváděno, že nemá extrapyramidální účinky. Nicméně, u této sloučeniny bylo zjištěno, že způsobuje u některých pacientů agranulocytosu a stav vedoucí ke snížení bílých krevních buněk, což může být životu nebezpečné. Tento lék může být v současné době aplikován pouze pod přímým lékařským dohledem.

Další skupina antipsychotických sloučenin je popsána v patentovém spisu Velké Británie č. 1 533 235. Tyto sloučeniny jsou thienobenzodiazepiny. Jedna ze sloučenin této skupiny, flumezapin (7-fluor-2-methy1-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4Hthieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin, byla dovedena do stádia klinického podávání pacientům trpících schizofrenií. Celkem pacientů bylo léčeno flumezapinem, dříve než byly zakončeny klinické zkoušky po konzultaci s U.S Food and Drug Administration, protože došlo k neočekávaně vysokému výskytu zvýšené úrovně enzymu u léčených pacientů. Enzym, kreatinin fosfokináza (CPK) a jaterni enzymy sérová glutamo-oxaloctová transamináza (SGOT) a sérová glutamo-pyruvátová transamináza (SGPT), stanovené ve vzorcích krve odebrané pacientům se nacházely v podstatném přebytku vůči normálním hodnotám a indikovaly možnost toxicity. S ohledem na tendenci zvyšovat úrovně jaterních enzymů, flumazapin je podobný chiorpromazinu, antipsychctiku, které bylo používáno dlouhou dobu a které bylo, s ohledem na bezpečnost znovu zpochybněno.

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin obecného vzorce I

v němž

X znamená kyslík nebo síru,

R znamená vodík, amino, halogen, -CHO, -N0₂, -R⁴, -Y,

-NHCO-R⁴, -OR·, -SR‘, -SOR⁴, -SO₂R‘, Cj_₁₀-cykloalky 1,

Cj.^-cykloalkenyl, C,__)O-(cykloalkyl) , -Z‘-Cj__ltJ-cykloalky 1 , -Zř-č.^o-cykloalkenyl, 2^1-G,_₁₀- (cykloalky] al kvl) .

-Z¹-C*.1O-(cykloalkenylalkyl) , -Z^l-C4.₁₀-(methylencykloalkylalkyl), -NH-R⁴, -NR‘R⁵, -NH-OR⁴, -CH=NOR⁴, fenyl, benzyloxykarbonyl, fenoxy, benzoyl, tetrahydronaftyl, naftyl, inaenyl, kde každá aromatická skupina je případně substituována skupinou vybranou ze souboru, který zahrnuje halogen, -N0₂, -CN, C^-alkyl, C^-alkyl, C^-alkoxy,

-OCFj, -CONH₂, -CSNHj, fenoxy nebo fenyl; nebo R znamená

-Ζ'-ϊ^-Ζ²-!?⁵, -Z‘-R⁶-Z²-R⁷~Z²-R⁵, -Ζ'-ΟΟ-Η, -Z^R^CO-R,

-Z^PJ-CO.-R', Z^R^-O.-C-R⁵, -Z^;-P?-C0-NH-R⁵, -Zh-R^-NIICO-P?, -Z^l-R*-Y, -Z¹-R⁶-Z²-V, kde Z¹ a Z² znamenají nezávisle kyslík nebo síru a R* a R^s znamenají nezávisle přímý nebo rozvětvený C₁_₁₅-alkyl, přímý nebo rozvětvený C₂__l5-alkenyl , přímý nebo r-rv/tzit-ironv p . -alkirivl r>řÍCe>mž ka?Hv 7 nich ie nříoadně _v ~ . — * J j — f £--------- ------j - ...... j _t «.

substituován jedním nebo více skupinami, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, C,__s-alkoxy, -CF,, -CN, -COOH, -OH, -NH₂, -C,.₆-alkylester, -SH, -NHR⁴, -NR⁴R% fenyl nebo fenoxy, kde každá aromatická skupina je vybrána ze souboru, který zahrnuje halogen, -N02, -CN, C^-alkyl, Ci-4-alkoxy, -OCF-,, -C0NH2, -CSNH2, fenyl nebo fenoxy a kde R- a R⁷ znamenají nezávislé přímý nebo rozvětveny C^lo-alkylen, přímý nebo rozvětvený C₂.₁₀-alkenylen, přímý

-, 1 lr 4 «-rl a 1 j\iny ich

J. X

V j\ <u ί, μ. γ případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, -CF.,, -CN, -COOH, -OH, -NH₂, C._₆-alkylester, -SH, -NHR⁴, -NR*R⁵, fenyl nebo fenoxy a Y znamená 5 nebo 6 Člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až 4 atomy N, O nebo S nebo jejich kombinace, přičemž heterocyklické skupina je případně substituována na atomu uhlíku nebo dusíku přímým nebo rozvětveným C^-alkylem, fenylem nebo benzylem nebo atom uhlíku v heterocyklické skupině tvoří s atomem kyslíku karbonylovou skupinu nebo kde je heterocyklické skupina případně kondenzována s fenylovou skupinou a

G je vybrán z jednoho z následujících azabicyklických kruhů

kde thiadiazolový nebo oxadiazolový kruh je připojen na kterýkoliv uhlíkový atom azabicyklického kruhu; R¹ a R² jsou přítomny v kterékoliv poloze, včetně polohy připojení oxadiazolového nebo thíadiazolového kruhu a znamenají nezávisle vodík, přímý nebo rozvětvený C₁.₅-alkyl, přímý nebo rozvětvený C₂._s-alkenyl, přímý nebo rozvětvený Cj.₅-alkinyl, přímý nebo rozvětvený C_t__1Q-alkoxy, přímý nebo rozvětvený Ci-s-alkyl substituovaný -OH, halogenem, -NH₂ nebo karboxy;

R³ znamená H, přímý nebo rozvětvený C,.₅-alkyl, přímý nebo rozvětvený C₂.₅-alkenyl nebo přímý nebo rozvětvený C₂_₅-alkinyl; n znamená 0, 1 nebo 2; m znamená 0, 1 nebo 2; p znamená 0, 1 nebo 2; q znamená 1 nebo 2; a----- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, a jejich farmaceuticky použitelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení schizofrenie nebo schizofrenních nemocí .

Dále se tento vynález týká farmaceutického prostředku pro léčení schizofrenie nebo schizofrenních nemocí, který jako účinnou složku obsahuje thiadiazolové a oxadiazolové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Thiadiazolové a oxadiazolové sloučeniny používané v nárokovaném použití jsou popsány a nárokovány ve spisu PCT/DK91/00236. Thiadiazolové a oxadiazolové deriváty jsou známá cholinergní muskarinová činidla užitečná při léčení předsenilní a senilní demence. Má se za to, že sloučeniny jsou užitečné pro léčení Alzheimerovy nemoci, glaukomu a bolestivých stavů. Podle jiných zjištění thiadiazolové sloučeniny mohou být užitečné pro léčbu nemocí, jejichž klinické projevy jsou způsobeny cholinergní nedostatečností (Evropská patentová přihláška 307 142). Tyto nemoci zahrnují Hungtintosovu choreu, tradivní diskinesii, hyperkinesii, mánii a Tourettův syndrom.

Thiadiazolové a oxadiazolové deriváty obecného vzorce I používané podle vynálezu se vyznačují význačnou účinností ve zkoušce podmíněného vyhýbání se. Tato zkouška je osvědčeným testem pro předvídání užitečnosti sloučenin pro léčení schizofrenie a podobných stavů.

Má se za to, že schizofrenní stavy jsou způsobeny přebytkem dopaminu. Přihlašovatelé zjistili, že thiadiazolové a oxadiazolové sloučeninv neužívané nedle wnále^n vvkazuií nízknn afinitu j · j - - - - — - — -- · 4 - - - - — -- j — ------ ~ -vůči receptorům dopaminu. Žádné činidlo selektivní vůči muskarinovým receptorům nebylo dosud klinicky používáno při léčbě schizofrenie. Použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení schizofrenie nebo schizofrenních nemocí představuje neočekávané zjištění, na základě kterého mohou být dlouhodobě léčeny schizo4- V» l *t f + , T, r WK Vk w» Λ i* Ί η η & w λ *»

1LC111C Cl □ LClYj £7 L711C SLill 6^11 CH11 i

ParnarOnl· ΐ1 mrn rí 1 i

a. μ Λ. m·-* J. v/u OJ. sj VX -L 'w ¥ r*, V*> <*» -i V. i 1 i e

VL JU11U. JL sloučeniny obecného vzorce I, se používá k léčení schizofrenie a schizofrenních onemocnění. Tato aktivita je demonstrována v modelech používajících osvědčených postupů. Například sloučenina může být hodnocena podle modelu podmíněného vyhýbání se, což je standartní test chování, který může předvídat antipsychotickou aktivitu. Davidson, A.B. a Weidley, E. Diferential Effects of Neuroleptic and other Psychotropic Agents on Acquisition of Avoidance in Rats, 18 Life Sci. 1279-1284 (1976). Navíc u sloučenin podle vynálezu bylo zjištěno příznivé spektrum účinku v řadě zkoušek in vitro. určených ke stanovení stupně vazby k neurálnim receptorům.

Sloučeniny podle vynálezu mají úrovně IC₅₀ menší než 1 μΜ při zkoušce vazby ³H-oxotremorinu-M, což indikuje že sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k muskarinovému receptoru.

Profil účinku ve zkouškách vazby na receptor in vitro. podobně jako zjištění týkající se chování při zkušebních testech, ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčbě psychotických stavů, přičemž je méně pravděpodobné, že způsobí extrapyramidální vedlejší účinky.

Podmíněné vyhýbání se u krys

Úvod

Jedna z hlavních farmakologických vlastností běžných klinických antipsychotických léčiv u živočichů spočívá v jejich schopnosti blokovat podmíněné vyhýbání se (Cook and Davidson, 1978; Davidson and Weidley, 1976).

Existuje silná korelace mezi jejich aktivitou a účinností na test podmíněného vyhýbání se a jejich klinickou účinností jako antipsychotícká léčiva (Creese a kol., 1976).

V průběhu zkoušky podmíněného vyhýbání se, zvířata se učí reagovat na podmíněné stimuly, aby se vyhnuli mírným šokům. Odpověď během podmíněných stimulů se nazývá podmíněná odpověď, odpověď během šoků se nazývá úniková odpověď; selhání spočívá v tom, když zvíře nereaguje během podmíněného stimulu nebo během šoku, což svědčí o motorickém selhání. Zvířata rychle dosáhnou hodnoty ve vyhýbání se 99 %. Antipsychotika sníží procento podmíněného vyhýbání se, aniž dojde k narušení schopnosti zvířete reagovat, poněvadž reagují únikovým způsobem. Procento selhání je považováno 2a míru motorického oslabení.

Postup

Od krys bylo vyžadováno, aby stlačovaly odpovědní páku v experimentální komoře, aby se vyhnuly nebo unikly šoku do nožiček. Každý experiment se skládal z 50 pokusů. Během každého pokusu byla komora osvětlena a byl vysílán tón po dobu minimálně 10 sekund. Pokud krysa odpověděla během trvání tónu, zvuk a světlo se zhaslo a tím pokus skončil. Pokud nedošlo k odpovědi během trvání tónu, byl aplikován tón v kombinaci s elektrickým šokem (2,0 mA) po dobu maximálně 10 sekund. Odpověď během aplikace šoku ukončila tón i světlo a tím ukončila pokus.

Za účelem screemngu léčiv byla dávka 3 mg/kg aplikována podkožně 30 minut před začátkem pokusu. Léčivo bylo považováno za aktivní pokud snížilo procento vyhýbání se alespoň na 50 % . Pro aktivní léčiva byly sestrojeny křivky udávající závislost odpovědi na dávce.

Odkazy

Cook, L. a Davidson, A.B.: Behavioral pharmacology: Animal models involving aversive control of behaviour. In Psychopharmacology, A Generation of Progress, edit. M.A. Lipton, A. Dimascio a K. Killam, str. 563-567, Raven Press, New York, 1978.

Davidson, A.B. a Weidley, E: Differential effects of neuroleptic and other psychotropic agents on acquisition of avoidance in rats. Life Sci. 18: 1279-1284, 1976.

Creese, I, Buřt, D.R. a Snyder, S.H: Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacologícal properties of antischizophrenic drugs. Science. (Wash. DC) 192: 481-483, 1976.

Afinita sloučenin k muskarinovým receptorum se stanovuje za použití neselektivní agonistové ligandy, ^JH-oxotremonnu-M Birdsdall N.J.M. , Hulme E.C. , Burgen A.S.V. The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain, 207, Proč. Rov. Soc. 1 (Londýn, serie B, 1980). Výsledky této zkoušky jsou popsány v tabulce 1 dále. U každé sloučeniny byla stanovena afinita sloučeniny k muskarinovým receptorum za použití následujícího postupu.

Pro každou in vitro vazbu byli použiti samečci krys Sprague-Dawley (Harlan Sprague-Dawley, Indianopolis, IN) o hmotnosti 100 až 150 g, kteří byli usmrceni dekapitací. Mozky byly rychle odstraněny a mozkový kortex byl vyřezán. Cerebrální mozková tkáň byla homogenizována v 10 objemech 0,32 M sacharozy a homogenizována 10 minut při 1 000 x g. Plovoucí zbytek byl centrifugován při 12 000 x g po dobu 10 minut a vzniklá peleta se znovu suspendovala v 20 mM trís-Cl, pH 7,4. Resuspendovaná peleta byla opět centrifugována 10 minut při 50 000 x g. Vzniklý homogenát byl znovu inkubován 10 minut při 25 “C a puLom byl opět centrifugován 10 minut při 50 000 x g. Peleta byla resuspendována v poměru 1 g pelety na 3 ml pufru a zmrazená na -80 “C až do použití.

Inhibice vazby ³H-oxotremorinu-M k muskarinovým receptorům byla stanovena smícháním sloučeniny z příkladu, 3 nM ³H-oxotermorinu-M {okolo 87 Ci/mmol·, New England Nuclear, Boston MA) a cerebrálních kortikoidních membrán ekvivalentu do 10 mg hmotnosti, což je asi 100 μg kortikoidního membránového proteinu v 1 ml celkového objemu 20 nM tris-Cl pufru, pH 7,4, obsahující 1 mM MnC^· Výše uvedená homogenátová směs se inkubovala 15 minut při teplotě 25 “Ca potom se homogenáty filtrovaly přes skleněné filtry (Whatman GF/C) ve vakuu. Filtry se 3x promyly 2 ml studeného tris-Cl pufru a potom se umístily do scintilačních lahviček, obsahujících 10 ml scintilační kapaliny (Ready Proteinf, Beckman, Fullerton, CA). Stupeň radioaktivity na filtru se měřil kapalným scintilačním spektrometrem. Nespecifické vazby byly stanoveny za použití 1 μΜ atropinu. Koncentrace sloučeniny, nutná k inhibici specifické vazby o 50 % (IC₅₀) se stanovila za pomoci standartních počítačových výpočtů. DeLean, A a kol., Am. J. Psychol., 235, (1978).

Výsledky získané při testování několika vybraných sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1.

Tabulka 1

Sloučenina č. Inhibice ³H-oxo (nM)

Podmíněné vyhýbání se % odpovědí vyhýbání se

9	2,1	65
46	1,6	30
11	6	11
13	1,9	18
52	1,8	63
53	0,9	41
19	1,2	73
29	1,2	29
30	0,4	32
31	1,8	1
32	1,3	46
58	0,8	41
59	1,0	12
56	0,4	6
74	1,4	22
76	7,7	28
77	2,7	85
82	1,3	24
133	1,3	1
102	4,5	3
103	2,7	51
104	2,6	24
131	2,8	53
106	2,8	55
107	1,0	52
111	1,0	8
112	0,6	2
113	0,8	19
114	0,45	39

ί rď

119	0,9	29
120	0,9	27
121	1,0	12
122	2,1	1
130	1,8	43
157	10	12
158	10	47
167	0,76	56

Sloučeniny, které se používají podle vynálezu, jsou účinné v širokém rozsahu dávek. Například při léčení dospělých lidí se pohybuje vhodná denní dávka v rozmezí od 0,05 do 100 mg, výhodně v rozmezí od 0,1 do 100 mg, zejména je výhodná dávka v rozmezí 10 až 70 mg denně. Při výběru režimu pro pacienty trpícími psychickými nemocemi je Často nezbytné začít s dávkou v rozmezí od 30 do 70 mg denně a po kontrole stavu pacienta snížit dávku na rozmezí 1 až 10 mg denně. Přesná dávka závisí na způsobu podání, na podávané formě, na subjektu kterému se daná látka podává a na tělesné hmotnosti tohoto subjektu, přičemž vhodné dávky určí podle svých zkušeností příslušný odborný lékař nebo veterinář.

