KR20050085535A

KR20050085535A - 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트와 다른화합물의 조합물을 사용한 질환의 치료 방법

Info

Publication number: KR20050085535A
Application number: KR1020057010585A
Authority: KR
Inventors: 제프리 웨인 코베트; 빈센트 에드워드 주니어 그로피
Original assignee: 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
Priority date: 2002-12-11
Filing date: 2003-11-28
Publication date: 2005-08-29
Also published as: MXPA05005666A; JP2006510662A; WO2004052348A2; US20050245504A1; AU2003279492A1; ZA200503645B; EP1572205A2; CA2508004A1; BR0317110A; PL377777A1; WO2004052348A3; CN1726033A

Abstract

본 발명은 α nAChR 완전 아고니스트와 콜린에스테라제 및(또는) 베타 세크레타제 및(또는) 감마 세크레타제의 억제제로 질환 또는 증상을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.

Description

알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 아고니스트와 다른 화합물의 조합물을 사용한 질환의 치료 방법 {TREATMENT OF DISEASES WITH COMBINATIONS OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR AGONISTS AND OTHER COMPOUNDS}

본 발명은 니코틴에 대한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 완전 아고니스트와 콜린에스테라제의 억제제 및(또는) 베타 세크레타제 억제제 및(또는) 감마 세크레타제 억제제 (총괄하여 "억제제"로 칭함)로 질환 또는 증상을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.

α7 nAChR은 시험하기에 어려운 표적으로 입증되어 온 하나의 수용체계이다. 고유의 α7 nAChR은 통상적으로 대부분의 포유동물 세포주에서 안정하게 발현될 수 없다 (문헌 [Cooper and Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5):2140-51] 참조). α7 nAChR의 기능 분석을 힘들게 만드는 또다른 특징은 상기 수용체가 급속하게 (100 밀리초) 불활성화된다는 점이다. 이러한 급속한 불활성화는 채널 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 기능 분석을 크게 제한한다.

최근에, 에이셀 (Eisele) 등은 키메라 수용체가 니코틴성 아고니스트 민감성을 유지하면서 제노푸스 (Xenopus) 난자에서 잘 발현되는 5-HT₃ 수용체의 공극 형성 C-말단 영역과 α7 nAChR의 N-말단 리간드 결합 영역 사이에서 형성된다고 지적하였다 (문헌 [Eisele et al., Nature, 366(6454), p 479-83, 1993] 참조). 에이셀 등은 α7 nAChR 수용체의 조류 (닭)형의 N-말단 및 5-HT₃ 유전자의 마우스형의 C-말단을 사용하였다. 그러나, 생리학적 환경하에서, α7 nAChR은 칼슘 채널인 한편, 5-HT₃R은 나트륨 및 칼륨 채널이다. 실제로, 에이셀 등은 닭 α7 nAChR/마우스 5-HT₃R이 공극 요소를 갖는 고유의 α7 nAChR과는 완전히 다르게 거동하며, 칼슘을 전도하지는 않지만, 사실상 칼슘 이온에 의해 차단된다고 교시하고 있다. WO 00/73431 A2호에는 5-HT₃R이 칼슘을 전도하도록 만들 수 있는 분석 조건이 보고되어 있다. 이 분석을 사용하여 이러한 수용체에서의 아고니스트 활성에 대해 스크리닝할 수 있다.

알츠하이머병 (AD)은 주로 노화와 관련된 뇌의 진행성 퇴행 질환이다. AD의 임상 증상은 기억, 인지, 추론력, 분별력 및 지남력의 상실을 특징으로 한다. 질환이 진행됨에 따라, 다중 인지 기능이 완전히 손상될 때까지, 운동, 감각 및 언어 능력 또한 영향을 받는다. 이러한 인지 손실은 점진적으로 일어나지만, 전형적으로 4 내지 12년내에 심각하게 손상되고, 결국 사망에 이르게 된다.

알츠하이머병은 뇌에서의 2가지 주요 병리학적 결과 (신경섬유 농축제, 및 주로 A 베타로서 공지된 펩티드 단편의 응집체로 이루어진 베타 아밀로이드 (또는 신경) 플라크)를 특징으로 한다. AD를 앓고 있는 개체에서는 뇌에서의 베타-아밀로이드 침착물 (베타 아밀로이드 플라크) 및 뇌혈관에서의 특징적인 베타-아밀로이드 침착물 (베타 아밀로이드 혈관병증) 뿐만 아니라, 신경섬유 농축제가 나타난다. 신경섬유 농축제는 알츠하이머병에서 뿐만 아니라, 그밖의 치매 유도 장애에서도 생긴다. 부검시, 다수의 이러한 병소가 일반적으로 기억 및 인지에 중요한 인간 뇌 영역에서 발견된다.

베타-아밀로이드는 현재 질환의 발병에 있어서 병원 전구체 또는 인자인 것으로 생각되는 AD의 두드러진 특징이다. 인지 작용을 담당하는 뇌 영역에서의 A 베타의 침착은 AD 발병의 주요 인자이다. 베타-아밀로이드 플라크는 주로 아밀로이드 베타 펩티드 (A 베타, 때때로 베타A4로도 칭해짐)로 이루어져 있다. 베타 펩티드는 아밀로이드 전구 단백질 (APP)의 단백질 분해에 의해 유도되며, 39 내지 42개의 아미노산으로 이루어져 있다. 세크레타제로 불리는 몇가지 프로테아제는 APP의 프로세싱과 관련이 있다.

베타-세크레타제에 의한 A 베타 펩티드의 N-말단에서의 APP의 분해 및 하나 이상의 감마-세크레타제에 의한 C-말단에서의 APP의 분해는 베타-아밀로이드 형성 경로, 즉 A 베타가 형성되는 경로를 구성한다. 알파-세크레타제에 의한 APP의 분해는 알파-sAPP, 즉 베타-아밀로이드 플라크를 형성시키지 않는 APP의 분비 형태를 생성한다. 이러한 대안적인 경로는 A 베타 펩티드의 형성을 방해한다. APP의 단백질 분해 프로세싱 단편에 대한 기재는, 예를 들어 미국 특허 제5,441,870호; 제5,721,130호; 및 제5,942,400호에서 알 수 있다.

아스파르틸 프로테아제는 베타-세크레타제 분해 부위에서 APP의 프로세싱을 담당하는 효소로 확인되었다. 베타-세크레타제 효소는 BACE, Asp 및 Memapsin을 비롯한 다양한 명칭을 사용하여 개시되어 왔다. 예를 들어, 문헌 [Sinha et. al., 1999, Nature 402:537-554 (p501)] 및 PCT 출원 WO00/17369호 공보를 참조한다.

몇가지 증거가 베타-아밀로이드 펩티드 (A 베타)의 진행성 뇌 침착이 AD의 발병기전에 있어서 중요한 역할을 하며, 인지 증상을 수 년 또는 수십년 먼저 일어나게 할 수 있다는 것을 지시하고 있다. 예를 들어, 문헌 [Selkoe, 1991, Neuron 6:487]을 참조한다.

베타 세크레타제 및(또는) 감마 세크레타제에 의한 APP 프로세싱의 결과로서 A 베타 펩티드가 축적되므로, 어느 하나의 효소의 활성을 억제시키는 것이 AD 치료에 바람직할 수 있다는 것이 제안되어 왔다. 베타-세크레타제 분해 부위에서 APP의 생체내 프로세싱은 A 베타 생산에서 속도-제한 단계인 것으로 생각되므로, AD 치료에 대한 양호한 치료 표적일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Sabbagh, M., et al., 1997, A1z. Dis. Rev. 3, 1-19]을 참조한다.

알츠하이머병을 비롯한 인지 장애는 일반적으로 건망증, 혼돈, 기억 상실의 증상, 및 노화, 뇌 손상 또는 질환에 의한 그밖의 증상들을 동반한다. 노화가 진행되는 동안 인지 기능의 감소가 수반된다는 것이 인간을 비롯한 다양한 포유동물에서 입증되었다. 특히, 초로성 및 노인성 1차 퇴행성 치매는 중년층 사이에서의 정신적 황폐의 일반적인 원인인 것으로 생각된다. 인지 장애의 증상은 아세틸코린 합성의 감소 뿐만 아니라, ACh 수용체 뉴런의 손상과 관련된 것으로 생각된다. 콜린 및 아세틸 조효소 A로부터 아세틸콜린의 합성을 촉매화하는 효소 콜린 아세틸트란스페라제 (ChAT)의 활성은 해마에서 콜린성 (아세틸콜린 방출성) 신경 말단의 손상에 의해 심하게 감소될 수 있다. 반대로, 알파 7 nAChR은 일반적으로 손상되지 않는다. 따라서, 콜린성 신경전달은 기억 기능에 매우 중요한 것으로 인지된다.

현재, 중추 신경계에서 콜린성 전달을 강화시키는 3가지의 일반적인 접근법이 있다. 제1 접근법은 콜린 형성에 과도하게 노출시켜 콜린성 뉴런을 강화시키는 것이다. 이러한 시도는 다소 성공적이기는 하지만, 알츠하이머병의 초기 단계에서만 성공적이다.

제2 접근법은 알파 7 nAChR의 시냅스후 직접 자극을 포함한다. 제3 접근법은 아세틸콜린을 물질대사시키는 효소인 아세틸콜린에스테라제의 억제를 포함한다. 따라서, 콜린 기능저하로 인한 질환의 치료를 위한 신규한 조성물 및 치료 방법이 요망된다.

<발명의 개요>

본 발명은 알츠하이머병의 인지 및 주의력 결핍 증상, 및 알츠하이머병, 초로성 치매 (경도 인지 장애), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 일반적인 및 뇌 종양과 관련된 행동 및 인지 장애, AIDS 치매 복합증, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이체 (Lewy Bodies)와 관련된 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 연령 관련 황반 변성과 같은 질환과 관련된 신경퇴화 중 임의의 하나 이상을 비롯한, 알파 7 nAChR 수용체가 관련된 광범위한 각종 질환 및 장애의 치료, 또는 상기 질환 및 장애의 치료를 위한 약물의 제조에 유용하다.

알츠하이머병을 비롯한 본 발명의 범위내에서 치료되는 질환은 만성 신경퇴화성 장애이다. 전뇌 기저 영역 및 그의 피질 시냅스 연결부에서의 아세틸콜린-합성 뉴런은 알츠하이머병에서 잘 특성화된 변성을 나타낸다. 이러한 변성의 증상은 본원에 기재된 약물 조합물로 치료될 수 있다.

본 발명의 실시양태는 다음의 하나 이상 또는 조합을 포함할 수 있다. 본 발명은 여기에 또는 다른 곳에 기재된 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에 대한 완전 아고니스트 또는 α7 nAChR 완전 아고니스트인 임의의 화합물을 사용하여, I) 콜린에스테라제 억제제, II) 베타 세크레타제 억제제, III) 감마 세크레타제 억제제, 또는 상이한 억제제 1, 2 또는 3종의 임의의 조합물을 α7 nAChR 완전 아고니스트와 조합하여 투여하는, 본원에서 논의되는 질환의 치료 방법 또는 그렇게 치료하기 위한 약물의 제조 방법을 청구한다. 본 발명의 화합물을 논의할 때, 용어 α7 nAChR 완전 아고니스트는 α7 nAChR 아고니스트와 서로 호환성있게 사용될 수 있다. 본 발명의 또다른 측면은, 예를 들어 (그러나, 한정하지 않는 방식으로) 다음의 특허 및 출원 공보: WO 01/60821A1호, WO 01/36417A1호, WO 02/100857A1호, WO 03/042210A1호 및 WO 03/029252A1호 (이들 문헌 모두는 본원에 참고로 인용됨) 중 임의의 하나 이상에 기재된 α7 nAChR 완전 아고니스트들을 포함한다. 특히, 예를 들어 (그러나, 한정하지 않는 방식으로) 몇가지 α7 nAChR 완전 아고니스트는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.

화학식 I의 화합물 (여기서, X는 O이거나, X는 S이고, 화학식 I의 다른 가변기는 본원에서 논의된 임의의 정의를 가짐)의 방법 또는 용도.

화학식 I의 화합물 (여기서, 아자비시클로는 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 중 임의의 하나 이상임)의 방법 또는 용도.

화학식 I의 화합물 (여기서, W는 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) 또는 (H) 중 임의의 하나 이상임)의 방법 또는 용도.

본 발명은 또한 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 확인된 질환의 치료 방법을 포함한다.

본 발명은 알츠하이머병의 인지 및 주의력 결핍 증상, 및 알츠하이머병, 초로성 치매 (경도 인지 장애), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 일반적인 및 뇌 종양과 관련된 행동 및 인지 장애, AIDS 치매 복합증, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이체와 관련된 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 연령 관련 황반 변성과 같은 질환과 관련된 신경퇴화 중 임의의 하나 이상을 비롯한, 알파 7 nAChR이 관련된 광범위한 각종 질환 및 장애의 치료, 또는 상기 질환 및 장애의 치료를 위한 약물의 제조에 유용하다.

본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 (여기서, 아자비시클로는 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 중 임의의 하나 이상임)의 방법 또는 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물 (여기서, R₁은 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고; 각각의 R₂는 독립적으로 F, Cl, Br, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴이거나, R₂는 부재하되, 단 k_1-2, k_1-6, k₂, k₅, k₆ 또는 k₇은 0이고; R_2-3은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴임)의 방법 또는 용도. 화학식 I의 화합물 (여기서, 화학식 I의 가변기는 본원에서 논의된 임의의 정의를 가짐)의 방법 또는 용도.

본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 (여기서, W는 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) 또는 (H) 중 임의의 하나 이상임)의 방법 또는 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물 (여기서, W는 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) 또는 (H) 중 임의의 하나 이상임)의 방법 또는 용도. 화학식 I의 화합물 (여기서, W는 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) 또는 (H) 중 임의의 하나 이상이고, 각각의 화학식 중 가변기는 임의의 허용된 정의를 가짐)의 방법 또는 용도. 예를 들어, (그러나, 한정하지 않는 방식으로) W에는 4-클로로벤즈-1-일; 디벤조[b,d]티오펜-2-일; 이소퀴놀린-3-일; 푸로[2,3-c]피리딘-5-일; 1,3-벤조디옥솔-5-일; 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일; 1,3-벤족사졸-5-일; 티에노[2,3-c]피리딘-5-일; 티에노[3,2-c]피리딘-6-일; [1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-일; 1,3-벤조티아졸-6-일; 티에노[3,4-c]피리딘-6-일; 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일; 1-벤조푸란-5-일; 푸로[3,2-c]피리딘-6-일; [1]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-일; 디벤조[b,d]푸란-2-일; 1-벤조푸란-6-일; 2-나프틸; 1H-인돌-6-일; 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일; 1-벤조티오펜-5-일; 1-벤조티오펜-5-일; 1-벤조티오펜-6-일; 피롤로[1,2-a]피라진-3-일; 1H-인돌-6-일; 피라지노[1,2-a]인돌-3-일; 1,3-벤조티아졸-6-일; [1]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-일; [1]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-일; 2H-크로멘-6-일; 인돌리진-6-일; 및 [1, 3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-일 중 임의의 하나 이상이 포함되며, 이들 중 어느 것이든 화학식 I에서 허용된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 당업자라면 명명된 라디칼을 W에 대한 다른 의미와 비교함으로써 가변기가 어떤 식으로 정의되는 지를 인지할 것이다. W가 (D)일 때, R_D-1 중 하나는 C(X)로의 결합인 것이 바람직하다. 본 발명의 범위내에서 특정 화합물은 하기 화합물 중 임의의 하나 이상을 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 포함한다:

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]디벤조[b,d]티오펜-2-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]이소퀴놀린-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]이소퀴놀린-3-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤족사졸-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1,3-벤족사졸-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

5-{[(2R)-7-아조니아비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]카르보닐}-3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-6-윰 디클로라이드;

5-{[(2R)-7-아조니아비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]카르보닐}-3-이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-6-윰 디클로라이드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]3-이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]디벤조[b,d]티오펜-2-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일][1]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일][1]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]디벤조[b,d]푸란-2-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-나프트아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-1H-인돌-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

3-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카르복스아미드;

N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1-벤조푸란-6-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-벤조푸란-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조티오펜-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드;

N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-이소프로필-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]피라지노[1,2-a]인돌-3-카르복스아미드;

3-브로모-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-메톡시-2-나프트아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-브로모-1-벤조푸란-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일][1]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일][1]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-에티닐-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2H-크로멘-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-이닐-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-페닐-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-이닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]인돌리진-6-카르복스아미드;

2-아미노-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-8-메톡시-2-나프트아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]인돌리진-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일][1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일][1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일][1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-히드록시-2-나프트아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-에티닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-클로로이소퀴놀린-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메틸이소퀴놀린-3-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-메틸이소퀴놀린-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-나프트아미드; 및

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]디벤조[b,d]푸란-2-카르복스아미드.

화학식 I의 화합물 (아자비시클로가 I임)은 퀴누클리딘 고리상에 비대칭 중심을 갖는다. 본 발명의 화합물은 3R 배위, 2S,3R 배위 또는 3S 배위를 갖는 퀴누클리딘을 포함하며, 또한 다양한 정도의 입체화학적 순도의 라세미체 혼합물 및 조성물을 포함한다. 예를 들어 (그러나, 이에 제한되지 않음), 본 발명의 실시양태는 하기 입체특이성 및 치환을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다:

상기 식에서, 아자비시클로 (i)은 라세미체 혼합물이거나;

(ii)는 C3에서 3R의 입체화학을 갖거나;

(iii)은 C3 및 C2에서 각각 3R,2S 입체화학을 갖거나;

(iv)는 C3에서 3S의 입체화학을 갖거나; 또는

(v)는 라세미체 혼합물이고; (iii) 및 (v)에서, R₂는 본원에서 논의된 임의의 정의 또는 특정한 값을 갖는다.

화학식 I의 화합물 (아자비시클로가 III임)은 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 고리상에 비대칭 중심을 가지며, 이는 다수의 입체화학적 배위를 나타낼 수 있다.

용어 엑소 및 엔도는 비시클릭계의 브릿지 (브릿지헤드가 아님)에서의 치환기의 상대 배위를 기재하는 입체화학적 접두어이다. 치환기가 다른 브릿지들 중 보다 큰 부분을 향하여 배향된다면, 이는 엔도이다. 치환기가 보다 작은 브릿지를 향하여 배향된다면, 이는 엑소이다. 탄소 원자상의 치환에 따라, 엔도 및 엑소 배향이 여러가지 입체이성질체를 제공할 수 있다. 예를 들어, 탄소 1 및 4가 수소로 치환되고 탄소 2가 질소-함유 종에 결합된 경우, 엔도 배향은 한 쌍의 거울상이성질체의 가능성을 제공한다: 1S,2S,4R 이성질체 또는 그의 거울상이성질체인 1R,2R,4S 이성질체. 마찬가지로, 엑소 배향은 엔도 이성질체에 대한 부분입체이성질체 및 C-2 에피머인 또다른 쌍의 입체이성질체의 가능성을 제공한다: 1R,2S,4S 이성질체 또는 그의 거울상이성질체인 1S,2R,4R 이성질체. 본 발명의 화합물은 엑소 배향으로 존재한다. 예를 들어, R₂가 부재이고 (C3이 -CH₂-임) R₃이 H인 경우, 절대 입체화학은 엑소-(1S,2R,4R)이다.

본 발명의 화합물은 C-2 탄소에서 엑소 배향을 갖고, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 고리의 C-1 탄소에서 S 배위 및 C-2 및 C-4 탄소에서 R 배위를 갖는다. 예기치 못하게, 본 발명의 화합물은 엑소 2R 입체화학이 없는 화합물에 비해 훨씬 높은 활성을 나타낸다. 예를 들어, 엑소 2R 배위를 갖는 화합물 대 다른 입체화학적 배위를 갖는 화합물의 활성 비는 약 100:1 초과일 수 있다. 입체화학적 순도는 가능한 한 높은 것이 바람직하나, 절대 순도가 요구되지는 않는다. 예를 들어, 제약 조성물은 각각 엑소 2R 배위를 갖는 1종 이상의 화합물 또는 엑소 2R 및 다른 배위를 갖는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 화합물의 혼합물에서, 엑소 2R이 아닌 입체화학적 배위를 갖는 종들은 희석제로서 작용하며, 제약 조성물의 활성을 낮추는 경향이 있다. 전형적으로, 화합물의 혼합물을 포함하는 제약 조성물은 다른 배위에 비해 엑소 2R 배위를 갖는 종을 보다 큰 분율로 보유한다.

화학식 I의 화합물 (아자비시클로가 II임)은 C3 및 C4에서 [2.2.1]아자비시클릭 고리상에 비대칭 중심(들)을 갖는다. 본 발명의 범위는 화학식 I의 개별 입체이성질체, 즉 엔도-4S, 엔도-4R, 엑소-4S, 엑소-4R을 포함한다:

엔도 이성질체는 [2.2.1]아자비시클릭 화합물의 C3에서의 비-수소 치환기가 2개의 남아있는 브릿지 중 보다 큰 부분을 향해 돌출된 이성질체이다. 엑소 이성질체는 [2.2.1]아자비시클릭 화합물의 C3에서의 비-수소 치환기가 2개의 남아있는 브릿지 중 보다 작은 부분을 향해 돌출된 이성질체이다. 따라서, 4개의 개별 이성질체: 엑소-4(R), 엑소-4(S), 엔도-4(R) 및 엔도-4(S)가 존재할 수 있다. 아자비시클로가 II인 화학식 I의 화합물의 몇몇 실시양태는 R₂가 부재이거나 (k₂가 0임) C2 또는 C6에 존재하거나, 아자비시클로 II가 엑소-4(S) 입체화학을 갖고 R₂가 본원에서 논의된 임의의 정의를 갖고 본원에서 논의된 임의의 탄소에 결합되는 라세미체 혼합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물 (아자비시클로 III)은 C1, C4 및 C5에서 [2.2.1]아자비시클릭 고리상에 비대칭 중심(들)을 갖는다. 본 발명의 범위는 화학식 I의 라세미체 혼합물 및 개별 입체이성질체, 즉 (1R,4R,5S), (1R,4R,5R), (1S,4S,5R), (1S,4S,5S)를 포함한다:

엔도 이성질체는 [2.2.1]아자비시클릭 화합물의 C5에서의 비-수소 치환기가 2개의 남아있는 브릿지 중 보다 큰 부분을 향해 돌출된 이성질체이다. 엑소 이성질체는 [2.2.1]아자비시클릭 화합물의 C5에서의 비-수소 치환기가 2개의 남아있는 브릿지 중 보다 작은 부분을 향해 돌출된 이성질체이다. 따라서, 4개의 개별 이성질체: 엑소-(1R,4R,5S), 엑소-(1S,4S,5R), 엔도-(1S,4S,5S), 엔도-(1R,4R,5R)이 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물 (아자비시클로 III)의 또다른 군은 R_2-3이 부재이거나 C₃에서 존재하거나 충분한 원자가를 갖는 임의의 탄소에 결합된 것을 포함한다.

화학식 I의 화합물 (아자비시클로 IV)은 C1, C4 및 C6에서 [2.2.1]아자비시클릭 고리상에 비대칭 중심(들)을 갖는다. 본 발명의 범위는 화학식 I의 라세미체 혼합물 및 개별 입체이성질체, 즉 엑소-(1S,4R,6S), 엑소-(1R,4S,6R), 엔도-(1S,4R,6R) 및 엔도-(1R,4S,6S)를 포함한다:

엔도 이성질체는 [2.2.1]아자비시클릭 화합물의 C6에서의 비-수소 치환기가 2개의 남아있는 브릿지 중 보다 큰 부분을 향해 돌출된 이성질체이다. 엑소 이성질체는 [2.2.1]아자비시클릭 화합물의 C6에서의 비-수소 치환기가 2개의 남아있는 브릿지 중 보다 작은 부분을 향해 돌출된 이성질체이다. 따라서, 4개의 개별 이성질체: 엑소-(1S,4R,6S), 엑소-(1R,4S,6R), 엔도-(1S,4R,6R) 및 엔도-(1R,4S,6S)가 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물 (아자비시클로 IV)의 또다른 군은 R_2-3이 H이거나 H가 아니고, C3에서 결합되거나 충분한 원자가를 갖는 임의의 탄소에 결합된 것을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 C3 및 C5에서 [3.2.1]아자비시클릭 고리상에 비대칭 중심(들)을 갖는다. 본 발명의 범위는 화학식 I의 개별 입체이성질체, 즉 엔도-3S,5R, 엔도-3R,5S, 엑소-3R,5R, 엑소-3S,5S를 포함한다:

화학식 I의 화합물 (아자비시클로 V)의 또다른 군은 아자비시클로 V 잔기가 3R,5R의 입체화학을 갖거나, 라세미체 혼합물이고, 잔기가 R₂ (각각은 부재임)로 치환되지 않거나 C2 및(또는) C4에 존재하는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 화합물을 포함한다. 상기 잔기가 치환된 경우, C2에서의 치환을 위한 바람직한 치환기는 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고; C4에서의 치환을 위한 바람직한 치환기는 F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.

화학식 I의 화합물 (아자비시클로는 VI임)은 R₂가 부재인 경우 C3에 1개의 중심을 갖는 [3.2.2]아자비시클릭 고리상에 비대칭 중심을 갖는다. 본 발명의 범위는 화학식 I의 라세미체 혼합물 및 개별 입체이성질체, 즉 3(S) 및 3(R)을 포함한다:

화학식 I의 화합물 (아자비시클로 VI)의 또다른 군은 아자비시클로 VI 잔기가 R₂ (각각은 부재임)로 치환되지 않거나, 1 내지 2개의 치환기 (하나가 존재하는 경우 이는 C2 또는 C4에 존재하거나, 두개가 존재하는 경우 이는 각각 C2 및 C4에 존재함)를 갖는 화합물을 포함한다. 상기 잔기가 치환된 경우, C2에서의 치환을 위한 바람직한 치환기는 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고; C4에서의 치환을 위한 바람직한 치환기는 F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.

입체선택적 합성 및(또는) 반응 생성물을 적절한 정제 단계에 적용시키는 것으로써 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 물질이 생성된다. 거울상이성질체적으로 순수한 물질을 생성하기 위한 적합한 입체선택적 합성 절차는 라세미체 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 분획으로 정제하기 위한 절차와 마찬가지로 당업계에 익히 공지되어 있다.

상기 특정한 입체화학을 갖는 본 발명의 화합물들은 상이한 수준의 활성을 갖는데, 다양한 치환기에 대해 주어진 한 세트의 값에 있어서 한 이성질체가 다른 이성질체보다 바람직할 수 있다. 입체화학적 순도는 가능한 한 높은 것이 바람직하나, 절대 순도가 요구되지는 않는다. 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 물질을 생성하기 위해, 입체선택적 합성을 수행하고(하거나) 반응 생성물을 적절한 정제 단계로 적용시키는 것이 바람직하다. 거울상이성질체적으로 순수한 물질을 생성하기 위한 적합한 입체선택적 합성 절차는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 라세미체 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 분획으로 정제하기 위한 절차도 마찬가지다.

또다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 아세틸콜린에스테라제 억제제, 베타 세크레타제 억제제 또는 감마 세크레타제 억제제 (총괄하여 "억제제"로 칭함) 및 알파 7 nAChR 완전 아고니스트의 소정량을 포유동물에게 투여하는 방법을 포함한다.

아세틸콜린에스테라제 억제제

억제제가 아세틸콜린에스테라제 억제제일 때, 본 발명의 방법을 사용하여 콜린성 기능저하를 앓고 있는 포유동물에서의 질환 또는 증상을 치료할 수 있다. 본원에서 사용된 콜린성 기능저하와 관련된 중추 및 말초 신경계 장애로는 중추 신경계에서의 치매, 기억상실증, 대뇌 무력증 및 정신과 장애, 및 말초 신경계에서의 창자의 신경세포성 및 평활근 기능장애, 호흡, 방광 및 분비샘에 대한 골격근 기능장애를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 아세틸콜린에스테라제 억제제와 알파 7 nAChR 완전 아고니스트(들)는 조성물로서 함께 투여되거나, 별도로 투여될 수 있다. 이들은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있으나, 치료의 어느 시점에서는, 상기 두 약물이 동시에 환자의 혈류에 존재해야 한다.

본 발명의 방법을 사용하여 콜린성 기능저하 및 부수적으로 중추 신경계 기능장애를 초래하는 신경퇴화를 앓고 있는 포유동물에서의 질환 또는 증상을 치료할 수 있다. 콜린성 기능장애와 관련된 중추 신경계 장애로는 치매, 기억상실증을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 아세틸콜린에스테라제 억제제와 알파 7 nAChR 완전 아고니스트(들)는 조성물로서 함께 투여되거나, 별도로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 당업계에 인지된 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 바람직하게, 억제제 및 알파 7 nAChR 완전 아고니스트는 경구 또는 비경구 투여된다. 그러나, 일반적으로 본 발명의 조성물은 아세틸 콜린에스테라제 억제제 및 알파 7 nAChR 완전 아고니스트의 투여에 사용되는 기술과 동일한 당업계에 인지된 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 투여 기술이 본원에 다시 기재될 필요는 없다.

아세틸콜린에스테라제 억제제로는 피소스티그민, 아리셉트, 리바스티가민, 갈란타민, 모노아민 아크리딘 및 이의 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제4,816,456호), 피페리디닐-알카노일 헤테로시클릭 화합물 (예를 들어, EP 487 071호), N-벤질-피페리딘 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제5,106,856호), 4-(1-벤질피페리딜)-치환된 융합 퀴놀린 유도체 (예를 들어, EP 481 429호), 시클릭 아미드 유도체 (예를 들어, EP 468 187호) 및 그밖의 전형적인 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 탄산 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제5,602,176호)를 들 수 있다.

베타 세크레타제 억제제

다양한 제약 제제가 알츠하이머병의 치료에 제안되어 왔으나, 실질적으로 어떠한 것도 성공적인 것은 없었다. 본원에서, 본 발명자들은 2가지 부류의 화합물이 알파 7 nAChR 완전 아고니스트와 조합될 때 알츠하이머병의 치료에 특히 효과적일 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 화합물로는 선택적 베타 세크레타제 억제제 및 선택적 감마 세크레타제 억제제가 있다. 베타 세크레타제 억제제가 보다 바람직하며 본원에 상세히 기재되어 있다. 베타 세크레타제 억제제는 APP의 베타-세크레타제-매개 분해를 억제하고, A 베타 생산의 효과적인 억제제이고(거나), 아밀로이드 베타 침착물 또는 플라크를 감소시키는 데 효과적인 베타-세크레타제의 효과적인 억제제인 화합물을 의미한다. 아밀로이드 베타 침착물 또는 플라크에 의해 특성화되는 질환, 예를 들어 AD의 치료 및 예방에 대해 제안된 모든 베타-세크레타제 매개 치료는 본원에서 사용되는 용어 베타-세크레타제 억제제에 포함된다.

베타-세크레타제 억제제의 비제한적인 예의 설명이 하기 참고 문헌에 개시되어 있고, 여기서는 본원에 전부를 카피한 것처럼 본 출원의 일부로서 구체적으로 언급되며, 본원에서는 참고를 목적으로 인용된다. 하기의 이러한 참고 문헌 및 예는 특허를 위한 본 출원의 출원 전 또는 후에 발견된 베타-세크레타제 억제제의 정의를 임의의 방식으로 제한하려는 것은 아니다.

베타 세크레타제 억제제는 하기의 특허 출원 공보 및 특허 (본원에 참고로 인용됨)에 개시된 화합물을 포함한다:

1. 1999년 11월 9일에 허여된 US 5,981,168호, 발명자 피. 비. 레이너 (P. B. Reiner) 및 비. 피. 콘놉 (B. P. Connop). 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-8단 및 15-22단에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

2. 2002년 10월 3일에 공개된 US 2002/0143177 A1호, 발명자 제이. 피. 벡 (J. P. Beck) 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 3-40, 46-63 및 68-107 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

3. 2002년 9월 12일에 공개된 US 2002/0128255 A1호, 발명자 제이. 피. 벡. 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 3-38 및 43-265 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

4. 2002년 8월 22일에 공개된 US 2002/0115616 A1호, 발명자 제이. 지. 보이드 (J. G. Boyd) 및 디. 에이치. 싱글레톤 (D. H Singleton). 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

5. 2002년 2월 14일에 공개된 US 2002/0019403 A1호, 발명자 알. 홈 (R. Hom) 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 1-44 및 48-128 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

6. 2000년 12월 21일에 공개된 WO 00/77030 A1호, 발명자 제이. 바르그헤세 (J. Varghese) 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-6, 9-37 및 45-61 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

7. 2001년 9월 27일에 공개된 WO 01/70672 A2호, 발명자 알. 홈 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-119, 137-178 및 189-234 페이지에 기재된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

8. 2001년 5월 17일에 공개된 WO 01/34639 A2호, 발명자 제이. 이. 아우디아 (J. E. Audia) 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-5, 7-35 및 52-56 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

9. 2001년 5월 17일에 공개된 WO 01/34571 A1호, 발명자 제이. 이. 아우디아 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-6, 8-43 및 60-66 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

10. 2002년 12월 19일에 공개된 WO 02/100856 A1호, 발명자 에스. 알. 풀레이 (S. R. Pulley) 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-25, 34-53, 79-108, 118-160 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

11. 2002년 12월 19일에 공개된 WO 02/100820 A1호, 발명자 엠. 마일라드 (M. Maillard) 및 제이. 에이. 투커 (J. A. Tucker). 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-99, 122-199 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

12. 2002년 12월 19일에 공개된 WO 02/100818 A2호, 발명자 에이치. 제이. 쇼스타레츠 (H. J. Schostarez) 및 알. 에이. 크루스치엘 (R. A. Chrusciel). 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-36, 46-52, 77-155, 164-205 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

13. 2002년 12월 19일에 공개된 WO 02/100399 A1호, 발명자 에스. 알. 풀레이. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-25, 35-53, 78-169 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

14. 2002년 12월 12일에 공개된 WO 02/98849 A2호, 발명자 제이. 프레스코스 (J. Freskos) 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 5-142, 164-182, 201-353 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

15. 2002년 11월 28일에 공개된 WO 02/94985 A2호, 발명자 제이. 이. 브루스 (J. E. Bruce) 등. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

16. 2002년 11월 28일에 공개된 WO 02/94768 A2호, 발명자 에이치. 쇼스타레츠 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-36, 44-107, 124-206, 223-287 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

17. 2002년 11월 7일에 공개된 WO 02/88101 A2호, 발명자 지. 알. 비세티 (G. R. Bhisetti) 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-7, 18-21, 32-88 및 98-200 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

18. 2002년 6월 20일에 공개된 WO 02/48150 A2호, 발명자 엔. 에이치. 그레이그 (N. H. Greig) 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 6-37, 48-50, 65-70 및 89-128 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

19. 2002년 1월 10일에 공개된 WO 02/02520 A2호, 발명자 제이. 피. 벡 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 8-98, 115-118, 122-158 및 166-284 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

20. 2002년 1월 10일에 공개된 WO 02/02518 A2호, 발명자 제이. 피. 벡 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 8-99, 115-118, 122-158 및 166-284 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

21. 2002년 1월 10일에 공개된 WO 02/02512 A2호, 발명자 엠. 마일레어드 (M. Maillaird) 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 8-96, 111-339 및 347-649 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

22. 2002년 1월 10일에 공개된 WO 02/02506 A2호, 발명자 엘. 와이. 팡 (L. Y. Fang) 및 제이. 바르헤세 (J. Varhese). 이 공보에 기재된 화합물, 특히 7-84, 100-103, 106-113 및 122-433 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

23. 2002년 1월 10일에 공개된 WO 02/02505 A2호, 발명자 엘. 와이. 팡 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 5-28, 29-61, 77-80, 83-92 및 100-135 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

24. 2003년 1월 23일에 공개된 WO 03/6453 A1호, 발명자 에이치. 제이. 쇼스타레츠 및 알. 에이. 크루스치엘. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-39, 47-55, 82-179 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

25. 2003년 1월 23일에 공개된 WO 03/6021 A1호, 발명자 에이치. 제이. 쇼스타레츠 및 알. 에이. 크루스치엘. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-38, 74-92, 102-130 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

26. 2003년 1월 23일에 공개된 WO 03/6013 A1호, 발명자 에이치. 제이. 쇼스타레츠 및 알. 에이. 크루스치엘. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-30, 38-45, 70-134, 143-170 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

27. 2003년 1월 9일에 공개된 WO 03/2122 A1호, 발명자 제이. 바르그헤세 등. 이 공보에 기재된 화합물, 특히 4-24, 59-87 페이지에 개시된 화합물. 이 공보에 기재된 또는 청구된 모든 화합물은 이 문서에 카피되며, 본원에 참고로 인용된다.

감마 세크레타제 억제제

감마 세크레타제 억제제는 APP의 감마-세크레타제-매개 분해를 억제하고, A 베타 생산의 효과적인 억제제이고(거나), 아밀로이드 베타 침착물 또는 플라크를 감소시키는 데 효과적인 감마-세크레타제의 효과적인 억제제인 화합물을 의미한다. 아밀로이드 베타 침착물 또는 플라크에 의해 특성화되는 질환, 예를 들어 AD의 치료 및 예방에 대해 제안된 모든 감마-세크레타제 매개 치료는 본원에서 사용되는 용어 감마-세크레타제 억제제에 포함된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 및 임의로 다른 보조제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 허용되는 담체, 희석제 및 보조제는 당업계에서 통상 사용되는 임의의 것, 특히 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 알파 7 nAChR 완전 아고니스트의 제약 조성물에 사용되는 것이다. 따라서, 이러한 담체, 희석제 및 보조제는 본원에 다시 기재될 필요는 없다.

본원에서 논의되는 질환 또는 증상을 치료하기 위한 조합 치료법에서, 알파 7 아고니스트 및 억제제(들)는 동시에 또는 별도로 간격을 두고 투여될 수 있다. 알파 7 아고니스트 및 억제제(들)가 동시에 투여될 경우, 이들을 단일 제약 조성물, 예를 들어 제약학적 조합 치료 조성물로 혼입시킬 수 있다. 별법으로, 2개 이상의 별도의 조성물, 즉 알파 7 아고니스트를 함유하는 하나 및 억제제(들)를 함유하는 다른 것(들)을 동시에 투여할 수 있다.

