KR20050092777A - 알파-7 ｎＡＣｈ 수용체 전체 작용물질을 사용하는 질병의치료 - Google Patents

알파-7 ｎＡＣｈ 수용체 전체 작용물질을 사용하는 질병의치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 종양괴사인자-알파의 양을 감소시키고/거나 혈관 신생을 자극시킴으로써 알파 7 니코틴 아세틸콜린 수용체(AChR) 전체 작용물질을 사용하여 질병 또는 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

알파-7 ｎＡＣｈ 수용체 전체 작용물질을 사용하는 질병의 치료{TREATMENT OF DISEASES WITH ALPHA-7 nACh RECEPTOR FULL AGONISTS}
본 발명은 종양괴사인자-알파의 양을 감소시키거나 또는 혈관 신생을 촉진시킴으로써 니코틴에 대한 알파-7 니코틴 아세틸콜린 수용체(AChR) 전체 작용물질로 질병 또는 증상을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 신체를 통해서 중추 신경계(CNS) 활성 및 상이한 조직에서 큰 역할을 수행한다. 이들은 인식, 학습, 기분, 감정 및 신경보호를 포함하지만 제한되지 않는 기능에 관련되는 것으로 공지되어 있다. 몇가지 유형의 니코틴 아세틸콜린 수용체가 있으며, 각각 하나는 상이한 역할을 갖는 것으로 나타난다. 일부의 니코틴 수용체는 CNS 기능을 조절하고; 일부는 종양괴사인자 알파(TNF-α)를 조절함으로써 통증, 염증, 암 및 당뇨병을 조절하고; 일부는 혈관 신생을 조절하고; 예를 들어 알파-7 nAChR에 니코틴의 결합은 생체내에서 DNA 합성 및 혈관 상피세포의 증식을 자극하고(문헌[Villablanca, A. C., 1998, J. Appl. Physiol., 84(6): 2089-2098]), 생체내에서 혈관형성을 유도한다(문헌[Heeschen C., et al. 2002, J. Clin. Invest., 110: 527-535; Heeschen, C., et al. 2001, Nature Medicine, 7(7): 833-839]). 니코틴은 모든 이러한 수용체에 영향을 주고 다양한 활성을 갖는다. 불행하게, 모든 활성이 바람직하지는 않다. 사실, 니코틴의 바람직하지 못한 성질은 그의 중독성 특성 및 효율성과 안정성 사이에서 낮은 비율을 포함한다.
알파 7 nAChR 작용물질은 치료하기 유용하거나, 질병 또는 증상을 치료하는데 사용되는 약제를 제조하는데 사용되고, 이때 포유동물은 TNF-α의 양을 감소시킴으로써 징후를 경감시킨다. 또한, 알파 7nAChR 작용물질은 치료에 유용하거나, 질병 또는 증상을 치료하는 약물을 제조하는데 유용하고, 이때 포유동물은 혈관 신생을 자극시킴으로써 징후를 경감시킨다.
일반적으로, 세포 표면 수용체는 우수하고 인증된 약물 표적이다. nAChR은 신경 활성 및 뇌 기능을 조절하는 많은 리간드-개폐형 이온 채널의 군을 포함한다. 이들 수용체는 펜타머 구조를 갖는다. 포유동물에서, 이 유전자 군은 특유의 약학성을 갖는 수용체의 다양한 아단위를 형성하도록 공집합되는 9개의 알파 및 4개의 베타 아단위로 구성된다. 아세틸콜린은 모든 아단위의 내인성 조절자이고, 반면에 니코틴은 모든 nAChR을 비선택적으로 활성화시킨다.
α7 nAChR은 시험하기 어려운 표적으로 제공되는 하나의 수용체 시스템이다. 천연 α7 nAChR은 일상적으로 대부분 포유동물 세포주에서 안정하게 발현될 수 없다(문헌[Cooper and Millar, J. Neurochem., 1997, 68(5): 2140-51]). α7 nAChR의 기능적인 분석에서 흥미있는 또다른 특성은 수용체가 신속하게(100밀리초) 불활성화된다는 것이다. 이러한 신속한 불활성화는 채널 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 기능적인 분석을 크게 제한한다.
α7 nAChR의 작용물질은 FLIPR 상에서 세포-기재, 칼슘 유입 분석을 사용하여 분석한다. 안정한 세포 표면 발현을 허용하는 신규한 돌연변이형 α7 nAChR을 발현하는 SHEP-1 세포를 이러한 분석에 사용한다. α7 nAChR의 돌연변이 형태의 세부사항은 국제 특허 공개 제 00/73431 호에 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 종양괴사인자 알파(TNF-α)의 양을 감소시키고/거나 혈관 신생을 촉진시킴으로써 알파 7 nAChR 전체 작용물질이 요구되는 포유동물의 질병 또는 증상을 치료하는 방법, 또는 이러한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 임의의 화합물의 용도를 청구한다. 한정되지 않은 실시예에 의해서, 일부의 α7-nAChR 전체 작용물질은 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시태양은 다음의 하나 이상 또는 조합을 포함할 수 있다.
TNF-α의 양을 감소시킴으로써 치료되는 질병 또는 증상은 염증; 통증; 암; 및 당뇨병 중 하나 이상 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 치료되는 염증 및/또는 통증의 유형은 류마티스 관절염; 강직척추염; 근육변성; 골다공증; 골관절염; 건선; 접촉피부염; 뼈흡수 질병; 죽상경화증; 패짓(Paget) 질병; 포도막염; 통풍관절염; 염증창자병; 성인 호흡곤란증후군(ARDS); 크론 질병; 비염; 궤양결장염; 아나필락시스; 천식; 레이터 증후군; 이식 조직 거부; 허혈 재관류 상해; 뇌외상; 뇌중풍; 다색경화증; 뇌성 말라리아; 패혈증; 패혈쇼크; 독소충격증후군; 감염으로 인한 발열 및 근육통; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV); 인플루엔자; 아데노바이러스; 허페스 바이러스(HSV-1, HSV-2를 포함함); 및 대상포진 중 임의의 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 치료되는 암의 유형은 다발골수증; 급성 및 만성 골수백혈증; 및 암-관련 종말증 중 임의의 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 알파-7 nAChR 전체 작용물질은 치료에 사용되거나 췌장 베타 세포 파괴와 관련된 TNF-α 양태; 또는 유형 I 및 유형 II 당뇨병을 치료하는 약제를 제조하는데 사용될 수 있다. 혈관 신생을 자극시킴으로써 치료되는 당뇨병 또는 증상은 상처치유(화상 치료 및 일반적으로 외과술을 포함하는 상처), 뼈골절 치유, 허혈성 심장 질환 및 안정협심증 중 임의의 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 또다른 양태는 이외(예를 들어 국제 특허 공개 제 01/60821A1 호, 국제 특허 공개 제 01/36417A1 호, 국제 특허 공개 제 02/100857A1 호, 국제 특허 공개 제 03/042210A1 호 및 국제 특허 공개 제 03/029252A1 호 중 임의의 하나 이상의 특허 및 공개된 출원을 포함하나 이에 한정되지는 않는다)에서 기술된 바와 같이 α7-nAChR 전체 작용물질을 포함한다. 본원에서의 의미하는 바와 같이, α7 nAChR 전체 작용물질은 니코틴에 관련된 니코틴 아세틸콜린의 전체 작용물질인 리간드이다. 본 발명의 화합물을 논의할 때, 용어 α7 nAChR 전체 작용물질은 α7 nAChR 작용물질과 번갈아 사용된다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물(이때 X는 O이거나 X는 S임)의 방법 또는 용도를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물(이때 아자바이사이클로는 하나 이상의 I, II, III, IV, V, VI 및 VII임)의 방법 또는 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물(이때 R1은 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고; R2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴이거나 또는 R2는 부재이고; R2-3은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다)의 방법 또는 용도이다. 화학식 I의 화합물(이때 화학식 I의 변형체는 본원에 개시된 임의의 정의를 갖는다)의 방법 또는 용도이다.
본 발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물(여기에서, W는 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) 및 (H) 중 임의의 하나 이상의 것이다)의 방법 또는 용도이다. 화학식 I의 화합물(여기에서, W는 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) 및 (H) 중 임의의 하나 이상의 것이다)의 방법 또는 용도이다. 화학식 I의 화합물(여기에서, W는 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) 및 (H) 중 임의의 하나 이상의 것이고, 이 각각에서 변수들은 임의의 허용되는 정의를 갖는다)의 방법 또는 용도이다. 예를 들어, W는 4-클로로벤즈-1-일; 다이벤조[b,d]티오펜-2-일; 아이소퀴놀린-3-일; 푸로[2,3-c]피리딘-5-일; 1,3-벤조다이옥솔-5-일; 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일; 1,3-벤족사졸-5-일; 티에노[2,3-c]피리딘-5-일; 티에노[3,2-c]피리딘-6-일; [1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-일; 1,3-벤조싸이아졸-6-일; 티에노[3,4-c]피리딘-6-일; 2,3-다이하이드로-1-벤조퓨레인-5-일; 1-벤조퓨레인-5-일; 푸로[3,2-c]피리딘-6-일; [1]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-일; 다이벤조[b,d]퓨레인-2-일; 1-벤조퓨레인-6-일; 2-나프틸; 1H-인돌-6-일; 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-일; 1-벤조티오펜-5-일; 1-벤조티오펜-5-일; 1-벤조티오펜-6-일;피롤로[1,2-a]피라진-3-일; 1H-인돌-6-일; 피라지노[1,2-a]인돌-3-일; 1,3-벤조싸이아졸-6-일; [1]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-일; [1]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-일; 2H-크로멘-6-일; 인돌리진-6-일; 및 [1,3]다이옥솔로[4,5-c]피리딘-6-일 중 임의의 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지는 않으며, 이들 중 임의의 것은 화학식 I에서 허용되는 바와 같이 선택적으로 치환된다. 당분야의 숙련가는 변수들이 W에 대한 상이한 값으로 명명되는 라디칼을 비교함으로써 어떻게 정의되는지를 이해할 것이다. W가 (D)일 때, RD-1 중 하나는 C(X)에 결합되는 것이 바람직하다. 본 발명의 범주내의 특정한 화합물은 이의 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 하기 화합물들 중 임의의 하나 이상을 포함한다:
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]다이벤조[b,d]티오펜-2-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]아이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조다이옥솔-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]아이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
N-[(lS,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤족사졸-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1,3-벤족사졸-5-카복스아마이드;
N-[(lS,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(lS,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-아이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
5-{[(2R)-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]카보닐}-3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-6-이움 다이클로라이드;
5-{[(2R)-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]카보닐}-3-아이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-6-이움 다이클로라이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조싸이아졸-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]3-아이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]다이벤조[b,d]티오펜-2-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일][1]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일][1]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-l-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]다이벤조[b,d]퓨레인-2-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-l-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-l-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-6-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-나프트아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-lH-인돌-6-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
3-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조싸이아졸-6-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.l]헵트-2-일]피롤로[l,2-c]피리미딘-3-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-1,3-벤조다이옥솔-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2,2]옥트-3-일]-3-브로모-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모-I-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(lS,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카복스아마이드;
N-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1-벤조퓨레인-6-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-6-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-6-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조티오펜-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-메틸-lH-인돌-6-카복스아마이드;
N-[(3S)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-아이소프로필-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-아이소프로필-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-lH-인다졸-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]피라지노[1,2-a]인돌-3-카복스아마이드;
3-브로모-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-l-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-메톡시-2-나프트아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-1,3-벤조싸이아졸-6-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-브로모-1-벤조퓨레인-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-I-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일][l]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일][1]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-에티닐-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2H-크로멘-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-인일-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-페닐-1,3-벤조다이옥솔-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모피롤로[1,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-인일푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[l,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]인돌리진-6-카복스아마이드;
2-아미노-N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조싸이아졸-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐피롤로[1,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-8-메톡시-2-나프트아마이드;
N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]인돌리진-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일][1,3]다이옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-[(lS,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일][1,3]다이옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
N-[(3R,4S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일][1,3]다이옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-하이드록시-2-나프트아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-에티닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-클로로아이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메틸아이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-메틸아이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-나프트아마이드; 및
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]다이벤조[b,d]퓨레인-2-카복스아마이드.
화학식 I의 화합물(아자바이사이클로 I)은 퀴누클리딘 고리상에 비대칭성 중심을 갖는다. 본 발명의 화합물은 3R 배위, 2S, 3R 배위 또는 3S 배위를 갖는 퀴누클리딘을 포함하며, 또한 다양한 정도의 입체화학적 순도를 갖는 라세미 혼합물 및 조성물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 실시태양은 하기 입체특이성 및 치환을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다:
상기 식에서,
아자바이사이클로 (i)은 라세미 혼합물이고;
아자바이사이클로 (ii)는 C3에서 3R의 입체화학성을 갖고;
아자바이사이클로 (iii)은 C3 및 C2에서 각각 3R, 2R의 입체화학성을 갖고;
아자바이사이클로 (iv)는 C3에서 3S의 입체화학성을 갖고;
아자바이사이클로 (v)는 라세미 혼합물이고, 아자바이사이클로 (iii) 및 (iv)에 있어서, R2는 본원에 개시된 임의의 정의 또는 특정한 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물(아자바이사이클로 VII)은 많은 입체화학적 배위를 나타낼 수 있는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 고리상에 비대칭성 중심을 갖는다.
엑소(exo) 및 엔도(endo)라는 용어는 이환형계의 브리지(브리지헤드가 아님)상의 치환기의 상대적 배위를 묘사하는 입체화학적 접두용어이다. 치환기가 기타 브리지 중 보다 큰 브리지에 정방향으로 배향되는 경우, 이는 엔도이다. 치환기가 보다 작은 브리지에 정방향으로 배향되는 경우, 이는 엑소이다. 탄소원자상의 치환기에 따라, 엔도 및 엑소 배향은 상이한 입체이성질체를 유발할 수 있다. 예를 들어, 탄소 1 및 4가 수소로 치환되고, 탄소 2가 질소 함유 종에 결합될 때, 엔도 배향은 한쌍의 거울상이성질체를 가능하게 할 수 있다: 1S,2S,4S 이성질체 또는 이의 거울상이성질체, 1R,2R,4R 이성질체. 유사하게, 엑소 배향은 부분입체이성질체이고 엔도 이성질체에 대하여 C-2 에피머인 또다른 한쌍의 입체이성질체의 가능성을 유발한다: 1R,2S,4S 이성질체 또는 이의 거울상이성질체, 1S,2R,4R 이성질체. 본 발명의 화합물은 엑소 배향으로 존재한다. 예를 들어, R2가 부재(C3은 -CH2-임)이고 R3이 H일 때, 절대 입체화학성은 엑소-(1S,2R,4R)이다.
본 발명의 화합물은 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 고리의 C-2 탄소에서 엑소 배향, C-1 탄소에서 S 배위, C-2 및 C-4 탄소에서 R 배위를 갖는다. 예상외로, 본 발명의 화합물은 엑소 2R 입체화학성이 부족한 화합물에 대해 매우 높은 활성을 나타낸다. 예를 들어, 다른 입체화학 배위에 대해 엑소 2R 배위를 갖는 화합물에 대한 활성비율은 약 100:1 보다 클 수 있다. 입체화학적 순도가 가능한 높을수록 바람직하지만, 절대 순도는 요구되지 않는다. 예를 들어, 약학적 조성물은 각 엑소 2R 배위를 갖거나, 또는 엑소 2R 및 다른 배위를 갖는 화합물의 혼합물인 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 화합물의 혼합물에서, 엑소 2R 이외의 입체화학적 배위를 갖는 이들 종은 희석제로서 작용하고 약학적 조성물의 활성을 보다 낮게 하는 경향이 있다. 전형적으로, 화합물의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물은 다른 배위에 대해 보다 큰 비율의 엑소 2R 배위를 갖는 종을 포함한다.
화학식 I의 화합물(아자바이사이클로 II)은 C3 및 C4에서 [2.2.1]아자이환형 고리상에 비대칭성 중심을 갖는다. 본 발명의 범주는 하기 엔도-4S, 엔도-4R, 엑소-4S, 엑소-4R인 화학식 I의 상이한 입체이성질체를 포함한다:
엔도 이성질체는 [2.2.1]아자이환형 화합물의 C3에서 비수소 치환기가 두 개의 잔류 브리지 중 보다 큰 브리지에 정방향으로 돌출된 이성질체이다. 엑소 이성질체는 [2.2.1]아자이환형 화합물의 C3에서 비수소 치환기가 두 개의 잔류 브리지 중 보다 작은 브리지에 정방향으로 돌출되는 이성질체이다. 따라서, 4개의 상이한 이성질체가 있을 수 있다: 엑소-4(R), 엑소-4(S), 엔도-4(R), 엔도-4(S). 아자바이사이클로가 II인 화학식 I의 화합물의 일부 실시태양은 R2가 부재(k2가 0임)이거나 C2 또는 C6에 존재하는 라세미 혼합물; 또는 아자바이사이클로 II가 엑소-4(S) 입체화학성을 갖고, R2가 본원에 기술된 임의의 정의를 갖고 본원에 기술된 임의의 탄소에 결합된 라세미 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물(아자바이사이클로 III)은 C1, C4 및 C5에서 [2.2.1]아자이환형 고리상에 비대칭성 중심을 갖는다. 본 발명의 범주는 하기 (1R,4R,5S), (1R,4R,5R), (1S,4S,5R), (1S,4S,5S)인 화학식 I의 라세미 혼합물 및 상이한 입체이성질체를 포함한다:
엔도 이성질체는 [2.2.1]아자이환형 화합물의 C5에서 비수소 치환기가 두 개의 잔류 브리지 중 보다 큰 브리지에 정방향으로 돌출되는 이성질체이다. 엑소 이성질체는 [2.2.1]아자이환형 화합물의 C5에서 비수소 치환기가 두 개의 잔류 브리지 중 보다 작은 브리지에 정방향으로 돌출되는 이성질체이다. 따라서, 4개의 상이한 이성질체가 있을 수 있다: 엑소-(1R,4R,5S), 엑소-(1S,4S,5R), 엔도-(1S,4S,5S), 엔도-(1R,4R,5R). 화학식 I의 또다른 화합물 군은 R2-3이 부재이거나 C3에 존재하거나 또는 충분한 원자가로 임의의 탄소에 결합하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물(아자바이사이클로 IV)은 C1, C4 및 C6에서 [2.2.1]아자이환형 고리상에 비대칭성 중심을 갖는다. 본 발명의 범주는 하기 엑소-(1S,4R,6S), 엑소-(1R,4S,6R), 엔도-(1S,4R,6R) 및 엔도-(1R,4S,6S)인 화학식 I의 라세미 혼합물 및 상이한 입체이성질체를 포함한다:
엔도 이성질체는 [2.2.1]아자이환형 화합물의 C6에서 비수소 치환기가 두 개의 잔류 브리지 중 보다 큰 브리지에 정방향으로 돌출되는 이성질체이다. 엑소 이성질체는 [2.2.1]아자이환형 화합물의 C6에서 비수소 치환기가 두 개의 잔류 브리지 중 보다 작은 브리지에 정방향으로 돌출되는 이성질체이다. 따라서, 4개의 상이한 이성질체가 있을 수 있다: 엑소-(1S,4R,6S), 엑소-(1R,4S,6R), 엔도-(1S,4R,6R) 및 엔도-(1R,4S,6S). 화학식 I의 또다른 화합물 군은 R2-3이 수소이거나 또는 수소가 아니고 C3에 결합하거나 또는 충분한 원자가로 임의의 탄소에 결합하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 C3 및 C5에서 [3.2.1]아자이환형 고리상에 비대칭성 중심을 갖는다. 본 발명의 범주는 하기 엔도-3S,5R, 엔도-3R,5S, 엑소-3R,5R, 엑소-3S,5S인 화학식 I의 상이한 입체이성질체를 포함한다:
화학식 I의 또다른 화합물(아자바이사이클로 V) 군은 아자바이사이클로 V 잔기가 3R, 5R의 입체화학성을 갖거나 또는 라세미 혼합물이고, 잔기가 R2로 치환되지 않거나(각각은 부재임) 또는 C2 및/또는 C4에서 1 또는 2개의 치환기를 갖는다. 잔기가 치환될 때, C2에서 치환을 위한 바람직한 치환기는 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고, C4에서 치환을 위한 치환기는 F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다.
화학식 I의 화합물(아자바이사이클로는 VI임)은 R2가 부재일 때 C3에서 하나의 중심을 가지면서 [3.2.2]아자이환형 고리상에 비대칭성 중심을 갖는다. 본 발명의 범주는 하기 3(S) 및 3(R)인 화학식 I의 라세미 혼합물 및 상이한 입체이성질체를 포함한다:
화학식 I의 또다른 화합물(아자바이사이클로 VI) 군은 아자바이사이클로 VI 잔기가 R2로 치환되지 않거나(각각은 부재임) 또는 C2 및 C4 중 하나에서 1 또는 2개의 치환기를 갖거나, 또는 두 개가 존재할 때 하나는 C2 및 C4에 존재하는 화합물을 포함한다. 잔기가 치환될 때, C2에서 치환을 위한 바람직한 치환기는 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고, C4에서 치환을 위한 치환기는 F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다.
입체선택적인 합성 및/또는 적합한 정제 단계에 반응 산물의 적용은 실질적으로 거울상이성질적으로 순수한 물질을 제조한다. 거울상이성질적으로 순수한 물질을 제조하는데 적합한 입체선택적인 합성 과정은 라세미 혼합물을 거울상이성질적으로 순수한 분획으로 정제하기 위한 과정으로서 당분야에 공지되어 있다.
전술한 특정화된 입체화학성을 갖는 본 발명의 화합물은 상이한 정도의 활성을 가지며 하나의 이성질체에 있어서 다른 이성질체들에 대하여 다양한 치환기에 대한 값의 설정을 제공하는 것이 바람직하다. 입체화학적 순도가 높을수록 바람직하지만, 절대 순도는 요구되지 않는다. 입체선택적인 합성 및/또는 실질적으로 거울상이성질적으로 순수한 물질을 제조하기 위하여 반응 산물을 정제 단계에 적용하는 것이 바람직하다. 거울상이성질적으로 순수한 물질을 제조하는데 적합한 입체선택적인 합성 과정은 라세미 혼합물을 거울상이성질적으로 순수한 분획으로 정제하기 위한 과정으로서 당분야에 공지되어 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 알파 7 nAChR 전체 작용물질을 감염, 염증, 암 또는 당뇨병과 관련된 증후군 치료시 기타 작용물질과 함께 투여할 수도 있다는 것을 제공한다. 질병 또는 증상을 치료하기 위하여, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제를 제조할 수 있다. 항박테리아제; 항바이러스제; 하나 이상의 항암제(들) 및/또는 항구토제(들) 중 임의의 하나; 또는 당뇨병을 치료하기 위한 하나 이상의 작용물질을 포함하는 동일한 약제 또는 상이한 약제를 제조할 수 있거나, 예를 들어 알파 7 nAChR 전체 작용물질을 감염, 예를 들어 이에 한정되지는 않으나 비염을 치료하기 위한 하나의 약제 또는 두 개의 상이한 약제로서 항박테리아제 또는 항바이러스제와 함께 투여할 수 있다. 알파 7 nAChR 전체 작용물질은 치료될 질병 또는 증상이 암일 때 항암제(들) 및/또는 항구토제와 함께 투여되어 각 작용물질: 알파 7 nAChR 전체 작용물질에 대한 하나의 약제, 하나 이상의 항암제에 대한 하나 이상의 약제, 항구토제에 대한 하나 이상의 약제에 대한 하나의 약제 또는 상이한 약제가 될 수도 있다. 또한, 알파 7 nAChR 전체 작용물질은 하나의 약제로 또는 상이한 약제로서 당뇨병을 치료하기 위한 하나 이상의 작용물질과 함께 투여될 수 있다. 이러한 기타 작용물질을 사용하는 당분야의 숙련가에게는 일반적으로 사용되는 이러한 기타 작용물질이 공지되어 있으므로, 이들 기타 작용물질의 목록은 본원에서 반복할 필요가 없다.
복합 치료에서, 알파 7 nAChR 전체 작용물질 및 기타 작용물질(들)는 동시에 또는 상이한 간격을 두고 투여될 수 있다. 동시에 투여될 때, 알파 7 nAChR 전체 작용물질 및 기타 작용물질(들)은 단일 약학적 조성물, 예를 들어 약학적 복합 치료 조성물에 유입될 수 있다. 택일적으로, 하나 이상, 예를 들어 둘 이상의 상이한 조성물, 즉 알파 7 nAChR 전체 작용물질을 포함하는 하나 및 예를 들어 항박테리아제를 포함하는 기타 작용물질이 투여될 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 알파 7 nAChR 전체 작용물질 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 선택적으로 기타 보조제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 적합한 담체, 희석제 및 보조제는 당분야에 상업적으로 사용되는 임의의 것, 특히 예를 들어 이에 한정되지는 않지만, 항박테리아제를 포함하는 약학적 조성물에 사용되는 것이다. 따라서, 이러한 담체, 희석제 및 보조제는 본원에서 반복할 필요가 없다.
이러한 조성물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고 정제로 압축되거나 또는 통상의 경구 투여를 위한 연금약액 또는 용액으로 제형화되거나 또는 근육내 정맥내 경로에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 직장, 국소, 경구, 설하 또는 비경구 투여될 수 있으며 서방성 경감 투약 형태 등으로서 제형화될 수도 있다.
간격을 두고 투여될 때, 치료 효과량의 알파 7 nAChR 전체 작용물질 및 기타 작용물질(들)을 포함하는 조성물을 상이한 스케줄로 투여한다. 하나는 2개의 투여 사이에 오랫동안의 치료적으로 유효한 간격을 두고 다른 하나가 투여되기 전에 투여될 수 있다. 치료적으로 유효한 간격은 (a) 알파 7 nAChR 전체 작용물질 또는 (b) 기타 작용물질(들)이 포유동물에 투여될 때 시작하여, (a) 및 (b)의 조합으로부터 치료될 질병 또는 증상의 치료에 유익한 효과가 극에 달할 때 종료되는 기간이다. 알파 7 nAChR 전체 작용물질 및 기타 작용물질(들)의 투여방법은 다양하다. 따라서, 작용물질 또는 모든 작용물질은 직장, 국소, 경구, 설하 또는 비경구 투여될 수 있다.
투여되는 알파 7 nAChR 전체 작용물질의 치료 효과량 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질병 또는 증상을 치료하는 투약 치료법은 연령, 체중, 성별 및 환자의 의약적 증상, 질병의 중증도, 투여의 경로 및 빈도수, 및 사용되는 특정한 화합물을 비롯한 다양한 인자에 의해 좌우되어 광범위하게 변화될 수 있다. 조성물은 치료 효과량의 알파 7 nAChR 전체 작용물질에 더하여 공지된 담체 및 부형제를 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 성인에 대해 약 0.001 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 50mg/kg/일의 양의 알파 7 nAChR 전체 작용물질을 포함할 수 있다. 약 1 내지 1000mg의 총 일일 투여량의 화학식 I의 화합물이 성인에 대해 적합할 수 있다. 일일 투여량은 하루에 1 내지 4회 투여로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고 정제로 압축되거나 또는 통상의 경구 투여를 위한 연금약액 또는 용액으로 제형화되거나 또는 근육내 정맥내 경로에 의해 투여될 수 있다. 알파 7 nAChR 전체 작용물질은 직장, 국소, 경구, 설하 또는 비경구 투여될 수 있으며 서방성 경감 투약 형태 등으로서 제형화될 수도 있다.
알파 7 nAChR 전체 작용물질 및 다른 작용물질의 복합 투여는 작용물질이 단독으로 사용되는 일반적인 처방투여량 보다 적은 투여량이 요구되는 것으로 기대되거나, 또는 하나 또는 모든 작용물질의 보다 적은 투여 빈도수를 유도하는 것으로 기대된다. 숙련된 임상자는 사실상 행동적인 문제는 인지적 문제에 대해 2차적이라는 것과 기타 작용물질(들)의 보다 적은 투여량으로 처리할 수 있다는 것을 알 수 있다. 이러한 투여량 및 투여경로를 결정하는 것은 본원에 개시된 질병 또는 증상을 갖는 환자를 치료하는 해당분야의 숙련가에 의해 통상적으로 결정되어야 한다.
본 발명의 추가의 양태 및 실시태양은 실시예 및 첨부되는 청구범위와 함께 하기 상세한 설명으로부터 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명은 다양한 형태의 실시태양이 가능하지만, 이하에 개시된 상세한 설명은 예시를 위한 발명의 특정한 실시태양으로서, 이러한 특정한 실시태양에 의해 발명이 한정되는 것이 아니라는 것을 이해해야 한다.
