JPH09507842A

JPH09507842A - 消化管運動機能障害の治療方法

Info

Publication number: JPH09507842A
Application number: JP7517102A
Authority: JP
Inventors: グリーンウッド，ベバリー
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-20
Publication date: 1997-08-12
Also published as: AU1309895A; TW457241B; IL112023A; CA2179492A1; WO1995017180A1; JP2002226481A; IL112023A0; EP0735869A1; US6265419B1; ZA9410198B

Abstract

(57)【要約】本発明は、胃腸管の運動異常を有する哺乳類の治療のための新規な方法であって、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、そしてＧはアザビシクロ環（１）又は（２）から選択され、チアジアゾール又はオキサジアゾール環はアザビシクロ環のいずれの炭素原子に結合していてもよく、Ｒ¹及びＲ²にはチアジアゾール又はオキサジアゾールの結合点で含めていずれの点に存在もよい）を前述対象に投与することを含んで成る方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】消化管運動機能障害の治療方法発明の背景本発明は消化管運動機能障害のある哺乳類に対する新規の治療方法に係わる。消化管の主要機能は摂取した栄養分の吸収である。この主要機能を達成するには食道及び消化管に沿った移動が水分及び電解質を最適条件で消化及び吸収することを可能にする速度で進行しなければならない。食道及び消化管運動機能障害は病因学的にも病態生理学的にも未だ完全に解明されてはいないが、運動機能の刺激（過剰運動性）の原因となる異常な消化管運動機能障害パターンは多様な障害症候、例えば散在性食道痙縮（えん下困難を特徴とする食道閉塞障害）、弛緩不能（下部食道括約筋が充分弛緩できずえん下困難を招く閉塞障害）、非心性胸痛のほか、刺激感応性腸管症候群(IBS)のような機能的腸管障害、非潰瘍性えん下困難、及び突発性便秘症を惹起するおそれがある。上述した食道及び消化管の障害は現在のところ完全に解明されてはいないが、異常運動性（平滑筋活性）に起因すると考えられる。従って、発明者らは合理的な治療方法があるとすれば過剰運動性を抑制し、正常な食道及び消化管運動パターンを回復することであると確信する。米国において運動機能障害治療薬として認可されているのはシサプリド(cisapride)とメトクロプラミドの２種類だけであり、後者は筋層間神経叢からアセチルコリンを放出させるドーパミＤ２受容体拮抗剤であり、運動機能を高めるように作用するから過剰運動性の治療には望ましくない薬剤である。食道及び消化管の過剰運動障害を治療する有効な方法は今のところ存在しない。コリン抑制剤及び平滑筋弛緩剤を投与して得られた観察結果はコリン抑制剤の場合には口の渇きや目のかすみ、平滑筋弛緩剤の場合には頭痛というような副作用を伴なうため期待を裏切るものであった。発明者らは従来消化管運動機能障害の治療手段とは考えられなかった新種のムスカリン剤を発見した。発明の要約本発明の方法は消化管障害を有する患者に有効量の下記式（１）で表わされ３化合物を投与することから成る：ただしＸは酸素または硫黄；Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、−CHO，−NO₂，−Ｒ⁴，−Ｙ，−NHCO−Ｒ⁴，−OR⁴ ，−SR⁴，−SOR⁴，−SO₂R⁴，Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-10−シクロアルケニル、Ｃ_4-10−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ¹−Ｃ_3-10−シクロアルキル、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−シクロアルケニル、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（シクロアルケニルアルキル）、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（メチレンシクロアルキルアルキル）、−NH−R⁴，−NR⁴R⁵，−NH−OR⁴，−CH＝NOR⁴、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシ、ベンゾイル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インデニル（ただし各芳香族はハロゲン、−NO₂，−CN，Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−OCF₃，−CONH₂，−CSNH₂、フェノキシまたはフェニルで随意置換される）；またはＲは−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｚ²−Ｒ⁵， −Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｚ₂ −Ｒ⁷−Ｚ³−Ｒ⁵，−Ｚ¹−CO−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−CO−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−CO₂− Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−O₂C−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−CONH−Ｒ⁵，Ｚ¹−Ｒ⁶−NHCO−Ｒ⁵， −Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｙ，−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｚ²−Ｙ（ただしＺ¹及びＺ²はそれぞれ独立に酸素または硫黄であり、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に直鎖または分枝Ｃ_1-15−アルキル、直鎖または分枝Ｃ_2-15−アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_2-15−アルキニルであってそれぞれが１個または２個以上のハロゲン、Ｃ_1-6−アルコキシ、−CF₃ ，−CN，−COOH，−OH，−NH₂，Ｃ_1-6−アルキルエステル、−SH，−NHR⁴，−NR⁴ R⁵、フェニルまたはフェノキシで随意置換され、各芳香族がハロゲン−NO₂，− CN，Ｃ_1-4，−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−OCF₃，−CONH₂，−CSNH₂、フェニルまたはフェノキシで随意置換され、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立に直鎖または分枝Ｃ_1-10−アルキレン、直鎖または分枝Ｃ_2-10−アルケニレン、直鎖または分枝Ｃ_2-10−アルキニレンであってそれぞれが１個または２個以上のハロゲン、− CF₃，−CN，−COOH，−OH，−NH₂，Ｃ_1-6−アルキルエステル、−SH，−NHR⁴， −NR⁴R⁵、フェニルまたはフェノキシで随意置換され、Ｙは１ないし４個のＮ，ＯまたはＳ原子またはこれらの組合わせを含み、炭素または窒素原子が随意直鎖または分枝Ｃ_1-6−アルキル、フェニルまたはベンジルで置換されるか、または含有する炭素原子が酸素原子と共にカルボニル基を形成するか、または全体が随意フェニル基と融合する５または６員環複素環基である）；Ｇは下記アザ双環性環の１つ（ただしアザ双環性環のいずれかの炭素原子にチアジアゾールまたはオキサジアゾール環を結合することができ；Ｒ¹及びＲ²はチアジアゾールまたはオキサジアゾール環の結合点を含めてどの位置をも占めることができ、それぞれ独立に水素、直鎖または分枝Ｃ_1-5−アルキル、直鎖または分枝Ｃ_2-5−アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_2-5−アルキニル、直鎖または分枝Ｃ_1-10−アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_1-15−アルキルであり、−OH，−OHハロゲン、−NH₂またはカルボキシで置換され；Ｒ³はＨ、直鎖または分枝Ｃ_1-5−アルキル、直鎖または分枝Ｃ_2-5− アルケニルまたは直鎖または分枝Ｃ_2-5−アルキニルであり、ｎは０，１または２；ｍは０，１または二重結合である）から選択されるか；または薬剤学的に許容できるその塩である。このような塩の例としては塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩のような無機及び有機酸付加塩または同様の薬剤学的に許容できる無機または有機酸付加塩のほか、参考のため本願明細書に引用したJournal of Pharmaceuti cal Science，66，２(1977)に記載されている薬剤学的に許容できる塩が挙げられる。特に好ましい塩は酒石酸塩及び塩化水素酸塩などである。なおここに使用する語“患者”は消化管障害治療の恩恵を受けることのできるすべての哺乳動物を含む。特にヒト患者について述べるが、ヒト患者に制限するつもりはない。本発明の方法に使用されるチアジアゾール及びオキサジアゾール化合物はPCT ／DK91／00236に開示され、特許が請求されている。チアジアゾール及びオキサジアゾール誘導体は初老性及び老人性痴呆の治療に有用なムスカリン様コリン作動薬として知られている。これらの化合物はアルツハイマー病、緑内障及び苦痛状態の治療に有用であると考えられる。コリン作用欠損に起因する症状を呈する疾病の治療にもチアジアゾール化合物が有用であることを示唆する文献もある（ヨーロッパ特許出願307142）。このような疾病としてはハンチングトン舞踏病、晩発性口部ジスキネジー、運動亢進症、躁病、ツレット症候群などがある。本発明の化合物はSchiavoneらが報告した（1988年）化合物とは化学的にも生物学的にも異なり、アトロピンによって運動機能抑制を阻止してからコリン作動メカニズムを介して小腸及び結腸の運動機能を抑制する（10及び100μｇ／kg静脈注射）。またこの運動機能抑制化合物は唾液分泌及び心拍に対する作田が極めて小さいという好ましい特徴を有する。また、この方法に使用される化合物は神経レセプタとの結合度を測定するように構成された種々の試験管内結合分析においてすぐれた活性プロフィルを示すことが判明している。本発明の化合物のIC₅₀レベルは³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ結合分析で１μＭ以下であり、このことは化合物のムスカリン受容体親和力を裏づけるものである。試験管内受容体結合分析におけるこのような活性プロフィルは運動機能テストにおいて得られるプロフィルと同様に本発明の化合物が消化管運動機能障害の治療に有効であることを示唆すると考えられる。方法体重が0.8−1.5kgの断食させた雄のフェレットで動物実験を実施した。ウレタン(1.5ｇ／kg腹腔内注射)で麻酔し、自然呼吸を可能にする通気路を確保するため気管チューブを挿入し、恒温ブランケットを利用して体温を38℃に維持した。薬剤を投与するため左頸静脈にカニューレを挿入し、血圧及び心拍を連続測定するため頸動脈にカニューレを挿入した。運動機能測定。laporatomyの終了後、空腸及び結腸のセグメントをGI管の残り部分から隔離した。主として円形平滑筋の運動機能を記録するため口から空腸及び結腸へ食塩水を充填したカニューレを挿入した。実験プロトコル。初期安定化段階後30分間に亘って自発発生的運動を記録し、次いで静脈注射で薬剤を大量投与し、カニューレを介して１mlの生理的食塩水（ 37℃）を送入して洗浄した。10分後、この10分間に記録された運動機能の変化に基づいて２回目の投与を検討した。運動機能が基礎レベル（処置前のレベル）に戻らなければ投与間隔をもっと長く設定した（最大20分間）。薬剤はすべて生理的食塩水をベースとして調製し、毎日新しいものを調製した。データ分析。化合物の大量注射してからの消化管運動機能停止時間を計算した。化合物の多くは１，３，10及び30μｇ／kg静脈注射というスクリーニング投与でテストした。非選択拮抗配位子 ³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍを使用してムスカリン受容体に対する化合物の親和力を測定した。Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C.、及びBurgen A.S.V.，“The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain”，207 Proc ．Roy．Soc．１（London，Series B．1980）。この分析の結果を下掲の表１に示す。各化合物をテストすることにより下記手順に従ってムスカリン受容体に対するその親和力を測定した。各試験管内結合ごとに、体重が約100ないし約150ｇのSprague-Dawley(Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)ラットを断頭処分した。迅速に脳を取出し、脳から大脳皮質を分離した。大脳皮質組織を0.32Ｍスクロース10容中に均質化し、約1000×ｇで約10分間均質化した。表面遊離物を約10分間約12,000×ｇで遠心分離処理し、得られたペレットを20mMトリス−Cl，pH7.4中に再懸濁させた。再懸濁させたペレットを約10分間約50,000×ｇで再び遠心分離処理した。得られた組織粉末懸濁液を約10分間約25℃で予備保温し、約10分間約50,000×ｇで再び遠心分離処理した。３mlのバッファにつきペレット１ｇの割合でペレットを再懸濁させ、使用まで約−80℃で凍結させた。実施例の化合物、３nM ³Ｈ−オキソトレモリン−Ｍ（約87Cl／mmoles，New En gland Nuclear，Boston MA）、及び含水重量が約10mgに相当する大脳皮質膜、即ち、約100μｇの皮質膜プロテインを、１mMのMnCl₂を含有する総容量約１mlの20 nMトリス−Clバッファ、pH7.4中で混合することによって³Ｈ−オキソトレモリン −Ｍによるムスカリン受容体との結合抑制を測定した。上記組織粉末懸濁液混合物を約15分間に亘って約25℃に保温したのち、真空中でガラスフィルタ(Whatman ，GF／Ｃ)によって濾過した。フィルタを約２mlの低温トイス−Clバッファで３回洗浄し、約10mlのシンチレーション液（Ready Proteint，Beckman，Fullerton ，(A)が入っているシンチレーションバイアルに移した。フィルタでトラップされた放射能を液体シンチレーション分光法によって測定した。１μＭアトロピンを使用して非特異性結合を測定した。特異結合50％（IC₅₀）の抑制に必要な化合物濃度は標準コンピュータによる計算を利用して測定した。De Lean，A．et al．Am．J．Physiol.，235，(1978)。本発明のいくつかの化合物をテストして得た結果は下記表１に示す通り：この方法において使用される化合物は広い服用量範囲に亘って有効である。例えば、成人の治療では１日に約0.05ないし約100mg、好ましくは約0.1ないし約100mgを使用すればよい。最も好ましい服用量は１日に約10mgないし約70mgである。消化管運動機能障害のある患者に対する治療プログラムを選択する際には１日約30ないし約70mgの服用量から始め、状態が落着いたら１日約１ないし約10mgに減らさねばならない場合が多い。正確な服用量は投与方式、投与薬剤形態、被治療体、及びその体重、担当の医師または獣医の好みと経験に応じて異なる。投与経路は任意であり、活性化合物を適切なまたは所要の作用部位まで有効に輸送することができさえすればよく、経口または非経口、例えば直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内また鼻腔内投与の方法が可能であり、特に経口投与が好ましい。典型的な組成物としては式１で表わされる化合物または薬剤学的に許容できるその酸付加塩を薬剤学的に許容できるキャリヤと組合わせたものがある。組成物を調製する際には従来の調剤方法を利用すればよい。例えば、活性化合物をキャリヤと混合するか、またはキャリヤによって希釈するか、あるいはアンプル、カプセル、薬袋またはその他の容器という形態のキャリヤ内に封入するのが従来の方法である。キャリヤが希釈剤として利用される場合、キャリヤはビヒクル、賦形剤または活性化合物の媒質として作用する固形、半固形または液状の形を取ることができる。活性化合物を顆粒に吸収させ、これを例えば薬袋のような容器に封入することもできる。適当なキャリヤの例としては、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシレーテッドヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。製剤は殺菌し、必要に応じて補助剤、乳化剤、浸透圧を調整するための食塩、バッファ及び／または着色剤など、活性化合物と有害な形で反応しない物質と混合することができる。非経口投与の場合、特に好適なのは注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは活性化合物をポリヒドロキシレーテッドヒマシ油に溶解させた水性溶液である。タルク及び／または炭水化物キャリヤまたはバインダーなどを含む錠剤、糖衣錠またはカプセルが経口投与に特に好適である。錠剤、糖衣錠またはカプセルに好ましいキャリアとしてはラクトース、コーンターチ、及び／またはポテトスターチなどがある。甘味を加えたビヒクルを使用できる場合にはシロップまたはエリキシルを使用することができる。一般に、化合物は薬剤学的に許容できるキャリヤ中に約１ないし約100mgを含有する単位形態で調剤される。この方法において使用するのに好適な典型的な錠剤は従来の錠剤製法によって調製すればよく、下記成分を含有する：この方法に使用する化合物は公知の化学的方法で調製できる。化合物の多くは参考のため本願明細書に引用したPCT／DK91／00236に開示されている方法で調製できる。以下の説明はこの方法に使用する化合物を調製するための合成プロセスを明らかにするのがその目的である。化合物はａ）式II（ただし、Ｇはすでに述べたのと同じ内容を意味し、ルであるで表わされる化合物をS₂Cl₂と反応させることによって式III（ただし、Ｇはすでに述べたのと同じ内容を意味する）で表わされる化合物を形成し：次いでClを適当に求核置換することによってＸがＳである式Ｉの化合物を得るか、またはｂ）式IV（ただし、Ｇはすでに述べたのと同じ内容を意味し、Ｒ⁷はアルキル、アミノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルチオである）で表わされる化合物を脱水することによって式Ｖ（ただし、Ｇ及びＲ⁷はすでに述べたのと同じ内容を意味する）で表わされる化合物を形成するか、またはｃ）式Ｖ中のＲ⁷がアミノである場合、公知の方法でアミノ基を塩素で置換し、次いでClを適当に求核置換することによってＸがＯの式Ｉで表わされる化合物を得るか、またはｄ）式VI（ただしＧ，Ｒ⁴及びＸはすでに述べたのと同じ内容を意味する）で表わされる化合物を標準的な方法で酸化することによって式VII で表わされる化合物を形成し、次いで−SO₂−Ｒ⁴を適当に求核置換することによって式Ｉで表わされる化合物を形成する。