TW200425893A - Treatment of diseases with alpha-7 NACH receptor full agonists - Google Patents

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TW200425893A
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cycloalkyl
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Vincent Edward Groppi
Bruce Nelsen Rogers
Daniel Gregory Rudmann
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Upjohn Co
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Description

200425893 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關以W法-7於㉟酸乙感膽鹼受體（AChR)完全激 動劑（與於鹼有關）治療疾病或病況之組合物及方法，係藉由 降低腫瘤壞死因子·阿法之量或藉刺激脈管血管形成而治 療者。 【先前技術】 於驗酸乙醯膽驗受體（nAChR)在中樞神經系統（CNS)活 性及整個人體内之不同組織中扮演重要角色。纟已知涉及 諸多功能包含（但+限於）認知、^、情、緒、情感及神經保 護功能。有數種菸鹼酸乙醯膽鹼受體且每一種似乎具有不 同角色。有些終驗酸受體調節CNS功能；有些藉控制調節 腫瘤壞死因子·阿法（TNF-a)而調節疼痛、發炎、腫瘤及糖 尿病；且有些調節脈管血管形成；例如，於鹼結合至阿法 -7 nAChR可刺激DNA合成及體外之脈管内皮細胞增殖 (鹽ablanca，A.C.,丨998, j· Αρρ1. ρ_〇1，％⑹：2〇89·2〇98) 並於體内誘發血管形成（Heeschen C·，等人，2〇〇2 j clin invest., 110:527-535 ； Heeschen, C., # Λ , 2〇〇；, NatuTe
Medicine，7⑺：833_839)。於驗可影響所有此等受體且具有 各種活性。不幸地，並非所有活性均為所需。事實上，菸 驗之不利性質包含其成雜質及效率與安全性間之比例 低0 阿法7 nAChR激動劑可用以治療或用以製備可治療疾病 或病況之藥劑，該疾病或病況為哺乳類藉降低TNF_a量而
O:\90\90504.DOC 200425893 可使病徵舒緩者。阿法7 nAChR激動劑亦可用於治療或用以 製備可治療疾病或病況之醫藥，該疾病或病況為哺乳類藉 刺激脈管血管形成而可使病徵舒緩者。 通常細胞表面受體為優異且經確認之藥物標的。nAChR 包括大家族之配位體入口之離子通道，其控制神經元活性 及腦功能。該等受體具有五聚物結構。哺乳類中，此基因 家族係由9個阿法及4個貝它（召）次單元所構成，其共同組裝 形成多重亞型之受體，而具有可區別之藥理性。乙醯膽鹼 為所有該等亞型之内生性調節劑，而菸鹼則非選擇性地活 化所有nAChRs。 該a7 nAChR為一種經證明為試驗之不同標的之受體系 統。天然a7 nAChR非照例地可在宿主哺乳類細胞株中穩定 表現（Cooper及Millar，J. Neurochem·，1997，68(5):2140-51)。使 a7 nAChR之功能性分析受到挑戰之另一特徵為該受體快 速（100毫秒）被去活化。此快速去活化大為限制了可用以測 量通道活性之功能性分析。 a7 nAChR之激動劑使用細胞為主之在FLIPR上之鈣流通 分析予以分析。該等分析中使用可表現新穎成熟態之α7 nAChR之SHEP-1細胞，該新穎成熟態之α7 nAChR可允許在 細胞表面穩定表現。該成熟態之a7 nAChR細節述於WO 00/7343卜 【發明内容】 本發明主張一種於需要之哺乳類中治療疾病或病況之方 法或使用本發明任何化合物製備可治療疾病或病況之用
O:\90\90504.DOC 200425893 途’係藉降低腫瘤壞死因子-阿法 ^ ^ , ^ x 1 NF，a )之量及/或藉刺激 脈官血官形成而提供病徵舒緩 胃利激 π Λ nury ^ ^ JL 例如（但不限於）有4b α7 nAChR元全激動劑為苯為所述之式I化人 二 本發明具體例可包含下列之一 彳物。 4夕種或組合·· 藉降低TNF-α量而治療之疾 Λ病况包含（但不限於）下 列之任何一種或多種或組合：發 、 ’疼痛；癌症；或糖尿 病。可被治療之發炎及/或疼痛類 雨犬貝型包含（但不限於）下列之 任何一種或多種：風濕性關節炎；風濕性脊椎炎；肌肉退 化；骨質疏鬆症；骨關節炎；牛皮癬；接觸性皮膚炎；骨 質耗m動脈硬化；配吉氏（Paget,s)疾病；葡萄膜炎； 痛風關節炎；發炎性腸疾病；成人呼吸窘迫徵候群 (ARDS);科隆氏（Crohn，s)疾病；鼻炎；、结腸潰廣；過敏； 氣喘；雷特氏（Reiter’s)徵候群；移植組織排斥；絕血再灌 注損傷；腦外傷；中風；多發性硬化；腦瘧疾；敗血病； 敗血性休克，毒性休克徵候群；感染引起之發燒及肌痛； HIV-1、HIV-2及HIV-3 ;巨細胞病毒（CMV);流感病毒；腺 病毒；疮疹病毒（包含HSV-1、HSV-2)或帶狀疱疹。欲治療 之癌症類型包含（但不限於）下列之任何一種或多種：多發性 骨骨遠瘤；急性及慢性骨髓性白血病；或癌症相關之惡質病。 阿法-7 nAChR完全激動劑可用以治療或可用於製備可治療 與胰貝它細胞破壞引起之TNF- α方面之醫藥；或I型及π型 糖尿病。藉刺激脈管企管形成而治療之疾病或病況包含（但 不限於）下列之任何一種或多種：傷口癒合（燒傷癒合及一般 包含手術之傷口癒合）、骨折癒合、絕血性心臟疾病及穩定
O:\90\90504.DOC 200425893 性心絞痛。 本發明另一目的包含他處所述之α7 nAChR完全激動 劑：例如（但非限制於）下列專利及公開申請案之任何一篇或 多篇：WO 01/60821A1、WO 01/36417A1、WO 02/100857A卜 WO 03/0422 10A1 及 WO 03/029252A1。至於本文之意義， a7 nAChR完全激動劑為菸鹼酸乙醯膽鹼受體相對於菸鹼 之完全激動劑之配位體。此用之名詞a7 nAChR完全激動劑 在討論本發明化合物時與a7 nAChR激動劑交替使用。 本發明另一目的包含式I化合物之使用方法或用途，其中 X為Ο，或X為S。 本發明另一目的包含式I化合物之使用方法或用途，其中 氮雜雙環為I、II、III、IV、V、VI或VII之任何一個或多個。 式I化合物之使用方法或用途，其中1為Η、烷基、環烷基、 鹵烷基、經取代苯基或經取代莕基；各R2獨立為F、CL· Br、 I、烷基、經取代烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或R2不存 在；及R2_3為Η、F、Cl、Br、I、烷基、鹵烷基、經取代烷 基、環烷基或芳基。式I化合物之使用方法或用途，其中式 I之變數具有本文之任何定義。 本發明另一目的包含式I化合物之使用方法或用途，其中 W 為（A)、（B)、（C)、（D)、（E)、（F)、（G)或（H)之任何一個 或多個。式I化合物之使用方法或用途，其中W為（A)、（B)、 (C)、（D)、（E)、（F)、（G)或（H)之任何一個或多個。式I化合 物之使用方法或用途，其中W為（A)、（B)、（C)、（D)、（E)、 (F)、（G)或（H)之任何一個或多個，其中各式中之變數具有 O:\90\90504.DOC - 9- 200425893 广壬合定義。例如且非限制，含下列之任何一個或 =:4·氯爷小基；二苯并[b，_w·基；異4m 夫叫，3-撕-5_基；1，3_苯并二氧雜環戍稀…3· 苯并二氧環己烯冬基；u_苯并他-基"塞吩 并「3,23咖。定_5·基；4吩并[3,2-C]切_6_基；Π]苯并喧吩 ，·咖#基；U_苯并㈣·6^吩祁场比 二 ，3_二氨小苯并吱喃_5_基；1-苯并吱μ-基；吱 开叫終6-基；⑴苯并屢吩并[2,3_㈣咬I基·二 夫喃I基’·… 吩-5丄各了 [!’2:C]嘧啶_3_基；1_苯并噻吩-5-基；L苯并嘍 基；沉色稀12^比°定_3·基；⑴苯并吱蛾3咖咬-3_ 吡啶-6_ A .二井_6_基;及Π，3]二氧雜環戊并[4,5-c] 基，其在式I中可分与^目α 藝者交瞭解如何藉_稱之基與：::值者而= =。虽W為⑼時’較好Rdi為對 摩巳圍内之特定化人弘—人a yi 其醫藥可接受”遊離驗之下列任何一個或多個或 N-^ 胺；鼠雜雙環[2.2.2]辛_3_基]二苯并[Μ>塞吩_2_甲醯 N-[(3R)-1-鼠雜雙環 N-[(3R)-1-氮雜雙環 [2·2_2]辛_3_基]異喹琳_3_甲醯胺； [2·2·2]辛-3-基]呋喃并[2,3-c]吡啶_5_甲
O:\90\90504.DOC -10- 200425893 醯胺； 仏[(31〇-1-氮雜漫環[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并二氧雜環戊烷 -5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛_3·基]-2-甲基呋喃并[2,3-c]叶匕 啶-5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2.2]辛-3-基]-2,3-二氳-1，4-苯并二氧 雜環己烯-6-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2,3-c]吡 # 啶-5-甲醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]異喹啉-3-甲醯 胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2·2·1]庚-2-基]-3-甲基呋喃并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-1，3-苯并哼唑-5-甲醯 胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1，3-苯并哼唑 籲 -5-甲醯胺；. N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基 >塞吩并[2,3-c]吡 啶-5-甲醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]嘧吩并[3,2-c]吡 啶-6-甲醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]呋喃并[2,3-c]吡 啶-5_曱醯胺； >^-[(3幻-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基呋喃并[2,3-(：]吡 O:\90\90504.DOC -11 - 200425893 °定-5-甲驢胺；-N-[(3R)-1-氮雜、雙淨 衣[,2·2]辛_3_基]-3-異丙基呋喃并[2,3_c1 叶匕唆_ 5 -甲酸胺； ’」 N-[(3R)-1-氮雜雙 # [_2.2]辛_3_基>塞吩并[2,3-c]咐咬_5_甲 醯胺； < J τ j R) 1乳‘雙環[2.2·2]辛I基]遠吩并[3,2-c]m-f &k胺， 5 {[(2R) 7 氮雜鑕（az i J又％ [2·2·1]庚_2-基胺基]羰 土}--乙基吱喃并[2,3外以_6•鑕二氯化物； 5_{[(2R)·7遗雜鑌雙環[2.2.1]庚·2·基胺基憤基}·3_異丙基 吱喃开[2,3.e>j^定冬鑕二氯化物； N-[(3R，4S)小氮雜雙環 又衣U.2.1]庚_3_基]呋喃并[2 -5-曱醯胺； 」仏疋 N-1-氮雜雙環「22 71妄2 # 甲醢胺;[以^基⑴苯并^并似小比咬小 聊R)小氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基卜以-苯并遠唾_6_甲醯 胺， N-[(3R)-1-氮雜雙環「2 2
-5-甲酿胺；[2]辛_3-基]-3-氯咳°南并W定 #氮雜雙即·qmHW N-[(3R)-1-氮雜雔产「？ 0τ ev 妝， 酿胺； 收2]辛·3·㈣吩并[3,4·撕冬甲 吡啶-5-甲醯胺； 又陶开[2,3 cj
O:\90\90504.DOC -12- 200425893 并[2,3-c] N-[(3R，4SM_氮雜雙環[2.2.lm_3_基]小甲基呋喃并 叶匕咬-5_甲酸胺 N-[(3R)-1·氮雜雙環[2·2·2]辛_3_基]_2,3_:氫+苯并咬喃 -5-甲醯胺； 啶 N-[(3R，4SM·氮雜雙環[2.2.Π 庚·3·基 Μ 吩并[2,3_e]P 比 -5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-美！ ！ , + c ^暴本开呋喃_5-甲醯胺； 基]呋喃并[3,2-c]吡 1[(31〇-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3_ 醯胺； -6-甲醯胺； N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2 2 丨 c] 基]-3 -乙基吱喃并[2 3_ 峨唆-5 -甲酿胺； N-[(3R，4S)-1_氮雜雙環[2 2 ^ 」π J基]-3-異丙基唉喃并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2 J肩：-2-基]_3-虱咬喃并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； 并[2,3-c] N-[(3R,4S)小氮雜雙環[2.21]庚_3_基]冬氣味喃 外匕唆-5 -甲醯胺； N-[(2S，3R)-2 -甲基-1-氮雜雙環「 衣U·2·2]辛基]呋喃并[2,3-c] 吡啶-5-曱醯胺； 啶-6-甲醯胺； 叫⑽，511)·1·氮雜雙環[山]辛_3·基]_4Ή酿胺； N-[(1S，2R’4R)-7-氮雜雙環[2.2.lm_2^M 吩并[We 风 O:\90\90504.DOC -13- 200425893 N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2·2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]嘍吩 -2-甲醯胺； - 义[(3148)-1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲醯 胺； ^^[(311)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基][1]苯并噻吩并[2,3-(：]吡 啶-3-曱醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2·2·1]庚-2-基][1]苯并嘧吩并 [2,3-c]吡啶-3-甲醯胺； φ N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]_1·苯并呋喃-5-甲 醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2·2· 1]庚-2-基]二苯并[b，d]呋喃 -2-甲醯胺； N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2,3-c]吡啶 -5-甲醯胺； 1[(3&，51〇-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2,3-(：]吡啶 -5-甲醯胺； _ !^-[(3尺，51〇-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-甲醯 胺； N-[(3R)-l-氮雜雙環[2·2.2]辛-3-基]-3-溴呋喃并[2,3-c]吡啶 -5-甲醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-溴呋喃并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-曱醯胺； 1[(28,3尺)-2-曱基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-莕甲醯胺； O:\90\90504.DOC -14- 200425893 义[(311)-1-氮雜/雙環[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2<]嘧啶-3-甲 醯胺； N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]嘍吩并[2,3-c]吡啶 -5-甲醯胺； N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]嘧吩并[3,2-c]吡啶 _6_甲醯胺； N-[(2S,3R)-2-甲基-l-氮雜雙環[2.2·2]辛-3-基]呋喃并[2,3-C] 吡啶-5-甲醯胺； φ N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2·2·1]庚-3-基]-1H-W 哚-6-甲醯胺； N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛 _3_ 基]嘧吩并[2,3-c] 吡啶-5-甲醯胺； 3-甲基-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2_2]辛-3-基]呋喃 并[2,3-c]吡啶-5-曱醯胺； 斗[(28,3尺)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃 -5-甲醯胺； N-[(2S，3R)-2_ 甲基-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]嘧吩并[3,2-c] φ 吡啶-6-甲醯胺； N-[(2S，3R)-2-曱基-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基打比咯并[l，2-c] 嘧啶-3-甲醯胺； N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并嘧 嗤-6 -甲驢胺； 1[(3义，51〇-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2<]嘧啶 -3-曱醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2_2.2]辛-3-基]-1-苯并嘧吩-5-甲醯胺； O:\90\90504.DOC -15- 200425893 N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2·2·1]庚-2-基]吡咯并[l，2-c]嘧 啶-3-甲醯胺；~ N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]吡咯并[l，2-c]嘧啶 _3_甲醯胺； 义[(311，48)-1-氮雜雙環[2.2_1]庚-3-基]-3-溴呋喃并[2,3<] 外匕。定-5 -甲酸胺； N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1，3-苯并二氧雜環 戊烷-5-甲醯胺； 籲 N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2.2]辛-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-甲 醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-溴-1-苯并呋喃 -5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-3-溴嘍吩并[2,3-c]吡啶 -5-甲醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-溴嘧吩并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； 鲁 N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并嘧吩-5-甲醯 胺； N-[(3S)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲 醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]_3_甲基-1-苯并呋喃-5- 甲醯胺； 1^[(18,2尺，411)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-1-苯并呋 喃-5-曱醯胺； O:\90\9O504.DOC -16- 200425893 N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3·基]-2-甲基-1-苯并呋喃-6-甲醯胺； — 仏[(3尺，5尺)-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-甲醯 胺； N-[(2S，3R)-2-曱基-l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-l-苯并呋喃 -6-甲醯胺； N-[(2S，3R)-2-甲基-l-氮雜雙環[2·2.2]辛-3-基]-L·苯并4吩 -5-甲醯胺； N-[(3R)-1·氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-1-苯并嘍吩-6-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[l，2-a]吡啶-3-甲 醯胺； N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并嘍吩-6-甲醯 胺； N-[(3R)_1_氮雜雙環[2·2·2]辛-3·基]-1-甲基·1Η-β丨哚-6-甲 醯胺； N-[(3S)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-l-苯并呋喃-5-曱醯胺； 义[(311)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-3-異丙基-1-苯并呋喃 -5-曱醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]_3-異丙基-1-苯并 呋喃-5-甲醯胺； 1^-[(311)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2,3-(：]吡 啶-5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-1H-W唑-6-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-曱基-1-苯并呋喃-5- O:\90\90504.DOC -17- 200425893 甲醯胺； N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1·苯并呋 喃_5_甲醯胺； N_[(3R)_1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]口比畊并[l，2-a]㈤哚-3-甲 醯胺； 3-溴-N-[(2S，3R)-2-甲基_1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]呋喃并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； 仏[(311，511)-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，24]啦畊 -3-甲醯胺； 1^[(31〇-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-7-甲氧基-2-莕甲醯胺； N-[(1S，2R，4R)_7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[l，2-a] 口比 畊-3-甲醯胺； 义[(311，511)-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲 醯胺； !^[(3匕48)-1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-6_ 甲醯胺； ^^[(311)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基][1]苯并呋喃[2,3-(：]吡啶 -3-甲醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基][1]苯并呋喃 [2,3-c]啦畊-3-曱醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃 -5-曱醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基-1-苯并 呋喃-5-曱醯胺； O:\90\90504.DOC -18- 200425893 N-[(3R)-1 N_[(3R)-1 喃-5-甲醯 -氮雜雙環[2·2·2]辛 一氮雜雙環[2.2.2]辛 胺； -3-基]-2Η-色烯-6-甲醯胺； -3-基]-3-丙_1_炔基_丨_苯并唉 N-[(3R)-1-氮雜雙環 環戊烧-5-甲醯胺； [2_2.2]辛_3-基]-2-苯基 _1，3_苯并 一氧雜 Ν-[_·β雜雙環[2·2·养3备6_漠峨 -3 -甲酸胺； 并 Ν-[’)-ι-氮雜雙環[2.22]辛 [2,3-c>比啶_5-甲醯胺； -3-基]-3-丙-1-炔基-1_咬11南 N-[(2S，3R)-2-甲基 °比呼-3 -甲酸胺； 氮雜雙環[2·2·2]辛_3-基]吡咯并π，2_ ，aj N-[(3R)]_氮雜雙環[2 2 2]辛_3_卵丨㈣_6甲酿胺； 26:t:[(3R)_1-氮雜雙環[2.2_2]辛基]-1，3-苯并嘍唆 -6-甲醯胺； φ | •2]辛-3-基]-6-乙炔基吡咯并n，2_a] N-WRHi雜雙環[2 2 2]辛」_基]_8_甲氧基_2_審甲酸胺 N [(2S’3R)_2_曱基小氮雜雙環[2.2.2]辛」·基]+朵啡 醯胺； N_[(3R)小氮雜雙環[2·2·2]辛_3_基][u]二氧雜環戊并 [4,5-c]吡啶-6-甲醯胺； N-[(1S，2R，4R)_7·氮雜雙環[221]庚|基][；1，3]二氧雜環戊 并[4，5 - c ] ρ比咬-6 -甲酿胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛_3_基>3_氰基苯并呋喃
O:\90\90504.DOC -19- 200425893 甲酸胺； N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2.2 [4，5 - c ]峨σ定_ 6 _甲酿胺； 1]庚-3-基][1，3]二氧雜環戊并 -3-基]-7-羥基-2-萘甲醯胺； •2.1]庚-2-基]_3_乙炔基呋喃并 ^^-[(311)-1-氮雜雙環[2 2 2]辛 N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2 [2,3-c]吡啶-5-曱醯胺； 基]_6-氯異喹啉-3-甲 N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2 21]庚 醯胺； 氯-1，4-苯 氫-1，4-苯 N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛_3_基]乙基 并二氧環己烯-6-甲酸胺； >1-[(3尺)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基]-3-乙基-2 3 弁^一氧$哀己細-6 -甲酿胺； N-[(3R)_1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-美1 6田甘田 ^暴』-6-甲基異喹啉-3-甲醯 胺； 基]-6-甲基異喹啉-3- N-[(1S，2R，4R>7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2 甲醯胺； N-[(3R)小氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基]_3_氰基4并[2,3__ 啶-5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3_基]_2_萘曱醯胺；及 N-[(3R)小氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基]二笨并[Μ]ρ^2_曱醯 胺。 式I化合物（氮雜雙環I)在奎寧環上具有不對稱中心。本發 O:\90\90504.DOC -20- 200425893 明化合物包含具有3R組態、2S、3R組態、或3S組態之奎寧 環且亦包含改變立體化學純度之消旋混合物及組合物。例 如且非限制，本發明具體例包含具有下列立體特異性及取 代之式I化合物：
其中氮雜雙環⑴為消旋混合物； (11)在3C具肴立體化學性3r ; (in)在C3及C2分別具有3R，2S立體化學性； (iv)在C3具有3S之立體化學性；或 (V)為消旋混合物；且對（iii)及⑺而言，&具有本文所述之 任何定義或特定值。 式I化合物（氮雜雙環乂„)在7_氮雜雙環[2.21]庚烷環具有 不對稱中心，其可展現數種立體化學組態。
=名詞”挂(ex。)”及”橋(end〇)"為立體化學字首其描述在 ς%糸統之橋接（非橋接端部）上之取代基組態。若取代基朝 :大之另-橋接基團定向，料橋。若取代基朝較小之另 —橋接基團定向，則為挂。視碳原子上之取代基而定，該
O:\90\90504.DOC -21 - 200425893 Π及‘疋向可獲侍不同立體異構物。例如，當碳1及4經氫 取代且碳2鍵結至含氮物種時，該橋定向產生成對對映異構 物之可能性：1S，2S，4R異構物之一或其對映異構物，即 1R，2S,4S異構物。類似地，該挂定向產生另—成對立體里 構物之可能性’其為非對映異構物及相料該橋異構物之 C 向*構物：1R，2S，4S異構物或其對映異構物，1 s，2r，伙 異構物。本發明化合物出現在橋定向。例如，當I不存在 (C3為-CH2·)及R3=H時，該絕對立體化學性為挂 _(1S，2R，4R)。 本發明化合物在C_2碳具有挂定向且在7_氮雜雙環Μ」] 庚％之C-1具有S組態及在C-2及C-4碳具有R組態。意外地， 本發明化合物相對於缺乏該挂沈立體化學性之化合物展現 更相對高之活性。例如，具有挂211組態之化合物活性相對 於其他立體化學性組態之比例可能高於約100:1。雖然較好 /立體化车純度儘可能地高，但絕對純度則不需要。例如， 醫藥組合物可包含一或多種化合物，各具有挂2R組態，或 具有挂2R與其他組態之化合物混合物。化合物之混合物 中，帶有非挂2R組態之立體化學組態之該等物種作用為稀 釋劑且傾向於降低該醫藥組合物之活性。典型上，包含化 a物此a物之醫藥組合物帶有較大百分比之具有挂2尺組態 (相對於其他組態）。 式I化合物（氮雜雙環π)在[m]氮雜雙環之C3&C4上具 有不對稱中心。本發明範圍包含為橋、橋-4R、挂、 挂-4R之式I個別立體異構物：
O:\90\90504.DOC -22- 200425893 0''Ύ ςί'ΐ Ϋν
橋-4S 橋-4R 挂-4S 挂-4R °亥橋異構物為其中[2·2·1]氮雜雙環化合物之C3上之非氫取 代基係朝較大之其餘兩個橋基投射之異構物。該挂異構物 為”中[2.2.1]氮雜雙環化合物之C3上之非氫取代基係朝較 小之其餘兩個橋基投射之異構物。因此，可能有四種個別 ^構物·挂_4(R)、挂_4(S)、橋-4(R)及挂-4(S)。當氮雜雙環 為式Π時之式1化合物之有些具體例包含其中汉2不存在（k2 為〇)或其係在C2或C6位置之消旋混合物；或氮雜雙環π具 有挂-4(S)立體化學性且们具有本文所述之任何不同定義 且鍵結在本文所述之任何碳上。 式I化合物（氮雜雙環ΙΠ)在[2·2·丨]氮雜雙環之C卜C4及C5 具有不對稱中心。本發明範圍包含為（1R，4R，5S)、 (1R，4R，5R)、（1S，4S，5R)、（1S，4S，5S)之消旋混合物及個別立 體異構物：
橋-1R，4R，5R
橋-1S，4S，5S 挂-1R，4R，5S 挂-1S,4S，5R 該橋異構物為其中[2·2·1]氮雜雙環化合物之C5上之非氫取 代基係朝較大之其餘兩個橋基投射之異構物。該挂異構物 為其中[2.2.1]氮雜雙環化合物之(：5上之非氫取代基係朝較 O:\90\90504.DOC -23- 200425893 小之其餘兩個橋基投射之異構物。因此，可能有四種個別 兴構物·挂-(1R，4R，5S)、挂-(1S，4S，5R)、橋-(1S，4S，5S)、橋 _(1R，4R，5R)。另一類之式合物包含尺“不存在或存在且 在C 3位置或以足夠價數鍵結至任何碳上。 式I化合物（氮雜雙環IV)在[2·21]氮雜雙環之U、以及以 具有不對稱中心。本發明範圍包含為挂_(1S，4R，6S)、挂 -(1R，4S，6R)、橋_(is，4R，6R)、及橋_(ir，4S，6S)之消旋混合 物及個別立體異構物：
橋-1R，4S，6S
橋-18,4民，6&挂-111，48,611 挂]S，4R，6S 该橋兴構物為其中[2·2· 1]氮雜雙環化合物之C6上之非氫取 代基係朝較大之其餘兩個橋基投射之異構物。該挂異構物 為其中[2·2·1]氮雜雙環化合物之以上之非氫取代基係朝較 小之其餘兩個橋基投射之異構物。因此，可能有四種個別 異構物：挂-(1S，4R，6S)、挂-(ir，4S，6R)、橋 _(1S，4R，6R)、 及橋-(111，48,63)。另一類之式1化合物包含1123不存在或存 在且在C3位置或以足夠價數鍵結至任何碳上。 式I化合物在[3.2.1]氮雜雙環之C3&C5具有不對稱中 心。本發明範圍包含為橋-3S，5R、橋-3R，5S、技-3R，5R、神 -3S，5S之個別立體異構物：
O:\90\90504.DOC -24- 200425893 另一類式I化合物（氮雜雙環V)包含其中氮雜雙環V基團具 有3R，5R之立體化學性或為消旋混合物且該基團不被1^2取 代（各不存在）或在C2及/或04之一具有一至兩個取代基。當 該基團經取代時，取代在C2上之較佳取代基為烷基、鹵烧 基、經取代烷基、環烷基或芳基；及取代在C4者為F、C1、 Br、I、烧基、_烧基、經取代烧基、壞烧基或芳基。 式I化合物（氮雜雙環VI)在[3 ·2·2]氮雜雙環上具有不對稱 中心且當R2不存在時，一個中心係為在C3。本發明範圍包 含為3(S)及3(R)之消旋混合物及個別立體異構物：
、XS) 3(7?) 另一類式I化合物（氮雜雙環VI)包含其中氮雜雙環VI基團不 被R2取代（各不存在）或在C2及/或C4之一具有一至兩個取 代基或當存在有兩者時各在C2及C4。當該基團經取代時， 取代在C2上之較佳取代基為烷基、函烷基、經取代烷基、 環烧基或芳基；及取代在C4者為F、Cl、Br、I、烷基、！| 烧基、經取代烷基、環烷基或芳基。 立體選擇性合成及/或使反應產物進行適當純化步驟可 產生貫質對映異構上純的物質。產生對映異構上純的物質 之適宜立體選擇性合成程式為本技藝已知，如將消旋混合 物純化為對映異構上純的區份之程式。 具有上述特定立體化學性之本發明化合物具有不同程度
O:\90\90504.DOC -25- 200425893 之活性且對既定之可變取代基之值，一異構物可能比另— 〃構物活性更佳。雖然較好該立體化學純度儘 絕對純度非為必要。較好進行立體選擇性合成及 產物進仃適當純化步驟而產生實質對映異構上純的物質： =對映異構上純的物質之適宜立體選擇性合成程式為本 -已知’如將消旋混合物純化為對映異構上純 程式。 』匕切i :一方面’本發明提供-種阿法7 nAChR完全激動劑， ’、田用以冶療與感染、發炎、癌症或糖尿病有關之 :與其他藥劑組合投藥。對治療該等疾病或病況而言；可 π莆^括式I化合物之醫藥。可製備包括下列之任 同醫藥或分開之醫藥··抗菌劑；抗病毒劑；至少一種或4多 種m及/或止吐劑；或至少_種治療糖尿病之藥劑。例 _ '阿f7 nAChR完全激動劑可與抗ϋ劑或抗病毒劑以在 " 藥中或以兩種分開之醫藥共同投藥以治療該感染例 如（但不限於）鲁炎。 口 m μ可法7 nAChR完全激動劑當用於治療
癌症之疾病或病況時，可與抗癌劑及/或止吐劑共同投藥Y
^此^可在同—醫藥中或各藥劑之個別醫藥：阿法7 nAChR I放動θ丨之w藥，至少一種抗癌劑之至少一個醫藥，及 ▲種止吐制之至少一個醫藥。且該阿法7 nAChR完全激 動劑可與治療糖尿病之一或多種藥劑以在同一醫藥中或以 γ矛刀開之w藥共同投藥。熟知使用該等藥劑之領域者瞭 解何種為°亥等樂劑一般使用者，且因此該等其他藥劑之列 示在此不需重複。
O:\90\90504.DOC -26- 劑可同時或以二二阿法7 nAchR完全激動劑與該其他藥 阿〜=::r共同投藥。當同時投藥時，該 合物中山 動蜊與該其他藥剤可倂入單一醫荜袓 種或多種ΓΓ:合療法之組合物。或者，-種以上如兩 激動Μ 物’亦即，可衫含該阿法7nAChR完全 破勒劑之醫華劑另人 王 _ d及s例如抗菌劑之另一藥劑。 另一方面，本發明撻 _ 完全激動劑及醫藥可接本發明之阿法7nAchR 佐劑之醫荸电入物X㈣或稀釋劑及視情況之其他 域商掌：》用Γ。可接受性载劑、稀釋劑及佐劑為該領 藥==尤其星包括有例如(但不限於)抗菌劑之醫 此重^勿中所用者。據此，此載劑、稀釋劑及佐劑不需在 成二賦:劑、稀釋劑或載劑調配且I縮 内r政 X樂之經調配之甘甜劑或溶液或經肌肉 :下Π内路徑投藥。該化合物可經直腸、局部、口服、 舌:或非經腸道投藥且可調配為持續釋出劑型等。 之 3阿法7nAchR^全激動劑及其他藥劑 效量之組合物係以不同計晝投藥。其一種可在另 2之前投藥只要兩次投藥間之時間落在治療有效間隔内 复可=療有效間隔為當⑷阿法7nAchR完全激動劑或⑻ 疼他条别之-開始對哺乳類投藥至欲由⑷及⑻組合所治 療之疾病或病況中有利效果極限内結束之間之期間。投予 阿法7 nAChR完全激動劑及其他藥劑之方法可變化。因此， _之—或兩_可經直腸、局部、口服、舌下或非經腸
O:\90\90504.DOC -27- 200425893 道投藥。 匈明化合物及’或組合物治療疾病或病況而投藥及 二二程之治療有效量之阿法7 nAchR完全激動劑將隨數 ㈣素而異，包含個體之年齡、體重、性別及醫藥狀況、 疾病嚴重度、投藥路徑及次數、及所用特定化合物，且因 此:廣泛變化。除了治療有效量之阿法7nAchR完全激動劑 该組合物含有悉知之载劑及賦型劑。該醫藥組合物 可含有阿法7 nAChR完全激動劑之量對成人在約〇_至 1〇0宅克/公斤/天之範圍，較好對成人在約〇·⑴0毫克/公 斤/天之範圍。對成人之日劑量約i至测毫克式％合物為 適宜。該曰劑量可每天一至四次投藥。該等組合物可盥一 般賦型劑'稀釋劑或載劑調配且壓縮成鍵劑或便於口服投 :之經調配之甘甜劑或溶液或經肌肉内、靜脈内路徑投 樂。該阿法7 nAChR完全激動劑可經直腸、局部、口服、舌 下或非經腸道投藥且可調配為持續釋出劑型等。 阿法7 nAChR完全激動劑與其他藥劑之組合投藥預期需 要較少篁之各藥劑單獨使用時—般處方之劑量或預期可減 少其一藥劑或兩藥劑之投藥次數。熟知本技藝者實際上可 學習對認知問題為次要之行為問題且可以較低劑量之該其 他治療。決定此劑量及投藥路徑應為治療本文所述疾病或 病況之熟知領域者可例行決定者。 本發明進一步目的及具體例對熟知本技藝者可由下列詳 細說明配合實例及申請專利範圍而變得顯而易見。雖然本 發明容易具體化成各種型態，而後述為本發明之特定具體
O:\90\90504.DOC -28 - 200425893 明之範 :。“1見地_示欲用於說明而非用於限制本發 :實施方式】 =也，已發現對需要之哺乳類投予… 動劑可猎降低腫瘤抟叮门 凡王激 血其开子阿法（™F-a)量及/或刺激脈管 血g形成而舒緩病徵。 =明主張任何化合物，其為本文或他處所述且尤其星 二：：但非用以限制之a 7 nAChR之完全激動劑或為a 7 nAChR完全激動杳彳古 、 ：U有些《7nAChR完全激動劑為本文 之式I化合物。 本毛月主張任何化合物，纟為本文或他處所述且尤其星 舉例《兄明但非用以限制之a 7於驗酸乙酿膽驗受體（口从此） 之於鹼之凡全激動劑或為a 7 nAchR完全激動劑，有些“ 7 nAChR元全激動劑包含本文所述之式工化合物。該Q 7 nAChR完全激動劑係、與精神刺激劑及/或單胺再吸收抑制 劑組合投藥。本發明範圍内之a 7 nAChR完全激動劑包含式 I化合物：
其中氮雜雙環為
O:\90\90504.DOC -29- 200425893
X為Ο或s ; R〇為Η、低碳烷基、經取代低碳烷基或低碳鹵烷基； 各心為Η、烷基、環烷基、鹵烷基、經取代苯基、或經取 _ 代荅基； 各R2獨立為F、CH、Br、I、烷基、經取代烷基、鹵烷基、 壤烧基、芳基或R2不存在； R2-3為F'Cl'Br'1'烧基'經取代炫基'鹵院基'環烧 基或芳基； 各R3獨立為Η、烷基或經取代烷基； R4為Η、烷基、胺基保護基或含1-3個選自F、CU、Br、I、 -OH、-CN、_NH2、-NH(烷基）或-N(烷基）2之取代基之烷基； ® 低碳烷基為含1-4個碳原子之直鏈及分支鏈基團； 低碳鹵烷基為具有1至（2n+l)個獨立選自F、CU、Br或I之 取代基之低碳烷基，其中η為該基團中碳原子之最大數量； 經取代之低碳烷基為具有0-3個獨立選自F、Cl、Br或I且 又具有 1個選自 r5、r6、-cn、-no2、-or8、-sr8、-n(r8)2、-c(o)r8、 -c(o)or8、-c(s)r8、-c(o)n(r8)2、-nr8c(o)n(r8)2、 -NR8C(0)R8、-s(o)r8、-S(0)2R8、-os(o)2r8、_s(o)2n(r8)2、 -NR8S(0)2R8、苯基或具有1個選自R9且又具有〇_3個獨立選 O:\90\90504.DOC -30- 200425893 自F、Cl、或I之取代基之苯基之取代基之低碳烧基； 烷基為含1-6個碳原子之直鏈及分支鏈基團； 鹵烷基為具有1至（2n+l)個獨立選自F、Cl、Br或I之取代 基之烷基，其中η為該基團中碳原子之最大數量； 經取代之烷基為具有0-3個獨立選自F、Cl、Br或I且又具 有 1個選自 r5、r6、-cn、-no2、-or8、-sr8、-n(r8)2、-c(o)r8、 -C(〇)〇R8、-C(S)R8、-c(o)n(r8)2、-NR8C(0)N(R8)2、 _nr8c(o)r8、-s(o)r8、-S(0)2R8、_〇S(〇)2R8、-s(o)2n(r8)2、 -NR8S(0)2R8、苯基或具有1個選自R9且又具有〇_3個獨立選 自F、C卜Br或I之取代基之苯基之取代基之烷基； 浠基為含2-6個碳原子且具有至少一個碳_碳雙鍵之直鏈 及分支鏈基團； 鹵烯基為具有1至（2n-l)個獨立選自F、Cl、Br或I之取代 基之烯基，其中η為該基團中碳原子之最大數量； 經取代之烯基為具有0-3個獨立選自！?或Ci且又具有“固 選自 R5、R6、-CN、-N02、-〇R8、-SRs …n(r8)2、_c(〇)R8、 -C(0)0R8、-C(S)R8、_C(0)N(R8)2、-NR8C(0)N(R8)2、 NR8C(0)R8、-S(0)R8、-S(0)2R8、-〇s(〇)2R8、_s(〇)2N(R8)2、 -NR8S(0)2R8、本基或具有1個選自R9且又具有〇-3個獨立選 自F、cn、Br或I之取代基之苯基之取代基之烯基； 炔基為含2-6個碳原子且具有至少一個碳_碳參鍵之直鏈 及分支鏈基團； 鹵炔基為具有1至（2n-3)個獨立選自F、C1、汾或〗之取代 基之炔基’其中η為該基團中碳原子之最大數量； O:\90\90504.DOC -31 - 200425893 經取代之炔基為具有0-3個獨立選自F或Cl且又具有1個 選自 R5、R6、-CN、-N02、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(0)R8、 -C(0)0R8、-C(S)R8、-c(o)n(rs)2、-NR8C(0)N(R8)2、 NR8C(0)R8、-S(0)R8、-S(0)2R8、-0S(0)2R8、-S(0)2N(R8)2、 -NR8S(0)2R8、苯基或具有1個選自R9且又具有0-3個獨立選 自F、Cl、Br或I之取代基之苯基之取代基之炔基； 環烷基為含3-6個碳原子之環狀烷基基團； 鹵環烷基為具有1-4個獨立選自F或C1之取代基之環烷 基； 經取代之環烷基為具有0-3個獨立選自F或C1且又具有1 個選自 R5、R6、-CN、-N02、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(0)R8、 -c(o)or8、-C(S)R8、-C(0)N(R8)2、-NR8C(0)N(R8)2、 -nr8c(o)r8、-s(o)R8、_s(o)2R8、_os(o)2R8、-s(o)2N(R8)2、 -NR8S(0)2R8、苯基或具有1個選自r9且又具有0-3個獨立選 自F、C卜Br或I之取代基之苯基之取代基之環烷基； 雜環烷基為具有4-7個原子其環中之1-2個原子為-S-、 -N(R1()) -或_〇-之環狀基團； 鹵雜環烷基為具有1-4個獨立選自F或C1之取代基之雜環 烧基； 經取代之雜環烷基為具有0-3個獨立選自F或C1且又具有 1個選自 R5、R6、-CN、-N02、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-c(o)r8、 -c(o)or8、-C(S)R8、-C(0)N(R8)2、-nr8c(o)n(r8)2、 -nr8c(o)r8、-S(0)R8、-s(o)2r8、-os(o)2r8、-S(0)2N(R8)2、 -NRsS(0)2R8、苯基或具有1個選自反9且又具有0-3個獨立選 O:\90\90504.DOC -32- 200425893 自F、C卜Br或I之取代基之苯基之取代基之雜環烷基； 内醯胺雜環烷基為具有4-7個原子之環狀基團而一原子 僅為氮且僅經由該氮鍵結至該内醯胺雜環烷基且在相鄰該 氮之蛟上具有=〇，且具有高達1個額外環原子為氧、硫或氮 且在價數可允許下又具有0-2個選自ρ、c卜Br、1或心之取 代基； 芳基為笨基、經取代苯基、莕基或經取代莕基； 經取代苯基為具有1-4個獨立選自F、c卜汾或1之取代基 或具有1個選自Rll及0-3個獨立選自F、C1、玢或〗之取代基 之苯基； 經取代荅基為具有1-4個獨立選自F、C1、以或！之取代基 或具有1個選自Rii及〇_3個獨立選自F、α、价或〗之取代基 之莕基，其中該取代基可獨立位在該蓁基團之僅一個環或 兩個環上； 經取代苯氧基為具有卜3個獨立選自F、C卜Br或I之取代 基或具有1個選自Rll及0-2個獨立選自F、c卜汾或〗之取代 基之苯氧基； I為在環内含有L3個獨立選自_〇…=N_、_N(Ri〇)_及 之雜原子且具…丨個選自I且又具有〇_3個獨立選自f、、 Br或I之取代基之％員雜芳族單環基團，或&為具有稠合至 5-員環之6-員環且具有下式之9_員稠合環基團：