Cesta podání může být jakákoliv cesta, která účinně zavede aktivní sloučeninu na vhodné nebo žádané místo působení, jako je orální nebo parenterální, například rektální, transdermální, subkutánní, intravenozní, intramuskulární nebo intranasální, přičemž orální podání je používáno přednostně.

Typické přípravky obsahují sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky použitelnou kyselou adiční sůl, společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Při přípravě přípravků se používá obvyklých technik, například aktivní sloučenina se smíchá s nosičem nebo zředí s nosičem nebo se společně s nosičem upraví do formy ampulí, kapslí, váčků, papíru nebo jiného tvaru. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může být v pevné, polopevné nebo kapalné formě a působí jako vehikulum, excipient nebo medium pro aktivní sloučeninu. Aktivní sloučenina může být adsorbována na zrnitém pevném zásobníčku, například v sáčku. Jako příklad vhodných nosičů lze uvést vodu, solné roztoky, alkoholy, polvethylenglykolv. polyhydroxyethoxylovaný ricinvý olej, želatinu, laktózu, amylózu, stearát hořečnatý, mastek, kyselinu křemičitou, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerythritolu a mastných kyselin, hydroxymethycelulózu a polyvinylpyrrolidon.

Příklady vhodných solí pro použití podle vynálezu zahrnují anorganické a organické adiční sole, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid,- sulfát, fosfát, acetát, fumarát, maleát, citrát, laktát, tartarát, oxalát nebo podobné anorganické nebo organické adiční sole. Zvlásč výhodné sole jsou tartarát, oxalát a hydrochlorid.

Farmaceutické prostředky je možno sterilizovat a smíchávat podle potřeby s pomocnými činidly, emulgátory, solemi k ovlivnění osmotického tlaku, pufry a/nebo odbarvovacími látkami a podobnými dalšími látkami, které nereagují nepříznivým způsobem s účinnými sloučeninami.

V případě parenterálního podání jsou zejména výhodné roztoky nebo suspenze pro injekce, ve výhodném provedení vodné roztoky obsahující účinnou sloučeninu rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.

Pro orální aplikaci jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle, které obsahuji mastek a/nebo uhlohydrátovou nosičovou nebo pojivovou látku. Ve výhodném provedení nosiče pro tablety, dražé nebo kapsle zahrnují laktózu, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. V případě, že je používáno sladké vehikulum, je možno aplikovat různé sirupy nebo

Obvykle jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu formulovány do jednotkové dávkovači formy obsahující 1 až 100 mg této účinné látky společně s farmaceuticky použitelným nosičem na jednotkovou dávkovači formu.

elixíry.

Obvyklá tableta připravovaná běžnou tabletovací technikou obsahuje:

oj\LÍvfi± 3 a. O LI Ó C Γϊ Í Π U	R Π rncí - / - v
laktózu	67,8 mg Ph. Eur.
Avicel	31,4 mg
Amberlit	1,0 mg
stearát hořečnatý	0,25 mg Ph. Eur

Sloučeniny používané podle vynálezu se připraví obvyklými známými chemickými methodami. Většina sloučenin se může připravit podle postupů popsaných PCT/DK91/0236, které jsou zde uvedeny jako odkaz. Následující popis ilustruje možné přípravy sloučenin používaných podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu se připraví

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém má G význam uvedený výše, >—N znamená >—NH nebo >--N a R ⁶ znamená H, OH nebo O-alkyl s S₂C1₂ za vzniku <

i. ? // sloučeniny obecného vzorce III

Cl

(HO ve kterém má G význam uvedený výše a následným nahrazením Cl vhodnou nukleofilní skupinou, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená S nebo

b) dehydratací sloučeniny obecného vzorce IV

C. .N-OH

H—OH ve kterém má G význam uvedený výše halogen, alkoxy nebo alkylthio, za vzorce V

(IV) a R₇ znamená alkyl, amino, vzniku sloučeniny obecného (V) ve kterém G a R⁷ mají význam uvedený výše nebo

5

c) jestliže R⁷ ve vzorci V znamená amino, pak se aminoskupina nahradí chlorem a následně se nahradí Cl vhodnou nukleofilní skupinou, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená 0 nebo

d) oxidací sloučeniny obecného vzorce VI

R — S

(Vij ve kterém G, R⁴ a X mají význam uvedený výše, standartními postupy za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII

u o

(VII) a následným nahrazením skupiny -50₂-R⁴ vhodným nukleofilním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález zahrnuje rovněž stereoisomerní formy sloučenin obecného vzorce I a také racemáty.

V dalším jsou uvedeny konkrétní příklady přípravy sloučenin podle vynálezu, které rozsah vynálezu nijak neomezují, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter.

±b

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

A. Ethyl (l-azabicyklo[2-2.2]oktan-3-yliden)kyanacetát

Roztok 3-chinuklidonu (75 g, 0,6 mol), octanu amonného (2,3 g, 30 mmol), kyseliny octové (3,75 ml) a ethylkyanacetátu (67,8 g, 0,6 mol) v toluenu (400 ml) se refluxuje s odlučovačem vody 18 hodin. Přidá se voda (100 ml) a NaOH a směs se extrahuje několikrát etherem. Organická fáze se suší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: EtOAc/MeOH (2:1)), výtěžek 73 g sloučeniny uvedené v názvu.

B. Ethyl (l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)kyanacetát

Roztok ethyl (l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yliden)kyanacetátu (73 g, 0,33 mol) v absolutním ethanolu (l 1) se zpracuje 10% palladiem na aktivním uhlí (10 g) a vodíkem v Parrové třepačce při tlaku 1,406 kg/cm² po dobu 5 hodin. Filtrací a odpařením se získá žádaná sloučenina v 68 g výtěžku.

C. (l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)hydroxyiminoacetonitrii

Ethyl (l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)kyanacetát (10 g, mmol) se přidá k roztoku sodíku (1,04 g, 45 mmol) v absolutním ethanolu (60 ml). Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a přidá se isoamylnitrit (7,9 ml, 60 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při 60 C. odpařením reakční směsi se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čistění.

D. Oxalát 3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]-oktanu

K roztoku surového (l-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl)hydroxyiminoacetonitrilu (max 45 mmol) v DMF (60 ml) se pomalu přidá roztok S₂C1₂ (¹⁰'⁸⁵ r i³⁵ mmol) v DMF (20 ml) při teplotě 20 °C a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Do ledem chlazené reakční směsi se přidá voda a 50% NaOH a potom se extrahuje etherem. Spojené organické fáze se suší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: EtOAc/MeOH (2:1)) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu ve výtěžku 1,04 g. Krystalizací s kyselinou štavelovou z acetonu se získá analyticky čistý produkt (sloučenina 1). Teplota tání 137-139 °C.

Příklad 2

Oxalát 3-{3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-3-hydroxy-1azabicyklo[2.2.2]oktanu

Roztok 3-chlor-3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklof2.2.2loktanu (250 mg, 0,95 mmol) v ethanolu (25 ml) se zpracuje kyselinou mravenčí (750 μΐ, 20 mmol), triethylaminem (4,2 ml, 30 mmol) a 10% palladiem na aktivním uhlí při teplotě 60 ’C po dobu 16 hodin. Po filtraci a odpaření se ke zbytku přidá voda KgCOg a směs se extrahuje etherem. Suché etherové fáze se odpaří a čistí se sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: EtOAc/MeOH (2:1)).

Krystalizací ve formě oxalátu z acetonu se získá sloučenina uvedená v názvu ve 150 mg výtěžku (sloučenina tání 241-242 C.

f c? T -i τ-l Cl θ'! Tů η 1 ďť

...... ‘ ‘ ‘ _ť ~ —

Příklad 3

Oxalát 3-methoxy-3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl-l-aza~ bicyklof2.2.2joktanu a oxalát 3-(3-methoxy-l,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-2-enu

- 1« Roztok 3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (500 mg, 1,9 mmol) a methoxidu sodného (20 ml) v methanolu (20 ml) se míchá při teplotě 60 C po dobu 48 hodin. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje etherem. Spojeno organické fáze se suší a odpaří. Dva produkty se oddělí sloupcovou chromatografii (eluční činidlo EtOAc/MeOH (2:1)). Krystalizaci dimethoxyproduktu ve formě oxalátu z acetonu se získá 200 mg produktu (sloučenina 3). Teplota tání 113-117 ’C. Monomethoxyoxalát se izoluje v 60 mg výtěžku (sloučenina 4). Teplota tání 143-145 C.

Oxalát 3-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] okt-2-enu, oxalát 3-hexyloxy-3-(3-hexyloxy-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu a oxalát 3(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2] oktanu

50% disperze hydridu sodného (960 mg, 20 mmol) se rozpustí v 1-hexanolu a přidá se 3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2Joktan (500 mg, 1,9 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se etherem. Suchá etherová fáze se odpaří a produkt se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: EtOAc/MeOH (2:1)) První frakce obsahuje eliminovaný produkt který po krystalizaci s kyselinou štavelovou byl sebrán v 70 mg výtěžku (sloučenina 5). Teplota tání 135-137 C.

Další frakce obsahují dihexyloxy-analog, který byl získán ve formě oxalátové soli ve výtěžku 70 mg (sloučenina

6). Teplota tání 135-137 °C.

Poslední frakce obsahují hydroxy-hexyloxy sloučeninu, která byla získána ve formě oxalátové soli ve výtěžku 100 mg (sloučenina 7). Teplota tání (145-147 ’ C. )

Příklad 5

Oxalát 3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabícyklo[2.2.2] oktanu

3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktan (15,2 g, 66 mmol) v ethanolu (500 ml) se hydrogenuje vodíkem při tlaku 2,109 kg/cm² po dobu 48 hodin v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (2,0 g). Po filtraci a odpaření se získá hydrochloridová sůl v kvantitativním výtěžku. Krystalizací vzorku s kyselinou štavelovou v prostředí směsi methanol/aceton/ether se získá sloučenina uvedená v názvu (sloučenina 8). Teplota tání 207-209 ’C.

Příklad 6

Fumarát 3-{3-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktanu

Sodík (200 mg, 8,7 mmol) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a přidá se 3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktan (300 mg, 1,3 mmol). Reakční smés se míchá při teplotě 60 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda a reakční směs se extrahuje etherem. Suché a filtrované etherové extrakty se odpaří a získá se volná báze. Sloučenina uvedená v názvu se získá krystalizací ve formě fumarátové soli z prostředí isopropanol/ether, přičemž výtěžek činí 210 mg (sloučenina 9). Teplota tání 128-131 ’C.

Příklad 7

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 6, s tím, že se použije vhodný alkohol:

Fumarát 3-(3-propoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[ 2.2.2]oktanu (sloučenina 10). Teplota tání 64-67 °C.

Oxalát 3-(3-butoxy-l,2 , 5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[ 2.2.2Joktanu (sloučenina 46). Teplota tání 159-160 C.

Příklad 8

Fumarát 3-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu

50% disperze hydridu sodného (230 mg, 5 mmol) se rozpustí v 1-hexanolu (25 ml) a přidá se 3-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-vl)-i-azabicyklo[2.2.2joktan (250 mg, 1,1 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 8 hodin a potom při teplotě místnosti 18 hodin.Po odpaření se přidá voda a zbytek se extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se suší a odpaří. Krystalizací s kyselinou fumarovou z prostředí isopropanol/ether se získá sloučenina uvedená v názvu v 220 g výtěžku (sloučenina 11). Teplota tání 108-109 °C.

Následující sloučeniny se připraví přesné stejným způsobem s tím, že se použije vhodný alkohol místo

1-hexanolu.

Fumarát 3-(3-(5-hexenyloxy)-l,2,5-thíadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu. Teplota tání 107-110 *C. (Sloučenina 48) ,

Fumarát 3-(3-(3-hexenyloxy)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu. Teplota tání 135,5-137,5 ’c. (Sloučenina 49).

Oxalát 3-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo21 [2.2.2Joktanu· Teplota tání 102-104 °C. (Sloučenina 50).

Oxalát 3-(3-isopentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2Joktanu. Teplota tání 135,5-137,5 “C. (Sloučenina 51).

Příklad 9

Fumarát 3-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2Joktanu.

Roztok oxalátu 7-(7-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklof2.2.2Joktanu (500 mg, 1,56 mmol), monohydrátu hydrogensulfidu sodného (463 mg, 6,25 mmol) a uhličitanu draselného (1,38 g, 10 mmol) v DMF (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu l hodiny. Přidá se 1-pentylbromid (755 mg, 5 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Potom se přidá 1 N HCl a směs se extrahuj jedenkrát etherem. Přidá se 50% NaOH a vodná fáze se extrahuje etherem. Etherová fáze se vysuší a odpaří. Krystalizací zbytku s kyselinou fumarovou z prostředí isopropanol/ether se získá sloučenina uvedená v názvu v 380 mg výtěžku (sloučenina 12). Teplota tání 138-139 °C.

Příklad 10

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem jak je popsáno v přikladu 9, s tím, že se použije vhodný aikylhaiuyenid.

Fumarát 3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2Joktanu (sloučenina 13). Teplota tání 85-87 ’C.

Fumarát 3-(3-hexylthío-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2Joktanu (sloučenina 14). Teplota tání 138-139 ’C.

2

Fumarát 3-(3-(3-fenylpropylthio)-i,2,5-thiadiazol-4-y1)-1azabicyklo[2.2.2joktanu (sloučenina 44). Teplota tání

123-124 ’C.

Oxalát 3-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[2.2.2Joktanu (sloučenina 45) lepruia tam

200 ’C, rozklad.

Oxalát 3-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[ 2.2.2]oktanu (sloučenina 52). Teplota tání 194-195 C.

Oxalát 3-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2joktanu (sloučenina 53). Teplota tání 206,5-208 °C.

Fumarát 3-(3-hepLylthio-l,2,5-thiadiazoi-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2Joktanu (sloučenina 54). Teplota tání 130-132 ’C,

Příklad ll

A. Ethyl (l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-yliden)kyanacetát

Roztok l-azabicyklo(3.2.1]oktan-6-onu (41,25 g, 0,33 mol), kyseliny octové (2 ml) octanu amonného (1,25 g) a ethylkyanacetátu (37 g, 0,33 mol) v toluenu (500 ml) se refluxuje s Dean-Stárkovým odlučovačem vody 40 hodin. Toluenová fáze se extrahuje 3 x 200 ml roztoku 5 M HCl. Vodná fáze se alkalizuje 28% roztokem hydroxidu amonného a extrahuje se etherem (4 x 200 ml). Organická fáze se suší přes síran hořečnatý a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: EtOAc/MeOH (9:1)), výtěžek 41 g sloučeniny uvedené v názvu.

B. Ethyl (l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-yl)kyanacetát

Roztok ethyl (l-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yliden)kyanacetátu (41 g, 0,19 mol) v absolutním ethanolu (500 ml) se zpracuje 10¾ palladiem na aktivním uhlí (5 g) a vodíkem v Parrově třepačce při tlaku 2,109 kg/cm² po dobu 5 hodin. Filtrací a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu v 36 g výtěžku.