제약학적 조합 치료 조성물은 치료적 유효량의 본원에 기재된 알파 7 아고니스트 및 치료적 유효량의 억제제(들)를 포함할 수 있다. 알파 7 아고니스트와 억제제(들)를 조합 투여하면, 단독으로 사용될 때 임의의 제제에 대해 일반적으로 처방되는 투여량보다 덜 필요하거나, 어느 하나, 두개 또는 모든 제제의 투여 횟수가 적어질 것으로 기대된다. 이러한 조성물은 일반적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화될 수 있고, 정제로 압축되거나, 통상적인 경구 투여용 엘릭시르제 또는 용액으로 제제화되거나, 근육내 정맥내 경로로 투여될 수 있다. 화합물은 직장, 국소, 경구, 설하 또는 비경구 투여될 수 있으며, 아마도 서방형 투여 형태 등으로 제제화될 수도 있다.

별도로 투여될 경우, 알파 7 아고니스트 및 억제제(들)를 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 상이한 계획으로 투여한다. 하나의 조성물은 투여 사이의 시간이 치료적 유효 간격내에 속하는 한, 다른 조성물을 투여하기 전에 투여될 수 있다. 치료적 유효 간격은 (a) 알파 7 아고니스트 또는 (b) 1 내지 3개의 억제제(들) 중 어느 하나를 포유동물에게 투여할 때 개시되고, (a) 및 (b)의 조합으로 치료되는 질환 또는 증상의 치료에서의 이로운 효과의 한계에서 종결되는 시간 주기이다. 알파 7 아고니스트 및 억제제(들)의 투여 방법은 다양할 수 있다. 즉, 임의의 제제는 직장, 국소, 경구, 설하 또는 비경구 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면 및 실시양태는 실시예 및 첨부된 청구항과 함께 하기 상세한 기재의 재고로부터 당업자에게 명백해질 수 있다. 본 발명은 다양한 형태의 실시양태가 가능하지만, 이후에 기재되는 본 발명의 특정 실시양태에 대해서는, 본 개시물이 설명을 목적으로 하며, 본 발명을 본원에 기재된 특정 실시양태로 제한하려는 것이 아니라는 것을 이해한다.

놀랍게도, 본 발명자들은 아세틸콜린에스테라제 억제제, 베타 세크레타제 억제제 및(또는) 감마 세크레타제 억제제와 조합된 α7 nAChR 완전 아고니스트를 사용하여 알츠하이머병의 인지 및 주의력 결핍 증상, 및 알츠하이머병, 초로성 치매 (경도 인지 장애), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 일반적인 및 뇌 종양과 관련된 행동 및 인지 장애, AIDS 치매 복합증, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이체와 관련된 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 연령 관련 황반 변성과 같은 질환과 관련된 신경퇴화 중 임의의 하나 이상을 치료할 수 있다는 것을 알게 되었다. 본 발명의 범위내에서 알파 7 nAChR 완전 아고니스트는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라제 억제제, 베타 세크레타제 억제제 또는 감마 세크레타제 억제제 (총괄하여, "억제제"로서 칭함) 중 하나 이상 및 알파 7 nAChR 완전 아고니스트의 유효량과 함께 알파 7 아고니스트를 포유동물에게 투여하는 방법을 포함한다. 아세틸콜린에스테라제 억제제, 베타 세크레타제 억제제 및 감마 세크레타제 억제제의 의미는 본원에서 논의된 바와 같다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 및 임의로 다른 보조제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 허용되는 담체 또는 희석제 및 임의로 다른 보조제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 허용되는 담체, 희석제 및 보조제는 당업계에서 통상 사용되는 임의의 것, 특히 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 알파 7 nAChR 완전 아고니스트의 제약 조성물에 사용되는 것이다. 따라서, 이러한 담체, 희석제 및 보조제는 본원에 다시 기재될 필요는 없다.

제약학적 조합 치료 조성물은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 치료적 유효량의 억제제를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물과 억제제를 조합 투여하면, 단독으로 사용될 때 임의의 제제에 대해 일반적으로 처방되는 투여량보다 덜 필요하거나, 어느 하나, 두개 또는 모든 제제의 투여 횟수가 적어질 것으로 기대된다. 이러한 조성물은 일반적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화될 수 있고, 정제로 압축되거나, 통상적인 경구 투여용 엘릭시르제 또는 용액으로 제제화되거나, 근육내 정맥내 경로로 투여될 수 있다. 화합물은 직장, 국소, 경구, 설하 또는 비경구 투여될 수 있으며, 아마도 서방형 투여 형태 등으로 제제화될 수도 있다.

본 발명은 여기에 또는 다른 곳에 기재된 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)의 니코틴에 대한 완전 아고니스트 또는 α7 nAChR 완전 아고니스트인 임의의 화합물을 청구한다. 본 발명의 알파 7 nAChR 완전 아고니스트로는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 알파 7 nAChR 완전 아고니스트를 콜린에스테라제 및(또는) 베타 세크레타제 억제제 및(또는) 감마 세크레타제 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다 (상기 3개의 억제제 모두의 조합물을 α7 nAChR 완전 아고니스트와 함께 투여하는 것을 포함함). α7 nAChR 완전 아고니스트의 비제한적 예로는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물, 제약상 허용되는 염, 라세미 혼합물 또는 순수한 거울상이성질체를 들 수 있다.

상기 식에서, 아자비시클로는

이고;

X는 O 또는 S이고;

R₀은 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;

각 R₁은 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;

각 R₂는 독립적으로 F, Cl, Br, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴이거나, k_1-2, k_1-6, k₂, k₅, k₆또는k₇이 0인 경우 R₂는 부재이며;

k_1-2는 0 또는 1이고;

k_1-6은 0 또는 1이되, 단 k_1-2 및 k_1-6의 합은 1이고;

k₂는 0 또는 1이고;

k₅는 0, 1 또는 2이고;

k₆은 0, 1 또는 2이고;

k₇은 0 또는 1이고;

R_2-3은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;

각 R₃은 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;

R₄는 H, 알킬, 아미노 보호기 또는 F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH₂, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬기이고;

저급 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 잔기이며;

저급 할로알킬은 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 (2n+1)개의 치환기(들)를 갖는 저급 알킬이고, 여기서 n은 잔기에서의 탄소 원자의 최대수이고;

저급 치환된 알킬은 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기 및 추가로 R₅, R₆, -CN, -NO₂, -OR₈, -SR₈, -N(R₈)₂, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -C(S)R₈, -C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)R₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -OS(O)₂R₈, -S(O)₂N(R₈)₂, -NR₈S(O)₂R₈, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기와 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 저급 알킬이고;

알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 잔기이고;

할로알킬은 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 (2n+1)개의 치환기(들)를 갖는 알킬이고, 여기서 n은 잔기에서의 탄소 원자의 최대수이고;

치환된 알킬은 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기 및 추가로 R₅, R₆, -CN, -NO₂, -OR₈, -SR₈, -N(R₈)₂, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -C(S)R₈, -C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)R₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -OS(O)₂R₈, -S(O)₂N(R₈)₂, -NR₈S(O)₂R₈, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기와 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 알킬이고;

알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 잔기이고;

할로알케닐은 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 (2n-1)개의 치환기(들)를 갖는 알케닐이고, 여기서 n은 잔기에서의 탄소 원자의 최대수이고;

치환된 알케닐은 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기 및 추가로 R₅, R₆, -CN, -NO₂, -OR₈, -SR₈, -N(R₈)₂, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -C(S)R₈, -C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)R₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -OS(O)₂R₈, -S(O)₂N(R₈)₂, -NR₈S(O)₂R₈, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기와 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 알케닐이고;

알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 잔기이고;

할로알키닐은 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 (2n-3)개의 치환기(들)를 갖는 알키닐이고, 여기서 n은 잔기에서의 탄소 원자의 최대수이고;

치환된 알키닐은 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기 및 추가로 R₅, R₆, -CN, -NO₂, -OR₈, -SR₈, -N(R₈)₂, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -C(S)R₈, -C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)R₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -OS(O)₂R₈, -S(O)₂N(R₈)₂, -NR₈S(O)₂R₈, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기와 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 알키닐이고;

시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬 잔기이고;

할로시클로알킬은 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖는 시클로알킬이고;

치환된 시클로알킬은 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기 및 추가로 R₅, R₆, -CN, -NO₂, -OR₈, -SR₈, -N(R₈)₂, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -C(S)R₈, -C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)R₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -OS(O)₂R₈, -S(O)₂N(R₈)₂, -NR₈S(O)₂R₈, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기와 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 시클로알킬이고;

헤테로시클로알킬은 고리 내의 1 내지 2개의 원자가 -S-, -N(R₁₀)- 또는 -O-인, 4 내지 7개의 원자를 갖는 시클릭 잔기이고;

할로헤테로시클로알킬은 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖는 헤테로시클로알킬이고;

치환된 헤테로시클로알킬은 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기 및 추가로 R₅, R₆, -CN, -NO₂, -OR₈, -SR₈, -N(R₈)₂, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -C(S)R₈, -C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)N(R₈)₂, -NR₈C(O)R₈, -S(O)R₈, -S(O)₂R₈, -OS(O)₂R₈, -S(O)₂N(R₈)₂, -NR₈S(O)₂R₈, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기와 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택된 1개의 치환기를 갖는 헤테로시클로알킬이고;

락탐 헤테로시클로알킬은 1개의 원자가 오직 질소이고, 상기 원자를 통한 락탐 헤테로시클로알킬에의 결합이 오직 질소이고, 상기 질소에 인접한 탄소상에 =O를 갖고, 산소, 황 또는 질소인 1개 이하의 추가 고리 원자를 갖고, 추가로 F, Cl, Br, I 또는 원자가가 허용되는 경우 R₇로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖는, 4 내지 7개의 원자를 갖는 시클릭 잔기이고;

아릴은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 또는 치환된 나프틸이고;

치환된 페닐은 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖거나, R₁₁로부터 선택된 1개의 치환기 및 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐이고;

치환된 나프틸은 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖거나, R₁₁로부터 선택된 1개의 치환기 및 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 나프탈렌 잔기이고, 여기서 치환은 상기 나프탈렌 잔기의 오직 하나의 고리 또는 둘 다의 고리상에서 독립적일 수 있고;

치환된 페녹시는 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나, R₁₁로부터 선택된 1개의 치환기 및 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖는 페녹시이고;

R₅는 고리 내에 -O-, =N-, -N(R₁₀)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R₉로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기를 갖고, 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 5-원 헤테로방향족 모노-시클릭 잔기이거나, R₅는 하기 화학식을 갖는 5-원 고리에 융합된 6-원 고리를 갖는 9-원 융합-고리 잔기이고:

(상기 식에서, L₁은 O, S 또는 NR₁₀임)

(상기 식에서, L은 CR₁₂ 또는 N이고, L₂ 및 L₃은 CR₁₂, C(R₁₂)₂, O, S, N 또는 NR₁₀으로부터 독립적으로 선택되되, 단 L₂ 및 L₃은 모두 동시에 O, 동시에 S 또는 동시에 O 및 S가 아님) 또는

(상기 식에서, L은 CR₁₂ 또는 N이고, L₂ 및 L₃은 CR₁₂, O, S, N 또는 NR₁₀으로부터 독립적으로 선택됨);

각 9-원 융합-고리 잔기는 R₉로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기를 갖고, 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기(들)를 갖고, 여기서 R₅ 잔기는 원자가가 허용되는 임의의 위치에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은 다른 치환기에 부착되고;

R₆은 고리 내에 =N-으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R₉로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기를 갖고, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기(들)를 갖는 6-원 헤테로방향족 모노-시클릭 잔기이거나, R₆은 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함하나 이에 제한되지 않는, 하나 또는 두 고리 내에 =N-으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 10-원 헤테로방향족 비-시클릭 잔기이며, 각 10-원 융합-고리 잔기는 R₉로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기 및 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기(들)를 갖고, 여기서 R₆ 잔기는 원자가가 허용되는 임의의 위치에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은 다른 치환기에 부착되고;

R₇은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, -OR₁₁, -CN, -NO₂, -N(R₈)₂이고;

각 R₈은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

R₉는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, -OR₁₄, -SR₁₄, -N(R₁₄)₂, -C(O)R₁₄, -C(O)N(R₁₄)₂, -CN, -NR₁₄C(O)R₁₄, -S(O)₂N(R₁₄)₂, -NR₁₄S(O)₂R₁₄, -NO₂; F, Cl, Br, I 또는 R₁₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기(들)로 치환된 알킬, F, Cl, Br, I 또는 R₁₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기(들)로 치환된 시클로알킬 또는 F, Cl, Br, I 또는 R₁₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기(들)로 치환된 헤테로시클로알킬이고;

R₁₀은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 페닐, 또는 R₇로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐이고;

각 R₁₁은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

각 R₁₂는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR₁₄, -SR₁₄, -N(R₁₄)₂, -C(O)R₁₄, -C(O)N(R₁₄)₂, -NR₁₄C(O)R₁₄, -S(O)₂N(R₁₄)₂, -NR₁₄S(O)₂RR₁₄ 또는 코어 분자에 직접 또는 간접 부착된 결합이되, 단, 9-원 융합-고리 잔기 내에는 코어 분자로의 상기 결합이 오직 하나만 존재하고, 또한 원자가가 허용되는 경우 융합-고리 잔기는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -OR₁₄, -SR₁₄, -N(R₁₄)₂, -C(O)R₁₄, -NO₂, -C(O)N(R₁₄)₂, -CN, -NR₁₄C(O)R₁₄, -S(O)₂N(R₁₄)₂ 또는-NR₁₄S(O)₂R₁₄로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기를 갖고, 또한 융합-고리 잔기는 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기(들)를 갖고;

R₁₃은 -OR₁₄, -SR₁₄, -N(R₁₄)₂, -C(O)R₁₄, -C(O)N(R₁₄)₂, -CN, -CF₃, -NR₁₄C(O)R₁₄, -S(O)₂N(R₁₄)₂, -NR₁₄S(O)₂R₁₄ 또는 -NO₂이고;

각 R₁₄는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

W가 하기 (A)인 경우:

상기 식에서, R_A-1a는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, -R₅, R₆, -OR_A-3, -OR_A-4, -SR_A-3, F, Cl, Br, I, -N(R_A-3)₂, -N(R_A-5)₂, -C(O)R_A-3, -C(O)R_A-5, -CN, -C(O)N(R_A-3)₂, -C(O)N(R_A-6)₂, -NR_A-3C(O)R_A-3, -S(O)R_A-3, -OS(O)₂R_A-3, -NR_A-3S(O)₂R_A-3, -NO₂ 및 -N(H)C(O)N(H)R_A-3이고;

R_A-1b는 -O-R_A-3, -S-R_A-3, -S(O)-R_A-3, -C(O)-R_A-7 및 ω탄소 (여기서 상기 ω탄소는 알킬 잔기의 최장 탄소 쇄를 세고 코어 분자에 부착된 페닐 고리에 부착된 탄소를 C-1 탄소로 하고 상기 C-1 탄소로부터 가장 먼 탄소를 ω탄소로 함으로써 결정함) 상에서 R_A-7로 치환된 알킬이고;

각 R_A-3은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

R_A-4는 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;

각 R_A-5는 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

각 R_A-6은 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

R_A-7은 아릴, R₅ 또는 R₆으로부터 선택되고;

W가 하기 (B)인 경우:

상기 식에서, B⁰은 -O-, -S- 또는 -N(R_B-0)-이고;

B¹ 및 B²는 =N- 또는 =C(R_B-1)-로부터 독립적으로 선택되고;

B³은 =N- 또는 =CH-이되, 단, B¹ 및 B²가 둘 다 =C(R_B-1)-이고 B³이 =CH-인 경우, 오직 하나의 =C(R_B-1)-만이 =CH-일 수 있고, 또한 B⁰이 -O-이고 B²가 =C(R_B-1)-이고 B³이 =C(H)-인 경우, B¹은 =N-일 수 없고,

R_B-0은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 한정된 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬 또는 아릴이되, 단, B가 (B-2)이고 B³이 =N-이고 B⁰이 N(R_B-0)인 경우, R_B-0은 페닐 또는 치환된 페닐일 수 없고;

R_B-1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 한정된 치환된 알킬, 한정된 치환된 알케닐, 한정된 치환된 알키닐, 아릴, -OR_B-2, -OR_B-3, -SR_B-2, -SR_B-3, F, Cl, Br, I, -N(R_B-2)₂, -N(R_B-3)₂, -C(O)R_B-2, -C(O)R_B-3, -C(O)N(R_B-2)₂, -C(O)N(R_B-3)₂, -CN, -NR_B-2C(O)R_B-4, -S(O)₂N(R_B-2)₂, -OS(O)₂R_B-4, -S(O)₂R_B-2, -S(O)₂R_B-3, -NR_B-2S(O)₂R_B-2, -N(H)C(O)N(H)R_B-2, -NO₂, R₅ 및 R₆이고;

각 R_B-2는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

각 R_B-3은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 한정된 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬이고;

R_B-4는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

W가 (C)인 경우:

(C)는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리계 또는 하나 또는 두 고리 내에 2개 이하의 질소 원자를 갖고 (단, 비시클릭-6-6-융합-고리계의 브릿지에는 질소가 없음), 추가로 R_C-1로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 갖는 10-원 비시클릭-6-6-융합-고리계이고;

각 R_C-1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 할로알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, -NO₂, -CN, -OR_C-2, -SR_C-2, -SOR_C-2, -SO₂R_C-2, -NR_C-2C(O)R_C-3, -NR_C-2C(O)R_C-2, -NR_C-2C(O)R_C-4, -N(R_C-2)₂, -C(O)R_C-2, -C(O)₂R_C-2, -C(O)N(R_C-2)₂, -SCN, -NR_C-2C(O)R_C-2, -S(O)N(R_C-2)₂, -S(O)₂N(R_C-2)₂, -NR_C-2S(O)₂R_C-2, R₅ 또는 R₆이고;

각 R_C-2는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R_C-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R_C-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R_C-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

각 R_C-3은 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;

R_C-4는 H, 알킬, 아미노 보호기 또는 F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH₂, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬기이고;

R_C-5는 -CN, -CF₃, -NO₂, -OR_C-6, -SR_C-6, -N(R_C-6)₂, -C(O)R_C-6, -SOR_C-6, -SO₂RR_C-6, -C(O)N(R_C-6)₂, -NR_C-6C(O)R_C-6, -S(O)₂N(R_C-6)₂ 또는-NR_C-6S(O)₂R_C-6이고;

각 R_C-6은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

W가 하기 (D)인 경우:

단, -C(=X)-기와 W기 사이의 결합은 R_D-1, R_D-3 및 R_D-4에서 제시된 바와 같은 D기 내의 임의의 이용가능한 탄소 원자에 부착될 수 있고;

D⁰, D¹, D² 및 D³은 N 또는 C(R_D-1)이되, 단, D⁰, D¹, D² 또는 D³ 중 하나 이하는 N이고, 나머지는 C(R_D-1)이고, 또한 코어 분자가 D²에 부착되는 경우, D⁰ 또는 D¹은 N이고, D³은 C(H)이며, 또한 코어 분자에 대해 오직 하나의 부착만이 존재하고;

D⁴---D⁵---D⁶은 N(R_D-2)-C(R_D-3)=C(R_D-3), N=C(R_D-3)-C(R_D-4)₂, C(R_D-3)=C(R_D-3)-N(R_D-2), C(R_D-3)₂-N(R_D-2)-C(R_D-3)₂, C(R_D-4)₂-C(R_D-3)=N, N(R_D-2)-C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂, C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂-N(R_D-2), O-C(R_D-3)=C(R_D-3), O-C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂, C(R_D-3)₂-O-C(R_D-3)₂, C(R_D-3)=C(R_D-3)-O, C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂-O, S-C(R_D-3)=C(R_D-3), S-C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂, C(R_D-3)₂-S-C(R_D-3)₂, C(R_D-3)=C(R_D-3)-S 또는 C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂-S로부터 선택되되;

단, C(X)가 D²에서 W에 부착되고, D⁶이 O, N(R_D-2) 또는 S인 경우, D⁴---D⁵는 CH=CH가 아니고,

또한 C(X)가 D²에서 W에 부착되고, D⁴가 O, N(R_D-2) 또는 S인 경우, D⁵---D⁶은 CH=CH가 아니고,

각 R_D-1은 독립적으로 H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF₃, -OR_D-5, -SR_D-5, -N(R_D-5)₂ 또는 -C(X)-로의 결합이되, 단, R_D-1, R_D-3 및 R_D-4 중 오직 하나만이 상기 결합이고;

각 R_D-2는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅ 또는 R₆이고;

각 R_D-3은 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR_D-10, -C(O)N(R_D-11)₂, -NR_D-10COR_D-12, -N(R_D-10)₂, -SR_D-10, -S(O)₂R_D-10, -C(O)R_D-12, -CO₂R_D-10, 아릴, R₅, R₆, -C(X)-로의 결합이되, 단, R_D-1, R_D-3 및 R_D-4 중 오직 하나만이 상기 결합이고;

각 R_D-4는 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR_D-10, -C(O)N(R_D-11)₂, -NR_D-10COR_D-12, -N(R_D-11)₂, -SR_D-10, -CO₂R_D-10, 아릴, R₅, R₆, -C(X)-로의 결합이되, 단, R_D-1, R_D-3 및 R_D-4 중 오직 하나만이 상기 결합이고;

각 R_D-5는 독립적으로 H, C_1-3 알킬 또는 C_2-4 알케닐이고;

D⁷은 O, S 또는 N(R_D-2)이고;

D⁸ 및 D⁹는 C(R_D-1)이되, 단, 분자가 D⁹에서 페닐 잔기에 부착된 경우, D⁸은 CH이고;

각 R_D-10은 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;

각 R_D-11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

R_D-12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;

W가 하기 (E)인 경우:

E⁰은 CH 또는 N이고;

R_E-0은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, R₅, R₆, -OR_E-3, -OR_E-4, -SR_E-3, -SR_E-5, -N(R_E-3)₂, -NR_E-3R_E-6, -N(R_E-6)₂, -C(O)R_E-3, -CN, -C(O)N(R_E-3)₂, -NR_E-3C(O)R_E-3, -S(O)R_E-3, -S(O)R_E-5, -OS(O)₂R_E-3, -NR_E-3S(O)₂R_E-3, -NO₂ 또는 -N(H)C(O)N(H)R_E-3이고;

E¹은 O, CR_E-1-1 또는 C(R_E-1-1)₂이되, 단 E¹이 CR_E-1-1인 경우, 하나의 R_E-1은 CR_E-1-1로의 결합이고, 또한 E¹ 또는 E² 중 적어도 하나는 O이고;

각 R_E-1-1은 독립적으로 H, F, Br, Cl, CN, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 시클로알킬, -OR_E 또는 -N(R_E)₂이되, 단, E¹이 C(R_E-1-1)₂인 경우 적어도 하나의 R_E-1-1은 H이고;

각 R_E-1은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 E¹로의 결합이되, 단, E¹은 CR_E-1-1이고;

E²는 O, CR_E-2-2 또는 C(R_E-2-2)₂이되, 단, E²가 CR_E-2-2인 경우, 하나의 R_E-2는 CR_E-2-2로의 결합이고, 또한 E¹ 또는 E² 중 적어도 하나는 O이고;

각 R_E-2-2는 독립적으로 H, F, Br, Cl, CN, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 시클로알킬, -OR_E 또는 -N(R_E)₂이되, 단, E²가 C(R_E-2-2)₂인 경우, 적어도 하나의 R_E-2-2는 H이고;

각 R_E-2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 E²로의 결합이되, 단, E²는 CR_E-2-2이고;

각 R_E는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

각 R_E-3은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐 또는 치환된 페닐이고;

R_E-4는 H, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

각 R_E-5는 독립적으로 H, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅ 또는 R₆이고;

각 R_E-6은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐이고;

W가 하기 (F)인 경우:

F⁰은 C(H)이고, 여기서 F¹---F²---F³은 O-C(R_F-2)=N, O-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), O-C(R_F-3)(R_F-2)-S, O-N=C(R_F-3), O-C(R_F-2)(R_F-5)-O, O-C(R_F-2)(R_F-3)-O, S-C(R_F-2)=N, S-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), S-N=C(R_F-3), N=C(R_F-2)-O, N=C(R_F-2)-S, N=C(R_F-2)-N(R_F-4), N(R_F-4)-N=C(R_F-3), N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-O, N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-S, N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), C(R_F-3)₂-O-N(R_F-4), C(R_F-3)₂-N(R_F-4)-O, C(R_F-3)₂-N(R_F-4)-S, C(R_F-3)=N-O, C(R_F-3)=N-S, C(R_F-3)=N-N(R_F-4), C(R_F-3)(R_F-6)-C(R_F-2)(R_F-6)-C(R_F-3)(R_F-6) 또는 C(R_F-3)₂-C(R_F-2)(R_F-3)-C(R_F-3)₂로부터 선택되고;

F⁰은 N이고, 여기서 F¹---F²---F³은 O-C(R_F-2)=N, O-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), O-C(R_F-3)(R_F-2)-S, O-N=C(R_F-3), O-C(R_F-2)(R_F-3)-O, S-C(R_F-2)=N, S-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), S-N=C(R_F-3), N=C(R_F-2)-O, N=C(R_F-2)-S, N=C(R_F-2)-N(R_F-4), N(R_F-4)-N=C(R_F-3), N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-O, N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-S, N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), C(R_F-3)₂-O-N(R_F-4), C(R_F-3)₂-N(R_F-4)-O, C(R_F-3)₂-N(R_F-4)-S, C(R_F-3)=N-O, C(R_F-3)=N-S, C(R_F-3)=N-N(R_F-4), C(R_F-3)=C(R_F-2)-C(R_F-3)₂ 또는 C(R_F-3)₂-C(R_F-2)(R_F-3)-C(R_F-3)₂로부터 선택되고;

F⁴는 N(R_F-7), O 또는 S이고;

R_F-1은 H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF₃, -OR_F-8, -SR_F-8 또는 -N(R_F-8)₂이고,

R_F-2는 H, F, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, 페녹시, 치환된 페녹시, R₅, R₆, -N(R_F-4)-아릴, -N(R_F-4)-치환된 페닐, -N(R_F-4)-치환된 나프틸, -O-치환된 페닐, -O-치환된 나프틸, -S-치환된 페닐, -S-치환된 나프틸 또는 ω탄소 (여기서, 상기 ω탄소는 알킬 잔기의 최장 탄소 쇄를 세고 W에 부착된 탄소를 C-1 탄소로 하고 상기 C-1 탄소로부터 가장 먼 탄소, 예를 들어 상기 쇄 중 탄소 원자의 가장 큰 번호에 의해 분리되는 탄소를 ω탄소로 함으로써 결정함) 상에서 R_F-9로 치환된 알킬이고;

R_F-3은 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR_F-8, -C(O)N(R_F-8)₂, -NHR_F-8, -NR_F-8COR_F-8, -N(R_F-8)₂, -SR_F-8, -C(O)R_F-8, -CO₂R_F-8, 아릴, R₅ 또는 R₆이고;

R_F-4는 H 또는 알킬이고;

각 R_F-5는 독립적으로 F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CN, -CF₃, -OR_F-8, -C(O)NH₂, -NHR_F-8, -SR_F-8, -CO₂R_F-8, 아릴, 페녹시, 치환된 페녹시, 헤테로아릴, -N(R_F-4)-아릴 또는 -O-치환된 아릴이고;

R_F-6 중 하나는 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CN, F, Br, Cl, I, -OR_F-8, -C(O)NH₂, -NHR_F-8, -SR_F-8, -CO₂R_F-8, 아릴, R₅ 또는 R₆이고, 다른 두 R_F-6 각각은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CN, F, Br, Cl, I, -OR_F-8, -C(O)NH₂, -NHR_F-8, -SR_F-8, -CO₂R_F-8, 아릴, R₅ 또는 R₆으로부터 독립적으로 선택되고;

R_F-7은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기 및 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐;

R_F-8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;

R_F-9는 아릴, R₅ 또는 R₆이고;

W가 하기 (G)인 경우:

G¹은 N 또는 CH이고;

각 G²는 N 또는 C(R_G-1)이되, 단, 1개 이하의 G²가 N이고;

각 R_G-1은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CN, -NO₂, F, Br, Cl, I, -C(O)N(R_G-3)₂, -N(R_G-3)₂, -SR_G-6, -S(O)₂R_G-6, -OR_G-6, -C(O)R_G-6, -CO₂R_G-6, 아릴, R₅, R₆이거나, 인접 탄소 원자 상의 2개의 R_G-1이 W에 대해 결합하여 원자가가 허용되는 경우 새롭게 형성된 고리 상에서 F, Cl, Br, I 및 R_G-2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 6-5-6 융합된-트리시클릭-헤테로방향족-고리계가 될 수 있고;

R_G-2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, -OR_G-8, -SR_G-8, -S(O)₂R_G-8, -S(O)R_G-8, -OS(O)₂R_G-8, -N(R_G-8)₂, -C(O)R_G-8, -C(S)R_G-8, -C(O)OR_G-8, -CN, -C(O)N(R_G-8)₂, -NR_G-8C(O)R_G-8, -S(O)₂N(R_G-8)₂, -NR_G-8S(O)₂R_G-8, -NO₂, -N(R_G-8)C(O)N(R_G-8)₂, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, 페닐, F, Cl, Br, I 및 R_G-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐, 나프틸, 또는 F, Cl, Br, I 또는 R_G-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 나프틸이되;

단, 브릿지 N에 인접한 G²가 C(R_G-1)이고 다른 G²가 CH인 겅우, R_G-1은 H, F, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬 또는 알키닐이 아니고;

각 R_G-3은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R_G-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R_G-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R_G-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

R_G-4는 -OR_G-5, -SR_G-5, -N(R_G-5)₂, -C(O)R_G-5, -SOR_G-5, -SO₂R_G-5, -C(O)N(R_G-5)₂, -CN, -CF₃, -NR_G-5C(O)R_G-5, -S(O)₂N(R_G-5)₂, -NR_G-5S(O)₂R_G-5 또는 -NO₂이고;

각 R_G-5는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

R_G-6은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 및 R_G-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐이고;

R_G-7은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, -OR_G-5, -CN, -NO₂, -N(R_G-3)₂이고;

각 R_G-8은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 또는 R_G-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;

W가 하기 (H)인 경우:

H'는 N 또는 CH이고;

각 R_H-1는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NO₂, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 할로알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, 아릴, R₅, R₆, -OR₈, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SCN, -S(O)N(R₈)₂, -S(O)₂N(R₈)₂, -C(O)R₈, -C(O)₂R₈, -C(O)N(R₈)₂, C(R₈)=N-OR₈, -NC(O)R₅, -NC(O)R_H-3, -NC(O)R₆, -N(R₈)₂, -NR₈C(O)R₈, -NR₈S(O)₂R₈이거나, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R_H-1이 융합되어 6-원 고리 (여기서, 상기 6-원 고리는 R_H-2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)를 형성하여 5-6 융합된 비시클릭 잔기를 제공할 수 있고;

m_H는 0, 1 또는 2이고;

R_H-2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, -OR_H-3, -SR_H-3, -S(O)₂R_H-3, -S(O)R_H-3, -OS(O)₂R_H-3, -N(R_H-3)₂, -C(O)R_H-3, -C(S)R_H-3, -C(O)OR_H-3, -CN, -C(O)N(R_H-3)₂, -NR_H-3C(O)R_H-3, -S(O)₂N(R_H-3)₂, -NR_H-3S(O)₂R_H-3, -NO₂, -N(R_H-3)C(O)N(R_H-3)₂, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, 페닐, F, Cl, Br, I 및 R₇로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐, 나프틸, F, Cl, Br, I 또는 R₇로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 나프틸이거나, 인접 탄소 원자 상의 2개의 R_H-2가 결합하여 Br, Cl, F, I, -CN, -NO₂, -CF₃, -N(R_H-3)₂, -N(R_H-3)C(O)R_H-3, 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 3-고리-융합된-5-6-6계를 형성할 수 있고;

각 R_H-3은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 또는 R₇로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개로 치환된 페닐이다.

본 발명은 알츠하이머병의 인지 및 주의력 결핍 증상, 및 알츠하이머병, 초로성 치매 (경도 인지 장애), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 일반적인 및 뇌 종양과 관련된 행동 및 인지 장애, AIDS 치매 복합증, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이체와 관련된 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 연령 관련 황반 변성과 같은 질환과 관련된 신경퇴화를 비롯한, 알파 7 nAChR 수용체가 관련된 광범위한 각종 질환 및 장애의 치료, 또는 상기 질환 및 장애의 치료를 위한 약물(들)의 제조에 유용하다.

당업자에게 익히 공지되어 있는 약어들을 사용할 수 있다 (예를 들어 페닐을 "Ph"로, 메틸을 "Me"로, 에틸을 "Et"로, 시간(들)을 "h" 또는 "hr"로, 분(들)을 "min"으로, 실온을 "rt"로).

모든 온도는 섭씨온도이다.

실온은 15 내지 25℃의 범위 내이다.

AChR은 아세틸콜린 수용체를 의미한다.

nAChR은 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 의미한다.

초로성 치매는 경도 인지 장애로도 공지되어 있다.

5HT₃R은 세로토닌-3형 수용체를 의미한다.

α-btx는 α-분가로톡신을 의미한다.

FLIPR은 고-처리량 전세포 분석에서 세포 형광을 정밀하게 측정하기 위해 고안된 몰레큘라 디바이시스, 인크.(Molecular Devices, Inc.)에 의해 시판되는 장치를 의미한다 (Schroeder et. al., J. Biornolecular Screening, 1(2), p 75-80, 1996).

TLC는 박층 크로마토그래피를 의미한다.

HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.

MeOH는 메탄올을 의미한다.

EtOH는 에탄올을 의미한다.

IPA는 이소프로필 알코올을 의미한다.

THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.

DMSO는 디메틸술폭시드를 의미한다.

DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.

EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미한다.

TMS는 테트라메틸실란을 의미한다.

TEA는 트리에틸아민을 의미한다.

DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미한다.

MLA는 메틸리카코니틴을 의미한다.

에테르는 디에틸 에테르를 의미한다.

HATU는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 의미한다.

CDI는 카르보닐 디이미다졸을 의미한다.

NMO는 N-메틸모르폴린-N-옥시드를 의미한다.

TPAP는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 의미한다.

Na₂S0₄는 황산나트륨을 의미한다.

K₂C0₃은 탄산칼륨을 의미한다.

MgS0₄는 황산마그네슘을 의미한다.

Na₂S0₄, K₂CO₃ 또는 MgS0₄를 건조제로서 사용하는 경우, 이는 무수물이다.

본원에 사용된 "아세틸콜린에스테라제 억제제" 또는 "베타세크레타제 억제제"는 히드로클로라이드, 타르트레이트 등과 같은 그들의 각각의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.

다양한 탄화수소-함유 잔기 내의 탄소 원자 함량은 잔기 내의 탄소 원자의 최소수 및 최대수를 지칭하는 접두어로 나타내며, 즉, 접두어 C_i-j는 정수 "i"개에서 정수 "j"개의 탄소 원자 ("i"개 및 "j"개를 포함함)의 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C_1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬을 의미한다.

R₅ 및 R₆의 정의 내에 포함되는 헤테로아릴 화합물의 비포괄적 예로는 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 퀴놀릴, 피라지닐, 피리미딜, 이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤족사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트리디닐 및 푸로피리디닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

헤테로시클로알킬의 비포괄적 예로는 테트라히드로푸라노, 테트라히드로피라노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라진, 아제티디노, 아제티디노노, 옥신돌로, 디히드로이미다졸로 및 피롤리디노노가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에 기재된 아민 중 일부는 원하는 질소의 관능화를 보장하기 위해 아민-보호기의 사용을 필요로 한다. 당업자는 합성 반응식 내의 어디에서 상기 보호기를 사용하는 지를 인식할 것이다. 아미노 보호기로는 카르보벤질옥시 (CBz), tert-부톡시 카르보닐 (BOC) 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 아미노 보호기의 예는 당업자에게 공지되어 있고, 문헌 ["Protective Groups in Organic synthesis," 3rd Edition, Theodora Greene and Peter Wuts]에서 찾을 수 있다.

ω탄소 상에서 R_A-7로 치환된 알킬은 알킬 잔기의 최장 탄소 쇄를 세고 W 잔기에 부착된 탄소를 C-1 탄소로 하고 상기 C-1 탄소로부터 가장 먼 탄소, 예를 들어 상기 쇄 중 탄소 원자의 가장 큰 번호에 의해 분리되는 탄소를 ω탄소로 함으로써 결정한다. 그러므로, ω탄소를 결정할 때, C-1 탄소는 원자가가 허용되는 바에 따라 W 잔기에 부착된 탄소일 것이고, ω탄소는 상기 C-1 탄소로부터 가장 먼 탄소일 것이다.

코어 분자는 아자비시클로-N(R₁)-C(=X)-이다:

포유동물은 인간 및 다른 포유동물을 나타낸다.

염수는 수성 포화 염화나트륨 용액을 의미한다.

Equ는 몰 당량을 의미한다.

IR은 적외선 분광법을 의미한다.

Lv는 Cl, OH 또는 혼합된 무수물을 포함하는, 분자 내의 이탈기를 의미한다.

NMR은 핵 (양성자) 자기 공명 분광법을 의미하며, 화학적 이동은 TMS로부터의 ppm (δ) 다운필드로 보고된다.

MS는 m/e 또는 질량/전하 단위로 표현되는 질량 분광계를 의미한다. HRMS는 m/e 또는 질량/전하 단위로 표현되는 고분해능 질량 분광계를 의미한다. [M+H]⁺는 근원(parent)에 양성자를 더하여 이루어진 이온을 의미한다. [M-H]^-는 근원에서 양성자를 빼서 이루어진 이온을 의미한다. [M+Na]⁺는 근원에 나트륨 이온을 더하여 이루어진 이온을 의미한다. [M+K]⁺는 근원에 칼륨 이온을 더하여 이루어진 이온을 의미한다. EI는 전자 충격을 의미한다. ESI는 전자분무 이온화를 의미한다. CI는 화학적 이온화를 의미한다. FAB는 고속 원자 폭격을 의미한다.

