KR20040018266A - 질환 치료용 퀴누클리딘 치환된 멀티시클릭 헤테로아릴 - Google Patents

질환 치료용 퀴누클리딘 치환된 멀티시클릭 헤테로아릴 Download PDF

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methyl
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KR10-2003-7016210A
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돈 쥐. 위시카
스티븐 씨. 레이츠
데이비드 더블유. 피오트로우스키
빈센트 이.주니어 그로피
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본원발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[여기서, W는
이다]
이들 화합물은 제약학적으로 허용되는 염 또는 조성물, 라세믹 혼합물 또는 이들의 순수한 에난티오머일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 α7이 관여하는 것으로 알려진 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약물로 유용하다.

Description

질환 치료용 퀴누클리딘 치환된 멀티시클릭 헤테로아릴 {Quinuclidines-Substituted-Multi-Cyclic-Heteroaryls For The Treatment Of Disease}
세포 표면 수용체는 일반적으로 우수하고 입증된 약물 표적이다. nAChR은 신경 활성 및 뇌 기능을 조절하는 리간드-개폐 이온 채널의 거대군을 구성한다. 포유류에서, 이 유전자군은 독특한 약효를 가지는 수용체의 멀티 서브타입을 형성하도록 함께 조합되는 9개의 알파 및 4개의 베타 서브유닛으로 구성된다. 아세틸콜린은 모든 서브타입의 내인성 조절체이나, 니코틴은 비선택적으로 모든 nAChR을활성화시킨다.
α7 nAChR은 테스트하기 어려운 표적으로 밝혀진 수용체 시스템이다. 천연 α7 nAChR은 통상적으로 대부분의 포유류 세포주에서 안정하게 발현될 수 없다 (Cooper and Millar, Nature, 366 (6454), p. 360-4, 1997). α7 nAChRs 챌린징의 기능적 분석을 구성하는 다른 특징은 수용체가 급속히 (100 milliseconds)로 불활성화된다는 것이다. 이 급속한 불활성화는 채널 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 기능적 분석을 크게 제한한다.
최근에, 이셀레 등 (Eisele et al.)은 α7 nAChRs의 N-말단 리간드 결합 도메인 (Eisele et al., Nature, 366 (6454), p 479-83, 1993) 및 5-HT3의 C-말단 도메인 형성 소공 (pore) 사이에 형성된 키메릭 수용체가 제노푸스 (Xenopus) 난자에서 잘 발현되는 한편, 니코틴 아고니스트 감수성을 유지한다는 것을 지적하였다. 이셀레 등은 α7 nAChR 수용체의 조류 (닭) 형태의 N-말단 및 5-HT3유전자의 마우스 형태의 C-말단을 사용하였다. 그러나, 생리적 조건 하에서, α7 nAChR은 칼슘 채널인 데 반해, 5-HR3R은 나트륨 및 칼륨 채널이다. 실제로, 이셀레 등은 닭 α7 nAChR/마우스 5-HR3R이 칼슘을 운반하지는 않지만 칼슘 이온에 의해 실제로 차단되는 소공 요소를 갖는 천연 α7 nAChR과는 상이하게 행동한다는 것을 교시하였다. WO 00/73431 A2는 5-HR3R이 칼슘을 운반하도록 만들어질 수 있는 분석 조건을 보고하고 있다. 이 분석은 이 수용체에서 아고니스트 활성을 스크린하는 데 사용될 수 있다.
WO 00/73431 A2는 α7 nAChR 및 5-HR3R에서의 친화도 및 선택성을 직접적으로 측정하는 두 결합 분석을 개시하고 있다. 이들 기능 및 결합 분석의 조합된 사용은 α7 nAChR의 선택적 아고니스트인 화합물을 동정하는 데 사용될 수 있다.
니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAChR)은 중추신경계 (CNS) 활성에서 큰 역할을 한다. 특히, 이들은 인지, 학습, 기분, 감정 및 신경보호에 관여한다. 수 종류의 니코틴 아세틸콜린 수용체가 존재하는데, 각각은 CNS 기능 조절에서 상이한 역할을 하는 것으로 보인다. 니코틴은 이같은 모든 수용체에 영향을 미치고, 다양한 활성을 갖는다. 불행히도, 이들 활성 모두가 바람직한 것은 아니다. 실제로, 니코틴의 가장 바람직하지 않은 성질 중 하나는 그 중독성 및 효능과 안정성 사이의 비율이 낮다는 것이다. 본 발명은 이 거대 리간드-개폐 수용체군의 기타 밀접하게 연관된 다른 구성원과 비교하여 α7 nAChR에 큰 영향을 갖는 분자에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 부작용이 적은 활성 약물인 화합물을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적 조성물, 제약학적으로 허용되는 염, 라세믹 혼합물, 또는 순수한 에난티오머를 개시한다:
[여기서, W는
(단, -C(=X)-기와 W기 사이의 결합이 R3, R6및 R15에서 제시된 바와 같이 W기 내의 임의의 이용가능한 탄소에 결합될 수 있음);
X는 O, 또는 S ;
각각의 R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 페닐, 또는 치환된 나프틸;
R2는 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴;
Z---Z'---Z"는 N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(R15)2-C(R3)=N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), O-C(R3)=C(R3), O-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-0-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-O, C(R3)2-C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3), S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-S, 또는 C(R3)2-C(R3)2-S;
각각의 R3는 독립적으로 코아 분자에 대한 결합으로, 단, R3중 하나만이 결합이고, R6또는 R15는 상기 결합, H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2,-OR1, -C(O)N(R10)2, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, -S(O)2R1, -C(O)R16, -CO2R1, 아릴, R7, 또는 R9이 아니며;
J, L, M, 및 Q는 N 또는 C(R6)이며, 단, J, L, M, 또는 Q 중 하나만이 N이고, 다른 것들은 C(R6)이며, 또한, 단, 코아 분자가 M에서 피리딜 잔기에 결합되었을 때, Q는 C(H)이고, 또한, 단, 코아 분자에 대한 오직 한 개의 결합만이 존재하며;
G 및 Y는 C(R6)이고, 단, 분자가 Y에서 페닐기에 결합되었을 때, G는 CH;
R4는 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R7, 또는 R9;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-3알킬, 또는 C2-4알케닐;
각각의 R6는 독립적으로 H, F, Br, I, Cl,-CN, -CF3, -OR5, -SR5, 또는 -N(R5)2, 또는 코아 분자에 대한 결합이고, 단, 오직 하나의 R6만이 상기 결합이고, R3또는 R15는 상기 결합이 아니며;
V는 O, S, 또는 N(R4)로부터 선택되며;
R7는 환 내에 -O-, =N-, -N(Rl9)-, 및 -S-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하며, R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기를 가지며, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기를 갖는 5-원 헤테로방향족 모노시클릭 잔기이거나, 또는 R7은 5-원 환에 융합된 6-원 환을 갖는 9-원의 융합된 환 잔기로, 하기 화학식을 가지며,
(여기서, E는 0, S, 또는 NR19)
(여기서, E 및 G는 독립적으로 CR18, O, S, N, 또는 NR19로부터 선택되고, A는 CR18또는 N)
또는
(여기서, E 및 G는 독립적으로 CR18, O, S, N, 또는 NR19로부터 선택되고, A는 CR18또는 N)
각각의 9-원 융합-환 잔기는 R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기를 가지며, 추가로, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기(들)을 가지며, 코아 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된 결합을 가지며, 여기서 원자가는 융합된 환 잔기의 6-원 또는 5-원 환 중 하나를 허용하며;
각각의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R7, R9, 페닐 또는 치환된 페닐;
R9는 환 중에 =N-으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하며, R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기 및 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기(들)을 갖는 6-원의 헤테로방향족 모노-시클릭 기이거나, 또는 R9는 한개 또는 두개의 환 중에 =N-으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 10-원의 헤테로방향족 비시클릭기로, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 각각의 10-원의 융합된 환 기는 R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기 및 F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기(들)을 가지며 원자가가 허용하는 한도 내에서, 코아 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 결합을 가지며;
각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로-알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 또는 할로겐화된 헤테로시클로알킬;
R13은 -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -CN, -CF3, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, 또는 -NO2;
각각의 R15는 독립적으로 코아 분자에 대한 결합으로, 단, R15중 오직 하나만이 상기 결합이고, R6또는 R3는 상기 결합, H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -OR1, -C(O)N(R10)2, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, -CO2R1, 아릴, R7, 또는 R9이 아니며;
R16은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 페닐, 또는 치환된 나프틸;
각각의 R18은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, F, Cl, Br, I 또는 코아 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 결합이며, 단, 9-원의 융합된 환 잔기 내에서 코아 분자에 대한 상기 결합은 오직 1개 뿐이며, 또한, 단, 융합된 환 기는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, 또는 -NR11S(O)2R11로부터 선택된 0-1개의 치환기를 가지며, 또한, 단, 융합된 환 기는 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 0-3개의 치환기(들)을 가지며;
R19는 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 페닐, -S02R8, 또는 R20으로부터 선택된 1개의 치환기를 가지며, 또한 추가로 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 0-3개의 치환기를 갖는 페닐;
R20은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, -NO2; F, Cl, Br, I 또는 R13으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기(들)로 치환되는 알킬; F, Cl, Br, I 또는 R13으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기(들)로 치환되는 시클로알킬; 또는, F, Cl, Br, I 또는 R13으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기(들)로 치환되는 헤테로시클로알킬]
화학식 I의 화합물은 알츠하이머의 인지 및 주의 결핍, 알츠하이머 질환과 같은 질환에 관련된 신경퇴행, 초로치매 (가벼운 인지 손상), 노인 치매, 정신분열병, 정신병, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과행동 장애, 기분 및 정동 장애, 근위축성 경화증, 경계 인격 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌 종양에 관련된 행동 및 인지 장애, AIDS 치매 콤플렉스, 다운 증후군과 관련된 치매, 레위체 (Lewy Bodies)와 관련된 치매, 헌팅튼 질환, 우울증, 일반 불안 장애, 나이관련 황반 변성, 파킨슨 질환, 지연운동 이상증, 피크 (Pick) 질환, 외상후 스트레스 질환, 과식증 및 신경성 식욕부진을 포함하는 음식 섭취 조절곤란, 흡연 중단 및 의존성 약물 중단과 관련된 금단 증상, 뚜레 증후군 (Gilles de la Tourette's Syndrome), 녹내장, 녹내장과 관련된 신경퇴행 또는 통증과 관련된 증상 중 임의의 하나 이상 또는 이들의 조합을 치료하는 데 사용된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 알츠하이머의 인지 및 주의 결핍, 알츠하이머 질환과 같은 질환에 관련된 신경퇴행, 초로치매 (가벼운 인지 손상), 노인 치매, 정신분열병, 정신병, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과행동 장애, 기분 및 정동 장애, 근위축성 경화증, 경계 인격 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌 종양에 관련된 행동 및 인지 장애, AIDS 치매 콤플렉스, 다운 증후군과 관련된 치매, 레위체 (Lewy Bodies)와 관련된 치매, 헌팅튼 질환, 우울증, 일반 불안 장애, 나이관련 황반 변성, 파킨슨 질환, 지연운동 이상증, 피크 (Pick) 질환, 외상후 스트레스 질환, 과식증 및 신경성 식욕부진을 포함하는 음식 섭취 조절곤란, 흡연 중단 및 의존성 약물 중단과 관련된 금단 증상, 뚜레 증후군 (Gilles de la Tourette's Syndrome), 녹내장, 녹내장과 관련된 신경퇴행 또는 통증과 관련된 증상 중 임의의 하나 이상 또는 이들의 조합을 치료하는 데 사용되는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적 조성물, 제약학적으로 허용되는 염, 라세믹 혼합물, 또는 순수한 에난티오머를 개시한다:
[화학식 I]
[여기서, W는
(단, -C(=X)-기와 W기 사이의 결합이 R3, R6및 R15에서 제시된 바와 같이 W기 내의 임의의 이용가능한 탄소에 결합될 수 있음);
X는 O, 또는 S ;
각각의 R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 페닐, 또는 치환된 나프틸;
알킬은 탄소 원자 수가 1-6개인 직쇄 및 분지쇄 기;
할로겐화된 알킬은 탄소 원자 수가 1-6개이며, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 (2n+1)개의 치환기(들) (여기서, n은 잔기의 탄소 원자의 최대 수)을 갖는 알킬기;
시클로알킬은 탄소 원자 수가 3-6개인 시클로 알킬기;
치환된 페닐은 F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기를 갖거나, 또는 R12로부터 선택되는 1개의 치환기를 갖고, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기를 갖는 페닐;
치환된 나프틸은 F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기를 갖거나, 또는 R12로부터 선택되는 1개의 치환기를 갖고, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기를 갖는 나프탈렌기 (여기서, 치환은 독립적으로 상기 나프탈렌기의 하나의 환 또는 양쪽 환 모두에서 일어날 수 있음);
R2는 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴;
치환된 알킬은 탄소 원자 수가 1-6개이며, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기를 갖고, 또한 추가적으로 R7, R9, -OR10, -SR10, -NR10R10-, -C(O)R10, -C(O)NR10R10, -CN, -NR10C(O)R10, -S(O)2NR10R10, -NR10S(O)2R10, -NO2, 페닐, 또는 R20으로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고, 또한, 추가적으로 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택된 1개의 치환기를 가지며;
아릴은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 또는 치환된 나프틸;
Z---Z'---Z"는 N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(R15)2-C(R3)=N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), O-C(R3)=C(R3), O-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-0-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-O, C(R3)2-C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3), S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-S, 또는 C(R3)2-C(R3)2-S;
각각의 R3는 독립적으로 코아 분자에 대한 결합으로, 단, R3중 하나만이 결합이고, R6또는 R15는 상기 결합, H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -OR1, -C(O)N(R10)2, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, -S(O)2R1, -C(O)R16, -CO2R1, 아릴, R7, 또는 R9이 아니며;
락탐헤테로시클로알킬은 원자 수가 4-7개이며, 이 중 하나만이 질소이며, 상기 원자를 통한 락탐 헤테로시클로알킬로의 결합은 반드시 질소이며, 상기 질소에 인접하는 탄소 상에 =O를 가지며, 산소, 황, 또는 질소인 추가적인 1개 이하의 환 원자를 가지며, 또한, 원자가가 허용하는 한도 내에서 추가적으로 F, Cl, Br, I 또는 R14로부터 선택되는 0-2개의 치환기를 가지며;
알케닐은 탄소 원자 수가 2-6개인 직쇄 및 분지쇄 기 및 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 가지며;
할로겐화된 알케닐은 탄소 원자 수가 2-6개인 불포화 알케닐기이며, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 (2n-1)개의 치환기(들)을 가지며 (여기서, n은 기 중의 최대 탄소 원자 수);
치환된 알케닐은 탄소 원자 수가 2-6개이며, -F 또는 -Cl로부터 독립적으로선택되는 0-3개의 치환기를 가지며, 또한, 추가적으로, R7, R9, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)NR10R10, -NR10C(O)R10, -S(O)2NR10R10, -NR10S(O)2R10, -CN, 페닐 또는 R20으로부터 선택되는 1개의 치환기를 갖고, 추가적으로 F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택되는 1개의 치환기를 가지며;
알키닐은 탄소 원자 수가 2-6개이며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 기;
할로겐화된 알키닐은 탄소 원자 수가 3-6개이며, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 (2n-3)개의 치환기(들) (여기서, n은 기 중의 최대 탄소 원자 수)을 갖는 불포화 알키닐기;
치환된 알키닐은 탄소 원자 수가 3-6개이며, -F, 또는 -Cl로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기를 가지며, 또한 추가적으로, R7, R9, -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)NR10R10, -NR10C(O)R10, -S(O)2NR10R10, -NR10S(O)2R10, -CN, 페닐 또는 R20으로부터 선택되는 1개의 치환기를 갖고, 추가적으로 F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택되는 1개의 치환기를 가지며;
할로겐화된 시클로알킬은 탄소 원자 수가 3-6개이며, F, 또는 Cl로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기를 갖는 시클릭기;
치환된 시클로알킬은 탄소 원자 수가 3-6개이며, F, 또는 Cl로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기를 가지며, 또한, 추가적으로 -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, CN, -C(O)NR10R10, -NR10C(O)R10, -S(O)2NR10R10, -NR10S(O)2R10, -NO2, 페닐 또는 R20으로부터 선택되는 1개의 치환기를 갖고, 추가적으로 F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택되는 1개의 치환기를 가지며;
헤테로시클로알킬은 원자 수가 4-7개이며, 환 중의 1-2개의 원자가 -S-, -N(R19)-, 또는 -O-인 시클릭기;
할로겐화된 헤테로시클로알킬은 원자 수가 4-7개인 시클릭기로, 환 중의 1-2개의 원자는 -S-, -N(R19)-, 또는 -O-이며, F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기를 가지며;
치환된 헤테로시클로알킬은 원자 수가 4-7개인 시클릭기로, 환 중의 1-2개의 원자는 -S-, -N(R19)-, 또는 -O-이며, 추가적으로 -OR10, -SR10, -NR10R10, -C(O)R10, -C(O)NR10R10, -CN, -NR10C(O)R10, -NO2, -S(O)2NR10R10, -NR10S(O)2R10, 페닐 또는 R20으로부터 선택되는 1개의 치환기를 갖고, 추가적으로 F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기를 갖는 페닐로부터 선택되는 1개의 치환기를 가지며;
J, L, M, 및 Q는 N 또는 C(R6)이며, 단, J, L, M, 또는 Q 중 하나만이 N이고, 다른 것들은 C(R6)이며, 또한, 단, 코아 분자가 M에서 피리딜 잔기에 결합되었을 때, Q는 C(H)이고, 또한, 단, 코아 분자에 대한 오직 한 개의 결합만이 존재하며;
G 및 Y는 C(R6)이고, 단, 분자가 Y에서 페닐기에 결합되었을 때, G는 CH이고;
R4는 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R7, 또는 R9;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-3알킬, 또는 C2-4알케닐;
C1-3알킬은 탄소 원자 수가 1-3개인 직쇄 및 분지쇄 기;
C2-4알케닐은 탄소 원자 수가 2-4개이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄소기;
각각의 R6는 독립적으로 H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, 또는 -N(R5)2, 또는 코아 분자에 대한 결합이고, 단, 오직 하나의 R6만이 상기 결합이고, R3또는 R15는 상기 결합이 아니며;
V는 O, S, 또는 N(R4)로부터 선택되며;
R7는 환 내에 -O-, =N-, -N(Rl9)-, 및 -S-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하며, R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기를 가지며, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기를 갖는 5-원 헤테로방향족 모노시클릭 잔기이거나, 또는 R7은 5-원 환에 융합된 6-원 환을 갖는 9-원의 융합된 환 잔기로, 하기 화학식을 가지며,
(여기서, E는 0, S, 또는 NR19)
(여기서, E 및 G는 독립적으로 CR18, O, S, N, 또는 NR19로부터 선택되고, A는 CR18또는 N)
또는
(여기서, E 및 G는 독립적으로 CR18, O, S, N, 또는 NR19로부터 선택되고, A는 CR18또는 N)
각각의 9-원 융합-환 잔기는 R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기를 가지며, 추가로, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기(들)을 가지며, 코아 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된 결합을 가지며, 여기서 원자가는 융합된 환 잔기의 6-원 또는 5-원 환 중 하나를 허용하며;
각각의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R7, R9, 페닐 또는 치환된 페닐;
R9는 환 중에 =N-으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하며, R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기 및 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기(들)을 갖는 6-원의 헤테로방향족 모노-시클릭 기이거나, 또는 R9는 한개 또는 두개의 환 중에 =N-으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 10-원의 헤테로방향족 비시클릭기로, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 각각의 10-원의 융합된 환 기는 R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기 및 F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기(들)을 가지며 원자가가 허용하는 한도 내에서, 코아 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 결합을 가지며;
각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐;
각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로-알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 또는 할로겐화된 헤테로시클로알킬;
R12는 -OR11, -SR11, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, 또는 -NR11S(O)2R11;
R13은 -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -CN, -CF3, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, 또는 -NO2;
R14는 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, -OR11, -CN, -NO2, -NR10R10;
각각의 R15는 독립적으로 코아 분자에 대한 결합으로, 단, R15중 오직 하나만이 상기 결합이고, R6또는 R3는 상기 결합, H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -OR1, -C(O)N(R10)2, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, -CO2R1, 아릴, R7, 또는 R9이 아니며;
R16은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 페닐, 또는 치환된 나프틸;
각각의 R18은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, F, Cl, Br, I 또는 코아 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 결합이며, 단, 9-원의 융합된 환 잔기 내에서 코아 분자에 대한 상기 결합은 오직 1개 뿐이며, 또한, 단, 융합된 환 기는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, 또는 -NR11S(O)2R11로부터 선택된 0-1개의 치환기를 가지며, 또한, 단, 융합된 환 기는 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 0-3개의 치환기(들)을 가지며;
R19는 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 페닐, -S02R8, 또는 R20으로부터 선택된 1개의 치환기를 가지면, 또한 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 0-3개의 치환기를 갖는 페닐;
R20은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, -NO2; F, Cl, Br, I 또는 R13으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기(들)로 치환되는 알킬; F, Cl, Br, I 또는 R13으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기(들)로 치환되는 시클로알킬; 또는, F, Cl, Br, I 또는 R13으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기(들)로 치환되는 헤테로시클로알킬]
다른 일면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 항정신병 약물과 함께 투여하여 정신분열병 또는 정신병을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법을 포함한다. 화학식 I의 화합물과 항정신병 약물은 동시에 또는 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 항정신병 약물을 동시에 투여하는 경우, 이들을 단일 제약 조성물 중에 혼입될 수 있다. 별법으로, 두개의 별개의 조성물, 즉, 하나는 화학식 I의 화합물을 함유하고, 다른 하나는 항정신병 약물을 포함하는 것을 동시에 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 중간체, 이들의 제조 방법 및 본 발명의 화합물, 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 확인된 질환들을 치료하는 방법을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 군은 X가 O인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R1이 H인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R1이 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 알킬 또는 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 I의화합물의 다른 군은 퀴누클리딘 환의 C3 위치에서 R 배열이 일어나는 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 군은 퀴누클리딘 환의 C3 위치에서 S 배열이 일어나는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 R2가 H인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R2가 알킬, 할로겐화된 알킬, 또는 치환된 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R2가 알킬인 화합물을 포함한다. 화학식 I이 화합물의 다른 군은 R2가 메틸인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R2가 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 아릴인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R2가 H가 아니며, 입체화학이 C2에서 S이며, C3에서 R인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 Z--Z'--Z"가 N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4), C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(R15)2-C(R3)=N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), O-C(R3)=C(R3), O-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-0-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-O, C(R3)2-C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3), S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-S, 또는 C(R3)2-C(R3)2-S의 임의의 하나 이상 또는 이들의 조합으로 선택되는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 각각의 R3가 독립적으로 다음 중 하나인 화합물을 포함한다: 코아 분자에 대한 결합으로, 단, R3중 하나만이 결합이고, R6또는 R15는 상기 결합, H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -OR1, -C(O)N(R10)2, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, -S(O)2R1, -C(O)R16, -CO2R1, 아릴, R7, 또는 R9이 아님. 본 발명의 화합물의 경우, R2가 H인 경우, Q가 N이고, J, L 및 M이 CH이고, Z--Z'--Z"는 NH-CR3-CR3이고며, Z'의 R3가 H일 때, Z"의 R3는 코아에 대한 결합이 될 수 없다. 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R3가 코아 분자에 대한 결합으로, 단, R3중 하나만이 결합이고, R6또는 R15는 상기 결합, H, F, Br, Cl, -CN, -NO2, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -OR1, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1또는 아릴이 아닌 화합물을 포함한다. 당업계에서 통상의 지식을 가진 자들은 W에 대해 열거된 기들을 비교하고, R3, R4, R6또는 R15가 코아 분자에 대한 치환 또는 결합을 허용하는지를 확인하여, 임의의 치환이 허용되는지 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 R4가 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R7또는 R9중 임의의 하나인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 군은 R4가 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬 중 임의의 하나인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 각각의 R6가 독립적으로 R6하나만이 코아 분자에 대한 결합이고, R3또는 R15는 상기 결합, H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, 또는 -N(R5)2가 아닌 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 다른 군은 각각의 R6가 독립적으로 R6하나만이 코아 분자에 대한 결합이고, R3또는 R15는 상기 결합, H, F, Br, Cl, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, 또는 -N(R5)2가 아닌 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 각각의 R15가 독립적으로 R15하나만이 코아 분자에 대한 결합이고, R6또는 R3는 상기 결합, H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -OR1, -C(O)N(R10)2, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, -CO2R1, 아릴, R7또는 R9가 아닌 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 각의 R15가 독립적으로 R15하나만이 코아 분자에 대한 결합이고, R6또는 R3는 상기 결합, H, F, Br, Cl, -CN, -NO2, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -OR1, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, 또는 아릴이 아닌 임의의 하나로부터 선택된 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 W가인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 W가인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 W가인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 W가 티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 티에노[2,3-b]피리딘-5-일, 티에노[2,3-b]피리딘-6-일, 티에노[2,3-c]피리딘-2-일, 퓨로[3,2-c]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-2-일, 퓨로[2,3-b]피리딘-2-일, 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-일, 티에노[3,2-b]피리딘-5-일, 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 퓨로[2,3-c]피리딘-5-일, 벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-일, 티에노[3,2-c]피리딘-2-일, 2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-일, 티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 퓨로[2,3-c]피리딘-2-일, 티에노[3,2-c]피리딘-6-일, 티에노[3,4-c]피리딘-6-일, 1H-피롤[2,3-c]피리딘-5-일, 퓨로[3,2-c]피리딘-6-일, 또는 벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-일 (임의로, F, Br, Cl, -CN, -CF3, -NO2, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -OR1, -OR5, -NR1COR16, -N(R10)2, -N(R5)2, -SR1, -SR5, 또는 아릴로 치환됨) 중 임의의 하나 또는 조합을 포함하는 화합물을 포함한다. 당업계에서 통상의 지식을 가진 자들은 W에 대해 열거된 기들을 비교하고, R3, R4, R6또는 R15가 코아 분자에 대한 치환 또는 결합을 허용하는지를 확인하여, 임의의 치환이 허용되는지 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 W의 충분한 원자가의 탄소 원자가 하기 기들 중 임의의 하나 또는 이들의 조합으로 치환된 화합물을 포함한다: F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -CF3, -N02, -OR1, -OR5, -C(O)N(R10)2, -NRlCORl6, -N(R10)2, -N(R5)2, -SR1, -SR5, -S(0)2R1, -C(O)R16, -CO2R1, 아릴, R7, 또는 R9. 당업계에서 통상의 지식을 가진 자들은 W에 대해 연결된 기들을 비교하고, R3, R4, R6또는 R15가 코아 분자에 대한 치환 또는 결합을 허용하는지를 확인하여, 임의의 치환이 허용되는지 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물은 퀴누클리딘 환 상의 광학적 활성 중심(들)을 갖는다. 가능한 한 입체 화학적 순도가 높은 것이 바람직하지만, 절대적 순도는 요구되지 않는다. 본 발명은 다양한 등급의 입체화학적 순도를 갖는 라세믹 혼합물 및 조성물을 포함한다. 실질적으로 광학적으로 순수한 물질을 제조하기 위해서 입체선택적 합성을 수행하고(또는) 반응 생성물이 적절한 정제 단계를 거치도록 하는 것이 바람직하다. 광학적으로 순수한 물질을 제조하기 위한 적합한 입체선택적 합성 방법은 라세믹 혼합물을 광학적으로 순수한 분획으로 정제하기 위한 방법과 같이 당업계에 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 하기 화합물 중 임의의 하나 이상 또는 이들의 조합 또는 이들의 제약학적 조성물 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로
[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(메틸술파닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-lH-피롤[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-((3R)1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-l-메틸-lH-피롤[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] 벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노
[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] 벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-
에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 하기 화합물 중 임의의 하나 이상 또는 이들의 조합 또는 이들의 제약학적 조성물 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘
-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로
[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3r)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(메틸술파닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-((2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)티에노 [2,3-b]피리딘-2-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸
-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2b]피리딘-2-카르복사미드; N-[(2S,3R)
-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-lH-피롤[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-((2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1메틸-lH-피롤[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 하기 화합물 중 임의의 하나 이상 또는 이들의 조합 또는 이들의 제약학적 조성물 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘
-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘
-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노
[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조퓨로
[3,2-c]피리딘-3카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘2-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3b]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 하기 화합물 중 임의의 하나 이상 또는 이들의 조합 또는 이들의 제약학적 조성물 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로
[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로
[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로
[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]
-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(메틸술파닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N((3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드;N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드;N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-IH-피롤[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)
-1-메틸-1H-피롤[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 하기 화합물 중 임의의 하나 이상 또는 이들의 조합 또는 이들의 제약학적 조성물 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다: N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3b]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘6-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] 벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3카르복사미드;N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 또는 N-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드.