놀랍게도, 알파 7 nAChR 전체 작용물질이 요구되는 포유동물에 투여되는 알파 7 nAChR 전체 작용물질은 종양괴사인자 알파(TNF-α)의 양을 감소시키고/거나 혈관 생성을 자극시킴으로써 징후를 경감시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명은 본원 또는 다른 곳에서 개시되는 α7 nAChR에 대한 전체 작용물질 또는 α7 nAChR 전체 작용물질인 임의의 화합물을 청구하며, 특히 예를 들어 이에 한정되지는 않지만 몇몇 α7 nAChR 전체 작용물질은 본원에 개시된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 본원 또는 다른 곳에서 개시되는 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 니코틴에 대한 전체 작용물질 또는 α7 nAChR 전체 작용물질인 임의의 화합물을 청구하며, 특히 예를 들어 이에 한정되지는 않지만 몇몇 α7 nAChR 전체 작용물질은 본원에 개시된 화학식 I의 화합물을 포함한다. α7 nAChR 전체 작용물질은 정신자극제 및/또는 모노아민 재흡수 억제제와 함께 투여된다. 본 발명의 범주내의 알파 7 nAChR 전체 작용물질은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물, 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 또는 순수 거울상이성질체를 포함한다:
아자바이사이클로-N(R1)-C(=X)-W
상기 식에서,
아자바이사이클로는
이고:
X는 O 또는 S이고;
R0은 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
R1은 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;
R2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 또는 R2는 부재이고;
R2-3은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고;
R3은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R4는 H, 알킬, 아미노 보호기, 또는 F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬 기이고;
저급 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 분지쇄 잔기이고;
저급 할로알킬은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 (2n+1)개의 치환기를 갖는 저급 알킬이며, 여기서 n은 잔기 중에서 탄소원자의 최대 수이고;
저급 치환된 알킬은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, R5, R6, -CN, -N02, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(S)R8, -C(O)N(R8)2, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2N(R8)2, -NR8S(O)2R8, 페닐, 및 R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖는 저급 알킬이고;
알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 잔기이고;
할로알킬은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 (2n+1)개의 치환기를 갖는 알킬이며, 여기서 n은 잔기 중에서 탄소원자의 최대 수이고;
치환된 알킬은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, R5, R6, -CN, -N02, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(S)R8, -C(O)N(R8)2, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2N(R8)2, -NR8S(O)2R8, 페닐, 및 R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖는 알킬이고;
알켄일은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 잔기이고;
할로알켄일은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 (2n-1)개의 치환기를 갖는 알켄일이며, 여기서 n은 잔기 중에서 탄소원자의 최대 수이고;
치환된 알켄일은 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, R5, R6, -CN, -N02, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(S)R8, -C(O)N(R8)2, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2N(R8)2, -NR8S(O)2R8, 페닐 및 R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖는 알켄일이고;
알킨일은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 잔기이고;
할로알킨일은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 (2n-3)개의 치환기를 갖는 알켄일이며, 여기서 n은 잔기 중에서 탄소원자의 최대 수이고;
치환된 알킨일은 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, R5, R6, -CN, -N02, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(S)R8, -C(O)N(R8)2, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2N(R8)2, -NR8S(O)2R8, 페닐, 및 R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖는 알킨일이고;
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 환형 알킬 잔기이고;
할로사이클로알킬은 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖는 사이클로알킬이고;
치환된 사이클로알킬은 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, R5, R6, -CN, -N02, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(S)R8, -C(O)N(R8)2, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2N(R8)2, -NR8S(O)2R8, 페닐, 및 R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖는 사이클로알킬이고;
헤테로사이클로알킬은 고리내에 -S-, -N(R10)- 또는 -O-인 1 또는 2개의 원자와 함께 4 내지 7개의 원자를 갖는 환형 잔기이고;
할로헤테로사이클로알킬은 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖는 헤테로사이클로알킬이고;
치환된 헤테로사이클로알킬은 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, R5, R6, -CN, -N02, -OR8, -SR8, -N(R8)2, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(S)R8, -C(O)N(R8)2, -NR8C(O)N(R8)2, -NR8C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2N(R8)2, -NR8S(O)2R8, 페닐, 및 R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖는 헤테로사이클로알킬이고;
락탐 헤테로사이클로알킬은 원자가가 허용되도록 단지 질소인 하나의 원자를 갖는 4 내지 7개의 원자를 갖고, 상기 질소인 원자를 통해 락탐 헤테로사이클로알킬과 결합을 갖고, 상기 질소에 인접한 탄소상에 =O를 갖고, 산소, 황 또는 질소인 추가의 1 이하의 고리원자를 갖고, 추가로 F, Cl, Br, I 및 R7로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기를 추가로 갖는 환형 잔기이고;
아릴은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 또는 치환된 나프틸이고;
치환된 페닐은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖거나 R11로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐이고;
치환된 나프틸은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖거나 R11로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 나프틸이며, 여기에서 치환은 상기 나프틸 잔기에서 하나의 고리 또는 모든 고리에서 독립적으로 일어날 수 있고;
치환된 펜옥시는 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖거나 R11로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 갖는 펜옥시이고;
R5는 고리내에 -O-, =N-, -N(R10)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R9로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 갖고, F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 5원 헤테로방향족 단환형 잔기이거나, 또는 R5는 5원 고리에 융합된 6원 고리 및 하기 화학식을 갖는 9원 융합 고리 잔기이고;
[상기 식에서,
L1은 0, S 또는 NR1O이다]
[상기 식에서,
L은 CR12 또는 N이고,
L2 및 L3은 독립적으로 CR12, C(R12)2, O, S, N 또는 NR1O이며, L2 및 L3은 동시에 O가 아니거나, 동시에 S가 아니거나 또는 동시에 O 및 S가 아니다], 또는
[상기 식에서,
L은 CR12 또는 N이고,
L2 및 L3은 독립적으로 CR12, O, S, N 및 NR1O으로부터 선택되고, 9원 융합 고리 잔기는 각각 R9로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 갖고, F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 가지며, 이때 R5 잔기는 원자가가 허용되는한 임의의 위치에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은 기타 치환기에 부착된다]
R6은 고리내에 =N-으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R9로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 갖고, F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 6원 헤테로방향족 단환형 잔기이거나, 또는 R6은 하나 또는 두 개의 고리내에 =N-으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 10원 헤테로방향족 이환형 잔기이며, 이로는 퀴놀린일 또는 아이소퀴놀린일이 있으나 이에 한정되지 않으며, 10원 융합 고리 잔기는 각각 R9로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 가지며, 이때 R6 잔기는 원자가가 허용되는한 임의의 위치에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은 기타 치환기에 부착되고;
R7은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, -OR11, -CN, -NO2 또는 -N(R8)2이고;
R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 치환된 페닐이고;
R9는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)N(R14)2, -CN, -NR14C(O)R14, -S(O)2N(R14)2, -NR14S(O)2R14, -NO2, F, Cl, Br, I 및 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬, F, Cl, Br, I 및 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, 또는 F, Cl, Br, I 및 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
R10은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐, 또는 R7로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐이고;
Rll은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이고;
R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, -CN, -NO2, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)N(R14)2, -NR14C(O)R14, -S(0)2N(R14)2, -NR14S(O)2R14 또는 결합이고;
R13은 -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)N(R14)2, -CN, -CF3, -NR14C(O)R14, -S(O)2N(R14)2, -NR14S(O)2R14 또는 -NO2이고;
R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이고;
W는 하기 화학식 (A-1) 또는 (A-2)의 (A)이거나:
[상기 식에서,
RA-la는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, R5, R6, -ORA-3, -SRA-3, F, Cl, Br, I, -N(RA-3)2, -C(O)RA-3, -CN, -C(O)N(RA-3)2, -NRA-3C(O)RA-3, -S(O)RA-3, -OS(O)2RA-3, -NRA-3S(O)2RA-3, -NO2 또는 -N(H)C(O)N(H)RA-3이고;
RA-lb는 -O-RA-3, -S-RA-3, -S(O)-RA-3, -C(O)-RA-7, 및 ω 탄소상에 RA-7로 치환된 알킬이고;
RA-3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택되고;
RA-4는 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
RA-5는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택되고;
RA-6은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택되고;
RA-7은 아릴, R5 및 R6으로부터 선택된다];
W는 하기 화학식 (B-1) 또는 (B-2)의 (B)이거나:
[상기 식에서,
B0은 -O-, -S- 또는 -N(RB-0)-이고;
Bl 및 B2는 독립적으로 =N- 및 =C(RB-1)-으로부터 선택되고;
B3은 =N- 또는 =CH-이며, Bl 및 B2 모두가 =C(RB-1)-이고 B3이 =CH-일 때, 단지 하나의 =C(RB-1)-이 =CH-일 수 있고, 또한 B0이 -0-이고 B2가 =C(RB-1)-이고 B3이 =C(H)-일 때, Bl은 =N-일 수 없고;
RB-0은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이며, B가 (B-2)이고 B3이 =N-이고 B0이 N(RB-O)일 때, RB-0는 페닐 또는 치환된 페닐일 수 없고;
RB-1은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, -ORB-2, -SRB-2, F, Cl, Br, I, -N(RB-2)2, -C(O)RB-2, -C(O)N(RB-2)2, -CN, -NRB-2C(O)RB-4, -S(0)2N(RB-2)2, -OS(0)2RB-4, -S(O)2RB-2, -NRB-2S(O)2RB-2, -N(H)C(O)N(H)RB-2, -N02, R5 또는 R6이고;
한정 치환된 알킬은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, 단지 ω탄소상에 -ORB-4, -SRB-4, -N(RB-4)2, -C(O)RB-4, -N02, -C(O)N(RB-4)2, -CN, -NRB-2C(O)RB-4, -S(0)2N(RB-2)2 및 -NRB-2S(O)2RB-2로부터 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖거나 ω탄소가 아닌 충분한 원자가를 갖는 임의의 탄소상에 R5, R6, -ORB-2, -SRB-2, -N(RB-2)2, -C(O)RB-2, -N02, -C(O)N(RB-2)2, -CN, -NRB-2C(O)RB-2, -S(0)2N(RB-2)2, -NRB-2S(O)2RB-2, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖는 알킬이고;
한정 치환된 알켄일은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, 단지 ω탄소상에 -ORB-4, -SRB-4, -N(RB-4)2, -C(O)RB-4, -N02, -C(O)N(RB-4)2, -CN, -NRB-2C(O)RB-4, -S(0)2N(RB-2)2 및 -NRB-2S(O)2RB-2로부터 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖거나 ω탄소가 아닌 충부한 원자가를 갖는 임의의 탄소상에 R5, R6, -ORB-2, -SRB-2, -N(RB-2)2, -C(O)RB-2, -N02, -C(O)N(RB-2)2, -CN, -NRB-2C(O)RB-2, -S(0)2N(RB-2)2, -NRB-2S(O)2RB-2, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖는 알켄일이고;
한정 치환된 알킨일은 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖고, 단지 ω탄소상에 -ORB-4, -SRB-4, -N(RB-4)2, -C(O)RB-4, -N02, -C(O)N(RB-4)2, -CN, -NRB-2C(O)RB-4, -S(0)2N(RB-2)2 및 -NRB-2S(O)2RB-2로부터 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖거나 ω탄소가 아닌 충분한 원자가를 갖는 임의의 탄소상에 R5, R6, -ORB-2, -SRB-2, -N(RB-2)2, -C(O)RB-2, -N02, -C(O)N(RB-2)2, -CN, -NRB-2C(O)RB-2, -S(0)2N(RB-2)2, -NRB-2S(O)2RB-2, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환기를 추가로 갖는 알킨일이고;
RB-2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
RB-3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 한정 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
RB-4는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이다];
W는 1 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 헤테로환 고리 또는 하나 또는 두 개의 고리내에 2개 이하의 질소원자를 갖는 10원 이환형-6-6-융합 고리 시스템이며, 이환형-6-6-융합 고리 시스템의 브리지에는 질소원자가 없고 추가로 RC-l로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 (C)이거나:
[상기 (C)에서,
RC-1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 할로알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 할로알킨일, 치환된 알킨일, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, -N02, -CN, -ORC-2, -SRC-2, -SORC-2, -S02RC-2, -NRC-2C(O)RC-2, -N(RC-2)2, -(O)RC-2, -C(0)2RC-2, -C(O)N(RC-2)2, -SCN, -S(O)N(RC-2)2, -S(0)2N(RC-2)2, -NRC-2S(O)2RC-2, R5 또는 R6이고;
RC-2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, RC-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, RC-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, RC-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
RC-3은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
RC-4는 H, 알킬, 아미노 보호기, 또는 F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬 기이고;
RC-5는 -CN, -CF3, -NO2, -ORC-6, -SRC-6, -N(RC-6)2, -C(O)RC-6, -SORC-6, -SO2RC-6, -C(O)NR(C-6)2, -NRC-6C(O)RC-6, -S(0)2N(RC-6)2, 또는 -NRC-6S(0)2RC-6이고;
RC-6은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이다];
W는 하기 화학식의 (D)이며, -C(=X)- 기와 W 기 사이의 결합이 RD-l, RD-3 및 RD-4에서 나타낸 바와 같은 D 기내에 임의의 이용가능한 탄소원자에서 부착될 수 있거나:
[상기 식에서,
D0, D1, D2 및 D3은 N 또는 C(RD-1)이며, D0, D1, D2 및 D3 중 하나 이하가 N이고 나머지는 C(RD-1)이고, 또한 코아 분자가 D2에 부착되어 있고 D0 또는 D1이 N일 때, D3은 C(H)이고, 또한 코아 분자에 단지 하나의 부착이 존재하고;
D4--D5--D6은 N(RD-2)-C(RD-3)=C(RD-3), N=C(RD-3)-C(RD-4)2, C(RD-3)=C(RD-3)-N(RD-2), C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2, C(RD-4)2-C(RD-3)=N, N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2, C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2), O-C(RD-3)=C(RD-3), O-C(RD-3)2-C(RD-3)2, C(RD-3)2-O-C(RD-3)2, C(RD-3)=C(RD-3)-O, C(RD-3)2-C(RD-3)2-0, S-C(RD-3)=C(RD-3), S-C(RD-3)2-C(RD-3)2, C(RD-3)2-S-C(RD-3)2, C(RD-3)=C(RD-3)-S 및 C(RD-3)2-C(RD-3)2-S로부터 선택되며, C(X)가 D2에서 W와 부착되고 D6이 0, N(RD-2) 또는 S일 때, D4--D5는 CH=CH가 아니고, 또한 C(X)가 D2에서 W와 부착되고 D4가 0, N(RD-2) 또는 S일 때, D5--D6은 CH=CH가 아니고;
RD-1은 각각 독립적으로 H, F, Br, I, Cl,-CN,-CF3,-ORD-5, -SRD-5, -N(RD-5)2이거나 또는 -C(X)에 대한 결합이며, RD-l, RD-3, 및 RD-4 중 단지 하나가 -C(X)에 대한 결합이고;
RD-2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5 또는 R6이고;
RD-3은 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, -CN, -NO2, ORD-10, -C(O)N(RD-11)2, -NRD-10CORD-l2, -N(RD-10)2, -SRD-10, -S(0)2RD-10, -C(O)RD-12, -CO2RD-10, 아릴, R5 또는 R6이거나, 또는 -C(X)-에 대한 결합이며, RD-1, RD-3 및 RD-4 중 단지 하나가 -C(X)에 대한 결합이고;
RD-4는 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, -CN, -NO2, ORD-10, -C(O)N(RD-11)2, -NRD-10CORD-l2, -N(RD-11)2, -SRD-10, -CO2RD-10, 아릴, R5 또는 R6이거나 또는 -C(X)-에 대한 결합이며, RD-1, RD-3 및 RD-4 중 단지 하나가 -C(X)-에 대한 결합이고;
RD-5는 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 C2-4 알켄일이고;
D7은 O, S 또는 N(RD-2)이고;
D8 및 D9는 C(RD-1)이며, 분자가 D9에서 페닐 잔기에 부착될 때, D8은 CH이고;
RD-10은 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;
RD-11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
RD-12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이다];
W는 하기 화학식의 (E)이거나:
[상기 식에서,
E0은 CH 또는 N이고;
RE-0은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, R5, R6, -ORE-3, -SRE-3, -N(RE-3)2, -C(O)RE-3, -CN, -C(O)N (RE-3)2, -NRE-3C(O)RE-3, -S(O)RE-3, -S(O)RE-5, -OS(0)2RE-3, -NRE-3S(0)2RE-3, -N02 또는 -N(H)C(O)N(H)RE-3이고;
El은 O, CRE-1-1 또는 C(RE-1-1)2이며, El이 CRE-1-1일 때, 하나의 RE-1은 CRE-1-1에 결합되고, 또한 El 및 E2 중 하나 이상이 O이고;
RE-1-1은 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, CN, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알킨일, 사이클로알킬, -ORE 또는 -N(RE)2이며, 단 El이 C(RE-1-1)2일 때, 하나 이상의 RE-1-1은 H이고;
RE-1은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 El에 대한 결합이며, E1은 CRE-1-1이고;
E2는 O, CRE-2-2 또는 C(RE-2-2)2이며, E2가 CRE-2-2일 때, 하나의 RE-2는 CRE-2-2에 대한 결합이고, 또한 El 및 E2 중 하나 이상은 O이고;
RE-2-2는 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, CN, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알킨일, 사이클로알킬, -ORE 또는 -N(RE)2이며, E2가 C(RE-2-2)2일 때, 하나 이상의 RE-2-2는 H이고;
RE-2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 E2에 대한 결합이며, E2는 CRE-2-2이고;
RE는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이고;
RE-3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐, R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐, 또는 치환된 페닐이고;
RE-4는 H, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
RE-5는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5 또는 R6이고;
RE-6은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐, 또는 R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐이다];
W는 하기 화학식 (F-1) 또는 (F-2)의 (F)이거나:
[상기 식에서,
F0은 C(H)이고, 이때, Fl---F2---F3은 O-C(RF-2)=N, O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), O-C(RF-3)(RF-2)-S, O-N=C(RF-3), O-C(RF-2)(RF-3)-O, S-C(RF-2)=N, S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), S-N=C(RF-3), N=C(RF-2)-O, N=C(RF-2)-S, N=C(RF-2)-N(RF-4), N(RF-4)-N=C(RF-3), N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), C(RF-3)2-0-N(RF-4), C(RF-3)2-N(RF-4)-O, C(RF-3)2-N(RF-4)-S, C(RF-3)=N-0, C(RF-3)=N-S, C(RF-3)=N-N(RF-4) 및 C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2로부터 선택되거나; 또는
F0은 N이고, 이때, Fl---F2---F3은 O-C(RF-2)=N, O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), O-C(RF-3)(RF-2)-S, O-N=C(RF-3), O-C(RF-2)(RF-3)-O, S-C(RF-2)=N, S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), S-N=C(RF-3), N=C(RF-2)-O, N=C(RF-2)-S, N=C(RF-2)-N(RF-4), N(RF-4)-N=C(RF-3), N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), C(RF-3)2-0-N(RF-4), C(RF-3)2-N(RF-4)-O, C(RF-3)2-N(RF-4)-S, C(RF-3)=N-0, C(RF-3)=N-S, C(RF-3)=N-N(RF-4), C(RF-3)2-C(RF-2)-C(RF-3)2 및 C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2로부터 선택되고;
F4는 N(RF-7), O 또는 S이고;
RF-1은 H, F, Cl, Br, I, -CN,-CF3, -ORF-8, -SRF-8 또는 -N(RF-8)2이고;
RF-2는 H, F, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, 펜옥시, 치환된 펜옥시, R5, R6, -N(RF-4)-아릴 또는 -N(RF-4)-치환된 페닐, -N(RF-4)-치환된 나프틸, -O-치환된 페닐, -O-치환된 나프틸, -S-치환된 페닐, -S-치환된 나프틸 또는 ω 탄소상에 RF-9로 치환된 알킬이고;
RF-3은 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, -CN, -N02, -ORF-8, -C(O)N(RF-8)2, -NHRF-8, -NRF-8CORF-8, -N(RF-8)2, -SRF-8, -C(O)RF-8, -CO2RF-8, 아릴, R5 또는 R6이고;
RF-4는 H 또는 알킬이고;
RF-5는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, -CN, -CF3, -ORF-8, -C(O)NH2, -NHRF-8, SRF-8, -CO2RF-8, 아릴, 펜옥시, 치환된 펜옥시, 헤테로아릴, -N (RF-4)-아릴 또는 -O-치환된 아릴이고;
RF-6 중 하나는 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, -CN, F, Br, Cl, I, -ORF-8, -C(O)NH2, -NHRF-8, -SRF-8, -CO2RF-8, 아릴, R5 또는 R6이고, 다른 두 개의 RF-6은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, -CN, F, Br, Cl, I, -ORF-8, -C(O)NH2, -NHRF-8, -SRF-8, -CO2RF-8, 아릴, R5 및 R6으로부터 선택되고;
RF-7은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐, R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐이고;
RF-8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;
RF-9는 아릴, R5 또는 R6이다];
W는 하기 화학식의 (G)이거나:
[상기 식에서,
G1은 N 또는 CH이고;
G2는 각각 N 또는 C(RG-1)이며, 하나 이하의 G2가 N이고;
RG-1은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, -CN, -NO2, F, Br, Cl, I, -C(O)N(RG-3)2, -N(RG-3)2, -SRG-6, -S(O)2RG-6, -ORG-6, -C(O)RG-6, -CO2RG-6, 아릴, R5 또는 R6이거나, 또는 인접한 탄소원자상의 두 개의 RG-1은 원자가가 허용되는한 새롭게 형성된 고리상에 F, Cl, Br, I 및 RG-2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 6-5-6-융합 삼환형 헤테로방향족 고리 시스템이 되도록 W에 대해 합쳐질 수 있고;
RG-2는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, -ORG-8, -SRG-8, -S(O)2RG-8, -S(O)RG-8, -OS(O)2RG-8, -N(RG-8)2, -C(O)RG-8, -C(S)RG-8, -C(O)ORG-8, -CN, -C(0)N(RG-8)2, -NRG-8C(O)RG-8, -S(O)2N(RG-8)2, -NRG-8S(0)2RG-8, -N02, -N(RG-8)C(O)N(RG-8)2, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, 페닐, F, Cl, Br, I 및 RG-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐, 나프틸, 또는 F, Cl, Br, I 및 RG-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 나프틸이며, 브리지 N에 인접한 G2가 C(RG-1)이고 다른 G2가 CH일 때, RG-1은 H, F, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬 또는 알킨일이 아니고;
RG-3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, RG-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, RG-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, RG-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
RG-4는 -ORG-5, -SRG-5,-N(RG-5)2, -C(O)RG-5, -SORG-5, -SO2RG-5, -C(O)N(RG-5)2, -CN, -CF3, -NRG-5C(O)RG-5, -S(O)2N(RG-5)2, -NRG-5S(O)2RG-5 또는 -NO2이고;
RG-5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이고;
RG-6은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 및 RG-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐이고;
RG-7은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, -ORG-5, -CN, -N02 또는 -N(RG-5)2이고;
RG-8은 각각 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 및 RG-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐이다]; 또는
W는 하기 화학식의 (H)이다:
[상기 식에서,
H'는 N 또는 CH이고;
RH-1은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -N02, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 할로알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 할로알킨일, 치환된 알킨일, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, 아릴, R5, R6, -OR8, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SCN, -S(O)N(R8)2, -S(O)2N(R8)2, -C(O)R8, -C(0)2R8, -C(O)N(R8)2, C(R8)=N-OR8, -NC(O)R5, -NC(O)RH-3, -NC(O)R6, -N(R8)2, -NR8C(O)R8 또는 -NR8S(0)2R8이거나, 또는 인접한 탄소원자상의 두 개의 RH-1은 융합되어 6원 고리가 RH-2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-6 융합 이환형 잔기를 제공하는 6원 고리를 형성할 수 있고;
mH는 0, 1 또는 2이고;
RH-2는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, -ORH-3, -SRH-3, -S(O)2RH-3, -S(O)RH-3, -OS(O)2RH-3, -N(RH-3)2, -C(O)RH-3, -C(S)RH-3, -C(O)ORH-3, -CN, -C(O)N(RH-3)2, -NRH-3C(O)RH-3, -S(O)2N(RH-3)2, -NRH-3S(O)2RH-3, -NO2, -N(RH-3)C(O)N(RH-3)2, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, 페닐, F, Cl, Br, I 및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐, 나프틸, F, Cl, Br, I 및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 나프틸이거나, 또는 인접한 탄소원자상에 두 개의 RH-2는 조합으로서 Br, Cl, F, I, -CN, -NO2, -CF3, -N(RH-3)2, -N(RH-3)C(O)RH-3, 알킬, 알켄일 및 알킨일로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 3-고리-융합 5-6-6 시스템을 형성할 수 있고;
RH-3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이다].
당분야에 숙련자에게 널리 공지된 약어를 사용할 수 있다(예를 들어, "Ph"는 페닐이고, "Me"는 메틸이고, "Et"는 에틸임).
모든 온도는 ℃이다.
실온은 15 내지 25℃의 범위내이다.
AChR은 아세틸콜린 수용체를 지칭한다.
nAChR은 니코틴 아세틸콜린 수용체를 지칭한다.
전-노인성 치매 또한 경증 인식 손상으로 공지되어 있다.
5HT3R은 세로토닌-유형 3 수용체를 지칭한다.
α-btx는 α-붕가로독소를 지칭한다.
FLIPR는 높은 처리량 전체-세포 분석을 정확하게 측정하도록 고안된 몰레큘러 디바이스 인코포레이션(Molecular Devices, Inc.)에 의해 판매되는 장치를 지칭한다(문헌[Schroeder et. al., J. Biomolecular Scree7zing, 1(2), p 75-80, 1996]).
TLC는 박층 크로마토그래피를 지칭한다.
HPLC는 고 성능 액체 크로마토그래피를 지칭한다.
MeOH는 메탄올을 지칭한다.
EtOH는 에탄올을 지칭한다.
IPA는 아이소프로필 알콜을 지칭한다.
THF는 테트라하이드로퓨레인을 지칭한다.
DMSO는 다이메틸설폭사이드를 지칭한다.
DMF는 N, N-다이메틸포름아마이드를 지칭한다.
EtOAc는 에틸 아세테이트를 지칭한다.
TMS는 테트라메틸실란을 지칭한다.
TEA는 트라이에틸아민을 지칭한다.
DIEA는 NN-다이아이소프로필에틸아민을 지칭한다.
MLA는 메틸리카코니틴을 지칭한다.
에터는 다이에틸 에터를 지칭한다.
HATU는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
CDI는 카보닐 다이이미다졸을 지칭한다.
NMO는 N-메틸몰폴린-N-옥사이드를 지칭한다.
TPAP는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 지칭한다.
Na2S04는 황산 나트륨을 지칭한다.
K2CO3은 탄산 칼륨을 지칭한다.
MgS04는 황산 마그네슘을 지칭한다.
Na2S04, K2CO3 또는 MgS04는 건조제로서 사용될 때, 이는 무수이다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 나타내는 접두사, 즉 접두사 로 나타낸다. Ci-j는 함께 정수 "i" 내지 정수 "j" 탄소 수의 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C1-6 알킬은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬을 지칭한다.
R5 및 R6의 정의내에 포함하는 잔기의 비-포함하는 예는 싸이엔일, 벤조싸이엔일; 피리딜, 싸이아졸릴, 퀴놀릴, 피라진일, 피리미딜, 이미다졸릴, 퓨레인일, 벤조퓨레인일, 벤조싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤족사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소퀴놀린일, 시놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 아이소인돌릴, 퓨린일, 옥사다이아졸릴, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조티오페닐, 벤조싸이아졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프트리딘일, 및 푸로피리딘일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
헤테로사이클로알킬의 비-포함적인 예는 테트라하이드로퓨라노, 테트라하이드로피란일, 몰폴리노, 피롤리디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라진, 아제티디노, 아제티디노노, 옥신돌로, 다이하이드로이미다졸로 및 피롤리디노노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 기술된 일부의 아민은 아민-보호 기의 용도를 필요로하고 목적 질소의 기능화를 확실히한다. 당업자는 상기 보호 기를 사용하는 합성 식을 인정하고 있다. 아미노 보호기는 카보벤질옥시(CBz), t-뷰톡시 카보닐(BOC) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적당한 아미노 보호 기의 예는 당업자에게 공지되어 있고 문헌["Protective Groups in Organic synthesis," 3rd Edition, authored by Theodora Greene and Peter Wuts]에 기술되어 있다.
RA-7을 갖는 ω 탄소 상에 치환된 알킬은 W 잔기에 결합한 탄소이고 ω 탄소가 가장 먼 탄소, 예를 들어 사익 C-1 탄소로부터, 쇄 중에 가장 큰 탄소 원자의 수에 의해 분리되고 C-1 탄소를 갖는 알킬 잔기의 가장 긴 탄소 쇄를 계산하여 결정된다. 따라서, ω 탄소를 결정할 때, C-1 탄소는 결합된 탄소일 수 있고, 원자가가 W 잔기를 허용할 때 ω 탄소는 상기 C-1 탄소로부터 가장 먼 탄소 일 수 있다.
중심 분자는 아자바이사이클로-N(R1)-C(=X)이다:
포유동물은 인간 및 기타 포유동물을 의미한다.
염수는 포화 염화 나트륨 수용액을 지칭한다.
Equ는 몰 당량을 의미한다.
IR은 적외선 분광계를 지칭한다.
Lv는 Cl, OH 또는 혼합된 무수화물을 포함하는 분자내에 이탈 기를 지칭한다.
NMR은 핵(양자) 자기 공명 분광계를 지칭하고, 화학적 이동은 TMS로부터 아랫부분 ppm(δ)에 기록된다.
MS는 m/e 또는 질량/전하 단위로서 표현되는 질량 분광계를 지칭한다. HRMS는 m/e 또는 질량/전하 단위로 표현되는 높은 해상도 질량 분광계를 지칭한다. [M+H]+ 는 모체 플러스 양자로 구성된 이온을 지칭한다. [M-H]-는 모체 마이너스 양자로 구성된 이온을 지칭한다. [M+Na]+는 모체 플러스 나트륨 이온으로 구성된 이온을 지칭한다. [M+K]+ 는 모체 플러스 칼륨 이온으로 구성된 이온을 지칭한다. EI는 이온 충격을 지칭한다. ESI는 전자분사 이온화를 지칭한다. CI는 화학적 이온화를 지칭한다. FAB는 고속 원자 충격을 지칭한다.
본 발명의 알파-7 nAChR 전체 작용물질은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비-독성 염기로부터 제조된 염, 및 무기 산 및 유기 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유도된 염기는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 철, 제 1 철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유도되는 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민, 확신 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 하이드라바민, 아이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 퓨린, 트레오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민 등을 포함하는 치환된 아민을 포함한다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 아인산 등의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 산으로부터 유도된 염은 C1-6 알킬 카복실산, 다이-카복실산 및 트라이-카복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 퓨마르산, 석신산, 타르타르산, 말레산, 아디프산 및 시트르산 및 아릴 및 알킬 설폰산, 예컨대 톨루엔 설폰산 등의 염을 포함한다.
본원에서 제공된 화합물의 용어 "효과량"은 비독성이지만 목적 치료 효과를 제공하기 충분한 양의 화합물을 의미한다. 다음에서 지적한 바와 같이, 정확한 요구량은 치료되는 대상의 인종, 나이 및 대상의 일반적인 증상, 질병의 심각성, 사용되는 특정 화합물, 투여 방법 등에 따라서 대상에 따라서 다양할 수 있다. 따라서, 정확한 "효과량"을 구체화하는 것은 가능하지 않다. 그러나, 적당한 효과량은 보통의 경험을 사용하여 당업자의 한 사람에 의해 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 추가로, 조성물의 용도는 또한 하나 이상의 비-독성, 약학적으로 허용가능한 담체 물질 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 방법 및 성분의 일반적으로 인지되는 요약은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975)]에 개시되어 있다. 본원에서 용어 "담체" 물질 또는 "부형제"는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 또는 대상에 치료제의 전달용 비히클로서 사용되거나 약학적인 조성물에 첨가되는 치료제 그자체가 아닌 임의의 물질을 의미하고 그의 취급 또는 저장을 향상시키거나 분리된 제품, 예컨대 경구 투여용으로 적당한 캡슐 또는 정제내로 조성물의 투여 단위의 형태를 허용하거나 촉진한다. 부형제는 희석제, 붕괴제, 결합제, 접착성, 습윤제, 중합체, 윤활제, 유동화제, 불쾌한 맛 또는 향, 향미, 염색, 방향을 차폐하거나 방해하는데 첨가되는 물질, 조성물의 성능을 향상시키는데 첨가된 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 허용가능한 부형제는 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알카노산의 셀룰로스 에스터, 셀룰로스 알킬 에스터, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아르산, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 폴리바이닐-피롤리돈 및/또는 폴리바이닐 알콜 및 후에 통상적인 투여용으로 정제화되거나 캡슐화되는 것을 포함한다. 이러한 캡슐 또는 정제는 조절된 방출 제제를 함유할 수 있고 이때 하이드록시프로필-메틸 셀룰로스 중에 활성 화합물의 분산 중에 또는 당업자에게 공지된 기타 방법을 제공할 수 있다. 경구 투여용으로, 약학 조성물을 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 필요하다면, 기타 활성 성분을 조성물 중에 포함할 수 있다.
상기 기록된 경구 투여에 추가로, 본 발명의 조성물을 임의의 적당한 경로, 예를 들어 비경구적으로, 구강의, 질내의, 및 직장의, 이러한 경로에 적용된 약학 조성물의 형태 중에 및 의도된 치료를 위해 효과적인 투여량으로 투여할 수 있다. 투여를 위한 이러한 경로는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 조성물은 예를 들어 비경구적으로, 예를 들어, 혈관내에, 복강내에, 피하적으로 또는 근육내에 투여할 수 있다. 비경구적인 투여용으로, 식염수 용액, 덱스트로스 용액 또는 물이 적당한 담체로서 사용될 수 있다. 비경구 투여용의 제제화는 수성 또는 비-수성 등장 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액을 경구 투여용으로 제제화 중에 사용하기 위해 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 멸균된 분말 또는 과립으로부터 제조할 수 있다. 조성물은 수 중에, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, EtOH, 옥수수 오일, 면화씨 오일, 땅콩 오일, 참기름, 벤질 알콜, 염화 나트륨 및/또는 다양한 완충액 중에 용해할 수 있다. 기타 보조제 및 투여 방법은 약학 분야에서 널리 공지되어 있다.
세로토닌 유형 3 수용체(5HT3R)는 리간드-게이트화 이온 채널의 초가계의 구성원이고, 근육 및 신경성 nAChR, 글리신 수세 및 γ-아미노뷰티르산 유형 A 수용체를 포함한다. 이 수용체 초가계의 기타 구성원과 같이, 5HT3R은 α7 nAChR과 서열 상동성의 높은 정도를 나타내지만 기능적으로 2개의 리간드-게이트화 이온 채널은 매우 상이하다. 예를 들어, α7 nACHR은 신속하게 불활성화되고 칼슘에 크게 투과성이고 아세틸콜린 및 니코틴으로 활성화된다. 다른 한편, 5HT3R은 천천히 불활성화되고, 상대적으로 칼슘에 불투과성이고 세로토닌으로 활성화된다. 이들 실험은 α7 nAChR 및 5HT3R 단백질이 일부의 상동성 정도를 갖지만, 매우 상이하게 기능함을 제안하고 있다. 실제로, 채널의 약학은 매우 상이하다. 예를 들어 크게 선택적인 5HT3R 작용물질인 온다세트론은 α7 nAChR에서 거의 활성이 없다. 전환은 또한 사실이다. 예를 들어, 크게 선택적인 α7 nAChR 전체 작용물질인 GTS-21은 5HT3R에서 거의 활성을 갖지 않는다.
α7 nAChR는 α7 아단위의 호모펜타머로 형성된 리간드-게이트화 Ca++ 채널이다. 종래 연구는 α-붕가로독소(α-btx)가 이 호모펜타머, α7 nAChR 아유형에 선택적으로 결합하고, α7 nAChR은 α-btx 및 메틸리카코니틴(MLA)에 대한 높은 친화적 결합 부위를 갖는 것을 확립하였다. α7 nAChR은 해마, 복부 표피 구역, 시상피질 구역에서 피질하핵으로부터 상승하는 콜린성 투사에서 높은 수준으로 발현된다. α7 nAChR 전체 작용물질은 신경전달성 방출이 증가하고, 인식, 각성, 주의, 학습 및 기억이 증가한다.
α7 nAChR은 시험용으로 어려운 목표를 제공하는 하나의 수용체 계이다. 천연 α7 nAChR은 대부분의 포유동물 세포주에서 정기적으로 안정적으로 발현될 수 없다(문헌[Cooper and Millar, J. Neurochezn., 1997, 68 (5): 2140-51]). α7 nAChR의 기능 분석을 실시하는 또다른 특성은 수용체가 급격하게(100밀리초) 불활성화된다. 이 급격한 불활성화는 채널 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 기능 분석을 크게 제한한다.
최근에, 에이셀(Eisele) 등은 키메라 수용체가 α7 nAChR의 N-말단 리간드 결합 도메인(문헌[Eisele et al., Nature, 366(6454), p 479-83, 1993])과 제노푸스(Xeonpus) 난세포에서 잘 발현된 5-HT3 수용체의 포어 형성 C-말단 도메인 사이에 형성되고, 반면에 니코틴 작용물질 감수성을 유지함을 보고하였다. 에이셀 등은 α7 nAChR 수용체의 아비안(닭) 형의 N-말단 및 5-HT3 유전자의 마우스 형의 C-말단을 사용하였다. 그러나, 생리학적 조건 하에서, α7 nAChR은 칼슘 채널이고, 반면에 5-HT3은 나트륨 및 칼륨 채널이다. 실제로, 에어셀 등은 닭 α7 nAChR/마우스 5-HT3R이 칼슘에는 수행하지만 실재적으로 칼슘 이온에 의해 차단되는 포어 요소를 갖는 천연 α7 nAChR 보다 크게 상이하게 거동함을 교시하고 있다.
국제 특허 공개 제 00/73431 A2 호는 5-HT3R이 칼슘을 수행할 수 있는 하에서 분석 조건을 보고하고 있다. 이 분석은 이 수용체에서 작용물질 활성을 선별하는데 사용될 수 있다. FLIPR은 96 또는 384 웰 플레이트의 각각의 웰로부터 30분 미만에 대해 초 2배 빠르기로 형광 신호를 해독하도록 고안되었다. 이 분석은 α7 nAChR 및 5HT3R의 기능적인 약학을 정확하게 측정하는데 사용할 수 있다. 이러한 분석을 수행하는데, 기능적인 5HT3R을 발현하는 약물 표적 및 세포주로서 α7/5-HT3 채널을 사용하는 α7 nAChR의 기능적인 유형을 발현하는 세포주를 사용하였다. 둘다의 경우에서, 리간드-게이트화 채널을 SH-EP1 세포에서 발현하였다. 두 개의 이온 채널은 FLIPR 분석에서 강한 신호를 만들 수 있다.
TNF-α는 단핵구 및 대식세포를 포함하는, 다양한 세포에 의해 많은 염증성 자극(예를 들어, 지질다당질--LPS) 또는 외부 세포성 스트레스(예를 들어, 삼투압 및 퍼옥사이드)에 반응해서 분비되는 전-염증성 사이토카인이다. 기본 수준 이상의 TNF-α의 증강된 수준은 염증, 통증, 암 및 당뇨병을 포함하는 많은 질병 또는 증상을 조정하거나 악화시키는 것을 포함하였다. TNF-α는 염증의 사이토카인 연속단계에서 상위에 있다. TNF-α의 감소된 수준에 의해 TNF-α의 수준의 최소화뿐만 아니라 기타 염증 및 전염증성 사이토카인, 예컨대 IL-1, IL-6 및 IL-8의 증가된 수준이 된다. TNF-α는 두부 외상, 발작 및 국소빈혈에 역할을 한다. 문헌[Shohami et al. , J. Cereb. Blood Flow Metab., 14, 615 (1994)]. TNF-α는 기타 사이토카인(IL-1베타, IL-6) 및 또한 경색 구역으로 호중구 침착을 촉진하는 케모카인의 침착을 촉진한다. TNF-α는 특정한 바이러스 생활 주기 및 이들과 관련된 질병 상태를 촉진하는 역할을 한다: 예를 들어, TNF-α는 만성적으로 감염된 T 세포 클론에서 HIV 발현의 증가된 수준을 유도하는 단핵구에 의해 반부된다. 문헌[Clouse et al., J. Immunol., 142, 431(1989); Lahdevirte et al., Am. J. Med. 85, 289(1988)]. TNF-α는 암 및 근육 분해에서 기인하는 종말증의 HIV 매개된 상태와 관련이 있다.
TNF-α는 췌장 베타 세포 파괴 및 당뇨병에서 역할을 한다. 문헌[Yoon JW, 및 Jun HS, Diabetologia, 44(3), 271-285(2001)]. 췌장 베타 세포는 간접적인 혈중-포도당 항상성을 돕는 인슐린을 제공한다. 췌장 베타 세포의 악화는 종종 유형 I 당뇨병을 수반한다. 췌장 베타 세포 기능 이상은 유형 II 당뇨병을 갖는 환자에서 발생할 수 있다. 유형 II 당뇨병은 인슐린에서 기능적인 유지하는 특징이 있다. 추가로, 유형 II 당뇨병은 또한 종종 혈장 글루카곤의 증가된 수준 및 간 유래의 포도당 제공의 증가된 속도를 수반한다.
류마티스 관절염에서, TNF-α는 윤활막세포 및 연골세포가 콜라게나제 및 중성 단백질분해효소를 제조하도록 유도하고, 이는 관절염 관절내에 조직 파괴를 초래한다. 관절염의 모델에서(래트 및 마우스의 콜라겐-유도성 관절염(CIA)), CIA의 투여 이전 또는 이후 중 TNF-α의 관절내 투여는 관절염의 가속된 징후 및 질병의 보다 심각한 과정을 초래한다. 문헌[Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res., 11, 253(1992)]; 및 [Cooper, Clin. Exp. Immunol., 898, 244(1992)]. TNF-α 수준의 감소에 의해, 윤활막세포 및 연골세포의 생성된 수준은 또한 감소하고 류마티스 관절염의 효과를 방해하거나 또는 최소화한다.
알파 7 nAChR 작용물질은 치료하기 유용하거나 질병 또는 증상의 치료에 사용되는 약물을 제조하는데 사용되고, 이때 TNF-α의 수준을 감소시킴에 의해 포유동물은 증상을 경감하게 되고; 이들 질병 또는 증상은 다음의 하나 이상 또는 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 류마티스 관절염; 강직척추염; 근육변성; 골다공증; 골관절염; 건선; 접촉피부염; 뼈흡수 질병; 죽상경화증; 패짓(Paget) 질병; 포도막염; 통풍관절염; 염증창자병; 성인 호흡곤란증후군(ARDS); 크론 질병; 비염; 궤양결장염; 아나필락시스; 천식; 레이터 증후군; 이식 조직 거부; 허혈 재관류 상해; 뇌외상; 뇌중풍; 다색경화증; 뇌성 말라리아; 패혈증; 패혈쇼크; 독소충격증후군; 감염으로 인한 발열 및 근육통; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV); 인플루엔자; 아데노바이러스; 허페스 바이러스(HSV-1, HSV-2를 포함함); 및 대상포진; 다발성 골수종; 급성 및 만성 골수 백혈병; 또는 암-관련 종말증; 췌장 베타 세포 파괴; 유형 I 또는 유형 II 당뇨병.
일부의 니코틴 수용체는 혈관 신생을 조절한다: 예를 들어 알파-7 nAChR에 대한 니코틴의 결합은 DNA 합성 및 혈관 상피세포의 증식을 촉진한다. 상기의 빌라블랑카(Villablanca). 본 발명은 알파 7 nAChR 작용물질을 포함하고, 이는 또한 치료하기 유용하거나 질병 또는 증상의 치료에 사용되는 약물을 제조하는데 사용되고, 이때 포유동물은 혈관 신생의 촉진으로부터 증상을 경감하게 되고; 이들 질병 또는 증상은 다음의 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 상처 치료(화상 치료 및 일반적으로 외과술을 포함하는 상처), 뼈 골절 치료, 허혈성 심장 질병 및 안정성 협심증.
이 부류의 화합물의 제조에서 핵심 단계는 아자바이사이클로 잔기를 필수 산 클로라이드(Lv = Cl), 혼합된 무수화물(예를 들어, Lv = 다이페닐 포스포릴, 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀일 또는 O-C(O)-RLv의 화학식의 아실 옥시(이때, RLv는 페닐 또는 t-뷰틸)) 또는 활성 시약의 존재하에 카복실산(Lv = OH)과의 커플링하는 단계이다. 적당한 활성 시약은 당분야, 예를 들어 문헌[Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" pp. 39-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995)] 참조에 널리 공지되어 있고, 제제, 예컨대 카보다이이미드, 포스포늄 및 유로늄 염(예컨대, HATU)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 반응식에서 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 이 부류의 화합물을 제조하는 핵심 단계는 아자바이사이클성 잔기를 필수 산 클로라이드(Lv = Cl), 혼합된 무수화물(예를 들어, Lv = 다이페닐 포스포릴, 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀일 또는 화학식 O-C(O)-RLv의 아실옥시(이때, RLv는 페닐 또는 t-뷰틸을 포함한다) 또는 활성 시약의 존재하에 카복실산(Lv = OH)와 커플링하는 단계이다. 적당한 활성 시약은 예를 들어 문헌[Kiso, Y., Yajima, H. "Peptides" pp. 39-91, San Diego, CA, Academic Press, (1995] 참조에서 당분야에 널리 공지되어 있고 제제, 예컨대 카보다이이미드, 포스포늄 및 유로늄 염(예컨대, HATU)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아자바이사이클로-NH2 + Lv-C(=O)-W -> 아자바이사이클로-NH-C(=O)-W
일반적으로, 카복실산은 유로늄 염, 바람직하게는 HATU(문헌[J. Am. Chem. Soc., 4397(1993)] 참조)와 아자바이사이클리코 잔기 및 염기, 예컨대 DMF 중 DIEF의 존재하에 활성화하여, 목적 아마이드를 수득하였다. 다르게는, 카복실산을 DPPA를 사용하여 아실 아지드로 전환시키고; 적당한 아민 전구체를 적당한 무수화물 또는 아지드의 용액에 첨가하 목적하는 최종 화합물을 수득하였다. 일부의 경우에서, 에스터(Lv는 OMe 또는 OEt이다)를 직접적으로 아민 전구체와 메탄올 또는 에탄올 환류하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
특정한 6-치환된-[2.2.2]-3-아민(아자바이사이클로 I)을 당분야에 공지되어 있다. R2가 존재하는 화합물의 제조는 문헌[Acta Pol. Phar, 71. 179-85(1981)]에 기술되어 있다. 다르게는, 6-치환된-[2.2.2]-3-아민은 옥심의 환원 또는 해당하는 6-치환된-3-퀴뉴클리디논을 당업자에게 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다(문헌[J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60(1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911 (1992), Synth. Commun. 2009-2015(1996)] 참조). 다르게는, 6-치환된-[2.2.2]-3-아민을 6-치환된-3-하이드록시퀴누클리딘으로부터 미츠노부 반응한 후 문헌[Synth. Commun. 1895-1911(1995)]에 기술된 바와 같이 탈보호하여 제조할 수 있다. 다르게는, 6-치환된-[2.2.2]-3-아민을 6-치환된-3-하이드록시퀴누클리딘으로 해당하는 메실레이트 또는 토실레이트로 전환한 후 문헌[J. Med. Chem. 587-593(1975)]에 기술된 바와 같이 아자이드 나트륨으로 치환하고 환원함에 의해 제조할 수 있다.