본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염 및 무기산 및 유기산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 등의 염이 포함된다. 무기산으로부터 유도된 염에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 아인산 등의 염이 포함된다. 제약상 허용되는 유기 비독성 산으로부터 유도된 염에는 C_1-6 알킬 카르복실산, 디-카르복실산 및 트리-카르복실산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 말레산, 아디프산 및 시트르산 및 아릴 및 알킬 술폰산, 예를 들어 톨루엔 술폰산 등의 염이 포함된다.

본원에서 제시된 바와 같은 화합물의 "유효량"이란 용어는 원하는 치료 효과를 제공하기 위한 화합물(들)의 비독성이지만 충분한 양을 의미한다. 하기 지적한 바와 같이, 정확한 요구량은 대상체마다 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 치료할 질환의 중증도, 사용되는 특정 화합물(들), 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것은 불가능하다. 그러나, 당업자는 일상적인 실험만을 이용하여 적절한 유효량을 결정할 수 있다.

화학식 I의 화합물(들) 이외에, 조성물의 사용은 1종 이상의 비독성의 제약상 허용되는 담체 물질 또는 부형제를 포함할 수도 있다. 이러한 방법 및 성분의 일반적으로 인정된 개론서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin, Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975]이다. 본원에서 용어 "담체" 물질 또는 "부형제"는 담체 및(또는) 희석제 및(또는) 보조제로서 사용되는 그 자체가 치료제가 아닌 임의의 재료 또는 대상체로 치료제를 전달하기 위한 비히클, 또는 그의 취급 또는 저장 특성을 향상시키거나 경구 투여에 적합한 캡슐제 또는 정제와 같은 별개의 용품으로의 조성물의 투여 단위의 형성을 허용하거나 촉진시키기 위해 제약 조성물에 첨가되는 비히클을 의미한다. 부형제로는 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 접착제, 습윤제, 중합체, 윤활제, 활택제, 불쾌한 맛 또는 냄새를 마스킹하거나 중화시키도록 첨가되는 재료, 향신료, 염료, 방향료 및 조성물의 외관을 개선하기 위해 첨가되는 재료가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 허용되는 부형제로는 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 및(또는) 폴리비닐 알코올이 포함되며, 이후 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화된다. 히드록시프로필-메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산 또는 당업자에게 공지된 다른 방법으로 제공될 수 있는 바와 같이, 이러한 캡슐제 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 현탁액제 또는 액제의 형태로 존재할 수 있다. 원한다면, 다른 활성 성분이 조성물에 포함될 수 있다.

상기 언급한 경구 투여 이외에, 본 발명의 조성물은 임의의 적합한 경로를 위해 개조된 제약 조성물의 형태로 및 의도된 치료를 위해 효과적인 투여량으로, 임의의 적합한 경로, 예를 들어 비경구, 협측, 질내 및 직장내로 투여할 수 있다. 이러한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 조성물은 예를 들어 비경구로, 예를 들어 맥관내, 복강내, 피하 또는 근육내로 투여할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 염수 용액, 덱스트로스 용액 또는 물을 적합한 담체로서 사용할 수 있다. 비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에 사용하기 위해 언급되는 담체 또는 희석제 1종 이상을 갖는 멸균 산제 또는 과립제로부터 제조할 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, EtOH, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알코올, 염화나트륨 및(또는) 다양한 완충제 중에 용해시킬 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 제약 업계에 익히 널리 공지되어 있다.

세로토닌 3형 수용체 (5HT₃R)는 근육 및 신경 nAChR, 글리신 수용체 및 γ-아미노부티르산 A형 수용체를 포함하는 리간드-게이트 이온 채널의 거대족의 구성원이다. 상기 수용체 거대족의 다른 구성원처럼, 5HT₃R은 α7 nAChR과 큰 정도의 서열 상동성을 발휘하나, 기능적으로 2개의 리간드-게이트 이온 채널은 매우 상이하다. 예를 들어, α7 nAChR은 급속하게 불활성화되고, 칼슘에 대해 고도로 투과성이며, 아세틸콜린 및 니코틴에 의해 활성화된다. 반면, 5HT₃R은 느리게 불활성화되고, 칼슘에 대해 상대적으로 불투과성이며, 세로토닌에 의해 활성화된다. 상기 실험은 α7 nAChR 및 5HT₃R 단백질이 약간의 상동성을 갖지만 매우 상이하게 기능함을 암시한다. 실로, 채널의 약리학은 매우 상이하다. 예를 들어, 고-선택적 5HT₃R 길항제인 온단세트론은 α7 nAChR에서 활성이 거의 없다. 그 반대도 또한 사실이다. 예를 들어, 고-선택적 α7 nAChR 완전 아고니스트인 GTS-21은 5HT₃R에서 활성이 거의 없다.

α7 nAChR은 α7 서브단위의 호모펜타머에 의해 형성된 리간드-게이트 Ca⁺⁺ 채널이다. 이전의 연구로부터, α-분가로톡신 (α-btx)이 상기 호모펜타머 α7 nAChR 서브유형에 선택적으로 결합하고, α7 nAChR이 α-btx 및 메틸리카코니틴 (MLA) 모두에 대해 고-친화성 결합 부위를 갖는다는 사실이 확립되었다. α7 nAChR은 해마의 배쪽 피개 구역(ventral tegmental area)에서의 높은 수치 및 핵 기저부에서 사상피질 구역으로의 상승적인 콜린성 방사로 표현된다. α7 nAChR 완전 아고니스트는 신경전달물질 방출을 증가시키고, 인지, 각성, 주의, 학습 및 기억을 증가시킨다.

인간 및 동물 약리학적 연구로부터의 데이타는 니코틴 콜린성 신경 경로가 주의력, 학습 및 기억을 비롯한 인지 기능의 많은 중요한 측면을 제어한다는 것을 입증한다 (문헌 [Levin, E. D., Psychopharmacology, 108:417-31, 1992]; [Levin, E. D. and Simon B. B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1998] 참조). 예를 들어, 니코틴이 인간의 인지 및 주의력을 증가시킨다는 것이 널리 공지되어 있다. α4β2 및 α7 nAChR을 활성화시키는 화합물인 ABT-418은 알츠하이머병 및 주의력-결핍 장애의 임상 실험에서 인지 및 주의력을 개선시킨다 (문헌 [Potter, A. et. al., Psychopharmacology (Berl)., 142(4):334-42, Mar. 1999]; [Wilens, T. E. et. al., Am. J. Psychiatry, 156(12):1931-7, Dec. 1999] 참조). 또한 니코틴 및 선택적이지만 약한 α7 nAChR 완전 아고니스트가 설치류 및 비인간 영장류에서 인지 및 주의력을 증가시킨다는 것이 명백하다.

선택적 α7 nAChR 완전 아고니스트는 FLIPR (WO 00/73431 A2호 참조) 상 기능 분석을 사용하여 발견될 수 있다. FLIPR은 96 또는 384개의 웰 플레이트의 각각의 웰로부터의 형광 신호를 최대 30분 동안 1초에 2회 판독하도록 설계되어 있다. 이 분석을 사용하여 α7 nAChR 및 5HT₃R의 기능 약리학을 정확하게 측정할 수 있다. 이러한 분석을 수행하기 위해, 약물 표적으로서 α7/5-HT₃ 채널을 사용하여 α7 nAChR의 기능 형태를 발현시키는 세포주 및 기능성 5HT₃R을 발현시키는 세포주를 사용한다. 상기 두 경우에, 리간드-게이트 이온 채널이 SH-EP1 세포에서 발현되었다. 두 이온 채널은 FLIPR 분석에서 강한 신호를 생성할 수 있다.

논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 α7 nAChR 완전 아고니스트이다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면으로서, 본 발명의 화합물을 사용하여 알츠하이머병의 인지 및 주의력 결핍 증상, 알츠하이머병과 같은 질환과 관련된 신경퇴화, 초로성 치매 (경도 인지 장애로도 공지됨) 및 노인성 치매를 비롯한 각종 질환을 치료할 수 있다.

알츠하이머병은 인지 및 주의력 결핍을 비롯한 많은 증상을 갖고 있다. 현재, 이러한 결핍은 콜린에스테라제 억제제로 치료되고 있다. 이러한 억제제는 아세틸콜린의 분해를 늦추어 콜린성 신경계의 활성을 전반적으로 비특이적으로 증가시킨다. 상기 약물은 비특이적이기 때문에, 광범위한 각종 부작용을 갖고 있다. 따라서, 콜린성 경로의 비특이적 자극에 의해 생성되는 부작용없이 콜린성 경로의 일부를 자극하여 알츠하이머병과 관련된 인지 및 주의력 결핍을 개선시키는 약물이 요구되고 있다.

신경퇴화는 알츠하이머병과 같은 질환과 관련된 일반적인 문제점이다. 현재의 약물이 이러한 질환의 증상의 일부를 치료하기는 하지만, 질환의 기저 병리를 제어하지는 않는다. 따라서, 알츠하이머병의 진행을 늦출 수 있는 약물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.

초로성 치매 (경도 인지 장애)는 주의력 결핍 문제라기 보다는, 다른 점에서는 인지 기능이 손상되지 않은 기억력 장애와 관련이 있다. 경도 인지 장애는, 경도 인지 장애가 환자의 연령에 대한 기억력 손실이 보다 길게 지속되고 까다롭다는 문제를 포함하고 있다는 점에서 노인성 치매와 구별된다. 경도 인지 장애의 확인이 다소 신규한 것이기 때문에, 현재 상기 질환의 치료용으로 구체적으로 확인된 약물은 없다. 따라서, 경도 인지 장애와 관련된 기억력 문제를 치료하기 위한 약물이 요구되고 있다.

노인성 치매는 단일 질환 상태가 아니다. 그러나, 이러한 명칭하에 분류되는 증상은 종종 인지 및 주의력 결핍을 포함한다. 일반적으로, 이러한 결핍은 치료되지 않는다. 따라서, 노인성 치매와 관련된 인지 및 주의력 결핍을 개선시키는 약물이 요구되고 있다.

논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 7 nAChR 완전 아고니스트이다. 따라서, 본 발명의 화합물로 또다른 질환을 치료하는 것은 인지 및 주의력 결핍 뿐만 아니라, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 뇌 종양과 관련된 행동 및 인지 장애, AIDS 치매 복합증, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이체와 관련된 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 연령 관련 황반 변성 중 임의의 하나 이상 또는 조합과 관련된 신경퇴화를 치료하는 것을 포함한다.

루게릭병 (Lou Gehrig's disease)으로도 공지된 근위축성 측삭 경화증은 뇌 및 척수에서 특정 신경 세포가 점차 퇴화되어 수의 운동의 제어에 불리한 영향을 미치는 운동 뉴런 질환으로 공지된 부류의 장애에 속한다. 현재, 환자는 그의 증상의 일부를 치료받을 수 있고, 릴루졸 (Riluzole)이 환자의 생존을 연장시키는 것으로 나타났지만, 근위축성 측삭 경화증에 대한 치료법은 없다.

외상성 뇌 손상은 머리에 갑작스런 물리적 공격을 받아 뇌가 손상될 때 일어난다. 외상성 뇌 손상의 증상은 혼돈 및 다른 인지 장애를 포함한다. 따라서, 혼돈 및 다른 인지 장애의 증상을 다룰 필요가 있다.

뇌 종양은 두개골 내부에서 발견되는 조직이 비정상적으로 성장한 것이다. 뇌 종양의 증상은 행동 및 인지 장애를 포함한다. 수술, 방사선 및 화학요법을 사용하여 종양을 치료할 수 있지만, 관련 증상을 다루기 위해서는 다른 제제가 필요하다. 따라서, 행동 및 인지 장애의 증상을 다룰 필요가 있다.

후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)은 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)의 감염으로 인해 생긴다. 이 바이러스는 선택된 세포를 공격하고, 면역, 신경 및 다른 계의 고유한 기능을 손상시킨다. HIV 감염은 사고력 장애 (달리 AIDS 치매 복합증으로 공지됨)와 같은 (그러나, 이에 한정되는 것은 아님) 다른 문제를 야기시킬 수 있다. 따라서, AIDS에 걸린 환자의 혼돈 및 정신 쇠약을 경감시키는 약물이 요구되고 있다.

다운 증후군을 앓고 있는 사람은 그의 세포의 전부 또는 적어도 일부분에 21번 염색체의 중요 부분을 추가로 갖는다. 다운 증후군을 앓고 있는 성인은 알츠하이머형 치매에 걸릴 위험이 있는 것으로 알려져 있다. 현재, 다운 증후군에 대해 입증된 치료법은 없다. 따라서, 다운 증후군과 관련된 치매를 다룰 필요가 있다.

루이체와 관련된 치매는 뇌의 특정 영역에서 발견되는 루이체로서 공지된 비정상적인 구조를 포함하는 신경퇴화성 장애이다. 루이체와 관련된 치매의 증상으로는 일시적인 섬망이 있는 변동성 인지 장애를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 현재, 치료는 파킨슨증후군 및 정신과 증상을 다루는 것과 관련이 있다. 그러나, 떨림 또는 근육 운동의 감소를 제어하기 위한 약물이 실제로는 루이체와 관련된 치매의 원질환을 가중시킬 수 있다. 따라서, 루이체와 관련된 치매를 치료하기 위한 제약 제제가 요구되고 있다.

뇌의 특정 영역에서의 뉴런의 유전학적으로 계획된 퇴화가 헌팅턴병을 유발시킨다. 헌팅턴병의 초기 증상으로는 기분 동요 또는 새로운 것을 학습하거나 사실을 기억해내는 것에 대한 장애를 들 수 있다. 헌팅턴병의 증상을 치료하기 위해 사용되는 대부분의 약물은 피로, 불안감 또는 과흥분성과 같은 부작용을 갖고 있다. 현재, 헌팅턴병의 진행을 막거나 역전시키기 위한 치료법은 없다. 따라서, 상기 증상을 다루기 위한 부작용이 적은 제약 제제가 요구되고 있다.

파킨슨병은 떨림, 운동기능감소증 및 근 경직을 특징으로 하는 신경계 장애이다. 현재, 상기 질환의 진행을 막기 위한 치료법은 없다. 따라서, 파킨슨병을 다루기 위한 제약 제제가 요구되고 있다.

상기 종류의 화합물 제조에서 중요 단계는 활성화 시약의 존재하에 아자비시클로 잔기를 필수적인 산 클로라이드 (Lv = Cl), 혼합된 무수물 (예를 들어 Lv = 디페닐 포스포릴, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닐 또는 화학식 O-C(O)-R_Lv의 아실옥시, 여기서 R_Lv는 페닐 또는 t-부틸을 포함함) 또는 카르복실산 (Lv = OH)과 커플링시키는 것이다. 적합한 활성화 시약은 당업계에 익히 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" pp.39-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995)]을 참조하며, 상기 활성화 시약에는 카르보디이미드, 포스포늄 및 우로늄 염 (예를 들어 HATU)과 같은 작용제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 종류의 화합물 제조에서 중요 단계는 활성화 시약의 존재하에 아자비시클로 잔기를 필수적인 산 클로라이드 (Lv = Cl), 혼합된 무수물 (예를 들어 Lv = 디페닐 포스포릴, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닐 또는 화학식 O-C(O)-R_Lv의 아실옥시이고, 여기서 R_Lv는 페닐 또는 t-부틸을 포함함) 또는 카르복실산 (Lv = OH)과 커플링시키는 것이다. 적합한 활성화 시약은 당업계에 익히 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" pp.39-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995)]을 참조하며, 상기 활성화 시약에는 카르보디이미드, 포스포늄 및 우로늄 염 (예를 들어 HATU)과 같은 작용제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

일반적으로, 카르복실산을 DMF 중에서 아자비시클릭 잔기 및 DIEA와 같은 염기의 존재하에 우로늄 염, 바람직하게는 HATU (문헌 [J. Am. Chem. Soc., 4397 (1993)] 참조)로 활성화시켜 원하는 아미드를 수득한다. 별법으로, DPPA를 이용하여 카르복실산을 아실 아지드로 전환시키고; 적절한 아민 전구체를 적절한 무수물 또는 아지드의 용액에 첨가하여 원하는 최종 화합물을 수득한다. 몇몇 경우에, 에스테르 (Lv는 OMe 또는 OEt)를 환류 메탄올 또는 에탄올 중에서 아민 전구체와 직접 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

특정한 6-치환된-[2.2.2]-3-아민 (아자비시클로 I)은 당업계에 공지되어 있다. R₂가 존재하는 화합물의 제조는 문헌 [Acta Pol. Pharm. 179-85 (1981)]에 기재되어 있다. 별법으로, 6-치환된-[2.2.2]-3-아민은 당업자에게 공지된 방법으로 상응하는 6-치환된-3-퀴누클리디논의 옥심 또는 이민의 환원에 의해 제조할 수 있다 (문헌 [J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995)], [J. Med. Chem. 988-995, (1998)], [Synth. Commun. 1895-1911 (1992)], [Synth. Commun. 2009-2015 (1996)] 참조). 별법으로, 6-치환된-[2.2.2]-3-아민은 문헌 [Synth. Commun. 1895-1911 (1995)]에 기재된 바와 같이, 6-치환된-3-히드록시퀴누클리딘으로부터 미쯔노부 반응, 그 후의 탈보호로 제조할 수 있다. 별법으로, 6-치환된-[2.2.2]-3-아민은 문헌 [J. Med. Chem. 587-593 (1975)]에 기재된 바와 같이, 6-치환된-3-히드록시퀴누클리딘을 상응하는 메실레이트 또는 토실레이트로 전환시키고, 그 후 나트륨 아지드로 치환시키고 환원시켜 제조할 수 있다.

옥심은 염기의 존재하에 3-퀴누클리디논을 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다. 이민은 탈수 조건하에서 3-퀴누클리디논을 1급 아민으로 처리하여 제조할 수 있다. 3-히드록시퀴누클리딘은 3-퀴누클리디논의 환원으로 제조할 수 있다. 6-치환된-3-퀴누클리디논은 공지된 절차로 제조할 수 있다 (문헌 [J. Gen. Chem. Russia 3791-3795, (1963)], [J. Chem. Soc. Perkiyi Trans. I 409-420 (1991)], [J. Org. Chem. 3982-3996 (2000)] 참조).

당업자는 비치환된 3-아미노-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (R₂ = 부재)의 반응을 위해 기재된 방법이 치환된 화합물 (R₂ ≠H)에 동일하게 적용됨을 인식할 것이다. 아자비시클로가 II인 경우, R₂가 존재하는 화합물은 하기 나타낸 바와 같이 문헌 [Tetrahedron (1997), 53, p. 11121]에 기재된 절차를 이용하여 적절히 치환된 니트로 알코올로부터 제조할 수 있다. 니트로 알코올을 합성하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. (1947), 69, p 2608] 참조). 하기 반응식은 상기 아민 전구체를 수득하는 방법을 나타내기 위한, 본원에 상세하게 기재된 비스(히드로 파라-톨루엔술포네이트) 염으로서의 엑소-3-아미노-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 합성하는 변형법이다. 원하는 염은 표준 절차를 이용하여 제조할 수 있다.

또한, R₂가 존재하는 아자비시클로 II의 화합물은 본원에 상세하게 기재된 비스(히드로 파라-톨루엔술포네이트) 염으로서의 엑소-3-아미노-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄의 합성에 기재된 중간체의 변형으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Tetrahedron (1999), 55, p 13899]에 기재된 절차를 이용하여, 중간체 6을 알데히드로 산화시키고 유기금속 시약으로 처리하여 중간체 20을 수득할 수 있다. 중간체 20은 비스(히드로 파라-톨루엔술포네이트) 염으로서 엑소-3-아미노-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 합성하기 위해 기재된 방법을 이용하여 아민으로 전환시킬 수 있다. 일단 아민을 수득하면, 원하는 염은 표준 절차를 이용하여 제조할 수 있다.

이용된 반응식은 엑소-3-아미노-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄의 제조에 대한 것이다. 그러나, 엔도 이성질체를 또한 제조하기 위해 논의된 변형법을 적용시킬 수 있다.

아자비시클로 III 및 아자비시클로 IV에 대한 아민 전구체를 수득할 수 있는 몇몇 방법이 존재한다:

상기 식에서, Lv는 -CH₂Ph, -CH(Me)Ph, -OH, -OMe 또는 -OCH₂Ph일 수 있다.

아자비시클로 III 및 아자비시클로 IV에 대한 각각의 아민 전구체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 N-2-아자비시클로[2.2.1]-헵타논의 옥심 또는 이민의 환원으로 제조할 수 있다 (문헌 [J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60 (1995)], [J. Med. Chem. 988-995, (1998)], [Synth. Commun. 1895-1911 (1992)], [Synth. Commun. 2009-2015 (1996)] 참조). 옥심은 염기의 존재하에 N-2-아자비시클로[2.2.1]헵타논을 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다. 이민은 탈수 조건하에서 N-2-아자비시클로[2.2.1]-헵타논을 1급 아민으로 처리하여 제조할 수 있다. N-2-아자비시클로[2.2.1]헵타논은 공지된 절차로 제조할 수 있다 (문헌 [Tet. Lett. 1419-1422 (1999)], [J. Med. Chem. 2184-2191 (1992)], [J. Med. Chem. 706-720 (2000)], [J. Org. Chem., 4602-4616 (1995)] 참조).

엑소- 및 엔도-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민은 문헌 [Lewin, A. H., et al., J. Med. Chem., 988-995 (1998)]에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라, 1-아자비시클릭[3.2.1]옥탄-3-온 (문헌 [Thill, B. P., Aaron, H. S., J. Org. Chem., 4376-4380 (1968)] 참조)으로부터 제조한다.

또한, 당업자는 비치환된 1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 또는 1-아자비시클로[3.2.2]노난-3-아민 (R₂ = 부재)의 반응을 위해 기재된 방법이 치환된 화합물 (R₂ = 존재)에 동일하게 적용됨을 인식할 것이다. R₂ 치환기는 당업자에게 공지된 바와 같이 표준 알킬화 화학을 통해 도입시킬 수 있다. 0℃ 내지 -78℃에서 THF 또는 에테르와 같은 용매 중에서 1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 또는 1-아자비시클로[3.2.2]노난-3-온을 LDA (리튬디이소프로필아미드)와 같은 부자유(hindered) 염기에 노출시킨 후, 알킬화제 (R₂Lv, 여기서 Lv = Cl, Br, I, OTs 등)를 첨가하면, 약 0℃ 내지 실온으로 가온시킨 후 수성 후처리한 후에 원하는 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득할 것이다. 크로마토그래피 분해 (플래시, HPLC 또는 키랄 HPLC)로 원하는 정제된 알킬화 케톤을 수득할 것이다. 이로부터, 옥심을 형성하고 그 후 환원시켜 원하는 엔도 또는 엑소 이성질체를 수득할 것이다.

아민

N-(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 디히드로클로라이드 (2S-메틸-2.2.2-아민)의 제조: 예를 들어 US 20020042428 A1 참조.

1-아자비시클로-2.2.1 아민의 제조:

비스(히드로 파라-톨루엔술포네이트) 염으로서의 엑소-3-아미노-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (엑소-[2.2.1]-아민)의 합성:

단계 A. 2-(벤조일옥시)-1-니트로에탄 (중간체 1)의 제조.

벤조일 클로라이드 (14.9 mL, 128 mmol)를 건조 벤젠 (120 mL) 중 니트로에탄올 (9.2 mL, 128 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 환류한 후 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (80:20)으로 용리하여 중간체 1을 백색 고체 (68％ 수율)로서 수득하였다:

단계 B. 에틸 E-4-(벤질아미노)-2-부테노에이트 (중간체 2)의 제조.

에틸 E-4-브로모-2-부테노에이트 (10 mL, 56 mmol, 기술 등급)를 실온에서 CH₂Cl₂ (200 mL) 중 벤질아민 (16 mL, 146 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 에테르 (1 L)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (3 x) 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (70:30)로 용리하여 중간체 2를 맑은 오일 (62％ 수율)로서 수득하였다:

단계 C. 트랜스-4-니트로-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아세트산 에틸 에스테르 (중간체 3)의 제조.

EtOH (70 mL) 중 중간체 1 (6.81 g, 34.9 mmol) 및 중간체 2 (7.65 g, 34.9 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에테르 (100 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (85:15)로 용리시켜 중간체 3을 맑은 오일 (76％ 수율)로서 수득하였다:

단계 D. 트랜스-4-아미노-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아세트산 에틸 에스테르 (중간체 4)의 제조.

EtOH (100 mL) 중 중간체 3 (3.28 g, 11.2 mmol) 및 RaNi (1.5 g)의 혼합물을 파르 병에 넣고, 실온에서 수소 분위기 (46 psi)하에 4시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 중간체 4를 맑은 오일 (100％ 수율)로서 수득하였다:

단계 E. 트랜스-4-(1,1-디메틸에톡시카르보닐아미도)-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아세트산 에틸 에스테르 (중간체 5)의 제조.

디-tert-부틸디카르보네이트 (3.67 g, 16.8 mmol)를 빙조에서 냉각된 CH₂Cl₂ (30 mL) 중 중간체 4 (2.94 g, 11.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc로 용리하여 (80: 20) 중간체 5를 백색 고체 (77％ 수율)로서 수득하였다:

단계 F. 트랜스(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2-히드록시에틸)-1-(N-페닐메틸)피롤리딘 (중간체 6)의 제조.

LiAlH₄ 분말 (627 mg, 16.5 mmol)을 -5℃ 조에서 무수 THF (125 mL) 중 중간체 5 (3.0 g, 8.3 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 -5℃ 조에서 20분 동안 교반한 후, 물 (0.6 mL), 15％ (w/v) 수성 NaOH (0.6 mL) 및 물 (1.8 mL)의 순차적인 첨가로 켄칭하였다. 과량의 무수 K₂CO₃을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. EtOAc로 용리하여 중간체 6을 백색 고체 (94％ 수율)로서 수득하였다:

중간체 6은 디아셀 키랄 팩 AD 컬럼을 이용하여 크로마토그래피를 통해 분해할 수 있는 라세미체 혼합물이다. 이렇게 얻어진 2개의 거울상이성질체로부터, (+)-거울상이성질체인 [α]²⁵ _D +35 (c 1.0, MeOH)는 상응하는 거울상이성질체적으로 순수한 엑소-4-S 최종 화합물을 생성하는 반면, (-)-거울상이성질체인 [α]²⁵ _D -34 (c 0.98, MeOH)는 거울상이성질체적으로 순수한 엑소-4-R 최종 화합물을 생성한다. 본원에 기재된 방법은 중간체 6의 (+)-거울상이성질체를 사용하여 거울상이성질체적으로 순수한 엑소-4-S 최종 화합물을 수득한다. 그러나, 본원에 제공된 방법에 결정적인 변화를 주지 않으면서, 사용된 방법을 중간체 6의 (-)-거울상이성질체에 동일하게 적용하여 거울상이성질체적으로 순수한 엑소-4-R 최종 화합물을 수득한다.

단계 G. 엑소 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (중간체 7)의 제조.

TEA (8.0 g, 78.9 mml)를 CH₂Cl₂ (50 mL) 중 중간체 6 (2.5 g, 7.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 빙수조에서 냉각시켰다. 이어서, CH₃SO₂Cl (5.5 g, 47.8 mmol)을 적가하고, 혼합물을 빙수조에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 황색 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 희석하고, TLC에 의해 수성층에 생성물이 남아 있지 않을 때까지 CH₂Cl₂로 수 회 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄), 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH (85 mL)에 용해시키고, 16시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 파르 병으로 이동시키고 10％ Pd/C 촉매 (1.25 g)로 처리하였다. 병을 수소 분위기 (53 psi) 하에 16시간 동안 두었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 신선한 촉매 (10％ Pd/C, 1.25 g)를 첨가하였다. 가수소분해를 밤새 계속하였다. 가수소분해가 완료될 때까지 상기 과정을 3회 더 반복하였다. 최종 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. CHCl₃-MeOH-NH₄OH (90:9.5:0.5)로 용리하여 중간체 7을 백색 고체 (46％ 수율)로서 수득하였다:

단계 H. 엑소-3-아미노-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 비스(히드로-파라-톨루엔술포네이트)의 제조.

파라-톨루엔 술폰산 일수화물 (1.46 g, 7.68 mmol)을 EtOH (50 mL) 중 중간체 7 (770 mg, 3.63 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 환류 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 침전물을 진공 여과로 수거하고 냉각된 EtOH로 세척하여 엑소-[2.2.1]-아민을 백색 고체 (84％ 수율)로서 수득하였다:

비스(히드로 파라-톨루엔술포네이트) 염으로서의 엔도-3-아미노-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (엔도-[2.2.1]-아민)의 합성:

단계 I. 에틸 5-히드록시-6-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-카르복실레이트 (중간체 10)의 제조.

무수 EtOH (92.0 mL, 1.58 mol)를 건조 톨루엔 (0.470 L) 중 칼륨 에톡시드 (33.2 g, 395 mmol)의 기계 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물이 균질할 때, 2-피롤리디논 (33.6 g, 395 mmol)을 첨가한 후, 톨루엔 (98 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (53.1 mL, 390 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 완료 후, 톨루엔 (118 mL) 및 EtOH (78 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 HCl (6.0 M 용액 150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 기계 교반시켰다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 황색 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화시켜 중간체 10을 황색 고체 (38％ 수율)로서 수득하였다:

단계 J. 에틸 시스-3-히드록시-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트 (중간체 11)의 제조.

빙초산 중 중간체 10 (15 g, 81 mmol) 및 탄소상 5％ 로듐 (2.0 g)의 혼합물을 수소 분위기 (52 psi) 하에 두었다. 혼합물을 72시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 중간체 11을 백색 고체 (98％ 수율)로서 수득하였다:

단계 K. 시스-4-(히드록시메틸) 피페리딘-3-올 (중간체 12)의 제조.

빙수조에서 중간체 11 (3.7 g, 19.9 mmol)을 고체로서 THF 중 LiAlH₄의 교반 용액 (1.0 M 용액 80 mL)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 반응물을 48시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 빙수조에서 냉각시킨 후 물 (3.0 mL, 170 mmol)을 적가하고, 이어서 NaOH (15％ (w/v) 용액 3.0 mL) 및 물 (9.0 mL, 500 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 과량의 K₂CO₃을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 중간체 12를 황색 분말 (70％ 수율)로서 수득하였다:

단계 L. 벤질 시스-3-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 13)의 제조.

N-(벤질옥시 카르보닐옥시)숙신이미드 (3.04 g, 12.2 mmol)를 실온에서 포화 수성 NaHCO₃ (15 mL) 중 중간체 12 (1.6 g, 12.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층과 수성층을 분리하였다. 수성층을 에테르 (3X)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 여과하고 진공하에 농축하여 중간체 13을 황색 오일 (99％ 수율)로서 수득하였다:

단계 M. 벤질 시스-3-히드록시-4-[(4-메틸페닐)술포닐옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 14)의 제조.

파라-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.0 g, 5.3 mmol)를 -15℃ 조에서 피리딘 (10 mL) 중 중간체 13 (3.6 g, 5.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후 HCl (6.0 M 용액 4.5 mL)을 첨가하였다. CH₂Cl₂ (5 mL)를 첨가하였다. 유기층과 수성층을 분리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고 진공하에 농축하여 중간체 14를 무색 오일 (78％ 수율)로서 수득하였다:

단계 N. 엑소-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-올 (중간체 15)의 제조.

EtOH (50 mL) 중 중간체 14 (3.6 g, 8.6 mmol) 및 10％ Pd/C 촉매 (500 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에 두었다. 혼합물 16시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체 NaHC0₃ (1.1 g, 13 mmol)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 50℃의 오일조에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 K₂CO₃ 용액에 용해시켰다. 액체-액체 추출 기구를 이용하여 수성층을 연속 추출한 후 (18시간), 유기층을 무수 K₂CO₃상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 중간체 15를 백색 고체 (91％ 수율)로서 수득하였다:

단계 O. 엔도-3-아지도-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (중간체 16)의 제조.

빙수조에서 톨루엔-THF (50 mL, 3:2) 중 중간체 15 (1.0 g, 8.9 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (3.0 g, 11.5 mmol)의 혼합물에, 톨루엔 중 히드라조산의 용액 (약 2 M 용액 15 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중 디에틸 아자디카르복실레이트 (1.8 mL, 11.5 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1.O M HCl 용액으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 따라내었다. 50％ 수성 NaOH 용액으로 수성층의 pH를 9로 조정하였다. 수성층을 CH₂Cl₂ (3X)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. CHCl₃-MeOH-NH₄OH (92: 7: 1)로 용리하여 중간체 16을 무색 오일 (41％ 수율)로서 수득하였다:

단계 P. 엔도-3-아미노-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄 비스(히드로-파라-톨루엔술포네이트)의 제조.

EtOH (10 mL) 중 중간체 16 (250 mg, 1.8 mmol) 및 10％ Pd/C 촉매 (12 mg)의 혼합물을 수소 분위기 (15 psi) 하에 두었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 파라-톨루엔 술폰산 일수화물 (690 mg, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하였다. 침전물을 냉각된 EtOH 및 에테르로 순차적으로 세척하였다. 침전물을 진공하에 건조시켜 엔도-[2.2.1]-아민을 백색 고체 (85％ 수율)로서 수득하였다:

엑소-tert-부틸(1S,2R,4R)-(+)-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (7-아자-[2.2.1]-아민)의 제조:

메틸-3-브로모-프로피올레이트의 제조:

메틸 프로피올레이트 (52 ml, 0.583 mole)를 질소 하에 아세톤 1,700 ml 중에서 재결정된 N-브로모-숙신이미드 (120 g, 0.674 mole)와 합하였다. 용액을 단일 로트에서 질산은 (9.9 g, 0.0583 mole)으로 무용매로(neat) 처리하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 아세톤을 감압하에 (25℃, 욕조 온도) 제거하여 회색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 헥산 2 x 200 ml로 세척하고, 회색 고체를 여과로 제거하고, 여액을 진공하에 농축하여 담황색 오일성 잔류물 95 g을 수득하였다. 조 물질을 감압하에서 (65℃, 약 25 mm Hg) 짧은 경로를 통해 드라이아이스/아세톤 냉각된 수용기로 증류시켜 메틸-3-브로모-프로피올레이트 83.7 g (88％)을 담황색 오일로서 수득하였다. C₄H₃BrO₂에 대한 분석 계산치: C, 29.48; H, 1.86. 실측치: C, 29.09; H, 1.97.

7-tert-부틸 2-메틸 3-브로모-7-아자비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,7-디카르복실레이트의 제조.

메틸-3-브로모-프로피올레이트 (83.7 g, 0.513 mole)를 질소하에 N-t-부틸옥시-피롤 (430 ml, 2.57 mole)에 첨가하였다. 어두운색 혼합물을 30시간 동안 90℃ 조에서 가온하고 냉각시키고, 과량의 N-t-부틸옥시-피롤의 덩어리를 드라이아이스/아세톤 응축기를 이용하여 진공하에 제거하였다. 어두운색 오일성 잔류물을 0-15％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 (230-400 메쉬) 1 kg 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획들을 합하고 농축하여 7-tert-부틸 2-메틸 3-브로모-7-아자비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,7-디카르복실레이트 97 g (57％)을 암황색 오일로서 수득하였다. C₁₃H₁₆BrNO₄+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 330.0341, 실측치 330.0335(M+H)⁺.

(+/-)엔도-7-tert-부틸 2-메틸 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,7-디카르복실레이트의 제조.

7-tert-부틸 2-메틸 3-브로모-7-아자비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2,7-디카르복실레이트 (97 g, 0.294 mole)를 파르 병에서 무수 EtOH 900 ml 중의 l0％ Pd/C (6.8 g)에 첨가하였다. 현탁액을 물 250 ml 중 NaHC0₃ (25 g, 0.301 mole)의 용액으로 희석하고, 혼합물을 50 PSI에서 2.5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 신선한 EtOH로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ 1 x 200 ml와 CH₂Cl₂ (4 x 100 ml)에 분배하였다. 합한 유기층을 건조하고 (1:1 K₂C0₃/MgSO₄), 진공하에 농축하여 (+/-)엔도-7-tert-부틸 2-메틸 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,7-디카르복실레이트 72.8 g (98％)을 수득하였다. C₁₄H₂₂0₄에 대한 MS(EI) m/z: 255 (M)⁺.

(+/-)엑소-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산의 제조.

(+/-)엔도-7-tert-부틸 2-메틸 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,7-디카르복실레이트 (72.8 g, 0.285 mole)를 질소하에 건조된 플라스크에서 건조 MeOH 1000 ml에 용해시켰다. 용액을 단일 로트에서 무용매로 고체 NaOMe (38.5 g, 0.713 mole)로 처리하고, 반응물을 4시간 동안 환류 가온하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 400 ml로 처리하고, 반응물을 실온으로 가온하면서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 약 400 ml로 농축하고, 12 N HCl로 수성 잔류물의 pH를 4.5로 조정하였다. 침전물을 수거하고 건조시켰다. 황갈색의 약간 점착성인 고체를 헥산 중의 60％ 에테르 2 x 100 ml로 세척하고 건조시켜 엑소-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 47 g (68％)을 회백색 분말로서 수득하였다. C₁₂H₁₉NO₄+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 242.1392, 실측치 242.1390 (M+H)⁺.

(+/-)엑소-tert-부틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트의 제조.

(+/-)엑소-7-(tert-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (32.5 g, 0.135 mole)을 질소하에 건조 플라스크에서 건조 톨루엔 560 ml 중의 TEA (24.4 ml, 0.175 mole)와 합하였다. 용액을 디페닐포스포릴 아지드 (37.7 ml, 0.175 mole)로 적가 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 벤질 알코올 (18.1 ml, 0.175 mole)로 처리하고, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 5％ 시트르산 2 x 250 ml, 물 2 x 200 ml, 포화 중탄산나트륨 2 x 200 ml 및 포화 NaCl 2 x 100 ml로 연속적으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS0₄) 진공하에 호박색 오일로 농축하였다. 조 물질을 15-50％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 (230-400 메쉬) 800 g상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 (+/-)엑소-tert-부틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 44 g (94％)을 옅은색 오일로서 수득하였다.