화학식 I의 화합물의 다른 군은 하기 화합물 중 임의의 하나 이상 또는 이들의 조합 또는 이들의 제약학적 조성물 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-비닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-메틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-메틸티오-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-메톡시-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-클로로-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로
[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2- 에티닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-프로프-l-이닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-히드록시프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 메틸 3-(6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노에이트; 3 (6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노산; 2-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시아노퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-클로로퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-플루오로퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-요오드퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-트리플루오로메틸퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-멀캅토퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸티오)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[포밀(메틸)아미노]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 2-(아세틸아미노)-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로
[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 2-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(3R)-l-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(벤조일아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디에틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디이소프로필아미노)퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피롤리딘-1-일퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일)퓨로
[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페리딘-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일)퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소모르폴린-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일)
퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소티오모르폴린-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일)퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페라진1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1-일)퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(시클로프로필아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[디메틸아미노]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(lH-피롤-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-이미다졸-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(lH-1,2,3-트리아졸-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-6-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2,6-디카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아지리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아제티딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]2-포밀퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 2-아세틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(트리플루오로아세틸)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(페닐)술포닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸술포닐)퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; 6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산; 메틸 6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트; 이소프로필 6-{ [(3R)-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로에틸 6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로
[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트; 4-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-메틸티오-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-메톡시-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-클로로-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-비닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-에티닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-프로프-1-이닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-히드록시프로프-1이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;메틸-3-(6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노에이트; 3-(6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노산; 2-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(2S,3R)-2-메틸
-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시아노퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-플루오로퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-클로로퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-브로모퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-요오드퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-트리플루오로메틸퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-멀캅토퓨로
[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸티오)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(포밀아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[포밀(메틸)아미노]퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; 2-(아세틸아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 2-(아세틸
(메틸)아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(벤조일아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디에틸아미노)퓨로
[3,2-c]피리딘6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디이소프로필아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸
-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피롤리딘-1-일퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복산이드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페리딘-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일)퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3옥소모르폴린-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)
-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소티오모르폴린-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트
-3-일]-2-(4-메틸피페라진-l-일)퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(시클로프로필아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-2-[디메틸아미노]퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)
-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H피롤-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(lH-이미다졸-l-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-2-(lH-1,2,4-트리아졸-1-일)퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(lH-1,2,3-트리아졸-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-6-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2,6-디카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,
3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(4-메틸피페라진-l-일)카르보닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아지리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아제티딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-포밀퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;2-아세틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-2-(트리플루오로아세틸)퓨로[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(페닐)술포닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸술포닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산; 메틸 6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트; 이소프로필 6-{[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트
-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로에틸 6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-비닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-메틸-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-l-티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-메틸티오-N-[(3R)-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-메톡시-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-클로로-N-[(3R)
-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-에티닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-프로프-1-이닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-히드록시프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;메틸3-(6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노에이트; 3-(6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노산;2-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2시아노티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2클로로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2플루오로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-요오드티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2트리플루오로메틸티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-멀캅토티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸티오)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(포밀아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[포밀(메틸)아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 2-(아세틸아미노)-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 2-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(벤조일아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디에틸아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디이소프로필아미노)티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2옥소피롤리딘-1-일티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일)티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소모르폴린-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소티오모르폴린-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일)티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]
옥트-3-일]-2-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1-일)티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-2-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[디메틸아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(lH-피롤-1-일)티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(lH-이미다졸-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)
티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-6-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2,6-디카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아지리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)
-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아제티딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-포밀티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;2-아세틸-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(트리플루오로아세틸)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(페닐)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸술포닐)티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; 6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산; 메틸 6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노 [3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트; 이소프로필6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로에틸 6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트; 4-메틸-N-[(2S,3R)-2메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-메틸티오-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-메톡시-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 4-클로로-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-비닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-에티닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-프로프-1이닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-히드록시프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;메틸3-(6-{[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노에이트;3-(6-{[(2S,3R)-2-메틸1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노산; 2-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시아노티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-플루오로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-클로로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-브로모티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-요오드티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-트리플루오로메틸티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-멀캅토티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸티오)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(포밀아미노)티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[포밀(메틸)아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 2-(아세틸아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 2-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(벤조일아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디에틸아미노)티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,
3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디이소프로필아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피롤리딘-1-일티에노[3,2cl피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일)티에노
[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소모르폴린-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린4-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소티오모르폴린-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸피페라진-l-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2- [디메틸아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(lH-피롤-1-일)티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(lH- 이미다졸-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(lH-1,2,4-트리아졸-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,3-트리아졸1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-6-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2,6-디카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아지리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S, 3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아제티딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-포밀티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 2-아세틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(트리플루오로아세틸)티에노[3,2c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(페닐)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드; 6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2c]피리딘-2-카르복실산; 메틸 6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}티에노[3,2-e]피리딘-2-카르복실레이트; 이소프로필-6-[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노J카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로에틸 6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-비닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;7-메틸-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 7-메톡시-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-이닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-히드록시프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 메틸 3-(5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트;3-(5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노산; 3-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2, 3c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-플루오로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-요오드퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3트리플루오로메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-멀캅토퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸티오)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(포밀아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3[포밀(메틸)아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 3-(아세틸아미노)-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 3-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(벤조일아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디에틸아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디이소프로필아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2옥소피롤리딘-1-일퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페리딘-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소모르폴린-4-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소티오모르폴린-4-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페라진1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(시클로프로필아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[디메틸아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-피롤-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-이미다졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-5-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-3,5-디카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]3-(피페리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아지리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아제티딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]3-포밀퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;3-아세틸-N-[(3R)-l아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(트리플루오로아세틸)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(페닐)술포닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸술포닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실산; 메틸 5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트; 이소프로필-5-{[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로에틸 5-{[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-비닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 7-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 7-메톡시-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프1-이닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-히드록시프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 메틸 3-(5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트; 3-(5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노산; 3-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-플루오로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-요오드퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3트리플루오로메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-멀캅토퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸티오)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(포밀아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[포밀 (메틸)아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 3-(아세틸아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 3-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(벤조일아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디에틸아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디이소프로필아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피롤리딘-1-일퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페리딘-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3옥소모르폴린-4-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소티오모르폴린-4-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(시클로프로필아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[디메틸아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(lH-피롤-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-이미다졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(lH-1,2,4-트리아졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-5-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-3,5-디카르복사미드; N-[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4yl카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아지리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아제티딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-포밀퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 3-아세틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(트리플루오로아세틸)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(페닐)술포닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸술포닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실산; 메틸 5-{ [(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트; 이소프로필 5-{[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로에틸 5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드; 7-메틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;7-메틸티오-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 7-메톡시-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 7-클로로-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-3,3-비닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-이닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-히드록시프로프-1이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 메틸 3-(5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트; 3-(5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노산;3-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3시아노티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-플루오로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-요오드티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-트리플루오로메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-멀캅토티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸티오)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(포밀아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[포밀(메틸)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 3-(아세틸아미노)-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;3 (아세틸(메틸)아미노)-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(벤조일아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디에틸아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디이소프로필아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2옥소피롤리딘-1-일티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소모르폴린-4-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소티오모르폴린-4-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(시클로프로필아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-yI]-3-[디메틸아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(IH-피롤-1-일)티에노[2,3-cl피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)티에노[2,3-cl피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-5-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,피리딘-3 디카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(4-메틸피페라진-l-일)카르보닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아지리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아제티딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-포밀티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 3-아세틸-N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(트리플루오로아세틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(페닐)술포닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸술포닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산; 메틸 5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트; 이소프로필5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘3-카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로에틸 5-{[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}티에노 [2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트; 7-메틸-N-[(2S,3R)-2메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 7-메틸티오-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 7-메톡시-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 7-클로로-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-비닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1이닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-히드록시프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 메틸 3-(5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트; 3-(5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노산; 3-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-플루오로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,
3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-요오드티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-트리플루오로메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-멀캅토티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸티오)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(포밀아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[포밀(메틸)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 3-(아세틸아미노)-N-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 3-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(벤조일아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디에틸아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,
3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디이소프로필아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피롤리딘-1-일티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소모르폴린-4-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소티오모르폴린-4-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S, 3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(시클로프로필아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[디메틸아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-피롤-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-5-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-3,5-디카르복사미드; N-[(2S,3R)-2메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(4-메틸피페라진-l-일)카르보닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아지리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아제티딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-3-포밀티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; 3-아세틸-N-[(2S, 3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(트리플루오로아세틸)티에노[2,3-cl피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(페닐)술포닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸술포닐)티에노[2,3-el피리딘-5-카르복사미드;5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산; 메틸 5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트; 이소프로필-5-{[(2S, 3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로에틸 5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(페닐에티닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]
-3-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] [l] 벤조퓨로[2,3-c]피리딘-3카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(페닐에티닐)퓨로[3,2c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)
-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[3-(lH-피라졸-l-일)프로프-l-이닐]퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(페닐에티닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3-디플루오로프로프1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(lH-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] [l] 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(페닐에티닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-피페라진-1-일프로프-1이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[3-(lH-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일]-3-(페닐에티닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,
3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피롤리딘-l-일프로프-l-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1 아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(lH-피라졸-l-일)프로프-1-이닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] [l] 벤조퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(페닐에티닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-피롤리딘
-1일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[3,2c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2- [3-(lH-피라졸-l-일)프로프-1-이닐]퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,
3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(페닐에티닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸 -1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피롤리딘-1일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피페라진-1일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(lH-피라졸-l-일)프로프-l-이닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] [l] 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(페닐에티닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-피롤리딘-l-일프로프-l-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-피페라진-l-일프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로
[2.2.2]옥트-3-일]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2c]피리딘-5-카르복사미드; N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[3-(lH-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드.
당업자들에게 공지된 약어들이 사용될 수 있다 (예를 들어, 페닐의 경우 "Ph," 메틸의 경우 "Me," 에틸의 경우 "Et," 시간의 경우 "h," 분의 경우, "min," 및 실온의 경우 "rt" 또는 "RT.").
모든 온도는 섭씨 등급이다.
실온은 15-25℃의 범위 내이다.
초로치매는 경미한 인지 장애로도 알려져 있다.
AChR은 아세틸콜린 수용체를 지칭한다.
nAChR은 니코틴 아세틸콜린 수용체를 지칭한다.
5HT3R은 세로토닌형 3 수용체를 지칭한다.
α-btx는 α-붕가로독소를 지칭한다.
FLIPR은 많은 처리량의 전세포 분석에서 세포내 형광을 정확히 측정하기 위해 고안된 모리큘라 디바이스사 (Molecular Devices, Inc.)에 의해 시판되는 기구를 지칭한다 (Schroeder et. al., J. Biomolecular Screening, 1(2), p. 75-80, 1996).
TLC는 박막 크로마토그래피를 지칭한다.
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 지칭한다.
MeOH는 메탄올을 지칭한다.
EtOH는 에탄올을 지칭한다.
IPA는 이소프로필 알콜을 지칭한다.
THF는 테트라히드로푸란을 지칭한다.
DMSO는 디메틸술폭사이드를 지칭한다.
DMF는 디메틸포름아미드를 지칭한다.
EtOAc는 에틸 아세테이트를 지칭한다.
TMS는 테트라메틸실란을 지칭한다.
TEA는 트리에틸아민을 지칭한다.
DIEA는 디이소프로필에틸아민을 지칭한다.
MLA는 메틸릴카코니틴을 지칭한다.
에테르는 디에틸 에테르를 지칭한다.
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 지칭한다.
50% 포화 1:1 NaCl/NaHCO3는 1:1 NaCl/NaHCO3용액을 제조하고, 동량의 물을 첨가하여 제조한 용액을 의미한다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기 중의 최소 및 최대 탄소 원자를 나타내는 접두사로 표시된다. 즉, 접두사 Ci-j는 정수 "i"에서부터 정수 "j"까지의 탄소 원자의 잔기를 포함한다. 따라서, 예를 들어, C1-6알킬은 탄소 원자 수 1 내지 6의 알킬을 지칭한다.
코아 분자는 퀴누클리디닐-(카르복사미드형 잔기)이다:
따라서, 코아 분자에 대한 결합을 말할 때, 결합은 코아 분자의 C(=X)와 W 잔기 결합의 탄소 사이의 결합일 것이다.
포유류는 사람 및 기타 포유류를 의미한다.
염수는 수용성 포화 염화나트륨 용액을 지칭한다.
Equ는 몰 당량을 의미한다.
IR은 적외선 분광기를 지칭한다.
Lv는 Cl, OH 또는 혼합 무수물을 포함하는, 분자 내의 이탈기를 지칭한다.
Parr는 압력 하에서 반응을 수행하기 위해 사용되는 단지를 판매하는 회사의 명칭을 지칭한다.
PSI는 제곱 인치 당 파운드를 의미한다.
NMR은 핵 (양성자) 자기 공명 분광기를 지칭하고, 화학적 이동은 TMS로부터 다운필드의 ppm (δ)로 보고된다.
MS는 m/e 또는 질량/하전 단위로 표현되는 질량 분광기를 지칭한다. HRMS는 m/e 또는 질량/하전 단위로 표현되는 고해상도 질량 분광기를 지칭한다. M+H+는 모체 + 수소 원자의 양이온을 지칭한다. M-H-는 모체-수소 원자의 음이온을 지칭한다. M+Na+는 모체 + 나트륨 원자의 양이온을 지칭한다. M+K+는 모체 + 칼륨 원자의 양이온을 의미한다. EI는 전하 충돌을 지칭한다. ESI는 전기분무 이온화를 지칭한다. CI는 화학적 이온화를 지칭한다, FAB는 급속 원자 충격을 지칭한다.
본원발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. "제약학적으로 허용되는 염"이란 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 제약학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염 및 무기산, 및 유기산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 천연에 존재하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코자민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 잔기, 프로카인, 퓨린, 티오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 등의 염을 포함한다. 무기산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산, 아인산 등의 염을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 유기 비독성산으로부터 유도된 염은 C1-6알킬 카르복실산, 디카르복실산 및 트리카르복실산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 말레산, 아디프산, 및 시트르산, 및 아릴 및 알킬 술포산, 예를 들어, 톨루엔 술폰산 등의 염을 포함한다.
본원발명에서 제시된 "유효량"이란 용어는 비독성이지만, 목적하는 효과를 제공하기 위해 충분한 양의 화합물(들)을 의미한다. 하기에서 언급되는 바와 같이, 요구되는 정확한 양은 개체, 종, 연령 및 개체의 일반적인 조건, 치료되는 질환의 심도, 사용되는 특정 화합물(들), 투여 방법 등에 따라 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것은 가능하지 않다. 그러나, 적당한 효과적인 양은 통상의 실험을 통해서도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
투여되는 치료적으로 유효한 화합물(들)의 양 및 본원발명의 화합물 및(또는) 조성물을 사용하여 질환 증상을 치료하기 위한 투여량은 개체의 연령, 체중, 성 및 의학적 증상, 질환의 심도, 투여 경로 및 빈도, 사용되는 특정 화합물(들)을 포함하는 여러가지 인자에 의존하고, 따라서, 상당히 달라질 수 있다. 조성물은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량과 아울러 공지의 담체 및 부형제를 포함한다. 제약 조성물은 성인 한 명에 대해서 약 0.001 내지 100 mg/kg/일 범위, 바람직하게는 성인 한 명에 대해서 약 0.1 내지 50 mg/kg/일의 범위의 활성 성분을 포함할 수있다. 약 1 내지 1,000 mg의 활성 성분의 총 일일 투여량이 성인에게 적절할 것이다. 일일 투여량은 매일 1회 내지 4회 투여로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 아울러, 치료적 용도의 조성물은 하나 이상의 비독성의 제약학적으로 허용되는 담체 물질 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에서 "담체" 물질 또는 "부형제"란 용어는 그 자체로는 치료제가 아니지만, 치료제를 개체에게 전달하기 위해서 또는 취급 또는 저장 성질을 개선하기 위해서 또는 조성물의 투여 단위를 경구 투여에 적당한 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 제품 중으로 형성하는 것을 허용하거나 또는 이를 용이하게 하기 위한 담체 및(또는) 희석제 및(또는) 애주번트, 또는 비히클로 사용되는 임의의 물질을 의미한다. 부형제는 단지 예를 들어서이고, 제한하는 것은 아니지만, 희석제, 붕해제, 결합제, 접착제, 습윤제, 중합체, 윤활제, 활택제, 좋지 않은 맛 또는 냄새를 가리거나 또는 이를 상쇄하기 위해 첨가되는 물질, 항료, 염료, 방향제 및 조성물의 외관을 개선하기 위해첨가되는 물질을 포함할 수 있다. 적절한 부형제는 젖당, 자당, 전분 분말, 알카노산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 검, 소듐 알지네이트, 폴리비닐 피롤리돈, 및(또는) 폴리비닐 알콜 등을 포함하고, 간편한 투여를 위해 정제화되거나 또는 캡슐화된다. 이같은 캡슐 또는 정제는 히드록실프로필 메틸 셀룰로오소 중의 활성 화합물의 분산액 또는 당업계에 통상의 지식을 가진 자들에게 공지된 기타 방법으로 제공될 수 있는 조절된 방출 제제를 포함할 수 있다. 경구 투여의 경우, 제약학적 조성물은 예를 들어,정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 바란다면, 기타 활성 성분이 조성물 중에 포함될 수 있다.
상기에서 언급된 경구 투여와 아울러, 본원발명의 조성물은 임의의 적합한 경로로, 이같은 경로에 적합한 제약학적 조성물의 형태로, 목적한 치료에 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 조성물은 예를 들어, 비경구로, 예를 들어, 혈관내, 복막내, 피하 또는 근육내로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 염수 용액, 덱스트로즈 용액, 또는 물이 적합한 담체로 사용될 수 있다. 경구 투여용 제제는 수용성 또는 비수용성 등장 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에서 사용되는 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 멸균된 분말 또는 입자로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, EtOH, 옥수수 오일, 면화씨 기름, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨 및(또는) 다양한 완충용액 중에 용해될 수 있다. 기타 애주번트 및 투여 방식은 제약업게에 널리 그리고 잘 알려져 있다.
세로토닌 제3 유형 수용체 (5HT3R)은 근육 및 신경 nAChR, 글리신 수용체, 및 γ-아미노부티르산 A형 수용체를 포함하는 리간드 개폐 이온 채널의 슈퍼패밀리 중 한 구성원이다. 이 수용체 슈퍼패밀리의 다른 구성원들과 같이, 5HT3R는 α7 nAChR과 상당한 정도의 서열 유사성을 나타내지만, 기능적으로는 상기 두 리간드-개폐 이온 채널은 매우 상이하다. 예를 들어, α7 nAChR은 급속히 불활성화되고, 칼슘에 대한 투과성이 크고, 아세틸콜린 및 니코틴에 의해 활성화된다. 반면,5HT3R은 서서히 불활성화되고, 칼슘에 대해 비교적 불투과성이며, 세로토닌에 의해 활성화된다. 이들 실험은 α7 nAChR 및 5HT3R 단백질이 상당한 정도의 유사성을 갖지만, 기능적으로 매우 상이하다는 것을 제시한다. 실제로, 채널의 약리학은 매우 상이하다. 예를 들어, 고도로 선택적인 5HT3R 길항제인 온단세트론은 α7 nAChR에 대해서는 활성이 거의 없다. 그 반대도 마찬가지이다. 예를 들어, 고도로 선택적인 α7 nAChR 길항제는 5HT3R에 대해 활성이 거의 없다.
α7 nAChR는 α7 서브유닛의 동종 5량체로 형성된 리간드-개폐된 Ca2+채널이다. 종전의 연구는 α-붕가로톡신 (α-btx)가 이 동종 5량체, α7 nAChR 서브타입에 선택적으로 결합한다는 사실을 확립하였으며, α7 nAChR는 해마, 배쪽 표피 영역 및 핵 기부로부터 시상피질 영역으로의 상행 콜린성 투사에서 높은 수준으로 발현된다. α7 nAChR 길항제는 신경전달제 방출을 증가시키고, 또한, 인지, 각성, 주의력, 학습 및 기억을 향상시킨다.
사람 및 동물 약리학 연구로부터 얻은 데이타는 니코틴 콜린성 신경 경로 조절이 집중, 학습 및 기억을 포함하는 인지 기능의 중요한 일면을 조절한다는 것을 확립하였다 (Levin, E.D., Physopharmacology, 108:417-31, 1992; Levin, E.D. and Simon B.B., Psychopharmacology, 138:217-30, 1998). 예를 들어, 니코틴은 사람에서 인지 및 주의력을 향상시킨다는 것이 공지되어 있다. α4β2 및 α7 nAChR을 활성화시키는 ABT-418은 알츠하이머 질환 및 주의력 결핍 질환의 임상 연구에서 인지 및 주의력을 향상시킨다 (Potter, A. et. al., Psychopharmacology (Berl)., 142(4);334-42, Mar. 1999; Wilens, T.E. et. al., Am. J. Psychiatry, 156(12):1931-7, Dec. 1999). 또한, 니코틴 및 선택적이긴 하지만 약한 α7 nAChR 길항제는 설치류 및 비사람 영장류에서 인지 및 주의력을 향상시킨다.
정신분열병은 양성적 및 음성적 증상의 집합체를 생성하는 유전적 및 비유전적 위험 인자들에 의해 유발되는 복잡한 다인자성 질환이다. 양성적 증상은 망상 및 착각을 포함하고, 음성적 증상은 정동, 주의력, 인지 및 정보 처리의 결함을 포함한다. 어떤 단일 생물학적 요소도 이 질환의 주요 병리학적 인자로 나타나지는 않는다. 실제로, 정신분열증은 다수의 낮은 침투도의 위험 인자의 조합으로 생성된다. 약리학적 연구는 도파민 수용체 길항제가 착각 및 망상과 같은 정신분열증의 현시적인 정신병적 특징 (양성적 증상)을 치료하는데 효과적이라는 것을 확립하였다. 클로자핀, "비전형적" 항정신병 약은 신규한 것인데, 왜냐하면, 이는 이 질환의 양성적 및 음성적 증상 양면을 치료하는데 효과적이기 때문이다.
클로자핀의 약물로서의 유용성은 이들의 사용이 무과립세포 및 발작의 위험을 증가시키기 때문에 상당히 제한되어 있다. 정신분열증의 음성적 증상을 치료하는 데 효과적인 다른 항정신병 약물은 없다. 이는 매우 중요한데, 왜냐하면 인지 기능의 회복이 정신분열증 환자의 성공적인 임상적 및 기능적 성과의 최고의 예고이기 때문이다 (Green, M.F., Am J Psychiatry, 153:321-30, 1996). 확대 해석하면, 이 질환이 있는 환자의 정신적 건강의 양호한 상태로 회복되기 위해서 정신분열증의 인지 장애를 치료하기 위해 보다 우수한 약물이 필요하다는 것이 명백하다.
정신분열증의 인지 결핍의 일면은 감각 동기의 청각 이벤트 관련 포텐셜 (P50)을 사용하여 측정될 수 있다. 이 시험에서, 해마의 신경 활성의 뇌파전위 기록술 (EEG)의 기록을 사용하여 일련의 청각 "클릭"에 대한 환자의 반응을 측정하였다 (Alder, L.E. et . al., Biol. Psychiatry, 46:8-18, 1999). 정상적인 개체는 두번째 클릭보다는 첫번째 클릭에 대해 보다 크게 반응한다. 일반적으로, 정신분열증 및 정신분열기질 환자는 양 클릭에 대해 거의 비슷하게 반응한다 (Cullum, C.M., et. al., Schizophr. Res., 10:131-41, 1993). 이들 데이타는 정신분열증상의 "필터"할 수 없음 또는 중요하지 않은 정보를 무시할 수 없음을 반영한다. 감각 동기 결핍은 이 질환의 중요 병리학적 특징 중 하나로 보인다 (Cadenhead, K.S. et. al., Am. J. Psychiatry, 157:55-9, 2000). 다수의 연구는 니코틴이 정신분열증의 감각 결핍을 정상화시킨다는 것을 보여준다 (Alder, L.E. et. al., Am. J. Psychiatry, 150: 1856-61, 1993). 약리학적 연구는 니코틴의 감각 동기에 대한 영향이 α7 nAChR을 통해서라는 것을 나타낸다 (Alder, L.E.et. al., Schizophr. Bull., 24:189-202,1998). 실제로, 생화학적 데이타는 정신분열증 환자는 해마에서 α7 nAChR 수용체가 50% 이상 적은 것을 나타내고, 따라서 α7 nAChR 기능의 부분적 소실에 대한 근거를 제공한다 (Freedman, R. et. al., Biol. Psychiatry, 38:22-33, 1995). 흥미롭게도, 유전학적 데이타는 α7 nAChR 유전자의 프로모터 영역 내의 다형성이 정신분열증의 감각 동기 결핍과 크게 연관되어 있다는 것을 나타낸다 (Freedman, R. et. al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 94(2):587-92, 1997;Myles-Worsley, M. et. al., Am. J. Med. Genet, 88(5):544-50, 1999). 현재까지, α7 nAChR의 코딩 영역 내의 돌연변이는 확인된 것이 없다. 따라서, 정신분열증 환자는 비정신분열증 개체와 동일한 α7 nAChR을 발현한다.
선택적 α7 nAChR 길항제는 FLIPR (WO 00/73431 A2 참조). FLIPR은 96 또는 384 웰 플레이트의 각각의 웰로부터의 형광 시그널을 2배 정도 빨리 1초로 30 분 이내에 판독하도록 고안되었다. 이 분석은 α7 nAChR 및 5HT3R의 기능적 약리학을 정확히 측정하기 위해 사용될 수 있다. 이같은 분석을 수행하기 위해서, α7 /5-HT3채널을 약물 표적로 사용하여 기능적 형태의 α7 nAChR를 발현하는 세포주 및 기능적 5HT3R를 발현하는 세포주를 사용한다. 두 경우 모두에서, 리간드 개폐된 이온 채널은 SH-EP1 세포에서 발현되었다. 두 이온 채널 모두 FLIPR 분석에서 강한 시그널을 생성할 수 있다.
본원발명의 화합물은 α7 nAChR 길항제이고, 다양한 종류의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 정신질환, 또는 정신병 치료에 사용될 수 있다.
정신분열병은 다양한 양태가 있는 질환이다. 현재 사용될 수 있는 약물은 일반적으로 망상과 같은 정신분열병의 양성적인 일면을 조절하는 것을 목적으로 한다. 이 중 한 약물, 클로자핀은 정신분열병과 관련된 폭넓은 범위의 증상들을 목적으로 한다. 이 약물은 많은 부작용이 있고, 따라서 많은 수의 환자에게 적합하지 않다. 따라서, 정신분열병과 관련된 인지 및 주의력 결핍을 치료하기 위한 약물에 대한 요구가 있다. 유사하게, 정신분열정동장애와 관련된 인지 및 주의력 결핍 또는 정신분열병 환자의 친척에서 발견되는 유사한 증상을 치료하기 위한 약물에 대한 요구가 있다.
정신병은 환자의 현실 인지의 심한 손상에 특징이 있는 정신 장애이다. 환자는 망상, 착각으로 고통받을 수 있고, 말이 일치하지 않을 수 있다. 행동이 초초하고, 그 주위에서 일어나는 일들을 이해하지 못한다. 과거에는, 정신병이란 용어는 상기에 제시된 엄격한 정의를 만족시키지 않는 다수의 질환에 적용되어 왔다. 예를 들어, 기분장애자가 정신병자로 불렸다.
다양한 항정신병 약물이 존재한다. 통상의 항전신병 약물은 클로로프로마진 (Chloropromazine), 플루페나진 (Fluphenazine), 할로페리돌 (Haloperidol), 록사핀 (Loxapine), 메소리다진 (Mesoridazine), 몰린돈 (Molidone), 페르페나진 (Perphenazine), 피모지드 (Pimozide), 티오리다진 (Thioridazine), 티오티센 (Thiothxene), 및 트리플루오페라진 (Trifluoperazine)을 포함한다. 이들 약물은 모두 도파민 2 수용체에 대한 친화도를 갖는다.
이들 통상적인 항정신병 약물은 진정 작용, 체중 증가, 떨림, 향상된 프로락틴 수준, 정좌불능증 (운동 안절부절증)을 포함하여 다수의 부작용이 있다. 또한, 이들 약물은 지연 운동이상을 일으킬 수 있다. 유감스럽게도, 정신분열증 환자 중 약 70%만이 통상의 항정신병 약물에 반응한다. 이들 환자의 경우, 비전형적 약물을 사용할 수 있다.
비전형적 항정신병 약물은 일반적으로 정신병의 양성적인 증상을 완화시킬수 있는 한편, 또한, 통상적인 항정신병 약물보다 큰 정도로 정신병의 음성적인 증상을 개선시킬 수 있다. 이들 약물은 신경인지 결함을 개선시킬 수 있다. 추체외로 (운동) 부작용은 비전형적 항정신병 약물을 사용하는 경우에는 일어나지 않을 것이고, 따라서, 이들 비전형적 항정신병 약물은 지연운동 이상증을 일으킬 위험이 낮다. 결국, 이들 비전형적 항정신병 약물은 프포락틴 증가를 일으키지 않거나 거의 일으키지 않는다. 유감스럽게도, 이들 약물도 부작용이 없는 것은 아니다. 이들 약물이 각각 상이한 부작용을 일으키지만, 하나의 군으로서, 부작용은 무과립구증, 발작 위험의 증가, 체중 증가, 졸림, 현기증, 빈맥, 사정 부피의 감소, 및 약각의 QT 간격 증가를 포함한다.
정신분열병과 같은 다증상 질환을 치료하기 위한 치료법의 조합에서, 화학식 I의 화합물 및 항정신병 약물이 동시에 또는 별개로 간격을 두고 투여될 수 있다. 동시에 투여했을 때, 화학식 I의 화합물과 항정신병 약물은 단일 제약학적 조성물, 예를 들어, 제약학적 배합 치료 조성물 중으로 도입될 수 있다. 별법으로, 두개의 별개의 조성물, 즉 하나는 화학식 I의 화합물을 함유하고, 다른 하나는 항정신병 약물을 포함하는 것이 동시에 투여될 수 있다. 상기에서 열거된 것들과 아울러 항정신병 약물의 예는 토라진 (Thorazine), 멜라릴 (Mellaril), 트릴라폰 (Trilafon), 나반 (Navane), 스텔라진 (Stelazine), 페르미틸 (Permitil), 프롤리신 (Prolixin), 리스페르달 (Risperdal), 지프렉사 (Zyprexa), 세로켈 (Seroquel), 젤독스 (ZELDOX), 아세토페나진 (Acetophenazine), 카르페나진 (Carphenazine), 클로로프로틱센 (Chlorprothixene), 드로페리돌 (Droperidol), 록사핀 (Loxapione),메소리다진 (Mesoridazine), 몰린돈 (Molindone), 온단세트론 (Ondansetron), 피모지드 (Pimozide), 프로클로르페라진 (Prochlorperazine), 및 프로마진 (Promazine)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
제약학적 배합 치료 조성물은 상기에서 언급한 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 및 치료적으로 유효한 양의 항정신병 약물을 포함할 수 있다. 이들 조성물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화될 수 있고, 편리한 경구 투여용의 정제로 압축되거나, 또는 엘릭시르 또는 용액으로 제제화되거나, 근육개 또는 정맥내 경로로 투여될 수 있다. 화합물은 직장내로, 국부적으로, 경구적으로, 설하로 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 교체 (relief) 투여 형태 등으로 제제화될 수 있다.