옥심은 염기의 존재하에 3-퀴뉴글리디논을 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다. 이민은 탈수소화 조건하에서 3-퀴뉴클리디논을 1차 이민으로 처리하여 제조할 수 있다. 3-하이드록시퀴뉴글리딘은 3-퀴뉴클리디논의 환원으로 제조할 수 있다. 6-치환된-3-퀴뉴클리디논은 공지된 과정으로 제조할 수 있다(문헌[J. Gen. Chem. Russia 3791-3795, (1963), J. Chefn. Soc. Perkin Trans. 1409-420(1991), J. Org. Chem. 3982-3996(2000)] 참조).
당업자 중 한 사람은 비치환된 3-아미노-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인(R2 = 부재)의 반응에 대해 기술된 방법이 치환된 화합물(R2≠H)에 동일하게 적용될 수 있음을 인식하고 있다. 아자바이사이클로가 II인 경우에, R2가 존재하는 화합물은 적당하게 치환된 나이트로 알콜로부터 다음에서와 같이 문헌[Tetrahedron(1997), 53, p. 11121]에 기술된 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 나이트로 알콜을 합성하는 방법은 당분야에 널리 공지되어있다(문헌[J. Am. Chem. Soc.(1947), 69, p 2608] 참조). 하기 반응식은 본원에서 상세하게 기술된 비스(하이드로 파라-톨루엔설포네이트) 염으로서, 엑소-3-아미노-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인의 합성의 변형이고 이들 아민 전구체를 수득하는 방법을 제시하고 있다. 목적 염은 표준 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
R2가 존재하는 아자바이사이클로 II에 대한 화합물은 또한 본원에서 상세하게 기술된 비스(하이드로 파라-톨루엔설포네이트) 염으로서, 엑소-3-아미노-1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵테인의 합성에 대해 기술된 중간물질의 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 중간물질 6은 알데하이드로 산화되고 유기금속 시약으로 처리하여 문헌[Tetrahedron(1999), 55, p 13899]에서 기술된 과정을 사용하는 중간물질 20을 제공할 수 있다. 중간물질 20은 비스(하이드로 파라- 톨루엔설포네이트) 염으로서 엑소-3-아미노-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인의 합성에 대해 기술된 방법을 사용하여 아민으로 전환될 수 있다. 아민이 수득될 때, 목적 염을 표준 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
사용된 반응식은 엑소-3-아미노-1-아자바이사이클로[2.2.l]헵테인을 제조하기 위한 것이다. 그러나, 논의된 변형은 엔도 이성질체를 또한 제조하는데 적용가능하다.
아자바이사이클로 III 및 아자바이사이클로 IV에 대한 아민 전구체를 수득할 수 있는 몇가지 방법이 있다:
상기 식에서,
Lv는 -CH2Ph, -CH(Me) Ph,-OH,-OMe 또는 -OCH2Ph일 수 있다.
아자바이사이클로 III 및 아자바이사이클로 IV에 대한 각각의 아민 전구체는 옥심 또는 상응하는 N-2-아자바이사이클로[2.2.1]-헵타논의 환원에 의해 당업자에게 공지된 방법(문헌[J. Labelled Compds. Radiopharm., 53-60(1995), J. Med. Chem. 988-995, (1998), Synth. Commun. 1895-1911(1992), Syiztlz. Cominun. 2009-2015(1996)] 참조)에 의해 제조될 수 있다. 옥심은 염기의 존재하에 N-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인온을 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다. 이민은 탈수소화 조건하에서 N-2-아자바이사이클로[2.2.1]-헵테인온을 1차 아민으로 처리하여 제조할 수 있다. N-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인온은 공지된 방법으로 제조할 수 있다(문헌[Tet. Lett. 1419-1422(1999), J. Med. Chem. 2184-2191(1992), J. Med. Chem. 706-720(2000), J. Org. Chem., 4602-4616(1995)] 참조).
엑소- 및 엔도-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민은 1-아자바이사이클릭[3.2.1]옥탄-3-온(문헌[Thill, B. P., Aaron, H. S., J. Org. Chem., 4376-4380(1968)])으로부터 문헌[Lewin, A. H. , et al., J. Med. Clzenz., 988-995 (1998)]에 기술된 바와 같은 일반적인 과정에 따라서 제조할 수 있다.
또한, 당업자 중 한 사람은 비치환된 1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 또는 1- 아자바이사이클로[3.2.2]노난-3-아민(R2 = 부재)의 반응에 대해 기술된 방법이 치환된 화합물(R2 존재)에 동일하게 적용가능함을 인식하고 있다. R2 치환체를 표준 알킬화 화학을 통해서 당업자 중 한 사람에게 공지된 바와 같이 도입할 수 있다. 0℃ 내지 -78℃에서 1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 또는 1-아자바이사이클로[3.2.2]노난-3-온을 저해된 염기, 예컨대 THF 또는 에터와 같은 용매 중에서 LDA(리튬 다이아이소프로필아마이드)로 노출한 후 알킬화 제(R2Lv, 이때 Lv = Cl, Br, I, OTs 등)의 첨가는 약 0℃ 내지 실온으로 가온한 후 수성 후처리하여 이성질체의 혼합물로서 목적 화합물을 제공할 수 있다. 크로마토그래피성 해상도(플래쉬, HPLC 또는 키랄 HPLC)는 목적 정제된 알킬화된 케톤을 제공할 수 있다. 이로부터, 옥심의 형성 및 이후의 환원은 목적 엔도 또는 엑소 이성질체를 제공할 수 있다.
아민
N-(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민 다이하이드로클로라이드(2S-메틸-2.2.2-아민)의 제조: 미국 특허 제 US 20020042428 Al 호 참조.
1-아자바이사이클로-2.2.1 아민의 제조:
비스(하이드로 파라-톨루엔설포네이트) 염 (엑소-[2.2.1]-아민)으로서 엑소-3-아미노-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인의 합성:
단계 A
2-( 벤조일옥시 )-1- 나이트로에탄(중간물질 1)의 제조
벤조일 클로라이드(14.9 mL, 128 mmol)를 무수 벤젠(120 mL) 중 나이트로에탄올(9.2 mL, 128 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 24시간동안 환류한 후 진공에서 건조하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산-EtOAc(80: 20)으로 용리하여 중간물질 1을 백색의 고체로서(68% 수율)수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.0, 7.6, 7.4, 4.9, 4.8.
단계 B
에틸 E-4-( 벤질아미노 )-2- 뷰테노에이트(중간물질 2)의 제조
에틸 E-4-브로모-2-뷰테노에이트(10 mL, 56 mmol, 기술 등급)를 CH2Cl2(200 mL) 중 벤질아민(16 mL, 146 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분동안 교반하고, 에터(1 L)로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(3회) 및 물로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 여과하고 진공에서 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산-EtOAc(70:30)로 용리하여 중간물질 2를 투명한 오일로서(62% 수율)수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7. 2,7. 0,6. 0,4. 2,3. 8,3. 4,2. 1-1.8, 1.3.
단계 C
트란스 -4-나이트로-1-( 페닐메틸 )-3- 피롤리딘아세트산 에틸 에스터(중간물질 3)의 제조
EtOH(70 mL) 중 중간물질 1(6.81 g, 34.9 mmol) 및 중간물질 2(7.65 g, 34.9 mmol)의 용액을 실온에서 15시간동안 교반한 후 진공에서 건조하였다. 잔류물을에터(100 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액(100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 건조하고(Na2S04), 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산-EtOAc(85:15)로 용리하여 중간물질 3를 투명한 오일로서(76% 수율) 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.3, 4.8-4.7, 4.1,3.8-3.6, 3.3-3.0, 2.7-2.6, 2.4-2.3, 1.2.
단계 D
트란스 -4-아미노-1-( 페닐메틸 )-3- 피롤리딘아세트산 에틸 에스터(중간물질 4)의 제조
EtOH(100 mL) 중 중간물질 3(3.28 g, 11.2 mmol) 및 RaNi(1.5 g)의 혼합물을 팬 병내에 위치시키고 4시간동안 수소 대기(46 psi) 하에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 중간물질 4를 투명한 오일로서(100% 수율) 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.2, 4.1, 3.6, 3.2, 3.0-2.9, 2.8, 2.8-2.6, 2.6-2.4, 2.30-2.2, 1.2.
단계 E
트란스-4-(1,1-다이메틸에톡시카보닐아미도)-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아세트산 에틸 에스터(중간물질 5)의 제조
다이-t-뷰틸다이카보네이트(3.67 g, 16.8 mmol)를 냉각된 빙욕에서 CH2Cl2(30 mL) 중 중간물질 4(2.94 g, 11.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산-EtOAc(80:20)으로 용리하여 중간물질 5를 백색의 고체로서(77% 수율)수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.2, 5.1-4.9 ,4.1, 4.0-3.8, 3.6, 3.2-3.0, 2.8-2.6, 2.5-2.4, 2.3-2.1, 1.4, 1.3.
단계 F
트란스(t-뷰톡시카보닐아미노)-4-(2-하이드록시에틸)-1-(N-페닐메틸)피롤리딘(중간물질 6)의 제조
LiAlH4 분말(627 mg, 16.5 mmol)을 -5℃ 욕내에 무수 THF(125 mL) 중 중간물질 5(3.0 g, 8.3 mmol)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 20분동안 -5℃ 욕에서 교반한 후, 이후에 물(0.6 mL), 15%(w/v) 수성 NaOH(0.6 mL) 및 물(1.8 mL)를 첨가하여 반응을 중단하였다. 과량의 무수 K2CO3를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한 후 여과하였다. 여과물을 진공에서 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. EtOAc로 정제하여 중간물질 6을 백색의 고체로서(94% 수율)수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.3, 5.3-5.2, 4.1-4.0, 3.9-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.3-2.1, 1.7,1.5.
중간물질 6은 디아셀 키랄 팩(Diacel chiral pack) AD 칼럼을 사용하여 크로마토그래피에 의해 분석할 수 있는 라세미 혼합물이다. 따라서 수득된 2개의 거울상이성질체로부터, (+)-거울상이성질체, [α]25 D+35(c 1.0, MeOH)가 상응하는 거울상이성질체적으로 순수한 엑소-4-S 최종 화합물이 발생하고, 이때 (-)-거울상이성질체, [α]25 D-34(c 0.98, MeOH)가 거울상이성질체적으로 순수한 엑소-4-R 최종 화합물이 발생하였다. 본원에서 기술된 방법은 중간물질 6의 (+)-거울상이성질체를 사용하여 거울상이성질체적으로 순수한 엑소-4-S 최종 화합물을 수득하였다. 그러나, 사용되는 방법은 중간물질 6의 (-)-거울상이성질체에 동일하게 적용가능하고, 본원에서 제공된 방법에 비-임계적인 변화를 만들어 거울상적으로 순수한 엑소-4-R 최종 화합물을 수득하였다.
단계 G
엑소 3-(t- 뷰톡시카보닐아미노 )-1-아자바이사이클로[2.2.1] 헵테인 (중간물질 7)의 제조
TEA(8.0 g, 78.9 mml)를 CH2Cl2(50 mL) 중 중간물질 6 (2.5 g, 7.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 빙-수욕에서 냉각하였다. 그후, CH3SO2Cl(5.5 g, 47.8 mmol)을 적가하고, 혼합물을 빙-수욕 중에서 10분동안 교반하였다. 생성된 황색의 혼합물을 포화 NaHC03 수용액으로 희석하고, TLC에 의해 수층에 생성물이 잔류하지 않을 때까지 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 진공에서 건조하였다. 잔류물을 EtOH(85 mL) 중에 용해하고 16시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 파르(Parr) 병에 옮기고 10% Pd/C 촉매(1.25 g)로 처리하였다. 병을 16시간동안 수소 대기(53 psi) 하에 위치시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 신선한 촉매(10% Pd/C, 1.25 g)를 첨가하였다. 수소화를 밤새도록 지속하였다. 수소화가 완료될 때까지 3회 이상 반복하였다. 최종 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. CHCl3-MeOH-NH40H(90:9.5:0.5)로 용리하여 중간물질 7을 백색의 고체로서(46% 수율) 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 5.6-5.5, 3.8-3.7, 3.3-3.2, 2.8-2.7, 2.0-1.8, 1.7-1.5, 1.5.
단계 H
엑소-3-아미노-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 비스(하이드로-파라-톨루엔설포네이트)의 제조
파라-톨루엔설폰산 단일수화물(1.46 g, 7.68 mmol)을 EtOH(50 mL) 중 중간물질 7(770 mg, 3.63 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간동안 환류 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 침전물을 진공 여과하여 수집하고 차가운 EtOH로 세척하고 엑소-[2.2.1]-아민을 백색의 고체로서(84% 수율) 수득하였다: (CD3OD) δ 7.7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2.3-2.2, 1.9-1.8.
비스(하이드로 파라-톨루엔설포네이트) 염(엔도-[2.2.1]-아민)으로서 엔도-3-아미노-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인의 합성:
단계 I
에틸 5-하이드록시-6-옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-카복실레이트(중간물질 10)의 제조
무수 EtOH(92.0 mL, 1.58 mol)을 무수 톨루엔(0.470 L) 중 칼륨 에폭사이드(33.2 g, 395 mmol)에 기계적으로 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물이 균질화일 때, 2-피롤리딘온(33.6 g, 395 mmol)을 첨가한 후, 톨루엔(98 mL) 중 다이에틸 옥살레이트(53.1 mL, 390 mmol)의 용액을 추가의 깔대기에 의해 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 톨루엔(118 mL) 및 EtOH(78 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 수성 HCl(6.0 M 용액 150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 기계적으로 15분동안 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 황색의 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 중간물질 10을 황색의 고체로서(38% 수율) 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 11.4, 7.4, 4.3, 3.4, 2.6, 1.3.
단계 J
에틸 시스 -3- 하이드록시 -2- 옥소피페리딘 -4- 카복실레이트(중간물질 11)의 제조
빙 아세트산 중 중간물질 10(15 g, 81 mmol) 및 5% 탄소상 로듐(2.0 g)의 혼합물을 질소 대기(52 psi) 하에 위치시켰다. 혼합물을 72시간동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 중간물질 11을 백색의 고체로서(98% 수율) 수득하였다: 1H NMRS (CDCl3) δ 6.3, 4.2, 4.0-3.8, 3.4, 3.3-3.2, 2.2, 1.3.
단계 K
시스 -4-( 하이드록시메틸 )피페리딘-3-올(중간물질 12)의 제조
고체로서 중간물질 11(3.7g, 19.9mmol)을 빙-수욕에서 THF(80 mL of a 1.0 M 용액) 중 LiAlH4의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 반응물을 48시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 물(3.0 mL, 170 mmol)을 적가하기 전에 빙-수욕에서 냉각한 후, NaOH(15%(w/v) 용액 3.0 mL) 및 물(9.0 mL, 500 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 과량의 K2CO3를 첨가하고, 혼합물을 15분동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 중간물질 12를 황색의 분말로서(70% 수율) 수득하였다: lH NMR (DMSO-d6) δ 4.3, 4.1, 3.7, 3.5-3.2, 2.9-2.7, 2.5-2.3,1. 5, 1.3.
단계 L
벤질 시스-3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(중간물질 13)의 제조
N-(벤질옥시 카보닐옥시) 석신이미드(3.04 g, 12.2 mmol)를 포화 NaHC03 수용액(15 mL) 중 중간물질 12(1.6 g, 12.2 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 유기 층 및 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 에터(3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(K2CO3), 여과하고 진공에서 농축하여 중간물질 13을 황색의 오일로서(99% 수율) 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.3, 5.2, 4.3, 4.1, 3.8-3.7, 3.0-2.8, 2.1, 1.9-1.7, 1.4.
단계 M
벤질 시스-3-하이드록시-4-[(4-메틸페닐) 설폰일 옥시메틸]피페리딘-1-카복실레이 트(중간물질 14)의 제조
파라-톨루엔설폰일 클로라이드(1.0 g, 5.3 mmol)를 피리딘(10 mL) 중 중간물질 13(3.6 g, 5.3 mmol)의 교반된 용액에 -15℃ 욕내에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 교반한 후 HCl(6.0 M 용액 4.5 mL)을 첨가하였다. CH2Cl2(5 mL)을 첨가하였다. 유기 층 및 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04), 여과하고 진공에서 농축하여 중간물질 14을 무색의 오일(78% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.8, 7.4-7.2, 5.1, 4.3-4.2, 4.1, 3.9-3.8, 2.9-2.7, 2.4, 1.9, 1.6-1.3.
단계 N
엑소 -1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 -3-올(중간물질 15)의 제조
EtOH(50 mL) 중 중간물질 14 (3.6 g, 8. 6 mmol) 및 10% Pd/C 촉매(500 mg)의 혼합물을 수소 대기 하에서 위치시켰다. 혼합물을 16시간동안 진탕하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 고체 NaHC03(1.1 g, 13 mmol)을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 오일욕내에 50℃에서 5시간동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 포화 K2CO3 수용액 중에 여과하였다. 액체-액체 추출을 사용하여 수성 층을 연속적으로 추출(18시간)한 후, 무수 K2CO3 상에서 유기 층을 건조하고 진공에서 용매를 제거하여 중간물질 15를 백색의 고체로서(91% 수율) 수득하였다: 1H NMR δ 3.8, 3.0-2.8, 2.6-2.5, 2.4-2.3, 1.7, 1.1.
단계 O
엔도-3- 아지도 -1- 아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 (중간물질 16)의 제조
빙-수욕에서 톨루엔-THF(50 mL, 3:2) 중 중간물질 15(1.0 g, 8.9 mmol) 및 트라이페닐 포스핀(3.0 g, 11.5 mmol)의 혼합물에 순차적으로 톨루엔(15 mL of ca. 2 M 용액) 중 하이드라조산의 용액 및 톨루엔(20 mL) 중 다이에틸 아자다이카복실레이트(1.8 mL, 11.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 1.OM HCl 수용액으로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 50% NaOH 수용액 pH 9로 조정하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3회)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 여과하고 진공에서 건조하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. CHCl3-MeOH-NH4OH(92:7:1)으로 용리하여 중간물질 16을 무색의 오일로서(41% 수율) 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 4.1, 3.2, 2.8, 2.7-2.5, 2.2, 1.9, 1.5.
단계 P
엔도-3-아미노-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 비스(하이드로- 파라-톨루엔설포네이트)의 제조
EtOH(10 mL) 중 중간물질 16(250 mg, 1.8 mmol) 및 10% Pd/C 촉매(12 mg)의 혼합물을 수소 대기(15 psi) 하에 위치시켰다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOH(10 mL) 중에 용해하고 파라- 톨루엔설폰산 단일수화물(690 mg, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하고, 침전물을 여과하였다. 침전물을 이후에 차가운 EtOH 및 에터. 침전물을 진공에서 건조하여 엔도-[2.2.1]-아민을 백색의 고체로서(85% 수율) 수득하였다: 1H NMR (CD30D) δ 7.7, 7.3, 4.2, 3.9, 3.6-3.4, 3.3-3.2, 2.4, 2.3, 2.1.
엑소-t-뷰틸 (1S,2R,4R)-(+)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트(7-아자-[2.2.1]-아민)의 제조:
메틸-3-브로모-프로피올레이트의 제조:
메틸 프로피올레이트(52 mL, 0.583 몰)를 질소하에서 아세톤 1,700 mL 중 재결정화된 N-브로모-석신이미드(120 g, 0.674 몰)와 합하였다. 용액을 단일 로트에서 순수한 질산 은(9.9 g, 0.0583 몰)으로 처리하고 반응물을 6시간동안 실온에서 교반하였다. 아세톤을 감압(25℃, 욕 온도) 하에서 제거하여 회색의 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 헥산 2 x 200 mL로 세척하고, 회색의 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 엷은 황색의 오일성 잔류물 95 g을 수득하였다. 조질의 물질을 짧은 경로에 의해 감압 하에서(65 C, 약 25 mm Hg) 드라이 아이스/아세톤 냉각된 리서버로 증류시켜 메틸-3-브로모-프로피올레이트 83.7 g(88%)을 엷은 황색의 오일로 수득하였다: C4H3BrO2에 대한 분석 계산치: C, 29.48 ; H, 1.86. 실측치: C, 29.09 ; H, 1.97.
7-t-뷰틸 2-메틸 3-브로모-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타-2,5-다이엔-2,7-다이카복실레이트의 제조
메틸-3-브로모-프로피올레이트(83.7 g, 0.513 몰)를 질소하에서 N-t-뷰틸옥시-피롤(430 ml, 2.57 몰)에 첨가하였다. 진한 혼합물을 90℃ 욕에서 30시간동안 가온하고, 냉각하고, 다량의 초과량의 N-t-뷰틸옥시-피롤을 진공에서 드라이 아이스/아세톤 축합기를 사용하여 제거하였다. 진한 오일성 잔류물을 0 내지 15% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 1 kg상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여 7-t-뷰틸 2-메틸 3-브로모-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타-2,5-다이엔-2,7-다이카복실레이트 97 g(57%)을 진한 황색의 오일로서 수득하였다: C13H16BrNO4+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 330.0341, 실측치 330.0335 (M+H)+.
(+/-)엔도-7-t-뷰틸 2-메틸 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,7-다이카복실레이트의 제조
7-t-뷰틸 2-메틸 3-브로모-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타-2,5-다이엔-2,7-다이카복실레이트(97 g, 0.294 몰)를 파르 병내에 900 mL 무수 EtOH 중 10% Pd/c(6.8g)에 첨가하였다. 현택액을 물 250 mL 중 NaHC03(25 g, 0.301 몰)의 용액으로 희석하고 혼합물을 50 PSI에서 2.5시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 신선한 EtOH로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 포화 NaHC03 1 x 200 mL와 CH2Cl2(4 x 100 ml) 사이에서 분배하였다. 합한 유기 층을 건조하고(1:1 K2CO3/MgSO4) 진공에서 농축하여(+/-)엔도-7-t-뷰틸 2-메틸 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,7-다이카복실레이트 72.8 g(98%)을 수득하였다: C14H2204에 대한 MS (EI), m/z: 255 (M)+.
(+/-) 엑소 -7-(t- 뷰톡시카보닐 )-7- 아자바이사이클로[2.2.1]헵테인 - 2- 카복실산의 제조
(+/-)엔도-7-t-뷰틸 2-메틸 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,7-다이카복실레이트(72.8 g, 0.285 몰)를 질소하에서 건조 플라스크내에 1000 mL 무수 MeOH 중에 용해하였다. 용액을 단일의 로트내에서 순수한 고체 NaOMe(38.5 g, 0.713 몰)로 처리하고, 반응물을 4시간동안 환류에서 가온하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물 400 mL로 처리하고, 반응물을 1시간동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 혼합물을 진공에서 약 400 mL로 농축하여 및 수성 잔류물의 pH를 12N HCl로 4.5로 조정하였다. 침전물을 수집하고 건조하였다. 황갈색의 약간 점성 고체를 헥산 중 60% 에터 2 x 100 mL로 세척하고 건조하여 엑소-7-(t-뷰톡시카보닐뷰톡시카보닐)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 47 g(68%)을 회-백색의 분말로서 수득하였다: C12H19NO4+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 242.1392, 실측치 242.1390(M+H)+.
(+/-)엑소-t-뷰틸 2-{[(벤질옥시) 카보닐] 아미노}-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트의 제조
(+/-)엑소-7-(t-뷰톡시카보닐)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산(32.5 g, 0.135 몰)을 질소하에서 건조 플라스크내에 무수 톨루엔 560 mL 중 TEA(24.4 mL, 0.175 몰)를 첨가하였다. 용액을 다이페닐포스포릴 아지드(37.7 mL, 0.175 몰)를 적가 처리하고, 20분동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 벤질 알콜(18.1 mL, 0.175 몰)로 처리하고, 반응물을 밤새도록 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 연속적으로 5% 시트르산 2 x 250 mL, 물 2 x 200 mL, 포화 중탄산 나트륨 2 x 200 mL 및 포화 NaCl 2 x 100 mL 추출하였다. 유기 층을 건조하고(MgS04) 진공에서 호박색의 오일로 농축하였다. 조질의 물질을 15 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 800 g상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여 (+/-)엑소-t-뷰틸 2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트 44 g(94%)을 엷은 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 1.29-1.60, 1.44, 1.62-2.01, 3.76-3.88, 4.10, 4.24, 5.10, 7.36 ppm.
엑소-t-뷰틸 (1S,2R,4R)-(+)-2{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트 및 엑소-t-뷰틸 (1R,2S,4S)-(-)-2{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트의 제조
단리된 (+/-)엑소-t-뷰틸 2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트를 준비된 키랄 HPLC(50x500 mm 키랄셀 오즈 칼럼(Chiralcel OJ column), 30℃, 70 mL/분. 10/90(v/v) 아이소프로판올/헵테인)로 분해하였다. 분해는 엑소-t-뷰틸 (1S,2R,4R)-(+)-2{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트 10.5 g 및 엑소-t-뷰틸-(lR,2S,4S)(-)-2{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트 15.5 g을 수득하였다.
2R 거울상이성질체를 에터 12 mL 다음에 헥산 12 mL(남아있는 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 제거함)으로 적정하고 건조하여 정제된 엑소-t-뷰틸 (1S,2R,4R)-(+)-2{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트 9.5 g(43%)을 99% 거울이성질체성 초과량으로 수득하였다: C19H26N2O4에 대한 MS (EI), m/z: 346 (M)+. [α]25 D = 22, (c 0.42, 클로로포름).
2S 거울상이성질체를 에터 20 mL 다음에 헥산 20 mL로 적정하고 정제된 엑소-t-뷰틸 (1R,25,4S)-(-)-2{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트 14 g(64%)을 99% 거울상이성질체성 초과량으로 수득하였다: C19H26N204에 대한 MS (EI), m/z: 346 (M)+. [α]25 D = -23, (c 0.39, 클로로포름).
엑소-t-뷰틸-(lS,2R,4R)-(+)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트(7-아자-[2.2.1]-아민)의 제조
엑소-t-뷰틸(1S,2R,4R)-(+)-2{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트(9.5 g, 27.4 mmol)를 500 mL들이 파르 병내에서 무수 EtOH 75 mL 중 10% Pd/C 950 mg과 합하였다. 반응 혼합물을 50 PSI에서 3시간동안 수소화하고, 촉매를 여과하여 제거하고, 여과기 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물 6.4 g을 수득하였다. 조질의 물질을 1% 진한 NH40H를 함유하는 7% CH30H/CHCl3로 용리하면서, 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 200 g상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여 엑소-t-뷰틸-(1S,2R,4R)-(+)-2-아미노-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카복실레이트 5.61 g(96%)을 엷은 오일로서 수득하였다: C11H20N202에 대한 MS (EI), m/z: 212(M)+. [α]25 D = 9, (c 0.67, 클로로포름).
1-아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-3-아민의 제조:
3R,5R-[3.2.1]-아민의 제조:
(3S)-1-[(S)-1-펜에틸]-5-옥소-3-피롤리딘-카복실산:
문헌 과정에 따라서(문헌[Nielsen et al. J. Med. Chem 1990, 70-77]), 이타콘산(123.17 g, 946.7 mmol) 및 (S)-(-)-ot-메틸 벤질아민(122.0 mL, 946.4 mmol)의 혼합물을 160℃ 오일욕에서 4시간동안 가열하였다(순). 냉각하면서, MeOH(약 200 mL)를 첨가하고 생성된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 EtOH(약 700 mL)로 처리하고 약 450 mL 용매가 잔류할 때까지, 증기 욕을 사용하여 가온하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 수집하고 건조하여 83.2 g을 백색의 결정성 고체로서 수득하였다: [α]25 D = -80(c 0.97, DMSO). MS (EI) m/z 233 (M+).
해상도 3.59의 부족은 단일의 부분입체이성질체를 나타낸다. 기타 부분입체이성질체는 초기의 MeOH 적정으로부터 회수할 수 있다. 결정화 시도에서 이 물질은 일반적으로 소량의 (3RS)-1-[(S)-1-펜에틸]-5-옥소-3-피롤리딘-카복실산을 초래하였다.
(3S)-1-[(S)-1-펜에틸]-3-(하이드록시메틸)피롤리딘:
Et20(200 mL) 중 (3S)-1-[(S)-1-펜에틸]-5-옥소-3-피롤리딘-카복실산(82.30 g, 352. 8 mmol)의 현탁액을 소량씩 Et20(700 mL) 중 LiAlH4(17.41 g, 458. 6 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 첨가하는 동안에 환류하기 시작하였다. 현탁액을 함유하는 첨가 깔대기를 Et20(2 x 50 mL)로 세정하고, 혼합물을 50℃ 오일욕 중에서 추가의 2시간동안 가열하고 처음으로 실온으로 냉각한 후 빙욕을 사용하여 추가로 냉각하였다. 혼합물을 조심스럽게 H20(62 mL)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, Et20로 세정하고, 폐기하였다. 여과물을 황색의 오일로 농축하였다. EtOAc를 오일에 첨가할 때, 고체가 형성되기 시작했다. 그후, 핵산을 첨가하고, 여과하여 제거하고 건조하여 43.3 g을 백색의 고체로서 수득하였다: [α]25 D = -71(c 0.94, CHCl3). MS (EI) m/z 205 (M+).
(3R)-1-[(S)-1-펜에틸]-3-(싸이아노메틸)피롤리딘:
클로로포름(350 mL) 중 (3S)-1-[(S)-1-펜에틸]-3-(하이드록시메틸)피롤리딘(42.75 g, 208. 23 mmol)의 용액을 N2 하에서 환류 가열하였다. 용액을 클로로포름(40 mL) 중 티오닐 클로라이드(41.8 mL, 573 mmol)의 용액을 45분동안 적가 처리하였다. 혼합물을 추가의 30분동안 교반하고, 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 H20(약 200 mL)로 희석하고, 1 N NaOH을 pH가 8이 될 때까지(pH 종이) 첨가하였다. 소량의(약 50 mL) 포화 NaHC03을 첨가하고 염기성 혼합물을 EtOAc(3 x 400 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04), 여과하고 농축하여 적색-오렌지색의 오일인 (35)-1-[(S)-1-펜에틸]-3-(클로로메틸)피롤리딘 46.51 g을 제공하였다: Rf: 0.50(EtOAc-헥산 1:1); MS (ESI+) m/z 224.2(MH+). 클로라이드(46.35 g, 208.0 mmol)를 플라스크에 옮기고, 다이메틸 설폭사이드(200 mL)를 첨가하고, 용액을 NaCN(17.84 g, 363.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에서 100℃ 오일욕내에서 밤새도록 가열하고 냉각하였다. 갈색의 혼합물을 H2O(300 mL)에 쏟아붓고 EtOAc(부중 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(6 x 약 50 mL), 염수(약 100 mL)로 세척하고, 건조하고(MgS04), 여과하고 농축하여 40.61 g을 오렌지색-적색의 오일로 수득하였다: Rf: 0.40(EtOAc-PhCH3 1:1). m/z에 대한 MS (ESI+) 215.2(M+H+).
(3R)-메틸 1-[(S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-아세테이트:
아세틸 클로라이드(270 mL, 3.8 mol)를 냉각된(0℃) 메탄올(1100 mL)함유하는 플라스크에 조심스럽게 첨가하였다. 부가를 완료한 후, 산성 용액을 45분동안(0℃) 교반한 후 메탄올(200 mL) 중 (3R)-1-[(S)-1-펜에틸]-3-(싸이아노메틸)피롤리딘(40.50 g, 189.0 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 혼합물을 100시간동안 실온에서 교반하였다. 물(약 600 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45분동안 교반한 후 포화 수성 NaHCO3 약 700 mL를 첨가하여 pH를 조정하였다(염기성으로 만듬). 혼합물을 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04), 셀라이트를 통하여 여과하고 농축하여 36. 86 g을 오렌지색-적색의 오일로 수득하였다: MS (ESI+) m/z 248.2(M+H+).
(5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 하이드로클로라이드:
THF (265 mL)중 (3R)-메틸 1-[(S)-1-페닐에틸]피롤리딘-3-아세테이트(25.72g, 104.0 mmol)의 용액을 C02/아세톤 욕내에 N2 하에서 냉각하였다. 다음에, ICH2Cl(22.7 mL, 312.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 2.0M 리튬 다이아이소프로필아마이드(헵테인/THF/에틸벤젠, 156 mL, 312 mmol)의 용액을 천천히 30분동안 첨가하였다. 내부 온도가 첨가하는 동안 최대 0℃에 도달하였다. 1시간 후, 포화 NH4Cl(100 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 유기 층을 분리하고, 건조하고(MgS04), 여과하고 농축하였다. 생성된 적색-갈색의 발포체를 크로마토그래피(300 g Si02, CHCl3-MeOH-NH4OH(89:10:1) 다음에 CHCl3-MeOH(3:1))하였다. 생성물 분획을 모으고 농축하여 (5R)-3-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 클로라이드(10.12g)를 황갈색의 발포체로서 수득하였다(MS (ESI+) m/z 230.1 (M+H+). 이 발포체(10.1 g, 38 mmol)를 MeOH(500 mL) 중에 채우고, 10% Pd(C)(3.0 g)를 첨가하고 혼합물을 밤새도록 (45 psi) 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 환원 조건(9.1 g, 10% Pd/C, 50 psi)에 재-처리하였다. 5시간 후, TLC가 (5R)-3-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 클로라이드의 소비를 나타냈다. 혼합물을 여과하고, 농축하고 적정하여(최소의 iPrOH) 2개의 소출 중 3.73 g을 회-백색의 고체로서 수득하였다: [α]25 D 33(c 0.97, D(EI) mAz 125 (M+).
(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 다이하이드로클로라이드:
(5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 하이드로클로라이드(3. 64 g, 22.6 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.04 g, 29.4 mmol) 및 에탄올(130 mL)을 함유하는 플라스크에 아세트산 나트륨 삼수화물(9.23 g, 67.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 교반하고 여과하고 농축하였다. 생성된 백색의 고체를 n-프로판올(100 mL) 중에 채우고 나트륨(약 13.6 g, 618 mmol)을 20 내지 25 부분으로 첨가하였다. 반응물이 자연적으로 환류하기 시작하고, 반응물을 오일욕(100℃)에서 가열하였다. 첨가를 약 20분내에 완료하고 혼합물이 약 40분 후에 고형화하였다. 오일욕을 제거하고 n-프로판올(2 x 25 mL)을 잔류하는 나트륨 금속을 용해하면서 첨가하였다. 혼합물을 H20(100 mL)를 적가 첨가를 통하여 조심스럽게 반응을 중단하였다. 포화 수성 NaCl(20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 신선하게 제조된 MeOH/HCl를 처리하고, 농축하였다. 생성된 고체를 EtOH 30 mL로 적정하고, 여과하고 진공에서 건조하여 3.51 g을 백색의 고체로서 수득하였다: [α]25 D = -3(c 0.94, DMSO). MS (FAB) m/z 127 (MH+).
엔도-1- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-아민 다이하이드로클로라이드 (엔도- [3.2.1]-아민)의 제조:
1-아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-3-온 하이드로클로라이드(2. 80 g, 17.3 mmol), 에탄올(25 mL) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.56 g, 22.4 mmol)의 혼합물을 아세트산 나트륨 삼수화물(7.07 g, 51.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간동안 교반하고 진공에서 증발하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 목탄으로 처리하고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 옥심(3.1 mmol)을 아세트산(30 mL)으로 처리하고 50 psi에서 PtO2(50 mg) 상에서 12시간동안 수소화하였다. 그후, 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 물(6 mL)로 채우고 고체 NaOH를 사용하여 pH를 12 초과로 조정하였다. 그후, 혼합물을 에틸 아세테이트(4 X 25 mL)로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 에터성 HCl로 처리하고, 증발시켜 엔도-[3.2.1]-아민을 수득하였다.