なお本発明は式Ｉで表わされる化合物の立体異性体及びセラミ化合物にも係わる。以下に述べる例は本発明の方法に使用される化合物の調製をさらに具体的に説明するためのものである。ただし、これらの例によって本発明を制限しようとするものではない。例１Ａ．エチル（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン−３−イリジン）シアノアセテートトルエン(400ml)に３−キヌクリドン（75ｇ，0.6mol）、酢酸アンモニウム(2. 3ｇ，30mmol)、酢酸(3.75ml)及びシアノ酢酸エチル（67.8ｇ，0.6mol）を溶解させた溶液を水分離器で18時間に亘って還流処理した。水(100ml)及びNaOHを添加し、混合物を数回に亘ってエーテルで抽出処理した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製し(溶離液：EtOA_c／MeOH(２：１) )，73ｇの表題化合物を得た。Ｂ．エチル（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン−３−イル）シアノアセテート無水エタノール（１ｌ）にエチル（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン −３−イリデン）シアノアセテート（73ｇ，0.33mol）を溶融させた溶液を５時間に亘って20psiのparrシェーカ中で木炭を担体とする10％パラジウム（10ｇ）及び水素によって処理した。濾過し、蒸発させて68ｇの所期生成物を得た。Ｃ．（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン−３−イル）ヒドロキシイミノアセトニトリル無水エタノール（60ml）にナトリウム（1.04ｇ，45mmol）を溶解させた溶液にエチル（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン−３−イル）シアノアセテート（10ｇ，45mmol）を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、イソアミルニトリト(7.9ml，60mmol)を添加した。反応混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させることによって粗製の表題化合物を得、精製せずにそのまま使用した。Ｄ．３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−アザビシクロ〔２，２，２〕−オクタンオキザレート DMF(60ml)に粗製の（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン−３−イル）ヒドロキシイミノアセトニトリル（最大45mmol）を溶解させた溶液に、DMF(20ml )にS₂Cl₂(10.85ml，135mmol)を溶解させた溶液を０℃でゆっくり添加した。添加後、反応混合物を室温で48時間撹拌した。氷冷した反応混合物を水及び50％NaOH を添加し、エーテルで抽出した。混合エーテル相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：EtOAc／MeOH(２：１))で精製することにより表題化合物の遊離塩基1.04ｇを得た。シュウ酸でアセトンから結晶させることによって分析上純粋な生成物（化合物１）を得た。Ｍ．ｐ．137−139℃。例２３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−３−ヒドロキシ −１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレートエタノール（25ml）に３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン(250mg，0.95mmol )を溶解させた溶液を60℃で18時間に亘ってギ酸(750μｌ，20mmol)、トリエチルアミン(4.2ml，30mmol)及び木炭を担体とする10％パラジウムで処理した。濾過し、蒸発させ、残留物に水及びK₂CO₃を添加し、エーテルで抽出した。乾燥したエーテル相を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ(溶離液：EtOAｃ／MeOH(２：１ ))で精製した。アセトンからシュウ酸として結晶させることによって表題化合物 150mgを得た。（化合物２）。Ｍ．ｐ．241−242℃。例３３−メトキシ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート及び３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−エンオクサレートエタノール（20ml）に３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（500mg，1.9mmol ）及びナトリウムメトキシド（20mmol）を溶解させた溶液を60℃で48時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、エーテルで抽出した。結合した有機相を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(溶離液：EtOAc／MeOH(２：１))によって２つの生成物を分離した。アセトンからシュウ酸酸としてジメトキシ生成物を結晶させて200mgを得た。（化合物３）。Ｍ．ｐ．113−117℃。シュウ酸モノメトキシを分離して69mgを得た（化合物４）。Ｍ．ｐ．143−145℃。例４３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−エンオクサレート、３−ヘキシルオキシ −３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート及び３−（３−ヘキシルオキシ −１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート 50％水素化ナトリウム分散液(960mg，20mmol)をヘキシルアルコールに溶解させ、３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（500mg，1.9mmol）を添加した。反応混合物を90℃で18時間撹拌、蒸発させた。残留物を水に溶かし、エーテルで抽出した。乾燥エーテル相を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：EtOAc／MeOH(２：１))によって分離した。最初の画分に含まれていた消失生成物をシュウ酸で結晶させ、70 mgを（化合物５）を得た。Ｍ．ｐ．135−137℃。次の画分に含まれていたジヘキシルオキシ類似体からシュウ酸塩の形で70mg（化合物６）を得た。Ｍ．ｐ．84−85℃。その後の画分からシュウ酸塩として100mgのヒドロキシ−ヘキシルオキシ化合物（化合物７）を得た。Ｍ．ｐ．145−147℃。例５３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート木炭を担体とする10％パラジウム(2.0ｇ)の存在において30psiで３−クロロ− ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（15.2ｇ，66mmol）のエタノール(500ml)溶液を48時間に亘って水素添加処理し、濾過し、蒸発させて所期生成物の塩化水素酸塩を得た。メタノール／アセトン／エーテルからシュウ酸でサンプルを結晶させて表題化合物（化合物８）を得た。Ｍ．ｐ．207−209℃。例６３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレートエタノール（30ml）にナトリウム（200mg，8.7mmol）を溶解させ、３−（３− クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（300mg，1.3mmol）を加えた。反応混合物を60℃で18時間撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。乾燥させ、濾過したエーテル抽出物を蒸発させて遊離塩基を得た。イソプロパノール／エーテルからフマル酸塩の形で結晶させて表題の化合物（化合物９）210mgを得た。Ｍ．ｐ．128−131℃。例７適当なアルコールを使用して例６で述べたのと全く同じ態様で下記化合物を調製した：３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート。（化合物10）。Ｍ．ｐ．64−67℃。３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート。（化合物46）。Ｍ．ｐ．159−160℃ 。例８３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート 50％水素化ナトリウム分散液(230mg，５mmol)をヘキシルアルコール（25ml）に溶かし、３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン(250mg，1.1mmol)を加えた。反応混合物を80 ℃で８時間、室温で18時間撹拌した。蒸発させたのち残留物に水を加え、エーテルで抽出した。結合したエーテル相を乾燥させ、蒸発させた。イソプロパノール／エーテルからフマル酸で結晶させ、表題の化合物220mgを得た（化合物11）。Ｍ．ｐ．108−109℃。ヘキシルアルコールに代わる適当なアルコールを使用して全く同じ態様で下記化合物を得た：３−（３−（５−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート、Ｍ．ｐ．107−110℃（化合物48）。３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート、Ｍ．ｐ．135.5−137 .5℃（化合物49）。３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート、Ｍ．ｐ．102−104℃（化合物 50）。３−（３−イソペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート、Ｍ．ｐ．135.5−137.5℃ （化合物51）。例９３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート DMF(20ml)に３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(500mg，1.56mmol)、一水硫化水素ナトリウム(463mg，6.25mmol)及び炭酸カリウム（1.38ｇ，10mmol）を溶かした溶液を室温で１時間撹拌した。臭化ペンチル(755mg，５mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。１Ｎ HClを加え、混合物をエーテルで１回抽出した。水性相に50％NaOHを加え、エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥蒸発させた。残留物にフマル酸を加えてイソプロパノール／エーテルから結晶させて表題化合物（化合物12）380mgを得た。Ｍ．ｐ．138−139℃。例10 適当なハロゲン化アルキルを使用し、例９と全く同じ態様で下記化合物を調製した：３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート（化合物13）。Ｍ．ｐ． 85−87℃。３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート（化合物14）。Ｍ．ｐ．138−139℃ 。３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート（化合物44）。Ｍ．ｐ．123−124℃。３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート（化合物45）、Ｍ．ｐ．200℃。分解。３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート、Ｍ．ｐ．194−195℃（化合物52）。３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート、Ｍ．ｐ．206.5−208℃（化合物 53）。３−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート、Ｍ．ｐ．130−132℃（化合物54）。例11 Ａ．エチル（１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−イリデン）シアノアセテートトルエン(500ml)に１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−オン(41.2 5ｇ，0.33mol)、酢酸（２ml）、酢酸アンモニウム（1.25ｇ）及びエチルシアノアセテート(37ｇ，0.33mol)を溶かした溶液を40時間に亘ってDean−Stark水分離器で還流させた。トルエン相を３×200mlの５Ｍ HCl溶液で抽出した。水相を28％水酸化アンモニウム溶液で塩基化し、エーテル（４×200ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：CH₂Cl₂ ／MeOH(９：１))で精製し、表題の化合物41ｇを得た。Ｂ．エチル（１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−イル）シアノアセテート無水エタノール(500ml)にエチル（１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン −６−イリデン）シアノアセテート(41ｇ，0.19mol)を溶かした溶液を炭素を担体とする10％パラジウム（５ｇ）及び水素で５時間に亘り30psiのParrシェーカー中で処理した。濾過し、蒸発させて表題の化合物36ｇを得た。Ｃ．（１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−イル）ヒドロキシイミノアセトニトリル無水エタノール(100ml)にエチル（１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン −６−イル）シアノアセテート(36ｇ，0.16mol)を溶かした溶液を無水エタノール(100ml)にナトリウム(４ｇ，0.21mol)を溶かした溶液に加えた。0.5時間に亘ってイソアミルニトリト(25ml，0.19mol)を添加し、混合物を４時間に亘り50℃ に加熱した。反応混合物を蒸発させることにより表題化合物の粗製ナトリウム塩を得、精製せずにこのまま使用した。Ｄ．６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン DMF（150ml）に粗製の（１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−イル）ヒドロキシイミノアセトニトリル(最大0.16mol)を溶かした溶液を１時間に亘って０℃で、DMF（100ml）にS₂Cl₂(50ml，0.68mol)を溶かした溶液に加えた。反応混合物を１晩撹拌し、氷水(500ml)を加えた。混合物を濾過し、濾塊を１Ｍ HCl（３×100ml）で洗浄した。この水溶液をエーテル（２×200ml）で抽出し、28％水酸化アンモニウム溶液で塩基化し、エーテル（４×200ml）で抽出した。最終抽出からの結合したエーテル抽出物を乾燥、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(溶離液：CH₂Cl₂／MeO H(９：１))で残留物を精製し、エント形とエキソ形の混合物として表題化合物11 ｇを得た。例12 １−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−オンを始発材料として例11と全く同じ態様で下記化合物を調製した：３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン。例13 エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及びエンド−６−（３−クロロ−１，２，５ −チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート無水エタノール(100ml)にエンド／エキソ−６−クロロ−６−（３−クロロ− １，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン(1.3ｇ，５mmol）を溶かした溶液を炭素を担体とする10％パラジウム(300mg )で４時間に亘り20psiのParrシェーカー中で処理した。溶液を濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（溶離液：CH₂Cl₂／MeOH／TEA(９：１：0.25)で残留物を精製した。最初の画分に含まれたエキソ型化合物をシュウ酸によってアセトンから結晶させることによって150mg(化合物15)を得た。Ｍ．ｐ．148−149℃ 。次の画分に含まれたエンド形化合物を同じくシュウ酸によってアセトンから結晶させ、600mg(化合物 16)を得た。Ｍ．ｐ．195−197℃。例14 エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート DMF(10ml)にエンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（229mg，1.0mmol）を加えた溶液に硫化水素ナトリウムの−水塩（230mg，3.1mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ，10mmol）及び臭化ヘキシル(335 mg，2.5mmol)を加え、この混合物を１時間撹拌した。１Ｎ HCl溶液を添加し、混合物をエーテル（２×50ml)で抽出した。この水溶液を28％ NH₃溶液で塩基化し、塩化メチレン（３×100ml）で抽出した。塩化メチレン相を乾燥、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ(溶離液：CH₂Cl₂／MeOH(９：１))で残留物を精製した。精製された塩基にシュウ酸を加えてアセトンから結晶させることにより100mg の表題化合物（化合物17）を得た。Ｍ．ｐ．137−139℃。例15 適当な臭化アルキルを使用し、例14と全く同じ態様で下記化合物を得た：エンド−６−（３−（５−ヘキセニルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物18）。