JP2004506734A - 疾患治療用のキヌクリド置換ヘテロアリール部分 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
発明の分野
ニコチン様アセチルコリン(nAChRs)は、中枢神経経(CNS)活性において、大きな役割を演ずる。特に、それらは、認識、学習、気分、情動、および神経防御に関わることが知られている。いくつかのタイプのニコチン様アセチルコリン受容体があり、各々のものはCNS機能を調節するのに異なった役割を有するようである。ニコチンはそのような受容体の全てに作用し、様々な活性を有する。残念ながら、活性の全ては望ましいわけではない。実際、最も望ましくないニコチン特性の一つは、その中毒特質および効能と安全との間の低比率である。本発明は、この大きなリガンド作動性受容体ファミリーの他の密接に関連するメンバーと比較して、α7nAChRに対してより高い効果を有する分子に関する。かくして、本発明は、より少ない副作用を持つ活性薬物分子を提供する。
【0002】
発明の背景
米国特許第5,977,144号は、ベンジリデン−およびシンナミリデン−アナバセイン(anabaseines)用の組成物およびニコチン様サブタイプ脳受容体の欠陥または異常に関連する病気を治療するためにこれらの組成物を使用する方法を開示する。これらの組成物は、α4β2または他の受容体サブタイプをほとんどまたは全く活性化することなく、該α7受容体サブタイプを標的する。
米国特許第5,837,489号は、ヒト神経ニコチン様アセチルコリン受容体およびサブユニットをコードする同一のDNAおよびmRNAで形質転換された細胞を開示する。
米国特許第5,712,270号は、2−アロイルアミノチアゾール誘導体の群を開示し、それらは、ムスカリン様アセチルコリン受容体に結合し、刺激し、また、認識障害の症状、特に、神経伝達物質、アセチルコリンの減少に関連する記憶障害を治療するのに有用な剤である。この発明の化合物のいくつかは、5HT1AおよびドパミンD2受容体にも結合し、それらを抗精神病剤として有用にする。
【0003】
米国特許第5,624,941号は、大麻が関連することが知られている医薬品に有用なピラゾール誘導体を開示する。
米国特許第5,561,149号は、ストレス関連精神医学的障害を治療し、覚醒状態を増大させ、鼻炎もしくはセロトニン誘発性障害および/またはそのバイオアベイラビリティーを増大させる別の活性剤との共投与、または鼻腔内投与に適した医薬の製造における、一もしくは二環式炭素間または複素環式カルボン酸のエステルもしくはアミド、またはイミダゾリルカルバゾールの使用を開示する。
米国特許第5,510,478号は、2−アロイルアミノチアゾール誘導体の群を開示し、それらは、ムスカリン様アセチルコリン受容体に結合し、刺激し、また、認識障害の症状、特に、神経伝達物質、アセチルコリンの減少に関連する記憶障害を治療するのに有用な剤である。この発明の化合物のいくつかは、5HT1AおよびドパミンD2受容体にも結合し、それらを抗精神病剤として有用にする。
【0004】
米国特許第5,364,863号は、二環式カルボン酸のエステルおよびアミド、それらの医薬調製物および、動物における偏頭痛、嘔吐、異常障害、精神分裂病または不安の治療におけるそれらの使用方法を開示する。
米国特許第5,342,845号は、インドール誘導体および、胃腸運動活性レギュレータ、抗偏頭痛剤、抗精神病剤または抗不安剤として効果のある薬物を開示する。
米国特許第5,273,972号は、温血動物において、胃プロキネティック(gastric prokinetic)、制吐、不安寛解および5−HT(セロトニン)アンタゴニスト効果を発揮する治療剤としての有用性を有する、新規2−置換−3−キヌクリジニルアリールカルボキサミドおよびアリールチオカルボキサミドおよび対応するアリールカルボキシラートを開示する。
【0005】
米国特許第5,246,942号は、ある種のジベンゾフランカルボキサミドならびに、いずれの顕著なD2受容体結合特性を持つ、独特のCNS、制吐および胃プロキネティック活性ボイドを有する5−HT3アンタゴニストとしてのそれらの使用を開示する。
米国特許第5,237,066号は、3−アミンキヌクリジンのアミド誘導体の絶対配置Sの鏡像異性体、それらの調製方法ならびに胃運動に関する活性および制吐活性を有する医薬製品としてのそれらの使用を開示する。
米国特許第5,236,931号は、温血動物において、不安寛解、抗精神病、認識改善、制吐および胃プロキネティック効果を発揮する治療剤としての有用性を有する、新規3−キノクリジニルベンズアミドおよびベンゾアートを開示する。
【0006】
米国特許第5,217,975号は、痴呆を治療するためのアザ二環式化合物を開示する。
米国特許第5,206,246号は、不安寛解性−R−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドおよび医薬上許容されるそれらの塩を開示する。好ましい化合物は、R−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
米国特許第5,183,822号は、5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)受容体に対してアンタゴニスト活性を有する新たな化合物(3,4−環状ベンゾイミダゾール−2(1H)−オン類)を開示する。
【0007】
米国特許第5,175,173号は、制吐剤または抗精神病剤として有用なカルボキサミドを開示する。
米国特許第5,106,843号は、5−HT3アンタゴニストとして有用な複素環式化合物を開示する。
米国特許第5,070,095号は、当該ベンゼン環上で、化学物質および放射線抗癌治療による嘔吐を含む嘔吐、不安および胃排出障害を治療するのに有用であることが分っている塩基置換アミノメチレンアミン基で置換された新規1−(アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−または−4−イル)ベンズアミドを開示する。
【0008】
米国特許第5,057,519号は、アヘン剤耐性を低減させるのに有用な5−HT3アンタゴニストを開示する
米国特許第5,039,680号は、依存誘発剤への依存を防止または低減させる5−HT3アゴニストを開示する。
【0009】
米国特許第5,025,022号は、S−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドおよび医薬上許容されるそれらの塩を用いる、精神分裂病および/または精神病を防止または治療する方法を開示する。好ましい化合物は、S−(−)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
米国特許第5,017,580号は、記憶促進性R−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドおよび医薬上許容されるそれらの塩を開示する。好ましい化合物は、R−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0010】
米国特許第4,988,691号は、抗セロトニン活性を示すイソオキサゾール化合物を開示する。
米国特許第4,921,982号は、5−HT3アンタゴニストの中間体として有用な5−ハロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−カルボン酸を開示する。
米国特許第4,835,162号は、喫煙抑制剤としてのニコチンに対するアゴニストおよびアンタゴニストを開示する。
【0011】
米国特許第4,822,795号は、5−HT3アゴニスト活性を有する医薬上有用なエステルおよびアミドを開示する。
米国特許第4,803,199号は、セロトニンMアンタゴニストとして医薬上有用な複素環式酸エステルおよびアミドまたはアルキレン架橋ペペリジンを開示する。
米国特許第4,798,829号は、胃運動性促進活性および/または制吐活性および/または5−HT受容体アンタゴニスト活性を有する1−アザビシクロ[2.2.2]ノナン誘導体を開示する。
【0012】
米国特許第4,789,673号は、セロトニンMアンタゴニストであるジカルボキシル、複素環式および置換安息香酸アルキレン−架橋ピペリジニルアミドおよびエステルを開示する。
米国特許第4,721,720号は、嘔吐、不安および/または過敏性腸症候群を治療する方法を開示する。
米国特許第4,657,911号は、3−アミノ−キヌクリジン誘導体および胃腸運動機能の促進因子としておよび医薬相乗因子としてのその応用を開示する。
【0013】
米国特許第4,605,652号は、アリールアミド(およびアリールチオアミド)−アザビシクロアルカン類ならびにそれらの医薬上許容される酸付加塩、水和物およびアルコラートを開示する。
米国特許第3,702,324号は、中枢神経系に対して特定効果および筋肉作用に対して幾分劣った効果を発揮し、かくして精神安定剤として有用な、置換アニリンおよびアルキルピペリジンの3,4,5−トリメトキシベンズアミドを開示する。
【0014】
WO 01/36417 A1は、新規N−アザビシクロ−アミド誘導体および治療、特に、精神障害および知能損傷障害の予防的な処置における使用を開示する。
WO 00/73431 A2は、α7nAChRおよび5−HT3Rにての化合物の親和性および選択性を直接測定する2つの結合アッセイを開示する。
WO 92/15579は、多重環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビターおよびこの化合物を用いて血漿中コレステロールレベルを低下させる治療方法を開示する。
【0015】
WO 92/11259は、5−HT3受容体アンタゴニスト活性を有するハロゲン化安息香酸のアザ二環式アミドまたはエステルを開示する。
WO 90/14347 Aは、ケミカルアブストラクト1991:143、158中に要約されて、制吐剤としてN−キヌクリジニル−インドールカルボキサミドを開示する。
欧州特許出願公開第512 350 A2号は、セロトニンに対する過剰または促進された感受性により特徴付けられる疾患、例えば、精神病、悪心、嘔吐、痴呆または他の認識疾患、偏頭痛、糖尿病を治療するのに有用な3−(インドリル−2−カルボキサミド)キヌクリジンを開示する。これらの化合物は不安、侵襲、鬱および痛みを制御するのに用いることができる。これらの化合物はセロトニン5−HT3アンタゴニストとして開示される。
【0016】
独国特許出願公開第3810552 A1号は、インドリル−、ベンゾ[b]チオフェニル−ベンゾ[b]フランカルボン酸または4−アミノ−2−メトキシ安息香酸のエステルおよびアミドと共に、N−複素環式またはN−複素二環式アルコールまたはアミンを開示する。開示されたこれらの化合物は、胃腸障害、胃障害、胃潰瘍、胆嚢、痙性結腸、クローン病、潰瘍性大腸炎、カルチノイド症候群、様々なタイプの下痢についての抗不整脈として、痛み、特に偏頭痛に対する活性を有する。これらの化合物は、胃排出を速め、胃十二指腸逆流および胃食道逆流、食道運動の障害、裂孔ヘルニア、心不全、低緊張性胃、麻痺性腸閉塞、躁鬱精神病および他の精神病を制御することも開示されている。これらの化合物は、ストレス関連疾患、老化および、例えば、嘔吐の治療における他の剤の鼻腔内吸収の促進に有用であるとも開示されている。
【0017】
仏国特許出願公開第2 625 678号は、ダイエットコントロール剤として有用なN−(キヌクリジン−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示する。
【0018】
「バイオオーガニクス・アンド・メディカル・ケミストリー・レターズ(Bioorg. & Med. Chem. Lett.)」、第11巻、2001年、p.319−321には、5−HT3アンタゴニストトロピセトロン(ICS 205−930)が強力、かつ、選択性のα7ニコチン様受容体部分的アゴニストであるとして議論されている。
「ベヘビオラル・ブレイン・リサーチ(Behavioral Brain Res.)」、第113巻、2000年、p.169−181には、脳α7ニコチン様受容体はGST−21として知られているDNXBAを用いるアルツハイマー病の治療のための重要な治療標的であろうと議論されている。
【0019】
発明の概要
式I:
【0020】
【化13】
【0021】
[式中、R1は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはアリール;
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖部分および分枝鎖部分の双方;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数であるアルキル部分;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル部分;
アリールは、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、または置換されているナフチル;
置換されているフェニルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分;
置換されているナフチルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分であって、ここに、置換は、独立して、当該ナフチル部分の同一環上または異なる環上のいずれかであり得;
R2は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換されているアルキル、またはアリール;
置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有するアルキル部分;
置換されているベンジルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるベンジル;
Xは、OまたはS;
Wは、当該へテロ原子が、酸素、硫黄または窒素から選択される1〜3個の原子であり得る環式へテロ芳香族部分であって、以下の構造:
【0022】
【化14】
【0023】
で表されるものであり、ここに、Uは−O−、−S−、または−N(R3)−であって;
VおよびYは、独立して、=N−または=C(R5)−から選択され;
Zは、=N−または=CH−、ただし、VおよびYの双方が=C(R5)−であって、Zが=CH−である場合、ただ一つの=C(R5)−が=CH−であり得、さらに、Uが−O−である場合、Yは=C(R5)−であって、Zは=CH−であり、Vは=N−ではあり得ず;
R3は、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、またはアリール、ただし、Wが(b)であり、Zが=N−であって、UがN(R3)である場合、R3はフェニル、置換されているフェニルまたは、当該ベンジルのフェニル環上のメチルで置換されているベンジルではあり得ず;
限定して置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な原子価を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかであり;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素二重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルケニル部分;
置換されているアルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルケニル部分;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルキニル部分;
置換されているアルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルキニル部分;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する環式部分;
置換されているシクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する環式部分;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する該環式部分;
置換されているヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する該環式部分;
R5は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているアルケニル、置換されているアルキニル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、アリール、−OR8、−SR8、−F、−Cl、−Br、−I、−NR8R8、−C(O)R8、−C(O)NR8R8、−CN、−NR8C(O)R11、−S(O)2NR8R8、−OS(O)2NR11、−S(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−N(H)C(O)N(H)R8、−NO2、−R7および−R9よりなる群から選択され;
限定して置換されているアルケニルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な原子価を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかであり;
限定して置換されているアルキニルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な価数を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかであり;
R7は、当該環内に、独立して−O−、=N−、−N(R3)−、および−S−よりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5−員ヘテロ芳香族一環式部分であって、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択される0〜3個の置換基を有するか、または、R7は、5−員環に縮合した6員環を有する9−員縮合環部分であって、式:
【0024】
【化15】
【0025】
(式中、EはO、S、もしくはNR3);
【0026】
【化16】
【0027】
(式中、EおよびGは、独立して、CR18、O、SまたはNR3から選択され、AはCR18もしくはN);または
【0028】
【化17】
【0029】
(式中、EおよびGは、独立して、CR18、O、SまたはNR3から選択され、AはCR18もしくはNであって、各9−員縮合環部分は、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1個の置換基を有し、該縮合環部分の6員環または5員環のいずれかにおいて原子価が許容するコア分子に直接的または間接的に付加する結合を有し;
各R8は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−R7、−R9、フェニルまたは置換されているフェニルから選択され;
R9は、当該環内に、=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1の置換基をする6−員へテロ芳香族一環式部分であるか、または、1もしくは両方の環内に、=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10−員へテロ芳香族二環式部分であって、それはキノリニルまたはイソキノリニルを含み、各10−員縮合環部分は、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1の置換基を有し、原子価が許容するコア分子に直接的または間接的に付加する結合を有し;
各R10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化シクロヘテロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、−R7または−R9から選択され;
各R11は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルから選択され;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、または−NR11S(O)2R11から選択され;
R13は、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11、−CF3または−NO2から選択され;
R14は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定して置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルから選択され;
各R18は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、もしくは−NR11S(O)2R11、−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択されるか、または、当該コア分子に直接的もしくは間接的に付加した結合であり、ただし、当該9−員縮合環部分内のコア分子に対してただ一つの結合が存在し、さらに、該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、または−NR11S(O)2R11から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、該縮合環部分は、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される0〜3個の置換基を有する。]
で表される化合物または医薬上許容されるその塩である。
式Iで表される化合物は、精神分裂病または精神病のいずれか1つまたはそれらの組合わせを治療するのに有用である。
【0030】
発明の詳細な記載
驚くべきことに、本発明者らは、式I:
【0031】
【化18】
【0032】
[式中、R1は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはアリール;
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖部分および分枝鎖部分の双方;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数であるアルキル部分;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル部分;
アリールは、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、または置換されているナフチル;
置換されているフェニルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分;
置換されているナフチルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分であって、ここに、置換は、独立して、当該ナフチル部分の同一環上または異なる環上のいずれかであり得;
R2は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換されているアルキル、またはアリール;
置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有するアルキル部分;
置換されているベンジルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるベンジル;
Xは、OまたはS;
Wは、当該へテロ原子が、酸素、硫黄または窒素から選択される1〜3個の原子であり得る環式へテロ芳香族部分であって、以下の構造:
【0033】
【化19】
【0034】
で表されるものであり、ここに、Uは−O−、−S−、または−N(R3)−であって;
VおよびYは、独立して、=N−または=C(R5)−から選択され;
Zは、=N−または=CH−、ただし、VおよびYの双方が=C(R5)−であって、Zが=CH−である場合、ただ一つの=C(R5)−が=CH−であり得、さらに、Uが−O−である場合、Yは=C(R5)−であって、Zは=CH−であり、Vは=N−ではあり得ず;
R3は、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、またはアリール、ただし、Wが(b)であり、Zが=N−であって、UがN(R3)である場合、R3はフェニル、置換されているフェニルまたは、当該ベンジルのフェニル環上のメチルで置換されているベンジルではあり得ず;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素二重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルケニル部分;
置換されているアルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルケニル部分;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルキニル部分;
置換されているアルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルキニル部分;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する環式部分;
置換されているシクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する環式部分;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する該環式部分;
置換されているヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する該環式部分;
R5は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているアルケニル、置換されているアルキニル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、アリール、−OR8、−SR8、−F、−Cl、−Br、−I、−NR8R8、−C(O)R8、−C(O)NR8R8、−CN、−NR8C(O)R11、−S(O)2NR8R8、−OS(O)2NR11、−S(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−N(H)C(O)N(H)R8、−NO2、−R7および−R9よりなる群から選択され;
R7は、当該環内に、独立して−O−、=N−、−N(R3)−、および−S−よりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5−員ヘテロ芳香族一環式部分であって、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択される0〜3個の置換基を有するか、または、R7は、5−員環に縮合した6員環を有する9−員縮合環部分であって、式:
【0035】
【化20】
【0036】
(式中、EはO、S、もしくはNR3);
【0037】
【化21】
【0038】
(式中、EおよびGは、独立して、CR18、O、SまたはNR3から選択され、AはCR18もしくはN);または
【0039】
【化22】
【0040】
(式中、EおよびGは、独立して、CR18、O、SまたはNR3から選択され、AはCR18もしくはNであって、各9−員縮合環部分は、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1個の置換基を有し、該縮合環部分の6員環または5員環のいずれかにおいて原子価が許容するコア分子に直接的または間接的に付加する結合を有し;
各R8は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−R7、−R9、フェニルまたは置換されているフェニルから選択され;
R9は、当該環内に、=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1の置換基をする6−員へテロ芳香族一環式部分であるか、または、1もしくは両方の環内に、=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10−員へテロ芳香族二環式部分であって、それはキノリニルまたはイソキノリニルを含み、各10−員縮合環部分は、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1の置換基を有し、原子価が許容するコア分子に直接的または間接的に付加する結合を有し;
各R10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化シクロヘテロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、−R7または−R9から選択され;
各R11は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルから選択され;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、または−NR11S(O)2R11から選択され;
R13は、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11、−CF3または−NO2から選択され;
R14は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定して置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルから選択され;
各R18は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、もしくは−NR11S(O)2R11、−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択されるか、または、当該コア分子に直接的もしくは間接的に付加した結合であり、ただし、当該9−員縮合環部分内のコア分子に対してただ一つの結合が存在し、さらに、該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、または−NR11S(O)2R11から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、該縮合環部分は、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される0〜3個の置換基を有する。]
で表される化合物または医薬上許容されるその塩が、精神分裂病または精神病のいずれか1つまたはそれらの組合わせを治療するのに有用であることを見出した。
【0041】
当業者によく知られている略号を用いる(例えば、フェニルにつき「ph」、メチルにつき「Me」、エチルにつき「Et」、時間につき「h」、分につき「min」および室温につき「rt」)。
全ての温度は摂氏である。
室温は、15〜25℃の範囲内である。
Eqは当量をいう。
Satdは飽和をいう。
AChRはアセチルコリン受容体をいう。
nAChRはニコチン様アセチルコリン受容体をいう。
5HT3Rはセロトニン・タイプ3受容体をいう。
FLIPRは高スループット全細胞アッセイにおいて精密に細胞蛍光を測定するために設計されたモレキュラー・デバイセス・インコーポレーテッド(Molecular Devices, Inc.)により市販されているデバイスをいう[シュレーダー (Shroeder) ら、「ジャーナル・オブ・バイオモレキュラー・スクリーニング(J. Biomolecular Screening)」、第1(2)巻、1996年、p.75−80]。
TLCは薄層クロマトグラフィーをいう。
HPLCは高速液体クロマトグラフィーをいう。
MeOHはメタノールをいう。
EtOHはエタノールをいう。
IPAはイソプロピルアルコールをいう。
THFはテトラヒドロフランをいう。
DMSOはジメチルスルホキシドをいう。
DMFはジメチルホルムアミドをいう。
EtOAcは酢酸エチルをいう。
TMSはトリメチルシランをいう。
TEAはトリエチルアミンをいう。
HATUはヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムをいう。
DIEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンをいう。
MLAはメチルカコニチンをいう。
エーテルはジエチルエーテルをいう。
KH2PO4は一塩基性リン酸カリウムをいう。
NaClO2は亜塩素酸ナトリウムをいう。
t−BuOHはtert−ブタノールをいう。
Na2SO4は硫酸ナトリウムをいう。
MgSO4は硫酸マグネシウムをいう。
K2CO3は炭酸カリウムをいう。
NH4OHは水酸化アンモニウムをいう。
NaHCO3は炭酸水素ナトリウムをいう。
CH3CNはアセトニトリルをいう。
【0042】
ω炭素は当該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、C−1炭素は当該コア分子のW部分に結合した炭素であって、該ω炭素は、例えば、当該鎖中の最大数の炭素原子によって隔てられた、該C−1炭素から最も遠い炭素である。
該コア分子はキヌクリジニル−(カルボキサミド型部分)−W:
【0043】
【化23】
【0044】
したがって、ω炭素をいうとき、ω炭素はコア分子から最も遠い炭素であって、C−1炭素は該コア分子のW部分への結合によって該コア分子に結合した炭素である。
【0045】
以下に描写された化合物を命名するのに最も許容されたやり方の一つは、5−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]チオフェン−2−カルボキサミドであるが、当業者にとって、次の名称:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミドも同一の化合物:
【0046】
【化24】
【0047】
を説明する。これらの2つは本明細書において交換可能で用いる。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分中の上限および下限の炭素原子数を意味する接頭辞により表示される。すなわち、接頭辞Ci〜jは包括的に整数「i」ないし「j」個の炭素原子の部分を示す。かくして、例えば、C1〜6アルキルは包括的に1ないし6個の炭素原子のアルキルを意味する。
【0048】
ハロゲンはF、Cl、BrまたはIである。
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖部分および分枝鎖部分の双方である。
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数であるアルキル部分である。
【0049】
置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有するアルキル部分である。
限定して置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な原子価を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかである。
【0050】
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素二重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分である。
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルケニル部分である。
置換されているアルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルケニル部分である。
限定して置換されているアルケニルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な原子価を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかである。
【0051】
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分である。
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルキニル部分である。
置換されているアルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルキニル部分である。
限定して置換されているアルキニルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な価数を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかである。
【0052】
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル部分である。
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する環式部分である。
置換されているシクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する環式部分である。
【0053】
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持つ。
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する該環式部分である。
置換されているヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する該環式部分である。
【0054】
置換されているベンジルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるベンジルである。
【0055】
アリールは、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、または置換されているナフチルである。
置換されているフェニルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分である。
置換されているナフチルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分であって、ここに、置換は、独立して、当該ナフチル部分の同一環上または異なる環上のいずれかであり得る。
【0056】
哺乳類はヒトおよび他の哺乳類を意味する。
本発明の化合物は医薬上許容される塩の形態であってよい。
食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液をいう。
IRは赤外分光分析をいう。
Lvは分子内の遊離基を意味し、Br、Cl、OHまたは混合無水物を含む。
NMRは核(プロトン)磁気共鳴分光分析をいい、化学シフトはTMSから低磁場のppm(δ)で報告される。
【0057】
MSはm/e、m/zまたは質量/電荷単位で表現される質量分光分析をいう。HRMSはm/e、m/zまたは質量/電荷単位で表現される高分解能質量分光分析をいう。M+H+は親プラス水素原子の陽イオンをいう。M−H−は親マイナス水素原子の陰イオンをいう。M+Na+は親プラスナトリウム原子の陽イオンをいう。M+K+は親プラスカリウム原子の陽イオンをいう。EIは電子衝撃をいう。ESIはエレクトロスプレイイオン化をいう。CIは化学イオン化をいう。FABは高速原子衝撃をいう。
【0058】
本発明の化合物は医薬上許容される塩の形態であってよい。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される非毒性塩基から調製された塩、ならびに無機酸および有機酸から調製された塩をいう。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導された塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロケイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のごとき、第1級、第2級および第3級アミン、天然に産出される置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミンを含む。無機酸から誘導された塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、ホスホン酸等の塩を含む。医薬上許容される有機非毒性酸から誘導された塩は、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、クエン酸のごときC1〜6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸の塩、ならびに、トルエンスルホン酸のごときアリールおよびアルキルスルホン酸を含む。
【0059】
本明細書において与えられる化合物の「有効量」なる用語は、所望の効果を与えるの十分であるが非毒性である量を意味する。以下で指摘するように、正確な必要量は、対象間で変化し、当該対象の種、年齢および全般的体調、治療すべき疾患の重篤度、用いる特定の化合物、投与の態様等に依存する。かくして、正確な「有効量」を特定するのは可能ではない。しかしながら、適当な有効量は単なるルーチン実験を用いて当業者により決定することができる。
【0060】
式Iで表される化合物はキヌクリジン環上に光学活性中心を有する。立体化学純度は可能な限り高いことが望ましいが、完全純粋である必要はない。本発明はラセミ混合物および種々の度合の立体化学純度の化合物を包含する。立体選択的合成を実行し、および/または、反応生成物を適した精製ステップに付して、実質的に光学的純粋な物質を生成することが好ましい。光学的純粋な物質を生成するための適当な立体選択的合成手順は分野公知であり、光学的に純粋な画分にラセミ混合物を精製する手順も同様である。
【0061】
本発明の好ましい化合物は当該キヌクリジン環のC3位にてR配置を有する。本発明の化合物について、XがOであることも好ましい。式Iで表される化合物の別の群は、XがOであって、R1がHである化合物を含む。式Iで表される化合物の別の群は、XがOであって、R2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換されているベンジルまたはアリールである化合物を含む。
【0062】
投与される治療上有効な化合物の量および本発明の化合物および/または組成物で疾患状態を治療するための用量処方は、当該対象の年齢、体重、性別、および医療状態、当該疾患の重篤度、投与の経路および頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存し、かくして、広く変化する。該組成物は、治療上有効量の式Iで表される化合物に加えて、よく知られている担体および補形剤を含有する。該医薬組成物は、成体につき約0.001〜100mg/kg/日の範囲において、好ましくは成体につき約0.1〜50mg/kg/日の範囲において有効成分を含有することができる。総日用量約1〜1000mgの有効成分が成体につき適当であろう。日用量は一日にあたり1〜4回の用量で投与し得る。
【0063】
式Iで表される化合物に加えて、治療的使用のための組成物は1以上の非毒性、医薬状許容される担体物質または補形剤も含むことができる。本明細書において、「担体」物質または「補形剤」なる用語は、それ自体は治療剤でなく、担体および/または希釈剤および/または補助剤または、対象に治療剤をデリバリーするための賦形剤として用いられ、あるいは、その取扱いもしくは貯蔵特性を向上させるため、または、用量単位の組成物を経口投与に適したカプセル剤もしくは錠剤のごとき個別の品に形成することを許容するかもしくは容易にさせるために添加される、いずれの物質も意味する。補形剤は、例示の様にまた限定なしに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、粘着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、光沢剤、不快な味または臭いを遮蔽または中和するために添加される物質、香味剤、染料、芳香剤、および当該組成物の外観をよくするために添加される物質を含み得る。許容される補形剤は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウムの塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールを含む、次いで、簡便な投与のために錠剤化またはカプセル剤化する。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有することができ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液中に、または当業者に知られている他の方法で提供されるであろう。経口投与につき、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。所望であれば、他の有効成分を該組成物に含ませることができる。
【0064】
上記した経口投与に加えて、本発明の組成物は、いずれの適当な経路により、そのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、意図した治療にとって有効な用量で、投与することができる。例えば、該組成物は非経口(例えば、血管内、腹腔内、皮下、または筋肉内)投与することができる。非経口投与につき、食塩溶液、デキストロース溶液、または水を適当な担体として用いることができる。非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張滅菌注射用溶液または懸濁剤の形態であってよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について言及された1以上の担体または希釈剤を有する滅菌粉末または造粒体から調製することができる。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または種々の緩衝剤に溶解させることができる。他の補助剤および投与の態様が医薬分野でよく、広く知られている。
【0065】
セロトニン・タイプ3受容体(5HT3R)はリガンド作動性イオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーであり、それは筋肉およびニューロンnAChR、グリシン受容体、およびガンマ−アミノ酪酸タイプA受容体を含む。この受容体スーパーファミリーの他のメンバーと同様に、該5HT3Rは、α7nAChRに高度な配列相同性を示すが、機能的には2つのリガンド作動性イオンチャネルは非常に異なっている。例えば、α7nAChRは急速に不活性化され、カルシウムに対して高度に浸透性であって、アセチルコリンおよびニコチンにより活性化される。一方、5HT3Rは、ゆっくりと不活性化され、カルシウムに対して比較的非浸透性であって、セロトニンにより活性化される。これらの実験は、α7nAChRおよび5HT3Rはタンパク質はいくらかの相同性を有するが、非常に異なって機能することを示唆する。実際、該チャネルの薬理学は非常に異なっている。例えば、高選択性5HT3Rアンタゴニストであるオンダンセトロン(Ondansetron)は、α7nAChRにほとんど活性を有しない。その逆も真である。例えば、高選択性α7nAChRアゴニストであるGTS−21は、5HT3Rにほとんど活性を有しない。
【0066】
α7nAChRはα7サブユニットのホモ5量体により形成されたリガンド作動性Ca++チャネルである。以前の研究は、α−ブンガロトキシン(α−btxは選択的にこのホモ5量体であるα7nAChRサブタイプに結合し、α7nAChRはα−btxとメチリルカコニチンとの双方に対して高親和性結合部位を有することが立証された。α7nAChRは、海馬、腹側被蓋野(ventral tegmental area)、および大脳核(nucleus basilis)から視床皮質(thalamocortical areas)に至る上行コリン性プロジェクション(ascending cholinergic projections)において高レベルで発現される。α7nAChRアゴニストは神経伝達物質放出を増大させ、認識、覚醒、注意、学習および記憶を増大させる。
【0067】
ヒトおよび動物薬理学研究からのデータは、ニコチン様コリン性神経経路が、注意、学習および記憶を含む認識機能の多くの重要な局面を整合することを立証する[レビン、イー・ディー(Levin, E.D.)、「サイコファーマコロジー(Psychopharmacology)」、第108巻、1992年、p.417−31;レビン、イー・ディー(Levin, E.D.)およびサイモン、ビイ・ビイ(Simon, B.B.)、「サイコファーマコロジー(Psychopharmacology)」、第138巻、1998年、p.217−30]。例えば、ニコチンは、ヒトにおいて、認識および注意を増大させる。α4β2およびα7nAChRを活性化する化合物であるABT−418は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床試験において認識および注意を向上させる[ポッター、エイ(Potter, A.)ら、「サイコファーマコロジー(ベルリン)(Psychopharmacology (Berl.))」、第142(4)巻、1999年3月、p.334−42;ウィレンス、ティー・イー(Wilens, T.E.)ら、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキアトリー(Am. J. Psychiatry)」、第156(12)巻、1999年12月、p.1931−7]。ニコチンおよび、選択的であるが弱いα7nAChRアゴニストはげっ歯類および非ヒト霊長類において注意を増大させることも明らかである。
【0068】
精神分裂病は、陽性および陰性症状の集合(constellation)を生じる遺伝的および非遺伝的危険因子により引き起こされる複雑な多重因子的な病である。陽性症状は妄想および幻覚を含み、陰性症状は感情、注意、認識および情報処理における欠陥を含む。この疾患における優位な病理因子であるとして明らかになった単一の生物学的要素はない。実際に、精神分裂病は多くの低浸透率危険因子の組合わせにより生じる症候群であるらしい。薬理学的研究は、ドパミン受容体アンタゴニストが幻覚および妄想のごとき精神分裂病の明白な精神病の特徴(陽性症状)を治療するのに効果があることを立証している。「非定型」抗精神病薬であるクロザピン(Clozapine)は、この疾患の陽性およびいくつかの陰性症状の双方を治療するのに有効であるので、新規である。クロザピンの薬物としての有用性は非常に限定されている。なぜならば、継続使用は、無顆粒球症および発作の増大した危険性に導くからである。精神分裂病の陰性症状の治療に有用な他の抗精神病薬はない。これは重要である。なぜならば、認識機能の回復は精神分裂病患者の成功臨床および機能的結末の最善の予言者たるからである[グリーン、エム・エフ(Green, M.F.)、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキアトリー(Am. J. Psychiatry)」、第153巻、1996年、p.321−30]。拡張すると、この障害を持つ患者に対して、よりよい状態のメンタルヘルスを回復するために、精神分裂病の認識障害を治療するよりよい薬物が必要とされることは明らかである。
【0069】