3.2.2 아민의 제조:
t-뷰틸 4-(2-옥소프로필리덴)피페리딘-1-카복실레이트(중간물질 101):
수소화 나트륨(60% 오일 분산액, 2.01 g, 50.2 mmol)을 펜탄(3회)으로 세척하고 무수 THF(40 mL) 중에 현탁시켰다. 다이에틸 (2-옥소프로필) 포스포네이트(9.75 g, 50.2 mmol)를 적가하기 전에 용액을 0℃로 냉각하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 실온으로 가온하고 30분동안 교반하였다. t-뷰틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(5.0g, 25.1 mmol)을 조금씩 10분동안 첨가한 다음 실온에서 2시간동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가한 후 에터로 희석하였다. 유기 층을 물로 추출하였다. 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고 황색의 오일로 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산-에터(60:40)으로 용리하여 중간물질 101 4.5 g(75%)을 백색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 6.2, 3.5, 3.4, 2.9, 2.3, 2.2, 1.5.
t-뷰틸 4-(2-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트(중간물질 102)의 제조:
EtOH(150 mL) 중 중간물질 101 (4.5 g, 19 mmol) 및 활성화 탄소 상에 10% 팔라듐(450mg)의 혼합물을 파르 병에 위치시키고 5시간동안 50 psi에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과물을 진공에서 건조하여 중간물질 102 4.3 g(94%)을 투명한 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) 64.1, 2.8, 2.4, 2.2, 2.0, 1.7, 1.5, 1.1.
t-뷰틸 4-(3-브로모-2-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트(중간물질 103):
-78℃ 욕내에서 THF(20.0 mL, 1.0 M) 중 리튬 헥사메틸다이실릴아마이드의 교반된 용액에 클로로트라이메틸실란(11.0 mL, 86. 4 mmol)을 적가 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분동안 교반한 후, THF(50 mL) 중 중간물질 102(3.21 g, 13.3 mmol)의 용액을 적가 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 빙-수욕에서 0℃로 가온하고 페닐트라이메틸암모늄 트라이브로마이드(5.25 g, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 30분동안 교반한 후, 물 및 에터를 첨가하였다. 수성 층을 에터로 세척하고, 합한 유기 층을 포화 티오황산 나트륨 수용액로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고 진공에서 농축하여 황색의 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산-에터(60:40)로 용리하여 중간물질 103 2.2 g(52%)을 황색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 4.2-4.1, 3.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.1-2.0, 1.7, 1.5, 1.2-1.1.2.
1-브로모-3-피페리딘-4-일아세톤 트라이플루오로아세테이트(중간물질 104):
빙-수 욕내에 CH2Cl2(30 mL) 중 중간물질 103(2.2 g, 6.9 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(10 mL, 130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하였다. 휘발성 밀질을 진공에서 제거하여 중간물질 104 2.0 g(87%)을 황색의 잔류물로서 수득하였다: C8H15BrNO에 대한 MS (ESI) [M+H] m/e 220.
1-아자바이사이클로[3.2.2]노난-3-온(중간물질 105):
환류 온도에서 아세토나이트릴(680 mL) 중 DIEA(13 mL)의 교반된 용액에 아세토나이트릴(125 mL) 중 중간물질 104(2.0 g, 6.0 mmol)의 용액을 주사기 펌프에 의해 4시간동안 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새도록 유지하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 남아있는 잔류물을 포화 탄산 칼륨 수용액과 CHCl3-MeOH(90:10) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 CHCl3-MeOH(90:10)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고 진공에서 갈색의 오일로 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. CHCl3-MeOH-NH40H(95:4.5:0.5)으로 용리하여 중간물질 105 600 mg(72%)을 투명한 고체로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3) δ 3.7, 3.3-3.2, 3.1-3.0, 2.7, 2.3, 2.0-1.8.
1- 아자바이사이클로[3.2.2]노난 -3-아민 비스 (4- 메틸벤젠설포네이트 )([3.2.2]-아민):
EtOH(6.0 mL) 중 중간물질 105(330 mg, 2.4 mmol) 및 아세트산 나트륨 삼수화물(670 mg, 4.8 mmol)의 교반된 혼합물에 하이드록실아민-하이드로클로라이드(200 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 황색의 고체로 농축하였다. 환류 온도에서 n-프로판올(30 mL) 중 고체(350 mg, 2.3 mmol)의 용액에 나트륨 금속(2.0 g, 87 mmol)을 소량씩 30분동안 첨가하였다. 환류 가열을 2시간동안 지속하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 염수를 첨가하였다. 혼합물을 n-프로판올로 추출하고, 합한 유기 층을 진공에서 건조하였다. 잔류물을 CHCl3 중에 채우고 잔류하는 고체를 여과하였다. 여과물을 건조하고(MgS04), 여과하고 진공에서 투명한 고체로 농축하였다. EtOH(4 mL) 중 고체(320 mg, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 p-톨루엔설폰산 단일수화물(875 mg, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 수욕에서 45℃로 30분동안 가온한 후 용액을 농축하여 [3.2.2]-아민 710 mg(62%)을 백색의 고체로서 수득하였다: 1H NMR (CD30D) δ 7.7, 7.3, 4.1-3.9, 3.6-3.4, 2.6-2.5, 2.4, 2.2-2.1, 2.1-2.0, 1.9.
입체이성질체의 분석:
아민을 커플링하여 라세미 혼합물로서 적당한 아마이드 또는 티오아마이드를 형성할 수 있다. 그후, 라세미 혼합물을 키랄 칼럼 또는 키랄 HPLC, 당분야에 널리 공지된 기법으로 분석하여 필요하게 변형된 상기 아마이드의 거울상이성질체 3(R) 및 3(S)를 제공할 수 있다.
본원에서 논의된 다양한 W 잔기로 본원에서 논의된 아자바이사이클로 잔기를 사용하여 커플링 과정으로 화학식 I의 화합물의 제조는 전체가 본원에서 참조로써 혼입된 다음 문헌에서 논의되고 있다: 미국 특허 제 6,492,386 호; 미국 특허 제 6,500,840 호; 미국 특허 제 6,562,816 호; 미국 특허 제 2003/0045540A1 호; 미국 특허 제 2003/0055043A1 호; 미국 특허 제 2003/0069296A1 호; 미국 특허 제 2003/0073707A1 호; 미국 특허 제 2003/015089A1 호; 미국 특허 제 2003/0130305A1 호; 미국 특허 제 2003/0153595A1 호; 국제 특허 공개 제 03/037896 호; 국제 특허 공개 제 03/40147 호; 국제 특허 공개 제 03/070728 호; 국제 특허 공개 제 03/070731 호; 국제 특허 공개 제 03/070732 호. 이로부터 제조된 화합물이 특정 아자바이사이클로 잔기가 아님에도 불구하고, 논의된 과정 또는 그의 약간의 비-임계 변화가 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 W를 제공하는 중간물질은 시판되거나 공지된 과정을 사용하고 비-임계 변화로 제조될 수 있다.
W가 (D)인 화학식 I의 화합물은 본원 및 문헌에서 논의된 커플링 과정을 사용하고, 비-임계 변화를 만들어서 목적 화합물을 수득한다. W를 화학식 I의 (D)로서 제공하는 다음 중간물질은 유일하게 예시되고 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 범위내에 기타 중간물질을 공지된 과정을 사용하거나 공지된 과정에 약간의 변형을 가하여 수득할 수 있다.
중간물질 D1
푸로[2,3-c]피리민-5-카복실산
본원에서 논의된 산의 제조 및 또한 에스터를 가수분해, 미국 특허 제 6,265,580 호에서 논의된 제조를 포함하는 카복실산을 수득하는 많은 방법이 있다. n-뷰틸 푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트를 수성 메탄올 또는 아세토나이트릴-메탄올 혼합물 중에 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨으로 처리하여 상응하는 카복실레이트 염으로 가수분해하였다. pH 2.5 내지 3.5로 산성화는 카복실산을 발생시키고, 이는 고체로서 단리되었다. 또한, 유리 염기를 직접적으로 n-뷰틸 푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트로부터 (R)-3-아미노퀴누클리딘 1.5몰 당량 이상을 사용하는 직접 축합 및 에탄올 또는 n-뷰틸 알콜 중에서 가열에 의해 직접적으로 제조할 수 있다.
2-클로로-3-피리딘올(20.0 g, 0.154 몰), NaHC03(19.5g, 0.232 몰, 1.5 당량) 및 물 150 mL를 플라스크내에 위치시켰다. 플라스크를 90℃ 오일욕에 위치시키고, 5분 후 37% 수성 포름알데하이드(40.5 mL, 0.541 몰, 3.5 당량)를 6회 같지않은 양으로 다음 순서 12 mL, 3 x 8 mL, 다음 2.2 mL 에 따라 90분 간격으로 첨가한 후 반응물을 15시간동안 90℃에서 교반한 후 마지막으로 2.3 mL를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 추가 4시간동안 교반한 후 빙욕 중에 플라스크를 위치시키고 냉각하였다. 그후, 반응물의 6N HCl을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 반응물을 빙욕에서 1.5시간동안 교반하고 불필요한 고체를 형성하게 하였다. 불필요한 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 EtOAc로 7회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 건조하고, 톨루엔을 플라스크에 첨가하고 진공에서 공비혼합물화된 물을 제거한 후, CH2Cl2를 첨가하고 진공에서 제거하여 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-3-피리딘올(I-1-D)을 엷은 황색의 고체로서(81 % 수율) 이후의 반응을 위해 충분하게 순수한 상태로 수득하였다: C6H6ClN02에 대한 MS (EI), m/z: 159 (M)+.
I-1-D(11.6 g, 72.7 mmol) 및 NaHC03(18.3 g, 218 mmol)을 H20 200 mL 중에 첨가하였다. 혼합물을 균질화될때까지 교반하고, 플라스크를 빙욕에 위치시키고, 요오드(19.4 g, 76.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주말동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2N NaHS04로 pH 3으로 조정하고, 혼합물을 4 x 50 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고 여과물을 진공에서 황색의 고체로 농축하였다. 조질의 고체를 EtOAc로 세척하여 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도-3-피리딘올(I-2-D)을 회-백색의 고체(62% 수율)로서 수득하고, 여과물을 작은 부피로 농축하고 2.5:4.5:4:0.1 EtOAc/CH2Cl2/헥산/아세트산으로 용리하면서, 실리카 겔(230-400 메쉬) 250 g상에서 크로마토그래피하여 추가의 순수한 I-2-D(12% 수율)를 수득하였다: C6H5ClINO2에 대한 MS (EI), m/z: 285 (M)+.
I-2-D(13.9 g, 48.6 mmol)를 N2 하에서 80 mL CHCl3/40 mL THF 중 트라이메틸실릴아세틸렌(9.6 mL, 68 mmol), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(1.02 g, 1.46 mmol) 및 요오드화 제 1구리(139 mg, 0.73 mmol)와 합하였다. TEA(21 mL, 151 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하고 CHCl3 200 mL으로 희석하였다. 혼합물을 5% HCl 2 x 150 mL로 세척하고 합한 수성 층을 CHCl3 2 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 50% 포화 NaCl 100 mL로 세척하고, 건조하고(MgS04), 진공에서 호박색의 오일로 농축하였다. 조질의 물질을 35% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(230-400 메쉬) 350 g상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-[(트라이메틸실릴) 에티닐]-3-피리딘올(I-3-D)을 황금색의 고체로서(92% 수율) 수득하였다: C11H14ClNO2Si에 대한 MS (EI), m/z: 255 (M)+.
EtOH 60 mL/TEA 60 mL 중 I-3-D(7.9 g, 31.2 mmol) 및 요오드화 제 1구리(297 mg, 1.6 mmol)를 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 오일욕 중에 70℃에서 3.5시간동안 위치시키고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 건조하였다. 잔류물을 5% HCl 100 mL와 CH2Cl2(4 x 50 mL) 사이에서 분배하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고, 진공에서 농축하여 조질의 호박색의 고체 6.5 g을 수득하였다. 조질의 물질을 30 내지 40% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 300 g상에서 크로마토그래피하였다. 2개의 상이한 목적 화합물을 갖는 분획의 두 세트는 TLC/UV에 의해서 확인하였다. 2개의 화합물 개별적으로 용리하였다. 분획의 초기-용리 풀을 합하고 농축하여 [7-클로로-2-(트라이메틸실릴)푸로[2,3-c]피리딘-5-일]메탄올(I-5-D)을 백색의 고체로서(46% 수율) 수득하였다. 분획의 나중-용리 풀을 합하고 농축하여 (7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올(I-4-D)을 백색의 고체로서(27% 수율) 수득하였다: C8H6ClN02에 대한 MS (EI), m/z: I-4-D에 대한 183 (M)+. C11H14ClN02Si에 대한 HRMS (FAB) 계산치 m/z : 255.0482, I-5-D에 대한 실측치 255.0481.
I-5-D(1.05 g, 4.1 mmol) 및 10% Pd/C 촉매(1.05 g)를 무수 EtOH 20 mL 중에 위치시켰다. 사이클로헥센(4 mL, 40.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2.5시간동안 환류한 후 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과 케이크를 1:1 EtOH/CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 엷은 황색의 고체로 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHC03 40 mL와 CH2Cl2(4 x 20 mL) 사이에서 분배하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과한 후, 진공에서 엷은 오일(1.04 g)로 농축하였다. 엷은 오일을 50 내지 70% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 50 g상에서 크로마토그래피하여 5-하이드록시메틸-2-트라이메틸실릴-푸로[2,3-c]피리딘(I-14-D)을 백색의 고체(90% 수율)로서 수득하였다: C11H15NO2Si에 대한 MS (El), m/z: 221 (M)+.
I-14-D(770 mg, 3.48 mmol)를 MeOH 10 mL 중에 용해하였다. 2N NaOH(3 mL, 6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1.5시간동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 잔류물로 농축하였다. 물(20 mL)을 잔류물에 첨가하고 CH2Cl2 4 x 10 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 진공에서 농축하여 푸로[2,3-c]피리딘-5-일 메탄올(I-16-D)을 백색의 고체로서(90% 수율) 수득하였다: C8H7NO2에 대한 분석 계산치: C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39. 실측치: C, 64.60; H, 4.56; N, 9.44.
다르게는, I-3-D를 사용하여 I-16-D를 보다 적은 단계로 수득하였다: I-3-D(44.6 g, 174.4 mmol)를 질소하에서 메탄올 300 mL 중 요오드화 제 1 구리(1.66 g, 8.72 mmol) 및 다이아이소프로필아민(44 mL, 300 mmol)과 합하였다. 반응물을 45 내지 50℃로 6시간동안 가온하고, 실온으로 냉각하고 포화 NaHC03 100 ml를 처리한 후 2N NaOH 100 mL를 처리하였다. 짙은 혼합물을 밤새도록 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 물 1 x 500 mL와 CH2Cl2 4 x 200 mL(일부의 여과는 양호한 분리에 유효성을 필요로 한다) 사이에서 분배하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgS04) 진공에서 농축하여 I-4-D(25.25g, 79%)를 엷은 오렌지색의 고체로서 수득하였다: C8H6ClN02에 대한 분석 계산치 : C, 52.34; H, 3.29; N, 7.63. 실측치: C, 52.27; H, 3.23; N, 7.57.
1-4-D(32.0 g, 174 mmol)를 선반 교반기를 사용하여, 무수 EtOH(900 mL) 중에서 아연 분말(34.2 g, 523 mmol)과 합하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, HCl(87. 2 mL, 1.05 mol)을 천천히 적가하고, 혼합물을 1시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 약간 냉각하고, 여과하여 금속성 아연을 제거하고 세밀하게 건조 농축하였다. 황색의 오일을 H20(150 mL) 및 EtOAc(950 mL)로 희석하고 20% Na2C03(310 mL)을 천천히 적가하고 이때 혼합물을 환류 가온하였다. 격렬하게 교반된(선반 교반기를 사용) 혼합물을 1시간동안 환류하고 약간 냉각하고 유기물을 캐뉼러에 의해 감압 하에서 제거하였다. 추가의 EtOAc(600 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 환류 가열하고 약간 냉각하고 상기와 같이 유기물을 제거하였다. 보다 많은 EtOAc(600 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후 1시간동안 환류 가열하고, 약간 냉각하고 대부분의 유기물을 상기와 같이 제거하였다. 잔류하는 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 추가의 생성물을 용리하지 않을 때까지 EtOAc로 헹구고, 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc(2 X 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(MgS04) 짙은 황색의 고체(23.6 g)로 농축하였다. 조질의 물질을 60% EtOAc/헥산(3 L), 70% EtOAc/헥산(2 L) 및 최종적으로 100% EtOAc로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 900 g상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 진공에서 농축하여 I-16-D(19.5 g, 75%)를 백색의 고체로서 수득하였다: C8H7NO2에 대한 분석 계산치: C, 64.42 ; H, 4.73 ; N, 9.39 ; 실측치: C, 64.60 ; H, 4.56 ; N, 9.44.
옥살릴 클로라이드(685㎕, 7.8 mmol)를 N2 하에서 건조 플라스크내에 CH2Cl2 30 mL 중에 용해하였다. 플라스크를 드라이-아이스/아세톤 욕에 위치시키고, CH2Cl2 5 mL 중 DMSO(1.11 mL, 15.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 20분동안 교반하였다. CH2Cl2 10 mL 중 I-16-D(1.0 g, 6.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. TEA(4.7 mL, 33.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간동안 교반하고, 포화 NaHCO3 25 mL로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(K2C03), 여과하고, 진공에서 오렌지색의 고체로 농축하였다. 조질의 물질을 33% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 50 g상에서 크로마토그래피하여 푸로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드(I-17-D)를 백색의 고체(86% 수율)로서 수득하였다: C8H5NO2에 대한 MS (EI), m/z: 147 (M)+.
I-17-D(850 mg, 5.8 mmol)를 DMSO 10 mL 중에 용해하였다. H20 3 mL 중 KH2PO4(221 mg, 1.6 mmol)를 첨가한 후 H20 7 mL 중 NaCl02(920 mg, 8.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 25 mL 물로 희석하고, 2N NaOH로 pH를 10으로 조정하고, 혼합물을 에터 3 x 20 mL로 추출하였다. 합한 에터 층을 폐기하였다. 수성 층의 pH를 10% 수성 HCl로 3.5으로 조정하고 10% MeOH/CH2Cl2 13 x 10 mL로 추출하였다. MeOH/CH2Cl2 유기 층을 건조하고(Na2S04), 여과하고, 진공에서 엷은 오일로 농축하였다. 잔류하는 DMSO를 N2 증기 하에서 실온에서 제거하여 백색의 페이스트를 제공하였다. 페이스트를 MeOH 중에 용해시키고 건조 농축하였다. 백색의 고체를 에터로 세척하고 건조하여 조질의 푸로[2,3-c]피리딘-5카복실산(I-18-D)(94% 수율)을 수득하였다: C8H5NO3에 대한 MS (ESI), 162.8 (M-H)-.
중간물질 D2
푸로[3,2-c]피리딘-6-카복실산
3-브로모퓨레인(8.99 mL, 100.0 mmol)을 DMF(8.5 mL) 중에 용해하고, 0℃로 냉각하고, POCl3(9.79 mL, 105.0 mmol)로 적가하고, 1시간동안 실온에서 교반한 후 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음(1 kg) 상에 쏟아붓고, 고체 K2CO3로 pH 9로 중화하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, Et20(3 X 500 mL)로 추출하고, 건조하고(K2CO3) 짙은 갈색의 오일로 농축하였다. 조질의 물질을 6% EtOAc/헥산(4L), 8% EtOAc/헥산(2L), 10% EtOAc/헥산(1L) 및 최종적으로 20% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 600 g상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 진공에서 농축하여 3-브로모-2-퓨르알데하이드 14.22 g(81%)을 황색의 오일로서 수득하였다: MS (EI) m/z: 174 (M+).
3-브로모-2-퓨르알데하이드(14.22 g, 81.3 mmol)를 에틸렌 글라이콜(6.55 mL, 117.4 mmol) 및 벤젠(200 mL) 중에 파라-톨루엔 설폰산 단일수화물(772 mg, 4.06 mmol)과 합하고 딘-스탈크 트랩으로 5시간동안 환류 가열하였다. 추가의 에틸렌 글라이콜(1.64 mL, 29.41 mmol) 및 벤젠(150 mL)을 첨가하고 용액을 추가 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NaHC03로 처리하고 0.5시간동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기물을 건조하고(Na2S04) 갈색의 오일(18.8 g)로 농축하였다. 조질의 물질을 15% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 700 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 진공에서 농축하여 2-(3-브로모-2-퓨릴)-1, 3-다이옥솔란 16.45 g(92%)을 황색-오렌지색의 오일로서 수득하였다: MS (EI) m/z: 218 (M+).
2-(3-브로모-2-퓨릴)-1,3-다이옥솔란(438 mg, 2.0 mmol)을 질소하에서 건조 플라스크내에 Et20(5 mL) 중에서 용해하고, -78℃로 냉각하고, t-뷰틸리튬(2.59 mL, 4.4 mmol)으로 적가하고 1시간동안 교반하였다. Et2O(2 mL) 중 DMF(178 mL, 2.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 4시간동안 -78℃에서 교반한 후, 옥살산 이수화물(504 mg, 4.0 mmol)로 처리한 후 물(2 mL)로 처리하였다. 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 RT로 1시간동안 가온하였다. 혼합물을 물(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(1 X 20 mL). 유기물을 건조하고(Na2SO4) 황색의 오일로 추출하였다. 조질의 물질을 15% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 12 g상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 진공에서 농축하여 2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-3-퓨르알데하이드 228 mg(68%)를 엷은 황색의 오일로서 수득하였다: MS (E) m/z: 168 (M+).
2-(1,3-다이옥솔란-2-일)-3-퓨르알데하이드(2.91 g, 17.31 mmol)를 포름산(17 mL, 451 mmol) 및 물(4. 25 mL)과 합하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 천천히 물(600 mL) 중 NaEICO3(45 g, 541 mmol)의 용액으로 옮긴 후 0.5시간동안 교반하였다. EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(Na2S04) 황색의 오일(3.28 g)로 농축하였다. 조질의 물질을 20% EtOAc/헥산으로 용리하면서 슬러리-팩킹된 실리카 겔 90 g상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 농축하여 퓨레인-2,3-다이카브알데하이드 2.45 g을 에틸렌 글라이콜 다이포메이트로 약간 오염된 황색의 오일로서 수득하였다: 1H NMR (CDCl3): δ 7.00(d, J = 2 Hz, 1 H), 7.67(d, J = 2 Hz, 1 H), 10.07(s, 1 H), 10.49(s, 1 H) ppm.
메틸(아세틸아미노)(다이메톡시포스포릴)아세테이트(2.34 g, 9.8 mmol)를 CHCl3(40 mL) 중에 용해하고, DBU(1.46 mL, 9.8 mmol)로 처리하고, 5분동안 교반한 후 0℃의 CHCl3(80 mL) 중 퓨레인-2,3-다이카브알데하이드(1.65 g, 8.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 냉각 욕을 제거하고서 2.5시간동안 교반한 후 실온에서 5.5시간동안 교반하고 마지막으로 50℃에서 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 황색의 오일성-고체(6.66 g)로 농축하였다. 조질의 물질을 65% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 표준 슬러리-팩킹된 실리카 겔 100g 상에서 크로마토그래피하였다. 적당한 분획을 합하고 진공에서 농축하여 메틸 푸로[3,2-c]피리딘-6-카복실레이트 1.30 g(82%)를 황색의 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z: 177 (M+).
메틸 푸로[3,2-c] 피리딘-6-카복실레이트(1.55 g, 8.74 mmol) 중에 용해하고 MeOH(30 mL) 및 H20(15 mL), 3 N NaOH(6.4 mL)로 처리하고 실온에서 7시간동안 교반하였다. 혼합물을 건조 농축하고, H20(10 mL) 중에 용해하고 진한 HCl로 pH 2로 산성화하였다. 용액을 건조 농축하고, 소량의 물(7 mL)에서 현탁하고 생성된 고체 여과에 의해 수집하였다(로트 A). 여과물을 농축하고, 물(3 mL)로 적정하고 생성되 고체를 여과에 의해 수집하였다(로트 B). 로트 B로부터 여과물을 농축하고 추가의 정제없이 산/염 혼합물(로트 C)로서 수행하였다. 로트 A 및 B 둘다를 진공 오븐 50℃에서 18시간동안 건조하여 푸로[3,2-c] 피리딘-6-카복실산의 로트 A 690 mg(48%) 및 로트 B 591 mg(42%)을 황색의 고체로서 수득하였다: MS (CI) m/z: 164 (M + H+).
중간물질 D3
7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
옥살릴 클로라이드(3.1 mL, 35 mmol)를 N2 하에서 건조 플라스크내에 200 mL CH2Cl2 중에 용해하였다. 플라스크를 드라이-아이스/아세톤 욕에 -78℃에서 위치시키고, CH2Cl2 10 mL 중 DMSO(4.95 mL, 70 mmol)를 적가하고, 혼합물을 20분동안 교반하였다. CH2Cl2 10 mL 중 (7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올(I-4-D)(5.5 g, 30 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분동안 -78℃에서 교반하였다. 그후, TEA(21.3 mL, 153 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분동안 드라이-아이스/아세톤 욕에서 교반하고, 빙욕을 드라이-아이스/아세톤 욕으로 교체하고, 반응물을 1시간동안 교반하고 1:1 포화 NaCl/NaHC03 100 mL로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 진공에서 농축하여 7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드(I-6-D)를 엷은 황색의 고체로서(97% 수율) 수득하였다: C8H4ClN02에 대한 MS (EI) m/z: 181 (M)+.
I-6-D(3.0 g, 16.5 mmol)를 DMSO 40 mL 중에 용해하였다. H20 6.5 mL 중 KH2PO4(561 mg, 4.1 mmol)를 첨가한 후 H20 24 mL 중 NaCl02(2.6 g, 23.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응물을 H2O 200 mL로 희석하고, 2N NaOH로 pH를 9로 조정하고, 임의의 잔류하는 알데하이드를 에터 3 x 50 mL로 추출하였다. 수성 층의 pH를 10% 수성 HCl로 3으로 조정하고 EtOAc 4 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고, 진공에서 백색의 고체로 농축하였다. 고체를 에터로 세척하고 건조하여 7-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(I-7-D)(55% 수율)를 수득하였다: C8H4ClNO3에 대한 MS (CI), m/z: 198 (M+H).
중간물질 D4
2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
I-7-D(980 mg, 4.98 mmol)를 250 mL들이 파르 진탕기 병내에서 탄소상에 20% 수산화 팔라듐 500 mg을 함유하는 75 mL MeOH 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 20 PSI에서 24시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여과물을 진공에서 백색의 고체로 농축하였다. 고체를 MeOH 중에 용해하고 MeOH로 예비세정된 도웩스(Dowex) 50W-X2 20 mL 이온 교환 수지(수소 형태) 상에 부하하였다. 칼럼을 MeOH 50 mL로 용리한 후 MeOH 중 5% TEA 150 mL로 용리하여 2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(I-8-D)(74% 수율)을 수득하였다: C8H7NO3+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 166.0504, 실측치 166.0498 (M+H).
중간물질 D5
3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도-3-피리딘올(I-2-D)(6.3 g, 22 mmol)을 N2 하에서 건조 플라스크내에 DMF 30 mL 중에 용해하였다. 플라스크를 빙욕에 위치시키고, 60% 수소화 나트륨 광유(880 mg, 22 mmol) 중에 첨가하였다. 플라스크를 빙욕에서 유지하면서 30분동안 반응물을 교반하였다. 빙욕을 30분동안 제거한 후 플라스크를 빙욕에 다시 위치시켜 반응물을 냉각하였다. 3-브로모-2-메틸프로펜(23.1 mmol) 첨가하고, 반응물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc 150 mL로 희석하고 1:1 50% 포화 NaCl/NaHCO3 4 x 50 mL로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2S04), 여과한 후, 진공에서 헥산으로부터 결정화하여 엷은 (6-클로로-4-요오도-5-[(2-메틸-2-프로펜일)옥시]-2-피리딘일)메탄올(I-19-D)(86% 수율)을 수득하는 오일로 농축하였다. C10H11ClINO2+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 339.9603, 실측치 339.9604 (M+H).
1-19-D(6.3 g, 18.9 mmol), 소듐 포메이트(1.49 g, 21.8 mmol), TEA(8 mL, 57.2 mmol), 팔라듐 아세테이트(202 mg, 0.9 mmol) 및 테트라(n-뷰틸)염화 암모늄(5.25 g, 18.9 mmol)을 N2 하에서 건조 플라스크내에 DMF 30 mL에 첨가하였다. 반응물을 60℃로 5시간동안 가열하고, EtOAc 150 mL에 쏟아붓고, 50% 포화 1:1 NaCl/NaHCO3 4 x 50 mL로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2S04), 여과하고, 진공에서 엷은 오일로 농축하였다. 조질의 물질을 30% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(바이오테그(Biotag)) 40 g상에서 크로마토그래피하여 (7-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올(I-20-D)(54% 수율). C10H12ClN02에 대한 MS (EI), m/z: 213 (M)+.
I-20-D(2.11 g, 9.9 mmol) 및 10% Pd/C 촉매 600 mg를 250 mL들이 파르 진탕기 병내에 EtOH 30 mL에 위치시켰다. 그후, 2N NaOH(5 mL, 10 mmol)를 첨가하고 혼합물을 20 PSI에서 2.5시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공에서 수성 잔류물로 농축하였다. 포화 NaHC03(20 mL)를 잔류물에 첨가하고 CH2Cl2 4 x 20 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 진공에서 농축하여 (3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올(I-21-D)(92% 수율)을 수득하였다: C10H13NO2에 대한 MS (EI), m/z: 179 (M)+.
옥살릴 클로라이드(869 ㎕, 9.9 mmol)를 N2 하에서 건조 플라스크내에 CH2Cl2 50 mL 중에 용해하였다. 플라스크를 드라이-아이스/아세톤 욕 중에 -78℃에서 위치시키고, CH2Cl2 5 mL 중 DMSO(1.41 mL, 19.8 mmol)를 적가하고, 혼합물을 20분동안 교반하였다. 그후, CH2Cl2 5 mL 중 I-21-D(1.53 g, 8.5 mmol)를 첨가하고 반응물을 30분동안 -78℃에서 교반하였다. TEA(5.9 mL, 42. 5 mmol)을 첨가하고 반응물을 20분동안 -78℃에서 교반하였다. 드라이-아이스/아세톤 욕을 제거하고, 반응물을 1시간동안 교반하고, 반응물을 포화 NaHC03 25 mL로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(K2C03), 여과한 후, 진공에서 오렌지색의 고체로 농축하였다. 조질의 물질을 25% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(바이오테그) 40 g상에서 크로마토그래피하여 3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드(I-22-D)(92% 수율)를 수득하였다: C10H11NO2에 대한 MS (EI), m/z: 177 (M)+.
I-22-D(1.35 g, 7.62 mmol)를 THF 40 mL, t-뷰탄올 20 mL 및 H2O 20 mL 중에 용해하였다. KH2PO4(3.11 g, 22.9 mmol) 및 NaCl02(2.58 g, 22.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주말동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 물 20 mL와 CH2Cl2(2 x 50 mL) 사이에서 분배하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2S04), 여과한 후, 진공에서 농축하여 조질의 3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5카복실산(I-23-D)(99% 수율)을 수득하였다: C10H11NO3+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 194.0817, 실측치 194.0808 (M+H).
중간물질 D6
2-메틸푸로[2,3-cl피리딘-5-카복실산
2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도3-피리딘올(I-2-D)(4.6 g, 16 mmol), 프로파길 트라이메틸실란(2 g, 17.8 mmol), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(156 mg, 0:21 mmol), 요오드화 제 1 구리(122 mg, 0.64 mmol) 및 피페리딘(3.52 mL, 26.6 mmol)을 N2 하에서 건조 플라스크내에 25 mL DMF에 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 7시간동안 가온하고, 실온에서 밤새도록 교반하고, 150 mL EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 1:1 50% 포화 NaCl/NaHCO3 4 x 50 mL로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2S04), 여과한 후, 진공에서 호박색의 오일로 농축하였다. 조질의 물질을 35% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 40 g상에서 크로마토그래피하여 (7-클로로-2-메틸푸로[2,3c]피리딘-5-일)메탄올(I-24-D)(44% 수율)을 수득하였다: C9H8ClN02에 대한 MS (CI), m/z: 198 (M+H).
I-24-D(2.0 g, 10. 8 mmol)를 250 mL들이 파르 진탕기 병내에 EtOH 25 mL 중에 10% Pd/C 촉매 500 mg에 첨가하였다. 2N NaOH(6 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20 PSI에 6시간동안서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공에서 수성 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 50% 포화 NaCl 50 mL와 CH2Cl2 30 mL 사이에서 분배하였다. 유기 층을 건조하고(K2CO3), 여과한 후 진공에서 농축하여, (2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올(I-25-D)(77% 수율)을 수득하였다: C9H9N02에 대한 MS (CI), m/z: 164 (M+H).
옥살릴 클로라이드(784 L, 8.9 mmol)를 N2 하에서 건조 플라스크내에 CH2Cl2 25 mL 중에 용해하였다. 플라스크를 -78℃에 드라이-아이스/아세톤 욕 중에 위치시키고 CH2Cl2 5 mL 중 DMSO(1.26 mL, 17.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분동안 교반하고 CH2Cl2 5 mL 중 I-25-D(1.53 g, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 교반하고, TEA(5.9 mL, 42.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분동안 -78℃에서 교반하였다. 플라스크를 빙욕에 위치시키고, 반응물을 1시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHC03 50 mL로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(K2CO3), 여과한 후, 진공에서 황갈색의 고체로 농축하였다. 조질의 물질을 25% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(바이오테그) 40 g 상에서 크로마토그래피하여 2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드(I-26-D)(99% 수율)를 수득하였다: C9H7NO2에 대한 MS (EI), m/z: 161 (M)+.
I-26-D(1.15 g, 7.1 mmol)를 THF 40 mL, t-뷰탄올 20 mL 및 H20 20 mL 중에 용해하였다. 2-메틸-2-뷰텐(6.5 mL, 57.4 mmol)을 첨가한 후, KH2PO4(3.11g, 22.9 mmol) 및 NaClO2(2.58 g, 22.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 6시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 물(20 ml)을 잔류물에 첨가하고, 백색의 고체가 잔류하였다. 백색의 고체 수집하고, 물로 세척한 후 에터로 세척하고, 건조하여 2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(I-27-D)(70% 수율)을 수득하였다: C9H7NO3에 대한 MS (EI), m/z: 177 (M)+.
중간물질 D7
3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도-3-피리딘올(I-2-D)(7.14 g, 25.0 mmol)을 N2 하에서 건조 플라스크내에 DMF(50 mL) 중에 용해시키고, 수소화 나트륨(광유 중 60% 분산액)(1.0 g, 25.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 알릴 브로마이드(2.38 mL, 27.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 48시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 1:1 NaCl/NaHCO3의 50% 포화 용액 4 x 25 mL로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고 진공에서 백색의 고체로 농축하였다. 고체를 헥산으로 세척하고 건조하여 3-(알릴옥시)-2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도피리딘(I-50-D)을 백색의 고체로서(68% 수율) 수득하였다: C9H9ClIN02에 대한 MS (EI), m/z: 325 (M)+.
I-50-D(5.51 g, 16.9 mmol)를 건조 플라스크에서 N2 하에서 벤젠(30 mL) 중에 현탁하였다. 아조(비스)아이소뷰티릴 나이트릴(289 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 신속하게 환류 가열하고, 벤젠(10 mL) 중에 수소화 트라이뷰틸틴(4.91 mL, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1.5시간동안 환류한 후 실온으로 냉각하고 진공에서 건조하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc/헥산(20% 내지 60%)의 구배로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 125 g 상에서 크로마토그래피하여, (7-클로로-3-메틸-2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올(I-51-D)을 백색의 고체로서(89% 수율) 수득하였다: C9H10ClN02에 대한 MS (ESI) m/z: 200.1 (M+H).
I-51-D(3.00 g, 15.0 mmol)를 파르 진탕기 병에서 탄소(800 mg) 상에 20% 수산화 팔라듐 및 2N NaOH(9.2 mL, 18.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 PSI에서 3시간동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 잔류물로 농축하였다. 생성된 잔류물을 H20(50 mL)와 CH2Cl2(4 x 30 mL) 사이에서 분배하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고, 방치시 고형화되는 무색의 오일로 농축하여 (3-메틸-2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올(I-52-D) 2.50 g(100% 수율 초과)을 백색의 결정성 고체로서 수득하였다: C9H11NO2에 대한 MS (EI), m/z: 165 (M)+.
I-52-D(2.48 g, 15.03 mmol)를 피리딘(15 mL) 중에 용해하고, 무수 아세트산(4.18 mL, 45.09 mmol)을 첨가하고 16시간동안 실온에서 N2 하에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc(75 mL)로 희석하고, 50% 포화 NaHC03(4 x 30 mL)으로 세척하고, 건조하였다(MgS04). 유기 층을 여과하고 진공에서 농축하여 (3-메틸-2,3-다이하이드로푸로[2,3-c]피리딘-5-일) 메틸 아세테이트(I-53-D)를 무색의 오일로서(92% 수율) 수득하였다: C11H13NO3에 대한 MS (EI), m/z: 207 (M)+.
I-53-D(2.85 g, 13.8 mmol)를 다이옥세인(100 mL) 중에 용해하고, 2,3,5,6-테트라클로로벤조퀴논(3.72 g, 15.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 17시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 생성된 갈색의 고체를 1:1 EtOAc/에터(50 mL)로 세척하고, 불용성 물질을 여거하였다. 여과물을 갈색의 고체로 농축하고, MeOH(50 mL) 중에 용해시키고, 2N NaOH(16 mL, 32 mmol)를 처리하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 건조 농축하고, 1N NaOH(75 mL) 중에 용해시키고, CH2Cl2(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 백색의 고체(2.0 g)로 농축하였다. 조질의 물질을 실리카 겔(4 g) 상에 흡수시키고 90% EtOAc/헥산으로 용리하면서 표준 바이오테그 칼럼 40g 상에서 크로마토그래피하여 (3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올(I-54-D)을 백색의 고체로서(84% 수율) 수득하였다: C9H9NO2에 대한 MS (EI), m/z: 163 (M)+.