엑소-tert-부틸 (1S,2R,4R)-(+)-2{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 및 엑소-tert-부틸(1R,2S,4S)-(-)-2{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트의 제조.

단리된 (+/-)엑소-tert-부틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 정제용 키랄 HPLC (50 x 500 mm 키랄셀 OJ 컬럼, 30℃, 70 mL/분. 10/90 (v/v) 이소프로판올/헵탄)를 통해 분해하였다. 상기 분해로 엑소-tert-부틸 (1S,2R,4R)-(+)-2{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 10.5 g 및 엑소-tert-부틸-(1R,2S,4S)(-)-2{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 15.5 g을 수득하였다.

2R 거울상이성질체를 에테르 12 ml, 이어서 헥산 12 ml로 연화처리하고 (남아있는 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 불순물을 제거하기 위해), 건조시켜 99％ 거울상이성질체적으로 과량인 정제된 엑소-tert-부틸 (1S,2R,4R)-(+)-2{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 9.5 g (43％)을 수득하였다. C₁₉H₂₆N₂0₄에 대한 MS(EI), m/z: 346(M)⁺. [α]²⁵ _D = 22, (c 0.42, 클로로포름).

2S 거울상이성질체를 에테르 20 ml, 이어서 헥산 20 ml로 연화처리하여 99％ 거울상이성질체적으로 과량인 정제된 엑소-tert-부틸(1R,2S,4S)-(-)-2{[(벤질옥시) 카르보닐]아미노}-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 14 g (64％)을 수득하였다. C₁₉H₂₆N₂0₄에 대한 MS(EI), m/z: 346 (M)⁺. [α]²⁵ _D = -23, (c 0.39, 클로로포름).

엑소-tert-부틸-(1S,2R,4R)-(+)-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (7-아자-[2.2.1]-아민)의 제조.

엑소-tert-부틸-(1S,2R,4R)-(+)-2{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 (9.5 g, 27.4 mmol)를 500 ml 파르 병에서 무수 EtOH 75 ml 중의 10％ Pd/C 950 mg과 합하였다. 반응 혼합물을 50 PSI에서 3시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과로 제거하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔류물 6.4 g을 수득하였다. 조 물질을 1％ 농축 NH₄0H를 함유하는 7％ CH₃0H/CHCl₃으로 용리시키면서 실리카 겔 (230-400 메쉬) 200 g상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 엑소-tert-부틸-(1S,2R,4R)-(+)-2-아미노-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트 5.61 g (96％)을 옅은색 오일로서 수득하였다. C₁₁H₂₀N₂O₂에 대한 MS(EI), m/z : 212 (M)+. [α]²⁵ _D = 9, (c 0.67, 클로로포름).

1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민의 제조:

3R,5R-[3.2.1]-아민의 제조:

(3S)-1-[(S)-1-펜에틸]-5-옥소-3-피롤리딘-카르복실산:

문헌의 절차 (Nielsen et al. J. Med. Chem 1990, 70-77)에 따라, 이타콘산 (123.17 g, 946.7 mmol) 및 (S)-(-)-α-메틸 벤질아민 (122.0 mL, 946.4 mmol)의 혼합물을 160℃의 오일조에서 4시간 동안 가열하였다 (무용매). 냉각시킨 후, MeOH (약 200 mL)를 첨가하고, 생성된 고체를 여과로 수거하였다. 고체를 EtOH (약 700 mL)로 처리하고, 약 450 mL의 용매가 남을 때까지 증기조를 이용하여 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 수거하고 건조시켜 83.2 g을 백색 결정질 고체로서 수득하였다: [α]²⁵ _D = -80 (c 0.97, DMSO). MS(EI) m/z 233 (M⁺).

공명 3.59가 없다는 것은 단일의 부분입체이성질체를 나타낸다. 다른 부분입체이성질체는 초기 MeOH 연화처리물로부터 회수할 수 있다. 일반적으로 상기 물질을 결정화하려는 시도에 의해 소량의 (3RS)-1-[(S)-1-펜에틸]-5-옥소-3-피롤리딘-카르복실산을 수득한다.

(3S)-1-[(S)-1-펜에틸]-3-(히드록시메틸)피롤리딘:

Et₂O (200 mL) 중 (3S)-1-[(S)-1-펜에틸]-5-옥소-3-피롤리딘-카르복실산 (82.30 g, 352.8 mmol)의 현탁액을 Et₂O (700 mL) 중 LiAlH₄ (17.41 g, 458.6 mmol)의 슬러리에 조금씩 첨가하였다. 첨가하는 동안 혼합물을 환류하기 시작하였다. 현탁액을 함유하는 첨가 깔때기를 Et₂0 (2 x 50 mL)로 헹구고, 혼합물을 50℃ 오일조에서 추가의 2시간 동안 가열하고, 먼저 실온으로 냉각시킨 후에 빙조를 이용하여 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 H₂O (62 mL)로 조심스럽게 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, Et₂O로 헹구고 따라내었다. 여액을 황색 오일로 농축하였다. EtOAc를 오일에 첨가하면, 고체가 형성되기 시작하였다. 이어서, 헥산을 첨가하고, 여과로 제거하고 건조시켜 43.3 g을 백색 고체로서 수득하였다. [α]²⁵ _D = -71 (c 0.94, CHCl₃). MS(EI) m/z 205 (M⁺).

(3R)-1-[(S)-1-펜에틸]-3-(시아노메틸)피롤리딘:

클로로포름 (350 mL) 중 (3S)-1-[(S)-1-펜에틸]-3-(히드록시메틸)피롤리딘 (42.75 g, 208.23 mmol)의 용액을 N₂하에 환류 가열하였다. 용액을 45분에 걸쳐 클로로포름 (40 mL) 중 티오닐 클로라이드 (41.8 mL, 573 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하고 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 H₂O (약 200 mL)로 희석하고, pH 약 8 (pH지)까지 1 N NaOH를 첨가하였다. 포화 NaHC0₃의 적은 일부 (약 50 mL)를 첨가하고, 염기성 혼합물을 EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고 농축하여 (3S)-1-[(S)-1-펜에틸]-3-(클로로메틸)피롤리딘에 대한 적색-오렌지색 오일 46.51 g을 수득하였다: R_f: 0.50 (EtOAc-헥산 1: 1); MS (ESI+) m/z 224.2 (MH⁺). 클로라이드 (46.35 g, 208.0 mmol)를 플라스크로 이동시키고, 디메틸 술폭시드 (200 mL)를 첨가하고, 용액을 NaCN (17.84 g, 363.9 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 N₂하에 100℃ 오일조에서 밤새 가열하고 농축하였다. 갈색 혼합물을 H₂O (300 mL)로 붓고, EtOAc (1000 mL 일부씩)로 추출하였다. 합한 유기층을 H₂O (6 x 약 50 mL), 염수 (약 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고 농축하여 40.61 g을 오렌지색-적색 오일로서 수득하였다: R_f: 0.40 (EtOAc-PhCH₃ 1: 1). MS (ESI+) m/z 215.2 (M+H⁺).

(3R)-메틸 1-[(S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-아세테이트:

아세틸 클로라이드 (270 mL, 3.8 mol)를 냉각시킨 (0℃) 메탄올 (1100 mL)을 함유하는 플라스크로 조심스럽게 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 산성 용액을 45분 동안 (0℃) 교반한 후, 메탄올 (200 mL) 중의 (3R)-1-[(S)-1-펜에틸]-3-(시아노메틸)피롤리딘 (40.50 g, 189.0 mmol)을 첨가하였다. 빙조에서 꺼내고 혼합물을 실온에서 100시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 농축하였다. 물 (약 600 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO₃ 약 700 mL를 첨가하여 pH를 조정하였다 (염기성이 되게 함). 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO₄), 셀라이트를 통하여 여과하고 농축하여 36.86 g을 오렌지색-적색 오일로 수득하였다. MS (ESI+) m/z 248.2 (M+H⁺).

(5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 히드로클로라이드:

THF (265 mL) 중 (3R)-메틸 1-[(S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-아세테이트 (25.72 g, 104.0 mmol)의 용액을 N₂하에 C0₂/아세톤 조에서 냉각시켰다. 이어서, ICH₂Cl (22.7 mL, 312.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2.0 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 (헵탄/THF/에틸벤젠, 156 mL, 312 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 첨가 동안 내부 온도를 최대 -40℃에 도달시켰다. 1시간 후, 포화 NH₄Cl (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고 농축하였다. 생성된 적색-갈색 발포체를 크로마토그래피하였다 (Si0₂ 300 g, CHCl₃-MeOH-NH₄OH (89: 10: 1), 이어서 CHCl₃-McOH (3: 1)). 생성물 분획을 모으고 농축하여 (5R)-3-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 클로라이드 (10.12 g)를 황갈색 발포체로서 수득하였다 (MS (ESI+) m/z 230.1 (M+H⁺)). 상기 발포체 (10.1 g, 38 mmol)를 MeOH (500 mL)에 용해시키고, 10％ Pd(C) (3.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 수소화시켰다 (45 psi). 혼합물을 여과하고 환원 조건 (9.1 g, 10％ Pd/C, 50 psi)에 다시 적용시켰다. 5시간 후, TLC로 (5R)-3-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 클로라이드의 소비가 나타났다. 혼합물을 여과하고 농축시키고 연화처리하여 (최소의 iPrOH) 2번의 수거물로 3.73 g을 회백색 고체로서 수득하였다: [α]²⁵ _D = 33 (c 0.97, DMSO). MS(EI) m/z 125 (M⁺).

(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 디히드로클로라이드:

(5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 히드로클로라이드 (3.64 g, 22.6 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.04 g, 29.4 mmol) 및 에탄올 (130 mL)을 함유하는 플라스크에, 아세트산나트륨 삼수화물 (9.23 g, 67.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 여과하고 농축하였다. 생성된 백색 고체를 n-프로판올 (100 mL)에 용해시키고, 나트륨 (약 13.6 g, 618 mmol)을 20 내지 25번에 걸쳐 첨가하였다. 반응물은 자발적으로 환류되기 시작했고, 상기 반응물을 오일조 (100℃)에서 가열하였다. 약 20분 내에 첨가를 완료하고, 약 40분 후에 혼합물이 응고되었다. 오일조에서 꺼내고, n-프로판올 (2 x 25 mL)을 첨가하여 남아있는 나트륨 금속을 용해시켰다. H₂O (100 mL)를 적가하여 혼합물을 조심스럽게 켄칭하였다. 포화 수성 NaCl (20 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS0₄) 여과하고, 새로 제조된 MeOH/HCl로 처리하고 농축하였다. 생성된 고체를 EtOH 30 mL로 연화처리하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 3.51 g을 백색 고체로서 수득하였다: [α]²⁵ _D = -3 (c 0.94, DMSO). MS (FAB) m/z 127 (MH⁺).

엔도-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 디히드로클로라이드 (엔도-[3.2.1]-아민)의 제조:

1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 히드로클로라이드 (2.80 g, 17.3 mmol), 에탄올 (25 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.56 g, 22.4 mmol)의 혼합물을 아세트산나트륨 삼수화물 (7.07 g, 51.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 숯으로 처리하고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 옥심 (3.1 mmol)을 아세트산 (30 mL)으로 처리하고, Pt0₂ (50 mg) 상에서 50 psi에서 12시간에 걸쳐 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 물 (6 mL)에 용해시키고, 고체 NaOH를 이용하여 pH를 12 초과로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 X 25 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 에테르성 HCl로 처리하고 증발시켜 엔도-[3.2.1]-아민을 수득하였다.

3.2.2 아민의 제조:

tert-부틸 4-(2-옥소프로필리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 101):

수소화나트륨 (60％ 오일 분산액, 2.01 g, 50.2 mmol)을 펜탄 (3X)으로 세척하고, 건조 THF (40 mL)에 현탁화하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 디에틸 (2-옥소프로필)포스포네이트 (9.75 g, 50.2 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (5.0 g, 25.1 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가한 후, 에테르로 희석하였다. 유기층을 물로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고 황색 오일로 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-에테르 (60: 40)로 용리하여 중간체 101 4.5 g (75％)을 백색 고체로서 수득하였다:

tert-부틸 4-(2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 102)의 제조:

EtOH (150 mL) 중 중간체 101 (4.5 g, 19 mmol) 및 10％ 활성화된 탄소상의 팔라듐 (450 mg)의 혼합물을 파르 병에 넣고, 50 psi에서 5시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 중간체 102 4.3 g (94％)을 맑은 오일로서 수득하였다:

tert-부틸 4-(3-브로모-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 103):

-78℃ 조에서 THF (20.0 mL, 1.0 M) 중 리튬 헥사메틸디실릴아미드의 교반 용액에 클로로트리메틸실란 (11.0 mL, 86.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, THF 용액 (50 mL) 중의 중간체 102 (3.21 g, 13.3 mmol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수조에서 0℃로 가온하고, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 (5.25 g, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 30분 동안 교반한 후, 물 및 에테르를 첨가하였다. 수성층을 에테르로 세척하고, 합한 유기층을 포화 수성 티오황산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-에테르 (60: 40)로 용리하여 중간체 103 2.2 g (52％)을 황색 오일로서 수득하였다:

1-브로모-3-피페리딘-4-일아세톤 트리플루오로아세테이트 (중간체 104):

빙수조에서 CH₂Cl₂ (30 mL) 중 중간체 103 (2.2 g, 6.9 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL, 130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공하에 제거하여 중간체 104 2.0 g (87％)을 황색 잔류물로서 수득하였다: C₈H₁₅BrNO에 대한 MS (ESI) [M+H] m/e 220.

1-아자비시클로[3.2.2]노난-3-온 (중간체 105):

환류 온도에서 아세토니트릴 (680 mL) 중 DIEA (13 mL)의 교반 용액에 아세토니트릴 (125 mL) 중 중간체 104 (2.0 g, 6.0 mmol)의 용액을 주사기 펌프를 통해 4시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 유지시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 남아있는 잔류물을 포화 수성 탄산칼륨 용액과 CHCl₃- MeOH (90: 10)에 분배하였다. 수성층을 CHCl₃-MeOH (90: 10)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고 진공하에 갈색 오일로 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. CHCl₃-MeOH-NH₄0H (95: 4.5: 0.5)로 용리시켜 중간체 105 600 mg (72％)을 깨끗한 고체로서 수득하였다:

1-아자비시클로[3.2.2]노난-3-아민 비스(4-메틸벤젠술포네이트) ([3.2.2]-아민):

EtOH (6.0 mL) 중 중간체 105 (330 mg, 2.4 mmol) 및 아세트산나트륨·삼수화물 (670 mg, 4.8 mmol)의 교반된 혼합물에 히드록실아민·히드로클로라이드 (200 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 황색 고체로 농축하였다. 환류 온도에서 n-프로판올 (30 mL) 중 고체 (350 mg, 2.3 mmol)의 용액에 나트륨 금속 (2.0 g, 87 mmol)을 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 환류 가열을 2시간 동안 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 염수를 첨가하였다. 혼합물을 n-프로판올로 추출하고, 합한 유기층을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CHCl₃에 용해시키고, 남아있는 고체를 여과하였다. 여액을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고 진공하에 깨끗한 고체로 농축하였다. EtOH (4 mL) 중 고체 (320 mg, 2.3 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔 술폰산 일수화물 (875 mg, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 수조에서 30분 동안 45℃로 가온시킨 후, 용매를 농축하여 [3.2.2]-아민 710 mg (62％)을 백색 고체로서 수득하였다:

입체이성질체의 분해:

아민을 커플링시켜 적절한 아미드 또는 티오아미드를 라세미체 혼합물로서 형성할 수 있다. 이어서, 라세미체 혼합물을 당업계에 널리 공지된 키랄 컬럼 또는 키랄 HPLC 기술을 이용하여 크로마토그래피로 분해하여, 필요한 상기 아미드의 분해된 거울상이성질체 3(R) 및 3(S)를 수득할 수 있다.

화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 본원에서 논의된 다양한 W 잔기를 갖는 본원에서 논의된 아자비시클로 잔기를 이용하는 커플링 절차는 하기에 논의되며, 이 모두는 본원에 참조로서 포함된다: US 6,492,386; US 6,500,840; US 6,562,816; US 2003/0045540A1; US 2003/0055043A1; US 2003/0069296A1; US 2003/0073707A1; US 2003/015089A1; US 2003/0130305A1; US 2003/0153595A1; WO 03/037896; WO 03/40147; WO 03/070728; WO 03/070731; WO 03/070732. 본원에서 화합물은 하나의 특정한 아자비시클로 잔기에 대해서만 언급될 수 있지만, 논의된 절차 또는 그의 약간의 결정적이지 않은 변화를 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

화학식 I의 W를 제공하는 중간체는 시판되거나, 공지된 절차를 이용하여 결정적이지 않게 변화시켜 제조한다.

W가 (D)인 화학식 I의 화합물을 본원 및 문헌에서 논의된 커플링 절차를 이용하여 결정적이지 않게 변화시켜 제조하여, 원하는 화합물을 수득한다. W가 화학식 I의 (D)로서 제공되는 하기 중간체는 단지 예시를 위해서이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 본 발명의 범위 내의 다른 중간체는 공지된 절차를 이용하여 또는 공지된 절차를 약간 변형시켜 수득할 수 있다.

중간체 D1: 푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

본원에서 논의되거나 에스테르를 가수분해하여 얻는 산의 제조를 포함하는 카르복실산을 수득하기 위한 다수의 경로가 존재하며, 상기 제조는 US 6,265,580에 논의되어 있다. n-부틸 푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트는 수성 메탄올 또는 아세토니트릴-메탄올 혼합물 중에서 수산화나트륨 또는 칼륨으로 처리시 상응하는 카르복실레이트 염으로 가수분해된다. pH 2.5 내지 3.5로 산성화하면 카르복실산이 생성되며, 이는 고체로서 단리된다. 유리 염기는 또한 1.5 몰 당량 이상의 (R)-3-아미노퀴누클리딘을 사용한 직접 응축 및 에탄올 또는 n-부틸 알코올 중에서의 가열에 의해 n-부틸 푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트로부터 직접 제조할 수 있다.

2-클로로-3-피리디놀 (20.0 g, 0.154 mole), NaHCO₃ (19.5 g, 0.232 mole, 1.5 몰당량) 및 물 150 mL를 플라스크에 넣었다. 플라스크를 90℃의 오일조에 넣고, 5분 후, 37％ 수성 포름알데히드 (40.5 mL, 0.541 mole, 3.5 몰당량)을 6회의 동일하지 않은 용량으로 하기 순서로 첨가하였다: 모두 90분 간격으로 12 mL, 3 x 8 mL, 이어서 2.2 mL, 이어서 반응물을 90℃에서 15시간 동안 교반한 후 최종적으로 2.3 mL. 반응물을 90℃에서 또다른 4시간 동안 교반한 후, 플라스크를 빙조에 넣어 냉각시켰다. 이어서, 6N HCl을 이용하여 반응물의 pH를 1로 조정하였다. 반응물을 빙조에서 1.5시간 동안 교반하여 원치않는 고체가 생성되게 하였다. 원치않는 고체를 여과로 제거하고, 여액을 EtOAc로 6회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에 농축하고, 톨루엔을 플라스크에 첨가하고, 진공하에 제거하여 물을 공비화시킨 후, CH₂Cl₂를 첨가하고 진공하에 제거하여 이후의 반응을 위해 충분히 순수한 2-클로로-6-(히드록시메틸)-3-피리디놀 (I-1-D)을 담황색 고체 (81％ 수율)로서 수득하였다. C₆H₆ClN0₂에 대한 MS(EI), m/z: 159 (M)⁺.

I-1-D (11.6 g, 72.7 mmol) 및 NaHCO₃ (18.3 g, 218 mmol)을 H₂0 200 mL에 첨가하였다. 혼합물을 균질해질 때까지 교반하고, 플라스크를 빙조에 넣고, 요오드 (19.4 g, 76.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주말 내내 실온에서 교반하였다. 2N NaHS0₄로 혼합물의 pH를 3으로 조정하고 혼합물을 EtOAc 4 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄) 여과하고 여액을 진공하에 황색 고체로 농축하였다. 조 고체를 EtOAc로 세척하여 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도-3-피리디놀 (I-2-D)을 회백색 고체 (62％ 수율)로서 수득하고, 여액을 소부피로 농축하고, 2.5: 4.5: 4: 0.1 EtOAc/CH₂Cl₂/헥산/아세트산으로 용리시키면서 실리카 겔 (230-400 메쉬) 250 g 상에서 크로마토그래피하여 추가의 순수한 I-2-D (12％ 수율)를 수득하였다. C₆H₅ClIN0₂에 대한 MS(EI), m/z: 285 (M)⁺.

I-2-D (13.9 g, 48.6 mmol)를 N₂하에 CHCl₃ 80 mL / THF 40 mL 중에서 트리메틸실릴아세틸렌 (9.6 mL, 68 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (1.02 g, 1.46 mmol) 및 요오드화구리(I) (139 mg, 0.73 mmol)와 합하였다. TEA (21 mL, 151 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, CHCl₃ 200 mL로 희석하였다. 혼합물을 5％ HCl 2 x 150 mL로 세척하고, 합한 수성층을 CHCl₃ 2 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 50％ 포화 NaCl 100 mL로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 진공하에 호박색 오일로 농축하였다. 조 물질을 35％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 (230-400 메쉬) 350 g 상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-[(트리메틸실릴)에티닐]-3-피리디놀 (I-3-D)을 황금빛 고체 (92％ 수율)로서 수득하였다. C₁₁H₁₄ClN0₂Si에 대한 MS(EI), m/z: 255 (M)⁺.

EtOH 60 mL / TEA 60 mL 중의 I-3-D (7.9 g, 31.2 mmol) 및 요오드화구리(I) (297 mg, 1.6 mmol)를 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3.5시간 동안 오일조에 두고, 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 5％ HCl 100 mL와 CH₂Cl₂ (4 x 50 mL)에 분배하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고 진공하에 농축하여 호박색 조 고체 6.5 g를 수득하였다. 조 물질을 30-40％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 (230-400 메쉬) 300 g 상에서 크로마토그래피하였다. 2가지 상이한 원하는 화합물을 함유한 두 세트의 분획물을 TLC/UV로 확인하였다. 2가지 화합물을 별도로 용리시켰다. 초기-용리 분획 수거물을 합하고 농축하여 [7-클로로-2-(트리메틸실릴)푸로[2,3-c]피리딘-5-일]메탄올 (I-5-D)을 백색 고체 (46％ 수율)로서 수득하였다. 후기-용리 분획 수거물을 합하고 농축하여 (7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (I-4-D)을 백색 고체 (27％ 수율)로서 수득하였다. I-4-D의 경우 C₈H₆ClN0₂에 대한 MS(EI), m/z: 183(M)⁺. I-5-D의 경우 C₁₁H₁₄ClNO₂Si에 대한 HRMS (FAB) 계산치, m/z: 255.0482, 실측치 255.0481.

I-5-D (1.05 g, 4.1 mmol) 및 10％ Pd/C 촉매 (1.05 g)를 무수 EtOH 20 mL에 넣었다. 시클로헥센 (4 mL, 40.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 환류시킨 후, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 필터 케이크를 1:1 EtOH/CH₂Cl₂로 세척하고, 여액을 담황색 고체로 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ 40 mL 사이에서 분배하고, CH₂Cl₂ (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과한 후 진공하에 농축하여 옅은색 오일 (1.04 g)을 수득하였다. 옅은색 오일을 50-70％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 (230-400 메쉬) 50 g 상에서 크로마토그래피하여 5-히드록시메틸-2-트리메틸실릴-푸로[2,3-c]피리딘 (I-14-D)을 백색 고체 (90％ 수율)로서 수득하였다. C₁₁H₁₅NO₂Si에 대한 MS(EI), m/z: 221 (M)⁺.

I-14-D (770 mg, 3.48 mmol)를 MeOH 10 mL에 용해시켰다. 2N NaOH (3 mL, 6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 잔류물로 농축하였다. 물 (20 mL)을 잔류물에 첨가하고, CH₂Cl₂ 4 x 10 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 여과하고 진공하에 농축하여 푸로[2,3-c]피리딘-5-일 메탄올 (I-16-D)을 백색 고체 (90％ 수율)로서 수득하였다. C₈H₇NO₂에 대한 분석 계산치: C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39. 실측치: C, 64.60; H, 4.56; N, 9.44.

별법으로, 보다 적은 단계를 통해 I-3-D를 사용하여 I-16-D를 수득하였다: 1-3-D (44.6 g, 174.4 mmol)를 질소하에 메탄올 300 ml 중에서 요오드화구리(I) (1.66 g, 8.72 mmol) 및 디이소프로필아민 (44 ml, 300 mmol)과 합하였다. 반응물을 6시간 동안 45-50℃로 가온하고, 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO₃ 100 ml로 처리한 후, 2N NaOH 100 ml로 처리하였다. 어두운색 혼합물을 밤새 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 휘발성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 1 x 500 ml와 CH₂Cl₂ 4 x 200 ml에 분배하였다 (양호한 분리를 위해 일부 여과가 요구됨). 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄) 진공하에 농축하여 I-4-D (25.25 g, 79％)를 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다. C₈H₆ClNO₂에 대한 분석 계산치: C, 52.34; H, 3.29; N, 7.63. 실측치: C, 52.27; H, 3.23; N, 7.57.

I-4-D (32.0 g, 174 mmol)를 오버헤드 교반기를 이용하여 무수 EtOH (900 mL) 중에서 아연 분말 (34.2 g, 523 mmol)과 합하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, HCl (87.2 mL, 1.05 mol)을 서서히 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 약간 냉각시키고, 여과하여 금속성 아연을 제거하고, 거의 건조물로 농축하였다. 황색 오일을 H₂0 (150 mL) 및 EtOAc (950 mL)로 희석하고, 혼합물을 환류 가온하면서 20％ Na₂CO₃ (310 mL)로 서서히 적가 처리하였다. 격렬히 교반된 (오버헤드 교반기를 이용함) 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 약간 냉각시키고, 유기물을 감압하에 캐뉼러를 통해 제거하였다. 추가의 EtOAc (600 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고 약간 냉각시키고, 유기물을 상기와 같이 제거하였다. 추가의 EtOAc (600 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1시간 동안 환류 가열하고 약간 냉각시키고, 대부분의 유기물을 상기와 같이 제거하였다. 남아있는 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 추가의 생성물이 용리되지 않을 때까지 EtOAc로 헹구고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 400 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgS0₄) 암황색 고체 (23.6 g)로 농축하였다. 조 물질을 60％ EtOAc/헥산 (3 L), 70％ EtOAc/헥산 (2 L) 및 최종적으로 100％ EtOAc로 용리시키면서 슬러리-패킹 실리카 겔 900 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축하여 I-16-D (19.5 g, 75％)를 백색 고체로서 수득하였다. C₈H₇NO₂에 대한 분석 계산치: C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39; 실측치: C, 64.60; H, 4.56; N, 9.44.

옥살릴 클로라이드 (685 ㎕, 7.8 mmol)를 N₂하에 건조 플라스크에서 CH₂Cl₂ 30 mL에 용해시켰다. 플라스크를 드라이아이스/아세톤 조에 넣고, CH₂Cl₂ 5 mL 중 DMSO (1.11 mL, 15.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ 10 mL 중의 I-16-D (1.0 g, 6.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. TEA (4.7 mL, 33.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고 포화 NaHCO₃ 25 mL로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 여과하고 진공하에 오렌지색 고체로 농축하였다. 조 물질을 33％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 (230-400 메쉬) 50 g 상에서 크로마토그래피하여 푸로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 (I-17-D)를 백색 고체 (86％ 수율)로서 수득하였다. C₈H₅NO₂에 대한 MS (EI), m/z: 147 (M)⁺.

I-17-D (850 mg, 5.8 mmol)를 DMSO 10 mL에 용해시켰다. H₂0 3 mL 중의 KH₂PO₄ (221 mg, 1.6 mmol)를 첨가한 후, H₂0 7 mL 중의 NaCl0₂ (920 mg, 8.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 25 mL로 희석하고, 2N NaOH로 pH를 10으로 조정하고, 혼합물을 에테르 3 x 20 mL로 추출하였다. 합한 에테르 층을 따라내었다. 10％ 수성 HCl로 수성층의 pH를 3.5로 조정하고, 10％ MeOH/CH₂Cl₂ 13 x 10 mL로 추출하였다. MeOH/CH₂Cl₂ 유기층을 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과하고 진공하에 옅은색 오일로 농축하였다. 잔류 DMSO를 실온에서 N₂ 스트림 하에서 제거하여 백색 페이스트를 수득하였다. 페이스트를 MeOH에 용해시고 건조물로 농축하였다. 백색 고체를 에테르로 세척하고 건조하여 조 푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-18-D) (94％ 수율)을 수득하였다. C₈H₅NO₃에 대한 MS (ESI), 162.8 (M-H)^-.

중간체 D2: 푸로[3,2-c]피리딘-6-카르복실산

3-브로모푸란 (8.99 mL, 100.0 mmol)을 DMF (8.5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, POCl₃ (9.79 mL, 105.0 mmol)로 적가 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 (1 kg) 상에 붓고, 고체 K₂CO₃으로 pH 9로 중성화하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, Et₂0 (3 x 500 mL)로 추출하고, 건조시키고 (K₂CO₃) 암갈색 오일로 농축하였다. 조 물질을 6％ EtOAc/헥산 (4 L), 8％ EtOAc/헥산 (2 L), 10％ EtOAc/헥산 (1 L) 및 최종적으로 20％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 슬러리-패킹 실리카 겔 600 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축하여 3-브로모-2-푸르알데히드 14.22 g (81％)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(EI) m/z : 174 (M⁺).

3-브로모-2-푸르알데히드 (14.22 g, 81.3 mmol)를 벤젠 (200 mL) 중에서 에틸렌 글리콜 (6.55 mL, 117.4 mmol) 및 파라-톨루엔 술폰산 일수화물 (772 mg, 4.06 mmol)과 합하고, 딘-스탁 트랩으로 5시간 동안 환류 가열하였다. 추가의 에틸렌 글리콜 (1.64 mL, 29.41 mmol) 및 벤젠 (150 mL)을 첨가하고, 용액을 추가의 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO₃으로 처리하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기물을 건조시키고 (Na₂S0₄) 갈색 오일 (18.8 g)로 농축하였다. 조 물질을 15％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 슬러리-패킹 실리카 겔 700 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 진공하에 농축하여 2-(3-브로모-2-푸릴)-1,3-디옥솔란 16.45 g (92％)을 황색-오렌지색 오일로서 수득하였다. MS(EI) m/z : 218 (M⁺).

2-(3-브로모-2-푸릴)-1,3-디옥솔란 (438 mg, 2.0 mmol)을 건조 플라스크에서 질소하에 Et₂0 (5 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, tert-부틸리튬 (2.59 mL, 4.4 mmol)으로 적가 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. Et₂0 (2 mL) 중의 DMF (178 ㎕, 2.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 후 옥살산 이수화물 (504 mg, 4.0 mmol), 이어서 물 (2 mL)로 처리하였다. 냉각조에서 꺼내고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하고 층을 분리하고 수성층을 EtOAc (1 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고 (Na₂S0₄) 황색 오일로 농축하였다. 조 물질을 15％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 슬러리-패킹 실리카 겔 12 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 진공하에 농축하여 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-푸르알데히드 228 mg (68％)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS(EI) m/z: 168 (M⁺).

2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-푸르알데히드 (2.91 g, 17.31 mmol)를 포름산 (17 mL, 451 mmol) 및 물 (4.25 mL)과 합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (600 mL) 중 NaHCO₃ (45 g, 541 mmol)의 용액으로 서서히 이동시킨 후, 0.5시간 동안 교반하였다. EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na₂S0₄) 황색 오일 (3.28 g)로 농축하였다. 조 물질을 20％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 슬러리-패킹 실리카 겔 90 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 에틸렌 글리콜 디포르메이트로 약간 오염된 푸란-2,3-디카르발데히드 2.45 g을 황색 오일로서 수득하였다.

메틸 (아세틸아미노)(디메톡시포스포릴)아세테이트 (2.34 g, 9.8 mmol)를 CHCl₃ (40 mL)에 용해시키고, DBU (1.46 mL, 9.8 mmol)로 처리하고, 5분 동안 교반한 후, CHCl₃ (80 mL) 중 푸란-2,3-디카르발데히드 (1.65 g, 8.9 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 냉각조가 소멸할 때까지 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후, 실온에서 5.5시간 및 최종적으로 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 황색 오일성 고체 (6.66 g)로 농축하였다. 조 물질을 65％ EtOAc/헥산으로 용리시키면서 표준 100 g 슬러리-패킹 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 진공하에 농축시켜 메틸 푸로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 1.30 g (82％)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(EI) m/z: 177 (M⁺).

메틸 푸로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1.55 g, 8.74 mmol)를 MeOH (30 mL) 및 H₂0 (15 mL)에 용해시키고, 3N NaOH (6.4 mL)로 처리하고, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조물로 농축하고 H₂O(10 mL)에 용해시키고 진한 HCl로 pH 2로 산성화하였다. 용액을 건조물로 농축하고, 보다 소량의 물 (7 mL)에 현탁화하고, 생성된 고체를 여과를 통해 수거하였다 (로트 A). 여액을 농축하고, 물 (3 mL)로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과를 통해 수거하였다 (로트 B). 로트 B로부터의 여액을 농축하고, 산/염 혼합물로서 추가의 정제 없이 진행하였다 (로트 C). 로트 A 및 B를 둘 다 50℃에서 18시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 푸로[3,2-c]피리딘-6-카르복실산를 로트 A의 경우 690 mg (48％) 및 로트 B의 경우 591 mg (42％)로 황색 고체로서 수득하였다. MS (CI) m/z: 164 (M+H⁺).

중간체 D3: 7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

N₂하에 건조 플라스크 중에서 옥살릴 클로라이드 (3.1 mL, 35 mmol)를CH₂Cl₂ 200 mL에 용해시켰다. 플라스크를 -78℃의 드라이아이스/아세톤 조에 놓고, CH₂Cl₂ 10 mL 중 DMSO (4.95 mL, 70 mmol)를 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂10 mL 중 (7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (I-4-D) (5.5 g, 30 mmol)을 첨가하고, 반응을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 TEA (21.3 mL, 153 mmol)를 첨가하였다. 반응을 드라이아이스/아세톤 조에서 30분 동안 교반하고, 드라이아이스/아세톤 조를 빙조로 대체하고, 반응을 1시간 동안 교반하고, 1:1 포화 NaCl/NaHCO₃100 mL로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 여과하고, 진공하에 농축하여 담황색 고체로서 7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 (I-6-D) (수율 97％)를 수득하였다. C₈H₄ClN0₂에 대한 MS(EI) m/z: 181 (M)⁺.

I-6-D (3.0 g, 16.5 mmol)를 DMSO 40 mL에 용해시켰다. H₂0 6.5 mL 중 KH₂PO₄ (561 mg, 4.1 mmol)를 첨가한 후, H₂0 24 mL 중 NaCl0₂ (2.6 g, 23.1 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 H₂0 200 mL로 희석하고, 2 N NaOH를 사용하여 pH를 9로 조정하고, 임의의 잔류 알데히드를 에테르 3 x 50 mL로 추출하였다. 10％ 수성 HCl을 사용하여 수성층의 pH를 3으로 조정하고, EtOAc 4 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 백색 고체로 농축하였다. 고체를 에테르로 세척하고, 건조시켜 7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-7-D) (수율 55％)을 수득하였다. C₈H₄ClN0₃에 대한 MS(CI) m/z: 198(M+H).

중간체 D4: 2,3-디히드로푸로[2.3-c]피리딘-5-카르복실산

250 mL 파르 (Parr) 진탕기 병에서 I-7-D (980 mg, 4.98 mmol)를 탄소 상 20％ 수산화팔라듐 500 mg을 함유하는 MeOH 75 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20 PSI에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 백색 고체로 농축하였다. 고체를 MeOH에 용해시키고, MeOH로 미리 세척한 20 mL 도웩스 (Dowex) 50W-X2 이온 교환 수지 (수소형)에 로딩하였다. 컬럼을 MeOH 50 mL로 용리시킨 후, MeOH 중 5％ TEA 150 mL로 용리시켜 2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-8-D) (수율 74％)을 수득하였다. C₈H₇N0₃+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 166.0504, 실측치: 166.0498 (M+H).

중간체 D5: 3,3-디메틸-2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

N₂하에 건조 플라스크 중에서 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도-3-피리디놀 (I-2-D) (6.3 g, 22 mmol)을 DMF 30 mL에 용해시켰다. 플라스크를 빙조에 놓고, 광물유 중 60％ 수소화나트륨 (880 mg, 22 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 빙조에 유지시키면서 반응을 30분 동안 교반하였다. 빙조를 30분 동안 제거한 후, 플라스크를 다시 빙조에 놓고 반응을 냉각시켰다. 3-브로모-2-메틸프로펜 (23.1 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc 150 mL로 희석하고, 50％ 포화 1:1 NaCl/NaHCO₃ 4 x 50 mL로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과한 후, 진공하에 옅은색 오일로 농축하고, 이를 헥산으로부터 결정화하여 (6-클로로-4-요오도-5-[(2-메틸-2-프로페닐)옥시]-2-피리디닐)메탄올 (I-19-D) (수율 86％)을 수득하였다. C₁₀H₁₁ClINO₂+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 339.9603, 실측치: 339.9604 (M+H).

N₂하에 건조 플라스크 중에서 I-19-D (6.3 g, 18.9 mmol), 포름산나트륨 (1.49 g, 21.8 mmol), TEA (8 mL, 57.2 mmol), 팔라듐 아세테이트 (202 mg, 0.9 mmol) 및 테트라(n-부틸)암모늄 클로라이드 (5.25 g, 18.9 mmol)를 DMF 30 mL에 첨가하였다. 반응을 60℃로 5시간 동안 가온시키고, EtOAc 150 mL에 붓고, 50％ 포화 1:1 NaCl/NaHCO₃ 4 x 50 mL로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공하에 옅은색 오일로 농축하였다. 조 물질을 30％ EtOAc/헥산으로 용리하는 40 g 실리카 겔 (비오티지; Biotage)로 크로마토그래피하여 (7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (I-20-D) (수율 54％)을 수득하였다. C₁₀H₁₂ClN0₂에 대한 MS(EI), m/z: 213 (M)⁺.