精神分裂病の1の局面の認識欠陥は、知覚ゲーティングによる聴覚事象関連電位(auditory event−related potential)(P50)試験を用いることによって、測定し得る。この試験において、海馬のニューロン活性の脳波(EEG)記録を用いて、一連の聴覚「クリック(clicks)」に対する対象の応答を測定する[アドラー、エル・イー(Adler, L.E.)ら、「バイオロジカル・サイキアトリー(Biol. Psychiatry)」、第46巻、1999年、p.8−18]。正常な個体は第1のクリックに対して、第2のクリックに対するよりも強い度合で応答する。一般に、精神分裂病患者および精神分裂病型患者は、両方のクリックに対してほぼ同じ度合で応答する[カラム、シー・エム(Cullum, C.M.)ら、「シゾフレニア・リサーチ(Schizoph. Res.)」、第10巻、1993年、p.131−41]。これらのデータは、精神分裂病患者が重要でない情報を「フィルター」すること、または無視することに対して無能力であることを反映している。知覚ゲート欠陥はこの疾患の一つの重要な病因の特徴であるようである[キャデンヘッド、ケイ・エス(Cadenhead, K.S.)ら、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキアトリー(Am. J. Psychiatry)」、第157巻、2000年、p.55−9]。複数の研究が、ニコチンが精神分裂病の知覚欠陥を正常にすることを報告している[アドラー、エル・イー(Adler, L.E.)ら、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキアトリー(Am. J. Psychiatry)」、第150巻、1993年、p.1856−61]。薬理学的研究は、知覚ゲーティングへのニコチン効果はα7nAChRによるものであることを示唆する[アドラー、エル・イー(Adler, L.E.)ら、「シゾフレニア・ブルチン(Schizophr. Bull.)」、第24巻、1998年、p.189−202]。実際に、生化学的データは、精神分裂病患者は海馬中50%も少ないα7nAChR受容体しか有しないことを示唆し、かくして、α7nAChR機能性の部分的損失に対するッ理由付けを与えている[フリードマン、アール(Freedman, R.)ら、「バイオロジカル・サイキアトリー(Biol. Psychiatry)」、第38巻、1995年、、p.22−33]。興味深いことに、遺伝子データはα7nAChR遺伝子のプロモータ領域における多型性が精神分裂病における知覚ゲーティングと強く関連することを示唆する[フリードマン、アール(Freedman, R.)ら、「プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc. Nat’l Acad. Sci. USA)」、第94(2)巻、1997年、p.587−92;マイルス−ワースレイ、エム(Myles−Wiorsley, M.)ら、「アメリカン・ジャーナル・オブ・メディカル・ジェネティックス(Am. J. Med. Genet.)」、第88(5)巻、1997年、p.544−50]。現在まで、α7nAChRのコーディング領域において突然変異は同定されていない。かくして、精神分裂病患者は非精神分病患者と同じα7nAChRを発現する。
【0070】
選択性α7nAChRアゴニストは、FLIPRでの機能アッセイを用いて見つかるであろう(WO00/73431 A2を参照せよ)。FLIPRは、96ウェルまたは384ウェルのプレートからの蛍光信号を3分間までは二倍の秒速で読取るように設計されている。このアッセイを用いて、α7nAChRおよび5HT3Rの機能的薬理学を正確に測定することができる。そのようなアッセイを実行するため、α7/5−HT3チャネルを薬物標的として用いてα7nAChRの機能的形態を発現した細胞系統および機能的5HT3Rを発現した細胞系統が用いられる。両方の場合において、リガンド作動性イオンチャネルはSH−EP1中で発現された。両方のイオンチャネルはFLIPRアッセイで強い信号を発生し得る。
【0071】
本発明の化合物はα7nAChRアゴニストであって、広範囲の疾患を治療するのに用いることができる。例えば、それらを精神分裂病および精神病の治療に用いることができる。
精神分裂病は複数の局面を有する疾患である。現在入手可能な薬物は、一般に、妄想のごとき精神分裂病の陽性局面を制御することを目的としている。一つの薬物クロザピンは精神分裂病に関連するより広いスペクトルの症状を目的とする。この薬物は多くの副作用を有し、かくして、多数の患者には適していない。かくして、精神分裂病に関連する認識および注意欠陥を治療するための薬物が必要とされている。同様に、分裂感情障害に関連する認識および注意欠陥、または精神分裂病患者の親類に見出される同様の症状を治療するための薬物が必要とされている。
【0072】
精神病は患者の現実的な知覚における肉眼的障害により特徴付けられる精神的障害である。患者は妄想および幻覚に罹り、会話が非連続的であろう。彼の行動は扇動され、しばしば、彼の周囲の人々には理解できないであろう。かって、精神病なる用語は上でかなり厳密な定義に合致しない多くの状態に適用されていた。例えば、気分障害は精神病と名付けられた。
【0073】
様々な抗精神病薬がある。従来の抗精神病薬はクロルプロマジン(Chlorpromazine)、フルフレナジン(Fluphrenazine)、ハロペリドール(Haloperidol)、ロキサピン(Loxapine)、メゾリダジン(Mesoridazine)、モリンドン(Molindone)、ペルフェナジン(Perphenazine)、チオリダジン(Thioridazine)、チオチキセン(Thiothixene)、およびトリフロペラジン(Trifluoperazine)を含む。これらの薬物は全てドパミン2受容体に対する親和性を有する。
【0074】
これらの従来の抗精神薬はいくつかの副作用を有し、鎮静、体重増加、ふるえ、上昇したプロラチンレベル、アカシジア(運動無静止)、ジストニーおよび筋肉硬直を含む。これらの薬物は、遅発性ジスキネジーも引き起こすであろう。残念ながら、精神分裂病の患者の約70%しか従来の抗精神病薬に応答しない。これらの患者に対して、非定型抗精神病薬が利用可能である。
【0075】
非定型抗精神病薬は一般に精神病の陽性症状を軽減できるが、従来の抗精神病薬よりも大きな度合で精神病の陰性症状を向上させることもする。これらの薬物は、神経認識欠陥を向上させるであろう。錐体外路(運動)の副作用は非定型抗精神薬では発生しないようであり、かくして、これらの非定型抗精神薬は遅発性ジスキネジーを引き起こす危険性がより低い。つまり、これらの非定型抗精神病薬はほとんどまたは全くプロラクチンの上昇を招かない。残念ながら、これらの薬物は副作用無しではない。これらの薬物は各々異なる副作用を引き起こすが、群として、副作用は:無顆粒球症上昇した発作の危険性、体重増加、嗜眠、めまい、頻脈、減少した射精量、および中程度のQTc間隔延長を含む。
【0076】
結局、本発明の化合物は定型および非定型抗精神薬での組合わせ療法に用いることができる。本発明のうちの全ての化合物は医薬組成物を調製するのに有用であって、お互いに組合わせて用いることもできる。そのような組合わせ療法は抗精神薬の有効用量を低減し、それによって、該抗精神薬の副作用を減少させる。本発明の実施に用いることができるいくつかの定型抗精神薬はハルドール(Haldol)を含む。いくつかの非定型抗精神薬はジプラジドン(Ziprasidone)、オランザピン(Olanzapine)、レスペリドン(Resperidone)およびクエチアピン(Quetiapine)を含む。
【0077】
式Iで表される化合物はスキームIに示されるように調製し得る。この分類の化合物の重要なステップは、活性化剤の存在下、商業的に入手可能な3−アミノキヌクリジン(R2=H)を不可欠な酸の塩化物(Lv=Cl)、混合無水物(例えば、Lv=一般式−O−C(O)−RLvのジフェニルホスホリルまたはアシロキシであって、式中、RLvはフェニルまたはt−ブチルを含む)、エステル(Lv=OMeまたはOEt)または、カルボン酸(Lv=OH)とカップリングさせることである。適当な活性化剤は当該分野でよく知られ(例えば、[キソ、ワイ(Kiso, Y.);ヤジマ、エイチ(Yajima, H.)、「ペプチド(Peptide)」、pp.39−91、カルフォルニア州サンディエゴ、アカデミック・プレス(Academic Press)、1995年]を参照せよ)、限定されないが、カルボジイミド、ホスホニウムおよび(ウロニウム塩HATUのごとき)ウロニウム塩を含む。
【0078】
【化25】
【0079】
当業者は、未置換3−アミノキヌクリジン(R2=H)の反応につき記載された方法は置換化合物(R2≠H)に対して等しく適用し得ることを理解するであろう。そのような化合物は対応する3−キヌクリジンのオキシムの還元によって調製し得る(例えば、[「ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンド・ラジオファーマシューティカルズ(J. Labelled Compds. Radiopharm.)」、1995年、p.53−60および「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、1998年、p.988−995]を参照せよ)。該オキシムは、塩基の存在下、ヒドロキシアミン塩酸での該3−キヌクリジンの処理によって調製し得る。3−キヌクリジノン(式中、R2=置換されているアルキル、シクロアルキル、置換されているベンジル)は知られている手順によって調製し得る(「テトラヘドロン・レターズ(Tet.Lett.)」、1972年、p.1015−1018、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc)」、1989年、p.4548−4552、「テトラヘドロン(Tetrahedron)」、2000年、p.1139−1146を参照せよ)。3−キヌクリジノン(式中、R2=アリール)は、[「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc)」、1999年、p.1473−1478、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc)」、2000年、p.1360−1370]に記載されているように、パラジウム触媒アリール化によって調製し得る。
【0080】
好ましくは、Wがチオフェンである場合またはいくらかのフランの場合、当該酸は、溶媒としてのTEAおよびCH2Cl2の存在下、ジフェニルクロロホスフェートでの処理による混合無水物に転換する。得られた無水物溶液は、溶媒として水性DMFを用いてアミノキヌクリジンと直接反応させる。Wがフラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、5−チアゾール、チオフェン、またはトリアゾールである場合、当該酸は、DMF中DIEAのごとき塩基の存在下、ウロニウム塩、好ましくはHATUで活性化し([「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc)」、1993年、p.4397]を参照せよ)、アミノキヌクリジンと直接反応させて、所望のアミドを得る。Wが2−チアゾール、2−オキサゾールまたはチアジアゾールである場合、アルコール性溶液中、アミド結合を該アミンとエステル(Lv=OEt)との反応によって形成する([「リービッヒス・アナーレン・デル・ケミ(Liebigs Ann. Chem.)」、1980年、p.1216−1231]を参照せよ)。
【0081】
不可欠なカルボン酸は商業的に入手し得るか、または知られている手順によって合成し得ることは当業者には明白である。実施例1〜11、13、および41〜42に必要なチオフェンは対応するアルデヒドから、[「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレーションI(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I)」、1999年、p.789−794]に記載されるように、NaCl2での酸化によって合成し得る。当該不可欠なアルデヒドは、[「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、1997年、1585−1599]に記載されているように、生成し得る。アリールボロン酸は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のごときパラジウム(0)源および塩基、好ましくは、炭酸ナトリウム水溶液の存在下、ブロモチオフェンと反応させる。反応は、THF/水中還流にて24時間加熱すれば最もよく機能する。実施例14〜19のチオフェン酸は、本明細書に記載された修正をして実施例1と同様な方法によって調製する。実施例20〜30に必要とされるフランおよびチオフェン酸は商業的に入手可能である。
【0082】
【化26】
【0083】
実施例31〜40のチオフェン酸は対応するエステルから塩基触媒加水分解によって合成し得る。典型的な加水分解手順が当該分野でよく知られている。好ましくは、当該チオフェンエステルはジオキサンのごとき溶媒中水酸化リチウム水溶液で処理する。該エステルは商業的に入手可能であり、または、[「コレクション・オブ・チェコスロバキア・ケミカル・コミュニケーションズ(Coll. Czech. Chem. Comm.)」、1980年、p.2360−2363]に記載されているように、ブロモチオフェンエステルを適当なチオフォノールもしくはフェノールと反応させることによって合成する。つまり、チオフェノールまたはフェノールのナトリウム塩を水酸化ナトリウムのような強塩基で処理して形成する。次いで、ナトリウム塩をアセトンのごとき溶媒中でブロモチオフェンと反応させる。
【0084】
Wがチアゾールの場合、実施例44〜49に必要とされる酸は、[「ヘルベチカ・キミカ・アクタ(Helv. Chim. Acta.)」、1997年、p.2002−2022]に記載された手順に準じて、当該不可欠なフェノールまたはチオフェノールの2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルへの求核置換によって調製する。好ましくは、EtOH中で塩基としてK2CO3を用いる(スキーム3)。当該エステルは、当業者によく知られた手順で対応する酸に加水分解する。2−ブロモ−1,3−チアゾールは[「ロチェニキ・ケミイ・アナーレン・ソサイエテ・キミカ・ポロノラム(Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum)」、1972年、p.1647−1658]に記載された方法によって調製する。実施例50のアリール1,3−チアゾールは[ハントレス(Huntress)およびフィスター(Pfister)、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)」、1943年、p.2167−2169]の手順に準じて調製する。実施例51および58〜62に不可欠な1,3−チアゾール−5−酸は商業的に入手可能である。実施例52〜57に必要な1,3−チアゾール−5−酸は、当業者によく知られた手順により、対応するエステルから塩基加水分解によって合成し得る。当該不可欠なエステルは[「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、1995年、p.4985−92]に記載されたスズキ反応によって調製し得る。アリールボロン酸は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のごときパラジウム(0)源および塩基、好ましくは、炭酸ナトリウム水溶液の存在下、ブロモチオフェンと反応させる。実施例64〜72の1,3,4−チアジアゾールエステルは、[「カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can. J. Chem.)」、1977年、p.243−250]に記載されたように、当該不可欠なフェノールまたはチオフェノールの2−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−5−カルボン酸エチルエステルへの求核置換によって調製する(スキーム3)。
【0085】
【化27】
【0086】
実施例75のトリアゾールおよび実施例76のオキサジアゾールは、本明細書に記載されたように修正をして[マキロップ(McKillop)ら、「テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)」、第23巻、1982年、p.3357−360]に記載された方法によって調製する。実施例77のオキサジアゾールは、[シュナイダー(Snyder)、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)」、1990年、p.3257−3269;ムコブスキー(Muchowski)、「カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can. J. Chem.)」、1972年、p.3079−3082;クレンショウ(Crenshaw)、米国特許第4,001,238号明細書]の手順に準じて、調製する。
【0087】
実施例79〜88の5−置換−1,3−オキサゾール−2−エステルは、スキーム4に示されたように、[「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・ソサイエティ・ジャパン(J. Pharm. Soc. Japan)」、1956年、p.305−7]に記載された手順に準じて合成する。実施例89〜102の5−置換−1,3−チアゾール−2−エステルは[ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルチン(Chem. Pharm. Bull.)」、1982年、p.4195−4198]に記載された手順に準じて合成する。
【0088】
【化28】
【0089】
実施例103〜130のフランは、商業的に入手可能であり、または、それらの対応するアルデヒドもしくはエステルから、チオフェンについて記載されたように(実施例1〜11)、調製し得る。当該フランが商業的に入手できない場合、[ブッソラーリ(Bussolari)およびレーボルン(Rheborn)、「オーガニック・レターズ(Org. Lett.)」、1999年、p.965−7]に記載された方法によって調製し得る。実施例131〜146のフランは、[「オーガニック・レターズ(Org. Lett.)」、1999年、p.965−7]に記載された方法によるN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモフラン−2−カルボキサミドと当該不可欠なボロン酸との直接パラジウム触媒スズキカップリングによって、収束手段で、調製して、直接所望のアリールアミドを得る(スキーム5)。
【0090】
【化29】
【0091】
当業者は、実施例12および147〜149は、当該分野でよく知られている方法による対応するアリールニトロ化合物の還元によって、好ましくは、H2下EtOHのごときアルコール性溶媒中、Pd/Cでの還元によって、調製することを理解するであろう。実施例150の酸は、[「テトラヘドロン・レターズ(Tetarahedron Lett.)」、1975年、p.4467−70]に記載された欧に、5−ブロモ−2−フラナールおよびフェニルアセチレンとのPd(0)触媒ソノガシラ(Sonogashira)カップリングによって調製する。得られたアルデヒドは実施例103に記載された方法によって所望のアナログに転換する。実施例151は、フェノールのナトリウム塩のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモフラン−2−カルボキサミドへの付加によって調製する。実施例152の不可欠な酸は、5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルの臭素化に引き続き、実施例1に記載されたものと同様のPd−触媒カップリングによって調製する。
【0092】
実施例153に必要な1,3−オキサゾール−2−カルボン酸は、[「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・ソサイエティ・ジャパン(J. Pharm. Soc. Japan)」、1956年、p.305−7]に記載された方法によって調製する。実施例154に必要な3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸は、[ヴルム(Wurm)、「ケミシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.)」、1889年、p.3133]に記載された方法によって調製する。実施例155に必要な2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸は、[「ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ(Chem. Heterocycl. Compd.)(英訳)」、1986年、p.654−663]に記載された方法によって調製される。実施例156に必要な2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸は、[コルテ(Korte)およびステリコ(Stoeriko)、「ケミシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.)」、1960年、p.1033−1042]に記載されたように調製する。実施例157の5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボン酸は、[ボーナン(Vaughan)およびスペンサー(Spencer)、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)」、1960年、p.1160−4]に記載された方法によって調製する。
【0093】
実施例159のごとき、チオアミドは、不可欠なチオエステルから、該チオエステルのアミノキヌクリンでの直接置換により調製し得る(スキーム6)。該チオエステルは、[「ジャーナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー(J. Organometallic Chem.)」、1987年、p.95−98]に記載されたように調製し得る。当業者は、実施例159のごとき化合物は、この特許を全体で例示するアミドから、ラウェッソン(Lawesson)試薬([ラウェッソン(Lawesson)ら、「ブルレチン・デ・ソサイエテス・チミクエス・ベルゲス(Bull. Soc. Chim. Belg.)」、1978年、p.229]を参照せよ。)またはP4S10([「ケミカル・レビューズ(Chem. Rev.)」、1961年、p.45]を参照せよ)のごとき試薬での直接処理によって、直接調製し得ることを即座に理解するであろう。
【0094】
【化30】
【0095】
以下の実施例は例として提示され、本発明の範囲をそれらの提示された例および名前の挙がった化合物にのみ限定する意図はない。また、実施例で生成された塩は単なる例示であって、本発明を限定する意図はない。いずれの医薬上許容される塩も当業者によって生成し得る。さらに、特定の立体異性体の命名は例示であって、全く、本発明の範囲を限定する意図はない。本発明は、純粋な立体異性形態で、またはラセミ混合物で以下の実施例を含む。
【0096】
実施例1
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0097】
【化31】
【0098】
ステップ1a:5−フェニル−チオフェン−2−カルボキシアルデヒドの調製
5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(1.0g、5.2mmol)を脱ガスTHF(10mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(180mg、0.16mmol)の溶液に添加する。得られた溶液を5分間攪拌する。THF(10mL)中のフェニルボロン酸(760mg、6.2mmol)の溶液に続けて、Na2CO3(2M、5.2mL)を添加する。混合物を還流にて24時間加熱する。反応混合物を放冷し、エーテルに注ぎ込み、水で2回洗浄する。エーテル層をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:CH2Cl2)によって精製して所望の生成物を得る(900mg、91%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.38−7.45,7.65−7.68,7.73,9.88.
【0099】
ステップ1b:5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸の調製
ステップ1aの生成物(750mg、4mmol)をTHF、t−BuOHおよび水(2:1:1、60mL)の混合物に溶解する。KH2PO4(1.336g、10mmol)に続けて、NaClO2(900mg、10mmol)を添加する。混合物を室温にて5日間攪拌する。NaOH水溶液(2M、10mL)を添加し、有機溶媒の大部分を真空除去して水性懸濁液を得る。この懸濁液を水で希釈し、CH2Cl2で3回洗浄する。水層を25%H2SO4でpH<6に酸性化し、生成物をCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機洗浄物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して所望の生成物を得る(417mg、51%)。
質量分析 C11H8O2S (ESI) (M−H)− m/z 203.
【0100】
ステップ1c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸の調製
TEA(210μL、1.5mmol)をCH2Cl2(5mL)中のステップ1bの生成物の懸濁液に添加する。クロロリン酸ジフェニル(290μL、1.4mmol)を添加し、得られた溶液を30分間攪拌する。この溶液をDMF/水(5:1、10mL)中の(R)−3−アミノキヌクリジン=二塩酸(279mg、1.4mmol)およびTEA(580μL、4.2mmol)の溶液に添加する。得られた溶液を一晩攪拌する。MeOHを添加し、混合物をAG50W×2イオン交換樹脂(H+型)のカラムに注ぎ通す。該樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5%TEAで溶出する。溶出液を蒸発乾固する。塩酸塩が形成され、MeOH/IPAから結晶化して、所望の生成物を得る(280mg、57%)。
質量分析 C18H20N2OS (ESI) (M+H)+ m/z 313.
【0101】
実施例2〜11
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例1の手順に準じて、対応するボロン酸から生成する。
実施例2:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(4−クロロフェニルボロン酸から)
質量分析 C18H19ClN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 347.
【0102】
実施例3:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(3−クロロフェニルボロン酸から)
質量分析 C18H19ClN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 347.
【0103】
実施例4:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(2−クロロフェニルボロン酸から)
質量分析 C18H19ClN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 347.
【0104】
実施例5:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,3’ビチオフェン−5−カルボキサミド=塩酸(3−チオフェンボロン酸から)
HRMS (FAB) 計算値: C16H18N2OS2+H 319.0939, 実測値: 319.0939.
【0105】
実施例6:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(2−ニトロフェニルボロン酸から)
HRMS (FAB) 計算値: C18H19N3O3S+H 358.1225, 実測値: 358.1224.
【0106】
実施例7:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(3−ニトロフェニルボロン酸から)
HRMS (FAB) 計算値:C18H19N3O3S+H 358.1225, 実測値: 358.1217.
【0107】
実施例8:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒドの代わりに、フェニルボロン酸および4−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒドから出発)
質量分析 C18H20N2OS (ESI) (M+H)+ m/z 313.
【0108】
実施例9:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(3−ベンジロキシフェニルボロン酸から)
質量分析 C25H26N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 419.
【0109】
実施例10:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(4−ベンジロキシフェニルボロン酸から)
質量分析 C25H26N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 419.
【0110】
実施例11:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(3−フルオロ−4−ベンジロキシフェニルボロン酸から)
質量分析 C25H25FN2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 436.
【0111】
実施例12
5−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド:
【0112】
【化32】
【0113】
ステップ12a:5−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミドの調製
200mLパーフラスコに、実施例6の化合物(0.200g、0.51mmol)、EtOH(5mL)およびCH2Cl2を入れる。このフラスコを30psiH2下で16時間振盪する。次いで、内容物をセライトのパッドを通して、10%MeOH−CH2Cl2(150mL)で濾過する。溶媒を真空除去する。該生成物をMeOHに溶解し、AG50W×2イオン交換樹脂(H+型)のカラムに充填する。該樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5%TEAで溶出する。溶出液を蒸発乾固して、所望の生成物を得る(0.17g、69%)。
質量分析 C18H21N3OS (EI) m/z (相対強度) 327 (M+, 78), 327 (78), 203 (23), 202 (94), 130 (44), 125 (21), 117 (23), 109 (58), 96 (24), 83 (26), 70 (99).
【0114】
実施例13
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド=二塩酸:
【0115】
【化33】
【0116】
ステップ13a:5−(3−ピリジニル)−2−チオフェンカルボキシアルデヒドの調製
フラスコに、3−ピリジンジエチルボラン(0.81g、5.5mmol)、2−ブロモチオフェン−5−カルボキシアルデヒド(0.59mL、5.0mmol)、およびPd(PPh3)4(0.17g、0.15mmol)を入れる。このフラスコを3回真空パージし、窒素充填をし、引き続き、トルエン−EtOHの4:1混合物(8.3mL)をシリンジで添加する。注意して真空パージ/窒素充填(3×)した後、Na2CO3の溶液(2M、10.0mL)をシリンジで添加し、このフラスコを真空パージし、窒素充填する(3×)。反応混合物を90℃に加熱し、22時間攪拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、H2Oで希釈する。水性溶液をエーテルで抽出する(3×)。次いで、合わせたエーテル層を水(3×)および食塩水(2×)で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶解性のためEtOAcで希釈し、次いで、濾過し、濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーして(10/30/50% EtOAc−ヘプテン勾配)、当該生成物を黄色固体物質として得る(0.34g、35%)。
NMR (400MHz, CDCl3): 9.97,9.05,8.68,8.13,7.83,7.59−7.54.
【0117】
ステップ13b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド=二塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1bおよび1cで論ぜられた手順を用いてステップ13aの生成物から生成する。
2ステップに対する収率 20%.
質量分析 C17H19N3OS (ESI) (M+H)+ m/z 314.
【0118】
実施例14
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド=塩酸
【0119】
【化34】
【0120】
ステップ14a:5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボン酸メチルの調製
フラスコに、2−ブロモチオフェン−5−カルボン酸(1.20g、5.81mmol)、5−メチルチオフェン−2−ボロン酸(0.99g、6.97mmol)、およびPd(PPh3)4(0.20g、0.17mmol)を入れる。次いで、このフラスコを真空パージおよび窒素充填する(3×)。次いで、THF(12mL)をシリンジで添加し、引き続き、真空パージおよび窒素充填する(3×)。Na2CO3の溶液(2M、5.8mL、11.6mmol)を添加し、引き続き、真空パージおよび窒素充填する(3×)。反応混合物を19時間還流にて加熱し、次いで、室温にまで冷却し、水で希釈する。水溶液をエーテルで抽出する(3×)。水層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−ブロモチオフェン−5−カルボン酸とビチオフェン生成物との不可分の3:1混合物を得る。該化合物を分離するために、メチルエステルを形成する:フラスコに、前記混合物、MeOH(50mL)および濃H2SO4(5滴)を入れ、24時間還流にて加熱する。溶液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーして(2%アセトン−ヘプタン)、当該生成物を固体物質として得る(0.37g、2ステップ26%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69,7.10,7.07,6.73,3.91,2.52.
【0121】
ステップ14b:5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボン酸の調製
ステップ14aの生成物(0.37g、1.54mmol)、ジオキサン(5mL)およびLiOH(1N、3.1mL、3.1mmol)をフラスコに入れる。次いで、溶解性のためさらなるジオキサン(5mL)を添加して、室温にて24時間攪拌する。1N HClをpH<6までゆっくりと添加し、これにより、沈殿物が形成する。次いで、この沈殿物を濾過により収集し。水ですすぎ、70℃の真空オーブン中で乾燥させて、当該生成物を黄色固体として得る(0.30g、86%)。
質量分析 C10H8O2S2 (ESI) (M−H)+ m/z 223.
【0122】
ステップ14c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド=塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1cで論ぜられた手順を用い、ステップ14bの生成物を出発物質として用いて生成する。
収率 84%.
MS Cl7H20N2OS2 (EI) m/z (相対強度) 332 (M+, 90), 332 (90), 207 (99), 135 (90), 125 (55), 109 (86), 108 (43), 96 (52), 84 (52), 83 (48), 70 (88).
【0123】
実施例15
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−クロロ−2,2’−チオフェン−5−カルボキサミド=塩酸
【0124】
【化35】
【0125】
ステップ15a:5’−クロロ−2,2’−チオフェン−5−カルボキシアルデヒドの調製
フラスコに、2−ブロモ−5−クロロチオフェン(0.55mL、5.0mmol)およびPd(PPh3)4(0.17g、0.15mmol)を入れる、このフラスコを真空パージおよび窒素充填する(3×)。THF(10mL)をシリンジで添加し、10分間攪拌する。別のフラスコに、5−ホルミル−2−チオフェンボロン酸(0.94g、6.0mmol)およびEtOH(2mL)を入れ、溶解するまで攪拌する。この混合物を第1のフラスコにシリンジで添加し、引き続き、真空パージおよび窒素充填する(3×)。Na2CO3の溶液(2M、5.0mL、10.0mmol)をシリンジで添加し、引き続き、真空パージおよび窒素充填する(3×)。反応混合物を85℃にて20時間加熱する。反応物を室温にまで冷却し、水で希釈する。水性溶液をエーテルで抽出する(3×)。合わせたエーテル層をMgSO4上で乾燥させ、水(3×)で、続いて食塩水(2×)で洗浄する。エーテルをMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で(5%EtOAc−ヘプタン)精製して、当該生成物を橙色固体物質として得る(0.27g、24%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.89,7.69,7.20,7.16,6.93.
【0126】
ステップ15b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−クロロ−2,2’−チオフェン−5−カルボキサミド=塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1bおよび1cで論ぜられた手順を用い、出発物質としてステップ15aの生成物から生成する。
2ステップに対する収率 34%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17ClN2OS2+H 353.0549, 実測値: 353.0545.
【0127】
実施例16
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0128】
【化36】
【0129】
ステップ16a:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1bおよび1cで論ぜられた手順を用い、2−ニトロチオフェン−5−カルボキシアルデヒドから生成する。
2ステップに対する収率 48%.
質量分析 C12H15N3O3S (EI) m/z (相対強度) 281 (M+, 16), 156 (37), 125 (37), 110 (34), 109 (80), 96 (33), 84 (29), 82 (41), 81 (16), 70 (99), 55 (17).
【0130】
実施例17
5−アミノメチル−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド=二塩酸:
【0131】
【化37】
【0132】
ステップ17a:2−チエニルメチルカルバミン酸tert−ブチルの調製
500mLの回収用フラスコを氷浴に入れ、このフラスコにチオフェン−2−メチルアミン(5.0mL、48.7mmol)、CH2Cl2(250mL)を添加し、次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(12.7g、73.0mmol)を2〜3gの分量づつ5分間かけて添加する。反応混合物を3時間攪拌し、次いで、1N HCl(3×)、1N NaOH(3×)および食塩水(2×)で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物質を得る。この油状物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー(2.5〜5%EtOAc−ヘプタン勾配)して、所望の生成物を透明油状物質として得る。
質量分析 C10H15NO2s (ESI) (M+H)+ m/z 214.
【0133】
ステップ17b:5−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−2−チオフェンカルボン酸の調製
フラスコに、ステップ17aの生成物(23.50、16.4mmol)および乾燥THF(80mL)を入れ、次いで、アセトン/固体CO2浴中で冷却する。リチウムジイソプロピルアミド(18.0mL、36.1mmol、ヘプタン/THF/エチルベンゼンの2.0M溶液)をシリンジで、ゆっくりとした流れで添加する。得られた橙色溶液を10分間攪拌し、次いで、過剰のドライアイスで反応停止する。溶液を1時間かけて温め、THFを真空除去する。粗生成物をCH2Cl2で希釈し 、1N NClで洗浄する(3×)。CH2Cl2を真空除去し、不溶性のためEtOAcで置換する。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗橙色油状物質を得、それをシリカゲル上でクロマトグラフィー(25〜90%EtOAc−ヘプタン勾配)して、0.837g(21%)の生成物をオフホワイトの泡状物質として得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.96,7.60,7.56,6.97,4.28,1.40.
【0134】
ステップ17c:5−(アミノメチル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド=二塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1cで論ぜられた手順を用い、出発物質としてステップ17cの生成物を用いて生成する。
質量分析 Cl3H19N3OS (EI) m/z (相対強度) 265 (M+, 6), 140 (24), 109 (79), 96 (24), 80 (31), 78 (99), 70 (80), 65 (28), 63 (99), 62 (39), 61 (77).
【0135】
実施例18
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0136】
【化38】
【0137】
ステップ18a:5−シアノ−チオフェン−2−カルボン酸の調製
500mLの回収用フラスコに、チオフェン−2−カルボニトリル(5.0mL、53.8mmol)およびTHF(270mL)を入れ、アセトン/固体CO2浴中で冷却する。リチウムジイソプロピルアミド(40.3mL、80、7mmol、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中の2.0M溶液)をシリンジでゆっくりとした流れで添加する。反応混合物を水浴中で温め、THFを真空除去する。スラリーを1N NaOHに溶かし、エーテルで抽出する(3×)。次いで、水層を濃HClでpH<6に酸性化し、これにより、褐色沈殿物が生成する。この沈殿物を濾過除去し、得られた溶出液を1N HClに添加し、生成物の沈殿を生じる。生成物を濾過により収集し、次いで、CH2Cl2でトリチュレートする。シリカゲル上での精製(1:2:5:100 ギ酸:MeOH:CH2Cl2)により、当該生成物を固体物質として得る(1.79g、22%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 14.10,8.00,7.80.
【0138】
ステップ18b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1cで論ぜられた手順を用い、出発物質としてステップ18aの生成物を用いて、生成する。
HRMS (FAB) 計算値:C13H15N3OS+H 262.1014, 実測値: 262.1003.
【0139】
実施例19
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
この化合物は、重大な変更せずに実施例18の化合物を生成するために用いた手順に準じて、2−メトキシチオフェンから調製する。
2ステップに対する収率 33%.
HRMS (FAB) 計算値:C13H18N2O2S+H 267.1167, 実測値: 267. 1167.
【0140】
実施例20
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド:
【0141】
【化39】
【0142】
ステップ20a:
TEA(50μL、0.35mmol)をCH2Cl2:DMF(2:1、1.5mL)中の5−(ピリジン−2−イル)−2−チオフェンカルボン酸(72mg、0.35mmol)の懸濁液に添加する。クロロリン酸ジフェニル(62μL、0.3mmol)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間攪拌する。DMF中の(R)−3−アミノキヌクリジンの溶液(1M、0.2mmol、0.2mL)を添加し、得られた溶液を室温にて一晩攪拌する。MeOHを添加し、混合物をAG50W×2イオン交換樹脂(H+型)のカラムに注ぎ通す。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5%TEAで溶出する。溶出液を蒸発乾固して所望の生成物を得る(15mg、24%)。
質量分析 C17H19N3OS (ESI) (M+H)+ m/z 314.
【0143】
実施例21〜30
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例20の手順に準じて、対応するボロン酸から生成する。
【0144】
実施例21:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−[2,2’]ビチオフェニル−5−カルボキサミド(2,2’−ビチオフェン−5−カルボン酸から)
収率 13%.
質量分析 C16H18N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 319.
【0145】
実施例22:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(5−メチルスルファニルチオフェン−2−カルボン酸から)
収率 84%.
質量分析 C13H18N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 283.
【0146】
実施例23:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−チオフェン−2−カルボキサミド(5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸から)
収率 6%.
質量分析 C12H15ClN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 271.
【0147】
実施例24:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−アセチル−チオフェン−2−カルボキサミド(5−アセチルチオフェン−2−カルボン酸から)
収率 7%.
質量分析 C14H18N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 279.
【0148】
実施例25:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド(5−メチルチオフェン−2−カルボン酸から)
収率 6%.
質量分析 C13H18N2OS (ESI) (M+H)+ m/z 251.
【0149】
実施例26:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド(5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸から)
収率 8%.
質量分析 C12H15BrN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 315/317.
【0150】
実施例27:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(5−フェニルスルファニルチオフェン−2−カルボン酸から)
収率 68%.
質量分析 C18H20N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z, 345.
【0151】
実施例28:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(アセチルアミノ)−フラン−2−カルボキサミド(5−アセチルアミノフラン−2−カルボン酸から)
収率 16%.
質量分析 C14H19N3O3 (ESI) (M+H)+ m/z 278.
【0152】
実施例29:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−トリフルオロメチル−フラン−2−カルボキサミド(5−トリフルオロメチルフラン−2−カルボン酸から)
収率 11%.
質量分析 C13H15F3N2O2 (ESI) (M+H)+ m/z 289.
【0153】
実施例30:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド(5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボン酸から)
収率 9%.
質量分析 C17H19F3N4OS (ESI) (M+H)+ m/z 385.
【0154】
実施例31
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド:
【0155】
【化40】
【0156】
ステップ31a:5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボン酸の調製
LiOH水溶液(1N、1.5mL)をジオキサン(1mL)中の5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボン酸メチル(81mg、0.34mmol)の溶液に添加する。反応物を室温にて2時間攪拌する。HCl水溶液(1N、4mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得る(53mg、69%)。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.03,7.69,7.59,2.70.
【0157】
ステップ31b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミドの調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ20aで論ぜられた手順を用い、出発物質としてステップ31aの生成物を用いて、生成する。
収率 16%.
質量分析 C16H19N3OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 334.
【0158】
実施例32
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(3−クロロフェニル)−ビニル]−チオフェン−2−カルボキサミド:
【0159】
【化41】
【0160】
この化合物は、重大な変更せずに実施例31の化合物を生成するために用いた手順に準じて、5−[2−(3−クロロフェニル)ビニル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルから調製する。
収率 19%.
質量分析 C21H21ClN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 373.
【0161】
実施例33
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド
【0162】
【化42】
【0163】
ステップ33a:5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミドの調製
水素化ナトリウム(60%、1.2g、30mmol)をTHF(30mL)中の4−クロロチオフェノール(4.3g、30mmol)の溶液に添加する。得られた溶液を10分間攪拌し、次いで、溶媒を真空除去し、得られたスラリーをCH2Cl2で希釈する。この溶液を3回1N NaOHで洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中1ないし5%EtOAcの勾配)により生成して、所望の生成物を得る(6.2g、98%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.13,7.31−7.39,7.63,9.78.