C. (l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-yl)hydroxyiminoacetonitri]

Ethyl (l-azabicyklo[ 3.2.l]oktan-6-yl)kyanacetát (36 g, 0,16 mol) v absolutním ethanolu (100 ml) se přidá k roztoku sodíku (4 g, 0,21 mol) v absolutním ethanolu (100 ml). Během 0,5 hodiny se přidá isoajnyi ni trit (25 ml, 0,19 mol) a reakční směs se zahřívá na 50 C. Odpařením reakční směsi se získá surová sodná sůl sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.

D. Acetát 6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]-oktanu

Roztok surového (l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-yl)hydroxyiminoacetonitrilu (max. 0,16 mol) v DMF (150 ml) se přidá k roztoku S₂C1₂ (50 ml, 0,68 mol) v DMF (100 ml) při teplotě 0 C během 1 hodiny. Reakční směs se míchá přes noc a potom se přidá ledová voda (500 ml). Směs se filtruje a filtrační koláč se promyje 1 M HCl (3 x 100 ml). Vodný roztok se extrahuje etherem (2 x 200 ml), alkalizuje se 28% roztokem hydroxidu amonného a extrahuje se etherem (4 x 200 ml). Spojené etherové extrakty z poslední extrakce se suší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: CH₂CI₂/MeOIl (S:i) } a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 11 g jako směs endo a exo formy.

Příklad 12

Následující sloučenina se připraví přesně stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 11, s tím, že se vychází z l-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-onu:

3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[2.2.1]heptan.

Příklad 13

Oxalát exo-fi-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4 yl) -l-azabicyklu[ 3.2.l]oktanu a endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklof 3.2.1joktanu

Roztok endo/exo-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azahicyklo[3.2.l]oktanu (1,3 g, 5 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml) se zpracuje 10% palladiem na aktivním uhlí (300 mg) v Parrově třepačce při tlaku 1,406 kg/cm^ po dobu 4 hodin. Roztok se filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií v prostředí CH₂Ci₂/MeOH/TEA (9:i :0,2bj. První frakce obsahuje exo sloučeninu, která krystaluje s kyselinou šťavelovou z acetonu v 150 mg výtěžku. (Sloučenina 15).

Teplota tání 148-149 ’C, Zbývající frakce obsahují endo sloučeninu, která krystaluje s kyselinou stavelovou z acetonu v 600 mg výtěžku. (Sloučenina 16). Teplota tání 195-197 “C.

Příklad 14

Oxalát endo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktanu

K roztoku endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (229 mg, 1,0 mmol) v DMF (10 ml) se přidá monohydrát hydrogensulfidu sodného (230 mg, 3,1 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se uhličitan draselný (1,38 g, 10 mmol) a 1-hexylbromid (335 mg, 2,5 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přidá roztok 1 N HCl a směs se extrahuje etherem (2 x 50 ml). Vodný roztok se alkalízuje roztokem 28% amoniaku a extrahuje se methylenchloridem (3 x 100 ml). Methylenchloridová fáze se suší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: CH₂Cl2/MeOH (9:1)). Krystalizaci čisté báze s kyselinou stavelovou z acetonu se získá sloučenina uvedená v názvu v 100 mg výtěžku. (Sloučenina 17). Teplota tání 137-139 °C.

Příklad 15

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 14, s tím, že se použije vhodný alkylbromid:

Oxalát endo-6-(3-(5-hexenylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-aza bicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 18). Teplota tání 113-114 C

Oxalát endo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 24). Teplota tání 123-124 'C

Oxalát endo-6-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.l]oktanu (sloučenina 25). Teplota tání 150-151 °C

Oxalát endo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 26). Teplota tání 137-138 ’C

Oxalát endo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2,1Joktanu (sloučenina 27). Teplota tání 127-129 ’C.

Oxalát endo-6-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)

1-azabicyklOL3.2.1Joktanu. (Sloučenina 28). Teplota tání 159-161 °C.

Oxalát endo-6-(3-propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)I-azabicykio[3.2.1Joktanu. (Sloučenina 57). Teplota tání

132-134 ’C.

Příklad 16

Oxalát exo-6-(3-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktanu a oxalát endo-6-(3-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-a2abicyklo[3.2.1]oktanu

K roztoku sodíku (230 mg, 10 mmol) v absolutním ethanolu (20 ml) se přidá endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1]oktan (229 mg, 1 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 12 °C po dobu 12 hodin a odpaří se. Přidá se voda a směs se extrahuje methylenchloridem (4 x 50 ml). Organické fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: CH₂Cl₂/MeQH/TEA, 9:1:0,25). První frakce obsahují exoslotjčeninu, která krystaluje s kyselinou štavelovou z acetonu a získá se 50 mg produktu. (Sloučenina 19). Teplota tání 110-112 ’C.. Další frakce obsahují endosloučeninu, která krystaluje s kyselinou štavelovou z acetonu a získá se 20 mg produktu. (Sloučenina 20). Teplota tání 127-129 °C.

Příklad 17

Oxalát exo-3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo(2.2.1] heptanu a endo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[2.2.1Jheptanu

Roztok endo/exo-3-chlor-3 - (3-chlor-l,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Jheptanu (0,5 g, 2 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml) se zpracuje 10% palladiem na aktivním uhlí (300 mg) v Parrově třepačce při tlaku 1,406 kg/cm³ po dobu 4 hodin. Roztok se filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití elučního činidla CH₂Cl₂/MeOH (9:1). První frakce obsahuje exo sloučeninu, která krystaluje s kyselinou štavelovou z acetonu a etheru v 50 mg výtěžku. (Sloučenina 21). Teplota tání 138-140 ’C. Zbývající frakce obsahují endo sloučeninu, která krystaluje s kyselinou štavelovou z acetonu v 450 mg výtěžku. (Sloučenina 22).

Teplota tání 118-121 ’C,

Příklad 18

Oxalát endo-3-(3-methoxy-l, 2, 5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu

K roztoku sodíku (110 mg, 5 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá endo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptan (110 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se zahřívá při refluxu 60 hodin a odpaří se. Přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem (4 x 50 ml). Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo CH₂Cl₂/MeOH, 9:1). Krystalizaci volné báze s kyselinou stavelovou ze směsi acetonu a etheru se získá sloučenina uvedená v názvu v 40 mg výtěžku. (Sloučenina 23). Teplota tání 104-106 C.

Příklad 19

Oxalát exo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2,1]oktanu

K roztoku exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo(3.2.1]oktanu (229 mg, 1,0 mmol) v DMF (20 ml) se přidá monohydrát hydrogensulfidu sodného (230 mg, 3,0 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se uhličitan draselný (1,38 g, 10 mmol) a 1-hexylbromid (335 mg, 2,5 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přidá roztok v- a Vo 11 S θ ί 9 v ςη τηΊ ϊ Vndnv se alkalizuje roztokem 28% amoniaku a extrahuje se etherem (2 x 50 ml). Etherová fáze se suší a odpaří. Krystalizaci zbytku s kyselinou stavelovou z prostředí aceton/ether se získá sloučenina uvedená v názvu v 200 mg výtěžku. (Sloučenina 29). Teplota tání 118-119 °C.

Příklad 20

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 19, s tím že se použije příslušný alkylbromid.

Oxalát exo-6-(3-bntylthio-l,2,5-thiadiazcl-4-yl)-l-azabicyklo[3,2.1Joktanu (sloučenina 30). Teplota tání 143-145 ’C

Oxalát exo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thíadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3,2.1]oktanu (sloučenina 31). Teplota tání 117-118 ’C

Oxalát exo-6-(3-ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabi-yklo[3.2,1joktanu (sloučenina 32). Teplota tání 159-160 ’C

Oxalát exo-6-(3-propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yi)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu (sloučenina 58). Teplota tání 173-174 ’C

Příklad 21

Fumarát endo-3-(3-pentylthio-l,2,5-thíadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu

K roztoku endo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-aza bicyklo[2.2.1]heptanu (215 mg, 1,0 mmol) v DMF (20 ml) se přidá monohydrát hydrogensulfidu sodného (230 mg, 3,0 mmol) Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se uhličitan draselný (1,38 g, 10 mmol) a 1-pentylbromid (0,45 g, 3 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přidá roztok 1 M HC1 (100 ml) a směs se extrahuje etherem (2 x 50 ml). Vodný roztok se alkalizuje roztokem 28% amoniaku a extrahuje se etherem (3 x 75 ml). Etherová fáze se suší a odpaří. Krystalizaci zbytku ve formě fumarátové soli z prostředí MeOH/ether se získá sloučenina uvedená v názvu v 250 mg výtěžku. (Sloučenina 33). Teplota tání 120-122 °C.

Příklad 22

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 21, s tím že se použije příslušný alkylbromid.

Fumarát endo-3-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1jheptanu (sloučenina 34). Teplota tání 127-129 ’C

Oxalát endo-3-(3-{3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.1jheptanu (sloučenina 35). Teplota tání 119-120 ’C.

Fumarát endo-3-(3-butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1Jheptanu (sloučenina 36). Teplota tání 106-108 C

Oxalát endo-3-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1jheptanu (sloučenina 37). Teplota tání 169-170 ’C

Příklad 23

Oxalát exo-3-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabícykloC 2.2.1jheptanu

K roztoku exo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1Jheptanu (215 mg, 1,0 mmol) v DMF (20 ml) se přidá monohydrát hydrogensulfidu sodného (230 mg, 3,0 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se uhličitan draselný (1,38 g, 10 mmol) a 1-pentylbromid (0,45 g, 3 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přidá roztok 1 M HCl (100 ml) a směs se extrahuje etherem (2 x 50 ml). Vodný roztok se alkalizuje roztokem 28% amoniaku a extrahuje se etherem (3 x 75 ml). Etherová fáze se suší a odpaří. Krystalizací zbytku ve formě oxalátové soli z prostředí MeOH/ether se získá sloučenina uvedená v názvu v 250 mg výtěžku (sloučenina 38). Teplota tání 120-122 °C.

Příklad 24

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 23, s tím že se použije příslušný alkylbromid.

Oxalát exo-3-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1jheptanu (sloučenina 39). Teplota tání 102-103 ’C

Oxalát exo-3-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.1]heptanu (sloučenina 40). Teplota tání 132-133 °C.

í t~~* i t 1 f—i wi τ v* “i Λ Ί \ \ i j.na “ti/

Oxalát endo-3-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicvklo[2=2.1jheptam lěpiůLď caru

126-127 C.

Oxalát exo-3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1Jheptanu (sloučenina 42). Teplota tání 188-189 ’C

Příklad 25

A. 8-ethoxykarbony1-3-chlor-2-formyl-8-ažabícyklo[3.2,1]okt-2-en

K roztoku suchého DMF (45 g, 0,6 mol) v suchém CH2CI2 (150 ml) se přidá při teplotě 0-10 °C POCl₃ (75 g, 0,5 mol). Potom se přidá 8-ethoxykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3on (57 g, 0,29 mol) rozpuštěný v suchém ΟΗ₂Ο1₂ (60 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se přidá do ledové vody (1 000 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ΟΗ₂Ο1₂ (2 x 200 ml). Spojené extrakty CH2CI2 se promyjí nasyceným roztokem NaHCO^ a vodou. Sušením a odpařením se získá 70 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije v dalším kroku bez čištění.

B. 8-ethoxykarbonyl-3-chlor-2-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4yl)-6-azabicyklo(3.2.1Jokt-2-en

Kyanid draselný (8,5 g, 0,13 mol) a chlorid amonný (6,4 g, 0,12 mol) se rozpustí v minimálním množství vody. Potom se přidá 8-ethoxykarbonyl-3-chlor-2-formyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en (23 g, 0,1 mol) rozpuštěný v DMF (25 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny a potom se přidá do roztoku 5 N kyseliny chlorovodíkové (200 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 75 ml), potom se alkalizuje 28% roztokem NH-, a extrahuje etherem (4 x 100 ml). Etherové fáze z poslední extrakce se suší, odpaří a rozpustí v DMF (50 ml). Tento roztok se přidá k chloridu sirnému (16,8 g, 0,12 mol) vDMF (50 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a vlije se do ledové vody. Vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 100 ml). Spojené etherové fáze se suší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: CH2CI2). Výtěžek 3,2 g ve formě oleje.

Příklad 26

Oxalát 3-chlor-2-(3-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu

K roztoku sodíku (230 mg, 10 mmol) v absolutním ethanolu (50 ml) se přidá 8-ethoxykarbonyl-3-chlor-2-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en (670 mg, 2 mmol). Reakční směs se zahřívá při refluxu přes noc, odpaří se a přidá se koncentrovaná HC1 (40 ml). Potom se reakční směs zahřívá při refluxu 4 dny, odpaří se a alkalizuje se 28% roztokem NH₃. Vodný roztok se extrahuje etherem (3 x 75 ml). Spojené etherové extrakty se suší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatoorafií (eluční činidlo: CH-,Cl_n/MeOH, 9:1). Krystalizací volné báze s kyselinou šťavelovou z acetonu se získá sloučenina uvedená v názvu v 110 mg výtěžku.

(Sloučenina 43). Teplota tání 178-180 °C.

2

Příklad 27

Oxalát 3-chlor-2-(3-chlor-l, 2,5-thiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu

K roztoku 8-ethoxykarbonyl-3-chlor-2-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-enu (1,7 g, 5 mmol) v suchém toluenu (50 ml) se přidá A1C1₃ (2,6 g, 20 mmol). Reakční smés se pomalu zahřívá na 80 °C a při této teplotě se udržuje 10 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije na led a alkalizuje se 50% roztokem NaOH. Vodné fáze se extrahují ΟΗ₂Ο1₂ '^{3 x} T00 ml). Spojené organické extrakty se suší přes MgSO₄ a odpaří se. Zbytek se krystaluje ve formě oxalátové soli z acetonu a získá se sloučenina uvedená v názvu v 1,6 g výtěžku. (Sloučenina 47). Teplota tání 194-195 °C.

Příklad 28

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 16, s tím, že se použije příslušný alkohol:

Oxalát exo-6-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 59). Teplota tání 121-123'C.

Oxalát endo-6-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu (sloučenina 60). Teplota tání

124-125°C.

Příklad 29

A. 4-chlor-3-formyl-l-azabicyklo[3.3.l]non-2-en

K DMF (50 ml, 0,68 mol) se pomalu přidá, při teplotě 0 ’C během 1 hodiny POC1₃ (50 ml, 0,54 mol). Potom se po částech přidá hydrochlorid 1-azabicyklo[3.3.1]nonan-4-onu (17,5 g,

0,1 mol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se reakční směs nalije na led (l 000 g) a reakční směs se neutralizuje uhličitanem draselným.

Vodná fáze se extrahuje etherem (5 x 200 ml). Organická fáze se suší přes MgSO₄ a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: CH₂C1₂/CH₃OH (9:1)) a získá se 17 g sloučeniny uvedené v názvu.

B. Oxalát 4-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]non-3-enu

K roztoku kyseliny šťavelové (9,0 g, 100 mmol) ve vodě. (100 ml) se přidá 4-chlor-3-formyl-l-azabicyklo[3.3.1 ]non2-en (17,0 g, 95 mmol). Potom se po kapkách přidá kyanid draselný (6,8 g, 10 mmol) rozpuštěný v minimálním množství vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Vysražené krystaly se filtrují a suspendují se v prostředí voda/EtOH (4:1, 120 ml). Přidá se chlorid amonný (6,0 g, 100 mmol) a hydroxid amonný (28% roztok ve vodě 10 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (5 x 100 ml). Organické fáze se suší přes síran hořečnatý a odpaří se. Zbytek se rozpustí v DMF (50 ml) a po kapkách se při teplotě 0 ”C přidá k roztoku chloridu sirného (20 ml, 250 mmol) v DMF (30 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom se přidá rozdrcený led (500 g). Vvsražená síra se odfiltruje a filtrát se promyje 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml), spojené vodní fáze se zalkalizují amoniakem (28% roztok ve vodě) a extrahují se etherem (4 x 200 ml). Sojené organické fáze se suší a odnaří Zbvtek krvstaluie iako oxalátová sůl

L X A J z prostředí aceton/ether a získá se sloučenina uvedená v názvu v 10,8 g výtěžku. (Sloučenina 61). Teplota tání 149-150 ’C.