O:\90\90504.DOC -33- 200425893 其中、為〇、S或NR10 ;
其中 L為 cr12*n，l2 及 l3 獨立選自 cr12、C(R12)2、ο、s、 Ν或NR1G，但條件為L2及L3兩者不同時為〇、不同時為3或 不同時為Ο及S ;或
其中L為CR^N，L2及L3獨立選自CRi2、〇、s、N或NRi〇， 且各9-員稠合環具有〇_ι個選自I之取代基且又具有〇_3個 獨立選自F、α、价或！之取代基，其中該心基團以價數允 。午下可以任何位置附接至式〗定義之其他取代基； 心為在環内含有i-3個選自=Ν_之雜原子且具有〇_丨個選 仏之取代基及〇_3個獨立選自F、α、以幻之取代基之6_ 員雜芳族單環狀基團，或在—或兩個環内含有卜3個選 自之雜原子之10_員雜芳族雙環基團，包含（但不限於）
.林基或異料基，各1G_M稠合環基團具有“個選自I 之取代基及G_3個獨立選自F、C卜仏幻之取代基，其中該 R6基團以可允許之價數内以任何位置附接至式!中定義之 取代基上； 心為燒基、經取代絲、4垸基、·〇Κιι、_™、-Ν〇2、
O:\90\90504.DOC -34- 200425893 -N(R8)2 ； 各Rs獨立為Η、烧基、環烧基、雜環烧基、經i個選自 之取代基取代之烷基、經1個選自Rls之取代基取代之環燒 基、經1個選自之取代基取代之雜環烷基、齒烷基、_ 環烷基、鹵雜環烷基、苯基或經取代之苯基； R9為烧基、環烧基、雜環烧基、鹵烧基、鹵環烧基、齒 雜環烧基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(0)R14、-C(0)N(R14)2、 -CN、-NR14C(0)R14、-S(0)2N(R14)2、-NR14S(0)2R14、-N02、 經1-4個獨立選自F、cn、Br、iaRi3之取代基取代之烷基、 經1-4個獨立選自？、0卜31-1或1113之取代基取代之環烷基、 或經1-4個獨立選自F、Cl、Br、1或Ru之取代基取代之雜環 燒基；
Ri〇為Η、烧基、函烧基、經取代烧基、環烧基、雜環燒 基、經取代之環烷基、苯基或具有1個選自R7且又具有0-3 個獨立選自F、C卜Br或I之取代基之苯基； 各Ru獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、鹵 環烷基或函雜環烷基； 各R12獨立為Η、F、C卜Br、I、烷基、環烷基、雜環烷 基、IS烷基、i環烷基、函雜環烷基、經取代烷基、經取 代環烷基、經取代雜環烷基、-CN、-N02、-OR14、-SR14、 -N(R14)2、-C(0)R14、-c(o)n(r14)2、-nr14c(o)r14、 -S(〇)2N(R14)2、-NR14S(0)2R14或化學鍵；
Ri3為-ORm、-SR14、-n(r14)2、-c(o)r14、-c(o)n(r14)2、 -CN、-CF3、-NR14C(0)R14、-S(0)2N(R14)2、-nr14s(o)2r14 O:\90\90504.DOC -35- 200425893 或-no2 ; 各R14獨立為Ή、烷基、環烷基、雜環烷基、！I烷基、鹵 環烧基或齒雜環烧基； 其中W為（A):
其中Ra-1 a為Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、 鹵烷基、_烯基、鹵炔基、鹵環烷基、_雜環烷基、經取 代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取代環烷基、經取 代雜環烷基、> # ^ 〜 a-
-s(o)ra-3、-〇s(〇)2ra_3、-nra_3s(o)2ra_3、-no2 及
Cl、Br、I、 -CN、-C(0)N(RA_3)2、-C(0)N(RA_6)2、-NRA_3C(0)RA_3、 -N(H)C(0)N(H)Ra.3 ； RA-ib為-0-RA-3、-S-RA_3、_S(0)-RA_3、-c(0)-RA-7及在 ω 碳上經RA_7取代之烷基，其中該ω碳係由最長碳鏈之烷基基 團计异所決定’而C· 1碳為附接至鍵結至核心分子之苯環之 碳，且ω碳為距該C-1碳最遠之碳； 各Ra_3獨立選自Η、烷基、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、 鹵環烷基、經取代環烷基、雜環燒基、鹵雜環烷基、經取 代雜環烷基、R5、R6、苯基或經取代之苯基；
O:\90\90504.DOC -36- 200425893
Ra~4係選自環烷基、i環烷基、經取代環烷基、雜環烷 基、齒雜環烷基或經取代雜環烷基； 各Ra-5獨立選自環烷基、鹵環烷基、經取代環烷基、雜 1展燒基、鹵雜環烷基、經取代雜環烷基、r5、R6、苯基或 經取代之苯基； 各Ra-6獨立選自烷基、鹵烷基、經取代烷基、環烷基' 鹵環烷基、經取代環烷基、雜環烷基、函雜環烷基、經取 代雜環燒基、R5、R6、苯基或經取代之苯基；
Ra-7係選自芳基、R5或R6 ; 其中W為（B): B1 ,9 (B-1) 卢0 B1〆 XB3 -c、 (B-2) 其中 B〇為-ο-、-s-或-N(RB-〇)-; B1及 B2獨立選自=N_ ; B3為=N-或=CH-，但規定當B1及B2兩者均為•且 B3為=CH-時，僅有一個可為=CH_，且又規定當B〇 為 _0-，B2為=C(RB“）_及 B3 為=C(H)_ 時，B1可不為=N-; 各Rb-〇為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、鹵環烷 基、函雜環烷基、經取代烷基、有限取代之烷基、經取代 環烷基、經取代雜環烷基或芳基，且當Β為（Β-2)且以為=冰 及Β為N(RB_G)時’ rb-g可不為苯基或經取代苯基； 其中Rb-i為Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、 O:\90\90504.DOC -37- 200425893 函烷基、鹵烯基、i炔基、i環烷基、齒雜環烷基、經取 代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取代環烷基、經取 代雜環烷基、有限取代之烷基、有限取代之烯基、有限取 代之快基、芳基、-〇rb 2、_〇rb 3、_SRB_2、_srb_3、F、C1、 Br、I、-N(RB_2)2、-N(Rb_3)2、-C(〇)RB 2 …c(〇)Rb 3、 -C(0)N(RB_2)2、-C(0)N(RB_3)2、-CN、-NRb_2C(0)Rb_4、 -S(0)2N(RB_2)2、-0S(0)2rb_4、-S(〇)2Rb 2、s(〇)2Rb 厂 -nrb_2s(o)2rb_2、-N(h)c(〇)n(h)Rb 2、-N〇2、R5&R6 ; 有限取代之烧基為具有0-3個獨立選自F、Ci、Br或I之取 代基且僅在ω碳上又具有1個選自_0Rb_4、_SRb_4、 -N(RB_4)2、-C(0)RB_4、-N〇2、-C(0)N(RB_4)2、-CN、 -NRB_2C(0)RB_4、-S(0)2N(Rb-2)2或-nrb-2s(o)2rb_2之取代基 或在足夠價數之任何碳上但不在ω碳上具有選自_r5、_r6、 ORB_2、-SRB_2、-N(RB_2)2、-C(0)RB_2、-N02、-C(0)N(RB_2)2、 -CN、-NRB_2C(0)RB_2、-S(0)2N(RB_2)2、-NRB_2S(0)2RB_2、 苯基或經取代苯基之取代基之烷基； 有限取代之烯基為具有0-3個獨立選自F、Cl、Br或I之取 代基且僅在ω碳上又具有1個選自-〇rb_4、-SRB_4、 N(RB_4)2、-C(0)RB_4、-N02、-C(0)N(RB_4)2、-CN、 -NRB_2C(0)RB_4、-S(0)2N(RB_2)2或-NRB_2S(0)2RB_2i 取代基 或在足夠價數之任何碳上但不在ω碳上具有選自-R5、-R6、 -ORB_2、-SRB_2、-N(RB_2)2、-C(0)RB_2、-N02、-c(o)n(rb_2)2、 -CN、-nrb_2c(o)rb.2、-S(0)2N(RB_2)2、-NRB_2S(0)2RB-2、 苯基或經取代苯基之取代基之烯基； O:\90\90504.DOC -38- 200425893 有限取代之炔基為具有0-3個獨立選自F、、Br或丨之取 代基且僅在ω碳上又具有}個選自-〇Rb_4…SRb_4、 -N(Rb_4)2、-C(0)RB_4、-n〇2、_c(〇)n(Rb_4)2、-CN、 -NRB-2C(0)RB_4、-S(0)2N(RB_2)2或-NRB_2S(〇)2RB_2i 取代基 或在足夠價數之任何碳上但不在ω碳上具有選自-Rs、_R6、 雄ORB_2、-SRB_2、-N(RB_2)2、-C(0)RB_2、-N〇2、_c(〇)n(rb 2)2、 義CN、-nrb.2c(o)rb_2、-s(o)2n(rb_2)2、-NRb 2S(〇)2rb 2、 苯基或經取代苯基之取代基之烷基； 各RB_2獨立為Η、烷基、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、 鹵環烧基、經取代環烷基、雜環烷基、齒雜環烷基、經取 代之雜壞烧基、Rs、Re、苯基或經取代之苯基； 各Rb·3獨立為Η、烷基、鹵烷基、有限取代之烷基、環烷 基、函環烧基、經取代環烧基、雜環烷基、齒雜環烷基、 經取代之雜環烷基； RB·4獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、鹵環 烧基或齒雜環烧基； 其中W為（C): (C)為具有1-2個氮原子之6-員雜環基環系統或在一或雨 個環上具有咼達2個氣原子之1 〇-員雙環4-6-稠合環系統， 但氮^不在雙ί哀-6 - 6 -稠合丨衣糸統之橋接位置且又呈有1 - 2個 獨立選自Rc_i之取代基； 各Rc-i獨立為Η、F、Cl、Br、I、燒基、鹵院基、經取代 烷基、烯基、鹵烯基、經取代烯基、炔基、齒炔基、經取 代炔基、環烷基、il環烷基、經取代環烷基、雜環烧基、 O:\90\90504.DOC -39- 200425893 鹵雜環烧基、經取代齒雜環烷基、内醯胺雜環炫基、苯基、 經取代苯基、-Nor -CN、-ORc_2、-SRc-2、-SORc_2、-S02Rc_2、 NRC-2C(0)Rc_3、-NRc_2C(0)Rc_2、-NRc_2C(0)Rc_4、 -N(RC_2)2、-C(0)Rc_2、-C(0)2Rc_2、-C(0)N(Rc_2)2、-SCN、 -S(0)N(Rc_2)2、-S(0)2N(Rc_2)2、-NRcjSCOhRcj、115或尺6 ; 各Rc_2獨立為H、烧基、環烧基、雜環烧基、經1個選自 Rc-5之取代基取代之烷基、經1個選自Rc_5之取代基取代之 環烷基、經1個選自Rc_5之取代基取代之雜環烷基、鹵烷基、 鹵環烷基、i雜環烷基、苯基或經取代之苯基； 各Rc_3獨立為H、烷基或經取代烷基； RC-4為H、CN、胺基保護基、或具有1-3個，選自尸、（：1、：^、 I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基）或_N(烷基）2之取代基之烷 基；
Rc-5 為 _CN、-CF3、-N02、_ORc_6、-SRC-6、-N(RC_6)2、 -C(〇)Rc_6、-SORc_6、-S02RC-6、-C(0)N(Rc_6)2、 -NRC_6C(0)Rc_6、-S(0)2N(Rc-6)2 或-NR〇6S(0)2Rc-6 ;
Rc-6獨立為H、烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、鹵環 烷基或鹵雜環烷基； 其中W為（D):
O:\90\90504.DOC - 40 - 200425893 但條件為-C(=X)-基與W基間之鍵可附接在以Rdi、Rd3A Rd-4中所提供之D基之任何位置上； D0、D1、D2及 D3為 N或 C(RD·!)，但 D〇、D1、〇2及〇3 中高 達1個為N且其他為c^R^)，又規定為當核心分子附接在D2 且D〇或D1為N，則D3為C(H)，且又規定僅有一個附接至該 核心分子； D-—D-—D6係選自 N(Rd_2)-C(Rd_3)=C(Rd_3)、N=C(Rd_3)-C(rd_ C(Rd.3)=C(Rd.3)-N(Rd_2) ^ C(Rd.3)2-N(Rd.2)-C(Rd.3)2 ^ C(RD.4)rC(RD.3)=N ^ N(Rd.2)-C(Rd.3)2-C(Rd.3)2 - C(Rd.3)2-C(Rd.3)-N(Rd.2) ' 〇-C(Rd.3)=C(Rd.3)" 0-C(Rd_3)2_C(Rd_3)2、C(Rd_3)2-0-C(Rd_3)2、C(Rd_3)=C(Rd_3)-〇、 C(Rd-3)2-C(RD-3)2-〇、S-C(Rd_3)=C(Rd_3)、S-C(Rd_3)2-C(Rd_3)2、 C(Rd-3)2-S_C(Rd_3)2、C(RD_3)=C(RD_3)-S 或C(RD_3)2_C(^^ 但當C(x)在D2附接至W且D6為〇、N(Rd_2)或s，則D4…D5 不為CH=CH ; 又條件為當C(X)在D2附接至w且D4為〇、N(RD_2)或S，則 D5- —D6不為 CH=CH ; 各 Rd-i獨立為 H、F、Br、I、C卜-CN、-CF3、-〇RD-5、-SRD_5、 _N(RD-5)2或對-C(X)-之化學鍵，但條件為Rd-1、RD_3及rD-4 僅有一個該化學鍵； 各Rd-2獨立為Η、烧基、i烷基、經取代之烧基、環烷基、 鹵環烷基、經取代環烷基、雜環烷基、4雜環烷基、經取 代之雜環烷基、r5或R6 ; 各Rd_3獨立為Η、F、Br、Cl、I、烷基、經取代烷基、鹵 少元基、稀基、經取代稀基、齒烯基、炔基、經取代炔基、 O:\90\90504.DOC -41 - 200425893 鹵炔基、雜環烷基、經取代函雜環烷基、内醯胺雜環烷基、 -CN、-N02、-〇rd_1g、-C(0)N(Rd_11)2、_NRd iqC〇Rd 12、 -N(Rd.10)2 > .SRd_10 ^ -S(O)2Rd„10 ^ -C(0)Rd.12 . -C02Rd-io ^ 芳基、R5、r6或對-C(x)•之化學鍵，但RD1、rD 3及rd 4僅 有一個為該化學鍵； 各Rd-4獨立為Η、F、Br、C卜I、烷基、經取代烷基、鹵 火元基、烯基、經取代烯基、齒烯基、块基、經取代炔基、 鹵快基、雜環烧基、經取代函雜環烧基、内醯胺雜環烧基、 -CN、_N02、_〇RD_10、_C(0)N(RD_n)2、_NRd_1〇CORd 12、 、-SRD_10、-CO2RD_10、芳基、r5、r6 或對 _c(X)-之化學鍵’但RD_〗、RD_3及RD_4僅有一個為該化學鍵； 各RD-5獨立為H、Ci_3烷基或C2_4烯基； D7為 Ο、S 或 N(Rd.2); D8及D9為C(RD·!)，但當該分子在D9附接苯基時，d8為CH; 各Rd-io為Η、烷基、環烷基、i烷基、經取代苯基或經 取代莕基； 各Rd· 11獨立為Η、炫基、環烧基、雜環烧基、經1個選自 Ri3之取代基取代之烧基、經1個選自Ri3之取代基取代之環 烷基、經1個選自Ru之取代基取代之雜環烷基、鹵烷基、 鹵環烷基、鹵雜環烷基、苯基或經取代之苯基； 各Rd - I2為Η、烧基、經取代烧基、環烧基、鹵烧基、雜 環烷基、經取代雜環烷基、經取代苯基或經取代萘基； 其中W為（Ε): O:\90\90504.DOC -42- 200425893
EQ為CH或N ; 其中Re-o為Η、F、Cl、Br、I、烧基、稀基、炔基、環烧 基、雜環烧基、鹵烧基、鹵烯基、鹵炔基、鹵壞烧基、鹵 雜環烷基、經取代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取 代環烷基、經取代雜環烷基、芳基、、-R6、-ORe-3、-〇RE-4、 _SRE_3、_SRE_5、-N(Re-3)2、-NRe-3Re-6、-N(Re-6)2、-C(0)RE-3、 -CN、-C(0)1sr(RE_3)2、-NRe_3C(0)Re-3、-S(0)Re-3、-S(0)Re_5、 -〇S(〇)2RE_3、-NRE_3S(0)2RE-3、-N02或-n(h)c(o)n(h)re_3 ; E1為 O、或 ，但當 E1 為 時，REdg 對CRE_w之化學鍵且條件為e1或E2之至少一個為O ; 各Re-h獨立為Η、F、Βι*、Cl、CN、烷基、鹵烷基、經 取代烷基、炔基、環烷基、-〇RE或-N(RE)2，但當E1為 C(Re-1-1)2 ’ Re-1-I 之至少一個為 Η ; 各Re· 1獨立為Η、烧基、經取代烧基、鹵烧基、環烧基、 雜環烷基、或對Ε1之化學鍵，但Ε1為CRE-i•丨； E2為 0、〇^_2_2或(：(1^.2_2)2,但當 E2為 CRE.2.2時，RE-2為 對CRm之化學鍵且條件為Ει或E2之至少一個為〇 ; 各Re-2-2獨立為Η、F、Br、Cl、CN、烷基、鹵烷基、經 取代烧基、炔基、環烷基、_〇Re或-n(Re)2，但當Ει為 C(RE-2.2)2，Re_2_2之至少一個為 h ; 各Re·2獨立為Η、烷基、經取代烷基、鹵烷基、環烷基、
O:\90\90504.DOC -43- 200425893 雜環垸基、或對E2之化學鍵，但E2為CRe2_2 ; 各Re獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、鹵 環烷基或鹵雜環烷基； 各Re-3獨立為Η、烷基、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、 鹵％烷基、經取代環烷基、雜環烷基、齒雜環烷基、經取 代雜環烷基、Rs、R6、苯基或具有i個選自以9且又具有〇_3 個獨立選自F、Gn、Br或I或經取代苯基之取代基之苯基、； 各Re-4獨立為Η、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、鹵環烷 基、經取代環烧基、雜環烧基、齒雜環炫基、經取代雜環 垸基、Rs、r6、苯基或經取代之苯基； 各Re-5獨立為Η、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、鹵環烷 基經取代壞烧基、雜壤烧基、齒雜環燒基、經取代雜環 烧基、R5或R6 ; 各Re-6獨立為烷基、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、鹵環 燒基、經取代環烷基、雜環烷基、齒雜環烷基、經取代雜 環烧基、R5、R6、苯基或具有1個選自R9且又具有〇_3個獨 立選自F、Cl·、Βι·或I之取代基之苯基； 其中W為（F):
F 為 C(H)，其中 F1 …F2·—F3 係選自 〇-C(Rf_2)=N、
O:\90\90504.DOC -44- 200425893 0-C(RF」）(RF_2)-N(RF_4)、〇-C(RF_3)(RF_2)-S、0-N=C(RF-3)、 0-C(RF_2)(RF_5)-〇、0-C(RF.2)(RF_3)-0、S-C(RF_2)=N、 S-C(RF_3)(RF_2)-N(RF_4)、S-N=C(RF-3)、N=C(RF_2)-0、 N=C(RF-2)-S、N=C(Rf.2)-N(Rf_4)、n(rf_4)-n=c(rf_3)、 N(Rf_4)-C(Rf_3)(Rf_2)-0、n(rf_4)-c(rf_3)(rf_2)-s、 N(Rf_4)-C(Rf_3)(Rf-2)-N(Rf_4)、C (Rf-3 )2 -0 - N(Rf_4)、 C(RF-3)2-N(Rf_4)-0、C(Rf_3)2-N(Rf.4)-S、C(RF.3)=N-0、 C(Rf.3)=N-S ^ C(Rf.3)=N-N(Rf_4) > C(Rf.3)(Rf.6)-C(Rf.2)(Rf.6)-C(Rf.3)(^^^ · 或 C(Rf-3)2-C(Rf-2)(Rf_3)-C(Rf-3)2 ; F〇 為 N '，其中 F1 …F2-_-F3 係選自 0-C(RF_2)=N、 0-C(Rf.3)(Rf-2)-N(Rf.4) ^ 〇-C(Rf.3)(Rf.2)-S > 0-N=C(Rf.3) ^ 〇-C(RF_2)(RF_3)-0、S-C(RF_2)=N、S-C(Rf_3)(Rf_2)-N(Rf_4)、 S-N=C(Rf_3)、N=C(Rf_2)-0、N=C(Rf_2)-S、N=C(Rf-2)-N(Rf_4)、 N(Rf-4)-N=C(Rf-3)、N(Rf-4)-C(Rf-3)(Rf-2)-〇、N(Rf-4)_C(Rf-3)(Rf-2)-S、 N(Rf-4)-C(Rf-3)(Rf-2)-N(Rf-4) λ C(Rf-3)2"〇"N(Rf-4) λ C(Rf-3)2"N(Rf-4)-〇 λ c(rf_3)2-n(rf_4)-s、C(Rf.3)=N-0、C(Rf_3)=N-S、C(RF-3)=N-N(Rf_4)、 φ C(Rf-3) = C(Rf:2)-C(Rf-3)2 或 C(Rf-3)2_C(RF_2)(Rf-3)-C(Rf-3)2 ; F4為 N(RF_7)、O 或 S ;
Rfj為 H、F、Cl、Br、I、_CN、_CF3、-ORf-8、 -N(Rf-8)2 ; RF_2為H、F、烷基、鹵烷基、經取代烷基、内醯胺雜環 烧基、苯氧基、經取代苯氧基、R5、R6、-N(Rf-4)-芳基、 -n(rf_4)-經取代苯基、_n(rf_4)-經取代萘基、經取代笨 基、-0-經取代莕基、經取代苯基、-S-經取代莕基、或 O:\90\90504.DOC -45- 200425893 在ω碳上經R F _9取代之烷基，其中該ω碳係由最長碳鏈之烷 基基團計异所決定，而C-1碳為附接至W之碳，且ω碳為距 該C-1碳最遠之碳，例如藉鏈中碳原子數最大者所分隔； 各RF_3獨立為Η、F、Br、cn、I、烷基、經取代烷基、鹵 烧基、烯基、經取代烯基、齒烯基、炔基、經取代炔基、 鹵快基、雜環烷基、經取代齒雜環烷基、内醯胺雜環烷基、 -CN、-N02、-ORF_8、_C(0)N(RF-8)2、-NHRF_8、-NRF_8CORF_8、 N(RF_8)2、-SRF_8、-C(0)RF_8、-C02RF.8、芳基、R5 或 R6 ; Rf-4為H或烧基； 各Rf-5獨立為F'Br'Cl'1'烧基'經取代烧基'鹵烧基、 烯基、經取代烯基、齒烯基、炔基、經取代炔基、齒炔基、 -CN、-CF3、_〇RF_8、-C(0)NH2、-NHRF_8、-SRF_8、-C02RF-8、 芳基、苯氧基、經取代苯氧基、雜芳基、-n(rf_4)-芳基或-o-經取代芳基；
Rf-6之一為Η、烧基、經取代烧基、_烧基、烯基、經取 代烯基、鹵烯基、快基、經取代炔基、鹵炔基、-CN、F、 Br、cn、I、-〇RF_8、-C(0)NH2、-NHRF_8、-SRf-8、-co2rf_8、 芳基、汉5或116，且其他兩個1^_6各獨立選自烷基、經取代烷 基、iS烧基、浠基、經取代烯基、iS烯基、快基、經取代 炔基、鹵炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORf-8、-C(0)NH2、 -NHRf-8、-SRf-8、_C〇2Rf-8、芳基、R5 或 R6，
Rf-7為H、烧基、鹵烧基、經取代烧基、玉衣烧基、鹵¥少元 基、經取代環烷基、苯基或具有1個選自R9且又具有0-3個 獨立選自F、Cl、Br或I之取代基之苯基； O:\90\90504.DOC -46- 200425893 RF_8為Η、烷基、經取代烷基、環烷基、鹵烷基、雜環烷 基、經取代雜環烷基、經取代苯基或經取代萘基；
Rf-9為芳基、R5或R6 ; 其中W為（G):
G1為N或CH ; 各G2為N或(^(Rcm)，但不超過一個以上之g2為N ; 各Rc^獨立為Η、烷基、經取代烷基、鹵烷基、烯基、經 取代烯基、i浠基、炔基、經取代炔基、鹵炔基、-CN、-Ν〇2、
-ORG_6 ' _C(0)RG_6、-C02RG_6、芳基、R^r6，或相鄰碳上 之兩個RG_i對W而言可組合成為在新形成之環上在允許之 價數下視情況經1-2個獨立選自f、C卜Br、I及RG-2取代之 6-5-6稠合-三環-雜芳族環系統；
Rg-2為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、 鹵浠基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵雜環烷基、_〇Rg 8、-SRg 8、 -S(0)2RG_8、-S(0)RG_8、-〇s(〇)2rg_8、-N(Rg 8)2、-C(〇)Rg 8、 C(S)RG_8、-C(0)ORG_8、-CN、-C(0)N(RG_8)2、-NRg_8C(0)RG-8、 _S(0)2N(Rg_8)2、-NRg_8S(〇)2rg 8、_N〇2、_n(Rg 8)c(〇)n(Rg 8)2、 經取代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取代環烷基、 經取代雜環烧基、内醯胺雜環烷基、苯基、具有0-4個獨立 O:\90\90504.DOC -47- 200425893 選自F、Cl、Βί、I及RG-7之取代基之苯基、莕基或具有0-4 個獨立選自F、Cl、Br、I或RG_7之取代基之萘基； 但條件為當相鄰於橋接N之G2為C^Rcm)且另一個G2為CH 時，RG-i不為Η、F、CU、I、烷基、經取代烷基或炔基； 各RG_3獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、經1個選自 Rg-4之取代基取代之烷基、經1個選自Rg-4之取代基取代之 環烷基、經1個選自RG_4之取代基取代之雜環烷基、i烷基、 鹵環烷基、鹵雜環基、苯基或經取代苯基； ·
Rg-4 為-0RG_5、_SRg-5、_N(RG_5)2、_C(0)Rg-5、-SORG-5、 -S02RG 5、_c(0)N(Rg-5)2、-CN、-CF3、-NRg-5C(0)Rg_5、 eS(0)2N(RG-5)2、-NRg-5S(〇)2Rg-5 或-N〇2 ; 各RG-5獨立為H、烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、鹵 環烷基或函雜環烷基；
Rg-6為Η、烷基、i烷基、經取代烷基、環烷基、函環烷 基、經取代環烷基、苯基或具有0-4個獨立選自F、cn、Br、 I及Rg-7之取代基之本基，
Rg-7為烧基·、經取代烧基、鹵烧基、-ORg-5、-CN、-N〇2、 -N(RG_3)2 ; 各RG-8獨立為Η、烷基、鹵烷基、經取代炫基、環烧基、 鹵環烷基、經取代環烷基、雜環烷基、齒雜環烧基、經取 代雜環烷基、苯基或具有0-4個獨立選自F、c卜Br、iaRG_7 之取代基之苯基；
其中W為（H): O:\90\90504.DOC -48- 200425893
Hf為N或CH ; 經取代烧基、稀基、^烯基、經取代烯基、快基、_快基、 經取代炔基、ί衣烷基、鹵環烷基、經取代環烷基、雜環烷 基、鹵雜環烷基、經取代雜環烷基、内醯胺雜環烷基、芳 基、-R5、-R6、-〇r8、_Sr8、.S0Rs、_s〇2R8、SCN、 -S(0)N(R8)2、-S(〇)2N(R8)2、_c(〇)R8、_c(0)2R8、 -C(0)N(R8)2 λ C(R8)=N-OR8 - -NC(〇)R5 > -NC(0)RH-3 ^ -NC(0)R6、-N(R8)2、-NR8C(0)R8、_NR8S(0)2R8，或相鄰碳 上之兩個Rh-1可形成6-員環獲得5-6稠合雙環基團，其中該 6-貝壞視情況經1 -3個選自RH_2之取代基取代，· πιη 為 〇、1 或 2 ;
Rh-2為烧基、烯基、炔基、環烧基、雜環烧基、鹵烧基、 鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵雜環烷基、-〇rh_3、-SRHj、 -S(0)2RH-3、-S(0)Rh」、_〇S(0)2RH_3、-N(RH-3)2、-c(o)rh-3、 -C(S)Rh-3、_C(0)0Rh-3、-CN、-C(0)N(Rh_3)2、-NRh-3C(0)Rh-3、 -S(0)2N(Rh-3)2、-NRh-3S(0)2Rh-3、-N〇2、-N(Rh-3)C(0)N(Rh-3)2、經 取代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取代環烷基、經 取代雜環烷基、内醯胺雜環烷基、苯基、具有0-4個獨立選 自F、Cl、Br、I及R7之取代基之苯基、莕基或具有0-4個獨 立選自F、Cl、Br、1或尺7之取代基之莕基，或相鄰碳原子 上之兩個Rh_2可組合形成式情況經高達3個獨立選自Br、 O:\90\90504.DOC -49- 200425893 cn、F、I、-CN、-N02、-CF3、-N(RH-3)2、-N(Rh-3)C(0)Rh_3、 烧基、稀基及快基之取代基取代之三環-稠合-5-6-6系統； 各Rh-3獨立為Η、烧基、齒烧基、經取代烧基、環烧基、 鹵環烷基、經取代環烷基、雜環烷基、iS雜環烷基、經取 代雜環烷基、苯基或具有0-4個獨立選自F、Cl、Br、I或R7 之取代基之苯基； 或其醫藥組合物、醫藥可接受性鹽、消旋混合物或純態 對映異構物。 可使用本技藝悉知之縮寫（如nPh”為苯基，”Me”為甲基， ’ΈΓ為乙基，”h’’或’’hr”為小時或數小時，”min，’為分鐘或數 分鐘，及’’rt’’為室溫）。 所有溫度為攝氏度。 室溫在15-25攝氏度之範圍。 AChR代表乙醯膽鹼受體。 nAChR代表於驗酸乙醯膽驗受體。 老年前之癡呆亦稱為溫和性辨識受損。 5HT3R代表血清素_3型受體。 a -btx代表α -金環蛇毒素。 FLIPR代表由分子裝置公司銷售之裝置，係設計用以精確 測量高產量全細胞分析中之細胞螢光（Schroeder等人，生物 分子篩選期刊，1(2)，第75-80頁，1996)。 TLC代表薄層層析法。 HPLC代表高壓液體層析法。
MeOH代表甲醇。 O:\90\90504.DOC -50- 200425893
EtOH代表乙醇。 IPA代表異盱醇。 THF代表四氫咬喃。 DMSO代表二甲基亞颯。 DMF代表N，N-二甲基曱醯胺。
EtOAc代表乙酸乙酯。 TMS代表四甲基矽烷。 TEA代表三乙胺。 DIEA代N，N-二異丙基乙基胺。 MLA代表甲基牛扁鹼。 乙醚代表二乙醚。 HATU代表0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基 蔦鑕六氟磷酸鹽。 CDI代表羰基二咪唑。 NM0代表N-甲基嗎啉_N-氧離子。 TPAP代表過铑酸四丙基銨。
Na2S〇4代表硫酸納。 K2CO3代表後酸钟。
MgS04代表硫酸鎂。 當Na2S04、K2C03或MgS04使用作為乾燥劑時，其為無水。 鹵素為F、Cl、Br或I。 各種含碳氫化物之基團之碳原子量由字首表示，指示該 基團中最小及最大數之碳原子數，亦及字首CHR表整數’’in 至整數’’j’’個碳原子（含）之基團。因此例如Ci_6烷基代表含1 O:\90\90504.DOC -51- 200425893 至6個碳原子之·烧基。 洛入R5及R6定義之基團之非總括性實例包含（但不限於） 噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧唑基、喳啉基、吼畊基、 嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異 噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異呤唑基、苯并咪唑基、呻 木基本弁号吐基、U比唾基、三吐基、四σ坐基、異u号cr坐基、 号嗤基、吨洛基、異峻淋基、哮琳基、y丨哇基、⑻嘴。井基、 酞畊基、嗒啡基、三畊基、異啕哚基、嘌苓基、噚二唑基、 咬咕基、苯并吱咕基、苯并p塞吩基、苯并喧嗤基、嗤唾琳 基、奎吟琳基、萘啶基及吱喃并吡啶基。 雜環烷基之非總括性實例包含（但不限於）四氫呋喃基、 四氫吡喃基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、吖丁 疋基叶丁。疋_基、$ ^丨嗓基、二氫咪唾基及p比洛咬酮基。 本文所述之些許胺需要使用胺保護基以確保所需氮之官 能基化。熟知本技藝者將可瞭解在合成反應圖中何處需要 使用该保護基。胺基保護基包含（但不限於）碳苄氧基 (CBz)、第三丁氧羰基（B0C)等。其他適宜胺基保護基實例 為熟知本技藝悉知者且可見於”有機合成之保護基，，第3 版’ Theodora Greene 及 Peter Wuts 著作。 在ω碳上經ra_7取代之烷基係由計算烷基基團最長碳鏈 所決定，而C-1碳為附接至W基團之碳且〇碳為最遠之碳， 如藉由鏈中最大數量之碳原子與該Cq碳隔開。因此，當決 疋ω奴％，該c-1碳將為在可允許價數下附接至該w基團， 且該ω碳將為距離該〇 1最遠之碳。 O:\90\90504.DOC -52- 200425893 該核心分子為氮雜雙環-NCRO-CPX)-: 鍵結至核心分子
氮雜雙環 Ri ¢=核心分子 哺乳類代表人類及其他哺乳類。 食鹽水代表氯化納飽和水溶液。
Equ代表莫耳當量。 IR代表紅外線分光法。
Lv代表分子内之離去基，包含Cl、OH或混合酸酐。 NMR代表核（質子）磁共振分光法，化學位移為比TMS低 磁場且以ppm( 5 )計。 MS為以m/e或質量/電荷單位表示之質量分光法。HRMS 代表高解析度質量分光法，以m/e或質量/電荷單位表示。 [M+H] +代表由母分子加上質子所構成之離子。[Μ-ΗΓ代表 由母分子減去質子所構成之離子。[M+Na] +代表由母分子加 上鈉離子所構成之離子。[M+K] +代表由母分子加上鉀離子 所構成之離子。EI代表電子衝擊。ESI代表電喷霧離子化。 CI代表化學離子化。FAB代表快速離子轟擊。 本發明内之阿法-7 nAChR完全激動劑可呈醫藥可接受性 鹽。”醫藥可接受性鹽’’ 一詞代表由醫藥可接受性非毒性鹼 (包含無機驗及有機驗）所製備，及由無機酸及有機酸所製備 之鹽。衍生自無機驗之鹽包含|g、錄、妈、鐵、經、鎂、 O:\90\9O5O4.DOC -53 - 200425893 鉀、鈉、鋅等。衍生自醫藥可接受性有機非毒性鹼之鹽包 含一級、二級及三級胺、經取代胺（包含天然經取代之胺）、 環狀胺如精胺酸、甜菜驗、咖徘因、膽驗、n，n-二芊基伸 乙基二胺、二乙基胺、2-二乙胺基乙醇、2-膽驗、N，N-二苄 基伸乙基胺、一乙基胺、2 -二乙胺基乙醇、2 -二甲胺基乙醇、 乙醇胺、伸乙基二胺、N-乙基嗎啉、N·«乙基哌啶、葡糖胺、 葡萄糖胺、組胺酸、海拉胺（hydrabamine)、異丙胺、離胺 酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌畊、哌啶、聚胺樹脂、普卡因、 嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺等之鹽。衍生 自無機酸之鹽包含鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、 亞鱗酸等之鹽。衍生自醫藥可接受性有機非毒性酸之鹽包 含（^_6烷基羧酸、二-羧酸及三羧酸如乙酸、丙酸、反丁烯 二，、丁二酸、酒石酸、順丁烯二酸、己二酸及檸樣酸、 及方基及纟元基崎酸如甲苯續酸等之鹽。 本文提供之化合物”有效量"一詞意指無毒性但足夠量之 化合物可提供所需治療效果。如下文所指出，戶斤需確實量 將隨受治療之個體、視個體物種、年齡及—般狀況、欲治 療之疾病嚴重性、所用特定化合物、投藥m@n 此不可能規定出確實之”有效量"。但適當有效量可由熟知 本技藝者僅使用例行實驗即可決定。 除了式（I)化合物以外，該化合物使 從用亦可包括一或多種 非毒性醫藥可接受性載劑或賦型劑。 J 此方法及成分之一般 認知之概要為E.W.Martin編輯之雷明姑 科田明頓氏醫藥科學（Mark出 版公司，第15版，1975)。本文之”番… 载劑’’物質或”賦型劑’，意
O:\90\90504.DOC -54- 200425893 二非T療劑而使用作為載劑及/或稀釋劑及/或佐劑咬 =达治療劑至個體中或添加至醫藥組合物: 處理或儲存性質或使其 ^ 物件如適於口服投率之與^ 5 6之辦量單位形成區隔 包含(兴例… 任何物質。賦型劑可 “（舉例祝明但非限制）稀釋劑、崩解 濕潤劑、聚合物、冽讲1 ^ 〜U、滑動助劑、添加以遮蔽或反制 Μ人^ 物質'構味劑、染料、香料及添加以改 良、·且s物外觀之物質。可接受賦型劑
㈣末，之纖維相、纖維素_旨、滑石、硬脂酸 硬月曰酉夂鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿 拉伯膠、褐藻酸納、平姿 制錠…、各相及/或聚乙烯醇，接著 5已、以利於投藥。此膠囊或錠劑可含有控制釋出之
::物，、可爾化合物在經丙基岬基纖維素中之分散液 本技蟄已知之其他方法。對口服投藥而言，該醫 藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體。若需要， 可在組合物中包含其他活性成分。 而 一除了 口服投藥以外，本發明化合物可藉任何適宜路徑投 藥，如非經腸道、頰内、陰道内及直腸投藥，以適合該等 迖仫之面藥組合物型態且以所欲治療有效劑量投藥。此投 樂路徑為熟知纟技藝者已知。脑合物可為例士口以非經腸 道投藥如血管内、腹膜内、皮下或肌肉内投藥。對非經腸 逞投藥而言，可使用食鹽水溶液、葡萄糖溶液或水作為適 且載劑。對非經腸道投藥之調配物可呈水性或非水性等張 食鹽水注射溶液或懸浮液態。該等溶液及懸浮亦可自無菌
O:\90\90504.DOC -55 - 200425893 粉末或具有一或多種上述對經口投藥調配物所述之載劑或 稀釋劑之顆粒劑所製備。該化合物可溶於水、聚乙二醇、 丙二醇、EtOH、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、爷醇、 氯化鈉及/或各種緩衝劑中。其他佐劑及投藥模式為醫藥領 域悉知者。 血清素3型受體（5HT3R)為配位體入口之離子通道超族群 之一員，其包含肌肉及神經元nAChR、甘胺酸受體及r -胺 基丁酸A型受體。類似此受體超族群之其他成員，該5HT3R 展現與α7 nAChR更大程度之序列相同性，但該兩種配位體 入口離子通道之功能極不相同。例如a7 nAChR被快速去活 化，對鈣為高度可滲透且被乙醯基膽鹼及菸鹼活化。另一 方面，5HT3R緩慢被活化，對#5相當不具滲透性且被血清素 活化。該等實驗提示a7 nAChR與5HT3R蛋白質具有些許程 度之相同性，但功能極不同。確實該通道之藥理學極不相 同。例如，歐丹色酮（Ondansertron)為高度選擇性之5HT3R 拮抗劑，其在α7 nAChR具有少許活性。該逆論亦確實。例 如GTS-21為高度選擇性之a7 nAChR完全激動劑，其在 5HT3R具有少許活性。 α7 nAChR為由α7次單元之均五聚物所形成之配位體入 口之Ca++通道。先前研究已建立α-金環蛇毒素（α-btx)選擇 性結合至此均五聚物a7 nAChR上且a7 nAChR對a-btx及甲 基牛爲驗（MLA)兩者具有向親和性結合位置。〇c7 nAChR以 高程度表現於海馬、腹蓋膜區域及自核底對腦丘與皮質區 域升膽鹼能投射中。a7 nAChR完全激動劑可增加神經傳導 O:\90\90504.DOC -56- 200425893 物釋出並增加辨識、覺醒、注意力、學習及記憶。 a7 nAChR為一種受體系統，已經證明為試驗之困難標 的。天然a7 nAChR非例行地可在大部分哺乳類細胞株中穩 定地表現（Cooper及Millar，神經化學期刊，1997， 68(5):2 140-51)。製作a7 nAChR挑釁之功能性分析之另一特 徵為該受體快速（100毫秒）被去活化。此快速去活化大為限 制了可用以測量通道活性之功能性分析。 近來，Eisele等人已指出在a7 nAChR之N-端配位體結合 φ 區域間形成嵌合體受體（Eisele等人，Nature, 366(6454)，第 479-83頁，1993)且形成該5-HT3受體之C-端區域之孔洞在兩 棲動物卵母細胞中充分表現而保留於驗酸激動敏感性。
Eisele等人使用a7 nAChR受體之禽鳥（雞）型態之N-端及 5 -HT3基因之老鼠型態之C-端。然而，在生理條件下，該 a7 nAChR為鈣通道但5-HT3R為鈉及鉀通道。確實，Eisele 等人提示雞的α7 nAChR/老鼠5-HT3R行為比天然α7 nAChR 更相當不同而孔元素不傳導鈣但確實被鈣通道阻斷。 鲁 WO 00/73431 A2報導在分析條件下5-HT3R可製成可傳導 鈣。此分析可用以篩選在此受體上之激動劑活性。FLIPR 設計成自96洞或384洞盤之各洞讀取螢光訊號，快速至數秒 至高達30分鐘。此分析可用以精確測量a7 nAChR及5HT3R 之功能性藥理學。為了進行此分析，曾使用可利用α7/5-ΗΤ3 通道作為藥物標的之α7 nAChR之表現功能性型態之細胞 株及表現功能性5HT3R之細胞株。兩情況下，配位體入口離 子通道在SH-EPI細胞中表現。兩種離子通道可在FLIPR分 O:\90\90504.DOC -57- 200425893 析中產生爆發訊號。 TNF- α為由各種細胞所分泌之發炎原細胞素，包含單細 胞及巨嗟菌，其反應於許多發炎刺激原（如脂多糖-LPS)4 外部細胞應力（如滲透衝擊及過氧化物比基準量升高量之 TNF-α已與包含發炎、疼痛、癌症及糖尿病有關之數種疾病 或病況之調節與惡化有關聯。TNF- α在發炎之細胞素級聯 之上游。藉由降低TNF- α量，不僅使TNF- α量最小化，且 升高其他發炎及發炎原細胞素如化」、IL-6&IL_8之量。 TNF- α在頭部外傷、中風及絕血中扮演重要角色。sh〇hami 等人，J· Cereb. Blood flow Metab·，14, 615(1994)。TNF_ α 可促進其他細胞素滲入（IL_1/5及乩-6)及化學增活素，其可 促進嗜中性細胞滲入該梗塞區域。TNF_ α在促進某種病毒 生命週期級與其相關之疾病狀態中亦扮演某種角色，例如 受單細胞分泌之TNF-α誘發在慢性感染之丁細胞純種系中 HIV表現量升高。cl〇use等人，免疫學期刊，142, 431(1989)，Lahdevirte等人，美國醫藥期刊，85, 289(1988)。 TNF- α與因癌症及肌肉退化引起之惡質病之hiv調節狀態 有關。 TNF-α在胰貝它細胞破壞及糖尿病中扮演某種角色。
Yoon JW及 Jim HS，Diabetologia，44(3)，271-285(2001)。胰 貝它細胞可產生胰島素，其有助於調節血糖等穩性。膜貝 它細胞之破壞經常伴隨產生㈣糖尿病。胰貝它細胞功能異 系可肊叙生在II型糖尿病患者上。时糖尿病特徵為對胰島 素之功此丨生抗性。再者，Π型糖尿病亦經常伴隨著血漿胰增
O:\90\90504.DOC -58- 200425893 血糖素之量升高及肝葡萄糖產生速率增加。
α誘發滑膜細胞及軟骨細胞而 ’其在關節炎關節内導致組織破 鼠中以膠原誘發之關節炎）中，在 :芦内投予TNF- α導致關節炎累積 愚程。Brahn 等人，Lymphokine
Cytokine Res·，n，253(1992);及 c〇〇per，— Εχρ
ImmUn〇1.，898, 244(1992)。藉由降低 TNF_a 量，所得量之 滑膜細胞及軟骨細胞亦會降低以避免或使風濕性關節炎之 效果最小化。 阿法7 nAChR完全激動劑可用以治療或使用以製備供治 療疾病或病況之醫藥，該疾病或病況為當降低TNF_ α量時 哺乳類可舒緩病徵者；該等疾病或病況包含（但不限於）下列 之任何一種或多種或其組合：風濕性關節炎；風濕性脊椎 炎，肌肉退化；骨質疏鬆症；骨關節炎；牛皮癬；接觸性 皮膚炎；骨質耗損疾病；動脈硬化；配吉氏（Paget，s)疾病； 葡萄膜炎；痛風關節炎；發炎性腸疾病；成人呼吸窘迫徵 候群（ARDS);科隆氏（Crohn’s)疾病；鼻炎；結腸潰瘍；過 敏；氣喘；雷特氏（Reiter’s)徵候群；移植組織排斥；絕血 再灌注損傷；腦外傷；中風；多發性硬化；腦瘧疾；敗血 病；敗血性休克；毒性休克徵候群；感染引起之發燒及肌 痛；HIV-1、HIV-2及HIV-3 ; CMV ;流感病毒；腺病毒；疮 療病毒（包含HSV-1、HSV-2)或帶狀疱疹；多發性骨髓瘤； 急性及慢性骨髓性白血病；或癌症相關之惡質病；胰貝它 O:\90\90504.DOC -59- 200425893 細胞破壞；I型及Η型糖尿病。 有些於驗酸受體可調節脈管血管形成；例如於驗结人至 阿法_7 Μ·可刺激脈管内皮細胞之崎合成及增殖:本 發明包含阿法.7 nAChR完全激動劑，其亦可用於治療或使 用以製備供治療疾病或病況之醫藥，該疾病或病況為當刺 激脈管▲管形成時哺乳類可舒緩病徵者；㈣疾病或病況 包含(但不限於)下列之任何-種或多種：傷口癒合(燒傷療 合及：般包含手術之傷口癒合)、骨折癒合、絕血性心臟疾 病及穩定性心絞痛。 尸製備此類化合物之主要步驟為使氮雜雙環基團與所需醯 氣（LeCl)、混合酸酐（如Lv=二苯基磷醯基、雙（2•氧代 崎唑啶基）亞磷醯基或通式〇-C(0)-RLvi醯氧基，其中 包含苯基或第三丁基）或羧酸（Lv=〇h)在活化試劑存在下偶 合。適宜活化試劑為本技藝已知例如參見Kis〇, γ.，Yajima， H.肽，第39-91頁，聖地牙哥，CA，學院出版社（1995) 且匕έ (仁不限於）如石厌二醯亞胺、鱗及蔦鑌鹽（如只八丁⑺等 試劑。 式I化合物可如反應圖丨所示般製備。製備此類化合物之 主要步驟為使氮雜雙環基團與所需醯氯（Lv=cl)、混合酸酐 (如Lv=二苯基磷醯基、雙（2_氧代_3_呤唑啶基）亞磷醯基或 通式〇-C(〇)-RLv2醯氧基，其中Rlv包含苯基或第三丁基） 或魏酸（Lv=〇H)在活化試劑存在下偶合。適宜活化試劑為本 技蟄已知例如參見Kis〇, Y.，Yajima，H·，，肽，，，第39-91頁， 聖地牙哥’ CA，學院出版社（1995)且包含（但不限於）如碳
O:\90\90504.DOC -60- 200425893 二醯亞胺、鱗及蔦鏘鹽（如HATU)等試劑。 反應圖1 氮雜雙環 _NH2 +Lv-C(=〇)-W +氮雜雙環-NH-C(=〇)_w 通常該羧酸以蔦鑕鹽，較好以HATU(參見美國化學協會 期刊，4379(1993))在氮雜雙環基團及鹼如diea存在下，在 DMF中活化，獲付所需酸胺。或者，該鲮酸使用dppa轉化 成醯基疊氮化物；適當之胺前驅物添加至適當酸酐或疊氮 化物之溶液中獲得所需最終化合物。有些例中，該_ (以為 OMe或OEt)可直接與該胺前驅物在回流之甲醇或乙醇中反 應，獲得式I化合物。 某些6-取代-[2·2·2]-3-胺（氮雜雙環I)為本技藝已知。其中 R存在之化合物之製備述於Acta Pol. Pharm. 179-85(1981)。 或者，該6-取代-[2_2_2]-3-胺可藉對應6-取代-[2·2·2]-3-奎寧 環之肟或亞胺藉本技藝已知之方法還原而製備（參見標記 化合物放射醫葯學期刊，53-60(1995)，醫藥化學期刊， 988-995(1998)，合成通訊，1895-1911(1992)，合成通訊， 2009-2015(1996))。或者，該 6·取代 _[2·2·2]-3-胺可自 6-取代 -[2.2.2]-3-經基奎寧環藉；^仏1111〇1311反應接著如合成通訊， 1895-1911(1995)所述般去保護而製備。或者該&取代 -[2·2·2]-3-胺可藉使6-取代-[2·2·2]-3-羥基奎寧環轉化成對 應曱烷磺酸酯或曱苯磺酸酯接著以疊氮化鈉置換並如醫藥 化學期刊，587-593(1975)所述般還原。 O:\90\90504.DOC -61 - 200425893
該肟可藉以羥基胺鹽酸鹽在鹼存在下處理3-奎寧環酮而製 備。該亞胺可藉一級胺在脫水條件下處理奎寧環_而製 備。該3-羥基奎寧環可藉使3-奎寧環酮還原而製備。該6_ 取代-3-奎寧環酮可藉已知程序製備（參見j. Gen· chem.