I-20-D (2.11 g, 9.9 mmol) 및 10％ Pd/C 촉매 600 mg을 250 mL 파르 진탕기 병 중 EtOH 30 mL에 놓았다. 그 후 2 N NaOH (5 mL, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 PSI에서 2.5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축하여 수성 잔류물을 생성하였다. 포화 NaHC0₃ (20 mL)를 상기 잔류물에 첨가하고, CH₂Cl₂ 4 x 20 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 여과하고, 진공하에 농축하여 (3,3-디메틸-2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (I-21-D) (수율 92％)을 수득하였다. C₁₀H₁₃N0₂에 대한 MS(EI), m/z: 179 (M)⁺.

N₂하에 건조 플라스크 중에서 옥살릴 클로라이드 (869 ㎕, 9.9 mmol)를 CH₂Cl₂ 50 mL에 용해시켰다. 플라스크를 -78℃의 드라이아이스/아세톤 조에 놓고, CH₂Cl₂ 5 mL 중 DMSO (1.41 mL, 19.8 mmol)를 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 그 후 CH₂Cl₂ 5 mL 중 I-21-D (1.53 g, 8.5 mmol)를 첨가하고, 반응을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. TEA (5.9 mL, 42.5 mmol)를 첨가하고, 반응을 20분 동안 -78℃에서 교반하였다. 드라이아이스/아세톤 조를 제거하고, 반응을 1시간 동안 교반하고, 반응을 포화 NaHCO₃ 25 mL로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 여과한 후, 진공하에 오렌지색 고체로 농축하였다. 조 물질을 25％ EtOAc/헥산으로 용리하는 40 g 실리카 겔 (비오티지)로 크로마토그래피하여 3,3-디메틸-2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 (I-22-D) (수율 92％)를 수득하였다. C₁₀H₁₁NO₂에 대한 MS(EI), m/z: 177(M)⁺.

I-22-D (1.35 g, 7.62 mmol)를 THF 40 mL, t-부탄올 20 mL 및 H₂0 20 mL에 용해시켰다. KH₂PO₄ (3.11 g, 22.9 mmol) 및 NaCl0₂ (2.58 g, 22.9 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물 20 mL와 CH₂Cl₂ (2 x 50 mL)에 분배시켰다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과한 후, 진공하에 농축하여 조 3,3-디메틸-2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-23-D) (수율 99％)을 수득하였다. C₁₀H₁₁N0₃+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 194.0817, 실측치: 194.0808 (M+H).

중간체 D6: 2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

N₂하에 건조 플라스크 중에서 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도-3-피리디놀 (I-2-D) (4.6 g, 16 mmol), 프로파길 트리메틸실란 (2 g, 17.8 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (156 mg, 0.21 mmol), 요오드화구리(I) (122 mg, 0.64 mmol) 및 피페리딘 (3.52 mL, 26.6 mmol)을 DMF 25 mL에 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 7시간 동안 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 150 mL로 희석하였다. 혼합물을 50％ 포화 1:1 NaCl/NaHCO₃ 4 x 50 mL로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공하에 호박색 오일로 농축하였다. 조 물질을 35％ EtOAc/헥산으로 용리하는 40 g 실리카 겔 (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하여 (7-클로로-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (I-24-D) (수율 44％)을 수득하였다. C₉H₈ClN0₂에 대한 MS(CI), m/z: 198 (M+H).

250 mL 파르 진탕기 병에서 I-24-D (2.0 g, 10.8 mmol)를 EtOH 25 mL 중 10％ Pd/C 촉매 500 mg에 첨가하였다. 2 N NaOH (6 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 반응을 20 PSI에서 6시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축하여 수성 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 50％ 포화 NaCl 50 mL와 CH₂Cl₂ 30 mL에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 여과한 후, 진공하에 농축하여 (2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (I-25-D) (수율 77％)을 수득하였다. C₉H₉N0₂에 대한 MS(CI), m/z: 164 (M+H).

N₂하에 건조 플라스크 중에서 옥살릴 클로라이드 (784 ㎕, 8.9 mmol)를 CH₂Cl₂ 25 mL에 용해시켰다. 플라스크를 -78℃의 드라이아이스/아세톤 조에 놓고, CH₂Cl₂ 5 mL 중 DMSO (1.26 mL, 17.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, CH₂Cl₂ 5 mL 중 I-25-D (1.53 g, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반하고, TEA (5.9 mL, 42.5 mmol)를 첨가하고, 반응을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 플라스크를 빙조에 놓고, 반응을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO₃ 50 mL로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 여과한 후, 진공하에 황갈색 고체로 농축하였다. 조 물질을 25％ EtOAc/헥산으로 용리하는 40 g 실리카 겔 (비오티지)로 크로마토그래피하여 2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 (I-26-D) (수율 99％)를 수득하였다. C₉H₇NO₂에 대한 MS(EI), m/z: 161 (M)⁺.

I-26-D (1.15 g, 7.1 mmol)를 THF 40 mL, t-부탄올 20 mL 및 H₂0 20 mL에 용해시켰다. 2-메틸-2-부텐 (6.5 mL, 57.4 mmol)을 첨가한 후, KH₂PO₄ (3.11 g, 22.9 mmol) 및 NaCl0₂ (2.58 g, 22.9 mmol)를 첨가하였다. 반응을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하였다. 물 (20 ml)을 백색 고체로 남아있는 잔류물에 첨가하였다. 백색 고체를 수거하고, 물로 세척한 후, 에테르로 세척하고, 건조시켜 2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-27-D) (수율 70％)을 수득하였다. C₉H₇NO₃에 대한 MS(EI), m/z: 177 (M)⁺.

중간체 D7: 3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

N₂하에 건조 플라스크 중에서 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도-3-피리디놀 (I-2-D) (7.14 g, 25.0 mmol)을 DMF (50 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨 (광물유 중 60％ 분산액) (1.0 g, 25.0 mmol)을 첨가하고, 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 알릴 브로마이드 (2.38 mL, 27.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 1:1 NaCl/NaHCO₃의 50％ 포화 용액 4 x 25 mL로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 백색 고체로 농축하였다. 고체를 헥산으로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 3-(알릴옥시)-2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도피리딘 (I-50-D) (수율 68％)을 수득하였다. C₉H₉ClIN0₂에 대한 MS(EI), m/z: 325 (M)⁺.

N₂하에 건조 플라스크 중에서 I-50-D (5.51 g, 16.9 mmol)를 벤젠 (30 mL)에 현탁시켰다. 아조(비스)이소부티릴 니트릴 (289 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 급속히 가열하여 환류시키고, 벤젠 (10 mL) 중 트리부틸주석 히드리드 (4.91 mL, 18.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산 (20％ 내지 60％)의 기울기로 용리하는 125 g 슬러리-패킹 실리카 겔로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 (7-클로로-3-메틸-2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (I-51-D) (수율 89％)을 수득하였다. C₉H₁₀ClN0₂+H에 대한 MS(ESI), m/z: 200.1 (M+H).

파르 진탕기 병에서 I-51-D (3.00 g, 15.0 mmol)를 탄소 상 20％ 수산화팔라듐 (800 mg) 및 2 N NaOH (9.2 mL, 18.2 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 20 PSI에서 3시간 동안 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 생성하였다. 생성된 잔류물을 H₂0 (50 mL)와 CH₂Cl₂ (4 x 30 mL)에 분배시켰다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과시키고, 무색의 오일로 농축하였으며, 이를 정치시키자 응고되어 백색 결정질 고체로서 (3-메틸-2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (I-52-D) 2.50 g (수율 100％ 초과)을 수득하였다. C₉H₁₁NO₂에 대한 MS(EI), m/z: 165 (M)⁺.

1-52-D (2.48 g, 15.03 mmol)를 피리딘 (15 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (4.18 mL, 45.09 mmol)을 첨가하고, N₂하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 50％ 포화 NaHCO₃ (4 x 30 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (MgS0₄). 유기층을 여과하고, 진공하에 농축하여 무색의 오일로서 (3-메틸-2,3-디히드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메틸 아세테이트 (I-53-D) (수율 92％)를 수득하였다. C₁₁H₁₃NO₃에 대한 MS(EI), m/z: 207 (M)⁺.

1-53-D (2.85 g, 13.8 mmol)를 디옥산 (100 mL)에 용해시키고, 2,3,5,6-테트라클로로벤조퀴논 (3.72 g, 15.1 mmol)을 첨가하고, 반응을 가열하여 17시간 동안 환류시켰다. 반응을 진공하에 농축하였다. 생성된 갈색 고체를 1:1 EtOAc/에테르 (50 mL)로 세척하고, 불용성 물질을 여과해내었다. 여액을 갈색 고체로 농축하고, MeOH (50 mL)에 용해시키고, 2 N NaOH (16 mL, 32 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 1 N NaOH (75 mL)에 용해시키고, CH₂Cl₂ (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 여과하고, 백색 고체 (2.0 g)로 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 (4 g)로 흡수시키고, 90％ EtOAc/헥산으로 용리하는 표준 40 g 비오티지 컬럼으로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 (3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (I-54-D) (수율 84％)을 수득하였다. C₉H₉N0₂에 대한 MS(EI), m/z: 163 (M)⁺.

-78℃의 드라이아이스/아세톤 조 중의 N₂하의 건조 플라스크 중에서 옥살릴 클로라이드 (1.16 mL, 13.2 mmol)를 CH₂Cl₂(30 mL)에 첨가하였다. DMSO (18.80 mL, 26. 5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고, I-54-D (1.88 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 물질을 포화 NaHC0₃ (75 mL)로 세척하고, 건조시키고 (K₂C0₃), 여과하고, 진공하에 황색 고체 (3.23 g)로 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 (6 g)로 흡수시키고, 25％ EtOAc/헥산으로 용리하는 표준 40 g 비오티지 컬럼으로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 (I-55-D) (수율 72％)를 수득하였다. C₉H₇NO₂에 대한 MS(EI), m/z: 161 (M)⁺.

N₂하에 I-55-D (1.33 g, 8.28 mmol)를 THF (50 mL), tert-부틸알코올 (25 mL) 및 H₂0 (25 mL)에 용해시키고, NaCl0₂ (2.81 g, 24.84 mmol) 및 KH₂PO₄ (2.25 g, 16.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 건조시키고, 50％ 포화 염수 (60 mL)에 용해시키고, 에테르 (3 X)로 추출하였다. 추출물의 TLC는 산 뿐만 아니라, 잔류 알데히드를 지시하였고, 따라서 유기층 및 수성층을 합하고, NH₄0H로 pH 10으로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 잔류 알데히드를 추가의 에테르로 추출하였다. 수성층을 진한 HCl로 pH 3으로 산성화시킨 후, CH₂Cl₂ (4 X)로 추출하였다. 다량의 산이 수성층에 남아있었고, 따라서, 수성층을 농축하여 건조시켰다. 고체를 CHCl₃ (4 X)로 연화시킨 후, 10％ MeOH/CH₂Cl₂ (4 X)로 연화시켜 대부분의 산을 상청액으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과시키고, 황갈색 고체 (1.69 g, 단리 수율 100％ 초과)로 농축하였다. 고체를 CHCl₃로 희석하고, 가열하여 3시간 동안 환류시켰다. 플라스크 중에서 열을 제거하고, 약간 냉각시킨 후, 여과하였다. 여액을 황갈색 고체 (1.02 g)로 농축하였다. 고체를 에테르로 연화시키고, 여과하고, 건조하여, 밝은 황갈색 고체로서 3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-56-D) (수율 51％)을 수득하였다. C₉H₇NO₃에 대한 MS(CI), m/z: 178 (M+H).

중간체 D8: 3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

1-클로로-2-부텐 및 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도-3-피리디놀 (I-2-D)로부터, 상응하는 3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-60-D)을 제조하였다. C₁₀H₉NO₃+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 192.0661, 실측치: 192.0659 (M+H).

중간체 D10: 푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산

N₂하에 빙조에 있는 플라스크를 사용하여 에틸 글리콜레이트 (35.5 mL, 375 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (400 mL) 중 NaOH (15.8 g, 394 mmol)의 슬러리에 천천히 (20분에 걸쳐) 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 30분 동안 교반하고, 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중 에틸 2-클로로니코티네이트 (27.84 g, 150 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 오일조에서 15시간 동안 65℃로 가온시켰다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 H₂0 (500 mL)에 용해시키고, 헥산 (500 mL)으로 세척하고, 5％ HCl로 pH 3으로 산성화시키고, CHCl₃ (4 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 황색 고체로 농축하였다. 고체를 에테르 (200 mL)에 현탁시키고, 40 mL의 부피로 농축될 때까지 스팀조에서 가열하였다. 물질을 밤새 결정화한 후, 여과하여 옅은 오렌지색 고체로서 에틸 3-히드록시푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (I-40-D) (수율 41％)를 수득하였다. 여액을 농축하여 추가의 물질을 수득하였다. 에테르 중에서 2회 재결정화하여 담황색 고체로서 I-40-D (수율 7.3％)를 수득하였다. C₁₀H₉N0₄에 대한 MS(EI), m/z: 207 (M)⁺.

실온에서 I-40-D (207 mg, 1.0 mmol)를 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 TEA (139 ㎕, 1.0 mmol)에 첨가하고, 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노]-5-클로로피리딘 (393 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 50％ 포화 염수 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과하고, 황색 오일로 농축하였으며, 이를 정치시키자 응고되었다. 조 물질을 실리카 겔 (1.2 g)로 흡수시키고, 20％ EtOAc/헥산으로 용리하는 25 g 슬러리-패킹 실리카 겔로 크로마토그래피하여 백색 결정질 고체로서 에틸 3-([(트리플루오로메틸)술포닐]옥시)푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (I-41-D) (수율 98％)를 수득하였다. C₁₁H₈F₃NO₆S에 대한 분석 계산치: C, 38.94; H, 2.38; N, 4.13, 실측치: C, 38.84; H, 2.29; N, 4.11.

250 mL 파르 진탕기 병에서 I-41-D (1.36 g, 4.0 mmol)를 EtOH (100mL)/H₂0 (5 mL) 중 10％ Pd/C 촉매 (68 mg) 및 NaHC0₃ (336 mg, 4.0 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 10 PSI에서 5시간 동안 수소화시키고, 농축하여 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 50％ 포화 NaHCO₃ (80 mL)와 EtOAc (80 mL)에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과하고, 진공하에 무색의 오일로 농축하였으며, 이를 정치시키자 응고되었다 (793 mg). 조 물질을 25％ EtOAc/헥산으로 용리하는 40 g 슬러리-패킹 실리카 겔로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 에틸 푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (I-42-D) (수율 90％)를 수득하였다. C₁₀H₉N0₃에 대한 MS(EI), m/z: 191 (M)⁺.

N₂하에 I-42-D (758 mg, 3.96 mmol)를 MeOH (20 mL)에 용해시키고, H₂0 6 mL 중 리튬 히드록시드 일수화물 (366 mg, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 거의 건조시키고, H₂0 (5 mL)로 희석하고, 10％ HCl로 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 추가의 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (I-43-D) (수율 97％)을 수득하였다. C₈H₅NO₃에 대한 MS(EI), m/z: 163 (M)⁺.

중간체 D11: 3-이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

중간체 C7에 대해 기재된 방법을 특별한 변화없이 사용하여 1-클로로-3-메틸-2-부텐 및 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도-3-피리디놀 (I-2-D)로 출발하여 3-이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-70-D)을 수득하였다. C₁₁H₁₁NO₃+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 206.0817, 실측치: 206.0817 (M+H)⁺.

중간체 D12: 티에노[2,3-bl피리딘-2-카르복실산

N₂하에 건조 플라스크 중 THF (200 mL)를 플라스크를 -78℃의 드라이아이스/아세톤 조에 놓음으로써 냉각시켰다. 부틸리튬 (125 mL, 200 mmol)을 적가한 후, THF (10 mL) 중 요오도벤젠 (11.19 mL, 100 mmol)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. THF (3 mL) 중 디이소프로필아민 (0.70 mL, 5 mmol) 및 THF (30 mL) 중 2-클로로피리딘 (9.46 mL, 100 mmol)을 연속적으로 적가하고, 용액을 1시간 동안 -40℃에서 교반하였다. THF (25 mL) 중 포르밀 피페리딘 (11.1 mL, 100 mmol)을 적가하고, 용액을 1시간 동안 -40℃에서 교반하였다. 반응을 6 N HCl 40 mL로 켄칭시키고, 에테르 250 mL로 희석하고, 소량의 나트륨 티오술페이트 용액을 첨가하여 요오드 색을 제거하였다. 용액을 포화 NaHCO₃로 중화시키고, 여과하고, 에테르 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 물질을 20％ EtOAc/헥산으로 용리하는 600 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하여 옅은 오렌지색 고체로서 2-클로로니코틴알데히드 (I-90-D) (수율 54％)를 수득하였다. C₆H₄CINO에 대한 MS(EI), m/z: 141 (M)⁺.

N₂하에 I-90-D (1.41 g, 10.01 mmol)를 DMF (lO mL) 및 H₂O (1 mL)에 용해시켰다. K₂CO₃ (1.56 g, 11.27 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트 (1.00 mL, 11.25 mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응을 35℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉 H₂0 (75 mL)로 켄칭시키고, 빙조에 놓아 침전을 강화시켰다. 침전물을 여과로 단리시켜 오렌지색 분말로서 메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (I-101-D) (수율 40％)를 수득하였다. C₉H₇NO₂S에 대한 MS(EI), m/z: 193 (M)⁺.

I-101-D (0.700 g, 3.63 mmol)를 MeOH (15 mL) 및 H₂0 3 mL에 용해시켰다. 2 N NaOH (1.82 mL, 3.63 mmol)를 적가하고, 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하고, H₂0 (40 mL)를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 생성된 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 침전물을 여과로 단리하여 백색 분말로서 티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (I-102-D) (수율 85％)을 수득하였다. C₈H₅NO₂S에 대한 MS(EI), m/z: 179 (M)⁺.

중간체 D13: 티에노[2,3-bl피리딘-5-카르복실산

2-니트로티오펜 (33.76 g, 261.4 mmol)을 진한 HCl (175 mL)에 현탁시키고 50℃로 가열하였다. 빙조를 사용하여 반응 온도를 45 내지 50℃로 유지시키면서 염화주석(I) (118.05 g, 523.2 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하고, 첨가한 후 빙조를 제거하였다. 용액을 1시간에 걸쳐 30℃로 천천히 냉각시켰다. 그 후 용액을 빙조에서 냉각시키고 여과하였다. 케이크를 진한 HCl (20 mL)로 세척하고, 공기 스트림하에 건조시키고, 에테르 (50 mL)로 세척하여 갈색 고체로서 2-아미노티오펜의 헥사클로로스타네이트 염 (수율 26％)을 수득하였다.

3,3-디메틸-2-포르밀 프로피오니트릴 나트륨 (3.33 g, 20.2 mmol)은 문헌 [Bertz, S. H., et al., J. Org. Chem., 47, 2216-2217 (1982)]에 기재된 방법으로 부터 쉽게 제조할 수 있다. 3,3-디메틸-2-포르밀 프로피오니트릴 나트륨을 MeOH (40 mL)에 용해시키고, MeOH (130 mL) 중 진한 HCl (4 mL) 및 2-아미노티오펜의 헥사클로로스타네이트염 (10.04 g, 19.1 mmol)을 혼합물에 천천히 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 오일조 (80℃)에서 4시간 동안 가열하여 환류시킨 후, MeOH (10 mL) 및 진한 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 반응을 추가의 20분 동안 계속 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 반응을 진공하에 농축하였다. 자주빗 잔류물을 H₂0 (60 mL)에 용해시키고, 슬러리를 여과하였다. 케이크를 분쇄하고, 55℃로 가열하면서 5％ MeOH/CHCl₃ (105 mL)와 함께 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 유기층을 녹색 오일로 농축하였다. 조 물질을 30％ EtOAc/헥산으로 용리하는 130 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (I-105-D) (수율 24％)을 수득하였다. C₈H₄N₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 161.0173, 실측치: 161.0173 (M+H).

NaOH (0.138 g, 3.45 mmol)를 70％ EtOH/H₂0 (12 mL)에 용해된 I-105-D (0.503 g, 3.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 진공하에 농축하고, 잔류물을 H₂0 (8 mL)에 용해시키고, 진한 HCl로 중화시켰다. 슬러리를 여과하고, 에테르로 세정하였다. 단리된 물질의 초기 NMR이 카르복스아미드 중간체의 존재를 지시하였으므로, 물질을 1M NaOH (6 mL)에 현탁시키고, 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하고, 혼합물을 진한 HCl로 중화시켰다. 슬러리를 여과하고, 에테르로 세정하여 회백색 고체로서 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (I-106-D) (수율 48％)을 수득하였다. C₈H₅NO₂S에 대한 MS(EI), m/z: 179 (M)⁺.

중간체 D14: 티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산

2-니트로티오펜 (12.9 g, 99.9 mmol)을 진한 HCl (200 mL)에 용해시키고, 30℃에서 격렬하게 교반하였다. 과립 주석 (25 g, 210 mmol)을 일부분씩 나누어 천천히 첨가하였다. 주석이 완전히 용해되었을 때, EtOH (70 mL) 중 염화아연 (6.1 g, 44.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 85℃로 가열하고, EtOH (30 mL) 중 말론디알데히드 디에틸 아세탈 (24 mL, 100 mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 1시간 동안 용액을 계속 교반하고, 얼음 (100 g)을 부어 켄칭시켰다. 혼합물을 NH₄0H로 pH 10으로 조정하고, 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 밤새 조심스럽게 여과하였다. 액체를 CHCl₃ (3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 조 물질을 35％ EtOAc/헥산으로 용리하는 250 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하여 오렌지색 오일로서 티에노[2,3-b]피리딘 (I-110-D) (수율 26％)을 수득하였다. C₇H₅NS에 대한 MS(EI), m/z: 135(M)⁺.

I-110-D (3.47 g, 25.7 mmol)를 아세트산 (12 mL)에 용해시키고 85℃로 가열하였다. 30％ 과산화수소 (9 mL)를 적가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 과산화물 시험이 녹말-요오드 종이 (starch-iodine paper)를 사용하여 음성으로 검증될 때까지 파라포름알데히드로 켄칭시켰다. 용액을 H₂0 (100 mL)로 희석하고, NaHCO₃로 중화시킨 후, CHCl₃ (12 x 80 mL, 6 x 50 mL)로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 갈색 고체로 농축하였다. 조 물질을 3.5％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리하는 70 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 티에노[2,3-b]피리딘-7-옥시드 (I-111-D) (수율 22％)를 수득하였다. C₇H₅NOS에 대한 MS(EI) m/z: 151 (M)⁺.

N₂하에 CH₂Cl₂ 중 I-111-D (5 mL, 2.5 mmol)의 0.5 M 용액을 CH₂Cl₂ 8 mL로 희석하였다. 디메틸 카르바밀 클로라이드 (0.27 mL, 2.9 mmol)를 적가한 후, 주사기를 통해 트리메틸실릴 시아나이드 (0.388 mL, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응을 9일 동안 교반하고, 10％ K₂CO₃ (10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리한 후, 유기층을 단리시키고, 건조시키고 (K₂C0₃), 여과하고, 갈색 고체로 농축하였다. 조 물질을 35％ EtOAc/헥산으로 용리하는 25 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 티에노[2,3-b]피리딘-6-카르보니트릴 (I-112-D) (수율 100％)을 수득하였다.

NaOH (398 mg, 9.95 mmol)를 70％ EtOH/H₂0 (20 mL) 중 I-112-D (674 mg, 4.2 mmol)의 용액에 일부분씩 나누어 첨가하였다. 용액을 100℃에서 24시간 동안 가열하여 환류시키고, 반응을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 H₂0 (15 mL)에 용해시키고, 에테르 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 진한 HCl을 사용하여 pH를 3.5로 조정하여 침전물을 생성하였다. 슬러리를 여과하여 백색 고체로서 티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 (I-113-D) (수율 45％)을 수득하였다. C₈H₅N0₂S에 대한 MS(EI), m/z: 179 (M)⁺.

중간체 D15: 티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산

N₂하에 건조 플라스크 중에서 THF (200 mL)를 -70℃로 냉각시키고, N-부틸리튬 (24.4 mL, 55.0 mmol)을 적가하였다. 반응을 빙조에 놓고, THF (20 mL) 중 DIA (7.71 mL, 55.0 mmol)를 적가하였다. 용액을 다시 -70℃로 냉각시키고, THF (20 mL) 중 3-클로로피리딘 (4.75 mL, 50.0 mmol)을 적가하였다. 반응을 4시간 동안 -70℃에서 교반하고, THF (20 mL) 중 에틸 포르메이트 (4.44 mL, 55.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 추가의 3시간 동안 -70℃에서 교반하고, H₂0 (500 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 암갈색 고체로 농축하였다. 조 물질을 50％EtOAc/헥산으로 용리하는 250 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 3-클로로이소니코틴알데히드 (I-120-D) (수율 55％)를 수득하였다. C₆H₄CINO에 대한 MS(EI), m/z: 141 (M)⁺.

I-120-D (2.12 g, 14.9 mmol)를 소량의 H₂0 (7.5 mL)와 DMF (75 mL)에 용해시켰다. 메틸 티오글리콜레이트 (1.67 mL, 18.7 mmol) 및 K₂CO₃ (2.59 g, 18.7 mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 냉 H₂0 (200 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 50％ NaCl 용액 (3 x 150 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 오렌지색 고체로 농축하였다. 조 물질을 50％ EtOAc/헥산으로 용리하는 40 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 에틸 티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (I-121-D) (수율 22％)를 수득하였다.

I-121-D (577 mg, 2.99 mmol)를 MeOH (15 mL) 및 H₂0 (1.5 mL) 중 2 M NaOH (1.5 mL, 3.0 mmol)와 합하였다. 반응을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하고, 잔류물을 H₂0 (75 mL)에 용해시켰다. 진한 HCl을 사용하여 용액을 pH 3으로 산성화시켰다. 슬러리를 여과하고, H₂0 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체로서 티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 (I-122-D) (수율 38％)을 수득하였다. C₈H₅NO₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 180.0119, 실측치: 180.0119 (M+H).

중간체 D16: 티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실산

3-클로로피리딘 (9.5 mL, 99.9 mmol)을 아세트산 (35 mL)에 용해시키고, 98℃로 가열하였다. 30％ 과산화수소 (28 mL)를 적가하고, 반응을 5시간 동안 98℃에서 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 파라포름알데히드를 첨가하여 녹말-요오드 종이를 사용하여 음성 과산화물 시험이 달성되도록 하였다. 용액을 진공하에 농축하고 조 페이스트를 2％ MeOH/CH₂Cl₂ 4 L, 4％ MeOH/CH₂Cl₂ 2 L 및 마지막으로 10％ MeOH/CH₂Cl₂ 1 L로 용리하는 600 g 슬러리 패킹 실리카로 크로마토그래피하여 옅은색 오일로서 3-클로로피리딘 1-옥시드 (I-125-D) (수율 100％)를 수득하였다.

I-125-D (10 mL, 20 mmol)의 2 M 용액을 추가의 CH₂Cl₂ 90 mL와 합하였다. 디메틸카르바모일 클로라이드 (2.03 mL, 22.0 mmol)를 적가한 후, 주사기를 통해 트리메틸 실릴시아나이드 (2.93 mL, 22.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 10일 동안 교반하고, 10％ K₂CO₃ (100 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 여과하고, 오렌지색 고체로 농축하였다. 조 물질을 40％ EtOAc/헥산으로 용리하는 160 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 3-클로로피리딘-2-카르보니트릴 (I-126-D) (수율 59％)을 수득하였다. C₆H₃ClN₂에 대한 MS(EI), m/z: 138 (M)⁺.

I-126-D (1.01 g, 7.29 mmol) 및 K₂C0₃ (1.10 g, 7.96 mmol)를 DMF (10 mL) 및 H₂0 (1 mL)에 첨가하였다. 메틸 티오글리콜레이트 (0.709 mL, 7.93 mmol)를 적가하고, 용액을 40℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응을 냉 H₂0 (70 mL)로 켄칭시키고 얼음에 놓아 침전을 강화시켰다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 CHCl₃에 용해시켰다. 이 오렌지색 용액을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 메틸 3-아미노티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (I-127-D) (수율 84％)를 수득하였다. C₉H₈N₂0₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 209.0385, 실측치: 209.0383 (M+H).

I-127-D (0.919 g, 4.42 mmol)를 50％ 차아인산 (35 mL)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 아질산나트륨 (0.61 g, 8.84 mmol)을 최소량의 H₂0에 용해시키고, 상기 용액에 첨가하고, 반응을 3시간 동안 빙조에서 교반하였다. 3 M NaOH를 사용하여 pH를 7.9로 조정하고, 용액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 메틸 티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (I-128-D) (수율 44％)를 수득하였다. C₉H₇NO₂S에 대한 MS(EI), m/z: 193 (M)⁺.

2 M NaOH (0.8 mL, 1.6 mmol) 및 I-128-D (300 mg, 1.55 mmol)를 MeOH (8 mL) 및 H₂0 (1 mL)에 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하고, 잔류물을 H₂0 (5 mL)에 용해시켰다. 5％ HCl을 사용하여 pH를 3.5로 조정하여 침전물을 생성하였다. 슬러리를 여과하고, 에테르로 세척하여 갈색 고체로서 티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실산 (I-129-D) (수율 67％)을 수득하였다. C₈H₅NO₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 180.0119, 실측치: 180.0121 (M+H).

중간체 D17: 티에노[3,2-bl피리딘-6-카르복실산

메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트 (1.52 g, 9.68 mmol)를 2 M NaOH (10 mL, 20 mmol)에 용해시키고 115℃ 오일조에서 30분 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙조에 놓고, 진한 HCl로 조심스럽게 산성화시켰다. 슬러리를 여과하고, H₂0 (25 mL)로 세정하였다. 그 후, 케이크를 아세톤 (50 mL)에 용해시키고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진한 페이스트로 농축하였다. 조 물질을 1-프로판올 (25 mL)에 용해시키고, 옥살산 (0.90 g, 10.0 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 38℃에서 45분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하였다. 침전물을 여과를 통해 단리시키고, 에테르로 세척하여 솜털같은 백색 고체로서 3-아미노-티오펜 옥살레이트 (I-135-D) (수율 70％)를 수득하였다. C₄H₅NS+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 100.0221, 실측치: 100.0229 (M+H).

3,3-디메틸-2-포르밀 프로피오니트릴 나트륨 (5.38 g, 32.6 mmol)을 진한 HCl (6 mL)과 MeOH (60 mL)에 용해시켰다. I-135-D (6.16 g, 32.6 mmol)를 MeOH (200 mL)에 현탁시키고, 산성 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하여 환류시키고, 추가의 진한 HCl 20 mL 및 H₂0 20 mL를 첨가하였을 경우, 추가의 12시간 동안 혼합물을 계속 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 냉 H₂0 (100 mL)로 용해시켰다. 생성된 침전물을 여과해내고, 건조시켜 갈색 고체로서 티에노[3,2-b]피리딘-6-카르보니트릴 (I-136-D) (수율 44％)을 수득하였다. C₈H₄N₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 161.0173, 실측치: 161.0170 (M+H).

I-136-D (1.99 g, 12.5 mmol)를 70％ EtOH/H₂0 (20 mL)에 용해시키고, NaOH (0.52 g, 13.0 mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 냉 H₂0 (30 mL)에 용해시키고, 용액을 에테르 (3 x 10 mL)로 세정하였다. 진한 HCl로 pH를 3.5로 조정하여 목적 생성물을 침전시키고, 이를 여과로 회수하여 황갈색 고체로서 티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 (I-137-D) (수율 77％)을 수득하였다. C₈H₅NO₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 180.0119, 실측치: 180.0118 (M+H).

중간체 D18: 티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산

4-클로로피리딘 히드로클로라이드 (15 g, 99.9 mmol)를 1:1 포화 NaHCO₃/에테르 1000 mL 중에서 1시간 동안 교반하여 유리 염기화하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에테르 (2 x 175 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 오일로 농축하였다. THF (300 mL)를 건조 플라스크 중에서 -70℃로 냉각시켰다. N-부틸리튬 (105.1 mL, 168.2 mmol)을 적가하고, 혼합물을 빙조에 놓았다. THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (23.6 mL. 168.4 mmol)을 적가하고, 황색 용액을 30분 동안 교반하고, 반응을 -70℃로 냉각시켰다. 유리 염기화된 4-클로로피리딘 오일 (9.55 g, 84.1 mmol)을 THF (50 mL)에 용해시키고, 냉각된 황색 용액에 적가하자, 첨가 후에 암적색으로 변했다. 반응을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 THF (25 mL) 중 에틸 포르메이트 (13.6 mL, 168.3 mmol)를 -70℃에서 상기 암적색 용액에 적가하였다. 2시간 후, 반응을 -10℃로 가온시키고, 물 (450 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 오일로 농축하였다. 조 물질을 30％ EtOAc/헥산으로 용리하는 320 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하여 오렌지색 오일로서 4-클로로피리딘-3-카르복스알데히드 (I-140-D)를 수득하였으며, 이는 진공하에 오렌지색 고체 (수율 21％)로 응고되었다.

I-140-D (2.53 g, 17.9 mmol)를 DMF (20 mL) 및 H₂0 (2 mL)에 용해시켰다. K₂CO₃ (2.97 g, 21.5 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트 (1.92 mL, 21.5 mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응을 45℃에서 24시간 동안 교반한 후, 냉 H₂0 (100 mL)로 켄칭시키고, 플라스크를 얼음에 놓아 침전을 강화시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 백색 고체로서 메틸 티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (I-141-D) (수율 92％)를 수득하였다. C₉H₇NO₂S에 대한 MS(EI), m/z: 193 (M)⁺.

I-141-D (2.65 g, 13.7 mmol)를 MeOH (70 mL) 및 H₂0 (5 mL)에 용해시켰다. 2 N NaOH (6.86 mL, 13.7 mmol)를 적가하고, 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하고, H₂0 (150 mL)를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 생성된 염 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH 3.5로 산성화시키고, 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 백색 분말로서 티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (I-142-D) (수율 57％)을 수득하였다. C₈H₅NO₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 180.0119, 실측치: 180.0124 (M+H).

중간체 D19: 티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

글리옥실산 일수화물 (20.3 g, 221 mmol) 및 벤질 카르바메이트 (30.6 g, 202 mmol)를 에테르 (200 mL)에 첨가하였다. 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 굵은 침전물을 여과하고, 잔류물을 에테르로 세척하여 백색 고체로서 ([(벤질옥시)카르보닐]아미노)(히드록시)아세트산 (I-150-D) (수율 47％)을 수득하였다. C₁₀H₁₁NO₅+H에 대한 MS(CI), m/z: 226 (M+H).

I-150-D (11.6 g, 51.5 mmol)를 무수 MeOH (120 mL)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 진한 황산 (2.0 mL)을 조심스럽게 적가하였다. 빙조를 2일 동안 교반된 용액으로서 소멸되게 하였다. 반응을 얼음 500 g과 포화 NaHCO₃ 용액 (400 mL)의 혼합물에 부어 켄칭시켰다. 용액을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 옅은색 오일로 농축하였으며, 정치시키자 결정화되어 백색 고체로서 메틸([(벤질옥시)카르보닐]아미노)(메톡시)-아세테이트 (I-151-D) (수율 94％)를 수득하였다.

N₂하에 I-151-D (11.76 g, 46.4 mmol)를 톨루엔 (50 mL)에 용해시키고, 70℃로 가열하였다. 삼염화인 (23.2 mL, 46.4 mmol)을 주사기를 통해 적가하고, 용액을 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 그 후 트리메틸 포스파이트 (5.47 mL, 46.4 mmol)를 적가하고, 추가의 2시간 동안 70℃에서 계속 교반하였다. 혼합물을 진공하에 오일로 농축하고, 조 물질을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과하고, 30 mL의 부피로 농축하였다. 침전물이 형성될 때까지 헥산을 첨가하면서 잔류 용액을 격렬하게 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 메틸([(벤질옥시)카르보닐]아미노)(디메톡시포스포릴)아세테이트 (I-152-D) (수율 84％)를 수득하였다. C₁₃H₁₈NO₇P에 대한 MS(EI), m/z: 331(M)⁺.

MeOH (100 mL) 중 I-152-D (12.65 g, 38.2 mmol) 및 아세트산 무수물 (9.02 mL, 95.5 mmol)을 파르 플라스크에 첨가하였다. 용액을 45 PSI에서 3시간 동안 10％ Pd/C 촉매 (0.640 g)로 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 여액을 진공하에 오일로 농축하였다. 오일을 감압하에 놓고 감압을 인가할수록 응고되었다. 백색 고체를 소량의 EtOAc에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 펜탄을 첨가하면서 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하여 백색 분말로서 메틸(아세틸아미노)(디메톡시포스포릴)아세테이트 (I-153-D) (수율 87％)를 수득하였다. C₇H₁₄NO₆P에 대한 MS(CI), m/z: 240 (M+H).

2,3-티오펜 디카르복스알데히드 (1.40 g, 9.99 mmol)를 CH₂Cl₂ (100 mL)에 용해시키고, 플라스클 빙조에 놓았다. I-152-D (2.63 g, 11.0 mmol)를 CH₂Cl₂ (50 mL)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.65 mL, 11.0 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 냉각된 티오펜 용액에 적가하였다. 플라스크를 빙조에 놓고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하고, 조 물질을 50％ EtOAc/헥산으로 용리하는 300 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하였다. 단편을 2개의 상이한 군으로 수거하여 목적 화합물을 수득하였다. 단편의 각 군을 합하고, 별도로 농축하였다. 단편의 제1 군은 백색 고체로서 메틸 티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 (I-154-D) (수율 41％)를 제공하고, 단편의 제2 군은 황색 고체로서 메틸 티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (I-155-D) (수율 38％)를 제공하였다. C₉H₇NO₂S에 대한 I-154-D의 MS(EI), m/z: 193(M)⁺. C₉H₇NO₂S에 대한 I-155-D의 MS(EI), m/z: 193 (M)⁺.