Ｍ．ｐ．113−114℃。エンド−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物24）。Ｍ．ｐ．12 3−124℃。エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物25）。Ｍ．ｐ．150−151℃。エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物26）。Ｍ．ｐ． 137−138℃。エンド−６−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物27）。Ｍ．ｐ．127−129℃。エンド−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物 28）。Ｍ．ｐ．159−161℃。エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物57）。Ｍ．ｐ． 132−134℃。例16 エクソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート及びエンド−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート無水エタノール（20ml）にナトリウム(230mg，10mmol)を加えた溶液にエンド −６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン(229mg，１mmol)を加えた。反応混合物を12時間に亘って50℃に加熱し、蒸発させた。水(100ml)を加え、混合物を塩化メチレン（４ ×50ml）で抽出した。有機相を乾燥、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：CH₂Cl₂／MeOH／TEA(９：１：0.25))で精製した。最初の画分に含まれたエキソ形化合物をシュウ酸によってアセトンから結晶させて50mg（化合物19）を得た。Ｍ．ｐ．110−112℃。次の画分に含まれたエンド形化合物にもシュウ酸を加えてアセトンから結晶させ、20mg（化合物20 ）を得た。Ｍ．ｐ．127−129℃。例17 エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート及びエンド−３−（３−クロロ −１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート無水エタノール(100ml)にエンド／エキソ−３−クロロ−３−（３−クロロ− １，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン(0.5ｇ，２mmol)を加えた溶液を４時間に亘り20psiのParrシェーカー中で炭素を担体とする10％パラジウムで処理した。この溶液を濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：CH₂Cl₂／MeOH(９：１))で精製した。最初の画分に含まれたエキソ形化合物にシュウ酸を加えてアセトン／エーテルから結晶させ、50mg（化合物21）を得た。Ｍ．ｐ．138−140℃。次の画分に含まれたエンド形化合物も同様にシュウ酸を加えてアセトンから結晶させ、450mg(化合物 22)を得た。Ｍ．ｐ．118−121℃。例18 エンド−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレートメタノール（20ml）にナトリウム(110mg，５mmol)を加えた溶液にエンド−３ −（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン（110mg，0.5mmol）を加えた。反応混合物を60時間に亘って還流加熱し、蒸発させた。水（50ml）を加え、混合物を塩化メチレン（４×50 ml）で抽出した。有機相を乾燥、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：CH₂ Cl₂／MeOH(９：１))で精製した。シュウ酸を加えてアセトン／エーテルから遊離塩基を結晶させ、40mgの表題化合物（化合物23）を得た。Ｍ．ｐ．104−106℃。例19 エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート DMF(20ml)にエキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（229mg，1.0mmol）を加えた溶液に硫化水素ナトリウムの一水塩（230mg，3.0mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ，10mmol）及び臭化ヘキシル（33 5mg，2.5mmol）を加え、この混合物を１時間撹拌した。１Ｎ HCl溶液を加え、混合物をエーテル（２×５ml）で抽出した。この水溶液を28％ NH₃溶液で塩基化し、エーテル（２×50ml）で抽出した。エーテル相を乾燥、蒸発させた。残留物をアセトン／エーテルからシュウ酸塩の形で結晶させ、200mg(化合物29)を得た。Ｍ．ｐ．118−119℃。例20 適当な臭化アルキルを使用し、例19と全く同じ態様で下記化合物を得た：エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物30）。Ｍ．ｐ．14 3−145℃。エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物31）。Ｍ．ｐ． 117−118℃。エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物32）。Ｍ．ｐ．15 9−160℃。エクソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物58）。Ｍ．ｐ． 173−174℃。例21 エンド−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンフマレート DMF(20ml)にエンド−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン(215mg，1.0mmol)を溶かした溶液に硫化水素ナトリウムの一水塩(230mg，3.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ，10mmol）及び臭化ペンチル（0.45ｇ，３mmol）を添加し、１時間撹拌した。１Ｍ塩酸溶液(100ml)を加え、混合物をエーテル（２×50ml）で抽出した。この水溶液を28％NH₃溶液で塩基化し、エーテル（３×75ml）で抽出した。エーテル相を乾燥、蒸発させた。残留物をMeOH／エーテルからフマル酸塩の形で結晶させ、250mg(化合物33)を得た。Ｍ．ｐ．120 −122℃。例22 適当な臭化アルキルを使用して例21と全く同じ態様で下記化合物を得た：エンド−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンフマレート（化合物34）。Ｍ．ｐ．12 7−129℃。エンド−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート（化合物35）。Ｍ．ｐ．119−120℃。エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンフマレート（化合物36）。Ｍ．ｐ．106 −108℃。エンド−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート（化合物37）。Ｍ．ｐ． 169−170℃。例23 エキソ−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート DMF(20ml)にエキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン(215mg，1.0mmol)を溶かした溶液に硫化水素ナトリウムの一水塩(230mg，3.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ，10mmol）及び臭化ペンチル（0.45ｇ，３mmol）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。１Ｍ塩酸溶液(100ml)を加え、混合物をエーテル（２×50ml）で抽出した。この水溶液を28％NH₃溶液で塩基化し、エーテル（３×75ml）で抽出した。エーテル相を乾燥、蒸発させた。残留物をMeOH／エーテルからシュウ酸塩として結晶させ、250mg(化合物38)を得た。Ｍ．ｐ．120−122℃。例24 適当な臭化アルキルを使用し、例23と全く同じ態様で下記化合物を得た：エキソ−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート（化合物39）。Ｍ．ｐ． 102−103℃。エキソ−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート（化合物40）。Ｍ．ｐ． 132−133℃。エキソ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート（化合物41）。Ｍ．ｐ．126−127℃。エキソ−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート（化合物42）。Ｍ．ｐ．18 8−189℃。例25 Ａ．８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−ホルミル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−２−エン無水CH₂Cl₂(150ml)に無水DMF(45ｇ，0.6mol)を加えた溶液に０−10℃でPOCl₃( 75ｇ，0.5mol）を添加した。無水CH₂Cl₂（60ml）に溶かした８−エトキシカルボニル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−３−オン（57ｇ，0.29モル）をこれに加えた。反応混合物を室温で１晩撹拌し、これを氷水（1000ml）に加えた。相を分離させ、水相をCH₂Cl₂（２×200ml）で抽出した。結合しているCH₂Cl₂ 抽出物を飽和NaHCO₃溶液及び水で洗浄し、乾燥、蒸発させて70ｇの表題化合物を得、これを精製せずに次の工程に使用した。Ｂ．８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−２−エンシアン化カリウム(8.5ｇ，0.13mol)及び塩化アンモニウム(6.4ｇ，0.12mol)を最少量の水に溶かした。これに８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−ホルミル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−２−エン（23ｇ，0.1mol）のDM F(25ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌したのち、これを５Ｎ塩酸溶液(200ml)に加えた。水性相をエーテル（３×75ml）で抽出し、次いで28％ NH₃溶液で塩基化し、エーテル（４×100ml）で抽出した。最終抽出からのエーテル相を乾燥、蒸発させ、D MF(50ml)に溶かした。この溶液を一塩化硫黄(16.8ｇ，0.12mol)のDMF(50ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で１晩撹拌し、氷水に注入した。水性相をエーテル（３×100ml）で抽出した。結合しているエーテル相を乾燥、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（溶離液：CH₂Cl₂）で精製した。油状で3.2ｇの収量を得た。例26 ３−クロロ−２−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− ８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−２−エンオクサレート無水エタノール（50ml）にナトリウム(230mg，10mmol)を溶かした溶液に８− エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−２−エン(670mg，２ mmol)を加えた。反応混合物を１晩還流加熱し、蒸発させ、これに濃HCl(40ml)を加えた。反応混合物を４日間還流加熱し、蒸発させ、28％ NH₃溶液で塩基化した。この水溶液をエーテル（３×75ml）で抽出した。結合しているエーテル抽出物を乾燥、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：CH₂Cl₂／MeOH( ９：１))で精製した。シュウ酸によってアセトンから遊離塩基を結晶させて110m gの表題化合物（化合物43）を得た。Ｍ．ｐ．178−180℃。例27 ３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−８ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−２−エンオクサレート無水トルエン（50ml）に８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−２−エン(1.7ｇ，５mmol)を溶かした溶液にAlCl₃（2.6ｇ，20mmol）を加えた。反応混合物をゆっくり80℃まで加熱し、10分間この温度に維持した。室温まで冷却したのち、反応混合物を氷上に注ぎ、50％NaOH溶液で塩基化した。水性相をCH₂Cl₂（３×100ml）で抽出した。結合している有機抽出物をMgSO₄上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトンからシュウ酸塩として結晶させて表題化合物(化合物47)1.6ｇを得た。Ｍ．ｐ．194−195℃。例28 適当なアルコール使用し、例16と全く同じ態様で下記化合物を得た：エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物59）、Ｍ．ｐ．122−123℃。エンド−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物60）、Ｍ．ｐ．124−125℃。例29 Ａ．４−クロロ−３−ホルミル−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−２− エン０℃で１時間に亘ってDMF(50ml，0.68mmol)にPOCl₃(50ml，0.54mol)をゆっくりと加えた。さらに１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−４−オン塩酸塩（ 17.5ｇ，0.1mol）の一部を加え、反応混合物を１時間に亘って100℃に加熱した。冷却後、反応混合物を氷（1000ｇ）上に注ぎ、炭酸カリウムで中和した。水性相をエーテル（５×200ml ）で抽出した。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離液：CH₂Cl₂／CH₃OH(９：１))で精製し、表題化合物17ｇを得た。Ｂ．４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンオクサレートシュウ酸(9.0ｇ，100mmol)の水(100ml)溶液に４−クロロ−３−ホルミル−１ −アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−２−エン（17.0ｇ，95mmol）を加えた。最少量の水に溶かしたシアン化カリウム(6.8ｇ，10mmol)を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿した結晶体を濾過し、水／EtOH（４：１，120ml ）中に懸濁させた。塩化アンモニウム6.0ｇ，100mmol)及び水酸化アンモニウム（水10ml中28％）を加え、反応混合物を室温で１晩撹拌した。水性相を塩化メチレン（５×100ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をDMF(50ml)に溶かし、反応混合物を室温で４時間撹拌してから、これに砕氷(500ｇ)を加えた。沈殿した硫黄を濾別し、濾液を１Ｍ塩酸溶液（２×100ml）で洗浄し、結合している水性相をアンモニア（水中で28％）で塩基化し、エーテル（４×200ml）で抽出した。結合している有機相を乾燥、蒸発させた。残留物をアセトン／エーテルからシュウ酸塩として結晶させることによって表題の化合物（化合物61）10.8ｇを得た。Ｍ．ｐ．149−150℃。例30 ４−クロロ−３−（３−プロピルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンオクサレートｎ−プロパノール（10ml）にナトリウム（0.23ｇ、10mmol）を溶かした溶液に４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン（0.274ｇ、１mmol）を添加した。反応混合物を２時間に亘って60℃に加熱した。塩酸（１Ｍ、100ml）を加え、水性相をエーテル（２×50ml）で抽出した。水性相を固体炭酸カリウムで塩基化し、エーテル（３×75ml）で抽出した。結合しているエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトン／エーテルからシュウ酸塩として結晶させることによって表題の化合物(化合物62)180mgを得た。Ｍ．ｐ．1 22−123℃。例31 適当なアルコールを使用し、例30と全く同じ態様で下記化合物を得た：４−クロロ−３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンオクサレート（化合物63 ）、Ｍ．ｐ．114−115℃。４−クロロ−３−（３−トメキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンオクサレート（化合物64）、Ｍ．ｐ．103−104℃。例32 ４−クロロ−３−（１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンオクサレートイソプロパノール（40ml）にナトリウム（0.092ｇ、４mmol）を溶かした溶液にｎ−ブチルメルカプタン（270ml、３mmol）を加えた。さらに、４−クロロ− ３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３− エン（0.82ｇ、３mmol）のイソプロパノール（10ml）溶液を加え、反応混合物を蒸発させ、塩酸（１Ｍ、100ml）を加えた。水性相をエーテル（２×50ml）で抽出し、固体炭酸カリウムで塩基化し、エーテル（３×75ml）で抽出した。有機相を乾燥、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル）で精製し、シュウ酸を加えてアセトンから遊離塩基を結晶させることにより表題の化合物（化合物65）250mgを得た。Ｍ．ｐ．175−177℃。