별개로 투여되었을 때, 화학식 I의 화합물 및 항정신병 약물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량의 조성물이 상이한 스케쥴로 투여된다. 두번의 투여가 치료적으로 유효한 간격 내에 들어갈 수 있는 가장 긴 시간 간격 이내에서 하나가 다른 하나보다 먼저 투여될 수 있다. 치료적으로 유효한 간격은 (a) 화학식 I의 화합물, 또는 (b) 항정신병 약물 중 하나가 사람에게 투여되는 시점에서 시작하여 (a) 및 (b)의 배합의 정신분열병 또는 정신병 치료에서 유효한 효과가 끝나는 한계점 내의 기간이다. 화학식 I의 화합물 및 항정신병 약물 투여 방법은 변화할 수 있다. 따라서, 한쪽 약물 또는 두 약물 모두가 직장으로, 국부적으로, 경구적으로, 설하로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
논의된 바와 같이, 본원발명의 화합물은 α7 nAChR 길항제이다. 따라서, 본원발명의 다른 일면으로, 본원발명의 화합물은 알츠하이머 질환의 인지 및 주의력 결핍 증상, 알츠하이머 질환과 같은 질환 관련 신경퇴행, 초로치매 (약한 인지 손상으로도 알려짐) 및 노인치매를 포함하는 다양한 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
알츠하이머 질환은 인지 및 주의력 결핍을 포함하여 다양한 일면을 가진다. 현재, 이들 결핍은 콜린에스테라제 억제제로 치료된다. 이들 억제제는 아세틸콜린의 분해를 늦추고, 이로써 콜린성 신경계의 활성의 일반적인 비특이적 증가를 제공한다. 약물들이 비특이적이기 때문에, 이들은 폭 넓은 다양한 부작용을 가진다. 따라서, 콜린성 경로의 일부를 자극시키고, 이에 따라 콜린성 경로의 비특이적 자극에 의해 유발되는 부작용 없이 알츠하이머 질환 관련된 인지 및 주의력 결핍에서 개선을 가져오는 약물에 대한 요구가 존재한다.
신경퇴행은 알츠하이머 질환과 같은 질환과 관련된 일반적인 문제이다. 현재 약물들이 이 질환의 증상의 일부를 치료하고 있지만, 이들은 이 질환의 기초를 이루는 병리학을 제어하지는 않는다. 따라서, 알츠하이머 질환의 진행을 늦출 수 있는 약물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
초로치매 (약한 인지 손상)는 주의력 결핍 문제보다는 기억력 손상에 관여하고, 달리 손상되지 않은 인지 기능에 관여하다. 약한 인지 손상은 약한 인지 손상이 환자의 연령 면에서 보다 지속적이고 까다로운 기억 손상 문제를 수반한다는 점에서 노인치매와 구분된다. 이 질환을 확인하는 것이 다소 새로운 것이기 때문에, 약한 인지 손상의 치료를 위해서 특이적으로 확인된 약물은 현재 존재하지 않는다.따라서, 약한 인지 손상과 관련된 기억 문제를 치료하기 위한 약물에 대한 요구가 존재한다.
노인치매는 단일 질환 상태가 아니다. 그러나, 이 병명으로 분류되는 증상들은 흔히 인지 및 주의력 결핍을 포함한다. 일반적으로 이들 결핍은 치료되지 않는다. 따라서, 노인치매와 관련된 인지 및 주의력 결핍의 개선을 제공하는 약물에 대한 요구가 존재한다.
논의된 바와 같이, 본원발명의 화합물은 α7 nAChR 길항제이다. 따라서, 본원발명의 화합물로 치료되는 다른 질환들은 주의력 결핍 질환과 관련된 신경퇴행, 주의력 결핍 과다활동 질환, 기분 및 정동장애, 근육위축가쪽경화증, 경계인격장애, 외상성 뇌 손상, 뇌암 관련 행동 및 인지 문제, AIDS 치매 콤플렉스, 다운 증후군 관련 치매, 레위체 (Lewy Body) 관련 치매, 헌팅튼 질환, 우울증, 일반 불안장애, 나이 관련 황반 변성, 파킨슨 질환, 지연운동이상증, 피크 (Pick's) 질환, 외상후 스트레르성 장애, 과식증 및 거식증을 포함하는 읍식 섭취의 조절곤란, 흡연 중단 및 의존성 약물의 중단 관련 금단 증상, 뚜레 증후군 (Gilles de la Tourette's Syndrome), 녹내장, 또는 통증 관련 증상과 아울러 인지 및 주의력 결핍 치료를 포함한다.
주의력 결핍 장애는 다소 남용의 위험이 있는 암페타민 유사 분자인 메틸페니데이트로 일반적으로 치료된다. 따라서, 주의력 결핍 장애를 치료하는 한편, 현재 사용되는 약물보다 부작용이 적은 약물을 제공하는 것이 바람직하다.
주의력 결핍 과다활동 장애는 ADHD로도 알려져 있는데, 전체 미국 어린이의3-5%에 영향을 주고 있는 신경행동 장애이다. ADHD는 사람이 책상 앞에 정좌해 있을 수 있는 능력 및 나이에 맞는 절제력을 발휘할 수 있는 능력을 방해하여 인지에만, 또는 인지 및 행동 작용 모두에 관여한다. 다수 유형의 ADHD가 존재한다: 현저히 부주의한 아유형(亞類型), 현저히 과도행동 충동적인 아유형, 및 이들 아유형의 조합. 치료는 충동 및 과도행동을 감소시키고, 주의력을 증가시키도록 작용하는 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민 또는 페몰린과 같은 약물을 포함할 수 있다. ADHD에 대한 "치료"는 현재 존재하지 않는다. 이 장애가 있는 아동은 잘 자라지 못하고, 따라서, 적절한 치료약이 필요하다.
기분 및 정동장애는 단극 우울증 및 양극 기분 장애를 포함하는 거대 질환군에 포함된다. 이들 질환은 3개의 주요군의 화합물들로 치료된다. 첫번째 군은 헤테로시클릭 항우울제 (HAC's)이다. 이 군은 잘 알려진 트리시클릭 항우울제를 포함한다. 기분 장애를 치료하기 위해 사용되는 두번째군의 화합물들은 특정 유형의 질환에 사용되는 모노아민 옥시다아제 억제제 (MAOI's)이다. 세번째 약물은 리튬이다. HCA의 일반적인 부작용은 진정작용 및 체중 증가이다. 기질 뇌 질환이 있는 나이 든 환자에서, HCA의 부작용은 또한 발작 및 행동적 증상을 포함할 수 있다. MAOI를 사용함으로써 발생하는 주 부작용은 음식과 약물의 상호작용으로부터 발생한다. 리튬 사용의 양성 부작용은 체중 증가, 멀미, 설사, 다뇨증, 조갈증 및 떨림을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 리튬 사용의 독성 부작용은 지속적 두통, 정신 착란을 포함할 수 있으며, 발작 및 심장 부정맥을 일으킬 수 있다. 따라서, 부작용이 적거나, 음식 또는 다른 약물과의 상호작용이 적은 약물이 유용할것이다.
우울증은 슬픔, 좌절 및 낙담을 포함하는 감정의 변화가 보통 수개월 내지 2년 이상의 변화하는 길이의 기분 장애이다. 헤테로시클릭 항우울제 (HCA's)가 현재 가장 큰 군의 항우울제이지만, 모노아민 옥시다아제 억제제 (MAOI's)가 특정 유형의 우울제로 사용된다. HCA의 일반적인 부작용은 진정 작용 및 체중 증가이다. 기질 뇌 질환이 있는 나이든 환자에서, HCA's의 부작용은 또한 발작 및 행동적 증상을 포함할 수 있다. MAOI's 사용의 주 부작용은 음식과 약물의 상호작용으로 발생한다. 따라서, 부작용이 적은 약물이 유용할 것이다.
경계인격장애는 양극성 장애만큼 잘 알려진 것은 아니지만, 보다 흔하다. 경계인격장애가 있는 사람은 감정 동요 장애로 고생한다. 우울증 또는 왜곡된 사고와 같은 특정 증상을 치료하기 위해 제약학적 약물이 사용된다.
후천성 면역결핍증 (AIDS)는 사람 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의한 감염으로 발생한다. 이 바이러스는 특정 세포를 공격하고, 면역, 신경 및 다른 시스템의 정상적인 기능을 손상시킨다. HIV 감염은 사고의 어려움, 달리 AIDS 치매 콤플렉스로도 알려진 기타 문제점 (이에 제한되지는 않음)을 일으킬 수도 있다. 따라서, AIDS가 있는 사람의 정신 착란 및 정신력 저하를 경감시키기 위한 약물이 필요하다.
근육위축가쪽경화증은 루 게릭 질환 (Lou Gehrig's disease)로도 알려져 있는데, 이는 뇌 및 척수의 특정 신경 세포가 점차적으로 퇴행되어 수의 운동 조절에 부정적인 영향을 미치는 운동 신경 질환으로 알려진 질환군에 속한다. 현재, 환자들은 이들 증상 중 일부 치료를 받을 수 있고, 릴루졸 (Riluzole)이 환자들의 생존을 연장시키는 것으로 알려져 있지만, 근육위측가쪽 경화증에 대한 치료법은 존재하지 않는다. 따라서, 이 질환을 치료하기 위한 제약학적 약물이 필요하다.
외상성 뇌 손상은 머리에 급작스러운 물리적 타격으로 뇌가 손상되었을 때 발생한다. 외상성 뇌 손상의 증상은 정신착란 및 기타 인지 문제들을 포함한다. 따라서, 정신착란 및 기타 인지 문제들의 증상을 치료할 필요가 있다.
뇌암은 두개골 내부에서 발견되는 비정상적인 조직 성장이다. 뇌암의 증상은 행동적 및 인지적 문제들을 포함한다. 수술, 방사선 및 화학치료법이 암을 치료하기 위해 사용되지만, 관련된 증상들을 치료하기 위해 기타 약물들이 필요하다. 따라서, 행동적 및 인지적 문제들의 증상을 치료할 필요가 있다.
다운 신드롬이 있는 환자는 그들 세포 중 일부 또는 전부에서 12번 염색체의 추가적인 중요 부분을 갖는다. 다운 신드롬이 있는 성인은 알츠하이머 유형의 치매의 위험이 있는 것으로 알려져 있다. 현재 다운 신드롬의 입증된 치료법은 존재하지 않는다. 따라서, 다운 신드롬과 관련된 치매를 치료할 필요가 있다.
뇌 일부 영역 중의 유전적으로 프로그램화된 신경 퇴행은 헌팅톤씨 질환을 일으킨다. 헌팅튼 질환의 초기 증상은 기분 변화, 또는 새로운 것을 학습하거나 또는 사실을 기억하는 데 문제가 있는 것을 포함한다. 헌팅톤씨 질환의 증상을 치료하기 위해 사용되는 대부분의 약물은 피로, 안절부절 또는 과다흥분과 같은 부작용이 있다. 현재, 헌팅톤씨 질환의 진행을 중단시키거나 역전시키기 위한 치료법은 존재하지 않는다. 따라서, 부작용이 적으면서 증상을 치료하기 위한 제약학적약물이 필요하다.
일반적 불안 장애 (GAD)는 걱정해야 할 이유가 없는데 사람이 가족, 건강 또는 일과 같은 사물에 대해 걱정하고, 걱정하지 않을 수 없을 때 발생한다. 일년 동안에 미국 인국의 약 3 내지 4%가 GAD를 겪는다. GAD는 흔히 아동 또는 청소년기에 닥치지만, 성인이 되어서도 시작될 수 있다. 이는 남자보다는 여자에게 영향을 많이 준다. 현재, 치료법은 인지-행동 치료법, 이완 기술, 및 벤조디아제핀, 이미프라민 및 부스피론과 같은 약물을 사용하여 근육 긴장을 조절하기 위한 바이오피드백을 사용하는 것이다. 따라서, 부작용이 적으면서 증상을 치료하기 위한 제약학적 약물이 필요하다.
레위체가 생성되는 치매는 뇌의 특정 영역에서 발견되는 레위체로 알려진 비정상적인 구조를 수반하는 신경퇴행성 질환이다. 레위체가 있는 치매의 증상은 간헐 섬망이 있는 동요성 인지 손상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 현재 치료는 파킨슨병 및 정신과 증상을 치료하기 위한 것에 관련된다. 그러나, 떨림 또는 근육 운동 손실을 조절하기 위한 약물이 실제적으로 레위체가 있는 치매의 기저 질환을 두드러지게 할 수 있을 것이다. 따라서, 레위체가 있는 치매를 치료하기 위한 제약학적 약물이 필요하다.
나이 관련 황반 변성 (AMD)은 읽기 및 운전을 포함하는 "일직선적"의 활동에 요구되는 예리한 중앙 영상을 생성하는 데 도움이 되는, 망막 중의 조그만 영역인 황반의 일반적인 안 질환이다. AMD는 선명한 중앙 영상을 손실한다. AMD는 습윤 및 건조 두 가지 형태를 가질 수 있다. 건조 AMD에서는, 황반 중 광 감지 세포의느린 분해가 일어난다. 건조 AMD에 대한 치료법은 현재 존재하지 않는다. 습윤 AMD에서는, 건조 AMD에서와 같이 새로운 부서지기 쉬원 혈관이 황반 밑에서 성장하는데, 이것이 악화되고, 이들 혈관은 흔히 혈액을 누출시키고, 액체는 황반에 급격화 손상을 일으켜 중앙 영상의 손상을 가져온다. 레이저 수술법이 습윤 AMD의 일부 사례를 치료할 수 있다. 따라서, AMD를 치료하기 위한 제약학적 약물이 필요하다.
파킨슨 질환은 떨림, 운동감소증 및 근육 경축의 특징이 있는 신경성 질환이다. 현재, 이 질환의 진행을 중단시키는 치료법은 존재하지 않는다. 따라서, 파킨슨 질환을 치료하기 위한 제약학적 약물이 필요하다.
지연운동이상증은 통상의 항정신병 약물 사용과 관련된다. 이 질환은 흔히 입술 및 혀를 오므리는 것 및(또는) 팔 또는 다리를 비트는 것으로 나타나는 무의식적 동작에 특징이 있다. 지연운동이상증의 발병율은 통상의 항정신병 약물을 사용하는 한자 중 약물 노출 1년 동안 약 5% 정도이다. 이 질환이 있는 사람 약 2% 중에서, 지연운동이상증은 심하게 볼꼴사납다. 현재, 지연운동이상증에 대한 일반적인 치료법은 존재하지 않는다. 아울러, 잠재적인 문제점으로 인해, 효과를 유발하는 약물의 제거가 언제나 가능한 선택인 것은 아니다. 따라서, 지연운동이상증 증상을 치료하기 위한 제약학적 약물이 필요하다.
피크 질환은 서서히 점진적인 사회적 기술의 저하 및 성격의 변화로 발생되며, 지성, 기억 및 의사 소통 능력의 손상이라는 증상을 초래한다. 일반적인 증상은 기억 손상, 자발 행동의 결여, 사고 또는 집중의 어려움 및 발언 장애를 포함한다. 피크 질환의 특이적 치료법 또는 치유법은 존재하지 않지만, 일부 증상들은 콜린성 및 세로토닌-부스팅 항우울제로 치료될 수 있다. 아울러, 항정신병 약물은 망상 또는 환각을 겪는 FTD 환자의 증상을 완화시킬 수 있다. 따라서, 사회적 기술의 점진적인 저하 및 성격 변화를 치료하고, 부작용이 없으면서 증상을 치료하기 위한 제약학적 약물이 필요하다.
외상 후 스트레스성 질환 (PTSD)는 환자에게 직접적으로 영향을 주거나, 또는 환자가 목격했었을 외상성 사건의 기억에 의해 유발된 불안의 형태이다. 질환은 흔히 성폭행, 물리적 공격, 전쟁, 고문, 자연 재해, 자동차 사고, 비행기 충돌, 인질 상황 또는 죽음의 캠프의 생존자들에게 영향을 준다. 또한, 고통은 비행기 사고 또는 대량 사살 현장의 구조대원, 비참한 사고를 목격한 사람 또는 갑자기 사랑하는 사람을 잃은 사람에게 영향을 준다. PTSD의 치료는 인지-행동 치료법, 그룹 정신치료법 및 클로나제팜 (Clonazepam), 로라제팜 (Lorazepam)및 선택적 세로토닌-재흡수 억제제, 예를 들어, 플루오섹틴 (Fluoxetine), 세르탈린 (Sertaline), 파로섹틴 (Paroxetine), 시탈로프람 (Citalopram)및 플루복사민 (Fluvoxamine)을 포함한다. 이들 약물은 우울증과 아울러 불안 조절에 도움이 된다. 다양한 형태의 노출 치료법 (예를 들어, 체계적 탈감작법 및 상상적 홍수법)이 모두 PTSD 환자에서 사용되어 왔다. PTDS에 대한 노출 치료법은 외상 처리를 용이하게 하기 위한 목적으로 조절된 상황 하에서 반복적 외상 경감을 수반한다. 따라서, 외상후 스트레스성 장애를 치료하기 위한 보다 좋은 제약학적 약물이 필요하다.
과식증 및 거식증을 포함하는 섭취 질환과 관련된 음식 흡수의 조절곤란은신경생리학적 경로를 수반한다. 거식증은 환자가 프로그램에 등록하려 하지 않거나 계속하려 하지 않기 때문에 치료가 곤란하다. 현재, 심각한 거식증을 앓고 있는 환자에 대한 효과적인 치료법은 존재하지 않는다. 인지 행동 치료법이 폭식증을 앓고 있는 환자들에게 도움이 되고 있다. 그러나, 반응 비율이 50%에 불과하고, 현재 치료법은 감정적 조절을 적절히 해결하지 못하고 있다. 따라서, 음식 섭취 조절곤란 질환의 근원이 되는 신경생리학적 문제를 해결하기 위한 제약학적 약물이 필요하다.
담배 흡연은 오랜 기간 동안 주요 공중 건강 문제로 인지되어 왔다. 그러나, 건강의 위험에 대한 공중의 인지에도 불구하고, 흡연 습관은 이상하게 오래 지속되며, 끊기 어렵다. 사용가능한 다수의 치료 방법이 있지만, 여전히 사람들은 흡연을 계속한다. 경피적으로 니코틴을 투여하거나 또는 츄잉 껌 베이스가 통상의 치료법이다. 그러나, 니코틴은 신체 내에서 다수의 작용을 가지므로, 다수의 부작용을 가질 수 있다. 흡연자들이 단배 소비를 감소시키거나 또는 없앨 수 있는 간편하고 비교적 쉬운 방법에 대한 오랜 기간 동안의 필요와 요구, 두 가지 모두가 존재한다 것이 명백하다. 니코틴 수용체의 일부만을 선택적으로 자극시킬 수 있는 약물이 흡연 중단 프로그램에 유용할 것이다.
흡연 중단 프로그램은 선택된 약물의 경구 투여를 수반할 수 있다. 약물은 정제 형태일 수 있다. 그러나, 하루 중 일련의 증가하는 투여량으로 투여하여 깨어있는 시간 동안에 일일 투여량을 투여하는 것이 바람직하다. 이같은 투여의 바람직한 방법은 약물이 분산된 로젠지, 정제, 또는 츄잉 껌을 서서히 용해시키는 것이다. 니코틴 중독을 치료하는 다른 약물은 지반 (Zyban)이다. 이는 니코틴 대체물은 아니고, 껌 및 패치 형태이다. 오히려, 이 약물은 뇌의 다른 영역에 작용하고, 그 효과는 담배를 끊고 싶어하는 사람들에서 니코틴 욕구 또는 담배 사용에 대한 생각을 억제하는 것을 돕는 것이다. 지반은 아주 효과적인 것은 아니며, 효과적인 약물은 흡연자들이 흡연을 중단하고 싶은 소망을 보조해 줄 필요가 있다. 이들 약물은 스킨 패치를 통해서 경피적으로 투여될 수 있다. 일정한 경우에, 특히, 서방성 방출 제제가 사용되는 경우, 약물은 피하 주사로 투여될 수 있다.
약물 사용 및 의존은 복합적인 현상이며, 단일한 정의 내에 요약될 수 없다. 상이한 약물들이 상이한 작용을 가지고, 따라서, 상이한 유형의 의존이 나타난다. 약물 의존은 두가지 근본적인 원인을 가지는데, 즉, 내성 및 신체적 의존이다. 내성은 최초에 소량으로 달성되었던 효과를 내기위해서 사용자가 점진적으로 많은 양을 섭취해야 할 때 존재한다. 신체적 의존은 사용자가 약물에 대해 생리적 적응 상태를 나타내게 되고, 약물이 더 이상 섭취되지 않을 때 금단 (절제) 증상이 있을 때 존재한다. 금단 증상은 약물이 중단되는 경우 또는 길항제가 세포 수용체 상의 결합 부위로부터 약물을 제거하여, 그 효과를 상쇄하는 경우에 일어날 수 있다. 약물 의존은 언제나 신체적 의존을 필요로 하는 것은 아니다.
아울러, 약물 의존은 흔히 생리학적 의존, 즉, 약물을 섭취했을 때의 행복감 또는 만족감의 감정을 수반한다. 이 감정들은 사용자가 약물 사용을 반족하도록 하거나, 또는 약물을 빼앗겼을 때의 불쾌감을 회피하도록 한다. 강한 신체적 의존을 나타내도록 하는 약물, 예를 들어, 니코틴, 헤로인 및 알콜은 흔히 남용되고,그 의존 패턴을 깨기가 어렵다. 의존을 일으키는 약물은 CNS에 작용하고, 일반적으로 불안 및 긴장을 감소시키고, 고취감, 행복감 또는 기타 기분좋은 기분 변화를 나타내고, 정신적 및 신체적 능력이 향상된 느낌을 사용자에게 주거나, 또는 일정한 기분 좋은 방식으로 감각 인지를 변경시킨다. 흔히 남용되는 약물들은 에틸 알콜, 아편, 불안 완화제, 수면제, 대마초 (마리화나), 코카인, 암페타민, 및 환각제이다. 약물 중도된 사람들의 현재 치료법은 흔히 행동 치료법 및 약물의 조합을 수반한다. 메타돈 또는 LAAM (레보-알파-아세틸-메타돌)과 같은 약물이 금단 증상 및 마약 중독과 관련된 약물 욕구를 억제하는 데 효과적이고, 따라서, 불법적인 약물 사용을 감소시키고, 개개인이 치료 상태를 유지할 가능성을 높인다. 마약 중독에 대한 의학적으로 보조된 주요 금단 방법은 환자의 사용을 약한 금단 증상을 나타내는 유사 약물로 전환시킨 후, 대체 약물을 점진적으로 감소시키는 것이다. 가장 흔히 사용되는 약물은 메타돈으로, 경구적으로 하루에 한 번 투여받는다. 환자는 금단의 가장 심한 신호를 방지하는 최소 투여량으로부터 시작한 후, 투여량이 점차적으로 감소한다. 진정제 투여 중지를 위해서도 대체물이 사용될 수 있다. 환자는 장기간 작용하는 진정제, 예를 들어, 디아제팜 또는 페노바르비탈로 전환될 수 있고, 이후 점진적으로 감소된다.
뚜레 증후군은 유전되는 신경계 장애이다. 이 장애는 틱이라 불리는 조절되지 않는 음성 및 무의식적 운동에 특징이 있다. 증상은 일반적으로 사람이 18살에 이르기 전에 나타난다. 운동 장애는 호흡기 및 음석학적인 것을 포함하는 복잡한 틱으로 진행하는 단순한 틱으로부터 시작할 수 있다. 음성 틱은 툴툴거리거나 짖는 소리로부터 시작해서 강박적 발성으로 진행되어 갈 수 있다. 욕설증 (무의식적인 더러운 발언)이 50%의 환자에서 나타난다. 심한 틱 및 욕설증이 물리적으로 및 사회적으로 무능력하게 한다. 틱은 간대성근경련증보다는 복잡하지만, 무도 운동보다는 덜 유창한 경향이 있어, 이들과 구분되어야 한다. 환자는 의식적으로 수초 또는 수분 동안 이를 억제할 수 있다.
현재 간단한 틱은 흔히 벤조디아제핀으로 치료된다. 단순 및 복잡 틱의 경우, 클로딘 (Clodine)이 사용될 수 있다. 클로딘의 장기간 사용은 지연운동이상증을 일으키지는 않는다. 그 사용을 제한하는 부작용은 저혈압이다. 보다 심각한 경우에는, 항정신병약, 예를 들어, 할로페리돌 (Hloperidol)이 요구될 수 있지만, 불괘감, 파킨슨 질환, 정좌불능증 및 지연운동이상증이 이같은 항정신병약의 사용을 제한할 수 있다. 이 증상을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 방법이 필요하다.
녹내장은 광 디스크의 병리학적 변화를 가져오고, 시각 영역에 부정적인 영향을 가져오는 눈속 압력의 증가로 발생하는 질환군에 속한다. 녹내장을 치료하기 위한 약물은 눈 속 압력을 감소시키기 위해서 눈 속으로 들어오는 액체의 양을 감소시키거나 또는 눈으로부터 액체의 배수를 증가시킨다. 그러나, 현재 사용되고 있는 약물은 시간이 지남에 따라 작용하지 않거나, 또는 부작용을 일으키는 것과 같은 단점이 있어, 눈 관리 전무가들이 다른 약물을 처방하거나 또는 사용되고 있는 약물의 처방을 변경해야만 한다. 녹내장으로 나타나는 문제들을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 방법이 필요하다.
녹내장 중 허혈 기간은 흥분독성 아미노산의 방출을 일으키고, 또한 신경퇴행을 초리하는 산화질소 합성효소 (iNOS)의 유도성 형태를 자극시킨다. 알파 7 니코틴 길항제는 과도흥분성을 누르는 GABA와 같은 억제성 아미노산의 방출을 촉진시킬 수 있다. 또한, 알파 7 니코틴 길항제는 신경 세포체에 대해 직접적으로 신경보호성이다. 따라서, 알파 7 니코틴 길항제는 녹내장에서 신경보호성일 가능성이 있다.
통증에 시달리는 사람들은 흔히 통증으로 고통받고, 불면증 및 슬픔에 이르는 "끔직한 삼중고"로 지칭되는 것을 겪는데, 이 모두가 시달리는 개인 및 그 개인의 가족들에게 견디기 힘든 것이다. 통증은 모든 심도의 두통, 어깨 통증, 신경성 및 다른 병, 예를 들어, 관절염 및 암의 존재로 인한 통증 또는 이를 제거하기 위한 치료로 인한 통증을 포함하여 다양한 형태로 나타날 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 통증은 만성 (수개월 내지 수년간 지속되는 통증) 또는 급성 (상해가 일어났으며 치료가 필요함을 알리는 단기간의 급격한 통증) 중 하나일 수 있다. 통증으로 고통받는 사람은 그 성공율이 각각 달라지면서 각각의 치료법에 상이하게 반응한다. 통증을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 방법이 필요하다.
마지막으로, 본원발명의 화합물은 전형적 및 비전형적 항정신병 약물과 함께 배합 치료법에서 사용될 수 있다. 본원발명의 범위 내의 모든 화합물들은 유용하며, 제약학적 조성물을 제조하기 위해 각각 서로 배합되어 사용될 수 있다. 이같은 배합 치료법은 항정신병 약물의 유효량을 낮추고, 이에 따라 항정신병 약물의 부작용을 감소시킨다. 본원발명의 실시에서 사용될 수 있는 일부 전형적 항정신병약물은 할돌 (Haldol)을 포함한다. 일부 비전형적 항정신병 약물은 지프라시돈 (Ziprasidone), 올란자핀 (Olanzapine), 레스페리돈 (Resperidone) 및 케티아핀 (Quetiapine)을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 반응식 I에 제시한 것과 같이 제조될 수 있다. 이 군의 화합물 제조의 중요 단계는 활성화제 존재 하에서, 상업적으로 구입할 수 있는 3-아미노퀴누클리딘을 필수산 클로라이드 (Lv=Cl), 혼합된 무수물 (e.g., Lv=디페닐 포스포릴, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닐, 또는 화학식 0-C(O)-RLv의 아실옥시, 여기서, RLv는 페닐 또는 t-부틸을 포함함) 또는 카르복실산 (Lv=OH)과 커플링하는 것이다. 적합한 활성화제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" pp. 39-91, San Diego, CA, Academic Press (1995)]에 나와 있으며, 카르보디이미드, 포스포늄 및 우로늄 염 (예를 들어, 우로늄염 HATU)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다)
[반응식 1]
바람직하게는, 산은 TEA 존재 하에서 CH2Cl2또는 CHCl3을 용매로 하여 비스 (2-옥소-3-옥사졸리디닐) 처리로 혼합 무수물로 전환된다. 생성된 무수물 용액은 순수하게 첨가된 3-아미노퀴누클리딘과 직접 반응하거나 또는 DMF 또는 수용성 DMF를 용매로 사용하여 반응한다. 또한, 산 및 3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드의 혼합물을 디이소프로필에틸 아민과 같은 적절한 삼차 아민 존재 하에서, DMF 와 같은 용매 중에서 HATU로 처리하여 목적한 아미드가 생성된다. 별법으로, 상승된 온도에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서 3-아미노퀴누클리딘과 에스테르 (W-C(O)-알킬 또는 W-C(O)-O-(전자-결핍 아릴)의 축합반응은 목적한 아미드를 생성한다.
필수 카르복실산을 문헌의 방법이나 또는 이들 방법의 약간의 변형을 통한 합성을 통해 얻을 수 있다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자들에게 명백할 것이다. 아울러, W의 에스테르를 중간체로 사용하여 W을 관능기할 수 있다는 것이 당업자들에게 명백할 것이다.