I-154-D (736 mg, 3.8 mmol)를 물 (2 mL)과 MeOH (16 mL)에 용해시켰다. 2 M NaOH (2.0 mL, 4.0 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 2일 후 (TLC에 의한 측정 결과 에스테르가 완전히 사라짐), 반응을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 H₂0 (12 mL)에 용해시키고, 10％ HCl로 pH를 3.5로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고, 고체를 에테르로 세정하여 백색 고체로서 티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-156-D) (수율 58％)을 수득하였다. C₈H₅NO₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 180.0119, 실측치: 180.0123 (M+H).

중간체 D20: 티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복실산

메틸 티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (I-155-D) (678 mg, 3.5 mmol)를 MeOH (16 mL) 및 H₂0 (2 mL)에 용해시켰다. 2 M NaOH (1.8 mL, 3.6 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 2일 후 (TLC에 의한 측정 결과 에스테르가 완전히 사라짐), 용액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 H₂0 (12 mL)에 용해시키고, 10％ HCl로 pH를 3.5로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고, 고체를 에테르로 세정하여 백색 고체로서 티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복실산 (I-160-D) (수율 43％)을 수득하였다. C₈H₅NO₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 180.0119, 실측치: 180.0123 (M+H).

중간체 D21: 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

빙조 중 N₂하의 플라스크 중에서 2,4-루티딘 (51.4 mL, 0.445 mole)을 발연 황산 250 mL에 적가하였다. 용액을 질산칼륨 (89.9 g, 0.889 mole)으로 15분에 걸쳐 일부분씩 나누어 처리하였다. 반응을 빙조에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 100℃ 오일조에서 5시간 동안 점차 가온시킨 후, 130℃ 오일조에서 4시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음 1000 mL에 붓고, 혼합물을 NaHCO₃ (1,100 g, 13.1 mole)로 중화시켰다. 침전된 Na₂S0₄를 여과에 의해 제거하고, 고체를 H₂0 500 mL로 세척하고, 여액을 에테르 4 x 500 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 진공하에 황색 오일 (50 g)로 농축하였다. 조 오일을 진공하에 증류시켜 3개의 단편을 수득하였다: 2,4-루티딘 (85℃) 16 g 회수됨, 25％ 2,4-디메틸-5-니트로-피리딘 (135 내지 145℃)으로 오염된 2,4-디메틸-3-니트로-피리딘 (I-169-D) 16 g 회수됨, 그리고 2,4-디메틸-3-니트로피리딘 (145 내지 153℃)으로 오염된 2,4-디메틸-5-니트로-피리딘 (I-170-D) 16 g 회수됨.

N₂하에 플라스크 중에서 I-170-D/I-169-D (75:25) (5.64 g, 37 mmol)를 디옥산 300 mL 중 벤젠셀렌 무수물 (8.2 g, 22.8 mmol)과 합하였다. 반응을 10시간 동안 가온하여 환류시키고, 냉각시키고, 암황색 오일로 농축하였다. 오일을 15％EtOAc/헥산으로 용리하는 250 g 실리카 겔 (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하여 2-포르밀-4-메틸-5-니트로피리딘 (I-171-D) (수율 66％)을 수득하였다. C₇H₆N₂0₃에 대한 HRMS(EI) 계산치: 166.0378, 실측치: 166.0383 (M⁺).

딘-스탁 트랩 (Dean-Starke trap)이 장착된 플라스크 중에서 I-171-D (1.15 g, 6.9 mmol), p-톨루엔 술폰산 (41 mg, 0.22 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (1.41 mL, 25 mmol)을 톨루엔 25 mL에 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 가온하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 오일성 잔류물로 농축하였다. 조 오일을 20％ EtOAc/헥산으로 용리하는 40 g 실리카 겔 (비오티지)로 크로마토그래피하여 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-메틸-5-니트로피리딘 (I-172-D) (수율 90％)을 수득하였다. C₉H₁₀N₂O₄에 대한 MS(EI), m/z: 210 (M)⁺.

N₂하에 I-172-D (1.3 g, 6.2 mmol) 및 DMF 디메틸 아세탈 (1.12 mL, 8.4 mmol)을 DMF 15 mL에 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 90℃로 가온시키고, 냉각시키고, 반응을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 250 mL 파르 진탕기 병에서 EtOH 20 mL 중 5％ Pd/BaS0₄ 1.25 g과 합하고, 혼합물을 주위압하에 소비가 끝날때까지 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 250 mL 파르 진탕기 병에서 10％ Pd/C 촉매 500 mg과 합하였다. 혼합물을 주위압하에 1시간 동안 수소화시켰다. 추가의 수소 소비가 관찰되지 않았다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 황갈색 고체로 농축하였다. 조 물질을 7％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리하는 50 g 실리카 겔 (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고 농축하여 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (I-173-D) (수율 69％)을 수득하였다. C₁₀H₁₀N₂0₂에 대한 MS(EI), m/z: 190 (M)⁺.

I-1730-D (800 mg, 4.21 mmol)를 10％ 수성 아세토니트릴 44 mL에 용해시켰다. p-톨루엔 술폰산 (630 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 포화 NaHCO₃ 15 mL로 희석하였다. 담황색 고체를 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 (I-174-D) (수율 81％)를 수득하였다. C₈H₆N₂0+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 147.0558, 실측치: 147.0564 (M+H).

I-174-D (500 mg, 3.42 mmol)를 포름산 1.5 mL에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 30％ 수성 과산화수소 (722 ㎕, 6.8 mmol)를 적가하고, 반응을 빙조에서 1시간 동안 교반하고, 5℃에서 밤새 정치시켰다. 혼합물을 H₂0로 희석하고, 고체를 수거하고, H₂0로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 522 mg을 수득하였다. 포름산염을 H₂0 7 mL에 첨가하고, 2 N NaOH 3 mL를 첨가하고, 5％ 수성 HCl로 pH를 3으로 조정하였다. 침전물을 수거하고, 건조시켜 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-176-D) (수율 67％)을 수득하였다. C₈H₆N₂O₂+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 163.0508, 실측치: 163.0507 (M+H).

중간체 D22: 1-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

N₂하에 건조 플라스크 중에서 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (I-173-D) (1.05 g, 5.52 mmol)을 20 mL THF에 용해시켰다. 60％ 수소화나트륨 (243 mg, 6.07 mmol)을 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반하고, 요오드화메틸(360 ㎕, 5.8 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하고, 잔류물을 포화 NaCl 10 mL와 CH₂Cl₂ (4 x 10 mL)에 분배시켰다. 합한 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 진공하에 황갈색 페이스트로 농축하였다. 조 물질을 5％ MeOH/CH₂Cl₂로 용리하는 50 g 실리카 겔 (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (I-175-D) (수율 86％)을 수득하였다. C₁₁H₁₂N₂0₂+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 205.0977, 실측치: 205.0983.

플라스크 중에서 I-175-D (920 mg, 4.5 mmol)를 10％ 수성 아세토니트릴 25 mL에 용해시켰다. p-톨루엔 술폰산 (630 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 포화 NaHCO₃ 15 mL와 CH₂Cl₂ (4 x 10 mL)에 분배시켰다. 합한 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 진공하에 농축하여 1-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 (I-177-D) (수율 99％)를 수득하였다. C₉H₈N₂0+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 161.0715, 실측치: 161.0711.

I-177-D (690 mg, 4.3 mmol)를 포름산 2 mL에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 30％ 수성 과산화수소 (970 ㎕, 8.6 mmol)를 적가하고, 반응을 빙조에서 1시간 동안 교반하고, 5℃에서 밤새 정치시켰다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, H₂0에 현탁시키고, 2 N NaOH로 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, MeOH에 용해시키고, MeOH 200 mL로 용리한 후 5％ Et₃N/MeOH 200 mL로 용리하는 15 mL 50W-X2 이온 교환 수지 (수소형)를 통과시켰다. 염기성 세척물을 농축하여 건조시켜 1-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (I-178-D) (수율 78％)을 수득하였다. C₉H₈N₂0₂+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 177.0664, 실측치: 177.0672 (M+H).

중간체 D23: 3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트 (5.17 g, 27.05 mmol)를 CH₂Cl₂ (130 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ (220 mL)로 층상화하고, Br₂ (8.36 mL, 162.3 mmol)로 처리하고, 4.5시간 동안 실온에서 매우 천천히 교반하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하고, CH₂Cl₂ (100 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂ (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 질소 스트림하에 소 부피로 농축하였다. 용액을 EtOH (200 mL)로 희석하고, K₂C0₃ (22.13 g, 160.1 mmol)로 처리하고, 2.5일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 50％ 포화 NaCl (200 mL)와 CH₂Cl₂ (5 x 200 mL)에 분배시키고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공하에 황색 고체 (6.07 g)로 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 (12 g)로 흡수시키고, 50％ EtOAc/헥산 내지 100％ EtOAc의 기울기로 용리하는 250 g 슬러리-패킹 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 진공하에 농축하여 백색 고체로서 (3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 5.02 g (81％)을 수득하였다. MS(EI) m/z: 227 (M⁺).

질소하에 건조 플라스크 중에서 옥살릴 클로라이드 (1.77 mL, 20.1 mmol)를 CH₂Cl₂ (60 mL)와 합하고, -78℃로 냉각시키고, DMSO (2.86 mL, 40.25 mmol)로 적가 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 THF (50 mL) 중 (3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (4.0 mg, 17.5 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 1시간 동안 교반한 후, Et₃N (12.2 mL, 87.5 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHC0₃ (120 mL)로 세척하고, 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 진공하에 암황색 고체 (3.91 g)로 농축하였다. 조 물질을 30％ EtOAc/헥산으로 용리하는 150 g 슬러리-패킹 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 진공하에 농축하여 백색 고체로서 3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 3.93 g (99％)을 수득하였다. MS(EI) m/z: 225 (M⁺).

3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 (3.26 g, 14.42 mmol)를 THF (100 mL)/t-BuOH (50 mL)/H₂0 (50 mL)에 용해시키고, 단일 분률의 NaOCl₂ (4.89 g, 43.3 mmol) 및 KH₂PO₄ (3.92 g, 28.8 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과를 통해 수거하고, 여액을 진공하에 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 물 (25 mL)에 현탁시키고, 진한 HCl로 pH 2로 산성화시키고, 생성된 고체를 여과를 통해 수거하였다. 수거된 고체를 50℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시키고, 합하여 백색 고체로서 3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 3.52 g (99％)을 수득하였다. MS(EI) m/z: 241 (M⁺).

중간체 D24: 3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산

푸로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올 (7.70 g, 51.63 mmol)을 피리딘 (45 mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (14.36 mL, 154.9 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 피리딘을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 50％ 포화 중탄산나트륨 (4 x 90 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공하에 농축하여 황색 오일로서 푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트 9.32 g (94％)을 수득하였다. MS(EI) m/z: 191 (M⁺), 277, 148, 119, 118, 86, 84, 77, 63, 51, 50.

푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트 (956 mg, 5 mmol)를 CH₂Cl₂ (40 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 염소 가스를 15분 동안 용액을 통해 버블링시키고, 냉각조를 즉시 제거하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 염소 가스로 포화시키고, 냉각조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온시켰다. 용액을 포화 NaHCO₃ (20 mL)로 층상화하고, 2시간 동안 서서히 교반한 후, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ (50 mL)로 희석하고, CH₂Cl₂ (1 x 40 mL, 그 후 1 x 20 mL)로 추출하고, 건조시키고 (K₂CO₃), 질소 스트림하에 20 mL의 부피로 농축하였다. 용액을 EtOH (35 mL)로 희석하고, K₂CO₃ (4.09 g, 29.6 mmol)로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 50％ 포화 NaCl (50 mL)과 CH₂Cl₂ (4 x 50 mL)에 분배시키고, 건조시키고 (K₂CO₃), 진공하에 갈색 고체 (833 mg)로 농축하였다. 조 물질을 50％ EtOAc/헥산으로 용리하는 표준 40 g 비오티지 컬럼으로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 황색 오일로서 (3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 624 mg (68％)을 수득하였다.

옥살릴 클로라이드(231 ㎕, 2.6 mmol)를 CH₂Cl₂ (10 mL)와 합하고, -78℃로 냉각시키고, DMSO (373 ㎕, 5.3 mmol)로 적가 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 THF (5 mL)/CH₂Cl₂ (5 mL) 중 (3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (420 mg, 2.3 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 1시간 동안 교반한 후, Et₃N (1.59 mL, 11.45 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ (20 mL)로 세척하고, 유기층을 건조시키고 (K₂CO₃), 진공하에 황색 고체 (410 mg)로 농축하였다. 조 물질을 15％ EtOAc/헥산으로 용리하는 20 g 슬러리-패킹 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 진공하에 농축하여 백색 고체로서 3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 322 mg (77％)을 수득하였다.

3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르발데히드 (317 mg, 1.74 mmol)를 THF (10 mL)/t-BuOH (5 mL)/H₂0 (5 mL)에 용해시키고, 단일 분율의 아염소산나트륨 (592 mg, 5.24 mmol)과 KH₂PO₄ (473 mg, 3.48 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 건조시키고, 물 (10 mL)에 현탁시키고, 진한 HCl로 pH 3.5로 산성화시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 40℃의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 364 mg을 수득하였다. MS(EI) m/z: 197 (M⁺).

중간체 D25: 벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복실산

N₂하에 -20℃에서 N-부틸 리튬 (150.6 ml, 241 mmol)을 에테르 (100 ml)에 적가하였다. 3-브로모티아나프텐 (10.5 ml, 80.3 mmol)을 에테르 (50 ml)에 용해시키고, 또한 냉각된 용액에 적가하고, 0.5시간 동안 냉각 교반하였다. DMF (16.3 ml, 210 mmol)를 에테르 (75 ml)에 용해시키고, 적가하고, 용액을 추가의 15시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 반응을 10％ H₂SO₄ (200 ml) 중 얼음 (300 g)으로 켄칭시키고, 두 층의 색이 황색으로 변할 때까지 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 공기 스트림하에 건조시켜 황색 고체로서 1-벤조티오펜-2,3-디카르발데히드 (I-180-D) (수율 60％)를 수득하였다. C₁₀H₆0₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 191.0167, 실측치: 191.0172 (M+H).

1-벤조티오펜-2,3-디카르발데히드 (I-180-D) (1.91 g, 10.0 mmol)를 CH₂Cl₂ (100 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 메틸(아세틸아미노)(디메톡시포스포릴)아세테이트 (I-152-D) (2.63 g, 11.0 mmol)를 CH₂Cl₂ (50 ml)에 용해시키고, 5분 동안 교반하면서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.65 ml, 11.0 mmol)에 첨가하였다. 이 용액을 냉각된 티오펜 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 빙조에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하고, 조 물질을 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 500 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하여 백색 고체로서 메틸 벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복실레이트 (I-181-D) (수율 73％)를 수득하였다. C₁₃H₉NO₂S에 대한 MS(EI), m/z: 243 (M)⁺.

I-181-D (1.43 g, 5.87 mmol)를 MeOH (25 ml)와 H₂0 (3 ml)에 용해시켰다. 2 M NaOH (3.0 ml, 6.0 mmol)를 적가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 4일 후 (TLC에 의한 측정 결과 에스테르가 완전히 사라짐), 반응을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 H₂0 (5 ml)에 용해시키고, 10％ HCl로 pH를 3으로 조정하였다. 용액을 밤새 교반한 후, 침전이 완결되었다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 에테르로 세정하여 백색 고체로서 벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복실산 (I-182-D) (수율 100％)을 수득하였다. C₁₂H₇NO₂S+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 230.0276, 실측치: 230.0275 (M+H).

중간체 D26: 티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복실산

질소하에 건조 플라스크 중에서 오버헤드 교반기를 사용하여 3,4-디브로모티오펜 (12.5 ml, 113 mmol)을 DMF (40 ml) 중 CuCN (30.4 g, 339 mmol)과 합하였다. 반응을 180℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 그 후 어두운색 혼합물을 1.7 M HCl (200 ml) 중 FeCl₃ (113.6 g, 700 mmol)의 용액에 붓고, 다시 오버헤드 교반기를 사용하여 65℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂ (7 x 300 ml)로 추출하였다. 각각의 추출물을 각각 6 M HCl (2X), 물, 포화 NaHCO₃ 및 물 200 ml로 개별적으로 세척하였다. 그 후 유기층을 합하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 농축하여 솜털같은 황갈색 고체로서 3,4-디시아노티오펜 10.49 g (69％)을 수득하였다. C₆H₂N₂S에 대한 HRMS(EI) 계산치: 133.9939, 실측치: 133.9929 (M⁺).

질소하에 건조 플라스크 중에서 오버헤드 교반기를 사용하여 3,4-디시아노티오펜 (5.0 g, 37.2 mmol)을 벤젠 (150 ml)에 현탁시켰다. 디이소부틸 알루미늄 히드리드 (톨루엔 중 1.O M) (82.0 ml, 82.0 mmol)를 적가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응을 MeOH (5 ml)로 조심스럽게 켄칭시키고, 얼음 (200 g)과 30％ H₂S0₄ (60 ml)에 부었다. 모든 덩어리가 용해될 때까지 슬러리를 교반하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 Et₂0 (4 x 200 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 실리카에 흡수시켰다. 조 물질을 40％ EtOAc/헥산으로 용리하는 225 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 담황색 고체로서 3,4-티오펜디카르복스알데히드 1.88 g (36％)을 수득하였다. MS(EI) m/z: 140(M⁺).

3,4-티오펜디카르복스알데히드 (1.0 g, 7.13 mmol)를 CH₂Cl₂ (40 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸(아세틸아미노)(디메톡시포스포릴)아세테이트 (1.88 g, 7.85 mmol)를 CH₂Cl₂ (30 ml)에 용해시키고, DBU (1.1 ml, 7.85 mmol)와 합하였다. 이 용액을 5분 동안 교반한 후 냉각된 티오펜 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 진공하에 제거하고, 조 물질을 70％ EtOAc/헥산으로 용리하는 68 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고 농축하여 백색 발포체로서 카르비놀 중간체 2.09 g을 수득하였다. 이 중간체를 CHCl₃ (50 ml)에 용해시키고, DBU (1.32 ml, 8.8 mmol) 및 트리플루오르아세트산 무수물 (1.24 ml, 8.8 mmol)로 적가 방식으로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반한 후, NaHC0₃ 포화 용액 (50 ml)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 CHCl₃ (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 황색 오일로 농축하였다. 이 오일을 90％ EtOAc/헥산으로 용리하는 50 g 슬러리-패킹 실리카로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 황색 고체로서 메틸 티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 1.2 g (88％)을 수득하였다. MS(EI) m/z: 193 (M⁺).

메틸 티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (250 mg, 1.3 mmol)를 MeOH (7 ml) 및 물 (1 ml)에 용해시켰다. 2 M NaOH (0.72 ml, 1.43 mmol)를 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, TLC로 모니터하였다. 휘발성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (2 ml)에 용해시켰다. 10％ HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하고, 반응을 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 수용액을 EtOAc (20 x 10 ml)로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 황색 고체로 농축하였다. 추출을 통해 단리된 생성물의 양은 소량 (67 mg)이었고, 따라서, 수성층을 농축하고 대부분의 생성물이 함유되어 있는 것을 발견하였다. 고체 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하여 황색 고체로서 티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복실산 225 mg (97％)을 수득하였다. MS(EI), m/z: 179 (M⁺).

중간체 D27: 벤조푸란-5-카르복실산

문헌 [Dunn, J. P.; Ackerman, N. A.; Tomolois, A. J. J. Med. Chem. 1986, 29, 2326]에 기재된 방법을 특별히 변경하지 않고 사용하여 1-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에타논을 제조하였다. 유사한 수율 (82％) 및 유사한 순도 (95％)를 수득하였다.

1-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에타논 (4.0 g, 25 mmol)과 차아염소산나트륨 [6.0％ 수용액 160 mL, (클로록스 (Clorox) 상표의 표백제)]의 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물 (이제 균질해짐)을 실온으로 냉각시키고, 맑은 색이 유지될 때까지 고체 중아황산나트륨을 첨가하였다. 차아염소산 (1.0 N 수용액 80 mL)을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 백색 고체로서 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복실산 3.93 g (97％)을 수득하였다.

MeOH (200 mL) 중 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복실산 (3.96 g, 24.1 mmol)의 교반 용액에 진한 황산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체 중탄산나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 남아있는 잔류물을 EtOAc와 물에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 백색 고체로서 메틸 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복실레이트 4.22 g (98％)을 수득하였다.

아르곤 대기하에 무수 p-디옥산 (150 mL) 중 메틸 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복실레이트 (4.2 g, 24 mmol)의 교반 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (6.42 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에테르와 1/2 탄산나트륨 포화 수용액에 분배시켰다. 유기층을 1/2 탄산나트륨 포화 수용액으로 수회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 회수된 출발 물질 메틸 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복실레이트와 메틸벤조푸란-5-카르복실레이트의 혼합물 (92％)을 1:3 비율로 수득하였다. 조 생성물을 정제 HPLC로 키랄셀 (Chiralcel) OJ 컬럼을 사용하여 정제하였다. 헵탄-이소-프로필 알코올 (80:20, 유속 = 70 mL/min)로 용리하여 백색 고체로서 메틸 2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복실레이트 0.75 g (18％) 및 백색 고체로서 메틸벤조푸란-5-카르복실레이트 2.5 g (61％)을 수득하였다.

메틸 벤조푸란-5-카르복실레이트에 대한 ¹H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.40, 8.07, 7.73, 7.57, 6.89, 3.99.

MeOH (51 mL) 중 메틸 벤조푸란-5-카르복실레이트 (1.3 g, 7.38 mmol)와 수산화나트륨 (5 ％ 수용액 41 mL)의 교반 혼합물을 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 진공하에 제거하였다. 잔류 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. CH₂Cl₂층을 제거하고, 수성층을 진한 염산으로 pH=1로 산성화시켰다. 수성층을 CHCl₃로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 백색 고체로서 벤조푸란-5-카르복실산 1.2 g (98％)을 수득하였다.

W가 (E)인 화학식 I의 화합물을 본원 및 인용 문헌에서 논의된 커플링 방법을 특별한 변형없이 사용하여 제조하여 목적 화합물을 수득하였다. 화학식 I의 W를 제공하기 위한 다음의 중간체는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 범위내의 다른 중간체는 공지된 방법을 사용하거나, 공지된 방법을 약간 변형시켜 수득할 수 있다.

필요한 카르복실산은 문헌의 방법을 사용한 합성을 통해 또는 이를 약간 변형시킨 합성을 통해 수득될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, E⁰이 N이고, E¹ 및 E²가 O인 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 수득될 수 있다:

산 A는 에틸 4,5-디히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (문헌 [Z. Naturfirsch, 34b, 1729-1736, 1979] 참조)로부터 제조될 수 있다. 1,2-디브로모에탄을 알킬화하여 화합물 B를 수득한다. 화합물 B를 수성 NaOH로 비누화시키면 필요한 카르복실산 A를 수득할 수 있다. 생성된 산을 본원에 기재된 조건을 사용하여 아조비시클로와 커플링시킨다.

R_E-1 또는 R_E-2 (여기서, E⁰은 CH이고, E¹ 및 E²는 각각 문헌 [Taniguchi, Eiji, et al., Biosci. Biotech. Biochem., 56(4), 630-635, 1992]에 기재된 Oais임)에 대해 치환기를 도입할 수 있다. 또한, 문헌 [Henning, R.; Lattrell, R.; Gerhards, H. J.; Leven, M.; J.Med. Chem.; 30; 5; 1987; 814-819]을 참조한다. 이것은 에틸 4,5-디히드록시피리딘-2-카르복실레이트로 출발하여 비누화될 수 있는 에스테르 중간체 를 얻는, E⁰가 N인 최종 화합물을 제조하는 데도 적용할 수 있다.

또한, E⁰가 N일 경우, 하나의 R_E-1이 CR_E1-1과의 결합이거나, 하나의 R_E-2가 CR_E-2-2와의 결합인 화합물은 E⁰가 CH인 것에 대해 본원에 기재된 방법을 특별히 변형시키지 않고 사용하여 수득할 수 있다. 또한, 하나 이상의 R_E-1 및(또는) 하나 이상의 R_E-2가 H이외의 것이고, 결합이 아닌 화합물은 E⁰가 CH인 것에 대해 본원에 기재된 방법을 사용하여 수득할 수 있다.

E⁰가 N이고, E¹ 또는 E² 중 하나만이 O이고, R_E-0이 H이외의 것이고, R_E-1 또는 R_E-2 중 하나가 결합인 화합물은 E⁰가 CH인 것에 대한 방법을 사용하여 본원에서 논의된 바와 같이 수득할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 논의된 방법을 사용하여 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-비닐피리딘-3-올을 (8-클로로-2-메틸-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올로 전환시킬 수 있다. 알코올을 상응하는 카르복실산 으로 산화시킬 수 있다.

유사하게, (8-클로로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올을 산화시켜 8-클로로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르복실산 을 수득할 수 있다.

몇가지 특정 예는 설명을 위하여 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

중간체 E1: 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산

밀봉된 플라스크 중에서 칼슘 에톡시드 (816 mg, 6.3 mmol), 부텐 옥시드 (5.2 mL, 93 mmol) 및 2,4-디요오도페놀 (2.17 g, 6.3 mmol)의 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl에 붓고, CH₂Cl₂로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 물질을 컬럼 크로마토그래피 (2개의 컬럼, 헥산 중 30-40-50％ CH₂Cl₂의 단계 기울기)로 정제하여 맑은 오일로서 1-(2,4-디요오도페녹시) 부탄-2-올 (1.73 g, 67％)을 수득하였다.

피리딘 (12 mL) 중 1-(2,4-디요오도페녹시)부탄-2-올 (1.27 g, 3.0)의 용액을 플라스크를 반복적으로 배기시킨 후 N₂로 충전시킴으로써 탈기시켰다. 수소화나트륨 (60％ 현탁액, 153 mg, 3.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 염화구리(I) (1 5 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 1 M HCl로 붓고, CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ CH₂Cl₂)로 정제하여 맑은 오일로서 2-에틸-7-요오도-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (493 mg, 57％)을 수득하였다.

DMF (3 mL) 중 2-에틸-7-요오도-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (486 mg, 1.68 mmol)의 용액을 플라스크를 반복적으로 배기시킨 후 N₂로 충전시킴으로써 탈기시켰다. Zn(CN)₂ (117 mg, 1.O mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (97 mg, 0.084 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 탈기시킨 후, 80℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 물에 붓고, 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂S0₄), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 물질을 컬럼 크로마토그래피 (단계 기울기, 헥산 중 25-50％ CH₂Cl₂)로 정제하여 맑은 오일로서 3-에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르보니트릴 (296 mg, 92％)을 수득하였다.

KOH (218 mg, 3.9 mmol)를 3-에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르보니트릴 (247 mg, 1.3 mmol), 에탄올 (3 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 물 (2 mL)로 희석하고, 진한 HCl로 pH 2 미만으로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 60℃에서 건조시켜 백색 고체로서 3-에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산 (249 mg, 92％)을 수득하였다.

중간체 E2: 2-(페녹시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산

(6-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메탄올을 (6-플루오로-2,3-디히드로-벤조-1,4-디옥신-2-일)-메탄올에 대한 문헌의 기록에 따라 제조하였다. 문헌 [Henning, R.; Lattrell, R.; Gerhards, H. J.; Leven, M.; J. Med. Chem.; 30; 5; 1987; 814-819]을 참조한다. 중간체는 고체로서 수율 70％로 수득하였다.

실온에서 (6-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메탄올 (3.94 g, 16.1 mmol) 및 DMF (35 mL)의 혼합물을 광물유 (0.706 g, 17.7 mmol) 중 NaH의 60％ 분산액으로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 벤질 브로마이드 (2.10 mL, 17.7 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 H₂0에 붓고, EtOAc (2 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H₂0 (3 x 100 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 생성된 오일을 Si0₂에 흡수시키고, 크로마토그래피 (비오티지 40M + SIM, 5％ EtOAc/헥산)하였다. 생성물 단편을 모으고, 오일로 농축하였으며, 이것이 (정치시키자) 응고되어 2-[(벤질옥시)메틸]-6-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 3.91 g (73％)을 수득하였다.

THF (60 mL) 중 2-[(벤질옥시)메틸]-6-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (3.63 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 N₂하에 CO₂/아세톤 조 중에서 냉각시켰다. 펜탄 중 t-부틸 리튬의 용액 (1.3 M, 17.5 mL, 22.8 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, C0₂ (g)를 혼합물을 통해 버블링시키고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 메탄올 중 HCl의 용액을 첨가하고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 NaOH (1 N) 및 EtOAc에 추출하였다. 유기층을 제거하였다. 수성층의 pH를 약 4로 조정하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H₂0 (3 x 100 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 농축하였다. 생성된 오일을 크로마토그래피 (비오티지 40M, 2％ MeOH/CH₂Cl₂)하였다. 생성된 단편을 모으고, 농축하여 2-(페녹시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산의 오일 1.66 g (51％)을 수득하였다.

중간체 E3: 3-[(벤질옥시)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산

(R) 및 (S)-(7-브로모-2,3-디히드로-벤조-1,4-디옥신-2-일)-메탄올을 문헌의 실시예에 따라 제조하였다. 라세미 에피클로로히드린으로 출발하여 라세미 혼합물을 수득하였다. 문헌 [Aiba, Y.; Hasegawa, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.; 11; 20; 2001; 2783-2786]을 참조한다.

0℃에서 7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메탄올 (2.73 g, 11.1 mmol)과 DMF (25 mL)의 혼합물을 광물유 중 NaH의 60％ 분산액 (0.49 g, 12.3 mmol)으로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 벤질 브로마이드 (1.46 mL, 12.37 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 H₂0에 붓고, EtOAc (2 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H₂0 (3 x 100 mL), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 농축하였다. 생성된 오일을 Si0₂에 흡수시키고, 크로마토그래피 (비오티지 40M + SIM, 5％ EtOAc/헥산)하였다. 생성된 단편을 모으고, 농축하여 오일을 얻었으며, 이것이 (정치시키자) 응고되어 2-[(벤질옥시)메틸]-7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 3.48 g (93％)을 수득하였다.

THF (60 mL) 중 2-[(벤질옥시)메틸]-7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 (3.35 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 N₂하에 CO₂/아세톤 조 중에서 냉각시켰다. 펜탄 중 t-부틸 리튬의 용액 (1.7 M, 6.0 mL, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, C0₂ (g)를 혼합물을 통해 버블링시키고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 메탄올 중 HCl의 용액을 첨가하고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (비오티지 40 M, 3％ MeOH/CH₂Cl₂)하였다. 생성된 단편을 모으고, 농축하여 오일로서 3-[(벤질옥시)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산 1.19 g (40％)을 수득하였다.

중간체 E4: (3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산

중간체 E4는 중간체 E3에 대해 논의된 방법에 따라 (특별히 변형시키지 않음), [(2S)-7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메탄올로 출발하여 수득하였다.

중간체 E5: (3R)3-[(벤질옥시)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산

중간체 E5는 중간체 E3에 대해 논의된 방법에 따라 (특별히 변형시키지 않음), (3R)-3-[(벤질옥시)메틸]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산으로 출발하여 수득하였다.

중간체 E6: (3S)-3-(페녹시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산

[(2S)-7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메탄올 (2.26 g, 9.20 mmol), 페놀 (0.87 g, 9.2 mmol), 트리페닐포스핀 (2.42 g, 9.20 mmol) 및 THF (80 mL)의 혼합물을 N₂하에 0℃조에서 냉각시켰다. 디에틸아조디카르복실레이트 (1.50 ml, 9.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 Si0₂에 흡수시키고, 크로마토그래피 (비오티지 40S + SIM, (1:19) EtOAc:헥산)하였다. 생성된 단편을 모으고, 농축하여 맑은 오일로서 (2S)-7-브로모-2-(페녹시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 1.45 g (49％)을 수득하였다.

중간체 E7: (3R)-3-(페녹시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산

[(2R)-7-브로모-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메탄올 (0.648 g, 2.64 mmol), 페놀 (0.248 g, 2.64 mmol), 트리페닐포스핀 (0.692 g, 2.64 mmol) 및 THF (26 mL)의 혼합물을 N₂하에 0℃조에서 냉각시켰다. 디에틸아조디카르복실레이트 (0.42 ml, 2.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 농축하고, EtOAc와 H₂O에 분배시키고, 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), Si0₂에 흡수시키고, 크로마토그래피 (비오티지 40S + SIM, (1:19) EtOAc:헥산)하였다. 생성된 단편을 모으고, 농축하여 오일로서 (2R)-7-브로모-2-(페녹시메틸)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신 0.315 g (37％)을 수득하였다.

상기 오일 (0.280 g, 0.87 mmol) 및 THF (30 ml)의 용액을 C0₂(s)/아세톤 조에서 N₂하에 냉각시켰다. 여기에 펜탄 중 tert-부틸 리튬의 용액 (1.7 M, 1.10 ml, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 추가의 10분 동안 CO₂ (g)를 용액을 통해 버블링시켰다. 혼합물을 MeOH/HCl로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (비오티지 40S, (1:499) MeOH:CH₂Cl₂)하였다. 생성된 단편을 모으고, 농축하여 고체로서 (3R)-3-(페녹시메틸)-2,3-히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복실산 0.103 g (41％)을 수득하였다.

중간체 E8: 2,3-디히드로-1,4-디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복실산

MeOH (30 mL) 중 4,5-히드록시피리딘-2-카르복실산 (문헌 [Kenichi Mochida, et al. J. Antibiot. 1987, 182] 참조) (800 mg, 4.18 mmol)의 교반 용액에 진한 황산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 고체 중탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 메틸 4,5-디히드록시피리딘-2-카르복실레이트 527 mg (75％)을 수득하였다.

DMF (20 mL) 중 메틸 4,5-디히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (348 mg, 2.06 mmol)의 교반 용액에 고체 K₂CO₃ (3.1 g, 22 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (386 ㎕, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc에 분배시켰다. 수성층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 진공하에 농축하여 황색 고체로서 메틸 2,3-디히드로-1,4-디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복실레이트 (348 mg, 86％)를 수득하였다.

MeOH (10 mL) 중 메틸 2,3-디히드로-1,4-디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복실레이트 (300 mg, 1.54 mmol)의 교반 용액에 NaOH (5％ 수용액 10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류 수성층을 1 N HCl로 pH=5로 산성화시키고, CH₂Cl₂로 2일 동안 계속해서 추출하였다. 유기층을 농축하여 백색 고체로서 2,3-디히드로-1,4-디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복실산 (245 mg, 88％)을 수득하였다.

중간체 E9: 크로만-6-카르복실산

빙초산 (100 mL) 중 크로멘 (문헌 [Chatterjea, J. Indian Chem. Soc. 1959, 35, 78.] 참조) (5.00 g, 37.8 mmol) 및 활성탄 상 10％ 팔라듐 (250 mg)의 혼합물을 파르 병에 놓았다. 혼합물을 수소 대기 (45 psi)하에 3시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에 농축하여 담황색 오일로서 크로만 5.00 g (98％)을 수득하였다.

-10℃조에서 건조 CH₂Cl₂ (20 mL) 중 아세틸 클로라이드 (4.78 mL, 67.1 mmol)의 교반 용액에 삼염화알루미늄 (4.76 g, 35.7 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 용액이 균질해질 때까지 혼합물을 15분 동안 교반하였다. -10℃에서 용액을 캐뉼러를 통해 CH₂Cl₂ (30 mL) 중 크로만 (4,79 g, 35.7 mmol)의 분리된 용액에 모두 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액에 분쇄된 얼음 및 진한 HCl의 혼합물을 부었다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 남아있는 잔류물을 헥산으로부터의 결정화를 통해 정제시켜 백색 고체로서 1-(3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에타논 4.0 g (64％)을 수득하였다.

55℃ 오일조에서 1-(3,4-디히드로-2H-크로멘-6-일)에타논 (3.80 g, 22.0 mmol)과 차아염소산나트륨 [6.0％ 수용액 150 mL, (클로록스 상표의 표백제)]의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물 (이제 균질해짐)을 실온으로 냉각시키고, 맑은 색이 유지될 때까지 고체 중아황산나트륨을 첨가하였다. HCl (6.0 M 수용액 약 15 mL)을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 백색 고체로서 크로만-6-카르복실산 3.10 g (82％)을 수득하였다.

중간체 E10: 크로만-7-카르복실산

아세톤 (12 mL) 중 메틸 4-포르밀-3-히드록시벤조에이트 (문헌 [Harayama, Chem. Pharm. Bull. 1994, 2170] 참조) (0.8 g, 4.1 mmol) 및 무수 K₂CO₃ (1.1 g, 8.0 mmol)의 교반 용액에 알릴 브로마이드 (0.70 mL, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48℃ 오일조에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 모액을 진공하에 갈색 오일로 농축하였다. 조 생성물을 Si0₂ 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (85:15)로 용리하여 투명한 고체로서 메틸 3-(알릴옥시)-4-포르밀벤조에이트 0.85 g (49％)을 수득하였다.

수소화나트륨 [220 mg (60％ 오일 분산액), 5.4 mmol]을 펜탄 (3x)으로 세척하고, 0℃ 빙조에서 THF (12 mL)에 현탁시켰다. 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.7 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 메틸 3-(알릴옥시)-4-포르밀벤조에이트 (0.85 g, 3.8 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS0₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 황색 잔류물이 생성되었다. 조 생성물을 헥산으로 연화시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 맑은 오일로서 메틸 3-(알릴옥시)-4-비닐벤조에이트 (680 mg, 81％)를 수득하였다.