Příklad 30

Oxalát 4-chlor-3-(3-propyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklof 3.3.1]non-3-enu

K roztoku sodíku (0,23 g, 10 mmol) v n-propanolu (10 ml) se přidá 4-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-3-en (0,274 g, 1 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá kyselina chlorovodíková (1 M, 100 ml) a vodná fáze se extrahuje etherem (2 x 50 ml). Vodná fáze se zalkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje se etherem (3 x 75 ml). Spojené etherové extrakty se suší přes síran hořečnatý a odpaří se. Zbytek krystaluje jako oxalátové sul z prostředí aceton/ether a získá se sloučenina uvedená v názvu v 180 mg výtěžku. (Sloučenina 62). Teplota tání 122-123 °C.

Příklad 31

Následující sloučeniny se připraví přesné stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 30, s tím, že se použije příslušný alkohol:

Oxalát 4-chlor-3-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-a2abicyklo[3.3.1]non-3-enu (sloučenina 63). Teplota tání 114-115 °C.

Oxalát 4-chlor-3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof3.3.1]non-3-enu (sloučenina 64). Teplota tání 103-104 °C.

Příklad 32

Oxalát 4-chlor-3-(1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-3-enu

K roztoku sodíku (0,092 g, 4 mmol) v isopropanolu (40 ml) se přidá n-butylmerkaptan (270 ml, 3 mmol). Potom se přidá 4-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-en (0,82 g, 3 mmol) rozpuštěný v isopropanolu (10 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a přidá se kyselina chlorovodíková (1 M, 100 ml). Vodná fáze se extrahuje etherem (2 x 50 ml), alkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se etherem (3 x 75 ml). Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: ethylacetát) a volná fáze krystaluje s kyselinou štaveiovou a získá se sloučenina uvedená v názvu v 250 mg výtěžku (sloučenina 65). Teplota tání 175-177 ’C.

Příklad 33 (+) L-tartarát (-) 3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu

K roztoku 3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu (volná báze sloučeniny 13, přiklad 10) (5,5 g, 19,43 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá roztok (+) L-vinné kyseliny (2,9 g, 19,4 mmol) ve vodě (10 ml).

Přidá se ether (přibližné 200 ml) a roztok se lehce zakalí. Sloučenina uvedená v názvu se sráží přes noc a získané krystaly se odfiltrují (3,05 g). Rekrystalizací 2x z ethanolu (20 ml) a etheru se získá čirý (-) enantiomer (1,90 g) (sloučenina 55). Teplota tání 106-108 ’C. [a] (volná báze) = -15,80’ (C = 4,05 MeOH).

Příklad 34 (-) D-tartarát (+, 3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklof 2.2.2]oktanu

Matečný louh z krystalizace s ( + ) L-vinnou kyselinou (příklad 33) se odpaří a zbytek se zpracuje 50% roztokem NaOH ve vodě a extrahuje se etherem. Spojené etherové fáze se suší a odpaří a získá se surová volná báze sloučeniny uvedené v názvu (2,9 g, 10,2 mmol). Zbytek se rozpustí v ethanolu (15 ml) a přidá se roztok (-) D-vinné kyseliny (1,54 q, 10,2 mmol) ve vodě (4 ml). K roztoku se přidá ether a sloučenina uvedená v názvu se vysráží přes noc. Krystaly se odsají a rekrystalizací z prostředí ethanol/ether se získá čistý (+) enantiomer (1,90 g) (sloučenina 56). Teplota tání 106-108 ’C. [a] (volná báze) = + 14,94° (C = 4,09 v MeOH).

Příklad 35

Fumarát 3-(3-amino-1,2,5-oxadiazol-4-vl)-1-azabicykl o[2.2,2 Joktanu

K roztoku surového (1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-yl·)hydroxyiminoacetonitrilu (10 g, max. 29 mmol) (příklad 1 C) v methanolu (50 ml) se přidá methanolový roztok hydroxylaminu, připravený z NH₂OH, HCl (4,2 g, 60 mmol) v methanolu (60 ml) a sodík (1,38 g, 60 mmol) v methanolu (60 ml). Reakční směs se míchá při 40 °C po dobu 18 hodin a potom se odpaří a získá se surový derivát amidoximu. Zbytek se zpracuje s přebytkem POC1₃ při teplotě 45 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda a hydroxid sodný do alkalického pH a vodná směs se extrahuje chloroformem. Spojené organické fáze se suší a odpaří a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka (výtěžek 570 mg). MS: M⁺: 194. Krystalizací ve formě fumarátové soli z isopropanolu se získá sloučenina uvedená v názvu (110 mg), (sloučenina 66). Teplota tání 60-75 ’C„

Příklad 36

A. 5-karboxaldehyd-l-azabicyklo[3.2.1Joktan

K roztoku l-azabicyklo[3.2.1]okt-5-yl-N-methyl-N-methoxykarboxamidu (4,0 g, 17,4 mmol) v tetrahydrofuranu (loo ml) se přidá při teplotě -65 °C po kapkách 1 M roztok DIBAL (26 ml, 26 mmol). Teplota reakční směsi se nechá zvýšit během 30 minut na 0 ’C a potom se ochladí na -65 °C. K chladné reakční směsi se přidá vodná kyselina chlorovodíková (75 ml, 5 N) a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Vodný zbytek se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří. Ke zbytku se přidá se voda a uhličitan draselný a extrahuje se methylenchloridem (3 x 300 ml). Spojené methylenchloridové fáze se suší a odpaří a získá se 2,75 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.

B. 2-amino-2-(l-azabicyklo[ 3.2.1]okt-5-yl)acetonitril

K roztoku kyanidu draselného (1,43 g, 22 mmol) ve vodě (20 ml) se při teplotě 0 až 10 ”C přidá během 30 minut

5-karboxaldehyd-l-azabicyklo[3.2.1Joktan (2,75 g, 19,8 mmol). Potom se k reakční směsi přidá během 30 minut při teplotě 5 až 10 C kyselina octová (1,26 ml, 22 mmol). Reakční smés se míchá při teplotě místnosti dalších 18 hodin a ochladí se na 5 ’C. Potom se přidá vodný hydroxid sodný až do alkalické reakce a extrahuje se methylenchloridem (3 x 200 ml). Spojené organické fáze se odpaří a zbytek se zpracuje roztokem chloridu amonného (3,8 g, 72 mmol) ve vodě (10 ml) a 25% vodným amoniakem (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší a odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 1,67 q.

C. Oxalát 5-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof 3.2.1joktanu

2-amino-2-(l-azabicyklo[ 3.2.1]okt-5-yl)acetonitril (1,67 g, 10 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml) a po kapkách se při teplotě 0 ’C přidá chlorid sirný (2,57 ml, 30 mmol) v DMF (10 ml·). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a ochladí se na 0 “Ca potom se přidá voda (40 ml) a pomalu hydroxid draselný. Alkalická reakční směs se extrahuje etherem (3 x 100 ml) a spojené etherové fáze se suší a odpaří. Zbytek (850 mg) krystaluje s kyselinou štavelovou z prostředí aceton/methanol a získá sp sloučenina uvedená v názvu v 710 mg výtěžku. (Sloučenina 67). Teplota tání

137,5-139,5 ’C.

Příklad 37

Oxalát 5-(3-hexylthío-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azab icvklo[3.2,1]oktanu

Monohvdrát hydrogensulfidu sodného (326 mg, 4,4 mmol) se přidá k roztoku oxalátu 5-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-la2abicyklo[3.2.1Joktanu (350 mg, 1,1 mmol) v DMF (20 ml) při teplotě místnosti a reakční směs se míchá 30 minut. Přidá se uhličitan draselný (1,24 g, 9 mmol) a 1-bromhexan (561 μΐ, 4 mmol) a reakční směs se míchá 3 hodiny. Potom se přidá voda a vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 200 ml). Spojené etherové fáze se suší a odpaří a získá se surová volná báze sloučeniny uvedené v názvu (220 mg). Zbytek krystaluje jako oxalátová sůl z acetonu a získá se sloučenina uvedená v názvu v 200 g výtěžku. (Sloučenina 68). Teplota tání 67-69 °C.

Příklad 38

Oxalát exo-3-(3-methylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu

K roztoku exo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-az?bicyklo[2.2.1Jheptanu (215 mg, 1,0 mmol) v DMF (20 ml) se přidá monohydrát hydrogensulfidu sodného (230 mg, 3,0 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se uhličitan draselný (1,38 g, 10 mmol) a methyljodid (0,42 g, 3 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny. Potom se přidá 1 N kyselina chlorovodíková (100 ml) a extrahuje se etherem (2 x 50 ml). Vodná fáze se alkalizuje 28% roztokem NHg a extrahuje se etherem (3 x 75 ml). Spojené etherové fáze se suší a odpaří. Zbytek krystaluje jako oxalátová sůl z acetonu ve 180 mg výtěžku. (Sloučenina 69). Teplota tání 133-139 ’C.

Příklad 39

Následující sloučeniny se připraví přesné stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 38, za použití ethyljodidu:

Oxalát exo-3-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1Jheptanu z ethyljodidu a exo-3-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu. (Sloučenina 70). Teplota tání 156-157 °C.

Oxalát exo-3-(3-(4-kyanbenzylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [2.2.1]heptanu z exo-3-(3-chlor-l,2,5~thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptanu a 4-kyanbenzylchloridu. (Sloučenina 173). Teplota tání 200-201 ”C.

Příklad 40

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 38, s tím, že se použije 3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptan a příslušný alkylhalogenid.

Oxalát endo-3-{3-(2-fenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[2.2.1Jheptanu z 2-fenoxyethylbromidu a endo-3(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1]heptanu. (Sloučenina 71). Teplota tání 127-130 °C.

η

Oxalát endo-3-(3-(2-thienyl)propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[2.2.1Jheptanu z l-chlor-3-(2-thienylJpropanu a endo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1]heptanu. (Sloučenina 72). Teplota tání 123-126 ’C.

Oxalát endo-3-(3-(2-fenylthio)ethylthio)-Ί .? , 5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[2.2.1Jheptanu z l-chlor-2-(fenylthioJethanu a endo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -l-azabicyklo( 2.2.1]heptanu. (Sloučenina 73). Teplota tání 143-145 'C.

Příklad 41 oxalát exo-6-(3-methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1]oktanu.

K roztoku exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (229 mg, 1,0 mmol) v DMF (20 ml) se přidá monohydrát hydrogensulfidu sodného (230 mg, 3 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se uhličitan draselný (1,38 g, 10 mmol) a methyljodid (0,42 g, 3 mmol) a směs se míchá l hodinu. Potom se přidá 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a směs se extrahuje etherem (2 x 50 ml). Vodný roztok se alkalizuje roztokem 28%

NH₃ a extrahuje se etheherem (3 x 75 ml). Spojené etherové fáze se suší a odpaří. Zbytek krystaluje jako oxalátová sůl z acetonu v 200 mg výtěžku. (Sloučenina 74). Teplota tání 141-142 ’C.

Příklad 42

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 41, s tím, že se použije vhodný alkylhalogenid:

Oxalát exo-6-(3-heptylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1]oktanu z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-441 yl)-l-azabicyklo(3.2.1Joktanu a 1-bromheptanu. (Sloučenina 75). Teplota tání 111-112 C.

Oxalát exo-6-(3-isohexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktanu z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu a l-brom-4-methylpentanu. (Sloučenina 76). Teplota tání 128-130 °C.

Oxalát exo-6-(3-isopentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu a i-brom-3-methylbutanu. (Sloučenina 77). Teplota tání 130-132 °C.

Oxalát exo-6-(3-(4-kyanbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1Joktanu z exo-6-(3-chlor-l,2 ,5-thiadiazol-4 yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu a l-brom-4-kyanbutanu. (Sloučenina 78). Teplota tání 148-150 ’C.

Oxalát exo-6-(3-kyanmethylthio)-1,2,5-thiadíazol-4-yl )-lazabicyklo[3.2,1Joktanu z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4 yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu a chloracetonitrilu.

(Sloučenina 79). Teplota tání 141-142 ’C.

Oxalát exo-6-(3-(2-kyanethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-Iazabicyklo[3.2.1Joktanu z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4 yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu a 1-brom-2-kyanethanu. (Sloučenina 80). Teplota tání 151-152 °C.

oxalát exo-6-(3 - (3-kvanpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) 1 azabicyklo[3.2.1Joktanu z exo-6-( 3-chlor-l, 2,5-thiadiazo.,.. -4. yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu a l-brom-3-kyanpropanu. (Sloučenina 81). Teplota tání 114-115 ”C.

Oxalát exo-6-(3 - (4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1 azabicyklo[3.2.1]oktanu z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4 yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu a 4-kyanbenzylchloridu.

(Sloučenina 82).Teplota tání 198-199 ’C.

Oxalát exo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-i azabicyklo[3.2.ljoktanu z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo(3.2.1joktanu a l-brom-3-fenylpropanu. (Sloučenina 83).Teplota tání 149-150 ’C.

Oxalát exo-6-(3-(2-fenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-i azabicyklo[3.2.ljoktanu z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu a 1-brom-2-fenoxyethanu. (Sloučenina 133).Teplota tání 137-144 ’C.

Oxalát exo-6-(3-benzylthio-l,2 ,5-thiadiazol-4-vl)-1azabicyklof3.2.1joktanu z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu a benzylchloridu.

(Sloučenina 134).Teplota tání 153-155 ’C.

Oxalát exo-6-(3-(2-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabícykloC3.2.1Joktanu (sloučenina 223), teploty tání 107-110 °C z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-aza· bicyklo[3.2.1Joktanu a 2-kyanbenzylbromidu.

Oxalát exo-6-(3-< 3-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklof3.2.1joktanu (sloučenina 224), teploty tání 154-156 ’C, z exo-6-( 3-chlor-l, 2,5-thíadiazol-4-yl)-Ι -ώ:·bicyklof3.2.1joktanu a 3-kyanbenzylbromidu.

Oxalát exo-6-(3-(2-trifluormethylbenzylthío)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 225) teploty tání 135-138 ”C, z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiad zol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu a 2-trifluormethyl' benzylbromidu.

Oxalát exo-6-(3-(3-trifluormethylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 226), teploty tání 152-155 C, z exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadia43 zol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu a 3-trifluormethylbenzylbromidu.

Příklad 43

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným postupem jak je popsáno v příkladu 41 reakcí endo-6-(3chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabícyklo[3.2.1]oktanu s vhodným alkylhalogenidem:

Oxalát endo-6-(3-(2-fenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu z endo-6-(3-chlor1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktanu a 1-brom2-fenoxyethanu. (Sloučenina 84). Teplota tání 150-155 °C.

Oxalát endo-6-(3-methy1thio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1Joktanu z endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[3.2.1Joktanu a methyljodidu. (Sloučenina 85). Teplota tání 150-151 ’C.

Oxalát endo-6-(3-isopentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof3.2.1Joktanu z endo-6-(3-chlor-l,2,S-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo(3.2.1Joktanu a l-brom-3-methylbutanu.

(Sloučenina 86). Teplota tání 118-120 °C.

Oxalát endo-6-(3-isohexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof3.2.1Joktanu z endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabícyklo[3.2.1Joktanu a l-brom-3-methylpentanu.

(Sloučenina 87). Teplota tání 110-112 °C.

Oxalát endo-6-(3-benzylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof 3.2.1Joktanu z endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4- l-azabicyklo(3.2.1Joktanu a benzylchloridu.

(Sloučenina 88). Teplota tání 110-112 ’C,

Oxalát endo-6-(3-kyanmethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1 -aza bicyklo[3.2.1Joktanu z endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1Joktanu a chloracetylnitrilu.

(Sloučenina 89). Teplota tání 158-159 °C.

Oxalát endo-6-(3-(2-kyanethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-aza bicyklo[3.2.1Joktanu z endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1Joktanu a l-brom-2-kyanethanu.

(Sloučenina 90). Teplota tání 160-161 °C.

Oxalát endo-6-(3 - (2-kyanpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1Joktanu z endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazoi~

4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu a l-brom-3-kyanpropanu. (Sloučenina 91). Teplota tání 119-120 C.