당업자들은 비치환된 3-아미노퀴누클리딘 (R2=H)의 반응에 대해 기술된 방법이 치환된 화합물 (R2≠H)에 동등하게 적용될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 이같은 화합물은 상응하는 3-퀴누클리돈의 옥심의 환원으로 제조될 수 있다 (J. Labelled Compds. Radiopharm, 53-60 (1995) and J. Med. Chem. 988-995 (1998) 참조). 옥심은 염기 존재 하에서 히드록실아민 히드로클로라이드로 3-퀴누클리돈을 처리하여 제조될 수 있다. R2가 치환된 알킬인 3-퀴누클리디논 또는 시클로알킬은 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (Tet. Lett. 1015-1018, (1972), J. Am. Chem. Soc. 1278-1291 (1994), J. Am. Chem. Soc. 4548-4552 (1989), Tetrahedron, 1139-1146 (2000)). R2가 아릴인 3-퀴누클리디논은 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1473-1478(1999) and J. Am. Chem. Soc. 1360-1370 (2000)]에 기술된 것과 같이 팔라듐 촉매된 아릴화로 제조될 수 있다.
티오아미드를 제조하는 다수의 방법이 존재한다. 한 방법은 상응하는 아미드를 로웨슨 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드)과 같은 시약으로 처리할 수 있다. 문헌 [Lawesson et al., Bull. Soc. Chim. Belg., 229 (1978)] 또는 P4S10[Chem. Rev., 45 (1961) 참조]. 별법으로, 동일한 티오아미드를 형성하기 위해서 디티오카르복실 에스테르를 상응하는 퀴누클리딘과 반응시킬 수 있다.
하기 실시예들은 단지 예로서만 제시되며 제시된 실시예나 명명된 화합물에 본원 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 실시예를 제조하기 위해, 예를 들어, 3R-아미노퀴누클리딘과 같은 퀴누클리딘의 한 광학 이성질체가 사용될 수 있으나 다른 광학이성질체인 3S-아미노퀴누클리딘이 제시된 방법에서 중요한 변화 없이 사용될 수 있다. 또한, 특정한 광학 이성질체에 대한 명명은 예시를 위함이며 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 또, 실시예에서 제조된 염은 단지 예시 이며 본원 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 임의의 약학적으로 적합한 염들은 당업자에 의해 제조 될 수 있다. 본원 발명은 순수 광학이성질체 형태 혹은 라세미 혼합물의 실시예를 포함한다.
실시예 1 :
N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로 클로라이드:
산의 제조
2-클로로-3-피리딘올 (20.0 g, 0.154 mole), NaHCO3(19. 5g, 0.232 mole, 1. 5 equ) 및 150 mL 의 물을 플라스크에 넣었다. 플라스크를 90 ℃의 유조에 위치시키고 5 분간 둔 후 37 % 포름 알데히드 수용액 (40.5 mL, 0.541 mole, 3.5 equ)을 서로 다른 양으로 다음과 같은 순서로 6번 넣어 주었다: 12 mL, 3 x 8 mL, 2.2 mL을 모두 90-분 간격으로, 마지막으로 반응을 90 ℃에서 15 시간 교반 시킨 후 2.3 mL. 반응을 90 ℃에서 4 시간 더 섞어 준 후 냉각조에 넣어 식혔다. 반응의 pH를 6N HCl을 넣어 1로 맞추었다. 반응을 90 ℃에서 4 시간 더 섞어준 후 플라스크를 냉각조에 넣어 식혔다. 불필요한 고체가 형성되도록 냉각조에서 1.5 시간 교반 하였다. 불필요한 고체는 여과로 제거하고 여과액을 EtOAC로 6번 추출하였다. 결합 유기 추출물을 진공하에서 농축하고, 물을 공비시키기 위해 플라스크에 톨루엔을 넣은 후 진공하에서 제거하였다. CH2Cl2를 첨가하고 진공하에서 제거하여 후속 반응에 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수한 2-클로로-6- (히드록시메틸)-3-피리딘올 (C1)의 엷은 황색 고체를 얻었다. (81 % 수율) MS (EI) C6H6ClN02, m/z : 159 (M)+.
Cl (11.6 g, 72.7 mmol) 및 NaHC03(18.3 g, 218 mmol) 을 200 ml 물에 넣었다. 혼합물이 균일해지도록 교반 한 후 플라스크를 냉각조에 넣고 요오드 (19.4 g, 76.3 mmol) 을 첨가하고 반응을 주말에 걸쳐 상온에서 교반시켰다.
혼합물의 pH를 2N NaHS04로 3으로 맞춘 후 혼합물을 50 ml EtOAc로 4 회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgS04로 건조시키고 여과한후 여과액을 진공하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 초기 고형물을 EtOAc로 세척하여 2-클로로-6- (히드록시메틸)-4-요오드-3-피리딘올 (C2)의 회백색 고형물을 얻고 (62% 수율), 여과액을 적은 부피로 농축하여 250 g 실리카 겔 크로마토그래피(230-400 mesh)를 걸고 2.5: 4.5: 4: 0.1 EtOAc/CH2Cl2/헥산/아세트 산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 농축하여 또다른 순수한 C2 (12% 수율)를 얻었다. MS (EI) C6H5ClINO2, m/z : 285 (M)+.
C2 (13.9 g, 48.6 mmol)를 질소 하에서 트리메틸실릴아세틸렌 (9.6 mL, 68 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드(1.02 g, 1.46 mmol) 및 요오드화 제일구리 (139 mg, 0.73 mmol) 와 80 mL CHC13/40 mL THF 로 섞었다. TEA (21 mL, 151 mmol)를 첨가하고 반응을 상온에서 3 시간 교반 한 후, 200 mL CHC13로 희석하였다. 혼합물을 2 x 150 mL 5% HCl 로 세척 후 결합 수용액층을 2 x 50 mL CHCl3로 추출하였다. 합친 유기층을 100 mL의 50% 포화 NaCl로 세척하고 MgS04로 건조시킨 후 진공하에서 농축하여 호박색 오일을 얻었다. 초기 물질을 350 g 실리 카겔 크로마토그래피 (230-400 mesh)를 걸고 35% EtOAc/헥산로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축시켜 2-클로로-6(히드록시메틸)-4-[(트리메틸실-일)에티닐]-3-피리딘올 (C3)의 금색 고체 (92% 수율)을 생성하였다. MS (EI) C11H14ClN02Si, m/z : 255 (M)+.
C3 (7.9 g, 31. 2 mmol) 및 요오드화구리 (297 mg, 1.6 mmol) 를 60 mL 에탄올/60 mL TEA 과 함께 플라스크에 넣었다. 반응을 70 ℃ 유조에서 3.5 시간 동안 위치시킨 후 상온까지 냉각하고 진공하에서 건조하였다. 잔사를 100 mL 5% HC1 및 CH2Cl2(4 x 50 mL)로 분획하였다. 합친 유기층을 무수 MgS04로 건조시키고 여과 후 진공하에서 건조하여 6.5 g의 호박색 조고체를 얻었다. 초기 물질을 300 g 실리카 겔 크로마토그래피(230-400 mesh)를 걸고 30-40% EtOAc/헥산로 용출하였다. 두 종류의 다른 원하는 화합물을 포함한 두 세트의 분획을 TLC/UV로 동정하였다. 빨리 용출되는 분획을 합하고 농축하여 흰색 고체의 [7-클로로-2-(트리메틸실-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-일] 메탄올 (C5)을 생성하였다. (46 % 수율). 뒤쪽에 용출되는 분획을 합하고 농축하여 흰색 고체의 (7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-일) 메탄올 (C4)을 얻었다. (27% 수율).
MS (EI) C8H6ClNO2, m/z : 183 (M)+C4. HRMS (FAB) 계산값 CllHl4ClNO2Si, m/z : 255.0482, 실측값 255.0481 C5.
질소 하에서 옥살릴 클로라이드 (3.1 mL, 35 mmol)을 200 mL 의 CH2Cl2에 건조된 플라스크에서 용해시켰다. 플라스크를 - 78 ℃의 드라이아이스/아세톤 용기에 넣고 10 mL CH2C12중 DMSO (4.95 mL, 70 mmol)를 한방울씩 넣고 혼합물을 20 분간 교반하였다. 10 mL CH2C12중 C4 (5.5 g, 30 mmol)를 첨가하고 반응을 -78℃에서 30 분간 교반하였다. TEA (21. 3 mL, 153 mmol)를 첨가하였다. 반응을 -78℃의 드라이아이스/아세톤 용기에서 교반하고 냉각조로 옮긴 후 한 시간 동안 교반하고 100 mL 1: 1 포화 NaCl/NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 무수 K2CO3로 건조하고 여과한 후 진공하에서 건조하여 7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카보하이드라이드 (C6)의 엷은 황색 고체를 얻었다. (97% 수율). MS (EI) C8H4ClNO2m/z : 181 (M)+.
C6 (3.0 g, 16.5 mmol)를 40 mL DMSO에 용해시키고, 6.5 mL 물 중 KH2PO4(561 mg, 4.1 mmol)를 첨가한 후 NaClO2(2.6 g, 23.1 mmol) 수용액 24 mL을 첨가하고, 밤새 상온에서 교반하였다. 200 mL의 물로 반응을 희석한 후 pH를 2N NaOH 로 9로 맞추었다. 남은 알데히드를 3 x 50 mL 에테르로 추출한 후 수용액 층의 pH를10 % HCl 수용액으로 3으로 맞추고 난 후 50 mL EtOAc로 4회 추출하였다. 결합유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과 후 진공하에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 에테르로 세척하고 건조하여 7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (C7) 을 얻었다 (55% 수율). MS (CI) C8H4ClNO3, m/z : 198 (M+H)+.
C7 (980 mg, 4.98 mmol) 을 250 mL 파 진동 배양 용기에서 500 mg 의 탄소상의 20% 팔라듐 히드록시드를 포함한 75 mL 메탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20 PSI 하에서 24 시간 동안 수소화 시켰다. 촉매를 여과로 제거한 후 여과액을 진공하에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 메탄올에 용해시키고 메탄올로 전세척한 20 mL Dowex 50W-X2 이온 교환 수지(수소 형태)에 걸었다. 컬럼을 50 mL 메탄올 로 세척한 후 메탄올에 용해되어있는 150 mL 5% TEA로 세척하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (2)을 얻었다. (74% 수율) HRMS (FAB) 계산값 C8H7NO3+H : 166.0504, 실측값 166.0498 (M+H)+.
방법 A:
C8 (182 mg, 1.10 mmol)을 10 mL CH2Cl2에 질소하에서 플라스크 안에서 용해시켰다. TEA (153 μL, 1.10 mmol)를 첨가한 후 비스 (2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스피닉 클로라이드(281 mg, 1.10 mmol)를 넣고 혼합물을 30 분간 상온에서 교반하였다. 고체 (R)(+)-3-아미노퀴누클리딘 자유 염기 (126 mg, 1.10 mmol)를 넣고 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응을 10 mL 포화 NaHCO3로 희석한 후 1시간 동안 강하게 교반한 후 층분리하고 수용액층을 3 x 10 mL CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 농축하여 엷은 오일을 얻고 이를 메탄올에 용해시키고 15 mL Dowex 50W-X2-(수소 형태) 이온 교환 수지를 통과시키고 메탄올로 용출한 후 메탄올엔 용해되어있는 5% TEA로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 진공하에서 농축하여 150 mg 의 엷은 오일을 얻었다. 조오일을 5 mL 메탄올에 용해시키고, 2 mL을 포함한메탄올릭 HCl을 첨가하고 용액을 농축하여 담황색 고체를 얻었다. 고체를 5 mL 이소프로판올로 밤새 교반하고 고체를 수확한 후 에테르로 세척하고 건조하여 N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드를 얻었다. (51% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C15Hl9N302+H : 274.1555, 실측값 274.1564 (M+H)+.
실시예 2: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드:
산의 제조:
4-히드록시-피리딘 (23.8 g, 250 mmol) 및 Na2C03(7.4 g, 70 mmol)을 80 mL 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류되도록 가열하고 요오드 용액 (23.2 g, 92 mmol) 및 250 mL 중의 요오드화 칼륨 (80 g, 482 mmol)를 천천히 적가하였다. 첨가 후 1 시간 동안, 반응을 환류시켰다. 혼합물을 고온 여과하여 부산물을 제거하고, 여과액을 상온으로 냉각하고, 고체를 제거한 후 건조하여 3-요오드-4-피리딘올 (C10) (32% 수율)을 얻었다. HRMS (FAB) 계산값 C5H4IN0+H : 221.9418, 실측값 221.9416 (M+H)+.
C10 (3.5 g, 15.8 mmol)을 질소하의 건조 플라스크에 있는 트리페닐포스핀 (166 mg, 0.63 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (71 mg, 0.32 mmol)의 25 mL DMF 현탁액에 첨가하였다. 프로피오 알데히드 디에틸 아세탈 (2.3 mL, 15.8 mmol), 요오드화구리 (120 mg, 0.63 mmol), 및 피페리딘 (1.6 mL, 16 mmol)을 연속적으로 첨가하고 반응을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 125 mL EtOAc로 희석하고 4 x 50 mL 50% 포화 1 : 1 NaCl/NaHCO3로 추출한 후 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과시켰다. 건조 유기층을 진공하에서 농축하여 짙은 오일을 얻었다. 조물질을 40 g 실리카 겔 (Biotage) 크로마토그래피를 걸고, 50% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 2-(디에톡시메틸)퓨로[3,2-c]피리딘 (Cll)을 생성하였다. (64% 수율). HRMS (FAB)계산값 C12Hl5NO3+H : 222.1130, 실측값 222. 1123 (M+H)+.
C11 (2.2 g, 10 mmol) 및 10 mL 포름산을 질소하에서 플라스크에 넣었다. 2 mL의 물을 첨가하고 반응을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반으울을 100 mL의 포화 NaHCO3중으로 켄칭시켰다. 혼합물을 30 분동안 강하게 교반하였다. 수용액층을 4 x 25 mL EtOAc로 추출하고 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 질소하에서 농축하여 퓨로[3,2c]피리딘-2-카보알데히드 (C12) 를 얻었다(88% 수율). MS (EI) C8H5NO2, m/z : 147 (M)+.
C12 (1.2 g, 8.2 mmol)를 16 mL의 DMSO 중에 용해시켰다. 3mL의 물 중 KH2PO4(312 mg, 2.3 mmol)을 첨가하고, 11 mL의 물 중 NaC102(1.3 g, 11.5 mmol) 을 천천히 적가하여 발열반응이 최소화되도록 하였다. 반응을 상온에서 6 시간 동안 교반한 후 50 mL의 물로 희석하고 pH를 2N NaOH로 9로 맞추었다. 혼합물을 2 x 25 mL 에테르로 추출하고, pH를 10% HC1로 3.5로 맞추고, 생성된 흰색 고체를 모으고 물로 세척한 후 건조하여 퓨로[3,2-c]피리딘-2카르복실산 (C13)을 생성하였다. (67% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H5NO3+H : 164. 0348, 실측값 164.0346 (M+H)+.
커플링 :
실시예 2를 C13의 산을 이용해 방법 A에 따라 큰 변화시키지 않고 얻었다.(31% 수율) HRMS (FAB) 계산값 C15Hl7N302+H : 272.1399, 실측값 272.1389 (M+H)+.
실시예 3: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 히드로 클로라이드:
방법 B:
CH2Cl2(10 mL) 중의 산 C7 (435 mg, 2.2 mmol) 및 TEA (307 ㎕, 2.2 mmol) 을 녹을 때까지 교반하고, 디페닐포스포릴 아자이드(431 μL, 2.0 mmol) 를 첨가하고 반응을 상온에서 20 분간 교반하였다. CH2C12(3 mL) 중의 R- (+)-3-아미노퀴누클리딘 (252 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고 반응을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 메탄올로 희석하고 AG 50W-X2 수지 (수소 형태) 컬럼에 걸었다.
컬럼을 메탄올로 세척한 후 5% TEA/메탄올 용액으로 용출된 산물을 호박색 JET 4400 OH 수지 컬럼에 걸었다. 용출된 물질을 오일로 농축하였다. 조물질을 25 g 실리카겔 크로마토그래피를 걸고 0.3% 암모늄 히드록시드/4% 메탄올/CH2Cl2로 용출한 후 0.5% 암모늄 히드록시드/5% 메탄올/CH2Cl2, 및 마지막으로 0.5% 암모늄 히드록시드/8% 메탄올/CH2Cl2로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 모으고 농축하여 오일로 만들었다. 오일을 최소량의 MeOH에 용해시키고 MeOH 중 1N HCl 5 mL을 첨가하였다. 이 물질을 농축하여 건조하고 메탄올 1 mL에 용해시킨 후 이소프로판올을 고체가 형성될 때까지 첨가하였다. 생성된 고체를 질소하에서 모으고 50℃ 진공에서 밤새 건조하여 실시예 3의 흰색 고체를 얻었다. (56% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C15Hl6CIN302+H : 306.1009, 실측값 306.1020 (M+H)+.
실시예 4: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
C5 (1.05 g, 4.1 mmol) 및 10% Pd/C 촉매(1.05 g)를 20 mL 순수 에탄올에 넣었다. 시클로헥센 (4 mL, 40.1 mmol)을 첨가하고 반응을 2.5 시간 동안 환류시키고 셀라이트로 여과하였다. 필터 케이크를 1 : 1 에탄올/CH2Cl2로 세척하고 여과액을 농축하여 담황색 고체를 얻었다. 잔사를 40 mL 포화 NaHCO3로 분리하고 CH2C12(4x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과후 진공하에서 농축하여 옅은 오일(1.04 g)을 얻었다. 이 옅은 오일을 50 g 실리카 겔 (230-400 mesh) 크로마토그래피를 건 후 50-70% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 함하고 농축하여 5-히드록시메틸-2-트리메틸실-일-퓨로[2,3-c]피리딘 (C14)의 백색 고체를 얻었다. (90% 수율). MS (EI) C11H15NO2Si, m/z : 221 (M)+.
C14 (770 mg, 3.48 mmol)를 10 mL 메탄올에 용해시켰다. 2N NaOH (3 mL, 6 mmol) 를 첨가하고, 반응을 상온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 진공하에서 용액을 농축하였다. 잔사에 20 mL의 물을 넣고 4 x 10 mL CH2C12로 추출하였다. 합친 유기층을 K2CO3로 건조하고 여과한 후 진공하에서 농축하여 퓨로[2,3-c]피리딘-5-일 메탄올의 흰색 고체 (C16)를 얻었다 (90% 수율). C8H7NO2계산 분석: C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39. 실측값: C, 64.60; H, 4.56; N, 9.44.
옥살릴 클로라이드 (685 L, 7.8 mmol)를 30 mL CH2Cl2에 건조된 플라스크내에서 질소하에서 넣었다. 플라스크를 드라이아이스/아세톤 용기에 넣고, 5 mL CH2Cl2중 DMSO (l. 11 mL, 15.6 mmol)를 적가하고 혼합물을 20분간 교반하였다.10 mL CH2Cl2중 C16 (1.0 g, 6.7 mmol)을 첨가하고 반응을 78 ℃에서 30분간 교반하였다. TEA (4.7 mL, 33.5 mmol)를 첨가하고 반응이 상온으로 가온되도록 한 후 한시간동안 교반하고 25 mL 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 무수 K2CO3로 건조하고 여과한 후 진공하에서 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 조물질을 50 g 실리카 겔 (230-400 mesh) 크로마토그래피를 건 후 33% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 퓨로[2,3-c]피리딘-5-카보알데히드 (C17) 백색 고체를 얻었다. (86% 수율). MS (EI) C8H5NO2, m/z : 147 (M)+.
C17 (850 mg, 5.8 mmol)을 10 mL DMSO 중에 용해시켰다. 3 mL의 물 중 KH2PO4(221 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고 7 mL의 물 중 NaClO2(920 mg, 8. 2 mmol)을 첨가한 후 반응을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 25 mL 물로 희석하고 2N NaOH로 pH를 10으로 맞춘 후 혼합물을 3 x 20 mL 에테르로 추출하였다. 결합 에테르 층을 버렸다. 수용액 층의 pH를 10% 수용액 HCl로 3.5로 맞추고 13 x 10 mL 10% 메탄올/CH2Cl2로 추출하였다.
메탄올/CH2Cl2유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 엷은 오일을 생성하였다. 잔여 DMSO를 질소 흐름으로 상온에서 제거하여 백색 반죽을 얻었다. 반죽을 메탄올에 용해시키고 건조될때까지 농축하였다. 백색고체를 에테르로 세척하고 건조하여 조 퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (C18) (94% 수율)를 얻었다. MS (ESI) C8H5NO3, 162.8 (MH)-.
방법 C:
산 C18 (1.96 g, 12. 0 mmol), DIEA (6.27 mL, 36.0 mmol), 및 R-(+)-3-아미노퀴누클리딘 디하이드로클로라이드 (2.42 g, 12.1 mmol)을 DMF (60 mL) 에 넣고 반응을 냉각조에서 냉각하였다. HATU (4.57 g, 12. 0 mmol)을 첨가하고 용액을 상온으로 2.5 시간에 걸쳐 가온하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 포화 NaHCO3(30 mL)로 30 분간 교반하고, CHCl3(10 X 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 조물질 130 g 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고 10% 메탄올/CHCl3내의 0.5% 수산화암모늄으로 용출하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하였다. 잔사를 메탄올 (26.5 ml)에 용해시키고 메탄올 (32.5 ml) 중의 1M HCl 을 처리 한후 염이 석출되도록 하고 이를 모아 2.86 g 의 백색 고체를 얻었다. 뜨거운 메탄올로 분쇄 후 냉각시켜 실시예 4의 백색 고체 (56% 수율)를 얻었다. MS (EI) Cl5Hl7N302, m/z : 271 (M)+.
실시예 5 : N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
C2 (6.3 g, 22 mmol)를 30 mL의 DMF 중에 건조된 플라스크 내에서 질소하에서 용해시켰다. 플라스크를 냉각조에 위치시켰다. 미네랄 오일 중의 60% 수산화 나트륨 (880 mg, 22 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 냉각조에 두고 반응을 30분간 교반하였다. 냉각조를 30 분간 제거하고 플라스크를 다시 냉각조에 위치시켜 반응을 냉각하였다. 3-브로모-2-메틸프로펜 (23.1 mmol)을 첨가하고, 반응을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응을 150 mL EtOAc로 희석하고 4 x 50 mL 50% 포화 1: 1 NaCl/NaHCO3로 세척하였다.. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 옅은 오일을 만들고 헥산으로부터 결정화하여 (6-클로로-4-요오드-5-[(2-메틸-2-프로페닐) 옥시]-2- 피리디닐) 메탄올 (C 19) (86% 수율)을 생성하였다. HRMS (FAB) 계산값 C10H11ClIN02+H : 339.9603, 실측값 339.9604 (M+H)+.
C19 (6.3 g, 18.9 mmol), 소듐 포메이트 (1. 49 g, 21.8 mmol), TEA (8 mL, 57.2 mmol), 팔라듐 아세테이트(202 mg, 0.9 mmol) 및 테트라 (n-부틸) 암모늄 클로라이드 (5.25 g, 18.9 mmol)를 질소 하에서 건조된 플라스크에 있는 30 mL의 DMF중에 넣었다. 반응 60 ℃로 5 시간 동안 가온하고, 150 mL EtOAc에 부은 후, 4 x 50 mL 50% 포화 1: 1 NaCl/NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 옅은 오일을 얻었다. 조물질을 40 g 실리카겔 (Biotage) 크로마토그래피를 걸고, 30% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 (7-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5일) 메탄올 (C20)을 얻었다. (54% 수율) MS (EI) C10H12ClN02, m/z : 213 (M)+.
C20 (2.11 g, 9.9 mmol) 및 600 mg 10% Pd/C 촉매를 250 mL 파 진동 용기에 있는 30 mL 에탄올에 넣었다. 2N NaOH (5 mL, 10 mmol)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 20 PSI 에서 2.5 시간 동안 수소화 하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축하여 수용액 잔사를 생성하였다. 잔사에 포화 NaHCO₃ (20 mL)을 첨가하고 4 x 20 mL CH2C12로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 K2CO3로 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 (3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-일) 메탄올 (C21)을 생성하였다. (92% 수율). MS (EI) C10H13N02, m/z : 179 (M)+.
옥살릴 클로라이드 (869 ㎕, 9.9 mmol)를 질소 하에서 건조된 플라스크에 있는 50 mL의 CH2Cl2에 넣었다. 플라스크를 -78 ℃의 드라이아이스/아세톤 용기에 위치시키고, 5 mL CH2C12중의 DMSO (1.41 mL, 19.8 mmol)를 적가하고 혼합물을 20분간 교반하였다. 5 mL CH2C12중의 3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-일) 메탄올 (C21 (1.53 g, 8.5 mmol)을 첨가하고 반응을 -78 ℃에서 30분간 교반하였다.
TEA (5.9 mL, 42.5 mmol) 첨가하고 반응을 -78 ℃에서 20분간 교반하였다. 드라이아이스/아세톤 용기를 제거하고 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 25 mL 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 무수 K2CO3로 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 조물질을 40 g 실리카겔 (Biotage) 크로마토그래피를 걸고 25% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카보알데히드 (C22)를 얻었다. (92% 수율). MS (EI) C10H11NO2, m/z : 177 (M)+.
C22 (1.35 g, 7.62 mmol)를 40 mL THF, 20 mL t-부탄올 및 20 mL 물에 용해시켰다. KH2PO4(3. 11g, 22.9 mmol) 및 NaCIO2-(2.58 g, 22.9 mmol)을 첨가하고, 반응을 주말 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 20 mL 물과 CH2C12-(2 x 50 mL) 사이에서 분리하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 초기 3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (C23)을 생성하였다. (99% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C10H11N03+H : 194.0817, 실측값 194.0808 (M+H)+.
커플링 :
실시예 5를 C23 산을 이용해 방법 A 에 따라 큰 변화 없이 얻을 수 있다. (21 % 수율). HRMS (FAB) 계산값 C17H23N3O2+H : 302.1868, 실측값 302.1880 (M+H)+.
실시예 6: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c l피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
C2 (4.6 g, 16 mmol), 프로파길 트리메틸실란 (2 g, 17.8 mmol), 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드 (156 mg, 0.21 mmol), 요오드화구리 (122 mg, 0.64 mmol) 및 피페리딘 (3.52 mL, 26.6 mmol)을 질소 하의 건조된 플라스크 중의 25 mL DMF에 넣었다. 혼합물을 7 시간 동안 45 ℃로 가온하고 밤새 상온에서 교반 하고, 150 mL EtOAc로 희석하였다 . 혼합물 4 x 50 mL 50% 포화 1 : 1 NaCl/NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 호박색 오일을 얻었다. 조물질을 40 g 실리카겔 (230-400 mesh) 크로마토그래피를 35% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 (7-클로로-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-일) 메탄올 (C24)을 생성하였다 (44% 수율). MS (CI) C9H8ClN02, m/z : 198 (M+H)+.
C24 (2.0 g, 10.8 mmol)를 250 mL 파 진동 용기 내의 25 mL 에탄올 중의 500 mg 10% Pd/C 촉매에 첨가하였다. 2N NaOH (6 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 반응을 6시간 동안 20 PSI에서 수소화 하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축하여 수용액 잔사를 생성하였다. 잔사를 50 mL 50% 포화 NaCl 및 30 mL CI-LCIs 사이에서 분리하였다. 유기층을 무수 K2CO3상에서 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 (2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-일) 메탄올 (C25)을 생성하였다 (77% 수율). MS (CI) C9H9NO2, m/z : 164 (M+H)+.
옥살릴 클로라이드 (784 L, 8.9 mmol)를 질소 하의 건조된 플라스크 중의 25 mL CH2CI2에 용해시켰다. 플라스크를 -78℃의 드라이아이스/아세톤 용기에 위치시켰다. 5 mL CH2C12중의 DMSO (1.26 mL, 17.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 분간 교반하고 5 mL CH2Cl2중의 5 (1.53 g, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하였다.
TEA (5.9 mL, 42.5 mmol)를 첨가하고 반응을 30 분간 -78℃에서 교반하였다. 플라스크를 냉각조에 위치시켰다. 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 무수 K2CO3상에서 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 조물질을 40 g 실리카겔 (Biotage) 크로마토그래피를 걸고 25% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카보알데히드 (C26)를 생성하였다 (99% 수율). MS (EI) C9H7NO2, m/z : 161 (M)+.
C26 (1.15 g, 7.1 mmol)을 40 mL THF, 20 mL t-부탄올 및 20 mL 물에 용해시켰다. 2-메틸-2-부텐 (6.5 mL, 57.4 mmol)을 첨가하고, KH2PO4(3.11 g, 22.9 mmol) 및 NaC102(2.58 g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 반응을 6 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축하였다. 물 (20 ml)을 잔사에 첨가하여, 백색 고체가 남았다. 백색 고체를 모으고, 물, 이어서 에테르로 세척하고 건조하여 2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (C27)을 생성하였다 (70% 수율). MS (EI) C9H7NO3, m/z : 177 (M)+.
커플링 :
실시예 6을 C27 산을 이용해 방법 A 에 따라 큰 변화 없이 얻을 수 있다. HRMS (FAB) 계산값 C16Hl9N302+H : 286.1555, 실측값 286.1560 (M+H)+.
실시예 7: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
브로민 (52 mL, 1.0 mole)을 한방울씩 첨가하여 NaOH (93 g, 2.32 mole)의 800 mL 수용액에 냉각조에서 적가하였다. 생성된 브로메이트 용액을 적가하여 냉각조 안의 플라스크에 있는 NaOH (20 g, 0.5 mole)를 포함한 125 mL 3-피리딘올 (47.6 g, 0.5 mole) 수용액에 적가하고 반응을 1.5 시간 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. pH를 12N HC1로 3으로 맞추고, 고체 침전물을 모으고, 물로 세척하고 건조하였다. 조고체를 400 mL EtOAc에 용해시켰다. 용액을 1600 mL 헵탄으로 희석하고 밤새 결정화 하였다. 고체를 모아 2-브로모-3-피리딘올 (C29)을 얻었다. 모액을 진공하에서 농축하여 옅은 황색 고체를 얻었다. 조고체를 1: 1 에탄올/물에서 재결정화하여 2,6-디브로모-3-피리딘올 (C28)을 생성하였다 (29% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C5H3Br2NO+H : 251.8661, 실측값 251.8669 (M+H)+.
