ES2204154T3 - Ligandos del receptor 5-ht-1 azabiciclicos. - Google Patents
Ligandos del receptor 5-ht-1 azabiciclicos.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que R3, R4 y Z se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), donde cada uno de los radicales alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; W es -CH2-O-alquilo (C1-C6) donde el radical alquilo puede ser lineal o ramificado; o W es -CH2NR1R2, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C6) lineal o ramificado; o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado de cuatro a siete miembros o un anillo bicíclico de siete a diez miembros que opcionalmente puede contener uno o dos heteroátomos además del nitrógeno de NR1R2, donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde de uno a tres de los átomos de carbono del anillo, o uno de los átomos de nitrógeno del anillo, pueden estar sustituidos opcional e independientemente con alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, alcoxi (C1-C4) lineal o ramificado, alquil (C1-C3) lineal o ramificado -cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, amino, ciano, halo, aril-alquilo (C1-C3) lineal o ramificado o heteroaril- alquilo (C1-C3) lineal o ramificado, donde dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo y dicho heteroarilo se selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, pirazinilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, cinnolinilo, piridinilo y pirimidinilo.
Description
Ligandos del receptor
5-HT-1 azabicíclicos.
la presente invención se refiere a nuevos
compuestos azabicíclicos aminometilfenoximetil/benzoisoxazol
sustituidos, a intermedios para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los
compuestos de la presente invención incluyen agonistas y
antagonistas selectivos de los receptores de la serotonina 1
(5-HT1), específicamente, de uno o los dos
receptores 5-HT1A y 5HT1D. Son útiles en el
tratamiento o prevención de la migraña, la depresión y otros
trastornos para los que está indicado un agonista o antagonista de
5-HT1.
La Publicación de la Patente europea 434.561,
publicada el 26 de Junio de 1991, se refiere a
1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos
7-alquil, alcoxi e hidroxi sustituidos. Los
compuestos se describen como agonistas y antagonistas de
5-HT1 útiles para el tratamiento de la migraña, la
depresión, la ansiedad, la esquizofrenia, el estrés y el dolor.
La Publicación de la Patente europea 343.050,
publicada el 23 de Noviembre de 1989, se refiere a
1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos
no sustituidos en la posición 7, halogenados y metoxi sustituidos,
como ligandos terapéuticos de 5-HT1A útiles.
La publicación PCT WO 94/21619, publicada el 29
de Septiembre de 1994, se refiere a derivados de naftaleno como
agonistas y antagonistas de 5-HT1.
La publicación PCT WO 96/00720, publicada el 11
de Enero de 1996, se refiere a naftil éteres como agonistas y
antagonistas de 5-HT1 útiles.
La Publicación de la Patente europea 701.819,
publicada el 20 de Marzo de 1996, se refiere al uso de agonistas y
antagonistas de 5-HT1 en combinación con un
inhibidor de la recaptación de 5-HT.
Glennon et al, se refiere a
7-metoxi-1-(1-piperazinil)-naftaleno
como un ligando de 5-HT1 útil, en su artículo
"5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug
Res. Dev., 22, 25-36 (1991).
El artículo de Glennon "Serotonin Receptors:
Clinical Implications", Neurscience and Behavioral
Reviews, 14, 35-47 (1990), se refiere a
los efectos farmacológicos asociados con los receptores de la
serotonina, incluyendo la supresión del apetito, la
termorregulación, efectos cardiovasculares/hipotensores, sueño,
psicosis, ansiedad, depresión, náuseas, emesis, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
La Solicitud de Patente mundial WO 95/31988,
publicada el 30 de Noviembre de 1995, se refiere al uso de un
antagonista de 5-HT1D en combinación con un
antagonista de 5-HT1A para tratar trastornos del SNC
tales como depresión, ansiedad generalizada, trastornos de pánico,
agorafobia, fobias sociales, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés
post-traumático, trastornos de memoria, anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, discinesias
tardías, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia,
vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral) e
hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal en los que
están implicados cambios en la motilidad y secreción, así como
disfunción sexual.
G. Maura et al, J. Neurochem,
66 (1), 203-209 (1996), han indicado que la
administración de agonistas selectivos para los receptores
5-HT1A o para los dos receptores
5-HT1A y 5-HT1D, podría representar
una gran mejora en el tratamiento de ataxias cerebelares humanas, un
síndrome de múltiples facetas para el que no se dispone de una
terapia establecida.
La Publicación de Patente europea 666.261,
publicada el 9 de Agosto de 1995, se refiere a derivados de tiazina
y tiomorfolina que, según se reivindica, son compuestos útiles para
el tratamiento de las cataratas.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula
en la que R^{3}, R^{4} y Z se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno, halo (por ejemplo, cloro,
flúor, bromo o yodo), alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a tres átomos de flúor, y alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), donde cada uno de los radicales
alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres átomos
de
flúor;
W es
-CH_{2}-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) donde el radical alquilo puede ser
lineal o ramificado;
o W es -CH_{2}NR^{1}R^{2},
donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado;
o R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo monocíclico saturado de cuatro
miembros, un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado
de cinco a siete miembros, o un anillo bicíclico no aromático
saturado o insaturado de siete a diez miembros que opcionalmente
puede contener uno o dos heteroátomos además del nitrógeno de
NR^{1}R^{2}, donde dichos heteroátomos se seleccionan
independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde de uno
a tres de los átomos de carbono del anillo, o uno de los átomos de
nitrógeno del anillo, pueden estar sustituidos opcional e
independientemente con alquilo (C_{1}-C_{4})
lineal o ramificado, alcoxi (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, alquil (C_{1}-C_{3}) lineal
o ramificado -cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), hidroxi, amino, ciano, halo,
aril-(alquilo (C_{1}-C_{3}) lineal o ramificado)
o heteroaril-(alquilo (C_{1}-C_{3}) lineal o
ramificado), donde dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo
y dicho heteroarilo se selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, pirazolilo, pirrolilo,
tetrazolilo, triazolilo, tienilo, imidazolilo, pirazinilo,
pirazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, cinnolinilo,
piridinilo y pirimidinilo;
con la condición de que en cualquier anillo
formado por NR^{1}R^{2}: (a) no puede haber más de un átomo de
oxígeno en el anillo; (b) no puede haber ningún radical hidroxi,
alcoxi, alcoxialquilo, ciano, amino o alquilamino unido directamente
a ningún átomo de nitrógeno del anillo; y (c) ningún átomo de
carbono del anillo que esté unido mediante un doble enlace a otro
átomo de carbono del anillo y no forme parte de un sistema de
anillo aromático, puede estar unido a un átomo de oxígeno del anillo
o a un átomo de nitrógeno del anillo.
Son ejemplos de compuestos preferidos de la
fórmula I, los que tienen la configuración estereoquímica absoluta
definida como 7R,9aS-trans o como
7S,9aS-cis.
Los ejemplos de realizaciones específicas de esta
invención son los siguientes compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables:
(7R,9aS)-trans-1-{3-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidropirido[1,
2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-bencil}-azetidin-3-ol;
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-morfolin-4-ilmetilfenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-(Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-azetidin-3-ol;
(7R,9aS)-trans-2-(4-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido-[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]pirrolidina-3,4-diol;
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidropirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(2-metil-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(3-metoxi-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(4-cloro-3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-7-(3-azetidin-1-ilmetil-fenoximetil)-2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-ciclopropilmetil-amina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[3-(2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenoximetil]-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-ciclopropil-amina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenoximetil]-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-ciclohexil-amina;
(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-piridol[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-pirrolidin-3-ol;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[3-(2,5-dimetil-[pirrolidin-1-ilmetil)-fenoximetil-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-isobutil-amina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(2-morfolin-4-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(2-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-2-(7-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-2-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-2-(6,7-Difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-3-{3-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-bencil}-3-aza-biciclo[3.2.2]nonano;
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-[3-cis-octahidro-isoindol-2-ilmetil)-fenoximetil]-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
y
(7S,9aS)-cis-4-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencilamina.
Otras realizaciones específicas de esta invención
son los siguientes compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables:
(7S,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(2-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-trans-2-(5-Cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-trans-2-(5-Metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(2-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(2-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(2-morfolin-4-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-2-(2-Metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]-pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-(5-Metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-(2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-[3-(2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-[3-(2-metoximetil-piperidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
y
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-[3-(3-metoximetil-piperidin-1-ilmetil)-fenoximetil]-octahidro-pirido[1,2-a].
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo,
depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con
Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión
sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles,
depresión pediátrica, depresión grave, depresión de un solo
episodio, depresión recurrente, depresión infantil inducida por
malos tratos y depresión post-parto), trastorno de
ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia
social y fobias simples), síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la
cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las
benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad
(ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y
discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo,
hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura
cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal
(incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas
negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette,
tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por
ejemplo, carcinoma de células pequeñas del pulmón), hemicrania
paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares)
en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de
tal trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección que puede tratarse mediante la modulación de la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un
ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en
el tratamiento de tal trastorno o afección, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de tales trastornos y
afecciones los presentados en el párrafo anterior.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección
seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión
en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson,
depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática
subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión
pediátrica, depresión grave, depresión de un solo episodio,
depresión recurrente, depresión infantil inducida por malos tratos
y depresión post-parto), trastorno de ansiedad
generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias
simples), síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital,
a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos,
migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos
amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)),
enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias
tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia),
vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia
cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo
cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de
esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia,
incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía,
cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma
de células pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y
cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un
mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un
compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o
afección.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que
puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que
comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento
una cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el
tratamiento de tal trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo,
depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con
Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión
sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles,
depresión pediátrica, depresión grave, depresión de un solo
episodio, depresión recurrente, depresión infantil inducida por
malos tratos y depresión post-parto), trastorno de
ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia
social y fobias simples), síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la
cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las
benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad
(ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y
discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo,
hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura
cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal
(incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas
negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette,
tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por
ejemplo, carcinoma de células pequeñas del pulmón), hemicrania
paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares)
en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una
cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de la
serotonina 1A, o una cantidad eficaz para antagonizar el receptor
de la serotonina 1D, de un compuesto de la fórmula I o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección que puede tratarse mediante la modulación de la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente en un
ser humano, que comprende una cantidad eficaz para antagonizar o
agonizar el receptor de la serotonina 1A, o una cantidad eficaz
para antagonizar el receptor de la serotonina 1D, de un compuesto
de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección
seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión
en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson,
depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática
subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión
pediátrica, depresión grave, depresión de un solo episodio,
depresión recurrente, depresión infantil inducida por malos tratos
y depresión post-parto), trastorno de ansiedad
generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias
simples), síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital,
a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos,
migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos
amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)),
enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias
tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia),
vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia
cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo
cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de
esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia,
incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía,
cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma
de células pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y
cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un
mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz para
antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina 1A o una
cantidad eficaz para antagonizar el receptor de la serotonina 1D,
de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que
puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, que
comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento una
cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de la
serotonina 1A o una cantidad eficaz para antagonizar el receptor de
la serotonina 1D, de un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de una afección o
trastorno que puede tratarse mediante la modulación de la
trasmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser
humano, que comprende:
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
b) un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
y
c) un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde la cantidad de los compuestos activos (es
decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la recaptación de
5-HT) son tales que la combinación es eficaz en el
tratamiento de tal trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que
puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que
comprende administrar a un mamífero que requiere tal
tratamiento:
a) un compuesto de la fórmula I, definido
anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y
b) un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde las cantidades de los compuestos activos
(es decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la
recaptación de 5-HT) son tales que la combinación es
eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que
puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que
comprende administrar a dicho mamífero que requiere tal
tratamiento:
a) un agonista o antagonista de
5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; y
b) un antagonista de 5-HT1D de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde las cantidades de los compuestos activos
(es decir, el agonista o antagonista de 5-HT1A y el
antagonista de 5-HT1D) son tales que la combinación
es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección que puede tratarse mediante la modulación de la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un
ser humano, que comprende:
a) un agonista o antagonista de
5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; y
b) un antagonista de 5-HT1D de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde las cantidades de cada compuesto activo (es
decir, el agonista o antagonista de 5-HT1A y el
antagonista de 5-HT1D) son tales que la combinación
es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.