例33 （−）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（＋）Ｌ−タートレートエタノール（50ml）に（例10における化合物13の遊離塩基である）３−（３− ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（5.5ｇ、19.43mmol）を溶かした溶液に（＋）Ｌ−酒石酸（2. 9ｇ、19.4mmol）の水（10ml）溶液を加えた。この溶液にエーテル（約200ml）を加えることによってやや不透明な溶液を得た。１晩に亘って表題の化合物が沈殿し、濾過によって結晶体（3.05ｇ）が得られた。エタノール（20ml）及びエーテルから２回に亘って再結晶させることにより純粋な（−）鏡像異性体(1.90ｇ)( 化合物55)を得た。Ｍ．ｐ．106−108℃。〔α〕（遊離塩基）＝−15.80°（Ｃ＝ MeOH中で4.05）。例34 （＋）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（−）Ｄ−タートレート（＋）Ｌ−酒石酸による結晶（例33）からの母液を蒸発させ、残留物を50％Na OH水溶液で処理し、エーテルで抽出した。結合しているエーテル相を乾燥、蒸発させることによって表題化合物の粗製遊離塩基（2.9 ｇ、10.2mmol）を得た。これをエタノール（15ml）に溶かし、これに（−）Ｄ− 酒石酸（1.54ｇ、10.2mmol）の水（４ml）溶液を加えた。溶液にエーテルを加え、１晩かけて表題化合物を沈殿させた。濾過によって結晶を回収し、エタノール／エーテルから２回に亘って再結晶させることによって純粋な（＋）鏡像異性体（1.90ｇ）を得た（化合物56）、Ｍ．ｐ．106−108℃。〔α〕（遊離塩基）＝＋ 14.94°（Ｃ＝MeOH中で4.09）。例35 ３−（３−アミノ−１，２，５−オキサジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレートメタノール（50ml）粗製（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン−３−イル）ヒドロキシイミノアセトニトリル(10ｇ、最大限29mmol)(例１Ｃ)を溶かした溶液にNH₂OH，HClから調製されたヒドロキシアミン（4.2ｇ、60mmol）のメタノール（60ml）溶液及びナトリウム（1.38ｇ、60mmol）のメタノール（60ml）溶液を加えた。反応混合物を40℃で18時間攪拌し、粗製アミドオキシム誘導体を得るため蒸発させた。残留物を45℃で18時間に亘り過剰量のPOCl₃で処理した。水及び水酸化ナトリウムを加えてアルカリpHとし、この水性混合物をクロロホルムで抽出した。結合している有機相を乾燥、蒸発させて表題化合物の遊離塩基を固体の状態で得た（収量570mg）。MS：Ｍ⁺：194。イソプロパノールからフマル酸塩として結晶させることにより表題の化合物110mgを得た。（化合物66）、Ｍ．ｐ．60−75℃。例36 Ａ．５−カルボキサルデヒド−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンテトラヒドロフラン（100ml）に１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−５ −イル−Ｎ−メチルＮ−メトキシカルボキサミド（4.0ｇ、17.4mmol）を溶かした溶液にDIBALの１Ｍ溶液（26ml、26mmol）を−65℃において滴加した。反応混合物の温度を30分間かけて０℃まで上昇させたのち−65℃まで冷却した。この低温の反応混合物に塩酸水溶液（75ml、５Ｎ）を添加し、テトラヒドロフランを真空蒸発させた。水性残留物を室温で１晩攪拌してから蒸発させた。残留物に水及び炭酸カリウムを加え、塩化メチレン（３×300ml）で抽出した。結合している塩化メチレン相を乾燥、蒸発させることにより、油状の表題化合物2.75ｇを得た。Ｂ．２−アミノ−２−（１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−５−イル）アセトニトリルシアン化カリウム（1.43ｇ、22mmol）の水（20ml）溶液に対して０−10℃において30分間かけて５−カルボキサルデヒド−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（2.75ｇ、19.8mmol）を加えた。５−10℃において30分間かけて反応混合物に酢酸（1.26ml、22mmol）を加えた。反応混合物を室温でさらに18時間攪拌し、５℃まで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液を添加してアルカリpHとし、塩化メチレン（３×200ml）で抽出した。結合している有機相を蒸発させ、残留物を塩化アンモニウム（3.8ｇ、72mmol）の水（10ml）溶液及び25％アンモニア水（５ml）で処理した。反応混合物を室温で18時間攪拌してから、塩化メチレンで抽出した。結合している有機相を乾燥、蒸発させて表題の化合物を得た。収量1.67 ｇ。Ｃ．５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート２−アミノ−２−（１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−５−イル）アセトニトリル（1.67ｇ、10mmol）をDMF(10ml)に溶かし、一塩化硫黄（2.57ml、30mmol）のDMF(10ml)溶液を０℃において滴加した。反応混合物を室温で18時間攪拌してから０℃に冷却し、これと同時に水（40ml）及び水酸化カリウム水溶液をゆっくりと添加した。このアルカリ性反応混合物をエーテル（３×300ml）で抽出し、結合しているエーテル相を乾燥、蒸発させた。残留物（850mg）にシュウ酸を加えてアセトン／メタノールから結晶させることにより表題の化合物を得た。収量710mg（化合物67）、Ｍ．ｐ．137.5−139.5℃ 。例37 ５−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート室温において一水化硫化水素ナトリウム（326mg、4.4mmol）を５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（350mg、1.1mmol）のDMF（20ml）溶液に加え、反応混合物を30分間攪拌した。炭酸カリウム（1.24ｇ、９mmol）及び１−ブロモヘキサン（561μｌ、４mmol）を添加し、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物に水（50ml）を加え、水性相をエーテル（３×200ml）で抽出した。表題化合物の粗製遊離塩基を（220mg）を得るため結合しているエーテル相を乾燥、蒸発させた。残留物をアセトンからシュウ酸として結晶させることにより表題の化合物を得た。収量200mg（化合物68）、Ｍ．ｐ．67−69℃。例38 エキソ−３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，２〕ヘプタンオクサレートエキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕ヘプタン（2.15mg、1.0mm ol）のDMF(20ml)溶液に一水化硫化水素ナトリウム（230mg、3.0mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ、10mmol）及びヨウ化メチル（0.42ｇ、３mmol）を加え、この混合物を室温で0.5時間攪拌した。１Ｎ塩酸溶液（100ml）を加え、エーテル（２×50ml）で抽出した。この水溶液を28％NH₃溶液で塩基化し、エーテル（３×75ml）で抽出した。結合しているエーテル相を乾燥、蒸発させた。残留物をアセトンからシュウ酸塩として結晶させて180mgを得た。（化合物69）、Ｍ．ｐ．133−139℃。例39 ヨウ化エチルを使用し、例38と全く同じ態様で下記化合物を得た：ヨウ化エチル及びエキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンからのエキソ−３−（３− エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート。（化合物70）、Ｍ．ｐ．156−157℃。エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン及び４−シアノベンジルクロリドからのエキソ−３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート。(化合物173) 、Ｍ．ｐ．200−201℃。例40 エンド−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン及び適当なハロゲン化アルキルを使用し、例 38と全く同じ態様で下記化合物を得た：２−フェノキシエチルブロミド及びエンド−３−（３−クロロ−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンからエンド−３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート（化合物71）、Ｍ．ｐ．12７−130℃。１−クロロ−３−（２−チエニル）プロパン及びエンド−３−（３−クロロ− １，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンからエンド−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート（化合物72）、Ｍ．ｐ．123−126℃。１−クロロ−２−（フェニルチオ）エタン及びエンド−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンからエンド−３−（３−（２−フェニルチオ）エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンオクサレート（化合物73）、Ｍ．ｐ．143−145℃。例41 エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート DMF(20ml)にエキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（229mg、1.0mmol）を溶かした溶液に一水化硫化水素ナトリウム（230mg、3.0mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸カリウム（1.38ｇ、10mmol）及びヨウ化メチル（0.42 ｇ、３mmol）を加え、混合物を１時間攪拌した。１Ｎ塩酸溶液（100ml）を加え、混合物をエーテル（２×50ml）で抽出した。この水溶液を28％NH₃溶液で塩基化し、エーテル（３×75ml）で抽出した。結合しているエーテル相を乾燥、蒸発させた。残留物をシュウ酸塩としてアセトンから結晶させて200mg（化合物7 4）を得た。Ｍ．ｐ．141−142℃。例42 適当なハロゲン化アルキルを使用し、例41と全く同じ態様で下記化合物を得た：エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモヘプタンからエキソ−６−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物75）、Ｍ．ｐ．111−112℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−４−メチルペンタンからエキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物76）、Ｍ．ｐ． 128−130℃。エクソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−３−メチルブタンからエキソ−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（化合物77）、Ｍ．ｐ．130−132℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−４−シアノブタンからエキソ−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物78）、Ｍ．ｐ．148−150℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及びクロロアセトニトリルからエキソ−６− （３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物79）、Ｍ．ｐ．141−142℃ 。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−２−シアノエタンからエキソ−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物80）、Ｍ．ｐ．151−152℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−３−シアノプロパンからエキソ−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物81）、Ｍ．ｐ．114−115℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び４−シアノベンジルクロリドからエキソ −６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物82）、Ｍ．ｐ．198−199℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−３−フェニルプロパンからエキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物83）、Ｍ．ｐ．149−150℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−２−フェノキシエタンからエキソ−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物1 33)、Ｍ．ｐ．137−144℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及びベンジルクロリドからエキソ−６−（３ −ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物134)、Ｍ．ｐ．153−155℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び２−シアノベンジルブロミドからエキソ −６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物223)、Ｍ．ｐ．107−110℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び３−シアノベンジルブロミドからエキソ −６−（３−（３−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物224)、Ｍ．ｐ．154− 156℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び２−トリフルオロメチルベンジルブロミドからエキソ−６−（３−（２−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物225)、Ｍ．ｐ．135−138℃。エキソ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び３−トリフルオロメチルベンジルブロミドからエキソ−６−（３−（３−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物226)、Ｍ．ｐ．152−155℃。例43 エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンを適当なハロゲン化アルキルと反応させることにより例41で述べたのと全く同じ態様で下記化合物を得た：エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−２−フェノキシエタンからエンド−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物 84）、Ｍ．ｐ．150−155℃。エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及びヨウ化メチルからエンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物85 ）、Ｍ．ｐ．150−151℃。エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−３−メチルブタンからエンド−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物86）、Ｍ．ｐ．11 8−120℃。エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−４−メチルペンタンからエンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物87）、Ｍ．ｐ． 110−112℃。エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及びベンジルクロリドからエンド−６−（３ −ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物88）、Ｍ．ｐ．110−112℃。エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及びクロロアセトニトリルからエンド−６− （３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物89）、Ｍ．ｐ．158−159℃ 。エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−２−シアノエタンからエンド−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物90）、Ｍ．ｐ．160−161℃。エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−３−シアノプロパンからエンド−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物91）、Ｍ．ｐ．119−120℃。エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び１−ブロモ−４−シアノブタンからエンド−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（化合物92）、Ｍ．ｐ．150−151℃。エンド−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び２−シアノベンジルブロミドからエンド −６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物227)、Ｍ．