Russia 3791-3795(1963), J. Chem. Soc. Perkin Trans, 409-420(1991)，有機化學期刊，3982_3996(2〇〇〇))。 熟知本技藝者將了解未取代之3_胺基+氮雜雙環[22 庚烧（R2=不存在）反應所述之方法同樣地可應用至經取 化合物（R#H)。料中氮雜雙環為II而言，其中r2存在 化口物可自適田取代之硝’基醇使用四面體（1州），^， 11121所述之下相序製備。合心肖基醇之方法為本技藝 知(爹見美國化學協會期刊(叫69,第26〇8頁)。下列> 應圖為挂-3-胺基·ι_氮雜雔 、 虱亦隹又％ [2_2.1]庚烷（為雙（氫對·甲j
O:\90\90504.DOC -62- 200425893 磺酸酯）鹽）合成之改良方法（詳述於本文），以顯示如何獲得 該等胺前驅物。所需鹽可使用標準程序製得。
BzO
步驟A '中間物1
Br/^^C〇2Et |步驟B -C02Et 〇2\
N V-Ph CO〇Et 中間物2
H 2TsOH R2 挂-2-取代-[2.2.1]-3-胺 其中R2存在之氮雜雙環II之化合物亦可藉合成挂-3_胺基 -1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷（為雙（氫對-甲苯磺酸酯）鹽）所述之 中間物之改質方法（詳述於本文）製備。例如，中間物6可氧 化成醛並使用四面體（1999)，55，第13899頁所述程序以有 機金屬試劑處理獲得中間物20。中間物20可使用合成挂-3-胺基-1-氮雜雙環[2·2·1]庚烷所述之方法轉化成胺（為雙（氫 對-甲苯磺酸酯）鹽）。一旦獲得胺，所需鹽可使用標準程序 製得。 ΟΗ
ΟΗ
\^Ph 中間物20 rfVNH2 PH^J\ · 2Ts〇H R2 Η 挂各取代-[2.2·〗]:3-胺 所用之反應圖係製造挂-3-胺基-1-氮雜[2.2.1]庚烷。然 O:\90\90504.DOC -63 - 200425893 而’所时論之改質亦可處 貝j應用於製造該橋異構物。 氮雜雙環III及氮雜雙環IV之胺前 有數種方法可獲得用於 驅物：
2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-胺 Ρ·2·1]-5-胺 〇
R〇 2-氮雜雙環[2·2·1]庚烷-6-胺 [2·2·1]-6-胺 其中 LV可為-CH2Ph、-CH(Me)Ph、-OH、-OMe 或-〇CH2Ph。 用於氮雜雙環III及氮雜雙環IV之個別胺前驅物可藉使對 應N-2-氮雜雙環[2·2· 1]-庚酮之肟或亞胺藉本技藝已知方法 還原而製備（參見標記化合物放射醫葯學期刊， 53_60(1995)，醫藥化學期刊，988-995(1998)，合成通訊， 1895-1911(1992)，合成通訊，2009-2015(1996))。亞胺可藉 一級胺在脫水條件下處理N-2-氮雜雙環[2·2·丨]_庚g同而製 備。該N-2-氮雜雙環[2.2.1]庚酮可藉已知程序製備（來見四 面體通訊，1419-1422(1999)，醫藥化學期刊，2184·219ι (1992)，醫藥化學期刊，706-720(2000)，有機化學期刊， 4602-4616 (1995)) 〇 挂-及橋-1-氮雜雙環[3.2.1]辛统-3-胺係自氮雜雔環 O:\90\90504.DOC -64- 200425893 [3·2·1]辛烷-3-酮（Thill，Β·Ρ·，Aaron，H.S.，有機化學期刊， 4376-4380(1968))依據1^\¥丨11，八上.，等人，醫藥化學期刊， 988-995(1998)所述之一般程序製備。 熟知本技藝者亦將了解對未經取代之1 _氮雜雙環[3 ·2· i ] 辛垸-3_胺或1-氮雜雙環[3·2·2]壬烷-3-胺（R2=不存在）所述 之方法可相等地應用於經取代化合物（R2存在）。^取代基可 由熟知本技藝者藉標準烷化化學導入。丨_氮雜雙環[3.21] 辛燒-3-fe或1-氮雜雙環[3·2·2]壬烧-3-胺在溶劑如thf或乙 醚中在〇。(：至-78C間暴露至受阻鹼如LDA (二異丙基醯胺 鋰）接著添加烷化劑（R2Lv，其中Lv=Cl、Br、I、0Ts等）在 溫至約^(:至“之後接著處理水溶液，獲得異構物混合物之 所需化合物。層析解析（快速，HPLC,或對掌性hplc)獲得 所需純化烷化酮類。由此’形成肟且隨後還原將獲得所需 橋或挂異構物。 胺類 N-(2S，3R)-2-甲基小氮雜雙環[2上2]辛燒|胺二鹽酸鹽 (2S-甲基-2.2.2_胺）之製備：參見例如仍2〇_〇4期入卜 1-氮雜雙環-2·2·1胺類之製備： 桂-3 -胺基-1-氮雜雙淨「9 9 1ΊΑ # 衣[2.2·1]庚烷之合成（為雙（氫對_甲 苯磺酸酯）鹽）(挂-[2.2.1]_胺广
O:\90\90504.DOC -65- 200425893 h〇"^\^n〇2
古步，驟A +
Br々N^c〇2Et
步驛B CO〇Et
V-^Ph
Βζϊ間物1 中間物2 步驟C OH
挂-[2·2·1]-胺 中間物3
V-^Ph 中間物4 步驟A. 2-(芊甲醯基氧基）-1-硝基乙烷（中間物1) 苯甲醯氯（14.9毫升，128毫莫耳）添加至硝基乙醇（9.2毫 升，128毫莫耳）之無水苯（120毫升）攪拌溶液中。溶液回流 24小時接著真空濃縮。粗產物藉石夕膠快速層析純化。以己 烷-EtOAc(80:20)溶離獲得白色固體之中間物1(68%產率）： 4 NMR(CDC13)5 8.0, 7.6, 7.4, 4.9, 4.8。 步驟Β· E-4-(苄基胺基）-2-丁烯酸乙酯（中間物2)之製備 E-4-溴-2-丁烯酸乙酯（10毫升，56毫莫耳，技術等級）在rt 添加至苄基胺（16毫升，146毫莫耳）之CH2C12(200毫升）攪 O:\90\90504.DOC -66- 200425893 拌/谷液中。反應混合物攪拌丨5分鐘且以乙醚（丨升）稀釋。混 合物以飽和NaHC〇3水溶液（3\)及水洗滌，脫水（Na2S〇4)， 過濾並真空濃縮。殘留物藉矽膠快速層析純化。以己烷 -EtOAc(70.’30)溶離獲得透明油之中間物2 (62%產率广1h NMR (CDC13) δ 7.4-7.2, 7.0, 6.0, 4.2, 3.8, 3.4, 2.1-1.8, 1.3。 步驟C.反式-4-硝基(苯基甲基）_3_吡咯啶乙酸乙酯（中 間物3)之製備 中間物1 (6.81克，34·9毫莫耳）及中間物2 (7·65克，34·9 *莫耳）之EtOH(70毫升）溶液在rt攪拌15小時接著真空濃 縮。殘留物以乙醚（1〇〇毫升）及飽和NaHC〇3水溶液〇〇〇毫升） 稀釋。分離有基層並脫水（NkS。4)，過濾並真空濃縮。粗 產物藉矽膠快速層析純化。以己烷_Et〇Ac (85:15)溶離獲得 透明油之中間物3 (76%產率）：4 NMR (Ct)Cl3) δ 7.4-7.3 4·8-4·7, 4.1， 3·8-3·6, 3_3-3·0, 2·7-2·6, 2·4-2·3, 1.2 。 步驟D·反式-4-胺基-1-(苯基甲基）_弘吡咯啶乙酸乙酯（中 間物4)之製備 中間物 3 (3.28克，11.2 毫莫耳）及 RaNi(1.5 克）iEt〇H(1〇() 毫升）之混合物至入Parr瓶中並在氩氣下（46…。在忖氫化。4 小時混合物經矽藻土墊過濾並真空移除溶劑獲得透明油之 中間物 4 (1〇〇〇/0產率）：iHNMR (300 MHz，CDC13) δ 7.3-7.2 4·1， 3.6, 3·2, 3.0-2.9, 2·8-2·6, 2·6-2·4, 2.30-2.2， 1.2 。 步驟Ε_反式-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基醯胺基）-1β(苯基甲 基）-3-吡咯啶乙酸乙酯（中間物5)之製備 二碳酸二-第三丁酯（3.67克，16.8毫莫耳）添加至中間物4 O:\90\90504.DOC -67- 200425893 (2·94克，11.2毫莫耳）之ch2C12(30毫升）之於冰浴中冷卻之 攪拌溶液中。使反應溫至rt並攪拌隔夜。混合物真空濃縮。 粗產物藉矽膠快速層析純化。以己烷_EtOAc (80:20)溶離獲 得白色固體之中間物5 (77%產率）：4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.4-7.2, 5.1-4.9, 4.1，4.0-3.8, 3.6, 3·2-3·0, 2·8-2·6, 2.5_2.4, 2.3-2.1，1.4, 1.3。 步驟F·反式（第三丁氧羰基胺基）_4_(2-羥基乙基苯 基甲基V比洛咬（中間物6)
LiA1H4 (627毫克，16_5毫莫耳）小部份地添加至中間物5 (3·0克，8.3毫莫耳）之無水THF(125毫升）在-5°C浴攪拌之溶 液中。混合物在-5°C浴中攪拌20分鐘，接著依序添加水（〇6 毫升）、15% (w/v) NaOH水溶液（〇_6毫升）及水（1.8毫升）而驟 冷。添加過量無水K2C〇3且混合物攪拌1小時接著過濾。渡 液真空濃縮。殘留物藉矽膠快速層析純化。以Et0Ac溶離獲 得白色固體之中間物6 (94%產率）：NMR (CDC13) δ 7·4-7·3， 5·3-5·2, 4.1-4.0， 3·9-3·7， 3.3-3·2， 2·8-2.7， 2.3-2.1， 1.7, 1·5 。 ’ 中間物6為消旋混合物，其可經層析使用Diacel對掌性填 充AD管柱解析。由此獲得兩種對映異構物，（+)_對映異構 物，[a]25D+35 (c 1.0, MeOH)提昇至對應之對映異構純的 挂-4-S最終化合物，而㈠-對映異構物，[α]2、-34 (c 〇 98
MeOH)提昇至對應之對映異構純的挂_4_R最終化合物。本 文所述方法使用中間物之（+)-對映異構物獲得對映異構純 的挂-4-S最終化合物。然而所用方法相同地可應用於中間 O:\90\90504.DOC -68- 200425893 物6之（-)-對映異構物，對本文提供之方法不做重要性之改 變，獲得對映異構純的挂-4-R最終產物。 步驟G·挂3-(第三丁氧羰基胺基分^氮雜雙環[2·21]庚烷 (中間物7) TEA (8.0克，78.9毫莫耳）添加至中間物6 (25克，7·8毫莫 耳）之CH^Cl2 (50毫升）攪拌溶液中且反應於冰水浴中冷卻。 接著滴加CH3S〇2Cl (5.5克，47.8毫莫耳）且混合物在冰_水浴 中攪拌ίο分鐘。所得黃色混合物以飽和NaHC〇3水溶液稀 釋，以CEbCh萃取數次，直至藉TLC追蹤水層中未留有產 物。有機層合併，以時鹽水洗滌，脫水（Na2S〇4)並真空濃 縮。殘留物溶於EtOH (85毫升）並回流加熱16小時。反應混 合物冷卻至rt，移至Pan^R中並以1〇% pd/c觸媒（125克）處 理。瓶置入氫氣（53 psi)之下16小時。混合物經矽藻土過濾 並添加新鮮觸媒（10%Pd/c，L25克）。繼續氫化隔夜。該過 私重複3夂以上直至氫解完全。最終混合物經石夕藻土過濾並 真空濃縮。殘留物藉矽膠快速層析純化。以 CHCl3-Me〇H:NH4〇H (90:9.5:0.5)溶離獲得白色固體之中 間物7 (46%產率）：4 NMR (CDC13) δ 5.6-5.5，3_8-3 7 3·3-3·2, 2.8_2.7, 2.0-1.8， 1.7_1_5， 1.5 。 步驟Η·技胺基_丨_氮雜雙環口·^]庚烷雙（氫對_曱苯磺 酸鹽）之製備 對-曱笨磺酸單水合物（1.46克，7·68毫莫耳）添加至中間物 7 (77〇毫克，3.63毫莫耳）之EtOH (50毫升）攪拌溶液中。反 應混合物加熱回流1〇小時，接著冷卻至η。真空過濾收集沉
O:\90\90504.DOC -69- 200425893 殿並以冷卻EtOH洗條獲得白色固體之挂_[2·2.1]-胺（84%產 率）·· NMR (CD3OD) δ 7·7, 7.3, 3.9-3.7, 3.7-3.3, 3.2, 2.4, 2·3-2·25 1.9-1.8 。 橋-3-胺基-1-氮雜雙環[2·2·1]庚烷之雙（氫對-甲苯磺酸酯） 鹽（橋-[2.2.1]-胺）之合成： 〇 ΝΗ 〇 ΗΝ
ΟΗ 〇 ΗΝ
OH COOEt 步驟I \，、C0C)Et步驟j 中間物10 中間物11 步騾κ
CB2
CBZ r0H 0丁f 步驟 Μ 步驟 L 中間物14 中間物13 中間物12
OH
步驟，Ν
OH
ΗΝ 中間物15 i驟。‘
步騍P 中間物16
2Ts〇H NH2 橋-[2·2· 1]-胺 γ驟I· 5_私基氧代_1，2,3,6-四氫峨ϋ定-4 -甲酸乙酯（中間物 1〇)之製備 絶對EtOH (92.0毫升，莫耳）添加至乙氧化鉀（33.2 克’ 395愛莫耳）之無水甲苯（〇.47〇升）機械攪拌懸浮液中。 當化合物均勻時，添加2-吡咯啶酮（33.6克，395毫莫耳）接 著經添加漏斗添加草酸二乙酯（53·1毫升，390毫莫耳）之甲 苯（98¾升）溶液。添加完成後，依序添加甲苯（ιΐ8毫升）及 EtOH (78¾升）。混合物回流加熱18小時。混合物冷卻至以 且添加HC1水溶液（150毫升之6.0Μ溶液）。混合物機械攪拌 15分釦。水層以CH2C12萃取且合併之有機層脫水（MgS04)，
O:\90\90504.DOC -70- 200425893 過濾並真空濃縮成黃色殘留物。殘留物自EtOAc再結晶獲得 黃色固體之中間物10 (38%產率）：4 NMR (CDC13) δ 11.4, 7·4, 4.3, 3.4, 2.6, 1·3。 步驟J·順式-3-羥基-2-氧代哌啶-4-甲酸乙酯（中間物η)之 製備 中間物10 (15克’ 8 1宅莫耳）及5%铑/石炭（2 ·0克）之冰酷酸混 合物置於氫氣（52 psi)中。混合物搖晃72小時。混合物經石夕 澡土過濾且濾液真空濃縮獲得白色固體之中間物11 (9 $ % 產率）：iH NMR (CDC13) δ 6.3, 4.2, 4.0-3.8, 3.4, 3·3-3·2, 2.2, 1.3。
步驟Κ·順式-4-(羥基甲基）哌啶-3-醇（中間物12)之製備 中間物11(3.7克，19.9毫莫耳）以固體小部份地添加至在 冰-水浴中之UAIH4之THF溶液（80毫升之1:〇M溶液）中。混 合物溫至rt接著反應回流加熱48小時。混合物於冰_水浴中 冷卻後，滴加水（3.0毫升，170毫莫耳），接著依序添加Na〇H (3·0毫升之15%(w/v)溶液）及水（9·〇毫升，50〇毫莫耳）。添加 過量KWO3且混合物激烈攪拌丨5分鐘。混合物過漉且濾液真 空濃縮獲得黃色粉末之中間物12 (70%產率）：NMR (DMSO-d6) δ 4.3, 4_1，3.7, 3·5-3·2, 2·9-2·7, 2.5-2.3, 1.5, 1·3。 ？ 步驟L.順式-3-羥基-4_(羥基曱基）哌啶_丨_甲酸苄酯（中間 物13)之製備 Ν-(卞氧基羰基氧基）丁二醯亞胺（3〇4克，12·2毫莫耳）在 rt添加至中間物⑴以克，12·2毫莫耳）之餘和題〇〇3水溶 O:\90\90504.DOC -71 - 200425893 液之攪拌溶液中。混合物在rt攪拌18小時。分離有機及水 層。水層以乙醚（3x)萃取。合併之有機層脫水（K2C〇3)，過
濾並真空濃縮獲得黃色油之中間物13 (99%產率）：NMR (CDC13) δ 7·4-7·3, 5·2, 4.3, 4.1，3·8_3·7, 3.0-2.8, 2.1，1·9-1·7 1 ·4 〇 步驟Μ·順式_3-羥基-4-[(4-甲基苯基）磺醯基氧基甲基]哌 啶-1-甲酸芊酯（中間物14)之製備 對-甲笨磺醯氣（1.0克，5.3毫莫耳）添加至在冰浴中 之中間物13 (3.6克，5.3毫莫耳）之吡啶（10毫升）攪拌溶液。_ 混合物攪拌4小時接著添加HC1 (4.5毫升之6.0M溶液）。添加 CH2C12(5毫升）。分離有機及水層。水層以ch2ci2萃取。合 併之有機層以食鹽水洗滌，脫水（MgSCU)，過濾及真空濃縮 獲得無色油之中間物14 (78%產率）：4 NMR (CDC13) δ 7.8 7·4-7·2, 5.1， 4·3-4.2, 4.1， 3·9-3·8, 2·9-2·7, 2.4, 1.9, 1.6-1.3 。 步驟Ν·挂· 1 -氮雜雙環[2.2· 1]庚-3-醇（中間物ι 5)之製備 中間物14(3.6克，8.6毫莫耳）及1〇%]?(1/〇：觸媒（5〇〇毫克）_ 之EtOH (50毫升）混合物置入氫氣下。混合物搖晃16小時。 混合物經石夕藻土過濾。添加固體NaHC〇3 (1.1克，π毫莫耳） 至濾、液中’且混合物在5 0 C油浴中加熱5小時。真空移除溶 劑。殘留物溶於飽和K2C〇3水溶液。使用液體_液體萃取裝 置連續萃取水層（18小時），接著有機層以無水k2C〇3脫水並 真空移除溶齊彳獲得白色固體之中間物（91 %產率）：1 η NMR δ 3.8, 3.0-2.8, 2·6-2.5, 2·4-2·3, 1.7, 1.1 。 步驟0·橋-3-疊氮基-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷（中間物ι6)之 O:\90\90504.DOC -72- 200425893 製備 · 於中間物15(1·〇克，8·9毫莫耳）及三苯膦（3〇克，丨丨乃毫 莫耳）在甲笨- THF(50毫升，3:2)混合物中，在冰水浴下依序 "j、、加：μ：氮酸之甲笨溶液（丨5毫升約2M溶液）及氮雜二羧酸二 曰（·8 I升11 ·5耄莫耳）之甲苯（20毫升）溶液。混合物溫 至rt亚攪拌18小時。混合物以1〇M Hci水溶液萃取。水層以 EtOAc卒取且合併之有機層丟棄。水層之5〇% 水 溶液調整至9。水層以CH2C12(3x)萃取且合併之有機層以食 水洗滌，脫水（Na2〇4)，過濾並真空濃縮。粗產物藉矽膠 陕速層析純化。以CHC13_Me〇H_NH4〇H pm)溶離獲得無 色油之中間物16(41%產率）：111]^以11((：：1：)(：：13)§4,1，32,2.8 2.7-2.5, 2·2, 1.9, 1.5。 步驟ρ·橋-3-胺基-丨-氮雜雙環[221]庚烷雙（氫_對甲苯磺 酸酯）之製備 中間物16 (250¾克，丨.8毫莫耳）及1〇%pd/c觸媒（12毫克） 之EtOH (10毛升）此合物置入氫氣中（15 ph)。混合物在η攪 掉1小日合物㈣藻土過濾且濾液真空濃縮。殘留物溶 於EtOH (10毫升)及添加對_甲苯磺酸單水合物(69〇毫克， • 7毛莫耳）此a物攪拌3 〇分鐘且過濾沉澱物。沉殿物依序 以冷部EtQH及乙_洗條。沉殿物真空乾燥獲得白色固體之 橋-[2.2.1]-胺（85%產率）·· lH NMR (CD3〇D) s 7 7, 7.3, 4 2, 3.9, 3.6-3_4, 3.3-3_2, 2.4, 2.3, 2.1。 ，， (lS，2R，4RH+)_2·胺基i氮雜雙環[2·21]庚烧冬甲酸挂_ 第二丁基醋（7_氣雜-[2.2.1]·胺）之製備··
O:\90\90504.DOC -73- 200425893 ο
νη2 7-氮雜-[2·2,1]-胺 3-溴-丙炔酸甲酯之製備： 丙炔酸甲酯（52毫升，0.583毫莫耳）與結晶Ν-溴丁二醯亞 胺（120克，0.674莫耳）在1，700毫升丙酮中在氮氣下混合。 溶液以淨硝酸銀（9.9克，0.0583莫耳）單次處理且反應在尺丁 攪拌6小時。減壓移除丙酮（25°C，浴溫）獲得灰色漿液。此 漿液以2x200毫升己烷洗滌，灰色固體藉過濾移除且濾液真 空浪縮獲得9 5克淡育色油狀固體。粗物質經短路徑減壓蒸 餾（65°C，25 mmHg)至乾冰/丙酮冷卻接受器中，獲得83 7 克（88°/〇)淡黃色油之3-溴-丙快酸甲酯。對(^41|381>02之分析 計算值：C，29.48; H，1.86，實測值：c，29.〇9 ; H，1.97。 3_溴-7-氮雜雙環[2_2.1]庚-2,5-二烯-2 二曱酸7_第三丁 酯2-甲基酯之製備 3-溴-丙炔酸甲酯（83·7克，〇·513莫耳）在氮氣下添加至^^ 第三丁氧基-吡咯（430毫升，2.57毫莫耳）中。暗色混合物在 90 C浴中加溫30小時，冷卻且使用乾冰/丙酮冷凝真空移除 過量Ν-第三丁氧基-吡咯。暗色油狀殘留物以i公斤矽膠 (230·4〇0網目）層析以〇_15% Et〇Ac/己烷溶離。合併適當溶 離份且濃縮獲得97克（57%)暗黃色油之3_溴·7_氮雜雙環 [2.2.1]庚-2,5-二烯_2,7-二甲酸7-第三丁酯孓甲基酯。 HRMS(FAB)對 C13H16BrN04+H計算值·· 330·0341，實測值 330·0335(Μ+Η)、 ' O:\90\90504.DOC -74- 200425893 7-氮雜雙環[2·2·1]庚-2,7-二甲酸（+/-)橋-7-第三丁酯2-甲 基酯之製備 - 3-溴-7-氮雜雙環[2.2.1]庚_2,5-二烯-2,7-二甲酸7_第三丁 酯2-甲基酯（97克，0.294莫耳）添加至在PARR瓶内之10%
Pd/C (6.8克）之900毫升絕對EtOH中。懸浮液以NaHC03(25 克，0.301莫耳）之250毫升水之溶液稀釋且混合物在50 PSI 氫化2.5小時。過濾移除觸媒，以新鮮EtOH洗滌且濾液真空 濃縮獲得殘留物。殘留物分配於1x200毫升飽和NaHC03及 _ CH2C12 (4x100毫升）之間。合併之有機層脫水（1:1 K2C03/MgS04)並真空濃縮獲得72.8克（98%)7-氮雜雙環 [2.2.1]庚-2,7-二甲酸（+/-)橋_7-第三丁酯 2-曱基酯。MS(EI) 對 C14H2204, m/z: 255(M)+。 (+/-)挂-7-(第三丁氧羰基）-7-氮雜雙環[2丄1]庚-2-甲酸之 製備 7_氮雜雙環[2.2.1]庚-2,7-二曱酸（+Λ)橋-7-第三丁酯2-甲 基酯（72.8克，0.285莫耳）在氮氣下溶於在乾燥瓶内之1〇〇〇 φ 毫升無水MeOH中。溶液以淨固體NaOMe(3 8·5克，0·713莫 耳）單次處理且反應加溫回流4小時。混合物冷卻至〇°C，以 400毫升水處理且反應溫至rT後攪拌1小時。混合物真空濃 縮至約400毫升且水性殘留物之pH以12N HC1調整至4.5。收 集沉澱物並乾燥。該褐色略黏稠之固體以2x 100毫升之60% 乙醚之己烷洗滌並脫水獲得47克（68%)灰白色粉末之挂 -7-(第三丁氧羰基）-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-曱酸。 HRMS(FABHiC12H19N04+H計算值：242.1392，實測值 O:\90\90504.DOC -75- 200425893 242·1390(Μ+Η)+ ° 2-{[(苄氧基）羰基]胺基}-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸 (+Λ)挂-第三丁酯之製備 (+/-)挂-7-(第三丁氧羰基）-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-甲酸 (32_5克，0.135莫耳）在乾燥瓶内及氮氣下與tea (24.4毫 升，0.175莫耳）在560毫升無水甲笨中混合。溶液以二苯基 石粦醯疊氮化物（37·7毫升，0.175莫耳）逐滴處理並在rt授拌 20分鐘。混合誤與芊基醇（18·1毫升，〇·ΐ 75莫耳）處理且反 應在50°C攪拌隔夜。混合物冷卻，依序以2x250毫升5%檸 檬酸、2x200毫升水、2x200毫升飽和碳酸氫鈉水溶液及 2乂100毫升飽和>^0：1洗滌。有機層脫水（]^8804)並真空濃縮 獲得琥珀色油。粗物質在800克矽膠（230-400網目）上層析以 15-50% EtOAc/己烷溶離。合併適宜溶離份且濃縮獲得44克 (94%)淡色油之2_{[(苄氧基）羰基]胺基卜7-氮雜雙環[2.2.1] 庚烧-7-甲酸（+/_)挂第三 丁酯。iH NMR (CDC13) δ 1.29-1.60, 1.44，1.62-2.01，3.76-3.88，4.10，4.24，5.10，7.36 ppm。 (lS，2R，4R)_(+)-2-{[(芊氧基）羰基]胺基卜7_氮雜雙環 [2.2.1]庚烷_7-曱酸挂-第三丁酯及（11^，28,48)-(-)-2_{[(苄氧 基）幾基]胺基卜7-氮雜雙環[2·2·1]庚烷-7-甲酸挂-第三丁酯 之製備 單離之2-{[(芊氧基）羰基]胺基卜7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 甲酸（+Λ)挂-第三丁酯經製備性HPLC(50x500 mm Chlralcel〇J管柱，30°c，70毫升/分鐘，10/90(v/v)異丙醇/ 庚燒）解析。解析獲得1〇·5克（lS，2R，4R)-(+)-2-{[(苄氧基）羰
O:\90\90504.DOC -76- 200425893 基]胺基}-7-氮/雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸挂-第三丁酯及 15.5克（111，28,43)-(-)-2-{[(苄氧基）幾基]胺基卜7-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷_7_甲酸挂-第三丁酯。 該2R對映異構物以12毫升乙醚分散接著以12毫升己烧分 散（以移除留置之非對映及對映異構雜質）並乾燥獲得9·5克 (43%)純化之（18,211，411)-(+)_2-{[(苄氧基）羰基]胺基}_7-氮 雜雙環[2.2.1]庚烧-7-甲酸挂·第三丁酯，對映異構物過量為 99%。m/z: 346(Μ)+。[a ]25d=22(c 0·42，氯仿）。 該2S對映異構物以20毫升乙醚分散接著以2〇毫升己烷分 散獲得14克（64%)純化之（1化，28,48)-( + 2-{[(芊氧基）羰基] 胺基}-7-氮雜雙環[2·2·1]庚烧-7-甲酸挂-第三丁酯，對映異 構物過量為 99%。MS(EI)對 Ci9h26N2〇4 m/z: 346(Μ)+。 [a ]25D=-23(c 0.39，氣仿）。 (lS，2R，4R)-(+)-2-胺基-7-氮雜雙環[2·21]庚烷_7·甲酸挂 第三丁酯（7-氮雜-[2·2·1]-胺）之製備 (lS，2R，4R)-(+)-2-{[(苄氧基）羰基]胺基氮雜雙環 [2·2·1]庚烷-7·甲酸挂-第三丁酯（9·5克，27·4毫莫耳）在5〇〇 毫升Parr瓶中與950毫克10% Pd/C在75毫升絕對Et〇H中混 合。反應混合物在50 PSI氫化3小時，過濾移除觸媒且濾餅 以MeOH洗滌。濾液真空濃縮獲得64克殘留物。粗物質以 200克矽膠（23 0-400網目）上層析，以7%(：：1^〇]^/含1%濃 NH4OH之CHC13溶離。合併適宜溶離份且濃縮獲得5 61克 (96%)淡色油之（lS,2R，4RH+)_2_胺基_7_氮雜雙環[221]庚 O:\90\90504.DOC -77- 200425893 烷_7_ 甲酸挂-第三 丁酯。MS(EI)對 CllH2〇N2〇2 m/z: 212 (M)+。[a ]25d=_9(c 0·67，氯仿）。 b氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺之製備： 3R，5R-[3.2.1]-胺之製備： (3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-5 -氧代- 3-p比口各。定-甲酸： 依據文獻程序（Nielsen等人，醫藥化學期刊，1990， 70-77)，依康酸（123.17克，946.7毫莫耳）及（SH_)u基 芊基胺（122.0毫升，946.4毫莫耳）之混合物在16〇。〇油浴中 加熱4小時。冷卻後，添加MeOH (約200毫升）且所得固體藉 過濾收集。固體以EtOH(約700毫升）洗滌且使用蒸汽浴加溫 直至留有約450毫升溶劑。冷卻至rt後，收集固體並乾燥獲 付 83.2克白色結晶固體· [Q ]25D=-80(c 0.97，DlMSOyMSfEI) m/z 233(M+) 〇 缺乏3.5 9之共振代表為單一非對映異構物。另一非對映 異構物可自最初之MeOH分散物中取回。嘗試使此物質結晶 身又獲得少量之（3RS)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3_峨洛。定_ 甲酸。 (3S)-l-[(s)-l-苯乙基]_3_(羥基甲基）吡咯啶： (3S)-l-[(s)-i_苯乙基卜5 -氧代_3-p比洛。定_甲酸（82·3〇克， 352.8笔莫耳）之Et2〇 (2〇〇毫升）懸浮液小量添加至LiAlH4 07.41克，458·6毫莫耳）之玢2〇 (7〇〇毫升）漿液中。添加期 間混合物開始回流。含該懸浮液之額外添加漏斗以Et20 (2x50*升）清洗且混合物在50°C油浴中加熱又2小時且先使 其冷部至rt接著使用冰浴再度冷卻。混合物以h2〇 (62毫升）
O:\90\90504.DOC -78- 200425893 小〜處理。過滅所得沉;殿，以Et2〇洗膝並丟棄。濾液濃縮 &知汽色油。當EtOAc添加至油中，開始形成固體。接著添 加己烧並過濾移除且乾燥獲得43·3克白色固體。 ]2V-71(c 0.94, cHC13) 〇 MS(EI) m/z 2〇5(M+) 〇 (3R)-1_[(S)小苯乙基]_3_(氰基甲基>比咯啶： 0 ,ko 广α 产csn 0 __. ο
(3S)-1-[(S)_1-苯乙基]_3_(羥基甲基）吡咯啶（42·75克， 208.23毫莫耳）之氯仿（35〇毫升）溶液在仏中目流加熱。溶液 以亞硫氯（41.8毫升，573毫莫耳）之氯仿（4〇毫升）溶液以 45分鐘内逐滴處理。混合物又攪拌3〇分鐘，冷卻並濃縮。 殘留物以H2〇 (約2〇〇毫升）稀釋，添加1N Na〇H直至？11約8 (pH試紙）。添加小部份（約5〇毫升）之飽和NaHC〇3且鹼性混 合物以EtOAc (3x400毫升）萃取，以食鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水，過濾並濃縮獲得46.51克紅橘色油，為（3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氯甲基风咯啶·· Rf:〇 5〇 (Et〇Ac_己烷1:1); MS(ESI+) m/z 224·2(ΜΗ+)。該氯化物（46.35克，208.0毫莫 耳）移至瓶中’添加二甲基亞砜（2〇〇毫升）且溶液以NaCN (Π·84克，363·9毫莫耳）處理。混合物在％中於1〇(rc油浴 中加熱隔夜並冷卻。棕色混合物倒入H2〇中，過濾並濃縮。 所得紅棕色泡沫層析（3〇〇克si〇2，CHCl3-MeOH-NH4OH (98:10:1)接著CHCl3-MeOH (3:1))。收集產物溶離份並濃縮 獲得褐色泡沫之（5R)-3-氧代-i-[(is)-l·苯乙基]-1-氮雜鑕
O:\90\90504.DOC -79- 200425893 雙環[3·2·1]辛烷氯化物（10.12 克）(me (ESI+) m/z 230·1(Μ+Η+))此泡沫（10·1 克，38 毫莫耳）置入 MeOH(500 毫升）中’添加10% Pd(C)(3.0克）且混合物氫化（45 psi)隔 仪。此合物過濾並再進行逛原條件（9· 1克，1 〇% pd/c，5〇 psi)。5小時後，TLC顯示消耗（5R)-3 -氧代-1 - [(1 s) -1 苯乙 基]-1-氮雜鏘雙環[3·2·1]辛烷氯化物。混合物過濾，濃縮並 分散（最少之iPrOH)兩次收量獲得3·73克灰白色固體： [a ] d-33(c 0.97，DMSO)。MS(EI) m/z 125(Μ+) 〇
(3 R，5 R)-l-氮雜雙環[3.2.1]辛烧_3-胺二鹽酸鹽： (3R，5R)-[3.2.1]-胺 於含（5R)-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷_3_酮（3.64克，22.6毫莫 耳）、經基胺鹽酸鹽（2.04克，29.4毫莫耳）及乙醇（13〇毫升） 之瓶中添加乙酸納三水合物（9.23克，67.8毫莫耳）。混合物 攪拌3小時且過濾並濃縮。所得白色固體置入正丙醇（1〇〇毫 升）中並以20-25份數添加鈉（約13·6克，618毫莫耳）。反應 開始自發性回流且反應在油浴（300毫升）中加熱並以Et〇Ac (1000毫升分數次）萃取。合併之有機層以η2〇 (^約5〇毫 升）、食鹽水（約1〇〇毫升）洗滌，脫水（MgS〇4)，過濾並濃縮 獲得40.61克橘紅色油：1^:〇.4〇(玢〇八(>1>11(：：1131:1)，则（]£§1+) 之 m/z 215·2(Μ+Η+)。 1-[(S)-；L-苯乙基]吡咯啶-3-乙酸（3R)-曱基酯： O:\90\90504.DOC -80 - 200425893 Η。’ - Ο 〇 乙醯氯（270毫升，3.8莫耳）小心添加至含冷凍（〇°C)甲醇 (1100毫升）之瓶中。添加完成後，酸性溶液攪拌45分鐘 (〇°C )接著添加（3R)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氰基甲基）吡咯啶 (40.50克，189.0毫莫耳）之甲醇（200毫升）。移開冰浴且混合 物在rt攪拌1 00小時。所得懸浮液濃縮。添加水（約600毫 升），混合物攪拌45分鐘接著添加約700毫升飽和NaHC03水 溶液調整pH (調成鹼性）。混合物以EtOAc (3x300毫升）萃 取。合併之有機層以食鹽水洗滌，脫水（MgS04)，經矽藻土 過濾並濃縮獲得36.86克橘紅色油。]^8斤81+)111仏248.2 (M+H+) 〇 (5R)-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-酮鹽酸鹽：
w⑻小笨乙基风咯啶乙酸（3R)_甲基酯（25 72克， 1〇4’〇笑莫耳）之THF (265毫升）溶液在N2下於C02/丙酮浴中 冷卻。接著添加IC^Cl (22.7毫升，312.0毫莫耳）且混合物 攪拌30刀4里。以3〇分鐘内緩慢添加2 〇M:異丙基醯胺鋰（庚 k/THF/乙基苯，156毫升，312毫莫耳）溶液。添加期間内
O:\90\90504.DOC -81 - 200425893 溫最南達-40°C。1小時後，添加飽和nH4C1(100毫升）且混 合物溫至rt。分離有機層，脫水（MgS〇4)，過濾並濃縮。所 得紅掠色泡沫經層析（300克Si02，CHCl3-MeOH-ΝΗ4ΟΗ(89:10:1)接著CHCl3-Me〇H(3:1)。收集產物溶離份並 濃縮獲得褐色泡沫之（5R)_3-氧代苯基乙基]―卜 氣雜鑕雙環D·2·1]辛烷氯化物（10.12克）(MS(ESI+)m/z 230.1(M+H+)。此泡沫（1〇1克，38毫莫耳）置入Me〇H(5〇〇毫 升）中，添加10% Pd(C)(3.0克）且混合物氫化（45 psi)隔夜。 混合物經過濾並再進行還原反應（91克，1〇% pd/c，5〇 psi)。5小時後，TLC顯示消耗（5R)-3-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙 基]-1_氮雜趣雙環[3.2.1]辛烷氯化物。此混合物經過濾、濃 縮及分散（最少之iPrOH)，兩次收量獲得3.73克，為灰白色 固體· [a ] d=33(c 0.97, DMSO)。MS(EI) m/z 125(MH+)。 (3R，5R)-1-氮雜雙環[3·2· i]辛烧_3_胺二鹽酸鹽
(3R，5R)-[3.2.1]-胺 於含（5R)-1-氮雜雙環[m]辛烷_3_酮鹽酸鹽（3·64克， 22.6¾莫耳）、备基胺鹽酸鹽（2· 〇4克，29.4毫莫耳）及乙醇 (130¾升）之瓶中’添加乙酸鈉三水合物（9.23克，67.8毫莫 耳）。混合物攪拌3小時並過濾及濃縮。所得白色固體置入 正丙醇（1〇〇毫升）中並以20-25次份添加鈉（約13_6克，618毫 莫耳）。反應開始自發生回流，且反應在油浴（丨⑼。◦)中加 O:\90\90504.DOC -82- 200425893 熱。於約20分鐘内完成添加且混合物約40分鐘後固化。移 開油浴且添加正丙醇（2x25毫升）溶解剩餘鈉金屬。混合物經 滴加H2〇(l 00毫升）小心驟冷。添加飽和NaCl水溶液（20毫升） 並分離層。有機層脫水（MgS〇4)，過濾，以新製備之 MeOH/HCl處理並濃縮。所得固體以30毫升EtOH分散，過 濾並真空乾燥獲得3·51克白色固體：[α ]25d=_3(c 0_94, DMSO)。MS(FAB) m/z 127(MH+)。 橋-1-氮雜雙環[3·2·1]辛烷-3-胺二鹽酸鹽（橋-[3.2.1]-胺） 之製備： 0=Φ -^
2 HCI 1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-酮鹽酸鹽（2.8Ό克，17.3毫莫 耳）、乙醇（25毫升）及羥基胺鹽酸鹽（ι·56克，22.4毫莫耳）之 混合物以乙酸鈉三水合物（7·〇7克，51_2毫莫耳）處理。混合 物攪拌3小時並真空蒸發。殘留物以ch2C12稀釋，以活性碳 處理，過濾並蒸發。所得肟（3.1毫莫耳）以乙酸（30毫升）處 理並在50 psi在Pt〇2 (50毫克）上氫化12小時。混合物接著過 濾並蒸發。殘留物置入最少量之水（6毫升）中並使用固體 NaOH調整pH至>12。混合物接著以乙酸乙酯（4χ25毫升）萃 取，脫水（MgSCU)，過濾，以乙_HC1處理並蒸發獲得橋 _[3·2·1]-胺。 3.2.2-胺之製備： O:\90\90504.DOC -83- 200425893 〇
中間物103
nh2 [3.2.2]-胺㈠ 4_(2-氧代亞丙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（中間物1〇1): 氫化鈉（60%分散液，2_〇1克，50·2毫莫耳）以戊烷（34洗 I並懸浮於無水THF (40毫升）中。溶液冷卻至〇它後，滴加 (2_氧代丙基）磷酸二乙酯（9_75克，50·2毫莫耳）。添加完成 後/谷液溫至rt並擾拌30分鐘。以10分鐘逐部分添加4_氧代 -1-哌啶甲酸第三丁酯（5·〇克，25」毫莫耳），接著在rt攪拌2 小日守。添加飽和氯化銨水溶液接著以乙醚稀釋。有機層以 水萃取。有機層脫水（MgS〇4)，過濾並濃縮獲得黃色油。粗 產物藉矽膠快速層析純化。以己烷-乙醚（6〇:4〇)溶離獲得4 5 克（75%)白色固體之中間物 1〇i : iH nmR (CDC13) δ 6.2, 3.5, 3·4, 2.9, 2.3, 2.2，1.5。 4-(2-氧代丙基）哌啶―丨―甲酸第三丁酯（中間物1〇2)之製備： 中間物101(4.5克，19毫莫耳）及1〇〇/0鈀/活性碳（450毫克） 之Et〇ii(150宅升）混合物置入Parr瓶中並在50 psi氫化5小 時。混合物經矽藻土過濾且濾液真空濃縮，獲得4.3克（94%) 無色油之中間物 102 : 4 NMR (CDC13) δ 4.1，2.8, 2.4, 2.2, 2·0, U，1·5, 1.1。 4_(3->臭-2-氧代丙基）哌啶-丨-甲酸第三丁酯（中間物1〇3): 於六曱基二矽烷基醯胺鋰之THF (20.0毫升，1.0M)於 78 C冷中攪拌之溶液中，滴加氯三甲基矽烷（u.〇毫升，
O:\90\90504.DOC -84- 200425893 86.4毫莫耳)。混合物在_78t攪拌2〇分鐘，接著滴加中間物 後，混合物在-78°C攪拌30分鐘。混合物在冰水浴中溫至〇 °c並添加三溴化苯基三甲基銨（5·25克，14 〇毫莫耳混合 物在冰浴中攪拌30分鐘，接著添加水及乙醚。水層以乙醚 洗滌且合併之有機層以飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。有機層 脫水（MgS〇4)，過濾並真空濃縮獲得黃色油。粗產物藉矽膠 快速層析純化。以己烷-乙醚（60:40)溶離，獲得22克（52%) 黃色油之中間物 103 : 4 NMR (CDC13) δ 3.9, 2 8 2.7, 2.6, 2·ί-2·0, 1.7, 1.5, 1·2·1·1·2。 1-溴-3-旅唆-4-基丙g同三氟乙酸鹽（中間物ι〇4) ·· 於中間物103 (2.2克，6.9毫莫耳）之CH2C12(30毫升）之冰 水浴中攪拌溶液中添加三氟乙酸（1〇毫升，ί3〇毫莫耳）。混 合物在0C撥拌30分鐘。真空移除揮發物獲得2〇克（87%)黃 色殘留物之中間物 104 : MS(ESI)對 C8H15BrNO[M+H] m/z 220 〇 1-氮雜雙環[3.2·2]壬烷-3-酮（中間物105): 於DIE A (13¾升）之乙腈（680毫升）擾拌溶液中回流下於4 小時内以針筒添加中間物1〇4 (2.0克，6.0毫莫耳）之乙腈 (125毫升）溶液。混合物維持在回流溫度隔夜。混合物真空 濃縮且剩餘殘留物分配於飽和碳酸鉀水溶液及 CHCl3_MeOH (90:10)之間。水層以 CHCl3_MeOH (90:10)萃