Esta invención también se refiere a las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula I. Son ejemplos de sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, las
sales del ácido clorhídrico, del ácido
p-toluenosulfónico, del ácido fumárico, del ácido
cítrico, del ácido succínico, del ácido salicílico, del ácido
oxálico, del ácido bromhídrico, del ácido fosfórico, del ácido
metanosulfónico, del ácido tartárico, de malato, del ácido
di-p-toluoil tartárico y del ácido
mandélico.
A menos que se indique otra cosa, el término
"halo", según se usa en este documento, incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquilo", según se usa en estedocumento, puede ser lineal,
ramificado o cíclico y puede incluir radicales lineales y cíclicos,
así como radicales ramificados y cíclicos.
El término "tratamiento", según se usa en
este documento, se refiere a la inversión, alivio, inhibición del
progreso o prevención del trastorno o afección a la que se aplica
tal término o de uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El
término "tratamiento", según se usa en este documento, se
refiere al acto de tratar, según se define "tratamiento" en el
párrafo inmediatamente anterior.
\newpage
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros
ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes
configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los
enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales
compuestos de fórmula I, así como mezclas racémicas y otras mezclas
de los mismos.
Las presente invención también se refiere a todas
las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I. Los
compuestos radiomarcados preferidos de fórmula I son aquellos en
los que los radiomarcadores se seleccionan entre ^{3}H, ^{11}C,
^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Tales compuestos
radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y
diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en
ensayos de unión en animales y en el ser humano.
La "modulación de la neurotransmisión
serotonérgica", según se usa en este documento, se refiere al
aumento o mejora, o a la reducción o retraso del proceso neuronal
por el cual se libera la serotonina por una célula
pre-sináptica tras la excitación y cruza la
sinapsis para estimular o inhibir a la célula
post-sináptica.
"Dependencia química", según se usa en este
documento, significa un ansia o deseo anormal o una adición a un
fármaco. Tales fármacos generalmente se administran al individuo
afectado por cualquiera de una diversidad de medios de
administración, incluyendo la vía oral, parenteral, nasal o por
inhalación. Son ejemplos de dependencias químicas tratables por los
procedimientos de la presente invención, las dependencias del
alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenolbarbitol y benzodiacepinas
(por ejemplo, Valium (marca comercial)). El "tratamiento de una
dependencia química", según se usa en este documento, significa
reducir o aliviar tal dependencia.
La sertralina,
(1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina,
según se usa en este documento tiene la fórmula química
C_{17}H_{17}NCl_{2} y la siguiente fórmula estructural
Su síntesis se describe en la Patente de Estados
Unidos 4.536.518, cedida a Pfizer Inc. El clorhidrato de sertralina
es útil como antidepresivo y agente anorético y también es útil en
el tratamiento de la depresión, dependencias químicas, trastornos de
ansiedad obsesivo compulsivos, fobias, trastornos de pánico,
trastorno de estrés post-traumático y eyaculación
precoz.
Esta invención también se refiere a compuestos de
la fórmula
en la que la estereoquímica es
(7R,9aS)-trans o
(7S,9aS)-cis;
T se selecciona entre HOCH_{2}-, HC(=O)-,
H_{3}CO_{2}SOCH_{2}-, -CH_{2}NR^{1}R^{2},
alcoxi (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, y
donde Z se define como en la definición de los
compuestos de la fórmula I;
y
V se selecciona entre hidrógeno,
t-butoxicarbonilo, grupos que tienen la fórmula
en la que R^{3} y R^{4} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno, cloro, flúor, metilo y metoxi
y grupos que tienen la
fórmula
en la que R^{3} y R^{4} se definen como se ha
indicado anteriormente y el radical oximino puede ser sin,
anti o una mezcla de isómeros sin y
anti.
Tales compuestos son útiles en la síntesis de
compuestos de la fórmula I.
Son ejemplos de los compuestos específicos de la
fórmula G, los siguientes:
Éster terc-butílico del ácido
(7R,9aS)-trans-7-(3-metoxicarbonilfenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
(7R,9aS)-trans-7-(3-hidroximetilfenoximetil)-octahidro-pirido-[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
(7R,9aS)-trans-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;
Diclorhidrato de
(7R,9aS)-trans-3-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-quinazolina
y bis-sales minerales de la misma;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol;
Éster metílico del ácido
(7S,9aS)-trans-3-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-benzoico;
(7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-fenil}-metanol;
Metano sulfonato de
(7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi-fenil}-metanol;
Éster terc-butílico del ácido
(7S,9aS)-cis-7-(3-metoxicarbonil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
(7S,9aS)-cis-{2-[5-(3-hidroximetil-fenoximetil)-2-metil-piperidin-1-il]etil}-metil-carbámico;
Éster metílico del ácido
(7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-benzoico;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-fenil]-metanol;
Éster metílico del ácido
(7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]-pirazin-7-ilmetoxi)-benzoico;
(7S,9aS)-cis-[4-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-fenil]-metanol;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(4-clorometil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-{1-[2-(Benzo[d]isoxazol-3-il-metil-amino)-etil]-6-metil-piperidin-3-ilmetoxi}-benzonitrilo;
(7S,9aS)-{2-[5-(2-Aminometil-fenoximetil)-2-metil-piperidin-1-il]-etil}-benzo[d]isoxazol-3-il-metil-amina;
(7S,9aS)-cis-4-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-benzonitrilo;
(7S,9aS)-cis-4-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido-1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencilamina;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol;
(7S,9aS)-cis-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina-7-carboxaldehído;
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxaldehído;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol;
y
2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il-éster
del ácido
(7R,9aS)-trans-metanosulfónico.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. A
menos que se indique otra cosa, W, Z, T, V, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} y las fórmulas estructurales I y G en los esquemas
de reacción y en la discusión que se exponen a continuación, son
como se han definido anteriormente.
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Esquema
2
\newpage
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Esquema
3
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Esquema
4
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Esquema
5
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Esquema
5a
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Esquema
6
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Esquema
7
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Los Esquemas 1-7 ilustran
procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula
I.
El Esquema 1 ilustra un procedimiento para
preparar compuestos de la fórmula I que tienen la estereoquímica
(7R,9aS)-trans. Haciendo referencia al Esquema
1, el compuesto de fórmula II se combina con el compuesto de fórmula
III, bajo condiciones de acoplamiento de Mitsunobu, en presencia de
trifenilfosfina y un compuesto de la fórmula RO_{2}CN=NCO_{2}R
(IV), donde R es metilo o etilo, para formar el compuesto de
fórmula V. (Véase O. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)). Los
disolventes adecuados para esta reacción incluyen tetrahidrofurano
(THF), otros éteres y disolventes halocarbonados, siendo preferido
el THF. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura
comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y
aproximadamente 65ºC, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24
horas. Preferiblemente, se realiza a aproximadamente 50ºC durante
aproximadamente 4 a 18 horas.
La reducción del compuesto de fórmula V produce
el compuesto de fórmula VI. Esta reducción puede realizarse usando
hidruro de litio y aluminio como agente reductor, en un disolvente
seleccionado entre éter dietílico y otros éteres dialquílicos,
preferiblemente éter dietílico, a una temperatura entre
aproximadamente-5ºC y aproximadamente la
temperatura ambiente, durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente
18 horas.
El compuesto de fórmula VI puede convertirse
después en el compuesto de fórmula VII mediante la reacción con
cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base de amina
terciaria tal como trietilamina (TEA), en cloruro de metileno u otro
disolvente halocarbonado, a una temperatura de
aproximadamente-5ºC a aproximadamente la temperatura
ambiente, durante un período de aproximadamente 10 minutos a
aproximadamente 2 horas.
La reacción del compuesto resultante de fórmula
VII con un compuesto de la fórmula HNR^{1}R^{2}, en la que
R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden
formar un anillo, como se representa en el Esquema 1, produce el
correspondiente compuesto que tiene la fórmula VIII. Típicamente,
esta reacción se realiza en THF,
N,N-dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo, o una
mezcla de dos o más de los disolventes anteriores, a una
temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a
aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente 1 a
aproximadamente 18 horas. El compuesto de fórmula VIII después se
desprotege para formar la sal de adición del ácido clorhídrico del
correspondiente compuesto de fórmula IX. Esto puede conseguirse
usando ácido clorhídrico anhidro (HCl) en éter dietílico, otro éter
dialquílico o un disolvente halocarbonado a aproximadamente la
temperatura ambiente. Esta reacción también puede realizarse sin
disolvente usando ácido trifluoroacético, en cuyo caso se forma la
sal de adición del ácido bitrifluoroacético. Esta reacción
generalmente se realiza durante aproximadamente 2 a aproximadamente
18 horas.
El correspondiente compuesto deseado de fórmula
I-a puede formarse mediante la reacción del
compuesto de fórmula IX procedente de la reacción anterior con el
compuesto apropiado de fórmula X, en la que R^{3} y R^{4} son
como se han definido anteriormente en la definición de los
compuestos de fórmula I y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU). Esta reacción típicamente se realiza en piridina a una
temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 110ºC,
durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 48
horas.
El Esquema 2 ilustra un procedimiento alternativo
de fabricación de compuestos de la fórmula I-a.
Haciendo referencia al Esquema 2, el material de partida de fórmula
II se desprotege usando las condiciones y los reactivos descritos
anteriormente para la preparación de los compuestos de la fórmula
IX, para formar la sal de adición del ácido clorhídrico o del ácido
ditrifluoroacético del compuesto resultante de la fórmula XI. La
reacción del compuesto resultante de fórmula XI en presencia de una
base orgánica tal como DBU, con el compuesto de fórmula XI, produce
el correspondiente compuesto de fórmula XII.
El compuesto de fórmula XII producido en la
reacción anterior después se hace reaccionar con el éster metílico
del ácido 3-hidroxibenzoico (III), en presencia de
trifenilfosfina y un compuesto de fórmula RO_{2}CN = NCO_{2}R
(IV), donde R es metilo o etilo, usando las condiciones de reacción
descritas anteriormente para la preparación de los compuestos de la
fórmula V, para formar el correspondiente compuesto de fórmula
XIII, que después se reduce, para formar el correspondiente
compuesto de fórmula XIV. La reducción puede conseguirse usando
hidruro de litio y aluminio como agente reductor, en un disolvente
seleccionado entre THF, éter dietílico y otros éteres dialquílicos,
preferiblemente THF, a una temperatura entre aproximadamente
-5ºC y aproximadamente la temperatura ambiente, durante
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 18 horas.
El compuesto de fórmula XIV después se convierte
en el correspondiente compuesto de fórmula XV de una forma análoga a
la conversión del compuesto de fórmula VI en el de la fórmula VII,
que se ilustra en el Esquema 1 descrito anteriormente. El producto
final deseado de fórmula I-a puede obtenerse a
partir del correspondiente compuesto de fórmula XV y el compuesto
apropiado de fórmula HNR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2},
junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo,
como se representa en el Esquema 2, utilizando los procedimientos
descritos anteriormente para la conversión del compuesto de fórmula
VII en un compuesto de fórmula VIII.
El Esquema 3 ilustra la preparación de compuestos
de fórmula I que tienen la estereoquímica
(7S,9aS)-cis. Estos compuestos se definen en el
Esquema 3 y en lo sucesivo como compuestos de la fórmula
I-b. Las reacciones ilustradas en este esquema se
realizan usando reactivos y condiciones análogas a las descritas
anteriormente en el Esquema 1 para la conversión del compuesto de
fórmula II en el compuesto de fórmula I-a.
El Esquema 4 ilustra procedimientos alternativos
de fabricación de compuestos de la fórmula I-b. Como
se ilustra en el Esquema 4, los compuestos de la fórmula
I-b en la que la cadena lateral que contiene
aminometilo está unida al grupo fenoxi en la posición 3', pueden
obtenerse usando un procedimiento análogo al del Esquema 2. Los
compuestos análogos en los que la cadena lateral de aminometilo está
unida al grupo fenoxi en la posición 4', se obtienen a través de un
intermedio diferente. Específicamente, tales compuestos pueden
prepararse mediante la reacción del correspondiente compuesto de la
fórmula XIVA, en la que el grupo hidroximetilo está en la posición
4', con cloruro de metanosulfonilo, bajo las mismas condiciones de
reacción descritas anteriormente para la formación del compuesto de
fórmula VII en el Esquema 1, para formar el correspondiente
compuesto que tiene la fórmula XVA'. Este compuesto después puede
convertirse en el correspondiente compuesto que tiene la fórmula
I-b' usando un procedimiento análogo al descrito
anteriormente para la formación de compuestos de fórmula
I-a a partir de los correspondientes compuestos de
fórmula XV.