ｐ．210−211℃。例44 ４−クロロ−３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンオクサレートｎ−ブタノール（10ml）にナトリウム（0.23ｇ、10mmol）を溶かした溶液に４ −クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン(化合物61)(0.274ｇ、１mmol)を加えた。反応混合物を４時間に亘って60℃に加熱した。水（100ml）を加え、水性相をエーテル（３×50ml）で抽出した。結合しているエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトン／エーテルから結晶させて200mgの表題化合物を得た（化合物93）、Ｍ．ｐ．104−107℃。例45 ４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンヒドロクロリド４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンをヘキシルアルコールと反応させることによって例44で述べたように化合物を調製した。遊離塩基を塩化水素酸塩としてエーテルから結晶させた。（化合物94）、Ｍ．ｐ．100−101℃。例46 ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンオクサレート無水エタノール（20ml）に４−クロロ−３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン（0. 63ｇ、2.0mmol）を溶かした溶液にトリエチルアミン（３ml）及びギ酸（１ml）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気中で80℃に加熱した。この温度において炭素を担体とするパラジウム（0.5ｇ、５％）の一部を加えた。15分後、炭素を担体とするパラジウムの他の部分（0.25ｇ、５％）を加えた。炭素を担体とするパラジウムの最後の添加は２回繰返えした。冷却後、反応混合物を濾過し蒸発させた。残留物を水に溶かし、炭酸カリウムで塩基化し、エーテル（３×75ml）で抽出した。エーテル抽出物を乾燥、蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィ（溶離液：CH₂Cl₂／MeOH（９：１））で精製し、80mgの遊離塩基を得た。アセトン／エーテルからシュウ酸で結晶させ、80mgの表題化合物（化合物95）を得た。Ｍ．ｐ．150−151℃。例47 例46で述べたのと全く同じ態様で下記化合物を得た：４−クロロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンから３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３ −エンオクサレート（化合物96）、Ｍ．ｐ．200−201℃。４−クロロ−３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンから３−（３−プロポキシ− １，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン −３−エンオクサレート（化合物97）、Ｍ．ｐ．166−167℃。４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンから３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エンオクサレート（化合物98）、Ｍ．ｐ．100−101℃。例48 ３−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート DMF(20ml)に３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（化合物８）（420mg、1.83mmol）、一水化硫化水素ナトリウム（245mg、3.70mmol）及び炭酸カリウム（780mg、5.64mmol）を加えた溶液を室温で２時間攪拌した。１−ブロモ−３−メチルブタン（420mg、2.75mmol）のDMF(５ml)溶液を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。水（20ml）を加え、この混合物の酢酸エーテル（３× 100ml）で抽出した。結合しているエーテルをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄ )、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（溶離液：CH₂Cl₂： MeOH：NH₄OH(８：２：0.5％）で精製することにより、所期の生成物の遊離塩基4 00mgを得た。フマル酸によってイソプロパノール／エーテルから残留物を結晶させて表題の化合物370mgを得た。（化合物99）。Ｍ．ｐ．130−132℃。１−ブロモ−３−メチルブタンの代りに指摘のハロゲン化アルキルを使用することで上述したのと同じ態様で下記化合物を得た：２−ブロモブタンを使用して３−（３−（１−メチルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート(化合物100)。１−ブロモ−２−メチルプロパンを使用して３−（３−イソブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート(化合物101)。 β−ブロモフェントールを使用して３−（３−（２−フェノキシエチルチオ） −１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート(化合物102)、Ｍ．ｐ．135−137℃。クロロアセトニドルを使用して３−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物103)、Ｍ．ｐ．188−189℃。１−クロロ−３−（２−チエニル）プロパンを使用して３−（３−（３−（２ −チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート(化合物104)、Ｍ．ｐ．134−136 ℃。１−ブロモ−４−クロロブタンを使用して３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン(化合物105)。ブロモメタンを使用して３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物131 )、Ｍ．ｐ．185−187℃。Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドを使用して３−（３−（Ｎ−（２−エチルチオ）フタルイミド）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物135)、Ｍ．ｐ．160−161 ℃。２−メトキシエチルブロミドを使用して３−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物136)、Ｍ．ｐ．124−125℃。２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチルブロミドを使用して３−（３ −（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート (化合物137)、Ｍ．ｐ．151−153℃。４−（クロロメチル）ピリジンを使用して３−（３−（４−ピリジルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物138)、Ｍ．ｐ．155−157℃。シクロプロピルメチルブロミドを使用して３−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物139)、Ｍ．ｐ．217−218℃。４−フルオロベンジルブロミドを使用して３−（４−フルオロベンジルチオ− １，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物140)。１−ブロモ−２−ヒドロキシブタンから３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物214)、Ｍ．ｐ．180−182℃。１−ブロモ−２−ブタノンから３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物215)、Ｍ．ｐ．197−198℃。１−ヒドロキシメチル−３−フェノキシベンゼンから３−（３−（３−フェノキシベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物216)、Ｍ．ｐ．117−120℃。１−ブロモ−４−カルボキシブタンから３−（３−（４−カルボキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンヒドロクロリド(化合物217)、Ｍ．ｐ．122−124℃。１−ブロモ−３−ヒドロキシブタンから３−（３−（３−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物218)、Ｍ．ｐ．140−141℃。１−ブロモ−４−ヒドロキシブタンから３−（３−（４−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物219)、Ｍ．ｐ．160−161℃。例49 ３−（３−（１−メチルテトラゾル−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２，５ −チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート DMF(50ml)に３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン(化合物105)(3.0ｇ、9.5mmol)、炭酸カリウム（10ｇ、72mmol）及び１−メチル−５−メルカプトテトラゾール（5.0ｇ、43mmol）を加えた溶液を室温で３日間攪拌した。１Ｎ塩酸を添加し、混合物をエーテルで抽出した。エーテル相を排除した。反応混合物を４Ｎ水酸化ナトリウムで塩基化してからエーテル（３×150ml）で抽出した。結合しているエーテル相を乾燥させ(MgSO₄)、蒸発させた。残留物をシュウ酸によってアセトンから結晶させて表題の化合物420mgを得た。(化合物106)。Ｍ．ｐ． 78−80℃。１−メチル−５−メルカプトテトラゾールの代りに指摘のメルカプト誘導体を使用して上述したのと同じ態様で下記化合物を得た：２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールを使用して３−（３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾル−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物107)、Ｍ．ｐ．104−105℃。２−メルカプトベンゾチアゾールを使用して３−（３−（４−（２−ベンゾチアゾリル）チオ）ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物108)、Ｍ．ｐ．51−53℃。例50 ３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート無水THF(20ml)に４−エチルベンジルアルコール（1.63ｇ、12mmol）を加えた溶液に０℃において水素化ナトリウム(鉱油中に50％分散)(50mg、12mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌してから３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（920mg、４mmol）のTHF溶液を滴加した。反応混合物を３時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え、エーテルで抽出した。エーテル相を排除した。４Ｎ水酸化ナトリウムで反応混合物を塩基化し、エーテル（３×200ml）で抽出した。結合しているエーテル相を乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（溶離液：CH₂Cl₂：MeOH：NH₄ OH(８：２：0.5％）で残留物を精製した。シュウ酸によってアセトンから結晶させることによって表題の化合物180mgを得た。(化合物109)。Ｍ．ｐ．100−102 ℃。例51 ４−エチルベンジルアルコールの代りに３−（２−チエニル）−１−プロパノールを使用して例50と同じ態様で下記化合物を得た：３−（３−（３−（２−チエニル）プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート(化合物110 )、Ｍ．ｐ．117−121℃。例52 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（＋）Ｌ−タートレートエタノールと酢酸エチルの１：１混合液（2.165ｌ、50ml／ｇ）に（±）エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（化合物30）を溶かした溶液に（＋）Ｌ−酒石酸（15.0ｇ、0.1mmol）を加え、この混合物を透明溶液となるまで加熱した。１晩に亘って４℃に冷却したのち、沈殿した結晶を濾過して19.5ｇの粗製（−）エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（＋）Ｌ−タートレートを得た。減圧下に母液を蒸発させることによって23.8ｇの粗製（＋）エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（＋）Ｌ−タートレートを得た。これをエタノール／酢酸エチルの１：１混合液（1.19ｌ、50ml／ｇ）に溶かし、還流加熱した。１晩に亘って４℃に冷却したのち、沈殿結晶を濾別した。母液を蒸発させ、エタノール／酢酸エチル混合液（ 50ml／ｇ）から再結晶させた。エタノール／酢酸エチル溶剤混合物（50ml／ｇ）からの最終結晶で表題化合物4.9mgを得た。(化合物111)。Ｍ．ｐ．128−129℃。〔α〕_D＝＋28.9°（シュウ酸塩、MeOH）。〔α〕_D＝＋3.71°（遊離塩基、MeOH ）。例53 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（−）Ｄ−タートレート（−）Ｄ−酒石酸(化合物112)を使用して例52と全く同じ態様でこの化合物を得た。(化合物112)、Ｍ．ｐ．128−130°。〔α〕_D ＝−27.5°（シュウ酸塩、MeOH）。〔α〕_D＝＋3.75°（遊離塩基、MeOH）。例54 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（＋）Ｌ−タートレート水／エタノール（20：80、180ml）に（±）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン(化合物58)(4.50ｇ、17.6mmol)を加えた溶液に（＋）Ｌ−酒石酸（2.64 ｇ、17.6mmol）を加えた。エーテル（90ml)を加え、混合物を１晩４℃に冷却した。沈殿結晶体を濾別し、エタノール／水／エーテル（10：40：50）から２回再結晶させて表題化合物1.5ｇを得た(化合物113)。Ｍ．ｐ．163−165℃。〔α〕_D ＝＋4.4°（遊離塩基、MeOH）。例55 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（−）Ｄ−タートレート（−）Ｄ−酒石酸を使用して例54と全く同じ態様でこの化合物を得た。(化合物114)。Ｍ．ｐ．164−165℃。〔α〕_D＝−4.2°（遊離塩基、MeOH）。例56 エクソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレートエキソ−６−（３−ブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン(化合物30 )(2.5ｇ、0.0088mol)をH₂O(20ml＋９mlNHCl)に加えた酸性溶液を、オキソン(８ｇ、0.13mol)のH₂O(40ml)に溶かしたものを滴加しながら氷水浴で冷却した。冷却を止め、１晩の攪拌後再び冷却し、pHを９に調整した。混合物をCHCl₃(３×30 ml)で抽出し、抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc(100ml)中に懸濁させ、K₂CO₃飽和水溶液（15ml）、ブライで抽出し、溶媒を乾燥、蒸発させて黄色油（2.6ｇ）を得た。EtOcからシュウ酸塩を結晶させた。Ｍ．ｐ．107− 108℃。(化合物115)。C₁₃H₂₁，N₃O₂S₂−C₂H₂O₄，C，HN分析：理論値Ｃ，44.43；Ｈ，5.72；Ｎ，10,36 実測値Ｃ，44.67；Ｈ，5.70；Ｎ，10,38 エキソ−６−（３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート THF(15ml)にNaH(オイル中0.11ｇ60％NaOH、0.0028mol)を加えた懸濁液を、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタノール(0.56ｇ、0.0074mol)を滴加しながら11℃まで冷却した。ガス発生が止んだら、(化合物115)の遊離塩基のTHF(25ml)溶液を加え、1.25時間に亘って35−45℃に温めてから周囲温度で１晩攪拌し、次いで還流させながら４時間加熱した。上述のように調製したナトリウムヘプタフルオロブトキシドの別に用意した溶液(0.0028mol)を加え、１時間還流加熱した。反応混合物をH₂O(10ml)で処理し、エーテルで希釈し、１Ｎ HCl （２×10ml）で抽出した。酸性抽出物を塩基化し、EtOAc(３×25ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、溶剤を蒸発させ、残留物をラジアルクロマトグラフィ (2.5％FtOH−0.25％NH₄OH−CHCl₃)によって精製して黄色油（0.48ｇ）を得た。E tOAcからシュウ酸塩として白色固体を結晶させた(化合物116) 。Ｍ．ｐ．115−116℃。Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｆ₇Ｎ₃ＯＳ−Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄のＣ，Ｈ，Ｎ分析：理論値Ｃ，37.27；Ｈ，3.34；Ｎ，8.69；実測値Ｃ，37.55；Ｈ，3.49；Ｎ，8.80。２，２，３，３，４，４−ヘプタフルオロブタノールの代りに指摘のアルコールを使用して上述したのと同じ態様で下記化合物を得た：メタノールを使用してエキソ−６−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物117)、Ｍ．ｐ．143−145℃。エタノールを使用してエキソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物118)、Ｍ．