옥살릴 클로라이드(1.16 mL, 13.2 mmol)를 N2 하에서 건조 플라스크내에 -78℃에 드라이-아이스/아세톤 욕 중에서 CH2Cl2(30 mL)에 첨가하였다. DMSO(18.80 mL, 26.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 20분동안 교반하고, 1-54-D(1.88 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 후, 30분동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 물질을 포화 NaHCO3(75 mL)으로 세척하고, 건조하고(K2CO3), 여과하고, 진공에서 황색의 고체(3.23 g)로 농축하였다. 조질의 물질을 실리카 겔(6 g) 상에 흡수시키고 25% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 표준 바이오테그 칼럼 40 g 상에서 크로마토그래피하여 3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드(I-55-D)를 백색의 고체로서(72% 수율) 수득하였다: C9H7NO2에 대한 MS (EI), m/z: 161 (M)+.
I-55-D(1.33 g, 8.28 mmol)를 THF(50 mL), t-뷰틸알콜(25 mL) 및 H20(25 mL) 중에, N2 하에서 용해하고, NaClO2(2.81 g, 24.84 mmol) 및 KH2PO4(2.25 g, 16.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 건조 농축하고, 50% 포화 염수(60 mL) 중에 용해하고 에터(3회)로 추출하였다. 추출물의 TLC는 산 뿐만 아니라 잔류하는 알데하이드를 나타내고, 따라서 유기 및 수성 층을 합하고 NH40H로 pH 10으로 염기화하였다. 층을 분리하고 잔류하는 알데하이드를 추가의 에터로 추출하였다. 수성 층을 진한 HCl로 pH 3으로 산성화한 후, CH2Cl2(4회)로 추출하였다. 수성 층내에 많은 양의 산이 잔류함에 따라서, 수성 층을 건조 농축하였다. 고체를 CHCl3(4회)으로 적정한 후, 10% MeOH/CH2Cl2(4회)로 적정하고 상청액을 많은 산으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 황갈색의 고체(1.69 g, 단리 수율 100% 초과)로 농축하였다. 고체를 CHCl3으로 용리하고 3시간동안 환류 가열하였다. 플라스크를 열로부터 제거하고 조금 냉각한 후, 여과하였다. 여과물을 황갈색의 고체(1.02 g)로 농축하였다. 고체를 에터로 적정하고, 여과하고 건조하여 3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(I-56-D)을 밝은 황갈색의 고체로서(51% 수율) 수득하였다: C9H7NO3에 대한 MS (CI) m/z: 178 (M+H).
중간물질 D8
3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
1-클로로-2-뷰텐 및 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도-3-피리딘올(I-2-D)로부터, 상응하는 3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(I-60-D)을 제조하였다. C10H9NO3+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 192.0661, 실측치 192.0659 (M+H).
중간물질 D1O
푸로[2,3-b]피리미딘-2-카복실산
N2 하에서 빙욕 중에 존재하는 플라스크에서 1,2-다이메톡시에탄(400 mL) 중 NaOH(15.8 g, 394 mmol)의 슬러리에 에틸 글리콜레이트(35.5 mL, 375 mmol)를 천천히(20분동안) 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분동안 교반하고, 1,2-다이메톡시에탄(50 mL) 중 에틸 2-클로로니코티네이트(27.84 g, 150 mmol)를 10분동안 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 15시간동안 오일욕 중에 가온하였다. 혼합물을 건조 농축하고, 잔류물을 H20(500 mL) 중에 용해하고, 헥산 (500 mL)으로 세척하고, 5% HCl로 pH 3으로 산성화하고, CHCl3(4 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고, 황색의 고체로 농축한다. 고체를 에터(200 mL) 중에 현탁하고 40 mL의 부피로 농축될 때까지 증기욕 상에서 가열하였다. 물질을 밤새도록 결정화한 후, 여과하여 에틸 3-하이드록시푸로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(I-40-D)를 엷은 오렌지색의 고체로서(41 % 수율) 수득하였다. 추가의 물질을 여과물을 농축하여 수득하였다. 에터 중에서 2회 재결정화하여 1-40-D를 엷은 황색의 고체로서(7.3% 수율) 수득하였다: C10H9N04에 대한 MS (EI), m/z: 207 (M)+.
1-40-D(207 mg, 1.0 mmol)를 CH2Cl2(5 mL) 중 TEA(139㎕, 1.0 mmol)에 실온에서 첨가하고 2-[N,N-비스(트라이플루오로메틸설폰일)아미노]-5-클로로피리딘(393 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간동안 실온에서 교반하고, EtOAc(25 mL)로 희석하고 50% 포화 염수(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 방치시 고형화되는 황색의 오일로 농축하였다. 조질의 물질을 실리카 겔(1.2 g) 상에 흡수시키고 20% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 25 g 상에서 크로마토그래피하여, 에틸 3-([(트라이플루오로메틸)설폰일])옥시)푸로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(I-41-D)를 백색의 결정성 고체로서(98% 수율) 수득하였다: C11H8F3NO6S에 대한 분석 계산치: C, 38.94 ; H, 2.38 ; N, 4.13, 실측치: C, 38.84 ; H, 2.29 ; N, 4.11.
I-41-D(1.36 g, 4.0 mmol)를 250 mL 파르 진탕기 병에서 EtOH(100 mL)/H20(5 mL) 중 10% Pd/C 촉매(68 mg) 및 NaHC03(336 mg, 4.0 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 10 PSI에서 5시간동안 수소화하고, 여과하고 잔류물을 농축하였다. 잔류물을 50% 포화 NaHC03(80 mL)과 EtOAc(80 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 건조하고(Na2S04), 여과하고, 진공에서 방치시 고형화되는 무색의 오일(793 mg)로 농축하였다. 조질의 물질을 25% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 40 g 상에서 크로마토그래피하여, 에틸 푸로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(1-42-D)를 백색의 고체로서(90% 수율)수득하였다: C10H9NO3에 대한 MS (EI), m/z: 191 (M)+.
I-42-D(758 mg, 3.96 mmol)를 MeOH(20 mL) 중에 용해시키고 H20 6mL 중 수산화 리튬 수화물(366 mg, 8.7 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 세밀하게 건조 농축하고, H20(5 mL)로 희석하고 10% HCl로 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 추가의 물로 세척하고 건조하여 푸로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(I-43-D)을 백색의 고체로서(97% 수율) 수득하였다: C8H5NO3에 대한 MS (EI), m/z: 163 (M)+.
중간물질 D11
3-아이소프로필푸로[2,3-b]피리딘-5-카복실산
3-아이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(I-70-D)을 1-클로로-3-메틸-2-뷰텐 및 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도-3-피리딘올(I-2-D)에서 출발하여 중간물질 C7에서 기술된 방법을 사용하여, 비-임계 변화를 만들면서 수득하였다: C11H11NO3+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 206.0817, 실측치 206.0817 (M+H)+.
중간물질 D12
싸이에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산
건조 플라스크 중에 THF(200 mL)를 N2 하에서 드라이-아이스/아세톤 욕 중에 플라스크를 위치시켜 -78℃에서 냉각하였다. 뷰틸리튬(125 mL, 200 mmol)을 적가한 후 THF(10 mL) 중 요오도벤젠(11.19 mL, 100 mmol)을 적가하였다. 용액을 30분동안 -78℃에서 교반하였다. THF(3 mL) 중 다이아이소프로필아민(0.70 mL, 5 mmol) 및 THF(30 mL) 중 2-클로로피리딘(9.46 mL, 100 mmol)을 한 방울씩 연속적으로 첨가하고, 용액을 1시간동안 -40℃에서 교반하였다. THF(25 mL) 중 포밀 피페리딘(11.1 mL, 100 mmol)을 적가하고, 용액을 1시간동안 -40℃에서 교반하였다. 6N HCl 40 mL로 반응을 중단시키고, 에터 250 mL로 희석하고, 소량의 티오황산 나트륨 용액을 첨가하여 요오드 색을 제거하였다. 용액을 포화 NaHCO3으로 중화하고, 여과하고, 에터(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2S04), 여과하고, 진공에서 건조하였다. 조질의 물질을 20% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 600 g 상에서 크로마토그래피하여 2-클로로니코틴알데하이드(I-90-D)를 엷은 오렌지색의 고체로서(54% 수율)수득하였다: C6H4ClNO에 대한 MS (EI), m/z: 141 (M)+.
I-90-D(1.41 g, 10.01 mmol)를 N2 하에서 DMF(10mL) 및 H2O(1 mL) 중에 용해하였다. K2CO3(1.56 g, 11.27 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(1.00 mL, 11. 25 mmol)를 적가하였다. 반응물을 35℃에서 24시간동안 교반하고, 차가운 H20(75 mL)로 반응을 중단하고, 빙욕 중에 위치시켜 침전을 증강시켰다. 침전물을 여과로 단리하고, 메틸-싸이에노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(I-101-D)를 오렌지색의 분말로서(40% 수율) 수득하였다: C9H7NO2S에 대한 MS (EI), m/z: 193 (M)+.
I-101-D(0.700 g, 3.63 mmol)를 MeOH(15 mL) 및 H2O 3 mL 중에 용해시키고 2N NaOH(1.82 mL, 3.63 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, H20(40 mL)를 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 생성된 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 침전물을 여과로 단리하여 싸이에노[2,3-b]피리딘-2-카복실산(I-102-D)을 백색의 분말로서(85% 수율) 수득하였다: C8H5NO2S에 대한 MS (EI), m/z: 179 (M)+.
중간물질 D13
싸이에노[2,3-b]피리딘-5-카복실산
2-니트라티오펜(33.76 g, 261.4 mmol)을 진한 HCl(175 mL) 중에 현탁하고 50℃로 가열하였다. 염화 제 1 주석(118.05 g, 523.2 mmol)을 적가하고 빙욕으로 반응 온도를 45 내지 50℃로 유지하고, 첨가한 후 제거하였다. 용액을 30℃로 1시간동안 천천히 냉각하였다. 그후, 용액을 빙욕에서 냉각하고 여과하였다. 케이크를 진한 HCl(20 mL)로 세척하고, 공기 증기로 건조하고, 에터(50 mL)로 세척하여 2-아미노티오펜의 헥사클로로스탄네이트 염을 갈색의 고체(26% 수율)로서 수득하였다.
3,3-다이메틸-2-포밀 프로피오나이트릴 소듐(3.33 g, 20.2 mmol)을 문헌[Bertz, S. H. , et al., J. Org. Chem., 47, 2216-2217(1982)]에서 기술된 방법에 의해 제조하였다. 3,3-다이메틸-2-포밀 프로피오나이트릴 나트륨을 MeOH(40 mL) 중에 용해하고, 진한 HCl(4 mL) 및 MeOH(130 mL) 중 2- 아미노티오펜(10.04 g, 19.1 mmol)의 헥사클로로스탄네이트 염을 혼합물에 천천히 적가하였다. 첨가한 다음, 혼합물을 오일욕에서(80℃) 4시간동안 환류 가열한 후 MeOH(10 mL) 및 진한 HCl(10 mL)을 첨가하였다.
추가 20분동안 환류하는 반응을 지속하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 반응물을 진공에서 농축하였다. 자색의 잔류물을 H20(60 mL) 중에 용해하고, 슬러리를 여과하였다. 케이크를 분쇄하고 55℃로 가열하면서 5% MeOH/CHCl3(105 mL)로 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 여과하고, 유기 층을 녹색의 오일로 농축하였다. 조질의 물질을 30% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 130 g 상에서 크로마토그래피하여 싸이에노[2,3-b]피리딘-5-카보나이트릴(I-105-D)을 엷은 황색의 고체로서(24-% 수율) 수득하였다: C8H4N2S+H에 대한 HRMS (FAB)의 계산치: 161.0173, 실측치 161.0173 (M+H).
NaOH(0.138 g, 3.45 mmol)를 I-105-D(0.503 g, 3.14 mmol)의 용액에 첨가하고 70% EtOH/H20(12 mL) 중에 용해하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 H20(8 mL) 중에 용해하고 진한 HCl로 중화하였다. 슬러리를 여과하고 에터로 헹궜다. 단리된 물질의 초기 NMR은 카복사미드 중간물질의 존재를 나타내고, 따라서 물질을 1M NaOH(6 mL) 중에 현탁하고 밤새도록 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 용액을 에터(3 x 10 mL)로 추출하고, 혼합물을 진한 HCl로 중화하였다. 슬러리를 여과하고 에터로 헹구고, 싸이에노[2,3-b]피리딘-5-카복실산(I-106-D)을 회-백색의 고체로서(48% 수율) 수득하였다: C8H5NO2S에 대한 MS (EI), m/z: 179 (M)+.
중간물질 D14
티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실산
2-니트로티오펜(12.9 g, 99.9 mmol)을 진한 HCl(200 mL)중에 용해시키고 30℃에서 강하게 교반하였다. 과립성 주석(25 g, 210 mmol)을 천천히 적가하였다. 주석이 완전하게 용해될 때, 아연 클로라이드(6.1 g, 44.7 mmol)를 EtOH(70 mL)중에 적가하고, 혼합물을 85℃로 가열하고, 말론다이알데하이드 다이에틸 아세탈(24 mL, 100 mmol)을 EtOH(70 mL) 중에 첨가하였다. 용액을 연속적으로 85℃에서 1시간동안 교반하고 얼음(100 g) 위로 부어 식혔다. NH4OH로 혼합물의 pH를 10으로 조절하고, 생성된 슬러리를 밤새도록 셀라이트를 통해 조심스럽게 여과하였다. CHCl3(3 ×300 mL)으로 액체를 추출하고 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 조질의 물질을 35% EtOAc/헥산으로 용리하면서 슬러리-팩킹된 실리카 250 g 상에서 크로마토그래피하여 티에노[2,3-b]피리딘(I-110-D)을 황색 오일로서 수득하였다(수율: 26%). C7H5NS에 대한 MS(EI), m/z: 135(M)+.
I-110-D(3.47 g, 25.7 mmol)를 아세트산(12 mL) 중에 용해시키고 85℃로 가열하였다. 30% 수소 퍼옥사이드(9 mL)를 적가하고 용액을 밤새도록 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 전분-요오드 종이를 사용하여 퍼옥사이드 시험이 음성이 될 때까지 포름알데하이드로 식혔다. 용액을 H2O(100 mL)로 희석하고 NaHCO3로 중성화 한 후, CHCl3(12 ×80 mL, 6 ×50 mL)로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(NaSO4), 여과하고, 갈색 고체로 농축하였다. 조질의 물질을 3.5% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 70 g 상에서 크로마토그래피하여 티에노[2,3-b] 피리딘-7-옥사이드(I-111-D)를 엷은 황색 고체로서 수득하였다(22% 수율). C7H5NOS에 대한 MS(EI), m/z: 151(M)+.
CH2Cl2 중에 (5 mL, 2.5 mmol)의 0.5M 용액을 N2하에 CH2Cl2 8 mL로 희석하였다. 다이메틸 카바밀 클로라이드(0.27 mL, 2.9 mmol)를 적가한 후, 트라이메틸실릴 시아나이드(0.388 mL, 2.9 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 9일동안 교반하고 10% K2CO3(10 mL)으로 식혔다. 층을 분리하고, 유기 층을 단리하고 건조하고(K2CO3), 여과하고, 갈색 고체로 농축하였다. 조질의 물질을 35% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 상에서 크로마토그래피하여 티에노[2,3-b] 피리딘-6-카보니트릴(I-112-D)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(100% 수율). C8H4N2S에 대해 계산치: C, 59.98; H, 2.52; N, 17.49, 실측치: C,59.91; H, 2.57; N, 17.43.
NaOH(398 mg, 9.95 mmol)를 70% EtOH/H2O(20 mL) 중의 I-112-D(674 mg, 4.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 100℃에서 24시간동안 환류 가열하고, 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O(15 mL) 중에서 용해시키고 에터(3 ×10 mL)로 세척하였다. 진한 HCl을 사용하여 pH를 3.5에 조절하고, 침전물을 수득하였다: 슬러리를 여과하고, 백색 고체로서 티에노[2,3-b]피리딘-6-카복실산(I-113-D)을 수득하였다(수율: 45%). C8H5NO2S에 대한 MS(EI), m/z: 179(M)+.
중간물질 D15
티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실산
N2하에 건조 플라스크에서 THF(200 mL)를 -70℃로 냉각하고 N-뷰틸리튬(24.4 mL, 55.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 빙욕 중에 두고 DIA(7.71 mL, 55.0 mmol)를 THF(20 mL) 중에 적가하였다. 용액을 다시 -70℃로 냉각하고, 3-클로로피리딘(4.75 mL, 50.0 mmol)을 THF(20 mL) 중에 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 4시간동안 교반하고 에틸 포메이트(4.44 mL, 55.0 mmol)을 THF(20 mL) 중에 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 추가로 3시간동안 교반하고 H2O(500 mL)로 식혔다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3 ×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진갈색 고체로 농축하였다. 조질의 물질을 50% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 250 g 상에서 크로마토그래피하여 3-클로로아이소니코틴알데하이드(I-120-D)를 회백색 고체로서 수득하였다(55% 수율). C6H4ClNO에 대한 MS(EI), m/z: 141(M)+.
I-120-D(2.12 g, 14.9 mmol)을 DMF(75 mL) 중에 H2O의 소량(7.5 mL)으로 용해시킨다. 메틸 티오글리코레이트(1.67 mL, 18.7 mmol) 및 K2CO3(2.59 g, 18.7 mmol)을 적가하고 혼합물을 24시간동안 45℃에서 교반하였다. 반응물을 차가운 H2O(200 mL)로 식히고 EtOAc(3 ×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 50% NaCl 용액(3 ×150 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 오렌지색 고체로 농축하였다. 조질의 물질을 50% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 40 g 상에서 크로마토그래피하여 엷은 황색 고체로서 에틸 티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실레이트(I-121-D)를 수득하였다(22% 수율).
I-121-D(577 mg, 2.99 mmol)를 MeOH(15 mL) 및 H2O(1.5 mL, 3.0 mmol) 중에서 2M의 NaOH(1.5 mL, 3.0 mmol)와 합하였다. 반응물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O(75 mL) 중에 용해시켰다. 진한 HCl을 사용하여 pH를 3으로 산성화하였다. 슬러리를 여과하고, H2O 및 에터로 세척하고, 건조하고, 회백색 고체로서 티에노[2,3-c]피리딘-2-카복실산(I-122-D)을 수득하였다(38% 수율). C8H5NO2S+H에 대한 계산치: 180.0119, 실측치 180.0119(M+H).
중간물질 D16
티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산
3-클로로피리딘(9.5 mL, 99.9 mmol)을 아세트산(35 mL) 중에 용해시키고 98℃로 가열하였다. 30% 수소 퍼옥사이드(28 mL)를 적가하고, 반응물을 98℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 파라포름알데하이드를 첨가하여 전분-요오드 종이를 사용하는 퍼옥사이드 시험이 음성이 되도록 한다. 용액을 진공하에 농축하고 조질 페이스트를 2% MeOH/CH2Cl2 4L, 4% MeOH/CH2Cl2 2L 및 최종적으로는 10% MeOH/CH2Cl2 1L로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 600 g 상에서 크로마토그래피하여 엷은 오일로서 3-클로로피리딘 1-옥사이드(I-125-D)를 수득하였다(100% 수율).
I-125-D(10 mL, 20 mmol)의 2M 용액을 추가의 CH2Cl2 90 mL와 합하였다. 다이메틸카바모일 클로라이드(2.03 mL, 22.0 mmol)를 적가한 후, 트라이메틸 실릴시아나이드(2.93 mL, 22.0 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 10일동안 실온에서 교반하고 10% K2CO3(100 mL)로 식혔다. 층을 분리하고, 유기 층을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 오렌지색 고체로 농축하였다. 조질의 물질을 40% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 160 g 상에서 크로마토그래피하여 3-클로로피리딘-2-카보니트릴(I-126-D)을 백색 고체로서 수득하였다(59% 수율). C6H3ClN2에 대한 MS(EI), m/z: 138(M)+.
I-126-D(1.01 g, 7.29 mmol) 및 K2CO3(1.10 g, 7.96 mmol)을 DMF(10 mL) 및 H2O(1 mL)에 첨가하였다. 메틸 티오글리코레이트(0.709 mL, 7.93 mmol)을 적가하고, 용액을 40℃로 가열하고 3시간동안 교반하였다. 반응물을 차가운 H2O(70 mL)로 식히고 얼음 위에 두어 침전을 촉진하도록 하였다. 슬러리를 여과하고 케이크를 CHCl3 중에 용해시켰다. 이 유기 용액을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 메틸 3-아미노티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(I-127-D)를 황색 고체로서 수득하였다(84% 수율). C9H8N2O2S+H에 대한 계산치: 209.0385, 실측치 209.0383(M+H).
(I-127-D)(0.919 g, 4.42 mmol)을 50% 차아인산(35 mL) 중에 용해시키고 빙욕 중에서 냉각하였다. 나트륨 니트리트(0.61 g, 8.84 mmol)을 H2O의 최소량 중에 용해시키고 상기 용액에 적가하고, 반응물을 3시간동안 빙욕에서 용해시켰다. 3M NaOH를 사용하여 pH를 7.9로 조절하고 용액을 EtOAc(3 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 메틸 티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(I-128-D)를 황색 고체로서 수득하였다(44% 수율). C9H7NO2S에 대한 MS(EI), m/z: 193(M+).
2M NaOH(0.8 mL, 1.6 mmol) 및 I-128-D(300 mg, 1.55 mmol)를 MeOH(8 mL) 및 H2O(1 mL)에 첨가하고 24시간동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고 잔류물을 H2O(5 mL)로 용해시켰다. 5% HCl을 사용하여 pH를 3.5로 조절하고 침전물을 형성하였다. 슬러리를 여과하고 에터로 세척하여 티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(I-129-D)을 갈색 고체로서 수득하였다(67% 수율). C8H5NO2S+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 180.0119, 실측치 180.0121(M+H).
중간물질 D17
티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산
메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트(1.52 g, 9.68 mmol)을 2M NaOH(10 mL, 20 mmol) 중에 용해시키고, 115℃ 오일욕에서 30분동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 빙욕에 두고, 진한 HCl로 조심스럽게 산성화하였다. 슬러리를 여과하고 H2O(25 mL)로 세정하였다. 케이크를 아세톤(50 mL) 중에 용해시키고, 건조하고(MgS04), 여과하고, 두꺼운 페이스트으로 농축하였다. 조질의 물질을 1-프로판올(25 mL) 중에 용해시키고 옥살산(0.90 g, 10.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 38℃에서 45분동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 에터로 용리하였다. 침전물을 여과를 통해 단리하고 에터로 세척하여 3-아미노-티오펜 옥살레이트(I-135-D)를 솜털같은 백색의 고체로서(70% 수율) 수득하였다: C4H5NS+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 100.0221, 실측치 100.0229(M+H).
3,3-다이메틸-2-포밀 프로피오니트릴 나트륨(5.38 g, 32.6 mmol)을 MeOH(60 mL) 중에 진한 HCl(6 mL)로 용해시켰다. I-135-D(6.16 g, 32.6 mmol)를 MeOH(200 mL) 중에 현탁하고 산성 용액에 적가하였다. 진한 HCl 20 mL 및 H2O 20 mL을 추가로 첨가할 때, 혼합물을 80℃에서 5시간동안 환류 가열하고, 환류를 추가의 12시간동안 계속하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 차가운 H2O(100 mL)로 용해시켰다. 생성된 침전물을 여과 제거하고 건조하여 티에노[3,2-b]피리딘-6-카보니트릴(I-136-D)을 갈색 고체로서(44% 수율) 수득하였다: C8H4N2S+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 161.0173, 실측치 161.0170(M+H).
I-136-D(1.99 g, 12.5 mmol)를 70% EtOH/H2O(20 mL) 중에 용해시키고, NaOH(0.52 g, 13.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 차가운 H2O(30 mL) 중에 용해시키고 용액을 에터(3 x 30 mL)로 세정하였다. 진한 HCl로 pH를 3.5로 조절하어 목적 생성물을 침전시켜 여과로 제거하고 티에노[3,2-b]피리딘-6-카복실산(I-137-D)을 황갈색 고체로서(77% 수율) 수득하였다: C8H5NO2S+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 180.0119, 실측치 180.0118(M+H).
중간물질 D18
티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산
4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(15 g, 99.9 mmol)을 1:1 NaHCO3/에터 1000 mL 중에 1시간동안 교반함으로써 탈염기화하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에터(2 ×175 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고 오일로 농축하였다. THF(300 mL)를 건조 플라스크에서 -70℃로 냉각하였다. N-뷰틸리튬(105.1 mL, 168.2 mmol)을 적가하고, 혼합물을 빙욕 중에 두었다. 다이소프로필아민(23.6 mL, 168.4 mmol)을 THF(50 mL) 중에 적가하고, 황색 용액을 30분동안 교반하고, 반응물을 -70℃로 냉각하였다. 탈염기화된 4-클로로피리딘 오일(9.55 g, 84.1 mmol)을 THF(50 mL) 중에 용해시키고 냉각된 황색 용액에 적가하고, 첨가후에 진한 적색으로 변하였다. 반응물을 -70℃에서 2시간동안 교반하였다. 그 후, THF(25 mL) 중의 에틸 포메이트(13.6 mL, 168.3 mmol)를 70℃에서 진한 용액에 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 -10℃로 가온하고 물(450 mL)로 식혔다. 층을 분리하고, 수성 층을 에터(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고, 진공에서 오일로 농축하였다. 조질의 물질을 30% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 320 g 상에서 크로마토그래피하여, 4-클로로피리딘-3-카복스알데하이드(I-140-D)를 오렌지색 고체로 진공하에 고형화한 오렌지색 오일을 수득하였다(21% 수율).
I-140-D(2.53 g, 17.9 mmol)을 DMF(20 mL) 및 H2O(2 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3(2.97 g, 21.5 mmol) 및 메틸 티오글리코레이트(1.92 g, 21.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 45℃에서 24시간동안 교반한 후, 차가운 H20(100 mL)로 식히고, 플라스크를 침전을 촉진하도록 얼음 위에 두었다. 침전물을 여과로 단리하고 건조하여 메틸 티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실레이트(I-141-D)를 백색 고체로서(92% 수율) 수득하였다: C9H7N02S에 대한 MS (EI), m/z : 193 (M)+.
(I-141-D)(2.65 g, 13.7 mmol)를 MeOH(70 mL) 및 H20(5 mL) 중에 용해시켰다. 2N NaOH(6.86 mL, 13.7 mmol)을 적가하고 반응물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 용해시키기 위해 H20(150 mL)을 첨가하였다. 생성된 염 용액을 진한 HCl을 이용하여 pH 3.5로 산성화하고, 침전물을 여과를 통해 단리하고 건조하여 티에노[3,2-c]피리딘-2-카복실산(I-142-D)를 백색 분말로서(57% 수율) 수득하였다: C8H5NO2S+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 180.0119, 실측치 180.0124 (M+H).
중간물질 D19
티에노[2,3-c]피리딘-5-카복실산
글리옥실산 일수화물(20.3 g, 30.6 mmol) 및 벤질 카바메이트(30.6 g, 202 mmol)를 에터(200 mL)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 생성된 두꺼운 침전물을 여과하고, 잔류물을 에터로 세척하여 ([(벤실옥시)카보닐]아미노)(하이드록시)아세트산(I-150-D)을 백색 고체로서(47% 수율) 수득하였다: C10H11N05+H에 대한 MS (CI), m/z : 226 (M+H).
I-150-D(11.6 g, 51.5 mmol)을 MeOH(120 mL) 중에 빙욕 중에 용해시켰다. 진한 황산(2.0 mL)을 조심스럽게 적가하였다. 용액을 2일동안 교반하면서 빙욕을 만료하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액(400 mL)과 500 g 얼음의 혼합물 상에 부어서 식혔다. 용액을 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 여과하고, 방치시 고형화되는 엷은 오일로 농축하여 메틸([(벤실옥시)카보닐]아미노)(메톡시)-아세테이트(I-151-D)를 백색 고체로서(94% 수율) 수득하였다: C12H15NO5: C, 56.91; H, 5.97; N, 5.53, 계산치: C, 56.99; H, 6.02; N, 5.60.
(I-151-D)(11.76 g, 46.4 mmol)을 N2 하에서 톨루엔(50 mL) 중에 용해시키고 70℃로 가열하였다. 포스포러스 트라이클로라이드(23.2 mL, 46.4 mmol)를 주사기를 통해 적가하고, 용액을 70℃에서 18시간동안 교반하였다. 그 후, 트라이메틸 포스피트(5.47 mL, 46.4 mmol)을 적가하고, 교반을 70℃에서 추가의 2시간동안 계속하였다. 혼합물을 진공에서 오일로 농축하고, 조질의 물질을 EtOAc(100 mL) 중에서 용해시키고, 포화 NaHC03(3 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 30 mL 부피로 농축하였다. 이 잔류하는 용액을 침전물이 형성될 때까지 헥산을 첨가하면서 강하게 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 제거하여 메틸([(벤실옥시)카보닐]아미노)(다이메톡시포스포릴)아세테이트(I-152-D)를 백색 고체로서(84% 수율) 수득하였다: C13H18N07P에 대한 MS (EI) m/z: 331 (M)+.
I-152-D(12.65 g, 38.2 mmol) 및 아세트산 무수화물(9.02 g, 95.5 mmol)을 MeOH(100 mL) 중에 파르 플라스크에 첨가하였다. 용액을 10% Pd/C 촉매(0.640 g)로 45 PSI에서 3시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 진공에서 오일로 농축하였다. 오일을 감압하에 두고 감압이 적용되면서 고형화하였다. 백색 잔류물을 EtOAc 소량 중에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 펜탄을 첨가하면서 강하게 교반하였다. 침전물을 여과를 통해 제거하여 메틸(아세틸아미노)(다이메톡시포스포릴)아세테이트(I-153-D)를 백색 분말로서(87% 수율) 수득하였다: C7H14N06P에 대한 MS (CI) m/z: 240 (M+H).
2,3-티오펜 다이카복스알데하이드(1.40 g, 9.99 mmol)을 CH2Cl2(100 mL) 중에 용해시키고, 플라스크를 빙욕 중에 두었다. I-152-D(2.63 g, 11.0 mmol)를 CH2Cl2(50 mL) 중에 용해시키고, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(1.65 mL, 11.0 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 냉각된 티오펜 용액에 적가하였다. 플라스크를 빙욕 중에 두면서 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 조질의 물질을 50% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 300 g 상에서 크로마토그래피하였다. 분획들을 2개의 다른 군으로 수집하여 목적된 화합물을 수득하였다. 각각의 분획의 군을 합하고 분리하여 농축하였다. 제 1 분획군에서 메틸 티에노[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(I-154-D)를 백색 고체로서(41% 수율) 수득하였고, 제 2 분획군에서 메틸 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실레이트(I-155-D)를 황색 고체로서(38% 수율) 수득하였다: I-154-D에 대한 C9H7N02S에 대한 MS (EI) m/z: 193(M)+. I-155-D에 대한 C9H7N02S에 대한 MS (EI) m/z: 193(M)+.
I-154-D(736 mg, 3.8 mmol)을 MeOH(16 mL) 중에 물(2 mL)로 용해시켰다. 2M NaOH(2.0 mL, 4.0 mmol)을 적가하고 용액을 실온에서 교반하였다. 2일(TLC에 의해 에스터의 완전한 사라짐) 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H20(12 mL) 중에 용해시키고, 10% HCl로 pH를 3.5로 조절하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 제거하고, 고체를 에터로 세정하여 티에노[2,3-c]피리딘-5-카복실산(I-156-D)을 백색 고체로서(58% 수율) 수득하였다: C8H5NO2S+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 180.0119, 실측치 180.0123 (M+H).
중간물질 D20
티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산
메틸 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실레이트(I-155-D)(678 mg, 3.5 mmol)를 MeOH(16 mL) 및 H2O(2 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH(1.8 mL, 3.6 mmol)을 적가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 2일(TLC에 의해 에스터의 완전한 사라짐) 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H20(12 mL) 중에 용해시키고, 10% HCl로 pH를 3.5로 조절하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 제거하고, 고체를 에터로 세정하여 티에노[3,2-c]피리딘-6-카복실산(I-160-D)을 백색 고체로서(43% 수율) 수득하였다: C8H5NO2S+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 180.0119, 실측치 180.0123 (M+H).
중간물질 D21
1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
2,4-루티딘(51.4 mg, 0.445 mol)을 빙욕에서 N2하에 플라스크에서 발연황산 250 mL에 적가하였다. 용액을 칼륨 니트레이트(89.9 g, 0.889 mol)로 15분에 걸쳐조금씩 처리하였다. 반응물을 빙욕 중에 1시간, 실온에서 2시간동안 교반하고, 5시간동안 100℃ 오일욕 중에, 그런 다음 4시간동안 130℃ 오일욕 중에 점차적으로 가온하였다. 혼합물을 냉각하고, 얼음 1000 mL에 붓고, 혼합물을 NaHC03(1,100 g, 13.1 mol)으로 중성화하였다. 침전된 Na2SO4를 여과에 의해 제거하고, 고체를 H20 500 mL로 세척하고 여과물을 4 ×500 mL 에터로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgS04), 진공에서 농축하여 황색 오일(50 g)을 수득하였다. 조질의 오일을 진공하에 증류하여 3분획을 제공하였다: 회복된 2,4-루티딘(85℃) 16 g, 25% 2,4-다이메틸-5-니트로피리딘(135 내지 145℃)로 오염된 2,4-다이메틸-3-니트로-피리딘(I-169-D) 16 g, 2,4-다이메틸-3-니트로피리딘(145 내지 153℃)로 오염된 2,4-다이메틸-5-니트로-피리딘(I-170-D) 16 g. C169의 1H-NMR(CDCl3) δ2.33, 2.54, 7.10, 8.43 ppm. C170의 1H-NMR(CDCl3) δ2.61, 2.62, 7.16, 9.05 ppm.
I-170-D/I-169-D(75:25)(5.64 g, 37 mmol)를 벤젠셀렌 무수화물(8.2 g, 22.8 mmol)을 N2하에 플라스크에서 다이옥세인 300 mL 중에 합하였다. 반응물을 10시간동안 환류 가온하고, 냉각하고, 진한 황색 오일로 농축하였다. 오일을 15% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(230-400 메쉬) 250 g 상에서 크로마토그래피하여 2-포밀-4-메틸-5-니트로피리딘(I-171-D)을 수득하였다(66% 수율). C7H6N2O3에 대한 HRMS (EI) 계산치: 166.0378, 실측치 166.0383 (M+).
딘-스타크 트랩(Dean-Starke trap)을 장착한 플라스크에서 I-170-D(1.15 g, 6.9 mmol), p-톨루엔 설폰산(41 mg, 0.22 mmol), 및 에틸렌 글라이콜(1.41 mL, 25 mmol)을 톨루엔 25 mL에 첨가하였다. 반응물을 2시간동안 환류 가온하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 오일과 같은 잔류물을 수득하였다. 조질의 오일을 20% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 실리카 겔(바이오타지(Biotage)) 40 g 상에서 크로마토그래피하여 2-(1,3-다디옥살란-2-일)-4-메틸-5-니트로피리딘(I-172-D)를 수득하였다(90% 수율). C9H10N2O4에 대한 MS (EI), m/z: 210 (M)+.
I-172-D(1.3 g, 6.2 mmol) 및 DMF 다이메틸 아세탈(1.12 mL, 8.4 mmol)을 N2하에 DMF 15 mL에 첨가하였다. 반응물을 3시간동안 90℃로 가온하고, 냉각하고, 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 파르 진탕기 병 250 mL 에서 EtOH 20 mL 중에 5% Pd/Ba2SO4 1.25 g으로 합하고, 혼합물을 흡수가 멈출 때까지 상온에서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 파르 진탕기 병 250 mL 중에 10% Pd/C 촉매 500 mg로 합하였다. 혼합물을 상온에서 1시간동안 수소화하였다. 추가적인 수소 흡수가 관찰되지 않았다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 황갈색 고체를 수득하였다. 조질의 물질을 7% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서, 실리카 겔(230 내지 400 메쉬) 50 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 5-(1,3-다이옥살란-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(I-173-D)을 수득하였다(69% 수율). C10H10N202에 대한 MS (EI) m/z: 190 (M)+.
I-173-D(800 mg, 4.21 mmol)를 10% 수성아세토니트릴 44 mL 중에 용해시켰다. p-톨루엔 설폰산(630 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 포화 NaHC03 15 mL로 희석하였다. 엷은 황색 고체가 수집되고, 물로 세척하고, 건조하여 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드(I-174-D)를 수득하였다(81% 수율). C8H6N2O+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 147.0558, 실측치 147.0564 (M+H).
I-174-D(500 mg, 3.42 mmol)을 포름산 1.5 mL 중에 용해시켰다. 용액을 빙욕 중에 냉각하고, 30% 수성 수소 퍼옥사이드(722 ㎕, 6.88 mmol)을 적가하고, 반응물을 1시간동안 빙욕에서 교반하고, 5℃에서 밤새도록 방치하였다. 혼합물을 H20로 희석하고, 고체를 수집하고, H20로 세척하고 건조하여 회백색 고체 522 mg을 수득하였다. 포메이트 염을 H20 7 mL에 첨가하고, 2N NaOH 3 mL를 첨가하고, 5% 수성 HCl로 pH를 3으로 조절하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(I-176-D)를 수득하였다(67% 수율). C8H6N2O2+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 163.0508, 실측치 163.0507 (M+H).