Oxalát endo-6-(3 - (4-kyanbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yd ; 1azabícyklo[3.2.1Joktanu z endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol4—yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktanu a l-brom-4-kyanbutanu. (Sloučenina 92). Teplota tání 150-151 °C.

Oxalát endo-6-(3-(2-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-ylj -1azabicyklof3.2.1Joktanu z endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazoi4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu a 2-kyanbenzylbromidu. (Sloučenina 227). Teplota tání 210-211 ’C.

Příklad 44

Oxalát 4-chlor-3-(3-butoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.3.1]non-3-enu

K roztoku sodíku (0,23 g, 10 mmol) v n-butanolu (.. se přidá 4-chlor-3-{3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-a? bicyklo [ 3.3.1 ] non-3-en (sloučenina 61) (0,274 g, 1 mmol''

Reakční smés se zahřívá na teplotu 60 °c po dobu 4 hodin.

Přidá se voda a vodní fáze se extrahuje etherem (3 x 50 ml). Spojené etherové extrakty se suší přes síran hořečnatý a odpaří se. Zbytek krystaluje z prostředí aceton/ether a získá se sloučenina uvedená v názvu v 200 mg výtěžku. (Sloučenina 93). Teplota tání 104-107 C.

Příklad 45

Hydrochlorid 4-chlor-3-(3-hexyloxy-l,2,5-thíadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.3.1jnon-3-en

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v přikladu 44 reakcí 4-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.3.1Jnon-3-enu s 1-hexanolem. Volná báze krystaluje jako hydrochlorid z etheru. (Sloučenina 94). Teplota tání 100-101 °C.

Příklad 46

Oxalát 3-(3-butoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-3-enu

K roztoku 4-chlor-3-(3-butoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl> l-azabicyklo[3.3.1]non-3-enu (0,63 g, 2,0 mmol) v absolutním ethanolu (20 ml) se přidá triethylamin (3 ml) a kyselina mravenčí (1 ml). Reakční směs se zahřívá na 80 °C pod dusíkem. Při této teplotě se přidá po částech palladium na aktivním uhlí (0,5 g, 5 %). Po 15 minutách se přidá další část palladia na aktivním uhlí (0,25 g, 5 %). Poslední část přídavku palladia na aktivním uhlí se opakuje dvakrát. Po ochlazení se reakční směs filtruje a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě alkalizované uhličitanem draselným a extrahuje se etherem (3 x 75 ml). Etherové extrakty se odpaří. Surová sloučenina se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: CH₂Cl₂/MeOH (9:1)) a získá se 80 mg volr^xbáze. Sloučenina uvedená v názvu krystaluje s kyselinou štavelovou z prostředí aceton/ether v 80 mg výtěžku. (Sloučenina 95). Teplota tání 150-151 °C.

- 46 Příklad 47

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 46.

Oxalát 3 - (3-methoxy-1,2,5-thiadia zni-4-yl)-1-azabicyklo [ 3.3.1]non-3-enu z 4-chlor-3-(3-methoxy-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-enu. (Sloučenina 96). Teplota tání 200-201 C.

Oxalát 3-{3-propoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-enu z 4~chlor-3-(3-propoxy-l,2,5-thiadiazol-4vl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-enu. (Sloučenina 97). Teplota tání 166-167 °c.

Oxalát 3-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[ 3.3.1]non-3-enu z 4-chlor-3-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazoV-4yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-enu. (Sloučenina 98). Teplota tání 100-101 C.

Příklad 48

Fumarát 3-(3-isopentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2 Joktanu

Roztok 3-( 3-chlor-l, 2,5-thiadiazol-4-yl )-1-azabicyk.Lo[ 2.2.2]oktanu (sloučenina 8) (420 mg, 1,83 mmol), monohydrátu hydrogensulfidu sodného (245 mg, 3,70 mmol) a uhličitanu draselného (780 mg, 5,64 mmol) v DMF (20 ml) se míchá ρ·’-·; teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se přidá rozt'. l-brom-3-methylbutanu (420 mg, 2,75 mmol) v DMF (5 ml) reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h Přidá se voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, suší přes MgSO^, filtrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: CH₂C1₂:MeOH:NH₄OH (8:2:0,5 %) a získá se báze žádaného produktu v 400 mg výtěžku.

Krystalizaci zbytku s kyselinou fumarovou v prostředí isopropanol/ether se získá sloučenina uvedená v názvu v 370 mg výtěžku. (Sloučenina 99). Teplota tání 130-132 C.

Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným výše za použití indikovaného alkylhalogenidu místo l-brom-3methylbutanu:

Fumarát 3-(3-(1-methylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- 1azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 100), za použití

2- brombutanu.

Fumarát 3-(3-isobutylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 101), za použití l-brom-2-methylpropanu.

Fumarát 3-(3-(2-fenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 102), za použití β-bromfenetolu. Teplota tání 135-137 ’C.

Oxalát 3-(3-kyanmethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2,2.2]oktanu (sloučenina 103), za použití chloracetonitrilu. Teplota tání 188-189 ’C.

Fumarát 3-(3-(3-(2-thienyl)propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[2.2.2Joktanu (sloučenina 104), za použit/ l-chlor-3-(2-thienylJpropanu. Teplota tání 134-136 “C.

3- (3-(4-chlorbutylthio)-1,2,5-thíadiazol-4-yl)-1-azabicy.

[2.2,2]oktan (sloučenina 105), za použití l-brom-4-chlorbvtan *

Oxalát 3-(3-methylthio-l,2,5-thÍadiazol-4-yl)-l-azabicyklc[2.2.2Joktanu (sloučenina 131), za použití bromethanu. Tep/.ot tání 185-187 °C.

Oxalát 3—(3—(N—(2-ethylthio)ftalimid)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo(2.2.2Joktanu (sloučenina 135), za použití N-(2-bromethyl)ftalimidu. Teplota tání 160-161 “C.

Oxalát 3-(3-(2-methoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)1- azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina Π6), za použití

2- methoxyethylbromidu. Teplota tání 124-125 ’C.

Oxalát 3-(3-(2-(1,3-díoxolan-2-yl)ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 137), za použití 2-(l,3-dioxolan-2-yl)ethylbromidu. Teplota táni 151-153 ’C.

Oxalát 3-(3-(4-pyridylmethylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -Ίazabicyklof2.2.2loktanu (sloučenina 138), za použití

4-(chlormethyl)pyridinu. Teplota tání 155-157 ’C.

Oxalát 3-(3-cyklopropylmethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 139), za použití cyklopropylmethylbromidu. Teplota tání 217-218 ’C.

Oxalát 3-(4-fluorbenzylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 140), za použití 4-fluorbenzylbromidu.

Oxalát 3-(3-(2-hydroxybutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklof2.2.2Joktanu (sloučenina 214), teplota tání 180-182 C, z l-brom-2-hydroxybutanu.

Oxalát 3-(3-(2-butanonylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) azabicyklo[2.2.2Joktanu (sloučenina 215), teplota tání 197-198 ’C, z l-brom-2-butanonu.

Oxalát 3-(3-(3-fenoxybenzyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)<azabicyklo[2.2.2Joktanu (sloučenina 216), teplota tání 117-120 °C, z l-hydroxymethyl-3-fenoxybenzenu

Hydrochlorid 3-(3-(4-karboxybutylthio)-1,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2loktanu (sloučenina 217), teplota tání 122-124 °C, z l-brom-4-karboxybutanu

Oxalát 3-(3-(3-hydroxybutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[2.2.2loktanu (sloučenina 218), teplota tání 140-141 ’C, z l-brom-3-hydroxybutanu

Oxalát 3-(3-(4-hydroxybutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicvklof2.2.2loktanu (sloučenina 219), teplota tání 160-161 °C, 2 l-brom-3-hydroxybutanu

Příklad 49

Oxalát 3-(3-(l-methyltetrazol-5-ylthio)butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu

Roztok 3-(3-(4-chlorbutylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-a7abicyklo[2.2.2loktanu (sloučenina 105) (3,0 g, 9,5 mmol), uhlčitanu draselného (10 g, 72 mmol) a l-methyl-5-merkapto tetrazolu (5,0 g, 43 mmol) v DMF (50 ml) se míchá při teplotě místnosti 3 dny. K reakční směsi se přidá 1 N kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje etherem. Etherová fáze se odstraní. Reakční směs se zalkalizuje 4 N hydroxidem sodným a extrahuje se etherem (3 x 150 ml). Spojené etherové fáze se suší (MgSO₄) a odpaří. Zbytek se krystaluje s kyselinou sůavelovou z acetonu a získá se sloučenina uvedená v názvu \ 420 mg výtěžku (sloučenina 106), Teplota tání 78—80 °C.

Následující sloučeniny se připraví postupem popsaným výše za použití vhodného merkaptoderivátu místo 1-methy

TriCi>-l· o -7 1 11

XLL'·—' J_ J 'V'-* Iw-y— Λ. «Μ* l-B ·

Oxalát 3-(3-( 2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-ylthio)butylth?.

1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-a2abicyklo[2.2.2loktanu (sloučenina c η

-¹ cy

107) za použití 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu. Teplota tání 104-105 °C.

Oxalát 3-(3-(4-(2-benzothiazolyl)thio)butylthio-1,2,5-thiadíazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2joktanu (sloučenina 108) za použití 2—merkaptobenzothiazolu. Teplota tání 51—53 °C.

Příklad 50

Oxalát 3-(3-(4-ethylbenzyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu

K túžLoku 4-e Liiylberizy iaikohoiu (i,63 g, 12 mmol) v suchém THF (20 ml) se přidá při teplotě 0 C hydrid sodný

V minerálu lni oléjl} (50 iny , 12 nmiOl}* KeaKCiil směs se míchá 1 hodinu a potom se přidá po kapkách roztok

3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2 joktanu (920 mg, 4 mmol) v THF. Reakční směs se míchá 3 hodiny. Potom se k reakční směsi přidá 1 N kyselina chlorovodíková a extrahuje se etherem. Etherová fáze se odstraní. Reakční směs se zalkalizuje 4 N hydroxidem sodným a extrahuje se etherem (3 x 200 ml). Spojené etherové fáze se suší a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo:

CH₂C1₂:MeOH:NH₄OH (8:2:0,5 %). Krystalizaci s kyselinou štavelovou z acetonu se získá sloučenina uvedená v názvu ·.· 180 g výtěžku (sloučenina 109). Teplota tání 100-102 “C.

Příklad 51

Následující sloučenina se připraví postupem popsaly příkladu 50 za použití 3-(2-thienyl)-1-propanolu miste

4-ethylbenzylalkoholu:

Fumarát 3-(3-(3-(2-thienyl)propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4“y1)l-azabicyklo[2.2.2joktanu (sloučenina 110). Teplota tání 117-121 °C.

Příklad 52 ( + ) L-tartarát (-)-exo-6-( 3-butylthio-l, 2,5-thiadiazol-4-y.l )l-azabicyklo[3.2.1]oktanu

K roztoku (+) exo 6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 30) (28,3 g, 0,1 mol) ve směsi 1:1 ethanolu a ethylacetátu (2,165 1, 50 ml/g) se přidá (+) L-vinná kyselina (15,0 g, 0,1 mol) a směs se zahřívá dokud se nezíská čirý roztok. Po ochlazení na teplotu 4 °C přes noc se odfiltrují vysražené krystaly a získá se 19,5 surového materiálu obohaceného (+) L-tartarátem (-) exo6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1] oktanu. Matečný louh se odpaří za sníženého tlaku a získá se 23,8 g surového materiálu obohaceného (+) L-tartarátem (+) exo 6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]

Tento materiál se rozpustí ve směsi 1:1 ethanol/ethylacetát (1,19 1, 50ml/g) a zahřívá se při refluxu. Po ochlazení na teplotu 4 °C přes noc se vysražené krystaly odfiltrují.

Matečný louh se odpaří a rekrystaluje se ze směsi ethanolu a ethylacetátu (50 ml/g). Sloučenina uvedená v názvu nakonec krystaluje ze směsi ethanolu a ethylacetátu (50 ml/g) v 4,97 g výtěžku (sloučenina 111). Teplota tání 128-129 °C. [a]p ~ + 28,9° (oxalátová sůl, MeOH). [α]θ = - 3,71° (volná báze. MeOH).

Příklad 53 (-) D-tartarát (+)-exo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4 ; .

l-azabicyklo[3.2.1]oktanu

Tato sloučenina se připraví přesně stejným postupem iak je popsáno v příkladu 52, za použití (-) D-vinné kyseliny (sloučenina 112). Teplota tání 128-130. [a]_D = - 27,5° (oxalátová sůl, MeOH). [α]θ = - 3,75° (volná báze, MeOH).

c:

—¹ <ó

Příklad 54 (+) L-tartarát (+)-exo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1]oktanu

K roztoku (+)-exo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 58) (4,50 g, 17,6 mmol) v prostředí voda/ethanol (20:80, 180 ml) se přidá (+) L-vinná kyselina (2,64 g, 17,6 mmol). Přidá se ether a směs se chladí přes noc při teplotě 4 ’C. Vysražené krystaly se odfiltruji, Rekrystalizací dvakrát z prostředí ethanol/voda/ether (10:40:50) se získá sloučenina uvedená v názvu v 1,5 g výtěžku (sloučenina 113). Teplota tání 163-165 ’C. [a)_D =

I A ^-3 f T 1 v* -4 l·-. 4 — — If . r>fT \ « n f ( v U XI Id AJC1 ód _r neun ) ♦

Příklad 55 (-) D-tartarát (-)-exo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu

Tato sloučenina se připraví přesné stejným postupem jako je popsáno v příkladu 54 za použití (-) D-vinné kyseliny (sloučenina 114). Teplota tání 164-165 °C. [α]θ = - 4,2“ (volná báze, MeOH).

Příklad 56

Oxalát exo-6-(3-butylsulfonyl-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1 azabicyklo[3.2.1]oktanu

Kyselý roztok exo 6-(3-butylthio-1,2,5-thiadiazol-4 yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu (sloučenina 30) (2,5 g, 0.0088 mol) v H₂0 (20 ml + 9 ml 1 N HCl) se ochladí v ledové lázni a přidá se po kapkách oxon (8 g, 0,13 mol) v H₂0 (40 ml). Chladící lázeň se odstaví a smés se míchá přes noc a potom se opět ochladí a pH směsi se upraví na hodnotu 9. Směs se extrahuje CHCl^ (3 x 30 ml), extrakty se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v EtOAc (100 ml) a extrahuje se nasyceným vodným roztokem K₂CO₃, solankou a rozpouštědlo se vysuší a odpaří, přičemž se získá žlutý olej (2,6 g). Oxalátová sůl krystaluje z EtOAc. Teplota tání 107-108 C (sloučenina 115).

Analýza ^C13^H21^N3°2^S2 ^C2^H2°4 ' ^C'^H'^N;

Vypočteno C, 44,43; H, 5,72; N, 10,36

Nalezeno C, 44,67; H, 5,70; N, 10,38.

Oxalát exo-6-(3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-1,2,5-thia diazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.l]oktanu

Suspenze NaH (0,11 g 60% NaH v oleji, 0,0028 mol) v THF (15 ml) se ochladí na teplotu 11 ’C a po kapkách se přidává 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutanol (0,56 g, 0,0074 mol). Po skončení uvolňování plynu se přidá roztok volné báze (sloučenina 115) (0,8 g, 0,00254 mol) v THF (25 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 35-45 ’C po dobu 1,25 hodin, potom se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se zahřívá při refluxu po dobu 4 hodin. Přidá se další roztok heptafluorbutoxidu sodného (0,0028 mol) připravený jak je uvedeno výše a roztok se zahřívá při refluxu po dobu l hodiny. Reakční směs se zpracuje H₂O (10 ml), zředí etherem a extrahuje se 1 N HCl (2 x 10 ml). Kyselé extrakty se zalkalizují a extrahují se EtOAc (3 x 25 ml). Organické extrakty se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čisti radiální chromatograf ií (2,5 % EtOH - 0,25 % NK^QH - CHCl^í získá se žlutý olej (0,48 g). Oxalátová sůl krystaluje z EtOAc a získá se bílá pevná látka (sloučenina 116), Teplota tání 115-116 C.