【0164】
ステップ33b:5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボン酸の調製
ステップ33aの生成物(6.1g、24mmol)をTHF、t−BuOHおよび水(3:3:1、255mL)の混合物に添加する。2−メチル−2−ブテン(20.3mL、192mmol)に引き続き、KH2PO4(9.8g、72mmol)、次いで、NaClO2(80%、8.17g、72.3mmol)を添加する。混合物を室温にて2時間攪拌する。KHSO4水溶液(0.5M、200mL)を添加し、有機溶媒を真空除去して、当該生成物の水性懸濁液を得る。沈殿物を濾過によって収集し、1N NaOHに溶解し、2回エーテルで洗浄する。次いで、水溶液を濃HClでpH<6に酸性化し、沈殿物が生成する。沈殿物を濾過によって収集し、0.5M KHSO4、次いで、水で洗浄する。固体物質を真空乾燥させて、当該生成物を得る(5.7g、87%)。
質量分析 C11H7ClO2S2 (ESI) (M−H)− m/z 269.
【0165】
ステップ33c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミドの調製
TEA(1.5mL、10.9mmol)CH2Cl2(100mL)中のステップ33b(2.7g、10mmol)の懸濁液に添加する。クロロリン酸ジフェニル(2.8mL、10mol)添加し、得られた溶液を室温にて30分間攪拌する。この溶液に、(R)−3−アミノキヌクリジンの溶液(DMF中1M、9.1mL、9.1mmol)を添加する。得られた溶液を室温にて一晩攪拌する。MeOHを添加し、混合物をAG50W×2イオン交換樹脂(H+型)のカラムに注ぎ通す。該樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5%TEAで溶出する。溶出液を蒸発乾固し、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、真空乾燥させて、所望の生成物を得る(2.4g、71%)。あるいは、これらの化合物はそれらの塩酸塩に転換し、MeOH/IPAから結晶化し得る。
質量分析 C18H19ClN2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 379.
【0166】
実施例34〜39
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例33の手順に準じて、対応するボロン酸から生成する。
【0167】
実施例34:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(2,4−ジフルオロチオフェノールから)
3ステップに対する収率 9%.
質量分析 C18H18F2N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 381.
【0168】
実施例35:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(3−クロロチオフェノールから)
収率 50%.
質量分析 C18H19ClN2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 379.
【0169】
実施例36:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(3−クロロ−4−フルオロチオフェノールから)
収率 29%.
質量分析 C18H18ClFN2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 397.
【0170】
実施例37:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(2,3−ジクロロチオフェノールから)
収率 44%.
質量分析 C18H18Cl2N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 413.
【0171】
実施例38:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,5−トリクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(2,4,5−トリクロロチオフェノールから)
収率 53%.
質量分析 C18H17Cl3N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 449.
【0172】
実施例39:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(3,4−ジクロロチオフェノール−スルファニルから)
収率 21%.
質量分析 C18H18Cl2N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 413.
【0173】
実施例40
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0174】
【化43】
【0175】
ステップ40a:5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキシアルデヒド
フェノール(3.3g、35mmol)をDMSO(100mL)中の60%NaH(1.3g、35mmol)の懸濁液に分割添加する。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで、5−ニトロチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(5g、32mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を水(1L)中に注ぎ込み、エーテルで洗浄する(4×500mL)。合わせた有機層をNa2SO4上で感想させ、濾過し、蒸発乾固する。得られた物質をMeOHに溶解し、アンバージェット4400(Amberjet 4400)(OH−型)のカラム(2.5cm×20cm)を通過させる。溶出液を真空乾燥させ、次いで、CH3CNから2回蒸発させる。粗生成物をEtOAc−ヘキサン(1:1)中のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルデヒドを得る(304mg、5%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.52,7.20,7.27,7.45,7.55,9.75.
【0176】
ステップ40b:5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボン酸
5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキシアルデヒド(325mg、1.6mmol)をTHF(10mL)、t−BuOH(5mL)および水(5mL)の混合物に溶解する。NaH2PO4(650mg、4.8mmol)に引き続き、NaClO2(432mg、4.8mmol)を添加する。得られた混合物を室温にて24時間攪拌する。NaOH水溶液(2M、5mL)を添加し、有機溶媒を真空除去する。得られた水性懸濁液を水(50mL)に注ぎ込み、エーテルで洗浄する(3×50mL)。水層を25%H2SO4でpH<2に酸性化し、次いで、CH2Cl2で洗浄する(3×50mL)。合わせた有機洗浄物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗精製物を熱水性アセトン中に溶解し、濾過する。沈殿物が形成するまで、溶媒を徐々に除去する。固体物質を濾過によって収集し、真空乾燥させて、所望の生成物を得る(192mg、55%)。
質量分析 C11H7O3S (ESI) (M−H)+ m/z 219.
【0177】
ステップ40c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸
この化合物は、重大な変更せずにステップ1cの手順に準じて、5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボン酸から出発して生成する。
収率 (66%).
質量分析 C18H21N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 329.
【0178】
実施例41
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0179】
【化44】
【0180】
ステップ41a:5−(2−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(133mg、0.12mmol)を脱ガスTHF(10mL)中の5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(850mg、4.1mmol)の溶液に添加する。得られた溶液を5分間攪拌し、次いで、2−(4,4,5,5−テトラメチル)−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(1g、4.6mmol)に引き続き、Na2CO3水溶液(2M、6l9mL)を添加する。、混合物を還流にて一晩加熱する。反応混合物を放冷し、水(50mL)に注ぎ込み、エーテルで洗浄する(3×50mL)。水層を濃HClでpH<2に酸性化する。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥させて、所望の生成物を得る(761mg、83%)。
質量分析 C11H7O3S (ESI) (M−H)+ m/z 219.
【0181】
ステップ41b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸
5−(2−ヒドロキシフェニル)チオフェン−2−カルボン酸(650mg、2.95mmol)をDMF(30mL)に溶解する。(R)−3−アミノキヌクリジン=二塩酸(587mg、2.95mmol)に引き続き、DIEA(1.6mL、8.85mmol)およびHATU(1.12g、2.95mmol)を添加する。反応物を96時間攪拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、AG50W×2のカラムに注ぎ通す。該カラムをMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5%TEAで溶出する。溶媒を真空除去し、得られた物質をCH3CNに溶解し、濃縮し、次いで、真空乾燥させる。塩酸塩が形成し、MeOHでトリチュレートして、所望の生成物を得る(784mg、73%)。
質量分析 C18H21N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 329.
【0182】
実施例42
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0183】
【化45】
【0184】
この化合物は、重大な変更せずに実施例41の手順に準じて、3−ヒドロキシフェニルボロン酸から生成する。
収率 46%.
質量分析 C18H21N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 329.
【0185】
実施例43
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0186】
【化46】
【0187】
ステップ43a:実施例11の化合物(165mg、0.38mmol)をMeOHに溶解し、アンバージェット4400(OH−型)のプラグに注ぎ通す。溶媒を真空除去し、生成物をEtOH(2mL)に再溶解する。この溶液をEtOH(2mL)中のPd/C(10%、165mg)の懸濁液に添加する。シクロヘキサジエン(360mL、3.8mmol)を添加し、反応物を60℃にて6時間加熱する。反応混合物をMeOHで希釈し、セライトを通して濾過する。溶媒を真空除去し、次いで、塩酸塩が形成し、MeOH/CH3CNから結晶化して、所望の生成物を得る(52mg、36%)。
質量分析 C18H20FN2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 347.
【0188】
実施例44
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(フェニルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸
【0189】
【化47】
【0190】
ステップ44a:2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルの調製
EtOH(60mL)中の2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.5g、6.15mmol、1当量)およびK2CO3(1.7g、12.3mmol、2当量)の懸濁液を氷浴中で冷却し、チオフェノール(0.631mL、6.15mmol、1当量)を添加する。出発物質が消費されるまで、反応をモニターする。反応混合物を濾過して(固体副産物を除去し)、溶媒を真空除去する。粗生成物は、ヘキサン中2%ETOAcを用いるバイオタージ・フラッシュ(Biotage Flash) 40Sカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、当該生成物を油状物質として得る(0.784g、46%)。
質量分析 (ESI) C12H11NO2s2 m/z 266.1 (M+H)+.
【0191】
ステップ44b:2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−カルボン酸の調製
水酸化カリウム(1.58g、28.2mmol、10当量)をEtOH(15mL)および水(10.5mL)中の2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(0.748g、2.82mmol、1当量)の溶液に添加する。反応物を1.5時間攪拌し、水(30mL)およびEtOH(30mL)で希釈し、白色沈殿物が形成するまで、3N HClの添加により酸性化する。沈殿物を濾過し、水およびEtOHからの再結晶により精製して、当該生成物を白色結晶性固体物質として得る(0.307g)。
質量分析 (ESI) C10H7NO2S2 m/z 235.9 (M−H)−.
【0192】
ステップ44c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(フェニルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸
HATU(0.439g、1.30mmol、1当量)をDMF(9.8mL)中の2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−カルボン酸(0.307g、1.30mmol、1当量)、(R)−(+)−3−アミノキヌクリジン=二塩酸(0.258g、1.30mmol、1当量)およびDIEA(0.667mL、3.89mmol、3当量)の溶液に添加し、それらを含有するフラスコを氷浴に入れる。反応物を一晩攪拌する。CH2Cl2を添加し、混合物を水で3回洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空除去する。生成物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラム(1%NH4OH/9%MeOH/90%CH2Cl2)を用いて精製して、透明油状物質を得る。生成物のフマル酸塩を生成し、MeOHおよびエーテルから再結晶して当該生成物を白色結晶性固体物質として得る(0.408g、72%)。
質量分析 (ESI) C17H19N3OS2 m/z 346.1 (M+H)+.
【0193】
実施例45〜49
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例44の手順に準じて、対応するボロン酸から生成する。
【0194】
実施例45:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸(4−クロロチオフェノールから)
収率 39%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3OS2+H1 380.0658, 実測値: 380.0659.
【0195】
実施例46:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェノキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸(フェノールから)
収率 81%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2S+H1 330.1276, 実測値: 330.1269.
【0196】
実施例47:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸:(4−フルオロチオフェノールから)
収率 43%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3OS2+H1 363.0875, 実測値: 364.0945.
【0197】
実施例48:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸(メタンチオールから)
収率 28%.
HRMS (FAB) 計算値:C12H17N3OS2+H1 284.0891, 実測値: 284.0894.
【0198】
実施例49:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸(4−クロロフェノールから)
収率 42%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3O2S+H1 364.0886, 実測値: 364.0885.
【0199】
実施例50
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸:
【0200】
【化48】
【0201】
ステップ50a:2−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルの調製
EtOH(37.0mL)中のα−ホルミル−α−クロロ酢酸(9.34g、49.5mmol、1当量)およびチオベンゾアミド(6.79g、49.5mmol、1当量)の溶液を1時間還流する。溶液は橙色/褐色から深緑色に変わる。この溶液を水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。有機画分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。生成物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラム(20%ヘキサン/EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、当該生成物を深橙色油状物質として得る(1.82g、15%)。
質量分析 (ESI) C12H13NO3S m/z 252.1 (M+H)+.
【0202】
ステップ50b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸の調製
重大な変更せずにステップ44bおよび44cを用いて、2−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルで出発して2−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミドを調製する。生成物のフマル酸塩を生成し、MeOHおよびエーテルから再結晶して、当該生成物を白色結晶性塩として得る(77.4mg、22%)。
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3OS+H1 314.1327, 実測値: 314.1336.
【0203】
実施例51:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(ステップ1cに記載されたように、2, 3−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸から)
収率 18%.
HRMS (FAB) 計算値:C13H19N3OS+H1 266.1327, 実測値: 266.1332.
【0204】
実施例52
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=クエン酸:
【0205】
【化49】
【0206】
ステップ52a:2−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.85g、0.5mmol)および2.0M Na2CO3の脱ガス溶液(10mL)をDME(10m)中の2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.18g、5.0mmol)および2−フルオロフェニルボロン酸(0.77g、5.5mmol)の脱ガス溶液に添加する。得られた懸濁液をアルゴン下、80℃にて4時間攪拌する。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、次いで、2分量の1.0M NaOHで、次いで、1分量の食塩水で洗浄する。合わせた有機層を真空濃縮し、得られた油状物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
収率 37%.
HRMS (FAB) 計算値:C12H10FNO2S+H 252.0495, 実測値: 252.0496.
【0207】
ステップ52b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=クエン酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ44bおよび44cに準じて、加水分解し、カップリングする。クエン酸塩はクロマトグラフィーせずに粗反応混合物から調製し、結晶化する。
収率 27%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3OS+H 332.1233, 実測値: 332.1239.
【0208】
実施例53〜57
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例52の手順に準じて、対応するボロン酸から生成する。所望の塩形態は、クロマトグラフィーせずに、粗反応混合物から直接調製し、生成物を分析純度にまで結晶化する。
【0209】
実施例53:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−フルオロフェニルボロン酸から)
収率 20%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3OS+H 332.1233, 実測値: 332.1225.
【0210】
実施例54:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(4−フルオロフェニルボロン酸から)
収率 51%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3OS+H 332.1233, 実測値: 332.1239.
【0211】
実施例55:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールから)
収率 0.5%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2S+H 330.1276, 実測値: 330.1268.
【0212】
実施例56:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸(4−トリルフェニルボロン酸から)
収率 50%.
質量分析 (ESI) C18H21N3OS m/z 328.2 (M+H)+.
【0213】
実施例57:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(ベンジロキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸((4−ベンジロキシフェニル)ボロン酸から)
収率 98%.
質量分析 (ESI) C24H25N3O2S m/z 420. 3 (M+H)+.
【0214】
実施例58〜62
以下の化合物は、ステップ44cからの手順に準じて、それらの不可欠のカルボン酸から調製する。所望の塩形態は、クロマトグラフィーせずに、粗反応混合物から調製し、結晶化する。
【0215】
実施例58:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド=二塩酸((2−ピリド−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸から)
HRMS (FAB) 計算値:C16H18N4OS+H 315.1279, 実測値: 315.1289.
【0216】
【化50】
【0217】
実施例59:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=二塩酸(4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸から)収率 61%.
HRMS (EI) 計算値:C18H21N3OS 327.1405, 実測値: 327.1403.
【0218】
実施例60:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸から)
収率 85%.
質量分析 (ESI) C18H21N3OS m/z 328.2 (M+H)+.
【0219】
実施例61:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸から)
収率 57%.
質量分析 (ESI) C18H20ClN3OS m/z 362.2 (M+H)+.
【0220】
実施例62:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=二塩酸(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸から)
収率 87%.
質量分析 (ESI) C17H20N4OS m/z 329.2 (M+H)+.
【0221】
実施例63
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸:
【0222】
【化51】
【0223】
ステップ63a:2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製:
フラスコに、THF(75mL)中の2−アミノ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(2.65g、15.4mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(10mg)を入れる。二炭酸ジ(tert−ブチル)(3.6mL、15.4mmol、1.0当量)およびTEA(4.3mL、30.8mmol、2当量)を添加し、得られた溶液を室温にて90分間攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をCHCl3/ヘキサンから結晶化して淡褐色固体物質を得る。
収率 68%.
HRMS (FAB) 計算値:C11H16N2O4S+H 273.0909, 実測値: 273.0897.
【0224】
ステップ63b:2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製
フラスコに、THF(5m)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%)(0.109g、2、。72mmol)の懸濁液を入れる。2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.735g、2.70mmol)に引き続き、ヨードメタン(175μL、2.70mmol)を添加し、得られた懸濁液を還流にて3時間加熱し、次いで、室温にまで冷却する。水に引き続いて、1.0N NaOHを添加する。塩基相を3分量のEtOAcで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明油状物質を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
収率 45%.
HRMS (FAB) 計算値:C12H18N2O4S+H 287.1065, 実測値: 287.1068.
【0225】
ステップ63c:2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の調製
ステップ63bの生成物は、重大な変更せずにステップ44bに準じて加水分解する。
収率 49%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H14N2O4S+H 259.0752, 実測値: 259.0750.
【0226】
ステップ63d:5−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−2−イル=(メチル)カルバミン酸の調製
この化合物は、ステップ44cに準じてカップリングする。クエン酸塩をクロマトグラフィーせずに粗反応混合物から調製し、該生成物が分析純度になるまで結晶化する。
収率 32%.
質量分析 (ESI) C17H26N4O3S m/z 367.2 (M+H)+.
【0227】
ステップ63e:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸の調製
フラスコに、MeOH(5mL)中の5−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(72mg、0.18mmol)を入れる。この懸濁液に、4.0N HCl/ジオキサンの溶液(10mL)を添加し、反応混合物を室温にて3.5時間攪拌する。溶媒を真空除去し、残渣をIPA/エーテルで結晶化する。
収率 63%.
質量分析 (ESI) C12H18N4OS m/z 267.2 (M+H)+.
【0228】
実施例64
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド:
【0229】
【化52】
【0230】
ステップ64a:5−フェニルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルの調製
CH3CN(50mL)中の5−クロロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g、5.2mmol、1当量)およびK2CO3(1.44g、104mmol、2当量)の溶液に、チオフェノール(0.53mL、5.2mmol、1当量)を添加する。反応物を室温にて一晩攪拌する。反応物を濾過して塩を除去し、濾液をCH3CNで洗浄する。溶媒を減圧除去し、生成物をEtOHから再結晶して、5−フェニルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルを得る(1.03g、74%)。
質量分析 (ESI) C11H10N2O2S2 m/z 267.0 (M+H)+.
【0231】
ステップ64b:5−フェニルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸の調製
ステップ64aからの5−フェニルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g、3.76mmol、1当量)をEtOH(40mL)に溶解し、氷浴中で冷却する。これに、1N NaOH(1.88mL、3.76mmol、1当量)を滴下して添加する。当該酸のナトリウム塩が溶液から沈殿する。反応混合物を真空濃縮して白色結晶性生成物を得る。反応混合物をその粗形態で次のステップにまで一貫して用いて、酸塩化物を得る。
質量分析 (ESI) C9H6N2S2O2 m/z 237.0 (M−H)−.
【0232】
ステップ64c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミドの調製
5−フェニルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3.76mmol)をフラスコに入れ、窒素下にする。この酸を氷浴で冷やす。氷浴で冷却されている塩化オキサリル(9mL)をこの酸に滴下して添加する。過剰の塩化オキサリルを減圧除去する。酸塩化物を約5mLのCH2Cl2(5mL)に溶解する。(R)−3−アミノキヌクリジンの遊離塩基(0.5g、2.52mmol、0.67当量)もCH2Cl2(5mL)に溶解し、該アミノキヌクリジンを含有するフラスコに、該酸塩化物を含有する溶液をカニューラする。該反応物を室温にて一晩攪拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、ダウエックス(Dowex) 50AGWX2 CH+カラムに注ぎ通す。不純物は、MeOHで該カラムを洗浄することによって除去し、生成物はMeOH中5%TEAを含有する溶液で該カラムを洗浄することによって溶出する。溶媒を減圧除去し、生成物は、バイオタージ・フラッシュ40Mカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)によってさらに精製する。これにより、実施例64を黄褐色油状物質とし得る(0.289g、22%)。
質量分析 (ESI) C16H18N4OS2 m/z 347.2 (M+H)+.
【0233】
実施例65:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド:
この化合物は、重大な変更せずに実施例64の手順に準じて、フェノールから調製する。
収率 16%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17N3O3S 331.0991, 実測値: 331.1229 (M)+.
【0234】
実施例66
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド:
【0235】
【化53】
【0236】
5−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(0.1g、0.33mmol、1当量)、(R)−(+)−3−アミノキヌクリジンの遊離塩基(0.041g、0.33mmol、1当量)およびEtOH(0.66mL)をバイアルに添加し、溶液を80℃にて加熱する。反応は、HPLCにより確認して4時間後に完了する。生物は、バイオタージ・フラッシュ40Sカラム(0.5% NH4OH/9.5% MeOH/CH2Cl2)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、実施例66を薄い色の油状物質として得る(0.0254g、20%)。HRMS (FAB) 計算値:C16H17ClN4OS2+H1 381.0610, 実測値: 381. 0617.
【0237】
実施例67〜72
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例66の手順に準じて、不可欠なフェノールまたはチオフェノールから調製する。
【0238】
実施例67:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フロオロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(4−フルオロフェノールから)
収率 27%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17FN4OS2+H1 365.0906, 実測値: 365.0899.
【0239】
実施例68:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(4−クロロフェノールから)
収率 18%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17ClN4O2S+H1 365.0839, 実測値: 365.0826.
【0240】
実施例69:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(3−フロオロチオフェノールから)
収率 16%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17FN4OS2+H1 365.0906, 実測値: 365.0899.
【0241】
実施例70:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(2−クロロチオフェノールから)
収率 44%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17ClN4OS2+H1 381.0610, 実測値: 381.0625.
【0242】
実施例71:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(4−フロオロチオフェノールから)
収率 34%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17FN4OS2+H1 365.0906, 実測値: 365.0921.
【0243】
実施例72:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(3−クロロチオフェノールから)
収率 34%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17ClN4OS2+H1 381.0610, 実測値: 381.0603.
【0244】
実施例75
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド=二塩酸:
【0245】
【化54】
【0246】
ステップ75a:(2Z)−アミノ(ベンゾイルヒドラゾノ)エタン酸エチルの調製
EtOH(20mL)中のチオキサミド酸エチル(0.6g、4.5mmol)およびベンジルヒドラジド(0.68g、5.0mmol)を[マキロップ(McKillop)ら、「テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)」、第23巻、1982年、p.3357−3360]に記載された手順に準じて2時間還流にて加熱する。得られた固体物質を収集し、EtOHで洗浄し、真空乾燥させて、所望の生成物を得る(0.5g、50%)。
【0247】
ステップ75b:5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチルおよび5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−」3−カルボン酸エチルの調製
[マキロップ(McKillop)ら、「テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)」、第23巻、1982年、p.3357−3360]に記載された手順を修正して、2つの生成物の混合物を得る。特に、メシチレン(15mL)中の(2Z)−アミノ(ベンゾイルヒドラゾノ)エタン酸エチル(0.5g、2.1mmol)を還流にて一晩加熱して、透明溶液を得、それを真空濃縮する。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、それぞれ、5−フェニル−1,3,4−オキサジゾール−2−カルボン酸エチル(310mg、67%)および5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル(140mg、30%の2.2:1混合物を得る。
質量分析 C11H10N2O3 (5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチル)(ESI) (M+H)+ m/z 219 および、
質量分析 C11H10N2O3 (5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル)(ESI) (M+H)+ m/z 218.
【0248】
ステップ75c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド=二塩酸の調製
この物質は、ステップ75bで調製された5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチルを用いて調製し、(R)−(+)−3−アミノキヌクリジンにカップリングする。生成物は、重大な変更せずに実施例66に記載されたように精製し、所望の生成物を得る(13mg、7.3%)。
質量分析 C16H19N2O (ESI) (M+H)+ m/z 298.
【0249】
実施例76
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド=塩酸:
【0250】
【化55】
【0251】
この物質は、ステップ75bで調製された5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチルを用いて調製し、(R)−(+)−3−アミノキヌクリジンにカップリングし、重大な変更せずに実施66に記載されたように、生成物を精製する。
収率 7.3%.
質量分析 C6H8N4O2 (ESI) (M+H)+ m/z 299.
【0252】
実施例77
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド=塩酸:
【0253】
【化56】
【0254】
ステップ77a:エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−チオン−5−カルボン酸カリウム=ジメチルスルホキシド溶媒和物の調製
[ベンソン(Benson)、グロス(Gross)、およびシュナイダー(Snyder)、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)」、1990年、p.3257−3269]に記載されたようにして調製されたヒドラジノ(オキサ)酢酸エチル(3.7g、28mmol)、EtOH(25mL)、二硫化炭素(8.5g、6.6mL、112mmol)、DMSO(6mL)および水中(2mL)のKOH(1.57g、28mmol)の溶液の混合物を、[ホーニング(Horning)およびムコブスキー(Muchowski)、「カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can. J. Chem.)」、1972年、p.3079−3082]に記載されたように、還流にて一晩加熱する。えら得た油状物質を真空濾過によって収集し、洗浄して、所望の生成物をDMASO溶媒和物として得、さらなる精製することなく用いる(8.2gの半固体物質)。
【0255】
ステップ77b:エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−チオン−5−カルボン酸メチルの調製
[パルティカ(Partyka)およびクレンショウ(Crenshaw)、米国特許第4,001,238号明細書]の手順に準じて、エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−チオン−5−カルボン酸カリウム塩ジメチルスルホキシド溶媒和物(4.1g、24mmol)およびヨードメタン(6.7g、47mmol)の溶液をEtOH(20mL)中で、還流にて、1時間加熱する。固体物質を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮する。水(40mL)を得られた物質に添加し、固体物質を真空濾過によって単離し、50℃/0.5mmHgにて一晩乾燥させて、所望の生成物を得る(2.3g、50%)。
【0256】
ステップ77c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド=塩酸:
この物質は、ステップ77bで調製されたエチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−チオン−5−カルボン酸メチルを用いて調製し、重大な変更せずに実施66に記載されたように(R)−(+)−3−アミノキヌクリジンにカップリングして得た物質をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3+0.5%NH4OH)によって精製する。1M HCl/Et2Oからの所望の生成物の結晶化によって、塩酸塩を調製する。
質量分析 C11H16N4O2S (ESI) (M+H)+ m/z 269.
【0257】
実施例79
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0258】
【化57】
【0259】
ステップ79a:2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)−エタノン=塩酸
臭化3−クロロフェニルアシル(5.18g、22.2mmol、1当量)、ジホルミルイミドナトリウム(2.11g、22.2mmol、1当量)およびCH3CN(125mL)の混合物を80℃に油浴中で加熱する。3.5時間後、混合物を濾過し、蒸発させる。残渣をEtOH(40mL)およびHCl(10mL、12N)で処理する。次いで、混合物を50℃の水浴中で30分間加熱し、蒸発させる。得られた固体物質をアセトンでトリチュレートし、濾過によって収集して、表題の化合物を得る(2.86g、62%)。
質量分析 (ESI) C8H8ClNO m/z 170 (M+H)+.
【0260】
ステップ79b:[[2−(3−クロロフェニル)−オキソエチル]アミノ](オキソ)酢酸エチルの調製
ステップ79aからの2−アミノ−1(3−クロロフェニル)エタノン=塩酸(2.83g、13.7mmol、1当量)、クロロオキソ酢酸エチル(1.87g、13.7mmol、1当量)およびCH2Cl2(40mL)の混合物を氷−H2O浴中で冷却する。混合物をCH2Cl2(20mL)中のTEA(4.0mL、29mmol、2.1当量)の溶液で処理し、反応物を室温に一晩温める。水を添加し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた固体物質をヘキサン/2−プロパノールでトリチュレートし、真空乾燥させて、表題の化合物を得る(2.70g、72%)。
質量分析 (ESI) C12H12ClNO4 m/z 270 (M+H)+.
【0261】
ステップ79c:5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボン酸エチルの調製
ステップ79cからの生成物(1.28g、4.70mmol、1当量)、ベンゼン(8mL)、およびPOCl3(2.0mL、21mmol)の混合物を還流下65時間加熱し、冷却する。次いで、混合物を蒸発させ、CHCl3と水との間で抽出する。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をEtOHから結晶化して、表題の生成物を得る(0.61g、51%)。
質量分析 (ESI) C12H10ClNO3 m/z 252 (M+H)+.
【0262】
ステップ79d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸
ステップ79cからの生成物(0.419g、1.66mmol、1.0当量)、(R)−3−アミノキヌクリジン(0.221g、1.75mmol、1.05当量)およびEtOH(4.0mL)の混合物を還流下で加熱する。64時間後、混合物を冷却し、内容物をガラスウールを通して、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.315g、1.65mmol、1.0当量)に濾過する。得られた固体物質を濾過し、真空乾燥させて、表題の化合物を得る(0.59g、65%)。
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3O2+H1 332.1165, 実測値: 332.1180.
【0263】
実施例80〜88
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例79の手順に準じて、不可欠なアシルハロゲン化物から調製する。いくつかの実施例について、ステップ79aの生成物は商業的に入手可能である。
【0264】
実施例80:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)−エタノンから)
収率 20%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O3+H 328.1661, 実測値: 328.1660.
【0265】
実施例81:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−アミノ−1−(3−ニトロフェニル)−エタノン=塩酸から)
収率 8%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18N4O4+H1 343.1406, 実測値: 343.1405.
【0266】
実施例82:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン=塩酸から)
収率 23%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O3+H1 328.1661, 実測値: 328.1662.
【0267】
実施例83:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−ニトロフェニル)−エタノンから)
収率 4%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18N4O4+H1 343.1406, 実測値: 343. 1405.
【0268】
実施例84:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−エタノンから)
収率 13%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O3+H1 328.1661, 実測値: 328.1661.
【0269】
実施例85:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)−エタノンから)
収率 5%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3O2+H1 316.1461, 実測値: 316.1470.
【0270】
実施例86:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−エタノンから)
収率 10%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3O2+H1 332.1165, 実測値: 332.1168.
【0271】
実施例87:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−(ブロモアセチル)−ベンゾニトリルから)
収率 3%.
HRMS (FAB) 計算値:C18N21N3O3+H1 323.1508, 実測値: 323.1516.
【0272】
実施例88:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−エタノン=塩酸から)
収率 6%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18BrN3O2+H1 376.0661, 実測値: 376.0660.
【0273】
実施例89
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0274】
【化58】
【0275】
ステップ89a:2−アミノ−1−フェニルプロパン−1−オン=塩酸の調製
2−ブロモ−1−フェニルプロパン−1−オン(8.97g、42.1mmol、1当量)を80mLのCH3CN中のジホルミルイミドナトリウム塩(4.80g、50.5mmol、1.2当量)の懸濁液に滴下して添加する。反応物を70〜75℃にて60時間攪拌する。熱混合物を濾過して、塩を除去し、固体物質をCH3CNで洗浄する。合わせた濾液を真空濃縮し、40mLの6N HClに溶解し、還流下で0.75時間加熱する。溶媒を減圧除去し、生成物をIPAから再結晶して、2−アミノ−1−フェニルプロパン−1−オン=塩酸を得る(6.15g、79%)。
質量分析 (ESI) C9H11NO m/z 150.2 (M+H)+.
【0276】
ステップ89b:[(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの調製
TEA(3.22mL、0.0231mol、2.1当量)を、氷/水浴中で、50mL CH2Cl2中のステップ89aからの生成物(2.05g、11.0mmol、1当量)および塩化オキサリルエチル(1.24mL、11.0mmol、1当量)の懸濁液に滴下して添加する。混合物をゆっくりと室温にまで温まるようにする。一晩攪拌した後、水および20mLの1N HClを添加する。水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、[(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチ)アミノ](オキソ)酢酸エチルを黄色油状物質として得る(2.58g、94%)。質量分析 (ESI) C13H5NO4 m/z 250.2 (M+H)+.
【0277】
ステップ89c:4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチルの調製
ステップ89aからの生成物(2.58g、10.4mmol、1当量)およびP2S5(4.83g、10.9mmol、1.05当量)を30mLのCHCl3に懸濁させる。混合物を還流下で加熱する。12時間後、水および固体K2CO3を、全物質が溶解するまで、注意して添加する。水層を1N NaOHで十分に塩基性(10を超えるpH)にし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を1N NaOHおよび食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチルを黄色油状物質として得る(2.51g、98%)。
質量分析 (ESI) C13H13NO2S m/z 248.1 (M+H)+.
【0278】
ステップ89d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸の調製
THF(〜5mL)中に溶解した(R)−3−アミノキヌクリジンの遊離塩基(1.0g、5.02mmol、2.26当量)を10mL EtOH中のステップ89cからの生成物の溶液に添加する。混合物を還流下で加熱する。48時間後、混合物を冷却し、真空濃縮する。残渣をバイオタージ・フラッシュ40Sカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製して、N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミドを黄色油状物質として得る(0.40g。55%)。該生成物のp−トルエンスルホン酸塩を生成し、IPA/エーテルから再結晶して、当該生成物を淡黄色固体物質とし得る。
質量分析 (ESI) C18H21N3OS m/z 328.2 (M+H)+.
【0279】
実施例90〜102
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例79または実施例66(チアジアゾールアミド)に概略された手順に準じて、不可欠な5−置換−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチルから調製する。
【0280】
実施例90:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド(2−アミノ−1−フェニル−エタノン=塩酸から)
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3OS+H1 314.1327, 実測値: 314.1330.
【0281】
実施例91:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−エタノン=塩酸から)
収率 18%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18BrN3OS+H1 392.0432, 実測値: 392.0423.
【0282】
実施例92:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−アミノ−1−(3−ニトロフェニル)−エタノン=塩酸から)
収率 47%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18N4O3S+H1 359.1178, 実測値: 359. 1165.
【0283】
実施例93:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)−エタノンから)
収率 14%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O2S+H1 344.1432, 実測値: 344.1423.
【0284】
実施例94:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−エタノンから)
収率 28%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3OS+H1 348.0937, 実測値: 348.0947.
【0285】
実施例95:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(4−フロオロフェニル)−エタノンから)
収率 16%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3OS+H1 332.1233, 実測値: 332.1233.
【0286】
実施例96:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−エタノンから)
収率 14%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O2S+H1 344.1432, 実測値: 344.1436.
【0287】
実施例97:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)−エタノンから)
収率 12%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3OS+H1 348.0937, 実測値: 348.0934.
【0288】
実施例98:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(1−クロロアセトンから)
収率 2%.
HRMS (FAB) 計算値:C12H17N3OS+H1 252.1171, 実測値: 252.1171.
【0289】
実施例99:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)−エタノンから)
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3OS+H1 348.0937, 実測値: 348.0936.
【0290】
実施例100:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)−エタノンから)
収率 0.4%.
質量分析 (ESI) C17H18FN3OS m/z 332.2 (M+H)+.
【0291】
実施例101:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(3−フルオロフェニル)−エタノンから)
収率 6%.
質量分析 (ESI) C17H18FN3OS m/z 332.2 (M+H)+.
【0292】
実施例102:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−チエン−2−イル−エタノンから)
収率 10%.
質量分析 (ESI) C15H17N3OS2 m/z 320.2 (M+H)+.
【0293】
実施例103
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0294】
【化59】
【0295】
ステップ103a:5−フェニル−フラン−2−カルバルデヒドの合成
水(10mL)中の5−ブロモ−フラン−2−カルバルデヒド(1.08g、6.16mmol、1当量)、フェニルボロン酸(0.90g、7.39mmol、1.1当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.99g、6.16mmol、1当量)、酢酸パラジウム(30mg、0.12mmol、0.02当量)K2CO3(2.13g、15.4mmol、2.5当量)の溶液を窒素下で室温にて一晩攪拌する。完了すると、反応混合物は溶液中に浮遊する黒色物体になる。反応物を40mL水で希釈し、EtOAcで抽出する(3×100mL)。有機層を合わせ、濃灰色と共に30分間攪拌し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧除去して油状物質を得る。生成物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラム(10%EtOAc/ヘプタン)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
収率 70.1%.
HRMS (FAB) 計算値:C11H8O2+H 173.0603, 実測値: 173.0607.