Los Esquemas 5 y 5a ilustran un procedimiento
para la preparación de compuestos de la fórmula I en la que W es
CH_{2}NR^{1}R^{2}. La serie de reacciones ilustradas en el
Esquema 5 para la conversión de los materiales de partida de la
fórmula XIIA en los de la fórmula XIX, es análoga a la
transformación de los compuestos de fórmula XIIA en un compuesto de
fórmula XIVA en el Esquema 4, con la excepción de que en la primera
etapa de esta serie, es decir, la reacción que añade el
sustituyente fenoxi, el reactivo fenólico sustituido es un fenol
ciano-sustituido en lugar de un éster metílico del
ácido benzoico hidroxi-sustituido.
El compuesto de fórmula XIX puede convertirse en
el producto final deseado de fórmula I-c por medio
de la reacción del mismo con un compuesto de fórmula
X'-R^{1}- - - -R^{2}-X', donde
X' es bromo, cloro o metanosulfonato y la línea de trazos
representa la porción de la estructura de anillo del producto final
que conecta R^{1} y R^{2}, en presencia de una base tal como
carbonato sódico o una base orgánica tal como DBU, o con compuestos
de las fórmulas R^{1}X' y R^{2}X' secuencialmente. La reacción
con X'-R^{1}- - - -R^{2}-X' (o
las reacciones secuenciales con R^{1}X' y R^{2}X') generalmente
se realizan en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida (DMF), THF o cloruro de
metileno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura
ambiente a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente
40ºC a aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente
1 a 48 horas. Las reacciones representadas en el Esquema 5a pueden
realizarse de una forma análoga a la del Esquema 5.
El Esquema 6 se refiere a un procedimiento
alternativo para la preparación de compuestos de fórmula I que
tienen la misma estereoquímica en las posiciones 7 y 9a que los
compuestos de la fórmula I-a, y donde la cadena
lateral de aminometilo presente sobre el grupo fenoxi puede estar
unida en cualquier posición (es decir, orto, meta o para) de ese
grupo. Estos compuestos se denominan en el Esquema 6 y en lo
sucesivo, compuestos de fórmula I-d. Haciendo
referencia al Esquema 6, la sal diclorhidrato del compuesto
apropiado de fórmula IX se hace reaccionar con sin,
anti o una mezcla de los isómeros sin y anti
de un compuesto de la fórmula
(es decir, el cloruro de benzohidroximinoílo
apropiadamente sustituido), en presencia de una base tal como DBU,
para formar el correspondiente compuesto de fórmula XX. Los
disolventes adecuados para esta reacción incluyen clorohidrocarburos
tales como cloroformo y cloruro de metileno. Las temperaturas de
reacción adecuadas varían entre aproximadamente -78ºC y
aproximadamente 50ºC. Esta reacción se realiza preferiblemente a una
temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC, durante
un período de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24
horas.
El compuesto resultante de fórmula XX después
puede convertirse en el producto final deseado de fórmula
I-d mediante la reacción del mismo con una base
orgánica nucleófila fuerte (por ejemplo, n-butil
litio) o hidruro sódico. Esta reacción típicamente se realiza en un
disolvente tal como tolueno, DMF o THF, a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 110ºC,
durante aproximadamente 1 a 48 horas. Preferiblemente, el disolvente
es una mezcla de tolueno y THF y la reacción se realiza a una
temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC.
El Esquema 7 ilustra un procedimiento alternativo
que puede usarse para formar compuestos de la fórmula
I-a y los compuestos análogos en los que la cadena
lateral de aminometilo está unida al grupo fenoxi en las posiciones
orto, meta o para. Tales compuestos se denominan en el Esquema 7 y
en lo sucesivo "compuestos de la fórmula
I-d'". Haciendo referencia al Esquema 7, un
compuesto de fórmula XIIA se oxida para formar el correspondiente
(7S,9aS)-cis aldehído de fórmula XXIA mediante
su disolución en diclorometano que contiene un exceso de
N,N-diisopropiletilamina (en equivalentes molares,
con respecto al sustrato de formula (XIIA)), y tratamiento con una
suspensión de complejo de piridina-trióxido de
azufre en dimetilsulfóxido (DMSO) a una temperatura inicial
inferior a 10ºC. La mezcla de reacción después se agita a
aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 18
horas. El compuesto resultante de fórmula XXIA después se epimeriza
en el carbono C-7 para formar el correspondiente
(7S,9aS)-trans aldehído de fórmula XXI mediante
la agitación de una solución en metanol del compuesto de fórmula
XXIA con carbonato potásico sólido a aproximadamente la temperatura
ambiente durante aproximadamente 18 horas.
La reducción del aldehído de fórmula XXI produce
el correspondiente alcohol de fórmula XII. Esta reducción puede
realizarse mediante tratamiento con borohidruro sódico en metanol
durante aproximadamente 18 horas a aproximadamente la temperatura
ambiente.
El compuesto de fórmula XII se hace reaccionar
con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, tal como
DBU, en cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente
-5ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, durante
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas. El compuesto
resultante de fórmula XXI después se hace reaccionar con fenolato
sódico, donde el radical fenilo se sustituye con un grupo de la
fórmula CH_{2}NR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2}, junto con
el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo, como se
ha descrito anteriormente, para formar el producto final deseado de
la fórmula I-d'. Son ejemplos de disolventes en los
que puede realizarse esta reacción DMF y
N-metilpirrolidinona (NMP). El disolvente preferido
es NMP. La temperatura de reacción puede variar entre
aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC y, preferiblemente,
está comprendida entre aproximadamente 70ºC y aproximadamente 100ºC.
Generalmente, la reacción se realiza durante un período de
aproximadamente 1 a 24 horas. Como se ilustra en el Esquema 7, el
compuesto resultante de fórmula I-d' puede
convertirse en la correspondiente sal diclorhidrato usando
procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica.
Por ejemplo, tal compuesto puede tratarse con ácido clorhídrico 12
N en acetona o con ácido clorhídrico anhidro en una mezcla de éter
dietílico y acetato de etilo o diclorometano.
\newpage
En todos los esquemas anteriores y las
discusiones correspondientes, con la excepción de los Esquemas 5 y
5a, los radicales representados como
-CH_{2}NR^{1}R^{2} y
son intercambiables. También se aplican las
mismas reacciones a la formación de compuestos de la fórmula I en la
que W es alcoxi en lugar de -CH_{2}NR^{1}R^{2}, en
cuyo caso el reactivo -NHR^{1}R^{2} se reemplaza por
M^{+}O^{-}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), donde M^{+} es un
catiónmonovalente adecuado tal como un catión de sodio o
litio.
A menos que se indique otra cosa, la presión de
cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente,
las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a
aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión
ambiental (aproximadamente una atmósfera).
Los compuestos de la fórmula I que son de
naturaleza básica pueden formar una amplia diversidad de sales
diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque
tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la
administración a animales, a menudo es deseable en la práctica
aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de
reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, después
simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre
mediante tratamiento con un reactivo alcalino y después convertir
la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos
de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del
compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del
ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en
un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la
evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida
deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos de esta invención, son los que forman sales de adición de
ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato
o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo, también denominados
colectivamente "los compuestos activos") son agentes
psicoterapéuticos útiles y son potentes agonistas y/o antagonistas
de los receptores de la serotonina 1A (5-HT1A) y/o
de la serotonina 1D (5-HT1D). Los compuestos activos
son útiles en el tratamiento de la hipertensión, depresión,
trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo,
agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz),
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital,
a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos,
migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y
reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de
Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo
(particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la
motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células
pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas
(asociadas con trastornos vasculares).
Las afinidades de los compuestos de esta
invención por los diversos receptores de la
serotonina-1 pueden determinarse usando ensayos
convencionales de unión de radioligandos como se describen en la
bibliografía. La afinidad por 5-HT1A puede medirse
usando el procedimiento de Hoyer et al, (Brain Res.,
376, 85 (1986)). La afinidad por 5-HT1D
puede medirse usando el procedimiento de Heuring y Peroutka (J.
Neurosci., 7, 894 (1987)).
La actividad in vitro de los compuestos de
la presente invención en el sitio de unión de
5-HT1D puede determinarse de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido caudado bobino y se
suspende en 20 volúmenes de un tampón que contiene
Tris\cdotclorhidrato 50 mM (clorhidrato de
tris[hidroximetil]aminometano) a pH 7,7. El
homogeneizado después se centrifuga a 45.000 G durante 10 minutos. A
continuación, el sobrenadante se desecha y el sedimento resultante
se resuspende en aproximadamente 20 volúmenes de tampón
Tris\cdotclorhidrato 50 mM a pH 7,7. Después, esta suspensión se
preincuba durante 15 minutos a 37ºC, después de lo cual la
suspensión se centrifuga de nuevo a 45.000 G durante 10 minutos y
el sobrenadante se desecha. El sedimento resultante
(aproximadamente 1 gramo) se resuspende en 150 ml de un tampón de
Tris\cdotclorhidrato 15 mM que contiene un 0,01 por ciento de
ácido ascórbico con un pH final de 7,7 y que además contiene
pargilina 10 mM y cloruro cálcico 4 mM (CaCl_{2}). La suspensión
se mantiene en hielo al menos 30 minutos antes del uso.
Después se incuba el inhibidor, el control o el
vehículo de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 ml de una
solución de un 20 por ciento de dimetilsulfóxido (DMSO)/80 por
ciento de agua destilada, se añaden 200 ml de
5-hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de
Tris\cdotclorhidrato 50 mM que contiene un 0,01 por ciento de
ácido ascórbico a pH 7,7 y que además contiene pargilina 10 mM y
cloruro cálcico 4 mM, más
8-hidroxi-DPAT
(dipropilaminotetralina) 100 nM y mesulergina 100 nM. A esta mezcla
se añaden 750 ml de tejido caudado bovino y la suspensión resultante
se agita en un aparato Vortex para asegurar que se obtiene una
suspensión homogénea. Después, la suspensión se incuba en un baño
de agua en agitación durante 30 minutos a 25ºC. Después de completar
la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de
vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/B). El sedimento después se
lava tres veces con 4 ml de un tampón Tris\cdotclorhidrato 50 mM
a pH 7,7. El sedimento después se pone en un vial de centelleo con
5 ml de líquido de centelleo (aquasol 2) y se deja en reposo
durante una noche. Puede calcularse el porcentaje de inhibición para
cada dosis del compuesto. Después puede calcularse un valor
CI_{50} a partir de los valores de porcentaje de inhibición.
La actividad de los compuestos de la presente
invención con respecto a la capacidad de unión a
5-HT1A puede determinarse de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido de corteza cerebral
de rata, se divide en lotes de muestras de 1 gramo y se diluyen con
10 volúmenes de solución de sacarosa 0,32 M. Después, la suspensión
se centrifuga a 900G durante 10 minutos y el sobrenadante se separa
y se recentrifuga a 70.000 G durante 15 minutos. El sobrenadante se
desecha y el sedimento se resuspende en 10 volúmenes de
Tris\cdotclorhidrato 15 mM a pH 7,5. La suspensión se deja
incubar durante 15 minutos a 37ºC. Después de completar la
pre-incubación, la suspensión se centrifuga a
70.000 G durante 15 minutos y el sobrenadante se desecha. El
sedimento de tejido resultante se resuspende en un tampón de
Tris\cdotclorhidrato 50 mM a pH 7,7 que contienecloruro cálcico 4
mM y un 0,01 por ciento de ácido ascórbico. El tejido se almacena a
-70ºC hasta que se esté listo para el experimento. El
tejido puede descongelarse inmediatamente antes del uso, diluirse
con 10 mmoles de pargilina y mantenerse en hielo.