取’合併之有機層脫水（MgS04)，過濾並真空濃縮得棕色 油。粗產物藉矽膠快速層析純化。以CHCl3-MeOH-NH4OH O:\90\90504.DOC -85- 200425893 (95··4·5:0·5)溶離獲得600毫克（72%)透明固體之中間物 105 : NMR-(CDC13) δ 3.7，3.3-3.2，3.1-3.0，2.7，2.3, 2·(Μ·8。 1 -氮雜雙環[3·2·2]壬烷-3-胺雙（4-甲基苯磺酸酯）（[3·2·2]-胺）： 於中間物105(330毫克，2.4毫莫耳）及乙酸鈉三水合物 (670宅克’ 4_8爱莫耳）之EtOH (6.0毫升）攪:拌混合物中添加 •基胺鹽酸鹽（200毫克，2.8毫莫耳）。混合物在rt攪拌1〇小 時。混合物過濾且濾液真空濃縮獲得黃色固體。於此固體 (350¾克，）·3毫莫耳）之正丙醇（3〇毫升）溶液中在回流溫度 以30分鐘分小部分添加鈉金屬（2 〇克，87毫莫耳）。繼續回 流加熱2小時。溶液冷卻至η並添加食鹽水。混合物以正丙 醇萃取且合併之有機層真空濃縮。殘留物置入中且過 渡剩餘㈣mK(MgSQ4)，_並^濃縮得透明固 體於此固體（320¾克，2.3毫莫耳）之Et〇H(4毫升）授拌溶 液中添加對·甲苯石黃酸單水合物（875毫克，4.6毫莫耳）。溶 液於水Μ溫至价歷物分職著濃縮 克㈣拍色㈣之[3.2斗胺：lHNMR(⑶ ; a3·9,3·6·3. 對映異構物之解析： 合==_叫硫酿胺為消旋混合物。消旋混 技蓺廣用=用對掌^柱或對掌性HPLC解析（為本 3(取^獲得該醯胺之所需解析之對映異構物
O:\90\90504.DOC -86- 200425893 使用本文所述之氮雜雙環基團與本文所述之各種w基團 製備式I化合物之偶合程序討論於下列，其均併入本文供參 考·· US 6,492,386 ; US 6,500,840 ; US 6,562,816 ; US 2003/0045540A1 ; US 2003/0055043A1 ； US 2003/0069296A1 ； US 2003/0073707A1 ； US 2003/015089A1 ； US 2003/0130305A1 ； US 2003/0153595A1 ； WO 03/037896 ； WO 03/40147 ； WO 03/070728 ； WO 03/070731 ； WO 03/070732。雖然本文所製造之化合物可為一特定氮雜雙 環基團，但本文所述程序或其非重要之略加變化可用以製 φ 造式I化合物。 提供式I之W之中間物為市售或使用已知程序製備，而不 做重要性改變。 其中W為（D)之式I化合物係使用本文及文獻所述之偶合 程序，不做重要性改變，獲得所需化合物。提供式I中W為 (D)之下列中間物僅用以舉例說明而非用以限制本發明範 圍。本發明範圍内之其他具體例可使用已知程序或對已知 程序略作改變而獲得。 鲁 中間物D1 :呋喃并[2,3-c】吡啶-5-甲酸 有許多路徑可獲得羧酸，包含製備本文所述之酸且亦可 由酯水解獲得，其製備述於US 6,265,580。呋喃并[2,3-c] 吡啶-5-甲酸第三丁酯以氫氧化鈉或氫氧化鉀在含水甲醇或 乙腈-曱醇混合物中處理而水解成對應羧酸鹽。酸化至pH 2.5-3.5獲得羧酸，其單離得固體。亦可由呋喃并[2,3-c]吡 啶-5-曱酸第三丁酯使用至少1.5莫耳當量之（R)-3-胺基奎寧 環直接縮合接著於乙醇或正丁醇中加熱而直至製備游離 O:\90\90504.DOC -87- 200425893 2-氯-3-吡啶醇（2〇·〇克，〇·154莫耳）、NaHC〇3 (19 5克， 0.232莫耳，ι·5當量）及i5〇毫升水置入瓶中。該瓶置入9〇 油冷中且5分鐘後，以6次不等份以下列順序添加37%曱醛 水溶液（40.5毫升，0.541莫耳，3·5當量）·· 12毫升，3χ8毫升， 接著2.2¾升’所有間隔為9〇分鐘，接著最後添加2·3毫升， 炚後反應在90 °C攪拌15小時。反應在90°C又攪拌4小時接著 將瓶放入冰浴中冷卻。反應之？11使用6n HC1調整至1。反 應在冰浴中攪拌1 ·5小時接著形成不期望之固體。過濾移除 該不期望之固體且濾液以EtOAc萃取7次。合併之有機萃取 液真空濃縮，添加甲苯至該瓶中並真空共沸移除水，接著 添加CHeh並真空移除獲得淡黃色固體之2_氯_6_(羥基甲 基）-3-峨唆醇（1-1-D)(81 %產率），純度足以提供隨後反應。 MS(EI)對 C6H6ClN02im/z:159(M)+。 I-l-D(11.6 克，72·7 毫莫耳）及 NaHC03(18.3 克，218 毫莫 耳）添加至200毫升H2〇中。混合物攪拌均勻，該瓶置入冰浴 中，添加碘（19.4克，76·3毫莫耳）且反應在rt攪拌一週末。 混合物之pH以2N NaHSCU調整至3且混合物以4x50毫升 EtOAc萃取。合併之有機層脫水（MgSCU)，過濾且濾液真空 濃縮成黃色固體。粗固體以EtOAc洗滌獲得灰白色固體之2_ 氯-6-(羥基甲基）-4-碘-3-吡啶醇（I-2-D)(62%產率），且濾液 濃縮至小體積並在250克碎膠（230-400網目）上層析以 2.5:4.5:4:0.1 EtOAc/Cf^Ch/己烷/乙酸溶離獲得額外純的 I-2-D(12%產率）。MS(EI)對 C6H5ClIN022m/z:285(M)+。 O:\90\90504.DOC -88- 200425893 I-2-D (13·9克，48.6毫莫耳）與三甲基矽烷基乙炔（9.6毫 升，68毫莫耳）、二氯化雙（三苯膦）|巴（1〇2克，146毫莫耳） 及蛾化亞銅（139毫克，0.73毫莫耳）之80毫升CHCl3/40毫升 THF中在&下混合。添加TEA (21毫升，151毫莫耳）且反應 在rt攪拌3小時並以200毫升CHC13稀釋。混合物以2x150毫 升5% HC1洗滌且合併之水層以2x50毫升CHC13萃取。合併 之有機層以100毫升50%飽和NaCl洗滌，脫水（MgS04)並真 空濃縮成琥珀色油。粗物質在350克矽膠（230-400網目）上層 析，以35% EtOAc/己烷溶離獲得金色固體之2-氯-6-(羥基甲 基）-4-[(三甲基矽烷基）乙炔基]-3_吡啶醇（μ3-Ε))(92%產 率）。MS(EI)對 CnHuClNC^Si之m/z:255(M)+。 含I-3-D (7.9克，31.2毫莫耳）及碘化亞銅（297毫克，1.6 耄莫耳）之60毫升EtOH/60毫升TEA添加至瓶中。反應置於 70 C油浴中3.5小時，冷卻至rt且真空濃縮。殘留物分配於 1〇〇毫升5% HC1及CH2Ch (4x50毫升）之間。合併之有機層脫 水（MgS〇4)，過濾並真空濃縮獲得6.5克粗玻珀色固體。粗 物質在300克石夕膠（230-400網目）上層析以30-40% EtOAc/己 烷溶離。兩組含兩種不同所需化合物之溶離份藉TLc/uv鑑 定。該兩種化合物分別溶離。較早溶離所收集之溶離份予 以合併並濃縮獲得白色固體之[7-氯_2_(三甲基矽烷基）呋喃 并[2,3-c]吡啶-5-基]甲醇（I-5-D)(46%產率）。後溶離所收集 之溶離份予以合併並濃縮獲得白色固體之（7-氯吹喃并 [2,3-c]吡啶-5-基）甲醇（I + D)(27%產率）。對 C8H6ClNO#m/z:183(M+)。hd之MS(FAB)對 C iHi4C1N〇2Si O:\90\90504.DOC -89- 200425893 計算值之m/z: 255.0482，實測值255 0481。 Ι-5-Ώ(1·05克、4_1毫莫耳）及1〇% pd/c觸媒（ι·〇5克）置入20 毫升絕對乙醇中。添加環己烯（4毫升，4〇1毫莫耳）且反應 回流2.5小時接著經矽藻土過濾。濾餅以1:：1 m〇H/CH2Cl2 洗满:且濾液濃縮成淡黃色固體。殘留物分配於4〇毫升飽和 NaHC〇3中及以（¾¾ (4x20毫升）萃取。合併之有機層脫水 (MgS〇4) ’過;慮接著真空濃縮成淡色油（1 克）。淡色油在 50克石夕膠（230-400網目）上層析以50-70% EtOAc/己烷溶離 獲得白色固體之5-羥基甲基_2_三甲基矽烷基·呋喃并[2,3-c] 口比咬（I-14-D)(90% 產率）。mS(EI)對 CuH15N02Si 之 m/z: 221(M+)。 I-14-D (770毫克，3·48毫莫耳）溶於ι〇毫升MeOH。添加 2N NaOH (3毫升，6毫莫耳）且反應在η攪拌1.5小時。溶液 真空濃縮成殘留物。於殘留物中添加水（2〇毫升）並以4X1 〇 毫升CH^Cl2萃取。合併之有機層脫水（K2c〇3)，過濾並真空 濃縮獲得白色固體之吱喃并[2,3-c]p比唆-5-基甲醇（1-16-D) (90/)產率）。對 C8H7NO2分析計算值：C，64.42; H，4.73; N， 9.39 ’ 實測值：C，64.60; H，4.56 ; N，9.44。 或者，I-3-D用以以較少步驟獲得1-16_〇 : ^3 D(44 6克， 174.4毫莫耳）與碘化亞銅（ι·66克，8·72毫莫耳）及二異丙基 胺（44毫升，300毫莫耳）於300毫升甲醇中在氮氣下混合。反 應溫至45-50 °C歷時6小時，冷卻至rt並以1〇〇毫升飽和 NaHC〇3洗滌接著以1〇〇毫升2N NaOH洗滌。暗色混合物攪 拌隔仗，經石夕澡土過濾、，真空移除溶劑且殘留物分配於 O:\90\90504.DOC -90- 200425893 1x500毫升水及4x200毫升CH2C12之間（未進行良好分離有 時需要過濾）。合併之有機層脫水（MgS04)並真空濃縮獲得 淡橘色固體之I-4-D(25.25克，79%)。對C8H6C1N02分析計 算值：C，52.34; H，3.29; N，7.63 ;實測值：C，52.27; H，3.23; N，7.57。 I-4-D(32.0克，174毫莫耳）在絕對EtOH (900毫升）中使用 上端攪拌器與鋅粉（34.2克，523毫莫耳）混合。混合物加熱 至70°C，緩慢滴加HC1 (87.2毫升，1.05莫耳）且混合物回流 加熱1小時。混合物略為冷卻，過濾移除金屬鋅並濃縮至幾 乎乾燥。黃色油以H20 (150毫升）及EtOAc (950毫升）稀釋並 以20% Na2C03 (3 10毫克）緩慢逐滴處理，因混合物加溫至回 流。激烈攪拌（使用上端攪拌器）之混合物回流1小時，略為 冷卻且經套管在減壓下移除有機物。添加額外EtOAc (600 毫升），混合物加熱回流1小時，略為冷卻且如上述移除有 機物。添加更多EtOAc (600毫升）且混合物在rt攪拌隔夜接 著加熱回流1小時，略為冷卻且如上述移除大部分有機物。 剩餘混合物經矽藻土過濾，以EtOAc洗滌直至不再溶洗出產 物，且分離層。水曾進一步以EtOAc (2x400毫升）萃取。合 併之有機物脫水（MgS04)並濃縮獲得暗黃色固體（23.6克）。 粗物質在900克漿料填充之矽膠上層析，以60% EtOAc/己烷 (3升）、70% EtOAc/己烷（2升）及最後以100% EtOAc溶離。 合併適當溶離份且真空濃縮獲得白色固體之1-1 6-D (19.5 克，75%)。對 C8H7N02之分析計算值：C，64,42; Η，4·73; N， 9.39 ；實測值：C，64.60; Η，4·56; Ν，9·44。 O:\90\90504.DOC -91 - 200425893 草醯氯（685裰升，7·8毫莫耳）在乾燥瓶内於a下溶於3〇 毫升CH2C12中。該瓶置入乾冰/丙酮浴中，滴 *升，15.6¾莫耳）之5毫升中，且混合物攪拌2〇分 鐘。添加I-16-D(l.〇克，6·7毫莫耳）之且反應 在-78 C攪拌30分鐘。添加ΤΕΑ(4·7毫升，335毫莫耳），反 應溫至rt，攪拌1小時，並以25毫升飽和NaHC〇3洗滌。有機 層脫水（κπ〇3)，過濾並真空濃縮獲得橘色固體。粗物質以 50克矽膠（230-400網目）上層析以33% Et〇Ac/己烷溶離，獲 得白色固體之呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛（I-17-D)(86%產 率）。MS(EI)對 C8H5N02之 m/z: 147(M)+。 I-17-D (850毫克，5.8毫莫耳）溶於ι〇毫升DMSO。添加 KH2P〇4(221毫克，1.6毫莫耳）之3毫升h2〇接著添MNaC1〇2 (920毫克，8·2毫莫耳）之7毫升Η",且反應在以攪拌3小時。 反應以25毫升水稀釋，pH以2N NaOH調整至1〇，且混合物 以3x20毫升乙醚萃取。合併之乙醚層丟棄。水層之pH以1〇% HC1水溶液調整至3.5並以13x10毫升MeOH/CH2Cl2萃取。該 MeOH/CE^CU有機層脫水（NajO4)，過濾且真空濃縮成淡色 油。殘留之DMSO在N2及rt下移除獲得白色糊膏。該糊膏溶 於MeOH且濃縮至乾。白色固體以乙醚洗滌並乾燥獲得粗製 呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酸（I-18-D)(94%產率）。MS(ESI)對 C8H5N03為 162.8(M-H)-。 中間物D2 :呋喃并[3,2-c]吡啶-6-甲酸 3-溴呋喃（8.99毫升，100.0毫莫耳）溶於DMF (8.5毫升）， 冷卻至0°C，以POCl3 (9.79毫升，105.0毫莫耳）逐滴處理， O:\90\90504.DOC -92- 200425893 在RT授掉1小時接著加熱至8 0 C歷時2小時。混合物冷卻至 RT ’倒入冰上（1公斤）且以固體K2C03中和至pH 9。混合物 攪拌1小時，以Et2〇(3x500毫升）萃取，脫水（K2c〇3)並濃縮 獲得暗棕色油。粗物質在600克漿料填充之矽膠上層析，以 6% EtOAc/己烷（4升）、8% EtOAc/己烷（2升）、10% Et0Ac/ 己烧（1升）且最後以20% EtOAc/己院溶離。合併適宜之溶離 份且真空濃縮獲得14.22克（81%)黃色油之3_溴呋喃甲 醛。MS(EI) m/z:174(M+)。 鲁 3-溴-2-呋喃曱醛（14.22克，81.3毫莫耳）與乙二醇（6.55毫 升’ 117.4¾莫耳）及對-甲苯磺酸單水合物（772毫克，4 〇6 毫莫耳）於苯（200毫升）中混合並以丁 _斯達克阱加熱回流5 小時。添加額外乙二醇（1.64毫升，29.41毫莫耳）及苯（15〇 笔升）且溶液又加熱2小時。混合物冷卻至RT，以飽和 Na^CO3處理並攪拌〇·5小時。分離層且有機層脫水（Na2s〇4) 並濃縮獲得棕色油（18.8克）。粗物質在7〇〇克漿料填充之矽 膠上層析，以15% Et0Ac/己烷溶離。合併適當溶離份且真 · 空濃縮獲得丨6.45克（92%)黃橘色油之2_(3_漠_2_呋福 基卜1，3-二氧環戊烷。MS(EI) m/Z:218(M+)。 (溴2吱喃基）_ι，3_二氧環戊院（438毫克，2 〇毫莫耳） 在乾燥瓶内於氮氣且冷卻至_78。〇下溶於扮2〇(5毫升广以第 三丁基鋰(2_59毫升，4.4毫莫耳)逐滴處理並攪拌1小時。滴 加DMF(178微升，23毫莫耳）之扮2〇(2毫朴混合物在μ C授拌y時’接著以草酸二水合物⑼4毫克，*騎莫耳） 處理接著以水（2毫升）處理。移開冷卻浴且混合物在}小時溫
O:\90\90504.DOC -93- 200425893 至RT。混合物以水（20毫升）及EtOAc (20毫升）稀釋，分離層 且水層以EtOAci (1x20毫升）萃取。有機物脫水（Na2s〇4)並濃 縮成黃色油。粗物質在12克漿料填充之矽膠上層析以15〇/〇 EtOAc/己烧溶離。合併適當溶離份並真空濃縮獲得228毫克 (68%)淡黃色油之2-(1，3-二氧雜環戊·2-基）-3-呋喃甲醛。 MS(EI) m/z:168(M+) 〇 2-(l，3-二氧雜環戊-2-基）-3-吱喃甲酸（2.91克，17.31毫莫 耳）與甲酸（17毫升，451毫莫耳）及水（4.25毫升）混合並在rt 攪拌18小時。混合物緩慢移至NaHC03 (45克，541毫莫耳） 之水（600毫升）溶液中，接著攪拌〇.5小時。添加Et〇Ac (2〇〇 毫升），分離層且水層以EtOAc (2x200毫升）萃取。合併之有 機層脫水（NadO4)並濃縮獲得黃色油（3.28克）。粗物質在90 克漿料填充之矽膠上層析以20% EtOAc/己烷溶離。合併適 當溶離份並真空濃縮獲得2.45克黃色油之略受乙二醇二甲 酸鹽污染之呋喃-2,3-二甲醛。1H NMR (CDC13) δ 7.00 (d，J = 2 Hz，1 H)，7.67 (d，J = 2 Hz，1 H)，10.07 (s，1 H)，10.49 (s， 1H) ppm 〇 (乙醯胺基）（二甲氧基磷醯基）乙酸甲酯（2.34克，9.8毫莫 耳）溶於CHC13 (40毫升），以DBU (1.46毫升，9.8毫莫耳）處 理’攪拌5分鐘接著滴加至呋喃·2,3·二甲醛（1.65克，8.9毫 莫耳）之CHCI3 (80毫升）〇°C溶液中。混合物攪拌2.5小時， 因冷卻浴失效而接著在RT攪拌5 _5小時最後在501：攪拌24 小時。混合物真空濃縮獲得黃色油狀固體（6.66克）。粗物質 在4示準100克漿料填充之石夕膠上層析以65% EtOAc/己烧溶 O:\90\90504.DOC -94- 200425893 離。合併適當溶離份並真空濃縮獲得1.3〇克（82%)黃色固體 之呋喃并[3,2_σ]吡啶-6·甲酸甲酯。MS(EI) m/z:177(M+)。 呋喃并[3,2-c]吡啶甲酸甲酯（155克，8·74毫莫耳）溶於 MeOH (30¾ 升）&Η2〇 (15毫升）中，以 3N Na〇H (6 4毫升） 處理亚在RT攪拌7小時。混合物濃縮至乾，溶於H2〇 毫 升）亚以濃HC1酸化至Ph 2。溶液濃縮至乾，懸浮於較少量 之水（7毫升）中且經過濾收集所得固體（批次A)。濾液濃縮， 以水（3耄升）分散且過濾收集所得固體（批次B)。得自批次b 之濾液濃縮並不再純化而為酸/鹽混合物（批次c)。批次A及 B兩者在50 C真空烘箱中乾燥丨8小時對批次a獲得69〇毫克 (48%)及對批次b獲得59丨毫克（42%)之呋喃并[3,2力吡啶-^ 甲酸，為黃色固體。MS(CI) m/z:164(：M+H+)。 中間物D3 : 7-氣呋喃并[2,3-c】吡啶甲酸 草醯氯（3.1毫升，35毫莫耳）在乾燥瓶中於氮氣下溶於2〇〇 耄升(1；112(^12。遠瓶置入_78°C之乾冰/丙_浴中，滴加DMSO (4.95毫升，70毫莫耳）之1〇毫升，且混合物攪拌2〇 分4里。添加（7-氯吱喃并[2,3-c]4l：啶-5-基）甲醇（I-4-D)(5.5 克’ 30毫莫耳）之1〇毫升ch^2且反應在-78。〇攪拌3〇分鐘。 接著添加TEA(21.3毫升，153毫莫耳）。反應在乾冰/丙酮浴 中稅拌3 0分4里，冰浴替代乾冰/丙嗣浴，且反應攪拌1小時 並以100毫升1:1飽和NaCl/NaHC〇3洗滌。有機層脫水 (K2C〇3)，過渡並真空濃縮獲得淡黃色固體（97%產率）之7_ 氯吱喃并[2,3-c]吡啶-5-曱醛（I-6-D)。MS(EI)對 C8H4C1N02 之m/z:181(M+) 〇 O:\90\90504.DOC -95- 200425893 1-6-〇(3.0克，16.5毫莫耳）溶於40毫升〇]^〇。添加 KH2P〇4 (561毫克，4.1毫莫耳）之6.5毫升H20接著添加 1^(31〇2(2.6克，23.1毫莫耳）之24毫升1120且反應在1^擾拌隔 夜。反應以200毫升H20稀釋且PH以2N NaOH調整至9，且 任何殘留之醛萃取入3x50毫升乙醚中。水層之pH以10% HC1水溶液調整至3並以4x50毫升EtOAc萃取。合併之有機 層脫水（MgS〇4)，過濾並真空濃縮得白色固體。固體以乙醚 洗；:條並脫水獲得7 -氯吱喃并[2,3-c]#l：喘；-5-甲酸（I-7-D)(55% 產率）。MS(CI)對 C8H4C1N03之 m/z:l98(M+H)。 中間物D4 : 2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5·甲酸 1- 7-D (980¾克’ 4.98¾莫耳）在250毫升Parr搖晃瓶中溶 於含500毫克20%氫氧化鈀/碳之75毫升MeOH中。反應混合 物在20 PSI氫化24小時。過濾移除觸媒且濾液真空濃縮成白 色固體。固體溶於MeOH並附載至20毫升已以Me0H預洗滌 之Dowex 50W-X2離子交換樹脂（氫型）上。管柱以5〇毫升 MeOH溶離接著以150毫升5% TEA之MeOH溶離獲得2,3-二 氫咬喃并[2,3-c]外匕咬·5·甲酸（I_8_d)(74%產率）。對 C8H7N〇3+H 之 HRMS(FAB)計算值：166·〇5〇4，實測值 166·0498(Μ+Η)。 中間物5D : 3,3·二甲基-2,3_二氫呋喃并[2,3_c】吡啶_5_甲酸 2- 氯-6-(羥基甲基）-4-蛾-3-吡啶醇（l-2-D)(6.3克，22毫莫 耳）在乾燥瓶中於％下溶於30毫升DMF。該瓶置入冰浴中， 及添加60%氫化納之礦油（880毫克，22毫莫耳）。反應攪拌 30分鐘同時該瓶維持在冰浴中。移開冰浴3〇分鐘接著該瓶 O:\90\90504.DOC -96- 200425893 又置入冰浴中以冷卻反應。添加3-溴-2-甲基丙烯（23.1毫 升）’且反應在ft攪拌隔夜。反應以150毫升EtOAc稀釋並以 4x50毫升50%飽和1:1 NaCl/NaHC03洗滌。有機層脫水 (NazSO4)，過濾接著真空濃縮得淡色油，其自己烷再結晶 獲得（6-氣-4-碘-5-[(2-甲基-2-丙烯基）氧基]-2-吡啶基）甲醇 (I-19-D)(86%產率）。對 CwHuClINC^+H之 HRMS(FAB)計算 值：33 9.9603，實測值 339.9604 (M+H)。 I-19-D (6.3克，18.9毫莫耳）、甲酸鈉（1·49克，21.8毫莫 耳）、TEA (8毫升，57.2毫莫耳）、乙酸鈀（2〇2毫克，〇·9毫莫 耳）及氯化肆（正丁基）銨（5.25克，18.9毫莫耳）添加至在乂 下及乾燥瓶内之30毫升DMF中。反應溫至60°C歷時5小時， 倒入150毫升EtOAc中且以4x50毫升50%飽和1:1 NaCl/NaHC〇3洗務。有機層脫水（Na2S04)，過渡並真空濃縮 成淡色油。粗物質以40克石夕膠（Bi〇tage)層析以3〇% EtOAc/ 己烷溶離獲得（7-氯-3,3-二甲基_2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶 -5-基）甲醇（I-20-D)(54%產率）。對 Cl〇Hl2C1N〇2i MS(印 m/z : 213 (M)+。 1-20-〇(2.11克，9.9毫莫耳）及600毫克1〇%1>(1/(：：觸媒置入 含30毫升EtOH之250毫升parr搖晃瓶中。添加2NNa〇H(5毫 升，10毫莫耳）且混合物在20 PSI氫化2·5小時。渡除觸媒且 濾液真空濃縮獲得含水殘留物。飽和NaHC〇3(2〇毫升）添加 至殘留物中並以4x20毫升CH2C12萃取。合併之有機層脫水 (K2C〇3)，過濾並真空濃縮獲得3,3_二曱基_2,3_二氫吱喃并 [2,3-c]吡啶-5-曱醇（1-21-0) (92% 產率）。對 Cl〇Hl3N〇2i O:\90\90504.DOC •97- 200425893 MS(EI) m/z : 1Ϋ9 (M)+。 草醯氯（869微升，9·9毫莫耳）在乾燥瓶及％下溶於5〇毫升 CH2CI2 ’该瓶置入-78 C乾冰/丙酮浴中，滴力σ DMSO (1 41 耄升’ 19.8¾莫耳）之5毫升CI^Cl2且混合物攪拌2〇分鐘。接 著添加I-21-D(1.53克，8.5毫莫耳）之5毫升CH2Cl2i反應在 78°C攪拌30分鐘。添加TEA(5.9毫升，42·5毫莫耳）且反應 在-78 °C攪拌20分鐘。移除乾冰/丙酮浴，反應攪拌丨小時且 反應以25¾升飽和NaHC〇3洗滌。有機層脫水（K2c〇3)，過 濾且真空濃縮獲得橘色固體。粗物質在4〇克石夕膝（Bi〇tage) 上層析以25% EtOAc/己烧溶離，獲得3,3-二甲基-2,3-二氫 呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛（I-22-D) (92%產率）。對 C10HnNO2之MS(EI) m/z : 177 (M)+ 〇 1- 22-D(1.35克，7.62毫莫耳）溶於40毫升THF、20毫升第 三丁醇及20毫升H2〇中，添加ΚΗ2Ρ〇4(3·11克，22.9毫莫耳） 及NaCl〇2 (2.58克，22.9毫莫耳）且反應在rt攪拌一週末。反 應真空濃縮獲得殘留物。殘留物分配於2〇毫升水及ch2C12 (2x50毫升）之間。合併之有機層脫水（Na2S〇4)，過濾接著真 空濃縮獲得粗製之3,3-二甲基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶 -5-甲酸（I-23-D) (99%產率）。對 CioHnNC^+H之 HRMS(FAB) 計算值 194.0817，實測值 194.0808 (M+H)。 中間物D6 : 2-曱基呋喃并【2,3-c】吡啶-5-曱酸 2- 氣-6-(羥基甲基）-4-碘-3-吡啶醇（I-2-D)(4.6克，16毫莫 耳）、丙炔基三曱基矽烷（2克，丨7.8毫莫耳）、二氯化雙（三 苯膦）纪（156毫克，0.21毫莫耳）、碘化亞銅（122毫克，0.64
O:\90\90504.DOC 200425893 毫莫耳）及哌啶(：3·52毫升，26.6毫莫耳）添加至在乾燥瓶及 A下之25毫升DMF中。混合物溫至45°C歷時7小時，在rt授 拌隔夜且以150毫升EtOAc稀釋。混合物以4x50毫升50%飽 和1:1 NaCl/NaHC03洗滌。有機層脫水（Na2S04)，過濾接著 真空濃縮獲得琥珀色油。粗物質在40克矽膠（230-400網目） 上層析以35% EtOAc/己烷溶離，獲得（7-氯-2_甲基呋喃并 [2,3-c]吡啶-5_ 基）甲醇（I-24-D)(44% 產率）。MS(CI)對 C9H8ClN〇2之m/z:198(M+H)。 I-24-D(2.0克，1〇·8毫莫耳）添加至500毫克10%Pd/C觸媒 之25毫升EtOH之250毫升Parr搖晃瓶中。添加2N NaOH (6 毫升，12毫莫耳）且反應在20 PSI氫化6小時。過濾移除觸媒 且濾液真空濃縮獲得水性殘留物。該殘留物分配於5 0毫升 50%飽和NaCl及30毫升CH2C12之間。有機層脫水（K2C03)接 著真空濃縮獲得（2-甲基呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基）甲醇 (I-25-D) (77%產率）。MS(CI)對 C9H9N02之 m/z:164(M+H)。 草醯氯（784微升，8.9毫莫耳）在乾燥瓶及N2下溶於25毫升 CH2C12，該瓶置入-78°C乾冰/丙酮浴中，滴加DMSO (1.26 毫升，17.8毫莫耳）之5毫升CH2C12。混合物攪拌20分鐘及添 加I-25-D(1.53克，8.5毫莫耳）之5毫升CH2C12。反應攪拌1 小時，添加ΤΕΑ(5·9毫升，42.5毫莫耳）且反應在-78。(：攪拌 30分鐘。瓶置入冰浴中，反應攪拌1小時。反應以50毫升飽 和NaHC〇3洗滌。有機層脫水（K2C〇3)，過濾且真空濃縮獲 得褐色固體。粗物質在40克矽膠（Biotage)上層析以25% EtOAc/己烷溶離，獲得2_甲基呋喃并[2,3_c]吡啶_5_甲醛 O:\9O\9O504.DOC -99- 200425893 (I-26-D) (99%產率）。之 MS(EI) m/z · 161 (M)+。 1- 26-D(1.15克，7.1毫莫耳）溶於4〇毫升THF、2〇毫升第三 丁醇及20毫升HW中，添加2_甲基丁烯（65毫升，5入4毫 莫耳）且接著添加ΚΑΡΟ4 αι1克，22.9毫莫耳）及NaC1〇2 (2.58克，22.9毫莫耳）。反應在rt攪拌6小時。反應真空濃縮。 添加水（20¾升）至殘留物中，留下白色固體。收集白色固 體，以水洗接著以乙醚洗滌，並乾燥獲得2_曱基呋喃并 [2,3-c]吡啶-5-甲酸（I-27-D) (70%產率）。對 c9H7N〇3i MS(EI) m/z 177(M)+。 中間物D7 ·· 3-甲基呋喃并[2,3-c】吡啶-5-甲酸 2- 氯-6-(羥基甲基）_4_磁_3_峨啶醇（I-2-D)(7.14克，25.0毫 莫耳）於乾燥瓶及N2下溶於DMF (50毫升），添加氫化納（6〇% 礦油分散液）（1.0克，25.0毫莫耳）且反應art攪拌丨小時。添 加烯丙基溴（2.38毫升，27.5毫莫耳）且反應在rt攪拌48小 時。混合物EtOAc (50毫升）及以4x50毫升50%飽和1:1 NaCl/NaHC03洗蘇。有機層脫水（MgS04)，過濾接著真空濃 縮獲得白色固體。固體以己烷洗滌並乾燥獲得白色固體之 3-(烯丙氧基）-2 -氯-6-(羥基甲基）-4-蛾吡啶（1-50-D)(68%產 率）。MS(EI)對 C9H9C1IN02之m/z:325(M+)。 I-50-D(5.51克，16.9毫莫耳）在乾燥瓶及n2下懸浮於苯（30 毫升）中。添加偶氮（雙）異丁腈（289毫克，1.8毫莫耳），混合 物快速回流加熱且添加氫化異丁基錫（4·91毫升，18.2毫莫 耳）之苯（10毫升）。溶液回流1.5小時，使其冷卻至rt並真空 》辰縮。所得殘留物在125克漿料填充之石夕膠上層析以EtOAc/ O:\90\90504.DOC -100- 200425893 己烷（20%-60%)梯度溶離獲得白色固體之（7-氯-3-甲基-2,3-二氫吱喃并[2，3_c]吡啶-5 -基）曱醇（1-51-D)。MS (ESI)對 C9H1()C1N02+H之 m/z:200.1(M+H)。 1-5 1-D(3.00克，15.0毫莫耳）在Parr搖晃瓶中添加至20%氫 氧化鈀/碳（800毫克）及2NNaOH(9_2毫升，18.2毫莫耳）中。 反應化合物在2 0 P SI氮化3小時，經碎無土過遽且真空濃縮 成殘留物。所得殘留物分配於H20 (50毫升）及CH2C12(4x30 毫升）之間。合併之有機層脫水（MgS04)，過濾及濃縮成無 色油，其靜置後固化，獲得2.50克（大於1〇〇〇/。產率）白色結 晶固體之（3 -曱基-2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基）甲醇 (I-52-D)。對 CpHnNO〗之 MS(EI) m/z:165 (M+)。 I-52-D (2.48克，15.03毫莫耳）溶於吡啶（15毫升）並添加乙 酸酐（4.18毫升，45.09毫莫耳）並在rt及n2下攪拌16小時。反 應真空濃縮且殘留物以EtOAc (75毫升）稀釋，以50%飽和 NaHC〇3 (4x30毫升）洗滌及脫水（MgS〇4)。有機層過濾並真 空濃縮獲得無色油（92%產率）之乙酸（3-甲基_2,3-二氫吱喃 并[2,3-c]p比咬-5-基）甲酯（I-53-D)。對 c"H13N03 之 MS(EI) m/z:207 (Μ)、 I-53-D (2.85克，13.8毫莫耳）溶於二噚烷⑽毫升"添加 2,3,5,6-四氯苯醌（3.72克，15.1毫莫耳）且反應加熱回流17 小時。反應真空濃縮。所得棕色固體以1:1 Et〇Ac/乙醚（5〇 毫升）洗務且不溶物濾除。濾液濃縮成棕色固體，溶於
MeOH(50^:升）’以2N NaOH (16毫升，32毫莫耳）洗滌並在 rt攪拌1小時。混合物濃縮至乾，溶於1N (乃毫升）並 O:\90\90504.DOC -101- 200425893 以CH2C12 (4x50毫升）萃取。合併之有機層脫水（K2C〇3)，過 濾及濃縮成白色固體（2.0克）。粗物質吸附在矽膠（4克）上並 以標準40克Biotage管柱層析以90%EtOAc/己烷溶離，獲得 白色固體之（3-甲基吱喃并[2,3-c]吡啶-5-基）甲醇 (I-54-D)(84/>產率）。對C9H9NO2之MS(EI) m/z:163 (M)+。 草醯氯（1.16毫升，13.2毫莫耳）在乾燥瓶及n2下及-78°C 乾冰/丙銅浴中添加至CH2C12 (30毫升）中。緩慢添加DMS0 (18.80毫升’ 26·5毫莫耳）。溶液攪拌2〇分鐘及添加 1-54-0(1.88克，11.5毫莫耳）。混合物在_78。〇攪拌1小時接 著在0-5°C攪拌30分鐘。該物質以飽和NaHC03 (75毫升）洗 滌，脫水（KWO3)，過濾且真空濃縮獲得黃色固體（3 23克）。 粗物質吸附在矽膠（6克）上並以標準40克Biotage管柱層析 以25% EtOAc/己烷溶離，獲得白色固體之3_甲基呋喃并 [2,3-(^比口定-5-甲醛（1-55-0)(72%產率）。對€91171^02之]^(丑1) m/z : 161 (M)+ 〇 I-55-D (1_33克，8.28毫莫耳）在N2下溶於THF(50毫升）、 第二丁醇（25耄升）及1^20 (25毫升）中，添加如0102(2.81 克，24·84毫莫耳）及KH2P04 (2.25克，16.56毫莫耳）。反應 在rt攪拌隔夜，濃縮至乾，溶於5〇%飽和食鹽水（6〇毫升）並 以乙醚（3x)萃取。萃取液之tlc顯示酸以及殘留醛，因此有 機及水層合併並以NH4〇H鹼化至pH 10。分離層且殘留醛以 額外乙醚萃取。水層以濃HC1酸化至pH 3，接著以CH2Cl2(4x) 卒取。水層中殘留大量酸，因此水層濃縮至乾。固體以 CHC13(4x)分散接著以1〇% Me〇H/CH2Cl2(4x)分散以萃取更 O:\90\90504.DOC -102- 200425893 多酸至上澄液中。合併之有機層脫水（Na2S〇4)，過濾及濃 縮獲得褐色固體（1·69克，大於1〇0%單離產率）。此固體以 CHCh稀釋並加熱回流3小時。瓶自熱源移開，使其略為冷 接者過;慮。；慮液?辰縮成褐色固體（1 · 〇 2克）。固體以乙鱗分 政’過濾並乾燥獲得淡褐色固體之3 -甲基吱喃并[2，3 - C ] pr比口定 -5-甲酸（I-56-D) (51% 產率）。對 c9H7N03+H 之 MS(CI) m/z:178(M+H)。 中間物D8 : 3 -乙基吱味并[2,3-c]外b咬_5_甲酸 自1-氯-2-丁烯及2-氯-6-(羥基甲基）-4-碘-3-吡啶醇 (I-2-D) ’ I備對應之3-乙基咬喃并[2,3-c] ρ比唆-5-甲酸 (I-60-D)。對C1()H9N03+H之 HRMS(FAB)計算值 192.0661， 實測值 192.0659 (M+H)。 中間物D10 :呋喃并[2,3-b】吡啶-2-甲酸 乙醇酸乙酯（35·5毫升，375毫莫耳）在N2下使瓶置於冰浴 中之下，緩慢添加（歷時20分鐘）至NaOH (15.8克，394毫莫 耳）之1，2-二甲氧乙烷（400毫升）漿液中。混合物溫至rt，攪 拌30分鐘且以10分鐘添加2-氯菸鹼酸乙酯（27.84克，150毫 莫耳）之1，2-二甲氧基乙烷（5 0毫升）。反應於油浴中溫至 65°C歷時15小時。混合物濃縮至乾，殘留物溶於H2〇 (5〇〇 毫升），以己烷（500毫升）洗滌，以5% HC1酸化至pH 3且以 CHCh (4x400毫升）萃取。合併之有機層脫水（MgS〇4)，過濾 並濃縮獲得黃色油。固體懸浮於乙醚（2〇〇毫升）並在蒸汽浴 上加熱直至濃縮成40毫升體積。使物質結晶隔夜，接著過 濾獲得淡橘色固體之3-羥基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯 O:\90\90504.DOC -103- 200425893 (I-40-D)(41%產率）。濃縮濾液獲得額外物質。在乙醚中再 結晶第二次獲得淡黃色固體之；^^。（7·3%產率）。MS(EI) 對01()^191^04之 m/z:207(M)+。 I-40-D(207*克，1·〇毫莫耳）在討添加至TEA(139微升， 1·〇*莫耳）之CH2C12 (5毫升）並添加2qN，N-雙（三氟甲基磺 酉&基）胺基]-5-氯吡啶（393毫克，1.0毫莫耳）。溶液在]^攪拌1 小時，以EtOAc (25毫升）稀釋並以5〇%飽和食鹽水（2以5毫 升）洗滌。有機層脫水（Ν^8〇4)，過濾並濃縮成黃色油，其 靜置後固化。粗物質吸附在矽膠（12克）上並在25克漿料填 充之矽膠上層析，以20% Et0Ac/己烷溶離獲得白色結晶固 體之二氟甲基）磺醯基]氧基）呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸 乙醋（I-41_D)(98%產率）。對(31111817以〇63之分析計算值： C，38.94, H，2.3 8; N，4.31，實測值 c，38.84; H，2.29; N，4.11。 I-41-D (1.36克，4.0毫莫耳）添加至1〇% pd/c觸媒（68毫克） 及 NaHC03 (336 毫克，4.0 毫莫耳）之 EtOH (100 毫升）/H20(5 宅升）之250晕升Parr搖晃瓶内。混合物在10 PSI氫化5小 時’過渡並濃縮得殘留物。殘留物分配於5〇%飽和NaHc〇3 (80*升）及EtOAc (8〇毫升）之間。有機層脫水（Na2〇4)，過濾 並真空?辰縮得無色油，其靜置後固化（793毫克）。粗物質以 40克聚料填充之矽膠層析，以25% EtOAc/己烷溶離，獲得 白色固體之吱喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯（I-42-D)(90%產 率” MS(叫對 C1〇H9N〇3 之 m/z:191(M)+。 I-42-D (758毫克，3·96毫莫耳）溶於Me〇H (20毫升）並在 N2下添加氯氧化鋰單水合物（366毫克，8·7毫莫耳）之6毫升
〇:\9〇\9〇5〇4-D〇C -104- 200425893 H2〇。反應在rt·授拌2小時，濃縮至幾乎乾燥，以h2〇 (5毫 升）稀釋並以10% HC1酸化至pH 3。過濾收集所得固體，以 額外水洗滌並脫水獲得白色固體之呋喃并[2,3-b]吡啶_2_甲 酸（I-43-D)(97%產率）。MS(EI)對 C8H5N03之 m/z:163(M)+。 中間物D11 · 3-異丙基吱味并[2,3-(：】1»比咬-5-甲酸 自1-氯-3-甲基-2-丁烯及2-氯-6-(羥基甲基）_4_碘吡啶 醇（I-2-D)起始，使用中間物C7所描述之方法，未做重要改 變’獲得3-異丙基呋喃并[2,3-c]吡啶-5·甲酸（I-70-D)。對 CuHnNOdH 之 HRMS(FAB)計算值 206·0817，實測值 206.0817 (Μ+Η)、 中間物D12 ·遠吩并[2,3-b】峨咬-2·甲酸 在乾燥瓶内及N2下之THF (200毫升）藉由將瓶置入_78。匚 乾冰/丙酮浴中而冷康。滴加丁基鐘（125毫并，2〇〇毫莫耳）， 接著滴加碘苯（11.19毫升，1〇〇毫莫耳）之THF(1〇毫升）。溶 液在-78 C攪拌30分鐘，以滴加方式依序添加二異丙基胺 (0.70毫升，5毫莫耳）之THF (3毫升）及2-氣吡啶（9·46毫升， 1〇〇毫莫耳）之THF(30毫升），且溶液在_4〇它攪拌i小時。滴 加甲醯基哌啶（11.1毫升，1〇〇毫莫耳）之THF (25毫升），且 溶液在-40°C攪拌1小時。反應藉4〇毫升6N HC1驟冷，以250 毫升乙醚稀釋並添加小量之硫代硫酸鈉溶液以移除硬色。 溶液以飽和NaHC〇3中和，過濾並以乙醚（3χ15〇毫升）萃取。 合併之有機層脫水（NadO4)，過濾並真空濃縮。粗物質以 600克漿料填充之矽膠層析，以2〇% EtOAc/己烷溶離，獲得 淡橘色固體之2_氯菸鹼醛(^-90-1))(54%產率）。MS(EI)對 O:\90\90504.DOC -105- 200425893 C6H4C1N0 之 m/z:141(M)+。 1-90-0(1.41克，10.01毫莫耳）在乂下溶於]〇1^17(1〇毫升） 及h2o (1毫升）中。逐次添加k2C〇3 (1·56克，1127毫莫耳） 及硫代乙醇酸甲酯（1.00毫升，1L25毫莫耳）。反應在35。〇 攪拌24小時，以冷卻H2〇 (75毫升）驟冷並置入冰浴中促進沉 澱。過濾單離沉澱，獲得橘色粉末之嘧吩并[2,3_b]吡啶 甲酸甲酯（I-101-D)(40% 產率）。MS(EI)對 C9H7N〇2S 之 m/z: 193(M)+ 〇 1- 101-D(0_700克’ 3.63毫莫耳）溶於Me〇H(15毫升）及3毫 升H2〇。滴加2N NaOH(1.82毫升，3·63毫莫耳）且反應在忖 攪拌24小時。反應真空濃縮，並添加Η20 (40毫升）溶解殘留 物。所得溶液使用濃HC1酸化至pH 4且過濾單離沉澱，獲得 白色粉末之嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸（I-l〇2-D)(85%產 率）。MS(EI)對 C8H5N02S之m/z:179(M)+。 中間物D13 :嶁吩并[2,3-b】吡啶-5-甲酸 2- 硝基嘧吩（33.76克，261.4毫莫耳）懸浮於濃HC1 (175毫 升）中並加熱至50°C。逐次添加氯化錫（118.05克，523.2毫 莫耳）’以冰浴維持反應溫度介於45-50°C，添加後移開冰 浴。溶液以1小時内緩慢冷卻至30°C。溶液接著於冰浴中冷 卻並過濾。濾餅以濃HC1 (20毫升）洗滌，於空氣流中乾燥並 以乙醚（50毫升）洗滌，獲得棕色固體之2-胺基嘧吩之六氣錫 烷酸鹽（26%產率）。 3,3-二曱基-2-曱隨基丙腈納（3.33克，20.2毫莫耳）自Bertz， S.H·等人之有機化學期刊，47, 2216-2217 (1982)所述方法 O:\90\90504.DOC -106- 200425893 製備。3,3-二甲基-2-甲醯基丙腈鈉溶於Me〇H (4〇毫升）及濃 HC1 (4毫升）中·，並緩慢滴加2_胺基嘧吩之六氯錫烷酸鹽 (10.04克，19.1毫莫耳）2Me()H (13〇毫升）至混合物中。添 加後’此合物於油浴（8〇 )中回流加熱4小時，接著添加
MeOH (10¾升）及濃HC1 (1〇毫升）。反應繼續回流2〇小時。 洛液冷部至rt且反應真空濃縮。紫色殘留物溶於H2〇 (6〇毫 升）且過濾漿液。濾餅粉碎並與5% MeOH/CHCl3 (105毫升） 激烈攪拌同時加熱至55°C。混合物冷卻及過濾，且有機層 濃縮成綠色油。粗物質以13〇克漿料填充之矽膠層析，以 30% EtOAc/己烷溶離，獲得淡黃色固體之嘧吩并[2,34]吡 咬-5-甲腈（.24%產率）。對C8h4n2S+H之HRMS(FAB)計算值 161.0173，實測值 161.0Π3 (M+H)。