【0296】
ステップ103b:5−フェニル−フラン−2−カルボン酸の合成
水(5.5mL、t−BuOH(18.0mL)、およびTHF(18.0mL)中のステップ103aからの生成物(0.650g、3.78mmol、1当量)の溶液に、2−メチル−2−ブテン(3.2mL、30.2mmol、8当量)、リン酸一カリウム(1.54g、11.3mmol、3当量)、次いで、NaClO2(1.03g、11.3mmol、3当量)をこの順に添加する。4時間後、反応が完了し、1N NaOH(100mL)で希釈する。水性溶液をエーテルで抽出し(2×100mL)、水層を濃HClで酸性化する。得られた溶液をCH2Cl2で抽出する(3×100mL)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を除去する。生成物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/1%ギ酸/ヘプタン)によって精製する。溶媒除去後に残存する固体物質を濾過し、EtOHおよび水から再結晶して、当該酸を白色結晶性固体物質として得る(0.499g、70.2%)。
HRMS (FAB) 計算値:C11H8O3+H 189.0473, 実測値: 189.0403.
【0297】
ステップ103c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−フラミド=4−メチルベンゼンスルホン酸の調製
THF中の、ステップ103の生成物(0.499g、2.65mmol、1当量)およびDIEA(1.38mL、7.96mmol、3当量)中のR−(+)−アミノキヌクリジンの二塩酸塩(0.528g、2.65mmol、1当量)を0℃に冷却し、HATU(1.01g、2.65mmol、1当量)を添加する。反応物を一晩攪拌する。反応物をCH2Cl2(150mL)で希釈する。有機物を1N NaOH、飽和NaHCO3および水で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧除去する。生成物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(8%MeOH/1%NH4OH/CH2Cl2)によって精製する。p−トルエンスルホン酸塩を生成して、非晶質固体物質を得る(1.06g、42%)。
HRMS (FAB) 計算値:C18H20N2O2+H1 297.1603, 実測値: 297.1602.
【0298】
実施例104〜130
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例103の手順に準じて、不可欠なボロン酸、フルアルデヒドまたはフラン−カルボン酸から調製する。
【0299】
実施例104:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=トルエンスルホン酸(5−(2−クロロフェニル)−2−フルアルデヒドから)
収率 46%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19ClN2O2+H1 331.1213, 実測値: 331.1208.
【0300】
実施例105:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=トルエンスルホン酸(5−(3−クロロフェニル)−2−フルアルデヒドから)
収率 72%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19ClN2O2+H1 331.1213, 実測値: 331.1212.
【0301】
実施例106:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=フマル酸(5−(4−クロロフェニル)−フル酸から)
収率 43%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19ClN2O2+H1 331.1213, 実測値: 331.1216.
【0302】
実施例107:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=トルエンスルホン酸(5−(4−ブロモフェニル)−2−フルアルデヒドから)
収率 38%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H10BrN2O2+H1 375.0708, 実測値: 375.0713.
【0303】
実施例108:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=フマル酸(5−(2−トリフルオロメチル)−フェニル)−フラン−2−カルボキシアルデヒドから)
収率 78%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H19F3N2O2+H1 365.1477, 実測値: 365.1468.
【0304】
実施例109:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=フマル酸(5−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−フラン−2−カルボキシアルデヒドから)
収率 31%.
質量分析 (ESI) C19H19F3N2O2 m/z 365.2 (M+H)+.
【0305】
実施例110:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−(2−ニトロ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸から)
収率 82%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19N3O4+H1 342.1454, 実測値: 342.1469.
【0306】
実施例111:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−(3−ニトロ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸から)
収率 66%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19N3O4+H1 342.1454, 実測値: 342.1463.
【0307】
実施例112:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−(4−ニトロ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸から)
収率 52%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19N3O4+H1 342.1454, 実測値: 342.1465.
【0308】
実施例113:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−フルオロフェニルボロン酸から)
収率 12%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19FN2O2+H1 315.1508, 実測値: 315.1519.
【0309】
実施例114:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−フルオロフェニルボロン酸から)
収率 29%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19FN2O2+H1 315.1508, 実測値: 315.1519.
【0310】
実施例115:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(4−フルオロフェニルボロン酸から)
収率 16%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19FN2O2+H1 315.1508, 実測値: 315.1500.
【0311】
実施例116:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(2,4−ジフルオロフェニルボロン酸から)
収率 46%.
質量分析 (ESI) C18H18F2N2O2 m/z 333.2 (M+H)+.
【0312】
実施例117:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(2,5−ジフルオロフェニルボロン酸から)
収率 33%.
質量分析 (ESI) C18H18F2N2O2 m/z 333.2 (M+H)+.
【0313】
実施例118:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−メトキシフェニルボロン酸から)
収率 63%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O3+H1 327.1708, 実測値: 327.1717.
【0314】
実施例119:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−メトキシフェニルボロン酸から)
収率 83%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O3+H1 327.1708, 実測値: 327.1714.
【0315】
実施例120:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から)
収率 58%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H19F3N2O3+H1 381.1426, 実測値: 381.1440.
【0316】
実施例121:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=フマル酸(2−クロロ5−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から)
収率 55%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H18ClF3N2O2+H1 399.1087, 実測値: 399.1097.
【0317】
実施例122:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸から)
収率 77%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H21FN2O2+H1 329.1665, 実測値: 329.1661.
【0318】
実施例123:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−シアノフェニルボロン酸から)
収率 31%.
質量分析 (ESI) C18H19N3O2 m/z 322.2 (M+H)+.
【0319】
実施例124:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−チオフェン−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C18N2O2S m/z 303.2 (M+H)+.
【0320】
実施例125:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−チオフェン−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C16H18N2O2S m/z 303.2 (M+H)+.
【0321】
実施例126:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸から)
収率 75%.
質量分析 (ESI) C12H15N2O2Br m/z 299.0 (M+H)+.
【0322】
実施例127:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(5−ニトロ−フラン−2−カルボン酸から)
収率 63%.
質量分析 (ESI) C12H15N3O4 m/z 265.1 (M+H)+.
【0323】
実施例128:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4,5−ジメチル−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4,5−ジメチル−フラン−2−カルボン酸から)
収率 75%.
HRMS (FAB) 計算値:C14H20N2O2+H 249.1603, 実測値: 249.1593.
【0324】
実施例129:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−クロロ−2−ニトロフェニル−フラン−2−カルボン酸から)
収率 7%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H18ClN3O4+H 376.1064, 実測値: 376.1067.
【0325】
実施例130:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチル−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−メチル−2−ニトロフェニル−フラン−2−カルボン酸から)
収率 56%.
質量分析 (ESI) C19H21N3O4 m/z 356.2 (M+H)+.
【0326】
実施例131
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0327】
【化60】
【0328】
ステップ131a:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミド(0.258g、0.85mmol、1当量)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(0.244g、0.85mmol、1当量)、酢酸パラジウム(3.8mg、0.017mmol、0.02当量)、K2CO3(0.41g、2.97mmol、3.5当量)および水1.4mLの溶液をアルゴン下で一晩攪拌する。反応は褐色の不溶性塊を形成するが、HPLCによれば完了している。反応物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/1%TEA/CH2Cl2)によって精製する。5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミドのp−トルエン酸塩を合成し、IPA/MeOH/エーテルから再結晶し、当該生成物を結晶性固体物質として回収する(0.135g、31%)。
HRMS (FAB) 計算値:C18H18F2N2O2+H1 333.1414, 実測値: 333. 1418.
【0329】
実施例132〜146
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例131につき記述されたように、N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミドから調製する。
【0330】
実施例132:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(3,4−ジフルオロフェニル−ボロン酸から)
収率 24%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H18F2N2O2+H1 333.1414, 実測値: 333.1418.
【0331】
実施例133:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(3,5−ジフルオロフェニル−ボロン酸から)
収率 60%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H18F2N2O2+H1 333.1414, 実測値: 333.1424.
【0332】
実施例134:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシ−フェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−メトキシ−フェニル−ボロン酸から)
収率 17%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O3+H1 327.1708, 実測値: 327.1707.
【0333】
実施例135:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(o−トリルボロン酸から)
収率 26%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O2+H1 311.1759, 実測値: 311.1763.
【0334】
実施例136:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミ=4−メチルベンゼンスルホン酸(m−トリルボロン酸から)
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O2+H1 311.1759, 実測値: 311.1752.
【0335】
実施例137:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(p−トリルボロン酸から)
収率 10 %.
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O2+H1 311.1759, 実測値: 311.1752.
【0336】
実施例138:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル−ボロン酸から)
収率 19%.
質量分析 (ESI) C19H19F3N2O3 m/z 381.3 (M+H)+.
【0337】
実施例139:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(4−トリフルオロメトキシフェニル−ボロン酸から)
収率 61%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H19F3N2O3+H1 381.1426, 実測値: 381.1434.
【0338】
実施例140:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−tert−ブチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(4−tert−ブチルフェニル−ボロン酸から)
収率 73%.
HRMS (FAB) 計算値:C22H28N2O2+H1 353.2229, 実測値: 353.2218.
【0339】
実施例141:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾチエン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(ベンゾチオフェン−2−ボロン酸から)
収率 17%.
HRMS (FAB) 計算値:C20H20N2O2S+H1 353.1324, 実測値: 353.1326.
【0340】
実施例142:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−キノリン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−キノリン−ボロン酸から)
収率 9%.
質量分析 (ESI) C21H21N3O2 m/z 348.3 (M+H)+.
【0341】
実施例143:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−エチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−エチルフェニル−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C20H24N2O2 m/z 325.3 (M+H)+.
【0342】
実施例144:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−イソプロピルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−イソプロピルフェニル−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C21H26N2O2 m/z 339.3 (M+H)+.
【0343】
実施例145:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C19H21FN2O2 m/z 345.2 (M+H)+.
【0344】
実施例146:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾフラン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(ベンゾフラン−2−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C20H20N2O3 m/z 337.2 (M+H)+.
【0345】
実施例147
5−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド=ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸):
【0346】
【化61】
【0347】
ステップ147a:100mL EtOH中のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロ−フェニル)−フラン−2−カルボキサミド(1.65g、3.22mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(50g)を添加する。この混合物を40psi水素下、パー振盪機(Parr shaker)に一晩入れる。パラジウムをセライトパッド上で濾過によって除去し、溶媒を除去する。5−(2−アミノフェニル)−フラン−2−カルボン酸(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミドのp−トルエンスルホン酸塩をIPA/MeOH/エーテルからの再結晶によって精製して、結晶性固体物質を得る(0.783g、50%)。
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O2+H1 312.1712, 実測値: 312.1717.
【0348】
実施例148〜149
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例147の手順に準じて、不可欠なニトロアミドから調製する。
【0349】
実施例148:5−(4−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド=トリス(4−メチルベンゼンスルホン酸)(N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−2−フラミドから)
収率 84%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O2+H1 312.1712, 実測値: 312.1727.
【0350】
実施例149:5−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド=二塩酸(5−(4−メチル−2−ニトロフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フラミド=二塩酸から)
収率 55%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H23N3O2+H 326.1868, 実測値: 326.1871.
【0351】
実施例150
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルエチニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0352】
【化62】
【0353】
ステップ150a:5−フェニルエチニル−フラン−2−アルデヒドの調製
THF(45ml)中の5−ブロモフルアルデヒド(1.0g、5.71mmol、1当量)、ヨウ化銅(I)(0.163g、0.857mmol、0.15当量)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.20g、0.287mmol、0.05当量)、およびTEA(3.98mL、11.4mmol、2当量)の溶液に、フェニルアセチレン(1.25mL、11.4mmol、2当量)を滴下して添加する。48時間後、反応は完了するようである。反応物をセライトのパッド上で濾過し、溶媒を減圧除去する。反応物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラム(10%EtOAc/ヘプタン)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄橙色結晶性固体物質を得る(0.765g、68.3%)。
質量分析 (ESI) C13H8O2 m/z 197.1 (M+H)+.
【0354】
ステップ150b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルエチニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸の調製
重大な変更せずに実施例103の一般的手順に順ずるが、5−フェニルエチニル−フラン−2−アルデヒドから出発して、N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルエチニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸を合成し、結晶性固体物質として回収する(0.692g、74%)。
HRMS (FAB) 計算値:C20H20N2O2+H1 321.1603, 実測値: 321.1595.
【0355】
実施例151
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0356】
【化63】
【0357】
ステップ151a:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸の調製
DMSO(5mL)中のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミド(0.200g、0.42mmol、1当量)、フェノキシドナトリウム(0.500g、4.3mmol、10.1当量)の溶液を窒素下で室温にて一晩攪拌する。反応物を25mLの水で洗浄し、CH2Cl2(50mL)で抽出する。有機層を水(3×25mL)、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。p−トルエンスルホン酸塩を調製し、IPA/MeOH/エーテルから再結晶するし、当該生成物を結晶性固体物質として回収する(70%)。
HRMS (FAB) 計算値:C18H20N2O3+H 313.1552, 実測値: 313.1558.
【0358】
実施例152
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド:
【0359】
【化64】
【0360】
ステップ152a:5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルの調製
乾燥したフラスコに、1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(12.0g、86.4mmol)および150mLの乾燥CH2Cl2を添加し、このフラスコをホイルで包み、窒素でパージする。N−ブロモスクシンイミド(16.2g、90.7mmol)を1分量添加し、混合物を室温にて0.5時間攪拌する。反応混合物を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。分留して12.0gの5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルを黄色油状物質として得る(64%収率)。
質量分析 C7H8NO2Br (ESI) (M)+ m/z 217.1.
【0361】
ステップ152b:1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルの調製
ステップ152aからの生成物を90mLのエチレングリコールジメチルエーテル中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.530g、0.459mmol)の溶液に添加する。得られた溶液を窒素下で5分間攪拌し、次いで、フェニルボロン酸(1.34g、11.0mmol)に引き続き、90mLnoH2O中のNa2CO3(19.5g、183mmol)の溶液を添加する。混合物を還流にて24時間加熱する。反応混合物を室温に放冷し、100mLのCH2Cl2を添加し、層を分離する。水層をCH2Cl2で抽出し(3×50mL)、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)によって精製して、1.89gの1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルを黄色油状物質として得る(96%)。
質量分析 C13H13NO2 (ESI) (M+H)+ m/z 216.1.
【0362】
ステップ152c:1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸
水酸化リチウム(1.39g、33.2mmol)を96mLの1.25:1:1 H2O:MeOH:THF溶媒混合物中のステップ152bからの生成物(1.43g、6.64mmol)の溶液に添加する。反応物を50℃にて2時間攪拌する。HCl水溶液(1N、50mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、0.851gの1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸を黄褐色固体物質として得る(64%収率)。
質量分析 C12H11NO2 (ESI) (M−H)+ m/z 200.1.
【0363】
ステップ152d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミドの調製
5mLの乾燥THF中の(R)−(+)−3−アミノキヌクリジン=二塩酸(0.831g、4.17mmol)の溶液に、DIEA(2.08mL、11.9mmol)を添加する。混合物を窒素下で15分間攪拌した後、ステップ152cからの生成物(0.800g、3.98mmol)を添加する。混合物をさらに15分間攪拌し、氷浴中で冷却し、HATU(1.59g、4.17mmol)を添加する。反応混合物を氷浴上で0.5時間、次いで、室温にてさらに2時間攪拌する。混合物を60mLのCH2Cl2で希釈し、50mLの1N NaOHおよび50mLの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%EtOAc、1%NH4OH)によって精製して、0.383グラムのN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(31%)を白色固体物質として得る。
質量分析 C19H23N3O (ESI) (M+H)+ m/z 310.3.
【0364】
実施例153〜157
これらの化合物は、重大な変更せずに、適当なカルボン酸を使い、実施例103cのカップリング手順を用いて調製する。
【0365】
実施例153:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−ジオキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−カルボン酸から;[サイトウ、エス(Saito, S.);タナカ、シイ(Tanaka, C.) 「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス、ジャパン(J. Pharm. Sci. Japan)」、第76巻、1956年、p.305−7]を参照せよ)。
収率 77%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2+H1 298.1555, 実測値: 298.1558.
【0366】
【化65】
【0367】
実施例154:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸から;[ヴルム(Wurm)、「ケミシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.)」、第22巻、1889年、p.3133]を参照せよ)。
収率 54%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H18N4O2+H1 299.1508, 実測値: 299.1512.
【0368】
【化66】
【0369】
実施例155:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸から;[ベレンキイ、エル・アイ(Belen’kii);チェスキス、エム・エイ(Cheskis, M.A.);ツボリンスキー、ヴイ・ピイ(Zvolinskii, V.P.);オブコフ、エイ・イー(Obukov, A.E.)、「ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ(Chem. Heterocycl. Compd.)(英訳)」、第22巻、1986年、p.654−663]を参照せよ)。
収率 16%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2+H1 298.1555, 実測値: 298.1555.
【0370】
【化67】
【0371】
実施例156:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸から;[コルテ、エフ(Korte, F.)およびステリコ、ケイ(Stoeriko, K.)、「ケミシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.)」、第93巻、1960年、p.1033−1042]を参照せよ)。
収率 22%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2+H1 298.1555, 実測値: 298.1559.
【0372】
【化68】
【0373】
実施例157:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボン酸から;[ボーナン、ダブル・アール(Vaughan, W.R.)およびスペンサー、ジェイ・エル(Spencer, J.L.)、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)」、第25巻、1960年、p.1160−4]を参照せよ)。
収率 76%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2+H1 298.1555, 実測値: 298. 1556.
【0374】
【化69】
【0375】
実施例158
5−ブロモ−N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸
【0376】
【化70】
【0377】
ステップ158a:2−メチレンキヌクリジン−3−オンの調製
2−メチレン−3−キヌクリジン二水和物=塩酸(25.7g、0.1225mol、1当量)およびK2CO3(67.0g、0.4848mol、4当量)の混合物を125mLの水および200mLのCH2Cl2に溶解し、激しく攪拌する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、14.75g(88%)の2−メチレンキヌクリジン−3−オンを黄色油状物質として得る。
質量分析 (ESI) C8H11NO m/z 138.1 (M+H)+.
【0378】
ステップ158b:2−メチルキヌクリジン−3−オン=塩酸の調製
ステップ158aからの生成物(14.75g、0.1075mol、1当量)、ギ酸(10.4g、0.2150mol、2当量)および(Ph3P)3RuCl2(0.21g、0.21mmol)を100mLのTHFに溶解する。混合物を還流下で加熱する。新鮮分量の触媒(全部で、0.58g、0.59mmol)とギ酸(1.2g、0.026mol)とを反応の経過において周期的に添加する。72時間後、混合物を真空濃縮する。残渣をエーテルに溶かし、ジオキサン中過剰HCl(27mL、4.0M)を添加する。固体物質をエーテルで洗浄し、EtOHから再結晶して、14.4g(76%)の2−メチルキヌクリジン−3−オン=塩酸を白色固体物質として得る。
質量分析 (ESI) C8H13NO m/z 140.2 (M+H)+.
【0379】
ステップ158c:(3E/Z)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンオキシムの調製
ステップ158bからの生成物(3.2g、23.0mmol、1当量)および塩酸ヒドロキシルアミン(1.6g、23.0mmol、1当量)を20mLのEtOH/ピリジン(4:1)に溶解し、室温にて攪拌する。5日間後、水および固体NaOHを添加してpHをpH11に調節する。混合物をいくつかの分量のCHCl3で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3.42g(96%)の2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンオキシムをオキシム異性体の1:2:6混合物として得る。
部分的1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.53ppm (d, 2−CH3, 0.8H), 1.38 (d, 2−CH3, 2.2H).
質量分析 (ESI) C8H14N2O m/z 154.8 (M+H)+.
【0380】
ステップ158d:2−メチルキヌクリジン−3−アミン=二塩酸の調製
ナトリウム(7.0g、0.303mol、10当量)を100mLのn−プロパノール中のステップ18cからの2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンオキシム(4.65g、30.2mmol、1当量)の溶液に分割して添加する。混合物を還流下で加熱する。約12時間後、混合物を冷却し、80mLの水を添加する。層を分離し、水層をCHCl3で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過する。ジオキサン中過剰HCl(15mL、4.0M)を該溶液に添加し、溶媒を除去して6.0g(93%)の2−メチルキヌクリジン−3−アミン二塩酸を油状物質として得る。熱IPA中での該油状物質のトリチュレーションにより吸湿性固体物質を得る。
質量分析 (ESI) C8H16N2 m/z 141.3 (M+H)+.
【0381】
ステップ158e:5−ブロモ−N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸の調製
5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(1.63g、7.988mmol、1当量)、ステップ158dからの生成物(2.97g、7.88mmol、1当量)およびHATU(2.97g、7.81mmol、1当量)を60mLのCH3CNに懸濁させる。混合物を氷浴中で冷却し、DIEA(8.2mL、47.8mmol、6当量)を滴下して添加する。混合物を室温に温まるようにし、一晩攪拌する。EtOAcおよび飽NaHCO3を添加する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を1N NaOHで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をバイオタージ・フラッシュ40Sカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製して、1.26g(49%)の5−ブロモ−N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミドを異性体のトランス/シス混合物として得る。生成物のp−トルエンスルホン酸塩を生成し、IPA/エーテルから再結晶して、当該生成物を淡黄色固体物質として得る。
質量分析 (ESI) C13H17BrN2OS m/z 328.9/330.9 (M+H)+.
逆相HPLC (ゾルバックスエクリプスXDB−C8(ZORBAX Eclipse XDB−C8)、4.6mm×15cm、80:12:8 H2O/CH3CN/IPA)は、95:5の 異性体のトランス/シス混合物であることを明らかにした。
【0382】
実施例159
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボチオアミド=フマル酸:
【0383】
【化71】
【0384】
ステップ159a:5−フェニル−チオフェン−2−カルボジチオ酸メチルの調製
THF(1m)中のn−BuLi(2.7mL、33.4mmol)の冷却(−1−ないし0℃)溶液に、THF(15mL)中の2−フェニル−チオフェン(5.46g、34.0mmol)の溶液を滴下して添加する。得られた緑色溶液を0℃にて15分間攪拌する。30分間後、THF(20mL)中の臭化銅(I)(0.87g、6.1mmol)および臭化リチウム(1.29g、14.9mmol)の溶液を冷却反応溶液に数分間かけて添加する。得られた暗緑色溶液を0℃にて15分間攪拌し、そのとき、二硫化炭素(2.0mL、34.0mmol)を15分間かけて滴下して添加する。得られた暗褐色溶液を30分間攪拌し、次いで、ヨードメタン(2.9mL、46.4mmol)を反応溶液に5分間かけて滴下して添加する。得られた暗褐色溶液を室温に温まるようにし、1時間攪拌し、次いで、水(100mL)中のシアン化カリウムの溶液で反応停止する。二相混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗橙色固体物質(8.5グラム)を得、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタンから2%THF/ヘプタンまでの勾配)で精製して、橙色固体物質を得る。
収率 34%.
HRMS (FAB) 計算値:C12H10S3+H 251.0023, 実測値: 251.0023.
【0385】
ステップ159b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボチオアミド=フマル酸
THF中のステップ159aからの生成物(0.49g、2.0mmol)および(R)−3−アミノキヌクリジン(0.55g、4.4mmol)の溶液を50℃にて19時間攪拌する。粗反応混合物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(7%[9:1 MeOH/NH4OH]/CH2Cl2から9%[9:1 MeOH/NH4OH]/CH2Cl2までの勾配)によって精製する。フマル酸塩を調製し、結晶化する。
収率 75%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H20N2S2+H 329.1146, 実測値: 329.1151.
【0386】
本発明は、限定されないが、代表として、両方とも、重大な変更せずに提供された手順を用いて当業者により生成し得る以下の化合物および医薬上許容されるそれらの塩のいずれか1またはそれらの組合わせも含む:
【0387】
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,3’−ビチオフェン−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;5−(2−アミノフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−クロロ−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボキサミド;5−(アミノメチル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−[2,2’]ビチオフェニル−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−アセチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(アセチルアミノ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−トリフルオロメチル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(3−クロロフェニル)−ビニル]−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,5−トリクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(フェニルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェノキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−l−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(ベンジロキシ)フェニル]−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4,5−ジメチル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチル−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−1−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシ−フェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−tert−ブチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾチエン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−キノリン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−エチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−イソプロピルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾフラン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;5−(2−アミノフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;5−(4−アミノフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;5−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルエチニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;5−ブロモ−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボチオアミド;
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(2−メトキシチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2Jオクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピロール−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(イソチアゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(イソオキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3H−イミダゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−アセチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−シアノ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メトキシ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]4−クロロ−5−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;
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−イル]−5−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(チオフェン−4−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フラン−4−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルフラン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシフラン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロフラン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(オキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(オキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルオキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシオキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロオキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(チアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(チアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−y!]−5−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピロール−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(イソチアゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(isオキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−1nエチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3H−イミダゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−アセチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−シアノ−5−フェニルチオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メトキシ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−4フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]4−クロロ−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−シアノチオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−met11イル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;
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イル]−5−(4−フェノキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アニリノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アニリノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アニリノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルチオ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−2−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−4−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロピリジン3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ピペリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ピペリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−モルホリン−4−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ピロリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ピロリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(3−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(3−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(3−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−イソチアゾール−5イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2:2]オクタ−3−イル]−5−(3−イソチアゾール−5−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−イソチアゾール−5−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1H−インドール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1H−インドール−3−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−インドール−5−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1H−インドール−6−イル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−4イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)]−5−チエン−3−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([4−(アセチルアミノ)フェニル]チオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−アミノフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−ヒドロキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェノキシ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3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N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−3−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メチルフェニル)−チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([4−(アセチルアミノ)フェニル]チオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−アミノフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル1−アザビシクロ[2.2.N−[(2S,3R)−5−[(4−ヒドロキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カル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2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,6トリフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−u[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェ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N−[(3R(−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,6ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[92S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−4−イル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;n−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2,22]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル(ピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド。
【0388】
結合定数を同定するための材料および方法:
膜調製:オススプラーグ=ドーリー=ラット(300〜350g)を断頭により犠牲にし、脳(小脳を除く全脳)を即座に解剖し、計量し、9体積/湿潤体重の氷冷0.32Mスクロース中、50(10上下ストローク)にセッティングした回転式乳棒を用いてホモジナイズする。ホモジネートを4℃にて10分間、1,000×gにて遠心した。上清を収集し、4℃にて20分間、20,000×gにて遠心した。得られたペレットを再懸濁させて、タンパク質濃度1〜8mg/mLにする。5mLホモジネートのアリコートをアッセイに必要になるまで−80℃にて凍結する。アッセイ当日、アリコートを室温にて解凍し、4.16mL NaHCO3、0.44mM KH2PO4、127mM NaCl、5.36 mM KCl、1.26mM CaCl2、および0.98mM MgCl2を含有するクレブス(Kreb’s)−20mM HepesバッファーpH7.0(室温)で希釈し、試験管あたり25〜150μgのタンパク質が添加されるようにする。タンパク質は、ウシ血清アルブミンを標準として用い、ブラッドフォード法[ブラッドフォード、エム・エム(Bradford, M.M.)、第72巻、1976年、p.248−254]により決定される。
【0389】
結合アッセイ:飽和実験に関して、0.4mLホモジネートをバッファーおよび種々の濃度の放射性リガンドを含有する試験管に添加し、0.5mLの最終体積において、25℃にて1時間インキュベートする。該放射性リガンドの前に添加した最終濃度1μMのMLAである0.05ml MLAの存在下、並行してインキュベートした組織において、非特異的結合が確認された。競争実験に関して、最終濃度3.0ないし4.0nM [3H]−MLAである0.05ml [3H]−MLAの添加前に、薬物を濃度を増加させながら試験管に添加する。インキュベーションは、48ウェルのブランデル細胞ハーベスター(Brandel cell harvestor)上に載せられたワットマン(Whatman)GF/Bガラスフィルターペーパーを通過させる急速真空濾過によって停止する。フィルターは50mM Tris HCl pH7.0−0.05%ポリエチレンイニン中に予め浸しておく。フィルターを5mL アリコートの冷却0.9%食塩水で2回即座に洗浄し、次いで、液体シンチレーション分光分析によって放射能を計数する。
【0390】
データ解析:競争結合実験に関して、阻害定数(Ki)は、チェン−プルソフ関係式(Cheng−Prusoff equation)[チェン、ワイ・シイ(Cheng, Y.C.)およびプルソフ、ダブル・エイチ(Prussoff, W.H.) 、「バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem. Pharmacol.)」、第22巻、1973年、p.3099−3108]による非線形回帰当て嵌めから得られた[3H]−MLA結合の濃度依存阻害から算出した。ヒル係数は非線形回帰を用いて得た(様々な傾斜を持つグラフパッド・プリズム(GraphPad Prism) S字状用量反応)。
前記実施例は、下表のKi値を有する。
【0391】
【表1】
発明の分野
ニコチン様アセチルコリン(nAChRs)は、中枢神経経(CNS)活性において、大きな役割を演ずる。特に、それらは、認識、学習、気分、情動、および神経防御に関わることが知られている。いくつかのタイプのニコチン様アセチルコリン受容体があり、各々のものはCNS機能を調節するのに異なった役割を有するようである。ニコチンはそのような受容体の全てに作用し、様々な活性を有する。残念ながら、活性の全ては望ましいわけではない。実際、最も望ましくないニコチン特性の一つは、その中毒特質および効能と安全との間の低比率である。本発明は、この大きなリガンド作動性受容体ファミリーの他の密接に関連するメンバーと比較して、α7nAChRに対してより高い効果を有する分子に関する。かくして、本発明は、より少ない副作用を持つ活性薬物分子を提供する。
【0002】
発明の背景
米国特許第5,977,144号は、ベンジリデン−およびシンナミリデン−アナバセイン(anabaseines)用の組成物およびニコチン様サブタイプ脳受容体の欠陥または異常に関連する病気を治療するためにこれらの組成物を使用する方法を開示する。これらの組成物は、α4β2または他の受容体サブタイプをほとんどまたは全く活性化することなく、該α7受容体サブタイプを標的する。
米国特許第5,837,489号は、ヒト神経ニコチン様アセチルコリン受容体およびサブユニットをコードする同一のDNAおよびmRNAで形質転換された細胞を開示する。
米国特許第5,712,270号は、2−アロイルアミノチアゾール誘導体の群を開示し、それらは、ムスカリン様アセチルコリン受容体に結合し、刺激し、また、認識障害の症状、特に、神経伝達物質、アセチルコリンの減少に関連する記憶障害を治療するのに有用な剤である。この発明の化合物のいくつかは、5HT1AおよびドパミンD2受容体にも結合し、それらを抗精神病剤として有用にする。
【0003】
米国特許第5,624,941号は、大麻が関連することが知られている医薬品に有用なピラゾール誘導体を開示する。
米国特許第5,561,149号は、ストレス関連精神医学的障害を治療し、覚醒状態を増大させ、鼻炎もしくはセロトニン誘発性障害および/またはそのバイオアベイラビリティーを増大させる別の活性剤との共投与、または鼻腔内投与に適した医薬の製造における、一もしくは二環式炭素間または複素環式カルボン酸のエステルもしくはアミド、またはイミダゾリルカルバゾールの使用を開示する。
米国特許第5,510,478号は、2−アロイルアミノチアゾール誘導体の群を開示し、それらは、ムスカリン様アセチルコリン受容体に結合し、刺激し、また、認識障害の症状、特に、神経伝達物質、アセチルコリンの減少に関連する記憶障害を治療するのに有用な剤である。この発明の化合物のいくつかは、5HT1AおよびドパミンD2受容体にも結合し、それらを抗精神病剤として有用にする。
【0004】
米国特許第5,364,863号は、二環式カルボン酸のエステルおよびアミド、それらの医薬調製物および、動物における偏頭痛、嘔吐、異常障害、精神分裂病または不安の治療におけるそれらの使用方法を開示する。
米国特許第5,342,845号は、インドール誘導体および、胃腸運動活性レギュレータ、抗偏頭痛剤、抗精神病剤または抗不安剤として効果のある薬物を開示する。
米国特許第5,273,972号は、温血動物において、胃プロキネティック(gastric prokinetic)、制吐、不安寛解および5−HT(セロトニン)アンタゴニスト効果を発揮する治療剤としての有用性を有する、新規2−置換−3−キヌクリジニルアリールカルボキサミドおよびアリールチオカルボキサミドおよび対応するアリールカルボキシラートを開示する。
【0005】
米国特許第5,246,942号は、ある種のジベンゾフランカルボキサミドならびに、いずれの顕著なD2受容体結合特性を持つ、独特のCNS、制吐および胃プロキネティック活性ボイドを有する5−HT3アンタゴニストとしてのそれらの使用を開示する。
米国特許第5,237,066号は、3−アミンキヌクリジンのアミド誘導体の絶対配置Sの鏡像異性体、それらの調製方法ならびに胃運動に関する活性および制吐活性を有する医薬製品としてのそれらの使用を開示する。
米国特許第5,236,931号は、温血動物において、不安寛解、抗精神病、認識改善、制吐および胃プロキネティック効果を発揮する治療剤としての有用性を有する、新規3−キノクリジニルベンズアミドおよびベンゾアートを開示する。
【0006】
米国特許第5,217,975号は、痴呆を治療するためのアザ二環式化合物を開示する。
米国特許第5,206,246号は、不安寛解性−R−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドおよび医薬上許容されるそれらの塩を開示する。好ましい化合物は、R−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
米国特許第5,183,822号は、5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)受容体に対してアンタゴニスト活性を有する新たな化合物(3,4−環状ベンゾイミダゾール−2(1H)−オン類)を開示する。
【0007】
米国特許第5,175,173号は、制吐剤または抗精神病剤として有用なカルボキサミドを開示する。
米国特許第5,106,843号は、5−HT3アンタゴニストとして有用な複素環式化合物を開示する。
米国特許第5,070,095号は、当該ベンゼン環上で、化学物質および放射線抗癌治療による嘔吐を含む嘔吐、不安および胃排出障害を治療するのに有用であることが分っている塩基置換アミノメチレンアミン基で置換された新規1−(アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−または−4−イル)ベンズアミドを開示する。
【0008】
米国特許第5,057,519号は、アヘン剤耐性を低減させるのに有用な5−HT3アンタゴニストを開示する
米国特許第5,039,680号は、依存誘発剤への依存を防止または低減させる5−HT3アゴニストを開示する。
【0009】
米国特許第5,025,022号は、S−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドおよび医薬上許容されるそれらの塩を用いる、精神分裂病および/または精神病を防止または治療する方法を開示する。好ましい化合物は、S−(−)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