C28 (15 g, 59 mmol), NaHCO3(18 g, 205 mmol) 및 요오드(18.6 g, 73 mmol)을 160 mL 물에 넣었다. 반응을 상온에서 5일간 교반하고, 과량의 요오드를 포화소듐 티오설페이트로 켄칭하고, pH를 12N HCI로 2로 맞추었다. 백색 고체를 모으고, 물로 세척하고 건조하여 22 g (97% 조생성물)의 2, 6-디브로모-4-요오드-3-피리디놀 (C30)을 얻었다.
C30 (14 g, 37 mmol), 프로피오알데히드 디에틸 아세탈 (5 g, 39 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디아세테이트 (554 mg, 0.74 mmol), 요오드화구리 (282 mg, 1.5 mmol) 및 피페리딘 (7.3 mL, 74 mmol)을 질소 하에서 건조된 플라스크 중의 50 mL DMF에 넣었다.. 혼합물은 격렬한 발열반응을 거치며 냉각조 내에서 냉각 되었다. 혼합물을 6 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 250 mL EtOAc로 희석하고, 4 x 100 mL의 50% 포화 1:1 NaCl/NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 무수 MgS04상에서 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 호박색 오일을 얻었다.
조물질을 250 g 실리카겔 (230-400 mesh) 크로마토그래피를 걸고 5% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 5,7-디브로모-2-(디에톡시메틸)퓨로[2,3-c]피리딘 (C31) (28% 수율)을 생성하였다. HRMS (FAB) 계산값 C12Hl3Br2NO3+H : 377.9341, 실측값 377.9330 (M+H)+.
C31 (2.5 g, 6.6 mmol)을 250 mL 파 진동 용기 내의 50 mL 에탄올 중의 500 mg 10% Pd/C 촉매 및 2N NaOH (6.6 mL, 13.2 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 20 PSI에서 8 시간 동안 수소화 하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하여 옅은 오일을 얻었다. 조물질을 40 g 실리카겔 (Biotage) 크로마토그래피를 걸고, 40% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 2-(디에톡시메틸)퓨로[2,3-c]피리딘 (C32)을 생성하였다 (68% 수율).
C32 (950 mg, 4.29 mmol)을 5 mL 포름산에 용해시켰다. 물 (1 mL)을 첨가하고 반응을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응을 45 ℃로 8 시간 동안 가온하였다. 반응을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 20 mL 포화 NaHCO3과 CH2Cl2(4 x 10 mL) 사이에서 분리하였다. 합친 유기층을 무수 K2CO3상에서 건조하고, 여과한 후 진공하에서 농축하여 퓨로[2,3-c]피리딘-2-카보알데히드 (C33)를 생성하였다. (95% 수율). MS (EI) C8H5NO2, (EI) m/z : 147 (M)+.
C33 (558 mg, 3.79 mmol)을 25 mL THF, 12 mL t-부탄올 및 12 mL 물에 용해시켰다. KH2PO4(1.03 g, 7.6 mmol) 및 NaC102-(1.28 g, 114 mmol)를 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축하였다..
물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물의 pH를 10% 수용액 HC1로 3으로 맞추었다. 혼합물을 20 분간 냉각조에서 교반하였다. 생성된 백색 고체를 모으고, 물로 세척하고 건조하여 생성하였다. 퓨로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 (C34) (84% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H5NO3+H : 164.0348, 실측값 164.0344 (M+H)+.
커플링 :
실시예 7의 백색 고체를 C34 산을 이용해 방법 A에 따라 큰 변화 없이 18 %의 수율로 얻을 수 있다. HRMS (FAB) 계산값 C15Hl7N302+H : 272.1399, 실측값272.1402-(M+H)+.
실시예 8 : N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드 히드로클로라이드:
산의 제조:
에틸 글리콜레이트 (35.5 mL, 375 mmol)를 천천히 (20 분간) 건조된 플라스크에 있는 1,2-디메톡시에탄 중의 NaOH (15.8 g, 394 mmol)에 질소하에서 플라스크를 냉각조안에 두며 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가온 하고 30분간 교반 한 후, 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중의 에틸 2-클로로니코티네이트 (27.84 g, 150 mmol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 65℃로 15 시간 동안 유조에서 가온하였다.
혼합물을 농축하여 건조하였다. 잔사를 물에 용해시키고 (500 mL), 헥산 (500 mL)으로 세척한 후, 5% HCl로 pH으로 산상화하고 CHCl3(4 x 400 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 에테르 (200 mL)에 용해시키고 순환조에서 부피가 40 mL이 될 때까지 가열 농축하였다. 이 물질을 밤새 결정화하고 여과한 후 에틸 3-히드록시퓨로[2,3-b]피리딘-2카르복실레이트의 옅은 오렌지색 고체를 생성하였다 (41 % 수율). 추가 물질을 여과액을 농축하여 얻었다. 에테르 내에서의 재결정화로 에틸 3-히드록시퓨로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C40)의 옅은 황색 고체를 두번째로 생성하였다 (7.3% 수율). MS (EI) C10H9NO4, m/z : 207 (M)+.
C40 (207 mg, 1.0 mmol)을 상온에서 CH2C12(5 mL) 중의 TEA (139 ㎕, 1.0 mmol)에 첨가하고 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노]-5-클로로피리딘 (393 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 상온에서 교반하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고 50% 포화 염수 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 방치하면 고체화하는 황색 오일을 얻었다.
조물질을 실리카겔 (1.2 g)에 흡착하고 25 g 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고, 20% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 에틸 3-([(트리플루오로메틸)술포닐] 옥시)퓨로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C41)의 백색 결정 고체를 생성하였다 (98% 수율). C11H8F3NO6S 분석 계산: C, 38.94; H, 2.38; N, 4.13, 실측: C, 38.84; H, 2.29; N, 4.11.
C41 (1.36 g, 4.0 mmol)를 250 mL 파 진동 용기내의 10% Pd/C 촉매 (68 mg) 및 NaHCO3(336 mg, 4.0 mmol)을 포함한 에탄올 (100 mL)/물 (5 mL)에 첨가하였다.혼합물을 5시간동안 10 PSI에서 수소화하고, 여과한 후 농축하였다. 잔사를 50% 포화 NaHCO3(80 mL)과 EtOAc (80 mL) 사이에서 분리하였다. 유기층을 Na2SO4상에서건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하여 방치하면 고체화하는 무색 오일 (793 mg)을 얻었다. 조물질을 40 g 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고, 25% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 에틸 퓨로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C42)의 백색 고체를 생성하였다 (90% 수율). MS (EI) C10H9N03, m/z : 191 (M)+.
C42 (758 mg, 3.96 mmol)을 메탄올(20 mL) 에 용해시키고 리튬 히드록시드모노히드레이트 (366 mg, 8.7 mmol)을 포함한 6mL 물을 질소 하에서 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 거의 건조된 상태까지 농축하여, 물 (5 mL)로 희석하고 10% HCI로 pH 3으로 산성화 하였다. 생성된 고체를 여과하여 모으고, 추가적으로 물로 세척하고 건조하여 퓨로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (C43)의 백색 고체를 생성하였다 (97% 수율). MS (EI) C8H5NO3, m/z : 163 (M)+.
커플링 :
실시예 8의 백색 고체를 C43의 산을 이용해 방법 A에 따라 큰 변화 없이 얻을 수 있다. (29% 수율) MS (El) Cl5Hl7N302, m/z : 271 (M)+.
실시예 9 : N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 :
방법 D:
C2 (7.14 g, 25.0 mmol)을 질소 하에서 건조된 플라스크에 있는 DMF (50 mL) 에 용해시켰다. 수산화 나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산) (1.0 g, 25.0 mmol)를 첨가하고 반응을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 알릴 브로마이드 (2.38 mL, 27.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 4 x 25 mL의 50% 1:1 NaCl/NaHCO3포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조하고, 여과한 후 진공하에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 헥산으로 세척하고 건조하여 3-(알릴옥시)-2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오드피리딘 (C50)의 백색 고체를 생성하였다 (68% 수율). MS (EI) C9H9ClIN02, m/z : 325 (M)+.
C50 (5.51 g, 16. 9 mmol)을 벤젠 (30 mL)을 포함한 질소하에서 건조된 플라스크에 넣었다. 아조(비스)이소부티릴 니트릴 (289 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 재빨리 가열하여 환류하고 트리부틸틴 히드라이드 (4.91 mL, 18.2 mmol)를 포함한 벤젠 (10 mL)을 첨가하였다. 용액을 1.5 시간 동안 환류하고, 상온으로냉각한 후 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 125 g 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고, EtOAc/헥산의 농도 기울기 (20%-60%)로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 무색 오일을 얻었다. 이를 방치하여 고체화하여 (7-클로로-3-메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-일) 메탄올 (C51)의 백색 고체 (89% 수율)를 생성하였다. MS (ESI) C9H10ClNO2+H, m/z : 200.1 (M+H)+.
C51 (3.00 g, 15.0 mmol)을 탄소상의 20% 팔라듐 히드록시드(800 mg) 및 2N NaOH (9.2 mL, 18.2 mmol)을 포함한 파 진동 용기에 넣고 혼합물을 20 PSI에서 3시간 동안 수소화하였다. 이를 셀라이트로 여과한 후 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 물 (50 mL)과 CH2Cl2-(4 x 30 mL) 사이에서 분리하였다. 합친 유기층을 MgS04상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 방치하면 고체화하는 무색오일을 생성하였다. 2.50 g (100%를 초과하는 수율)의 (3-메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-일) 메탄올 (C52)의 백색 결정성 고체. MS (EI) C9Hl1N02, m/z : 165 (M)+.
C52 (2.48 g, 15.03 mmol)을 피리딘 (15 mL)에 용해시켰다. 질소하에서 아세트산 무수물 (4.18 mL, 45.09 mmol)을 첨가하고 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축하고, 잔사를 EtOAc (75 mL)로 희석하고 50% 포화 NaHCO3(4 x 30 mL)로 세척하고 MgS04상에서 건조하였다. 유기층을 여과한 후 진공 하에서 농축하여 (3-메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-일)메틸아세테이트(52)의 무색 오일을 생성하였다 (92% 수율). MS (EI) C11Hl3NO3, m/z : 207 (M)+.
C53 (2.85 g, 13.8 mmol)을 디옥산 (100 mL) 중에 용해시켰다. 2,3,5,6-테트라클로로벤조퀴논 (3.72 g, 15.1 mmol)을 첨가하고 반응을 17 시간 동안 가열하여 환류하였다. 반응을 진공하에서 농축하여 생성된 갈색 고체를 1:1 EtOAc/에테르 (50 mL)로 세척하고, 불용성 물질을 여과한 후 여과액을 농축하여 갈색 고체를 얻어 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 2N NaOH (16 mL, 32 mmol)를 처리하고 상온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조하여 NaOH (75 mL)에 용해시키고 CH2Cl2(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 K2CO3로 건조하고, 여과한 후 농축하여 백색 고체 (2.0 g)를 얻었다. 조물질을 실리카겔 (4 g)에 흡착하여 표준 40 g Biotage 컬럼 크로마토그래피를 걸고, 90% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 물질을 포함한 분획을 모으고 농축하여 (3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-일) 메탄올 (C54)의 백색 고체를 생성하였다 (84% 수율). MS (ET) C9H9N02, m/z : 163 (M)+.
옥살릴 클로라이드 (1.16 mL, 13.2 mmol)를 질소 하에서 - 78℃의 드라이아이스/아세톤 용기 내의 건조된 플라스크 중의 CH2Cl2-(30 mL)에 넣었다. DMSO (18.80 mL, 26.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 20분간 교반하고 C54 (1.88 g, 11. 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고 30 분간 0-5 ℃에서 교반하였다. 이 물질을 포화 NaHCO3(75 mL)로 세척하고 K2CO3로 건조한 후, 여과하고 진공하에서 농축하여 황색 고체 (3.23 g)를 얻었다. 조물질을 실리카겔 (6 g)에 흡착하고 표준 40 g Biotage 컬럼 크로마토그래피를 걸고 25% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 농축하여 3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카보알데히드 (C55)의 백색 고체를 생성하였다 (72% 수율). MS (EI) C9H7NO2, m/z : 161 (M)+.
C55 (1.33 g, 8.28 mmol)를 THF (50 mL), 테르트-부틸알코올 (25 mL) 및 물 (25 mL)에 질소 하에서 용해시키고 NaCl02(2.81 g, 24.84 mmol) 및 KH2PO4(2.25 g, 16.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 농축하여 건조 하였다. 50% 포화 염수 (60 mL)에 용해시키고 에테르 (3 X)로 추출하였다. 추출물의 TLC가 산과 아울러 잔여 알데히드를 나타내었으므로, 유기 및 수용액 층들을 합하고 암모늄 히드록시드로 pH 10으로 염기화하였다. 층들을 분리하고 잔여 알데히드를 에테르로 추가적으로 추출하였다. 수용액 층을 진한 HCI로 pH 3으로 산성화 하고 CH2C12(4 X)로 추출하였다. 많은 양의 산이 수용액 층에 남아 있어, 수용액 층을 농축하여 건조하였다. 고체를 CHCl3(4 X), 10% 메탄올/CH2Cl2-(4 X)로 분쇄하여 많은 양의 산을 상층액으로 추출하였다.
합친 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 황갈색 고체 (1.69 g, 100% 단리 수율 보다 큼)를 얻었다. 고체를 CHCl3로 희석하였고 3 시간동안 환류하였다. 플라스크를 약간 냉각한 후 여과하고, 여과액을 농축하여 황갈색 고체 (1.02 g)를 얻었다. 고체를 에테르로 분쇄하고, 여과한 후 건조하여 3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (C56)의 밝은 황갈색 고체를 생성하였다 (51% 수율). MS (CI) C9H7NO3, m/z : 178 (M+H)+.
커플링 :
실시예 9의 회백색 고체를 C56 산을 이용해 방법 A 에 따라 큰 변화 없이 얻을 수 있다. (64% 수율) HRMS (FAB) 계산값 C16Hl9N302+H : 286.1555, 실측값 286.1562-(M+H)+.
실시예 10: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
방법 D를 크게 변화시키지 않고 이용하고 1-클로로-2-부텐 및 C2로부터 시작하여, 상응하는 3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (C60)을 제조하였다. HRMS (FAB) 계산값 C10H9NO3+H : 192. 0661, 실측값 192.0659 (M+H)+.
실시예 10을 회백색 고체로 C60 산을 이용해 방법 A 에 따라 큰 변화 없이 얻을 수 있다. (49% 수율) HRMS (FAB) 계산값 C17H2lN302+H : 300.1712, 실측값300.1716 (M+H)+.
실시예11: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드:
방법 D를 크게 변화시키지 않고 이용하고 l-클로로-3메틸-2-부텐 및 2-클로로-6-(히드록시메틸)-4-요오드-3-피리딘올로부터 시작하여, 상응하는 3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (C70) 을 제조하였다. HRMS (FAB) 계산값 C11H11NO3+H : 206.0817, 실측값 206.0817 (M+H)+.
실시예 11을 회백색 고체로써 C70의 산을 이용해 큰 변화 없이 방법 A를 따라 얻을 수 있다. HRMS (FAB) 계산값 C18H23N302+H : 314.1868, 실측값 314.1874 (M+H)+.
실시예 12 : N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7- (메틸술파닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드 :
실시예 3 (220 mg, 0.72 mmol) 및 소듐 티오메톡시드 (55 mg, 0.79 mmol) 를 DMF (3 mL)에 첨가하고, 2 시간동안 상온에서 교반하였다. 용액을 메탄올 로 희석하고 AG 50W-X2 수지 (수소 형태) 컬럼에 걸었다. 컬럼을 메탄올로 세척하고, 5% TEA/메탄올로 용출한 용액을 AmberJET 4400 OH 수지 컬럼에 걸었다. 용출된 물질을 농축하여 오일(116 mg)을 얻었다. 조물질을 5 g 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고, 0.5% 암모늄 히드록시드/8% 메탄올/CH2Cl2로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 농축한 후 메탄올에 용해시키고 1M 메탄올릭 HC1 (1.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 건조하였다. 생성된 잔사를 적은 양의 이소프로필알코올에 용해시키고 에테르를 고체가 형성될 때까지 적가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 질소 하에서 실시예 12의 백색 고체를 생성하였다 (23% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C16Hl9N302S+H : 318.1276, 실측값 318.1278 (M+H)+.
실시예 13 : N- ( (3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-2카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
THF (200 mL)을 질소 하에서 건조된 플라스크에 넣고 플라스크를 -78℃의 드라이아이스/아세톤 용기에서 냉각하였다. 부틸 리튬 (125 mL, 200 mmol)을 적가하고 요오드벤젠 (11.19 mL, 100 mmol)을 포함한 THF (10 mL)을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 디이소프로필아민 (0.70 mL, 5 mmol)을 포함한 THF (3 mL) 및 2-클로로피리딘 (9.46 mL, 100 mmol)을 포함한 THF (30 mL)를 연속적으로 적가하고, 용액을 40℃에서 한시간 동안 교반하였다. 포밀 피페리딘 (11. 1 mL, 100 mmol)을 포함한 THF (25 mL)를 적가하고 용액을 1 시간 동안 -40℃에서 교반하였다. 반응을 40 mL 6N HC1로 중지하고, 250 mL 에테르로 희석하고 적은 양의 소듐 티오설페이트 용액을 첨가하여 요오드 색을 제거하였다. 용액을 포화 NaHCO3로 중화하고, 여과한 후고 에테르 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 진공하에서 농축하였다. 조물질을 600 g 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 20% EtOAc/헥산으로 용출하였다. .
원하는 물질을 포함한 분획을 모으고 농축하여 2클로로니코틴알데히드(C90)의 옅은 오렌지색 고체를 생성하였다(54% 수율). MS (EI) C6H4CINO, m/z : 141 (M)+.
C90 (1.41 g, 10.01 mmol)을 DMF (lOmL) 및 물 (1 mL) 중에서 질소 하에서 용해시켰다. K2CO3(1.56 g, 11.27 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트 (1.00 mL, 11.25 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응을 24 시간 동안 35℃에서 교반하였다. 반응을 냉각된 물 (75 mL)로 켄칭하고 냉각조에 넣어 침전을 촉진하였다. 침전물을 여과하여 분리하고, 메틸-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C101)의 오렌지색 분말(40% 수율)을 얻었다. MS (EI) C9H7NO2S, m/z : 193 (M)+.
C101 (0.700 g, 3.63 mmol)을 메탄올 (15 mL) 및 3 mL 물 중에 용해시켰다. 2N NaOH (1.82 mL, 3.63 mmol)를 적가하고 반응을 24 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축하고 물 (40 mL)을 첨가하여 잔사를 용해시켰다. 생성된 용액을 진한 HC1을 사용하여 pH4로 산성화하였다. 침전물을 여과하여 분리하고, 티에노[2,3-b]피리딘-2카르복실산 (C102)의 백색 분말을 생성하였다 (85% 수율). MS (EI) C8H5NO2S, m/z : 179 (M)+.
커플링 :
실시예 13을 C102 산을 사용하여 방법 A을 크게 변화시키기 않고 백색염 (9% 수율)으로 얻을 수 있다. HRMS (FAB) 계산값 C15Hl7N30S+H : 288.1170, 실측값 288.1175 (M+H)+.
실시예 14 : N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
2-니트로티오펜 (33.76 g, 261.4 mmol) 진한 HCl (175 mL)에 현탁하고 50도로 가열하였다. 스태너스 클로라이드 (118.05 g, 523.2 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 온도를 45-50 도로 냉각조를 써서 유지하였다 반응 후 냉각조를 제거하였다. 용액을 1 시간동안 천천히 냉각하여 30로 만들었다. 용액을 냉각조에서 냉각하고 여과하였다. 케이크를 진한 HCl (20 mL)로 세척하고 공기흐름으로 건조한 후 에테르 (50 mL)로 세척하여 생성하였다. 2-아미노티오펜의 헥사클로로스태네이트 염의 갈색 고체를 생성하였다 (26% 수율).
3,3-디메틸-2-포밀 프로피오니트릴 소듐 (3.33 g, 20. 2 mmol)을 문헌 [Bertz, S. H., et al., J. Org. Chem., 47, 2216-2217 (1982)]에 기술된 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 3,3-디메틸-2-포밀 프로피오니트릴 소듐을 메탄올 (40 mL)에 용해시키고 진한 HCl (4 mL) 및 2-아미노티오펜의 헥사클로로스태네이트 염(10.04 g, 19.1 mmol)을 포함한 메탄올 (130 mL)을 천천히 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 유조 (80 ℃) 내에서 4 시간 동안 환류하였다. 메탄올 (10 mL) 및 진한 HCl (10 mL)를 첨가하고, 반응을 계속하여 20 시간 동안 더 환류하였다. 용액을 상온으로 냉각하고 반응을 진공하에서 농축하였다. 자주색 잔사를 물 (60 mL)에 용해시키고 슬러리를 여과하였다. 케이크를 분쇄하고 55℃로 가열하며 5% 메탄올/CHCl3(105 mL)로 강하게 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후 여과하고 유기층을 농축하여 녹색 오일을 얻었다. 조물질을 130 g 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고, 30% EtOAc/헥산으로 용출하였다. .
원하는 물질을 포함한 분획을 모으고 농축하여 티에노[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 (C105)의 옅은 황색 고체를 얻었다 (24% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H4N2S+H : 161.0173, 실측값 161.0173 (M+H)+.
NaOH (0.138 g, 3.45 mmol)를 70% 에탄올/H2O (12 mL) 중에 용해되어 있는 C105 (0.503 g, 3.14 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 세시간 동안 환류하였다. 반응을 진공하에서 농축하고 잔사를 물 (8 mL)에 녹인 후 진한 HCl로 중화하였다. 슬러리를 여과한 후 에테르로 세척하였다.
분리된 물질의 초기 NMR이 카르복사미드 중간체의 존재를 나타내어 이 물질을 1M NaOH (6 mL)에 분산하고 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 혼합물을 진한 HCl로 중화하였다. 슬러리를 여과한 후 에테르로 세척하고 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (C106)의 회백색 고체를 생성하였다 (48% 수율). MS (EI) C8H5NO2S, m/z : 179 (M)+.
커플링 :
실시예 14의 백색염을 산 C106을 이용해 (18% 수율) 방법 A를 크게 변화시키지 않고 얻을 수 있다. HRMS (FAB) 계산값 C15H17NO3S+H : 288.1170, 실측값 288.1180 (M+H)+.
실시예 15: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
2-니트로티오펜 (12.9 g, 99.9 mmol)을 진한 HCl (200 mL)에 용해시키고 30℃에서 강하게 교반하였다. 과립형 주석 (25 g, 210 mmol)을 천천히 조금씩 넣었다. 주석이 완전히 녹으면, 염화아연 (6.1 g, 44.7 mmol)을 포함한 에탄올 (70 mL)을 적가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고 말론디알데히드 디에틸 아세탈 (24 mL, 100 mmol)을 포함한 에탄올 (30 mL)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 85℃에서교반하고 얼음을 부어 반응을 켄칭하였다. 혼합물의 pH를 수산화 암모늄을 사용하여 10으로 맞추고 생성된 슬러리를 조심스럽게 셀라이트를 통해 밤새 여과하였다. 반응액을 CHCl3(3 x 300 mL)로 추출하고 합친 유기층을 MgS04상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조물질을 250 g 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고, 35% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 물질을 포함한 분획을 모으고 농축하여 티에노[2,3-b]피리딘 (C110)의 오렌지색 오일을 생성하였다 (26% 수율). MS (EI) C7H5NS, m/z : 135 (M)+.
C110 (3.47 g, 25.7 mmol)을 아세트산 (12 mL) 중에 용해시키고 85℃로 가열하였다. 30% 과산화수소 (9 mL)를 적가하고 용액을 밤새 교반하였다. 반응을 상온으로 냉각한 후 파라포름알데히드로 녹말-요오드 종이를 이용한 과산화물 검사결과가 음성이 될 때까지 반응을 켄칭하였다. 용액을 물 (100 mL)로 희석하고 NaHCO3로 중화한 후 CHCl3(12 x 80 mL, 6 x 50 mL)로 반복적으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 조물질을 70 g 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 3.5% 메탄올/CH2Cl2로 용출하였다. 원하는 화합물을 포함한 분획을 합하고 농축하여 티에노[2,3-b]피리딘-7-옥시드 (Clll)의 옅은 황색 고체를 생성하였다 (22% 수율). MS (El) C7H5NOS m/z : 151 (M)+.
CH2Cl2중의 0.5M C111 (5 mL, 2.5 mmol) 용액을 질소 하에서 8 mL의 CH2CI2로 희석하였다. 디메틸 카바밀 클로라이드 (0.27 mL, 2.9 mmol)를 적가하고, 트리메틸실릴 시아나이드 (0.388 mL, 2.9 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 반응을 9일 동안 교반하고 10% K2CO3(10 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기층을 단리하고 K2CO3상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 조물질을 25 g 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 35% EtOAc/헥산으로 용출하였다.
원하는 물질을 포함한 분획을 모으고 농축하여 티에노[2,3-b]피리딘-6-카보니트릴 (C112)의 옅은 황색 고체를 생성하였다 (100% 수율). 분석 계산값 C8H4N2S : C, 59.98; H, 2.52; N, 17.49, 실측값: C, 59.91; H, 2.57; N, 17.43.
NaOH (398 mg, 9.95 mmol)를 C112 (674 mg, 4.2 mmol)을 포함한 70% 에탄올/물 (20 mL) 용액에 조금씩 첨가하였다. 용액을 100 ℃에서 24시간 동안 환류하고 반응을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 물 (15 mL) 증에 용해시키고 에테르 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 진한 HCl을 써서 pH 를 3.5로 맞추어 침전물을 만들었다. 슬러리를 여과한 후, 티에노[2,3-b]피리딘-6카르복실산(cl3)의 백색 고체(45% 수율)를 얻었다. MS (El) C8H5N02S, m/z : 179 (M)+.
커플링 :
실시예 15의 황색 고체를 산 C113를 이용하여 방법A를 크게 변화시키지 않고얻었다.(43% 수율) MS (EI) C15Hl7N30S, m/z : 287 (M)+.
실시예 17: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
THF (200 mL)을 -70 ℃에서 질소 하에서 건조된 플라스크에 넣고 N-부틸리튬 (24.4 mL, 55.0 mmol)을 적가하였다. 반응을 냉각조에 위치시키고 디이소프로필 아민 (7.71 mL, 55.0 mmol)을 포함한 THF (20 mL)를 적가하였다. 용액을 다시 -70 ℃로 냉각하고 3-클로로피리딘 (4.75 mL, 50.0 mmol)을 포함한 THF (20 mL)를 적가하였다. 반응을 4시간 동안 -70℃에서 교반하고 에틸 포메이트 (4.44 mL, 55.0 mmol)를 포함한 THF (20 mL)를 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 더 -70℃에서 교반하고 물(500 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수용액 층을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04로 건조하고, 여과한 후 농축하여 짙은 갈색 고체를 얻었다.
조물질을 250 g 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 50% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 물질을 포함한 분획을 모으고 농축하여 3-클로로이소니코틴알데히드 (C120)의 회백색 고체를 생성하였다 (55% 수율). MS (EI) C6H4ClNO, m/z : 141 (M)+.
C120 (2.12 g, 14.9 mmol)을 소량의 물(7.5 mL)과 함께 DMF (75 mL) 중에 용해시켰다. 메틸 티오글리콜레이트 (1.67 mL, 18.7 mmol) 및 K2CO3(2.59 g, 18.7 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각된 물 (200 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 50% NaCI 용액 (3 x 150 mL)로 세척하고, MgS04상에서 건조한 후, 여과하고 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 조물질을 40 g 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 50% EtOAc/헥산으로 용출하였다. .
원하는 물질을 포함한 분획을 모으고 농축하여 에틸 티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (C121)의 옅은 황색 고체를 생성하였다 (22% 수율).
C121 (577 mg, 2.99 mmol)을 2M NaOH (1.5 mL, 3.0 mmol)을 포함한 메탄올 (15 mL) 및 물 (1.5 mL)과 섞었다. 반응을 24 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축하여 잔사를 물 (75 mL) 중에 용해시켰다. 진한 HCl을 사용하여 용액을 산성화하여 pH 3으로 맞추었다. 슬러리를 여과한 후 물 및 에테르로 세척하고 건조하여, 티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 (C122)의 회백색 고체를 얻었다 (38% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H5NO2S+H : 180. 0119, 실측값 l80.0119(M+H)+.
커플링 :
실시예 17의 백색 고체를 산 C122를 이용하여 크게 변화시키지 않은 방법 A에 따라 얻었다 (8% 수율) . HRMS (FAB) 계산값 C15Hl7N30S+H : 288.1170, 실측값 288.1173 (M+H)+.
실시예 18: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-2카르복사미드:
산의 제조:
3-클로로피리딘 (9.5 mL. 99.9 mmol)을 아세트산(35 mL) 중에 용해시키고 98℃로 가열하였다. 30% 과산화수소(28 mL)를 적가하고 반응을 5 시간동안 98℃에서 교반하였다. 반응을 냉각한 후 파라포름알데히드 첨가하여 파라포름알데히드로 녹말-요오드 종이를 이용한 과산화물 검사결과가 음성이 되도록 하였다. 용액을 진공하에서 농축하였다. 초기 반죽을 600 g 슬러리 실리카 팩 크로마토그래피를 걸고4 L의 2% 메탄올/CH2Cl2, 2 L의 4% 메탄올/CH2Cl2및 최종적으로 1 L의 10% 메탄올/CH2Cl2로 용출하였다. 원하는 물질을 포함한 분획을 모으고 농축하여 3-클로로피리딘 1-옥시드 (C125)의 옅은 오일을 생성하였다 (100% 수율).