Después, el tejido se incuba de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se preparan 50 \mul de control,
inhibidor o vehículo (concentración final de DMSO 1 por ciento) a
diversas dosis. A esta solución se añaden 200 ml de DPAT tritiada a
una concentración de 1,5 nM en un tampón de Tris\cdotclorhidrato
50 mM a pH 7,7 que contiene cloruro cálcico 4 mM, un 0,01 por
ciento de ácido ascórbico y pargilina. A esta solución después se
añaden 750 ml de tejido y la suspensión resultante se agita en un
aparato Vortex para asegurar la homogeneidad. Después, la
suspensión se incuba en un baño de agua en agitación durante 30
minutos a 37ºC. La solución después se filtra, se lava dos veces con
4 ml de Tris\cdotclorhidrato 10 mM a pH 7,5 que contiene cloruro
sódico 154 mM. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada
dosis del compuesto, control o vehículo. Los valores de CI_{50}
se calculan a partir de los valores de porcentaje de inhibición.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención descritos en los siguientes Ejemplos se ensayaron con
respecto a la afinidad por 5-HT1A y
5-HT1D usando los procedimientos mencionados
anteriormente. Todos los compuestos de la invención que se
ensayaron presentaron valores de CI_{50} menores de 0,60 mM para
la afinidad por 5-HT1D y valores de CI_{50}
menores de 1,0 mM para la afinidad por 5-HT1A.
Las actividades agonistas y antagonistas de los
compuestos de la invención en los receptores 5-HT1A
y 5-HT1D pueden determinarse usando una sola
concentración saturante de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Se decapitan cobayas Hartley machos y se extraen receptores
5-HT1A del hipocampo por disección, mientras que los
receptores 5-HT1D se obtienen cortando a 350 mM en
una trituradora de tejidos Mcllwain y separando la sustancia negra
de los cortes apropiados por disección. Los tejidos individuales se
homogeneizan en tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5)
usando un homogeneizador de vidrio-Teflon® portátil
y se centrifugan a 35.000 x g durante 10 minutos a 4ºC. Los
sedimentos se resuspenden en tampón HEPES 100 mM que contiene EGTA 1
mM (pH 7,5) a una concentración final de proteínas de 20 mg
(hipocampo) o de 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo. Se
añaden los siguientes agentes de forma que la mezcla de reacción de
cada tubo contenga MgCl_{2} 2,0 mM, ATP 0,5 mM, AMPc 1,0 mM, IBMX
0,5 mM, fosfocreatina 10 mM, 0,31 mg/ml de creatina fosfoquinasa,
GTP 100 mM y 0,5-1 microcurios de
[^{32}P]-ATP (30 Ci/mmol;
NEG-003-New England Nuclear). La
incubación se inicia mediante la adición de tejido a tubos de
microcentrífuga siliconizados (por triplicado) a 30ºC durante 15
minutos. Cada tubo recibe 20 ml de tejido, 10 ml de fármaco o
tampón (a una concentración final 10X), 10 ml de agonista 32 nM o
tampón (a una concentración final 10X), 20 ml de forskolina
(concentración final 3 mM) y 40 ml de la mezcla de reacción
anterior. La incubación se termina mediante la adición de 100 ml de
SDS al 2%, AMPc 1,3 mM y solución de ATP 45 mM que contiene 40.000
dpm de [^{3}H]-AMPc (30 Ci/mmol:
NET-275-New England Nuclear) para
controlar la recuperación de AMPc de las columnas. La separación de
[^{32}P]-ATP y [^{32}P]-AMPc se
realiza usando el procedimiento de Salomon et al,
Analytical Biochemistry, 1974, 58,
541-548. La radiactividad se cuantifica mediante
recuento de centelleo líquido. La inhibición máxima se define por
(R)-8-OH-DPAT 10 mM
para los receptores 5-HT1A y 5-HT
320 nM para los receptores 5-HT1D. Los porcentajes
de inhibición por los compuestos de ensayo después se calculan en
relación con el efecto inhibidor del
(R)-8-OH-DPAT para
los receptores 5-HT1A o de 5-HT para
los receptores 5-HT1D. La inversión de la
inhibición inducida por agonistas de la actividad de la
adenilato-ciclasa estimulada por forskolina se
calcula en relación con el efecto agonista de 32 nM.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse
con respecto a la actividad in vivo para el antagonismo de
la hipotermia inducida por agonistas de 5-HT1D en
cobayas, de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Como sujetos para este experimento se utilizan
cobayas Hartley machos de Charles River, que pesan
250-275 gramos tras la llegada y
300-600 gramos en el momento de ensayo. Las cobayas
se enjaulan bajo condiciones de laboratorio convencionales en un
programa de iluminación de 7 a.m. a 7 p.m. durante al menos 7 días
antes de la experimentación. Se proporcionan agua y alimentos ad
libitum hasta el momento del ensayo.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse en forma de soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El
vehículo usado se varía dependiendo de la solubilidad del
compuesto. Los compuestos de ensayo se administran típicamente 60
minutos, por vía oral (p.o.) o 0 minutos, por vía subcutánea
(s.c.), antes del antagonista de 5-HT1D, tal como
[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina,
que puede prepararse como se describe en la publicación PCT WO93/111
06, publicada el 10 de Junio de 1993, que se administra a una dosis
de 5,6 mg/kg s.c. Antes de tomar una primera lectura de la
temperatura, cada cobaya se pone en una caja de zapatos de plástico
transparente que contiene virutas de madera y un suelo de rejilla
metálica y se dejan aclimatar al medio durante 30 minutos. Después
de cada lectura de la temperatura los animales se devuelven a la
misma caja de zapatos. Antes de tomar cada medida de temperatura,
cada animal se sujeta firmemente con una mano durante un período de
30 segundos. Se usa un termómetro digital con una pequeña sonda
animal para realizar las mediciones de temperatura. La sonda está
hecha de nylon semiflexible con una punta epoxídica. La sonda de la
temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene durante 30
segundos o hasta que se obtiene un registro estable. Después se
registran las temperaturas.
En los experimentos de selección p.o., se realiza
una lectura inicial de la temperatura "antes del fármaco" a
-90 minutos, el compuesto de ensayo se administra a
-60 minutos y se realiza una lectura adicional
a-30 minutos. Después se administra el agonista de
5-HT1D a 0 minutos y las temperaturas se toman 30,
60, 120 y 240 minutos después.
En experimentos de evaluación subcutánea, se
realiza una lectura de la temperatura inicial antes del fármaco a
-30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistas de
5-HT1D se administran conjuntamente y las
temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 minutos después.
Los datos se analizan con un análisis de varianza
de dos vías con medidas repetidas en un análisis
post-hoc de Newman-Keuls.
Los compuestos activos de la invención pueden
evaluarse como agentes contra la migraña ensayando el grado en el
que imitan al sumatriptan en la contracción de la tira de vena
safenosa aislada de perro [P.P.A. Humphrey et al, Br. J.
Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Este efecto puede
bloquearse por metiotepina, un antagonista de serotonina conocido.
Se sabe que el sumatriptan es útil en el tratamiento de la migraña y
produce un aumento selectivo de la resistencia vascular carótida en
el perro anestesiado. La base farmacológica de la eficacia del
sumatriptan se ha discutido en W. Fenwick et al, Br. J.
Pharmacol., 96, 83 (1989).
La actividad agonista de la serotonina
5-HT1 puede determinarse mediante ensayos de unión
al receptor in vitro, como se describe para el receptor
5-HT1A usando corteza cerebral de rata como fuente
de receptor y
[^{3}H]-8-OH-DPAT
como radioligando [D. Hoyer et al Eur J. Pharm.,
118, 13 (1985)] y como se describe para el receptor
5-HT1D usando tejido caudado bovino como fuente de
receptor y [3H]-serotonina como radioligando [R. E.
Heuring y S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894
(1987)]. De los compuestos activos ensayados, todos presentaron un
valor de CI_{50} en todos los ensayos de 1 mM o menor.
Los compuestos de fórmula I pueden usarse
ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos,
por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como
antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina, dotiepina,
doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina,
imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina)
inhibidores de la monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxazida,
fenelzina o tranilciclopramina) o inhibidores de la recaptación de
5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina,
fluoxetina o paroxetina) y/o con agentes contra el Parkinson, tales
como agentes contra el parkinson dopaminérgicos (por ejemplo,
levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor de la
descarboxilasa periférica, por ejemplo, benserazida o carbidopa, o
con un agonista de dopamina, por ejemplo, bromocriptina, lisurida o
pergolida). Debe entenderse que la presente invención incluye el uso
de un compuesto de fórmula general (I) o una sal o solvato
fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más
agentes terapéuticos distintos.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un
inhibidor de la recaptación de 5-HT (por ejemplo,
fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), preferiblemente
sertralina o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable de la
misma (la combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor
de la recaptación de 5-HT se denomina en este
documento "combinación activa"), son agentes psicoterapéuticos
útiles y pueden usarse en el tratamiento o prevención de trastornos
cuyo tratamiento o prevención se facilita mediante la modulación de
la neurotransmisión serotonérgica, tales como hipertensión,
depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión
en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de
miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en
mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, depresión
de un solo episodio, depresión recurrente, depresión infantil
inducida por malos tratos y depresión post-parto),
trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo,
agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por
ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad,
dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la
cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las
benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de
Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno
de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia,
trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad
(ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la
enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y
discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo,
hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura
cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal
(incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas
negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de
fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette,
tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por
ejemplo, carcinoma de células pequeñas del pulmón), hemicrania
paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos
vasculares).
Los inhibidores de la recaptación de la
serotonina (5-HT), preferiblemente la sertralina,
presentan una actividad positiva contra la depresión; dependencias
químicas; trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de pánico,
trastorno de ansiedad generalizada, agorafobia, fobias simples,
fobia social y trastorno de estrés post-traumático;
trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de
anulación de la personalidad y eyaculación precoz en mamíferos,
incluyendo los seres humanos, debido en parte a su capacidad de
bloquear la captación sinaptosómica de la serotonina.
La Patente de Estados Unidos 4.536.518 describe
la síntesis, composición farmacéutica y uso de sertralina para la
depresión y, por lo tanto, se incorpora por referencia en su
totalidad.
La actividad de la combinación activa como
antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden
determinarse por los procedimientos (1)-(4) mostrados más adelante,
que se describen en Koe, B. et al, Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, 226 (3),
686-700 (1983). Específicamente, la actividad puede
determinarse estudiando (1) su capacidad de afectar a los esfuerzos
de los ratones por escapar de un depósito de agua (ensayo de
"comportamiento de desesperación" de ratón de Porsolt), (2) su
capacidad de potenciar los síntomas de comportamiento inducidos por
5-hidroxitriptófano en el ratón in vivo, (3)
su capacidad de antagonizar la actividad reductora de los niveles
de serotonina del clorhidrato de p-cloroanfetamina
en cerebro de rata in vivo y (4) su capacidad de bloquear la
captación de serotonina, norepinefrina y dopamina por células
cerebrales de rata sinaptosómicas in vitro. La capacidad de
la combinación activa de contrarrestar la hipotermia inducida por
reserpina en ratones in vivo puede determinarse de acuerdo
con los procedimientos descritos en la Patente de Estados Unidos
4.029.731.
Las composiciones de la presente invención pueden
formularse de una forma convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos activos de
la invención pueden formularse para la administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para la administración
por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil hipromelosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo,
estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo,
almidón de patata o almidón glicolato sódico), o agentes
humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos
pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar
la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o
pueden presentarse en forma de un producto seco para constituirse
con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales
preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales
con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de
suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, hipromelosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo,
lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite
de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes
(por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo
o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una
forma convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para la administración parenteral por inyección,
incluyendo técnicas de cateterización convencionales o infusión.
Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de
dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones
pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o
emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener
agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes
del uso.
Los compuestos activos de la invención también
pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de
supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para la administración intranasal o la
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención se liberan convenientemente en forma de una solución o
suspensión desde un recipiente con bomba de pulverización que se
aprieta o bombea por el paciente, o como una presentación de
pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad
medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una
solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse
cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, con gelatina) para uso en
un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un
compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como
lactosa o almidón.
\newpage
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un
ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones
mencionadas anteriormente (por ejemplo, la depresión) es de 0,1 a
200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que podría
administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento
de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, la
migraña) en el ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen
de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol contenga de
20 mg a 1000 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria
global con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 mg a 10
mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por
ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo, 1, 2 ó 3
dosis cada vez.