米国特許第5,017,580号は、記憶促進性R−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドおよび医薬上許容されるそれらの塩を開示する。好ましい化合物は、R−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0010】
米国特許第4,988,691号は、抗セロトニン活性を示すイソオキサゾール化合物を開示する。
米国特許第4,921,982号は、5−HT3アンタゴニストの中間体として有用な5−ハロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−カルボン酸を開示する。
米国特許第4,835,162号は、喫煙抑制剤としてのニコチンに対するアゴニストおよびアンタゴニストを開示する。
【0011】
米国特許第4,822,795号は、5−HT3アゴニスト活性を有する医薬上有用なエステルおよびアミドを開示する。
米国特許第4,803,199号は、セロトニンMアンタゴニストとして医薬上有用な複素環式酸エステルおよびアミドまたはアルキレン架橋ペペリジンを開示する。
米国特許第4,798,829号は、胃運動性促進活性および/または制吐活性および/または5−HT受容体アンタゴニスト活性を有する1−アザビシクロ[2.2.2]ノナン誘導体を開示する。
【0012】
米国特許第4,789,673号は、セロトニンMアンタゴニストであるジカルボキシル、複素環式および置換安息香酸アルキレン−架橋ピペリジニルアミドおよびエステルを開示する。
米国特許第4,721,720号は、嘔吐、不安および/または過敏性腸症候群を治療する方法を開示する。
米国特許第4,657,911号は、3−アミノ−キヌクリジン誘導体および胃腸運動機能の促進因子としておよび医薬相乗因子としてのその応用を開示する。
【0013】
米国特許第4,605,652号は、アリールアミド(およびアリールチオアミド)−アザビシクロアルカン類ならびにそれらの医薬上許容される酸付加塩、水和物およびアルコラートを開示する。
米国特許第3,702,324号は、中枢神経系に対して特定効果および筋肉作用に対して幾分劣った効果を発揮し、かくして精神安定剤として有用な、置換アニリンおよびアルキルピペリジンの3,4,5−トリメトキシベンズアミドを開示する。
【0014】
WO 01/36417 A1は、新規N−アザビシクロ−アミド誘導体および治療、特に、精神障害および知能損傷障害の予防的な処置における使用を開示する。
WO 00/73431 A2は、α7nAChRおよび5−HT3Rにての化合物の親和性および選択性を直接測定する2つの結合アッセイを開示する。
WO 92/15579は、多重環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビターおよびこの化合物を用いて血漿中コレステロールレベルを低下させる治療方法を開示する。
【0015】
WO 92/11259は、5−HT3受容体アンタゴニスト活性を有するハロゲン化安息香酸のアザ二環式アミドまたはエステルを開示する。
WO 90/14347 Aは、ケミカルアブストラクト1991:143、158中に要約されて、制吐剤としてN−キヌクリジニル−インドールカルボキサミドを開示する。
欧州特許出願公開第512 350 A2号は、セロトニンに対する過剰または促進された感受性により特徴付けられる疾患、例えば、精神病、悪心、嘔吐、痴呆または他の認識疾患、偏頭痛、糖尿病を治療するのに有用な3−(インドリル−2−カルボキサミド)キヌクリジンを開示する。これらの化合物は不安、侵襲、鬱および痛みを制御するのに用いることができる。これらの化合物はセロトニン5−HT3アンタゴニストとして開示される。
【0016】
独国特許出願公開第3810552 A1号は、インドリル−、ベンゾ[b]チオフェニル−ベンゾ[b]フランカルボン酸または4−アミノ−2−メトキシ安息香酸のエステルおよびアミドと共に、N−複素環式またはN−複素二環式アルコールまたはアミンを開示する。開示されたこれらの化合物は、胃腸障害、胃障害、胃潰瘍、胆嚢、痙性結腸、クローン病、潰瘍性大腸炎、カルチノイド症候群、様々なタイプの下痢についての抗不整脈として、痛み、特に偏頭痛に対する活性を有する。これらの化合物は、胃排出を速め、胃十二指腸逆流および胃食道逆流、食道運動の障害、裂孔ヘルニア、心不全、低緊張性胃、麻痺性腸閉塞、躁鬱精神病および他の精神病を制御することも開示されている。これらの化合物は、ストレス関連疾患、老化および、例えば、嘔吐の治療における他の剤の鼻腔内吸収の促進に有用であるとも開示されている。
【0017】
仏国特許出願公開第2 625 678号は、ダイエットコントロール剤として有用なN−(キヌクリジン−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示する。
【0018】
「バイオオーガニクス・アンド・メディカル・ケミストリー・レターズ(Bioorg. & Med. Chem. Lett.)」、第11巻、2001年、p.319−321には、5−HT3アンタゴニストトロピセトロン(ICS 205−930)が強力、かつ、選択性のα7ニコチン様受容体部分的アゴニストであるとして議論されている。
「ベヘビオラル・ブレイン・リサーチ(Behavioral Brain Res.)」、第113巻、2000年、p.169−181には、脳α7ニコチン様受容体はGST−21として知られているDNXBAを用いるアルツハイマー病の治療のための重要な治療標的であろうと議論されている。
【0019】
発明の概要
式I:
【0020】
【化13】
【0021】
[式中、R1は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはアリール;
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖部分および分枝鎖部分の双方;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数であるアルキル部分;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル部分;
アリールは、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、または置換されているナフチル;
置換されているフェニルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分;
置換されているナフチルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分であって、ここに、置換は、独立して、当該ナフチル部分の同一環上または異なる環上のいずれかであり得;
R2は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換されているアルキル、またはアリール;
置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有するアルキル部分;
置換されているベンジルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるベンジル;
Xは、OまたはS;
Wは、当該へテロ原子が、酸素、硫黄または窒素から選択される1〜3個の原子であり得る環式へテロ芳香族部分であって、以下の構造:
【0022】
【化14】
【0023】
で表されるものであり、ここに、Uは−O−、−S−、または−N(R3)−であって;
VおよびYは、独立して、=N−または=C(R5)−から選択され;
Zは、=N−または=CH−、ただし、VおよびYの双方が=C(R5)−であって、Zが=CH−である場合、ただ一つの=C(R5)−が=CH−であり得、さらに、Uが−O−である場合、Yは=C(R5)−であって、Zは=CH−であり、Vは=N−ではあり得ず;
R3は、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、またはアリール、ただし、Wが(b)であり、Zが=N−であって、UがN(R3)である場合、R3はフェニル、置換されているフェニルまたは、当該ベンジルのフェニル環上のメチルで置換されているベンジルではあり得ず;
限定して置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な原子価を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかであり;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素二重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルケニル部分;
置換されているアルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルケニル部分;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルキニル部分;
置換されているアルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルキニル部分;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する環式部分;
置換されているシクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する環式部分;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する該環式部分;
置換されているヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する該環式部分;
R5は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているアルケニル、置換されているアルキニル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、アリール、−OR8、−SR8、−F、−Cl、−Br、−I、−NR8R8、−C(O)R8、−C(O)NR8R8、−CN、−NR8C(O)R11、−S(O)2NR8R8、−OS(O)2NR11、−S(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−N(H)C(O)N(H)R8、−NO2、−R7および−R9よりなる群から選択され;
限定して置換されているアルケニルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な原子価を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかであり;
限定して置換されているアルキニルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な価数を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかであり;
R7は、当該環内に、独立して−O−、=N−、−N(R3)−、および−S−よりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5−員ヘテロ芳香族一環式部分であって、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択される0〜3個の置換基を有するか、または、R7は、5−員環に縮合した6員環を有する9−員縮合環部分であって、式:
【0024】
【化15】
【0025】
(式中、EはO、S、もしくはNR3);
【0026】
【化16】
【0027】
(式中、EおよびGは、独立して、CR18、O、SまたはNR3から選択され、AはCR18もしくはN);または
【0028】
【化17】
【0029】
(式中、EおよびGは、独立して、CR18、O、SまたはNR3から選択され、AはCR18もしくはNであって、各9−員縮合環部分は、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1個の置換基を有し、該縮合環部分の6員環または5員環のいずれかにおいて原子価が許容するコア分子に直接的または間接的に付加する結合を有し;
各R8は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−R7、−R9、フェニルまたは置換されているフェニルから選択され;
R9は、当該環内に、=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1の置換基をする6−員へテロ芳香族一環式部分であるか、または、1もしくは両方の環内に、=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10−員へテロ芳香族二環式部分であって、それはキノリニルまたはイソキノリニルを含み、各10−員縮合環部分は、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1の置換基を有し、原子価が許容するコア分子に直接的または間接的に付加する結合を有し;
各R10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化シクロヘテロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、−R7または−R9から選択され;
各R11は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルから選択され;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、または−NR11S(O)2R11から選択され;
R13は、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11、−CF3または−NO2から選択され;
R14は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定して置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルから選択され;
各R18は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、もしくは−NR11S(O)2R11、−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択されるか、または、当該コア分子に直接的もしくは間接的に付加した結合であり、ただし、当該9−員縮合環部分内のコア分子に対してただ一つの結合が存在し、さらに、該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、または−NR11S(O)2R11から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、該縮合環部分は、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される0〜3個の置換基を有する。]
で表される化合物または医薬上許容されるその塩である。
式Iで表される化合物は、精神分裂病または精神病のいずれか1つまたはそれらの組合わせを治療するのに有用である。
【0030】
発明の詳細な記載
驚くべきことに、本発明者らは、式I:
【0031】
【化18】
【0032】
[式中、R1は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルまたはアリール;
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖部分および分枝鎖部分の双方;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数であるアルキル部分;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル部分;
アリールは、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、または置換されているナフチル;
置換されているフェニルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分;
置換されているナフチルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分であって、ここに、置換は、独立して、当該ナフチル部分の同一環上または異なる環上のいずれかであり得;
R2は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換されているアルキル、またはアリール;
置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有するアルキル部分;
置換されているベンジルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるベンジル;
Xは、OまたはS;
Wは、当該へテロ原子が、酸素、硫黄または窒素から選択される1〜3個の原子であり得る環式へテロ芳香族部分であって、以下の構造:
【0033】
【化19】
【0034】
で表されるものであり、ここに、Uは−O−、−S−、または−N(R3)−であって;
VおよびYは、独立して、=N−または=C(R5)−から選択され;
Zは、=N−または=CH−、ただし、VおよびYの双方が=C(R5)−であって、Zが=CH−である場合、ただ一つの=C(R5)−が=CH−であり得、さらに、Uが−O−である場合、Yは=C(R5)−であって、Zは=CH−であり、Vは=N−ではあり得ず;
R3は、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、またはアリール、ただし、Wが(b)であり、Zが=N−であって、UがN(R3)である場合、R3はフェニル、置換されているフェニルまたは、当該ベンジルのフェニル環上のメチルで置換されているベンジルではあり得ず;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素二重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルケニル部分;
置換されているアルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルケニル部分;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルキニル部分;
置換されているアルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルキニル部分;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する環式部分;
置換されているシクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する環式部分;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する該環式部分;
置換されているヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する該環式部分;
R5は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているアルケニル、置換されているアルキニル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、アリール、−OR8、−SR8、−F、−Cl、−Br、−I、−NR8R8、−C(O)R8、−C(O)NR8R8、−CN、−NR8C(O)R11、−S(O)2NR8R8、−OS(O)2NR11、−S(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−N(H)C(O)N(H)R8、−NO2、−R7および−R9よりなる群から選択され;
R7は、当該環内に、独立して−O−、=N−、−N(R3)−、および−S−よりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5−員ヘテロ芳香族一環式部分であって、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択される0〜3個の置換基を有するか、または、R7は、5−員環に縮合した6員環を有する9−員縮合環部分であって、式:
【0035】
【化20】
【0036】
(式中、EはO、S、もしくはNR3);
【0037】
【化21】
【0038】
(式中、EおよびGは、独立して、CR18、O、SまたはNR3から選択され、AはCR18もしくはN);または
【0039】
【化22】
【0040】
(式中、EおよびGは、独立して、CR18、O、SまたはNR3から選択され、AはCR18もしくはNであって、各9−員縮合環部分は、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1個の置換基を有し、該縮合環部分の6員環または5員環のいずれかにおいて原子価が許容するコア分子に直接的または間接的に付加する結合を有し;
各R8は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−R7、−R9、フェニルまたは置換されているフェニルから選択され;
R9は、当該環内に、=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1の置換基をする6−員へテロ芳香族一環式部分であるか、または、1もしくは両方の環内に、=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10−員へテロ芳香族二環式部分であって、それはキノリニルまたはイソキノリニルを含み、各10−員縮合環部分は、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1の置換基を有し、原子価が許容するコア分子に直接的または間接的に付加する結合を有し;
各R10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化シクロヘテロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、−R7または−R9から選択され;
各R11は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルから選択され;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、または−NR11S(O)2R11から選択され;
R13は、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11、−CF3または−NO2から選択され;
R14は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定して置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルから選択され;
各R18は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、もしくは−NR11S(O)2R11、−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択されるか、または、当該コア分子に直接的もしくは間接的に付加した結合であり、ただし、当該9−員縮合環部分内のコア分子に対してただ一つの結合が存在し、さらに、該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、または−NR11S(O)2R11から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、該縮合環部分は、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される0〜3個の置換基を有する。]
で表される化合物または医薬上許容されるその塩が、精神分裂病または精神病のいずれか1つまたはそれらの組合わせを治療するのに有用であることを見出した。
【0041】
当業者によく知られている略号を用いる(例えば、フェニルにつき「ph」、メチルにつき「Me」、エチルにつき「Et」、時間につき「h」、分につき「min」および室温につき「rt」)。
全ての温度は摂氏である。
室温は、15〜25℃の範囲内である。
Eqは当量をいう。
Satdは飽和をいう。
AChRはアセチルコリン受容体をいう。
nAChRはニコチン様アセチルコリン受容体をいう。
5HT3Rはセロトニン・タイプ3受容体をいう。
FLIPRは高スループット全細胞アッセイにおいて精密に細胞蛍光を測定するために設計されたモレキュラー・デバイセス・インコーポレーテッド(Molecular Devices, Inc.)により市販されているデバイスをいう[シュレーダー (Shroeder) ら、「ジャーナル・オブ・バイオモレキュラー・スクリーニング(J. Biomolecular Screening)」、第1(2)巻、1996年、p.75−80]。
TLCは薄層クロマトグラフィーをいう。
HPLCは高速液体クロマトグラフィーをいう。
MeOHはメタノールをいう。
EtOHはエタノールをいう。
IPAはイソプロピルアルコールをいう。
THFはテトラヒドロフランをいう。
DMSOはジメチルスルホキシドをいう。
DMFはジメチルホルムアミドをいう。
EtOAcは酢酸エチルをいう。
TMSはトリメチルシランをいう。
TEAはトリエチルアミンをいう。
HATUはヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムをいう。
DIEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンをいう。
MLAはメチルカコニチンをいう。
エーテルはジエチルエーテルをいう。
KH2PO4は一塩基性リン酸カリウムをいう。
NaClO2は亜塩素酸ナトリウムをいう。
t−BuOHはtert−ブタノールをいう。
Na2SO4は硫酸ナトリウムをいう。
MgSO4は硫酸マグネシウムをいう。
K2CO3は炭酸カリウムをいう。
NH4OHは水酸化アンモニウムをいう。
NaHCO3は炭酸水素ナトリウムをいう。
CH3CNはアセトニトリルをいう。
【0042】
ω炭素は当該アルキル部分の最長炭素鎖を数えることによって決定され、C−1炭素は当該コア分子のW部分に結合した炭素であって、該ω炭素は、例えば、当該鎖中の最大数の炭素原子によって隔てられた、該C−1炭素から最も遠い炭素である。
該コア分子はキヌクリジニル−(カルボキサミド型部分)−W:
【0043】
【化23】
【0044】
したがって、ω炭素をいうとき、ω炭素はコア分子から最も遠い炭素であって、C−1炭素は該コア分子のW部分への結合によって該コア分子に結合した炭素である。
【0045】
以下に描写された化合物を命名するのに最も許容されたやり方の一つは、5−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]チオフェン−2−カルボキサミドであるが、当業者にとって、次の名称:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミドも同一の化合物:
【0046】
【化24】
【0047】
を説明する。これらの2つは本明細書において交換可能で用いる。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分中の上限および下限の炭素原子数を意味する接頭辞により表示される。すなわち、接頭辞Ci〜jは包括的に整数「i」ないし「j」個の炭素原子の部分を示す。かくして、例えば、C1〜6アルキルは包括的に1ないし6個の炭素原子のアルキルを意味する。
【0048】
ハロゲンはF、Cl、BrまたはIである。
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖部分および分枝鎖部分の双方である。
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数であるアルキル部分である。
【0049】
置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有するアルキル部分である。
限定して置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な原子価を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかである。
【0050】
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素二重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分である。
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルケニル部分である。
置換されているアルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルケニル部分である。
限定して置換されているアルケニルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な原子価を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかである。
【0051】
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分である。
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルキニル部分である。
置換されているアルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルキニル部分である。
限定して置換されているアルキニルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な価数を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかである。
【0052】
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル部分である。
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する環式部分である。
置換されているシクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する環式部分である。
【0053】
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持つ。
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する該環式部分である。
置換されているヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する該環式部分である。
【0054】
置換されているベンジルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるベンジルである。
【0055】
アリールは、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、または置換されているナフチルである。
置換されているフェニルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分である。
置換されているナフチルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分であって、ここに、置換は、独立して、当該ナフチル部分の同一環上または異なる環上のいずれかであり得る。
【0056】
哺乳類はヒトおよび他の哺乳類を意味する。
本発明の化合物は医薬上許容される塩の形態であってよい。
食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液をいう。
IRは赤外分光分析をいう。
Lvは分子内の遊離基を意味し、Br、Cl、OHまたは混合無水物を含む。
NMRは核(プロトン)磁気共鳴分光分析をいい、化学シフトはTMSから低磁場のppm(δ)で報告される。
【0057】
MSはm/e、m/zまたは質量/電荷単位で表現される質量分光分析をいう。HRMSはm/e、m/zまたは質量/電荷単位で表現される高分解能質量分光分析をいう。M+H+は親プラス水素原子の陽イオンをいう。M−H−は親マイナス水素原子の陰イオンをいう。M+Na+は親プラスナトリウム原子の陽イオンをいう。M+K+は親プラスカリウム原子の陽イオンをいう。EIは電子衝撃をいう。ESIはエレクトロスプレイイオン化をいう。CIは化学イオン化をいう。FABは高速原子衝撃をいう。
【0058】
本発明の化合物は医薬上許容される塩の形態であってよい。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される非毒性塩基から調製された塩、ならびに無機酸および有機酸から調製された塩をいう。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導された塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロケイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のごとき、第1級、第2級および第3級アミン、天然に産出される置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミンを含む。無機酸から誘導された塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、ホスホン酸等の塩を含む。医薬上許容される有機非毒性酸から誘導された塩は、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、クエン酸のごときC1〜6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸の塩、ならびに、トルエンスルホン酸のごときアリールおよびアルキルスルホン酸を含む。
【0059】
本明細書において与えられる化合物の「有効量」なる用語は、所望の効果を与えるの十分であるが非毒性である量を意味する。以下で指摘するように、正確な必要量は、対象間で変化し、当該対象の種、年齢および全般的体調、治療すべき疾患の重篤度、用いる特定の化合物、投与の態様等に依存する。かくして、正確な「有効量」を特定するのは可能ではない。しかしながら、適当な有効量は単なるルーチン実験を用いて当業者により決定することができる。
【0060】
式Iで表される化合物はキヌクリジン環上に光学活性中心を有する。立体化学純度は可能な限り高いことが望ましいが、完全純粋である必要はない。本発明はラセミ混合物および種々の度合の立体化学純度の化合物を包含する。立体選択的合成を実行し、および/または、反応生成物を適した精製ステップに付して、実質的に光学的純粋な物質を生成することが好ましい。光学的純粋な物質を生成するための適当な立体選択的合成手順は分野公知であり、光学的に純粋な画分にラセミ混合物を精製する手順も同様である。
【0061】
本発明の好ましい化合物は当該キヌクリジン環のC3位にてR配置を有する。本発明の化合物について、XがOであることも好ましい。式Iで表される化合物の別の群は、XがOであって、R1がHである化合物を含む。式Iで表される化合物の別の群は、XがOであって、R2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換されているベンジルまたはアリールである化合物を含む。
【0062】
投与される治療上有効な化合物の量および本発明の化合物および/または組成物で疾患状態を治療するための用量処方は、当該対象の年齢、体重、性別、および医療状態、当該疾患の重篤度、投与の経路および頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存し、かくして、広く変化する。該組成物は、治療上有効量の式Iで表される化合物に加えて、よく知られている担体および補形剤を含有する。該医薬組成物は、成体につき約0.001〜100mg/kg/日の範囲において、好ましくは成体につき約0.1〜50mg/kg/日の範囲において有効成分を含有することができる。総日用量約1〜1000mgの有効成分が成体につき適当であろう。日用量は一日にあたり1〜4回の用量で投与し得る。
【0063】
式Iで表される化合物に加えて、治療的使用のための組成物は1以上の非毒性、医薬状許容される担体物質または補形剤も含むことができる。本明細書において、「担体」物質または「補形剤」なる用語は、それ自体は治療剤でなく、担体および/または希釈剤および/または補助剤または、対象に治療剤をデリバリーするための賦形剤として用いられ、あるいは、その取扱いもしくは貯蔵特性を向上させるため、または、用量単位の組成物を経口投与に適したカプセル剤もしくは錠剤のごとき個別の品に形成することを許容するかもしくは容易にさせるために添加される、いずれの物質も意味する。補形剤は、例示の様にまた限定なしに、希釈剤、崩壊剤、結合剤、粘着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、光沢剤、不快な味または臭いを遮蔽または中和するために添加される物質、香味剤、染料、芳香剤、および当該組成物の外観をよくするために添加される物質を含み得る。許容される補形剤は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウムの塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールを含む、次いで、簡便な投与のために錠剤化またはカプセル剤化する。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有することができ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液中に、または当業者に知られている他の方法で提供されるであろう。経口投与につき、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。所望であれば、他の有効成分を該組成物に含ませることができる。
【0064】
上記した経口投与に加えて、本発明の組成物は、いずれの適当な経路により、そのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、意図した治療にとって有効な用量で、投与することができる。例えば、該組成物は非経口(例えば、血管内、腹腔内、皮下、または筋肉内)投与することができる。非経口投与につき、食塩溶液、デキストロース溶液、または水を適当な担体として用いることができる。非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張滅菌注射用溶液または懸濁剤の形態であってよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について言及された1以上の担体または希釈剤を有する滅菌粉末または造粒体から調製することができる。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または種々の緩衝剤に溶解させることができる。他の補助剤および投与の態様が医薬分野でよく、広く知られている。
【0065】
セロトニン・タイプ3受容体(5HT3R)はリガンド作動性イオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーであり、それは筋肉およびニューロンnAChR、グリシン受容体、およびガンマ−アミノ酪酸タイプA受容体を含む。この受容体スーパーファミリーの他のメンバーと同様に、該5HT3Rは、α7nAChRに高度な配列相同性を示すが、機能的には2つのリガンド作動性イオンチャネルは非常に異なっている。例えば、α7nAChRは急速に不活性化され、カルシウムに対して高度に浸透性であって、アセチルコリンおよびニコチンにより活性化される。一方、5HT3Rは、ゆっくりと不活性化され、カルシウムに対して比較的非浸透性であって、セロトニンにより活性化される。これらの実験は、α7nAChRおよび5HT3Rはタンパク質はいくらかの相同性を有するが、非常に異なって機能することを示唆する。実際、該チャネルの薬理学は非常に異なっている。例えば、高選択性5HT3Rアンタゴニストであるオンダンセトロン(Ondansetron)は、α7nAChRにほとんど活性を有しない。その逆も真である。例えば、高選択性α7nAChRアゴニストであるGTS−21は、5HT3Rにほとんど活性を有しない。
【0066】
α7nAChRはα7サブユニットのホモ5量体により形成されたリガンド作動性Ca++チャネルである。以前の研究は、α−ブンガロトキシン(α−btxは選択的にこのホモ5量体であるα7nAChRサブタイプに結合し、α7nAChRはα−btxとメチリルカコニチンとの双方に対して高親和性結合部位を有することが立証された。α7nAChRは、海馬、腹側被蓋野(ventral tegmental area)、および大脳核(nucleus basilis)から視床皮質(thalamocortical areas)に至る上行コリン性プロジェクション(ascending cholinergic projections)において高レベルで発現される。α7nAChRアゴニストは神経伝達物質放出を増大させ、認識、覚醒、注意、学習および記憶を増大させる。
【0067】
ヒトおよび動物薬理学研究からのデータは、ニコチン様コリン性神経経路が、注意、学習および記憶を含む認識機能の多くの重要な局面を整合することを立証する[レビン、イー・ディー(Levin, E.D.)、「サイコファーマコロジー(Psychopharmacology)」、第108巻、1992年、p.417−31;レビン、イー・ディー(Levin, E.D.)およびサイモン、ビイ・ビイ(Simon, B.B.)、「サイコファーマコロジー(Psychopharmacology)」、第138巻、1998年、p.217−30]。例えば、ニコチンは、ヒトにおいて、認識および注意を増大させる。α4β2およびα7nAChRを活性化する化合物であるABT−418は、アルツハイマー病および注意欠陥障害の臨床試験において認識および注意を向上させる[ポッター、エイ(Potter, A.)ら、「サイコファーマコロジー(ベルリン)(Psychopharmacology (Berl.))」、第142(4)巻、1999年3月、p.334−42;ウィレンス、ティー・イー(Wilens, T.E.)ら、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキアトリー(Am. J. Psychiatry)」、第156(12)巻、1999年12月、p.1931−7]。ニコチンおよび、選択的であるが弱いα7nAChRアゴニストはげっ歯類および非ヒト霊長類において注意を増大させることも明らかである。
【0068】
精神分裂病は、陽性および陰性症状の集合(constellation)を生じる遺伝的および非遺伝的危険因子により引き起こされる複雑な多重因子的な病である。陽性症状は妄想および幻覚を含み、陰性症状は感情、注意、認識および情報処理における欠陥を含む。この疾患における優位な病理因子であるとして明らかになった単一の生物学的要素はない。実際に、精神分裂病は多くの低浸透率危険因子の組合わせにより生じる症候群であるらしい。薬理学的研究は、ドパミン受容体アンタゴニストが幻覚および妄想のごとき精神分裂病の明白な精神病の特徴(陽性症状)を治療するのに効果があることを立証している。「非定型」抗精神病薬であるクロザピン(Clozapine)は、この疾患の陽性およびいくつかの陰性症状の双方を治療するのに有効であるので、新規である。クロザピンの薬物としての有用性は非常に限定されている。なぜならば、継続使用は、無顆粒球症および発作の増大した危険性に導くからである。精神分裂病の陰性症状の治療に有用な他の抗精神病薬はない。これは重要である。なぜならば、認識機能の回復は精神分裂病患者の成功臨床および機能的結末の最善の予言者たるからである[グリーン、エム・エフ(Green, M.F.)、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキアトリー(Am. J. Psychiatry)」、第153巻、1996年、p.321−30]。拡張すると、この障害を持つ患者に対して、よりよい状態のメンタルヘルスを回復するために、精神分裂病の認識障害を治療するよりよい薬物が必要とされることは明らかである。
【0069】
精神分裂病の1の局面の認識欠陥は、知覚ゲーティングによる聴覚事象関連電位(auditory event−related potential)(P50)試験を用いることによって、測定し得る。この試験において、海馬のニューロン活性の脳波(EEG)記録を用いて、一連の聴覚「クリック(clicks)」に対する対象の応答を測定する[アドラー、エル・イー(Adler, L.E.)ら、「バイオロジカル・サイキアトリー(Biol. Psychiatry)」、第46巻、1999年、p.8−18]。正常な個体は第1のクリックに対して、第2のクリックに対するよりも強い度合で応答する。一般に、精神分裂病患者および精神分裂病型患者は、両方のクリックに対してほぼ同じ度合で応答する[カラム、シー・エム(Cullum, C.M.)ら、「シゾフレニア・リサーチ(Schizoph. Res.)」、第10巻、1993年、p.131−41]。これらのデータは、精神分裂病患者が重要でない情報を「フィルター」すること、または無視することに対して無能力であることを反映している。知覚ゲート欠陥はこの疾患の一つの重要な病因の特徴であるようである[キャデンヘッド、ケイ・エス(Cadenhead, K.S.)ら、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキアトリー(Am. J. Psychiatry)」、第157巻、2000年、p.55−9]。複数の研究が、ニコチンが精神分裂病の知覚欠陥を正常にすることを報告している[アドラー、エル・イー(Adler, L.E.)ら、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキアトリー(Am. J. Psychiatry)」、第150巻、1993年、p.1856−61]。薬理学的研究は、知覚ゲーティングへのニコチン効果はα7nAChRによるものであることを示唆する[アドラー、エル・イー(Adler, L.E.)ら、「シゾフレニア・ブルチン(Schizophr. Bull.)」、第24巻、1998年、p.189−202]。実際に、生化学的データは、精神分裂病患者は海馬中50%も少ないα7nAChR受容体しか有しないことを示唆し、かくして、α7nAChR機能性の部分的損失に対するッ理由付けを与えている[フリードマン、アール(Freedman, R.)ら、「バイオロジカル・サイキアトリー(Biol. Psychiatry)」、第38巻、1995年、、p.22−33]。興味深いことに、遺伝子データはα7nAChR遺伝子のプロモータ領域における多型性が精神分裂病における知覚ゲーティングと強く関連することを示唆する[フリードマン、アール(Freedman, R.)ら、「プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proc. Nat’l Acad. Sci. USA)」、第94(2)巻、1997年、p.587−92;マイルス−ワースレイ、エム(Myles−Wiorsley, M.)ら、「アメリカン・ジャーナル・オブ・メディカル・ジェネティックス(Am. J. Med. Genet.)」、第88(5)巻、1997年、p.544−50]。現在まで、α7nAChRのコーディング領域において突然変異は同定されていない。かくして、精神分裂病患者は非精神分病患者と同じα7nAChRを発現する。
【0070】
選択性α7nAChRアゴニストは、FLIPRでの機能アッセイを用いて見つかるであろう(WO00/73431 A2を参照せよ)。FLIPRは、96ウェルまたは384ウェルのプレートからの蛍光信号を3分間までは二倍の秒速で読取るように設計されている。このアッセイを用いて、α7nAChRおよび5HT3Rの機能的薬理学を正確に測定することができる。そのようなアッセイを実行するため、α7/5−HT3チャネルを薬物標的として用いてα7nAChRの機能的形態を発現した細胞系統および機能的5HT3Rを発現した細胞系統が用いられる。両方の場合において、リガンド作動性イオンチャネルはSH−EP1中で発現された。両方のイオンチャネルはFLIPRアッセイで強い信号を発生し得る。
【0071】
本発明の化合物はα7nAChRアゴニストであって、広範囲の疾患を治療するのに用いることができる。例えば、それらを精神分裂病および精神病の治療に用いることができる。
精神分裂病は複数の局面を有する疾患である。現在入手可能な薬物は、一般に、妄想のごとき精神分裂病の陽性局面を制御することを目的としている。一つの薬物クロザピンは精神分裂病に関連するより広いスペクトルの症状を目的とする。この薬物は多くの副作用を有し、かくして、多数の患者には適していない。かくして、精神分裂病に関連する認識および注意欠陥を治療するための薬物が必要とされている。同様に、分裂感情障害に関連する認識および注意欠陥、または精神分裂病患者の親類に見出される同様の症状を治療するための薬物が必要とされている。
【0072】
精神病は患者の現実的な知覚における肉眼的障害により特徴付けられる精神的障害である。患者は妄想および幻覚に罹り、会話が非連続的であろう。彼の行動は扇動され、しばしば、彼の周囲の人々には理解できないであろう。かって、精神病なる用語は上でかなり厳密な定義に合致しない多くの状態に適用されていた。例えば、気分障害は精神病と名付けられた。
【0073】
様々な抗精神病薬がある。従来の抗精神病薬はクロルプロマジン(Chlorpromazine)、フルフレナジン(Fluphrenazine)、ハロペリドール(Haloperidol)、ロキサピン(Loxapine)、メゾリダジン(Mesoridazine)、モリンドン(Molindone)、ペルフェナジン(Perphenazine)、チオリダジン(Thioridazine)、チオチキセン(Thiothixene)、およびトリフロペラジン(Trifluoperazine)を含む。これらの薬物は全てドパミン2受容体に対する親和性を有する。
【0074】
これらの従来の抗精神薬はいくつかの副作用を有し、鎮静、体重増加、ふるえ、上昇したプロラチンレベル、アカシジア(運動無静止)、ジストニーおよび筋肉硬直を含む。これらの薬物は、遅発性ジスキネジーも引き起こすであろう。残念ながら、精神分裂病の患者の約70%しか従来の抗精神病薬に応答しない。これらの患者に対して、非定型抗精神病薬が利用可能である。
【0075】
非定型抗精神病薬は一般に精神病の陽性症状を軽減できるが、従来の抗精神病薬よりも大きな度合で精神病の陰性症状を向上させることもする。これらの薬物は、神経認識欠陥を向上させるであろう。錐体外路(運動)の副作用は非定型抗精神薬では発生しないようであり、かくして、これらの非定型抗精神薬は遅発性ジスキネジーを引き起こす危険性がより低い。つまり、これらの非定型抗精神病薬はほとんどまたは全くプロラクチンの上昇を招かない。残念ながら、これらの薬物は副作用無しではない。これらの薬物は各々異なる副作用を引き起こすが、群として、副作用は:無顆粒球症上昇した発作の危険性、体重増加、嗜眠、めまい、頻脈、減少した射精量、および中程度のQTc間隔延長を含む。
【0076】
結局、本発明の化合物は定型および非定型抗精神薬での組合わせ療法に用いることができる。本発明のうちの全ての化合物は医薬組成物を調製するのに有用であって、お互いに組合わせて用いることもできる。そのような組合わせ療法は抗精神薬の有効用量を低減し、それによって、該抗精神薬の副作用を減少させる。本発明の実施に用いることができるいくつかの定型抗精神薬はハルドール(Haldol)を含む。いくつかの非定型抗精神薬はジプラジドン(Ziprasidone)、オランザピン(Olanzapine)、レスペリドン(Resperidone)およびクエチアピン(Quetiapine)を含む。
【0077】
式Iで表される化合物はスキームIに示されるように調製し得る。この分類の化合物の重要なステップは、活性化剤の存在下、商業的に入手可能な3−アミノキヌクリジン(R2=H)を不可欠な酸の塩化物(Lv=Cl)、混合無水物(例えば、Lv=一般式−O−C(O)−RLvのジフェニルホスホリルまたはアシロキシであって、式中、RLvはフェニルまたはt−ブチルを含む)、エステル(Lv=OMeまたはOEt)または、カルボン酸(Lv=OH)とカップリングさせることである。適当な活性化剤は当該分野でよく知られ(例えば、[キソ、ワイ(Kiso, Y.);ヤジマ、エイチ(Yajima, H.)、「ペプチド(Peptide)」、pp.39−91、カルフォルニア州サンディエゴ、アカデミック・プレス(Academic Press)、1995年]を参照せよ)、限定されないが、カルボジイミド、ホスホニウムおよび(ウロニウム塩HATUのごとき)ウロニウム塩を含む。
【0078】
【化25】
【0079】
当業者は、未置換3−アミノキヌクリジン(R2=H)の反応につき記載された方法は置換化合物(R2≠H)に対して等しく適用し得ることを理解するであろう。そのような化合物は対応する3−キヌクリジンのオキシムの還元によって調製し得る(例えば、[「ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンド・ラジオファーマシューティカルズ(J. Labelled Compds. Radiopharm.)」、1995年、p.53−60および「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、1998年、p.988−995]を参照せよ)。該オキシムは、塩基の存在下、ヒドロキシアミン塩酸での該3−キヌクリジンの処理によって調製し得る。3−キヌクリジノン(式中、R2=置換されているアルキル、シクロアルキル、置換されているベンジル)は知られている手順によって調製し得る(「テトラヘドロン・レターズ(Tet.Lett.)」、1972年、p.1015−1018、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc)」、1989年、p.4548−4552、「テトラヘドロン(Tetrahedron)」、2000年、p.1139−1146を参照せよ)。3−キヌクリジノン(式中、R2=アリール)は、[「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc)」、1999年、p.1473−1478、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc)」、2000年、p.1360−1370]に記載されているように、パラジウム触媒アリール化によって調製し得る。
【0080】
好ましくは、Wがチオフェンである場合またはいくらかのフランの場合、当該酸は、溶媒としてのTEAおよびCH2Cl2の存在下、ジフェニルクロロホスフェートでの処理による混合無水物に転換する。得られた無水物溶液は、溶媒として水性DMFを用いてアミノキヌクリジンと直接反応させる。Wがフラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、5−チアゾール、チオフェン、またはトリアゾールである場合、当該酸は、DMF中DIEAのごとき塩基の存在下、ウロニウム塩、好ましくはHATUで活性化し([「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc)」、1993年、p.4397]を参照せよ)、アミノキヌクリジンと直接反応させて、所望のアミドを得る。Wが2−チアゾール、2−オキサゾールまたはチアジアゾールである場合、アルコール性溶液中、アミド結合を該アミンとエステル(Lv=OEt)との反応によって形成する([「リービッヒス・アナーレン・デル・ケミ(Liebigs Ann. Chem.)」、1980年、p.1216−1231]を参照せよ)。
【0081】
不可欠なカルボン酸は商業的に入手し得るか、または知られている手順によって合成し得ることは当業者には明白である。実施例1〜11、13、および41〜42に必要なチオフェンは対応するアルデヒドから、[「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスレーションI(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I)」、1999年、p.789−794]に記載されるように、NaCl2での酸化によって合成し得る。当該不可欠なアルデヒドは、[「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、1997年、1585−1599]に記載されているように、生成し得る。アリールボロン酸は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のごときパラジウム(0)源および塩基、好ましくは、炭酸ナトリウム水溶液の存在下、ブロモチオフェンと反応させる。反応は、THF/水中還流にて24時間加熱すれば最もよく機能する。実施例14〜19のチオフェン酸は、本明細書に記載された修正をして実施例1と同様な方法によって調製する。実施例20〜30に必要とされるフランおよびチオフェン酸は商業的に入手可能である。
【0082】
【化26】
【0083】
実施例31〜40のチオフェン酸は対応するエステルから塩基触媒加水分解によって合成し得る。典型的な加水分解手順が当該分野でよく知られている。好ましくは、当該チオフェンエステルはジオキサンのごとき溶媒中水酸化リチウム水溶液で処理する。該エステルは商業的に入手可能であり、または、[「コレクション・オブ・チェコスロバキア・ケミカル・コミュニケーションズ(Coll. Czech. Chem. Comm.)」、1980年、p.2360−2363]に記載されているように、ブロモチオフェンエステルを適当なチオフォノールもしくはフェノールと反応させることによって合成する。つまり、チオフェノールまたはフェノールのナトリウム塩を水酸化ナトリウムのような強塩基で処理して形成する。次いで、ナトリウム塩をアセトンのごとき溶媒中でブロモチオフェンと反応させる。
【0084】
Wがチアゾールの場合、実施例44〜49に必要とされる酸は、[「ヘルベチカ・キミカ・アクタ(Helv. Chim. Acta.)」、1997年、p.2002−2022]に記載された手順に準じて、当該不可欠なフェノールまたはチオフェノールの2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルへの求核置換によって調製する。好ましくは、EtOH中で塩基としてK2CO3を用いる(スキーム3)。当該エステルは、当業者によく知られた手順で対応する酸に加水分解する。2−ブロモ−1,3−チアゾールは[「ロチェニキ・ケミイ・アナーレン・ソサイエテ・キミカ・ポロノラム(Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum)」、1972年、p.1647−1658]に記載された方法によって調製する。実施例50のアリール1,3−チアゾールは[ハントレス(Huntress)およびフィスター(Pfister)、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)」、1943年、p.2167−2169]の手順に準じて調製する。実施例51および58〜62に不可欠な1,3−チアゾール−5−酸は商業的に入手可能である。実施例52〜57に必要な1,3−チアゾール−5−酸は、当業者によく知られた手順により、対応するエステルから塩基加水分解によって合成し得る。当該不可欠なエステルは[「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、1995年、p.4985−92]に記載されたスズキ反応によって調製し得る。アリールボロン酸は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のごときパラジウム(0)源および塩基、好ましくは、炭酸ナトリウム水溶液の存在下、ブロモチオフェンと反応させる。実施例64〜72の1,3,4−チアジアゾールエステルは、[「カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can. J. Chem.)」、1977年、p.243−250]に記載されたように、当該不可欠なフェノールまたはチオフェノールの2−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−5−カルボン酸エチルエステルへの求核置換によって調製する(スキーム3)。
【0085】
【化27】
【0086】
実施例75のトリアゾールおよび実施例76のオキサジアゾールは、本明細書に記載されたように修正をして[マキロップ(McKillop)ら、「テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)」、第23巻、1982年、p.3357−360]に記載された方法によって調製する。実施例77のオキサジアゾールは、[シュナイダー(Snyder)、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)」、1990年、p.3257−3269;ムコブスキー(Muchowski)、「カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can. J. Chem.)」、1972年、p.3079−3082;クレンショウ(Crenshaw)、米国特許第4,001,238号明細書]の手順に準じて、調製する。
【0087】
実施例79〜88の5−置換−1,3−オキサゾール−2−エステルは、スキーム4に示されたように、[「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・ソサイエティ・ジャパン(J. Pharm. Soc. Japan)」、1956年、p.305−7]に記載された手順に準じて合成する。実施例89〜102の5−置換−1,3−チアゾール−2−エステルは[ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルチン(Chem. Pharm. Bull.)」、1982年、p.4195−4198]に記載された手順に準じて合成する。
【0088】
【化28】
【0089】
実施例103〜130のフランは、商業的に入手可能であり、または、それらの対応するアルデヒドもしくはエステルから、チオフェンについて記載されたように(実施例1〜11)、調製し得る。当該フランが商業的に入手できない場合、[ブッソラーリ(Bussolari)およびレーボルン(Rheborn)、「オーガニック・レターズ(Org. Lett.)」、1999年、p.965−7]に記載された方法によって調製し得る。実施例131〜146のフランは、[「オーガニック・レターズ(Org. Lett.)」、1999年、p.965−7]に記載された方法によるN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモフラン−2−カルボキサミドと当該不可欠なボロン酸との直接パラジウム触媒スズキカップリングによって、収束手段で、調製して、直接所望のアリールアミドを得る(スキーム5)。
【0090】
【化29】
【0091】
当業者は、実施例12および147〜149は、当該分野でよく知られている方法による対応するアリールニトロ化合物の還元によって、好ましくは、H2下EtOHのごときアルコール性溶媒中、Pd/Cでの還元によって、調製することを理解するであろう。実施例150の酸は、[「テトラヘドロン・レターズ(Tetarahedron Lett.)」、1975年、p.4467−70]に記載された欧に、5−ブロモ−2−フラナールおよびフェニルアセチレンとのPd(0)触媒ソノガシラ(Sonogashira)カップリングによって調製する。得られたアルデヒドは実施例103に記載された方法によって所望のアナログに転換する。実施例151は、フェノールのナトリウム塩のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモフラン−2−カルボキサミドへの付加によって調製する。実施例152の不可欠な酸は、5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルの臭素化に引き続き、実施例1に記載されたものと同様のPd−触媒カップリングによって調製する。
【0092】
実施例153に必要な1,3−オキサゾール−2−カルボン酸は、[「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・ソサイエティ・ジャパン(J. Pharm. Soc. Japan)」、1956年、p.305−7]に記載された方法によって調製する。実施例154に必要な3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸は、[ヴルム(Wurm)、「ケミシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.)」、1889年、p.3133]に記載された方法によって調製する。実施例155に必要な2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸は、[「ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ(Chem. Heterocycl. Compd.)(英訳)」、1986年、p.654−663]に記載された方法によって調製される。実施例156に必要な2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸は、[コルテ(Korte)およびステリコ(Stoeriko)、「ケミシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.)」、1960年、p.1033−1042]に記載されたように調製する。実施例157の5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボン酸は、[ボーナン(Vaughan)およびスペンサー(Spencer)、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)」、1960年、p.1160−4]に記載された方法によって調製する。
【0093】
実施例159のごとき、チオアミドは、不可欠なチオエステルから、該チオエステルのアミノキヌクリンでの直接置換により調製し得る(スキーム6)。該チオエステルは、[「ジャーナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー(J. Organometallic Chem.)」、1987年、p.95−98]に記載されたように調製し得る。当業者は、実施例159のごとき化合物は、この特許を全体で例示するアミドから、ラウェッソン(Lawesson)試薬([ラウェッソン(Lawesson)ら、「ブルレチン・デ・ソサイエテス・チミクエス・ベルゲス(Bull. Soc. Chim. Belg.)」、1978年、p.229]を参照せよ。)またはP4S10([「ケミカル・レビューズ(Chem. Rev.)」、1961年、p.45]を参照せよ)のごとき試薬での直接処理によって、直接調製し得ることを即座に理解するであろう。
【0094】
【化30】
【0095】
以下の実施例は例として提示され、本発明の範囲をそれらの提示された例および名前の挙がった化合物にのみ限定する意図はない。また、実施例で生成された塩は単なる例示であって、本発明を限定する意図はない。いずれの医薬上許容される塩も当業者によって生成し得る。さらに、特定の立体異性体の命名は例示であって、全く、本発明の範囲を限定する意図はない。本発明は、純粋な立体異性形態で、またはラセミ混合物で以下の実施例を含む。
【0096】
実施例1
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0097】
【化31】
【0098】
ステップ1a:5−フェニル−チオフェン−2−カルボキシアルデヒドの調製
5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(1.0g、5.2mmol)を脱ガスTHF(10mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(180mg、0.16mmol)の溶液に添加する。得られた溶液を5分間攪拌する。THF(10mL)中のフェニルボロン酸(760mg、6.2mmol)の溶液に続けて、Na2CO3(2M、5.2mL)を添加する。混合物を還流にて24時間加熱する。反応混合物を放冷し、エーテルに注ぎ込み、水で2回洗浄する。エーテル層をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:CH2Cl2)によって精製して所望の生成物を得る(900mg、91%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.38−7.45,7.65−7.68,7.73,9.88.