Analýza ^z K,N,

Vypočteno C, 37,27; H, 3,34; N, 8,69 Nalezeno C, 37,55; H, 3,49; N, 8,80.

- 54 Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem jak je popsáno výše za použiti příslušného alkoholu místo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutanolu:

Oxalát exo-6-(3-methoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azaV-Ί Π r-* FV 1 Γ O 4. c-j λ. j. o L

X J UAtOil U

Teplota tání 143-145 (sloučenina 117) ’C.

za použití methanolu.

Oxalát exo-6-(3-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 118) za použití ethanolu. Teplota tání 90-92 C.

oxalát exo-6-(3-propoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklot3.2.1Joktanu (sloučenina 119) za použití propanolu. Teplota tání 152-154 C.

Oxalát exo-6-(3-butoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 120) za použití butanolu.

Oxalát exo-6-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 121) za použití pentanolu. Teplota tání 109-110 ’C.

Oxalát exo-6-(3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 122) za použití hexano⁷Teplota tání 109-111 °C.

Dioxalát exo-6-( 3-isohexyloxy-l, 2,5-thiadiazol-4-yl)-1 bicyklo[3.2.ljoktanu (sloučenina 123) za použití isohexTeplota tání 94-96 °C.

Oxalát exo-6-(3-(2-butinyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-i bicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 124) za použití 2-butin-1-olu Teplota tání 119-121 ’C.

Příklad 57

Oxalát exo-6-(3-(3-(2-thienyl)-l-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu

Roztok 6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (směs exo- a endoisomerů (200 mg, 0,9 mmol) v DMF (10 ml) se ochladí na 5 ’C a potom se k reakční směsi přidá uhličitan draselný (180 mg, 1,3 mmol) a monohydrát hydrogensulfidu sodného (71 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a potom se přidá uhličitan draselný (120 mq, 0,9 mmol) a roztok 3-(2-thienyl)-1-chlorpropanu a smés se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční smés se ochladí vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 75 ml). Potom se organické fáze suší přes NaCl/Na₂SO₄ a odpaří. Zbytek se čistí radiální chromatografií eluováním 1% NH^OH/10% EtOH v CHCI-,. Exo-isomer se izoluje ve formě oxalátové sloučeniny ve výtěžku 29 mg sloučeniny uvedené v názvu. (Sloučenina 125) Teplota tání 157-160 °C.

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem za použití vhodného výchozího materiálu.

Oxalát exo-6 - ( 3 - (4-f luorbenzylthio )-1,2,5-thiadiazol-4-yl.) l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 141) za použití 4-fluorbenzylbromidu. Teplota tání 152,5-153,5 ’C.

Oxalát exo-6 - ( 3-(4-chlorbenzylthio )-1,2,5-thiadíazol-4-y '1 i l-azabicyklo[3.2.ljoktanu (sloučenina 142) za použití 4-ehlorbenzylbromidu. Teplota tání 168-170 °C.

Oxalát exo-6-(3-(4-methylbenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 143) za použití 4-methylbcnzylbromidu. Teplota tání 176,5-178 C.

Oxalát exo-6-(3-(4-trif luormethoxybenzylthio)-1,2,5-thi·· diazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 144) za použití 4-trifluormethoxybenzylbromidu. Teplota tání 175-176,5 °C.

Oxalát exo-6-(3-(4-thiokarbamylbenzylthio)-1,2,5-thíadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 145) za použití 4-thiokarbamoylbenzylbromidu. Teplota tání 125 °C (rozklad).

Oxalát exo-6-(3-(4-methylsulfonylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabícyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 146) za použití 4-methylsulfonylbenzylbromidu. Teplota tání 125 °C (rozklad).

Oxalát exo-6-(3-(5,5,5-trifluorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklof3.2.1 jektánu (sloučenina 147) za použití 5,5,5-trifluorpentylbromidu. Teplota tání

125-127 ’C .

Oxalát exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 148) za použití 3,3,3-trifluorpropylbromidu. Teplota tání 93-96 C .

Oxalát endo-6-(3-(3-(2-thienyl-l-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu

Oxalát endoisomeru se získá z výše uvedeného zbytku stejným způsobem jak je popsáno pro exoisomer. (Sloučenina 126). Teplota tání 125-128 ’C.

Oxalát endo-6-( 3-(4,4,4-trif luorbutylthio)-1,2,5-thiad:.. l· 4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 127) se zi ·. stejným způsobem jak je popsáno výše za použití 4,4,4-trifluor-l-brombutanu místo 3-(2-thienyl)-l-chlorpropanu. Teplota tání 75-78 °C.

Oxalát endo-6-(3-(6,6,6-trifluor-l-hexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 128) se získá stejným způsobem jak je popsáno výše za použití 6,6,6-trifluor-l-bromhexanu místo 3-(2-thienyl)-1-chlorpropanu. Teplota tání 130-133 ’C,

Oxalát endo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 149) se získá za použití 4-trifluormethoxybenzylbromidu. Teplota tání 150-152 ”C.

Oxalát endo-6-(3-(4-methylbenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 150) se získá za použití 4-methylbenzylbromidu. Teplota tání 158-161 °C.

Oxalát endo-6-(3-(4-fluorbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (Sloučenina 151) se získá za použití 4-fluorbenzylbromidu. Teplota tání 146-150 °C.

Oxalát exo-6-(3-cyklopropylmethylthio-l,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[ 3.2.1 Joktanu se získá z 4-cyklopropylmethylbromidu. (Sloučenina 175). Teplota tání 200-201 C.

Oxalát exo-6-( 3-( 2-( 1,3-dioxolan-2-yl)ethylthio)-1,2,5-tb.i adiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu se získá z l-brom-2(dioxolanyl)ethanu (Sloučenina 176). Teplota tání 147-149 ^ec.

Oxalát exo-6-(3-(4-methoxybenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4 vij 1-azabicykio L 3.2. i joktanu se získá ze 4-methoxybenzylch1. (Sloučenina 177). Teplota tání 170-171 °C.

Oxalát exo-6-(3-(2-methoxyethylthio)-l,2,5-thiadiazol-4 , l-azabicykio[3.2.1Joktanu se získá z l-brom-2 methoxycth vv^s(Sloučenina 178). Teplota tání 142-144 °C.

Oxalát exo-6-(3-(3-hydroxypropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)5S l-azabicyklo[3.2.1Joktanu se získá z l-brom-3-hydroxypropanu (Sloučenina 179). Teplota tání 115-116 “C.

Oxalát exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[3.2.lJoktanu se získá z 4,4,4-trifluor1-brombutanu. (Sloučenina 180) íé[j±uua Láiii iJZ J.J4

Oxalát endo-6-(3-cyklopropylmethylthio-l, 2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu se získá z cyklopropylmethyl bromidu, (sloučenina 181). Teplota tání 152-154 °C.

Oxalát endo-6-(3-(4-methoxybenzylthio)-1,2,5-thiadiazol4-yi)-1-azabicyklo[J.2.ljoktanu se získá z 4-methoxybenzylchloridu. (Sloučenina 212). Teplota tání 155-158 ’C.

Oxalát endo-6-(3-(2-methoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu se získá z l-brom-2-methoxyethanu. (Sloučenina 182). Teplota tání 108-112 C.

Oxalát endo-6-(3-(4-trifluormethylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu se získá ze 4-trifluormethylbenzylchloridu. (Sloučenina 183). Teplota tání 154-156 °C.

Oxalát 5-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-i azabicyklof3.2.ljoktanu se získá z 5-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.lJoktanu a 4-kyanbenzylchloridu. (Sloučenina 172). Teplota tání 136-138 ’C.

Příklad 58

Oxalát (-)-exo-6-(3-butylsulfonyl-l,2,5-thiadiazol-4-y' ' azabicyklo(3.2.lJoktanu

Roztok tartarátu (-)-exo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina lil) (4,4 g, 10,1 mmol) ve vodě se zpracuje nasyceným vodným NaHCO^ až do alkalické reakce a potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická fáze se suší přes NaCl/Na₂SO₄ a potom se odpaří. Zbytek se převede do 1 N vodné HCl a vody (23 ml) a ochladí se na 0 °C. Po kapkách se přidá roztok oxonu (9,2 g, 15,0 mmol) ve vodě (45 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Potom se upraví pH reakční směsi na hodnotu 9 a směs se extrahuje chloroformem. Organická fáze se suší přes NaCl/Na₂SO₄ a po odpaření se získá 3,9 g volné báze. Krystalizací s kyselinou štavelovou se získá sloučenina uvedená v názvu. (Sloučenina 129). Teplota tání 147-151 ’C,

Následující sloučeniny se připraví přesné stejným způsobem, za použití vhodných výchozích materiálů:

Oxalát (+)-exo-(5R,6R)-6-(3-propylsulfony1-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 152). Teplota tání 160-162 ’C.

Oxalát (-)-exo-(5S,6S)-6-(3-propylsulfony1-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 153). Teplota tání 160-162 ’C.

Oxalát exo-6-(3-propylsulfony1-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 184). Teplota tání 201-203 °C.

Oxalát (+) 3-(3-butylsulfonyl-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicykloL 2.2.2 joktanu (sloučenina 220 ), teplota tam 121-122 C, z oxalátu (+) 3-(3-butylthío-l,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu.

Příklad o9

Oxalát (-)-exo-6-(3-(4,4,4-trifluor-l-butylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo(3.2.1]oktanu

Roztok {-)-exo-6-(3-butylsulfony1-1,2,5-thiadiazol-4yl)-l-aza-bicyklo[3.2.1(oktanu (sloučenina 129) (1,3 g, 4,1 mmol) v DMF (20 ml) se zahřeje na teplotu 40 °C a potom se přidá Na₂S.9H₂O (1,2 g, 5,0 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 1nn ’C po dobu 3 hodin a potom se přidá l-brom-4,4,4-trifluorbutan v DMF (5 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 100 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vleje do vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická fáze se suší přes NaCl/Na₂S0₄ a odpaří. Zbytek se čistí radiální chromatografií za eluování 2% NH₄OH/20% EtOH v CHCl^. Výtěžek oxalátové soli sloučeniny uvedené v názvu činí 545 mg (sloučenina 130). Teplota tání 147-151 °C.

Stejným postupem se připraví následující sloučeniny:

Oxalát (+) 3-(3-{2-butanonylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo(2.2.2]oktanu (sloučenina 221), teploty tání 189-191 C, se připraví z (+) 3-(3-butylsulfonyl-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2Joktanu a l-brom-2-butanonu.

oxalát (+) 3-(3-(2-hydroxybutylthio)-l,2,5-thiadíazol-4yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktanu (sloučenina 222), se připraví z (+) 3-(3-butylsulfonyl-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabi cyklo[2.2.2]oktanu a l-brom-2-hydroxybutanu.

Příklad 60

Fumarát 3-{1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]ok

K roztoku 1-butanthiolu (2,2 ml, 20 mmol) v THF (' ' se přidá hydrid sodný (50% suspenze v minerálním oleji, 960 mg, 20 mmol) při teplotě 0 ’C. Reakční smés se míchá 1 hodinu a potom se přidá roztok 3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-y?ý-lazabicyklot2.2.2]oktanu (830 mg, 3,6 mmol) v THF (25 ml).

Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší a odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluční činidlo: CH₂C1₂:MeOHíNH^OH (80:20:0,5)). Krystalizací s kyselinou fumarovou v prostředí isopropanol/ether se získá sloučenina uvedená v názvu v 70 mg výtěžku (sloučenina 132). Teplota tání 177-179 ’C.

Příklad 61 (+) Kafrsulfonát {-) l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-onu

K roztoku (JH) l-azabicyklo[ 3.2.1 ]oktan-6-onu (124 g, 1 mol) v ethanolu (100 ml) se přidá roztok (+) kafrsulfonové kyseliny (232 g, 1,0 mol) v 200 ml ethanolu. Směs se zahřeje na 70 C a potom se pomalu, během 2 hodin ochladí na teplotu 5 C. Vysražené krystaly se odfiltrují a promyjí se ethanolem (3 x 40 ml). Surová sloučenina krystaluje z ethanolu (150 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu v 57,3 g výtěžku. Teplota tání 267-268 C (rozklad). [a]_D = + 48° (voda).

Příklad 62 (-) Kafrsulfonát (+) l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-onu

Tato sloučenina se připraví přesně stejným způsobem qak je popsáno v příkladu 1, za použití ( + ) l-azabicyklo[3.2 oktan-6-onu a {-) kafrsulfonové kyseliny. Teplota tání 267 268 °C (rozklad), [a] - -48° (voda).

Příklad 63

A. Hydrochlorid (-) ethyl (1-azabicyklo[3.?.11oktan-6-yli' den)kyanacetátu (-) Kafrsulfonát (+) l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-onu

2 (61,8 g, 135 mmol), triethylamin (20,4 g, 202 mmol) a ethylkyanoacetát (61,8 g, 547 mmol) se smísí a míchají se při teplotě místnosti 6 dnů. Potom se přidá toluen (120 ml) a voda (120 ml) a pH směsi se upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 2. Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje toluenem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (20 ml). U spojených vodných fází se upraví pH pomocí NH₃ (25% roztok ve vodě) na hodnotu 9,3 a potom se extrahují toluenem (1 x 120 ml, 1 x 60 ml). Spojené toluenové extrakty se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (120 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (16 ml). Sloučenina uvedená v názvu se vysráží ve 22 g výtěžku. Matečný louh krystaluje z ethanolu (40 mi) a získá se dalších 14,6 g sloučeniny uvedené v názvu, která se izoluje.

B. (+) L-tartarát exo- a endo-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (-) Ethyl (l-azabicyklo[3.2.1]oktan-6-yliden)kyanacetát (220 g, 1 mol) se rozpustí v absolutním ethanolu (500 ml). Přidá se palladium na aktivním uhlí (10 g, 5%) a směs se zpracuje vodíkem v Paarově třepačce při tlaku 1,406 kg/cm² po dobu 10 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří na konečný objem 400 ml. Tento roztok se přidá k roztoku sodíku (25,3 g, 1,1 mmol) v ethanolu (200 ml). Při teplotě 0-5 °C se přidá isoamylnitrit (183,3 g, 1,56 mol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá 6 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 4 ’C a při této teplotě se nechá stát přes noc. Reakční smés re odpaří za sníženého tlaku, přidá se toluen (300 ml) a sa znovu odpaří. Směs se rozpustí v DMF (300 ml) a pomalu -v přidá při teplotě 0-5 ’C ke směsi chloridu sirného (466 3,5 mol) v DMF (140 ml). Teplota se pomalu během 3 hodin zvýší na 20 °C a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Opatrně se přidá voda (750 ml). Potom se upraví přidáním roztoku hydroxidu sodného (36% NaOH) pH směsi na hodnotu 4. Směs se filtruje při teplotě 70 °C, ochladí se a alkalizuje se hydroxidem sodným. Vodná fáze se extrahuje toluenem (900 ml + 400 ml). Organická fáze se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (670 ml) a přidá se kyselina (+) L-vinná (117 g, 0,8 mol). Vysražené krystaly se filtrují a získá se sloučenina uvedená v názvu v 270 g výtěžku.

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem:

2-methvl-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktan z 2-methyl-l-azabicyklo[3.2.ljoktan6-onu

8-methyl-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklof3.2.1Joktan z 8-methyl-l-azabícyklo[3.2.lJoktan6-onu

C. Hydrochlorid Exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklof3.2.1Joktanu a endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu

6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktan (121 g, 0,6 mol) se rozpustí v ethanolu (1,5 ii a zpracuje se Raneyovým niklem (20 ml, 50%) a vodíkem při atmosferickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek rekrystaluje z ethanolu (400 ml) a získá se sloučenina uvedená v názvu v 115,8 g vý těžku.