2M 3-클로로피리딘 1-옥시드 (C125) 용액 (10 mL, 20 mmol)을 90 mL 의 추가적인 CH2Cl2과 섞었다. 디메틸카바모일 클로라이드 (2.03 mL, 22.0 mmol)를 적가하고, 트리메틸 실-일시아나이드 (2.93 mL, 22.0 mmol)를 주사기로 첨가하였다. 반응을 상온에서 10일간 교반하고 10% K2CO3(100 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 유기층을 K2CO3로 건조하고, 여과한 후 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 조물질을 160 g 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 40% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 물질을 포함한 분획을 모으고 농축하여 3-클로로피리딘-2-카보니트릴 (C126)의 백색 고체를 생성하였다 (59% 수율). MS (ET) C6H3C1N2, m/z : 138 (M)+.
C126 (1.01 g, 7.29 mmol) 및 K2CO3(1.10 g, 7.96 mmol)를 DMF (10 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가하였다. 메틸 티오글리콜레이트 (0.709 mL, 7.93 mmol)를 적가하고 용액을 40℃로 가열하고 3 시간동안 교반하였다. 반응을 냉각수 (70 mL)로 켄칭하고 냉각조에 넣어 침전이 일어나도록 하였다. 슬러리를 여과한 후 케이크를 CHCl3중에 용해시켰다. 이 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 메틸 3-아미노티에노[3,2b]피리딘-2-카르복실레이트 (C127)의 황색 고체를 생성하였다 (84% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C9H8N202S+H : 209.0385, 실측값 209.0383 (M+H)+.
C127 (0.919 g, 4.42 mmol)을 50% 하이포포스포러스 산(35 mL) 중에 용해시키고 냉각조에서 냉각하였다. 아질산 나트륨 (0.61 g, 8.84 mmol)을 최소량의 물에 용해시키고 이전의 용액에 적가하고, 반응을 3 시간 동안 냉각조에서 교반하였다. 3M NaOH 를 사용하여 pH 를 7.9로 맞추고 용액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04로 건조하고, 여과한 후 농축하여 메틸 티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (C128)의 황색 고체를 생성하였다 (44% 수율). MS (EI) C9H7NO2S, m/z : 193(M)+.
2M NaOH (0.8 mL, 1.6 mmol) 및 C128 (300 mg, 1.55 mmol)를 메탄올 (8 mL) 및 물 (1 mL)에 첨가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축하고 잔사를 물로 용해시켰다 (5 mL). 5% HCI로 pH를 3.5로 낮추어 침전물을 형성시켰다. 슬러리를 여과한 후 에테르로 세척하여 티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실산 (C129)의 갈색 고체를 생성하였다. (67% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H5NO2S+H : 180. 0119, 실측값 180.0121 (M+H)+.
커플링 :
실시예 18 의 백색 고체를 산 C129를 이용하여 크게 변화시키지 않은 방법 A에 따라 얻을 수 있다. (52% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C15Hl7N30S+H : 288.1170, 실측값 288.1174 (M+H)+.
실시예 19: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
실시예 19 의 백색 염을 티에노[3,2b]피리딘-5-카르복실산을 이용하여 크게 변화시키지 않은 방법 A에 따라 얻을 수 있다 (37% 수율).
HRMS (FAB) 계산값 C15Hl7N30S+H : 288.1170, 실측값 288.1180 (M+H)+.
실시예 20 : N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드디하이드로클로라이드:
산의 제조:
메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트 (1.52 g, 9.68 mmol)를 2M NaOH (10 mL, 20 mmol) 중에 용해시키고 115 ℃의 유조에서 30 분간 환류시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 냉각조에 위치시킨 후 조심스럽게 진한 HCl로 산성화하였다. 슬러리를 여과한 후 물 (25 mL)로 세척하였다. 케이크를 아세톤 (50 mL)에 용해시키고 , MgS04상에서 건조한 후, 여과하고 농축하여 진한 반죽을 얻었다.
조물질을 1-프로판올(25 mL) 중에 용해시키고 옥살릭산(0.90 g, 10.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물 을 38 ℃로 45분간 가열한 후 상온으로 냉각하고 에테르로 희석하였다. 침전물을 여과하여 단리하고 에테르로 세척하여, 3-아미노-티오펜 옥살레이트 (C135)의 솜털 형태의 백색 고체를 생성하였다 (70% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C4H5NS+H : 100.0221, 실측값 100.0229 (M+H)+.
3,3-디메틸-2-포밀 프로피오니트릴 소듐 (5.38 g, 32.6 mmol)를 진한 HCl (6 mL)과 함께 메탄올 (60 mL) 중에 용해시켰다. C135 (6.16 g, 32.6 mmol)을 메탄올 (200 mL)에 현탁시키고 산성 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 환류하고 20 mL 진한 HCl 및 20 mL 물을 추가적으로 첨가한 후, 혼합물을 12 시간 동안 더 환류 하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔사를 냉각수(100 mL)로 용해시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조하여, 티에노[3,2-b]피리딘-6카보니트릴 (C136)의 갈색 고체를 얻었다 (44% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H4N2S+H : 161.0173, 실측값 161.0170 (M+H)+.
C136 (1.99 g, 12.5 mmol)을 70% 에탄올/물 (20 mL)에 용해시키고 NaOH (0.52 g, 13.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃로 15 시간 동안 가열하고 상온으로 냉각한 후, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 냉각 H20 (30 mL) 중에 용해시키고, 용액을 에테르 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 진한 HCl로 pH를 3.5로 맞추어 원하는 산물이 침전되도록 한 후 이를 여과하여 제거하여 티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 (C137)의 황갈색 고체를 생성하였다 (77% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H5NO2S+H : 180. 0119, 실측값 180.0118 (M+H)+.
커플링 :
실시예 20을 C137을 사용하여 크게 변화시키지 않은 방법 A에 따라 백색염 으로 얻었다 (37% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C15Hl7N30S+H : 288.1170, 실측값 288.1167 (M+H)+.
실시예 21: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2카르복사미드 디하이드로클로라이드 :
산의 제조:
4-클로로피리딘 히드로클로라이드 (15 g, 99.9 mmol)을 1000mL의 1:1 포화 NaHCO3/에테르로 한 시간동안 교반하여 자유 염기화 하였다. 층을 분리하고, 수용액 층을 에테르 (2 x 175 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일을 얻었다. THF (300 mL)를 70 ℃로 건조된 플라스크에서 냉각하였다. N-부틸리튬 (105.1 mL, 168.2 mmol)을 적가하고 혼합물을 냉각조에 위치시켰다. 디이소프로필아민 (23.6mL. 168.4 mmol)을 포함한 THF (50 mL)를 적가하고, 황색 용액을 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 -70℃로 냉각하였다. 4-클로로피리딘 오일(9.55 g, 84.1 mmol) 자유 염기를 THF (50 mL) 중에 용해시키고 냉각된 황색 용액에 적가하여, 짙은 적색이 되었다. 반응을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF (25 mL) 중의 에틸 포메이트 (13.6 mL, 168.3 mmol)를 짙은 용액에 -70 ℃에서 적가하였다. 2 시간 후, 반응을 -10 ℃로 가온하고 물 (450 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수용액 층을 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04상에서 건조하고, 여과한 후 진공하에서 농축하여 오일로 만들었다. 조물질을 320 g의 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피 상에 걸고 30% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 물질을 포함한 분획을 모으고 농축하여 오렌지색 오일을 생성하고 이를 진공하에서 고체화하여 4-클로로피리딘-3-카르복스알데히드 (C140)의 오렌지색 고체를 생성하였다 (21% 수율).
C140 (2.53 g, 17.9 mmol)을 DMF (20 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3(2.97 g, 21.5 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트 (1.92 mL, 21.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응을 24 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응을 냉각수로 켄칭하고 (100 mL), 플라스크를 얼음 위에 놓아 침전을 증가시켰다. 침전물을 여과하여 분리하고 건조하여, 메틸 티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트 (CL41)의 백색 고체를 생성하였다 (92% 수율). MS (EI) C9H7NO2S, m/z : 193 (M)+.
C141 (2.65 g, 13.7 mmol)을 메탄올 (70 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시켰다. 2N NaOH (6.86 mL, 13.7 mmol)를 적가하고 반응을 24 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축하고 물 (150 mL)을 첨가하여 잔사를 용해시켰다. 생성된 염 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH를 3.5로 산성화하였다. 침전물을 여과하여 분리하고 건조하여, 티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산 (C142)의 백색 분말을 생성하였다 (57% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H5N02S+H : 180.0119, 실측값 180.0124 (M+H)+.
커플링 :
실시예 21의 황색 염을 산 C142을 사용하여 크게 변화시키지 않은 방법 A에 따라 얻을 수 있다 (25% 수율). HRMS (FAB) 계산값 Cl5Hl7N3OS+H : 288.1170, 실측값 288. 1189 (M+H)+.
실시예 22: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
글리옥실산 일수화물 (20.3 g, 221 mmol) 및 벤질 카바메이트 (30.6 g, 202 mmol)를 에테르 (200 mL)에 첨가하였다. 용액을 24 시간 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 진한 침전물을 여과하고, 잔사를 에테르로 세척하여, ([(벤질옥시)카르보닐]아미노)(히드록시)아세트산 (C150)의 백색 고체를 생성하였다 (47% 수율). MS (CI) C10H11N05+H m/z : 226 (M+H)+.
C150 (11.6 g, 51.5 mmol)을 순수 메탄올 (120 mL)에 용해시키고 냉각조에서 냉각하였다. 진한 황산(2.0 mL)을 조심스럽게 적가하였다. 용액을 2 일간 교반하여 냉각조가 소멸되도록 하였다. 반응을 500 g 얼음과 포화 NaHCO3용액 (400 mL)의 혼합물 상에 부어 정지시켰다. 용액을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하고 합친 유기층을 MgS04상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 옅은 오일을 만들었다. 이를 방치하면 결정화하여 메틸([(벤질옥시)카르보닐]아미노)(메톡시)아세테이트 (C151)의 백색 고체를 생성하였다 (94% 수율). 분석 계산값 C12Hl5NO5: C, 56.91; H, 5.97; N, 5.53, 실측값: C, 56.99; H, 6.02; N, 5.60.
C151 (11.76 g, 46.4 mmol)을 톨루엔 (50 mL) 중에 질소 하에서 용해시키고70 ℃로 가열하였다. 삼염화인산 (23.2 mL, 46.4 mmol)을 한방울씩 주사기로 첨가하고 용액을 18 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 트리메틸 포스파이트 (5.47 mL, 46.4 mmol)를 적가하고 2 시간 동안 70℃에서 더 계속하여 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하여 오일을 생성하였다. 조물질을 EtOAc (100 mL) 에 용해시키고 포화 NaHCO3(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 농축하여 부피를 30 mL로 만들었다. 남은 용액을 강하게 교반하였다. 침전물이 형성될 때까지 헥산을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거하고, 메틸([(벤질옥시)카르보닐]아미노)(디메톡시포스포릴)아세테이트 (C152)의 백색 고체를 생성하였다 (84% 수율). MS (El) C13Hl8NO7P, m/z : 331 (M)+.
메탄올 (100 mL) 중의 C152 (12.65 g, 38.2 mmol) 및 무수 아세트산 (9.02 mL, 95.5 mmol)를 파 플라스크에 넣었다. 용액을 10% Pd/C 촉매 (0.640 g)와 함께 3 시간 동안 45 PSI에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공하에서 농축하여 오일로 만들었다. 오일을 감압하여 고체화하고, 백색 잔사를 소량의 EtOAc에 용해시키고 강하게 교반하였다. 펜탄을 침전물이 형성 될 때까지 첨가하고 침전물을 여과하여 제거하여 메틸(아세틸아미노)(디메톡시포스포릴) 아세테이트 (C153)의 백색 분말을 생성하였다 (87% 수율). MS (CI) C7H14NO6P, m/z : 240 (M+H)+.
2,3-티오펜 디카복사알데히드 (1.40 g, 9.99 mmol)을 CH2Cl2(100 mL) 중에용해시키고 플라스크를 냉각조에 위치시켰다. C153 (2.63 g, 11.0 mmol)을 CH2C12(50 mL)에 용해시키고, DBU (1.65 mL, 11.0 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 냉각된 티오펜 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 플라스크를 냉각조에 넣은 채로 교반하고 상온에서 밤새 두었다. 반응을 진공하에서 농축하고 조물질을 300 g의 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 50% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 원하는 화합물을 얻도록 분획을 2 개의 다른 군으로 모았다. 분획의 각 분획을 합하고 따로 농축하였다. 메틸 티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 (C154)가 먼저 용출되고 적절한 분획을 농축하여 백색 고체를 얻었다 (41 % 수율). 두번째 적합한 분획 그룹을 모으고 농축하여 메틸 티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C155)의 황색 고체를 생성하였다 (38% 수율.) MS (EI) C154 C9H7NO2S, m/z : 193 (M)+. MS (El) C155 C9H7NO2S, m/z : 193 (M)+.
C154 (736 mg, 3.8 mmol)를 메탄올 (16 mL) 중에 물 (2 mL)과 함께 용해시켰다. 2M NaOH (2.0 mL, 4.0 mmol)를 적가하고 용액을 상온에서 교반하였다. 2 일 후 (TLC에 의하면 에스테르의 완전 소멸), 반응을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 물 (12 mL) 중에 용해시키고 10% HCl을 사용하여 pH를 3.5로 맞추었다. 침전된 고체를 여과하여 제거하고 고체를 에테르로 세척하여 티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (C156)의 백색 고체를 생성하였다 (58% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H5NO2S+H : 180.0119, 실측값 180.0123 (M+H)+.
커플링 :
실시예 22 의 백색 염을 산 C156을 이용하여 크게 변화시키지 않은 방법 A 에 따라 얻을 수 있다. (32% 수율) MS (EI) C15Hl7N3OS, m/z : 287 (M)+.
실시예 23: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
메틸 티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (C155) (678 mg, 3.5 mmol)를 메탄올 (16 mL) 및 물 (2 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (1.8 mL, 3.6 mmol)을 적가하고 용액을 상온에서 교반하였다. 2 일 후 (TLC에 의하면 에스테르의 완전 소멸), 용액을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 물 (12 mL)에 용해시키고 10% HCl을 사용하여 pH를 3.5로 맞추었다. 침전된 고체를 여과하여 제거하고, 고체를 에테르로 세척하여 티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복실산 (C160)의 백색 고체를 생성하였다. (43% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H5NO2S+H : 180.0119, 실측값 180.0123 (M+H)+.
커플링 :
실시예 23 의 백색 염을 산 C160을 이용하여 크게 변화시키지 않은 방법 A 에 따라 얻을 수 있다. (31 % 수율) MS (EI) C15Hl7N30S, m/z : 287 (M)+.
실시예24: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-피롤[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
2,4-루티딘 (51.4 mL, 0.445 mole)을 냉각조 내의 250 mL 발연성 황산을 포함한 플라스크에 질소 하에서 적가하였다. 용액을 질산 칼륨 (89.9 g, 0.889 mole)을 사용하여 15 분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 반응을 1시간 동안 냉각조에서, 2시간 동안 상온에서 교반하고 100 ℃ 유조에서 점진적으로 5 시간 동안 가온 한 후 130 ℃ 유조에서 4 시간 동안 두었다. 혼합물을 냉각하고, 1000 mL 얼음에 붓고 혼합물을 NaHCO3(1,100 g, 13.1 mole)로 중화하였다. 침전된 Na2SO4를 여과하여 제거하고, 고체를 500 mL 물로 세척하고 여과액을 4 x 500 mL 에테르로 추출하였다.합친 유기층을 무수 MgS04상에서 건조하고, 진공하에서 농축하여 황색 오일 (50 g)을 얻었다. 조오일을 진공하에서 증류하여 세 분획을 얻었다: 16 g의 2,4-루티딘 (85 ℃), 25%의 2,4-디메틸-5니트로-피리딘로 오염된 16 g의 2,4-디메틸-3-니트로-피리딘 (C169) (135-145 ℃) 및 2,4-디메틸-3-니트로피리딘로 오염된 16 g 의 2,4-디메틸-5-니트로-피리딘 (C170) (145-153 ℃). C169 (CDC13)의 lH NMR δ 2.33 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 7.10 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 5 Hz, 1 H) ppm. 1H NMR of C170 (CDCl3) δ 2.61 (s, 3 H), 2.62-(s, 3 H), 7.16 (s, 1 H), 9.05 (s, 1H) ppm.
C170/C169 (75: 25) (5.64 g, 37 mmol)과 300 mL 디옥산 중 무수 벤젠셀렌 (8.2 g, 22.8 mmol)를 질소 하에서 플라스크 중에서 섞었다. 반응을 가온하고 10 시간 동안 환류한 후 냉각하고 농축하여 짙은 황색 오일을 얻었다. 오일을 250 g 실리카겔 (230-400 mesh) 크로마토그래피를 걸고 15% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 농축하여 2-포밀-4-메틸-5-니트로피리딘 (C171)을 생성하였다 (66% 수율). HRMS (EI) 계산값 C7H6N203: 166.0378, 실측값 166.0383 (M+).
C171 (1.15 g, 6.9 mmol), p-톨루엔 술폰산(41 mg, 0.22 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (1.41 mL, 25 mmol)을 25 mL 톨루엔을 포함한 플라스크에 첨가하고 딘-스타크 트랩을 설치하였다. 반응을 가온하여 2 시간 동안 환류하고 상온으로 냉각하고 진공하에서 농축하여 오일성 잔사를 생성하였다. 조오일을 40 g 실리카겔 (Biotage)크로마토그래피를 걸고 20% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-메틸-5-니트로피리딘 (C172)을 생성하였다 (90% 수율). MS (EI) C9H10N2O4,m/z : 210 (M)+.
C172-(1.3 g, 6.2 mmol) 및 DMF 디메틸 아세탈 (1.12 mL, 8.4 mmol) 15 mL DMF에 질소 하에서 첨가하고, 반응을 90℃로 3시간 동안 가온한 후 냉각하고 반응을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 1.25 g의 5% Pd/BaS04을 포함한 20 mL 에탄올과 250 mL 파 진동 용기 내에서 합하고 혼합물을 흡입이 중단될 때까지 주변 기압에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 500 mg의 10% Pd/C 촉매를 포함한 250 mL 파 진동 용기에 합하였다. 혼합물을 시간동안 주변기압에서 수소화하였다. 더 이상의 수소 흡입이 일어나지 않았다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공하에서 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 조물질을 50 g 실리카겔 (230-400 mesh) 크로마토그래피를 걸고 7% 메탄올/CH2Cl2로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-lH-피롤[2,3-c]피리딘 (C173)을 생성하였다(69% 수율). MS C10H10N202, (EI) m/z : 190 (M)+.
C173 (800 mg, 4.21 mmol)을 44 mL 10% 수용액 아세토 니트릴에 용해시켰다. p-톨루엔 술폰산(630 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 가열하여 환류하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공하에서 농축한 후 생성된 잔사를 15 mL 포화 NaHCO3로 희석하였다. 옅은 황색 고체를 모으고, 물로 세척하고 건조하여lH-피롤[2,3-c]피리딘-5-카보알데히드 (C174)를 생성하였다 (81% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H6N20+H : 147.0558, 실측값 147.0564 (M+H)+.
C174 (500 mg, 3.42 mmol)를 1.5 mL 포름산 중에 용해시켰다. 용액을 냉각조로 냉각하고, 30% 과산화수소 수용액 (722 FL, 6.8 mmol)을 적가하고 반응을 1 시간 동안 냉각조 내에서 교반한 후 밤새 5 ℃에서 방치하였다. 혼합물을 물로 희석한 후 고체를 모으고, 물로 세척한 후 건조하여 522 mg의 회백색 고체를 얻었다. 포메이트염을 7 mL의 물에 첨가하고, 3 mL의 2N NaOH을 첨가하고 5% 수용액 HC1로 pH를 3으로 맞추었다.
침전물을 모으고 건조하여 lH-피롤[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (C176)을 생성하였다 (67% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C8H6N202+H : 163.0508, 실측값 163.0507 (M+H)+.
커플링 :
실시예 24를 산 C176을 이용해 크게 변화시키지 않은 방법 C에 따라 백색 고체 (40% 수율)로 얻을 수 있다. HRMS (FAB) 계산값 C15H18N40+H : 271.1559, 실측값 271.1562-(M+H)+.
실시예 25: N-((3R)l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-l-메틸-lH-피롤[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
C173 (1.05 g, 5.52 mmol)을 20 mL THF 중에 질소 하의 건조된 플라스크 내에서 용해시켰다. 60% 수산화 나트륨 (243 mg, 6.07 mmol)을 첨가하고, 반응을 30분간 교반하였다. 요오드화메틸 (360 L, 5.8 mmol)을 첨가하고 반응을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축하고 잔사를 10 mL 포화 NaCl과 CH2Cl2(4 x 10 mL) 사이에서 분리하였다. 합친 유기층을 무수 K2CO3상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 황갈색 반죽을 얻었다. 조물질을 50 g 실리카겔 (230-400 mesh) 크로마토그래피를 걸고 5% 메탄올/CH2Cl2로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 5-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-메틸-1H-피롤[2,3-c]피리딘 (C175)를 생성하였다 (86% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C1lHl2N202+H : 205.0977, 실측값 205.0983.
C175 (920 mg, 4.5 mmol)를 10% 수용액 아세토 니트릴에 플라스크에서 용해시켰다. p-톨루엔 술폰산(630 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃로 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 진공하에서 농축하고 잔사를 15 mL 의 포화 NaHCO3과 CH2C12(4 x 10 mL) 사이에서 분리하였다. 합친 유기층을 무수K2CO3상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 1-메틸-피롤[2,3-c]피리딘-5-카보알데히드 (C177)를 생성하였다 (99% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C9H8N20+H : 161.0715, 실측값 161.0711.
C177 (690 mg, 4.3 mmol)을 2 mL 포름산에 용해시켰다. 용액을 냉각조에서 냉각하고, 30% 과산화수소 수용액 (970 ㎕, 8.6 mmol)를 적가한 후 반응을 1 시간동안 냉각조에서 교반하고 밤새 5 ℃에서 방치하였다. 혼합물을 농축하여 건조하고, 물에 현탁시키고 2N NaOH로 pH를 7로 맞추었다. 혼합물을 농축하여 건조하고 메탄올에 용해시키고 15 mL 50W-X2 이온 교환 수지 (수소 형태)를 통과시킨 후 200 mL 메탄올, 이어서 200 mL 5% Et3N/메탄올로 용출하였다. 염기성 세척액을 농축하여 건조하여 1-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (C178)을 생성하였다 (78% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C9H8N02+H : 177.0664, 실측값 177.0672 (M+H)+.
커플링 :
실시예 25의 황색 고체를 산 C178을 이용해 크게 변화시키지 않고 방법 C에 따라 제조하였다 (54% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C16H20N4O+H : 285.1715, 실측값 285.1713 (M+H)+.
실시예 26: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조 :
N-부틸 리튬 (150.6 ml, 241 mmol)을 질소 하에서 에테르 (100 ml)에 20℃ 에서 적가하였다. 3-브로모티아나프텐 (10.5 ml, 80.3 mmol)을 에테르 (50 ml) 중에 용해시키고 역시 냉각된 용액에 적가하여 0.5시간 동안 차게 교반하였다. DMF (16.3 ml, 210 mmol)를 에테르 (75 ml) 중에 용해시키고 적가하고 용액을 추가로 15 시간 동안 -20 ℃에서 교반하였다. 반응을 10% H2SO4(200 ml)내의 얼음 (300 g)으로 켄칭하고 교반하여 양층이 황색이 되도록 하였다. 생성된 슬러리를 여과한 후 케이크를 공기흐름으로 건조하여 1-벤조티오펜-2,3-디카보알데히드 (C180)의 황색 고체를 생성하였다 (60% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C10H602S+H : 191.0167, 실측값 191.0172 (M+H)+.
C180 (1.91 g, 10. 0 mmol)을 CH2Cl2(100 ml) 중에 용해시키고 냉각조에서 냉각하였다 . C152 (2.63 g, 11.0 mmol)를 CH2Cl2(50 ml) 중에 용해시키고 DBU(1.65 ml, 11.0 mmol)에 첨가한 후 5분간 교반하였다. 이 용액을 냉각된 티오펜 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조 내에서 1 시간 동안 교반한 후, 밤새 상온에서 교반하였다. 반응을 진공하에서 농축하고 조물질을 500 g 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하였다.
두 그룹의 분획을 합하여 다음을 생성하였다.: (C183) 메틸 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 8% 수율) 및 (Cl81) 메틸 벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복실레이트 (1.75 g, 73%)의 백색 고체. 메틸 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트 :1H NMR (CDCl3) δ 4.12, 7.62-(t, J = 7 Hz), 7.69 (t, J = 8 Hz), 7.99 (d, J = 8 Hz), 8.37 (d, J = 8 Hz), 8.92, 9.30 ppm. 메틸 벤조티에노[3,2c]피리딘-3-카르복실레이트:lH NMR (CDCl3) δ 4.10, 7.63,7.96,8.37,8.72,9.51 ppm. MS (EI) m/z : 243 (M+).
C181 (1.43 g, 5.87 mmol)을 메탄올 (25 ml) 중에 물 (3 ml)고 함께 용해시켰다. 2M NaOH (3.0 ml, 6.0 mmol)를 적가하고 용액을 상온에서 교반하였다. 4 일 후 (TLC에 의하면 에스테르의 완전 소멸), 반응을 진공하에서 농축하고 잔사를 물 (5 ml) 중에 용해시키고 10% HC1로 pH를 3.2로 맞추었다. 침전이 보일 때까지 용액을 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과한 후 케이크를 에테르로 세척하여 100% 수율로 벤조티에노[3,2-c]피리딘3-카르복실산 (C182)의 백색 고체를 얻었다. HRMS(FAB) 계산값 C12H7NO2S+H 230.0276, 실측값 230.0275 (M+H)+.
커플링 :
실시예 26을 산 C182를 사용하여 크게 변화시키지 않은 방법 A에 따라 백색염으로 얻을 수 있다 (62% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C19H19N3OS+H: 338.1327, 실측값 338.1328 (M+H)+.
실시예 27: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3카르복사미드 디하이드로클로라이드:
C183 (200 mg, 0.82 mmol)을 메탄올 (4 ml) 중에 물 (0.5 ml)과 함께 용해시켰다. 2M NaOH (0.45 ml, 0.9 mmol)를 적가하고 용액을 상온에서 교반하였다. 반응을 TLC로 관찰해 에스터가 관찰되지 않으면 중지하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고 잔사를 물 (10 ml) 중에 용해시켰다. 진한 HCl로 pH를 3.5로 맞추었다. 용액을 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과한 후 케이크를 공기흐름으로 건조하여, 162 mg (86%)의 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산의 황갈색 고체를 얻었다.1HNMR (DMSO-d6) δ 7.62,7.73,8.21,8.70,9.05,9.42 ppm.
커플링 :
실시예 27을 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산을 사용하여 크게 변화시키지 않은 방법 C에 115 mg (86% 수율)의 옅은 황색 고체로 생성하였다. HRMS (PAB) 계산값 Cl9Hl9N30S+H : 338.1327, 실측값 338.1325.
실시예 28: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
산의 제조:
퓨로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올 (7.70 g, 51.63 mmol)을 피리딘 (45 mL) 중에 용해시키고 무수 아세트산 (14.36 mL, 154.9 mmol)로 처리하고 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 피리딘 진공하에서 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 50% 포화 중탄산 나트륨(4 x 90 mL)으로 세척하고, MgS04상에서 건조한 후 진공하에서 농축하여 9.32 g (94%)의 퓨로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이의 황색 오일을 생성하였다. MS (E1) m/z : 191 (M+), 277,148,119,118,86,84, 77,63,51,50.
퓨로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트(956 mg, 5 mmol)를 CH2C12(40 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 염소 가스를 용액내에서 15 분간 거품이 일게 하고, 냉각조를 재빨리 제거한 후 혼합물을 2 시간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각하고 염소 가스로 포화시킨 후, 냉각조를 제거하고 용액을 상온으로 가온하였다. 용액을 포화 NaHCO3(20 mL)로 층을 형성하게 하고, 약하게 2 시간 교반한 후 15 분간 강하게 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL)로 희석하고, CH2C12(1 x 40 mL 후 1 x 20 mL)로 추출하고, K2CO3상에서 건조한 후 20 mL 부피로 질소 흐름하에서 농축하였다. 용액을 에탄올 (35 mL)로 희석하고 K2CO3(4.09 g, 29.6 mmol)로 처리한 후 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (7 mL)을 첨가하고 혼합물을 2일간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조하고, 50% 포화 NaCl (50 mL)과 CH2Cl2(4 x 50 mL) 사이에서 분리하여 K2CO3상에서 건조한 후 진공하에서 농축하여 갈색 고체 (833 mg)를 생성하였다. 조물질을 표준 40 g Biotage 컬럼 크로마토그래피를 걸고 50% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 624 mg (68%)의 (3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올의 황색 오일을 생성하였다.1H NMR (DMSO-d6) : δ4.69, 5.56,7.69,8.55,8.93 ppm.
옥살릴 클로라이드 (231 ㎕, 2.6 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)와 합하고, -78℃로 냉각하고 한방울씩 DMSO (373 I1L, 5.3 mmol)로 처리한 후 20 분간 교반하였다. 냉각된 용액을 THF (5 mL)/CH2C12-(5 mL) 중 (3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘--일) 메탄올 (420 mg, 2.3 mmol) 용액으로 한방울씩 처리하고, 1 시간 동안 교반한 후 한방울씩 Et3N (1. 59 mL, 11.45 mmol)을 처리하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 -78℃에서 교반하고 0℃에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)로 세척하고 유기층을 K2CO3상에서 건조한 후 진공하에서 농축하여 황색 고체를 생성하였다 (410 mg). 조물질을 20 g의 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고, 15% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 진공하에서 농축하여 322 mg (77%)의 3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카보알데히드의 백색 고체를 생성하였다.1H NMR (CDC13) : δ7.89, 8.33, 9.02, 10.18 ppm.