【0099】
ステップ1b:5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸の調製
ステップ1aの生成物(750mg、4mmol)をTHF、t−BuOHおよび水(2:1:1、60mL)の混合物に溶解する。KH2PO4(1.336g、10mmol)に続けて、NaClO2(900mg、10mmol)を添加する。混合物を室温にて5日間攪拌する。NaOH水溶液(2M、10mL)を添加し、有機溶媒の大部分を真空除去して水性懸濁液を得る。この懸濁液を水で希釈し、CH2Cl2で3回洗浄する。水層を25%H2SO4でpH<6に酸性化し、生成物をCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機洗浄物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して所望の生成物を得る(417mg、51%)。
質量分析 C11H8O2S (ESI) (M−H)− m/z 203.
【0100】
ステップ1c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸の調製
TEA(210μL、1.5mmol)をCH2Cl2(5mL)中のステップ1bの生成物の懸濁液に添加する。クロロリン酸ジフェニル(290μL、1.4mmol)を添加し、得られた溶液を30分間攪拌する。この溶液をDMF/水(5:1、10mL)中の(R)−3−アミノキヌクリジン=二塩酸(279mg、1.4mmol)およびTEA(580μL、4.2mmol)の溶液に添加する。得られた溶液を一晩攪拌する。MeOHを添加し、混合物をAG50W×2イオン交換樹脂(H+型)のカラムに注ぎ通す。該樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5%TEAで溶出する。溶出液を蒸発乾固する。塩酸塩が形成され、MeOH/IPAから結晶化して、所望の生成物を得る(280mg、57%)。
質量分析 C18H20N2OS (ESI) (M+H)+ m/z 313.
【0101】
実施例2〜11
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例1の手順に準じて、対応するボロン酸から生成する。
実施例2:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(4−クロロフェニルボロン酸から)
質量分析 C18H19ClN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 347.
【0102】
実施例3:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(3−クロロフェニルボロン酸から)
質量分析 C18H19ClN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 347.
【0103】
実施例4:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(2−クロロフェニルボロン酸から)
質量分析 C18H19ClN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 347.
【0104】
実施例5:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,3’ビチオフェン−5−カルボキサミド=塩酸(3−チオフェンボロン酸から)
HRMS (FAB) 計算値: C16H18N2OS2+H 319.0939, 実測値: 319.0939.
【0105】
実施例6:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(2−ニトロフェニルボロン酸から)
HRMS (FAB) 計算値: C18H19N3O3S+H 358.1225, 実測値: 358.1224.
【0106】
実施例7:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(3−ニトロフェニルボロン酸から)
HRMS (FAB) 計算値:C18H19N3O3S+H 358.1225, 実測値: 358.1217.
【0107】
実施例8:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒドの代わりに、フェニルボロン酸および4−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒドから出発)
質量分析 C18H20N2OS (ESI) (M+H)+ m/z 313.
【0108】
実施例9:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(3−ベンジロキシフェニルボロン酸から)
質量分析 C25H26N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 419.
【0109】
実施例10:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(4−ベンジロキシフェニルボロン酸から)
質量分析 C25H26N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 419.
【0110】
実施例11:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸(3−フルオロ−4−ベンジロキシフェニルボロン酸から)
質量分析 C25H25FN2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 436.
【0111】
実施例12
5−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド:
【0112】
【化32】
【0113】
ステップ12a:5−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミドの調製
200mLパーフラスコに、実施例6の化合物(0.200g、0.51mmol)、EtOH(5mL)およびCH2Cl2を入れる。このフラスコを30psiH2下で16時間振盪する。次いで、内容物をセライトのパッドを通して、10%MeOH−CH2Cl2(150mL)で濾過する。溶媒を真空除去する。該生成物をMeOHに溶解し、AG50W×2イオン交換樹脂(H+型)のカラムに充填する。該樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5%TEAで溶出する。溶出液を蒸発乾固して、所望の生成物を得る(0.17g、69%)。
質量分析 C18H21N3OS (EI) m/z (相対強度) 327 (M+, 78), 327 (78), 203 (23), 202 (94), 130 (44), 125 (21), 117 (23), 109 (58), 96 (24), 83 (26), 70 (99).
【0114】
実施例13
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド=二塩酸:
【0115】
【化33】
【0116】
ステップ13a:5−(3−ピリジニル)−2−チオフェンカルボキシアルデヒドの調製
フラスコに、3−ピリジンジエチルボラン(0.81g、5.5mmol)、2−ブロモチオフェン−5−カルボキシアルデヒド(0.59mL、5.0mmol)、およびPd(PPh3)4(0.17g、0.15mmol)を入れる。このフラスコを3回真空パージし、窒素充填をし、引き続き、トルエン−EtOHの4:1混合物(8.3mL)をシリンジで添加する。注意して真空パージ/窒素充填(3×)した後、Na2CO3の溶液(2M、10.0mL)をシリンジで添加し、このフラスコを真空パージし、窒素充填する(3×)。反応混合物を90℃に加熱し、22時間攪拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、H2Oで希釈する。水性溶液をエーテルで抽出する(3×)。次いで、合わせたエーテル層を水(3×)および食塩水(2×)で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶解性のためEtOAcで希釈し、次いで、濾過し、濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーして(10/30/50% EtOAc−ヘプテン勾配)、当該生成物を黄色固体物質として得る(0.34g、35%)。
NMR (400MHz, CDCl3): 9.97,9.05,8.68,8.13,7.83,7.59−7.54.
【0117】
ステップ13b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド=二塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1bおよび1cで論ぜられた手順を用いてステップ13aの生成物から生成する。
2ステップに対する収率 20%.
質量分析 C17H19N3OS (ESI) (M+H)+ m/z 314.
【0118】
実施例14
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド=塩酸
【0119】
【化34】
【0120】
ステップ14a:5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボン酸メチルの調製
フラスコに、2−ブロモチオフェン−5−カルボン酸(1.20g、5.81mmol)、5−メチルチオフェン−2−ボロン酸(0.99g、6.97mmol)、およびPd(PPh3)4(0.20g、0.17mmol)を入れる。次いで、このフラスコを真空パージおよび窒素充填する(3×)。次いで、THF(12mL)をシリンジで添加し、引き続き、真空パージおよび窒素充填する(3×)。Na2CO3の溶液(2M、5.8mL、11.6mmol)を添加し、引き続き、真空パージおよび窒素充填する(3×)。反応混合物を19時間還流にて加熱し、次いで、室温にまで冷却し、水で希釈する。水溶液をエーテルで抽出する(3×)。水層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−ブロモチオフェン−5−カルボン酸とビチオフェン生成物との不可分の3:1混合物を得る。該化合物を分離するために、メチルエステルを形成する:フラスコに、前記混合物、MeOH(50mL)および濃H2SO4(5滴)を入れ、24時間還流にて加熱する。溶液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーして(2%アセトン−ヘプタン)、当該生成物を固体物質として得る(0.37g、2ステップ26%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69,7.10,7.07,6.73,3.91,2.52.
【0121】
ステップ14b:5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボン酸の調製
ステップ14aの生成物(0.37g、1.54mmol)、ジオキサン(5mL)およびLiOH(1N、3.1mL、3.1mmol)をフラスコに入れる。次いで、溶解性のためさらなるジオキサン(5mL)を添加して、室温にて24時間攪拌する。1N HClをpH<6までゆっくりと添加し、これにより、沈殿物が形成する。次いで、この沈殿物を濾過により収集し。水ですすぎ、70℃の真空オーブン中で乾燥させて、当該生成物を黄色固体として得る(0.30g、86%)。
質量分析 C10H8O2S2 (ESI) (M−H)+ m/z 223.
【0122】
ステップ14c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド=塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1cで論ぜられた手順を用い、ステップ14bの生成物を出発物質として用いて生成する。
収率 84%.
MS Cl7H20N2OS2 (EI) m/z (相対強度) 332 (M+, 90), 332 (90), 207 (99), 135 (90), 125 (55), 109 (86), 108 (43), 96 (52), 84 (52), 83 (48), 70 (88).
【0123】
実施例15
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−クロロ−2,2’−チオフェン−5−カルボキサミド=塩酸
【0124】
【化35】
【0125】
ステップ15a:5’−クロロ−2,2’−チオフェン−5−カルボキシアルデヒドの調製
フラスコに、2−ブロモ−5−クロロチオフェン(0.55mL、5.0mmol)およびPd(PPh3)4(0.17g、0.15mmol)を入れる、このフラスコを真空パージおよび窒素充填する(3×)。THF(10mL)をシリンジで添加し、10分間攪拌する。別のフラスコに、5−ホルミル−2−チオフェンボロン酸(0.94g、6.0mmol)およびEtOH(2mL)を入れ、溶解するまで攪拌する。この混合物を第1のフラスコにシリンジで添加し、引き続き、真空パージおよび窒素充填する(3×)。Na2CO3の溶液(2M、5.0mL、10.0mmol)をシリンジで添加し、引き続き、真空パージおよび窒素充填する(3×)。反応混合物を85℃にて20時間加熱する。反応物を室温にまで冷却し、水で希釈する。水性溶液をエーテルで抽出する(3×)。合わせたエーテル層をMgSO4上で乾燥させ、水(3×)で、続いて食塩水(2×)で洗浄する。エーテルをMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上で(5%EtOAc−ヘプタン)精製して、当該生成物を橙色固体物質として得る(0.27g、24%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.89,7.69,7.20,7.16,6.93.
【0126】
ステップ15b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−クロロ−2,2’−チオフェン−5−カルボキサミド=塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1bおよび1cで論ぜられた手順を用い、出発物質としてステップ15aの生成物から生成する。
2ステップに対する収率 34%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17ClN2OS2+H 353.0549, 実測値: 353.0545.
【0127】
実施例16
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0128】
【化36】
【0129】
ステップ16a:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1bおよび1cで論ぜられた手順を用い、2−ニトロチオフェン−5−カルボキシアルデヒドから生成する。
2ステップに対する収率 48%.
質量分析 C12H15N3O3S (EI) m/z (相対強度) 281 (M+, 16), 156 (37), 125 (37), 110 (34), 109 (80), 96 (33), 84 (29), 82 (41), 81 (16), 70 (99), 55 (17).
【0130】
実施例17
5−アミノメチル−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド=二塩酸:
【0131】
【化37】
【0132】
ステップ17a:2−チエニルメチルカルバミン酸tert−ブチルの調製
500mLの回収用フラスコを氷浴に入れ、このフラスコにチオフェン−2−メチルアミン(5.0mL、48.7mmol)、CH2Cl2(250mL)を添加し、次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(12.7g、73.0mmol)を2〜3gの分量づつ5分間かけて添加する。反応混合物を3時間攪拌し、次いで、1N HCl(3×)、1N NaOH(3×)および食塩水(2×)で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物質を得る。この油状物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー(2.5〜5%EtOAc−ヘプタン勾配)して、所望の生成物を透明油状物質として得る。
質量分析 C10H15NO2s (ESI) (M+H)+ m/z 214.
【0133】
ステップ17b:5−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−2−チオフェンカルボン酸の調製
フラスコに、ステップ17aの生成物(23.50、16.4mmol)および乾燥THF(80mL)を入れ、次いで、アセトン/固体CO2浴中で冷却する。リチウムジイソプロピルアミド(18.0mL、36.1mmol、ヘプタン/THF/エチルベンゼンの2.0M溶液)をシリンジで、ゆっくりとした流れで添加する。得られた橙色溶液を10分間攪拌し、次いで、過剰のドライアイスで反応停止する。溶液を1時間かけて温め、THFを真空除去する。粗生成物をCH2Cl2で希釈し 、1N NClで洗浄する(3×)。CH2Cl2を真空除去し、不溶性のためEtOAcで置換する。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗橙色油状物質を得、それをシリカゲル上でクロマトグラフィー(25〜90%EtOAc−ヘプタン勾配)して、0.837g(21%)の生成物をオフホワイトの泡状物質として得る。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.96,7.60,7.56,6.97,4.28,1.40.
【0134】
ステップ17c:5−(アミノメチル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド=二塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1cで論ぜられた手順を用い、出発物質としてステップ17cの生成物を用いて生成する。
質量分析 Cl3H19N3OS (EI) m/z (相対強度) 265 (M+, 6), 140 (24), 109 (79), 96 (24), 80 (31), 78 (99), 70 (80), 65 (28), 63 (99), 62 (39), 61 (77).
【0135】
実施例18
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0136】
【化38】
【0137】
ステップ18a:5−シアノ−チオフェン−2−カルボン酸の調製
500mLの回収用フラスコに、チオフェン−2−カルボニトリル(5.0mL、53.8mmol)およびTHF(270mL)を入れ、アセトン/固体CO2浴中で冷却する。リチウムジイソプロピルアミド(40.3mL、80、7mmol、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中の2.0M溶液)をシリンジでゆっくりとした流れで添加する。反応混合物を水浴中で温め、THFを真空除去する。スラリーを1N NaOHに溶かし、エーテルで抽出する(3×)。次いで、水層を濃HClでpH<6に酸性化し、これにより、褐色沈殿物が生成する。この沈殿物を濾過除去し、得られた溶出液を1N HClに添加し、生成物の沈殿を生じる。生成物を濾過により収集し、次いで、CH2Cl2でトリチュレートする。シリカゲル上での精製(1:2:5:100 ギ酸:MeOH:CH2Cl2)により、当該生成物を固体物質として得る(1.79g、22%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 14.10,8.00,7.80.
【0138】
ステップ18b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ1cで論ぜられた手順を用い、出発物質としてステップ18aの生成物を用いて、生成する。
HRMS (FAB) 計算値:C13H15N3OS+H 262.1014, 実測値: 262.1003.
【0139】
実施例19
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
この化合物は、重大な変更せずに実施例18の化合物を生成するために用いた手順に準じて、2−メトキシチオフェンから調製する。
2ステップに対する収率 33%.
HRMS (FAB) 計算値:C13H18N2O2S+H 267.1167, 実測値: 267. 1167.
【0140】
実施例20
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド:
【0141】
【化39】
【0142】
ステップ20a:
TEA(50μL、0.35mmol)をCH2Cl2:DMF(2:1、1.5mL)中の5−(ピリジン−2−イル)−2−チオフェンカルボン酸(72mg、0.35mmol)の懸濁液に添加する。クロロリン酸ジフェニル(62μL、0.3mmol)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間攪拌する。DMF中の(R)−3−アミノキヌクリジンの溶液(1M、0.2mmol、0.2mL)を添加し、得られた溶液を室温にて一晩攪拌する。MeOHを添加し、混合物をAG50W×2イオン交換樹脂(H+型)のカラムに注ぎ通す。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5%TEAで溶出する。溶出液を蒸発乾固して所望の生成物を得る(15mg、24%)。
質量分析 C17H19N3OS (ESI) (M+H)+ m/z 314.
【0143】
実施例21〜30
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例20の手順に準じて、対応するボロン酸から生成する。
【0144】
実施例21:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−[2,2’]ビチオフェニル−5−カルボキサミド(2,2’−ビチオフェン−5−カルボン酸から)
収率 13%.
質量分析 C16H18N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 319.
【0145】
実施例22:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(5−メチルスルファニルチオフェン−2−カルボン酸から)
収率 84%.
質量分析 C13H18N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 283.
【0146】
実施例23:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−チオフェン−2−カルボキサミド(5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸から)
収率 6%.
質量分析 C12H15ClN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 271.
【0147】
実施例24:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−アセチル−チオフェン−2−カルボキサミド(5−アセチルチオフェン−2−カルボン酸から)
収率 7%.
質量分析 C14H18N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 279.
【0148】
実施例25:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド(5−メチルチオフェン−2−カルボン酸から)
収率 6%.
質量分析 C13H18N2OS (ESI) (M+H)+ m/z 251.
【0149】
実施例26:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド(5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸から)
収率 8%.
質量分析 C12H15BrN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 315/317.
【0150】
実施例27:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(5−フェニルスルファニルチオフェン−2−カルボン酸から)
収率 68%.
質量分析 C18H20N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z, 345.
【0151】
実施例28:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(アセチルアミノ)−フラン−2−カルボキサミド(5−アセチルアミノフラン−2−カルボン酸から)
収率 16%.
質量分析 C14H19N3O3 (ESI) (M+H)+ m/z 278.
【0152】
実施例29:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−トリフルオロメチル−フラン−2−カルボキサミド(5−トリフルオロメチルフラン−2−カルボン酸から)
収率 11%.
質量分析 C13H15F3N2O2 (ESI) (M+H)+ m/z 289.
【0153】
実施例30:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド(5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボン酸から)
収率 9%.
質量分析 C17H19F3N4OS (ESI) (M+H)+ m/z 385.
【0154】
実施例31
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド:
【0155】
【化40】
【0156】
ステップ31a:5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボン酸の調製
LiOH水溶液(1N、1.5mL)をジオキサン(1mL)中の5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボン酸メチル(81mg、0.34mmol)の溶液に添加する。反応物を室温にて2時間攪拌する。HCl水溶液(1N、4mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得る(53mg、69%)。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 8.03,7.69,7.59,2.70.
【0157】
ステップ31b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミドの調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ20aで論ぜられた手順を用い、出発物質としてステップ31aの生成物を用いて、生成する。
収率 16%.
質量分析 C16H19N3OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 334.
【0158】
実施例32
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(3−クロロフェニル)−ビニル]−チオフェン−2−カルボキサミド:
【0159】
【化41】
【0160】
この化合物は、重大な変更せずに実施例31の化合物を生成するために用いた手順に準じて、5−[2−(3−クロロフェニル)ビニル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルから調製する。
収率 19%.
質量分析 C21H21ClN2OS (ESI) (M+H)+ m/z 373.
【0161】
実施例33
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド
【0162】
【化42】
【0163】
ステップ33a:5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミドの調製
水素化ナトリウム(60%、1.2g、30mmol)をTHF(30mL)中の4−クロロチオフェノール(4.3g、30mmol)の溶液に添加する。得られた溶液を10分間攪拌し、次いで、溶媒を真空除去し、得られたスラリーをCH2Cl2で希釈する。この溶液を3回1N NaOHで洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中1ないし5%EtOAcの勾配)により生成して、所望の生成物を得る(6.2g、98%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.13,7.31−7.39,7.63,9.78.
【0164】
ステップ33b:5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボン酸の調製
ステップ33aの生成物(6.1g、24mmol)をTHF、t−BuOHおよび水(3:3:1、255mL)の混合物に添加する。2−メチル−2−ブテン(20.3mL、192mmol)に引き続き、KH2PO4(9.8g、72mmol)、次いで、NaClO2(80%、8.17g、72.3mmol)を添加する。混合物を室温にて2時間攪拌する。KHSO4水溶液(0.5M、200mL)を添加し、有機溶媒を真空除去して、当該生成物の水性懸濁液を得る。沈殿物を濾過によって収集し、1N NaOHに溶解し、2回エーテルで洗浄する。次いで、水溶液を濃HClでpH<6に酸性化し、沈殿物が生成する。沈殿物を濾過によって収集し、0.5M KHSO4、次いで、水で洗浄する。固体物質を真空乾燥させて、当該生成物を得る(5.7g、87%)。
質量分析 C11H7ClO2S2 (ESI) (M−H)− m/z 269.
【0165】
ステップ33c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミドの調製
TEA(1.5mL、10.9mmol)CH2Cl2(100mL)中のステップ33b(2.7g、10mmol)の懸濁液に添加する。クロロリン酸ジフェニル(2.8mL、10mol)添加し、得られた溶液を室温にて30分間攪拌する。この溶液に、(R)−3−アミノキヌクリジンの溶液(DMF中1M、9.1mL、9.1mmol)を添加する。得られた溶液を室温にて一晩攪拌する。MeOHを添加し、混合物をAG50W×2イオン交換樹脂(H+型)のカラムに注ぎ通す。該樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5%TEAで溶出する。溶出液を蒸発乾固し、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、真空乾燥させて、所望の生成物を得る(2.4g、71%)。あるいは、これらの化合物はそれらの塩酸塩に転換し、MeOH/IPAから結晶化し得る。
質量分析 C18H19ClN2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 379.
【0166】
実施例34〜39
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例33の手順に準じて、対応するボロン酸から生成する。
【0167】
実施例34:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(2,4−ジフルオロチオフェノールから)
3ステップに対する収率 9%.
質量分析 C18H18F2N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 381.
【0168】
実施例35:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(3−クロロチオフェノールから)
収率 50%.
質量分析 C18H19ClN2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 379.
【0169】
実施例36:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(3−クロロ−4−フルオロチオフェノールから)
収率 29%.
質量分析 C18H18ClFN2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 397.
【0170】
実施例37:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(2,3−ジクロロチオフェノールから)
収率 44%.
質量分析 C18H18Cl2N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 413.
【0171】
実施例38:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,5−トリクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(2,4,5−トリクロロチオフェノールから)
収率 53%.
質量分析 C18H17Cl3N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 449.
【0172】
実施例39:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド(3,4−ジクロロチオフェノール−スルファニルから)
収率 21%.
質量分析 C18H18Cl2N2OS2 (ESI) (M+H)+ m/z 413.
【0173】
実施例40
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0174】
【化43】
【0175】
ステップ40a:5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキシアルデヒド
フェノール(3.3g、35mmol)をDMSO(100mL)中の60%NaH(1.3g、35mmol)の懸濁液に分割添加する。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで、5−ニトロチオフェン−2−カルボキシアルデヒド(5g、32mmol)を添加する。1時間後、反応混合物を水(1L)中に注ぎ込み、エーテルで洗浄する(4×500mL)。合わせた有機層をNa2SO4上で感想させ、濾過し、蒸発乾固する。得られた物質をMeOHに溶解し、アンバージェット4400(Amberjet 4400)(OH−型)のカラム(2.5cm×20cm)を通過させる。溶出液を真空乾燥させ、次いで、CH3CNから2回蒸発させる。粗生成物をEtOAc−ヘキサン(1:1)中のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルデヒドを得る(304mg、5%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.52,7.20,7.27,7.45,7.55,9.75.
【0176】
ステップ40b:5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボン酸
5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキシアルデヒド(325mg、1.6mmol)をTHF(10mL)、t−BuOH(5mL)および水(5mL)の混合物に溶解する。NaH2PO4(650mg、4.8mmol)に引き続き、NaClO2(432mg、4.8mmol)を添加する。得られた混合物を室温にて24時間攪拌する。NaOH水溶液(2M、5mL)を添加し、有機溶媒を真空除去する。得られた水性懸濁液を水(50mL)に注ぎ込み、エーテルで洗浄する(3×50mL)。水層を25%H2SO4でpH<2に酸性化し、次いで、CH2Cl2で洗浄する(3×50mL)。合わせた有機洗浄物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗精製物を熱水性アセトン中に溶解し、濾過する。沈殿物が形成するまで、溶媒を徐々に除去する。固体物質を濾過によって収集し、真空乾燥させて、所望の生成物を得る(192mg、55%)。
質量分析 C11H7O3S (ESI) (M−H)+ m/z 219.
【0177】
ステップ40c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸
この化合物は、重大な変更せずにステップ1cの手順に準じて、5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボン酸から出発して生成する。
収率 (66%).
質量分析 C18H21N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 329.
【0178】
実施例41
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0179】
【化44】
【0180】
ステップ41a:5−(2−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(133mg、0.12mmol)を脱ガスTHF(10mL)中の5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(850mg、4.1mmol)の溶液に添加する。得られた溶液を5分間攪拌し、次いで、2−(4,4,5,5−テトラメチル)−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(1g、4.6mmol)に引き続き、Na2CO3水溶液(2M、6l9mL)を添加する。、混合物を還流にて一晩加熱する。反応混合物を放冷し、水(50mL)に注ぎ込み、エーテルで洗浄する(3×50mL)。水層を濃HClでpH<2に酸性化する。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥させて、所望の生成物を得る(761mg、83%)。
質量分析 C11H7O3S (ESI) (M−H)+ m/z 219.
【0181】
ステップ41b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸
5−(2−ヒドロキシフェニル)チオフェン−2−カルボン酸(650mg、2.95mmol)をDMF(30mL)に溶解する。(R)−3−アミノキヌクリジン=二塩酸(587mg、2.95mmol)に引き続き、DIEA(1.6mL、8.85mmol)およびHATU(1.12g、2.95mmol)を添加する。反応物を96時間攪拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、AG50W×2のカラムに注ぎ通す。該カラムをMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中5%TEAで溶出する。溶媒を真空除去し、得られた物質をCH3CNに溶解し、濃縮し、次いで、真空乾燥させる。塩酸塩が形成し、MeOHでトリチュレートして、所望の生成物を得る(784mg、73%)。
質量分析 C18H21N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 329.
【0182】
実施例42
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0183】
【化45】
【0184】
この化合物は、重大な変更せずに実施例41の手順に準じて、3−ヒドロキシフェニルボロン酸から生成する。
収率 46%.
質量分析 C18H21N2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 329.