En relación con el uso de un compuesto activo de
esta invención con un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, para el
tratamiento de sujetos que poseen cualquiera de las afecciones
anteriores, debe indicarse que estos compuestos pueden
administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente
aceptables por cualquiera de las vías indicadas previamente, y que
tal administración puede realizarse tanto en una sola dosis como en
dosis múltiples. Más particularmente, la combinación activa puede
administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación
diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos,
cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos,
pulverizaciones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables,
elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes
sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes
orgánicos no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones farmacéuticas
orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente por
medio de diversos agentes del tipo empleado comúnmente para tales
fines. En general, los compuestos de fórmula I están presentes en
tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían
entre aproximadamente un 0,5% y aproximadamente un 90% en peso de la
composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como
para proporcionar la dosis unitaria deseada y un inhibidor de la
recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina,
está presente en tales formas de dosificación a niveles de
concentración que varían entre aproximadamente un 0,5% y
aproximadamente un 90% en peso de la composición total, es decir, en
cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosis
unitaria deseada.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo
de esta invención en la formulación de combinación (una formulación
que contiene un compuesto activo de esta invención y un inhibidor
de la recaptación de 5-HT) para la administración
oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano adulto medio para
el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente
de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente
activo de fórmula I por dosis unitaria, que podría administrarse,
por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la
recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en
la formulación de combinación para la administración oral,
parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de
las afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente 0,1
mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de
5-HT por dosis unitaria que podría administrarse,
por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Una relación de dosificación preferida entre
sertralina y un compuesto activo de esta invención en la
formulación de combinación para la administración oral, parenteral
o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las
afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente 0,00005
a aproximadamente 20.000, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a
aproximadamente 2.000.
Las formulaciones de combinación de aerosol para
el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el
ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que
cada dosis medida o "puff" de aerosol contenga de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto
activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración puede
realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces,
administrando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento
de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto
medio, se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o
"puff" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente
de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de sertralina. La
administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo,
2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada
vez.
Como se ha indicado previamente, un inhibidor de
la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina,
en combinación con compuestos de fórmula I se adaptan fácilmente al
uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas
composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la
recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y
un compuesto de fórmula I se administran normalmente en dosis que
varían entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg por kg
de peso corporal y por día de un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente
de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso
corporal y por día de sertralina; con de aproximadamente 0,001 mg a
aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y por día de un
compuesto de fórmula I, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg
a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día de un
compuesto de fórmula I, aunque necesariamente se producirán
variaciones dependiendo de las condiciones del sujeto a tratar y la
ruta de administración particular elegida.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión
están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por
millón y hacen referencia a la señal de estabilización del deuterio
del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos que se
especifique otra cosa). Las rotaciones específicas se midieron a
temperatura ambiente usando la línea de sodio D (589 nm). Los
reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF
se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a
N,N-dimetilformamida. La cromatografía se refiere a
cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de malla
47-61 y se ejecutó bajo condiciones de presión de
nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se
refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas
se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por motivos de
conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a
presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio.
Etapa
1
Utilizando
(7R,9aS)- cis -7-(hidroximetil)-2-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina
(Solicitud de Patente europea EP 646116, publicada el 5/4/95; 8,14,
30 mmoles) en lugar del correspondiente isómero
(7R,9aS)-trans, como reactivo en el
procedimiento del Ejemplo 5, Etapa 1 (con la adaptación a escala de
otros reactivos/disolventes), se preparó el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (8,80 g, rendimiento del 73%;
cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución con acetato de
etilo/hexano = 2:8 en volumen).
EM m/z 405 (M+1)
Etapa
2
Utilizando el procedimiento general descrito en
el Ejemplo 5, Etapa 2 y sustituyendo el producto de la etapa
anterior por el correspondiente isómero
(7R,9aS)- trans como reactivo
(8,80 g, 21,8 mmoles) y realizando la adaptación a la escala
apropiada de otros reactivos/disolventes, se preparó el compuesto
del título (7,39 g, rendimiento del 90%) en forma de un aceite
incoloro.
EM m/z 377 (M+1)
Etapa
3
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
5, Etapa 3, y sustituyendo como reactivos el compuesto del
título de la etapa anterior (307 mg, 0,82 mmoles) por el
correspondiente isómero
(7R,9aS)- trans y
(R,S)-3-hidroxi-azetidina
(175 mg, 2,4 mmoles), con la adaptación a la escala apropiada de
otros reactivos/disolventes, se preparó el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (224 mg, rendimiento del 63%;
cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 8:92 en volumen).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 159,6,
154,8, 139,0, 129,3, 120,7, 114,6, 113,7, 79,6, 68,7, 64,1, 63,5,
62,8, 61,0, 56,5, 54,8, 33,7, 28,4, 25,0, 24,7 ppm.
EM m/z 432 (M+1).
Etapa
4
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
5, Etapa 4, y sustituyendo como reactivo el compuesto del
título de la etapa anterior (224 mg, 0,52 mmoles) por el
correspondiente isómero
(7R,9aS)- trans , con la
adaptación a la escala apropiada de otros reactivos/disolventes, se
preparó el compuesto del título (sal diclorhidrato) en forma de un
aceite viscoso incoloro (100 mg, rendimiento del 48%).
\newpage
Etapa
5
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
5, Etapa 5, y sustituyendo el compuesto del título de la
etapa anterior (100 mg, 0,25 mmoles) por el correspondiente isómero
(7R,9aS)- trans como reactivo,
con la adaptación a la escala apropiada de otros
reactivos/disolventes, se preparó el compuesto del título en forma
de base libre (39 mg, rendimiento del 35%) en forma de un aceite
incoloro (cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 8:92 en volumen).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,2, 159,4, 139,4, 129,5, 129,4, 122,2, 120,7, 116,3, 114,6,
113,6, 110,5, 68,7, 64,1, 63,6, 62,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3,
33,7, 25,1, 24,8 ppm.
EM m/z 449 (M+1)
El diclorhidrato se preparó fácilmente a partir
de la base libre en forma amorfa, usando el procedimiento general
del Ejemplo 5, Etapa 5.
Etapa
1
Utilizando el compuesto del título del Ejemplo
1/Etapa 2 (750 mg, 2,0 mmoles) y ciclopropilamina
(414 \mul, 6,0 mmoles) como reactivos; y el procedimiento general
del Ejemplo 1/Etapa 3 con la adaptación a la escala
apropiada de otros reactivos/disolventes, se preparó el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro (431 mg, rendimiento del
52%; cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 4:96 en volumen).
EM m/z 416 (M+1).
Etapa
2
Utilizando el compuesto del título de la etapa
anterior (431 mg, 1,0 mmoles) y la adaptación a la escala apropiada
de otros reactivos/disolventes y el procedimiento general del
Ejemplo 1/Etapa 4, se preparó el compuesto del título
y se aisló (sal diclorhidrato) en forma de un sólido amorfo
incoloro (357 mg, rendimiento del 88%).
EM m/z 316 (M+1).
Etapa
3
Utilizando el compuesto del título de la etapa
anterior (200 mg, 0,52 mmoles),
3-cloro-benzo[d]isoxazol
(98 mg, 0,64 mmoles) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(256 \mul, 1,69 mmoles) como reactivos, piridina (250 \mul) como
disolvente y el procedimiento general del Ejemplo 1 (con la
adaptación a la escala apropiada de los reactivos/disolventes), se
preparó el compuesto del título en forma de base libre (60 mg,
rendimiento del 27%) en forma de un aceite incoloro (cromatografía
ultrarrápida: sílice, malla de 47-61 micrómetros;
elución con metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen). El
producto del compuesto del título fue idéntico desde todos los
puntos de vista al producto del compuesto del título del Ejemplo
19.
\newpage
Etapa
1
Utilizando el compuesto del título del Ejemplo
1/Etapa 2 (750 mg, 2 mmoles) y
2S-metoximetilpirrolidina (Aldrich Chemical Co.; 740 \mul,
6 mmoles) como reactivos; y el procedimiento general del Ejemplo
1/Etapa 3, con la adaptación a la escala apropiada de
otros reactivos/disolventes, se preparó el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (449 mg, rendimiento del 47%;
cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 6:94 en volumen).
EM m/z 474 (M+1);
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
159,1, 154,5, 141,2, 128,9, 121,1, 115,2, 112,7, 79,4, 76,4, 68,5,
62,9, 60,9, 59,6, 59,0, 56,4, 54,7, 54,6, 33,6, 28,4, 28,3, 24,9,
24,6, 22,7.
Etapa
2
Utilizando el compuesto del título de la etapa
anterior (449 mg, 0,95 mmoles), los reactivos/disolventes adaptados
a escala de forma apropiada y el procedimiento general del Ejemplo
1/Etapa 4, se preparó el compuesto del título y se
aisló (sal diclorhidrato) en forma de un sólido amorfo incoloro
(428 mg, rendimiento cuantitativo).
EM m/z 373 (M+1).
Etapa
3
Utilizando el compuesto del título de la etapa
anterior (250 mg, 0,56 mmoles),
3-cloro-benzo[d]isoxazol
(106 mg, 0,69 mmoles) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(273 \mul, 1,8 mmoles) como reactivos, piridina (260 \mul) como
disolvente, y el procedimiento general del Ejemplo 1 (con la
adaptación a la escala apropiada de los reactivos/disolventes), se
preparó el compuesto del título como la base libre (107 mg,
rendimiento del 37%) en forma de un aceite incoloro (cromatografía
ultrarrápida: sílice, malla de 47-61 micrómetros;
elución con metanol/cloruro de metileno = 5:95 en volumen). El
producto del compuesto del título fue idéntico desde todos los
puntos de vista al producto del compuesto del título del Ejemplo
18.
Etapa
1
Utilizando el compuesto del título del Ejemplo
1/Etapa 2 (750 mg, 2,0 mmoles) y
N-etil piperazina (762 \mul, 6,0 mmoles) como
reactivos; y el procedimiento general del Ejemplo 1/Etapa
3 con la adaptación a la escala apropiada de otros
reactivos/disolventes, se preparó el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (430 mg, rendimiento del 46%; cromatografía
ultrarrápida; gel de sílice; malla de 47-61
micrómetros; elución con metanol/cloruro de metileno = 8:92 en
volumen).
EM m/z 473 (M+1);
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
163,0, 136,3, 133,9, 126,1, 120,3, 119,4, 82,0, 70,9, 69,4, 63,6,
58,0, 55,5, 54,1, 48,3, 44,1, 37,3, 36,0, 33,7, 26,0, 25,6, 18,0,
6,8.
\newpage
Etapa
2
Utilizando el compuesto del título de la etapa
anterior (410 mg, 0,87 mmoles), la adaptación a la escala apropiada
de los reactivos/disolventes y el procedimiento general del Ejemplo
1/Etapa 4, se preparó y se aisló el compuesto del
título (sal diclorhidrato) en forma de un sólido amorfo incoloro
(rendimiento cuantitativo).
EM m/z 373 (M+1).
Etapa
3
Utilizando el compuesto del título de la etapa
anterior (250 mg, 0,56 mmoles),
3-cloro-benzo[d]isoxazol
(106 mg, 0,69 mmoles) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(275 \mul, 1,8 mmoles) como reactivos, piridina (260 \mul) como
disolvente y el procedimiento general del Ejemplo 1 (con la
adaptación a la escala apropiada de los reactivos/disolventes), se
preparó el compuesto del título en forma de base libre (184 mg,
rendimiento del 67%) en forma de un aceite incoloro (cromatografía
ultrarrápida: sílice, malla de 47-61 micrómetros;
elución con metanol/cloruro de metileno = 5:95 en volumen). El
producto del compuesto del título fue idéntico desde todos los
puntos de vista al producto del compuesto del título del Ejemplo
21.
Etapa
1
A una solución de
(7R,9aS)-trans-7-(hidroximetil)-2-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina
(Solicitud de Patente europea EP 646.116, publicada el 5/4/95; 8,5
g, 31 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml), se añadieron
secuencialmente ácido metil 3-hidroxibenzoico (7,18
g, 47 mmoles), trifenilfosfina (9,9 g, 38 mmoles) y azodicarboxilato
de dietilo (5,94 ml, 38 mmoles). La mezcla de reacción agitada se
calentó a 55ºC durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y
el residuo se extrajo con una mezcla de bicarbonato sódico acuoso
diluido al 10%/cloruro de metileno (400 ml de cada uno). La fase
acuosa se extrajo con tres porciones de 100 ml de cloruro de
metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se
extrajeron con 200 ml de hidróxido sódico acuoso 1 N y 200 ml de
bicarbonato sódico acuoso al 10% y después se secaron con sulfato
sódico anhidro. La eliminación del disolvente al vacío produjo un
aceite (30 g). El producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, malla de 47-61
micrómetros; elución con acetato de etilo/hexano = 6:4 en volumen)
que produjo el compuesto del título (9,36 g, rendimiento del 75%)
en forma de un sólido amorfo.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,9,
158,9, 154,6, 131,4, 129,4, 122,0, 119,9, 114,6, 79,7, 71,1, 62,2,
60,8, 58,7, 54,8, 52,1, 36,3, 28,7, 28,4, 26,9, 14,4 ppm.