NaOH (0.138克’ 3.45毫莫耳）添加至溶於7〇% £〖011/1120 (12毫升）之I-105-D (0.503克，3.15毫莫耳）溶液中。混合物 在100°C回流加熱3小時。反應真空濃縮且殘留物溶於h2〇 (8毫升）並以濃HC1中和。漿料過濾並以乙醚清洗。單離物 質之最初NMR顯示存在有曱醯胺中間物，因此物質懸浮於 1M NaOH (6毫升）中並攪拌隔夜。添加水（1〇毫升）且溶液以 乙醚（3x10毫升）萃取，且混合物以濃HC1中和。漿液過濾並 以乙醚清洗’獲得灰白色固體之p塞吩并[2,3-b]吡咬-5-甲酸 (I-106-D)(48%產率）。MS(EI)對 C8H5N02S之 m/z:179 (M)+。 中間物D14 :嘧吩并[2,3-b]吡啶-6-甲酸 2-硝基嘧吩（12.9克，99.9毫莫耳）溶於濃HC1 (200毫升）中 並在3 0°C激烈攪拌。逐次添加顆粒锡（25克，210毫莫耳）。 O:\90\90504.DOC -107- 200425893 錫完全溶解後，·滴加氣化鋅（6」克，44 7毫莫耳）iEt〇H(7〇 毫升），混合物加熱至85。(；，並添加丙二醛二乙基乙縮醛（24 毫升，100毫莫耳）之EtOH (30毫升）。溶液在85r攪拌W、 時，藉倒入冰（1〇〇克）上驟冷。混合液以NH4〇h調整1)11至1〇 且所得漿液小心經矽藻土過濾隔夜。母液以CHCl3 (3χ3⑽ 毫升）萃取，且合併之有機層脫水（MgS〇4)，過濾並濃縮得 棕色油。粗物質在250克漿料填充之矽膠層析以35% Et〇Ac/ 己烷溶離，獲得橘色油之噻吩并[2,3-b]吡啶（l-ii〇_D) (26% 產率）。MS(EI)對 C7H5NS之 m/z:135(M)+。 I-110-D(3.47克，25.7毫莫耳）溶於乙酸（12毫升）並加熱至 85°C。滴加30%過氧化氫（9毫升）且溶液攪拌隔夜。反應冷 卻至rt並以仲甲盤驟冷直至使用澱粉-硪試紙之過氧化物試 驗證明陰性。溶液以Ηβ (1〇〇毫升）稀釋並以NaHC〇3中和， 接著重複以CHCI3 (12x80毫升，6x50毫升）萃取。合併之有 機層脫水（NazSCU)，過濾並濃縮成棕色固體。粗物質以7〇 克漿料填充之矽膠層析以3.5%MeOH/CH2Cl2溶離，獲得淡 黃色固體之噻吩并[2,3-b]吡啶-7·氧化物（Ι-111-ϋ)(22〇/0產 率）。MS(EI)對 C7H5NOS之 m/z:151(M)+。 I-111-D (5毫升，2.5毫莫耳）之CH2C12之0.5M溶液以8毫升 CHzCl2在N2下稀釋。滴加二甲基胺基甲醯氯（〇·27毫升，2.9 毫莫耳）接著經針筒添加三甲基矽烷基氰化物（0.388毫升， 2.9毫莫耳）。使反應攪拌9天並以10% K2C03 (10毫升）驟 冷。分離層，單離有機層並脫水（K2C03) ·，過濾及濃縮得棕 色固體。粗物質以25克漿料填充之矽膠層析以35% EtOAc/ O:\90\90504.DOC -108- 200425893 己烷溶離’獲得淡黃色固體之噻吩并[2,3-b]吡啶甲腈 (I-112-D)(100% 產率）。對c8h4N2S 之分析計算值：c，59 98; H，2.52; N，17.49，實測值：c，59.91; H，2.57; N，17.43。
NaOH(398毫克，9·95毫莫耳）逐次添加至Iell2-D(674毫 克，4.2¾莫耳）之70% EtOH/H2〇 (20毫升）溶液中。溶液在 100 C回流加熱24小時，且反應真空濃縮。殘留物溶於H2〇 (15¾升）並以乙醚（3xl〇毫升）洗滌。使用濃hC丨調整pH至3.5 產生沉殿。過濾漿液，獲得白色固體之嘧吩并[2,3-b]吡啶 -6-曱酸（I-113-D)(45% 產率）。MS(EI)對 C8H5N02S 之 m/z:179(M)+。 中間物D15 ··嘍吩并丨2,3-c】吡啶-2-甲酸
THF (200毫升）在乾燥瓶内於N2下冷凍至—7〇。〇，及滴加 正丁基鋰（24.4毫升，55.0毫莫耳）。反應置入冰浴中並滴加 DIA (7.71毫升，55.0毫莫耳）之THF (20毫升）。溶液再度冷 卻至-70°C並滴加3-氯吡啶（4.75毫升，50.0毫莫耳）之THF (20¾升）。反應在-70°C攪拌4小時並添加甲酸乙酯（4.44毫 升，55.0毫莫耳）之THF (20毫升）。反應在_70°C又授拌3小 日守並以H2O (500宅升）驟冷。分離層且水層以Et〇Ac (3x250 毫升）萃取。合併之有機層脫水（MgS〇4)，過濾並濃縮成暗 標色固體。粗物質在250克漿料填充之矽膠上層析以5〇% EtOAc/己烷溶離，獲得灰白色固體之3—氯異菸鹼醛 (1-120-0)(5 5%產率）。1^(£1)對（：61140^0之111/2:141(1^)+。 I-120-D(2_12克，14.9毫莫耳）溶於DMF(75毫升）含少量 H2〇 (7.5毫升）。逐次添加硫代乙醇酸甲酯〇.67毫升，18.7 O:\90\90504.DOC -109- 200425893 毫莫耳）及〖2<：03(2.59克，18.7毫莫耳），且混合物在45°(：攪 拌24小時。反'應以冷卻H2〇 (200毫升）驟冷並以Et〇Ac (3x150亳升）萃取。合併之有機層以50% NaCl溶液（3x150毫 升）洗滌，脫水（MgS04)，過濾並濃縮成橘色固體。粗物質 以40克漿料填充之矽膠層析以50% EtOAc/己烷溶離獲得淡 黃色固體之嘧吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯（1-121-D) (22% 產率）。 I-121-D (577毫克，2.99毫莫耳）與2M NaOH (1.5毫升，3.0 毫莫耳）於MeOH (15毫升）及HaO (1.5毫升）中混合。反應在 rt攪拌24小時。反應真空濃縮且殘留物溶於h20 (75毫升）。 使用濃HC1使溶液酸化至pH 3。漿液過濾，以H20及乙醚洗 滌，及脫水獲得灰白色固體之嘍吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸 (1-122-0)(3 8%產率）。對(：811以028+11之11111^(?八8)計算值 180.0119，實測值 180.0119 (M+H)。 中間物D16 :喧吩并[3,2-b】峨咬-2 -甲酸 3-氯吡啶（9.5毫升，99.9毫莫耳）溶於乙酸（35毫升）並加熱 至98°C。滴加30%過氧化氫（28毫升）且反應在98°C攪拌5小 時。反應冷卻並添加仲甲醛因而使用澱粉_碘試紙之過氧化 物試驗為陰性。溶液真空濃縮且殘留糊膏在6〇〇克漿料填充 之矽膠上層析以 4升 2% Me〇H/CH2Cl2、2升 4% MeOH/CH2Cl2 及最後1升10% MeOH/CHei2溶離，獲得淡色油之弘氯吡啶 1-氧化物（1-125-〇)(100%產率）。 M25-!)之2鄕液（10毫升，2〇毫莫耳）與額外⑽升⑶仰 混合。滴加二曱基胺基甲醯氯（2 〇3毫升，22 〇毫莫耳）接著 O:\90\90504.DOC 1 ^ 200425893 經針筒添加三甲基矽烷基氰化物（2·93毫升，22 〇毫莫耳）。 反應在rt攪拌10天且以1〇% KWh (1〇〇毫升）驟冷。分離層 且有機層脫水（ΚΚΟ3)，過濾並濃縮成橘色固體。粗物質在 160克漿料填充之矽膠上層析以4〇% EtOAc/己烷溶離，獲得 白色固體之3-氯口比咬-2-甲腈（i_126-D)(59%產率）。MS(EI) 對 C6H3C1N2之m/z:138(M)+。 I-126-D (1.01 克，7.29 毫莫耳）及 k2C03 (1.10 克，7·96 毫 莫耳）添加至DMF (10毫升）及Η2〇 (1毫升）中。滴加硫代乙醇 酸甲酯（0.709毫升，7.93毫莫耳）且溶液加熱至4〇°c並攪拌3 小時。反應以冷卻H2〇(70毫升）驟冷並置於冰上加速沉澱。 漿液過濾且濾餅以CHCI3洗滌。有機溶液脫水（MgS〇4)，過 濾並濃縮，獲得黃色固體之3-胺基噻吩并p，2-b]吡啶-2-甲 酸甲酯（H27-D)(84〇/〇產率）。對 c8H8N202S+H之 HRMS(FAB) 計算值209.0385，實測值 209.0383 (M+H)。 I-27-D(0_919克，4.42毫莫耳）溶於5〇%次磷酸（35毫升）並 於冰浴中冷凍。亞硝酸鈉（〇·61克，8 84毫莫耳）溶於最少量 之Ηβ並滴加至前述溶液中，且反應在冰浴中攪拌3小時。 使用3Μ NaOH調整pH至7.9且溶液以EtOAc (3x100毫升）萃 取。合併之有機層脫水（MgS〇4)，過濾並濃縮獲得黃色固體 之口塞吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯（i_28-D)(44%產率）。 MS(EI)對 C9H7N〇2Sim/z:193(M)+。 2NNaOH(0.8 毫升，1.6 毫莫耳）及 ^2^0(300 毫克，155 毫莫耳）添加至MeOH(8毫升）及Η" (1毫升）中並攪拌24小 日可。反應真空？辰纟佰且殘留物以出〇 (5毫升）溶解。使用5% O:\90\90504.DOC -111 - 200425893 HC1調整pH至3:5產生沉澱。漿液過濾並以乙醚洗滌，獲得 棕色固體之者吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（I-129-D)(67%產 率）。對C8H5N02S+H 之 HRMS(FAB)計算值 180.0119，實測 值 180.0121 (M+H)。 中間物D17 :嘧吩并[3,2-b】吡啶-6-甲酸 3-胺基屬吩-2-甲酸甲酯（1.52克，9.68毫莫耳）溶於2M NaOH (10毫升，20毫莫耳）並在115°C油浴中加熱30分鐘。 混合物冷卻至rt，置入冰浴中並小心以濃HC1酸化。漿液過 濾並以HW (25毫升）洗滌。濾餅接著溶於丙酮（5〇毫升），脫 水（MgSCU) ’過濾並濃縮至稠糊膏。粗物質溶於丙醇（25 毫升）且逐次添加草酸（0.90克，10.0毫莫耳）。混合物在38^ 加熱45分鐘，冷卻至rt並以乙醚稀釋。過濾單離沉澱並以乙 醚洗滌，獲得凝絮白色固體之3-胺基噻吩草酸鹽 (1-13 5_〇)(70%產率）。對〇4115則+11之1111：\18(?人丑）計算值 100.0221，實測值 100.0229 (M+H)。 3,3-—甲基-2_甲酸基丙腈納（5·38克，32.6毫莫耳）溶於含 濃狀1(64：升）之]\^〇11(60毫升）。1-135-〇(6.16克，32.6毫 莫耳）懸浮於MeOH (200毫升）並滴加至該酸性溶液中。混合 物在80°C回流加熱5小時，添加額外2〇毫升Hcl&2〇毫升 H2〇 ;混合物繼續回流12小時。混合物真空濃縮且殘留物溶 於冷H2〇（100毫升）。所得沉澱經過濾並脫水，獲得棕色固 體之嘧吩并[3,2-b]吡啶_6_曱腈（i]36_D)(44%產率）。對 C8H4N2S+H之 HRMS(FAB)計算值 161.0173，實測值 161.0170 (M+H)。 O:\90\90504.DOC -112- 200425893 I-136-D (1_99 克，12.5 毫莫耳）溶於 70% Et0H/H20 (20 毫 升）並逐次添加NaOH (0.52克，13.0毫莫耳）。混合物在l〇〇°C 加熱15小時接著冷卻至rt。混合物真空濃縮。殘留物溶於冷 卻HbO (30毫升）且溶液以乙醚（3xl0毫升）洗滌。以濃hci調 整pH至3.5使所需產物沉澱，其過濾移除獲得褐色固體之嘍 吩并[3,2-b]吡啶—6-甲酸（i_137-D)(77%產率）。對 C8H5N02S+H 之 HRMS(FAB)計算值 180.0119，實測值 180.0118 (M+H)。 中間物D18 :，塞吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸 4-氯吡啶鹽酸鹽（15克，99.9毫莫耳）藉於1000毫升1:1飽和 NaHC〇3/乙中擾拌1小時而游離驗化。分離層，水層以乙 醚（2x175*升）萃取，且合併之有機層脫水（MgS〇4)，過濾 並濃縮成油。THF (300毫升）於乾燥瓶中冷凍於-7(rc。滴加 正丁基鋰（105.1毫升，168.2毫莫耳），且混合物置於冰浴 中。滴加一異丙基胺（23.6毫升，168.4毫莫耳）之THF(50毫 升）’黃色溶液攪拌30分鐘且反應冷卻至-7(rc。游離鹼化之籲 4-氯吡啶油（9.55克，84.1毫莫耳）溶於THF (5〇毫升）並滴加 至冷凍之黃色溶液中，添加後轉變成暗紅色。反應在_7〇。〇 攪拌2小時。接著在_7〇°C滴加甲酸乙酯（13·6毫升，168 3毫 莫耳）之THF(25*升）至該暗色溶液中。2小時後，反應溫至 -10C亚以水（450毫升）驟冷。分離層且水層以乙醚（3义2〇〇毫 升）萃取。合併之有機層脫水（MgS〇4)，過遽並真空濃縮成 油。粗物質在320克漿料填充之矽膠上層析以3〇% Et〇Ac/ 己烷溶離，獲得橘色油之4_氣吡啶甲醛（I_14〇_D)，其在
O:\90\90504.DOC -113- 200425893 真空中固化成橘色固體（21 %產率）。 I-140-D (2.53 克，17.9 毫莫耳）溶於 DMF (20 毫升）及 h2〇 (2 毫升）。逐次添加ΚΚ〇3(2·97克，21.5毫莫耳）及硫代乙醇酸 甲酯（1.92毫升，21.5毫莫耳）。反應在45t攪拌24小時，接 著以冷卻H2〇 (100毫升）驟冷，且瓶置於冰上加速沉殿。過 遽早離沉殿並乾餘獲得白色固體之遠吩并[3，2 - b ]峨咬-2 -甲 酸曱酯（I-141-D)(92%產率）。MS(EI)對 C9H7N02S2m/z:193 (Μ)、 1-14卜D (2·65克，13.7毫莫耳）溶於MeOH (70毫升）及 H2〇(5毫升）。滴加2NNaOH(6_86毫升，13.7毫莫耳）且反應 在rt视掉24小日守。反應真空濃縮並添加h2〇 (1 5 〇毫升）以溶 解殘留物。所得鹽溶液使用濃HC1酸化至pH 3.5且過濾單離 >儿殺並乾燥，獲得白色粉末之P塞吩并[3,2、_c] Ϊ7比CT定-2-甲酸 (I-142_D)(57%產率）。對 c8H5N02S+H之 HRMS(FAB)計算值 180.0119，實測值 180.0124 (M+H)。 中間物D19 :嘧吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸 二羥基乙酸單水合物（20.3克，221毫莫耳）及胺基甲酸苄 基酯（30.6克，202毫莫耳）添加至乙醚（2〇〇毫升）中。溶液在 rt稅拌24小特。所得稠沉澱物予以過濾且殘留物以乙醚洗 滌’獲得白色固體之（[(苄氧基）羰基]胺基）（羥基）乙酸 (I-150-D)(47% 產率）。MS(CI)對 CigHiiN〇5+h 之 m/z:226 (M+H)。 I-150-D (11·6克，51.5毫莫耳）溶於絕對1^〇11 (12〇毫升） 並於冰浴中冷凍。小心滴加濃硫酸（2·〇毫升）。因溶液攪拌2 O:\90\90504.DOC -114- 200425893 天故冰/合失效。反應藉倒入500克冰與飽和NaHC03溶液 (400¾升）之混合物中而驟冷。溶液以(3χ3〇〇毫升） 十取且合併之有機層脫水（MgS〇4)，過濾並濃縮獲得淡色 /由’其靜置後結晶，獲得白色固體之（[(芊氧基）羰基]胺 基）（羥基）乙酸甲酯（i_151_d)(94%產率）。對ci2Hi5N〇5之分 析计异值· C，56.91; H，5.97; N，5.53，實測值：C，56.99; H， 6·〇2; N，5.60。 1-15 1-D (11.76克，46.4毫莫耳）在N2下溶於甲苯（50毫升）籲 並加熱至70°C。經針筒滴加三氯化磷（23_2毫升，46·4毫莫 耳）且洛液在70°C攪拌18小時。接著滴加亞磷酸三甲酯（5.47 耄升，46·4毫莫耳），並在70°C繼續攪拌2小時。混合物真空 )辰新目且粗物質溶於EtOAc (1〇〇毫升）並以飽和NaHC03 (3x50 宅升）洗務。有機層脫水（Na2S〇4)，過濾並濃縮至3〇毫升體 積。剩餘溶液激烈攪拌同時添加己烷直至形成沉澱。沉澱 固體藉過濾移除，獲得白色固體之（[(苄氧基）羰基]胺基）（二 甲氧基填醯基）乙酸甲酯（I-152-D)(84%產率）。MS(EI)對 春 Ci3H18N07P 之 m/z:331 (M)+。 1-152-〇(12.65克，38.2毫莫耳）及乙酸酐（9.02毫升，95.5 耄莫耳）之MeOH (100毫升）添加至parr瓶中。溶液以ι〇〇/0 Pd/C觸媒（0·64·0克）在45 PSI氫化3小時。渡除觸媒且濾、液真 空濃縮成油。油置於減壓下且施加減壓後固化。白色沉澱 溶於小量EtO Ac中並激烈攪拌同時添加戊烷直至開始形成 沉澱。過濾移除沉澱獲得白色粉末之（乙醯胺基）（二甲氧基 磷醯基）乙酸甲酯（1-15 3-0)(87%產率）。％8((31)對071114]^〇6? O:\90\90504.DOC -115- 200425893 之 m/z:240 (M+H)。 2,3-遽吩二甲盤（1.4〇克，9.99毫莫耳）溶於ch仰⑽毫 升）且瓶置入冰浴中。h52_d(2.63克，11〇毫莫耳）溶於 CH2C12(50毫升），添加1，8_二氮雜雙環[5·4 〇]十一碳烯 (1 _ 6 5晕升，11 · 〇毫莫耳）且此、、交、、右、、兹a 夫十；此/合，夜滴加至冷凍之嘧吩溶液 中。反應混合物攪拌1小時同時瓶放於冰浴中接著在1隔 夜。反應真空濃縮且粗物質在3〇〇克漿料填充之矽膠上層析 以50% EtOAc/己烷溶離。收集兩組不同之溶離液獲得所需 化合物。各組溶離液合併並分別濃縮。第一組溶離液獲得 白色固體之嘍吩并[2,3-c]吡啶曱酸甲_(I_154_D)(41%產 率）及第二組溶離液獲得黃色固體之噻吩并[3,2_c]吡啶_6_
甲酸曱酯（I_155-D)(38% 產率）。之 MS(EI)對 C9H7N02S m/z:193 (M)+。I-155-D 之 MS(m)對 C9H7N02S m/z:193 (M)+。 I-154-D (736毫克，3·8毫莫耳）溶於MeOH (10毫升）及水（2 宅升）中。滴加2Μ NaOH(2.0毫升，4.0毫莫耳）且溶液在rt 攪拌。2天後（藉TLC顯示酯完全消失），反應真空濃縮。殘 留物溶於HA (12毫升）且以1〇% HC1調整pH至3·5。過濾移 除沉殿且固體以乙醚洗務，獲得白色固體之遠吩并[2,3-c] 吡啶-5-曱酸（I-156-D)(58% 產率）。對 C8H5N2S+H 之 HRMS(FAB)計算值 180.0119，實測值 180.0123 (M+H)。 中間物D20 :嘍吩并[3,2_c】吡啶-6_甲酸
噻吩并[3,2-0]吡啶-6-曱酸甲酯（1-55-〇)(678毫克，3.5毫 莫耳）溶於MeOH(16毫升）及H20(2毫升）中。滴加2MNaOH O:\90\90504.DOC -116- 200425893 (1.8¾升，3.6¾莫耳）且溶液在討攪拌。2天後（藉TLC顯示酯 完全消失），溶液真空濃縮。殘留物溶於H2〇 (丨2毫升）且以 10% HC1調整pH至3.5。過濾移除沉澱固體且固體以乙醚清 洗，獲得白色固體之噻吩并[3,2_c]吡啶·6-甲酸（M6〇-D) (43% 產率）。對 C8H5N02S+H 之 HRMS(FAB)計算值： 180.0119，實測值：180.0123(M+H)。 中間物D21 : ΙΗ-ρ比洛并[2,3-c】p比咬-5-甲酸 2,4-二甲基外(：啶（5 1.4毫升，0.445莫耳）滴加至在冰浴中之 _ 瓶内及A下之250毫升發煙硫酸中。在15分鐘期間内以確酸 鉀（89.9克，0.8 89莫耳）逐次處理溶液。反應在冰浴中擾拌i 小時’在rt攪:拌2小時’在1 〇〇°C油浴中逐漸加溫歷時5小時，
接著在13 0 °C油浴中攪拌4小時。混合物冷卻，倒入1 〇〇 〇毫 升冰中，且混合物以NaHC〇3(l，l〇〇克，13·1莫耳）中和。過 濾移除沉澱之NaJO4，固體以500毫升HbO洗滌且濾液以 4x5 00毫升乙醚萃取。合併之有機層脫水（MgS04)並真空濃 縮獲得黃色油（50克）。粗製油在真空中蒸餾獲得三個餾份： 鲁 16克回收之2,4_二曱基吡啶（85°C) ; 16克2,4-二甲基-3·硝基 -叶匕°^(I-169-D)’其受25% 2,4-二甲基-5-石肖基-峨咬污染 (135-145°C);及 16 克 2,4-二甲基-5-硝基-吡啶（I-170-D)，其 受2,4-二曱基-3-硝基-吡啶污染（145-153 °C )。C169之1Η NMR (CDC13) (5 2.33, 2.54, 7.10, 8·43 ppm。C170之1H NMR (CDC13) ά 2·61，2·62, 7.16, 9.05 ppm。 I-170-D/I-169-D(75:25) (5.64 克，37 毫莫耳）在瓶内在％ 下與苯硒酸酐（8.2克，22·8毫莫耳）在300毫升二噚烷中混 O:\90\90504.DOC -117- 200425893 合。反應溫至回流歷時ίο小時，冷卻並濃縮成暗黃色油。 该油在250克矽膠（230-400網目）上層析以15%Et〇Ac/己烷 溶離，獲得2-甲醯基-4-甲基-5-硝基吡啶（1_171氺）（66%產 率）。對 C7H6N203之HRMS(EI)計算值：166.0378 ;實測值·· 166·0383(Μ+)。 I-Π1-D (1.1 5克，6.9毫莫耳）、對-甲笨磺酸（41毫克，0,22 *莫耳）及乙二醇（1.41毫升，25毫莫耳）添加至在配備有丁 斯達克阱之瓶中之25毫升甲苯中。反應溫至回流歷時2小 時，冷卻至rt且真空濃縮成油狀殘留物。該殘留油在4〇克矽 膠（Biotage)上層析乙20% EtOAc/己烷溶離，獲得2-(1，3-二 氧雜環戊-2-基）-4胃甲基-5-硝基吡啶（I-172-D)(90%產率）。對 C9H1()N204之 MS(EI) m/z: 210(M)+。 I-172-D (1.3克，6·2毫莫耳）及DMF二甲基乙縮醛（1.12毫 升’ 8.4毫莫耳）在n2下添加至15毫升DMF中。反應溫至90 °C歷時3小時，冷卻且反應真空濃縮。殘留物與丨·25克5〇/0 Pd/BaS〇4之20毫升EtOH中在250毫升Pan*搖晃瓶内混合且 混合物在常壓氫化直至停止吸收。過濾移除觸媒且濾液與 500毫克10% Pd/C觸媒在250毫升Parr搖晃瓶内混合。混合 物在常壓氫化1小時。發現未吸收額外氫。過濾移除觸媒且 濾液真空濃縮獲得褐色固體。粗物質在50克矽膠（230-400 網目）上層析以7% MeOH/CH2Cl2溶離。混合適當溶離份並 濃縮獲得5-(1，3-二氧雜環戊-2-基）-iH-吡咯并[2,3-c]吡啶 (1-173-〇)(69%產率）。對〇1()111(^2〇2之乂3(£1)111/2:190(]^)+。 I-173-D(800毫克，4.21毫莫耳）溶於44毫升10%含水乙腈 O:\90\90504.DOC -118- 200425893 中。添加對-甲·苯娜30毫克，3·3毫莫耳)且混合物加熱 回流5小時。混合物冷卻至"並真空濃縮，且所得殘留物以 15毫升飽和NaHC〇3稀釋。收集淡黃色固體，以水洗滌並脫 水獲得1IM各并[2,3-c]峨咬_5_曱醛（M74_D)(81%產率）。 對 GHWO+H之 HRMS(FAB)計算值：147〇558 ;實測值： 147_0564(M+H)。 ^…^。(^毫克^…毫莫耳谇於:^毫升甲酸^容液 於冰浴中冷卻，滴加30%過氧化氫水溶液（722微升，6·8毫 莫耳）’且反應在冰浴中攪拌1小時並使在5艺靜置隔夜。混 合物以Η2〇稀釋，收集固體，以仏〇洗滌並脫水獲得522毫 克灰白色固體。此甲酸鹽添加至7毫升η2〇中，添加3毫升2Ν NaOH且以5% HC1水溶液調整pH至3。收集沉殿並乾燥獲得 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸（I_176_D)(67%產率）。對 C8H6N202+H之 HRMS(FAB)計算值：163.0508 ;實測值： 163·Ό507(Μ+Η)。 中間物D22 : 1-甲基比洛并[2,3_<^比咬-5_甲酸 5-(1，3- 一氧雜環戊-2-基）_1Η- ρ比嘻并[2,3-c]说咬 (I-173-D)(1.05克’ 5.52毫莫耳）在乾燥瓶内及N2下溶於20 毫升THF。添加60%氫化鈉（243毫克，6.07毫莫耳），反應攪 拌30分鐘，添加甲基碘（360微升，5.8毫莫耳）且反應在rt攪 拌隔夜。反應真空濃縮且殘留物分配於1 〇毫升飽和NaCl及 CHWh (4x10毫升）之間。合併之有機層脫水（K2C〇3)並真空 濃縮獲得褐色糊膏。此粗物質在50克矽膠（23 0-400網目）上 層析以5% MeOH/CHW!2溶離。合併適宜溶離份並濃縮獲得 O:\90\90504.DOC -119- 200425893 5-(l，3 -二氧雜·環戊基）-1-甲基-1H- p比洛并[2,3-c]峨唆 (1-175-0)(86%產率）。對〇111112；^202+11之111^8(?人6)計算 值：205.0977 ;實測值：205.0983。 I-175-D (920毫克，4.5毫莫耳）在瓶内溶於25毫升10%乙 腈水溶液中。添加對-甲苯磺酸（63〇毫克，3·3毫莫耳）且混 合物加熱至90°C歷時8小時。混合物冷卻至rt，真空濃縮且 殘留物分配於15毫升飽和NaHC〇3及CH2C12 (4x10毫升）之 間。合併之有機層脫水（KAO3)並真空濃縮獲得^甲基_吡咯 并[2,3-c]吡啶-5-甲醛（i_177-D)(99%產率）。對 C9H8N20+H之 HRMS(FAB^計算值：161.0715 ;實測值：161.0711。 I-177-D (690毫克，4.3毫莫耳）溶於2毫升甲酸。溶液於冰 浴中冷卻，滴加30%過氧化氫水溶液（970微升，8·6毫莫耳） 且反應在冰浴中攪拌丨小時並在5艺靜置隔夜。混合物濃縮 至乾，懸浮於私0中，且ρΗ以2NNa〇H調整至7。混合物濃 縮至乾，溶於MeOH並通過15毫升50W-X2離子交換樹脂（氫 型）以200毫升MeOH接著以200毫升5%Et3N/MeOH溶離。主 要洗液濃縮至乾獲得丨―甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶_5_甲酸 (I 178_D)(78% 產率）。對 c9h8N202+H 之 HRMS(FAB)計算 值· 177.0664 ;實測值：ΐ77·0672(Μ+Η)。 中間物D23 : 3-溴呋喃并[2,3-c]吡啶_5_甲酸 乙酸呋喃并[2,3-c]吡啶巧_基甲基酯（517克，27·〇5毫莫耳） 溶於CH2Cl2(130毫升），與飽和NaHC〇3 (220毫升）分層，以 Bi*2(8.36cfe升，162.3¾莫耳）處理並在讨緩慢授拌45小時。 混合物激烈攪拌30分鐘，wCH2Cl2 (1〇〇毫升）稀釋並分離
O:\90\90504.DOC -120- 200425893 層。水層以CHWh (2x100毫升）萃取且合併之有機物在氮氣 流下濃縮至小體積。溶液以EtOH (200毫升）稀釋，以K2C〇3 (22.13克，160.1毫莫耳）處理並在rt攪拌2.5天。混合物濃縮 至乾，分配於50%飽和NaCl (200毫升）及CH2C12 (5x200毫升） 之間，脫水（NajO4)及真空濃縮獲得黃色固體（6〇7克）。粗 物質吸附於矽膠（12克）上並在250克漿料填充之石夕膠上層 析，以50%EtOAc/己烷至100%EtOAc梯度溶離。合併適宜 之溶離份並真空濃縮獲得5.02克（81%)白色固體（3_漠吱喃 并[2,3-c]吡啶 _5-基）甲醇。MS(EI) m/z·· 227(M+)。 草驢氯（1·77毫升，20 ·1毫莫耳）在乾燥瓶内於氮氣下與 CH2C12(60毫升）混合，冷卻至_78°C，以DMSO(2.86毫升， 40.25毫莫耳）逐滴處理併攪拌20分鐘。冷卻之溶液以（3-溴
吱喃并[2,3-c]吡啶-5·基）甲醇（4.0毫克，17.5毫莫耳）之THF (50毫升）溶液逐滴處理，攪拌1小時，接著以玢# (122毫 升，87.5毫莫耳）逐滴處理。混合物在_78°c攪拌3〇分鐘，接 著在0°C攪拌30分鐘。混合物以飽和NaHCO3(120毫升）洗滌 且有機物脫水（K2C03)並真空濃縮獲得暗黃色固體（3.91 克）°粗物質在15〇克漿料填充之矽膠上層析以3〇% EtOAc/ 己烧溶離。合併適宜溶離份並真空濃縮獲得3.93克（99%)白 色固體之3_溴呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛。MS(EI) m/z: 225(M+) 〇 臭吱喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛（3·26克，14.42毫莫耳）溶 MTHF (100毫升）/t_Bu〇H(50毫升）/Η2Ο(50毫升），以 NaOCl2 (4.89克’43.3毫莫耳）及1〇12?04 (3.92克，28.8毫莫耳）單次
O:\90\90504.DOC -121 - 200425893 處理並在rt攪拌18小時。過濾收集白色固體且濾液真空濃縮 至乾。殘留物懸浮於水（25毫升）中，以濃HC1酸化至pH 2且 過濾收集所得固體。收集之固體在50°C真空烘箱中乾燥18 小時並合併獲得3.52克（99%)白色固體之3-溴呋喃并[2,3-c] 吡啶-5-甲酸。MS(EI) m/z: 241(M+)。 中間物D24 : 3•氣呋喃并[2,3_c】吡啶_5_甲酸 吱味并[2,3-c]吡啶-5-基甲醇（7·70克，51.63毫莫耳）溶於 外匕咬（45毫升），以乙酸酐（1436毫升，ι54·9毫莫耳）處理並 在rt攪拌1 8小時。真空移除吡啶且所得殘留物溶於Et〇Ac (200毫升）’以5〇%飽和碳酸氫納（4χ9〇毫升）洗滌，脫水 (MgS〇4)並真空濃縮獲得9.32克（94%)黃色油之乙酸呋喃并 [2,3-c>比啶-5-基甲基酯。MS(EI) m/z: 191 (M+)，277，148, 1 19, 1 18, 86, 84, 77, 63, 51，50。 乙酸呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基酯（956毫克，5毫莫耳） 溶於CHzCl2 (40毫升）並冷卻至〇它。氯氣通入溶液中15分 鐘，立即移開冷卻浴且混合物攪拌2小時。混合物在冷卻至 〇°c，以氯氣飽和，移開冷卻浴且溶液溫至rt。溶液以飽和 NaHC〇3 (20毫升）分層，溫和攪拌2小時接著激烈攪拌15分 鐘。混合物以飽和NaHC03 (50毫升）稀釋，以CIi2Cl2 (1χ4〇 毫升接著1x20毫升）萃取，脫水（Κχ〇3)並在氮氣下濃縮至 20毫升體積。溶液以Et0H (35毫升）稀釋，以K2C〇3 (4〇9 克，29.6¾莫耳）處理，並在rt攪拌18小時。添加水（7毫升） 且混合物攪拌2天。混合物濃縮至乾，分配於5〇%飽和 (50毫升）及CKbC!2 (4x50毫升）之間，脫水（Κχ〇3)並真空濃 O:\90\90504.DOC -122- 200425893 縮，獲得棕色固體（833毫克）。粗物質在標準4〇克Bi〇tage 管柱上層析以5Ό% EtOAc/己烧溶離。合併適宜溶離份並濃 縮獲得624毫克（68%)黃色油之（3_氯呋喃并[2,3-c]吡啶_5_ 基）甲醇。H NMR (DMS0-d6): 5 4.69，5.56，7.69，8.55，8.93 ppm 〇 草ϋ氣（231微升，2.6毫莫耳）與CH2Cl2(l〇毫升;)混合，冷 卻至-78°C，以DMS0 (373微升，5.3毫莫耳）逐滴處理併攪 拌20分鐘。冷卻之溶液以（3-氣呋喃并[2,3-c]吡啶·5-基）甲醇 (420毫克，2.3毫莫耳）之THF (5毫升）/CH2Cl2(5毫升）逐滴處 理，攪拌1小時，接著以EhN (1.59毫升，11.45毫莫耳）逐滴 處理。混合物在-78 °C攪拌30分鐘接著在〇艺擾拌30分鐘。 混合物以飽和NaHC〇3 (20毫升）洗滌且有機物脫水（k2c〇3) 並真空濃縮獲得黃色固體（410毫克）。粗物質在20克漿料填 充之矽膠上層析以15% EtOAc/己烷溶離。合併適宜溶離份 並真空濃縮獲得322毫克（77%)白色固體之3-氯呋喃并 [2,3-c]吡啶-5-曱醛。b NMR (CDC13):57.89，8.33，9.02, 10· 1 8 ppm 〇 3-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛（317毫克，1.74莫耳）溶於 THF (10毫升）/t-BU〇H (5毫升）/Η20 (5毫升），以亞氯酸鈉 (592毫克，5.24毫莫耳）及ΚΗ2Ρ〇4 (473毫克，3_48毫莫耳） 單次處理並在rt攪拌1 8小時。反應混合物真空濃縮至乾，懸 浮於水（10毫升）中，以濃HC1酸化至ρΗ3·5並在rt攪拌2小 時。過濾收集所得固體，以水洗滌及在40°C真空烘箱中乾 燥18小時獲得364毫克白色固體之3-氯呋喃并[2,3-c]吡啶 O:\90\90504.DOC -123- 200425893 -5-甲酸。MS(EI) m/z: 197(M+)。 中間物D25:苯并噻吩并[3,2-c】吡啶甲酸 正丁基鋰（150.6毫升，241毫莫耳）在_20°C及N2下滴加至 乙醚（100毫升）中。3·溴嘧萘（ι〇·5毫升，80·3毫莫耳）溶於乙 醚（50毫升）中並滴加至該冷凍溶液中，冷卻攪拌〇·5小時。 DMF (16.3毫升，210毫莫耳）溶於乙醚（75毫升）並滴加，且 溶液在-20t攪拌15小時。反應倒入含冰（3〇〇克）之1〇% H2S〇4 (200¾升）上而驟冷，並攪拌直至兩層顏色轉變為音 色。所得漿液經過濾且濾餅在空氣氣流中乾燥，獲得黃色 固體之1-苯并嘍吩-2,3-二甲醛（I-18〇-D)(60°/〇產率）。對 Ci〇H602S+H 之 HRMS(FAB)計算值：191.0167 ;實測值： 191·〇172(Μ+Η)。 1本并喧吩_2,3_ 一甲酸（I-1 80_D)( 1.91克，1 〇·〇毫莫耳）溶 於CH2C12 (100毫升）並於冰浴中冷卻。（[(芊氧基）羰基]胺 基）（二甲氧基磷醯基）乙酸甲酯（I-152-D)(2.63克，11_〇毫莫 耳）溶於CHAl2 (50毫升）並添加至1，8·二氮雜雙環[5 4 〇]十 一碳-7-烯（1.65毫升，11_〇毫莫耳）中，攪拌5分鐘。此溶液 滴加至該冷凍之嘧吩溶液。反應混合物在冰浴中攪拌丨小時 接著在rt攪拌隔夜。反應真空濃縮且粗物質在5〇〇克浆料填 充之矽膠上層析以50%乙酸乙酯/己烷溶離獲得白色固體之 苯并噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酸甲酯（l-l81-D)(730/〇產率）。 MS(EI)對 C13H9N02S之 m/z:243 (M)+。 I-181-D(1.43 克，5.87毫莫耳）溶於 MeOH(25 毫升）及 h20(3 宅升）中。滴加2M NaOH(3.0毫升，6·0毫莫耳）且溶液在以 O:\90\90504.DOC -124- 200425893 攪拌。4天後（TLC顯示酯完全消失），反應真空濃縮。殘留 物溶於私0 (5毫升）且以10% HC1調整pH至3。溶液攪拌隔夜 後沉澱完全。過濾漿液且濾餅以乙醚洗滌，獲得1 〇〇%產率 之白色固體之苯并嘧吩并[3,2-c]吡啶-3-甲酸（I-182-D)。對 C12H7N02S+H 之 HRMS(FAB)計算值 230.0276，實測值 230.0275 (M+H)。 中間物D26 ··嘍吩并丨3,4-c】吡啶-6_甲酸 在乾燥瓶及氮氣下，利用上端攪拌器使3,乒二溴遠吩
(12.5毫升，113毫莫耳）與CuCN (30.4克，339毫莫耳）於dMF (40毫升）中混合。使反應在i8(TC回流5小時。暗色混合物接 著倒入FeCl3 (113·6克，700毫莫耳）之1.7M HC1 (200毫升） 溶液中並在65X：加熱0.5小時，再度使用上端攪拌器。反應 冷卻至rt且以CHWh (7x300毫升）萃取。各窣取液獨立以各 200毫升6M HCl(2x)、水及飽和NaHC〇3及水洗滌。有機物 接著合併，脫水（MgSCU)，過濾並濃縮獲得1〇 49克（69%)凝 絮褐色固體之3,4- 一氰基隹吩。對之HRMS(EI)計算 值 133.9939，實測值 133.9929 (M)+。 於乾燥瓶及氮氣下使用上端攪拌器，使3,私二氰基嘍吩 (5.0克，37.2毫莫耳）懸浮於苯（150毫升）中。滴加氫化二異 丁基紹（1.0M於曱苯）（82.0毫升，82.0毫莫耳），且反應在^ 攪拌2小時。反應接著小心以Me〇H(5毫升）驟冷並倒入3〇% ΗΑ〇4 (60毫升）及冰（200克）上。漿液攪拌直至所有團塊溶 解並分離層。水層以EhO (4x200毫升）萃取，且合併之有機 物脫水（MgSCU)，過濾並吸附在矽膠上。粗物質以225克漿 O:\90\90504.DOC -125 - 200425893 料填充之謂層析錢％ EtGAe/己絲離。合併適宜溶離 份亚濃縮獲得1\88克（36〇/〇)淡黃色固體之3,4_嘧吩二甲醛。 MS(EI) m/z:140(M+)。 3,4_嘍吩二甲醛（1·0克，7·13毫莫耳）溶於CH2C12(40毫升） 並冷卻至(rc。（乙醯胺基）（二甲氧基磷醯基）乙酸甲酯（188 克，7.85毫莫耳）溶於(¾¾ (30毫升）並與DBU (11毫升， 7·85笔莫耳）混合。此溶液滴加至該冷卻嘍吩溶液後攪拌$ 刀4里反應此合物在〇 C攪拌1小時接著在rt攪拌隔夜。真空 移除揮發物且粗物質在68克漿料填充之矽膠上層析以7〇% EtOAc/己烷溶離。合併適當溶離份並濃縮獲得厶㈧克白色 泡沫之卡必醇中間物。此中間物溶於CHd (50毫升）並以 DBU (1.32毫升，8.8毫莫耳）及三氟乙酸酐（124毫升，8.8 宅莫耳）以逐滴方式處理。反應在η攪拌隔夜接著以飽和 NaHC〇3溶液（50毫升）處理。分離層且水層以CHCl3 (2χ5〇毫 升）萃取。合併之有機物脫水（MgS〇4)，過濾並濃縮獲得黃 色油。此油在50克漿料填充之矽膠上層析以9〇% EtOAc/己 烷溶離。合併適當溶離份並濃縮獲得1.2克（88%)黃色固體 之嘧吩并[3,4-c]吡啶-6-曱酸甲酯。MS(EI) m/z: 193(M+)。 嘧吩并[3，4-c]吡啶-6-甲酸甲酯（250毫克，1.3毫莫耳）溶於 MeOH (7毫升）及水（1毫升）中。滴加2M NaOH(0.72毫升， 1.43毫莫耳）。反應在rt攪拌隔夜且藉TLC顯示完全。真空移 除揮發物且殘留物溶於水（2毫升）中。使用10% HC1調整至 pH 3且反應在rt再度攪拌隔夜。水溶液以EtOAc (20x10毫升） 重複萃取。合併之有機物脫水（MgS04)，過濾並濃縮獲得黃 O:\90\90504.DOC > 126- 200425893 色固體。經萃取單離之產物量最小（67毫克），因此水層濃縮 發現含有大量產物。固體含水殘留物以EtOAc萃取獲得225 毫克（97%)黃色固體之嘧吩并[3,4-c]吡啶-6-甲酸。MS(EI) m/z: 179(M+)。 中間物D27 :苯并呋喃-5-甲酸 使用 Dunn，J.P·: Ackerman，Ν·Α·; Tomolois，A.J.醫藥化學 期刊1986, 29, 2326所述程序但未做重要改變，製造l-(2,3-二羥基苯并呋喃-5-基）乙酮。獲得類似產率（82%)及類似純 度（95%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.89, 7.83, 6.84, 4.70, 3.29, 2·58。 1-(2,3-二羥基苯并呋喃-5-基）乙酮（4.0克，25毫莫耳）及次 氯酸納[160毫升之6.0%水溶液（Clorox牌漂白水）]之混合物 在55 °C攪拌1小時。混合物（非均勻）冷卻至rt且添加固體亞 硫酸氫鈉直至持續透明顏色。添加鹽酸（80毫升1.0N水溶液） 接著以EtOAc萃取。有機層以食鹽水洗滌，脫水（MgS04)， 過濾並真空濃縮獲得3.93克（97%)白色固體之2,3-二氫苯并 呋喃-5-曱酸。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 11.0-10.3, 8.00, 6.87, 4.72, 3.31 ° 於2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸（3·96克，24.1毫莫耳）之 MeOH (200毫升）攪拌溶液中添加濃硫酸（0.5毫升）。混合物 加熱回流24小時。混合物冷卻至rt，接著添加固體碳酸氫 鈉。反應混合物真空濃縮且剩餘殘留物分配於EtOAc及水之 間。水層以EtOAc萃取且合併之有機層脫水（MgS04)，過濾 並真空濃縮獲得4.22克（98%)白色固體之2,3-二氫苯并呋喃 O:\90\90504.DOC -127- 200425893 -5-甲酸甲酯。1η NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.93-7.89, 6.82, 4.69, 3·86, 3.28 。 於2,3-二氫苯并呋喃-5-甲酸曱酯（4·2克，24毫莫耳）之無 水對-二噚烷（150毫升）攪拌溶液中在氮氣下添加2,3-二氯 -5,6-一氰基-1，4-苯并g昆（6·42克，28毫莫耳）。混合物回流加 熱24小時，接著冷卻至rt。反應混合物分配於乙鱗及1 /2飽 和碳酸鈉水溶液之間。有機層以1/2飽和碳酸鈉水溶液萃取 數次。有機層以水洗滌，脫水（MgS〇4)，過濾並真空濃縮獲 付回收起始物2，3 -二氫苯并咬喃-5-甲酸甲酉旨與苯并咬喃_5·* 甲酸甲酯之混合物（92%)，比例1:3。粗產物藉製備性HPLC 使用Chiralcel 〇j管柱純化。以庚烷—異丙醇（8〇:2〇,流速=7〇 毫升/分鐘）溶離獲得〇_75克（18%)白色固體之2,3-二氫苯并 呋喃-5-甲酸甲酯及2.5克（61%)白色固體之苯并呋喃-5-曱 酸甲酯。苯并咬喃-5-甲酸甲酯之1H NMR(400MHz，CDC1J 58.40, 8.07, 7.73, 7_57, 6·89, 3.99 。 苯并呋喃-5-甲酸甲酯（1.3克，7.38毫莫耳）於Me0H(5：^ 升）及氫氧化鈉（41毫升之5%水溶液）之攪拌混合物加熱至 65 °C歷時4小時。混合物冷卻至rt並真空移除Me〇H。剩餘 水層以CHWl2萃取。丟棄CH^Cl2層且水層以濃鹽酸酸化至 pH 1水層以CHCI3卒取。有機層以水洗務，脫水（MgS〇4)， 過濾並真空濃縮獲得1.2克（98%)白色固體之苯并呋喃乃-曱 酸。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.9, 8.30, 8·11，7·92, 7·69, 7.09 ° 其中W為（Ε)之式I化合物使用本文所述及參考文獻所述 O:\90\90504.DOC -128- 200425893 之偶合程序(不做重要變化)製造，獲得所需化合物。 !之界之下列中間物僅舉例說明且非用以限制本發明。本; 明範圍内之其他具體例可使用已知程序製得或對已知程序 略加改良而製得。 熟知本技藝者將了解所需賴可經由文獻程序或經由且 略加改良而合成獲得。例如其中^ Nj_Ei及E、〇之式、z 化合物可如下獲得：