ｐ．90−92℃。プロパノールを使用してエキソ−６−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート( 化合物119)、Ｍ．ｐ．152−154℃。ブタノールを使用してエキソ−６−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物120)。ペンタノールを使用してエキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物121)、Ｍ．ｐ．109−110℃。ヘキサノールを使用してエキソ−６−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物122)、Ｍ．ｐ．109−111℃。イソヘキサノールを使用してエキソ−６−（３−イソヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンジオクサレート(化合物123)、Ｍ．ｐ．94−96℃。２−ブチン−１−オールを使用してエキソ−６−（３−（２−ブチニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物124)、Ｍ．ｐ．119−121℃。例57 エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）１，２，５ −チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート DMF(10ml)に６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン(エキソ−及びエンド異性体の混合物(20 0mg、0.9mmol))を加えた溶液を５℃まで冷却し、炭酸カリウム（180mg、1.3mmol ）及び一水化硫化水素ナトリウム（71mg、1.0mmol）を反応混合物に加えた。１時間攪拌したのち、炭酸カリウム（120mg、0.9mmol）及び３−（２−チエニル） −クロロプロパン（154mg、1.0mmol）のDMF(５ml)溶液を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水冷し、酢酸エチル（３×75ml）で抽出した。有機相をNaCl／Na₂SO₄上で乾燥させ、次いで蒸発させた。１％NH₄OH／10％EtO Hを含むCHCl₃を溶離液とするラジアルクロマトグラフィで残留物を精製した。エキソ形異性体を分離し、シュウ酸塩の形で表題の化合物29mgを得た。(化合物125 )。Ｍ．ｐ．157−160℃。適当な始発材料を使用し、上述したのと全く同じ態様で下記化合物を得た：４−フルオロベンジルブロミドを使用してエキソ−６−（３−（４−フルオロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物141)、Ｍ．ｐ．152.5−153.5℃。４−クロロベンジルブロミドを使用してエキソ−６−（３−（４−クロロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物142)、Ｍ．ｐ．168−170℃。４−メチルベンジルブロミドを使用してエキソ−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物143)、Ｍ．ｐ．176.5−178℃。４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを使用してエキソ−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物144)、Ｍ．ｐ．175−176.5℃。４−チオカルバミルベンジルブロミドを使用してエキソ−６−（３−（４−チオカルバミルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物145)、Ｍ．ｐ．125℃de c．４−メチルスルホニルベンジルブロミドを使用してエキソ−６−（３−（４− メチルスルホニルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物146)、Ｍ．ｐ．125 ℃dec．５，５，５−トリフルオロペンチルブロミドを使用してエキソ−６−（３−（５，５，５−トリフルオロペンチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物147)、Ｍ．ｐ．125−127℃。３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを使用してエキソ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物148)、Ｍ．ｐ．93−96℃。エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレートエキソ形異性体に関して述べたのと同様に上記残留物からエンド形異性体を分離した。(化合物126)。Ｍ．ｐ．125−128℃。３−（２−チエニル）−１−クロロプロパンの代りに４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタンを使用してエンド−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物127)を得た。Ｍ．ｐ．75−78℃。３−（２−チエニル）−１−クロロプロパンの代りに６，６，６−トリフルオロ−１−ブロモヘキサンを使用してエンド−６−（３−（６，６，６−トリフルオロ−１−ヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物128)を得た。Ｍ．ｐ．130 −133℃。４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを使用してエンドー６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物149)、Ｍ．ｐ．150−152.5℃。４−メチルベンジルブロミドを使用してエンド−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物 150)、Ｍ．ｐ．158−161℃。４−フルオロベンジルブロミドを使用してエンド−６−（３−（４−フルオロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物151)、Ｍ．ｐ．146−150℃。シクロプロピルメチルブロミドからはエキソ−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物175)、Ｍ．ｐ．200−201℃。１−ブロモ−２−（ジオキサラニル）エタンからはエキソ−６−（３−（２− （１，３−ジオキサラン−２−イル）−エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物176)、Ｍ．ｐ．147−149℃。４−メトキシベンジルクロリドからはエキソ−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物177)、Ｍ．ｐ．170−171℃。１−ブロモ−２−メトキシエタンからはエキソ−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物178)、Ｍ．ｐ．142−144℃。１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパンからはエキソ−６−（３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物179)、Ｍ．ｐ．115−116℃。４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタンからはエキソ−６ −（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物1 80)、Ｍ．ｐ．132−134℃。シクロプロピルメチルブロミドからはエンド−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物181)、Ｍ．ｐ．152−154℃。４−メトキシベンジルクロリドからはエンド−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物212)、Ｍ．ｐ．155−158℃。１−ブロモ−２−メトキシエタンからはエンド−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物182)、Ｍ．ｐ．108−112℃。４−トリフルオロメチルベンジルクロリドからはエンド−６−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオキシレート(化合物183)、Ｍ．ｐ．154 −156℃。５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び４−シアノベンジルクロリドからは５−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物172)，Ｍ．ｐ．136−138 ℃。例58 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンタートレート(化合物111)(4.4 ｇ，10.1mmol)の水溶液を塩基化するまで飽和NaHO₃水溶液で処理し、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機相をNaCl／Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を１ＮHCl水溶液及び水（23ml）に移し、０℃まで冷却した。水（45ml）にオキソン(9.2ｇ，15.0mmol)を加えた溶液を反応混合物に滴加し、室温で１晩撹拌した。反応混合物のpHを９に調整し、クロロホルムで抽出した。有機相をNa Cl／Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて3.9ｇの遊離塩基を得た。シュウ酸で結晶させることによって表題の化合物を得た。(化合物129)。Ｍ．ｐ．147−151℃。適当な始発材料を使用して上述したのと全く同じ態様で下記化合物を得た：（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物1 52)，Ｍ．ｐ．160−162℃。（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕−オクタンオクサレート(化合物153)，Ｍ．ｐ．160−162℃。エキソ−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物184)，Ｍ．ｐ．201−203℃。（＋）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビジクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレートから（＋）３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物220)，Ｍ．ｐ．121−122℃。例59 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルチオ） −１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート DMF(20ml)に（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビジクロ〔３，２，１〕オクタン(化合物129 )(1.3ｇ，4.1mmol)を加えた溶液を40℃まで加熱し、これにNa₂S・9H₂O(1.2ｇ，5 .0mmol)を加えた。反応混合物を３時に亘って100℃に加熱し、１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタンのDMF(５ml)溶液を加えた。100℃で１時間、さらに室温で１晩撹拌した反応物を水に注入してから酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機相をNaCl／Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させた。２％NH₄OH／20％Ｅ＋O Hを含むCHCl₃を溶離液とするラジアルクロマトグラフィで残留物を精製した。シュウ酸塩を生成させて545mgの表題化合物(化合物130)を得た。Ｍ．ｐ．147−151 ℃。同様にして下記化合物を調製した：（＋）３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン及び１−ブロモ−２−ブタノンから（＋）３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物221)，Ｍ．ｐ．189−191℃。（＋）３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン及び１−ブロモ−２−ヒドロキシブタンから（＋）３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート(化合物222)。例60 ３−（１，２，５−チアジアゾル−３−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンフマレート THF(50ml)に１−ブタンチオール(2.2ml，20mmol)を加えた溶液に対して、０℃ において水素化ナトリウム（鉱油中に50％懸濁、960mg，20mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌してから、これに３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン(830mg，3.6mmo l)のTHF(25ml)溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ（溶離液：CH₂Cl₂：MeOH：NH₄OH(80：20：0.5)で精製した。フマル酸によりイソプロパノール／エーテルから結晶させて表題化合物(化合物132 )70mgを得た。Ｍ．ｐ．177−179℃例61 （５Ｓ）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−オン（＋）カンファ−スルホネートエタノール(100ml)に（±）１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６− オン(124ｇ，１mol)を加えた溶液に対して、200mlのエタノールに（＋）カンファースルホン酸(232ｇ，1.0mol)を溶かした溶液を加えた。この混合物を70℃まで加熱し、２時間かけて５℃までゆっくり冷却した。濾過によって沈澱結晶を回収し、冷エタノール（３×40ml）で洗浄した。粗製化合物をエタノール（150ml ）から結晶させて表題化合物57.3ｇを得た。Ｍ．ｐ．267−268℃（分解）。〔α 〕_D＝＋48°（水）。例62 （５Ｒ）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−オン（−）カンファースルホネート（±）１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−オン及び（−）カンファースルホン酸を使用して例１と同じ態様でこの化合物を調製した。Ｍ．ｐ．26 7−268℃（分解）。〔α〕_D＝−48°（水）例63 Ａ．（５Ｓ）−エチル（１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−イリデン）シアノアセテートヒドロクロリド（５Ｒ）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−オン（−）カンファースルホネート(61.8ｇ，135.0mmol)及びトリエチルアミン(20.4ｇ，202mmol) 及びエチルシアノアセテート(61.8ｇ，547mmol)を混合し、室温で６日間撹拌した。反応混合物にトルエン(120ml)及び水(120ml)を加え、濃塩酸でpHを２に調整した。各相を分離し、水性相をトルエン（30ml）で抽出した。結合している有機相は水（20ml）で洗浄した。結合している水性相はNH₃（25％水溶液）でpHを9.4 に調整し、トルエン（１×120ml，１×60ml）で抽出した。結合しているトルエン抽出物を蒸発させた。残留物をエタノール(120ml)に溶解させ、濃塩酸（16ml ）を加えた。表題化合物が沈澱し、その沈澱量は22ｇであった。母液を蒸発させ、エタノール（40ml）から結晶させて表題化合物14.6ｇを得た。Ｂ．エキソ−及びエンド−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（＋）Ｌ−タートレート（５Ｓ）−エチル（１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−イリデン）シアノアセテート(220ｇ，１mol)を無水エタノール (500ml)に溶解させた。炭素を担体とするパラジウム（10ｇ，５％）を加え、混合物を20psiのParrシェーカー中で10時間に亘って水素処理した。触媒を濾別し、溶液を最終の容積400mlになるまで蒸発させた。この溶液をエタノール(200ml) にナトリウム（25.3ｇ，1.1モル）を溶かした溶液に加えた。０−５℃においてイソアミルニトリット(183.3ｇ，1.56mol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。反応混合物を４℃まで冷却し、１晩の間この４℃に保った。反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエン(300ml)を加え、再び蒸発させた。残留物をDMF（300ml）に溶かし、０−５℃において一塩化硫黄(466ｇ，3.5mol)とD MF（140ml）の混合物へゆっくりと添加した。３時間かけて温度をゆっくり20℃ まで上昇させ、反応混合物を室温で１晩撹拌した。慎重に水(750ml)を加えた。p Hを水酸化ナトリウム溶液（36％NaOH）添加によって４に調整した。混合物を70 ℃で濾過し、冷却し、水酸化ナトリウムで塩基化した。水性相をトルエン(900ml ＋400ml)で抽出した。有機相を蒸発させた。残留物をエタノール(670ml)に溶解させ、（＋）Ｌ−酒石酸(117ｇ，0.8mol)を加えた。沈澱結晶を濾過して表題の化合物270ｇを得た。全く同様にして下記化合物を調製した；２−メチル−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−オンか２−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン。８−メチル−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−オンから８−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン。Ｃ．