3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카보알데히드 (317 mg, 1.74 mmol)를 THF (10 mL)/t-BuOH (5 mL)/물 (5 mL) 중에 용해시키고, 한번에 아염소 나트륨 (592 mg, 5.24 mmol) 및 KH2PO4(473 mg, 3.48 mmol)으로 처리한 후 상온에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 건조한 후 물 (10 mL) 중에 현탁시키고, 진한 HCl로 pH를 3.5로 산성화 하고 상온에서 2 시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 물로 세척하여 진공 오븐에서 40℃로 18 시간 건조하여 364 mg 의3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산의 백색 고체를 생성하였다. MS (EI) m/z : 197 (M+).
커플링 :
실시예 28을 3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산을 사용하여 크게 변화시키지 않은 방법 C에 따라 101 mg의 백색 고체를 생성하였다. MS (EI) m/z: 305 (M+).
실시예 29: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드:
산의 제조:
퓨로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트(5.17 g, 27.05 mmol)을 CH2Cl2(130 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(220 mL)로 층을 형성한 후, Br2(8.36 mL, 162.3 mmol)를 처리하고 매우 천천히 4.5 시간 상온에서 교반하였다. 혼합물을 강하게 30분간 교반하고, CH2Cl2-(100 mL)로 희석하고 층분리 하였다. 수용액 층을 CH2Cl2-(2 x 100 mL)로 추출하고 합친 유기층을 질소 흐름하에서 적은 부피로 농축하였다. 용액을 에탄올 (200 mL)로 희석한 후 K2CO3(22.13 g, 160.1 mmol)로 처리하고 2.5 일간 상온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조하고 50% 포화 NaCl (200 mL) 과 CH2C12(5 x 200 mL) 사이에서 분리하였다. Na2S04상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 황색 고체 (6.07 g)를 얻었다. 조물질을 실리카겔 (12 g)에 흡착하여 250 g의 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고 50% EtOAc/헥산에서 100% EtOAc까지 농도 구배로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 진공하에서 농축하여 5.02 g (81%)의 (3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올의 백색 고체를 생성하였다. MS (EI) m/z : 227 (M+).
옥살릴 클로라이드 (1.77 mL, 20.1 mmol)을 질소하에서 건조된 플라스크 내에서 CH2C12(60 mL)와 합하고, -78°C로 냉각하고, 한방울씩 DMSO (2.86 mL, 40.25 mmol)로 처리하고 20분간 교반하였다. 냉각된 용액에 한방울씩 (3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 (4.0 mg, 17.5 mmol)을 포함한 THF (50 mL) 용액을 처리하고 1 시간 교반 후, 한방울씩 Et3N (12.2 mL, 87.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 0℃에서 30분 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(120 mL)로 세척하고 유기층을 K2CO3상에서 건조한 후 진공하에서 농축하여 짙은 황색 고체를 얻었다(3.91 g). 조물질을 150 g의 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고, 30% EtOAc/ 헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을합하고 진공하에서 농축하여 3.93 g (99%)의 3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카보알데히드의 백색 고체를 생성하였다. MS (EI) m/z : 225 (M+).
3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카보알데히드 (3.26 g, 14.42 mmol)을 THF (100 mL)/t-BuOH (50 mL)/물 (50 mL) 중에 용해시키고 한번에 NaOCl2(4. 89 g, 43.3 mmol) 및 KH2PO4(3.92 g, 28. 8 mmol)로 처리하고 상온에서 18 시간 교반하였다. 백색 고체를 모으고 여과한 후 여과액을 진공하에서 농축하여 건조하였다. 잔사를 물 (25 mL) 중에 용해시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 생성된 고체를 모으고 여과하였다. 모은 고체를 진공 오븐에서 50 ℃에서 18 시간 건조하고 합하여 3.52g (99%)의 3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산을 백색 고체로 생성하였다. MS (EI) m/z : 241 (M+)
커플링 :
실시예 29를 3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산을 사용하여 크게 변화시키지 않은 방법 C에 따라 670 mg (96% 수율)의 백색 고체를 얻을 수 있다. MS (EI) m/z: 335 (M+).
실시예 30: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
3-브로모퓨란 (8.99 mL, 100.0 mmol)을 DMF (8.5 mL) 중에 용해시켰다. 이를 0℃로 냉각하고 한방울씩 POCb (9.79 mL, 105.0 mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 상온에서 교반하고 2 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고 얼음 (1 kg)에 부은 후, 고체 K2CO3로 중화하여 pH 9로 맞추었다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, Et2O (3 X 500 mL)로 추출하고, K2CO3에서 건조한 후 농축하여 짙은 갈색 오일을 생성하였다. 조물질을 600 g의 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고 6% EtOAc/헥산 (4L), 8% EtOAc/헥산 (2L), 10% EtOAc/헥산 (1L) 및 최종적으로 20% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 진공하에서 농축하여 14.22 g (81%)의 3-브로모-2-퍼알데히드의 황색 오일을 생성하였다. MS (EI) m/z : 174 (M+).
3-브로모-2-퍼알데히드 (14.22 g, 81. 3 mmol)를 벤젠 (200 mL) 중의 에틸렌 글리콜 (6.55 mL, 117.4 mmol) 및 파라-톨루엔 술폰 산모노히드레이트 (772 mg, 4.06 mmol)와 합하고 딘-스타크 트랩을 써서 5 시간 가열하여 환류하였다.
추가적으로 에틸렌 글리콜 (1.64 mL, 29.41 mmol) 및 벤젠 (150 mL)을 첨가하고 용액에 추가적으로 2 시간 동안 열을 가하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3를 처리하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 Na2SO4상에서 건조한 후 농축하여 갈색 오일(18.8 g)을 생성하였다. 조물질을 700 g의 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고 15% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 진공하에서 농축하여 16.45 g (92%)의 2-(3-브로모-2-퍼릴)-1, 3-디옥솔란의 황색-오렌지색 오일을 생성하였다. MS (EI) m/z : 218 (M+).
2-(3-브로모-2-퍼릴)-1,3-디옥솔란 (438 mg, 2.0 mmol)을 질소하에서 건조된 플라스크에서 Et2O (5 mL) 중에 용해시켰다. -78℃로 냉각하고 한방울씩 테르트-부틸리튬 (2.59 mL, 4.4 mmol)로 처리하고 1 시간 동안 교반 하였다. Et20 (2 mL) 중의 DMF (178 ㎕, 2.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 옥살릭산 디하이드레이트 (504 mg, 4.0 mmol)를 처리하고 물 (2 mL)을 처리하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 1 시간에 걸쳐 상온으로 가온하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 층을 분리하고 수용액 층을 EtOAc (1 X 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2S04로 건조하고 농축하여 황색 오일을 생성하였다. 조물질을 12 g의 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고 15% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 진공하에서 농축하여 228 mg (68%)의 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-퍼알데히드의 옅은 황색 오일을 생성하였다. MS (El) m/z :168 (M+).
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-퍼알데히드 (2.91 g, 17.31 mmol)를 포름산 (17 mL, 451 mmol) 및 물 (4.25 mL)과 합하고 상온에서 18 시간 교반하였다. 혼합물을 천천히 NaHCO3(45 g, 541 mmol)을 포함한 수용액 (600 mL) 옮기고 0.5 시간 교반하였다. EtOAc (200 mL)을 첨가하고, 층을 분리한 후 수용액 층을 EtOAc (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2S04로 건조하고 농축하여 황색 오일(3.28 g)을 생성하였다. 조물질을 90 g 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고 20% EtOAc/ 헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 2.45 g 의 에틸렌 글리콜 디포메이트가 약간 오염된 퓨란-2,3-디카보알데히드의 황색 오일을 생성하였다.lH NMR (CDCl3) : δ7.00, 7.67, 10.07, 10.49 ppm.
C153 (2.34 g, 9.8 mmol) 을 CHCl3(40 mL)에 용해시키고 DBU (1.46 mL, 9.8 mmol)를 처리하고 5분 교반 후 0도의 퓨란-2,3-디카보알데히드 (1.65 g, 8.9 mmol)을 포함한 CHCl3(80 mL)를 적가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 냉각조를 녹이며 교반하고, 5.5 h 상온에서, 최종적으로 50℃에서 24시간 교반하였다.
혼합물을 진공하에서 농축하여 황색 오일성-고체(6.66 g)를 생성 하였다.조물질을 표준 100g 슬러리-팩 실리카겔 크로마토그래피를 걸고 65% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 진공하에서 농축하여 생성하였다. 1.30 g (82%) 의 메틸 퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트의 황색 고체를 생성하였다. MS (EI) m/z : 177 (M+).
메틸 퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복실레이트 (1.55 g, 8.74 mmol)를 메탄올 (30 mL) 및 물(15 mL)에 용해시키고 3 N NaOH (6.4 mL)를 처리하고 상온에서 7 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조 하였다. 물(10 mL)에 용해시키고 pH 2로 진한 HCl을 써서 산성화 하였다. 용액을 농축하여 건조한 후 적은 부피의 물 (7 mL)에 용해시키고 생성된 고체를 모으고 여과하였다(lot A). 여과액을 농축 후, 물 (3 mL)로 분쇄하고 w생성된 고체를 여과하여 모았다(lot B). LotB의 여과액을 더 이상 정제과정 수행 없이 농축하여 산/염 혼합물을 산출 하였다 (lot C). lots A 및 B 을 모두 건조하고 진공 오븐에서 50 ℃에서 18 시간 건조하여 690 mg (48%) 의 lot A, 591 mg (42%) 의 lot B 및 130 mg (10%) 의 퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복실산의 황색 고체들을 생성하였다. MS (CI) m/z : 164 (M + H+).
커플링 :
실시예 30을 퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복실산을 써서 큰 변화 없이 방법 C를 따라 163 mg (54%) 의 옅은 황색 고체로 생성하였다 . MS (EI) m/z : 271 (M+).
실시예 31: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 :
산의 제조:
C154 (630 mg, 3.3 mmole)을 20 ml CH2C12중에 용해시켰다. 용액을 Br2(1.1 ml, 20 mmole)로 처리하고 20 ml 포화 NaHCO3로 층을 형성하였다. 두 상의 혼합물을 2 시간 동안 가볍게 흔들고, 반응을 30 분 동안 강하게 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 무수 K2CO3로 건조하였다. 유기층을 농축하여 짙은 황갈색 고체를 얻었다. 고체를 20 ml 10% 메탄올/CH2Cl2중에 용해시키고, 2 g 실리카겔 (230-400 mesh) 상에 흡착하고, 25 g의 실리카겔 (230-400 mesh) 크로마토그래피를 걸고 65% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 635 mg (71 %)의 메틸-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트의 황갈색 고체를 생성하였다.1H NMR (CDCl3) 8 4.09,7.82,8.59,9.25 ppm.
메틸-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 (635 mg, 2.33 mmol)를 25 ml 메탄올와 합하였다. 혼합물을 2N NaOH (3 ml, 6 mmole) 및 3 ml 물로 처리하고 반응을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고 잔사를 5 ml 물과 섞었다. 10% 수용액 HCl로 혼합물의 pH를 3.5로 맞추었다. 황갈색 침전물을 모으고, 물로 세척하고 건조하여 50 ℃ 진공하에서 475 mg (79%)의 3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실산의 황갈색 고체를 생성하였다. MS (ESI) : 257.9.
커플링 :
실시예 31을 3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복실산을 이용해 방법 C에 따라 240 mg (91%)의 회백색 고체로 생성하였다 . MS (EI) m/z : 365 (M+).
실시예 32: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일] 벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3카르복사미드:
벤조퓨란 (11.02 ml, 100 mmol) 및 아세테이산 칼륨 (1.96g, 200 mmol)을 CHCl3(50 ml) 중에 용해시켰다. CHCl3(20 ml) 중에 브롬 (10.3 ml, 200 mmol)을용해시키고, 적가하였다. 첨가 후, 반응을 50℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고 5% 황산 나트륨(100 ml) 용액으로 켄칭하였다. 층을 분리하고 유기층을 5% NaHCO3(1 x 100 ml)로 세척하였다. Na2S04상에서 건조하고, 여과한 후 농축하여 녹색 오일을 얻었다. 조물질을 1 kg 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 100% 펜탄으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 15.86 g (57%)의 2,3-디브로모벤조퓨란의 옅은 오일을 생성하였다. HRMS (EI) 계산값 C8H4Br20 : 273.8630, 실측값 273. 8624.
2,3-디브로모벤조퓨란 (1.37 g, 5.0 mmol)을 질소하에서 건조된 플라스크 내에서 Et2O (20 ml) 중에 용해시키고, -78 ℃로 냉각하였다. t-부틸리튬 (6.47 ml, 11.0 mmol)을 적가한 후 냉각하고 용액을 1 시간 동안 교반하였다. DMF (0.45 ml, 5.75 mmol)를 Et20 (5 ml) 중에 녹이고, 또한 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간 더 교반하였다. 반응을 상온으로 가온하고 옥살산 디하이드레이트 (1.26 g, 10.0 mmol) 및 물 (5 ml)을 첨가하고, 반응을 상온에서 2 일간 계속 교반하였다. 물 (25 ml) 및 EtOAc (35 ml)로 희석하여 층을 분리하고 수용액 층을 EtOAc (1 x 35 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4상에서 건조, 여과한 후 농축하여 오렌지색 오일을 얻었으며 이를 방치하면 고체화하였다. 조물질을 100 g의 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피에 걸고 20% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 628 mg (56%)의 3-브로모-l-벤조퓨란-2-카보알데히드의 황색 결정 고체를 생성하였다. HRMS (FAB) 계산값 C9H5BrO2+H : 224.9552, 실측값 224.9555.
3-브로모-1-벤조퓨란-2-카보알데히드 (5.49 g, 24.4 mmol)를 수화 파라-톨루엔 술폰산 (232 mg, 1.2 mmol) 및 에틸렌 글리콜(2.44 ml, 43.9 mmol)을 포함한 벤젠 (75 ml)과 합하였다. 반응을 딘-스타크 트랩을 사용하여 5시간 동안 환류하고, 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 포화 NaHCO3용액 (20 ml)로 희석하여 추가적으로 12 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 여과한 후 농축하여 6.6 g (100%)의 3-브로모-2-(1, 3-디옥솔란-2-일)-1-벤조퓨란의 짙은 갈색 오일을 생성하였다. HRMS (FAB) 계산값 C11H9BrO3+H : 268.9814, 실측값 268.9821.
3-브로모-2-(1, 3-디옥솔란-2-일)-l-벤조퓨란 (6.6g 24.5 mmol)을 질소하에서 3 분지를 가진 열 건조된 둥근 바닥 플라스크 내의 Et20 (100 ml) 중에 용해시켰다. 이를 -78 ℃로 냉각하였다. 테르트-부틸리튬 (31.7 ml, 53.9 mmol)을 적가하고 냉각된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. DMF (2.18 ml, 28.2 mmol)를 Et20 (25 ml) 중에 용해시키고, 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 7 시간 동안 교반하였다. 반응을 상온으로 가온하고 옥살산 디하이드레이트 (6.18 g, 49.0 mmol) 및 물 (25 ml)을 첨가하고, 반응 상온에서 밤새 계속 교반하였다. 이를 물 (125 ml) 및 EtOAc (175 ml)로 희석하고 층을 분리한 후 수용액층을 EtOAc (1 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산 나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조물질을 350 g의 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 3.84 g (72%)의 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-벤조퓨란-3-카보알데히드의 황색/오렌지색 오일을 생성하였다. MS (EI) m/z : 218 (M+).
2-(1,3-디옥솔란-2-일)-1-벤조퓨란-3-카보알데히드 (3.63 g, 16.6 mmol)을 포름산 (16.3 ml, 433 mmol) 중에 물(4.1 ml)과 함께 용해시켰다. 2 시간 후, 슬러리를 완화하기 위해 추가적으로 포름산 (10 ml) 및 물 (2.5 ml)을 첨가하였다. 반응을 12 시간 동안 교반하고 물 (30 ml)로 희석하였다. 생성된 슬러리를 여과한 후, 공기흐름으로 건조하여 2.66 g (92%)의 1-벤조퓨란-2,3-디카보알데히드 오렌지색 고체를 생성하였다. MS (El) m/z : 174 (M+).
l-벤조퓨란-2,3-디카보알데히드 (174 mg, 1.0 mmol)를 CH2C12(5 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. C153 (263 mg, 1. 1 mmol)을 CH2Cl2(5 ml) 중에 용해시키고, DBU (0.16 ml, 1.1 mmol)와 합하고, 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 냉각된 벤조퓨란 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각하며 1 시간 동안 교반하고, 4 일간 상온에서, 2 일간 45 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 조물질을 50 g의 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피를 걸고 0% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 180 mg (79%)의 메틸벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-카르복실레이트 황색 고체를 얻었다. HRMS (FAB) 계산값 Cl3H9NO3+H : 228.0661, 실측값 228.0654.
메틸 벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-카르복실레이트 (2.02 g, 8.89 mmol)을 메탄올 (50 ml) 및 물 (10 ml) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (5.3 ml, 10.67 mmol)을 적가하고 반응을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응이 TLC로 완료하면, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 고체 잔사를 물 (40 ml) 중에 용해시키고, 진한 HCl로 pH를 3으로 맞추었다. 백색 슬러리를 여과한 후 케이크를 처음에는 공기흐름으로 다음으로 진공하에서 밤새 건조하여 1.84 g (97%)의 벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-카르복실산의 옅은 황색 고체를 생성하였다.1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 8 Hz), 7.68 (t, J= 7 Hz), 7.877 (d, J = 8 Hz), 8.38 (m), 9.51 ppm.
커플링 :
실시예 32를 벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-카르복실산을 사용하여 방법 C에 따라 337 mg의 황갈색 고체로 생성하였다. MS (ESI+) Cl9Hl9N302m/z 322.1 (M+H)+.
실시예 33:
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 디하이드로클로라이드의 제조:
2-메틸렌-3-퀴누클리디논 디하이드레이트 히드로클로라이드 (27.18 g, 0.1296 mol, 1 eq) 및 K2CO3(86. 0 g, 0.6213 mol, 4.8 eq)의 혼합물을 130 mL 물 및 250 mL CH2Cl2중에 용해시키고 강하게 교반하였다. 3 일 후, 층을 분리하고 수용액 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기층을 건조하고 (MgS04), 여과한 후 농축해 17.8 g (100%)의 2-메틸렌퀴누클리딘-3-온의 황색 오일을 생성하였다. MS (ESI) C8H11NO m/z 138.1 (M+).
2-메틸렌퀴누클리딘-3-온 (17.8 g, 0.1296 mol, 1 eq)을 파 수소화 용기 내에서 40 mL 메탄올 중에 용해시켰다. 10% Pd/C (0.57 g)의 THF 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 필요시 재충전하면서 45 분 동안 45 PSI에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 셀라이트를 과량의 메탄올로 세척하였다. 용액을 농축해 고체 및 황색 오일을 얻었다. 혼합물을 에테르에 흡수시키고, 여과한 후 농축해 16.2g (90%)의 2-메틸퀴누클리딘-3-온을 생성하였다. MS (ESI)C8Hl3NO m/z 140.2 (M+).
2-메틸퀴누클리딘-3-온 (39.59 g, 0.2844 mol, 1 eq) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (20.0 g, 0.2878 mol, 1.01 eq)를 170mL의 순수 에탄올 중에 용해시켰다. 혼합물을 환류하에서 맑은 용액이 발생될 때까지 가열하면 (약 20 분), 즉시 백색 침전물이 형성된다. 반응을 냉각하고 밤새 방치하였다. 혼합물을 냉각조에서 냉각하고, 고체를 여과한 후 건조하여 (통상적 진공) 46.4 g의 (3E/Z)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 옥심 히드로클로라이드를 얻었다. 두 번째 수확으로 2.4g을 더 얻었다. 전체 수율은 48.8 g (90%)이다. 2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온 옥심 히드로클로라이드는 옥심 이성질체의 4:1 혼합물이다. MS (ESI) C8Hl4N2O m/z 154. 8 (M+). 부분1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.39 (0.2H), 4.29 (0.8H), 1.57 (0.6H), 1.47 (2.4H).
소듐 n-프로프옥시드(5.5 g 소듐 (0.24mol) 및 100mL n-프로판올로부터 제조) 용액을 (3E/Z)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2] 옥탄-3-온옥심 히드로클로라이드 (45.8 g, 0.24 mol, 1 eq)을 포함한 150 mL n-프로판올 현탁액에 적가하였다. 첨가가 끝나면, 250 mL의 n-프로판올을 첨가하고 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 소듐 (55.2 g, 2.40 mol, 10 eq)을 환류중인 혼합물의 일부분에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에서 가열하였다. 약 14 시간 후 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하고 층을 분리하였다. n-프로판올층을 염수로 세척하고 건조하였다 (MgS04). 결합수용액 층을 CHCl3로 추출하고 건조하였다 (MgS04). 결합하고 건조시킨 유기층들에 약 70 mL의 진한 HCl을 처리하고 진공하에서 용매를 제거하였다. 순수 에탄올을 첨가하고 용매를 제거하였다. 이를 백색 고체가 형성 될 때까지 새로운 에탄올로 2 ~ 3회 반복하였다. 순수 에탄올을 첨가하고, 고체를 여과한 후 건조하여 (진공 오븐, 약 60 도) 36.5 g의 트랜스 3-아미노-2-메틸퀴누클리딘 디하이드로클로라이드를 형성하였다. MS (ESI) C8H16N2m/z 141.3 (M+). 추가 물질을 모액으로 부터 얻었다.: 7.8 g (두번째 수확) 및 1.5 g (세 번째 수확); 이 물질은 트랜스 및 시스 이성질체 모두의 혼합물이다.
4-클로로벤조산 (26.3 g, 0.1681 mol, 1. 1 eq) 및 TEA (106 mL, 0.764 mol, 5 eq.)를 300 mL THF 중에 용해시키고 디페닐포스포릴 클로라이드 (32.0 mL, 0.1681 mol, 1.1 eq)를 적가하였다. 1 시간 후, 트랜스 2-메틸퀴누클리딘-3-아민 디하이드로클로라이드 (32.6 g, 0.1528 mol, 1 eq)를 첨가하고 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 1N NaOH (about 100mL)를 첨가하고, 50% NaOH 및 약 50g의 K2CO3로 pH를 11로 맞추었다. 층을 분리하고, 수용액 층을 CHCl3로 추출하였다. 합친 유기층들을 건조하고 (MgSO4), 여과한 후 농축했다. 잔사를 헵탄에 흡수시키고 농축해 35.1 g (82%)의 4-클로로-N-(2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)페닐-2-카르복사미드의 밝은 황색 고체를 생성하였다. 거울상이성질체를 30 ℃로 5 x 50 cm 키랄셀 (Chiralcel) OD 컬럼으로 분리하고, 15% IPA/헵탄 + 0. 1% DEA으로 90mL/min 속도로 용출하여 17.4 g의 유토머를 약 97% ee로 얻었다. p-TsOH 염을 준비하고 에탄올/EtOAc에서 재결정화하였다. [α]25 D= +3°(c 0.96, 메탄올). HRMS (FAB) 계산값 C15H19ClN20 +H 279.1264, 실측값 279.1272.
4-클로로-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤자미드 (17.2 g, 61.7 mmol)을 포함한 순수 에탄올 (70 mL) 용액 및 진한 HCl (70 mL)의 용액을 64 시간 동안 가열하며 환류하였다. 반응을 역상 HPLC (ZORBAX Eclipse XDB-C8, 4.6 mm x 15cm, 80: 12:8 H2O/CH3CN/IPA)로 출발 아미드의 소멸을 모니터하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 용해시키고/분산시키고 에탄올 및 용매를 제거하였다. (2회). 고체를 끓는 에탄올 중에 용해시키고, 여과한 후 건조하여 (진공 오븐, 약 60 ℃) 8.8 g (67%)의 N-(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로 [2.2.2]옥탄-3-아민 디하이드로클로라이드의 백색 고체를 생성하였다. MS (EI) m/z 141.2-(M+).
커플링 :
실시예 33을 C18을 이용하여 방법 C에 따라 0.79g (73%)의 원하는 산물을 생성하였다. MS C16Hl9N302-(ESI) (M+H)+m/z 286.2.
실시예 34: 3-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-cl피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
실시예 34를 (2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 디하이드로클로라이드 및 C56을 이용해서 방법 C에 따라 0.18g (49%)의 원하는 산물을 생성하였다. HRMS (FAB) 계산값 C17H2lN302+H 300.1712, 실측값 300.1701.
실시예 35: N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
커플링 :
실시예 35를 (2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2] 옥탄-3-아민 디하이드로클로라이드 및 C156를 이용해서 방법 C에 따라 0.209g (53%)의 원하는 산물을 생성하였다. HRMS (FAB) 계산값 C16H19N3OS+H 302.1327, 실측값 302.1347.
실시예 36: N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘6-카르복사미드 디하이드로클로라이드:
커플링 :
실시예 36를 티에노[2,3-c]피리딘-6-카르복실산 및 (2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-아민 디하이드로클로라이드를 이용해서 방법 C에 따라 0.166g (44%)의 원하는 산물을 생성하였다. HRMS (FAB) 계산값 C16Hl9N30S+H 302.1327, 실측값 302.1323.
실시예 37: N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드:
실시예 29 (350 mg, 1 mmol)를 디클로로비스(벤조니트릴) 팔라듐 (II) (57 mg, 0.15 mmol) 및 요오드화구리 (19 mg, 0.1 mmol)와 건조된 플라스크 내에서 합하고 플라스크를 질소충전하였다. 무수 디옥산(3 mL)을 첨가한 후 트리-t-부틸포스핀 (헥산 내 10% wt., 658 ㎕, 0.325 mmol), 트리메틸실-일아세틸렌 (170 ㎕, 1.2mmol) 및 최종적으로 DIEA (168) iL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24 시간동안 상온에서 질소 하에서 교반하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 CHCl3과 50% 포화 NaCl 사이에서 분리하였고 유기층을 Na2S04상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 조물질을 17.5 g의 실리카겔 크로마토그래피에 걸고, 0.5% NH40H/8% 메탄올/CHCl3로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 오일을 생성하였다. 오일을 Et20로 층 분리하고, 뚜껑을 닫은 후 18 시간 방치하였다. 생성된 고체를 고진공하에 위치시키고 176 mg (48%)의 N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]3-[(트리메틸실릴)에티닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드의 짙은 회색 고체를 생성하였다. HRMS (FAB) 계산값 C20H25N302Si +H1368.1794, 실측값 368.1802.
N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(트리메틸실릴)에티닐라퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드 (168 mg, 0.46 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고 NaHCO3(800 mg, 9.5 mmol) 수용액(10 mL)으로 처리하고 상온에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조하고 CHCl3과 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 Na2S04로 건조하고 농축하여 갈색 오일을 생성하였다. 조물질을 6 g의 실리카겔 크로마토그래피를 걸고, 1 % NH40H/6% McOH/CHCl3로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 54 mg (40%)의 실시예 37의 백색 고체를 생성하였다. HRMS (FAB) 계산값 C17Hl7N302+Hl296.1399, 실측값 296.1388.
실시예 38: N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드:
실시예 38을 C18 을 (S)-(-)-3-아미노퀴누클리딘과 커플링하여 HCl 처리를 생략하고 방법 C에 따라 자유 염기 형태로 얻었다 (92% 수율). HRMS (FAB) 계산값 C15Hl7N302+H : 272.1399, 실측값 272.1404 (M+H)+.
실시예 39: N-[(+/-) 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드:
실시예 39을 산 C18을 (+/-)-3아미노퀴누클리딘과 커플링하여 크게 변화시키지 않은 방법 C에 따라 얻었다 (43% 수율). MS (ESI) m/z : 272.1 (M+H)+.
실시예 40 : N-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드 메탄술포네이트:
3,4-디브로모티오펜 (12.5 ml, 113 mmol)를 CuCN (30.4 g, 339 mmol)을 포함한 DMF (40 ml)와 질소하에서 건조된 플라스크에서 오버-헤드 교반기를 이용해 합하였다. 반응을 180 ℃에서 5시간 환류하였다. 짙은 혼합물을 FeCl3(113.6 g, 700 mmol)을 포함한 1.7M HCl (200 ml) 용액에 붓고 65 ℃로 0.5 시간 오버-헤드 교반기를 이용해 가열하였다. 반응을 상온으로 냉각하고 CH2Cl2(7 x 300 ml)로 추출하였다. 각 추출물을 200 ml 6M HCl (2X), 물, 포화 NaHCO3및 물로 따로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgS04상에서 건조한 후, 여과하고 농축해, 10.49 g (69%) 의 3,4-디시아노티오펜의 솜털모양 황갈색 고체를 생성하였다. HRMS (EI) 계산값 C6H2N2S : 133.9939, 실측값 133.9929 (M+).
3,4-디시아노티오펜 (5.0 g, 37.2 mmol)을 벤젠 (150 ml) 중에 질소하에서 건조된 플라스크 내에서 오버헤드 교반기를 써서 현탁시켰다. 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (1. O M을 포함한 톨루엔) (82.0 ml, 82.0 mmol)를 적가하고 반응을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (5 ml)로 조심스럽게 켄칭하고30% H2SO4(60 ml)에 얼음(200 g)과 함께 부었다. 슬러리를 덩어리가 녹을 때까지 교반하여 용해시키고 층을 분리하였다. 수용액 층을 Et2O (4 x 200 ml)로 추출하고 합친 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과한 후 실리카에 흡착하였다. 조물질을 225 g의 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피에 걸고, 40% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 1.88 g (36%)의 3,4-티오펜 디카복사알데히드의 옅은 황색 고체를 생성하였다. MS (EI) m/z : 140 (M+).