【0185】
実施例43
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド=塩酸:
【0186】
【化46】
【0187】
ステップ43a:実施例11の化合物(165mg、0.38mmol)をMeOHに溶解し、アンバージェット4400(OH−型)のプラグに注ぎ通す。溶媒を真空除去し、生成物をEtOH(2mL)に再溶解する。この溶液をEtOH(2mL)中のPd/C(10%、165mg)の懸濁液に添加する。シクロヘキサジエン(360mL、3.8mmol)を添加し、反応物を60℃にて6時間加熱する。反応混合物をMeOHで希釈し、セライトを通して濾過する。溶媒を真空除去し、次いで、塩酸塩が形成し、MeOH/CH3CNから結晶化して、所望の生成物を得る(52mg、36%)。
質量分析 C18H20FN2O2S (ESI) (M+H)+ m/z 347.
【0188】
実施例44
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(フェニルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸
【0189】
【化47】
【0190】
ステップ44a:2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルの調製
EtOH(60mL)中の2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.5g、6.15mmol、1当量)およびK2CO3(1.7g、12.3mmol、2当量)の懸濁液を氷浴中で冷却し、チオフェノール(0.631mL、6.15mmol、1当量)を添加する。出発物質が消費されるまで、反応をモニターする。反応混合物を濾過して(固体副産物を除去し)、溶媒を真空除去する。粗生成物は、ヘキサン中2%ETOAcを用いるバイオタージ・フラッシュ(Biotage Flash) 40Sカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、当該生成物を油状物質として得る(0.784g、46%)。
質量分析 (ESI) C12H11NO2s2 m/z 266.1 (M+H)+.
【0191】
ステップ44b:2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−カルボン酸の調製
水酸化カリウム(1.58g、28.2mmol、10当量)をEtOH(15mL)および水(10.5mL)中の2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(0.748g、2.82mmol、1当量)の溶液に添加する。反応物を1.5時間攪拌し、水(30mL)およびEtOH(30mL)で希釈し、白色沈殿物が形成するまで、3N HClの添加により酸性化する。沈殿物を濾過し、水およびEtOHからの再結晶により精製して、当該生成物を白色結晶性固体物質として得る(0.307g)。
質量分析 (ESI) C10H7NO2S2 m/z 235.9 (M−H)−.
【0192】
ステップ44c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(フェニルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸
HATU(0.439g、1.30mmol、1当量)をDMF(9.8mL)中の2−フェニルスルファニル−チアゾール−5−カルボン酸(0.307g、1.30mmol、1当量)、(R)−(+)−3−アミノキヌクリジン=二塩酸(0.258g、1.30mmol、1当量)およびDIEA(0.667mL、3.89mmol、3当量)の溶液に添加し、それらを含有するフラスコを氷浴に入れる。反応物を一晩攪拌する。CH2Cl2を添加し、混合物を水で3回洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空除去する。生成物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラム(1%NH4OH/9%MeOH/90%CH2Cl2)を用いて精製して、透明油状物質を得る。生成物のフマル酸塩を生成し、MeOHおよびエーテルから再結晶して当該生成物を白色結晶性固体物質として得る(0.408g、72%)。
質量分析 (ESI) C17H19N3OS2 m/z 346.1 (M+H)+.
【0193】
実施例45〜49
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例44の手順に準じて、対応するボロン酸から生成する。
【0194】
実施例45:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸(4−クロロチオフェノールから)
収率 39%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3OS2+H1 380.0658, 実測値: 380.0659.
【0195】
実施例46:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェノキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸(フェノールから)
収率 81%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2S+H1 330.1276, 実測値: 330.1269.
【0196】
実施例47:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸:(4−フルオロチオフェノールから)
収率 43%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3OS2+H1 363.0875, 実測値: 364.0945.
【0197】
実施例48:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸(メタンチオールから)
収率 28%.
HRMS (FAB) 計算値:C12H17N3OS2+H1 284.0891, 実測値: 284.0894.
【0198】
実施例49:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸(4−クロロフェノールから)
収率 42%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3O2S+H1 364.0886, 実測値: 364.0885.
【0199】
実施例50
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸:
【0200】
【化48】
【0201】
ステップ50a:2−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルの調製
EtOH(37.0mL)中のα−ホルミル−α−クロロ酢酸(9.34g、49.5mmol、1当量)およびチオベンゾアミド(6.79g、49.5mmol、1当量)の溶液を1時間還流する。溶液は橙色/褐色から深緑色に変わる。この溶液を水で洗浄し、CH2Cl2で抽出する。有機画分をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去する。生成物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラム(20%ヘキサン/EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、当該生成物を深橙色油状物質として得る(1.82g、15%)。
質量分析 (ESI) C12H13NO3S m/z 252.1 (M+H)+.
【0202】
ステップ50b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=フマル酸の調製
重大な変更せずにステップ44bおよび44cを用いて、2−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステルで出発して2−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミドを調製する。生成物のフマル酸塩を生成し、MeOHおよびエーテルから再結晶して、当該生成物を白色結晶性塩として得る(77.4mg、22%)。
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3OS+H1 314.1327, 実測値: 314.1336.
【0203】
実施例51:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(ステップ1cに記載されたように、2, 3−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸から)
収率 18%.
HRMS (FAB) 計算値:C13H19N3OS+H1 266.1327, 実測値: 266.1332.
【0204】
実施例52
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=クエン酸:
【0205】
【化49】
【0206】
ステップ52a:2−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.85g、0.5mmol)および2.0M Na2CO3の脱ガス溶液(10mL)をDME(10m)中の2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(1.18g、5.0mmol)および2−フルオロフェニルボロン酸(0.77g、5.5mmol)の脱ガス溶液に添加する。得られた懸濁液をアルゴン下、80℃にて4時間攪拌する。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、次いで、2分量の1.0M NaOHで、次いで、1分量の食塩水で洗浄する。合わせた有機層を真空濃縮し、得られた油状物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
収率 37%.
HRMS (FAB) 計算値:C12H10FNO2S+H 252.0495, 実測値: 252.0496.
【0207】
ステップ52b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=クエン酸の調製
この化合物は、重大な変更せずにステップ44bおよび44cに準じて、加水分解し、カップリングする。クエン酸塩はクロマトグラフィーせずに粗反応混合物から調製し、結晶化する。
収率 27%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3OS+H 332.1233, 実測値: 332.1239.
【0208】
実施例53〜57
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例52の手順に準じて、対応するボロン酸から生成する。所望の塩形態は、クロマトグラフィーせずに、粗反応混合物から直接調製し、生成物を分析純度にまで結晶化する。
【0209】
実施例53:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−フルオロフェニルボロン酸から)
収率 20%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3OS+H 332.1233, 実測値: 332.1225.
【0210】
実施例54:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(4−フルオロフェニルボロン酸から)
収率 51%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3OS+H 332.1233, 実測値: 332.1239.
【0211】
実施例55:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールから)
収率 0.5%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2S+H 330.1276, 実測値: 330.1268.
【0212】
実施例56:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸(4−トリルフェニルボロン酸から)
収率 50%.
質量分析 (ESI) C18H21N3OS m/z 328.2 (M+H)+.
【0213】
実施例57:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(ベンジロキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸((4−ベンジロキシフェニル)ボロン酸から)
収率 98%.
質量分析 (ESI) C24H25N3O2S m/z 420. 3 (M+H)+.
【0214】
実施例58〜62
以下の化合物は、ステップ44cからの手順に準じて、それらの不可欠のカルボン酸から調製する。所望の塩形態は、クロマトグラフィーせずに、粗反応混合物から調製し、結晶化する。
【0215】
実施例58:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド=二塩酸((2−ピリド−3−イル)チアゾール−4−カルボン酸から)
HRMS (FAB) 計算値:C16H18N4OS+H 315.1279, 実測値: 315.1289.
【0216】
【化50】
【0217】
実施例59:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=二塩酸(4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸から)収率 61%.
HRMS (EI) 計算値:C18H21N3OS 327.1405, 実測値: 327.1403.
【0218】
実施例60:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸から)
収率 85%.
質量分析 (ESI) C18H21N3OS m/z 328.2 (M+H)+.
【0219】
実施例61:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸から)
収率 57%.
質量分析 (ESI) C18H20ClN3OS m/z 362.2 (M+H)+.
【0220】
実施例62:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=二塩酸(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸から)
収率 87%.
質量分析 (ESI) C17H20N4OS m/z 329.2 (M+H)+.
【0221】
実施例63
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸:
【0222】
【化51】
【0223】
ステップ63a:2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製:
フラスコに、THF(75mL)中の2−アミノ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(2.65g、15.4mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(10mg)を入れる。二炭酸ジ(tert−ブチル)(3.6mL、15.4mmol、1.0当量)およびTEA(4.3mL、30.8mmol、2当量)を添加し、得られた溶液を室温にて90分間攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をCHCl3/ヘキサンから結晶化して淡褐色固体物質を得る。
収率 68%.
HRMS (FAB) 計算値:C11H16N2O4S+H 273.0909, 実測値: 273.0897.
【0224】
ステップ63b:2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製
フラスコに、THF(5m)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%)(0.109g、2、。72mmol)の懸濁液を入れる。2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.735g、2.70mmol)に引き続き、ヨードメタン(175μL、2.70mmol)を添加し、得られた懸濁液を還流にて3時間加熱し、次いで、室温にまで冷却する。水に引き続いて、1.0N NaOHを添加する。塩基相を3分量のEtOAcで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明油状物質を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
収率 45%.
HRMS (FAB) 計算値:C12H18N2O4S+H 287.1065, 実測値: 287.1068.
【0225】
ステップ63c:2−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の調製
ステップ63bの生成物は、重大な変更せずにステップ44bに準じて加水分解する。
収率 49%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H14N2O4S+H 259.0752, 実測値: 259.0750.
【0226】
ステップ63d:5−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−2−イル=(メチル)カルバミン酸の調製
この化合物は、ステップ44cに準じてカップリングする。クエン酸塩をクロマトグラフィーせずに粗反応混合物から調製し、該生成物が分析純度になるまで結晶化する。
収率 32%.
質量分析 (ESI) C17H26N4O3S m/z 367.2 (M+H)+.
【0227】
ステップ63e:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド=塩酸の調製
フラスコに、MeOH(5mL)中の5−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−2−イル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(72mg、0.18mmol)を入れる。この懸濁液に、4.0N HCl/ジオキサンの溶液(10mL)を添加し、反応混合物を室温にて3.5時間攪拌する。溶媒を真空除去し、残渣をIPA/エーテルで結晶化する。
収率 63%.
質量分析 (ESI) C12H18N4OS m/z 267.2 (M+H)+.
【0228】
実施例64
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド:
【0229】
【化52】
【0230】
ステップ64a:5−フェニルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルの調製
CH3CN(50mL)中の5−クロロ−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g、5.2mmol、1当量)およびK2CO3(1.44g、104mmol、2当量)の溶液に、チオフェノール(0.53mL、5.2mmol、1当量)を添加する。反応物を室温にて一晩攪拌する。反応物を濾過して塩を除去し、濾液をCH3CNで洗浄する。溶媒を減圧除去し、生成物をEtOHから再結晶して、5−フェニルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステルを得る(1.03g、74%)。
質量分析 (ESI) C11H10N2O2S2 m/z 267.0 (M+H)+.
【0231】
ステップ64b:5−フェニルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸の調製
ステップ64aからの5−フェニルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g、3.76mmol、1当量)をEtOH(40mL)に溶解し、氷浴中で冷却する。これに、1N NaOH(1.88mL、3.76mmol、1当量)を滴下して添加する。当該酸のナトリウム塩が溶液から沈殿する。反応混合物を真空濃縮して白色結晶性生成物を得る。反応混合物をその粗形態で次のステップにまで一貫して用いて、酸塩化物を得る。
質量分析 (ESI) C9H6N2S2O2 m/z 237.0 (M−H)−.
【0232】
ステップ64c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミドの調製
5−フェニルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸(3.76mmol)をフラスコに入れ、窒素下にする。この酸を氷浴で冷やす。氷浴で冷却されている塩化オキサリル(9mL)をこの酸に滴下して添加する。過剰の塩化オキサリルを減圧除去する。酸塩化物を約5mLのCH2Cl2(5mL)に溶解する。(R)−3−アミノキヌクリジンの遊離塩基(0.5g、2.52mmol、0.67当量)もCH2Cl2(5mL)に溶解し、該アミノキヌクリジンを含有するフラスコに、該酸塩化物を含有する溶液をカニューラする。該反応物を室温にて一晩攪拌する。反応混合物をMeOHで希釈し、ダウエックス(Dowex) 50AGWX2 CH+カラムに注ぎ通す。不純物は、MeOHで該カラムを洗浄することによって除去し、生成物はMeOH中5%TEAを含有する溶液で該カラムを洗浄することによって溶出する。溶媒を減圧除去し、生成物は、バイオタージ・フラッシュ40Mカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)によってさらに精製する。これにより、実施例64を黄褐色油状物質とし得る(0.289g、22%)。
質量分析 (ESI) C16H18N4OS2 m/z 347.2 (M+H)+.
【0233】
実施例65:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド:
この化合物は、重大な変更せずに実施例64の手順に準じて、フェノールから調製する。
収率 16%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17N3O3S 331.0991, 実測値: 331.1229 (M)+.
【0234】
実施例66
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド:
【0235】
【化53】
【0236】
5−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル(0.1g、0.33mmol、1当量)、(R)−(+)−3−アミノキヌクリジンの遊離塩基(0.041g、0.33mmol、1当量)およびEtOH(0.66mL)をバイアルに添加し、溶液を80℃にて加熱する。反応は、HPLCにより確認して4時間後に完了する。生物は、バイオタージ・フラッシュ40Sカラム(0.5% NH4OH/9.5% MeOH/CH2Cl2)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、実施例66を薄い色の油状物質として得る(0.0254g、20%)。HRMS (FAB) 計算値:C16H17ClN4OS2+H1 381.0610, 実測値: 381. 0617.
【0237】
実施例67〜72
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例66の手順に準じて、不可欠なフェノールまたはチオフェノールから調製する。
【0238】
実施例67:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フロオロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(4−フルオロフェノールから)
収率 27%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17FN4OS2+H1 365.0906, 実測値: 365.0899.
【0239】
実施例68:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(4−クロロフェノールから)
収率 18%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17ClN4O2S+H1 365.0839, 実測値: 365.0826.
【0240】
実施例69:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(3−フロオロチオフェノールから)
収率 16%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17FN4OS2+H1 365.0906, 実測値: 365.0899.
【0241】
実施例70:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(2−クロロチオフェノールから)
収率 44%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17ClN4OS2+H1 381.0610, 実測値: 381.0625.
【0242】
実施例71:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(4−フロオロチオフェノールから)
収率 34%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17FN4OS2+H1 365.0906, 実測値: 365.0921.
【0243】
実施例72:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(3−クロロチオフェノールから)
収率 34%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H17ClN4OS2+H1 381.0610, 実測値: 381.0603.
【0244】
実施例75
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド=二塩酸:
【0245】
【化54】
【0246】
ステップ75a:(2Z)−アミノ(ベンゾイルヒドラゾノ)エタン酸エチルの調製
EtOH(20mL)中のチオキサミド酸エチル(0.6g、4.5mmol)およびベンジルヒドラジド(0.68g、5.0mmol)を[マキロップ(McKillop)ら、「テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)」、第23巻、1982年、p.3357−3360]に記載された手順に準じて2時間還流にて加熱する。得られた固体物質を収集し、EtOHで洗浄し、真空乾燥させて、所望の生成物を得る(0.5g、50%)。
【0247】
ステップ75b:5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチルおよび5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−」3−カルボン酸エチルの調製
[マキロップ(McKillop)ら、「テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)」、第23巻、1982年、p.3357−3360]に記載された手順を修正して、2つの生成物の混合物を得る。特に、メシチレン(15mL)中の(2Z)−アミノ(ベンゾイルヒドラゾノ)エタン酸エチル(0.5g、2.1mmol)を還流にて一晩加熱して、透明溶液を得、それを真空濃縮する。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、それぞれ、5−フェニル−1,3,4−オキサジゾール−2−カルボン酸エチル(310mg、67%)および5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル(140mg、30%の2.2:1混合物を得る。
質量分析 C11H10N2O3 (5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチル)(ESI) (M+H)+ m/z 219 および、
質量分析 C11H10N2O3 (5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル)(ESI) (M+H)+ m/z 218.
【0248】
ステップ75c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド=二塩酸の調製
この物質は、ステップ75bで調製された5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチルを用いて調製し、(R)−(+)−3−アミノキヌクリジンにカップリングする。生成物は、重大な変更せずに実施例66に記載されたように精製し、所望の生成物を得る(13mg、7.3%)。
質量分析 C16H19N2O (ESI) (M+H)+ m/z 298.
【0249】
実施例76
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド=塩酸:
【0250】
【化55】
【0251】
この物質は、ステップ75bで調製された5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸エチルを用いて調製し、(R)−(+)−3−アミノキヌクリジンにカップリングし、重大な変更せずに実施66に記載されたように、生成物を精製する。
収率 7.3%.
質量分析 C6H8N4O2 (ESI) (M+H)+ m/z 299.
【0252】
実施例77
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド=塩酸:
【0253】
【化56】
【0254】
ステップ77a:エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−チオン−5−カルボン酸カリウム=ジメチルスルホキシド溶媒和物の調製
[ベンソン(Benson)、グロス(Gross)、およびシュナイダー(Snyder)、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)」、1990年、p.3257−3269]に記載されたようにして調製されたヒドラジノ(オキサ)酢酸エチル(3.7g、28mmol)、EtOH(25mL)、二硫化炭素(8.5g、6.6mL、112mmol)、DMSO(6mL)および水中(2mL)のKOH(1.57g、28mmol)の溶液の混合物を、[ホーニング(Horning)およびムコブスキー(Muchowski)、「カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can. J. Chem.)」、1972年、p.3079−3082]に記載されたように、還流にて一晩加熱する。えら得た油状物質を真空濾過によって収集し、洗浄して、所望の生成物をDMASO溶媒和物として得、さらなる精製することなく用いる(8.2gの半固体物質)。
【0255】
ステップ77b:エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−チオン−5−カルボン酸メチルの調製
[パルティカ(Partyka)およびクレンショウ(Crenshaw)、米国特許第4,001,238号明細書]の手順に準じて、エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−チオン−5−カルボン酸カリウム塩ジメチルスルホキシド溶媒和物(4.1g、24mmol)およびヨードメタン(6.7g、47mmol)の溶液をEtOH(20mL)中で、還流にて、1時間加熱する。固体物質を真空濾過によって除去し、濾液を濃縮する。水(40mL)を得られた物質に添加し、固体物質を真空濾過によって単離し、50℃/0.5mmHgにて一晩乾燥させて、所望の生成物を得る(2.3g、50%)。
【0256】
ステップ77c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド=塩酸:
この物質は、ステップ77bで調製されたエチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−チオン−5−カルボン酸メチルを用いて調製し、重大な変更せずに実施66に記載されたように(R)−(+)−3−アミノキヌクリジンにカップリングして得た物質をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3+0.5%NH4OH)によって精製する。1M HCl/Et2Oからの所望の生成物の結晶化によって、塩酸塩を調製する。
質量分析 C11H16N4O2S (ESI) (M+H)+ m/z 269.
【0257】
実施例79
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0258】
【化57】
【0259】
ステップ79a:2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)−エタノン=塩酸
臭化3−クロロフェニルアシル(5.18g、22.2mmol、1当量)、ジホルミルイミドナトリウム(2.11g、22.2mmol、1当量)およびCH3CN(125mL)の混合物を80℃に油浴中で加熱する。3.5時間後、混合物を濾過し、蒸発させる。残渣をEtOH(40mL)およびHCl(10mL、12N)で処理する。次いで、混合物を50℃の水浴中で30分間加熱し、蒸発させる。得られた固体物質をアセトンでトリチュレートし、濾過によって収集して、表題の化合物を得る(2.86g、62%)。
質量分析 (ESI) C8H8ClNO m/z 170 (M+H)+.
【0260】
ステップ79b:[[2−(3−クロロフェニル)−オキソエチル]アミノ](オキソ)酢酸エチルの調製
ステップ79aからの2−アミノ−1(3−クロロフェニル)エタノン=塩酸(2.83g、13.7mmol、1当量)、クロロオキソ酢酸エチル(1.87g、13.7mmol、1当量)およびCH2Cl2(40mL)の混合物を氷−H2O浴中で冷却する。混合物をCH2Cl2(20mL)中のTEA(4.0mL、29mmol、2.1当量)の溶液で処理し、反応物を室温に一晩温める。水を添加し、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた固体物質をヘキサン/2−プロパノールでトリチュレートし、真空乾燥させて、表題の化合物を得る(2.70g、72%)。
質量分析 (ESI) C12H12ClNO4 m/z 270 (M+H)+.
【0261】
ステップ79c:5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボン酸エチルの調製
ステップ79cからの生成物(1.28g、4.70mmol、1当量)、ベンゼン(8mL)、およびPOCl3(2.0mL、21mmol)の混合物を還流下65時間加熱し、冷却する。次いで、混合物を蒸発させ、CHCl3と水との間で抽出する。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をEtOHから結晶化して、表題の生成物を得る(0.61g、51%)。
質量分析 (ESI) C12H10ClNO3 m/z 252 (M+H)+.
【0262】
ステップ79d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸
ステップ79cからの生成物(0.419g、1.66mmol、1.0当量)、(R)−3−アミノキヌクリジン(0.221g、1.75mmol、1.05当量)およびEtOH(4.0mL)の混合物を還流下で加熱する。64時間後、混合物を冷却し、内容物をガラスウールを通して、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.315g、1.65mmol、1.0当量)に濾過する。得られた固体物質を濾過し、真空乾燥させて、表題の化合物を得る(0.59g、65%)。
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3O2+H1 332.1165, 実測値: 332.1180.
【0263】
実施例80〜88
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例79の手順に準じて、不可欠なアシルハロゲン化物から調製する。いくつかの実施例について、ステップ79aの生成物は商業的に入手可能である。
【0264】
実施例80:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)−エタノンから)
収率 20%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O3+H 328.1661, 実測値: 328.1660.
【0265】
実施例81:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−アミノ−1−(3−ニトロフェニル)−エタノン=塩酸から)
収率 8%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18N4O4+H1 343.1406, 実測値: 343.1405.
【0266】
実施例82:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−エタノン=塩酸から)
収率 23%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O3+H1 328.1661, 実測値: 328.1662.
【0267】
実施例83:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−ニトロフェニル)−エタノンから)
収率 4%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18N4O4+H1 343.1406, 実測値: 343. 1405.
【0268】
実施例84:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−エタノンから)
収率 13%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O3+H1 328.1661, 実測値: 328.1661.
【0269】
実施例85:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)−エタノンから)
収率 5%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3O2+H1 316.1461, 実測値: 316.1470.
【0270】
実施例86:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−エタノンから)
収率 10%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3O2+H1 332.1165, 実測値: 332.1168.
【0271】
実施例87:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−(ブロモアセチル)−ベンゾニトリルから)
収率 3%.
HRMS (FAB) 計算値:C18N21N3O3+H1 323.1508, 実測値: 323.1516.
【0272】
実施例88:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−エタノン=塩酸から)
収率 6%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18BrN3O2+H1 376.0661, 実測値: 376.0660.
【0273】
実施例89
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0274】
【化58】
【0275】
ステップ89a:2−アミノ−1−フェニルプロパン−1−オン=塩酸の調製
2−ブロモ−1−フェニルプロパン−1−オン(8.97g、42.1mmol、1当量)を80mLのCH3CN中のジホルミルイミドナトリウム塩(4.80g、50.5mmol、1.2当量)の懸濁液に滴下して添加する。反応物を70〜75℃にて60時間攪拌する。熱混合物を濾過して、塩を除去し、固体物質をCH3CNで洗浄する。合わせた濾液を真空濃縮し、40mLの6N HClに溶解し、還流下で0.75時間加熱する。溶媒を減圧除去し、生成物をIPAから再結晶して、2−アミノ−1−フェニルプロパン−1−オン=塩酸を得る(6.15g、79%)。
質量分析 (ESI) C9H11NO m/z 150.2 (M+H)+.
【0276】
ステップ89b:[(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ](オキソ)酢酸エチルの調製
TEA(3.22mL、0.0231mol、2.1当量)を、氷/水浴中で、50mL CH2Cl2中のステップ89aからの生成物(2.05g、11.0mmol、1当量)および塩化オキサリルエチル(1.24mL、11.0mmol、1当量)の懸濁液に滴下して添加する。混合物をゆっくりと室温にまで温まるようにする。一晩攪拌した後、水および20mLの1N HClを添加する。水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、[(1−メチル−2−オキソ−2−フェニルエチ)アミノ](オキソ)酢酸エチルを黄色油状物質として得る(2.58g、94%)。質量分析 (ESI) C13H5NO4 m/z 250.2 (M+H)+.
【0277】
ステップ89c:4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチルの調製
ステップ89aからの生成物(2.58g、10.4mmol、1当量)およびP2S5(4.83g、10.9mmol、1.05当量)を30mLのCHCl3に懸濁させる。混合物を還流下で加熱する。12時間後、水および固体K2CO3を、全物質が溶解するまで、注意して添加する。水層を1N NaOHで十分に塩基性(10を超えるpH)にし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を1N NaOHおよび食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチルを黄色油状物質として得る(2.51g、98%)。
質量分析 (ESI) C13H13NO2S m/z 248.1 (M+H)+.
【0278】
ステップ89d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸の調製
THF(〜5mL)中に溶解した(R)−3−アミノキヌクリジンの遊離塩基(1.0g、5.02mmol、2.26当量)を10mL EtOH中のステップ89cからの生成物の溶液に添加する。混合物を還流下で加熱する。48時間後、混合物を冷却し、真空濃縮する。残渣をバイオタージ・フラッシュ40Sカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製して、N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミドを黄色油状物質として得る(0.40g。55%)。該生成物のp−トルエンスルホン酸塩を生成し、IPA/エーテルから再結晶して、当該生成物を淡黄色固体物質とし得る。
質量分析 (ESI) C18H21N3OS m/z 328.2 (M+H)+.
【0279】
実施例90〜102
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例79または実施例66(チアジアゾールアミド)に概略された手順に準じて、不可欠な5−置換−1,3−チアゾール−2−カルボン酸エチルから調製する。
【0280】
実施例90:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド(2−アミノ−1−フェニル−エタノン=塩酸から)
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3OS+H1 314.1327, 実測値: 314.1330.
【0281】
実施例91:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−エタノン=塩酸から)
収率 18%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18BrN3OS+H1 392.0432, 実測値: 392.0423.
【0282】
実施例92:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−アミノ−1−(3−ニトロフェニル)−エタノン=塩酸から)
収率 47%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18N4O3S+H1 359.1178, 実測値: 359. 1165.
【0283】
実施例93:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)−エタノンから)
収率 14%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O2S+H1 344.1432, 実測値: 344.1423.
【0284】
実施例94:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)−エタノンから)
収率 28%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3OS+H1 348.0937, 実測値: 348.0947.
【0285】
実施例95:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(4−フロオロフェニル)−エタノンから)
収率 16%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18FN3OS+H1 332.1233, 実測値: 332.1233.
【0286】
実施例96:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−エタノンから)
収率 14%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O2S+H1 344.1432, 実測値: 344.1436.
【0287】
実施例97:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)−エタノンから)
収率 12%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3OS+H1 348.0937, 実測値: 348.0934.
【0288】
実施例98:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(1−クロロアセトンから)
収率 2%.
HRMS (FAB) 計算値:C12H17N3OS+H1 252.1171, 実測値: 252.1171.
【0289】
実施例99:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)−エタノンから)
HRMS (FAB) 計算値:C17H18ClN3OS+H1 348.0937, 実測値: 348.0936.
【0290】
実施例100:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)−エタノンから)
収率 0.4%.
質量分析 (ESI) C17H18FN3OS m/z 332.2 (M+H)+.
【0291】
実施例101:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−(3−フルオロフェニル)−エタノンから)
収率 6%.
質量分析 (ESI) C17H18FN3OS m/z 332.2 (M+H)+.
【0292】
実施例102:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−ブロモ−1−チエン−2−イル−エタノンから)
収率 10%.
質量分析 (ESI) C15H17N3OS2 m/z 320.2 (M+H)+.
【0293】
実施例103
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0294】
【化59】
【0295】
ステップ103a:5−フェニル−フラン−2−カルバルデヒドの合成
水(10mL)中の5−ブロモ−フラン−2−カルバルデヒド(1.08g、6.16mmol、1当量)、フェニルボロン酸(0.90g、7.39mmol、1.1当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.99g、6.16mmol、1当量)、酢酸パラジウム(30mg、0.12mmol、0.02当量)K2CO3(2.13g、15.4mmol、2.5当量)の溶液を窒素下で室温にて一晩攪拌する。完了すると、反応混合物は溶液中に浮遊する黒色物体になる。反応物を40mL水で希釈し、EtOAcで抽出する(3×100mL)。有機層を合わせ、濃灰色と共に30分間攪拌し、次いで、MgSO4上で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧除去して油状物質を得る。生成物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラム(10%EtOAc/ヘプタン)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
収率 70.1%.
HRMS (FAB) 計算値:C11H8O2+H 173.0603, 実測値: 173.0607.
【0296】
ステップ103b:5−フェニル−フラン−2−カルボン酸の合成
水(5.5mL、t−BuOH(18.0mL)、およびTHF(18.0mL)中のステップ103aからの生成物(0.650g、3.78mmol、1当量)の溶液に、2−メチル−2−ブテン(3.2mL、30.2mmol、8当量)、リン酸一カリウム(1.54g、11.3mmol、3当量)、次いで、NaClO2(1.03g、11.3mmol、3当量)をこの順に添加する。4時間後、反応が完了し、1N NaOH(100mL)で希釈する。水性溶液をエーテルで抽出し(2×100mL)、水層を濃HClで酸性化する。得られた溶液をCH2Cl2で抽出する(3×100mL)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を除去する。生成物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/1%ギ酸/ヘプタン)によって精製する。溶媒除去後に残存する固体物質を濾過し、EtOHおよび水から再結晶して、当該酸を白色結晶性固体物質として得る(0.499g、70.2%)。
HRMS (FAB) 計算値:C11H8O3+H 189.0473, 実測値: 189.0403.
【0297】
ステップ103c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−フラミド=4−メチルベンゼンスルホン酸の調製
THF中の、ステップ103の生成物(0.499g、2.65mmol、1当量)およびDIEA(1.38mL、7.96mmol、3当量)中のR−(+)−アミノキヌクリジンの二塩酸塩(0.528g、2.65mmol、1当量)を0℃に冷却し、HATU(1.01g、2.65mmol、1当量)を添加する。反応物を一晩攪拌する。反応物をCH2Cl2(150mL)で希釈する。有機物を1N NaOH、飽和NaHCO3および水で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧除去する。生成物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(8%MeOH/1%NH4OH/CH2Cl2)によって精製する。p−トルエンスルホン酸塩を生成して、非晶質固体物質を得る(1.06g、42%)。
HRMS (FAB) 計算値:C18H20N2O2+H1 297.1603, 実測値: 297.1602.
【0298】
実施例104〜130
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例103の手順に準じて、不可欠なボロン酸、フルアルデヒドまたはフラン−カルボン酸から調製する。
【0299】
実施例104:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=トルエンスルホン酸(5−(2−クロロフェニル)−2−フルアルデヒドから)
収率 46%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19ClN2O2+H1 331.1213, 実測値: 331.1208.
【0300】
実施例105:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=トルエンスルホン酸(5−(3−クロロフェニル)−2−フルアルデヒドから)
収率 72%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19ClN2O2+H1 331.1213, 実測値: 331.1212.
【0301】
実施例106:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=フマル酸(5−(4−クロロフェニル)−フル酸から)
収率 43%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19ClN2O2+H1 331.1213, 実測値: 331.1216.
【0302】
実施例107:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=トルエンスルホン酸(5−(4−ブロモフェニル)−2−フルアルデヒドから)
収率 38%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H10BrN2O2+H1 375.0708, 実測値: 375.0713.
【0303】
実施例108:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=フマル酸(5−(2−トリフルオロメチル)−フェニル)−フラン−2−カルボキシアルデヒドから)
収率 78%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H19F3N2O2+H1 365.1477, 実測値: 365.1468.
【0304】
実施例109:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=フマル酸(5−(3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−フラン−2−カルボキシアルデヒドから)
収率 31%.
質量分析 (ESI) C19H19F3N2O2 m/z 365.2 (M+H)+.
【0305】
実施例110:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−(2−ニトロ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸から)
収率 82%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19N3O4+H1 342.1454, 実測値: 342.1469.
【0306】
実施例111:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−(3−ニトロ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸から)
収率 66%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19N3O4+H1 342.1454, 実測値: 342.1463.
【0307】
実施例112:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−(4−ニトロ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸から)
収率 52%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19N3O4+H1 342.1454, 実測値: 342.1465.
【0308】
実施例113:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−フルオロフェニルボロン酸から)
収率 12%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19FN2O2+H1 315.1508, 実測値: 315.1519.
【0309】
実施例114:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−フルオロフェニルボロン酸から)
収率 29%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19FN2O2+H1 315.1508, 実測値: 315.1519.
【0310】
実施例115:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(4−フルオロフェニルボロン酸から)
収率 16%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H19FN2O2+H1 315.1508, 実測値: 315.1500.
【0311】
実施例116:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(2,4−ジフルオロフェニルボロン酸から)
収率 46%.
質量分析 (ESI) C18H18F2N2O2 m/z 333.2 (M+H)+.
【0312】
実施例117:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(2,5−ジフルオロフェニルボロン酸から)
収率 33%.
質量分析 (ESI) C18H18F2N2O2 m/z 333.2 (M+H)+.
【0313】
実施例118:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−メトキシフェニルボロン酸から)
収率 63%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O3+H1 327.1708, 実測値: 327.1717.
【0314】
実施例119:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−メトキシフェニルボロン酸から)
収率 83%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O3+H1 327.1708, 実測値: 327.1714.
【0315】
実施例120:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から)
収率 58%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H19F3N2O3+H1 381.1426, 実測値: 381.1440.
【0316】
実施例121:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=フマル酸(2−クロロ5−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から)
収率 55%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H18ClF3N2O2+H1 399.1087, 実測値: 399.1097.
【0317】
実施例122:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸から)
収率 77%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H21FN2O2+H1 329.1665, 実測値: 329.1661.
【0318】
実施例123:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−シアノフェニルボロン酸から)
収率 31%.
質量分析 (ESI) C18H19N3O2 m/z 322.2 (M+H)+.
【0319】
実施例124:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−チオフェン−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C18N2O2S m/z 303.2 (M+H)+.
【0320】
実施例125:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−チオフェン−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C16H18N2O2S m/z 303.2 (M+H)+.
【0321】
実施例126:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸から)
収率 75%.
質量分析 (ESI) C12H15N2O2Br m/z 299.0 (M+H)+.
【0322】
実施例127:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(5−ニトロ−フラン−2−カルボン酸から)
収率 63%.
質量分析 (ESI) C12H15N3O4 m/z 265.1 (M+H)+.
【0323】
実施例128:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4,5−ジメチル−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4,5−ジメチル−フラン−2−カルボン酸から)
収率 75%.