중간물질 D22
1-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(I-173-D)(1.05 g, 5.52 mmol)을 N2 하에서 건조 플라스크에서 THF(20 mL) 중에 용해시켰다. 60% 나트륨 하이드라이드(243 mg, 6.07 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분동안 교반하고, 메틸 아이오다이드(360 ㎕, 5.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔류물을 포화 NaCl과 CH2Cl2(4 x 10 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 건조하고(K2CO3) 진공에서 농축하여 황갈색 페이스트를 수득하였다. 조질의 물질을 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하면서, 실리카 겔(230-400 메쉬) 50 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 5-(1,3-다이옥살란-2-일)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(I-175-D)를 수득하였다(86% 수율). C11H12N202+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 205.0977, 측정치 205.0983.
I-175-D(920 mg, 4.5 mmol)를 플라스크에서 10% 수성 아세토니트릴 25 mL 중에 용해시켰다. p-톨루엔 설폰산(630 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 8시간동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 포화 NaHC03 15 mL과 CH2Cl2(4 x 10 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 건조하고(K2CO3) 진공에서 농축하여 1-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드(I-177-D)를 수득하였다(99% 수율). C9H8N2O+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 161.0715, 실측치 161.0711.
I-177-D(690 mg, 4.3 mmol)를 포름산 2 mL 중에 용해시켰다. 용액을 빙욕 중에 냉각하고, 30% 수성 수소 퍼옥사이드(970 ㎕, 8.6 mmol)을 적가하고, 반응물을 빙욕에서 1시간동안 교반하고, 5℃에서 밤새도록 방치하였다. 혼합물을 건조 농축하고, H20 중에 현탁하고, 2N NaOH로 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 건조 농축하고, MeOH 중에 용해시키고, MeOH 200 mL, 그런 다음 5% Et3N/MeOH 200 mL로 용리하면서 50W-X2 이온 교환 수지(수소 형태) 15 mL 위로 지나간다. 염기성 세척물을 건조 농축하여 1-메틸-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(I-178-D)으로 수득하였다(78% 수율). C9H8N2O3+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 177.0664, 실측치 177.0672 (M+H).
중간물질 D23
3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트(5.17 g, 27.05 mmol)를 CH2Cl2(130 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHC03(220 mL)로 층화하고, Br2로(8.36 mL, 162.3 mmol)로 처리하고 천천히 실온에서 4.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 30분동안 강하게 교반하고, CH2Cl2(100 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2 ×100 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 질소기체 하에 작은 부피로 농축하였다. 용액을 EtOH(200 mL)로 희석하고, K2CO3(22.13 g, 160.1 mmol)으로 처리하고 실온에서 2.5일동안 교반하였다. 혼합물을 건조 농축하고 50% 포화 NaCl(200 mL)과 CH2Cl2(5 ×200 mL) 사이에 분배하고, 건조하고(Na2SO4) 진공에서 농축하여 황색 고체(6.07 g)를 수득하였다. 조질의 물질을 실리카 겔(12 g) 상에서 흡수시키고, 50% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 250 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 진공에서 농축하여 (3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 5.02 g(81%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (EI) m/z: 227 (M+).
건조 플라스크에서 질소하에 옥살릴 클로라이드(1.77 mL, 20.1 mmol)를 CH2Cl2(60 mL)와 합하고, -78℃로 냉각하고, DMSO(2. 86 mL, 40.25 mmol)으로 적가 처리하고 20분동안 교반하였다. 냉각된 용액을 THF(50 mL) 중에 (3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올(4.0 mg, 17.5 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 1시간동안 교반한 후, Et3N(12.2 mL, 87.5 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후, 0℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHC03(120 mL)으로 세척하고 유기 층을 건조하고(K2CO3), 진공하에 농축하여 진한 황색 고체(3.91 g)를 수득하였다. 조질의 물질을 30% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 150 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 진공에서 농축하여 3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드 3.93 g(99%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (EI), m/z : 225 (M)+.
3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드(3.26 g, 14.42 mmol)을 THF(100 mL)/t-BuOH(50 mL)/H20(50 mL) 중에 용해시키고, NaOCl2(4.89 g, 43.3 mmol) 및 KH2PO4(3.92 g, 28.8 mmol)의 단일 비례로 처리하고 18시간동안 실온에서 교반하였다. 백색 고체를 여과를 통해 수집하고 여과물을 진공에서 건조 농축하였다. 잔류물을 물(25 mL) 중에 현탁하고, 진한 HCl로 pH를 2로 조절하고 생성된 고체를 여과를 통해 수집하였다. 수집된 고체를 18시간동안 50℃ 오븐에서 진공에서 건조하고 합하여 3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 3.52 g(99%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (EI), m/z : 241 (M)+.
중간물질 D24
3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
푸로[2,3-c]피리딘-5-일메탄올(7.70 g, 51.63 mmol)을 피리딘(45 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 무수화물(14.36 g, 154.9 mmol)로 처리하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 피리딘을 진공에서 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAc(200 mL) 중에 용해시키고, 50% 포화 나트륨 바이카보네이트(4 ×90 mL)로 세척하고, 건조하고(MgS04), 진공에서 농축하여 푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트를 황색 오일로서 수득하였다: MS (EI), m/z : 191 (M)+, 277, 148, 119, 118, 86, 84, 77, 63, 51, 50.
푸로[2,3-c]피리딘-5-일메틸 아세테이트(956 mg, 5 mmol)를 CH2Cl2(40 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 염소 기체를 15분동안 용액을 통과하여 발포시키고, 냉각되는 욕을 즉시 제거하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각하고, 염소 기체로 포화하고, 욕을 냉각하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 용액을 포화 NaHC03(20 mL)으로 층화하고, 2시간동안 부드럽게 교반한 후, 15분동안 강하게 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHC03(50 mL)으로 희석하고, CH2Cl2(1 x 40 mL 이후 1 x 20 mL)로 추출하고, 건조하고(K2CO3) 질소 증기하에 20 mL 부피로 농축하였다. 용액을 EtOH(35 mL)로 희석하고, K2CO3(4.09 g, 29.6 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 물(7 mL)을 첨가하고 혼합물을 2일동안 교반하였다. 혼합물을 건조 농축하고, 50% 포화 NaCl(50 mL)과 CH2Cl2(4 x 50 mL) 사이에 분배하고, 건조하고(K2CO3) 진공에서 농축하여 갈색 고체(833 mg)를 수득하였다. 조질의 물질을 50% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 바이오타지(Biotage) 컬럼 표준 40 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 진공에서 농축하여 (3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올 624 mg(68%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6): δ4.69, 5.56, 7.69, 8.55, 8.93 ppm.
옥살릴 클로라이드(231 ㎕, 2.6 mmol)를 CH2Cl2(10 mL)로 합하고, -78℃로 냉각하고, DMSO(373 ㎕, 5.3 mmol)로 적가 처리하고 20분동안 교반하였다. 냉각된 용액을 THF(5 mL)/ CH2Cl2(5 mL) 중에 (3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-일)메탄올(420 mg, 2.3 mmol)로 적가 처리하고, 1시간동안 교반한 후, Et3N(1.59 mL, 11.45 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 30분동안 -78℃에서 교반한 후, 30분동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHC03(20 mL)으로 세척하고 유기 층을 건조하고(K2CO3), 진공에서 농축하여 황색 고체(410 mg)를 수득하였다. 조질의 물질을 15% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 20 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 진공에서 농축하여 3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드 322 mg(77%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3): δ7.89, 8.33, 9.02, 10.18 ppm.
3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카브알데하이드(317 mg, 1.74 mmol)을 THF(10 mL)/t-BuOH(5 mL)/H20(5 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 클로리트(592 g, 5.24 mmol) 및 KH2PO4(473 mg, 3.48 mmol)의 단일 비례로 처리하고 18시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 건조 농축하고 물(10 mL) 중에 현탁하고 진한 HCl로 pH를 3.5로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 40℃에서 18시간동안 진공 오븐에서 건조하여 3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복실산 364 mg을 백색 고체로서 수득하였다: MS (EI), m/z : 197 (M+).
중간물질 D25
벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산
N-뷰틸 리튬(150.6 mL, 241 mmol)을 N2하에 -20℃에서 에터(100 mL) 중에 적가하였다. 3-브로모티아나프텐(10.5 mL, 80.3 mmol)을 에터(50 mL) 중에 용해시키고 또한 냉각된 용액에 적가 첨가하고, 0.5시간동안 교반하였다. DMF(16.3 mL, 210 mmol)을 에터(75 mL) 중에 용해시키고 적가하고, 용액을 추가의 15시간동안 -20℃에서 교반하였다. 반응물을 10% H2S04(200 mL) 중에 얼음(300 g) 상에서 식히고 두 층이 모두 황색으로 변할 때까지 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 공기 증기 중에서 건조하여 1-벤조티오펜-2,3-다이카브알데하이드(I-180-D)를 황색 고체로서(60% 수율) 수득하였다: C10H6O2S+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 191.0167, 실측치 191.0172 (M+H).
1-벤즈티오펜-2,3-다이카브알데하이드(I-180-D)(1.91 g, 10.0 mmol)를 CH2Cl2(100 mL) 중에 용해시키고 빙욕에서 냉각하였다. 메틸(아세틸아미노)(다이메톡시포스포릴)아세테이트(I-152-D)(2.63 g, 11.0 mmol)을 CH2Cl2(50 mL) 중에 용해시키고 1,8-다이아조바이사이클로[5.4.0]언덱-7-엔(1.65 mL, 11.0 mmol)에 첨가하고 5분동안 교반하였다. 이 용액을 냉각된 티오펜 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 1시간동안 교반한 후, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 조질의 물질을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 슬러리-팩킹된 실리카 500 g 상에서 크로마토그래피하여 벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실레이트(I-181-D)를 백색 고체로서(73% 수율) 수득하였다: C13H9N02S에 대한 MS (EI) m/z: 243 (M)+.
I-181-D(1.43 g, 5.87 mmol)를 MeOH(25 mL) 중에 H2O(3 mL)로 용해시켰다. 2M NaOH(3.0 mL, 6.0 mmol)을 적가하고 용액을 실온에서 교반하였다. 4일(TLC에 의해 에스터의 완전한 사라짐) 후에, 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H20(5 mL) 중에 용해시키고, 10% HCl로 pH를 3으로 조절하였다. 침전이 완료되기 전에 용액을 밤새도록 교반하였다. 슬러리를 여과하고 케이크를 에터로 세정하여 벤조티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산(I-182-D)를 백색 고체로서 수득하였다: C12H7NO2S+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 230.0276, 실측치 230.0275 (M+H).
중간물질 D26
티에노[3,4-c]피리딘-6-카복실산
3,4-다이브로모티오펜(12.5 mL, 113 mmol)을 오버헤드 교반기를 이용하는 건조 플라스크에서 질소하에 DMF(40 mL) 중에 CuCN(30.4 g, 339 mmol)로 합하였다. 반응물을 5시간동안 180℃에서 환류하였다. 진한 혼합물을 1.7M HCl(200 mL) 중에 FeCl3(113.6 g, 700 mmol)용액에 붓고 65℃에서 0.5시간동안 가열하고, 다시 오버헤드 교반기를 사용하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2(7 x 300 mL)로 추출하였다. 각각의 추출물을 6M HCl(2X), 물, 포화 NaHC03 각각 200 mL, 및 물로 개별적으로 세척하였다. 그 후, 유기 층을 합하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여 3,4-다이시아노티오펜 10.49 g(69%)을 솜털같은 황갈색 고체로서 수득하였다: C6H2N2S+H에 대한 HRMS (EI) 계산치: 133.9939, 실측치 133.9929 (M+).
질소하에 오버헤드 건조기를 사용하는 건조 플라스크에서 3,4-다이시아노티오펜(5.0 g, 37.2 mmol)을 벤젠(150 mL) 중에 현탁하였다. 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드(톨루엔 1.0M중)(82.0 mL, 82.0 mmol)을 적가하고, 반응물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 MeOH(5 mL)로 식히고 얼음(200 g)을 갖는 30% H2SO4(60 mL)에 부었다. 모든 덩어리를 용해시킬 때까지 슬러리를 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 Et2O(4 ×200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 실리카 상에서 흡수시켰다. 조질의 물질을 40% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 겔 225 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 3,4-티오펜 다이카복스알데하이드 1.88 g(36%)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다: MS (EI) m/z: 140 (M+).
3,4-티오펜 다이카복스알데하이드(1.0 g, 7.13 mmol)를 CH2Cl2(40 mL) 중에 용해시키고 0℃에서 냉각하였다. 메틸 (아세틸아미노)(다이메톡시포스포릴)아세테이트(1.88 g, 7.85 mmol)을 CH2Cl2(30 mL) 중에 용해시키고 DBU(1.1 mL, 7.85 mmol)로 합하였다. 이 용액을 5분동안의 교반 후에 냉각된 티오펜 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고 조질의 물질을 70% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 68 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 카비놀 중간물질 2.09 g을 백색 거품으로서 수득하였다. 중간물질을 CHCl3(50 mL) 중에 용해시키고 DBU(1.32 mL, 8.8 mmol)로 처리하고, 트라이플루오로아세트산 무수화물(1.24 mL, 8.8 mmol)을 소량씩 처리하였다. 반응물을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 포화된 NaHC03 용액(50 mL)으로 식혔다. 층을 분리하고 수성 층을 CHCl3(2 ×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 90% EtOAc/헥산으로 용리하면서, 슬러리-팩킹된 실리카 50 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 메틸 사이에노[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다: MS (EI) m/z: 193 (M+).
메틸 티에노[3,4-c]피리딘-6-카복실레이트(250 mg, 1.3 mmol)를 MeOH(7 mL) 및 물(1 mL) 중에 용해시켰다. 2M NaOH(0.72 mL, 1.43 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하고 TLC로 관찰하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고 잔류물을 물(2 mL) 중에 용해시켰다. 10% HCl을 사용하여 pH를 3으로 조절하고, 반응물을 다시 실온에서 밤새도록 교반하였다. 수용액을 EtOAc(20 ×10 mL)로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 추출을 통해 단리된 생성물의 양은 최소이고(67 mg), 수성 층을 농축하고 대부분의 생성물을 함유함이 밝혀졌다. EtOAc로 고체 수성 잔류물의 추출은 티에노[3,4-c]피리딘-6-카복실산 225 mg(97%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (EI) m/z: 179 (M+).
중간물질 D27
벤조퓨레인-5-카복실산
1-(2,3-다이하이드로벤조퓨레인-5-일)에탄온을 문헌[Dunn, J.P.; Ackermann, N.A.; Tomolois, A.J. J. Med. Chem. 1986, 29, 2326]에 기술된 바와 같은 공정을 결정적이지 않은 변형에 의해 제조하였다. 비슷한 수율(82%)와 비슷한 순도(95%)를 수득하였다: 1H-NMR: (400MHz, CDCl3) δ7.89, 7.83, 6.84, 4.70, 3.29, 2.58.
1-(2,3-다이하이드로벤조퓨레인-5-일)에탄온(4.0 g, 25 mmol) 및 나트륨 하이포클로리트[6% 수용액의 160 mL, (블리취의 클로록스 브랜드)(Clorox brand of bleach)]의 혼합물을 55℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물(이제 유사체임)을 실온으로 냉각하고 고체 나트륨 바이설피트를 분명한 색이 나타날 때까지 첨가하였다. 염산(1.0N 수용액 80 mL)을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공에서 농축하여 2,3-다이하이드로벤조퓨레인-5-카복실산 3.93 g을 백색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ11.0 내지 10.3, 8.00, 6.87, 4.72, 3.31.
MeOH(200 mL) 중에 2,3-다이하이드로벤조퓨레인-5-카복실산(3.96 g, 24.1 mmol)의 현탁된 용액에 진한 황산(0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 고체 나트륨 바이카보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 2,3-다이하이드로벤조퓨레인-5-카복실레이트 4.22 g(98%)를 백색고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.93 내지 7.89, 6.82, 4.69, 3.86, 3.28.
무수화물의 p-다이옥세인(150 mL) 중에 아르곤 대기하에 메틸 2,3-다이하이드로벤조퓨레인-5-카복실레이트(4.2 g, 24 mmol)의 용액에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(6.42 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 에터와 1/2포화 수성 나트륨 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 1/2포화 수성 나트륨 카보네이트 용액으로 수차례 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 회복된 출발물질 메틸 2,3-다이하이드로벤조퓨레인-5-카복실산 및 메틸 벤조퓨레인-5-카복실레이트의 혼합물(92%)을 1:3의 비로 수득하였다. 조질의 생성물을 키랄셀 오제이 컬럼(Chiralcel OJ column)을 사용하여 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 헵테인-아이소-프로필 알콜(80:20, 유속 = 70 mL/분)로 희석하여 메틸 2,3-다이하이드로벤조퓨레인-5-카복실레이트 0.75 g(18%)을 백색 고체로서 수득하고 메틸 벤조퓨레인-5-카복실레이트 2.5 g(61%)을 백색 고체로서 수득하였다: 메틸 벤조퓨레인-5-카복실레이트에 대한 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.40, 8.07, 7.73, 7.57, 6.89, 3.99.
MeOH(51 mL) 중의 메틸 벤조퓨레인-5-카복실레이트(1.3 g, 7.38 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(5% 수용액 41 mL)의 교반된 혼합물을 65℃에서 4시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH를 진공에서 제거하였다. 잔류하는 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2 층을 따라 내고, 수성층을 진한 황산을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 수성 층을 CHCl3로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 벤조퓨레인-5-카복실산 1.2 g(98%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ12.9, 8.30, 8.11, 7.92, 7.69, 7.09.
W가 (E)인 화학식 I의 화합물에서 본원에서 기술되고 참조로 혼입된 커플링 방법을 이용하고, 결정적이지 않은 부분을 변화시켜 목적 화합물을 제조하였다. 화학식 I의 W를 제공하는 하기 중간물질은 단지 예시이고 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 범위 이내의 다른 중간물질을 공지된 방법을 이용하거나 공지된 방법을 약간 변형시켜 수득할 수 있다.
필요한 카복실산을 공지된 방법 또는 이의 약간의 변형으로 합성할 수 있다는 것은 당업자에게 명확할 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 E0 는 N이고 E1 및 E2는 O이고, 하기에 따라 수득될 수 있다:
산 A는 에틸 4,5-다이하이드록시피리딘-2-카복실레이트(문헌[Z. Naturfirsch, 34b, 1729-1736, 1979] 참조)로부터 제조될 수 있다. 1,2-다이브로모에탄을 알킬화하여 B를 수득하였다. 수성 NaOH를 사용한 B의 비누화는 카복실산 A를 제공하였다. 생성된 산을 본원에 기술된 조건을 사용하여 아자바사이클로와 커플링하였다.
치환체는 RE-1 또는 RE-2에 도입될 수 있고, 이때 E0은 CH이고, E1 및 E2는 각각 문헌[Taniguchi, Eiji, et al., Biosci. Biotech. Biochem., 56(4), 630-635, 1992]에 기술된 오아이스(Oais)이다. 또한, 문헌[Henning, R.; Lattrell, R.; Gerhards, H. J.; Leven, M.; J. Med. Chem.; 30; 5; 1987; 814-819]참조하였다. 이는 또한 최종 화합물을 제조하는데 적용가능하고, 이때 E0는 N이고, 에틸-4,5-다이하이드록시피리딘-2-카복실레이트로부터 출발하여 비누화할 수 있는 에스터 중간물질을 수득하였다:
추가로, E0는 N이고, 화합물에서 하나의 RE-1은 CRE-1-1과 결합하거나 하나의 RE-2는 CRE-2-2와 결합하고, 화합물은 본원에서 기술된 방법을 사용하여 수득될 수 있으며, 이때 E0는 CH이고, 결정적이지 않은 변화를 만든다. 추가로, 적어도 하나의 RE-1 및/또는 적어도 하나의 RE-2는 H 이외의 것이고, 결합하지 않으며, 화합물을 본원에서 기술된 방법을 사용하여 수득될 수 있으며, 이때 E0는 CH이다.
화합물에서 E0는 N이고, 오직 E1 또는 E2 중 하나가 O이며, RE-0 은 H 이외의 것이고, RE-1 또는 RE-2 중 하나는 결합될수 있고, E0가 CH인 본원에서 기술된 공정을 사용함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-비닐피리딘-3-올은 본원에서 기술된 공정을 사용하여 (8-클로로-2-메틸-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올로 전환된다. 알콜은 상응하는 카복실산으로 산화할 수 있다:
유사하게, (8-클로로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올은 산화되어 8-클로로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카복실산을 수득하였다:
몇몇의 특정 예가 예로써 제시되었지만, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
중간물질 E1
2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산
칼슘 에톡사이트(816 mg, 6.3 mmol), 부텐 옥사이드(5.2 mL, 93 mmol) 및 2,4-다이요오도페놀(2.17 g, 6.3 mmol)의 현탁액을 밀봉된 플라스크에서 80℃에서 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 1N HCl로 붓고 CH2Cl2(4 x 30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 물질을 컬럼 크로마토그래피(2 컬럼, 헥산 중의 CH2Cl2 30-40-50%의 구배 단계)로 정체하여 1-(2,4-다이요오도페녹시)부탄-2-올을 선명한 오일(1.73 g, 67%)로서 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ8.04, 7.56, 6.57, 4.03, 3.9, 3.84, 2.42, 1.65, 1.04.
피리딘(12 mL) 중의 1-(2,4-다이요오도페녹시)부탄-2-올(1.27 g, 3.0)의 용액을 플라스크에서 반복적으로 배출함으로써 탈기한 후, N2로 충진하였다. 나트륨 하이드라이드(60% 현탁액, 153 mg, 3.8 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 15분동안 교반하였다. 구리(I) 클로라이드(15 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고 1M HCl로 붓고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10% CH2Cl2)를 통해 정제하여 2-에틸-7-요오도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신을 선명한 오일로서(493 mg, 57%) 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.20, 7.10, 6.61, 4.22, 4.01, 3.85, 1.7, 1.6, 1.06.
DMF(3 mL) 중의 2-에틸-7-요오도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신(486 mg, 1.68 mmol)을 플라스크에서 반복적으로 배출함으로써 탈기하고 N2로 충진하였다. Zn(CN)2(117 mg, 1.0 mmol), 및 Pd(PPh3)4(97 mg, 0,084 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 탈기한 후, 80℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물에 붓고 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 물질을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 CH2Cl2 25 내지 50% 구배 단계)를 통해 정제하여 3-에틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카보니트릴을 선명한 오일로서(296 mg, 92%) 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.16, 7.13, 6.91, 4.31, 4.05, 3.93, 1.7, 1.6, 1.08.
KOH(218 mg, 3.9 mmol)를 3-에틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카보니트릴(247 g, 1.3 mmol), 에탄올(3 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물(2 mL)로 희석하고 진한 HCl로 pH 2 미만으로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 60℃에서 진공하에 건조하여 3-에틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산을 백색 고체로서(249 mg, 92%) 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ12.66, 7.43, 7.37, 6.95, 4.38, 4.10, 3.95, 1.64, 1.01.
중간물질 E2
2-(페녹시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산
(6-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일)메탄올을 (6-플로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일)메탄올에 대해 보고된 문헌에 따라 제조하였다. 문헌[Henning, R.; Lattrell, R.; Gerhards, H.J.; Leven, M.; J. Med. Chem.; 30; 5; 1987; 814-819]을 참조하였다. 중간물질을 70% 수율로 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.08, 7.00, 6.81, 4.25-4.40, 4.10-4.20, 3.85-4.00, 195; MS (EI) m/z: 244 (M+).
(6-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일)메탄올(3.94 g, 16.1 mmol) 및 DMF(35 mL)의 혼합물을 실온에서 광물유(0.706 g, 17.7 mmol) 중에 NaH의 60% 분산액으로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 벤질 브로마이드(2.10 mL, 17,7 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 H2O에 붓고 EtOAC(2 ×125 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O(3 ×100 mL), 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 오일을 SiO2 상에서 흡수시키고 크로마토그래피(바이오타지 40M + SIM, 5% EtOAc/헥산)하였다. 생성물 분획으로 풀(pool)을 만들고 농축하여 (방치시)고형화된 오일을 수득하여 2-[(벤질옥시)메틸]-6-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신을 수득하였다(3.91 g, 73%): 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30-7.45, 7.06, 6.99, 6.81, 4.60-4.70, 4.30-4.40, 4.05-4.15, 3.65-3.85; MS (EI) m/z: 244 (M+).
THF(60 mL) 중에 2-[(벤질옥시)메틸]-6-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신(3.63 g, 10.8 mmol)을 N2하에 CO2/아세톤 욕에서 냉각하였다. t-뷰틸 리튬 용액을 펜탄(1.3 M, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, CO2(g)를 혼합물을 통해 거품화하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 메탄올 중의 HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 NaOH(1 N) 및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 층의 pH를 약 4로 조절하고 EtOAc(2 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O(3 ×100 mL), 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 오일을 크로마토그래피(바이오타지 40M, 2% MeOH/CH2Cl2)하였다. 생성물 분획으로 풀(pool)을 만들고 농축하여 (방치시)고형화된 오일을 수득하여 2-(페녹시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산을 수득하였다(1.66 g, 51%).
중간물질 E3
3-[(벤질옥시)메틸]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산
(R) 및 (S)-(7-브로모-2,3-다이하이드로-벤조-1,4-다이옥신-2-일)-메탄올은 문헌의 실시예에 따라 제조되었다. 라세미 혼합물을 라세미 에피클로로하이드린으로 출발하여 수득하였다. 문헌[Aiba, Y.; Hasegawa, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.; 11; 20; 2001; 2783-2786]을 참조하였다.
7-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일)메탄올(2.73 g, 11.1 mmol) 및 DMF(25 mL)의 혼합물을 0℃에서 광물유(0.49 g, 12.3 mmol) 중의 NaH의 60% 분산액으로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 벤질 브로마이드(1.46 mL, 12.37 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 H2O에 붓고 EtOAc(2 ×125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(3 ×100 mL), 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 오일을 Si2O상에서 흡수시키고 크로마토그래피(바이오타지 40M + SIM, 5% EtOAc/헥산)하였다. 생성물 분획을 풀로 만들고 농축하여 (방치시)고형화된 오일을 제공하여 2-[(벤질옥시)메틸]-7-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신 3.48 g(93%)을 수득하였다.
THF(60 mL) 중의 2-[(벤질옥시)메틸]-7-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신(3.35 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 N2하에 CO2/아세톤 욕 중에 냉각하였다. 펜탄(1.7 M, 6.0 mL, 10.2 mmol) 중의 t-뷰틸 리튬의 용액을 첨가하였다. 5분 후, CO2(g)를 혼합물을 통해 거품화하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. HCl 용액을 메탄올 중에 첨가하고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(바이오타지 40M, 3% MeOH/CH2Cl2)하였다. 생성된 분획을 풀로 만들고 농축하여 3-[(벤질옥시)메틸]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산을 오일로서(1.19 g, 40%) 수들하였다.
중간물질 E4
(3S)-3-[(벤질옥시)메틸]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산
중간물질 E4를 중간물질 E3에 기술된 공정을 결정적이지 않게 변화시켜 [(2S)-7-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메탄올에서 출발하여 수득하였다.
중간물질 E5
(3R)-3-[(벤질옥시)메틸]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산
중간물질 E5를 중간물질 E3에 기술된 공정을 결정적이지 않게 변화시켜 (3R)-3-[(벤질옥시)메틸]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산에서 출발하여 수득하였다.
중간물질 E6
(3S)-3-(페녹시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산
THF(80 mL) 중의 [(2S)-7-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메탄올(2.26 g, 9.20 mmol), 페놀(0.87 g, 9.2 mmol), 트라이페닐포스핀(2.42 g, 9.20 mmol)의 혼합물을 N2하에 0℃ 욕에서 냉각하였다. 다이에틸아조다이카복실레이트(1.50 mL, 9.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 밤새도록 가온하였다. 혼합물을 Si2O상에서 흡수시키고 크로마토그래피(바이오타지 40M + SIM, (1:19) EtOAc/헥산)하였다. 생성물 분획을 풀로 만들고 농축하여 2S-7-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신 3.48 g(98%)을 수득하였다. [(2S)-7-브로모-2-(페녹시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신을 선명한 오일로서(1.45 g, 49%) 수득하였다.
중간물질 E7
(3R)-3-(페녹시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산
[(2R)-7-브로모-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메탄올(0.648 g, 2.64 mmol), 페놀(0.248 g, 2.64 mmol), 트라이페닐포스핀(0.692 g, 2.64 mmol), THF(26 mL)의 혼합물을 N2하에 0℃ 욕에서 냉각하였다. 다이에틸아조다이카복실레이트(0.42 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 가온하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하여, 유기 층을 건조하고(MgSO4), 크로마토그래피(바이오타지 40M + SIM, (1:19) EtOAc/헥산)하였다. 생성된 분획을 풀로 만들고 농축하여 (2R)-7-브로모-2-(페녹시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신을 오일로서(0.315 g, 37%) 수득하였다. 이 오일(0.280 g, 0.87 mmol) 및 THF(30 mL)의 용액을 N2하에 CO2(g)/아세톤 욕 중에 냉각하였다. 이것에 펜탄(1. 7M, 1.10 mL, 1.9 mmol) 중의 t-뷰틸 리튬을 첨가하였다. 5분동안 교반 후, CO2(g)를 추가적 10분동안 용액을 통해 거품화하였다. 혼합물을 MeOH/HCl로 처리하고 실온으로 가온하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(바이오타지 40S, (1:499) MeOH/CH2Cl2)하였다. 생성된 분획을 풀로 만들고 농축하여 (3R)-3-(페녹시메틸)-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복실산을 고체로서(0.103 g, 41%) 수득하였다.
중간물질 E8
2,3-다이하이드로-1,4-다이옥시노[2,3-c]피리딘-7-카복실산
MeOH(30 mL) 중의 4,5-하이드로피리딘-2-카복실산의 교반된 용액(문헌[Kenichi Mochida, et al. J. Antibiot. 1987, 182] 참조)(80 mg, 4.18 mmol)에 진한 황산(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2일동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 고체 나트륨 바이카보네이트를 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석하고 침전물을 여과하고 건조하여 메틸 4,5-다이하이드록시피리딘-2-카복실레이트 527 mg(75%)을 수득하였다: 1H NMR(400MHz, MeOH-d4) δ7.68, 7.24, 3.97.
DMF(20 mL) 중의 메틸 4,5-다이하이드록시피리딘-2-카복실레이트의 교반된 용액(348 mg, 2.06 mmol)에 K2CO3(3.1 g, 1.22 mmol) 및 1,2-다이브로모에탄(386 ㎕, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 2시간동안 가열하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하여 메틸 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트를 황색 고체로서(348 mg, 86%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ8.29, 7.71, 4.39, 3.99.
MeOH(10 mL) 중의 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 교반된 용액(300 mg, 1.54 mmol)에 NaOH(5% 수용액 10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고 잔류하는 수성 층을 1N HCl를 사용하여 pH 5로 산성화하고, CH2Cl2로 연속적으로 2일동안 추출하였다. 유기 층을 농축하여 2,3-다이하이드로-1,4-다이옥신[2,3-c]피리딘-7-카복실산을 백색 고체로서(245 mg, 88%) 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13-12, 8.21, 7.52, 4.39.
중간물질 E9
크로만-6-카복실산
빙초산(100 mL) 중의 활성 탄소(250 mg)상의 크로만(문헌[Chatterjea, J. Indian Chem. Soc. 1959, 35, 78.] 참조) 및 10% 팔라듐의 혼합물을 파르 병에 두었다. 혼합물을 수소 대기(45 psi)하에 3시간동안 실온에서 흔들었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 크로만을 밝은 황색 오일로서(5.00 g, 98%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.15-7.07, 6.89, 6.80, 4.23, 2.84, 2.08-2.02.
-10℃ 욕에서 건조 CH2Cl2(20 mL) 중의 아세틸 클로라이드의 교반된 용액(4.78 mL, 67.1 mmol)에 알루미늄 트라이클로라이드(4.76 g, 35.7 mmol)을 소량으로 첨가하였다. 혼합물을 용액이 균일해질 때까지 15분동안 교반하였다. 용액을 캐눌라를 통해 첨가하여 -10℃에서 CH2Cl2(20 mL) 전체 중의 크로만 용액(4.79 g, 35.7mmol)을 분리하였다. 첨가 완류 후, 용액을 -10℃에서 30분동안 교반하였다. 용액을 분쇄된 얼음 및 진한 HCl의 혼합물상에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 남아있는 잔류물을 헥산으로부터 결정화를 통해 정제하여 1-(3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-일)에탄온을 백색 고체로서(4.0 g, 64%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.76-7.73, 6.75, 4.27, 2.86, 2.57, 2.09-2.03.
55℃ 오일욕에서 1-(3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-일)에탄온(3.8 g, 22.0 mmol) 및 나트륨 하이포클로리트[6.0% 수용액 150 mL, (블리치의 클로록스 브랜드)]의 혼합물을 55℃ 오일욕에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물(균일함)을 실온으로 냉각하고 고체 나트륨 비스설피트를 선명한 색이 나타날 때까지 첨가하였다. HCl(6.0 M 수용액의 약 15 mL)을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 크로만-6-카복실산을 백색 고체로서(3.10 g, 82%) 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ12.55, 7.67, 7.6, 6.79, 4.20, 2.77, 1.96-1.90.
중간물질 E10
크로만-7-카복실산
아세톤(12 mL) 중의 메틸 4-포밀-3-하이드록시벤조에이트(문헌[Harayama, Chem. Pharm. Bull. 1994, 2170] 참조)(0.8 g, 4.1 mmol) 및 무수화 K2CO3(1.1 g, 8.0 mmol)의 교반된 용액에 알릴 브로마이드(0.70 mL, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48℃ 오일욕에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 헥산-EtOAc(85:15)로 희석하여 메틸 3-(알릴옥시)-4-포밀벤조에이트를 선명한 고체로서(0.85 g, 49%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ10.6, 7.9, 7.7, 6.1, 5.5, 5.4, 4.8, 4.0.
나트륨 하이드라이드[220 mg(60% 오일 분산액), 5.4 mmol]을 펜탄(3×)로 세척하고 THF(12 mL) 중에 0℃ 오일욕에서 현탁하였다. 메틸 트라이페닐포스포늄 브로마이드(1.7 g, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온하고 30분동안 교반하였다. 메틸 3-(알릴옥시)-4-포밀벤조에이트(0.85 g, 3.8 mmol)를 THF(5 mL) 중에 캐눌라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물을 헥산으로 저작하고 여과하고 진공에서 건조하여 메틸 3-(알릴옥시)-4-비닐벤조에이트를 선명한 오일로서(680 mg, 81%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.65-7.54, 7.13, 6.13, 5.88, 5.49-5.29, 4.65, 3.93.
실온에서 CH2Cl2(20 mL) 중에 메틸 3-(알릴옥시)-4-비닐벤조에이트(0.67 g, 3.1 mmol)의 교반된 용액에 벤질아이덴-비스(트라이사이클로헥실포스핀)-다이클로로루테늄(63 mg, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 진한 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물을 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 헥산-EtOAc(95:5)로 희석하여 메틸 2H-크로멘-7-카복실레이트를 선명한 오일로서(372 mg, 64%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.56, 7.46, 7.01, 6.46, 5.91, 4.89, 3.91.
메탄올(15 mL) 중의 메틸 2H-크로멘-7-카복실레이트(372 mg, 1.96 mmol) 및 10% Pd/C(25 mg)의 혼합물을 수소 대기 1 atm 하에 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 황색 잔류물로 농축하였다. 조질의 생성물을 SiO2상의 플래쉬 크로마토 그래피를 통해 정제하였다. 헥산-EtOAc(95:5)로 희석하여 메틸 크로만-7-카복실레이트를 선명한 오일로서(140 mg, 37%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.51, 7.47, 7.10, 4.23, 3.91, 2.85, 2.04.
MeOH(5 mL) 중의 메틸 크로만-7-카복실레이트(140 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(5% 수용액 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃ 오일욕에서 3시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고 잔류하는 수성 층을 진한 HCl을 이용하여 pH 1로 산성화하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4) 농축하여 크로만-7-카복실산을 백색 고체로서(130 mg, 100%) 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13-12, 7.37, 7.24, 7.16, 4.16, 2.79, 4.16, 2.79, 1.92.
중간물질 E11
2H-크로멘-6-카복실산
아세톤(30 mL) 중의 에틸 3-포밀-4-하이드록시벤조에이트(문헌[Skattebol, Acta. Chemica. Scandinavica 1999, 53, 258] 참조)(1.9 g, 10.0 mmol) 및 무수화 K2CO3(2.7 g, 19.5 mmol)의 교반된 용액에 알릴 브로마이드(1.7 mL, 19.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 오일욕에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하고 진공에서 농축하여 에틸 4-(알릴옥시)-3-포밀벤조에이트를 백색 고체로서(2.1 g, 92%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ10.5, 8.5, 8.2, 7.1, 6.1, 5.5, 5.4, 4.8, 4.4, 1.4.
THF(30 mL) 중에 0℃ 오일욕에서 펜탄(3×)로 미리 세척된 나트륨 하이드라이드[588 mg(60% 오일 분산액), 15 mmol]에 트라이페닐포스포늄 브로마이드(4.6 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온하고 30분동안 교반하였다. 에틸 4-(알릴옥시)-3-포밀벤조에이트(2.3 g, 9.8 mmol)를 THF(10 mL) 중에 캐눌라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물을 SiO2상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 헥산-EtOAc(95:5)로 희석하여 에틸 4-(알릴옥시)-3-비닐벤조에이트를 선명한 오일로서(1.8 g, 79%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ8.2, 7.9, 7.1, 6.9, 6.1, 5.9, 5.5, 5.3, 4.7, 4.4, 1.4.