Eto2e
酸A可自4,5-二羥基吡啶_2-甲酸乙酯（參見z. Naturfirsch， 34b，1729-1736, 1979)製備。以it二溴乙烷烷化獲得B。以
NaOH水溶液皂化獲得所需羧酸a。所得酸使用本文所述條 件與氮雜雙環偶合。 取代反應可導入RE-1或re·2其中£〇為Cfj且E1及E2各為〇， 如 Tanigucln，Eiji 等人，Bl〇sci Bi〇tech· Biochem·，56(4)， 630-635，1992。亦參見Henning, r ; Lattrell，r ; Gerhards， H J_; Leven，M_ ;醫藥化學期刊，3〇; 5; Mg?; 814-819。此 亦可應用於製造其中E0為N之終產物，係以4,5-二經基外(：唆 -2-甲酸乙酯起始，獲得酯中間物，其可經皂化：
OH 再者’其中EG為N，其中一個尺…為對cRm之化學鍵之 O:\90\90504.DOC -129- 200425893 化。物或個Re-2為對CRE_2_2之化學鍵時，該化合物可使用 本文對所述之方法製造，不做重要改變。再者，當 至少-個RE]及/或至少一個U為氫且不為化學鍵時，該 化合物可使用本文對E〇為CH所述之方法獲得。 其中E0為N，e^E2僅一個為〇, Re〇不為氯且^或I: 之一為化學鍵之化合物可使用本文對其中£〇為匚11之程序獲 得。例如2-氣-6-(經基甲基）_4_乙烯基吡。定_3_醇可使用本文 所述程序轉化成（8_氯_2_甲基-2H_吡唑并[2,3_c]吡啶_6_基） 甲醇。該醇可氧化成對應羧酸：
類似地，（8-氯-2H，唾并[2,3姊比咬心基）甲醇可氧化成 8_氯-2H-吡唑并[2,3-c]吡啶-6-曱酸：
中間物E1 : 2,3_二氫-1，4-苯并二氧環己烯_6甲酸 乙氧化鈣（816宅克，6.3¾莫耳）、氧化丁烯（52毫升，93 毫莫耳）及2,4-二破盼（2.17克，6.3毫莫耳）之懸浮液在密封 瓶中在80°C加熱18小時。使反應混合物冷卻，倒入1N HC1 中並以CHWh萃取3次。合併之有機萃取液脫水（Na2S〇4)， 過濾並真空濃縮。所得物質藉管柱層析純化（兩個管柱， 3〇-4〇-50% ch/U之己烷梯度）獲得透明油之u(2,4_二碘苯 O:\90\90504.DOC - 13〇 _ 200425893 氧基）丁烷 _2_ 醇（1.73 克，67%)。iHNMRGOOMHz.CDCL) δ 8.04, 7.56, 6/57, 4.03, 3.9, 3.84, 2·42, 1.65, 1.04。 1- (2,4-二碘苯氧基）丁烷-2-醇（1·27克，3·0毫莫耳）之吡啶 (12毫升）溶液藉重複排放該瓶接著衝入氮氣而除氣。添加氫 化鈉（60%懸浮液，153毫克，3.8毫莫耳）且所得混合物檀拌 1 5分鐘。添加氯化亞銅（1)(15毫克，0· 15毫莫耳）且所得混合 物在80°C加熱2小時。使反應冷卻，倒入1M HC1並以 卒取3次。合併之有機萃取液脫水（NajO4)，過渡並真空濃 縮。所得物質藉管柱層析（10% CH2C12之己烷）純化獲得透 明油之2·乙基-7-破-2,3 -二氫-1，4 -苯并二氧雜環己烯（493毫 克，57%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.20, 7.10, 6.61，4.22, 4·〇1，3.85, 1.7, 1.6, 1·06。 2- 乙基-7_碘-2,3-二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯（486毫克， 1.68毫莫耳）之DMF (3毫升）溶液藉重複排空瓶子並充入氮 氣而除氣。添加Zn(CN)2(117毫克，1·〇毫莫耳）及pd(pph3)4 (97毫克，0.084毫莫耳）且所得溶液除氣，接著加熱至8(rc 歷時1 ·5小時。使反應冷卻，倒入水中並以乙醚萃取2次。 合併之有機萃取液脫水（Na2〇4)，過濾並真空濃縮。所得物 質藉管柱層析（逐步梯度，25-50% CH2C12之己烷）獲得透明 油之3 -乙基_2,3_二氫-1，4-苯并二氧環己烯曱腈（296毫 克，92〇/0)。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.16, 713, 6 91，4 31， 4·〇5, 3.93, 1.7, 1.6, 1.08。 KOH (218¾克，3.9毫莫耳）添加至3_乙基_2,3_二氫_1，心 笨开二氧環己烯-6-甲腈（247毫克，ι·3毫莫耳）、乙醇（3毫升）
O:\90\90504.DOC -131 - 200425893 及水（1毫升）之混合物中。所得混合物加熱至80°C歷時24小 時。使反應冷卻，以水（2毫升）稀釋並以濃HC1酸化至ph<2。 過濾所得固體，以水洗滌及在60°C真空下乾燥獲得白色固 體之3 -乙基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧環己烯-6-甲酸（294毫 克，92%)〇 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.66, 7.43, 7.37， 6.95, 4.38, 4.10, 3·95, 1.64, 1·〇ΐ。 中間物Ε2 ·· 2-(苯氧基甲基）-2，3-二氫-1，4-苯并二氧環己稀 _6-甲酸 0 依據文獻對（6 -氟-2,3 -二氫-苯并- ΐ，4 -二氧環己烯-2 -基） 甲醇所報導般製備（6-溴-2,3-二氫-苯并-l，4-二氧環己烯-2-基）甲醇。參見Henning，R·; Lattrell，R·; Gerhards，H.J.; Leven，Μ·;醫藥化學期刊，30; 5; 1987; 814-819。此中間 物以 70%產率獲得固體。1η NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.08， 7.00，6_81，4.25-4.40，4.10-4.20，3.85-4.00，1·95; MS (El) m/z 244 (M+)。 (6-溴-2,3 -二氫·苯并_i，4_二氧環己烯-2-基）甲醇（3.94 _ 克’ 16· 1耄莫耳）及DMF(35毫升）之混合物以60% NaH之礦 油分散液（0.706克，17.7毫莫耳）在rt處理。15分鐘後，混合 物以芊基溴（2·1〇毫升，17.7毫莫耳）處理。2小時後，混合 物倒入H20中並以EtOAc(2xl25毫升）萃取。合併之有機物以 H20 (3x100毫升）、食鹽水洗滌，脫水（MgS04)，過濾並濃 縮。所得油吸附於3丨02上並層析（Biotage 40M+SIM，5% EtOAc/己垸）。收集產物溶離份並濃縮獲得油，其（靜置後） 固化’獲得3.91克（73%)2-[(苄氧基）甲基]-6-溴-2,3-二氫
O:\90\90504.DOC -132- 200425893 -Μ-苯并二氧環己烯：iH N]v1r (400 MHz，CDC13) δ 7·30-7·45, 7.06, 6.99, 6.81，4.60-4.70, 4.30-4.40, 4.05-4.15, 3.65-3.85; MS (El) m/z 244 (Μ+)。 2-[(下氧基）甲基]-6-溴-2,3_二氩-1，4-苯并二氧環己烯 (3,63克，ΐ〇·8毫莫耳）之THF (6〇毫升）混合物於c〇2/丙酮浴 中在N2下冷卻。添加第三丁基鋰之戊烷溶液（1.3M，17.5毫 升，22.8¾莫耳）。5分鐘後，於混合物中通入c〇2(氣體）且 此合物溫至rt。添加HC1之甲醇溶液且混合物濃縮。殘留物 在NaOH (1N)及EtOAc之間萃取。有機層丟棄。水層2pH 调整至約4且以EtOAc (2x100毫升）萃取。合併之有機物以 ^〇(3\1〇〇毫升）、食鹽水洗滌，脫水（1^3〇4)，過濾並濃 备百。所得油層析（Biotage 40M，2% MeOH/CH2Cl2)。收集產 物〉谷離份並濃縮獲得油166克（51%)之2_(苯氧基甲基）_2,3_ 二氫-1，4-苯并二氧環己烯_6_甲酸。 中間物E3 : 3-[(苄氧基）甲基】_2,3_二氫-1,4-苯并二氧環己烯 -6-甲酸 依據文獻實例製備（R)及（S)-(7-溴_2,3_二氫-苯并-M_二 氧％己稀-2-基）-甲醇。以消旋表氯醇起始獲得消旋混合 物參見 Aiba，Y·; Yasegawa，等人，Bi〇〇rg· Med. Chem· Lett·; 11; 20; 2001; 2783-2786 。 (7-溴-2,3-二氫.苯并- ΐ，4·二氧環己烯_2-基）_甲醇（2·73 克’ 11.1毫莫耳）及DMF(25毫升）之混合物在〇。〇以60%仙11 之礦油分散液（0.49克，12.3毫莫耳）處理。15分鐘後，混合 物以芊基溴（1·46毫升，12.37毫莫耳）處理。2小時後，混合
O:\90\90504.DOC -133 - 200425893 物倒入H20中並以EtOAc (2χ 125毫升）萃取。合併之有機層 以H2〇 (3xl〇〇毫升）、食鹽水洗務’脫水（MgS〇4)，過濾及 濃縮。所得油吸附於Si02上並層析（Biotage 40M+SIM，5% EtOAc/己烷）。收集產物溶離份並濃縮獲得油，其固化（靜 置後）獲得3.48克（93%)2-[(爷氧基）甲基]-7_漠-2,3-二氫 -1，4-苯并二氧環己烯。 2-[(苄氧基）甲基]-7-溴-2,3-二氫-1，4-苯并二氧環己烯 (3.35克，1〇.〇毫莫耳）之THF (60毫升）混合物於C02/丙酮浴 中在N2下冷卻。添加第三丁基鋰之戊烷溶液（17M，6·0毫 升’ 10.2¾莫耳）。5分鐘後，於混合物中通入c〇2(氣體）且 混合物溫至rt。添加HC1之甲醇溶液且混合物濃縮。殘留物 在層析（Biotage 40M，3% MeOH/CH2Cl2)。收集產物溶離份 並濃縮獲得1.19克（40%)油狀之3-[(苄氧基）甲基]_2,3·二氫 -1，4-苯并二氧環己烯—6-甲酸。 中間物E4: (3S)-3·【（苄氧基）甲基】_2,3-二氫-1，4-苯并二氧環 己烯-6-甲酸 依對中間物E3所述程序不做重要變化並以[(2S)_7_溴 -2,3-二氫-1，4-苯并二氧環己烯-2_基]甲醇起始，獲得中間物 E4 〇 中間物E5 : (3R)-3·[(苄氧基）甲基】_2,3_二氫“，仁苯并二氧 環己烯-6-甲酸 依對中間物E3所述程序不做重要變化並以（3R)_3_[(苄氧 基）甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧環己烯冬甲酸起始，獲得 中間物E5。
O:\90\90504.DOC -134- 200425893 中間物E6 ·· (3S)-3-(苯氧基甲基）-2,3-二氫-1，4_苯并二氧環 己稀-6-甲酸 [(2S)-7->臭-2,3-二氯-1，4 -苯弁一氧壞己炸-2-基]甲醇（2.26 克，9.20毫莫耳）、酚（0·87克，9.2毫莫耳）、三苯膦（2.42克， 9.20毫莫耳）及Thf (80毫升）之混合物在0°C浴中在ν2下冷 部。添加偶氮二碳酸二乙酯（1 · 5 0毫升，9 · 5毫莫耳）且混合 物溫至rt隔夜。混合物吸附至Si〇2上並層析（Bi〇tage 40S + SIM(1:19) EtOAc:己炫）。收集產物溶離份並濃縮獲得 1.45克（49%)透明油之（2S)_7-溴-2-(苯氧基甲基）_2,3-二氫 -1，4-二氧環己烯。 中間物E7 ·· (3R)-3-(苯氧基甲基）-2,3_二氫-1，4_苯并二氧環 己稀-6-甲酸 [(2R)-7-溴-2,3-二氫-1，4-苯并二氧環己烯-2-基]甲醇 (0.648克，2.64毫莫耳）、酚（0.248克，2.64毫莫耳）、三苯膦 (0.692克，2.64毫莫耳）及THF (26毫升）之混合物在(TC浴中 在A下冷卻。添加偶氮二碳酸二乙酯（〇·42毫升，2·7毫莫耳） 且混合物溫至rt隔夜。混合物濃縮，分配至Et〇Ac及Η20之 間’有機層脫水（MgSCU)，吸附至Si02上並層析（Biotage 40S + SIM(1:19) EtOAc:己烷）。收集產物溶離份並濃縮獲得 〇.315克（37%)油狀（211)-7-溴-2-(苯氧基曱基）-2,3-二氫-1，4- 二氧環己烯。此油（〇·280克，0.87毫莫耳）及THF (30毫升） 之溶液在C〇2(固體）/丙酮浴中在％下冷卻。於其中添加第三 丁基鋰之戊烷（1.7M，1·ΐ〇毫升，ι·9毫莫耳）。5分鐘後，於 浴液中通入C〇2(氣體）又1〇分鐘。混合物以Me0H/HC丨處理
O:\90\90504.DOC •135- 200425893 並使其/m至rt。混合物濃縮且殘留物層析（Bi〇tage 40S， (1:499) MeOH:-CH2Cl2)。收集產物溶離份並濃縮獲得〇.1〇3 克（41〇/〇)固體之（3R)_M苯氧基甲基）-2,3-二氫]，4_苯并二 氧壞己細-6-甲酸。 中間物E8 : 2,3-二氫-I，4-二氧環己烯并[2,3<】吡啶甲酸 於4,5-—鼠峨17定-2-甲酸[參見：Kenichi Mochida等人，J. 八1^1|31〇1 1987，182](800毫克，4.18毫莫耳）之1^011(30毫 升）攪拌溶液中，添加濃硫酸（1毫升）。混合物回流加熱2天。 此a物冷卻至rt ’接者添加固體碳酸氫納。混合物以水稀釋 且過濾沉殿並脫水獲得527毫克（75%)4,5-二羥基吡啶-2-甲 酸甲酉旨：4 NMR (400 MHz，MeOH-d4) δ 7.68, 7.24, 3.97。 於4,5-二羥基吡啶-2-甲酸甲酯（348毫克，2.06毫莫耳）之 DMF (20毫升）擾拌溶液中，添加固體K2C03 (3_1克，22毫莫 耳）及1，2-二溴乙烷（386微升，4.5毫莫耳）。混合物在115°C加熱 2小時。真空移除DMF，殘留物分配於水及EtOAc之間。水 層再以EtOAc萃取。合併之有機層脫水（MgS04)並真空濃縮 獲得黃色固體之2,3-二氫-1，4-二氧環己烯并[2,3-c]吡啶_7_ 甲酸甲酯（348 毫克，86%): 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.29, 7·71，4.39, 3.99 ° 於2,3-二氳-1，4-二氧環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯 (3〇〇毫克，1.54毫莫耳）之MeOH (10毫升）攪拌溶液中，添加 NaOH (1〇毫升之5%水溶液）。混合物回流加熱3小時，接著 冷卻至rt。真空移除甲醇且剩餘水層以IN HC1酸化至 pH-5 ’以CH2CI2連續卒取2天。有機層濃縮成白色固體（245 O:\90\90504.DOC -136- 200425893 毫克，88%)之2,3-二氫-1，4-二氧環己烯并[2,3_c]吡啶-7-甲 酸：屯 NMR (4Θ0 MHz，DMSO-d6) δ 13-12, 8.21，7.52, 4.3 9。 中間物Ε9 :色滿-6-甲酸 色烯（參見Chatterjea，印度有機化學協會期刊，1959, 35, 78)(5.00克，37·8毫莫耳）及10%鈀/活性碳（250毫克）之冰醋 酸（100¾升）混合物置入parr瓶中。混合物在氫氣中（45 psi) 及rt搖晃3小時。混合物經矽藻土過濾且濾液真空濃縮獲得 5·00克（98%)淡黃色油之色滿。iH NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) δ 7.15-7.05, 6.89, 6.80, 4.23, 2.84, 2.08-2.02。 於乙醯氯（4.78毫升，67.1毫莫耳）之無水〇1120：12(20毫升） 之在-ίο c浴中攪拌之溶液中小部分地添加三氯化鋁（4.76 克，3 5.7毫莫耳）。混合物攪拌丨5分鐘直至溶液變均勻。溶 液經套管添加至色滿（4.79克，35.7毫莫耳）之CH2Cl2 (30毫 升）另一溶液中，兩溶液均在。添加完全後，溶液在_丨〇艺 攪拌30分鐘。溶液倒入碎冰及濃；^^之混合物中。混合物以 CH2Cl2萃取。合併之有機層以食鹽水洗滌，脫水（MgS04)， 過濾並真空濃縮。剩餘殘留物自己烷結晶而純化，獲得4.〇 克（64%)白色固體之叩，‘二氫-爪色烯基）乙2。 NMR (400 MHz? CDC13) 57.76-7.73, 6.75, 4.27? 2.86, 2.57? 2.09-2.03 。 ” 1-(3,4-二氫_2Η·色烯_6_基）乙酮（3_8〇克，22〇毫莫耳）及 次氯酸納[1 5G毫升之6.〇%水溶液（cl(m)x漂白水品牌）]之渴 合物在饥油浴中授拌2小時。混合物（現為均勾）冷卻至: 且添加固體亞硫酸氫鈉直至持續透明顏色。添加⑽⑷‘
O:\90\90504.DOC -137- 200425893 毫升之6.0M水溶液），接著以EtOAc萃取。有機層以食鹽水 洗務’脫水（MgS〇4)，過濾並真空濃縮獲得3· 1〇克（82%)白 色固體之色烯-6-甲酸。^ NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.55, 7.67, 7·6, 6·79, 4.20, 2.77, 1.96-1.90 。 中間物Ε10 :色滿-7-甲酸 於4-甲醯基·3-羥基苯甲酸甲酯[參見Harayama，Chem. Pharm· Bull. 1994, 2170] (0.8 克，4.1 毫莫耳）及無水 k2C〇3 (1·1克’ 8·0毫莫耳）之丙酮（12毫升）攪拌溶液中添加烯丙基 溴（0.70毫升，8.1毫莫耳）。混合物在48°C油浴中加熱2小 時。反應混合物冷卻至rt並過濾。母液真空濃縮成棕色油。 粗產物在Si〇2上快速層析。以己烧-EtOAc (85:15)溶離獲得 0.85克（49%)透明固體之3-(烯丙氧基）-4-甲醯基苯甲酸甲 酯。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.6, 7.9, 7.7, 6.1，5.5, 5.4, 4.8, 4_0 。 氫化鈉[220毫克（60%油分散液），5.4毫莫耳]以戊烷（3χ) 洗滌並懸浮於0°C冰浴中之THF (12毫升）中。添加漠化甲基 二本鱗（1.7克’4.7毫莫耳）。使懸浮液溫至rt並攪;拌3〇分鐘。 經套管添加3-(烯丙氧基）-4-甲醯基苯甲酸甲酯（〇·85克，3.8 毫莫耳）之THF (5毫升）溶液。混合物在rt攪拌2小時。混合 物以EtOAc稀釋並以食鹽水洗滌。有機層以MgS04脫水，過 濾並真空濃縮獲得黃色殘留物。粗產物以己烧分散，過遽 並真空乾燥獲得透明油之3-(稀丙氧基）-4-乙稀基苯甲酸曱 酯（680毫克，81%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·65-7·54, 7.13, 6.13, 5.88, 5.49-5.29, 4.65, 3.93。 O:\90\90504.DOC -138- 200425893 於3-(烯丙氧基）-4_乙烯基苯甲酸甲酯（〇·67克，3 i毫莫耳） 之CH2Cl2(2〇毫-升）攪拌溶液中，在η添加亞苄基·雙（三環己 基膦）_二氯化釕（63毫克，0·076毫莫耳）。混合物在以攪拌2 小時。反應混合物真空濃縮成暗色殘留物。粗產物在Si〇2 上快速層析。以己烷_Et〇Ac(95:5)溶離獲得372毫克04%) 透明油之2H-色烯-7-甲酸甲酯：iHNMR(4〇〇MHz，CDCl3) δ 7.56, 7.46, 7_01，6.46, 5.91，4·89, 3.91。 2Η-色烯-7-甲酸甲酯（372毫克，1.96毫莫耳）及10% Pd/C (25毫克）之甲醇（15耄升）混合物在i以以氫氣下在忖攪拌3小 時。混合物經矽藻土過濾且濾液濃縮獲得黃色殘留物。粗 產物在Si〇2上快速層析。以己烧_EtQAc(95:5)溶離獲得“ο 毫克（37%)透明油之色滿-7_甲酸甲酯·· iH NMR (4〇〇 MHz， CDC13) δ 7.51，7·47, 7.10, 4_23, 3.91，2.85, 2.04。 於色滿-7-甲酸甲醋（140¾克，0.73毫莫耳）之MeOH (5毫 升）攪拌溶液中添加NaOH(5毫升之5%水溶液）。混合物在85 C油浴中加熱3小時接著冷卻至rt。真空移除甲醇且剩餘水 層以濃HC1酸化至pH=l，以EtOAc(3x)萃取。合併之有機層 脫水（Mg S〇4)並濃縮成白色固體為色滿_7_曱酸（13〇毫克， 100%) ： lR NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ 13-12, 7.37? 7.24 7·16, 4.16, 2.79, 1·92。 中間物Ell : 2Η-色烯-6-甲酸 於3-甲醯基-4-羥基苯曱酸乙酯[參見skattebol，Acta. Chemica· Scandinavica· 1999,53,258](1·9 克，1〇.〇 毫莫耳） 及無水K2C〇3(2.7克，19.5毫莫耳）之丙顚](3〇毫升）搜拌溶液 O:\90\90504.DOC -139- 200425893 中添加丙基溴(1_7毫升，19·8毫莫耳)。混合物在6〇。。油 心中加熱2小時。混合物冷卻至“，過濾並真空濃縮獲得21 克（92/〇)白色固體之扣（烯丙氧基）_3_甲醯基苯甲酸乙酯。4 NMR (400 MHz? CDC13) δ 10.5, 8.5, 8.2? 7.1 ? 6.1, 5.5? 5Λ 4.4, 1.4 〇 氫化鈉[588毫克（60%油分散液），15毫莫耳，事先以戊烷 (3x)洗滌]懸浮於(TC冰浴中之THF (3〇毫升）中，添加溴化甲 基二苯鱗（4.6克，13毫莫耳）。使懸浮液溫至rt並攪拌3〇分 鐘。經套管添加4-(烯丙氧基）_3_甲醯基苯甲酸乙酯（2·3克， 9.8¾莫耳）之THF (10毫升）溶液。混合物在rt攪拌2小時。混 合物以EtOAc稀釋並以食鹽水洗滌。有機層以MgS〇4脫水， 過濾並真空濃縮獲得黃色殘留物。粗產物在si〇2上快速層 析。以己烷-EtOAc (95:5)溶離獲得1.8克（79%)透明油之 4-（烯丙氧基）-3-乙烯基苯甲酸乙酯：4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.2, 7.9, 7.1，6.9, 6.1，5.9, 5.5, 5.3, 4.7, 4.4, 1·4。 於4-(烯丙氧基）-3-乙烯基苯甲酸乙酯（ι·8克，7.7毫莫耳） 之CH2C12(40毫升）攪拌溶液中，在rt添加亞芊基·雙（三環己 基麟）-一氣化釘（127¾克’ 0.15¾莫耳）。混合物在rt授拌2 5 小時。反應混合物真空濃縮成暗色殘留物。粗產物在Si〇2 上快速層析。以己烷-EtOAc (95:5)溶離獲得1.3克（80%)透明 油之 2H-色烯-6-甲酸乙酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.8 7.7, 6.8, 6.4, 5.8, 4.9, 4·4, 1.4。 於2Η-色烯-6-甲酸乙酯之MeOH (80毫升）攪拌溶液中添 加NaOH (40毫升之5%水溶液）。混合物在60°C油浴中加熱 O:\90\90504.DOC -140- 200425893 30分鐘接著冷卻至rt。真空移除甲醇且剩餘水層以濃HC1酸 化至pH=l。過濾固體沉澱並以水洗滌獲得13〇毫克〇 3%)白 色固體之2H-色烯-6-甲酸：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 12-11，7.9，7.7，6.8，6.5，5.8，5.0。 中間物Ε12 : 2_甲基-2Η-色烯_6甲酸 於雙（二甲基石夕烧基）酸胺鐘（1 ·〇Μ之四氫吱σ南溶液）（8毫 升）在0 C冰洛中之擾拌溶液中添加溴化甲基三苯基鎸（1.92 克，5.38毫莫耳）。混合物溫至rt並攪拌1〇分鐘。於上述溶 液中添加3-甲醯基-4-羥基苯甲酸甲酯（2〇〇毫克，丨·u毫莫耳） 之THF (3笔升）溶液。混合物在rt攪拌5小時。反應混合物以 IN HC1酸化至PH=5，並以乙醚（3x)萃取。合併之有機層以 食鹽水洗滌，脫水（MgSCU)，過濾並濃縮獲得黃色油。粗產 物在Si〇2上層析純化。以己烷_EtOAo (80:20)溶離獲得130 毫克（66%)白色固體之4-羥基-3-乙烯基苯甲酸甲酯：ιΗ NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.12, 7·86, 6 93, 6 85, 5 料，5 5〇, 5.46, 3.92 ° ’ ， 於4-羥基-3-乙烯基苯甲酸甲酯（41〇毫克，2·3毫莫耳）、三 苯膦（787毫克，3.0毫莫耳）、3_ 丁烯_2_醇（26〇微升，3·〇毫 莫耳）之THF (15毫升）之在(TC攪拌溶液中，添加氮雜二曱酸 使混合 二乙醋（472微升，3·〇毫莫耳）tTHF (5毫升）溶液 物溫至rt並攪拌隔夜。混合物真空濃縮且殘留物在以〇2上層 析。以己烷-EtOAc (95:5)溶離獲得371毫克（69%)透明2油之 3-甲醯基-4-[(l-甲基丙烯基）氧基]苯曱酸曱酯·· a (400 MHz, CDC13) δ 8.185 7.895 7.08? 6.903 5.945 5.86 O:\90\90504.DOC -141 - 200425893 5.36-5.30, 4·93; 3.91，1.51。 於3-甲醯基-4-[(1-甲基丙-2-烯基）氧基]苯甲酸甲酯（37〇 耄克，1.59¾莫耳）之CH2C12(8毫升）攪拌溶液中，在rt添加 亞苄基-雙（三環己基膦二氯化釕毫克，〇〇68毫莫耳）。 混合物在rt攪拌隔夜。反應混合物真空濃縮成暗色殘留物。 粗產物在si〇2上快速層析。以己烷-EtOAc(95:5)溶離獲得 225見克（69/ί>)透明油之2-甲基-2H-色浠-6_甲酸甲酯：4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.82, 7.68, 6.79, 6.41，5·71，5.U， 3.89, 1.48 〇 於2-甲基-2Η-色烯-6-甲酸甲酯（225毫克，1·1〇毫莫耳）之 Me0H(5毫升）攪拌溶液中添加NaOH(5毫升之5%水溶液）。 混合物在60°C油浴中加熱40分鐘接著冷卻至忖。真空移除甲 醇且剩餘水層以IN HC1酸化至pH=5，以Et0Ac(2x)萃取溶 液，以食鹽水洗滌，脫水（MgSCU)並真空濃縮獲得209毫克 (100°/〇)黃色油之 2-甲基 _2H-色烯-6·甲酸：iH NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 13-12, 7·68, 7.65, 6.80, 6·53, 5.85, 5.10, 1.37。 中間物Ε13 : 3,4_二氫-2Η-吡喃并[2,3_c]吡啶·6_甲酸 2'氯-3-ρ比啶醇（20.0克，〇·ΐ54毫莫耳）及NaHC03(19.5克， 0.232莫耳，1.5當量）溶於150毫升水中。反應混合物置入9〇 C油浴中且5分鐘後以37%甲醛水溶液（4〇·5毫升，0.541莫 耳3.5¾里）處理’其以6次不等量添加··最初12毫升，3x8 宅升接著1x2.2毫升，均為90分鐘間隔，且最後添加2·3毫升 後’維持在90°C隔夜（15小時）。在9(Tc油浴中又攪拌4小時 後，瓶置入冰浴中，且内容物以1⑽毫升碎冰處理，以3 9毫
O:\90\90504.DOC -142- 200425893 升6N HC1酸化至PH i，且沉澱之物質在冰浴中攪拌15小 時。過濾移除不需要之固體且濾液以Et〇Ac萃取7次。合併 之有機萃取液減壓濃縮，以甲苯處理，在旋轉蒸發器上再 濃縮以共沸去除大部分水，懸浮於CH2C12並減壓再度濃縮 獲得19.9克（81%)淡黃色固體之氯冬（經基甲基）_3_叶卜定 醇，其足夠純可用於下一反應。對C6H6C1N〇2iMs: m/z: 159(M)+。 2-氯-6-(羥基甲基）_3_吡啶醇（116克，72·7毫莫耳）及 NaHC〇3(18.3克，218毫莫耳）在瓶中溶於2〇〇毫升水中。混 合物攪拌直至均勻，於冰浴中冷卻，以碘（19·4克，76·3毫 莫耳）處理並在rt攪拌60小時，因冷卻浴失效。混合物之ρΗ 以2Ν NaHSCU調整至3且混合物以4χ5〇毫升Et〇Ac萃取。合 併之有機層脫水（MgSCU)並真空濃縮獲得黃色固體。粗固體 以EtOAc洗滌獲得12.9克（62%)灰白色固體之2_氯-6-(羥基 甲基）-4-碘-3-吡啶醇。濾液濃縮至小體積並在25〇克81〇2 (230-400網目）上層析以EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸 2.5:4.5:4:0.1溶離。合併適宜部分並濃縮獲得額外之2.4克 (12%)純的2-氯-6-(羥基曱基）_4_蛾_3_吡啶醇。對 C6H6C1IN02之 MS，m/z:285(M)+。 2-氣-6-(經基甲基）-4-碘吡啶-3-醇（5.7克，20毫莫耳）在氮 氣下與二氯化雙（三苯膦）鈀（1.12克，ι·6毫莫耳）之5〇毫升 DMF混合。混合物以四乙烯基錫處理，溫至6(rc歷時6小時 接著在50°C 18小時及在rt歷時72小時。混合物以250毫升
EtOAc稀釋並以4x100毫升2:1:1之水/飽和NaCl/飽和 O:\90\90504.DOC -143- 200425893
NaHC〇3萃取。·有機層脫水（MgS〇4)並真空濃縮獲得黃色 油。粗物質在-200克Si02 (230-400網目）上層析，以37% EtOAc/己烷溶離。合併適宜溶離份並濃縮獲得145克（39%) /乂秀色固體之2 -氯- 6-(經基甲基）-4 -乙烯基峨α定醇。對 C8H8ClN02iMS(EI)，m/z:185(M)+。 2-氯-6-(羥基甲基）-4-乙烯基吡啶-3-醇（1·35克，7.8毫莫 耳）在乾燥屏中在氮氣下溶於12毫升DMF中。黃色溶液以 60%氫化鈉（312毫克，7.8毫莫耳）處理，攪拌30分鐘並以烯 丙基溴（744微升，8.6毫莫耳）處理。反應在尺丁攪拌6小時， 以50毫升EtOAc稀釋並以4x25毫升2:1:1水/飽和NaCl/飽和 NaHC〇3洗滌。有機層脫永（MgS〇4)並真空濃縮獲得黃色 油。粗物質在50克Si02 (230-400網目）上層析，以30% EtOAc/ 己烷溶離。合併適宜溶離份並濃縮獲得143克（81%)白色固 體之[5-(烯丙氧基）-6-氯-4·乙稀基p比咬·2-基]甲醇。對 CnH12ClN02之MS(EI)，m/z:225(M)+。 [5-(烯丙氧基）-6-氯-4-乙烯基吡啶-2-基]甲醇（225毫克， 1.〇毫莫耳）與雙（三環己基膦）亞芊基釕（IV)二氯化物（16 5 毫克，0.02毫莫耳）之5毫升〇112(：12混合且反應在RT攪拌4小 時。真空移除揮發物且殘留物在15克Si〇2 (230-400網目）上 層析以40% EtOAc/己烧溶離。合併適宜溶離份並濃縮獲得 175毫克（89%)褐色固體之（8-氣-2H·-比喃并[2,3-c]吡啶-6-基） 甲醇。對 C9H8C1N02之MS(EI)，m/z:197(M)+。 (8-氯-2H-。比喃并[2,3-c]吡啶-6-基）甲醇（988毫克，5.0毫 莫耳）於250毫升PARR搖晃瓶中與1〇〇毫克1〇% Pd/C之含3 O:\90\90504.DOC -144- 200425893 毫升（6毫莫耳）2N NaOH水溶液之25毫升EtOH混合。反應 在50PSI氫化48小時，過濾移除觸媒且濾液濃縮至乾。混合 物分酉己於1x10毫升1:1飽和NaCl/濃NH4OH及4x10毫升 CH2C12之間，且合併之有機層脫水（K2C03)。混合物真空濃 縮獲得730毫克（89%)灰白色固體之3,4-二氯-2H-吨喃并 [2,3-c]吡啶-6-基甲醇。對C9HnN02+H 之 HRMS(FAB)計算 值：166.0868，實測值：166·0868(Μ+Η)。 草醯氣（425微升，5.1毫莫耳）在氮氣及-78°C下溶於15毫 升CH2C12。溶液以DMSO (729微升，10.3毫莫耳）之5毫升 CH2C12逐滴處理，且混合物在-78°C攪拌30分鐘。於該混合 物之5毫升CH2CI2中滴加3,4_二氯喃并[2,3-c]^ °定-6· 基甲醇（731毫克，4.4毫莫耳）且反應在-78C授掉30分鐘。 混合物以TEA (3.08毫升，22.1毫莫耳）處ί莖，在-78°C攪拌 30分鐘及在〇°C攪拌2小時。混合物以1x10毫升飽和NaHC03 洗滌，脫水（K2C03)且真空濃縮。粗製中間物在25克Si02上 層析以35% EtOAc/己烷溶離。合併適宜溶離份並濃縮獲得 685毫克（95%)灰白色固體之醛。 醛（685 毫克，4.2 毫莫耳）與 NaC102 (80%，1·42 克，12.6 毫莫耳）及ΚΗ2Ρ〇4在15毫升THF/7毫升t-BuOH/7毫升水中 混合且反應在氮氣下攪拌隔夜。反應真空濃縮至乾且殘留 物溶於10毫升水中。混合物之pH以12N HC1調整至5，收集 白色固體，以水洗滌且在50°C真空乾燥獲得565毫克（82%) 白色固體之3,4_二氯_2H- °比喃并[2,3-c]峨咬-6-甲酸。對 C9H9N03+H之 HRMS(FAB)計算值：180.0661，實測值： O:\90\90504.DOC -145- 200425893 1 80·〇652(Μ+Η)+。 其中W為（F)之式合物係使用本文及引證文獻所述之 偶合程序製備，不做重要變化，獲得所需化合物。提供式工 之W之下列中間物僅舉例說明且不用以限制本發明。本發 明範圍内之其他中間物可使用已知程序或對已知程序略加 修飾而獲得。 中間物F1 : 1，3·苯并崎唾甲酸 4-胺基-3-羥基苯甲酸（25〇毫克，163毫莫耳）及原甲酸三 甲酯（500微升，4.57毫莫耳）之混合物在1〇〇。〇油浴中加熱2 小時。混合物冷卻至^並以Me〇H稀釋。所得溶液經矽藻土 墊過濾且濾液真空濃縮獲得棕色固體之中間物F1 (237毫 克，89〇/〇) : !H NMR (DMSO-d6) δ 13.2, 8.9, 8.3, 8.0, 7.9。 中間物F2 ·· 2 -甲基-1，3-苯并吟峻〒酸 4-胺基-3-羥基苯甲酸（500毫克，3·7毫莫耳）及原甲酸三甲 酯（1.0毫升，7.9毫莫耳）之混合物在1〇〇t：油浴中加熱2小 時。混合物冷卻至rt並以MeOH稀釋。所得溶液經矽藻土墊 過濾且濾液真空7辰縮獲得灰白色固體之中間物F2 (266毫 克，46%):咕 NMR (DMSO-d6) δ 131·1，8.2, 8·0, 7.7, 2·7。 中間物F3 : 1，3-苯并噚唑-5-甲酸 4-胺基-3-羥基苯甲酸（ι·〇克，6.5毫莫耳）及原甲酸三甲酯 (2.0毫升，18.3毫莫耳）之混合物在100。(：油浴中加熱3〇小 時。混合物冷卻至rt並以MeOH稀釋。所得溶液經石夕藻土墊 過渡且渡液真空濃縮獲得棕色固體之中間物F3 (290毫克， 27%):咕 NMR (DMSO-d6) δ 13.0, 8.9, 8_3, 8.1，7.9。 O:\90\90504.DOC -146- 200425893 中間物F4 ·· 2 -申基-1，3-苯并崎峻-5-甲酸 4-胺基-3-羥基苯曱酸（480毫克，3.1毫莫耳）及原甲酸三曱 酯（1.0毫升，7.9毫莫耳）之混合物在107°C油浴中加熱2小 時。混合物冷卻至rt並以MeOH稀釋。所得溶液經矽藻土墊 過濾且濾液真空濃縮獲得橘色固體之中間物F4 (490毫克， 88%):咕 NMR (DMSO-d6) δ 13.0, 8.2, 8.0, 7.8, 2.7。 中間物F5 : 5-茚滿甲酸 在55°C油浴中之6%次氯酸鈉水溶液中添加ι_茚滿-5_基_ 乙酮（1.0克，6.2毫莫耳）。溶液在55°C攪拌2小時，接著冷 卻至rt。添加固體亞硫酸氫納直至溶液變透明。混合物以水 稀釋，接著以鹽酸水溶液（6·〇Μ)稀釋。過濾形成之固體並 以水洗滌數次。固體在6〇°C高真空下乾燥5小時獲得白色固 體之中間物F5 (0.96克，95%):咕 NMR (Ct)Cl3) δ 8.0, 7.9, 3.0, 2·1 〇 中間物F6: [1，3】噚唑并[5,4-c】吡啶-6-甲酸 2-氯-3-吡啶醇（2〇·〇克，〇 154莫耳）、NaHC〇3(19 5 克， 0.232莫耳，^當量）及15〇毫升水置入瓶内。該瓶置入9〇。〇 油浴中且5分鐘後，以下列順序分6次不等份添加37%甲醛 水㈣（40.5毫升，〇·541莫耳，35當量）：12毫升，3χ8毫升， 接著2.2毫升，均間隔9〇分鐘接著最後添加2·3毫升，隨後反 應在9〇°C攪拌15小時。反應在9〇t又攪拌4小時接著將瓶置 入冰冷中而冷卻。反應之PH使用όΝ HC1調整至丨。反應在 冰公中授拌1.5小時使形成不期望之固體。過濾移除不期望 固體且濾液以Et〇Ae萃取7次。合併之有機萃取液真空濃
O:\90\90504.DOC _ 147- 200425893 細，於瓶中添加甲苯且真空共沸移除水，接著添加cH2Cl2 並真空移除獲得淡黃色固體之2-氯-6-(羥基甲基）_3_吡啶 醇（I-10-F)(81%)，其足夠純可用於下一反應。對 之MS(EI) m/z: 159(M)+。 I-10-F (11·6 克，72.7毫莫耳）及 NaHC03 (18.3 克，218 毫莫 耳）添加至200毫升水中。混合物攪拌直至均勻，該瓶置入 冰浴中，添加碘（19.4克，76.3毫莫耳）且反應在^攪拌超過 週末。此合物之pH以2Ν NaHS〇4調整至3且混合物以4x50 宅升EtOAc卒取。合併之有機層脫水（MgS〇4)，過渡且濾液 真空濃縮獲得黃色固體。粗固體以EtOAc洗滌獲得灰白色固 體之2-氯- 6-(羥基甲基）-4-蛾-3-吡啶醇（I-12-F)(62%產率）， 且濾液濃縮至小體積並在250克矽膠（230-400網目）上層析 以2·5··4·5:4:〇·1 EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸溶離。合併所需溶 離份並濃縮獲得額外之純的M2-F (12%產率）。對 C6H5C1IN02之MS(EI) m/z·· 285(M)+。 在把催化下以爷基胺使2 -氯-6-(經基甲基）-4 -蛾-3-峨咬 醇（I-12-F)fe化可製付4-(卞基胺基）-2 -氯-6-(經基甲基）-3-^ 吡啶醇（I-13-F)。以一級胺如苄基胺使芳基碘化物胺化一般 述於 Β·Η· Yang 及 S.L. Buchwald 於 J. Organomet. Chem·， 5 76, 125-146, 1999及其内參考文獻中詳述。 I-13-F可在廣泛多種條件（如TPAP及NMO在CH2Cl2f )下 氧化成4-(爷基胺基）-2 -氯-3 -經基叶匕咬-6-甲S^(I-14-F)。 I-14-F可使用氧化劑如NaC102& KH2P〇4在DMS0/H20中或 以Ag20或過氧化氫或四氧化釕氧化成對應羧酸1-15-F。 O:\90\90504.DOC -148- 200425893 酸I-15-F之苄基及氯基移除可使用氫或氫源（如環己烯、 環己二烯、甲酸銨、連胺等）在別/(：或其他觸媒存在下，使 用各種條件及各種溶劑進行，製造4-胺基_5_羥基吡啶甲 酸（酸 M6-F)。 酸M6-F與原甲酸三甲酯在催化之對·甲苯磺酸存在下之 環化縮何反應可進行而製造[丨，3]嘮唑并[5,4_c]吡啶_6_甲 酸。 中間物F7 : 2-苯并異嘧吩_5_甲酸 中間物F7可藉甲基酯j_2〇-E (其可依循Wynberg，犯旧，等 人，Reel. Trav· Chim· Pats-Bas (1968)，87(1〇)，1〇〇6-1〇1〇 而 製備）皂化而製得。 中間物F8 ·· 1，3_苯并遠嗤甲酸 硫化鈉久水合物（1.15克，49毫莫耳）之甲醇'水（約1〇毫 升，1:1)之溶液在加熱板上加溫。於此溶液中添加元素硫 (150毫克，4·6毫莫耳）。繼續加熱15分鐘後，溶液倒入 克（4.6¾莫耳）之4_氯_3硝基苯甲酸曱酯（參見Kuene，美國 化學協會期刊，1962, 48，837)之MeOH (5.0毫升）另一溶液 中。混合物攪拌3〇分鐘，接著於冰箱中冷卻隔夜。過濾沉 澱之固體，以水及甲醇洗滌並在⑽它真空中乾燥獲得65〇毫 克（65%)黃色固體之4,4，_二硫基_雙_(弘硝基苯甲酸）二曱 酉旨· 4 NMR(4〇〇MHz，CDCl3)占 9 〇, 8 2, 7 9, 4 〇。 於4,4 —一硫基-雙-0-硝基苯曱酸）二甲酯（900毫克，2.12 笔莫耳）之乙醇攪拌溶液中添加錫粉（1.91克，17.0毫莫耳）。 混合物在70。。油浴中加熱3〇分鐘後，滴加2·8毫升濃鹽酸。