실온에서 CH₂Cl₂ (20 mL) 중 메틸 3-(알릴옥시)-4-비닐벤조에이트 (0.67 g, 3.1 mmol)의 교반 용액에 벤질리덴-비스(트리시클로헥실포스핀)-디클로로루테늄 (63 mg, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 어두운색 잔류물을 생성하였다. 조 생성물을 Si0₂ 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (95:5)로 용리하여 맑은 오일로서 메틸 2H-크로멘-7-카르복실레이트 372 mg (64％)을 수득하였다.

메탄올 (15 mL) 중 메틸 2H-크로멘-7-카르복실레이트 (372 mg, 1.96 mmol)와 10％ Pd/C (25 mg)의 혼합물을 수소 1 기압하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 황색 잔류물을 생성하였다. 조 생성물을 Si0₂ 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (95:5)로 용리하여 맑은 오일로서 메틸 크로만-7-카르복실레이트 140 mg (37％)을 수득하였다.

MeOH (5 mL) 중 메틸 크로만-7-카르복실레이트 (140 mg, 0.73 mmol)의 교반 용액에 NaOH (5％ 수용액 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃ 오일조에서 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류 수성층을 진한 HCl로 pH=1로 산성화시키고, EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하여 백색 고체로서 크로만-7-카르복실산 (130 mg, 100％)을 수득하였다.

중간체 E11: 2H-크로멘-6-카르복실산

아세톤 (30 mL) 중 에틸 3-포르밀-4-히드록시벤조에이트 (문헌 [Skattebol, Acta. Chemica. Scandinavica 1999, 53, 258] 참조) (1.9 g, 10.0 mmol) 및 무수K₂C0₃ (2.7 g, 19.5 mmol)의 교반 용액에 알릴 브로마이드 (1.7 mL, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 오일조에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 백색 고체로서 에틸 4-(알릴옥시)-3- 포르밀벤조에이트 2.1 g (92％)을 수득하였다.

0℃ 빙조에서 THF (30 mL) 중 (펜탄 (3x)으로 미리 세척한) 수소화나트륨 [588 mg (60％ 오일 분산액), 15 mmol]의 교반 현탁액에 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (4.6 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 에틸 4-(알릴옥시)-3-포르밀벤조에이트 (2.3 g, 9.8 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS0₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 황색 잔류물을 생성하였다. 조 생성물을 Si0₂ 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (95:5)로 용리하여 맑은 오일로서 에틸 4-(알릴옥시)-3-비닐벤조에이트 1.8 g (79％)을 수득하였다.

실온에서 CH₂Cl₂ (40 mL) 중 에틸 4-(알릴옥시)-3-비닐벤조에이트 (1.8 g, 7.7 mmol)의 교반 용액에 벤질리덴-비스(트리시클로헥실포스핀)-디클로로루테늄 (127 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 어두운색 잔류물을 생성하였다. 조 생성물을 Si0₂ 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (95:5)로 용리하여 맑은 오일로서 에틸 2H-크로멘-6-카르복실레이트 1.3 g (80％)을 수득하였다.

MeOH (80 mL) 중 에틸 2H-크로멘-6-카르복실레이트의 교반 용액에 NaOH (5％ 수용액 40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 오일조에서 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류 수성층을 진한 HCl로 pH=1로 산성화시켰다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 백색 고체로서 2H-크로멘-6-카르복실산 130 mg (13％)을 수득하였다.

중간체 E12: 2-메틸-2H-크로멘-6-카르복실산

0℃ 빙조에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액) (8 mL)의 교반 용액에 메틸 트리페닐포늄 브로마이드 (1.92 g, 5.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 10분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중 메틸 3-포르밀-4-히드록시벤조에이트 (200 mg, 1.11 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH=5로 산성화시키고, 에테르 (3X)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 황색 오일로 농축하였다. 조 생성물을 Si0₂ 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (80:20)로 용리하여 백색 고체로서 메틸 4-히드록시-3-비닐벤조에이트 130 mg (66％)을 수득하였다.

0℃에서 THF (15 mL) 중 메틸 4-히드록시-3-비닐벤조에이트 (410 mg, 2.3 mmol), 트리페닐포스핀 (787 mg, 3.0 mmol), 3-부텐-2-올 (260 ㎕, 3.0 mmol)의 교반 용액에 THF (5 mL) 중 디에틸 아자디카르복실레이트 (472 ㎕, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 Si0₂ 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (95:5)로 용리하여 맑은 오일로서 메틸 3-포르밀-4-[(1-메틸프로프-2-에틸)옥시]벤조에이트 371 mg (69％)을 수득하였다.

실온에서 CH₂Cl₂ (8 mL) 중 메틸 3-포르밀-4-[(1-메틸프로프-2-에틸)옥시]-벤조에이트 (370 mg, 1.59 mmol)의 교반 용액에 벤질리덴-비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로루테늄 (56 mg, 0.068 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 어두운색 잔류물을 생성하였다. 조 생성물을 Si0₂ 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-EtOAc (95:5)로 용리하여 맑은 오일로서 메틸 2-메틸-2H-크로멘-6-카르복실레이트 225 mg (69％)을 수득하였다.

MeOH (5 mL) 중 메틸 2-메틸-2H-크로멘-6-카르복실레이트 (225 mg, 1.10 mmol)의 교반 용액에 NaOH (5％ 수용액 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 오일조에서 40분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류 수성층을 1 N HCl로 pH=5로 산성화시켰다. 용액을 EtOAc (2X)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 진공하에 농축하여 황색 오일로서 2-메틸-2H-크로멘-6-카르복실산 209 mg (100％)을 수득하였다.

중간체 E13: 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르복실산

2-클로로-3-피리디놀 (20.0 g, 0.154 mole) 및 NaHC0₃ (19.5 g, 0.232 mole, 1.5 몰당량)를 물 150 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃의 오일조에 놓고, 5분 후에 37％ 수성 포름알데히드 (40.5 ml, 0.541 mole, 3.5 몰당량) (상이한 양으로 6번 첨가됨; 각각 90분 간격으로 처음에는 12 ml, 3 x 8 ml, 그 후 1 x 2.2 ml, 마지막으로 90℃에서 밤새 (15시간) 유지시킨 후, 2.3 ml 첨가)로 처리하였다. 90℃ 조에서 추가의 4시간 동안 교반한 후, 플라스크를 빙조에 놓고, 내용물을 분쇄된 얼음 100 ml로 처리하고, 6 N HCl 39 ml로 pH 1로 산성화시키고, 침전된 물질을 빙조에서 1.5시간 동안 교반하였다. 원하지 않는 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 EtOAc로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하고, 톨루엔으로 처리하고, 회전 증발기로 재농축하여 대부분의 물을 공비시키고, CH₂Cl₂에 현탁시키고, 감압하에 다시 재농축하여 후속 반응에 대해 충분히 순수한 담황색 고체로서 2-클로로-6-(히드록시메틸)-3-피리디놀 19.9 g (81％)을 수득하였다. C₆H₆ClN0₂에 대한 MS: m/z: 159 (M)⁺.

플라스크 중에서 2-클로로-6-(히드록시메틸)-3-피리디놀 (11.6 g, 72.7 mmol) 및 NaHC0₃ (18.3 g, 218 mmol)를 물 200 ml에 용해시켰다. 혼합물을 균질해질 때까지 교반하고, 빙조에서 냉각시키고, 요오드 (19.4 g, 76.3 mmol)로 처리하고, 냉각조의 기능이 소멸될 때까지 60시간에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 2 N NaHS0₄로 3으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc 4 x 50 ml로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 진공하에 황색 고체로 농축하였다. 조 고체를 EtOAc로 세척하여 회백색 고체로서 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도-3-피리디놀 12.9 g (62％)을 수득하였다. 여액을 소 부피로 농축하고, EtOAc/CH₂Cl₂/헥산/아세트산 2.5:4.5:4:0.1로 용리하는 250 g Si0₂ (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 순수한 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도-3-피리디놀 2.4 g (12％)을 더 수득하였다. C₆HSClINO₂에 대한 MS, m/z: 285 (M)⁺.

질소하에 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도피리딘-3-올 (5.7 g, 20 mmol)을 DMF 50 ml 중 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (1.12 g, 1.6 mmol)와 합하였다. 혼합물을 테트라비닐 주석으로 처리하고, 6시간 동안 60℃로 가온시킨 후, 18시간 동안 50℃로 가온시키고, 72시간 동안 실온에서 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc 250 ml로 희석하고, 2:1:1 물/포화 NaCl/포화 NaHCO₃ 4 x 100 ml로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 진공하에 황색 오일로 농축하였다. 조 물질을 37％ EtOAc/헥산으로 용리하는 200 g Si0₂ (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 담황색 고체로서 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-비닐피리딘-3-올 1.45 g (39％)을 수득하였다. C₈H₈ClNO₂에 대한 MS(EI), m/z: 185 (M)⁺.

질소하에 건조 플라스크 중에서 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-비닐피리딘-3-올 (1.35 g, 7.8 mmol)을 DMF 12 ml에 용해시켰다. 황색 용액을 60％ 수소화나트륨 (312 mg, 7.8 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 알릴 브로마이드 (744 ㎕, 8.6 mmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 6시간 동안 교반하고, EtOAc 50 ml로 희석하고, 2:1:1 물/포화 NaCl/포화 NaHC0₃ 4 x 25 ml로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 진공하에 황색 오일로 농축하였다. 조 물질을 30％ EtOAc/헥산으로 용리하는 50 g Si0₂ (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 백색 고체로서 5-(알릴옥시)-6-클로로-4-비닐피리딘-2-일]메탄올 1.43 g (81％)을 수득하였다. C₁₁H₁₂ClN0₂에 대한 MS(EI) m/z: 225 (M)⁺.

[5-(알릴옥시)-6-클로로-4-비닐피리딘-2-일]메탄올 (225 mg, 1.0 mmol)을 CH₂Cl₂ 5 ml 중 비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄 (IV) 디클로라이드 (16.5 mg, 0.02 mmol)와 합하고, 반응을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 40％ EtOAc/헥산으로 용리하는 15 g Si0₂ (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 황갈색 고체로서 (8-클로로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올 175 mg (89％)을 수득하였다. C₉H₈ClNO₂에 대한 MS(EI) m/z: 197 (M)⁺.

250 ml 파르 진탕기 병에서 2 N 수성 NaOH 3 ml (6 mmol)를 함유하는 EtOH 25 ml 중 10％ Pd/C 100 mg과 (8-클로로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올 (988 mg, 5.0 mmol)을 합하였다. 반응을 50 PSI에서 48시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 건조시켰다. 혼합물을 1:1 포화 NaCl/진한 NH₄0H 1 x 10 ml와 CH₂Cl₂ 4 x 10 ml에 분배시키고, 합한 유기층을 건조시켰다(K₂CO₃). 혼합물을 진공하에 농축하여 회백색 고체로서 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메탄올 730 mg (89％)을 수득하였다. C₉H₁₁NO₂+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 166.0868, 실측치: 166.0868 (M+H)⁺.

질소하에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드 (452 ㎕, 5.1 mmol)를 CH₂Cl₂15 ml에 용해시켰다. 용액을 CH₂Cl₂ 5 ml 중 DMSO (729 ㎕, 10.3 mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메탄올 (731 mg, 4.4 mmol)을 CH₂Cl₂ 5 ml 중 반응 혼합물에 적가하고, 반응을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 TEA (3.08 ml, 22.1 mmol)로 처리하고, -78℃에서 30분 동안, 그리고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ 1 x 10 ml로 세척하고, 건조시키고 (K₂C0₃), 진공하에 농축하였다. 조 중간체를 35％ EtOAc/헥산으로 용리하는 25 g Si0₂ (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 회백색 고체로서 알데히드 685 mg (95％)을 수득하였다.

알데히드 (685 mg, 4.2 mmol)를 15 ml THF/7ml t-BuOH/7 ml 물 중 NaCl0₂ (80％, 1.42 g, 12.6 mmol) 및 KH₂PO₄와 합하고, 반응을 질소 스트림하에 밤새 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하여 건조시키고, 잔류물을 물 10 ml에 용해시켰다. 혼합물의 pH를 12 N HCl로 5로 조정하고, 백색 고체를 수거하고, 물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 백색 고체로서 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르복실산 565 mg (82％)을 수득하였다. C₉H₉NO₃+H 에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 180.0661, 실측치: 180.0652 (M+H)⁺.

W가 (F)인 화학식 I의 화합물을 본원 및 인용 문헌에서 논의된 커플링 방법을 특별한 변형없이 사용하여 제조하여 목적 화합물을 수득하였다. 화학식 I의 W를 제공하기 위한 다음의 중간체는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 범위내의 다른 중간체는 공지된 방법을 사용하거나, 공지된 방법을 약간 변형시켜 수득할 수 있다.

중간체 F1: 1,3-벤족사졸-6-카르복실산

4-아미노-3-히드록시벤조산 (250 mg, 1.63 mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트 (500 ㎕, 4.57 mmol)의 혼합물을 100℃의 오일조에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하였다. 생성된 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 갈색 고체로서 중간체 F1 (237 mg,89％)을 수득하였다.

중간체 F2: 2-메틸-1,3-벤족사졸-6-카르복실산

4-아미노-3-히드록시벤조산 (500 mg, 3.7 mmol)과 트리메틸 오르토아세테이트 (1.0 mL, 7.9 mmol)의 혼합물을 100℃의 오일조에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하였다. 생성된 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 회백색 고체로서 중간체 F2 (266 mg, 46％)를 수득하였다.

중간체 F3: 1,3-벤족사졸-5-카르복실산

4-아미노-3-히드록시벤조산 (1.0 g, 6.5 mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트 (2.0 mL, 18.3 mmol)의 혼합물을 100℃의 오일조에서 30시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하였다. 생성된 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 갈색 고체로서 중간체 F3 (290 mg, 27％)을 수득하였다.

중간체 F4: 2-메틸-1,3-벤족사졸-5-카르복실산

4-아미노-3-히드록시벤조산 (480 mg, 3.1 mmol)과 트리메틸 오르토아세테이트 (1.0 mL, 7.9 mmol)의 혼합물을 107℃의 오일조에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하였다. 생성된 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하여 오렌지색 고체로서 중간체 F4 (490 mg, 88％)를 수득하였다.

중간체 F5: 5-인단카르복실산

55℃의 오일조에서 교반된 6％ 차아염소산나트륨 수용액에 1-인단-5-일-에타논 (1.0 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 55℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액이 맑아질 때까지 고체 중아황산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석한 후, 수성 염산 (6.0 M)으로 희석하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 수회 세척하였다. 고체를 고 진공하에 60℃에서 5시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 중간체 F5 (0.96 g, 95％)를 수득하였다.

중간체 F6: [1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산

2-클로로-3-피리디놀 (20.0 g, 0.154 mole), NaHCO₃ (19.5 g, 0.232 mole, 1.5 몰당량) 및 물 150 mL를 플라스크에 놓았다. 플라스크를 90℃의 오일조에 놓고, 5분 후에, 37％ 수성 포름알데히드 (40.5 mL, 0.541 mole, 3.5 몰당량)를 상이한 양으로 6번 (각각 90분 간격으로 12 mL, 3 x 8 mL, 그 후 2.2 mL, 마지막으로 반응을 90℃에서 15시간 동안 교반한 후 2.3 mL의 순서로) 첨가하였다. 반응을 90℃에서 추가의 4시간 동안 교반한 후, 플라스크를 빙조에 놓아 냉각시켰다. 그 후 반응의 pH를 6 N HCl을 사용하여 1로 조정하였다. 반응을 빙조에서 1.5시간 동안 교반하여 원하지 않는 고체가 형성되게 하였다. 원하지 않는 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 EtOAc로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에 농축하고, 톨루엔을 플라스크에 첨가하고 진공하에 제거하여 물을 공비시킨 후, CH₂Cl₂를 첨가하고, 진공하에 수거하여 담황색 고체로서 후속 반응에 대해 충분히 순수한 2-클로로-6-(히드록시메틸)-3-피리디놀 (I-10-F) (수율 81％)을 수득하였다. C₆H₆ClN0₂에 대한 MS(EI), m/z: 159 (M)⁺.

I-10-F (11.6 g, 72.7 mmol) 및 NaHC0₃ (18.3 g, 218 mmol)를 물 200 mL에 첨가하였다. 혼합물을 균질해질 때가지 교반하고, 플라스크를 빙조에 놓고, 요오드 (19.4 g, 76.3 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 주말 내내 교반하였다. 혼합물의 pH를 2 N NaHS0₄로 3으로 조정하고, 혼합물을 EtOAc 4 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 여액을 진공하에 황색 고체로 농축하였다. 조 고체를 EtOAc로 세척하여 회백색 고체로서 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도-3-피리디놀 (I-12-F) (수율 62％)을 수득하고, 여액을 소 부피로 농축하고, 2.5:4.5:4:0.1 EtOAc/CH₂Cl₂/헥산/아세트산으로 용리하는 250 g 실리카 겔 (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하였다. 목적 단편을 합하고 농축하여 추가의 순수한 I-12-F (수율 12％)를 수득하였다. C₆H₅ClIN0₂에 대한 MS(EI), m/z: 285 (M)⁺.

4-(벤질아미노)-2-클로로-6-(히드록시메틸)-3-피리디놀 (I-13-F)은 팔라듐 촉매하에 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오도-3-피리디놀 (I-12-F)을 벤질아민으로 아민화시켜 생성될 수 있다. 요오드화아릴을 벤질아민과 같은 아민으로 팔라듐 촉매하에 아민화하는 것은 일반적으로 문헌 [B. H. Yang and S. L. Buchwald in J. Organomet. Chem., 576, 125-146, 1999] (거기에 참고로 상세하게 기재됨)에 기재되어 있다.

광범위한 각종 조건 (예를 들어, CH₂Cl₂ 중 TPAP 및 NMO)하에 I-13-F를 4-(벤질아미노)-2-클로로-3-히드록시피리딘-6-카르복스알데히드 (I-14-F)로 산화시킬 수 있다. NaCl0₂ 및 DMSO/H₂O 또는 Ag₂O 중 KH₂PO₄ 또는 과산화수소 또는 사산화루테늄과 같은 산화제를 사용하여 I-14-F를 산화시켜 상응하는 카르복실산 I-15-F를 생성할 수 있다.

Pd/C 또는 다른 촉매의 존재하에 다양한 조건하에서 및 다양한 용매 중에서 수소 또는 수소원 (예를 들어, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 포름산암모늄, 히드라진 등)을 사용하여 산 I-15-F의 벤질기 및 클로로기를 제거하여 4-아미노-5-히드록시피리딘-2-카르복실산 (산 I-16-F)을 생성할 수 있다.

촉매량의 파라-톨루엔 술폰산의 존재하에 산 I-16-F와 트리메틸 오르토포르메이트를 고리축합 (cyclocondensation)시켜 [1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-6-카르복실산을 생성할 수 있다.

중간체 F7: 2-벤조이소티오펜-5-카르복실산

중간체 F7은 메틸 에스테르 I-20-E의 비누화에 의해 제조될 수 있으며, 이는 문헌 [Wynberg, Hans, et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1968), 87(10), 1006-1010]에 따라 제조될 수 있다.

중간체 F8: 1,3-벤조티아졸-5-카르복실산

메탄올-물 (약 10 mL, 1:1) 중 나트륨 술피드·나노히드레이트 (1.15 g, 4.9 mmol)의 용액을 핫 플레이트에서 가온시켰다. 이 용액에 원소 황 (150 mg, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 계속 가열한 후, 용액을 MeOH (5.0 mL) 중 메틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트 (문헌 [Kuene, J. Am. Chem. Soc. 1962, 48, 837.] 참조) 1.0 g (4.6 mmol)의 별도의 용액에 부었다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 냉각 장치에서 밤새 냉각시켰다. 고체 침전물을 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 황색 고체로서 디메틸 4,4'-디티오-비스-(3-니트로벤조에이트) 650 mg (65％)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 9.0, 8.2, 7.9, 4.0.

에탄올 중 디메틸 4,4'-디티오-비스-(3-니트로벤조에이트) (900 mg, 2.12 mmol)의 교반 용액에 주석 분말 (1.91 g, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 오일조에서 30분 동안 가열한 후, 진한 염산 2.8 mL를 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 추가의 10분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 고체로 농축하였다. 고체를 1.O M 수성 염산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체 (750 mg, 3.42 mmol)를 100℃ 오일조에서 포름산 (4 mL)에 현탁시켰다. 아연 분진 (15 mg)을 반응에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 황색 고체로서 메틸 1,3-벤조티아졸-5-카르복실레이트 640 mg (97％)을 수득하였다.

MeOH (20 mL) 중 메틸 1,3-벤조티아졸-5-카르복실레이트 (290 mg, 1.5 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨 (5％ 수용액 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃ 오일조에서 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 헥산-에테르 (1:1)로 추출하였다. 유기층을 제거하고, 수성층을 진한 염산으로 pH=1로 산성화시켰다. 수성층을 에테르로 추출하였다. 에테르성 층을 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 황색 분말로서 1,3-벤조티아졸-5-카르복실산 (260 mg, 98％)을 수득하였다.

중간체 F9: 3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-카르복실산

3-히드록시벤조산 (13.8 g, 100 mmol)을 오버헤드 교반기를 사용하여 진한 NH₄0H (200 mL)에 용해시키고, 물 (100 mL) 중 요오드 (23.4 g, 92 mmol) 및 KI (18.26 g, 110 mmol)의 용액으로 천천히 적가 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진한 HCl (180 mL)로 신속히 적가 처리하였다. 백색 고체를 여과를 통해 수거하고, 물로 세정하고, 밤새 진공하에 (고체를 통해 탈기시킴으로써) 건조시켜 황갈색 고체로서 3-히드록시-4-요오도벤조산 13.05 g (54％)을 수득하였다.

3-히드록시-4-요오도벤조산 (12.55 g, 47.5 mmol)을 MeOH (200 mL)에 용해시키고, 실온에서 염화티오닐 (32.3 mL, 442.9 mmol)로 천천히 적가 처리한 후, 20시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, CH₂Cl₂ (100 mL)와 포화 NaHCO₃ (50 mL) 사이에 분배시켰다. 모든 잔류물이 용해되지 않았기 때문에, 혼합물을 여과하고, 고체를 소량의 CH₂Cl₂ 및 MeOH로 세척하였다. 원래의 여액 및 유기 세척액을 합하고, 농축하여 건조시키고, 10％ MeOH/CH₂Cl₂ (200 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 포화 NaHCO₃ (2 x 50 mL)로 세척한 후, 물 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂S0₄), 황갈색 고체로 농축하였다. 이 고체를 CH₂Cl₂ (50 mL)로 연화시키고 여과하였다. 두 고체를 합하여 고체로서 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 9.4 g (70％)을 수득하였다. C₈H₇IO₃+H₁에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 278.9520, 실측치: 278.9521.

질소하에 건조 플라스크 중에서 메틸 3-히드록시-4-요오도벤조에이트 (5.22 g, 18.8 mmol)를 THF (20 mL)/CHCl₃ (40 mL) 중 트리메틸실릴아세틸렌 (3.71 mL, 26.3 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (386 mg, 0.55 mmol) 및 요오드화구리(I) (54 mg, 0.28 mmol)와 합하였다. TEA (8.14 mL < 58.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CHCl₃ (60 mL)로 희석하고, 5％ HCl (2 x 40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 갈색 페이스트 (8.31 g)로 농축하였다. 조 물질을 10％ EtOAc/헥산 (1 L), 이후에 15％ EtOAc/ 헥산(1 L)로 용리하는 표준 90 g 비오티지 컬럼으로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 황색 고체로서 메틸 3-히드록시-4-[(트리메틸실릴)에티닐]벤조에이트 4.22 g (91％)을 수득하였다. C₁₃H₁₆0₃SI+H₁에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 249.0947, 실측치: 249.0947.

질소하에 메틸 3-히드록시-4-[(트리메틸실릴)에티닐]벤조에이트 (540 mg, 2.17 mmole)와 포름산 4 ml를 합하였다. 반응을 12시간 동안 80℃로 가온시키고, 실온으로 냉각시키고, 휘발성분을 진공하에 제거하였다. 흑색 잔류물을 15％ EtOAc/헥산으로 용리하는 25 g 실리카 겔 (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고, 농축하여 담황색 고체로서 메틸 4-아세틸-3-히드록시벤조에이트 350 mg (83％)을 수득하였다.

메틸 4-아세틸-3-히드록시벤조에이트 (350 mg, 1.8 mmole)를 무수 EtOH 5 ml와 합하였다. 용액을 2 N 수성 NaOH 0.9 ml에 용해된 히드록실아민 히드로클로라이드 (125 mg, 1.8 mmole)로 처리하고, 반응 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 H₂O로 세척하고, 수거하고, 건조시켜 황갈색 고체로서 메틸 3-히드록시-4-[N-히드록시에탄이미도일]벤조에이트 294 mg (78％)을 수득하였다. MS(EI) m/z: 209 (M⁺).

질소하에 건조 플라스크 중에서 메틸 3-히드록시-4-[N-히드록시에탄이미도일]벤조에이트 (250 mg, 1.19 mmole)를 건조 THF 14 ml 중 트리페닐포스핀 (446 mg, 1.7 mmole)과 합하였다. 용액을 건조 THF 10 ml 중 N,N'-디에틸아지도디카르복실레이트 (268 ㎕, 1.7 mmole)로 천천히 적가 처리하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 10％ EtOAc/헥산으로 용리하는 30 g 실리카 겔 (230 내지 400 메쉬)로 크로마토그래피하였다. 적합한 단편을 합하고 농축하여 메틸 4-아세틸-3-히드록시벤조에이트로 약간 오염된 (10％ 미만) 메틸 3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-카르복실레이트 125 mg (55％)을 수득하였다.

질소하에 메틸 3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-카르복실레이트 (170 mg, 0.89 mmole)를 MeOH 6 ml에 용해시켰다. 용액을 2 N 수성 NaOH (1 ml, 2 mmole)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 4 ml에 용해시켰다. 용액의 pH를 10％ 수성 HCl로 3으로 조정하고, 백색 침전물을 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-카르복실산 144 mg (92％)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 176.2 (M-H)^-.

중간체 F10: 3-메틸-1,2-벤즈이속사졸-5-카르복실산

4-히드록시벤조산으로 출발하여 중간체 F12를 제조하기 위해 논의된 방법에 따라 중간체 F13을 수득하였다.

중간체 F11: 1H-인다졸-6-카르복실산

아세톤-분쇄 빙조 중에서 물 (50 mL)과 진한 염산 (15 mL)의 혼합물 중 3-아미노-4-메틸벤조산 (5.0 g, 33 mmol)의 교반 용액에 물 (12 mL) 중 아질산나트륨의 용액을 적가하였다. 용액을 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 머캅탄 (1.8 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 황갈색 고체로서 3-[(E)-(tert-부틸티오)디아제닐]-4-메틸벤조산 3.85 g (95％)을 수득하였다.

실온에서 DMSO (30 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (8.1 g, 73 mmol)의 교반 용액에 3-[(E)-(tert-부틸티오)디아제닐]-4-메틸벤조산 (1.9 g, 7.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 얼음물을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 제거하였다. 수성층의 pH를 수성 1 N HCl로 4 내지 5로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 진공하에 농축하여 황갈색 고체로서 1H-인다졸-6-카르복실산 800 mg (97％)을 수득하였다.

W가 (G)인 화학식 I의 화합물을 본원 및 US 20020049225A1호 및 US 20020042428A1호에서 논의된 커플링 방법을 특별한 변형없이 사용하여 제조하여 아자비시클로가 화학식 I 이외의 것인 화합물을 수득하였다. 화학식 I의 W를 제공하기 위한 다음의 중간체는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 범위내의 다른 중간체는 공지된 방법을 사용하거나, 공지된 방법을 약간 변형시켜 수득할 수 있다.

필요한 카르복실산은 공지된 방법 또는 그의 변법 (이들 중 일부는 본원에 기재됨)에 의해 합성될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 3-(피롤로[1,2-c]피리미딘)카르복실산은 상응하는 피롤-2-카르복스알데히드로부터 문헌 [J. Org. Chem. 1999, 64, 7788]; 및 문헌 [J. Org. Chem. 1976, 41, 1482]에 기재된 바와 같이 염기의 존재하에 이소시아노아세테이트와의 반응에 의해 또는 문헌 [Liebigs Ann. Chem. 1987, 491]에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 하기 반응식 1G가 이러한 변환을 도시하고 있다.

피롤로[1,2-a]피라진 산 단편은 하기 반응식 2G에 도시된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 에스테르 중간체는 필요한 피롤-2-카르복스알데히드를 아미노에스테르 디에틸아세탈과 반응시켜 이민을 형성하는 문헌 [Dekhane, M.; Potier, P.; Dodd, R. H. Tetrahedron 1993, 49, 8139-46]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 그 후 이민은 산성 조건하에 고리화되어 목적 비시클릭 코어를 생성할 수 있다. 생성된 에스테르를 당업계에 널리 공지된 전형적인 가수분해 방법하에 가수분해시켜 필요한 피롤로[1,2-a]피라진 산을 얻을 수 있다.

피롤-2-카르복스알데히드는 시판용 원료로부터 수득되거나, 공지된 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 피롤-2-카르복스알데히드를 문헌 [Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 351]에 기재된 바와 같이 4-할로, 5-할로 및 4,5-디할로피롤-2-카르복스알데히드로 전환시킬 수 있다. 실시예 12 내지 22를 참조한다. 별법으로, 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 빌스마이어 포름화 (Vilsmeier formylation)으로 치환된 피롤을 피롤 카르복스알데히드로 전환시킬 수 있다 (문헌 [J. Het. Chem. 1991, 28, 2053, Synth. Commun. 1994, 24, 1389] 또는 문헌 [Synthesis, 1995, 1480] 참조) 하기 반응식 3G가 이러한 변환을 도시하고 있다.

W가 (G)일 때 W의 비제한적 예로는 에틸 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실레이트가 있다:

.

건조 THF 40 mL 중 피롤-2-카르복스알데히드 (3.6 g, 38.1 mmol)의 용액을 건조 THF 60 mL 중 에틸 이소시아노아세테이트 (4.3 g, 38.1 mmol) 및 DBU (5.8 g, 38.2 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응을 10％ AcOH로 중화시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/H₂O에 용해시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 30 내지 70％ EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 카르복실레이트를 회백색 고체 (4.45 g, 61％)로서 수득하였다.

하기 화합물들은 상응하는 피롤-2-카르복스알데히드로부터 특별한 변형없이 제조되었다:

에틸 7-클로로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실레이트. 5-클로로피롤-2-카르복스알데히드로부터 출발하여 수율 25％.

에틸 6-클로로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실레이트. 4-클로로피롤-2-카르복스알데히드로부터 출발하여 수율 49％.

에틸 6-브로모피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실레이트. 4-브로모피롤-2-카르복스알데히드로부터 출발하여 수율 9％.

피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실산 히드로클로라이드:

에틸 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실레이트 (4.1 g, 21.2 mmol)를 진한 HCl 100 mL에 용해/현탁시켰다. 혼합물을 환류하에 가열하였다. 4시간 후, 반응을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 무수 EtOH를 첨가하고, 용매를 제거하여 (2회) 황녹색 고체를 수득하였다. 고체를 Et₂0로 연화시키고, 건조시켜 염산염으로서 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실산 4.28 g (100％)을 수득하였다. 고체를 EtOH로부터 재결정화할 수 있다.

다음의 화합물들을 상응하는 에틸 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실레이트로부터 특별한 변형없이 수득하였다:

7-클로로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실산 히드로클로라이드. 수율 77％.

6-클로로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실산 히드로클로라이드. 수율 95％.

6-브로모피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복실산 히드로클로라이드. 수율 97％.

이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산:

메틸 니코티네이트 1-옥시드 (문헌 [Coperet, C.; Adolfsson, H.; Khuong, T-A. V.; Yudin, A. K.; Sharpless, K. B. J Org. Chem. 1998, 63, 1740-41.] 참조) (5.0 g, 32.2 mmol) 및 디메틸술페이트 (3.2 ml, 33.2 mmol)를 100 ml 플라스크에 놓고, 65 내지 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각하자 염이 침전되었다. 생성된 침전물을 물 (12 ml)에 용해시켰다. 물 (9.5 ml) 중 KCN (2.5 g, 38.7 mmol)의 산소 유리 용액을 0℃에서 격렬하게 교반하면서 혼합물에 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용액을 CH₂Cl₂ (3 x 25 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (NaS0₄), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 메틸 2-시아노이소니코티네이트 (4.2 g, 25.9 mmol, 80％)를 수득하였다. C₈H₆N₂0₂에 대한 MS(ESI+), m/z 163.0 (M+H)⁺.

MeOH (400 ml) 중 메틸 2-시아노이소니코티네이트 (4.22 g, 25.9 mmol) 및 숯 상 10 ％ 팔라듐 (2.8 g, 2.6 mmol)의 용액에 진한 HCl (7.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온 및 풍선압력하에 더이상 수소가 소모되지 않을 때까지 (약 2시간) 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 고체로서 메틸 2-(아미노메틸)이소니코티네이트 (4.5 g, 18.8 mmol, 73％)를 수득하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 사용하였다. C₈H_1ON₂0₂에 대한 MS(ESI+) m/z 167.2(M+H)⁺; C₈H₁₀N₂0₂+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 167.0820, 실측치: 167.0821.

방법 A:

메틸 2-(아미노메틸)이소니코티네이트 (4.3 g, 18.0 mmol)와 아세트산 포름산 무수물 (아세트산 무수물 (75.0 ml)과 포름산 (65.0 ml)을 2시간 동안 50℃로 가열함으로써 제조됨)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 오일조를 사용하여 1시간 동안 35℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 온도가 5℃ 초과로 상승되지 않게 하는 속도로 수산화암모늄으로 중화시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x 200 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (NaS0₄), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 도웩스 (DOWEX) 50WX2-400 이온 교환 수지로 정제하여 황색 고체로서 메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (3.2 g, 18.0 mmol, 100％)를 수득하였다. C₉H₈N₂0₂에 대한 MS(ESI+) m/z 177.03 (M+H)⁺.

방법 B:

메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (3.2 g, 18.0 mmol)를 3 N HCl (200 ml)에 용해시키고, 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 갈색 고체를 H₂0/EtOH/Et₂0로부터 재결정화하여 밝은 갈색 고체로서 이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산 (4.3 g, 21.6 mmol, 119％)을 수득하였다. C₈H₆N₂0₂+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 163.0508, 실측치: 163.0489.

피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복실산 히드로클로라이드:

방법 E:

오븐 건조된 250 mL 플라스크 중에서 피롤-2-카르복스알데히드 (사용전 EtOAc/헥산으로부터 재결정화함) (3.67 g, 38.6 mmol)를 새로 증류한 THF 또는 CH₂Cl₂ (100 mL) 중 에틸 3-에톡시-O-에틸세리네이트 (7.95 g, 38.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3 Å 활성 분자체 (반응 용기의 약 1/3 부피)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 ¹H NMR에 의한 측정시 출발 피롤-2-카르복스알데히드가 소모될 때까지 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 오렌지색 오일로서 에틸 3-에톡시-O-에틸-N-(1H-피롤-2-일메틸렌)세리네이트 (9.59 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. C₁₄H₂₂N₂0₄에 대한 MS(ESI+) m/z 282.96 (M+H)⁺.

방법 F:

TFA (44 mL, 510 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (39.0 g, 140 mmol)의 고온 (65℃) 용액에 무수 1,2-디클로로에탄 (200 mL) 중 에틸 3-에톡시-O-에틸-N-(1H-피롤-2-일메틸렌)세리네이트 (문헌 [Dekhane, M; Potier, P; Dodd, R. H. Tetrahedron, 49, 1993, 8139-46.] 참조) (9.6 g, 28.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 흑색 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ 및 고체 NaHCO₃로 pH 약 9로 중화시켰다. 상을 분리하고, 염기성상을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (NaS0₄), 여과하고, 농축하여 흑색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (35％ EtOAc/헵탄 내지 50％ 수 리터로)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 에틸 피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트를 수득하였다. 수율 24％. C₁₀H₁₀N₂0₂+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 191.0820, 실측치: 191.0823.

피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복실산 히드로클로라이드를 방법 B를 사용하여 에틸 피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트로부터 제조하여 담갈색 고체를 수득하였다. 수율 90％. C₈H₆O₂N₂+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 163.0508, 실측치: 163.0513.

피라지노[1,2-a]인돌-3-카르복실산 히드로클로라이드:

THF (200 mL) 중 리튬 알루미늄 히드리드 (10.6 g, 264 mmol)의 현탁액에 THF (250 mL) 중 에틸 인돌-2-카르복실레이트 (50.0 g, 256 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 적가하였다. 3시간 후, 물 (10.6 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 15％ NaOH (10.6 mL)를 첨가한 후, 추가량의 물 (31.8 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 건조시키고 (Na₂SO₄), 셀라이트를 통해 여과하였다. 감압하에 농축한 후, 백색 고체 (34.0 g)를 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 백색 침상 결정체로서 1H-인돌-2-일메탄올을 수득하였다. 수율 83％. C₉H₉NO+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 148.0762, 실측치: 148.0771.

1H-인돌-2-카르발데히드는 문헌 [Berccalli, E. M., et al, J. Org Chem. 2000, 65, 8924-32]에 따라 제조하고, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 황색/갈색 플레이트를 수득하였다. 수율 81％. C₉H₇NO에 대한 MS(ESI+) m/z 146.1 (M+H)⁺.

에틸 3-에톡시-O-에틸-N-(1H-인돌-2-일메틸렌)세리네이트는 방법 E를 사용하여 제조하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 수율 94％. C₁₈H₂₄N₂0₄에 대한 MS(ESI+) m/z 333.8 (M+H)⁺.

방법 G:

에틸 9H-베타-카르볼린-3-카르복실레이트 및 에틸 피라지노[1,2-a]인돌-3-카르복실레이트를 문헌 [Dekhane, M., et al, Tetrahedron, 49, 1993, 8139-46]에 따라 제조하여 어두운색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 20％ 내지 75％ EtOAc/헥산)로 정제하여 갈색 고체로서 에틸 9H-베타-카르볼린-3-카르복실레이트 (수율 16％) 및 갈색 고체로서 에틸 피라지노[1,2-a]인돌-3-카르복실레이트 (수율 35％)를 수득하였다. 에틸 9H-베타-카르볼린-3-카르복실레이트; C₁₄H₁₂N₂0₂에 대한 MS(ESI+) m/z 241.10 (M+H)⁺; C₁₄H₁₂N₂O₂에 대한 MS(ESI-) m/z 239.15 (M-H)^-.