（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３− クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンヒドロクロリドエタノール(1.5ｌ)に溶解させた６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５ −チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン(121ｇ，0.6mol)をラネー・ニッケル（20ml，50％）及び水素で大気圧下で処理した。触媒を濾別し、エタノールを減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール(400ml) から再結晶させることによって表題の化合物115.8ｇを得た。全く同様にして下記化合物を調製した。エキソ／エンド−２−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンからエキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン(化合物169)及びエンド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（化合物70）。エキソ／エンド−８−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンからエキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアンアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン(化合物171)及びエンド−８−メチル −６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン(化合物213)。Ｄ．（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕−オクタン（＋）Ｌ−タートレート例63Ｃに述べた（５Ｓ，６Ｓ）−及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンの混合物を始発材料として、例14で述べたように塩素をブチルチオで置換した。（５Ｓ，６Ｓ）−及び（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンの１：９混合物（10ｇ，35mmol）をトルエン（40ml）に溶解させ１時間に亘り還流させながらカリウムヒーブトキンド(0.5ｇ)で処理した。トルエン溶液を水（15ml）で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残留物を（＋）Ｌ−酒石酸で結晶させることにより、光学的に純粋な表題化合物12.5ｇを得た(化合物111)。Ｍ．ｐ．128−129℃。例64 分割された（５Ｓ）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−オン（例61）または（５Ｒ）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−６−オン（例62）から得られる６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンの（５Ｓ，６Ｓ）、（５Ｒ，６Ｒ）、（５Ｓ，６Ｒ）及び（５Ｒ，６Ｓ）鏡像異性体を利用し、適当なハロゲン化アルキルを使用すると共にカラムクロマトグラフィでエキソ形及びエンド形化合物を分離することによって下記化合物を合成した：４−シアノベンジルブロミドを使用して（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物154)，Ｍ．ｐ．196−197℃。４−シアノベンジルプロミドを使用して（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物155)，Ｍ．ｐ．195 −196℃。プロピルブロミドを使用して（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（＋）Ｌ−タートレート(化合物156)。イソヘキシルブロミドを使用して（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（＋）Ｌ−タートレート(化合物157)，Ｍ．ｐ．152−153℃。イソヘキシルブロミドを使用して（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物158)，Ｍ．ｐ．118−122℃。イソヘキシルブロミドを使用して（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（＋）Ｌ−タートレート(化合物159)，Ｍ．ｐ．102−103℃。４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを使用して（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（−）Ｄ−タートレート(化合物160)，Ｍ．ｐ．94−96℃。４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを使用して（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン（＋）Ｌ−タートレート( 化合物161)，Ｍ．ｐ．94− 96℃。４−シアノベンジルブロミドを使用して（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物162)，Ｍ．ｐ．167−172℃ ４−シアノベンジルブロミドを使用して（5R，6S）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物163)，Ｍ．ｐ．168−172℃。プロピルブロミドを使用して（5R，6S）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物164)，Ｍ．ｐ．64−65℃。３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを使用して（5R，6R）−６−（３ −（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンヒドロクロリド(化合物165 )，Ｍ．ｐ．199−202℃。３−（２−チエニル）プロピルクロリドを使用して（5R，6R）−６−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物166)，Ｍ．ｐ．135−139℃。４，４，４−トリフルオロブチルブロミドを使用して（5R，6R）−６−（３− （４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物167)，Ｍ．ｐ．153−154℃。３，３，３−トリフルオロプロピルブロミドを使用して（5R，6S ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンヒドロクロリド(化合物168)，Ｍ．ｐ．170−174℃。（＋）エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物185)，Ｍ．ｐ．144−145℃。（＋）エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物186)，Ｍ．ｐ．120−124℃。（＋）エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物187)，Ｍ．ｐ．128−129℃。（＋）エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物188)，Ｍ．ｐ．149−150℃。（−）エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物189)，Ｍ．ｐ．144−145℃。（−）エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物190)，Ｍ．ｐ．120−123℃。（−）エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物191)，Ｍ．ｐ．132−134℃。（−）エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物192)，Ｍ．ｐ．149−150℃。（＋）エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物193)，Ｍ．ｐ．138−139℃。（＋）エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物194)，Ｍ．ｐ．87−89℃。（＋）エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物195)，Ｍ．ｐ．65−70℃。（＋）エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物196)，Ｍ．ｐ．89−90℃。（−）エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物197)，Ｍ．ｐ．137−140℃。（−）エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物198)，Ｍ．ｐ．107−110℃。（−）エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物199)，Ｍ．ｐ．85−90℃。（−）エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物200)，Ｍ．ｐ．132−134℃。４−トリフルオロメチルベンジルクロリドから（＋）エキソ−６−（３−（４ −トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物201)，Ｍ．ｐ．172−174℃。４−ニトロベンジルクロリドから（＋）エキソ−６−（３−（４−ニトロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物202)，Ｍ．ｐ．173−174℃。２−ヒドロキシ−１−クロロエタンから（＋）エキソ−６−（３−（２−ヒドロキエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物203)，Ｍ．ｐ．179−181℃。１−ブロモ−２−プロパノンを使用して（＋）エキソ−６−（３−（２−プロパノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物228)，Ｍ．ｐ．151−154℃。１−ブロモ−２−ヒドロキシプロパンを使用して（＋）エキソ−６−（３− （２−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物229)，Ｍ．ｐ．179 −180℃。１−ブロモ−３−フェニルプロパンを使用して（＋）−エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物230)，Ｍ．ｐ．135−13 6℃。１−ブロモ−３−フェニルプロパンを使用して（−）エキソ−６−（３−（３ −フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−（アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物231)，Ｍ．ｐ．135−13 6℃。１−ブロモ−３−フェニルプロパンを使用して（＋）エンド−６−（３−（３ −フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物232)，Ｍ．ｐ．110−113℃。１−ブロモ−３−フェニルプロパンを使用して（−）エンド−６−（３−（３ −フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物233)，Ｍ．ｐ．100−106 ℃。１−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを使用して（＋）エキソ −６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物234)。１−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを使用して（−）エキソ −６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物235)，Ｍ．ｐ．132−137℃。１−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを使用して（＋）エンド −６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物236)。１−ブロモ−２−（４−フルオロフェノキシ）エタンを使用して（−）エンド −６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンオクサレート(化合物237)，Ｍ．ｐ．144−14７℃。上記例において旋光は遊基塩基で測定した。例65 例64と全く同じ態様で下記化合物を得た：エンド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンからエンド−２−メチル−６− （３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物204)，Ｍ．ｐ．123−124℃。エンド−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンからエンド−８−メチル−６− （３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物205)，Ｍ．ｐ．172−175℃。エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンからエキソ−２−メチル−６− （３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物206)，Ｍ．ｐ．155−156℃。エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］からエキソ−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物207)，Ｍ．ｐ．144−146℃。エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンからエキソ−２−メチル−６− （３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物208)，Ｍ．ｐ．160−164℃。エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンからエキソ−８−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物209)，Ｍ．ｐ．143−147℃。エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンからエキソ−２−メチル−６− （３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物210)，Ｍ．ｐ．128−131℃。エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンからエキソ−８−メチル−６− （３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタンオクサレート(化合物211)，Ｍ．ｐ．140−142℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 413/00 9159−4ＣＣ０７Ｄ 413/00 417/00 9053−4Ｃ 417/00 453/02 9283−4Ｃ 453/02 487/08 9271−4Ｃ 487/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．消化管運動機能障害の治療方法において、式Ｉ：〔ただし、Ｘは酸素または硫黄；Ｒは水素、アミノ、ハロゲン、−CHO，−NO₂，Ｒ⁴，−Ｙ，−NHCO−Ｒ⁴，−OR⁴ ，−SR⁴，−SOR⁴，−SO₂R⁴，Ｃ_3-10−シクロアルキル、Ｃ_4-10−シクロアルケニル、Ｃ_4-10−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ¹−Ｃ_3-10−シクロアルキル、 −Ｚ¹−Ｃ_4-10−シクロアルケニル、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（シクロアルキルアルキル）、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（シクロアルケニルアルキル）、−Ｚ¹−Ｃ_4-10−（メチレンシクロアルキルアルキル）、−NH−Ｒ⁴，−NR⁴R₅，−NH−OR⁴，−CH＝NOR⁴、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシ、ベンゾイル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インデニル（ただし、各芳香基はハロゲン、−NO₂，−CN ，Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−OCF₃，−CONH₂，−CSNH₂、フェノキシまたはフェニルで随意置換される）；またはＲは−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｚ²−Ｒ⁵，−Ｚ¹ −Ｒ⁶−Ｚ²−Ｒ⁷−Ｚ³−Ｒ⁵，−Ｚ¹−CO−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−CO−Ｒ⁵，−Ｚ¹− Ｒ⁶−CO₂−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−O₂C−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−CONH−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶− NHCO−Ｒ⁵，−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｙ，−Ｚ¹−Ｒ⁶−Ｚ²−Ｙ（ただし、Ｚ¹及びＺ²はそれぞれ独立に酸素または硫黄であり、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に直鎖または分枝Ｃ_1-15−アルキル、直鎖または分枝Ｃ_2-15−アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_2-15−アルキニルであってそれぞれが１個または２個以上のハロゲン、Ｃ_1-6−アルコキシ、−CF₃，−CN ，−COOH，−OH，−NH₂，Ｃ_1-6−アルキルエステル、−SH，−NHR⁴，−NR⁴R⁵、フェニルまたはフェノキシで随意置換され、各芳香基がハロゲン、−NO₂，−CN ，Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、−OCF₃，−CONH₂，−CSNH₂、フェニルまたはフェノキシで随意置換され、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立に直鎖または分枝Ｃ_1-10−アルキレン、直鎖または分枝Ｃ_2-10アルケニレン、直鎖または分枝Ｃ_2- ₁₀ アルキニレンであってそれぞれが１個または２個以上のハロゲン、−CF₃，−C N，−COOH，−OH，−NH₂，Ｃ_1-6−アルキルエステル、−SH，−NHR⁴，−NR⁴R⁵、フェニルまたはフェノキシで随意置換され、Ｙは１ないし４個のＮ，ＯまたはＳ原子またはこれらの組合わせを含み、炭素または窒素原子が随意直鎖または分枝Ｃ_1-6−アルキル、フェニルまたはベンジルで置換されるか、または含有する炭素原子が酸素原子と共にカルボニル基を形成するか、または全体が随意フェニル基と融合する５または６員環の複素環基である）；Ｇは下記アザビシクリック環（ただし、アザビシクリック環のいずれかの炭素原子にチアジアゾールまたはオキサジアゾール環を結合することができ；Ｒ¹及びＲ²はチアジアゾールまたはオキサジアゾール環の結合点を含めてどの位置をも占めることができ、それぞれ独立に水素、直鎖または分枝Ｃ_1-5−アルキル、直鎖または分枝Ｃ_2-5−アルケニル、直鎖または分枝Ｃ_2-5−アルキニル、直鎖または分枝Ｃ_1-10−アルコキシ、直鎖または分枝Ｃ_1-15−アルキルであり、−OH，−OH，ハロゲン、−NH₂またはカルボキシで置換され；Ｒ³はＨ、直鎖または分枝Ｃ_1-5アルキル、直鎖または分枝Ｃ_2-5−アルケニルまたは直鎖または分枝Ｃ_2-5−アルキニルであり；ｎは０，１または２；ｍは０，１または２、ｐは０．