EM m/z 405 (M+1)
Etapa
2
A una solución enfriada con un baño de hielo del
compuesto del título de la Etapa 1 (9,36 g, 23 mmoles) en éter
anhidro (75 ml), se añadió gota a gota una solución 1,0 M de
hidruro de litio y aluminio en éter dietílico (27,6 ml, 27,6
mmoles). La reacción después se agitó durante 40 minutos a
temperatura ambiente antes de inactivarla mediante la adición
cuidadosa gota a gota de un total de 3 ml de hidróxido sódico acuoso
2 N. Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) y la reacción se agitó
durante 20 minutos antes del secado mediante la adición de sulfato
sódico anhidro. La filtración a través de una capa de celite y la
eliminación del disolvente al vacío produjeron el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (rendimiento
cuantitativo).
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
159,1, 142,9, 129,5, 119,1, 113,5, 112,9, 79,7, 70,8, 67,9, 64,9,
62,1, 60,8, 58,6, 54,7, 36,2, 28,6, 28,4, 26,9, 25,6, 14,4 ppm;
EM m/z 377 (M+1)
Etapa
3
A una solución enfriada en un baño de hielo del
compuesto del título de la etapa anterior (5,6 g, 14,9 mmoles) y
trietilamina (2,60 ml, 18,6 mmoles) en cloruro de metileno anhidro
(95 ml), se añadió en una sola porción cloruro de metanosulfonilo
(1,27 ml, 16,3 mmoles). Después de 20 minutos de agitación a
aproximadamente 5ºC, la inspección por cromatografía de capa fina
(placas de gel de sílice; metanol/cloruro de metileno = 6:94 en
volumen; pulverización de permanganato potásico acuoso con calor)
reveló la conversión completa del material de partida en el
correspondiente mesilato [éster terc-butílico del
ácido
(7R,9aS)-trans-7-(3-metanosulfoniloximetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxílico].
Se añadieron bicarbonato sódico acuoso al 10% y cloruro de metileno
(100 ml de cada uno) y la mezcla se agitó vigorosamente antes de
laseparación de fases. La fase acuosa después se extrajo con tres
porciones de 50 ml de cloruro de metileno limpio. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro), y el
disolvente se retiró al vacío para aislar el mesilato en forma de
un aceite. La muestra entera se disolvió en acetonitrilo (95 ml). Se
añadió pirrolidina (3,88 ml, 44,7 mmoles) y la mezcla de reacción
después se calentó a 50ºC durante 18 horas. El disolvente se retiró
al vacío y el residuo resultante se extrajo en una mezcla de
bicarbonato sódico acuoso al 10%/cloruro de metileno (200 ml de cada
uno). La fase acuosa se volvió a extraer con tres porciones de 50
ml de cloruro de metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos
se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío
produciendo un aceite ámbar (6,75 g). La cromatografía ultrarrápida
de la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61
micrómetros; elución inicialmente con metanol/cloruro de metileno =
8:92 en volumen, aumentando el contenido de metanol hasta una
relación final de 2:8 en volumen) produjo el compuesto del título
(3,60 g, rendimiento del 56%) en forma de un aceite incoloro.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 159,1,
154,6, 129,2, 121,4, 115,0, 113,4, 79,7, 70,9, 60,8, 60,5, 58,8,
54,8, 54,1, 50,7, 36,4, 28,8, 28,4, 26,9, 23,4 ppm.
Etapa
4
Se disolvió el compuesto del título de la Etapa 3
(3,60 g) en cloroformo (50 ml). Se añadió éter dietílico (60 ml)
saturado con gas cloruro de hidrógeno anhidro. La mezcla de
reacción después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente.
La evaporación del disolvente y el exceso de cloruro de hidrógeno
produjeron el compuesto del título en forma de una sal
diclorhidrato (rendimiento cuantitativo).
Etapa
5
El compuesto del título de la Etapa 4 (sal
diclorhidrato; 125 mg, 0,31 mmoles),
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno
(153 \mul, 1,0 mmoles) y
3-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol
(66 mg, 0,39 mmoles) se disolvieron en piridina (150 \mul). La
reacción se calentó a 90ºC durante 18 horas. Se añadieron
bicarbonato sódico acuoso al 10% y cloruro de metileno (15 ml de
cada uno) a la mezcla bien agitada. La fase acuosa después se volvió
a extraer con tres porciones de 15 ml de cloruro de metileno
limpio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico
anhidro) y el disolvente se retiró al vacío. La purificación del
residuo semi-sólido aceitoso (150 mg) por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 7,5:92,5 en volumen) produjo el compuesto del título
(base libre) en forma de un sólido amorfo incoloro (57 mg,
rendimiento del 36%). La disolución de la muestra entera en acetato
de etilo/cloruro de metileno (1,0 ml de cada uno), la adición de
una solución saturada en éter dietílico de cloruro de hidrógeno
anhidro (3 ml); y finalmente, la eliminación del disolvente al
vacío, produjeron el diclorhidrato del compuesto del título en forma
de un sólido amorfo.
Datos para la base libre:^{13}C RMN (75
MHz, CDCl_{3}) \delta 161,62, 160,91, 159,45, 158,45, 141,54,
129,55, 121,70, 118,44, 116,88, 115,28, 113,35, 111,73, 107,76,
71,26, 61,21, 60,55, 59,20, 54,68, 54,60, 54,12, 48,71, 36,88,
29,43, 27,37, 23,90 ppm;
EM m/z 465 (M+1).
\newpage
Etapa
1
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
5, Etapa 3, partiendo de 2,25 g (6 mmoles) del compuesto del
título del Ejemplo 5/Etapa 2 descrito anteriormente y
sustituyendo como reactivo
(R,S)-3-hidroxiazetidina por
pirrolidina, se aisló el compuesto del título (base libre) en
forma de un aceite incoloro (1,48 g, rendimiento del 57%;
purificación por cromatografía ultrarrápida; gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución inicialmente con
metanol/cloruro de metileno = 8:92 en volumen, aumentando el
contenido de metanol hasta una relación final de 2:8 en
volumen).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 159,0,
154,6, 138,7, 129,4, 120,9, 114,5, 113,5, 88,5, 79,7, 70,9, 64,1,
63,4, 62,5, 60,8, 58,8, 54,8, 36,3, 28,8, 28,4, 26,9 ppm.
Etapa
2
A una solución en cloroformo (20 ml) de la
muestra entera de 1,48 g del compuesto del título de la etapa
anterior, se añadió éter dietílico saturado con cloruro de
hidrógeno anhidro (25 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La eliminación del disolvente al vacío
produjo el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) en forma
de un sólido amorfo.
EM m/z 332 (M+1).
Etapa
3
El compuesto del título (sal diclorhidrato)
preparado en la etapa anterior (205 mg, 0,51 mmoles),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(251 \mul, 1,66 mmoles) y
3-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol
(110 mg, 0,64 mmoles), se combinaron en piridina anhidra (250
\mul). La solución resultante se calentó a 90ºC durante 18 horas.
Se añadieron bicarbonato sódico acuoso al 10% y cloruro de metileno
(20 ml de cada uno) y la mezcla se agitó vigorosamente. La fase
acuosa después se extrajo con tres porciones de 20 ml de cloruro de
metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para producir
un aceite ámbar (240 mg). La cromatografía ultrarrápida usando la
muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61
micrómetros; elución con metanol/cloruro de metileno = 1:9 en
volumen) produjo el compuesto del título (base libre) (40 mg,
rendimiento del 17%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
EM m/z 467 (M+1).
Etapa
1
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
5, Etapa 3 y el producto del Ejemplo 1, Etapa 2 (600 mg,
1,59 mmoles) y sustituyendo la pirrolidina por morfolina (419
\mul, 4,77 mmoles) como un reactivo, se preparó el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (354 mg, rendimiento del 50%;
cromatografía ultrarrápida: gel de sílice; malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 4:96 en volumen).
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
158,9, 154,5, 139,4, 129,1, 121,4, 115,1, 113,0, 79,6, 70,7, 66,9,
63,3, 60,7, 58,7, 54,7, 53,6, 36,3, 28,7, 28,4, 26,9 ppm.
EM m/z 446 (M+1).
Etapa
2
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
5, Etapa 4, y sustituyendo como reactivo con el producto de
la etapa anterior (350 mg), se preparó el compuesto del título (sal
diclorhidrato) en forma de una espuma amorfa (rendimiento
cuantitativo).
Etapa
3
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluoro-benzo[d]-isoxazol-3-il)-7-(3-morfolin-4-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
5, Etapa 5 y sustituyendo el producto de la etapa anterior
(diclorhidrato) como reactivo (250 mg, 0,60 mmoles), con la
adaptación a la escala apropiada de otros reactivos/disolventes, se
preparó el compuesto del título (107 mg, rendimiento del 37%) en
forma de un sólido amorfo incoloro. (Cromatografía ultrarrápida: gel
de sílice; malla de 47-61 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen).
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
161,5, 160,3, 160,0, 140,3, 130,0, 122,3, 118,9, 118,6, 115,9,
113,8, 112,0, 111,9, 108,1, 107,8, 71,2, 68,7, 67,4, 63,8, 60,4,
59,0, 54,4, 53,9, 48,5, 36,6, 29,1, 27,0 ppm;
EM m/z 481 (M+1).
Etapa
1
Se disolvieron
(octahidro-quinazolin-3-il)-metanol
(5,42 g, 26,2 mmoles),
1,8-diazobiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(12,9 ml, 85 mmoles) y
3-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol
(5,54 g, 32,3 mmoles) en piridina (16 ml) y la solución después se
calentó (110ºC) con agitación durante 18 horas. Se añadieron
bicarbonato sódico acuoso al 10% y cloruro de metileno (250 ml de
cada uno) y la mezcla se agitó vigorosamente. La fase acuosa
después se volvió a extraer con tres porciones de 100 ml de cloruro
de metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío hasta que se
obtuvo un sólido amorfo (4,88 g). La cromatografía ultrarrápida de
la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61
micrómetros; elución con metanol/cloruro de metileno = 6:94 en
volumen) produjo el compuesto del título (3,46 g, rendimiento del
43%) en forma de un sólido amorfo.
EM m/z 306 (M+1).
Etapa
2
En una solución del compuesto del título de la
etapa anterior (3,46 g, 11 mmoles), se combinaron
3-hidroxibenzoato de metilo (2,58 g, 17 mmoles),
azodicarboxilato dedietilo (2,08 ml, 13,2 mmoles) y trifenilfosfina
(3,46 g, 13,2 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml). La solución se
calentó (50ºC) y se agitó durante 18 horas. Se añadieron bicarbonato
sódico acuoso al 10% y cloruro de metileno (100 ml de cada uno) y la
mezcla se agitó vigorosamente. La fase acuosa después se volvió a
extraer con tres porciones de 50 ml de cloruro de metileno limpio.
Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron
secuencialmente con hidróxido sódico acuoso 1 N y bicarbonato sódico
acuoso al 10%. La fase orgánica separada se secó (sulfato sódico
anhidro) y el disolvente se retiró al vacío, produciendo un sólido
pegajoso (12,75 g). La cromatografía ultrarrápida de la muestra
entera (gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros;
elución con metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen) produjo
el compuesto del título (2,90 g, rendimiento del 60%) en forma de
un sólido amorfo incoloro.
EM m/z 440 (M+1).
\newpage
Etapa
3
A una solución parcial bien agitada, enfriada en
un baño de hielo, del compuesto del título de la etapa anterior
(2,90 g, 6,6 mmoles) en éter dietílico (25 ml)/tetrahidrofurano (30
ml), se añadió gota a gota una solución 1,0 M en éter dietílico de
hidruro de litio y aluminio (8,25 ml, 8,25 mmoles). La mezcla de
reacción después se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
durante 1 hora antes de la inactivación mediante la adición
cuidadosa gota a gota (a 5-10ºC) de un total de 1 ml
de hidróxido sódico acuoso 1 N. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 30 minutos, la mezcla se secó con sulfato sódico
anhidro y después se filtró a través de celite. La eliminación del
disolvente al vacío produjo un aceite (3,6 g). La cromatografía
ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 6:94 en volumen) produjo el compuesto del título (como
la base libre), en forma de un sólido amorfo incoloro (1,83 g,
rendimiento del 67%).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 160,5,
159,2, 142,6, 129,6, 119,2, 118,2, 117,9, 113,7, 112,9, 111,4,
111,3, 107,4, 107,1, 70,9, 65,2, 60,1, 58,6, 54,1, 53,6, 48,2,
36,3, 28,9, 26,9 ppm.