3,4-티오펜 디카복사알데히드(1.0 g, 7.13 mmol)를 CH2C12-(40 ml) 중에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. C153 (1. 88 g, 7.85 mmol)을 CH2Cl2-(30 ml) 중에 용해시키고 DBU (1.1 ml, 7.85 mmol)와 합하였다. 이 용액을 냉각된 티오펜 용액에 적가하고 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 밤새 상온에서 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고 조물질을 68 g의 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피에 걸고 70% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 2.09 g의 카비놀 중간체의 백색 거품을 얻었다. 중간체를 CHCl3(50 ml) 중에 용해시키고 DBU (1.32 ml, 8.8 mmol) 및 TFAA (1.24 ml, 8.8 mmol)를 적가하는 방식으로 처리하였다. 반응을 밤새 상온에서 교반하고, 포화 NaHC03용액 (50ml)로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수용액층을 CHCl3(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04상에서 건조한 후, 여과하고 농축하여 황색 오일을 생성하였다. 이 오일을 50 g의 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피에 걸고, 90% EtOAc/헥산으로 용출하였다. 적합한 분획을 합하고 농축하여 1.2 g (88%)의 메틸 티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트의 황색 고체를 생성하였다. MS (EI) m/ : 193 (M+).
메틸 티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트 (250 mg, 1.3 mmol)을 메탄올 (7 ml) 및 물 (1 ml) 중에 용해시켰다. 2M NaOH (0.72 ml, 1.43 mmol)을 적가하고, 반응을 밤새 상온에서 교반하고 TLC로 모니터 하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고 잔사를 물(2 ml)에 녹인 후, 10% HC1로 pH 를 3으로 맞추고 반응을 밤새 상온에서 교반하였다. 수용액을 EtOAc (20 x 10 ml)로 반복적으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgS04로 건조한 후, 여과하고 농축하여 황색 고체를 생성하였다. 추출로 단리된 산물의 양이 최소량이어서, 수용액 층을 농축해 대부분의 산물이 있음을 확인하였다. 고체 수용액 잔사를 EtOAc로 추출해 225 mg (97%)의 티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복실산의 황색 고체를 생성하였다. MS (EI) m/z : 179 (M+).
티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복실산 (180 mg, 1.0 mmol)을 DMF (5 ml)에 DIEA (0.52 ml, 3.0 mmol) 및 (3R)-아미노퀴누클리딘 디하이드로클로라이드 (219 mg, 1.1 mmol)과 함께 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. HATU (380 mg, 1.0 mmol)를 적가하고 반응을 3 시간 동안 냉각조 기능이 소실될 때까지 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하여 갈색 초기 오일을 얻었다. 조물질을 25 g 슬러리-팩 실리카 크로마토그래피에 걸고, l % NH40H/10% 메탄올/CH2Cl2로 용출하였다. 적합한 분획들을 모으고 농축하여 짙은 오일을 생성하였다. 오일을 1M HCl을 포함한 메탄올 (3 ml) 중에 용해시키고 밤새 교반하였다. 갈색 침전물이 생성되나, 여과하여 단리하면, 화합물이 빠르게 분해되었다. 단리된 염을 메탄올 내에서 엠버제트 (Amberjet) 4400 OH 강염기성 음이온 교환 수지를 이용해 자유 염기화하였다. 수지를 여과한 후 액체를 유리상으로 농축하였다. 잔사에 EtOAc (1 ml), Et20 (1 ml)고 MeSO3H (52 ㎕, 0.78 mmol)를 처리하고 밤새 상온에서 교반하였다. 침전물을 여과하여 단리하고 질소하에서 조심스럽게 다루어, 67 mg (14%)의 실시예 40의 황색 고체를 생성하였다. MS (EI) m/z : 287 (M+).
결합 상수를 알아내기 위한 물질 및 방법:
막 준비. 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐 (300-350g)를 목을 베어 희생시키고 소뇌를 제거한 뇌 전체를 재빠르게 절개한 후 무게를 재고 습윤 중량 g당 9 배 부피의 냉각된 0.32M 자당으로 회전 공이를 50에 놓고 (10 위 아래 타격) 균질화하였다. 균질화 시료를 균질화 시료를 4℃에서 1,000 x g로 10 분간 원심분리하였다. 상층액을 모으고 4℃에서 20,000 x g로 20 분간 원심분리하였다. 생성된 펠릿을 단백질 농도가 1-8 mg/mL이 되도록 재분산하였다. 5 mL 씩 분주한 균질화 시료 - 80℃로 분석에 필요할 때까지 얼려 두었다. 분석 당일, 분주 시료를 상온으로 용해시키고 4.16 mM NaHCO3, 0.44 mM KH2PO4, 127 mM NaCl, 5.36 mM KCl,1.26 mM CaCl2및 0.98 mM MgCl2을 포함한 Kreb's-20 mM Hepes 완충용액 pH 7.0 (상온)로 희석하여 시험관 당 25-150 ㎍의 단백질이 들어가도록 하였다. 단백질 양을 브래드포드 방법 (Bradford, M. M., Anal. Biochem., 72,248-254,1976)으로 소 혈청 알부민을 기준시료로 사용하여 측정하였다.
결합 분석. 포화 실험을 위해 0.4 mL의 균질화 시료를 완충용액 및 다양한 농도의 방사선 표지 리간드를 포함한 시험관에 첨가하고, 최종부피 0.5 mL로 1 시간 동안 25℃에서 배양하였다. 조직 내의 비특이적 결합을 방사선 표지 리간드를 넣기 전에 1 μM MLA 존재 하에서 병행하여 배양하여 결정하였다. 경쟁 실험을 위해, 약 3.0 에서 4.0 nM의 [3H]-MLA를 넣기 전에 농도를 증가시키며 시약을 첨가하였다. 반응을 재빨리 48 웰 브란델 (Brandel) 세포 수확기 상의 와트만 (Whatman) GF/B 유리여과지를 진공 여과시켜 중지하였다. 여과지는 50 mM 트리스 HC1 pH 7.0-0.05 % 폴리에틸렌이민에 미리 담가 두었다. 여과지를 빠르게 5 mL의 차가운 0.9% 식염수로 두 번 세척하고 방사선량을 액체섬광계수기로 측정하였다
데이터 분석. 결합 경쟁 실험에서, 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식 (Cheng, Y. C. and Prussoff, W. H., Biochem. Pharmacol., 22, p. 3099-3108, 1973)에 따라 비선형 회귀 적합 분석 프로그램으로부터 얻은 농도 의존적 [3H]-MLA 결합 저해로부터 저해 상수를 (Ki) 계산하였다. Hill 상수를 비선형 회귀 (여러기울기의 GraphPad Prism S자 투약-반응)로부터 얻었다.
전술한 실시예들의 제공된 Ki 값:
실시예 # Ki 값 (nM) 실시예 # Ki 값 (nM)
실시예 1 50-60 실시예 22 5
실시예 2 1301 실시예 23 5
실시예 3 2249 실시예 28 3
실시예 4 9-10 실시예 29 4
실시예 6 119 실시예 30 45
실시예 9 1-6 실시예 31 9
실시예 13 108 실시예 33 15
실시예 17 65 실시예 34 15
실시예 19 274 실시예 35 18
실시예 20 952 실시예 36 12
실시예 21 269 실시예 40 25

Claims (198)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 염, 또는 라세믹 혼합물.
    [화학식 I]
    [여기서, W는
    (단, -C(=X)-기와 W기 사이의 결합이 R3, R6및 R15에서 제시된 바와 같이 W기 내의 임의의 이용가능한 탄소에 결합될 수 있음);
    X는 O, 또는 S ;
    각각의 R1은 H, 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 페닐, 또는 치환된 나프틸;
    R2는 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴;
    Z---Z'---Z"는 N(R4)-C(R3)=C(R3), N=C(R3)-C(R15)2, C(R3)=C(R3)-N(R4),C(R3)2-N(R4)-C(R3)2, C(R15)2-C(R3)=N, N(R4)-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-C(R3)2-N(R4), O-C(R3)=C(R3), O-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-0-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-O, C(R3)2-C(R3)2-O, S-C(R3)=C(R3), S-C(R3)2-C(R3)2, C(R3)2-S-C(R3)2, C(R3)=C(R3)-S, 또는 C(R3)2-C(R3)2-S;
    각각의 R3는 독립적으로 코아 분자에 대한 결합으로, 단, R3중 하나만이 결합이고, R6또는 R15는 상기 결합, H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -OR1, -C(O)N(R10)2, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, -S(O)2R1, -C(O)R16, -CO2R1, 아릴, R7, 또는 R9이 아니며; R2가 H이고, Q가 N이고, J, L 및 M은 CH이고, Z---Z'---Z"가 NH-CR3=CR3일 때, Z"에 대한 R3은, Z'에 대한 R3가 H일 때, 코아 분자에 대한 결합이 될 수 없으며,
    J, L, M, 및 Q는 N 또는 C(R6)이며, 단, J, L, M, 또는 Q 중 하나만이 N이고, 다른 것들은 C(R6)이며, 또한, 단, 코아 분자가 M에서 피리딜기에 결합되었을 때, Q는 C(H)이고, 또한, 단, 코아 분자에 대한 오직 한 개의 결합만이 존재하며;
    G 및 Y는 C(R6)이고, 단, 분자가 Y에서 페닐기에 결합되었을 때, G는 CH이고;
    R4는 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R7, 또는 R9;
    각각의 R5는 독립적으로 H, C1-3알킬, 또는 C2-4알케닐;
    각각의 R6는 독립적으로 H, F, Br, I, Cl, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, 또는 -N(R5)2, 또는 코아 분자에 대한 결합이고, 단, 오직 하나의 R6만이 상기 결합이고, R3또는 R15는 상기 결합이 아니며;
    V는 O, S, 또는 N(R4)로부터 선택되며;
    R7는 환 내에 -O-, =N-, -N(Rl9)-, 및 -S-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하며, R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기를 가지며, 또한, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기를 갖는 5-원 헤테로방향족 모노시클릭 잔기이거나, 또는 R7은 5-원 환에 융합된 6-원 환을 갖는 9-원의 융합된 환 잔기로, 하기 화학식을 가지며,
    (여기서, E는 0, S, 또는 NR19)
    (여기서, E 및 G는 독립적으로 CR18, O, S, N, 또는 NR19로부터 선택되고, A는 CR18또는 N)
    또는
    (여기서, E 및 G는 독립적으로 CR18, O, S, N, 또는 NR19로부터 선택되고, A는 CR18또는 N)
    각각의 9-원 융합-환 잔기는 R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기를 가지며, 추가로, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기(들)을 가지며, 코아 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된 결합을 가지며, 여기서 원자가는 융합된 환 잔기의 6-원 또는 5-원 환 중 하나를 허용하며;
    각각의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, R7, R9, 페닐 또는 치환된 페닐;
    R9는 환 중에 =N-으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하며, R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기 및 F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기(들)을 갖는 6-원의 헤테로방향족 모노-시클릭 기이거나, 또는 R9는 한개 또는 두개의 환 중에 =N-으로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 10-원의 헤테로방향족 비시클릭기로, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐기를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며, 각각의 10-원의 융합된 환 기는 R20으로부터 선택된 0-1개의 치환기 및 F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기(들)을 가지며 원자가가 허용하는 한도 내에서, 코아 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 결합을 가지며;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 시클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로-알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 또는 할로겐화된 헤테로시클로알킬;
    R13은 -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -C(O)NR11R11, -CN, -CF3, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, 또는 -NO2;
    각각의 R15는 독립적으로 코아 분자에 대한 결합으로, 단, R15중 오직 하나만이 상기 결합이고, R6또는 R15는 상기 결합, H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -CN, -NO2, -OR1, -C(O)N(R10)2, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, -CO2R1, 아릴, R7, 또는 R9이 아니며;
    R16은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 페닐, 또는 치환된 나프틸;
    각각의 R18은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, F, Cl, Br, I 또는 코아 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 결합이며, 단, 9-원의 융합된 환 잔기 내에서 코아 분자에 대한 상기 결합은 오직 1개 뿐이며, 또한, 단, 융합된 환 기는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, 또는 -NR11S(O)2R11로부터 선택된 0-1개의 치환기를 가지며, 또한, 단, 융합된 환 기는 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 0-3개의 치환기(들)을 가지며;
    R19는 H, 알킬, 할로겐화된 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 페닐, -S02R8, 또는 R20으로부터 선택된 1개의 치환기를 가지며, 또한 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 0-3개의 치환기를 갖는 페닐;
    R20은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 알킬, 할로겐화된 시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, -OR11, -SR11, -NR11R11, -C(O)R11, -NO2, -C(O)NR11R11, -CN, -NR11C(O)R11, -S(O)2NR11R11, -NR11S(O)2R11, -NO2; F, Cl, Br, I 또는 R13으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기(들)로 치환되는 알킬; F, Cl, Br, I 또는 R13으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기(들)로 치환되는 시클로알킬; 또는, F, Cl, Br, I 또는 R13으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 치환기(들)로 치환되는 헤테로시클로알킬]
  2. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 H인 화합물.
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  133. 제3항에 있어서, W가
    인 화합물.
  134. 제133항에 있어서, W가 티에노[2,3-b]피리딘-2-일, 티에노[2,3-b]피리딘-5-일, 티에노[2,3-b]피리딘-6-일, 티에노[2,3-c]피리딘-2-일, 퓨로[3,2-c]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-2-일, 퓨로[2,3-b]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-5-일,티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 퓨로[2,3-c]피리딘-5-일, 벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-일,티에노[3,2-c]피리딘-2-일,2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-일, 티에노[2,3-c]피리딘-5-일,퓨로[2,3-c]피리딘-2-일,티에노[3,2-c]피리딘-6-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일, 또는 퓨로[3,2-c]피리딘-6-일이며, 이들은 임의로, F, Br, Cl, -CN, -NO2, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, 또는 아릴로 치환된 것인 화합물.
  135. 제134항에 있어서, R2가 알킬, 할로겐화된 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
  136. 제135항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  137. 제136항에 있어서, R2가 CH3인 화합물.
  138. 제137항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 퀴누킬리딘의 C3에서 R 입체화학을 갖는 화합물.
  139. 제138항에 있어서, 하기 화합물 중 하나 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(메틸술파닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-((2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2b]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-lH-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-((2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-메틸-lH-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드.
  140. 제138항에 있어서, 하기 화합물 중 하나 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드.
  141. 제138항에 있어서, 하기 화합물 중 하나 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    4-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-메틸티오-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-메톡시-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-비닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-에티닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-프로프-1-이닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-히드록시프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    메틸3-(6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노에이트;
    3-(6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노산;
    2-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시아노퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-플루오로퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-클로로퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-브로모퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-요오드퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-트리플루오로메틸퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-멀캅토퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸티오)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(포밀아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[포밀(메틸)아미노]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-(아세틸아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(벤조일아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디에틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디이소프로필아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피롤리딘-1일퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페리딘-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소모르폴린-4일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소티오모르폴린-4일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페라진-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-2-옥소피페라진-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(시클로프로필아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[디메틸아미노]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-피롤-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-이미다졸-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-6-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2,6-디카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(4-메틸피페파진-1-일)카르보닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아지리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아제티딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-포밀퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-아세틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(트리플루오로아세틸)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(페닐)술포닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸술포닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산;
    메틸6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    이소프로필6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    2,2,2-트리플루오로에틸6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    4-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-메틸티오-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-메톡시-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-비닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-에티닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-프로프-1-이닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-히드록시프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    메틸3-(6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노에이트;
    3-(6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노산;
    2-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시아노티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-플루오로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-클로로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-요오드티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-트리플루오로메틸티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-멀캅토티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸티오)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(포밀아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[포밀(메틸)아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-(아세틸아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(벤조일아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디에틸아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디이소프로필아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피롤리딘-1-일티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페리딘-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소모르폴린-4일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소티오모르폴린-4일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페라진-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-2-옥소피페라진-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[디메틸아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-피롤-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-6-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2,6-디카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아지리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아제티딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-포밀티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-아세틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(트리플루오로아세틸)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(페닐)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산;
    메틸6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    이소프로필6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    2,2,2-트리플루오로에틸6-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-비닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    7-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    7-메톡시-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-이닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-히드록시프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    메틸3-(5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트;
    3-(5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노산;
    3-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-플루오로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-요오드퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-트리플루오로메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-멀캅토퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸티오)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(포밀아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[포밀(메틸)아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-(아세틸아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(벤조일아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디에틸아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디이소프로필아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피롤리딘-1일퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페리딘-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소모르폴린-4일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소티오모르폴린-4일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페라진-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-2-옥소피페라진-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소피페라진-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(시클로프로필아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[디메틸아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-피롤-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-이미다졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-5-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-3,5-디카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(4-메틸피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아지리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아제티딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-포밀퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-아세틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(트리플루오로아세틸)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(페닐)술포닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸술포닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실산;
    메틸5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    이소프로필5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    2,2,2-트리플루오로에틸5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복슬레이트;
    7-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    7-메틸티오-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    7-메톡시-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    7-클로로-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-비닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-이닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-히드록시프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    메틸3-(5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트;
    3-(5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노산;
    3-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-플루오로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-요오드티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-트리플루오로메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-멀캅토티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸티오)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(포밀아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[포밀(메틸)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-(아세틸아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(벤조일아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디에틸아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디이소프로필아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피롤리딘-1일티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페리딘-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소모르폴린-4일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소티오모르폴린-4일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페라진-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-2-옥소피페라진-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소피페라진-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(시클로프로필아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[디메틸아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-피롤-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-5-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-3,5-디카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아지리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아제티딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-포밀티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-아세틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(트리플루오로아세틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(페닐)술포닐]1티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸술포닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산;
    메틸5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    이소프로필5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    2,2,2-트리플루오로에틸5-{[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(페닐에티닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(페닐에티닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-피페라진-4-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-[3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(페닐에티닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(페닐에티닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-[3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
  142. 제134항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  143. 제142항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 퀴누킬리딘의 C3에서 R 입체화학을 갖는 화합물.
  144. 제143항에 있어서, 하기 화합물 중 하나 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(메틸술파닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
  145. 제143항에 있어서, 하기 화합물 중 하나 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
  146. 제143항에 있어서, 하기 화합물 중 하나 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
  147. 제 143 항에 있어서, 하기 화합물 중 하나 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
  148. 제 143 항에 있어서, 하기 화합물 중 하나 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-비닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-메틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-메틸티오-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-메톡시-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-에틸퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-프로프-이닐퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-히드록시프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    메틸3-(6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노에이트;
    3-(6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노산;
    2-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시아노퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-클로로퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-플루오로퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-요오드퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-트리플루오로메틸퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-멀캅토퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸티오)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(포밀아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[포밀(메틸)아미노]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-(아세틸아미노)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(벤조일아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디에틸아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디이소프로필아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피롤리딘-1일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페리딘-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소모르폴린-4일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소티오모르폴린-4일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페라진-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-2-옥소피페라진-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(시클로프로필아미노)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[디메틸아미노]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-피롤-1일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-이미다졸-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-6-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2,6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아지리딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아제티딘-1-일카르보닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-포밀퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-아세틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(트리플루오로아세틸)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(페닐)술포닐]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸술포닐)퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실산;
    메틸 6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    이소프로필6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    2,2,2-트리플루오로에틸6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-비닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-메틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-메틸티오-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-메톡시-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    4-클로로-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-에티닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-프로프-1-이닐티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-히드록시프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    메틸3-(6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노에이트;
    3-(6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-일)프로프-2-이노산;
    2-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-시아노티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-클로로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-플루오로티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-요오드티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-트리플루오로메틸티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-멀캅토티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸티오)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(포밀아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[포밀(메틸)아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-(아세틸아미노)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(벤조일아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디에틸아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(디이소프로필아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피롤리딘-1일티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페리딘-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소모르폴린-4일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소티오모르폴린-4일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(2-옥소피페라진-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-2-옥소피페라진-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(3-옥소피페라진-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(시클로프로필아미노)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[디메틸아미노]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-피롤-1일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-이미다졸-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-6-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2,6-디카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(피페라진-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아지리딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(아제티딘-1-일카르보닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-포밀티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    2-아세틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(트리플루오로아세틸)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-[(페닐)술포닐]1티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-(메틸술포닐)티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실산;
    메틸 6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    이소프로필 6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    2,2,2-트리플루오로에틸 6-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복실레이트;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-비닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    7-메틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    7-메톡시-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-이닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-히드록시프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    메틸 3-(5-{[3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트;
    3-(5-{[3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노산;
    3-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-플루오로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-요오드퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-트리플루오로메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-멀캅토퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸티오)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(포밀아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[포밀(메틸)아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-(아세틸아미노)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(벤조일아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디에틸아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디이소프로필아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피롤리딘-1일퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페리딘-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소모르폴린-4일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소티오모르폴린-4일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페라진-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-2-옥소피페라진-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소피페라진-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(시클로프로필아미노)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[디메틸아미노]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-피롤-1일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-이미다졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-5-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-3,5-디카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아지리딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아제티딘-1-일카르보닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-포밀퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-아세틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(트리플루오로아세틸)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(페닐)술포닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸술포닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실산;
    메틸 5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    이소프로필5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    2,2,2-트리플루오로에틸5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    7-메틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    7-메틸티오-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    7-메톡시-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    7-클로로-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-비닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-이닐티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-히드록시프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    메틸3-(5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트;
    3-(5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-일)프로프-2-이노산;
    3-(3-아미노-3-옥소프로프-1-이닐)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-플루오로티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-요오드티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-트리플루오로메틸티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-멀캅토티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸티오)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(포밀아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[포밀(메틸)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-(아세틸아미노)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-(아세틸(메틸)아미노)-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(벤조일아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디에틸아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(디이소프로필아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피롤리딘-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페리딘-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소모르폴린-4일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소티오모르폴린-4일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(2-옥소피페라진-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-2-옥소피페라진-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-옥소피페라진-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(시클로프로필아미노)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[디메틸아미노]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-피롤-1일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-이미다졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-5-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-3,5-디카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피롤리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(피페라진-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(티오모르폴린-4-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아지리딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(아제티딘-1-일카르보닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-포밀티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    3-아세틸-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(트리플루오로아세틸)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[(페닐)술포닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(메틸술포닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산;
    메틸5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    이소프로필5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    2,2,2-트리플루오로에틸5-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]카르보닐}티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실레이트;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(페닐에티닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(페닐에티닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-[3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]퓨로[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(페닐에티닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-[3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(페닐에티닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3,3-디플루오로프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-모르폴린-4-일프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-(3-피페라진-1-일프로프-1-이닐)티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일]-2-[3-(1H-피라졸-1-일)프로프-1-이닐]티에노[3,2-c]피리딘-5-카르복사미드;
  149. 제142항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 퀴누킬리딘의 C3에서 S 입체화학을 갖는 화합물.
  150. 제149항에 있어서, 하기 화합물 중 하나 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3,3-디메틸-2,3-디히드로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-(메틸술파닐)퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1H-피롤[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-메틸-1H-피롤]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
  151. 제149항에 있어서, 하기 화합물 중 하나 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-이소프로필퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-b]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,2-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐퓨로[2,3-c]피리딘-5-카르복사미드;
  152. 제3항에 있어서, W가
    인 화합물.
  153. 제152항에 있어서, W가 티에노[3,4-c]피리딘-6-일이고, 이들은 임의로 F,Br, Cl, -CN, -NO2, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -OR1, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, 또는 아릴로 치환된 것인 화합물.
  154. 제153항에 있어서, R2가 알킬, 할로겐화된 알킬, 또는 치환된 알킬인 화합물.
  155. 제154항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  156. 제155항에 있어서, R2가 CH3인 화합물.
  157. 제156항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 퀴누클리딘의 C3에서 R 입체화학을 갖는 화합물.
  158. 제157항에 있어서, N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  159. 제153항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  160. 제159항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 퀴누클리딘의 C3에서 R 입체화학을 갖는 화합물.
  161. 제160항에 있어서, N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  162. 제159항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 퀴누클리딘의 C3에서 S 입체화학을 갖는 화합물.
  163. 제162항에 있어서, N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  164. 제3항에 있어서, W가
    인 화합물.
  165. 제164항에 있어서, W가 벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-일, 벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-일, 또는 벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-일이고, 이들은 임의로 F, Br, Cl, -CN, -NO2, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐화된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 할로겐화된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로겐화된 알키닐, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 할로겐화된 헤테로시클로알킬, 락탐 헤테로시클로알킬, -OR1, -NR1COR16, -N(R10)2, -SR1, 또는 아릴로 치환된 것인 화합물.
  166. 제165항에 있어서, R2가 알킬, 할로겐화된 알킬, 또는 치환된 알킬인 화합물.
  167. 제166항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  168. 제167항에 있어서, R2가 CH3인 화합물.
  169. 제168항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 퀴누클리딘의 C3에서 R 입체화학을 갖는 화합물.
  170. 제169항에 있어서,
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  171. 제165항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  172. 제171항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 퀴누클리딘의 C3에서 R 입체화학을 갖는 화합물.
  173. 제172항에 있어서,
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  174. 제171항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 퀴누클리딘의 C3에서 S 입체화학을 갖는 화합물.
  175. 제174항에 있어서,
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드;
    N-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]벤조퓨로[3,2-c]피리딘-3-카르복사미드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  176. 제3항에 있어서,
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]퓨로[3,4-c]피리딘-6-카르복사미드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일][1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드;
    N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일][1]벤조퓨로[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  177. 제1항 내지 제3항, 제133항 내지 제176항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  178. 제177항에 있어서, 상기 화합물이 치료적으로 효과적인 간격 동안 직장으로, 국부적으로, 경구로, 설하로 또는 비경구로 투여되는 화합물.
  179. 제177항에 있어서, 상기 화합물이 상기 포유류의 체중 1kg 당 매일 약 0.001 내지 약 100 mg으로 투여되는 제약학적 조성물.
  180. 제177항에 있어서, 상기 화합물이 상기 포유류의 체중 1kg 당 매일 약 0.1 내지 약 50 mg으로 투여되는 제약학적 조성물.
  181. 제1항 내지 제3항, 제133항 내지 제176항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 항정신병 약물을 포함하는 제약학적 조성물.
  182. 제181항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 약물이 치료적으로 효과적인 간격 동안 직장으로, 국부적으로, 경구로, 설하로 또는 비경구로 독립적으로 투여되는 제약학적 조성물.
  183. 제181항에 있어서, 상기 화합물이 상기 포유류의 체중 1kg 당 매일 약 0.001 내지 약 100 mg으로 투여되는 제약학적 조성물.
  184. 제181항에 있어서, 상기 화합물이 상기 포유류의 체중 1kg 당 매일 약 0.1 내지 약 50 mg으로 투여되는 제약학적 조성물.
  185. 제1항 내지 제3항, 제133항 내지 제176항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 질환 또는 증상 치료용 약물 제조 용도로, 포유류가 치료적 유효량의 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제 투여로 증상 경감을 받는 용도.
  186. 제185항에 있어서, 질환 또는 증상이 알츠하이머 질환의 인지 및 주의력 결핍 증상, 알츠하이머 질환과 같은 질환 관련 신경퇴행, 초로치매 (약한 인지 손상) 또는 노인성 치매인 용도.
  187. 제185항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과행동 장애, 기분 및 정동 장애, 근위축성 경화증, 경계 인격 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌 종양에 관련된 행동 및 인지 장애, AIDS 치매 콤플렉스, 다운 증후군과 관련된 치매, 레위체 (Lewy Bodies) 관련 치매, 헌팅튼 질환, 우울증, 일반 불안 장애, 나이관련 황반 변성, 파킨슨 질환, 지연운동 이상증, 피크 (Pick) 질환, 외상후 스트레스 질환, 과식증 및 신경성 식욕부진을 포함하는 음식 섭취 조절곤란, 흡연 중단 및 의존성 약물 중단과 관련된 금단 증상, 뚜레 증후군 (Gilles de la Tourette's Syndrome), 녹내장, 녹내장과 같은 질환에 관련된 신경퇴행, 또는 통증과 관련된 증상인 용도.
  188. 제185항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 주의력 결핍 장애, 또는 주의력 결핍 과행동 장애인 용도.
  189. 제185항에 있어서, 질환 또는 장애가 우울증, 일반 불안 장애, 또는 외상후 스트레스성 질환인 용도.
  190. 제185항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 정신분열증 또는 정신병인 방법.
  191. 제190항에 있어서, 포유류가 치료적으로 효과적인 간격 동안 치료적 유효량의 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제 및 항정신병 약물 투여로 증상 경감을 받는 용도.
  192. 제1항 내지 제3항 및 제133항 내지 제176항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, α7 니코틴 아세틸콜린 수용체가 관련된 포유류의 질환 또는 증상의 치료 방법.
  193. 제192항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과행동 장애, 기분 및 정동 장애, 근위축성 경화증, 경계 인격 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌 종양에 관련된 행동 및 인지 장애, AIDS 치매 콤플렉스, 다운 증후군과 관련된 치매, 레위체 관련 치매, 헌팅튼 질환, 우울증, 일반 불안 장애, 나이관련 황반 변성, 파킨슨 질환, 지연운동 이상증, 피크 (Pick) 질환, 외상후 스트레스 질환, 과식증 및 신경성 식욕부진을 포함하는 음식 섭취 조절곤란, 흡연 중단 및 의존성 약물 중단과 관련된 금단 증상, 뚜레 증후군 (Gilles de la Tourette's Syndrome), 녹내장, 녹내장과 같은 질환에 관련된 신경퇴행, 또는 통증과 관련된 증상인 방법.
  194. 제192항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 주의력 결핍 장애, 또는 주의력 결핍 과행동 장애인 방법.
  195. 제192항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 우울증, 일반 정동 장애 또는 외상 후 스트레스성 장애인 방법.
  196. 제192항에 있어서, 질환 또는 증상이 알츠하이머 질환의 인지 및 주의력 결핍 증상, 알츠하이머 질환과 같은 질환 관련 신경퇴화, 초로치매 (약한 인지 손상) 또는 노인성 치매인 방법.
  197. 제192항에 있어서, 상기 질환 또는 증상이 정신분열증 또는 정신병인 방법.
  198. 제197항에 있어서, 포유류가 치료적으로 효과적인 간격 동안 치료적 유효량의 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체 길항제 및 항정신병 약물 투여로 증상 경감을 받는 방법.
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