방법 H:

EtOH (30 mL) 중 에틸 피라지노[1,2-a]인돌-3-카르복실레이트 (0.49 g, 2.0 mmol)의 용액에 분쇄된 수산화칼륨 (1.1 g, 20.0 mmol)을 첨가한 후, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 어두운색 용액을 실온에서 40분 동안 교반한 후, 진한 HCl로 pH 약 2로 중화시켰다. 산성 혼합물을 농축하여 건조시켜 피라지노[1,2-a]인돌-3-카르복실산 히드로클로라이드를 수득하였다. C₁₂H₈N₂0₂+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 213.0664, 실측치: 213.0658.

W가 (H)인 화학식 I의 화합물은 본원에서 논의된 커플링 방법을 특별한 변형없이 사용하여 제조하였다. W가 (H)인 화학식 I를 제공하기 위한 다음의 중간체는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 범위내의 다른 중간체는 공지된 방법을 사용하거나, 그를 약간 변형시켜 수득할 수 있다.

W가 (H)일 때, 필요한 카르복실산 또는 카르복실산 등가물은 문헌의 방법을 통한 합성에 의해 또는 그를 약간 변형시킨 방법에 의해 수득될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 피롤 또는 피라졸로부터 출발하는 카르복실산 또는 카르복실산 등가물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (문헌 [J. Org Chem. 1987, 52, 2319, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2733] 및 [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, p.549, New York: Wiley, (1999)] 참조). 화학식 W 내지 H의 몇가지 피롤 및 피라졸은 시판되고 있거나, 문헌 [Synthesis 1997, 563, J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 865, Heterocycles 1982, 19, 1223 and J. Org. Chem. 1984, 49, 3239]에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.

실시예 1(H): N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-브로모-1H-피라졸-1-카르복스아미드 히드로클로라이드:

EtOAc 30 mL 중 4-브로모피라졸 (0.52 g, 3.5 mmol)의 용액을 EtOAc 중 과량의 포스겐 (lO mL, 톨루엔 중 20％ 용액)에 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 용액을 1시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하였다. 잔류물을 THF 20 mL, (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 (0.71 g, 3.5 mmol) 및 과량의 TEA (5.0 mL, 68.1 mmol)로 처리하였다. 60시간 후에, 1 N NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 CHCl₃로 추출하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (비오티지 40S, 90:9:1 CHCl₃/MeOH/NH₄OH)로 정제하였다. 실시예 1(H)를 제조하고, MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여 백색 고체 289 mg (25％)을 수득하였다. C₁₁H₁₅BrN₄O+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 299.0508, 실측치: 299.0516.

실시예 2(H): N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-요오도-1H-피라졸-1-카르복스아미드 히드로클로라이드:

페닐 클로로포르메이트 (0.75 mL, 6.0 mmol)를 CH₂Cl₂ 15 mL 중 4-요오도피라졸 (1.05 g, 5.4 mmol) 및 TEA (0.9 mL, 6.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응을 실온에서 교반하였다. 60시간 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 농축하였다. 헥산을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 정치시키자 백색 고체가 형성되어 페닐 4-요오도-1H-피라졸-1-카르복실레이트 1.6 g (95％)을 수득하였다. MS(EI) m/z 315.1 (M⁺).

페닐 4-요오도-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.6 g, 5.2 mmol) 및 (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 (1.O g, 5.2 mmol)를 DMF 10 mL에 현탁시켰다. DIEA (2.7 mL, 15.5 mmol)를 적가하였다. 36시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 1 N NaOH 및 CHCl₃에 용해시켰다. 수성층을 CHCl₃로 추출하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (비오티지 40S, 90:9:1 CHCl₃/MeOH/NH₄0H)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 1.66 g (93％) 수득하였다. 물질의 일부를 염산염으로 전환시키고, MeOH/EtOAc로부터 재결정화하였다. C₁₁H₁₅IN₄O+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 347.0370, 실측치: 347.0357.

실시예 3(H): N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미드 히드로클로라이드:

히드라진 수화물 (0.55 mL, 11.3 mmol)을 EtOH 20 mL에 용해된 2-클로로페닐말론디알데히드의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 환류하에 가열시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 고체로서 4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸을 수득하였다. MS(EI) m/z 177.0 (M^-).

4-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.3 g, 11.5 mmol) 및 4-(2-클로로페닐)-1H- 피라졸 (2.0 g, 11.O mmol)을 CH₂Cl₂ 30 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TEA (1.7 mL, 12.0 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 30분 후, 추가의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.25 g) 및 TEA를 첨가하였다. 1시간 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 건조시키고 (MgS0₄), 여과하고, 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 헥산으로 연화시키고, 여과하고, 건조시켜, 조 4-니트로페닐 4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 1.7 g (45％)을 수득하였다.

4-니트로페닐 4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.34 g, 1.O mmol) 및 (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 (0.22 g, 1.1 mmol)의 일부를 DMF 5 mL에 현탁시켰다. TEA (0.4 mL, 3.0 mmol)를 적가하였다. 18시간 후, 1 N NaOH를 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1 N NaOH 및 CHCl₃에 용해시켰다. 수성층을 CHCl₃로 추출하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (비오티지 40S, 90:9:1 CHCl₃/MeOH/NH₄OH)로 정제하였다. 염산염을 제조하고, MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여 생성물 102 mg (28％)을 수득하였다. C₁₇H₁₉ClN₄O+H에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 331.1325, 실측치: 331.1312.

실시예 4(H): N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-4-요오도-1H-피라졸-1-카르복스아미드:

CH₂Cl₂ 15 mL 중 4-요오도피라졸 (1.05 g, 5.4 mmol)의 용액을 TEA (0.90 mL, 6.5 mmol) 및 페닐클로로포르메이트 (0.75 ml, 6.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, H₂0 (1 mL)로 처리하였다. 수성층을 제거하고, 유기층을 건조시켰다 (MgS0₄). 혼합물을 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 헥산으로부터 증발시키자 응고되었다. 이 고체의 일부 (0.628 g, 2.0 mmol)를 (3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 디히드로클로라이드 (0.398 g, 2.0 mmol)를 함유하는 DMF (10 ml)에 첨가하였다. 디이소프로필에틸 아민 (1.1 mL, 6.0 mmol)을 첨가하자, 혼합물이 거의 균질하게 되었다. 혼합물을 EtOAc와 H₂O에 추출하였다. 유기층을 H₂0 (3X), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS0₄), 혼합물을 증발시켰다. 생성된 물질을 고온의 EtOAc에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 실온에서 정치시켰다. 생성된 고체를 수거하고, 건조시켜 백색 고체로서 실시예 4(H) (0.142 g, 20％)를 수득하였다.

결합 상수 확인을 위한 물질 및 방법:

막 제조. 수컷 스프라그-덜리 (Sprague-Dawley) 래트 (300 내지 350 g)를 단두에 의해 희생시키고, 뇌 (전뇌에서 소뇌를 제거한 것)를 신속히 절개하고, 칭량하고, 50 (10 위아래로 스트로크)으로 설정된 회전 막자를 사용하여 9 부피/g (빙냉된 0.32 M 수크로스의 습식 중량)으로 균질화시켰다. 균질화액을 4℃에서 10분 동안 1,000 x g으로 원심분리하였다. 상청액을 수거하고, 4℃에서 20분 동안 20,000 x g으로 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 1 내지 8 mg/mL의 단백질 농도로 재현탁시켰다. 분취량 5 mL의 균질화액을 분석에 필요할 때까지 -80℃에서 냉동시켰다. 분석 날, 분취량을 실온으로 해동시키고, 4.16 mM NaHCO₃, 0.44 mM KH₂P0₄, 127 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1.26 mM CaCl₂ 및 0.98 mM MgCl₂를 함유하는 크렙-20 mM 헤페스 완충액 (Kreb's-20 mM Hepes buffer) pH 7.0 (실온)으로 희석시켜, 시험 튜브 당 25 내지 150 ㎍의 단백질이 첨가되게 하였다. 단백질을 소 혈청 알부민을 표준물로서 사용하여 브래드포드 (Bradford) 방법 (문헌 [Bradford, M. M., Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976] 참조)으로 측정하였다.

결합 분석. 포화 연구를 위해, 균질화액 0.4 mL를 완충액 및 다양한 농도의 방사성리간드를 함유하는 시험 튜브에 첨가하고, 0.5 mL의 최종 부피로 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 방사성리간드 전에 첨가된 1μM MLA의 최종 농도에 대해 0.05 ml MLA의 존재하에 유사하게 인큐베이션된 조직에서 비특이적 결합을 측정하였다. 경쟁 연구에서, 약물을 농도를 증가시키면서 시험 튜브에 첨가한 후, 3.0 내지 4.0 nM [³H]-MLA의 최종 농도를 위해 [³H]-MLA 0.05 ml를 첨가하였다. 48개의 웰 브란델 (Brandel) 세포 수확기 상에 설치된 와트만 (Whatman) GF/B 유리 여과기 종이를 통해 신속한 진공 여과로 인큐베이션을 종결하였다. 여과기를 50 mM 트리스 HCl pH 7.0 내지 0.05％ 폴리에틸렌이민에 미리 침지시켰다. 여과기를 0.9％ 냉염수의 5 mL 분취량으로 신속하게 2회 세척한 후, 액체 섬광 분광법에 의해 방사능에 대해 계측하였다.

데이타 분석. 경쟁 결합 연구에서, 억제 상수 (Ki)를 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식 (문헌 [Cheng, Y. C. and Prussoff, W. H., Biochem. Pharmacol., 22, p.3099-3108, 1973] 참조)에 따라 비선형 회귀 피팅 프로그램으로부터 얻어진 [³H]-MLA 결합의 농도 의존 억제율로부터 계산하였다. 힐 (Hill) 계수는 비선형 회귀 (다양한 기울기를 가진 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) S자형 투여-반응)를 사용하여 수득하였다.

W가 (H)일 때, 필요한 카르복실산 또는 카르복실산 등가물은 문헌의 방법을 통해 또는 그를 약간 변형시킨 방법을 통해 합성될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 피롤 또는 피라졸로부터 출발하는 카르복실산 또는 카르복실산 등가물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (문헌 [J. Org. Chem. 1987, 52, 2319, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2733] 및 [Greene, T.W. and Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, p. 549, New York: Wiley, (1999)] 참조). 화학식 W 내지 H의 몇가지 피롤 및 피라졸은 시판되고 있거나, 문헌 [Synthesis 1997, 563, J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 865, Heterocycles 1982, 19, 1223 and J. Org. Chem. 1984, 49, 3239]에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.

혈액-뇌 장벽 침투

마우스에서 화학식 I의 화합물의 약동학을 평가하여 혈액-뇌 장벽을 침투하는 각각의 화합물의 능력을 측정할 수 있다. 각각의 마우스에게 5 mg/kg으로 단일 정맥내 투여하였다. 혈액 샘플을 투여한 지 5분 (IV 만), 0.5, 1, 2, 4 및 8시간 후에 각 수거 시간 당 2마리 마우스를 연속적으로 희생하여 수거하였다. 혈액을 헤파린을 함유하는 튜브에 넣고, 혈장에 대해 원심분리하였다. 또한 뇌 샘플을 혈액 수거에 사용된 동일한 마우스로부터 0.5 및 1시간 후에 수거하였다. 혈장 및 뇌 샘플을 LC-MS/MMS 방법을 사용하여 약물 농도에 대해 분석하였다. 혈장 및 농도-시간 데이타로부터 약동학 (제거율, 분포 부피 및 반감기)을 평가하였다 (문헌 [Gibaldi and Perrier in Pharmacokinetics, Vol I, 2^nded, New York: Marcel Dekker, 1982] 참조). 큰 분포 부피를 갖는 화합물은 체조직으로 양호하게 분포될 것이다. 뇌 및 혈장에서의 약물 농도를 비교 (뇌/혈장 비)하여 뇌 침투의 직접적인 정보를 얻었다. 수치가 높을수록 뇌 침투율이 높다.

결론

2, 3 및 4가지 형태 모두의 약물들의 조합이 본원에 기재되고, 청구되었지만, 하나가 예를 들어 상기 제공된 바와 같은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)에 대한 완전 아고니스트 (달리 α7 nAChR 완전 아고니스트로 공지됨)인 2가지 약물의 조합이 바람직하다. 3가지 약물이 조합하여 사용될 경우, 하나는 α7 nAChR 완전 아고니스트인 것이 바람직하다. 약물의 조합물을 동시에 또는 상이한 시간에, 동일한 또는 상이한 형태로 투여할 수 있다. 일 실시양태에서, 이들은 1개월 간격으로 투여되거나, 2 또는 3개의 약물이 동시에 또는 거의 동시에 동일한 방법으로 투여되도록 동시-투여될 수 있다. 여기서, 조합은 환자의 혈액이 치료하는 동안 동일한 시점에서 동시에 2, 3 또는 4가지 약물을 함유하도록 투여하는 것을 의미한다.

또한 2 또는 3가지 약물이 환자에게 거의 동시에, 즉 1 주일 내에, 보다 바람직하게는 동일한 날에 제공되어야 하는 특정한 투여가 개시되어 있다.

Claims

유효량의 알파 7 nAChR 완전 아고니스트와, 유효량의 베타 세크레타제 억제제, 유효량의 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 유효량의 감마 세크레타제 억제제 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 알파 7 nAChR 완전 아고니스트가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물, 제약상 허용되는 염, 라세미체 혼합물 또는 순수한 거울상이성질체인 조성물:

<화학식 I>

상기 식에서, 아자비시클로는

이고;

X는 O 또는 S이고;

R₀은 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬 또는 저급 할로알킬이고;

각 R₁은 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;

각 R₂는 독립적으로 F, Cl, Br, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴이거나, k_1-2, k_1-6, k₂, k₅, k₆또는k₇이 0인 경우 R₂는 부재이며;

k_1-2는 0 또는 1이고;

k_1-6은 0 또는 1이되, 단 k_1-2 및 k_1-6의 합은 1이고;

k₂는 0 또는 1이고;

k₅는 0, 1 또는 2이고;

k₆은 0, 1 또는 2이고;

k₇은 0 또는 1이고;

R_2-3은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고;

각 R₃은 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;

R₄는 H, 알킬, 아미노 보호기, 또는 F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH₂, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬기이고;

R₅는 고리 내에 -O-, =N-, -N(R₁₀)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R₉로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기를 갖고, 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 5-원 헤테로방향족 모노-시클릭 잔기이거나, R₅는 하기 화학식을 갖는 5-원 고리에 융합된 6-원 고리를 갖는 9-원 융합-고리 잔기이고:

(상기 식에서, L₁은 O, S 또는 NR₁₀임)

(상기 식에서, L은 CR₁₂ 또는 N이고, L₂ 및 L₃은 CR₁₂, C(R₁₂)₂, O, S, N 또는 NR₁₀으로부터 독립적으로 선택되되, 단 L₂ 및 L₃은 모두 동시에 O, 동시에 S 또는 동시에 O 및 S가 아님) 또는

(상기 식에서, L은 CR₁₂ 또는 N이고, L₂ 및 L₃은 CR₁₂, O, S, N 또는 NR₁₀으로부터 독립적으로 선택됨);

각 9-원 융합-고리 잔기는 R₉로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기를 갖고, 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기(들)를 갖고, 여기서 R₅ 잔기는 원자가가 허용되는 임의의 위치에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은 다른 치환기에 부착되고;

R₆은 고리 내에 =N-으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R₉로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기를 갖고, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기(들)를 갖는 6-원 헤테로방향족 모노-시클릭 잔기이거나, R₆은 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함하나 이에 제한되지 않는, 하나 또는 두 고리 내에 =N-으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 10-원 헤테로방향족 비-시클릭 잔기이며, 각 10-원 융합-고리 잔기는 R₉로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기 및 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기(들)를 갖고, 여기서 R₆ 잔기는 원자가가 허용되는 임의의 위치에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은 다른 치환기에 부착되고;

R₇은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, -OR₁₁, -CN, -NO₂, -N(R₈)₂이고;

각 R₈은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

R₉는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, -OR₁₄, -SR₁₄, -N(R₁₄)₂, -C(O)R₁₄, -C(O)N(R₁₄)₂, -CN, -NR₁₄C(O)R₁₄, -S(O)₂N(R₁₄)₂, -NR₁₄S(O)₂R₁₄, -NO₂, F, Cl, Br, I 또는 R₁₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기(들)로 치환된 알킬, F, Cl, Br, I 또는 R₁₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기(들)로 치환된 시클로알킬, 또는 F, Cl, Br, I 또는 R₁₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기(들)로 치환된 헤테로시클로알킬이고;

R₁₀은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 페닐, 또는 R₇로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐이고;

각 R₁₁은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

각 R₁₂는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR₁₄, -SR₁₄, -N(R₁₄)₂, -C(O)R₁₄, -C(O)N(R₁₄)₂, -NR₁₄C(O)R₁₄, -S(O)₂N(R₁₄)₂, -NR₁₄S(O)₂RR₁₄ 또는 코어 분자에 직접 또는 간접 부착된 결합이되, 단, 9-원 융합-고리 잔기 내에는 코어 분자로의 상기 결합이 오직 하나만 존재하고, 또한 원자가가 허용되는 경우 융합-고리 잔기는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -OR₁₄, -SR₁₄, -N(R₁₄)₂, -C(O)R₁₄, -NO₂, -C(O)N(R₁₄)₂, -CN, -NR₁₄C(O)R₁₄, -S(O)₂N(R₁₄)₂ 또는-NR₁₄S(O)₂R₁₄로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기를 갖고, 또한 융합-고리 잔기는 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기(들)를 갖고;

R₁₃은 -OR₁₄, -SR₁₄, -N(R₁₄)₂, -C(O)R₁₄, -C(O)N(R₁₄)₂, -CN, -CF₃, -NR₁₄C(O)R₁₄, -S(O)₂N(R₁₄)₂, -NR₁₄S(O)₂R₁₄ 또는 -NO₂이고;

각 R₁₄는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

W가 하기 (A)인 경우:

상기 식에서, R_A-1a는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, -R₅, R₆, -OR_A-3, -OR_A-4, -SR_A-3, F, Cl, Br, I, -N(R_A-3)₂, -N(R_A-5)₂, -C(O)R_A-3, -C(O)R_A-5, -CN, -C(O)N(R_A-3)₂, -C(O)N(R_A-6)₂, -NR_A-3C(O)R_A-3, -S(O)R_A-3, -OS(O)₂R_A-3, -NR_A-3S(O)₂R_A-3, -NO₂ 및 -N(H)C(O)N(H)R_A-3이고;

R_A-1b는 -O-R_A-3, -S-R_A-3, -S(O)-R_A-3, -C(O)-R_A-7 및 ω탄소 상에서 R_A-7로 치환된 알킬이고;

각 R_A-3은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

R_A-4는 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;

각 R_A-5는 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

각 R_A-6은 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐 또는 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되고;

R_A-7은 아릴, R₅ 또는 R₆으로부터 선택되고;

W가 하기 (B)인 경우:

상기 식에서, B⁰은 -O-, -S- 또는 -N(R_B-0)-이고;

B¹ 및 B²는 =N- 또는 =C(R_B-1)-로부터 독립적으로 선택되고;

B³은 =N- 또는 =CH-이되, 단, B¹ 및 B²가 둘 다 =C(R_B-1)-이고 B³이 =CH-인 경우, 오직 하나의 =C(R_B-1)-만이 =CH-일 수 있고, 또한 B⁰이 -O-이고 B²가 =C(R_B-1)-이고 B³이 =C(H)-인 경우, B¹은 =N-일 수 없고,

R_B-0은 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 한정된 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬 또는 아릴이되, 단, B가 (B-2)이고 B³이 =N-이고 B⁰이 N(R_B-0)인 경우, R_B-0은 페닐 또는 치환된 페닐일 수 없고;

R_B-1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 한정된 치환된 알킬, 한정된 치환된 알케닐, 한정된 치환된 알키닐, 아릴, -OR_B-2, -OR_B-3, -SR_B-2, -SR_B-3, F, Cl, Br, I, -N(R_B-2)₂, -N(R_B-3)₂, -C(O)R_B-2, -C(O)R_B-3, -C(O)N(R_B-2)₂, -C(O)N(R_B-3)₂, -CN, -NR_B-2C(O)R_B-4, -S(O)₂N(R_B-2)₂, -OS(O)₂R_B-4, -S(O)₂R_B-2, -S(O)₂R_B-3, -NR_B-2S(O)₂R_B-2, -N(H)C(O)N(H)R_B-2, -NO₂, R₅ 및 R₆이고;

각 R_B-2는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

각 R_B-3은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 한정된 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬이고;

R_B-4는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

W가 (C)인 경우:

(C)는 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로시클릭 고리계 또는 하나 또는 두 고리 내에 2개 이하의 질소 원자를 갖고 (단, 비시클릭-6-6-융합-고리계의 브릿지에는 질소가 없음), 추가로 R_C-1로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기를 갖는 10-원 비시클릭-6-6-융합-고리계이고;

각 R_C-1은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 할로알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, -NO₂, -CN, -OR_C-2, -SR_C-2, -SOR_C-2, -SO₂R_C-2, -NR_C-2C(O)R_C-3, -NR_C-2C(O)R_C-2, -NR_C-2C(O)R_C-4, -N(R_C-2)₂, -C(O)R_C-2, -C(O)₂R_C-2, -C(O)N(R_C-2)₂, -SCN, -NR_C-2C(O)R_C-2, -S(O)N(R_C-2)₂, -S(O)₂N(R_C-2)₂, -NR_C-2S(O)₂R_C-2, R₅ 또는 R₆이고;

각 R_C-2는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R_C-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R_C-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R_C-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

각 R_C-3은 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;

R_C-4는 H, 알킬, 아미노 보호기, 또는 F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH₂, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)₂로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬기이고;

R_C-5는 -CN, -CF₃, -NO₂, -OR_C-6, -SR_C-6, -N(R_C-6)₂, -C(O)R_C-6, -SOR_C-6, -SO₂RR_C-6, -C(O)N(R_C-6)₂, -NR_C-6C(O)R_C-6, -S(O)₂N(R_C-6)₂ 또는-NR_C-6S(O)₂R_C-6이고;

각 R_C-6은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

W가 하기 (D)인 경우:

단, -C(=X)-기와 W기 사이의 결합은 R_D-1, R_D-3 및 R_D-4에서 제시된 바와 같은 D기 내의 임의의 이용가능한 탄소 원자에 부착될 수 있고;

D⁰, D¹, D² 및 D³은 N 또는 C(R_D-1)이되, 단, D⁰, D¹, D² 또는 D³ 중 하나 이하는 N이고, 나머지는 C(R_D-1)이고, 또한 코어 분자가 D²에 부착되는 경우, D⁰ 또는 D¹은 N이고, D³은 C(H)이며, 또한 코어 분자에 대해 오직 하나의 부착만이 존재하고;

D⁴---D⁵---D⁶은 N(R_D-2)-C(R_D-3)=C(R_D-3), N=C(R_D-3)-C(R_D-4)₂, C(R_D-3)=C(R_D-3)-N(R_D-2), C(R_D-3)₂-N(R_D-2)-C(R_D-3)₂, C(R_D-4)₂-C(R_D-3)=N, N(R_D-2)-C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂, C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂-N(R_D-2), O-C(R_D-3)=C(R_D-3), O-C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂, C(R_D-3)₂-O-C(R_D-3)₂, C(R_D-3)=C(R_D-3)-O, C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂-O, S-C(R_D-3)=C(R_D-3), S-C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂, C(R_D-3)₂-S-C(R_D-3)₂, C(R_D-3)=C(R_D-3)-S 또는 C(R_D-3)₂-C(R_D-3)₂-S로부터 선택되되;

단, C(X)가 D²에서 W에 부착되고, D⁶이 O, N(R_D-2) 또는 S인 경우, D⁴---D⁵는 CH=CH가 아니고,

또한 C(X)가 D²에서 W에 부착되고, D⁴가 O, N(R_D-2) 또는 S인 경우, D⁵---D⁶은 CH=CH가 아니고,

각 R_D-1은 독립적으로 H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF₃, -OR_D-5, -SR_D-5, -N(R_D-5)₂ 또는 -C(X)-로의 결합이되, 단, R_D-1, R_D-3 및 R_D-4 중 오직 하나만이 상기 결합이고;

각 R_D-2는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅ 또는 R₆이고;

각 R_D-3은 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR_D-10, -C(O)N(R_D-11)₂, -NR_D-10COR_D-12, -N(R_D-10)₂, -SR_D-10, -S(O)₂R_D-10, -C(O)R_D-12, -CO₂R_D-10, 아릴, R₅, R₆, -C(X)-로의 결합이되, 단, R_D-1, R_D-3 및 R_D-4 중 오직 하나만이 상기 결합이고;

각 R_D-4는 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR_D-10, -C(O)N(R_D-11)₂, -NR_D-10COR_D-12, -N(R_D-11)₂, -SR_D-10, -CO₂R_D-10, 아릴, R₅, R₆, -C(X)-로의 결합이되, 단, R_D-1, R_D-3 및 R_D-4 중 오직 하나만이 상기 결합이고;

각 R_D-5는 독립적으로 H, C_1-3 알킬 또는 C_2-4 알케닐이고;

D⁷은 O, S 또는 N(R_D-2)이고;

D⁸ 및 D⁹는 C(R_D-1)이되, 단, 분자가 D⁹에서 페닐 잔기에 부착된 경우, D⁸은 CH이고;

각 R_D-10은 H, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;

각 R_D-11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R₁₃으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

R_D-12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;

W가 하기 (E)인 경우:

E⁰은 CH 또는 N이고;

R_E-0은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, R₅, R₆, -OR_E-3, -OR_E-4, -SR_E-3, -SR_E-5, -N(R_E-3)₂, -NR_E-3R_E-6, -N(R_E-6)₂, -C(O)R_E-3, -CN, -C(O)N(R_E-3)₂, -NR_E-3C(O)R_E-3, -S(O)R_E-3, -S(O)R_E-5, -OS(O)₂R_E-3, -NR_E-3S(O)₂R_E-3, -NO₂ 또는 -N(H)C(O)N(H)R_E-3이고;

E¹은 O, CR_E-1-1 또는 C(R_E-1-1)₂이되, 단 E¹이 CR_E-1-1인 경우, 하나의 R_E-1은 CR_E-1-1로의 결합이고, 또한 E¹ 또는 E² 중 적어도 하나는 O이고;

각 R_E-1-1은 독립적으로 H, F, Br, Cl, CN, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 시클로알킬, -OR_E 또는 -N(R_E)₂이되, 단, E¹이 C(R_E-1-1)₂인 경우 적어도 하나의 R_E-1-1은 H이고;

각 R_E-1은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 E¹로의 결합이되, 단, E¹은 CR_E-1-1이고;

E²는 O, CR_E-2-2 또는 C(R_E-2-2)₂이되, 단, E²가 CR_E-2-2인 경우, 하나의 R_E-2는 CR_E-2-2로의 결합이고, 또한 E¹ 또는 E² 중 적어도 하나는 O이고;

각 R_E-2-2는 독립적으로 H, F, Br, Cl, CN, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 시클로알킬, -OR_E 또는 -N(R_E)₂이되, 단, E²가 C(R_E-2-2)₂인 경우, 적어도 하나의 R_E-2-2는 H이고;

각 R_E-2는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 E²로의 결합이되, 단, E²는 CR_E-2-2이고;

각 R_E는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

각 R_E-3은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐 또는 치환된 페닐이고;

R_E-4는 H, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

각 R_E-5는 독립적으로 H, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅ 또는 R₆이고;

각 R_E-6은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R₅, R₆, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐이고;

W가 하기 (F)인 경우:

F⁰은 C(H)이고, 여기서 F¹---F²---F³은 O-C(R_F-2)=N, O-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), O-C(R_F-3)(R_F-2)-S, O-N=C(R_F-3), O-C(R_F-2)(R_F-3)-O, S-C(R_F-2)=N, S-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), S-N=C(R_F-3), N=C(R_F-2)-O, N=C(R_F-2)-S, N=C(R_F-2)-N(R_F-4), N(R_F-4)-N=C(R_F-3), N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-O, N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-S, N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), C(R_F-3)₂-O-N(R_F-4), C(R_F-3)₂-N(R_F-4)-O, C(R_F-3)₂-N(R_F-4)-S, C(R_F-3)=N-O, C(R_F-3)=N-S, C(R_F-3)=N-N(R_F-4), 또는 C(R_F-3)₂-C(R_F-2)(R_F-3)-C(R_F-3)₂로부터 선택되고;

F⁰은 N이고, 여기서 F¹---F²---F³은 O-C(R_F-2)=N, O-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), O-C(R_F-3)(R_F-2)-S, O-N=C(R_F-3), O-C(R_F-2)(R_F-3)-O, S-C(R_F-2)=N, S-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), S-N=C(R_F-3), N=C(R_F-2)-O, N=C(R_F-2)-S, N=C(R_F-2)-N(R_F-4), N(R_F-4)-N=C(R_F-3), N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-O, N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-S, N(R_F-4)-C(R_F-3)(R_F-2)-N(R_F-4), C(R_F-3)₂-O-N(R_F-4), C(R_F-3)₂-N(R_F-4)-O, C(R_F-3)₂-N(R_F-4)-S, C(R_F-3)=N-O, C(R_F-3)=N-S, C(R_F-3)=N-N(R_F-4), C(R_F-3)=C(R_F-2)-C(R_F-3)₂ 또는 C(R_F-3)₂-C(R_F-2)(R_F-3)-C(R_F-3)₂로부터 선택되고;

F⁴는 N(R_F-7), O 또는 S이고;

R_F-1은 H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF₃, -OR_F-8, -SR_F-8 또는 -N(R_F-8)₂이고,

R_F-2는 H, F, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, 페녹시, 치환된 페녹시, R₅, R₆, -N(R_F-4)-아릴, -N(R_F-4)-치환된 페닐, -N(R_F-4)-치환된 나프틸, -O-치환된 페닐, -O-치환된 나프틸, -S-치환된 페닐, -S-치환된 나프틸 또는 ω탄소 상에서 R_F-9로 치환된 알킬이고;

R_F-3은 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR_F-8, -C(O)N(R_F-8)₂, -NHR_F-8, -NR_F-8COR_F-8, -N(R_F-8)₂, -SR_F-8, -C(O)R_F-8, -CO₂R_F-8, 아릴, R₅ 또는 R₆이고;

R_F-4는 H 또는 알킬이고;

R_F-7은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 페닐, 또는 R₉로부터 선택된 1개의 치환기 및 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐;

R_F-8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;

R_F-9는 아릴, R₅ 또는 R₆이고;

W가 하기 (G)인 경우:

G¹은 N 또는 CH이고;

각 G²는 N 또는 C(R_G-1)이되, 단, 1개 이하의 G²가 N이고;

각 R_G-1은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알키닐, -CN, -NO₂, F, Br, Cl, I, -C(O)N(R_G-3)₂, -N(R_G-3)₂, -SR_G-6, -S(O)₂R_G-6, -OR_G-6, -C(O)R_G-6, -CO₂R_G-6, 아릴, R₅, R₆이거나, 인접 탄소 원자 상의 2개의 R_G-1이 W에 대해 결합하여 원자가가 허용되는 경우 새롭게 형성된 고리 상에서 F, Cl, Br, I 및 R_G-2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 6-5-6 융합된-트리시클릭-헤테로방향족-고리계가 될 수 있고;

R_G-2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, -OR_G-8, -SR_G-8, -S(O)₂R_G-8, -S(O)R_G-8, -OS(O)₂R_G-8, -N(R_G-8)₂, -C(O)R_G-8, -C(S)R_G-8, -C(O)OR_G-8, -CN, -C(O)N(R_G-8)₂, -NR_G-8C(O)R_G-8, -S(O)₂N(R_G-8)₂, -NR_G-8S(O)₂R_G-8, -NO₂, -N(R_G-8)C(O)N(R_G-8)₂, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, 페닐, F, Cl, Br, I 및 R_G-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐, 나프틸, 또는 F, Cl, Br, I 또는 R_G-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 나프틸이되;

단, 브릿지 N에 인접한 G²가 C(R_G-1)이고 다른 G²가 CH인 겅우, R_G-1은 H, F, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬 또는 알키닐이 아니고;

각 R_G-3은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R_G-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R_G-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R_G-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;

R_G-4는 -OR_G-5, -SR_G-5, -N(R_G-5)₂, -C(O)R_G-5, -SOR_G-5, -SO₂R_G-5, -C(O)N(R_G-5)₂, -CN, -CF₃, -NR_G-5C(O)R_G-5, -S(O)₂N(R_G-5)₂, -NR_G-5S(O)₂R_G-5 또는 -NO₂이고;

각 R_G-5는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로시클로알킬 또는 할로헤테로시클로알킬이고;

R_G-6은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 및 R_G-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐이고;

R_G-7은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, -OR_G-5, -CN, -NO₂, -N(R_G-3)₂이고;

각 R_G-8은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 또는 R_G-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;

W가 하기 (H)인 경우:

H'는 N 또는 CH이고;

각 R_H-1는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -NO₂, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 할로알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, 아릴, R₅, R₆, -OR₈, -SR₈, -SOR₈, -SO₂R₈, -SCN, -S(O)N(R₈)₂, -S(O)₂N(R₈)₂, -C(O)R₈, -C(O)₂R₈, -C(O)N(R₈)₂, C(R₈)=N-OR₈, -NC(O)R₅, -NC(O)R_H-3, -NC(O)R₆, -N(R₈)₂, -NR₈C(O)R₈, -NR₈S(O)₂R₈이거나, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 R_H-1이 융합되어 6-원 고리 (여기서, 상기 6-원 고리는 R_H-2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)를 형성하여 5-6 융합된 비시클릭 잔기를 제공할 수 있고;

m_H는 0, 1 또는 2이고;

R_H-2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, -OR_H-3, -SR_H-3, -S(O)₂R_H-3, -S(O)R_H-3, -OS(O)₂R_H-3, -N(R_H-3)₂, -C(O)R_H-3, -C(S)R_H-3, -C(O)OR_H-3, -CN, -C(O)N(R_H-3)₂, -NR_H-3C(O)R_H-3, -S(O)₂N(R_H-3)₂, -NR_H-3S(O)₂R_H-3, -NO₂, -N(R_H-3)C(O)N(R_H-3)₂, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, 페닐, F, Cl, Br, I 및 R₇로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐, 나프틸, F, Cl, Br, I 또는 R₇로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 나프틸이거나, 인접 탄소 원자 상의 2개의 R_H-2가 결합하여 Br, Cl, F, I, -CN, -NO₂, -CF₃, -N(R_H-3)₂, -N(R_H-3)C(O)R_H-3, 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 3-고리-융합된-5-6-6계를 형성할 수 있고;

각 R_H-3은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 또는 R₇로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개로 치환된 페닐이다.
제2항에 있어서, 아고니스트가

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]디벤조[b,d]티오펜-2-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]이소퀴놀린-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]이소퀴놀린-3-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤족사졸-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1,3-벤족사졸-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

5-{[(2R)-7-아조니아비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]카르보닐}-3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-6-윰 디클로라이드;

5-{[(2R)-7-아조니아비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]카르보닐}-3-이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-6-윰 디클로라이드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]3-이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]디벤조[b,d]티오펜-2-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일][1]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일][1]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]디벤조[b,d]푸란-2-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-나프트아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-1H-인돌-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

3-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카르복스아미드;

N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1-벤조푸란-6-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-벤조푸란-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-6-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조티오펜-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-메틸-1H-인돌-6-카르복스아미드;

N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-이소프로필-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]피라지노[1,2-a]인돌-3-카르복스아미드;

3-브로모-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-메톡시-2-나프트아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R,5R)-1-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-브로모-1-벤조푸란-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일][1]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일][1]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-에티닐-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2H-크로멘-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-이닐-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-페닐-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-이닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]인돌리진-6-카르복스아미드;

2-아미노-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐피롤로[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-8-메톡시-2-나프트아미드;

N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]인돌리진-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일][1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일][1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노-1-벤조푸란-5-카르복스아미드;

N-[(3R,4S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일][1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-히드록시-2-나프트아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-에티닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-클로로이소퀴놀린-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메틸이소퀴놀린-3-카르복스아미드;

N-[(1S,2R,4R)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-메틸이소퀴놀린-3-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복스아미드;

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-나프트아미드; 및

N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]디벤조[b,d]푸란-2-카르복스아미드이되, 단, 상기 아고니스트가 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물.
콜린성 기능저하와 관련된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약물 (단, 약물은 치료적 유효 간격에 걸쳐 베타 세크레타제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 감마 세크레타제 억제제 중 하나 이상과 함께 투여됨)의 제조에 있어서, 유효량의 α7 nAChR 완전 아고니스트의 용도.
제4항에 있어서, 질환 또는 증상이 알츠하이머병의 인지 및 주의력 결핍 증상, 및 알츠하이머병, 초로성 치매 (경도 인지 장애), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 일반적인 및 뇌 종양과 관련된 행동 및 인지 장애, AIDS 치매 복합증, 다운 증후군과 관련된 치매, 루이체 (Lewy Bodies)와 관련된 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 연령 관련 황반 변성과 같은 질환과 관련된 신경퇴화인 용도.
제4항 또는 제5항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 아고니스트와, 베타 세크레타제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제 및 감마 세크레타제 억제제 중 하나 이상을 함유하는 것인 용도.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 아고니스트가 제2항에 따른 화학식 I의 화합물인 용도.
제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 아고니스트가 제3항에 따른 화학식 I의 화합물인 용도.
제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸콜린에스테라제 억제제가 피소스티그민, 아리셉트, 리바스티가민, 갈란타민, 모노아민 아크리딘 및 유도체, 피페리디닐-알카노일 헤테로시클릭 화합물, N-벤질-피페리딘 유도체, 4-(1-벤질피페리딜)-치환된 융합 퀴놀린 유도체 및 시클릭 아미드 유도체인 용도.