EM m/z 412 (M+1).
Etapa
4
A una mezcla bien agitada del compuesto del
título (440 mg, 1,07 mmoles) de la etapa anterior (parcialmente
disuelto) y trietilamina (186 \mul, 1,34 mmoles) en cloruro de
metileno (10 ml) a temperatura ambiente, se añadió cloruro de
metanosulfonilo (91 \mul, 1,18 mmoles). Después de agitar durante
20 minutos, se añadieron porciones adicionales de trietilamina
(18,6 \mul, 0,13 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (9,1
\mul, 0,12 mmoles). La reacción después se agitó durante 20
minutos más antes de la inactivación con bicarbonato sódico acuoso
al 10% (con la adición de 20 ml de cloruro de metileno). La mezcla
de reacción se extrajo con tres porciones de 10 ml de cloruro de
metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para producir
el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (528 mg,
rendimiento cuantitativo). El producto se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
EM m/z 490 (M+1).
Etapa
5
Una mezcla de reacción que constaba del compuesto
del título mesilato de la etapa anterior (79 mg, 0,16 mmoles) y
pirrolidina (42 \mul, 0,48 mmoles) en acetonitrilo (2 ml), se
agitó a 55ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y
el residuo se extrajo en una mezcla bifásica de bicarbonato sódico
acuoso al 10%/cloruro de metileno (20 ml de cada uno). La fase
orgánica después se extrajo con tres porciones de 10 ml de cloruro
de metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato sódico anhidro) y después se concentraron al vacío para
producir un sólido amorfo incoloro (100 mg). La maceración sucesiva
del sólido pulverizado con dos porciones de 15 ml de hexanos (con
la separación cuidadosa de cada extracto de hexano con la ayuda de
una pipeta después de la maceración) produjo el compuesto del
título en forma de un sólido amorfo incoloro (60 mg, rendimiento
del 81%). Este producto fue idéntico desde todos los puntos de
vista a la base libre amorfa del producto del compuesto del título
del Ejemplo 5/Etapa 5.
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
5, Etapa 5 y el producto del Ejemplo 5, Etapa
4 (337 mg, 0,84 mmoles) y
3-cloro-4-fluoro-benzo[d]isoxazol
(180 mg, 1,05 mmoles) como reactivos, y con la adaptación a la
escala apropiada de otros reactivos/disolventes, se obtuvo el
compuesto del título (90 mg, rendimiento del 23%) en forma de un
aceite viscoso. La cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, malla
de 47-61 micrómetros; elución inicialmente con
metanol/cloruro de metileno - 6:94 en
volumen, aumentando el contenido de metanol hasta una relación final
de 1:9 en volumen (90 mg, rendimiento del 23%).
EM m/z 465 (M+1).
Etapa
1
A una solución bien agitada que constaba de
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol
(3,40 g, 11,83 mmoles), 3-hidroxibenzoato de metilo
(2,70 g, 17,75 mmoles) y trifenilfosfina (3,70 g, 14,20 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (68 ml), se añadió dietilazodicarboxilato
(2,24 ml, 14,20 mmoles). La solución resultante se calentó a 50ºC
durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo
resultante se extrajo en una mezcla bifásica de hidróxido sódico
acuoso 1 N (40 ml)/cloruro de metileno (50 ml). La fase acuosa se
extrajo dos veces con porciones de volumen igual de cloruro de
metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato de magnesio anhidro) y se concentraron hasta que se obtuvo
un aceite ámbar. Una cromatografía ultrarrápida inicial (gel de
sílice, malla de 70-230 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno = 1:99 en volumen) produjo un producto
parcialmente purificado (3,3 g, contaminantes: dietilcarboxilato de
hidracina y óxido de trifenilfosfina). Una segunda cromatografía
ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de
230-400 micrómetros, elución con metanol/cloruro de
metileno = 1:99) produjo el compuesto del título purificado (1,37
g, rendimiento del 27%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
EM m/z 422 (M+1).
^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 167,1,
164,0, 161,1, 159,3, 131,4, 129,5, 129,3, 122,2 (2), 121,8, 120,1,
116,2, 114,8, 110,5, 69,0, 60,4, 56,4, 54,2, 53,7, 52,2, 48,3,
33,7, 25,1, 24,7, ppm.
Etapa
2
A una solución bien agitada, enfriada en un baño
de hielo del compuesto del título de la Etapa 1 (1,33 g, 3,16
mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (atmósfera de nitrógeno), se
añadió gota a gota durante 10 minutos una solución 1,0 M de hidruro
de litio y aluminio (3,80 ml, 3,80 mmoles). La reacción se agitó a
5ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1
hora. Posteriormente, con enfriamiento en un baño de hielo, la
reacción se inactivó mediante la adición lenta gota a gota de
hidróxido sódico acuoso 1 N (exotermia). Después de 15 minutos de
agitación a temperatura ambiente, se añadió sulfato sódico sólido
anhidro. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se
concentró al vacío produciendo un aceite incoloro. La cromatografía
ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de
230-400 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 2:98 en volumen) produjo el compuesto del título (891 mg,
rendimiento del 72%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
EM m/z 394 (M+1);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 159,6, 142,5, 129,6, 129,5, 122,2 (2), 118,9, 116,2, 114,0,
112,9, 110,5, 68,8, 65,3, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7, 25,1,
24,8 ppm.
Etapa
3
Utilizando el compuesto del título de la Etapa 2
(300 mg, 0,76 mmoles), trietilamina (0,118 ml, 0,91 mmoles) y
cloruro de metanosulfonilo (0,063 ml, 0,81 mmoles) como reactivos y
cloruro de metileno (6,0 ml) como disolvente, se preparó el
correspondiente mesilato del producto de la Etapa 2 in situ
usando el procedimiento del Ejemplo 8, Etapa 4.
Una porción de un tercio (en volumen) de la
solución de mesilato generada in situ (aproximadamente 0,25
mmoles de mesilato) y pirrolidina (0,064 ml, 0,76 mmoles) se
combinaron en acetonitrilo (2 ml). La reacción se calentó a reflujo
durante 3 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo
en una mezcla bifásica de cloruro de metileno/bicarbonato sódico
acuoso saturado (60 ml de cada uno). La fase acuosa se extrajo con
dos porciones de igual volumen de cloruro de metileno limpio. Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y
se concentraron al vacío produciendo un residuo sólido. La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico acuoso
concentrado-18:1:0,04 en volumen) produjo el
compuesto del título (60 mg, rendimiento del 54%) enforma de un
sólido amorfo incoloro.
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 164,0, 161,1,
159,3, 141,0, 129,5, 129,1, 122,2, 121,1, 116,2, 115,0, 113,2,
110,5, 68,7, 65,8, 60,8, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2,
24,8, 23,5 ppm.
A una solución bien agitada, enfriada en un baño
de hielo del compuesto del título del Ejemplo 10, Etapa 2,
254 mg (0,65 mmoles) en diclorometano (5 ml), se añadieron
trietilamina (112 \mul, 0,81 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo
(55 \mul, 0,71 mmoles); y la mezcla resultante se agitó durante
20 minutos a temperatura ambiente. La inspección por cromatografía
de capa fina indicó que la reacción se había completado (formación
de mesilato). Se añadió cloruro de metileno (25 ml) y la mezcla
después se extrajo con 25 ml de bicarbonato sódico acuoso diluido
(aproximadamente un 10%). La fase acuosa después se extrajo con
varias porciones de igual volumen de cloruro de metileno. Los
extractos orgánicos reunidos se concentraron al vacío para producir
el producto mesilato del Ejemplo 10, Etapa 2, en
forma de una espuma amorfa. La muestra entera de mesilato y la
trans-3,4-dihidroxi
pirrolidina (derivado de ácido D-tartárico, 200 mg,
1,93 mmoles) se disolvió en
acetonitrilo/N,N-dimetilformamida (5 ml y 1,5 ml,
respectivamente). La solución después se agitó a 50ºC durante 18
horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se extrajo con
bicarbonato sódico acuoso al 10%/cloruro de metileno (20 ml de cada
uno). La fase acuosa separada se extrajo con tres porciones de
igual volumen de cloruro de metileno limpio. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y se
concentraron al vacío produciendo un aceite (420 mg). La
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 9:91 en volumen) produjo la forma de base libre del
compuesto del título en forma de una espuma amorfa incolora (110
mg; rendimiento del 35%).
Etapa
1
A una solución de
(7S,9aS)- cis -(2-benzo[d]-isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol
(500 mg, 1,7 mmoles), éster metílico del ácido
3-hidroxi-4-metil-benzoico
(432 mg, 2,6 mmoles) y trifenilfosfina (525 mg, 2,0 mmoles) en
tetrahidrofurano (10 ml), se añadió azodicarboxilato de dietilo (315
\mul, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción después se agitó a 50ºC
durante 2 horas. El disolvente se retiró y el residuo se extrajo
con una mezcla bifásica de bicarbonato sódico al 10%/cloruro de
metileno (20 ml de cada uno). La fase acuosa después se extrajo con
tres porciones de 10 ml de cloruro de metileno limpio. Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y
se concentraron al vacío hasta que se obtuvo un aceite naranja (2,01
g). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de
sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución con
acetato de etilo/hexanos = 2:8 en volumen) produjo el compuesto del
título (267 mg, rendimiento del 36%) en forma de un sólido
amorfo.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 167,5,
164,0, 161,2, 157,2, 132,6, 130,3, 129,4, 128,9, 122,2, 121,7,
116,2, 111,6, 110,5, 68,9, 60,5, 56,6, 54,2, 53,7, 52,0, 48,3,
33,8, 25,1, 24,8, 16,6 ppm.
EM m/z 436 (M+1).
Etapa
2
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
10, Etapa 2, el producto de la Etapa 1 descrita
anteriormente (267 mg, 0,61 mmoles) se convirtió en el compuesto
del título, aislado en forma de un aceite incoloro (239 mg,
rendimiento del 58%).
EM m/z 408 (M+1).
Etapa
3
Por el procedimiento general del Ejemplo
10, Etapa 3, el producto de la Etapa 2
descrita anteriormente (140 mg, 0,34 mmoles) se convirtió en el
compuesto del título (22 mg, rendimiento del 14%), y se aisló en
forma de un sólido amorfo incoloro.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
162,0, 157,4, 130,2, 129,4, 125,5, 122,2, 120,7, 116,3, 111,9,
110,5, 68,7, 60,7, 60,5, 56,6, 54,3, 54,1, 53,7, 48,3, 33,9, 25,2,
24,8, 23,4, 16,1, ppm.
EM m/z 461 (M+1).
Etapa
1
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
11 anterior y
(7S,9aS)- cis -(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido]1,2-a]pirazin-7-il)-metanol
(500 mg, 1,7 mmoles) y éster metílico del ácido
3-metoxi-5-hidroxi-benzoico
(475 mg, 2,6 mmoles) como reactivos, se preparó el compuesto del
título y se aisló en forma de un aceite incoloro (363 mg,
rendimiento del 47%).
EM m/z = 452 (M+1).
Etapa
2
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
10, Etapa 2, el producto de la Etapa 1 descrita
anteriormente (363 mg, 0,8 mmoles) se convirtió en el compuesto del
título y se aisló en forma de un aceite incoloro (247 mg,
rendimiento del 73%).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 161,0, 160,6, 143,5, 129,5, 122,3, 122,2, 116,2, 110,5,
105,2, 104,5, 100,2, 68,9, 65,2, 60,4, 56,4, 55,4, 54,2, 53,6,
48,2, 33,7, 30,3, 29,9, 25,1, 24,7 ppm.
EM m/z 424 (M+1).
Etapa
3
Por el procedimiento general del Ejemplo
10, Etapa 3, el producto de la Etapa 2 descrita
anteriormente (240 mg, 0,57 mmoles) se convirtió en el compuesto del
título (209 mg, rendimiento del 70%) y se aisló en forma de un
aceite incoloro.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 160,7, 106,4, 141,7, 129,5, 122,2, 116,2, 110,4, 107,3,
106,7, 99,7, 68,8, 61,0, 60,4, 56,5, 55,3, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8,
25,2, 24,8, 23,5, ppm;
EM m/z 477 (M+1).