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem:

Exo-2-methyl-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan (sloučenina 169) a endo-2-methyl-6-(3-chlor

1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.lJoktan (sloučenina

4

170) z exo/endo-2-methyl-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu).

Exo-8-methy1-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 171) a endo-8-methyl-6-(3-chlor1,2.5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicykicf 3.2.1Joktanu (sloučenina 213) z exo/endo-8-methyl-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thíadiazol' 4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktanu).

D. (+) L-tartarát (-)-exo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[3.2.1Joktanu

Vychází se ze směsi exo- a endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktanu popsaném v příkladu 63 C, s tím, že chlor je nahrazen butylthio, jak je popsáno v příkladu 14. Směs 1:9 exo- a endo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (10 g, 35 mmol) se rozpustí v toluenu (40 ml) a zpracuje se terc.butoxidem draselným (0,5 g) při refluxu po dobu 1 hodiny. Toluenový roztok se promyje vodou (15 ml), suší a odpaří. Zbytek krystaluje s kyselinou (+) L-vinnou a získá se opticky čistá sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 12,5 g (sloučenina 111). Teplota 128-129 ³C.

Příklad 64

Za použití rozštěpeného exo- a endo-6-(chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-ažabicyklo[3.2.1Joktanu (příklad 63) získaného z rozštěpeného (-)-1-azabicyklo[3.2.1]-oktan 6-onu (příklad 61) nebo ( + ) l-azabicyklo[ 3.2 . 1 ]oktan-6 (příklad 62) se připraví následující sloučeniny s pouzí íu vhodného alkylhalogenidu a oddělením exo- a endosloučen’ sloupcovou chromatografií:

Oxalát (+)-exo-(5R,6R)-6-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof3.2.1Joktanu (sloučenina 154) za použití 4-kyanbenzylbromidu. Teplota tání 196-197 °c.

Oxalát (-)-exo-(5S,6S)-6-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thíadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 155) za použití 4-kyanbenzylbromidu. Teplota tání 195-196 °C.

(+) L-tartarát (-)-endo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 156) za použití propylbromidu.

( + ) L-tartarát (+)-exo-(5R,6R)-6-(3-isohexylthio-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 157) za použití isohexylbromidu. Teplota tání 152-153 ’C.

Oxalát (-)-exo-6-(3-isohexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 158) za použiti isohexylbromidu. Teplota tání 118-122 °C.

(+) L-tartarát (+)-endo-6-(3-isohexylthio-l,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo[ 3.2. l Joktanu (sloučenina 159) za použit.) isohexylbromidu. Teplota tání 102-103 °C.

(-) D-tartarát (-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 160) za použití 4,4,4-trifluorbutylbromidu. Teplota tání 94-96 C.

(+) L-tartarát (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutyv thio)-1,2,5-thiadia zol-4-yl)—1-a zabicyklo[3_;2.1]oktanu (sloučenina 161) za použití 4,4,4-trifluorbutylbromidu. Teplota tání 94-96 ’C.

Oxalát {-)-endo-(5S,6R)-6-(3-(4-kvanbenzy1th i o)-1,2. 5-th iadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 162) ·<; použití 4-kyanbenzylbromidu. Teplota tání 167-172 ’C.

Oxalát (+)-endo-(5R,6S)-6-(3-(4-kyanbenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 163) za použití 4-kyanbenzylbromidu. Teplota tání 168-172 ’C.

Oxalát (+)-endo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 164) za použití propylbromidu. Teplota tání 64-65 °C.

Hydrochlorid (+)-exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 165) za použití 3,3,3-trifluorpropylbromidu. Teplota tání 199-202 ’

Oxalát (+)-exo-6-(3-(3-(2-thienyl)propylthio)-1,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 166) za použití 3-(2-thienyl)propylchloridu. Teplota tání 135-iiy

Oxalát (+)-exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 167) za použití 4,4,4-trifluorbutylbromidu. Teplota tání 153-156 °C

Hydrochlorid (+)-endo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5thíadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 168) za použití 3,3,3-trifluorpropylbromidu. Teplota tání 170-174 ’

Oxalát ( + )-exo-6-( 3-methylthio-l, 2,5-thiadiazol-4-yl)-l ur a bicyklo[3.2.l]oktanu (sloučenina 185). Teplota tání 144-145 “C

Oxalát (+)-exo-6-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-a?abicyklo[ 3.2.1 Joktanu (sloučenina 186). Teplota tání 220 ··. T

Oxalát (+)-exo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l . bicyklof3.2.1Joktanu (sloučenina 187). Teplota tání 128 Ό

Oxalát (+)-exo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 188). Teplota tání 149-150 ’C

Oxalát (-)-exo-6-(3-methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 189). Teplota tání 144-145 C.

Oxalát (-)-exo-6-(3-ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 190). Teplota tání 120-123 ’C.

Oxalát (-)-exo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 191). Teplota tání 132-134 ’C.

Oxalát (-)-exo-6-(3-hexylthio-1, 2, 5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklof3.2.1joktanu (sloučenina 192). Teplota tání 149-150 C.

Oxalát (+)-endo-6-(3-methylthio-l,2,5-thiadiazo1-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu (sloučenina 193). Teplota tání 138-139 C.

Oxalát (+)-endo-6-(3-ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklof3.2.1joktanu (sloučenina 194). Teplota tání 87-89 C.

Oxalát (+)-endo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 195). Teplota tání 65-70 ’C.

Oxalát (+)-endo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktanu (sloučenina 196). Teplota tání 89-90 °C.

Oxalát (-)-endo-6-(3-methylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklof3.2.1joktanu (sloučenina 197). Teplota tání 137-140 ’C.

Oxalát (-)-endo-6-(3-ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-ylJ-l-azabicykloT3.2.1Joktanu (sloučenina 198). Teplota tání 107-^Ί '

Oxalát (-)-endo-6-( 3-pentylthio-l, 2,5-thiadiazol-4-yl) -1-a bicyklo[3.2.1]oktanu (sloučenina 199). Teplota tání 85-90

Oxalát (-) -endo-6-( 3-hexylthio-l, 2,5-t.hiadiazol-4-yl) -1- azi·· bicyklo [ 3.2.1 joktanu (sloučenina 200). Teplota tání 132-l'^ť4 “C,

Oxalát (+)-exo-6-(3-(4-trifluormethylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktanu z 4-trifluormethylbenzylchloridu. (Sloučenina 201). Teplota tání 172-174 C.

Oxalát (+)-exo-6-(3-(4-nitrobenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu z 4-nÍtrobenzylchloridu. (Sloučenina 202). Teplota tání 173-174 ’C.

Oxalát (+)-exo-6-(3-(2-hydroxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1loktanu z 2-hydroxy-l chlorethanu. (Sloučenina 203). Teplota tání 179-181 C.

Oxalát (+)-exo-6-(3-(2-propanylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)1-azabícyklo[3.2.1loktanu (sloučenina 228) za použití l-brom-2-propanonu. Teplota tání 151-154 ’C.

Oxalát (+)-exo-6-(3-(2-hydroxypropylthio)-1,2,5-thiadiazo1-4 yl)-l-azabicyklo[3.2.1loktanu (sloučenina 229) za použití l-brom-2-hydroxypropanu. Teplota táni 179-180 ’C.

Oxalát (+)-exo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1loktanu (sloučenina 230) za použití l-brom-3-fenylpropanu. Teplota tání 135-136 “C.

Oxalát (-)-exo~6-{3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazoi 4 yl)-l-azabicyklo[3.2.1loktanu (sloučenina 231) za použití l-brom-3-fenylpropanu. Teplota tání 135-136 °C.

Oxalát ( + )-endo-6-( 3-( 3-f enylpropylthio)-1,2,5-thiadia>ě ' yl)-l-azabicyklo[3.2.1loktanu (sloučenina 232) za použ l-brom-3-fenylpropanu. Teplota tání 110-113 °C.

Oxalát (-)-endo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1loktanu (sloučenina 233) za použiti l-brom-3-fenylpropanu. Teplota tání 100-106 'C.

Oxalát (+)-exo-6-(3-(4-fluorfenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1joktanu (sloučenina 234) za použití l-brom-2-(4-fluorfenoxy)ethanu.

Oxalát (-)-exo-6-(3-(4-fluorf enoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol4-yl)-l-azabicyklo(3.2.1joktanu (sloučenina 235) za použití l-brom-2-(4-fluorfenoxy)ethanu. Teplota tání 132-137.

Oxalát (+)-endo-6-(3-(4-fluorfenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol 4-yl)-l-azabicyklo[3.2.ljoktanu (sloučenina 236) za použití l-brom-2-(4-fluorfenoxy)ethanu.

Oxalát (-)-endo-6-(3-(4-fluorfenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol 4-yl)-l-azabicyklo(3.2.1joktanu (sloučenina 237) za použili l-brom-2-(4-fluorfenoxy)ethanu. Teplota tání 144-147 ’C.

Ve výše uvedených sloučeninách se optická rotace měří n volné báze.

Příklad 65

Následující sloučeniny se připraví přesně stejným způsobem, jak je uvedeno v příkladu 64:

Oxalát endo-2-methyl-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol'4-yl; l-azabicyklo[3.2.1joktanu z endo-2-methyl-6-(3-chlor-l,2_ř5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu. (Sloučenina 204). Teplota táni 123-124 °C.

Oxalát endo-8-methy1-6-(3-propy1thio-1,2,5-thiadiazol-4-y . l-azabicyklo[3.2.1Joktanu z endo-8-methyl-6-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu. (Sloučenina 'OS’' Teplota tání 172-175 ’C.

Oxalát exo-2-methyl-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-y¹ ' l-azabicyklo[3.2.ljoktanu z exo-2-methyl-6-{3-chlor-l, 2,570 thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu. (Sloučenina 206). Teplota tání 155-156 ’C.

Oxalát exo-8-methy1-6-(3-propy1thio-1,2, 5-thíadiazol-4-yl)1-azabicyklo[3.2.1joktanu z exo-8-methyl-6-(3-chlor-l,2_f5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.lloktanu. (Sloučenina 207). Teplota tání 144-146 ’C.

Oxalát exo-2-methyl-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1]oktanu z exo-2-methyl-6-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu. (Sloučenina 208). Teplota táni 160-164 ’C.

Oxalát exo-8-methyl-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadíazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1joktanu z exo-8-methyl-6-(3-chlor-l,2,5·' thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu. (Sloučenina 209). Teplota tání 143-147 °C.

Oxalát exo-2-methy1-6-(3-hexylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1]oktanu z exo-2-methyl-6-(3-chlor-l,2,5thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktanu. (Sloučenina 210). Teplota tání 128-131 °C.

Oxalát exo-8-methyl-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-y±)l-azabicyklo[3.2.1]oktanu z exo-8-methyl-6-(3-chlor-l, 2_ř5· thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktanu. (Sloučenina 211). Teplota tání 140-142 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin obecného vzorce I kde

X znamená kyslík nebo síru,

R znamená vodík, amino, halogen, -CHO, -NO,, -R’, -Y,

-NHCO-R“, -OR⁴, -SR⁴, -SOR⁴, -80,R⁴, C₃._lo-cykloalkyl,

C₄.₁₀-cykloalkenyl, C₄„_1O-(cykloalky 1) , -Z^Cj^-cykloalkyl_;

-Z^Cí-w-cykloalkenyl, -Z¹-C₄._1O- (cykloalkylalkyl),

-Z^l-C4,1(J-(cykloalkenylalkyl) , (methylencykloalkylalkyl), -NH-R⁴, -NR⁴R^S, -NH-OR⁴, -CH-NOR⁴, fenyl, benzyloxykarbonyl, fenoxy, benzoyl, tetrahydronaftyl, naftyl, indenyl, kde každá aromatická skupina je případně substituována skupinou vybranou ze souboru, který zahrnu je halogen, -NO,, -CN, C3.,-alkyl, C_v_₄-alkyl, C₃_₄-alkoxy,

-OCF₃. -CONH,, -CSNH,, fenoxy nebo fenyl; nebo R znamená -Z‘-R⁶-Z²-R⁵, -Ζ^ι-Ρ?-Ζ^?-Κ-Ζ³-Ρ\ -Z^l-CO-R\ -Z¹-R^ů-CO-R^b,

-Z^l-R^ň-C02-R^s, Z^l-R⁶-02-C-R⁵, -Z^l-R⁶-CO-NH-R^s, -Z¹-FČ-NHCO-R⁵, -Z^l-R⁶-Y, -Z’-R^ů-Z²-Y, kde Z¹ a 7/ znamenají nezávisle kyslík nebo síru a R⁴ a R⁵ znamenají nezávisle přímý nebo rozvětveny Cx-is-alkyl, přímý nebo rozvětvený C₂.₁₅-alkenyl, přímý neb·, rozvětvený C₂_₁₅-alkinyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více skupinami, které jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, C,_₆-alkoxy, -CF_Jf-CN, -COOH, -OH, -NH,, -C.^-alkylester, -SH, -NHR‘, -NR‘R⁵, fenyl nebo fenoxy, kde každá aromatická skupina je vybrána ze souboru, který zahrnuje halogen, -NO2, -CN, C1.4-alkyl, C,_„-alkoxy, -0CF3, -C0NH2, -CSNH,, fenyl nebo fenoxy a kde R” a R⁷ znamenají nezávisle přímý nebo rozvětvený CL__lo-alkylen, přímý nebo rozvětvený C₂„₁₀-alkenylen, přímý nebo rozvětvený C₂__io-alkinylen, přičemž každý z nich je případně substituován jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, -CF₃, -CN, -COOH, -OH, -NH₂, C₊_₆-alkylester, -SH, -NHR*, -NR*R\ fenyl nebo fenoxy a Y znamená 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až 4 atomy N, O nebo S nebo jejich kombinace, přičemž heterocyklická skupina je případně substituována na atomu uhlíku nebo dusíku přímým nebo rozvětveným C_x.₆ alkylem, fenylem nebo benzylem nebo atom uhlíku v heterocyklické skupině tvoří s atomem kyslíku karbonylovou skupinu nebo kde je heterocyklické skupina případně kondenzována s fenylovou skupinou a

G je vybrán z jednoho z následujících azabicyklických kruhu kde thiadiazolový nebo oxadiazolový kruh je připojen kterýkoliv uhlíkový atom azabicyklického kruhu; R^l a R³ ismu přítomny v kterékoliv poloze, včetně polohy připojeni oxadiazolového nebo thiadiazolového kruhu a znamenají nezávisle vodík, přímý nebo rozvětvený C^-alkyl, přímý nebo rozvětvený C₂-₅-alkenyl, přímý nebo rozvětvený C^-alkinyl, přímý nebo rozvětvený Cp.^-alkoxy, přímý nebo rozvětvený Ch-5-alkyl substituovaný -OH, halogenem, -NH, nebo karboxy;

R'¹ znamená H, přímý nebo rozvětvený C,_₅-alkyl, přímý nebo rozvětvený C₇_₅-alkenyl nebo přímý nebo rozvětvený C₂_₅-alkinyl; n znamená 0, 1 nebo 2; m znamená 0, 1 nebo 2; p znamená 0, 1 nebo 2; q znamená 1 nebo 2; a ----- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčeni schizofrenie nebo schizofrenních nemocí.
2. Použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž X znamená S, G znamená skupinu obecného vzorce +7/^L'p kde n znamená 1, p znamená 1 nebo 2 a m znamená 1 nebo 2 a R¹a R² znamenají nezávisle vodík, methyl, methoxy, hydroxy, halogen nebo amino, nebo jejich farmaceuticky použitelných ^οι:ί
3. Použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž X znamená S, G znamená skupinu obecného vzorce kde n znamená 1 nebo 2, p znamená 1 nebo 2 a m znamená 2 a R^! a R² znamená vodík, nebo jejich farmaceuticky použitelných solí.
4. Použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce 1, v němž X znamená S, G znamená skupinu obecného vzorce