１または２；ｑは１または２であり；から選択されるか；または薬剤学的に許容できるその塩である〕で表わされる化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする消化管運動機能障害治療方法。２．ＸがＳであり、Ｇが下記式：（ただし、ｎは１または２、ｐは１または２、ｍは１または２、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアミノ；または薬剤学的に許容されるその塩）で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。３．ＸがＳであり、Ｇが下記式：（ただし、ｎは１または２、ｐは１または２、ｍは１、Ｒ¹及びＲ²が水素；または薬剤学的に許容されるその塩）で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。４．ＸがＳであり、Ｇが下記式：（ただし、ｎは２、ｐは１、ｍは１、Ｒ¹及びＲ²は水素、Ｒ⁴はCF₃で随意置換される直鎖または分枝Ｃ_1-15−アルキル；または薬剤学的に許容されるその塩）で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。５．ＸがＳであり、Ｇが下記式：（ただし、ｎは２、ｐは１、ｍは１、Ｒ¹及びＲ²は水素、Ｒ⁴はCF₃で随意置換される直鎖Ｃ_3-15−アルキル；または薬剤学的に許容されるその塩）で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。６．ＸがＳであり、Ｇが下記式：（ただし、ｎは２、ｐは１、ｍは１、Ｒ¹及びＲ²は水素、Ｒ⁴はCF₃で置換される直鎖Ｃ_3-5−アルキル；または薬剤学的に許容されるその塩）で表わされることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。７．化合物を３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−３−ヒドロキシ− １−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−メトキシ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−エン；３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−２−エン；３−ヘキシルオキシ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（５−ヘキセニルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エンド−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エンド−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エンド−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エンド−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エキソ−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エキソ−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エキソ−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エキソ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エキソ−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；３−クロロ−２−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−８ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−２−エン；３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（５−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−イソペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−８− アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−２−エン；エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；４−クロロ−３−（３−プロピルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；４−クロロ−３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；４−クロロ−３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；４−クロロ−３−（１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；（−）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；（＋）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−アミノ−１，２，５−オキサジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；５−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；５−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（２，２，３，３，４，４，４−ペプタフルオロブチルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−エトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−イソヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（２−ブチニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（６，６，６−トリフルオロ−１−ヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルチオ）− １，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；３−（１，２，５−チアジアゾル−３−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；エキソ−３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エキソ−３−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エンド−３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エンド−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エンド−３−（３−（２−フェニルチオ）エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５，−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕−オクタン；エキソ−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；４−クロロ−３−（３−ブトキン−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；３−（３−メトキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，３，１〕ノン−３−エン；３−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（１−メチルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−イソブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（４−クロロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（１−メチルテトラゾル−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾル−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（４−（２−ベンゾチアゾリル）チオ）ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（３−（２−チエニル）プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；３−（３−（Ｎ−（２−エチルチオ）フタルイミド）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（２−（１，３−ジオキサラン−２−イル）エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（４−ピリジルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−シアノプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（４−フルオロベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；エキソ−６−（３−（４−フルオロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（４−クロロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（４−チオカルバミルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（４−メチルスルホニルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（５，５，５−トリフルオロペンチルチオ）−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（４−フルオロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン；エキソ−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（２−（１，３−ジオキザラン−２−イル）−エチルチオ） −１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；５−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−プロピルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；２−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；８−メチル−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−２−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−８−メチル−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル −４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エキソ−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エキソ−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エンド−６−（３−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エンド−６−（３−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル） −１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−（４−ニトロベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−２−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−８−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−２−メチル−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−８−メチル−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；３−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１− アザビシクロ〔３，２，１〕ヘプタン；エキソ−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−クロロ−６−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（３−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（２−トリフルオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エキソ−６−（３−（３−トリフリオロメチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；エンド−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタンオクサレート；３−（３−（３−フェノキシベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾル−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（４−カルボンキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４− イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（３−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；３−（３−（４−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；（＋）３−（３−ブチルスルホニル−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）− １−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；（＋）３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；（＋）３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾル− ４−イル）−１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−（２−プロパノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エキソ−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５ −チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エキソ−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５ −チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（＋）エンド−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５ −チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；（−）エンド−６−（３−（４−フルオロフェノキシエチルチオ）−１，２，５ −チアジアゾル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン；または薬剤学的に許容できるその塩から選択することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。