실온에서 CH2Cl2(40 mL) 중에 에틸 4-(알릴옥시)-3-비닐벤조에이트(1.8 g, 7.7 mmol)의 교반된 용액에 벤질아이덴-비스(트라이사이클로헥실포스핀)-다이클로로루테늄(127 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 진한 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 헥산-EtOAc(95:5)로 희석하여 에틸-2H-크로멘-6-카복실레이트를 선명한 오일로서(1.3 g, 80%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.8, 7.7, 6.8, 6.4, 5.8, 4.9, 4.4, 1.4.
MeOH(80 mL) 중의 에틸 2H-크로멘-6-카복실레이트의 교반된 용액에 NaOH(5% 수용액 40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 오일욕에서 30분동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고 잔류하는 수성 층을 진한 HCl을 이용하여 pH 1로 산성화하였다. 고체 침전물을 여과하고 물로 세척하여 2H-크로멘-6-카복실산을 백색 고체로서(130 mg, 13%) 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ12-11, 7.9, 7.7, 6.8, 6.5, 5.8, 5.0.
중간물질 E12
2-메틸-2H-크로멘-6-카복실산
0℃ 오일욕에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(테트라하이드로퓨레인 1.0 M 용액)의 교반된 용액에 메틸 트라이페닐포늄 브로마이드(1.92 g, 5.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 10분동안 교반하였다. 메틸 3-프로밀-4-하이드록시벤조에이트 용액(200 mg, 1,11 mmol)을 THF(3 mL) 중에 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화하고, 에터(3×)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 SiO2 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 헥산-EtOAc(80:20)로 희석하여 메틸 4-하이드록시-3-비닐벤조에이트를 백색 고체로서(130 mg, 66%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ8.12, 7.86, 6.93, 6.85, 5.84, 5.50, 5.46, 3.92.
THF(15 mL) 중에 0℃ 오일욕에서 메틸-4-하이드록시-3-비닐벤조에이트(410 mg, 2.3 mmol), 트라이페닐포스핀(787 mg, 3.0 mmol), 3-부텐-2-올(260 ㎕, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 THF(5 mL) 중의 다이에틸 아자다이카복실레이트(472 ㎕, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 SiO2 상에 크로마토그래피하여 정제하였다. 헥산-EtOAc(95:5)로 희석하여 메틸 3-포밀-4-[(1-메틸프로프-2-에틸)옥시]벤조에이트를 선명한 오일로서(371 mg, 69%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ8.18, 7.89, 7.08, 6.90, 5.94, 5.86, 5.36-5.30, 4.93, 3.91, 1.51.
실온에서 CH2Cl2(8 mL) 중에 메틸 3-프로밀-4-[(1-메틸프로프-2-에닐)옥시]-벤조에이트(370 mg, 1.59 mmol)의 교반된 용액에 벤질아이덴-비스(트라이사이클로헥실포스핀)-다이클로로루테늄(56 mg, 0.068 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 진한 잔류물을 수득하였다. 조질의 생성물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 헥산-EtOAc(95:5)로 희석하여 메틸 2H-크로멘-6-카복실레이트를 선명한 오일로서(225 g, 69%) 수득하였다: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.82, 7.68, 6.79, 6.41, 5.71, 5.11, 3.89, 1.48.
MeOH(5 mL) 중의 메틸 2-메틸-2H-크로멘-6-카복실레이트(225 mg, 1.10 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(5% 수용액 5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 오일욕에서 40분동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고 잔류하는 수성 층을 1N HCl을 이용하여 pH 5로 산성화하였다. 용액을 EtOAc(2X)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하여 2-메틸-2H-크로멘-6-카복실산을 황색 오일로서(209 mg, 100%) 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13-12, 7.68, 7.65, 6.80, 6.53, 5.85, 5.10, 1.37.
중간물질 E13
3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카복실산
2-클로로-3-피리딘올(20.0 g, 0.154 mol) 및 NaHCO3(19.5 g, 0.232 mol, 1.5당량)을 물 150 mL 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 오일욕 중에 두고 5분 후에 37% 수성 포름알데하이드(40.5 mL, 0.541 mol, 3.5당량)로 처리하였다. 다음의 순서로 6회의 동일하지 않은 양으로 첨가하였다: 90분 간격으로 초기 12 mL, 3 ×8 mL, 1 ×2.2 mL, 최종 2.3 mL이 90℃에서 밤새도록(15시간) 유지된 후 첨가되었다. 90℃ 욕에서 추가로 4시간동안 교반한 후, 플라스크를 빙욕에 두고, 내용물을 분쇄된 얼음 100 mL로 처리하고, 6N HCl 39 mL로 pH를 1로 산성화하고, 침전된 물질을 빙욕에서 1.5시간동안 교반하였다. 목적하지 않은 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 EtOAc로 수차례 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하고, 톨루엔으로 처리하고, 회전 증발기에서 재농축하여 대부분의 물과 공비혼합물을 수득하고, CH2Cl2 중에 현탁하고, 갑압하에 재농축하여 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-3-피리딘올을 엷은 황색 고체로서(19.9 g, 81%) 수득하였다: C6H6ClN02에 대한 MS: m/z : 159 (M)+.
2-클로로-6-(하이드록시메틸)-3-피리딘올(11.6 g, 72.7 mmol) 및 NaHCO3(18.3 g, 218 mol)을 물 200 mL 중에 플라스크에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 균일하게 될 때까지 교반하고, 빙욕에서 냉각하고, 요오드(19.4 g, 76.3 mmol)로 처리하고, 욕을 냉각하는 것이 만료될 때까지 실온에서 60시간에 걸쳐 교반하였다. 2N NaHSO4로 pH를 3으로 조절하고, 혼합물을 4 ×50 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 조질의 고체를 EtOAc로 세척하여 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도-3-피리딘올(12.9 g, 62%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 작은 부피로 농축하고 EtOAc/CH2Cl2/헥산/아세트산 2.5:4.5:5.4:0.1로 용리하면서, SiO2(230 내지 400 메쉬) 250 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 순수 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도-3-피리딘올 2.4 g(12%)을 추가로 수득하였다: C6H5ClIN02에 대한 MS, m/z: 285 (M)+.
2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도-3-올(5.7 g, 20 mmol)을 질소하에 DMF 50 mL 중에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(1.12 g, 1.6 mmol)와 합하였다. 혼합물을 테트라비닐 주석으로 처리하고, 60℃로 6시간동안 가온한 후, 50℃에서 18시간동안, 실온에서 72시간동안 가온하였다. 혼합물을 EtOAc 250 mL로 희석하고 4 ×100 mL 21:1 물/포화 NaCl/포화 NaHCO3로 추출하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조질의 물질을 37% EtOAc/헥산으로 용리하면서, SiO2(230 내지 400 메쉬) 200 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-비닐피리딘-3-올을 엷은 황색 고체로서(1.45 g, 39%) 수득하였다: C8H8ClIN02에 대한 MS (EI) m/z: 185 (M)+.
2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-비닐피리딘-3-올(1.35 g, 7.8 mmol)을 DMF 12 mL 중에 질소하에 건조 플라스크에서 용해시켰다. 황색 용액을 60% 나트륨 하이드라이드(312 mg, 7.8 mmol)로 처리하고, 30분동안 교반하고, 알릴 브로마이드(744㎕, 8.6 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 6시간동안 교반하고, EtOAc 50 mL로 희석하고 4 ×25 mL 2:1:1 물/포화 NaCl/포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조질의 물질을 30% EtOAc/헥산으로 용리하면서, SiO2(230 내지 400 메쉬) 50 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 [5-(알릴옥시)-6-클로로-4-비닐피리딘-2-일]메탄올을 백색 고체로서(1.43 g, 81%) 수득하였다: C11H12ClIN02에 대한 MS (EI) m/z: 225 (M)+.
CH2Cl2 5 mL 중에 [5-(일릴옥시)-6-클로로-4-비닐피리딘-2-일]메탄올(225 mg, 1.0 mmol)을 비스(트라이클로로헥실포스핀) 벤질아이덴 루테늄(IV) 다이클로라이드(16.5 mg, 0.02 mmol)와 합하고 반응물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제공하고 잔류물을 40% EtOAc/헥산으로 용리하면서, SiO2(230 내지 400 메쉬) 15 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 (8-클로로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올을 진갈색 고체로서(175 mg, 89%) 수득하였다: C9H8ClIN02에 대한 MS (EI) m/z: 197 (M)+.
(8-클로로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올(988 mg, 5.0 mmol)을 2N 수성 NaOH 3 mL(6 mmol)를 함유하는 EtOH 25 mL 중에 10% Pd/C 100 mg과 파르 진탕기 병 250 mL에서 합하였다. 반응물을 50 PSI에서 48시간동안 수소화하고, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 건조 농축하였다. 혼합물을 1 ×10 mL 1:1 포화 NaCl/농축 NH4OH와 4 ×10 mL CH2Cl2 사이에 분배하고 합한 유기 층을 건조하였다(K2CO3). 혼합물을 진공에서 농축하여 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메탄올 730 mg(89%)을 회백색 고체로서 수득하였다: C9H11NO2+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 166.0868, 실측치 166.0868 (M+H)+.
옥살릴 클로라이드(452 ㎕, 5.1 mmol)을 CH2Cl2 15 mL 중에 질소하에 -78℃에서 용해시켰다. 용액을 CH2Cl2 5 mL 중에 DMSO(792 ㎕, 10.3 mmol)로 소량씩 처리학 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일메탄올(731 mg, 4.4 mmol)을 CH2Cl2 5 mL 중의 반응 혼합물에 적가하고 반응물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 TEA(3.08 mL, 22.1 mmol)로 처리하고, -78℃에서 30분동안, 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 1 ×10 mL 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조하고(K2CO3), 진공에서 농축하였다. 조질의 중간물질을 35% EtOAc/헥산으로 용리하면서, SiO2(230 내지 400 메쉬) 25 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 알데하이드를 회백색 고체로서(685 mg, 95%) 수득하였다.
알데하이드(685 mg, 4.2 mmol)을 NaClO(80%, 1.42 g, 12.6 mmol) 및 THF 15 mL/t-BuOH 7 mL/물 7 mL 중에서 KH2PO4와 합하고 반응물을 질소 증기하에 밤새도록 교반하였다. 반응물을 진공에서 건조 농축하고 잔류물을 물 10 mL 중에 용해시켰다. 12 N HCl로 혼합물의 pH를 5로 조절하고, 백색 고체를 수집하고, 물로 세척하고 진공에서 50℃에서 건조하여 3,4-다이하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카복실산을 백색 고체로서(565 mg, 82%) 수득하였다: C9H9NO3+H에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 180.0661, 실측치 180.0652 (M+H)+.
W가 (F)인 화학식 I의 화합물을 본원에서 기술되고 참고로 혼입된 커플링 방법을 이용하고, 결정적이지 않은 부분을 변화시켜 목적 화합물을 제조하였다. 화학식 I의 W를 제공하는 하기 중간물질은 단지 예시이고 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 범위 이내의 다른 중간물질을 공지된 방법을 이용하거나 공지된 방법을 약간 변형시켜 수득할 수 있다.
중간물질 F1
1,3-벤족사졸-6-카복실산
4-아미노-3-하이드록시벤조산(250 mg, 1.63 mmol) 및 트라이메틸 오르토포메이트(500 ㎕, 4.57 mmol)의 혼합물을 오일욕에서 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH로 희석하였다. 생성된 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 중간물질 F1을 수득하였다(237 mg, 89%): 1H NMR(DMSO-d 6 ) δ13.2, 8.9, 8.3, 8.0, 7.9.
중간물질 F2
2-메틸-1,3-벤족사졸-6-카복실산
4-아미노-3-하이드록시벤조산(500 mg, 3.7 mmol) 및 트라이메틸 오르토아세테이트(1.0 mL, 7.9 mmol)의 혼합물을 오일욕에서 100℃로 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH로 희석하였다. 생성된 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 회백색 고체로서 중간물질 F2를 수득하였다(266 mg, 46%): 1H NMR(DMSO-d 6 ) δ13.1, 8.2, 8.0, 7.7, 2.7.
중간물질 F3
1,3-벤족사졸-5-카복실산
4-아미노-3-하이드록시벤조산(1.0 g, 6.5 mmol) 및 트라이메틸 오르토포메이트(2.0 mL, 18.3 mmol)의 혼합물을 오일욕에서 100℃에서 30시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH로 희석하였다. 생성된 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 중간물질 F3을 수득하였다(290 mg, 27%): 1H NMR(DMSO-d 6 ) δ13.0, 8.9, 8.3, 8.1, 7.9.
중간물질 F4
2-메틸-1,3-벤족사졸-5-카복실산
4-아미노-3-하이드록시벤조산(480 mg, 3.1 mmol) 및 트라이메틸 오르토아세테이트(1.0 mL, 7.9 mmol)의 혼합물을 오일욕에서 107℃로 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, MeOH로 희석하였다. 생성된 용액을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 오렌지색 고체로서 중간물질 F4를 수득하였다(490 mg, 88%): 1H NMR(DMSO-d 6 ) δ13.0, 8.2, 8.0, 7.8, 2.7.
중간물질 F5
5-인단카복실산
55℃까지의 오일욕 중의 교반되는 6% 수성 나트륨 하이포클로리트 용액에 1-인단-5-일-에탄온(1.0 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 55℃에서 2시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 고체 나트륨 바이설파이트를 용액이 투명해질 때까지 첨가하였다. 혼합물을 물, 및 이어서 수성 염산(6.0M)으로 희석하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 수차례 세척하였다. 고체를 60℃에서 높은 진공하에 5시간동안 건조하여 백색 고체로서 중간물질 F5를 수득하였다(0.96 g, 95%): 1H NMR(CDCl3) δ8.0, 7.9, 7.3, 3.0, 2.1.
중간물질 F6
[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-6-카복실산
2-클로로-3-피리딘올(20.0 g, 0.154몰), NaHCO3(19.5 g, 0.232몰, 1.5당량) 및 150 mL의 물을 플라스크에 넣었다. 플라스크를 90℃에서 오일욕에 두고, 5분 후, 37%의 수성 포름알데하이드(40.5 mL, 0.541몰, 3.5당량)을 다음의 순서로 6회의 동일하지 않은 양으로 첨가하였다: 90분 간격으로 12 mL, 3x8 mL, 2.2 mL, 최종 2.3 mL. 그런 다음 반응물을 90℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응물을 추가로 4시간동안 90℃에서 교반한 후, 플라스크를 빙욕에 두어서 냉각하였다. 그런 다음, 6N HCl을 이용하여 반응물의 pH를 1로 조절하였다. 반응물을 빙욕에서 1.5시간동안 교반하여 목적하지 않은고체가 형성되게 하였다. 목적하지 않은고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 EtOAc로 7회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축하고, 톨루엔을 플라스크에 첨가하고, 진공에서 제거하여 물과 공비혼합물이 되게 한 다음, CH2Cl2를 첨가하고, 진공에서 제거하여 후속 반응에 사용하기에 충분히 순수한 엷은 황색 고체(81% 수율)로서 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-3-피리딘올(I-10-F)을 수득하였다: C6H6ClNO2의 MS(EI), m/z: 159(M)+.
I-10-F(11.6 g, 72.7 mmol) 및 NaHCO3(18.3 g, 218 mmol)을 200 mL의 물에 첨가하였다. 혼합물을 균질할 때까지 교반하고, 플라스크를 빙욕에 두고, 요오드(19.4 g, 76.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주말동안 실온에서 교반하였다. 2N NaHSO4를 이용하여 혼합물의 pH를 3으로 조절하고, 혼합물을 4x50 mL EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 여과물을 진공에서 황색 고체로 농축하였다. 조질의 고체를 EtOAc로 세척하여 회백색 고체(62% 수율)로서 2-클로로-6-(하이드록시메틸)-4-요오도-3-피리딘올(I-12-F)을 수득하고, 여과물을 작은 부피로 농축하고, 250 g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 2.5:4.5:4:0.1의 EtOAc/CH2Cl2/헥산/아세트산으로 용리하여 크로마토그래피하였다. 목적 분획을 합하고, 농축하여 추가의 순수한 I-12-F(12% 수율)을 수득하였다: C6H5ClINO2에 대한 MS(EI), m/z: 285(M+).
팔라듐 촉매반응하에서 벤질아민을 이용하여 2-클로로-6-(6-하이드록시메틸)-4-요오도-3-피리딘올(I-12-F)을 아민화시킴으로써 4-(벤질아미노)-2-클로로-6-(하이드록시메틸)-3-피리딘올(I-13-F)을 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매반응 하에서 1차 아민, 예를 들면 벤질아민을 이용한 요오드화아릴의 아민화는 일반적으로 양(B.H. Yang) 및 부치왈드(S.L. Buchwald)의 문헌[J. Organomet. Chem., 576, 125-146, 1999]에 일반적으로 개시되어 있고, 보다 상세한 내용은 상기 문헌의 참고문헌에 개시되어 있다.
다양한 조건하에서(예를 들면 CH2Cl2 중의 TPAT 및 NMO), I-13-F를 4-(벤질아미노)-2-클로로-3-하이드록시피리딘-6-카복스알데하이드(I-14-F)로 산화시킬 수 있다. DMSO/H2O 또는 Ag2O 중의 NaClO2 및 KH2PO4, 또는 과산화수소 또는 사산화루테늄과 같은 산화제를 이용하여 I-14-F를 산화시켜 상응하는 카복실산 I-15-F를 생성할 수 있다.
산 I-15-F의 벤질 기 및 클로로 기를 제거하는 것은 다양한 조건 및 다양한 용매 중에서 Pd/C 또는 다른 촉매의 존재하에서 수소 또는 수소 공급원(예를 들면 사이클로헥센, 사이클로헥사다이엔, 암모늄 포메이트, 하이드라진 등)을 이용하여 4-아미노-5-하이드록시피리딘-2-카복실산(산 I-16-F)를 수득함으로써 달성될 수 있다.
촉매적 파라-톨루엔설폰산의 존재하에서 트라이메틸 오르토포메이트를 이용한 산 I-16-F을 축합시켜 [1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-6-카복실산을 생성할 수 있다.
중간물질 F7
2-벤조아이소티오펜-5-카복실산
메틸 에스터 I-20-E의 비누화에 의해 중간물질 F7을 제조할 수 있고, 이는 윈버그(Wynberg), 한스(Hans) 등의 문헌[Recl. Trav. Chim. Pays-Bas(1968), 87(10), 1006-1010]에 의헤 제조될 수 있다.
중간물질 F8
1,3-벤조티아졸-5-카복실산
메탄올-물(약 10 mL, 1:1) 중의 나트륨 설파이드·9수화물(1.15 g, 4.9 mmol)의 용액을 핫 플레이트 상에서 가온하였다. 이 용액에 황 원소(150 mg, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 15분간 계속 가열한 후, 용액을 MeOH(5.0 mL) 중의 1.0 g(4.6 mmol)의 메틸 4-클로로-3-니트로벤조에이트(쿠엔(Kuene)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1962, 48, 837] 참고)의 별개의 용액에 부었다. 혼합물을 30분동안 교반한 후, 냉장고에서 밤새도록 냉각하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 진공에서 50℃에서 건조시켜 650 mg(65%)의 다이메틸 4,4'-다이티오-비스-(3-니트로벤조에이트)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.0, 8.2, 7.9, 4.0.
에탄올 중의 다이메틸 4,4'-다이티오-비스-(3-니트로벤조에이트)(900 mg, 2.12 mmol)의 교반된 용액에 주석 분말(1.91 g, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃의 오일욕에서 30분동안 가열한 후, 2.8 mL의 진한 염산을 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 추가로 10분동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 고체로 농축하였다. 고체를 1.0M 수성 염산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 황색 고체를 제공하였다. 100℃ 오일욕 중에서 고체(750 mg, 3.42 mmol)을 포름산(4 mL) 중에 현탁하였다. 아연 분진(15 mg)을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 640 mg(97%)의 메틸 1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ9.1, 8.9, 8.2, 8.1, 4.0.
MeOH(20 mL) 중의 메틸 1,3-벤조티아졸-5-카복실레이트(290 mg, 1.5 mmol)의 교반되는 용액에 수산화나트륨(5% 수용액 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃ 오일욕에서 30분간 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 헥산-에터(1:1)로 추출하였다. 유기 층을 따라 내고, 수성 층을 진한 염산을 이용하여 pH 1로 산성화하였다. 수성 층을 에터로 추출하였다. 에터 층을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 1,3-벤조티아졸-5-카복실산(260 mg, 98%)에 대한 황색 분말을 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13-12.5, 9.5, 8.6, 8.3, 8.0.
중간물질 F9
3-메틸-1,2-벤조아이소옥사졸-6-카복실산
오버헤드 교반기를 이용하여 3-하이드록시벤조산(13.8 g, 100 mmol)을 진한 NH4OH(200 mL)에 용해시키고, 물(100 mL) 중의 요오드(23.4 g, 92 mmol) 및 KI(18.26 g, 110 mmol)의 용액으로 적가하여 처리하였다. 용액을 1시간동안 실온에서 교반한 후, 진한 HCl(180 mL)으로 신속하게 적가 처리하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, (고체를 통해 공기를 뽑아냄으로써) 밤새도록 건조시켜, 황갈색 고체로서 13.05 g(54%)의 3-하이드록시-4-요오도벤조산을 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ7.13, 7.43, 7.80, 10.71, 12.98ppm.
3-하이드록시-4-요오도벤조산(12.55 g, 47.5 mmol)을 MeOH(200 mL)에 용해시키고, 실온에서 티오닐 클로라이드(32.3 mL, 442.9 mmol)로 서서히 적가 처리한 후, 20시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 건조 농축하고 CH2Cl2(100 mL)와 포화 NaHCO3(50 mL)사이에 분배하였다. 모든 잔류물이 가용화되는 것은 아니어서 혼합물을 여과하고, 고체를 소량의 CH2Cl2 및 MeOH로 세척하였다. 원래의 여과물 및 유기 세척액을 합하고, 건조 농축하고, 10% MeOH/CH2Cl2(200 mL)에 용해시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기물을 포화 NaHCO3(2x50 mL), 그런 다음 물(50 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 황갈색 고체로 농축하였다. 이 고체를 CH2Cl2(50 mL)로 저작하고 여과하였다. 2개의 고체를 합하여 9.4 g(70%)의 메틸 3-하이드록시-4-요오도벤조에이트를 베이지색 고체로서 수득하였다: C8H7IO3+H1에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 278.9520, 실측치: 278.9521.
질소 하에서 메틸 3-하이드록시-4-요오도벤조에이트(5.22 g, 18.8 mmol)을 건조 플라스크 중의 THF(20 mL)/CHCl3(40 mL) 중의 트라이메틸실릴아세틸렌(3.71 mL, 26.3 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(386 mg, 0.55 mmol) 및 요오드화 구리(54 mg, 0.28 mmol)와 합하였다. TEA(8.14 mL<58.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 CHCl3(60 mL)로 희석하고, 5% HCl(2x40 mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 갈색 페이스트(8.31 g)로 농축하였다. 조질의 물질을 표준 90 g 비오타지(Biotage) 컬럼상에서 10% EtOAc/헥산(1L), 그런 다음 15% EtOAc/헥산(1L)으로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 4.22 g(91%)의 메틸 3-하이드록시-4-[(트라이메틸실릴)에티닐]벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다: C13H16O3SI + H1에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 249.0947, 실측치: 249.0947.
질소 하에서 메틸 3-하이드록시-4-[(트라이메틸실릴)에티닐]벤조에이트(540 mg, 2.17 mmol)을 4 mL의 포름산과 합하였다. 반응물을 12시간동안 80℃로 가온하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 휘발물을 제거하였다. 흑색 잔류물을 15% EtOAc/헥산으로 용출되는 25 g의 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 350 mg(83%)의 메틸 4-아세틸-3-하이드록시벤조에이트를 엷은 황색 고체로서 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ2.70, 3.95, 7.54, 7.64, 7.82, 12.10ppm.
메틸 4-아세틸-3-하이드록시벤조에이트(350 mg, 1.8 mmol)을 5 mL의 무수 EtOH와 합하였다. 용액을 0.9 mL의 2N 수성 NaOH에 용해된 하이드록실아민 하이드로클로라이드(125 mg, 1.8 mmol)로 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O로 세척하고, 수집하고, 건조시켜 294 mg(78%)의 메틸 3-하이드록시-4-[N-하이드록시에탄이미도일]벤조에이트를 황갈색 고체로서 수득하였다: MS(EI) m/x: 209(M+).
질소 하에서 메틸 3-하이드록시-4-[N-하이드록시에탄이미도일]벤조에이트(250 mg, 1.19 mmol)을 건조 플라스크 중의 14 mL의 무수 THF 중의 트라이페닐포스핀(446 mg, 1.7 mmol)과 합하였다. 용액을 10 mL의 무수 THF 중의 N,N'-다이에틸아지도다이카복실레이트(268 ㎕, 1.7 mmol)로 적가 처리하였다. 반응물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 10% EtOAc/헥산으로 용리되는 30 g의 실리카 겔(230 내지 400메쉬)상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 125 mg(55%)의 메틸 4-아세틸-3-하이드록시벤조에이트로 약하게(10% 미만) 오염된 메틸 3-메틸-1,2-벤즈아이소옥사졸-6-카복실레이트를 수득하였다: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ2.64, 4.00, 7.70, 8.01, 8.25ppm.
메틸 3-메틸-1,2-벤즈아이소옥사졸-6-카복실레이트(170 mg, 0.89 mmol)을 질소하에서 6 mL의 MeOH 중에 용해시켰다. 용액을 2N 수성 NaOH(1 mL, 2 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 4 mL의 물에 용해시켰다. 10% 수성 HCl을 이용하여 용액의 pH를 3으로 조절하고, 백색 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 144 mg(92%)의 3-메틸-1,2-벤즈아이소옥사졸-6-카복실산을 백색 고체로서 수득하였다: MS m/z(ESI): 176.2(M-H)-.
중간물질 F10
3-메틸-1,2-벤즈아이소옥사졸-5-카복실산
4-하이드록시벤조산을 이용하여 출발하여 중간물질 F12를 제조하기 위해 논의된 방법에 따라 중간물질 F13을 수득하였다.
중간물질 F11
1H-인다졸-6-카복실산
아세톤-분쇄된 빙욕 중의 물(50 mL)과 진한 염산(15 mL)의 혼합물 중의 3-아미노-4-메틸벤조산(5.0 g, 33 mmol)의 교반되는 용액에 물(12 mL) 중의 나트륨 나이트라이트의 용액을 적가하였다. 용액을 10분동안 교반한 후, 3차 뷰틸 머캅탄(1.8 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 황갈색 고체로서 3.85 g(95%)의 3-[(E)-(t-뷰틸티오)다이아제닐]-4-메틸벤조산을 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.2, 7.8, 7.5, 7.3, 2.1, 1.6.
DMSO(30 mL) 중의 칼륨 t-부톡사이드(8.1 g, 73 mmol)의 교반되는 용액에 3-[(E)-(t-뷰틸티오)다이아제닐]-4-메틸벤조산(1.9 g, 7.3 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반한 후, 빙수를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 따라내었다. 수성 1N HCl을 이용하여 수성 층의 pH를 4 내지 5로 조절하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여, 황갈색 고체로서 800 mg(97%)의 1H-인다졸-6-카복실산을 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.4, 13.0, 8.2, 8.1, 7.9, 7.7.
W가 (G)인 화학식 I의 화합물을 본원 및 미국 특허 출원 제 20020049225A1 호 및 제 20020042428A1 호에 개시된 커플링 방법을 이용하고, 결정적이지 않은 부분을 변화시켜 아자바이사이클로가 I가 아닌 화합물을 제조하였다. 화학식 I의 W를 제공하는 하기 중간물질은 단지 예시이고 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 범위 이내의 다른 중간물질을 공지된 방법을 이용하거나 공지된 방법을 약간 변형시켜 수득할 수 있다.
필요한 카복실산을 공지된 방법 또는 이의 변형(이의 일부는 본원에 개시되어 있다)으로 합성할 수 있다는 것은 당업자에게 명확할 것이다. 예를 들면 문헌[J. Org. Chem. 1999, 64, 7788] 및 [J. Org. Chem. 1976, 41, 1482]에 개시된 바와 같이 염기의 존재하에서 아이소시아노아세테이트를 이용한 반응에 의해 또는 문헌[Liebig Ann. Chem. 1987, 491]에 개시된 방법에 의해 3-(피롤로[1,2-c]피리미딘)카복실산을 상응하는 피롤-2-카복스알데하이드로부터 합성할 수 있다. 하기 반응식 1G가 이 변환을 도시한다:
피롤로[1,2-a]피라진산 분획을 반응식 2G에 도시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 에스터 중간물질을 데칸(Dekhane, M), 포티에르(Potier, P.), 도드(Dodd, R.H.)의 문헌[Tetrahedron 1993, 49, 8139-46]에 개시된 방법을 이용하여 제조할 수 있고, 이에 의해 필요한 피롤-2-카복스알데하이드를 아미노에스테르 다이에틸아세탈과 반응시켜 이민을 형성하였다. 그런 다음, 이민을 산성 조건하에서 환형화시켜 목적 바이사이클릭 코어를 제공하였다. 생성된 에스터를 당분야에 잘 공지된 전형적인 가수분해 과정하에서 가수분해하여 필요한 피롤로[1,2-a]피라진 산을 제공할 수 있다:
피롤-2-카복스알데하이드는 상업적인 공급처로부터 수득되거나, 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Bull. Soc. Chimi. Fr. 1973, 351]에 개시된 바와 같이 피롤-2-카복스알데하이드를 4-할로, 5-할로 및 4,5-다이할로피롤-2-카복스알데하이드로 전환시킬 수 있다. 실시예 12 내지 22를 참조할 수 있다. 다르게는, 당 분야에 잘 공지된 방법을 이용하여 빌스메이어 포밀화(Vilsmeier formylation)에 의해 치환된 피롤을 피롤 카복스알데하이드로 전환시킬 수 있다(문헌[J. Het. Chem. 1991, 28, 2053, Synth, Commun, 1994, 24, 1389] 또는 문헌[Synthesis, 1995, 1480]을 참조할 수 있다). 하기 반응식 3G는 이들 변환을 나타낸다:
W가 (G)인 경우 W의 비-한정적인 예:
에틸 피롤로[1,2-c[피리미딘-3-카복실레이트:
40 mL의 무수 THF 중의 피롤-2-카복스알데하이드(3.6 g, 38.1 mmol)의 용액을 60 mL의 무수 THF 중의 에틸 아이소시아노아세테이트(4.3 g, 38.1 mmol) 및 DBU(5.8 g, 38.2 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 반응물을 10% AcOH로 중화하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/H2O에 취하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 30 내지 70% EtOAc/헥산으로 용리되는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다(4.45 g, 61%). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.86, 8.24, 7.54, 7.01, 6.78, 4.45, 1.44.
결정적이지 않은 변형에 의해 상응하는 피롤-2-카복스알데하이드로부터 하기 화합물을 제조하였다:
에틸 7-클로로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실레이트. 5-클로로피롤-2-카복스알데하이드로부터 출발하여 수율: 25%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.86, 8.21, 6.91-6.89, 6.80-6.77, 4.50-4.43, 1.47-1.42.
에틸 6-클로로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실레이트. 4-클로로피롤-2-카복스알데하이드로부터 출발하여 수율: 49%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.76, 8.14, 7.51, 6.72, 4.49-4.42, 1.46-1.41.
에틸 6-브로모피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실레이트. 4-브로모피롤-2-카복스알데하이드로부터 출발하여 수율: 9%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ8.77, 8.15, 7.55, 6.79, 4.49-4.42, 1.46-1.41.
피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산 하이드로클로라이드:
에틸 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실레이트(4.1 g, 21.2 mmol)을 100 mL의 진한 HCl에 용해/현탁하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 4시간후, 반응물을 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 무수 EtOH를 첨가하고, 용매를 (2회) 제거하여 황색-녹색 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O로 저작하고 건조시켜 4.28 g(100%)의 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산을 염산염으로 수득하였다. 고체를 EtOH로부터 재결정화시킬 수 있다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ9.24, 8.21, 7.90, 7.06, 6.85.
결정적이지 않은 변형에 의해 상응하는 에틸 피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실레이트로부터 하기 화합물을 제조하였다:
7-클로로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산 하이드로클로라이드. 수율: 77%. 1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ9.3, 9.04, 8.25, 7.16-7.14, 6.96-6.94.
6-클로로피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산 하이드로클로라이드. 수율: 95%. 1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ11.15, 9.14, 8.15, 8.04, 6.91.
6-브로모피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복실산 하이드로클로라이드. 수율: 97%. 1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ10.2, 9.12, 8.15, 8.04, 6.96.
이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산:
메틸 니코티네이트 1-옥사이드(코퍼레트(Coperet, C.), 아돌프손(Adolfsson, H.), 쿠옹(Khuong, T-A. V., 유딘(Yudin, A.K.), 샤플레스(Sharpless, K.B.)의 문헌[J. Org. Chem. 1998, 63, 1740-41])(5.0 g, 32.2 mmol) 및 다이메틸설페이트(3.2 mL, 33.2 mmol)을 100 mL 플라스크에 넣고 65 내지 70℃에서 2시간동안 가열하였다. 냉각하면 염이 침전된다. 생성된 침전물을 물(12 mL)에 용해시켰다. 물(9.5 mL) 중의 KCN(2.5 g, 38.7 mmol)의 산소가 없는 용액을 0℃에서 격렬하게 교반하면서 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새도록 교반하였다. 용액을 CH2Cl2(3x25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc)하여 메틸 2-시아노아이소니코티네이트에 대한 황색 고체(4.2 g, 25.9 mmol, 80%)을 제공하였다. C8H6N2O2에 대한 MS(ESI+) m/z 163.0(M+H)+;
메틸 2-시아노아이소니코티네이트(4.22 g, 25.9 mmol) 및 차콜(2.8 g, 2.6 mmol) 상에서의 10% 팔라듐의 용액에 진한 HCl(7.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 더 이상의 수소가 소비되지 않을 때까지(약 2시간) 실온 및 발룬압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 메틸 2-(아미노메틸)아이소니코티네이트를 황색 고체로서 수득하였다(4.5 g, 18.8 mmol). 이 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다. C8H10N2O2에 대한 MS(ESI+) m/z: 167.2(M+H)+; C8H10N2O2+H에 대한 HRMS(FAB), 계산치: 167.0820, 실측치: 167.0821.
방법 A:
메틸 2-(아미노메틸)아이소니코티네이트(4.3 g, 18.0 mmol) 및 아세트산 포름산 무수물(이는 아세트산 무수물(75.0 mL) 및 포름산(65.0 mL)을 2시간동안 50℃로 가열함으로써 제조된다)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 오일욕을 이용하여 1시간동안 35℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각하고, 온도가 5℃이상 증가하지 않는 속도로 수산화암모늄을 이용하여 중화하였다. 혼합물을 CH2Cl2(3x200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 건조하고(NaSO4), 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성된 고체를 DOWEX 50WX2-400 이온-교환 수지로 정제하여 메틸 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-카복실레이트에 대한 황색 고체(3.2 g, 18.0 mmol, 100%)을 수득하였다: C9H8N2O2에 대한 MS(ESI+) m/z: 177.03(M+H)+.
방법 B:
메틸 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트(3.2 g, 18.0 mmol)을 3N HCl(200 mL)에 용해시키고, 3시간동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 갈색 고체를 H2O/EtOH/Et2O로부터 재결정화시켜 이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복실산에 대한 밝은 갈색 고체(4.3 g, 21.6 mmol, 119%)을 제공하였다. C8H6N2O2+H에 대한 HRMS(FAB), 계산치: 163.0508, 실측치: 163.0489.
피롤로[1,2-a]피라진-3-카복실산 하이드로클로라이드:
방법 E:
피롤-2-카복스알데하이드(사용하기 전에 EtOAc/헥산으로부터 재결정화됨)(3.67 g, 38.6 mmol)을 오븐에서 건조된 250 mL 플라스크 중의 새로 증류된 THF 또는 CH2Cl2(100 mL) 중의 에틸 3-에톡시-O-에틸세리네이트(7.95 g, 38.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3Å 활성화된 분자체(반응 용기의 부피의 약 1/3)를 첨가하고, 생성된 혼합물을, 1H NMR로 측정하였을 때 출발 피롤 -2-카복스알데하이드가 소비될 때까지 질소하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 에틸 3-에톡시-O-에틸-N-(1H-피롤-2-일메틸렌)세리네이트에 대해 오렌지색 오일(9.59 g)(정제하지 않고 사용함)을 수득하였다: C14H22N2O4에 대한 MS(ESI+) m/z: 282.96(M+H)+.
방법 F:
TFA(44 mL, 510 mmol) 및 옥시염화인(39.0 g, 140 mmol)의 뜨거운(65℃) 용액에 무수 1,2-다이클로로에탄(200 mL) 중의 에틸 3-에톡시-O-에틸-N-(1H-피롤-2-일메틸렌)세리네이트의 용액(데칸(Dekhane, M), 포티에르(Potier, P.), 도드(Dodd, R.H.)의 문헌[Tetrahedron, 49, 1993, 8139-46)(9.6 g, 28.0 mmol)을 적가하였다. 흑색 혼합물을 65℃에서 18시간동안 교반하고, 이 시점에서 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3 및 고체 NaHCO3로 pH 약 9로 중화하였다. 상을 분리하고, 염기성 상을 EtOAc(4x100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고(NaSO4), 여과하고, 농축하여, 흑색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(수 리터에 걸친 35% EtOAc/헥탄 내지 50%)하여 에틸 피롤로[1,2-a]피라진-3-카복실레이트에 대해 연갈색 고체를 수득하였다: 수율:24%. C10H10N2O2+H에 대한 HRMS(FAB), 계산치: 191.0820, 실측치: 191.0823.