Ca kde n znamená 2, p znamená lam znamená i a R“ a R² znamenají vo-. dík a R⁴ znamená přímý nebo rozvětvený Ct^-alkyl, nebo jejich farmaceuticky použitelných solí.
5. Použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž X znamená S, G znamená skupinu obecného vzorce p

kde n znamená 2, p znamená lam znamená 1 a R¹ a R² znamenají vodík a R⁴ znamená přímý nebo rozvětvený C₄._t!(-a lkyl, nebo jejich farmaceuticky použitelných solí.
6. Použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž X znamená S, G znamená skupinu obecného vzorce kde n znamená 2, p znamená lam znamená 1 a R¹ a R* znamenají vodík a R“ znamená přímý nebo rozvětvený Cj^-alkyl, nebo jejich farmaceuticky použitelných solí.
7. Použití thiadiazolových a oxadiazolových sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž je sloučenina vybrána ze skupiny, která obsahuje následující sloučeniny:

3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabícyklo[2.2.2 Joktan,

3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2] oktan,

3-methoxy-3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2 Joktan,

3-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] okt-2-en,

3 - (3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[7.2.2] okt-2-en,

3-hexyloxy-3-(3-hexyloxy-l,2, 5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo-[2.2.2]oktan,

3-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-3-hydroxy-l-ažabí cyklo-[2.2.2 Joktan, ‘i 7 ^C/C, Ί

Jí ^L

3-( 3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3 - (3-propoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3 - (3-butoxy-l,2,5-thíadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2 Joktan,

3-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicykio[2.2.2]oktan,

3-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [ 2.2.2]oktan,

3-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan,

Exo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl}-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicykloEndo-6-(3-(5-hexenylthio)-1,2,5-thiadíazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan, [3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-ethylthio-l,2,5-thiadíazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-{3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabi cyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-ethoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabícyklo[2.2 . 1 i heptan,

Endo-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1)heptan,

Endo-3- ( 3-methoxy-l, 2,5-thiadiazol-4-yl) -l-azabicyklo[ 2 2 . L 1 heptan,

Exo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo 6- (3-butylthio-1, 25-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo78 [3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-3-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyk1o[2.2.1jheptan,

Endo-3-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1Jheptan,

Endo-3-(3-butylthio-1,2, 5-thiadiazo1-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1Jheptan,

Endo-3-(3-propy1thio-1,2,5-thiadiazo]-4-yl)-i-azabicyklo[2.2.1Jheptan,

Exo-3-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1Jheptan,

Exo-3-(3-hexylthio-1,2,5-thiadiazo1-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1Jheptan,

Exo-3-(3-propylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicykio[2.2.1Jheptan,

Exo-3-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabi cyklo[2.2.1]heptan,

Exo-3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyk f [2.2.1Jheptan,

3-chlor-2-(3-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-en,

3-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-ažabícyklo[2.2.2]79 oktan,

3-(3-(5-hexenyloxy)-1,2,5-thíadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktan,

3-(3-(3-hexenyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2] oktan,

3-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazo1-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.21oktan,

3-(3-isopentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktan,

3-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.21oktan,

3-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-heptylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2 z !oktan,

Endo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1] oktan,

Endo-3-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [2.2.1] heptan,

3-chlor-2-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-8-azabicyklo[3.2.1] okt-2-en,

Exo-6-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl}-l-azabicyklor-t r.

Endo-6-{3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktan, [3.2.1]oktan,

4-chlor-3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol [3,3.1]non-3-en,

-yl)-l-αzabícyklo4-chlor-3-(3-propyloxy-l,2,5-thíadrazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.3.1]non-3-en,

4-chlor-3-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.3.1]non-3-en,

4-chlor-3-(3-methoxy-1,2,5-thiauiazoi-4-yi)-1-azabicyklo[3.3.1]non-3-en,

4-chlor-3-(l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-3-en, {-) 3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[2.2.2 Joktan, ( +) 3-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2Joktan,

3-(3-amino-l,2,5-oxadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2 Joktan,

5- ( 3-chlor-l, 2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[ 3.2.1] oi .

5-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3,? oktan, (-)-Exo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1Joktan, (+)-Exo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1(oktan, (-)-Exo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyk]o [3.2,1]oktan,

Exo-6-(3-butylsulfonyl-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2,1]oktan,

Exo-6-(3-(2,2,3,3,4,4,4,-heptafluorbutyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yli-l-azabicyklof 3.2.1loktan,

Exo-6-(3-methoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktan,

Exo-6-(3-ethoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-propoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktan,

Exo-6-(3-butoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-pentyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-hexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-isohexyloxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(2-butinyloxy)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyko [3.2.1(oktan,
8 2

Exo-6-(3-(3-(2-thienyl)-l-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1Joktan,

Endo-6-(3-(3-(2-thienyl)-1-propylthio)-1,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktan,

Endo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)l-azabicyklo[3.2.1Joktan,

Endo-6-(3-(6,6,6-trifluor-l-hexylthio)-1,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktan, (-)-Exo-6-(3-butyloulfonyl2,5-thiddiazoi-4-yi)-i-azabicyklo[3.2.1Joktan, (-)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluor-1-buty1thio)-1,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktan,

3-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-i-azabicyklo[2.2.2 Joktan,

Exo-3-(3-methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1Jheptan,

Exo-3-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1Jheptan,

Endo-3-(3-(2-fenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.1J heptan,

Endo-3-(3-(2-thienyl)propylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl, bicyklo[2.2.1Jheptan,

Endo-3-(3-(2-fenylthio)ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[2.2.1Jheptan,

Exo-6-(3-methylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo83 [3.2.1Joktan,

Exo-6 - ( 3-heptylthio-l, 2,5-thiadiazol -4-yl ) -1-azabi.cyklo[3.2.1Joktan,

Exo-6-(3-isohexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-isopentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(4-kyanbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [ 3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-kyanmethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [ 3.2.1]oktan,

Exo-6 - ( 3 - ( 2-kyanethylthio )-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo [3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(3-kyanpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(3-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [ 3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azi bicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(2-fenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-a.· bicyklof 3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-benzylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-[3-(2-fenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-aza bicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-methylthio-l,2, 5-thiadíazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1] oktan,

Endo-6- (3-isopentylthio-l, 2,5-thiadiazol-4-vl )-l -azabicyk.lo[3.2.1] oktan,

Endo-6- ( 3-isohexylthio-l, 2,5-thiadiazol-4-yl ) -1-azabicyk.lo[3.2.1] oktan,

Endo-6-(3-benzylthio-l,2,5-thiadiazo1-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1] oktan,

Endo-6 - (3-kyanmethylthio-i. 2.5-thiadiazol-4-y 1) -l-azabivykΙοί 3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-(2-kyanethylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-(3-kyanpropylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicykl [3.2.1]oktan,

Endo-6-{3-(4-kyanbutylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azauicyklo [3.2.1] oktan,

4-chlor-3-(3-butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.3.1] non-3-en,

4-chlor-3-( 3-hexyloxy-l ,2,5-thiadiazol-4-yl )-l-azabic;y ‘<

[3.3.1]non-3-en,

3-(3-butoxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.3.1]non-3-en,

3-{3-methoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.3.1]85 non-3-en,

3-(3-propoxy-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-en,

3-(3-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.3.1]non-3-en,

3-(3-isopentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2] oktan,

3-(3-(l-methylpropylthio)-l,2,5-thiadia2ol-4-yl)-l-azabicyklo [2.2.2]oktan,

3-(3-isobutylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2,2.2]oktan,

3-(3-(2-fenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-kyanmethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-(3-(2-thienyl)propylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [ 2.2.2] oktan,

3-(3-(4-chlorobutylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-methylthio-l,2,5-thíadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3- (3-( l-methyItetrazni-5-vlthio)butylthio-1,2,5-thiadiazol4- yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-(2-methy1-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)butylthio-l,2,586 thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2 Joktan,

3-(3-(4-(2-benzothiazolyl)thio)butylthio-l,2,5-thiadiazol-4yl)-l-azabicyklo[2.2.2 Joktan,

3-(3-(4-ethylbenzyloxy)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo (2.2.2 Joktan,

3-(3-(3-(2-thienyl)propoxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2 Joktan, (+)-Exo-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.11oktan,

3-( 3-(N-( 2-ethvlthio )fta 1 imid)-l, 2,5-thiadiazol-4-yl )-.Lazabicyklo[2.2.2 Joktan,

3-(3-(2-methoxyethylthio)-i,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [ 2.2.2Joktan,

3-(3-(2-(1,3-dioxalan-2-yl)ethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[2.2.2 J oktan,

3-(3-(4-pyridylmethylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.2 Joktan,

3-(3-cyklopropylmethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2Joktan,

3 - ( 4-f luorbenzyl thio-l, 2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyj;

[2.2.2 Joktan,

Exo-6-(3-(4-fluorbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(4-chlorbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabi87 cyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(4-methylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-{3-(4-thiokarbamylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(4-methylsulfonylbenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl) 1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(5,5,5-trifluorpentylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)1-azabicyklo[3.2.1Joktan,

Exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)1-azabicyklo[3.2.1joktan,

Endo-6-(3-(4-trifluormethoxybenzylthio)-1,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1joktan,

Endo-6-(3-(4-methylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [ 3.2.1 ] oktan,

Endo-6-(3-(4-fluorbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [ 3.2.1joktan, (+)-Exo-(5R,6R)-6-(3-propylsulfony1-1,2,5-thiadiazol-4-> . a2abicyklo[3.2.1]oktan, (-)-Exo-(5S,6S)-6-(3-propyIsulfony1-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklof3.2.1joktan, (+)-Exo-(5R,6R)-6-(3-(4-kyanbenzylthio)-!,2,5-thiadiazol-488 yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, (-)-Exo-(5S,6S)-6-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thíadiazol-4yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan, (-)-Endo-6-(3-propylthio-1.2.5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.ljoktan, (+)-Exo-(5R,6R)-6-(3-isohexylthio-l,2,5-thíadia2ol-4-yl)-1azabicyklof 3.2.1]oktan, (-)-Exo-6-{3-isohexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo í 3-2=1]oktan, (+)-Endo-6-(3-isohexylt O * 1 | _f l-h Iadiazel-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, (-)-Endo-{5S,6R)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, {+)-Endo-(5R,6Ξ)-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, (+)-Endo-(5Ξ,6R)-6-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4 yl)-l-azabicyklo[3.2.1joktan, (+)-Endo-(5R,6Ξ)-6-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4 yl)-l-azabicyklo[3.2.1Joktan, (+)-Endo-6-(3-propylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azau. cyklo[3.2.1]oktan, (+)-Exo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, { + )-Exo-6-(3-(3-(2-thienyl)propy1thio)-1,2,5-thiadiazol-4 89 yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, (+)-Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, (+)-Endo-6-(3-(3,3,3-trifluorpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [2.2.1]heptan,

Exo-6-(3-cyklopropylmethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(2-(1,3-dioxalan-2-yl)-ethylthio)-1,2,5-thiadiazol4-yi)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(4-methoxybenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo [3.2.1]oktan,

Exo-6-(3- (2-raethoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(3-hydroxypropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-aza bicyklof 3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(4,4,4-trifluorbutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl! >1 azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6 - ( 3-cyklopropylmethylthio-l, 2,5-thiadia zol-4-yl) -- j azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-methoxybenzylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-{3-(2-methoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-a za-90bicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-(4-trifluormethylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

5-(3-(4-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiad i azol-4-yl)-1-azabicykl,o[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-propylsulfonyl-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

2-methyl-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicvk lo[ 3.2.11oktan,

8-methyl-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-i-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-2-methyl-6-{3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-2-methyl-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [3.2.1]oktan,

Exo-8-methyl-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicykio[3.2.1]oktan,

Endo-8-methyl-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-a2abicyklo [3.2.1]oktan, (+)-Exo-6-(3-methylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabi-, [3.2.1]oktan, (+)-Exo-6-(3-ethylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan, (+)-Exo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo91 [3.2.1]oktan, (+)-Exo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo(3.2.1Joktan, (-)-Exo-6-(3-methylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktan, (-)-Exo-6-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktan, (-)-Exo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktan, (-)-Exo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktan, (+)-Endo-6-(3-methylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [3.2.1Joktan, (+)-Endo-6-(3-ethylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktan, (+)-Endo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [3.2.1Joktan, (+)-Endo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, (-)-Endo-6-(3-methylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [3.2.1Joktan, (-)-Endo-6-(3-ethylthi o-l ,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1joktan, (-)-Endo-6-(3-pentylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo [3.2.1Joktan, (-)-Endo-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan, (+ )-Exo-6-(3-(4-trifluormethylbenzylth i o)-1,2,5-thiadiozol4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan, (+)-Exo-6-(3 - (4-nitroben2ylthio)-l,2, 5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.1]oktan, (+}-Exo-6-(3-(2-hydroxyethylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicykloT 3.2.1]oktan,

Endo-2-methyl-6-(3-propvlthio-l,2,5-thiadiazoi-4-yl)-l-azaEndo-8-methy1-6-(3-propylthio-l, 2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktan,

Exo-2-methyl-6-(3-propylthio-l,2, 5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktan,

Exo-8-methy1-6-(3-propylthio-l, 2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1Joktan,

Exo-2-methy1-6-(3-butylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-aza- bicyklo[ 3.2.1Joktan,

Exo-8-methyl-6-(3-butylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-a?: bicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-2-methyl-6-(3-hexylthio-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-a;. bicyklo[3.2.1Joktan,

Exo-8-methyl-6-(3-hexylthío-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklof 3.2.1Joktan,

6-chlor-6-(3-chlor-l, 2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo(3.2.1] oktan,

3-chlor-3-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[2.2.1Jheptan,

Exo-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl) -1-azabicyklo[3.2.1] oktan,

Endo-6-chlor-6-(3-chlor-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo> [3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(2-kyanbenzylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(3-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3-(2-trifluormethylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Exo-6-(3 - {3-trifluormethylbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

Endo-6-(3-(2-kyanbenzylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan,

3-(3-(2-hydroxybutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabit cyklo[2.2.2]oktan,

Oxal át-3-( 3 - ( 2-butanonylthio )-1,2,5-thiadiazol-4-yl) -l-azab'^:cyklo[2.2.2 Joktanu,

3-(3-(3-fenoxybenzyloxy)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-(4-karboxybutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-(3-hydroxybutylthio)-i,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktan,

3-(3-(4-hydroxybutylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-l-azabicyklo[2.2.2 joktan, (+) 3-(3-butylsulfonyl-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicykio[2.2.2]oktan, (+) 3-(3-(2-butanonylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabi cyklo[2.2.2]oktan, (+) 3-(3-( 2-hydroxybutylthio-l, 2,5-thiadia zo 1-4-yl)-1-azab.i cyklo[2.2.2]oktan, (+)-Exo-6-(3-(2-propanonylthío)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-i-azabicyklo[3.2.1]oktan, (+)-Exo-6-(3-(2-hydroxypropylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-lazabicyklo[3.2.ljoktan, (+)-Exo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1azabicyklo[3.2.ljoktan, (-)-Exo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-l,2,5-thiadiazol-4-yl)-i azabicyklo[3.2.ljoktan, (+)-Endo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-l,2,5-thiadia201-4-yl) azabicyklo[3.2.1joktan, (-)-Endo-6-(3-(3-fenylpropylthio)-1,2,5-thiadiazol-4-yl) ^! azabicyklo[3.2.ljoktan, (+)-Exo-6-(3-(4-fluorfenoxyethylthio)-1,2,5-thiadíazol4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, (-)-Exo-6-(3-(4-fluorfenoxyethylthio)-l,2,5-thiadiazol4—yl)-l-azabicyklo[3.2.1]oktan, (+)-Endo-6-(3-(4-fluorfenoxyethylthio)-1,2,5-thiadia2ol4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, (-)-Endo-6-(3-(4-fluorfenoxyethylthio)-1,2,5-thiadiazol4-yl)-1-azabicyklo[3.2.1]oktan, nebo jejich farmaceuticky použitelné soli.

8. Farmaceutický prostředek pro léčení schizofrenie a schizofrenních nemocí, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje thiadiazolovou nebo oxadiazolovou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1 až 7.