O:\9O\9O504.DOC -149- 200425893 添加完成後，混合物又攪拌10分鐘，接著冷卻至RT。反應 混合物過濾且濾液真空濃縮獲得固體。固體以1 ·0Μ鹽酸水 溶液洗滌並真空乾燥獲得黃色固體。固體（750毫克，3.42 毫莫耳）懸浮於在l〇〇C油浴中之甲酸（4毫升）。於反應中添 加辞粉（15愛克）。混合物擾掉1 〇分鐘，接著冷卻至rt。混 合物以水稀釋並以EtO Ac萃取。有機層脫水（MgS〇4)，過濾 並真空濃縮獲得640毫克（97%)黃色固體之ι，3-苯并p塞唑 甲酸甲酯·· 4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 9.1，8.9, 8.2, 8.1， 4.0 〇 於1，3 -苯并嘍唑-5-甲酸甲酯（290毫克，ι·5毫莫耳）之 MeOH(20毫升）授拌溶液中添加氫氧化鈉（1〇毫升之5%水溶 液）。混合物在65 °C油浴中加熱30分鐘，接著冷卻至RT。混 合物以水稀釋並以己烷-乙醚（1:1)稀釋。有機層丟棄且水層 以濃鹽酸酸化至PH=1。水層以乙醚萃取。乙醚層脫水 (MgS〇4)，過濾並真空濃縮獲得黃色粉末之丨，3_笨并嘧唑_5_ 甲酸（260 毫克，98〇/〇): iH NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 13-12.5, 9.5, 8.6, 8.3, 8.0。 中間物F9 : 3-甲基-ΐ，2-苯并異噚唑_6•甲酸 3-羥基苯曱酸（13·8克，1〇〇毫莫耳）使用上端攪拌器溶於 濃ΝΗ4〇Η(20〇毫升）中且以碘（23·4克，92毫莫耳）及κι (18.26克，11〇耄莫耳）之水（1〇〇毫升）溶液逐滴缓慢處理。溶 液在rt攪拌1小時接著以濃HC1 (180毫升）快速逐滴處理。過 濾收集白色固體，以水清洗及真空乾燥隔夜[藉由將空氣抽 離固體]，獲得13_05克（54%)褐色固體之弘羥基碘苯甲
O:\90\90504.DOC -150- 200425893 酸。1H NMR (DMSO-d6)5 7.13，7.43，7.80, 10.71，12.98
Ppm ° 3-羥基-4-碘苯甲酸（12.55克，47.5毫莫耳）溶於Me〇H (200 毫升），以亞硫醯氯（32.3毫升，442.9毫莫耳）在以緩慢逐滴 處理，接著加熱回流20小時。混合物濃縮至乾並分配於 CHAldlOO毫升）及飽和NaHC〇3(50毫升）之間。並非所有殘 留物均溶解，因此過濾混合物且固體以小量CH2C12及MeOH 洗務。最初濾液及有機洗液合併，濃縮至乾，溶於1 〇 % MeOH/CHAl2 (200毫升），以水（50毫升）稀釋並分離層。有 機物以飽和NaHC〇3 (2x50毫升）洗滌，接著以水（5〇毫升）洗 滌，脫水（NaaSCU)並濃縮獲得褐色固體。此固體以CH2cl2 (50毫升）分散並過濾。兩固體予以合併獲得9 4克（7〇%)褐色 固體之3-羥基-4-碘苯甲酸曱酯。對C8H7l〇3+Hi之 HRMS(FAB)計算值：278.9520，實測值：278.9521。 3 -經基-4-蛾本甲酸甲酯（5.22克’ 18.8毫莫耳）與三甲基碎 烷基乙炔（3.71¾升，26.3毫莫耳）、二氣化雙（三苯膦）鈀（386 毫克，0.55毫莫耳）及碘化亞銅（54毫克，〇.28毫莫耳）於 THF(20毫升）/CHCl3(40毫升）中在乾燥瓶内及氮氣下混合。 添加ΤΕΑ(8·14^：升，58.4¾莫耳）且混合物加熱至⑼。。歷時 4小時。混合物以CHC13 (60毫升）稀釋，以5〇/() HC1 (2叉4〇毫 升）洗滌，脫水（MgSCU)及濃縮成棕色糊膏（8_31克）。粗物質 在標準90克Biotage管柱上層析以1〇% EtOAc/己烧（1升）溶 離，接著以15% EtOAc/己烷（1升）溶離。合併適宜溶離份並 濃縮獲得4.22克（91%)黃色固體之3-羥基_4-[(三甲基石夕烧基） O:\90\90504.DOC -151 - 200425893 乙炔基]苯甲酸甲酯。對CnHaC^SI+HiiHRMSCFAB)計算 值·· 249.0947，-實測值·· 249.0947。 3-羥基-4-[(三甲基矽烷基）乙炔基]苯甲酸甲酯（540毫 克，2· 17毫莫耳）在氮氣下與4毫升甲酸混合。反應溫至8〇 °C歷時12小時，冷卻至rt且真空移除揮發物。黑色殘留物在 25克矽膠（230-400網目）上層析以15% EtOAc/己烷溶離。合 併適當溶離份並濃縮獲得350毫克（83%)淡黃色固體之4_乙 醯基-3-羥基苯甲酸甲酯。1H NMR (CDC13) 5 2.70, 3.95, 7.54, 7.64，7.82，12.10 ppm 〇 4 -乙醯基-3 -經基苯甲酸甲g旨（350毫克，1.8毫莫耳）與5毫 升絕對EtOH混合。溶液以溶於〇·9毫升2N NaOH水溶液中之 羥基胺鹽酸鹽（125毫克，1.8毫莫耳）處理，且反應在rt攪拌 隔夜。真空移除揮發物且殘留物以H2〇洗滌，收集並乾燥獲 得294¾克（78%)褐色固體之3-經基-4-[N-經基乙醯胺醯基] 苯甲酸甲酯。MS(EI) m/Z:209(M+)。 3-經基-4-[N-經基乙酸胺醯基]苯曱酸甲酯（25〇毫克，1 · 19 毫莫耳）在14毫升無水THF中在乾燥瓶内及氮氣下與三苯膦 (446毫克，1.7毫莫耳）混合。溶液以N，N’_二乙基疊氮二甲 酸S旨（268微升，1.7毫莫耳）之1〇毫升無水THF缓慢逐滴處 理。反應在Μ攪拌4小時。真空移除揮發物且殘留物以3〇克 矽膠（230-400網目）層析以1〇% EtOAc/己烧溶離。合併適宜 溶離份並濃縮獲得125毫克（55%)略受4-乙驢基-3-經基苯甲 酸甲酯污染（<1〇%)之弘甲基苯并異喝唑_6_甲酸曱酯。 4 NMR(CDC13) δ 2.64, 4.00, 7.70, 8·01，8·25 ppm。 O:\9O\9O504.DOC -152- 200425893 3甲基-1，2-苯并異4唾_6-甲酸甲酯（170毫克，〇·89毫莫 耳）在氮氣下溶於6毫升MeOH。溶液以2Ν NaOH水溶液（1毫 升’ 2¾莫耳）處理且混合物在“攪拌*小時。真空移除揮發 物且殘留物溶於4毫升水中。溶液之pjj# 1〇% 水溶液古周 整至3 ’收集白色沉澱，以水洗滌，並乾燥獲得丨44毫克（92%) 白色固體之3-甲基-i，2-苯并異噚唑-6-甲酸。MS m/z (ESI). 176·2(Μ-Η)、 中間物F10 : 3 -甲基-1，2-苯并異吟峻_5·甲酸 依據製備中間物F12所述方法以4-羥基苯甲酸起始獲得 中間物F13。 中間物F11 : 1Η-啕唑-6-甲酸 於3-胺基-4-甲基苯甲酸（5·〇克，33毫莫耳）之水（5〇毫升） 及?辰鹽1 (15宅升）之攪拌溶液中，在丙酮_碎冰浴之下，滴 加亞硝酸鈉之水溶液（12毫升）。溶液攪拌10分鐘，接著添加 第三丁基硫醇（1.8毫升，16毫莫耳）。混合物攪拌丨小時。過 濾固體〉儿殿物，以水洗務及真空乾燥獲得3.85克（95%)褐色 固體之3-[(E)-(第三丁硫基）二氮雜苯基]甲基苯甲酸：1h NMR (400MHz，DMSO-d6)5 13.2, 7.8, 7.5, 2.1，1.6。 於弟二丁氧化卸（8.1克，73¾莫耳）之DMSO (30毫升）攪： 拌洛液中在RT添加3-[(E)-(第三丁硫基）二氮雜苯基]-4_甲 基本甲酸（1 · 9克，7.3耄莫耳）溶液。混合物授拌隔夜，接著 添加冰水。水層以乙酸乙酯萃取。有機層丟棄。水層之pH 以IN HC1調整至4-5。水層以乙酸乙酯萃取。有機層以食鹽 水洗滌，脫水（MgSCU)，過濾並真空濃縮獲得8〇〇毫克（97%) O:\90\90504.DOC -153- 200425893 褐色固體之 1H-·吲唑-6_甲酸：iHNMR(4〇〇MHz，DMS〇-d6) 占 13.4, 13.0, 8:2, 8.1，7.9, 7.7。 使用本文及 US 20020049225A1 及 US 20020042428A1 所 述之偶合程序不做重要改變，獲得其中氮雜雙環不為z之化 合物而製得其中％為阳）之式I化合物。提供式〗之界之下列 中間物僅舉例說明而不用以限制本發明範圍。本發明範圍 内之其他中間物可使用已知程序或對已知程序略加修飾而 獲得。 熟知本技藝者將了解所需羧酸可藉已知程序合成，或其 中間物，其有些述於本文。例如3-(吡咯并[He]嘧啶）甲酸 可自對應吡咯-2-甲醛藉與異氰基乙酸酯在鹼存在下如有機 化學期刊，1999, 64, 7788及有機化學期刊，1976, 41，1482 所述般反應或藉Liebigs Ann. Chem· 1987，491所述方法人 成。反應圖1G說明此轉化。
反應圖1G
OHC
HN
Rg-1
1) CNCH2C02Et DBUATHF 2)6NHCI/回流
，2_a>比畊酸片段。 P.; Dodd, R.H.四 因而所需之吡咯 使用反應圖2G所示方法製備吡咯并 該酯中間物可使用Dekhane，M.; Potier， 面體1993，49，8139-46所示方法製備， 曱酸與胺基酯二乙基乙酸醛反應形成亞胺。 兄妝擇著在酸 性條件下環化，獲得所需雙環核心。所得_在本技藏已矣 O:\90\90504.DOC -154- 200425893 之典型水解程序下水解
’獲得所需吡咯并[l，2-ap比畊醪。 反應圖2G
OHC
HN
Ri G-1
Et02C NH2 EtO人〇B ~lk s CH2CI2 m〇i·分子篩 OEt EtOf^^-OEt RG-1 1) PPA, POCI3 力口熱^ 2)水解 ho2c 比咯2甲醛可自市售來源獲得或可藉已知程序合成 比咯2甲醛可如Bull. Soc· Chim· Fr· 1973, 351所述般 轉化成4鹵基、5_鹵基及4,5_二鹵基吡咯—2_甲醛。參見實例 12-22。或者，叙甘 & ^ 、、星取代之吡咯可藉Vilsmeier甲醯化反應使用 本技农已知程序（參見雜環化學期刊，1991，28, 2053，合成 、1994, 24, 1389或合成，1995, 1480)轉化成吡咯。反應 圖3G說明該等轉化。
反應3G 鹵化
Vilsm^ier RG-1 田…為⑴）時，w之非限制實例： 吡咯并[1，2外密啶甲酸乙酯：
〇
O:\90\90504.DOC -155- 200425893 吡咯-2-甲醛（3.6克，38.1毫莫耳）之40毫升無水THF溶液 添加至異氰基乙酸乙酯（4.3克，38_ 1毫莫耳）及DBU (5.8克， 38.2毫莫耳）之60毫升無水THF。在RT攪拌隔夜後，反應以 10% AcOH中和。真空移除溶劑。殘留物置入Et〇Ac/H2〇 中’水層以Et〇Ac卒取’脫水（Mg SO4)，過濾並濃縮。殘留 物藉石夕膠上快速層析以30-70% EtOAc/己：；:完溶離。獲得灰白 色之竣酸酯（4.45 克，61%)。4 NMR (400MHz，CDC13) δ 8.86, 8.24, 7.54, 7.01，6.78, 4.45, 1.44。 自對應吡咯-2-甲醛，未做重要變化，製得下列化合物： 7-氣峨略并[ι，2_0]σ密α定-3 -甲酸乙酉旨。自5-氯ρ比嘻-2_甲駿 起始之產率 25%。4 NMR (400MHz，CDC13) δ 8.86，8.21， 6.91-6.89, 6.80-6.77, 4.50-4.43, 1.47-1.42。 6-氯峨洛并[1，2-C]^a定-3-甲酸乙酯。自心氯峨嘻-2-甲酸 起始之產率 49%。4 NMR (400MHz，CDC13) δ 8.76，8.14, 7·51，6·72, 4·49·4.42，1.46-1.41。 6 /臭峨11各并[l，2-c]u密咬-3-甲酸乙酯。自4-氯ρ比略-2-甲盤 起始之產率 9%。NMR (400MHz，CDC13) δ 8_77，8.15, 7·55, 6·79, 4·49-4·42, 1.46-1.41。 吡咯并Hc】嘧啶_3-甲酸鹽酸鹽：
0 峨略并[l，2-c]嘧啶_3-曱酸乙酯（41克，21·2毫莫耳）溶於/ 懸汙於100毫升濃HC1中。混合物回流加熱。4小時後，反應
O:\90\90504.DOC 156- 200425893 冷卻且真空移除溶劑。添加絕對EtOH且移除溶劑（2次）獲得 黃綠色固體。此固體以Et2〇分散並乾燥獲得4_28克（100%) 鹽酸鹽之吡咯并[l，2-c]嘧啶-3-甲酸。此固體自EtOH再結 晶。1H NMR (400MHz，DMSO) δ 9.24，8.21，7.90，7.06, 6.85 〇 自對應峨略并[l，2-c]嘴淀-3-甲酸乙酯，未做重要變化， 製得下列化合物：
7-氯p比略并[1，2-c]嘴咬-3-甲酸鹽酸鹽。產率77%。4 NMR (400MHz，d6-DMSO) δ 9.3, 9.04, 8.25, 7.16-7.14, 6.96-6.94。
6-氣吡咯并[i，2-c]嘧啶-3-甲酸鹽酸鹽。產率95%。4 NMR (400MHz，d6-DMSO) δ 11.15, 9.14, 8.15, 8.04, 6.91。
6 /臭峨口各并[i，2-c]。密咬-3-甲酸鹽酸鹽。產率97%。4 NMR (400MHz，d6-DMSO) δ 10.2, 9.12, 8.15, 8.04, 6.96。 咪峻并[l，5-a】峨咬-7-甲酸： 菸鹼酸甲酉旨 ^氧化物（coperet，c·; Ad〇lfss〇n，H ; Khu〇ng， Τ-Α· V·; Yudin，A. Κ·; Sharpless，κ·Β·有機化學期刊，1998, 63，1740-41) (5.0克，32.2毫莫耳）及硫酸二甲酯（3·2毫升， 33.2毫莫耳）至於100毫升瓶中並加熱至65_7〇艺歷時^小 時。冷部後沉澱出鹽。所得沉澱物溶於水（12毫升）中。在〇 c激烈攪拌下於該混合物中滴加不含氧之kcn (2·5克， 毫莫耳）之水（9.5毫升）溶〉夜。在攪拌！小時後，混合物溫 至rt並授拌隔夜。溶液以CH2Cl2(3x25毫升）萃取且合併之有 機層脫水（Na2S04) ’過濾且真空移除溶劑。所得固體藉矽 膠層析（Et〇Ac)純化，獲得黃色固體（4·2克，25·9毫莫耳，
O:\90\90504.DOC -157- 200425893 80%)，為2-氰基異菸鹼酸甲酯。對C8H6N2〇2之MS(ESI+) m/z: 163·0(Μ+Η)+。 於2-氰基異菸鹼酸甲酯（4·22克，25 · 9毫莫耳）及ι〇%鈀/碳 (2.8克，2.6毫莫耳）之MeOH (400毫升）溶液中添加濃HC1 (7·5毫升）。混合物在rt及氣球壓力下氫化直至不在消耗氫氣 (約2小時）。反應混合物經石夕藻土塾過濾且真空移除溶劑獲 得黃色固體（4.5克，18.8毫莫耳，73%)，為2-(胺基甲基）異 於驗酸甲酯。此化合物未經純化直接使用。對C8H1()N2〇2 之 MS(ESI+) m/z 167·2(Μ+Η)+ ;對 C8H1()N202+H 之 HRMS(FAB)計算值：160.0820，實測值：167.0821。 程序A : 2-(胺基甲基）異於驗酸甲酯（4 ·3克，18.0毫莫耳）與乙酸甲 酸酐（使乙酸酐（75.0毫升）及甲酸（65.0毫升)加熱至50歷 時2小時而製備）之混合物在rt攪拌1小時。反應混合物以油 浴加熱至3 5 C歷時1小時。反應混合物在冰浴中冷卻至〇 並以氫氧化銨以使溫度不超過5 °C之方式中和。混合物以 CHAb (3x200毫升）萃取且合併之有機層脫水（Na2S〇4)，過 濾且真空移除溶劑。所得固體以DOWEX 50WX2-400離子交 換樹脂純化，獲得黃色固體（3.2克，18.0毫莫耳，ι〇0%)， 為咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯。對c9h8N2022MS(ESI+) m/z 177·03(Μ+Η)+。 程序Β : 咪嗤并[l，2-a]吡咬-6-甲酸曱酯（3.2克，18.0毫莫耳）溶於 3N HC1 (200毫升）並回流加熱3小時。真空移除溶劑且所得
O:\90\9O5O4.DOC -158- 200425893 才不色固體自H2〇/EtOH/Et2〇再結晶獲得淡棕色固體（4 3克， 21.6毫莫耳’ 119%) ’為咪唑并吡啶甲酸。對 C8H6N202+H 之 HRMS(FAB)計算值：163.0508，實測值·· 163.0489。 峨咯并[l，2-a】吡畊_3_甲酸鹽酸鹽： 程序E : 於烘箱乾燥之250毫升瓶内，將吡咯_2_甲醛（使用前自 EtOAc/己烷再結晶）（3·67克，38·6毫莫耳）添加至弘乙氧基 -〇-乙基絲胺酸乙酯（7.95克，38.6毫莫耳）之新蒸|留之THF 或CHKhGOO毫升）溶液中。添加3埃活化分子篩（約反應容 杰體積約1/3) ’且所得混合物在氮氣下攪拌直至以iH nmr 測疋该起始峨嘻-2-甲醛已消耗。反應混合物經石夕藻土過濾 且真空移除溶劑獲得橘色油（9·59克），為3 -乙氧基乙基 -Ν-(1Η-吡咯-2-基亞甲基）絲胺酸乙酯，其未經純化使用： 對 Ci4H22N204之MS(ESI+) m/z 282·96(Μ+Η)+。 程序F : 於TFA (44毫升，510毫莫耳）及磷醯氯（39.0克，140毫莫 耳）之熱（65°C )溶液中添加3-乙氧基-0-乙基-N-(1H-吡洛-2_ 基亞甲基）絲胺酸乙酉旨（Dekhane，M; Potier，P; Dodd，R. H. 四面體，49，1993, 8 139-46)(9.6 克，28·0毫莫耳）之無水；ι，2-二氣乙烷（200毫升）溶液。黑色混合物在65°C攪拌18小時， 此時冷卻至rt並以飽和NaHC〇3及固體NaHC03中和至pH約 9。分離相且驗相以EtOAc (4x100毫升）萃取，過濾並濃縮獲 得黑色油，其以矽膠層析（3 5%EtOAc/庚烷）純化獲得淡棕色 O:\90\90504.DOC -159- 200425893 固體之吡咯并[l，2-a]吡畊-3-甲酸乙酯。產率24%。對 C10H1()N2O2+H 之 HRMS(FAB)計算值：191.0820，實測值： 191.0823。 使用程序B自吡咯并[l，2-a]吡畊-3-甲酸乙酯製造吡咯并 [l，2-a]吡啡-3-甲酸鹽酸鹽，獲得淡棕色固體。產率9〇%。 對 C8H602N2+H 之 HRMS(FAB)計算值：163.0508，實測值： 163.0513。 0比畊并[1，2^】〃?丨哚-3-甲酸鹽酸鹽： 於氫化鋰鋁（10.6克，264毫莫耳）之THF (200毫升）懸浮液 中以25分鐘滴加啕哚-2-甲酸乙酯（5〇·〇克，256毫莫耳）之 THF (25 0耄升）溶液。3小時後，小心添加水（1 〇 · 6毫升），接 著添加15% NaOH(10.6毫升），接著添加額外部分之水（318 晕升）。所得懸浮液脫水（Na2S〇4)並經矽藻土過濾。減壓濃 縮後，白色固體自EtOAc/己烷再結晶獲得白色針晶之iH_ W。朵-2-基甲醇。產率 83%。對 C9H9NO+H之 HRMS(FAB：^t 算值：148.0762，實測值：148.0771。 依據Berccalli，Ε·Μ·，等人，有機化學期刊，2〇〇〇，65, 8924-32製備1Η-41哚-2-甲酸，並自EtOAc/己烧結晶獲得黃 色 /棕色糊膏。產率 81%。對 C9H7NO 之 MS(ESI+) m/z 146.1 (M+H)、 使用程序E製備3-乙氧基-〇-乙基_ν·(1Η-吲哚-2-基亞甲 基）絲胺酸乙酯’獲得橘色油。產率94%。對c18H24N2〇4之 MS(ESI+) m/z 333·8(Μ+Η)+。 程序G :
O:\90\90504.DOC -160- 200425893 依據 Dekhane，M·，等人，四面體，49，1993，8139-46 製備 9H-沒-咔啉-甲酸乙酯及吡畊并哚甲酸乙酯， 獲知暗色固體，其以矽膠層析（2〇%至75% Et〇Ac/己烷作為 溶離液），獲得棕色固體咔啉_3岬酸乙酯（產率16%) 及棕色固體之吡畊并[1，2-a]吲哚_3_甲酸乙酯（產率35%)。 9H_冷-咔啉_3_甲酸乙酯；對Ci4Hi2N2〇2之ms(esi+)㈤仏 241·1〇(μ+Η)+ ;對C14H12N2〇2之MS(ESI_) m/z 239 15(M,_。 程序Η :
於σ比畊并[l，2-a]喇哚-3 -甲酸乙酯（0 49克，2.0毫莫耳）之 EtOH (30¾升）溶液中添加粉碎之氫氧化鉀（11克，2〇〇毫 莫耳）接著添加水（30毫升）。所得暗色溶液在^攪拌4〇分鐘 接著以滚HC1中和至pH約2。酸性混合物濃縮至乾獲得吡畊 开[l，2-a]⑷哚-3-甲酸鹽酸鹽。對 Ci2H8N2〇2+H2Hrms(fab) 计异值：213.0664，實測值：213 〇658。
使用本文所述偶合程序未做重要變化製造其中w為饵) 之式I化合物。提供其中貨為（11)之式j化合物之下列中間物 僅為舉例說明而不限制本發明範圍。本發明範圍内之其他 中間物可使用已知程序或其略加改良予以獲得。 熟知本技蟄者將了解當貿為旧）之所需羧酸或羧酸均等 物可經由文獻程序或經尤其略改良方法獲得。例如自吡咯 或吼唾製備羧酸或緩酸均等物之方法為熟知本技藝者已知 (茶見有機化學期刊，198' 52,23 19,四面體通訊，1999, 40’ 2733 及 Greene，T.w•及 Wuts，ρ·αΜ·，’有機合成保護 ”，第3版，第549頁，紐約：Wiley (1999))。式W_H之數
0· \90\90504.DOC -161 - 200425893 吡咯及吡唑為市售或可藉合成，1 997，563，雜環化學期刊， 1993, 30, 865,雜環 1982, 19, 1223及有機化學期刊，1984, 49, 3239所述之方法獲得。 實例 1(H) ·· N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-4-溴-111-吡 咯-1 -甲醯胺鹽酸鹽：
4-溴吡唑（0.52克，3·5毫莫耳）之30毫升EtOAc溶液添加至 過量碳醯氯(10毫升，20%甲苯溶液）之EtOAc中。完成添加 後，溶液回流1小時，冷卻並真空濃縮。添加EtOAc且混合 物再度濃縮。殘留物以20毫升THF、（R)-(+)-3-胺基奎寧環 二鹽酸鹽（0.71克，3.5毫莫耳）處理及過量ΤΕΑ(5·0毫升，68.1 毫莫耳）處理。60小時後，添加IN NaOH溶液。混合物以 CHC13萃取，脫水（MgS04)，過濾並濃縮。殘留物藉快速層 析（Biotage 40S，90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)純化。製備實 籲 例1(H)並自MeOH/EtOAc再結晶獲得289毫克（25%)白色固 體。對CnH15BrN40+H 之 HRMS(FAB)計算值：299_0508，實 測值：299.0516 ° 實例 2(H) : N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-4-碘-1H-吡 咯-1 -甲醯胺鹽酸鹽：
O:\90\90504.DOC -162- 200425893 氣甲酸本ί旨（0.75¾升’ 6.0¾莫耳）滴加至埃u比σ坐（1. 〇 5 克，5.4毫莫耳）及TEA (0·9毫升，6·5毫莫耳）之15毫升ch2C12 溶液中。反應在RT攪拌。60小時後，添加水。混合物以ch2C12 萃取，脫水（MgSCU)，過濾並濃縮。添加己烧且真空移除溶 劑。靜置後形成白色固體獲得1.6克（95〇/〇)4-嫌-1Η-πΛ唾小 甲酸苯酯。MS(EI) m/z 315·1(Μ+)。 4-峨- ΙΗ-吨唑-1·甲酸苯酯（1.6克，5.2毫莫耳）及（r)-(+>3-胺基查寧環二鹽酸鹽（1.0克，5·2毫莫耳）懸浮於1〇毫升dmf 中。滴加DIEA (2.7¾升’ 15.5 4;莫耳）。36小時後，移除溶 劑且殘留物置入IN NaOH及CHC13中。水層以CHCl3萃取， 脫水（MgSCU)，過濾並濃縮。殘留物藉層析（Bi〇tage 4〇s， 90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)純化，獲得 166 克（93〇/〇)白色固 體之產物。部分此物質轉化成鹽酸鹽並自Me〇H/EtOAc再結 晶。對 C"H15IN40+H之 HRMS(FAB)計算值·· 347 〇37〇，實 測值：347.0357。 實例 3(H) : N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]_4_(2_ 氯苯 基）-1Η-吡咯-1-曱醯胺鹽酸鹽：
聯胺水合物（〇·55毫升，11.3毫莫耳）添加至2-氯苯基丙二 醛溶於20毫升Et0H之懸浮液中。混合物回流加熱3分鐘接 著在RT攪拌隔夜。真空移除溶劑獲得黃色固體之4-(2-氯苯 基）-1Η^ 比唑。MS(EI) m/z 177 〇(M-)。
O:\90\90504.DOC -163- 200425893 氯甲酸4-硝基苯酯（2.3克，11 ·5毫莫耳）及4-(2-氯苯 基）-1Η-吡唑（2.0克，11.0毫莫耳）溶於3〇毫升^⑹〗並冷卻 至0 C。添加TEA (1.7毫升，12.0毫莫耳）且反應溫至RT。3〇 分鐘後，添加額外之氣甲酸4-硝基苯g旨（0.25克）及TEA。1 小時後’添加水。混合物以CHwi2萃取，脫水（MgS〇4)，過 濾並濃縮獲得固體。固體以己烷分散，過濾並乾燥獲得1 7 克（45%)粗製4-(2-氯苯基）-lHm _甲酸4_石肖基苯基酯。 部分4-(2-氯笨基）·1Η-吼唑_1-甲酸4-硝基苯基醋（〇·34 克’ 1.0¾莫耳）及（R)-(+)-3-胺基杳寧環二鹽酸鹽（0.22克， 1.1毫莫耳）懸浮於5毫升DMF中。滴加ΤΕΑ(0·4毫升，3.0毫 莫耳）° 1 8小時後’添加IN NaOH且減壓移除溶劑。殘留物 置入IN NaOH及CHC13中。水層以CHCl3萃取，脫水 (MgSCU)，過濾並濃縮。殘留物藉層析（Bi〇tage4〇s，9〇:9:1 CHCl3/MeOH/>iH4〇H)純化。製備鹽酸鹽並自 Me〇H/EtOAc 再結晶獲得102毫克（28%)產物。對c17h19C1N40+H之 HRMS(FAB)計算值：33 1.1325，實測值：33 hl312。 實例 4(H) : N‘[(3R，5R)-l-氮雜雙環[32.l]辛_3-基]-4-碘-lH- 吡咯-l-曱醯胺：
4-峨u比嗤（1·05克，5·4毫莫耳）之15毫升ch2C12溶液以tea (0.90毫升，6·5毫莫耳）及氯甲酸苯酯（0·75毫升，6·〇毫莫耳） O:\90\90504.DOC _ 164 _ 200425893 處理。混合物攪拌5小時並以h2〇 (1毫升）處理。水層丟棄且 有機層脫水（MgSCU)。過濾混合物並蒸發獲得黃色油，其自 己烧条發後固化。部分此固體（〇·628克，2_0毫莫耳）添加至 含（3R，5R)-1-氮雜雙環[3·21]辛烷_3_胺二鹽酸鹽（〇.398克， 2.0晕莫耳）之DMF (1〇毫升）中。添加二異丙基乙胺（11毫 升 6·〇笔莫耳）且混合物變成幾近均勻。混合物於Et〇Ac及 HA之間举取。有機層以Η2〇(3χ)、食鹽水洗滌，脫水（MgS〇4) 且混合物蒸發。所得物質置入熱Et〇Ac中，經矽藻土過濾並 在RT靜置。收集所得固體並乾燥獲得白色固體之實例 4⑻（〇·142 克 ’ 20%)。對 C"H15N4OI(MH+)之 HRMS(ESI)計 异值·· 347.0370，實測值·· 347 〇37〇。對 CnHi5lN4〇分析計 异值· C，3 8.17; H，4.3 7; N，16.18,實測值：C，38.43; H，4.42; N， 16.11 。 蠢疋結合常數之材料及方法： 膜製劑。藉殺頭殺死雄性史帕谷_達利（Sprague-Dawley) 老鼠（300-350克）並快速切下腦部（全腦去除小腦），稱重並 於9體積/克濕重之冰冷卻〇·32Μ蔗糖中使用旋轉杵在設定 5〇 (10次上下撞擊）之下均勻化。均質物在1，〇〇〇邛及4。(：離 心ίο分鐘。收集上澄液並在20,000邛及4。(：離心2〇分鐘。所 得粒片再懸浮至蛋白質濃度為1-8毫克/毫升。5毫升份數之 均質物在-80°C冷凍直至分析前。分析當天，整份數在室温 解凍並以含 4.16 mM NaHC03、0.44 mM KH2P〇4、127 mM NaC卜 5.36 mM KCn、1.26 mM CaCl2及 0.98 mM MgCl2之
Krebs-20mMHepes緩衝液pl·l7·0(室溫）稀釋，因而每試管
O:\90\90504.DOC -165- 200425893 添加25-1 50微克蛋白質。藉Bradford方法（Bradford，Μ·Μ·， 生物化學分析，-72，248-254，1976)使用血清白蛋白作為標 準測量蛋白質。 結合分析。就飽和研究而言，於含緩衝液及各種濃度放 射配位體之試管中添加0.4毫升均質物，且在25 °C以終體積 0.5毫升培育1小時。在0.05毫升MLA存在下（對終濃度為 1 μΜ MLA，在放射配位體之前添加）平行培育之組織中測 定非特異結合。在競爭研究中，以增加濃度添加藥物至試 管中，隨後添加0.05毫升[3H]-MLA (終濃度為3.0至4.0 nM[3H]-MLA)。藉裝設在48洞Brandel細胞收取器上之 Whatmann GF/B玻璃濾紙快速真空過濾終止培育。濾紙預 浸潰於50 1111^丁1^110：1?117.0-0.05%聚伸乙基亞胺中。濾紙 以5毫升份數之冷卻0.9%食鹽水快速洗滌2次接著藉液體閃 爍光度計計算放射活性。 數據分析。在競爭結合研究中，自非線性回歸套入程式 依據 Cheng-Prusoff 程式（Cheng，Y.C.及 Prussorff，W.H·， Biochem. Pharmacol. 22，第 3099-3108 頁，1973)所得之 [3H]-MLA結合之濃度倚賴性抑制作用計算抑制常數（KD。 使用非線性回歸（具可變斜率之GraphPad Prism雙S型劑量 反應）獲得Hill係數。 O:\90\90504.DOC -166-

Claims (1)

  1. 200425893 拾、申請專利範圍： 1 · 一種阿法7 nAP 办 、，、 70王激動劑用於製備可對需要之哺乳 類》口療疾病或;忘、、兑 > 較# /之西樂之用途’其中該哺乳類可藉降 低ΤΝΡ·α之量而舒緩病徵者。 2. 如申請專利範> π 111弟1頁之用途，其中該激動劑為式j化合 物： 氮雜雙環^(RO-CpX)-W 式I 其中氮雜雙環為
    X為Ο或S ; R〇為Η、低碳烧基、經取代低碳烧基或低碳_烧基； 各R!為Η、烧基、環烧基、鹵烧基、經取代苯基、或經 取代莕基； 各R2獨立為F、Cl、Br、I、烷基、經取代烷基、鹵烷 基、環烷基、芳基或R2不存在； O:\90\90504.DOC 200425893 R2-3為Η、F、C卜Br、I、烷基、經取代烷基、鹵烷基、 環烷基或芳基； 各R3獨立為Η、烷基或經取代烷基； R4為Η、烷基、胺基保護基或含1_3個選自F、Cl、Br、 I、-OH、-CN、-ΝΗ2、-ΝΗ(烷基）或_Ν(烷基）2之取代基之 烷基； R5為在環内含有1-3個獨立選自-〇-、=N-、-N(R10)_及-s_ 之雜原子且具0-1個選自&且又具有0-3個獨立選自F、 Cl、Br或I之取代基之5-員雜芳族單環基團，或I為具有 稠合至5-員環之6-員環且具有下式之9-員稠合環基團：
    其中1^為〇、S或NR10 ;
    其中 L為 CRidN，L2 及 L3獨立選自 cr12、C(R12)2、〇、s、 N或NR!◦，但條件為L2及L3兩者不同時為0、不同時為$ 或不同時為Ο及S ;或
    O:\90\90504.DOC -2- 200425893 /、中L為CR124N，L2及L3獨立選自CRi2、〇、s、贼服⑺， 且各9-員稠合環具有0-丨個選自I之取代基且又具有〇_3 们獨立選自F、C1、价或1之取代基，其中該&基團以價 數允許下可以任何位置附接至式〗定義之其他取代基； K為在環内含有i-3個選自•之雜原子且具有〇-1個選 自R9之取代基及〇-3個獨立選自f、Cl、Br或I之取代基之 6-員雜芳族單環狀基團，或I為在一或兩個環内含有卜3 個選自=N-之雜原子之;L0-員雜芳族雙環基團，包含（但不 限於）喹啉基或異喹啉基，各1〇_員稠合環基團具有…^固 選自&之取代基及〇_3個獨立選自卜〇、玢或1之取代基， 其中該R0基團以可允許之價數内以任何位置附接至式工 中定義之取代基上； R7為烷基、經取代烷基、鹵烷基、_0Ru、_CN、_N〇2、 N(R8)2 ； 各Rs獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、經1個選自 Ri3之取代基取代之烧基、經1個選自r13之取代基取代之 _ 環烧基、經1個選自Rn之取代基取代之雜環烷基、鹵烷 基、鹵環烧基、_雜環烧基、苯基或經取代之苯基； R·9為纟元基、壞纟完基、雜ί哀烧基、_烧基、鹵環烧基、 鹵雜壞烧基、-ORi4、-SR14、_N(R14)2、-(11(0)1^4、 -C(0)N(R14)2、-CN、-NR14C(0)R14、-S(〇)2n(R14)2、 -NR14S(〇）2Ri4、-N〇2、經 1 - 4個獨立選自 f、ci、Br、I或 Rn之取代基取代之烷基、經1-4個獨立選自p、c卜Br、I 或R!3之取代基取代之環烧基、或經1-4個獨立選自ρ、ci、 O:\90\90504.DOC 200425893 Br、1或1^3之取代基取代之雜環烷基； Ri〇為Η、烧基、鹵烧基、經取代烧基、環烧基、雜環 烧基、經取代之環烷基、苯基或具有1個選自r7且又具有 〇-3個獨立選自F、C卜汾或〗之取代基之苯基； 各Rn獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、_烷基、 鹵環烷基或鹵雜環烷基； 各Ri2獨立為H、F、Cl、Br、I、烧基、環烧基、雜環 烷基、函烷基、i環烷基、齒雜環烷基、經取代烷基、 經取代環烷基、經取代雜環烷基、-CN、-N02、-OR14、 -SR14、-N(R14)2、-C(0)R14、-C(0)N(R14)2、-nr14c(o)r14、 -8(0)2Ν(υ2、-NR丨4S(0)2R14或化學鍵； R13為-〇R14、-SR14、-N(R14)2、-C(0)R14、-c(o)n(r14)2、 -CN、-cf3、-nr14c(o)r14、-S(0)2N(R14)2、-nr14s(o)2r14 或-no2 ; 各R14獨立為H、烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、 鹵環烧基或鹵雜環烧基； 其中W為(A):
    其中Ra-la為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、 鹵烷基、烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵雜環烷基、經 取代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取代環烷基、 O:\90\90504.DOC -4- 200425893 經取代雜環烷基、芳基、-R5、-R6、_〇RA_3、-SRA_3、F、 C卜 Br、I、-N(RA_3)2 ' -C(0)RA.3、-CN、-C(0)N(RA_3)2、 -NRa.3C(〇)Ra.3 . -S(0)Ra.3 . -〇S(0)2Ra.3 ^ -NRA-3S(0)2Ra-3 ^ -no2&_n(h)c(0)n(h)Ra 3 ; 尺八-“為-〇RA_3、_SRA_3、_s(〇）RA-3、C(0)-RA-7及在 ω 碳 上經Ra-7取代之烧基； 各RA-3獨立選自Η、烷基' 鹵烷基、經取代烷基、環烷 基、函環烧基、經取代環烷基、雜環烷基、_雜環烷基、 經取代雜環烷基、Rs、r6、苯基或經取代之苯基； RA_4係選自環烷基、鹵環烷基、經取代環烷基、雜環烷 基、Ιδ雜環烷基或經取代雜環烷基； 各獨立選自環烷基、鹵環烷基、經取代環烷基、雜 銥烷基、鹵雜環烷基、經取代雜環烷基、心、r6、苯基 或經取代之苯基； 各Ra_6獨立選自烷基、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、 _環貌基、經取代環烧基、雜環烧基、_雜環烧基、缓 取代雜環燒基、R5、Re、苯基或經取代之苯基； RA-7係選自芳基、R^R6 ; 其中W為（B):
    (B-1) B1 B0^ B3
    (B-2) 其中 β0為-〇-、或-N(RB-0)-; β1&β2獨立選自或=〇(、」）; O:\90\90504.doc 200425893 B3為=N-或=CH-，但規定當B1及B2兩者均為=c(Rbi> 且6為=〔11-時，僅有一個=〇(1^1)-可為=(^1^，且又規定 當BG為-〇-，B2為=c(Rb1)-及B3為=C(H)_時，β1可不為 =Ν-; 各Rb-0為Η、烧基、環烧基、雜環烧基、鹵烧基、鹵環 烧基、i雜環烧基、經取代烧基、經取代環燒基、經取 代雜環烧基或芳基，且當B為（B-2)且B3為=N-及B0為 N(RB_G)時，RB_G可不為苯基或經取代苯基； 其中Rb-i為Η、烧基、稀基、炔基、環烧基、雜環烧基、 ώ烧基、鹵炸基' _快基、鹵j哀烧基、鹵雜環烧基、經 取代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取代環烷基、 經取代雜環烧基、芳基、-ORb-2、_SRb.2、F、Cl、Br、I、 -N(RB_2)2、-C(0)RB_2、-c(0)n(rb_2)2、-CN、-nrb_2c(0)rb_4、 -S(0)2N(Rb.2)2 > -0S(0)Rb.4 ' -S(0)2Rb.2 > -NRb.2S(0)2Rb.2 ^ -N(H)C(0)N(H)RB.2、-N02、R5及 R6 ; 各Rb·2獨立為H、烷基、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、 鹵環烷基、經取代環烷基、雜環烷基、齒雜環烷基、經 取代雜環烷基、R5、R6、苯基或經取代之苯基； 各RB_3獨立為Η、烷基、鹵烷基、有限取代之烷基、環 烷基、齒環烷基、經取代環烷基、雜環烷基、函雜環烷 基、經取代之雜環烷基； RB·4獨立為Η、烧基、環烧基、雜環烷基、鹵烧基、鹵 環烷基或鹵雜環烷基； 其中W為（C): O:\90\90504.DOC 200425893 (c)為具有1-2個氮原子之6_員雜環基環系統或在一或 兩個環上具有高達2個氮原子之丨〇_員雙環《_稠合環系 統，但氮不在雙環-6-6-稠合環系統之橋接位置且又具有 1-2個獨立選自Rc l之取代基； 各Rc-i獨立為Η、F、Cl、Br、I、烷基、鹵烷基、經取 代烧基、稀基、_烯基、經取代烯基、快基、齒炔基、 經取代块基、環烧基、齒環烧基、經取代環烧基、雜環 烧基、齒雜環烷基、經取代函雜環烷基、内醯胺雜環烷 基、苯基、經取代苯基、-N〇2、-CN、-〇Rc_2、-SRc_2、 睡s〇Rc_2、-so2Rc_2、-nrc-2c(o)rc_2、-N(rc_2)2、 - C(0)Rc-2、-C(〇)2Rc_2、-C(0)N(Rc_2)2、-SCN、 -S(0)N(Rc_2)2、-S(0)2N(Rc_2)2、-NRc_2S(0)2Rc.2、R5或 R6 ; 各Rc-2獨立為H、烷基、環烷基、雜環烷基、經1個選 自Rc_5之取代基取代之烧基、經1個選自rc_5之取代基取 代之環烷基、經1個選自Rc_5之取代基取代之雜環烷基、 鹵烷基、鹵環烷基、鹵雜環烷基、苯基或經取代之苯基； 各RC-3獨立為Η、烷基或經取代烷基； RC-4為Η、烷基、胺基保護基、或具有1-3個選自F、C1、 Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基）或-N(烷基）2 之取代 基之烷基； Rc-5 為-CN、-CF3、-N〇2、-ORc-6、-SRc-6、-N(Rc_6)2、 -C(0)Rc_6、-SORC-6、_S02Rc_6、-C(0)N(Rc_6)2、 -nrc_6c(o)rc-6、-s(o)2n(rc_6)2或-nrc_6s(o)2rc_6 ; Rc_6獨立為H、烧基、環烧基、雜環烧基、鹵烧基、鹵 O:\90\90504.DOC 200425893 環烷基或鹵雜環烷基； 其中W為（D):