HRMS (FAB) 計算値:C14H20N2O2+H 249.1603, 実測値: 249.1593.
【0324】
実施例129:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−クロロ−2−ニトロフェニル−フラン−2−カルボン酸から)
収率 7%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H18ClN3O4+H 376.1064, 実測値: 376.1067.
【0325】
実施例130:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチル−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−メチル−2−ニトロフェニル−フラン−2−カルボン酸から)
収率 56%.
質量分析 (ESI) C19H21N3O4 m/z 356.2 (M+H)+.
【0326】
実施例131
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0327】
【化60】
【0328】
ステップ131a:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミド(0.258g、0.85mmol、1当量)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(0.244g、0.85mmol、1当量)、酢酸パラジウム(3.8mg、0.017mmol、0.02当量)、K2CO3(0.41g、2.97mmol、3.5当量)および水1.4mLの溶液をアルゴン下で一晩攪拌する。反応は褐色の不溶性塊を形成するが、HPLCによれば完了している。反応物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/1%TEA/CH2Cl2)によって精製する。5−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミドのp−トルエン酸塩を合成し、IPA/MeOH/エーテルから再結晶し、当該生成物を結晶性固体物質として回収する(0.135g、31%)。
HRMS (FAB) 計算値:C18H18F2N2O2+H1 333.1414, 実測値: 333. 1418.
【0329】
実施例132〜146
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例131につき記述されたように、N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミドから調製する。
【0330】
実施例132:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(3,4−ジフルオロフェニル−ボロン酸から)
収率 24%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H18F2N2O2+H1 333.1414, 実測値: 333.1418.
【0331】
実施例133:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(3,5−ジフルオロフェニル−ボロン酸から)
収率 60%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H18F2N2O2+H1 333.1414, 実測値: 333.1424.
【0332】
実施例134:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシ−フェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−メトキシ−フェニル−ボロン酸から)
収率 17%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O3+H1 327.1708, 実測値: 327.1707.
【0333】
実施例135:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(o−トリルボロン酸から)
収率 26%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O2+H1 311.1759, 実測値: 311.1763.
【0334】
実施例136:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミ=4−メチルベンゼンスルホン酸(m−トリルボロン酸から)
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O2+H1 311.1759, 実測値: 311.1752.
【0335】
実施例137:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(p−トリルボロン酸から)
収率 10 %.
HRMS (FAB) 計算値:C19H22N2O2+H1 311.1759, 実測値: 311.1752.
【0336】
実施例138:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル−ボロン酸から)
収率 19%.
質量分析 (ESI) C19H19F3N2O3 m/z 381.3 (M+H)+.
【0337】
実施例139:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(4−トリフルオロメトキシフェニル−ボロン酸から)
収率 61%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H19F3N2O3+H1 381.1426, 実測値: 381.1434.
【0338】
実施例140:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−tert−ブチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(4−tert−ブチルフェニル−ボロン酸から)
収率 73%.
HRMS (FAB) 計算値:C22H28N2O2+H1 353.2229, 実測値: 353.2218.
【0339】
実施例141:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾチエン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(ベンゾチオフェン−2−ボロン酸から)
収率 17%.
HRMS (FAB) 計算値:C20H20N2O2S+H1 353.1324, 実測値: 353.1326.
【0340】
実施例142:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−キノリン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−キノリン−ボロン酸から)
収率 9%.
質量分析 (ESI) C21H21N3O2 m/z 348.3 (M+H)+.
【0341】
実施例143:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−エチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−エチルフェニル−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C20H24N2O2 m/z 325.3 (M+H)+.
【0342】
実施例144:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−イソプロピルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(4−イソプロピルフェニル−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C21H26N2O2 m/z 339.3 (M+H)+.
【0343】
実施例145:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド=塩酸(3−フルオロ−4−メトキシ−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C19H21FN2O2 m/z 345.2 (M+H)+.
【0344】
実施例146:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾフラン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(ベンゾフラン−2−ボロン酸から)
質量分析 (ESI) C20H20N2O3 m/z 337.2 (M+H)+.
【0345】
実施例147
5−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド=ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸):
【0346】
【化61】
【0347】
ステップ147a:100mL EtOH中のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロ−フェニル)−フラン−2−カルボキサミド(1.65g、3.22mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(50g)を添加する。この混合物を40psi水素下、パー振盪機(Parr shaker)に一晩入れる。パラジウムをセライトパッド上で濾過によって除去し、溶媒を除去する。5−(2−アミノフェニル)−フラン−2−カルボン酸(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミドのp−トルエンスルホン酸塩をIPA/MeOH/エーテルからの再結晶によって精製して、結晶性固体物質を得る(0.783g、50%)。
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O2+H1 312.1712, 実測値: 312.1717.
【0348】
実施例148〜149
以下の化合物は、重大な変更せずに実施例147の手順に準じて、不可欠なニトロアミドから調製する。
【0349】
実施例148:5−(4−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド=トリス(4−メチルベンゼンスルホン酸)(N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−2−フラミドから)
収率 84%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H21N3O2+H1 312.1712, 実測値: 312.1727.
【0350】
実施例149:5−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド=二塩酸(5−(4−メチル−2−ニトロフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フラミド=二塩酸から)
収率 55%.
HRMS (FAB) 計算値:C19H23N3O2+H 326.1868, 実測値: 326.1871.
【0351】
実施例150
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルエチニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0352】
【化62】
【0353】
ステップ150a:5−フェニルエチニル−フラン−2−アルデヒドの調製
THF(45ml)中の5−ブロモフルアルデヒド(1.0g、5.71mmol、1当量)、ヨウ化銅(I)(0.163g、0.857mmol、0.15当量)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.20g、0.287mmol、0.05当量)、およびTEA(3.98mL、11.4mmol、2当量)の溶液に、フェニルアセチレン(1.25mL、11.4mmol、2当量)を滴下して添加する。48時間後、反応は完了するようである。反応物をセライトのパッド上で濾過し、溶媒を減圧除去する。反応物をバイオタージ・フラッシュ40Mカラム(10%EtOAc/ヘプタン)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄橙色結晶性固体物質を得る(0.765g、68.3%)。
質量分析 (ESI) C13H8O2 m/z 197.1 (M+H)+.
【0354】
ステップ150b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルエチニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸の調製
重大な変更せずに実施例103の一般的手順に順ずるが、5−フェニルエチニル−フラン−2−アルデヒドから出発して、N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルエチニル)−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸を合成し、結晶性固体物質として回収する(0.692g、74%)。
HRMS (FAB) 計算値:C20H20N2O2+H1 321.1603, 実測値: 321.1595.
【0355】
実施例151
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸:
【0356】
【化63】
【0357】
ステップ151a:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−フラン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸の調製
DMSO(5mL)中のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミド(0.200g、0.42mmol、1当量)、フェノキシドナトリウム(0.500g、4.3mmol、10.1当量)の溶液を窒素下で室温にて一晩攪拌する。反応物を25mLの水で洗浄し、CH2Cl2(50mL)で抽出する。有機層を水(3×25mL)、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。p−トルエンスルホン酸塩を調製し、IPA/MeOH/エーテルから再結晶するし、当該生成物を結晶性固体物質として回収する(70%)。
HRMS (FAB) 計算値:C18H20N2O3+H 313.1552, 実測値: 313.1558.
【0358】
実施例152
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド:
【0359】
【化64】
【0360】
ステップ152a:5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルの調製
乾燥したフラスコに、1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチル(12.0g、86.4mmol)および150mLの乾燥CH2Cl2を添加し、このフラスコをホイルで包み、窒素でパージする。N−ブロモスクシンイミド(16.2g、90.7mmol)を1分量添加し、混合物を室温にて0.5時間攪拌する。反応混合物を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。分留して12.0gの5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルを黄色油状物質として得る(64%収率)。
質量分析 C7H8NO2Br (ESI) (M)+ m/z 217.1.
【0361】
ステップ152b:1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルの調製
ステップ152aからの生成物を90mLのエチレングリコールジメチルエーテル中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.530g、0.459mmol)の溶液に添加する。得られた溶液を窒素下で5分間攪拌し、次いで、フェニルボロン酸(1.34g、11.0mmol)に引き続き、90mLnoH2O中のNa2CO3(19.5g、183mmol)の溶液を添加する。混合物を還流にて24時間加熱する。反応混合物を室温に放冷し、100mLのCH2Cl2を添加し、層を分離する。水層をCH2Cl2で抽出し(3×50mL)、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)によって精製して、1.89gの1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルを黄色油状物質として得る(96%)。
質量分析 C13H13NO2 (ESI) (M+H)+ m/z 216.1.
【0362】
ステップ152c:1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸
水酸化リチウム(1.39g、33.2mmol)を96mLの1.25:1:1 H2O:MeOH:THF溶媒混合物中のステップ152bからの生成物(1.43g、6.64mmol)の溶液に添加する。反応物を50℃にて2時間攪拌する。HCl水溶液(1N、50mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、0.851gの1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸を黄褐色固体物質として得る(64%収率)。
質量分析 C12H11NO2 (ESI) (M−H)+ m/z 200.1.
【0363】
ステップ152d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミドの調製
5mLの乾燥THF中の(R)−(+)−3−アミノキヌクリジン=二塩酸(0.831g、4.17mmol)の溶液に、DIEA(2.08mL、11.9mmol)を添加する。混合物を窒素下で15分間攪拌した後、ステップ152cからの生成物(0.800g、3.98mmol)を添加する。混合物をさらに15分間攪拌し、氷浴中で冷却し、HATU(1.59g、4.17mmol)を添加する。反応混合物を氷浴上で0.5時間、次いで、室温にてさらに2時間攪拌する。混合物を60mLのCH2Cl2で希釈し、50mLの1N NaOHおよび50mLの飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10%EtOAc、1%NH4OH)によって精製して、0.383グラムのN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド(31%)を白色固体物質として得る。
質量分析 C19H23N3O (ESI) (M+H)+ m/z 310.3.
【0364】
実施例153〜157
これらの化合物は、重大な変更せずに、適当なカルボン酸を使い、実施例103cのカップリング手順を用いて調製する。
【0365】
実施例153:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−ジオキサゾール−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−カルボン酸から;[サイトウ、エス(Saito, S.);タナカ、シイ(Tanaka, C.) 「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス、ジャパン(J. Pharm. Sci. Japan)」、第76巻、1956年、p.305−7]を参照せよ)。
収率 77%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2+H1 298.1555, 実測値: 298.1558.
【0366】
【化65】
【0367】
実施例154:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボン酸から;[ヴルム(Wurm)、「ケミシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.)」、第22巻、1889年、p.3133]を参照せよ)。
収率 54%.
HRMS (FAB) 計算値:C16H18N4O2+H1 299.1508, 実測値: 299.1512.
【0368】
【化66】
【0369】
実施例155:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸から;[ベレンキイ、エル・アイ(Belen’kii);チェスキス、エム・エイ(Cheskis, M.A.);ツボリンスキー、ヴイ・ピイ(Zvolinskii, V.P.);オブコフ、エイ・イー(Obukov, A.E.)、「ケミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ(Chem. Heterocycl. Compd.)(英訳)」、第22巻、1986年、p.654−663]を参照せよ)。
収率 16%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2+H1 298.1555, 実測値: 298.1555.
【0370】
【化67】
【0371】
実施例156:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸から;[コルテ、エフ(Korte, F.)およびステリコ、ケイ(Stoeriko, K.)、「ケミシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.)」、第93巻、1960年、p.1033−1042]を参照せよ)。
収率 22%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2+H1 298.1555, 実測値: 298.1559.
【0372】
【化68】
【0373】
実施例157:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸(5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボン酸から;[ボーナン、ダブル・アール(Vaughan, W.R.)およびスペンサー、ジェイ・エル(Spencer, J.L.)、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.)」、第25巻、1960年、p.1160−4]を参照せよ)。
収率 76%.
HRMS (FAB) 計算値:C17H19N3O2+H1 298.1555, 実測値: 298. 1556.
【0374】
【化69】
【0375】
実施例158
5−ブロモ−N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸
【0376】
【化70】
【0377】
ステップ158a:2−メチレンキヌクリジン−3−オンの調製
2−メチレン−3−キヌクリジン二水和物=塩酸(25.7g、0.1225mol、1当量)およびK2CO3(67.0g、0.4848mol、4当量)の混合物を125mLの水および200mLのCH2Cl2に溶解し、激しく攪拌する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、14.75g(88%)の2−メチレンキヌクリジン−3−オンを黄色油状物質として得る。
質量分析 (ESI) C8H11NO m/z 138.1 (M+H)+.
【0378】
ステップ158b:2−メチルキヌクリジン−3−オン=塩酸の調製
ステップ158aからの生成物(14.75g、0.1075mol、1当量)、ギ酸(10.4g、0.2150mol、2当量)および(Ph3P)3RuCl2(0.21g、0.21mmol)を100mLのTHFに溶解する。混合物を還流下で加熱する。新鮮分量の触媒(全部で、0.58g、0.59mmol)とギ酸(1.2g、0.026mol)とを反応の経過において周期的に添加する。72時間後、混合物を真空濃縮する。残渣をエーテルに溶かし、ジオキサン中過剰HCl(27mL、4.0M)を添加する。固体物質をエーテルで洗浄し、EtOHから再結晶して、14.4g(76%)の2−メチルキヌクリジン−3−オン=塩酸を白色固体物質として得る。
質量分析 (ESI) C8H13NO m/z 140.2 (M+H)+.
【0379】
ステップ158c:(3E/Z)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンオキシムの調製
ステップ158bからの生成物(3.2g、23.0mmol、1当量)および塩酸ヒドロキシルアミン(1.6g、23.0mmol、1当量)を20mLのEtOH/ピリジン(4:1)に溶解し、室温にて攪拌する。5日間後、水および固体NaOHを添加してpHをpH11に調節する。混合物をいくつかの分量のCHCl3で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3.42g(96%)の2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンオキシムをオキシム異性体の1:2:6混合物として得る。
部分的1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.53ppm (d, 2−CH3, 0.8H), 1.38 (d, 2−CH3, 2.2H).
質量分析 (ESI) C8H14N2O m/z 154.8 (M+H)+.
【0380】
ステップ158d:2−メチルキヌクリジン−3−アミン=二塩酸の調製
ナトリウム(7.0g、0.303mol、10当量)を100mLのn−プロパノール中のステップ18cからの2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンオキシム(4.65g、30.2mmol、1当量)の溶液に分割して添加する。混合物を還流下で加熱する。約12時間後、混合物を冷却し、80mLの水を添加する。層を分離し、水層をCHCl3で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過する。ジオキサン中過剰HCl(15mL、4.0M)を該溶液に添加し、溶媒を除去して6.0g(93%)の2−メチルキヌクリジン−3−アミン二塩酸を油状物質として得る。熱IPA中での該油状物質のトリチュレーションにより吸湿性固体物質を得る。
質量分析 (ESI) C8H16N2 m/z 141.3 (M+H)+.
【0381】
ステップ158e:5−ブロモ−N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド=4−メチルベンゼンスルホン酸の調製
5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(1.63g、7.988mmol、1当量)、ステップ158dからの生成物(2.97g、7.88mmol、1当量)およびHATU(2.97g、7.81mmol、1当量)を60mLのCH3CNに懸濁させる。混合物を氷浴中で冷却し、DIEA(8.2mL、47.8mmol、6当量)を滴下して添加する。混合物を室温に温まるようにし、一晩攪拌する。EtOAcおよび飽NaHCO3を添加する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を1N NaOHで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をバイオタージ・フラッシュ40Sカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィー(90:9:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製して、1.26g(49%)の5−ブロモ−N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミドを異性体のトランス/シス混合物として得る。生成物のp−トルエンスルホン酸塩を生成し、IPA/エーテルから再結晶して、当該生成物を淡黄色固体物質として得る。
質量分析 (ESI) C13H17BrN2OS m/z 328.9/330.9 (M+H)+.
逆相HPLC (ゾルバックスエクリプスXDB−C8(ZORBAX Eclipse XDB−C8)、4.6mm×15cm、80:12:8 H2O/CH3CN/IPA)は、95:5の 異性体のトランス/シス混合物であることを明らかにした。
【0382】
実施例159
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボチオアミド=フマル酸:
【0383】
【化71】
【0384】
ステップ159a:5−フェニル−チオフェン−2−カルボジチオ酸メチルの調製
THF(1m)中のn−BuLi(2.7mL、33.4mmol)の冷却(−1−ないし0℃)溶液に、THF(15mL)中の2−フェニル−チオフェン(5.46g、34.0mmol)の溶液を滴下して添加する。得られた緑色溶液を0℃にて15分間攪拌する。30分間後、THF(20mL)中の臭化銅(I)(0.87g、6.1mmol)および臭化リチウム(1.29g、14.9mmol)の溶液を冷却反応溶液に数分間かけて添加する。得られた暗緑色溶液を0℃にて15分間攪拌し、そのとき、二硫化炭素(2.0mL、34.0mmol)を15分間かけて滴下して添加する。得られた暗褐色溶液を30分間攪拌し、次いで、ヨードメタン(2.9mL、46.4mmol)を反応溶液に5分間かけて滴下して添加する。得られた暗褐色溶液を室温に温まるようにし、1時間攪拌し、次いで、水(100mL)中のシアン化カリウムの溶液で反応停止する。二相混合物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗橙色固体物質(8.5グラム)を得、それをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタンから2%THF/ヘプタンまでの勾配)で精製して、橙色固体物質を得る。
収率 34%.
HRMS (FAB) 計算値:C12H10S3+H 251.0023, 実測値: 251.0023.
【0385】
ステップ159b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボチオアミド=フマル酸
THF中のステップ159aからの生成物(0.49g、2.0mmol)および(R)−3−アミノキヌクリジン(0.55g、4.4mmol)の溶液を50℃にて19時間攪拌する。粗反応混合物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー(7%[9:1 MeOH/NH4OH]/CH2Cl2から9%[9:1 MeOH/NH4OH]/CH2Cl2までの勾配)によって精製する。フマル酸塩を調製し、結晶化する。
収率 75%.
HRMS (FAB) 計算値:C18H20N2S2+H 329.1146, 実測値: 329.1151.
【0386】
本発明は、限定されないが、代表として、両方とも、重大な変更せずに提供された手順を用いて当業者により生成し得る以下の化合物および医薬上許容されるそれらの塩のいずれか1またはそれらの組合わせも含む:
【0387】
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,3’−ビチオフェン−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;5−(2−アミノフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−クロロ−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボキサミド;5−(アミノメチル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−[2,2’]ビチオフェニル−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−アセチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(アセチルアミノ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−トリフルオロメチル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(3−クロロフェニル)−ビニル]−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,5−トリクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(フェニルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェノキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−l−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(ベンジロキシ)フェニル]−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4,5−ジメチル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチル−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−1−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシ−フェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−tert−ブチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾチエン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−キノリン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−エチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−イソプロピルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾフラン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;5−(2−アミノフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;5−(4−アミノフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;5−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルエチニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;5−ブロモ−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボチオアミド;
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(2−メトキシチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2Jオクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピロール−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(イソチアゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(イソオキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3H−イミダゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−アセチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−シアノ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メトキシ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]4−クロロ−5−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;
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−イル]−5−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(チオフェン−4−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フラン−4−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルフラン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシフラン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロフラン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(オキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(オキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルオキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシオキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロオキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(チアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(チアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−y!]−5−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピロール−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(イソチアゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(isオキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−1nエチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3H−イミダゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−アセチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−シアノ−5−フェニルチオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メトキシ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−4フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]4−クロロ−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−シアノチオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−met11イル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;
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イル]−5−(4−フェノキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アニリノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アニリノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アニリノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルチオ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−2−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−4−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロピリジン3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ピペリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ピペリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−モルホリン−4−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ピロリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ピロリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(3−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(3−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(3−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−イソチアゾール−5イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2:2]オクタ−3−イル]−5−(3−イソチアゾール−5−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−イソチアゾール−5−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1H−インドール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1H−インドール−3−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−インドール−5−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1H−インドール−6−イル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−4イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)]−5−チエン−3−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([4−(アセチルアミノ)フェニル]チオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−アミノフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−ヒドロキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェノキシ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3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N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−3−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メチルフェニル)−チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([4−(アセチルアミノ)フェニル]チオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−アミノフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル1−アザビシクロ[2.2.N−[(2S,3R)−5−[(4−ヒドロキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カル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2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,6トリフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−u[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェ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N−[(3R(−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,6ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[92S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−4−イル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;n−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2,22]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル(ピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド。
【0388】
結合定数を同定するための材料および方法:
膜調製:オススプラーグ=ドーリー=ラット(300〜350g)を断頭により犠牲にし、脳(小脳を除く全脳)を即座に解剖し、計量し、9体積/湿潤体重の氷冷0.32Mスクロース中、50(10上下ストローク)にセッティングした回転式乳棒を用いてホモジナイズする。ホモジネートを4℃にて10分間、1,000×gにて遠心した。上清を収集し、4℃にて20分間、20,000×gにて遠心した。得られたペレットを再懸濁させて、タンパク質濃度1〜8mg/mLにする。5mLホモジネートのアリコートをアッセイに必要になるまで−80℃にて凍結する。アッセイ当日、アリコートを室温にて解凍し、4.16mL NaHCO3、0.44mM KH2PO4、127mM NaCl、5.36 mM KCl、1.26mM CaCl2、および0.98mM MgCl2を含有するクレブス(Kreb’s)−20mM HepesバッファーpH7.0(室温)で希釈し、試験管あたり25〜150μgのタンパク質が添加されるようにする。タンパク質は、ウシ血清アルブミンを標準として用い、ブラッドフォード法[ブラッドフォード、エム・エム(Bradford, M.M.)、第72巻、1976年、p.248−254]により決定される。
【0389】
結合アッセイ:飽和実験に関して、0.4mLホモジネートをバッファーおよび種々の濃度の放射性リガンドを含有する試験管に添加し、0.5mLの最終体積において、25℃にて1時間インキュベートする。該放射性リガンドの前に添加した最終濃度1μMのMLAである0.05ml MLAの存在下、並行してインキュベートした組織において、非特異的結合が確認された。競争実験に関して、最終濃度3.0ないし4.0nM [3H]−MLAである0.05ml [3H]−MLAの添加前に、薬物を濃度を増加させながら試験管に添加する。インキュベーションは、48ウェルのブランデル細胞ハーベスター(Brandel cell harvestor)上に載せられたワットマン(Whatman)GF/Bガラスフィルターペーパーを通過させる急速真空濾過によって停止する。フィルターは50mM Tris HCl pH7.0−0.05%ポリエチレンイニン中に予め浸しておく。フィルターを5mL アリコートの冷却0.9%食塩水で2回即座に洗浄し、次いで、液体シンチレーション分光分析によって放射能を計数する。
【0390】
データ解析:競争結合実験に関して、阻害定数(Ki)は、チェン−プルソフ関係式(Cheng−Prusoff equation)[チェン、ワイ・シイ(Cheng, Y.C.)およびプルソフ、ダブル・エイチ(Prussoff, W.H.) 、「バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem. Pharmacol.)」、第22巻、1973年、p.3099−3108]による非線形回帰当て嵌めから得られた[3H]−MLA結合の濃度依存阻害から算出した。ヒル係数は非線形回帰を用いて得た(様々な傾斜を持つグラフパッド・プリズム(GraphPad Prism) S字状用量反応)。
前記実施例は、下表のKi値を有する。
【0391】
【表1】
Claims (97)
- 式I:
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖部分および分枝鎖部分の双方;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数であるアルキル部分;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル部分;
アリールは、フェニル、置換されているフェニル、ナフチル、または置換されているナフチル;
置換されているフェニルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分;
置換されているナフチルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるフェニル部分であって、ここに、置換は、独立して、当該ナフチル部分の同一環上または異なる環上のいずれかであり得;
R2は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換されているアルキル、またはアリール;
置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有するアルキル部分;
置換されているベンジルは、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基よりなる群から選択される1の置換基を有するかのいずれかであるベンジル;
Xは、OまたはS;
Wは、当該へテロ原子が、酸素、硫黄または窒素から選択される1〜3個の原子であり得る環式へテロ芳香族部分であって、以下の構造:
VおよびYは、独立して、=N−または=C(R5)−から選択され;
Zは、=N−または=CH−、ただし、VおよびYの双方が=C(R5)−であって、Zが=CH−である場合、ただ一つの=C(R5)−が=CH−であり得、さらに、Uが−O−である場合、Yは=C(R5)−であって、Zは=CH−であり、Vは=N−ではあり得ず;
R3は、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、またはアリール、ただし、Wが(b)であり、Zが=N−であって、UがN(R3)である場合、R3はフェニル、置換されているフェニルまたは、当該ベンジルのフェニル環上のメチルで置換されているベンジルではあり得ず;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素二重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルケニル部分;
置換されているアルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルケニル部分;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を有する直鎖部分および分枝鎖部分;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、および、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有し、ここに、nは当該部分における最大炭素原子数である不飽和アルキニル部分;
置換されているアルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する不飽和アルキニル部分;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する環式部分;
置換されているシクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する環式部分;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および独立して−Fまたは−Clから選択される1〜4個の置換基を有する該環式部分;
置換されているヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有する環式部分であって、当該環内に−S−、−N(R3)−または−O−である1〜2個の原子を持ち、および、独立して−Fまたは−Clよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換されているフェニルよりなる群から選択される1の置換基をさらに有する該環式部分;
R5は、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているアルケニル、置換されているアルキニル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、アリール、−OR8、−SR8、−F、−Cl、−Br、−I、−NR8R8、−C(O)R8、−C(O)NR8R8、−CN、−NR8C(O)R11、−S(O)2NR8R8、−OS(O)2NR11、−S(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−N(H)C(O)N(H)R8、−NO2、−R7および−R9よりなる群から選択され;
R7は、当該環内に、独立して−O−、=N−、−N(R3)−、および−S−よりなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5−員ヘテロ芳香族一環式部分であって、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択される0〜3個の置換基を有するか、または、R7は、5−員環に縮合した6員環を有する9−員縮合環部分であって、式:
各R8は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−R7、−R9、フェニルまたは置換されているフェニルから選択され;
R9は、当該環内に、=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1の置換基をする6−員へテロ芳香族一環式部分であるか、または、1もしくは両方の環内に、=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10−員へテロ芳香族二環式部分であって、それはキノリニルまたはイソキノリニルを含み、各10−員縮合環部分は、−R12および、独立して−F、−Cl、−Brもしくは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基から選択される0〜1の置換基を有し、原子価が許容するコア分子に直接的または間接的に付加する結合を有し;
各R10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているシクロアルキル、R13から選択される1の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化シクロヘテロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、−R7または−R9から選択され;
各R11は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化ヘテロシクロアルキルから選択され;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、または−NR11S(O)2R11から選択され;
R13は、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11、−CF3または−NO2から選択され;
R14は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、限定して置換されているアルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキルから選択され;
各R18は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、もしくは−NR11S(O)2R11、−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択されるか、または、当該コア分子に直接的もしくは間接的に付加した結合であり、ただし、当該9−員縮合環部分内のコア分子に対してただ一つの結合が存在し、さらに、該縮合環部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、または−NR11S(O)2R11から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、該縮合環部分は、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される0〜3個の置換基を有し;
限定して置換されているアルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な原子価を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかであり;
限定して置換されているアルケニルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な原子価を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかであり;
限定して置換されているアルキニルは、1〜6個の炭素原子を有し、独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iよりなる群から選択される0〜3個の置換基を有し、および、さらに、ω炭素上のみに、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR10C(O)R11、−S(O)2NR10R10、もしくは−NR10S(O)2R10から選択される1の置換基を有するか、またはω炭素以外の十分な価数を有するいずれかの炭素上に、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニル、もしくは置換されているフェニルから選択される1の置換基を有するかのいずれかである。]
で表される化合物または医薬上許容されるその塩。 - XがOである請求項1記載の化合物。
- R2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換されているベンジルまたはアリールのうちの1である請求項2記載の化合物。
- R1およびR2の双方がHである請求項2記載の化合物。
- R5が、独立して、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、限定して置換されているアルキル、限定して置換されているアルケニル、限定して置換されているアルキニル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、−OR14、−SR14、−F、−Cl、−Br、−I、−NR14R14、−C(O)R14、−C(O)NR14R14、−CN、−NR8C(O)R11、−S(O)2NR8R8、−OS(O)2NR11、−S(O)2R14、−NR8S(O)2R8、−N(H)C(O)N(H)R8、および−NO2よりなる群から選択される請求項4記載の化合物。
- R3が、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、限定して置換されているアルキル、限定して置換されているシクロアルキル、または限定して置換されているヘテロシクロアルキルである請求項5記載の化合物。
- XがOである請求項10記載の化合物。
- R2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換されているアルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換されているベンジルまたはアリールである請求項11記載の化合物。
- R2が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである請求項12記載の化合物。
- R1およびR2の双方がHである請求項11記載の化合物。
- 当該化合物が:
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,3’ビチオフェン−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−クロロ−2,2’−チオフェン−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボキサミド;
5−アミノメチル−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−[2,2’]ビチオフェニル−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−アセチル−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−アセチルアミノフラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−トリフルオロメチル−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(3−クロロフェニル)−ビニル]−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,5−トリクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(フェニルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェノキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(ベンジロキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フロオロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4,5−ジメチル−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチル−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシ−フェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−tert−ブチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾチエン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−キノリン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−エチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−イソプロピルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾフラン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;
5−(4−アミノフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;
5−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルエチニル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−ジオキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
5−ブロモ−N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボチオアミド;
および医薬上許容されるそれらの塩よりなる群から選択される請求項10記載の化合物。 - 当該化合物のいずれか一つもしくはそれらの組合わせが、以下の:
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,3’−ビチオフェン−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ベンジロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;5−(2−アミノフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−メチル−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5’−クロロ−2,2’−ビチオフェン−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−チオフェン−2−カルボキサミド;5−(アミノメチル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−[2,2’]ビチオフェニル−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−アセチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(アセチルアミノ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−トリフルオロメチル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(3−クロロフェニル)−ビニル]−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,5−トリクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル−スルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(フェニルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェノキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルスルファニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−l−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(ベンジロキシ)フェニル]−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルスルファニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)−スルファニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−2−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ニトロ−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4,5−ジメチル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチル−2−ニトロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル−1−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシ−フェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−tert−ブチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾチエン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−キノリン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−エチルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−イソプロピルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1−ベンゾフラン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;5−(2−アミノフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;5−(4−アミノフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;5−(2−アミノ−4−メチルフェニル)−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルエチニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−メチル−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;5−ブロモ−N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−チオフェン−2−カルボチオアミド;
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(2−メトキシチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2Jオクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピロール−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(イソチアゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(イソオキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3H−イミダゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−アセチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−シアノ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メトキシ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]4−クロロ−5−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;
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−イル]−5−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(チオフェン−4−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フラン−4−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルフラン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシフラン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロフラン−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(オキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(オキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルオキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシオキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロオキサゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(チアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(チアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロチアゾール−5−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−y!]−5−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピロール−2−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(イソチアゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(isオキサゾール−3−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−1nエチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3H−イミダゾール−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−(2−アセチルフェニル)−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−シアノ−5−フェニルチオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−メトキシ−5−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メチル−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−シアノ−4−フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−メトキシ−4フェニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]4−クロロ−5−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロ−5−シアノチオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−ブロモ−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチルスルファニル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−met11イル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−4−シアノ−チオフェン−2−カルボキサミド;
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イル]−5−(4−フェノキシフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アニリノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アニリノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アニリノフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルチオ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−2−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−4−イル−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−クロロピリジン−2−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロピリジン3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−クロロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−クロロピリジン−3−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロピリジン−4−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ピペリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ピペリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−モルホリン−4−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−モルホリン−4−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−モルホリン−4−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ピロリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ピロリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1H−ピロール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(3−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(3−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(3−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1,3−チアゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1,3−オキサゾール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−イソチアゾール−5イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2:2]オクタ−3−イル]−5−(3−イソチアゾール−5−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−イソチアゾール−5−イルフェニル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1H−インドール−2−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(1H−インドール−3−イル)フェニル]−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−インドール−5−イル)−フラン−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(1H−インドール−6−イル)−フラン−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−4イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)]−5−チエン−3−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([4−(アセチルアミノ)フェニル]チオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−アミノフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−ヒドロキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェノキシ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(3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N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(メチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−2−(3−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール5−カルボキサミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(メチルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−クロロ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(フェニルチオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−フルオロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−クロロフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェノキシ−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−チエン−3−イル−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メトキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(2−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(3−メチルフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−メチルフェニル)−チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−([4−(アセチルアミノ)フェニル]チオ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[(4−アミノフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル1−アザビシクロ[2.2.N−[(2S,3R)−5−[(4−ヒドロキシフェニル)チオ]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェノキシ)−1,3−チアゾール−2−カル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2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェノキシ)−1,3−オキサゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,6トリフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−u[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェ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N−[(3R(−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(メチルチオ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,6ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[92S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−ピリジン−4−イル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−3−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;n−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−クロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2,4−ジクロロフェニル)−1−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ブロモフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2,22]オクタ−3−イル]−5−(3−ブロモフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ブロモフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−メチルアミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−ニトロフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−アミノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[2(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−[4−(アセチルアミノ)フェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(ピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル(ピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(6−フルオロピリド−2−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(5−フルオロピリド−3−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−フルオロピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(3−フルオロピリド−4−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(2−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−H−ピロール−2−カルボキサミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−5−(4−シアノフェニル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
または医薬上許容されるそれらの塩を含む請求項10記載の化合物。 - 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項1〜19いずれか1記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項20記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下、または非経口投与する請求項21記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項21記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項21記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項5に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項25記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項26記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項26記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項26記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項6に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項30記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項31記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項31記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項31記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項10に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項35記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項36記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項36記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項36記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項11に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項40記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項41記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項41記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項41記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項12に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項45記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項46記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項46記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項46記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項13に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項50記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項51記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項51記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項51記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項14に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項55記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項56記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項56記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項56記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項15に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項60記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項61記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項61記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項61記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項16に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項65記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項66記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項66記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項66記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項17に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項70記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項71記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項71記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項71記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項18に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項75記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項76記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項76記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項76記載の方法。
- 哺乳類における疾患または病気を治療する方法であって、α7ニコチン様アセチルコリン受容体が関与し、治療上有効量の請求項19に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする該方法。
- 該疾患または病気が精神分裂病または精神病である請求項80記載の方法。
- 該化合物を経直腸、局所的、経口、舌下または非経口投与する請求項81記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.001ないし約100mg/kg投与する請求項81記載の方法。
- 該化合物を1日あたり該哺乳類の体重に対して約0.1ないし約50mg/kg投与する請求項81記載の方法。
- 請求項1〜19いずれか1に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項5に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項6に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項10に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項11に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項12に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項13に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項14に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項15に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項16に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項17に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項18に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項19に記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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