방법 B를 이용하여 에틸 피롤로[1,2-a]피라진-3-카복실레이트로부터 피롤로[1,2-a]피라진-3-카복실산 하이드로클로라이드를 엷은 갈색 고체로서 수득하였다: 수율: 90%. C8H6N2O2+H에 대한 HRMS(FAB), 계산치: 163.0508, 실측치: 163.0513.
THF(200 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(10.6 g, 264 mmol)의 현탁액에 THF(250 mL) 중의 에틸 인돌-2-카복실레이트(50.0 g, 256 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 적가하였다. 3시간후에, 물(10.6 mL)을 조심스럽게 첨가한 후, 15% NaOH(10.6 mL), 이어서, 추가분의 물(31.8 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 건조하고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과하였다. 감압하에서 농축한 후, 백색 고체(34.0 g)을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 백색 침상의 1H-인돌-2-일-메탄올을 수득하였다: 수율: 83%. C9H9NO+H에 대한 HRMS(FAB), 계산치: 148.0762, 실측치: 148.0771.
베르칼리(Berccalli, E.M.) 등의 문헌[J. Org. Chem. 2000, 65, 8924-32]에 따라 1H-인돌-2-카복스알데하이드를 제조하고, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 황색/갈색 플레이트를 수득하였다: 수율: 81%. C9H7NO에 대한 MS(ESI+) m/z: 146.1(M+H)+.
방법 E를 이용하여 에틸 3-에톡시-O-에틸-N-(1H-인돌-2-일메틸렌)세리네이트를 제조하여 오렌지색 오일을 수득하였다: 수율: 94%. C18H24N2O4에 대한 MS(ESI+) m/z: 333.8(M+H)+.
방법 G:
에틸 9H-베타-카볼린-3-카복실레이트 및 에틸 피라지노[1,2-a]인돌-3-카복실레이트를 데칸(Dekhane, M.) 등의 문헌[Tetrahedron, 49, 1993, 8139-46]에 따라 제조하여 진한 색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액으로서 20% 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸 9H-베타-카르볼린-3-카복실레이트를 갈색 고체로서(수율: 16%), 에틸 피라지노[1,2-a]인돌-3-카복실레이트를 갈색 고체로서(수율: 35%) 수득하였다: 에틸 9H-베타-카볼린-3-카복실레이트; C14H12N2O2에 대한 MS(ESI+) m/z: 241.10(M+H)+; C14H12N2O2에 대한 MS(ESI-) m/z: 239.15(M-H)-.
방법 H:
EtOH(30 mL) 중의 에틸 피라지노[1,2-a]인돌-3-카복실레이트(0.49 g, 2.0 mmol)의 용액에 분쇄된 수산화칼륨(1.1 g, 20.0 mmol), 이어서 물(30 mL)을 첨가하였다. 생성된 어두운 색 용액을 실온에서 40분동안 교반한 후 진한 HCl로 pH 약 2로 중화하였다. 산성 혼합물을 건조되게 농축하여 피라지노[1,2-a]인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드를 수득하였다: C12H8N2O2+H에 대한 HRMS(FAB), 계산치: 213.0664, 실측치: 213.0658.
W가 (H)인 화학식 I의 화합물은 본원에 개시된 커플링 방법을 결정적이지 않게 변화시켜 제조되었다. W가 (H)인 화학식 I을 제공하기 위한 하기 중간물질은 단시 예시일 뿐 본 발명을 한정하고자 함이 아니다. 본 발명의 범위 이내의 다른 중간물질을 공지된 방법을 이용하거나, 이를 약간 변형시켜 수득할 수 있다.
W가 (H)인 경우에 필요한 카복실산 또는 가복실산 등가물을 문헌의 방법 또는 이의 가벼운 변형에 의해 수득할 수 있다는 것은 당업자에게 명확할 것이다. 예를 들면 피롤 또는 피라졸로부터 출발하여 카복실산 또는 카복실산 등가물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다(문헌[J. Org. Chem. 1987, 52, 2319], [Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2733] 및 그린(Greene, T.W.) 및 우츠(Wuts, P.G.M.)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3판, p. 549, New York: Wiley, (1999)]을 참고할 수 있다). 화학식 W-H의 여러 피롤 및 피라졸은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌[Synthesis 1997, 563, J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 865], [Heterocycles 1982, 19, 1223] 및 [J. Org. Chem. 1984, 49, 3239]에 개시된 방법에 의해 수득될 수 있다.
실시예 1(H)
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-브로모-1H-피라졸-1-카복스아마이드 하이드로클로라이드:
30 mL의 EtOAc 중의 4-브로모피라졸(0.52 g, 3.5 mmol)의 용액을 EtOAc 중의 과량의 포스겐(10 mL, 톨루엔 중의 20% 용액)에 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 용액을 1시간동안 환류하고, 냉각하고, 진공에서 농축하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 다시 한번 농축하였다. 잔류물을 20 mL의 THF, (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 다이하이드로클로라이드(0.71 g, 3.5 mmol) 및 과량의 TEA(5.0 mL, 68.1 mmol)로 처리하였다. 60시간 후에, 1N NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(바이오타지 40S, 90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)로 정제하였다. 실시예 1(H)을 제조하고 MeOH/EtOAc로부터 재결정하여 백색 고체 289 mg(25%)을 수득하였다: C11H15BrN4O+H에 대한 HRMS(FAB), 계산치: 299.0508, 실측치: 299.0516.
실시예 2(H)
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-요오도-1H-피라졸-1-카복스아마이드 하이드로클로라이드
페닐 클로로포메이트(0.75 mL, 6.0 mmol)을 15 mL의 CH2Cl2 중의 4-요오도피라졸(1.05 g, 5.4 mmol) 및 TEA(0.9 mL, 6.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 60시간 후에, 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 헥산을 첨가하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 백색 고체가 방치시 형성되어 1.6 g(95%)의 페닐 4-요오도-1H-피라졸-1-카복실레이트를 제공하였다. MS(EI) m/z: 315.1(M+).
페닐 4-요오도-1H-피라졸-1-카복실레이트(1.6 g, 5.2 mmol) 및 (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 다이하이드로클로라이드(1.0 g, 5.2 mmol)을 10 mL의 DMF 중에 현탁하였다. DIEA(2.7 mL, 15.5 mmol)을 적가하였다. 36시간 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 1N NaOH 및 CHCl3 중에 취하였다. 수성 층을 CHCl3로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(바이오타지 40S, 90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)로 정제하여, 백색 고체로서 1.66 g(93%)의 생성물을 수득하였다. 물질의 일부를 염산 염으로 전환하고, MeOH/EtOAc로부터 재결정화하였다. C11H15IN4O+H에 대한 HRMS(FAB), 계산치: 347.0370, 실측치: 347.0357.
실시예 3(H)
N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-(2-크로로페닐)-1H-피라졸-1-카복스아마이드 하이드로클로라이드
하이드라진 수화물(0.55 mL, 11.3 mmol)을 20 mL의 EtOH 중에 용해된 2-클로로페닐말론다이알데하이드의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3분동안 환류 가열한 후, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체로서 4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸을 수득하였다: MS(EI) m/z: 177.0(M-).
4-니트로페닐 클로로포메이트(2.3 g, 11.5 mmol) 및 4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸(2.0 g, 11.0 mmol)을 30 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. TEA(1.7 mL, 12.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 30분 후, 추가의 4-니트로페닐 클로로포메이트(0.25 g) 및 TEA를 첨가하였다. 1시간 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 헥산으로 저작하고, 여과하고, 건조시켜 1.7 g(45%)의 조질 4-니트로페닐 4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 수득하였다.
4-니트로페닐 4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-1-카복실레이트(0.34 g, 1.0 mmol) 및 (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 다이하이드로클로라이드(0.22 g, 1.1 mmol) 부분을 5 mL의 DMF 중에 현탁하였다. TEA(0.4 mL, 3.0 mmol)을 적가하였다. 18시간 후에, 1N NaOH를 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 1N NaOH 및 CHCl3 중에 취하였다. 수성 층을 CHCl3로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(바이오타지 40S, 90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)로 정제하였다. 염산 염을 제조하고, MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여 102 mg(28%)의 생성물을 수득하였다: C17H19ClN4O+H에 대한 HRMS(FAB), 계산치: 331.1325, 실측치: 331.1312.
실시예 4(H)
N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-4-요오도-1H-피라졸-1-카복스아마이드:
15 mL의 CH2Cl2 중의 4-요오도피라졸(1.05 g, 5.4 mmol)의 용액을 TEA(0.90 mL, 6.5 mmol) 및 페닐클로로포메이트(0.75 mL, 6.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 5시간동안 교반하고, H2O(1 mL)로 처리하였다. 수성 층을 따라 내고 유기 층을 건조하였다(MgSO4). 혼합물을 여과하고, 황색 오일이 남도록 증발시켰고, 이는 헥산으로부터 증발시 고형화되었다. 이 고체의 일부(0.628 g, 2.0 mmol)를 (3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 다이하이드로클로라이드(0.398 g, 2.0 mmol)을 함유하는 DMF(10 mL)에 첨가하였다. 다이아이소프로필에틸 아민(1.1 mL, 6.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 거의 균질화되었다. 혼합물을 EtOAc와 H2O사이에서 추출하였다. 유기 층을 H2O(3X), 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 혼합물을 증발시켰다. 생성된 물질을 뜨거운 EtOAc에 취하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 실온에서 방치하였다. 생성된 고체를 수집하고 건조시켜 백색 고체로서 실시예 4(H)를 수득하였다(0.142 g, 20%). C11H15N4OI(MH+)에 대한 HRMS(ESI), 계산치: 347.0370, 실측치: 347.0370. C11H15IN4O(MH+)에 대한 분석 계산치: C, 37.17; H, 4.37; N, 16.17. 실측치: C, 38.43; H, 4.42; N, 16.11.
결합 상수를 확인하기 위한 물질 및 방법:
막 제조. 수컷 스프라그-다울리 래트(300 내지 350 g)를 목을 잘라서 죽이고, 뇌(전체 뇌 - 소뇌)를 신속하게 절개하고, 칭량하여 습윤 중량 1g당 9배 부피의 빙냉 0.32M 슈크로즈로 50으로 설정된 회전 막자사발(10회 상하 스트로크)을 이용하여 균질화하였다. 균질화물을 1,000xg에서 10분동안 4℃에서 원심분리하였다. 상층액을 수집하여 20,000xg에서 20분동안 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 1 내지 8 mg/ml의 단백질 농도로 재현탁하였다. 분석이 필요할 때까지 5 mL의 균질화물 분획을 -80℃에서 냉동하였다. 분석일에 분취액을 실온에서 해동시켜, 25 내지 150 ㎍의 단백질이 시험관당 첨가되도록 4.16mM NaHCO3, 0.44mM KH2PO4, 127mM의 NaCl, 5.36mM KCl, 1.26mM CaCl2 및 0.98mM MgCl2를 함유하는 크렙(Kreb)의 20mM Hepes 완충액 pH 7.0(실온)으로 희석하였다. 브래드포드 방법(브래드포드(Bradford, M.M)의 문헌[Anal. Biochem., 72, 248-254, 1976])에 의해 소혈청 알부민을 표준물로서 이용하여 단백질을 측정하였다.
결합 분석법. 포화 연구를 위해, 0.4 mL의 균질화물을 완충액 및 다양한 농도의 방사선리간드를 함유하는 시험관에 첨가하고, 25℃에서 1시간동안 0.5 mL의 최종 부피 중에서 항온처리하였다. 방사성 리간드전에 첨가된 1μM MLA의 최종 농도에 대해 0.05 mL의 MLA의 존재 하에 평행하여 배양된 조직에서 비특이적 결합을 측정하였다. 경쟁성 연구에서, 약물을 농도를 증가시켜 시험관에 첨가한 후, 3.0 내지 4.0 nM의 [3H]-MLA 최종 농도에 대해 [3H]-MLA 0.05 ml를 첨가하였다. 48웰 브랜델(Brandel) 세포 수확기상에 탑재된 와트만(Whatman) GF/B 유리 여과지를 통해 신속하게 진공 여과시킴으로써 항온처리를 종결시켰다. 여과지를 50mM의 트리스 HCl pH 7.0-0.05% 폴리에틸렌이민에 미리 담그었다. 여과지를 찬 0.9% 염수의 5 mL 분취액으로 2회 재빨리 세척한 후, 액체 섬광 분광계에 의해 방사성활성을 계수하였다.
자료 분석. 경쟁성 결합 연구에서, cpd-프루소프(Cheng-Prusoff) 식에 따른 비-선형 회귀 부합 프로그램으로부터 수득된 [3H]-MLA 결합의 농도 의존성 억제로부터 억제 상수(Ki)를 계산하였다(쳉(Cheng, Y.C.) 및 프루소프(Prusoff, W.H.)의 문헌[Biochem. Pharmacol., 22, p. 3099-3108, 1973]). 비-선형 회귀를 이용하여 힐 계수를 수득하였다(다양한 기울기를 갖는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) S자형 투여-반응).

Claims (15)

  1. 알파 7 nAChR 전체 작용물질이 요구되는 포유동물의 질병 또는 증상 치료용 약제를 제조하기 위한 알파 7 nAChR 전체 작용물질의 용도로서, 상기 포유동물이 TNF-α의 양을 감소시킴으로써 징후가 경감되는 용도.
  2. 제 1 항에 있어서,
    작용물질이 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 또는 순수 거울상이성질체인 용도:
    화학식 I
    아자바이사이클로-N(R1)-C(=X)-W
    상기 식에서,
    아자바이사이클로는
    이고:
    X는 O 또는 S이고;
    R0은 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 또는 저급 할로알킬이고;
    R1은 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;
    R2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 또는 R2는 부재이고;
    R2-3은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고;
    R3은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    R4는 H, 알킬, 아미노 보호기, 또는 F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬 기이고;
    R5는 고리내에 -O-, =N-, -N(R10)- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R9로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 갖고, F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 5원 헤테로방향족 단환형 잔기이거나, 또는 R5는 5원 고리에 융합된 6원 고리 및 하기 화학식을 갖는 9원 융합 고리 잔기이고;
    [상기 식에서,
    L1은 0, S 또는 NR1O이다]
    [상기 식에서,
    L은 CR12 또는 N이고,
    L2 및 L3은 독립적으로 CR12, C(R12)2, O, S, N 또는 NR1O이며, L2 및 L3은 동시에 O가 아니거나, 동시에 S가 아니거나 또는 동시에 O 및 S가 아니다], 또는
    [상기 식에서,
    L은 CR12 또는 N이고,
    L2 및 L3은 독립적으로 CR12, O, S, N 및 NR1O으로부터 선택되고, 9원 융합 고리 잔기는 각각 R9로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 갖고, F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 가지며, 이때 R5 잔기는 원자가가 허용되는한 임의의 위치에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은 기타 치환기에 부착된다]
    R6은 고리내에 =N-으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R9로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 갖고, F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 갖는 6원 헤테로방향족 단환형 잔기이거나, 또는 R6은 하나 또는 두 개의 고리내에 =N-으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 10원 헤테로방향족 이환형 잔기이며, 이로는 퀴놀린일 또는 아이소퀴놀린일이 있으나 이에 한정되지 않으며, 10원 융합 고리 잔기는 각각 R9로부터 선택된 0 또는 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 가지며, 이때 R6 잔기는 원자가가 허용되는한 임의의 위치에서 화학식 I에서 정의된 바와 같은 기타 치환기에 부착되고;
    R7은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, -OR11, -CN, -NO2 또는 -N(R8)2이고;
    R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 치환된 페닐이고;
    R9는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)N(R14)2, -CN, -NR14C(O)R14, -S(O)2N(R14)2, -NR14S(O)2R14, -NO2, F, Cl, Br, I 및 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬, F, Cl, Br, I 및 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, 또는 F, Cl, Br, I 및 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    R10은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐, 또는 R7로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐이고;
    Rll은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이고;
    R12는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, -CN, -NO2, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)N(R14)2, -NR14C(O)R14, -S(0)2N(R14)2, -NR14S(O)2R14 또는 결합이고;
    R13은 -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)N(R14)2, -CN, -CF3, -NR14C(O)R14, -S(O)2N(R14)2, -NR14S(O)2R14 또는 -NO2이고;
    R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이고;
    W는 하기 화학식 (A-1) 또는 (A-2)의 (A)이거나:
    [상기 식에서,
    RA-la는 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, R5, R6, -ORA-3, -SRA-3, F, Cl, Br, I, -N(RA-3)2, -C(O)RA-3, -CN, -C(O)N(RA-3)2, -NRA-3C(O)RA-3, -S(O)RA-3, -OS(O)2RA-3, -NRA-3S(O)2RA-3, -NO2 또는 -N(H)C(O)N(H)RA-3이고;
    RA-lb는 -O-RA-3, -S-RA-3, -S(O)-RA-3, -C(O)-RA-7, 및 ω 탄소상에 RA-7로 치환된 알킬이고;
    RA-3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택되고;
    RA-4는 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
    RA-5는 각각 독립적으로 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택되고;
    RA-6은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택되고;
    RA-7은 아릴, R5 및 R6으로부터 선택된다];
    W는 하기 화학식 (B-1) 또는 (B-2)의 (B)이거나:
    [상기 식에서,
    B0은 -O-, -S- 또는 -N(RB-0)-이고;
    Bl 및 B2는 독립적으로 =N- 및 =C(RB-1)-으로부터 선택되고;
    B3은 =N- 또는 =CH-이며, Bl 및 B2 모두가 =C(RB-1)-이고 B3이 =CH-일 때, 단지 하나의 =C(RB-1)-이 =CH-일 수 있고, 또한 B0이 -0-이고 B2가 =C(RB-1)-이고 B3이 =C(H)-일 때, Bl은 =N-일 수 없고;
    RB-0은 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이며, B가 (B-2)이고 B3이 =N-이고 B0이 N(RB-O)일 때, RB-0는 페닐 또는 치환된 페닐일 수 없고;
    RB-1은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, -ORB-2, -SRB-2, F, Cl, Br, I, -N(RB-2)2, -C(O)RB-2, -C(O)N(RB-2)2, -CN, -NRB-2C(O)RB-4, -S(0)2N(RB-2)2, -OS(0)2RB-4, -S(O)2RB-2, -NRB-2S(O)2RB-2, -N(H)C(O)N(H)RB-2, -N02, R5 또는 R6이고;
    RB-2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    RB-3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 한정 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    RB-4는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이다];
    W는 1 또는 2개의 질소원자를 갖는 6원 헤테로환 고리 또는 하나 또는 두 개의 고리내에 2개 이하의 질소원자를 갖는 10원 이환형-6-6-융합 고리 시스템이며, 이환형-6-6-융합 고리 시스템의 브리지에는 질소원자가 없고 추가로 RC-l로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 (C)이거나:
    [상기 (C)에서,
    RC-1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 할로알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 할로알킨일, 치환된 알킨일, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, -N02, -CN, -ORC-2, -SRC-2, -SORC-2, -S02RC-2, -NRC-2C(O)RC-2, -N(RC-2)2, -(O)RC-2, -C(0)2RC-2, -C(O)N(RC-2)2, -SCN, -S(O)N(RC-2)2, -S(0)2N(RC-2)2, -NRC-2S(O)2RC-2, R5 또는 R6이고;
    RC-2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, RC-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, RC-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, RC-5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    RC-3은 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고;
    RC-4는 H, 알킬, 아미노 보호기, 또는 F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬 기이고;
    RC-5는 -CN, -CF3, -NO2, -ORC-6, -SRC-6, -N(RC-6)2, -C(O)RC-6, -SORC-6, -SO2RC-6, -C(O)NR(C-6)2, -NRC-6C(O)RC-6, -S(0)2N(RC-6)2, 또는 -NRC-6S(0)2RC-6이고;
    RC-6은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이다];
    W는 하기 화학식의 (D)이며, -C(=X)- 기와 W 기 사이의 결합이 RD-l, RD-3 및 RD-4에서 나타낸 바와 같은 D 기내에 임의의 이용가능한 탄소원자에서 부착될 수 있거나:
    [상기 식에서,
    D0, D1, D2 및 D3은 N 또는 C(RD-1)이며, D0, D1, D2 및 D3 중 하나 이하가 N이고 나머지는 C(RD-1)이고, 또한 코아 분자가 D2에 부착되어 있고 D0 또는 D1이 N일 때, D3은 C(H)이고, 또한 코아 분자에 단지 하나의 부착이 존재하고;
    D4--D5--D6은 N(RD-2)-C(RD-3)=C(RD-3), N=C(RD-3)-C(RD-4)2, C(RD-3)=C(RD-3)-N(RD-2), C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2, C(RD-4)2-C(RD-3)=N, N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2, C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2), O-C(RD-3)=C(RD-3), O-C(RD-3)2-C(RD-3)2, C(RD-3)2-O-C(RD-3)2, C(RD-3)=C(RD-3)-O, C(RD-3)2-C(RD-3)2-0, S-C(RD-3)=C(RD-3), S-C(RD-3)2-C(RD-3)2, C(RD-3)2-S-C(RD-3)2, C(RD-3)=C(RD-3)-S 및 C(RD-3)2-C(RD-3)2-S로부터 선택되며, C(X)가 D2에서 W와 부착되고 D6이 0, N(RD-2) 또는 S일 때, D4--D5는 CH=CH가 아니고, 또한 C(X)가 D2에서 W와 부착되고 D4가 0, N(RD-2) 또는 S일 때, D5--D6은 CH=CH가 아니고;
    RD-1은 각각 독립적으로 H, F, Br, I, Cl,-CN,-CF3,-ORD-5, -SRD-5, -N(RD-5)2이거나 또는 -C(X)에 대한 결합이며, RD-l, RD-3, 및 RD-4 중 단지 하나가 -C(X)에 대한 결합이고;
    RD-2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5 또는 R6이고;
    RD-3은 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, -CN, -NO2, ORD-10, -C(O)N(RD-11)2, -NRD-10CORD-l2, -N(RD-10)2, -SRD-10, -S(0)2RD-10, -C(O)RD-12, -CO2RD-10, 아릴, R5 또는 R6이거나, 또는 -C(X)-에 대한 결합이며, RD-1, RD-3 및 RD-4 중 단지 하나가 -C(X)-에 대한 결합이고;
    RD-4는 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, -CN, -NO2, ORD-10, -C(O)N(RD-11)2, -NRD-10CORD-l2, -N(RD-11)2, -SRD-10, -CO2RD-10, 아릴, R5 또는 R6이거나 또는 -C(X)-에 대한 결합이며, RD-1, RD-3 및 RD-4 중 단지 하나가 -C(X)-에 대한 결합이고;
    RD-5는 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 C2-4 알켄일이고;
    D7은 O, S 또는 N(RD-2)이고;
    D8 및 D9는 C(RD-1)이며, 분자가 D9에서 페닐 잔기에 부착될 때, D8은 CH이고;
    RD-10은 각각 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;
    RD-11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, R13으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    RD-12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이다];
    W는 하기 화학식의 (E)이거나:
    [상기 식에서,
    E0은 CH 또는 N이고;
    RE-0은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, R5, R6, -ORE-3, -SRE-3, -N(RE-3)2, -C(O)RE-3, -CN, -C(O)N (RE-3)2, -NRE-3C(O)RE-3, -S(O)RE-3, -S(O)RE-5, -OS(0)2RE-3, -NRE-3S(0)2RE-3, -N02 또는 -N(H)C(O)N(H)RE-3이고;
    El은 O, CRE-1-1 또는 C(RE-1-1)2이며, El이 CRE-1-1일 때, 하나의 RE-1은 CRE-1-1에 결합되고, 또한 El 및 E2 중 하나 이상이 O이고;
    RE-1-1은 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, CN, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알킨일, 사이클로알킬, -ORE 또는 -N(RE)2이며, 단 El이 C(RE-1-1)2일 때, 하나 이상의 RE-1-1은 H이고;
    RE-1은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 El에 대한 결합이며, E1은 CRE-1-1이고;
    E2는 O, CRE-2-2 또는 C(RE-2-2)2이며, E2가 CRE-2-2일 때, 하나의 RE-2는 CRE-2-2에 대한 결합이고, 또한 El 및 E2 중 하나 이상은 O이고;
    RE-2-2는 각각 독립적으로 H, F, Br, Cl, CN, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알킨일, 사이클로알킬, -ORE 또는 -N(RE)2이며, E2가 C(RE-2-2)2일 때, 하나 이상의 RE-2-2는 H이고;
    RE-2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 E2에 대한 결합이며, E2는 CRE-2-2이고;
    RE는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이고;
    RE-3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐, R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐, 또는 치환된 페닐이고;
    RE-4는 H, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    RE-5는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5 또는 R6이고;
    RE-6은 각각 독립적으로 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, R5, R6, 페닐, 또는 R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐이다];
    W는 하기 화학식 (F-1) 또는 (F-2)의 (F)이거나:
    [상기 식에서,
    F0은 C(H)이고, 이때, Fl---F2---F3은 O-C(RF-2)=N, O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), O-C(RF-3)(RF-2)-S, O-N=C(RF-3), O-C(RF-2)(RF-3)-O, S-C(RF-2)=N, S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), S-N=C(RF-3), N=C(RF-2)-O, N=C(RF-2)-S, N=C(RF-2)-N(RF-4), N(RF-4)-N=C(RF-3), N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), C(RF-3)2-0-N(RF-4), C(RF-3)2-N(RF-4)-O, C(RF-3)2-N(RF-4)-S, C(RF-3)=N-0, C(RF-3)=N-S, C(RF-3)=N-N(RF-4) 및 C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2로부터 선택되거나; 또는
    F0은 N이고, 이때, Fl---F2---F3은 O-C(RF-2)=N, O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), O-C(RF-3)(RF-2)-S, O-N=C(RF-3), O-C(RF-2)(RF-3)-O, S-C(RF-2)=N, S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), S-N=C(RF-3), N=C(RF-2)-O, N=C(RF-2)-S, N=C(RF-2)-N(RF-4), N(RF-4)-N=C(RF-3), N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S, N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4), C(RF-3)2-0-N(RF-4), C(RF-3)2-N(RF-4)-O, C(RF-3)2-N(RF-4)-S, C(RF-3)=N-0, C(RF-3)=N-S, C(RF-3)=N-N(RF-4), C(RF-3)2-C(RF-2)-C(RF-3)2 및 C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2로부터 선택되고;
    F4는 N(RF-7), O 또는 S이고;
    RF-1은 H, F, Cl, Br, I, -CN,-CF3, -ORF-8, -SRF-8 또는 -N(RF-8)2이고;
    RF-2는 H, F, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, 펜옥시, 치환된 펜옥시, R5, R6, -N(RF-4)-아릴 또는 -N(RF-4)-치환된 페닐, -N(RF-4)-치환된 나프틸, -O-치환된 페닐, -O-치환된 나프틸, -S-치환된 페닐, -S-치환된 나프틸 또는 ω 탄소상에 RF-9로 치환된 알킬이고;
    RF-3은 H, F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, -CN, -N02, -ORF-8, -C(O)N(RF-8)2, -NHRF-8, -NRF-8CORF-8, -N(RF-8)2, -SRF-8, -C(O)RF-8, -CO2RF-8, 아릴, R5 또는 R6이고;
    RF-4는 H 또는 알킬이고;
    RF-5는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, -CN, -CF3, -ORF-8, -C(O)NH2, -NHRF-8, SRF-8, -CO2RF-8, 아릴, 펜옥시, 치환된 펜옥시, 헤테로아릴, -N (RF-4)-아릴 또는 -O-치환된 아릴이고;
    RF-6 중 하나는 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, -CN, F, Br, Cl, I, -ORF-8, -C(O)NH2, -NHRF-8, -SRF-8, -CO2RF-8, 아릴, R5 또는 R6이고, 다른 두 개의 RF-6은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, -CN, F, Br, Cl, I, -ORF-8, -C(O)NH2, -NHRF-8, -SRF-8, -CO2RF-8, 아릴, R5 및 R6으로부터 선택되고;
    RF-7은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐, R9로부터 선택된 1개의 치환기를 갖고 F, Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 추가로 갖는 페닐이고;
    RF-8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸이고;
    RF-9는 아릴, R5 또는 R6이다];
    W는 하기 화학식의 (G)이거나:
    [상기 식에서,
    G1은 N 또는 CH이고;
    G2는 각각 N 또는 C(RG-1)이며, 하나 이하의 G2가 N이고;
    RG-1은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 할로알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 할로알킨일, -CN, -NO2, F, Br, Cl, I, -C(O)N(RG-3)2, -N(RG-3)2, -SRG-6, -S(O)2RG-6, -ORG-6, -C(O)RG-6, -CO2RG-6, 아릴, R5 또는 R6이거나, 또는 인접한 탄소원자상의 두 개의 RG-1은 원자가가 허용되는한 새롭게 형성된 고리상에 F, Cl, Br, I 및 RG-2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 6-5-6-융합 삼환형 헤테로방향족 고리 시스템이 되도록 W에 대해 합쳐질 수 있고;
    RG-2는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, -ORG-8, -SRG-8, -S(O)2RG-8, -S(O)RG-8, -OS(O)2RG-8, -N(RG-8)2, -C(O)RG-8, -C(S)RG-8, -C(O)ORG-8, -CN, -C(0)N(RG-8)2, -NRG-8C(O)RG-8, -S(O)2N(RG-8)2, -NRG-8S(0)2RG-8, -N02, -N(RG-8)C(O)N(RG-8)2, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, 페닐, F, Cl, Br, I 및 RG-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐, 나프틸, 또는 F, Cl, Br, I 및 RG-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 나프틸이며, 브리지 N에 인접한 G2가 C(RG-1)이고 다른 G2가 CH일 때, RG-1은 H, F, Cl, I, 알킬, 치환된 알킬 또는 알킨일이 아니고;
    RG-3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, RG-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 알킬, RG-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, RG-4로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    RG-4는 -ORG-5, -SRG-5,-N(RG-5)2, -C(O)RG-5, -SORG-5, -SO2RG-5, -C(O)N(RG-5)2, -CN, -CF3, -NRG-5C(O)RG-5, -S(O)2N(RG-5)2, -NRG-5S(O)2RG-5 또는 -NO2이고;
    RG-5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬 또는 할로헤테로사이클로알킬이고;
    RG-6은 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 및 RG-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐이고;
    RG-7은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, -ORG-5, -CN, -N02 또는 -N(RG-5)2이고;
    RG-8은 각각 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 및 RG-7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐이다]; 또는
    W는 하기 화학식의 (H)이다:
    [상기 식에서,
    H'는 N 또는 CH이고;
    RH-1은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CN, -N02, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 할로알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 할로알킨일, 치환된 알킨일, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, 아릴, R5, R6, -OR8, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SCN, -S(O)N(R8)2, -S(O)2N(R8)2, -C(O)R8, -C(0)2R8, -C(O)N(R8)2, C(R8)=N-OR8, -NC(O)R5, -NC(O)RH-3, -NC(O)R6, -N(R8)2, -NR8C(O)R8 또는 -NR8S(0)2R8이거나, 또는 인접한 탄소원자상의 두 개의 RH-1은 융합되어 6원 고리가 RH-2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-6 융합 이환형 잔기를 제공하는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    mH는 0, 1 또는 2이고;
    RH-2는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, -ORH-3, -SRH-3, -S(O)2RH-3, -S(O)RH-3, -OS(O)2RH-3, -N(RH-3)2, -C(O)RH-3, -C(S)RH-3, -C(O)ORH-3, -CN, -C(O)N(RH-3)2, -NRH-3C(O)RH-3, -S(O)2N(RH-3)2, -NRH-3S(O)2RH-3, -NO2, -N(RH-3)C(O)N(RH-3)2, 치환된 알킬, 치환된 알켄일, 치환된 알킨일, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 락탐 헤테로사이클로알킬, 페닐, F, Cl, Br, I 및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 페닐, 나프틸, F, Cl, Br, I 및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기를 갖는 나프틸이거나, 또는 인접한 탄소원자상에 두 개의 RH-2는 조합으로서 Br, Cl, F, I, -CN, -NO2, -CF3, -N(RH-3)2, -N(RH-3)C(O)RH-3, 알킬, 알켄일 및 알킨일로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 3-고리-융합 5-6-6 시스템을 형성할 수 있고;
    RH-3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 F, Cl, Br, I 및 R7로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐이다].
  3. 제 2 항에 있어서,
    작용물질이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 용도:
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]다이벤조[b,d]티오펜-2-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]아이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조다이옥솔-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]아이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
    N-[(lS,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤족사졸-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1,3-벤족사졸-5-카복스아마이드;
    N-[(lS,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(lS,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-아이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    5-{[(2R)-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]카보닐}-3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-6-이움 다이클로라이드;
    5-{[(2R)-7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]카보닐}-3-아이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-6-이움 다이클로라이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일[1]벤조티에노 [3,2-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조싸이아졸-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-메틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]3-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]3-아이소프로필푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]3-클로로푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]티에노[3,4-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]다이벤조[b,d]티오펜-2-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일][1]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일][1]벤조티에노[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-l-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]다이벤조[b,d]퓨레인-2-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-l-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-l-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-6-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-나프트아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-lH-인돌-6-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    3-메틸-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]티에노[3,2-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조싸이아졸-6-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.l]헵트-2-일]피롤로[l,2-c]피리미딘-3-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]피롤로[1,2-c]피리미딘-3-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-브로모푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-1,3-벤조다이옥솔-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2,2]옥트-3-일]-3-브로모-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모-I-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(lS,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-브로모티에노[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-l-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카복스아마이드;
    N-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-메틸-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1-벤조퓨레인-6-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-6-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-6-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-1-벤조티오펜-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-메틸-lH-인돌-6-카복스아마이드;
    N-[(3S)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-아이소프로필-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-아이소프로필-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-lH-인다졸-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-메틸-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]피라지노[1,2-a]인돌-3-카복스아마이드;
    3-브로모-N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-l-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-메톡시-2-나프트아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피롤로[1,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
    N-[(3R,5R)-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-1,3-벤조싸이아졸-6-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일]-3-브로모-1-벤조퓨레인-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-I-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일][l]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일][1]벤조푸로[2,3-c]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에티닐-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-에티닐-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2H-크로멘-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-인일-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-페닐-1,3-벤조다이옥솔-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-브로모피롤로[1,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-프로프-1-인일푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]피롤로[l,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]인돌리진-6-카복스아마이드;
    2-아미노-N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-1,3-벤조싸이아졸-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-에티닐피롤로[1,2-a]피라진-3-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-8-메톡시-2-나프트아마이드;
    N-[(2S,3R)-2-메틸-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]인돌리진-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일][1,3]다이옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    N-[(lS,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일][1,3]다이옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노-1-벤조퓨레인-5-카복스아마이드;
    N-[(3R,4S)-1-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-3-일][1,3]다이옥솔로[4,5-c]피리딘-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-7-하이드록시-2-나프트아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-에티닐푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-클로로아이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-에틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-메틸아이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
    N-[(1S,2R,4R)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-메틸아이소퀴놀린-3-카복스아마이드;
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-3-시아노푸로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드;
    N-[(3R)-l-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]-2-나프트아마이드; 및
    N-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일]다이벤조[b,d]퓨레인-2-카복스아마이드.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 포유동물에서 통증, 염증, 암 또는 당뇨병을 치료하는데 사용되는 용도.
  5. 제 4 항에 있어서,
    통증 또는 염증이 류마티스 관절염; 강직척추염; 근육변성; 골다공증; 골관절염; 건선; 접촉피부염; 뼈흡수 질병; 죽상경화증; 패짓(Paget) 질병; 포도막염; 통풍관절염; 염증창자병; 성인 호흡곤란증후군; 크론 질병; 비염; 궤양결장염; 아나필락시스; 천식; 레이터 증후군; 이식 조직 거부; 허혈 재관류 상해; 뇌외상; 뇌중풍; 다색경화증; 뇌성 말라리아; 패혈증; 패혈쇼크; 독소충격증후군; 감염으로 인한 발열 및 근육통; HIV-1, HIV-2, HIV-3; 사이토메갈로바이러스; 인플루엔자; 아데노바이러스; 허페스 바이러스; 또는 대상포진에 의해 유발되는 용도.
  6. 제 5 항에 있어서,
    작용물질을 포함하는 약제가 치료 효과량의 항바이러스제 또는 항박테리아제도 포함하거나, 또는 제 2 약제가 항바이러스제 또는 항박테리아제를 포함하는 용도.
  7. 제 4 항에 있어서,
    암이 다발골수증; 급성 및 만성 골수백혈증; 또는 암-관련 종말증인 용도.
  8. 제 7 항에 있어서,
    작용물질을 포함하는 약제가 치료 효과량의 하나 이상의 항암제 또는 항구토제도 포함하거나, 또는 제 2 약제가 항암제 또는 항구토제를 포함하는 용도.
  9. 제 4 항에 있어서,
    당뇨병이 유형 I 또는 유형 II 당뇨병인 용도.
  10. 제 4 항에 있어서,
    당뇨병이 췌장 베타 세포 파괴와 관련된 용도.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    작용물질을 포함하는 약제가 치료 효과량의 하나 이상의 당뇨병 치료제도 포함하거나 또는 제 2 약제가 하나 이상의 당뇨병제를 포함하는 용도.
  12. 알파 7 nAChR 전체 작용물질이 요구되는 포유동물의 질병 또는 증상 치료용 약제를 제조하기 위한 알파 7 nAChR 전체 작용물질의 용도로서, 상기 포유동물이 혈관 신생을 자극시킴으로써 징후가 경감되는 용도.
  13. 제 12 항에 있어서,
    질병 또는 증상이 상처치유, 뼈골절 치유, 허혈성 심장 질환 또는 안정협심증인 용도.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상처가 수술 또는 화상에 의해 유래된 용도.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    작용물질이 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 화학식 I의 화합물인 용도.
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