    但條件為-C(=X)-基與w基間之鍵可附接在以RDq、rd_3 及Rd·4中所提供之D基之任何位置上； D〇、D1、D2及 D3 為 N或(^(Rh)，但 D〇、D1、D2或 D3 中 南達1個為N且其他為(^(Rn)，又規定為當核心分子附接 在D2且DG或D1為N，則D3為C(H)，且又規定僅有一個附 接至該核心分子； D4…D5…D6係選自 N(Rd.2)-C(Rd_3)=C(RD-3)、N=C(Rd_3)-C(Rd_4)2、 C(Rd-3)=C(Rd.3>N(Rd.2) ^ C(RD.3)rN(RD.2)-C(RD.3)2 ^ C(RD.4)2-C(RD.3)=N ^ N(RD-2)-C(Rd.3)2-C(Rd.3)2 ^ C(Rd.3)2-C(Rd.3)-N(Rd.2) ^ 0-C(Rd.3)=C(Rd.3) > 〇-C(RD_3)2-C(RD_3)2、C(RD-3)2_〇-C(Rd-3)2、C(Rd_3)=C(Rd_3)-〇、 C(Rd-3)2-C(Rd_3)2-〇、S-C(Rd_3)=C(Rd_3)、S-C(Rd_3)2-C(Rd_3)2、 C(RD-3)2-S-C(Rd_3)2、C(Rd_3)<XRd.3)-S或 c(RD」)2.c(RD_3)2-s ; 但當C(X)在D2附接至w且D6為O、N(RD_2)或s，則 D4---D5不為 CH=CH ; 又條件為當C(X)在D2附接至w且D4為〇、N(RD_2)或s， 則 D5- —D6不為 CH=CH ; 各 Rd-i獨立為 H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD_5、 O:\90\90504.DOC 200425893 -SRd-5、-N(Rd-5)2或對-C(X)-之化學鍵，但條件為Rw、 Rd-3及Rd-4僅·有一個該化學鍵； 各RD_2獨立為Η、烷基 '鹵烷基、經取代之烷基、環烷 基、鹵裱烷基、經取代環烷基、雜環烷基、齒雜環烷基、 經取代之雜環烷基、R54r6 ; 各RD-3獨立為Η、F、Βι*、α、I、烷基、經取代烷基、 函烷基、烯基、經取代烯基、函烯基、炔基、經取代炔 基、鹵炔基、雜環烷基、經取代齒雜環烷基、内醯胺雜 環烷基、-CN、_N02、-〇RD]Q、_c(〇)n(Rd ii)2、 -NRD_10CORD_12、_N(RD“〇)2、-SRh。、-S(0)2RD_H)、 _C(0)Rd_12、-C02RD_12、芳基、r5、r6 或對 _c(x)之化學 鍵’但Rd-1、Rd·3及Rd-4僅有一個為該化學鍵； 各Rd-4獨立為Η、F、Br、Cl、I、烷基、經取代烷基、 鹵烧基、稀基、經取代烯基、_烯基、炔基、經取代块 基、i炔基、雜環烷基、經取代函雜環烷基、内醯胺雜 裱烷基、-CN、-NO]、-ORD.1G、、 NRD_10CORD_12、-N(Rd-ii)2、_SRD]0、_C〇2Rd-i〇、芳基、 R5、R6或對-C(X)_之化學鍵，但Rh、RD_3及RD 4僅有一 個為該化學鍵； 各Rd-5獨立為Η、Cw烷基或C2_4烯基； D7 為 Ο、S 或 N(RD_2); D8及D9為C^Rh)，但當該分子在D9附接苯基時，D8為 CH ； 各Rd- 1 Q為Η、；)：完基、環烧基、鹵烧基、經取代苯基或經 O:\90\90504.DOC -9- 200425893 取代萘基；v 各Rd-11獨立為Η、烷基、環烧基、雜環烷基、經1個選 自Rn之取代基取代之烷基、經1個選自Rn之取代基取代 之環烷基、經1個選自Rn之取代基取代之雜環烷基、鹵 烷基、鹵環烷基、鹵雜環烷基、苯基或經取代之笨基； 各Rd-i2為Η、烷基、經取代烷基、環烷基、i烷基、雜 環烷基、經取代雜環烷基、經取代苯基或經取代蓁基； 其中W為（E):
    為CH或N ; Re-o為Η、F、Cl、Br、I、烧基、烯基、快基、環：!：完基、 雜環烧基、1¾烧基、画烯基、_快基、_環烧基、鹵雜 環烧基、經取代烧基、經取代烯基、經取代快基、經取 代環烷基、經取代雜環烷基、芳基、_R5、_r6、-〇RE_3、 -SRE_3、-N(RE_3)2、-C(0)RE_3、-CN、-C(0)N(Re_3)2、 _NRE_3C(0)RE_3、-S(0)RE-3、-S(0)RE_5、-〇S(0)2RE-3、 -nre_3s(o)2re_3、-N02或-N(H)C(0)N(H)RE_3 ; E1為 O、CRe」]或，但當 E1為 CRm 時，Re] 為對CRe_n1之化學鍵且條件為ei*e2之至少一個為〇 ; 各Re」]獨立為Η、F、Βι·、Cl、CN、烧基、鹵烧基、經 取代烷基、炔基、環烷基、_0Re或_n(Re)2，但當Ei為 。(1^小1)2，1^-1-1之至少一個為1·!; O:\90\90504.DOC -10- 200425893 各Re_i獨立為Η、烧基、經取代烧基、鹵烧基、環烧基、 雜環烷基、或對Ε1之化學鍵，但Ε1為CReh ; E2為 0、CRe_2_2或 C(Re_2_2)2,但當 E2為 CRe_2.2時，Re_2 為對CRe_2_2之化學鍵且條件為E1或E2之至少一個為Ο ; 各Re-2-2獨立為Η、F、Br、Cl、CN、烷基、鹵烷基、經 取代烷基、炔基、環烷基、-〇RE或-N(RE)2，但當Ε2為 c(Re-2-2)2，Re_2_2之至少一個為 Η ; 各Re-2獨立為Η、烧基、經取代烧基、鹵烧基、環烧基、 雜環烷基、或對Ε2之化學鍵，但Ε2為CRE_2-2 ; 各RE獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、鹵 環烷基或齒雜環烷基； 各Re-3獨立為Η、烧基、鹵烧基、經取代烧基、環烧基、 _環烷基、經取代環烷基、雜環烷基、！|雜環烷基、經 取代雜環烷基、R5、R6、苯基或具有1個選自化9且又具有 0-3個獨立選自F、ci、Br或I或經取代苯基之取代基之苯 基、； 各Re-4獨立為Η、鹵烧基、經取代烧基、環烧基、鹵環 烧基、經取代環烷基、雜環烷基、齒雜環烷基、經取代 雜環烧基、Rs、R6、苯基或經取代之苯基； 各RE_5獨立為Η、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、鹵環 烧基、經取代環烷基、雜環烷基、齒雜環烷基、經取代 雜環烷基、R5或r6 ; 各RE_6獨立為烷基、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、鹵 %燒基、經取代環烷基、雜環烷基、齒雜環烷基、經取 O:\90\90504.DOC -11- 200425893 代雜環烷基、R5、R6、苯基或具有1個選自R9且又具有0-3 個獨立選自F、cn、Br或I之取代基之苯基； 其中W為（F):
    F0 為 C(H)，其中 F1 …F2…F3 係選自 0-C(RF_2)=N、 〇_C(Rf_3)(Rf_2)_N(Rf-4)、〇-C(Rf-3)(Rf-2)_S、0-N=C(RF_3)、 〇-C(Rf_2)(Rf-3)-〇、S-C(Rf-2)=N、S-C(Rf-3)(Rf-2)-N(Rf_4)、 S-N = C(Rf_3) 、 N = C(Rf_2)-0 、 N = C(Rf_2)-S 、 N=C(RF-2)-N(Rf-4)、N(Rf_4)-N=C(Rf_3)、N(Rf-4)-C(Rf_3)(Rf_2)-〇、 N(Rf_4)-C(RF-3)(Rf-2)-S 、N(RF_4)-C(Rf-3)(Rf-2)-N(Rf_4)、 C(Rf_3)2-〇-N(Rf-4)、C(Rf-3)2-N(Rf_4)-〇、C(Rf-3)2-N(Rf_4)-S 、 C(Rf_3)=N-0 、 C(Rf-3)=N-S 、 C(Rf-3)=N-N(Rf_4)或 · C(RF-3)2-C(RF_2)(Rf-3)-C(RF_3)2 ; F〇 為 N ’ 其中 F1 — F2 — F3 係選自 0-C(Rf_2)=N、 〇-C(Rf-3)(Rf-2)-N(Rf_4)、〇_C(Rf-3)(Rf-2)_S、0-N=C(RF_3)、 〇-C(Rf-2)(Rf-3)-〇、S-C(Rf-2)=N、S-C(Rf-3)(Rf-2)-N(Rf_4)、 S-N=C(RF_3)、N=C(RF.2)-0、N=C(RF.2)-S、N=C(RF.2)-N(RF_4)、 N(RF_4)-N=C(RF.3)、N(Rf_4)-C(Rf_3)(Rf_2)-0、n(rf.4)-c(rf_3)(rf_2)-s、 N(Rf-4)-C(Rf_3)(Rf-2)-N(RF_4)、C(Rf-3)2-〇-N(Rf_4)、 C(Rf-3)2-N(Rf-4)-〇、C(Rf-3)2-N(RF-4)-S、C(Rf-3) = N-0、 O:\90\90504.DOC -12- 200425893 C(rf_3)=N-S、C(RF-3)=N-N(RF-4)、C(Rf-3)=C(RF-2)-C(RF-3)2 或 C(RF_3)2-C(RF-2)(Rf-3)-C(RF_3)2 ; F4為 N(RF_7)、0 或 s ; Rf_^H、F、Cl、Br、I、_CN、_CF3、_ORf-8、-SRf-8 4_n(rf_8)2 ; RF_2為H、F、烷基、鹵烷基、經取代烷基、内龜胺雜 環烷基、苯氧基、經取代苯氧基、R5、R6、-N(RF·4)-芳基、 -N(RF_4)-經取代苯基、-n(rf_4)-經取代莕基、-0-經取代 苯基、-0-經取代莕基、-S_經取代苯基、-S-經取代莕基、 或在ω碳上經Rf_9取代之烷基； 各Rf_3獨立為Η、F、Br、Cl、I、烷基、經取代烷基、 鹵烧基、稀基、經取代稀基、ii烯基、炔基、經取代快 基、i炔基、雜環烷基、經取代鹵雜環烷基、内醯胺雜 環烷基、-CN、-N02、-ORf_8、-C(0)N(RF_8)2、-NHRF_8、 -NRF_8CORF_8、-N(RF_8)2、-SRF-8、_C(0)RF_8、-C02RF-8、 芳基、R5或R6 ; Rf-4為H或烷基； 各RF-5獨立為F、Br、cn、I、烷基、經取代烷基、鹵烷 基、烯基、經取代烯基、鹵烯基、炔基、經取代炔基、 鹵炔基、-CN、-CF3、-ORF_8、-C(0)NH2、-NHRf-8、-SRF.8、 -C〇2Rf_8、芳基、苯氧基、經取代苯氧基、雜芳基、_n(Rf4)_ 芳基或-ο-經取代芳基； Rf_6之一為Η、：):完基、經取代烧基、鹵烧基、稀基、經 取代烯基、鹵烯基、炔基、經取代炔基、鹵炔基、-CN、 O:\90\90504.DOC -13- 200425893 F、Br、Cl、I、-〇RF 8、_c(〇)nH2、-NHRf-8、-SRf-8、-C〇2Rf_8、 芳基、R5或R·6，且其他兩個RF_6各獨立選自烷基、經取代 烷基、ii烷基、烯基、經取代烯基、齒烯基、炔基、經 取代炔基、鹵炔基、-CN、F、Br、C卜 I、-ORF_8、-C(0)NH2、 -NHRf-8、_SRf_8、_C〇2Rf-8、芳基、R5 或 R0 ; Rf-7為Η、烷基、||烷基、經取代烷基、環烷基、鹵環 烷基、經取代環烷基、苯基或具有1個選自以9且又具有〇_3 個獨立選自F、a、Br或I之取代基之苯基； Rf-8為Η、烧基、經取代烷基、環烧基、函烷基、雜環 烧基、經取代雜環烷基、經取代苯基或經取代莕基； Rf-9為芳基、1^5或r6 ; 其中W為（G):
    G1為N或CH ; 各G2為N^c(Rg-i)，但不超過一個以上之G2為N ; 各Rg-!獨立為Η、烷基、經取代烷基、鹵烷基、烯基、 經取代烯基、鹵烯基、炔基、經取代炔基、鹵炔基、_cn、 -N〇2、F、Br、α、！、-C(〇)n(Rg 丄、-N(R〇」)2、韻g 6、 _S(〇)2RG-6、·〇46、_C(〇)Rg 6、_c〇2Rg 6、芳基、R5 或 I，或相鄰碳上之兩個RG_jiw而言可組合成為在新形成 之％上在允許之價數下視情況經1 -2個獨立選自F、C1、 、I及RG·2取代之6巧_6稠合-三環-雜芳族環系統； 〇A9〇^5〇4.D〇c -14- 200425893 Rg_2為烧基、炸基、快基、環烧基、雜環烧基、鹵燒基、 鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵雜環烷基、-〇rg_8、-SRq_s、 -S(0)2RG-8、-s(o)rg_8、-〇s(o)2rg_8、-n(rg_8)2、 -C(0)RG-8、-C(S)RG_8、-C(0)0RG_8、-CN、-c(o)n(rg-8)2、 -NRg.8C(0)Rg-8' -S(0)2N(Rg.8)2> -NRg_8S(0)2Rg-8' "N02 λ -N(Rg_8)C(0)N(Rg_8)2、經取代烧基、經取代烯基、經取 代炔基、經取代環烷基、經取代雜環烷基、内醯胺雜環 烷基、苯基、具有0-4個獨立選自F、Cl、Br、I及RG-7之 取代基之苯基、莕基或具有0-4個獨立選自F、cn、Br、I 或RG_7之取代基之莕基； 但條件為當相鄰於橋接N之G2為C(RG_!)且另一個G2為 CH時，Ry不為H、F、C卜I、烷基、經取代烷基或炔基； 各Rg-3獨立為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、經1個選 自Rg-4之取代基取代之烷基、經1個選自Rg-4之取代基取 代之環烷基、經1個選自RG_4之取代基取代之雜環烷基、 鹵烷基、i環烷基、i雜環基、苯基或經取代苯基； Rg-4 為-ORg-5、-SRg-5、-N(RG_5)2、-C(0)Rg-5、-SORG-5、 -S02RG-5、-C(0)N(RG-5)2、-CN、-CF3、-NRg-5C(0)RG-5、 •S(〇)2N(Rg-5)2、-NR〇-5S(0)2Rg-5 或-N〇2， 各Rg-5獨立為H、烷基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、 鹵環烷基或鹵雜環烷基； Rg-6為H、烧基、1¾烧基、經取代烧基、壞烧基、鹵環 烷基、經取代環烷基、苯基或具有0-4個獨立選自F、C1、 Br、I及Rq_7之取代基之苯基； O:\90\90504.DOC -15- 200425893 rg-7為烧基、經取代烧基、鹵院基、-〇Rg-5、-CN、-N〇2、 H3)2 ; · 各RG_8獨立為H、烷基、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、 鹵環烷基、經取代環烷基、雜環烷基、鹵雜環烷基、經 取代雜環烷基、苯基或具有0-4個獨立選自F、Cl、Br、I 或Rg-7之取代基之苯基； 其中W為（H):
    H，為N或CH ; 各Rh-i獨立為F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、院基、鹵院 基 '經取代烷基、烯基、！i烯基、經取代烯基、炔基、 鹵炔基、經取代炔基、環烷基、函環烷基、經取代環烷 基、雜環院基、i雜環烧基、經取代雜環烧基、内醯胺 雜環烷基、芳基、_R5、-R6、-〇R8、_sr8、-SOR8、-S02R8、 SCN、-S(0)N(R8)2、-S(0)2N(R8)2、-c(o)r8、-C(0)2R8、 -C(0)N(R8)2、C(R8)=N-OR8、-NC(0)R5、-NC(0)RH-3、 -NC(0)R6、-N(R8)2、-NR8C(0)R8、-NR8S(0)2R8，或相鄰 碳上之兩個Rh-1可形成6-員環獲得5-6稠合雙環基團，其 中該6-員環視情況經1-3個選自RH_2之取代基取代； Π!η 為 0、1 或 2， RH_2為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、鹵烷基、 鹵烯基、鹵炔基、鹵環烧基、鹵雜環烷基、、_SRh_3、 O:\90\90504.DOC -16- 200425893 -s(o)2rh_3、-s(o)rh_3、-〇s(o)2rh_3、-n(rh-3)2、 -C(0)Rh_3、-C(S)RH-3、-C(0)0RH-3、-CN、-c(o)n(rh_3)2、 -NRh_3C(0)Rh_3、-S(0)2N(Rh_3)2、-NRH_3S(0)2RH_3、-N02、 -n(rh_3)c(o)n(rh_3)2、經取代烷基、經取代烯基、經取 代炔基、經取代環烷基、經取代雜環烷基、内醯胺雜環 烷基、苯基、具有0-4個獨立選自F、Cl、Br、I及R7之取 代基之苯基、萘基或具有0-4個獨立選自F、Cl、Br、I或 之取代基之茬基，或相鄰碳原子上之兩個rh_2可組合形 成式情況經高達3個獨立選自Br、CH、F、I、-CN、-N02、 -CF3、-N(Rh_3)2、-N(Rh.3)C(0)Rh_3、烷基、烯基及炔基 之取代基取代之三環-稠合-5_6_6系統； 各RH_3獨立為Η、烷基、鹵烷基、經取代烷基、環烷基、 鹵環烷基、經取代環烷基、雜環烷基、齒雜環烷基、經 取代雜環烧基、苯基或具有〇_4個獨立選自ρ、ci、；gr、；[ 或R7之取代基之苯基； 或其醫藥組合物、醫藥可接受性鹽、消旋混合物或純 態對映異構物。 3·如申請專利範圍第2項之用途，其中該激動劑為： 叫㈢小氮雜雙環[η2]辛丄基卜氯㈣胺； N-[(3RH-氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基]二苯并_ 甲醯胺； 叫⑽·1·氮雜雙環[2.2·2]辛_3_基]異㈣_3·曱酿胺. N-K3RW-氮雜雙環[2·2_2]辛_3_基]咬。南# [2,3斗卜 _5_甲醯胺； 疋 O:\90\90504.DOC -17 - 200425893 N-[(3R)小氮雜雙環[2·2·2]辛丄基]]，弘笨并 戊烷-5-甲醯胺； 氧雜環 N-WRH-氮雜雙環[2,2·2]辛_3_基]_2_甲基吱喃 [2,3-c]峨咬-5-甲醯胺； N-K3RH-氮雜雙環[2.2.2]辛 _3_基]_2,3_ 二氯 一氧雜環己烯-6 -甲酸胺； N-[(3R)小氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基]_3_甲基咬 [2,3-c>比淀-5-甲醯胺； N-[(1S，2R，4R)_7·氮雜雙環[2.2·ι]庚 _2·基]異峻 醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環『2 2 ] 1 电，| 1 、， 又衣LZ.2.1]庚基]-3-甲基呋喃 并[2,3-c]p比唆-5-甲酿胺； _5_甲 N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2 2]辛_3_基苯并号唑 醯胺； 叫⑽·1·氮雜雙環[2.2^_34]_2m3Lf 唑-5 -甲醯胺； N_[(1S，2R，4R)·7·氮雜雙環[2.2.1]庚·24Μ 吩并[2,3_ 吡啶-5-甲醯胺； ’ N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[221]庚_2_基ρ塞吩并 外1:咬-6 -甲酸胺； N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環[221]庚_2_基]咬喃并μ 外匕咬-5 -甲酿胺； c] C] C] 乙基味喃并 N-K3RH-氮雜雙環[2.2.2]辛！基]_3_ [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； O:\9O\9O504.DOC -18· 200425893 N-[(3R)-1-·氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-3-異丙基呋喃并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺；N [(3R)-1-氮雜雙壞[2.2.2]辛_3-基]隹吩并[2,3-(：]峨嘴； -5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2.2]辛_3_基]噻吩并[3,2_c]吡啶 -6-甲酸胺； 5-{[(2R)-7-氮雜鑌（az〇nia)雙環[2 21]庚_2_基胺基]羰 基} -3-乙基呋喃并[2,3-c]吡啶_6_鑕二氯化物； 5-{[(2R)-7-氮雜鑌雙環[2 21]庚-2_基胺基]羰基卜夂異 丙基咬喃并[2,3_c>比咬-6-鏘二氯化物； N_[(3R，4S)小氮雜雙環[2.21]庚-3-基]咬喃并[2,3·小比 变-5 -甲酿胺； Μ·氮雜料U.2.2]辛_3_細料料扣，叫比。定
    N-[(3R)-i_ 氮雜 醯胺； 又環[2·2·2]辛-3-基]-1，3·笨并隹嗤_6_曱 vt[(s3RH氮雜雙環[2.2·2]辛·3_基]_3·氯咬喊并[2,3 口比σ疋-5 -曱酸胺； Ν-1-氮雜雙 ^ 、 _ ·]辛·3-基吱喃并[2,3-c]p比咬-5-甲 胺，
    N-[(3R)-k 冬甲醢胺；氮雜雙環[2·2.2]辛_3舟塞吩并[3,4外比 :[(3，-氮雜雙環[321]辛_3_基]_3_甲基㈣ [2,3-c]吡啶_5_甲醯胺； 啶 O:\90\90504.DOC -19- 200425893 N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2 21]庚 _3 _ [2,3-收定-5-甲酸胺； 土“开 N-[(3R)-1-氮雜雙環[2 2 2]辛小基]_2,3_二氫小苯并咬 喃-5-甲醯胺； N_[(3R,4S)_1_氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基],塞吩并[2,3·小比 啶-5-甲醯胺； Ν-[_·1_氮雜雙環[2.2.2]辛小基Η•苯并吱味_5_曱 醯胺； N_[(3R)小氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3,2_c]吡啶 -6-甲醯胺； N_[(3R，4S)-1_氮雜雙環[2.2.1]庚_3_基>塞吩并[3,2-小比 啶-6-甲醯胺； N_[(3R，4S)-1_氮雜雙環[2·2.1]庚-3-基]-3-乙基呋喘并 [2，3 · c ]外匕咬-5 _曱酸月安； N-[(3R，4S)小氮雜雙環[2 21]庚_3_基]_3•異丙基呋喃 并[2,3-c]外(：σ定-5-甲驢胺； N [(1S，2R，4R) 7遗雜雙環[221]庚_2_基氯咬喃并 [2,3-c]峨咬-5-甲酸胺； N-[(3R，4S)小氮雜雙環[2 21]庚_3_基]_3·氯呋喃并 [2,3-(：]叶(：°定-5-甲隨胺； N-[(2S，3R)_2_甲基小氮雜雙環[2·2·2]辛冬基]味喃并 [2,3-c]外匕唆-5-曱隨胺； N-[(3R，5R)小氮雜雙環[321]辛_3_基]_4•氯爷酿胺 N-[(1S，2R，4R)-7·氮雜雙環口训庚-2-基p塞吩并[He] O:\90\90504.DOC -20 - 200425893 吡啶-6-甲醯胺； ^-[(18,2尺，4尺)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]二笨并[15，(1] 嘍吩-2-甲醯胺； N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2 21]庚-3_基苯并呋喃-5_ 甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2 2]辛小基]⑴苯并噻吩并 [^。-(^峨唆一-甲驢胺； ^[(以^尺/幻巧-氮雜雙環^义^庚^-基^^苯并嘧吩 并[2,3-c>比唆-3-甲酸胺； N-[(1S，2R，4R)_7-氮雜雙環[2 21]庚_2_基苯并呋喃 -5-甲醯胺； N-[(1S，2R，4R)_7_氮雜雙環_2·基]二苯并[b，d] 呋喃-2-甲醯胺； N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環[3·2·1;^_3_基]呋喃并[2,3<]吡 啶-5-甲醯胺； N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基]呋喃并[2,3<]吡 啶-5-甲醯胺； N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環·苯并呋喃-5-甲醯胺； N-tPR)·1-氮雜雙環[2.2·2]辛-3-基]-3-漠呋喃并[2,3-C] 吡啶-5-甲醯胺； N-[(1S，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚_2_基>3-漠呋喃并 [2,3-c]峨啶-5-曱醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛―夂基^-苯并呋喃-6_甲 O:\90\90504.DOC -21- 200425893 醯胺； N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-莕甲 醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2_2]辛-3-基]吡咯并[l，2-c]嘧啶 -3-甲醯胺； N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基]噻吩并[2,3-c]吡 啶-5-甲醯胺；
    N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基>塞吩并[3,2-c]吡 啶-6-甲醯胺； N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]呋喃并 [2，3 - c ] ?比。定-5 -甲酸胺； 义[(311，43)_1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-111-4丨哚-6-甲 醯胺； N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]嘧吩并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-甲基-1^_[(28,31〇-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛_3-基] _ 吱喃并[2,3-c]^：淀-5 -甲醯胺； 1[(28,3尺)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并 呋喃-5-甲醯胺； N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]嘍吩并 [3，2 - c ] 口比。定-6 -甲酸胺； N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]说咯并 [l，2-c]嘧啶-3-甲醯胺； N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯 O:\90\90504.DOC -22- 200425893 并噻唑-6-甲醯胺； N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基]吡咯并[l，2-c]嘧 啶-3-甲醯胺； 1[(31〇-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并嘧吩-5-曱 醯胺； ^^-[(18,211，4；^)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-(：] 嘧啶-3-曱醯胺； 1[(311，48)-1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]吡咯并[1，2-(：]嘧 。定-3 -甲驢胺； N-[(3R，4S)-1·氮雜雙環[2_2_1]庚-3-基]-3_溴呋喃并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； N-[(3R，4S)-l-氮雜雙環[2·2·l]庚-3-基]-l，3-苯并二氧雜 環戊烷-5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2_2.2]辛-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃 -5-甲醯胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-溴-1-笨并 呋喃-5 -甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-3-溴嘧吩并[2,3-c] 外匕唆-5 -甲驢胺； 1^[(18,2尺，4尺)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-溴嘧吩并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； N-[(3R，4S)-1_氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并嘍吩-5- 甲醯胺； 1^-[(38)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛_3-基]呋喃并[2,3<]吡啶 O:\90\90504.DOC -23- 200425893 -5-甲醯胺；· N-[(3R)-l-i雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-3-甲基-1_苯并呋 喃-5-甲醯胺； 义[(18,211，411)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-1-苯 并咬喃-5 -甲醯胺； 义[(311)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋 喃-6-曱醯胺； N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6- 甲醯胺； N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-1-苯并 呋喃-6-甲醯胺； ^^[(23,3尺)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并 嘧吩-5-甲醯胺； 1[(311)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并嘧吩-6-甲 醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[l，2-a]吡啶 -3-曱醯胺； N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并嘧吩-6-甲醯胺； N-[(3R)-l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-l-甲基-lH-W哚-6- 曱醯胺； ^^[(3 8)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-曱醯 胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-3-異丙基-1-苯并 O:\90\90504.DOC -24- 200425893 呋喃-5-甲醯胺； ^^-[(18,211，4尺)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-異丙基-1-苯并呋喃-5_甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基呋喃并 [2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-1H- 4丨唑-6-甲醯 胺； >^-[(311)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋 喃-5-甲醯胺； 1[(13,2尺，411)-7-氮雜雙環[2.2_1]庚-2-基]-2-甲基-1-苯 并吱喃-5 -甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]吼畊并[l，2_a]啕哚 -3-甲醯胺； 3-溴-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]呋 喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺； N-[(3R，5R)-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[l，2-a] 口比 畊-3 -曱醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-7-甲氧基-2-茬甲 醯胺； 1^[(18,2匕4尺)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-&] 吡畊-3-甲醯胺； !^-[(311，51〇-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑 -6-甲醯胺； N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2·2·1]庚-3-基]-3-溴-1-苯并呋 O:\90\90504.DOC -25- 200425893 喃-6-甲醯胺； N-[(3R)小~氮雜雙環[2·2·2]辛 叶匕唆-3 -甲酸胺； -基][1]笨并呋喃[2,3-c] N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2 21]庚 [2,3-c]吡畊-3-甲醯胺； _2_基][1]苯并呋喃 N_[(3R)小氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基>3 咬喃-5 -甲醯胺； 乙块基-1 -苯并 N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2 21]庚-2-基]·3_ 乙炔基 苯并吱喃-5 -甲醯胺； N-[(3R)-1_氮雜雙環[2 2·2]辛冬基]_2H_色烯 甲醯 N-[(3R)小氮雜雙環[2·2·2]辛：基]-3_丙小块基_ι_苯 并吱喃-5 -甲酸胺； Ν 一 雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基<，3_笨并 氧雜環戊烧-5 -甲酿胺； l[(3R)-l-氮雜雙環[2 2·2]辛|基]冬溴吡咯并 ρ比啶-3-甲醯胺； $ l[(3R)-l-氮雜雙環[2·2 2]辛_3_基卜弘丙」-炔基 喃并[2,3-c]吡啶-5-曱醯胺； l[(2S，3R)-2-甲基· 氮雜雙環[2.2.2]辛_3-基]吡略并 [12-a]吡畊-3-甲醯胺；
    啥-6-甲醯胺； 3_基：M，3-苯并噻 -26- 200425893 >^-[(31〇-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-乙炔基吡咯并 [l，2-a]啦畊-3-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]_8-甲氧基-2-莕甲 醯胺； 义[(28,31〇-2-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]啕哚畊 -6-甲醯胺； 义[(311)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基][1，3]二氧雜環戊并 [4,5-c]p比唆-6-甲醯胺； y ?^-[(18,211，411)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基][1，3]二氧雜 環戊并[4,5-c]吡啶-6-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-3-氰基-1-苯并呋 喃-5-甲醯胺； N-[(3R，4S)-1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基][1，3]二氧雜環戊 并[4,5-c]吡啶-6-曱醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2.2]辛-3-基]-3-乙基-2,3-二氳 -1，4-苯并二氧環戊烯-6-甲醯胺； N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-7-羥基-2-莕曱醯 胺； N-[(lS，2R，4R)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基呋 喃并[2,3-c>比唆-5-曱酸胺； 义[(18,211，4及)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-6-氯異喳啉 -3-甲醯胺； N_[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-3-乙基-2,3-二氫 -1，4-苯弁二氧壞己細-6-曱酸胺， O:\90\90504.DOC -27- 200425893 N-[(3R)_1-’氮雜雙環[2·2·2]辛基]·3·乙基—Μ 一气 -1，4-苯并二氧環己烯_6_曱醯胺； N_[(3R)-1-氮雜雙環[2·2 2]辛_3_基甲基 甲醯胺； ^ _ 丄N-UlS，2R，4R)-7_氮雜雙環 琳-3 -甲酸胺； N-[(3RH_氮雜雙環[2·2·2]辛_3_基]_3_氰基呋嗔并 U，3-c]吡啶-5-甲醯胺； N-K3RH-氮雜雙環[2 2 2]辛_3_基]_2_茶甲酿胺；及 队⑽)-!-氮雜雙環[2 2 2]辛_3•基]二笨 曱醯胺， 」X ^妖X性鹽。 4·如申請專利範圍第1-3項中任一項之用诠 *丄 負中任項之用岐，其中該«# 5. 用於治療哺乳類疼痛、發炎、癌症或糖尿病者。 如申請專利範圍第4項之用途，其中該疼痛或發炎係由下 列所引起：風濕性關節炎；風濕性脊椎炎；肌肉退化; 骨質疏鬆症、骨關節炎；牛皮癖；接觸性皮膚炎；骨質 耗損疾病；動脈硬化；配吉氏（Paget's)疾病；葡萄膜、. 痛風關節炎；發炎性腸疾病；成人呼吸箸迫徵候群；科 隆氏（Cr〇hn，s)疾病；鼻炎；結腸潰瘍；過敏；氣喘；雷特 氏（Reiters)徵候群；移植組織排斥；絕灰再灌注 腦外傷」中風；多發性硬化；腦癌疾；敗血病；敗二 休克，毋性休克徵候群；感染引起之發燒及肌痛，H、 mv-2及hiv_3 ;巨細胞病毒；流感病毒；腺病毒；癌療 O:\90\90504.DOC -28 - 200425893 病毒或帶狀痛疹。 6· 如申請專利範圍第5項之用途，其中含該激動劑之醫藥亦 含有治療有岁文量之抗病毒劑或抗菌劑或第二種醫藥含有 3亥抗病毒劑或抗菌劑。 7. 8. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該癌症為多發性骨趙 瘤，急性及性骨髄性白血病；或癌症相關之惡質病。 如申請專利範圍第7項之用途，其中含該激動劑之醫藥亦 :有治療有效量之至少一種抗癌劑或止吐劑或第二種醫 藥含有該抗癌劑或止吐劑。 9. 如申請專利_第4項之用途，其中該糖尿病為r型及时 糖尿病。 10. 如申請專利範圍第4項之料，其中該糖尿病與騰貝它細 胞破壞有關。 11. ^申請專利範圍第9或1〇項之用途，其中含該激動劑之醫 藥:含有治療有效量之至少―種用以治療糖尿病之藥劑 或第二種醫藥含有至少一種糖尿病藥劑。 12. —種阿法_7 nAChRs全激動劑用於製備可對需要之哺乳 類治療疾病或病況之醫藥之用途，其中該哺乳類可藉刺 激脈管血管形成而舒緩病徵者。 η.如申請專利範圍第12項之用途，其中該疾病或病況為傷 口癒合、骨折癒合、絕血性心臟疾病及穩定性心絞痛。 14·如申請專利範圍第13項之用途，其中該傷口為手術或燒傷。 15.如申請專利範圍第12至14項中任一項之用途，#中該激 動劑為如申請專利範圍第2或3項之式〗化合物。 彳 O:\90\90504.DOC -29- 200425893 柒、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 氮雜雙環-NdhCpXhW 式I O:\90\90504.DOC
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