Etapa
1
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
10, Etapa 1, indicado anteriormente, y
(7S,9aS)- cis -(2-benzo[d]-isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol
(126 mg, 0,44 mmoles) y éster metílico del ácido
2-cloro-5-hidroxi-benzoico
(115 mg, 0,62 mmoles) como reactivos, se preparó el compuesto del
título y se aisló en forma de un aceite incoloro (690 mg;
rendimiento del 20%).
EM m/z 456 (M).
Etapa
2
Utilizando el procedimiento general del Ejemplo
10, Etapa 2, el producto de la Etapa 1 descrita
anteriormente (40 mg, 0,09 mmoles) se convirtió en el compuesto del
título con un rendimiento cuantitativo, y se aisló en forma de un
aceite incoloro.
Etapa
3
Por el procedimiento general del Ejemplo
10, Etapa 3, el producto de la Etapa 2 descrita
anteriormente (54 mg, 0,13 mmoles) se convirtió en el compuesto del
título (6 mg, rendimiento del 10%) aislado en forma de un aceite
incoloro.
Etapa
1
A una solución bien agitada que constaba de
(7S,9aS)- cis -(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol
(3,49 g, 12,1 mmoles), 4-hidroxibenzoato de metilo
(Aldrich Chemical Co., 2,80 g, 18,2 mmoles) y trifenilfosfina (3,80
g, 14,6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml), se añadió
azodicarboxilato de dietilo (2,29 ml, 14,6 mmoles). Después de
calentar la solución durante dos horas a 50ºC, el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se extrajo en una mezcla bifásica de
hidróxido sódico acuoso 1 N (40 ml)/cloruro de metileno (50 ml). La
fase acuosa se extrajo dos veces con porciones de igual volumen de
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato de magnesio anhidro) y se concentraron al vacío,
produciendo un aceite ámbar. La cromatografía ultrarrápida de la
muestra entera (gel de sílice, malla de 70-230
micrómetros; elución con metanol/cloruro de metileno = 0,5:95,5 en
volumen) produjo el compuesto deltítulo (3,20 g, rendimiento del
63%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
EM m/z 422 (M+1);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,9,
164,0, 163,1, 131,6, 129,5, 122,4, 122,2 (2), 116,2, 114,2, 110,5,
62,2, 60,4, 56,4, 54,2, 53,7, 51,8, 48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.
Etapa
2
A una solución enfriada en un baño de hielo del
compuesto del título de la Etapa 1 (1,50 mg, 3,56 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (atmósfera de nitrógeno), se añadió gota a
gota durante 10 minutos un total de 4,30 ml (4,27 mmoles) de una
solución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio. La reacción se agitó
a 5ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1
hora. Finalmente, la reacción se interrumpió (a 5ºC) mediante la
adición cuidadosa de 500 \mul de hidróxido sódico acuoso 1 N. Se
añadió sulfato sódico sólido anhidro y la mezcla se filtró a través
de celite. El filtrado se concentró al vacío, produciendo un sólido
amorfo (1,36 g). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera
(gel de sílice, malla de 230-400 micrómetros;
elución con metanol/cloruro de metileno = 2:98 en volumen) produjo
el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (0,96
g, rendimiento del 68,6%).
EM m/z 394 (M+1).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 158,9, 133,0, 129,5, 128,6, 122,2 (2), 110,5, 114,7, 116,2,
68,9, 65,1, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,7, 25,1, 24,7 ppm.
Etapa
3
A una solución enfriada en un baño de hielo del
compuesto del título de la etapa anterior (1,00 g, 2,54 mmoles) y
trietilamina (442 \mul, 3,17 mmoles) en cloruro de metileno (22
ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (216 \mul, 2,80 mmoles).
Después de 1 hora de agitación a 5ºC, se añadieron porciones
adicionales de trietilamina (442 \mul) y cloruro de
metanosulfonilo (216 \mul). La inspección por TLC de una alícuota
de la reacción (placas de gel de sílice; elución con
metanol/cloruro de metileno = 1:9 en volumen, detección UV) indicó
que la reacción no se había completado. La reacción después se agitó
a temperatura ambiente, momento en el que se realizó una tercera
adición de trietilamina (442 \mul) y cloruro de metanosulfonilo
(216 \mul). Después de 1,5 horas de agitación a temperatura
ambiente, la inspección por TLC indicó que la reacción se había
completado. La reacción después se agitó vigorosamente después de
la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro de
metileno (20 ml de cada uno). La fase acuosa se extrajo con un
volumen igual de cloruro de metileno limpio. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (sulfato de magnesio anhidro) y se
concentraron al vacío para producir el compuesto del título en
forma de un sólido amorfo (1,85 g), usado en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
EM m/z 412 (M+1).
Etapa
4
Una solución que constaba del compuesto del
título de la etapa anterior (50 mg, 0,12 mmoles) y pirrolidina
(32,8 \mul, 0,38 mmoles) en acetonitrilo (1,00 ml), se calentó a
50ºC durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el
residuo se extrajo en una mezcla bifásica de bicarbonato sódico
acuoso saturado/cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo dos
veces con porciones de volumen igual de cloruro de metileno. Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato de magnesio
anhidro) y se concentraron al vacío para producir un sólido amorfo.
La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 230-400 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno = 5:95 en volumen) produjo el compuesto
del título (35 mg, rendimiento del 61,4%) en forma de un sólido
amorfo incoloro.
EM m/z 447 (M+1).
Utilizando los procedimientos de los Ejemplos
10-15, y el compuesto del título del Ejemplo
10, Etapa 2, como reactivo y utilizando el reactivo de amina
especificado de la etapa final, se prepararon los compuestos del
título de los Ejemplos 16-28.
Reactivo de amina de la etapa final: azetidina;
rendimiento de la etapa final: 35% (sólido amorfo incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 159,4, 139,9, 129,4, 129,2, 122,2, 120,7, 116,2, 114,4,
113,4, 110,5, 68,7, 64,0, 60,4, 56,5, 55,2, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8,
25,2, 24,8, 17,7 ppm;
EM m/z 433 (M+1).
Reactivo de amina de la etapa final:
ciclopropilmetil amina; rendimiento de la etapa final: 23% (aceite
incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \sigma 164,0,
161,1, 159,4, 142,0, 129,5, 129,3, 122,2, 120,3, 116,2, 114,2,
113,2, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 54,5, 54,2, 53,8, 53,7, 48,3, 33,8,
25,2, 24,8, 11,2 ppm.
Reactivo de amina de la etapa final:
2S-metoximetil-pirrolidina; rendimiento de
la etapa final: 20% (aceite incoloro);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 164,0, 161,1,
159,2, 141,4, 129,5, 129,0, 122,2, 121,2, 116,2, 115,3, 112,8,
110,5, 68,7, 63,1, 60,4, 59,7, 59,1, 56,5, 54,7, 54,2, 53,7, 48,3,
33,8, 28,6, 25,2, 24,8, 22,8 ppm;
EM m/z 490 (M+1).
(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-ciclopropil-amina
Reactivo de amina de la etapa final:
ciclopropilamina (Aldrich Chem. Co.); rendimiento de la etapa final:
32% (aceite incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,4, 159,4, 142,2, 129,5, 129,3, 122,2, 120,3, 116,3, 114,4,
113,0, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 30,1, 25,2,
24,8, 6,6, 6,4 ppm.
Reactivo de amina de la etapa final: pirrolidina;
rendimiento de la etapa final: 18% (sólido amorfo incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 159,3, 141,0, 129,5, 129,1, 122,2, 121,1, 116,2, 115,0,
113,2, 110,5, 68,7, 60,8, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 48,3, 33,8, 25,2,
24,8, 23,5 ppm.
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-il-7-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenoximetil]-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina
Reactivo de amina de la etapa final:
1-etil-piperazina; rendimiento de la
etapa final: 17% (sólido amorfo incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 159,3, 139,8, 129,5, 129,1, 122,2, 121,4, 116,2, 115,4,
113,1, 110,5, 68,7, 63,1, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 53,1, 52,8, 52,3,
48,3, 33,8, 25,2, 24,8, 12,0 ppm.
EM m/z 490 (M+1).
Reactivo de amina de etapa final:
ciclohexilamina; rendimiento de la etapa final: 19% (sólido amorfo
incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 159,4, 142,6, 129,4, 129,3, 122,2, 120,3, 116,2, 114,3,
113,0, 110,5, 68,7, 60,4, 56,5, 56,2, 54,2, 53,7, 51,1, 48,3, 33,8,
33,6, 26,2, 25,2, 25,0, 24,8 ppm.
Reactivo de amina de la etapa final:
hidroxipirrolidina (obtenido por hidrogenolisis de
R-(+)-1-bencil-3-pirrolidinol,
Aldrich Chem. Co.); rendimiento de etapa final: 38% (aceite
incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 159,3, 140,3, 129,5, 129,2, 122,2, 121,0, 116,2, 115,0,
113,2, 110,5, 71,3, 68,7, 63,0, 60,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,7, 52,4,
48,3, 35,0, 33,8, 25,2, 24,8 ppm;
EM m/z 463 (M+1).
Reactivo de amina de la etapa final:
2S,5S-dimetilpirrolidina [P. Beak, S. T. Kerrick, S. Wu, J.
Chu, J. Amer. Chem. Soc., 116,
3231-3239 (1994)]; rendimiento de la etapa final:
19% (aceite incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 129,5, 129,0, 128,8, 122,2, 121,6, 120,8, 116,2, 115,9,
115,0, 112,6, 110,5, 68,7, 60,4, 59,8, 56,5, 55,2, 54,2, 53,7,
51,8, 48,3, 33,8, 31,2, 30,9, 25,2, 24,8, 20,5, 17,0 ppm;
EM m/z 475 (M+1).
Reactivo de amina de la etapa final:
2R,5R-dimetilpirrolidina [R.P. Short, R. M. Kennedy, S.
Masamune, J. Org. Chem., 54, 1755-1756
(1989)]; rendimiento de la etapa final: 19% (aceite incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 159,3, 129,5, 129,1, 122,2, 121,0, 116,2, 115,2, 110,5,
68,7, 60,5, 56,5, 54,2, 53,7, 51,9, 48,3, 33,7, 30,8, 25,2, 24,8,
17,0 ppm;
EM m/z 475 (M+1).
Reactivo de amina de la etapa final:
cis -3,4-dihidroxipirrolidina
(Aldrich Chem. Co.); rendimiento de la etapa final: 33% (aceite
incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 163,9,
161,1, 159,3, 139,5, 129,6, 129,3, 122,3, 122,2, 121,1, 116,1,
115,2, 113,4, 110,5, 70,5, 68,7, 60,5, 60,3, 56,5, 54,2, 53,6,
50,6, 48,2, 33,7, 25,1, 24,7 ppm;
EM m/z 479 (M+1).
Reactivo de amina de la etapa final:
hidroxipirrolidina (obtenida por hidrogenólisis de
S-(-)-1-bencil-3-pirrolidinol,
Aldrich Chem. Co,); rendimiento de la etapa final: 64% (aceite
incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 159,3, 140,4, 129,5, 129,2, 122,2, 121,0, 116,2, 115,1,
113,2, 110,5, 71,3, 68,7, 63,0, 60,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,7, 53,4,
52,4, 48,3, 35,0, 33,8, 25,2, 24,8 ppm;
EM m/z 463 (M+1).
Reactivo de amina de la etapa final:
isobutilamina; rendimiento de la etapa final: 38% (aceite
incoloro);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 159,4, 142,3, 129,5, 129,3, 122,2, 120,2, 116,2, 114,2,
113,1, 110,5, 68,7, 60,4, 57,5, 56,5, 54,2, 54,1, 53,7, 48,3, 33,8,
28,3, 25,2, 24,8, 20,7 ppm.
EM m/z 449 (M+1).
Etapa
1
Una mezcla de reacción que constaba de
(7S,9aS)- cis -(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol
(1,34 g, 4,66 mmoles), 2-cianofenol (834 mg, 7,0
mmoles), trifenilfosfina (1,46 g, 5,60 mmoles) y azodicarboxilato de
dietilo (880 \mul, 5,60 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml) se
agitó a 50ºC durante 4 horas. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se extrajo en una mezcla bifásica de hidróxido sódico
acuoso 1N/cloruro de metileno (50 ml de cada uno). La fase orgánica
después se extrajo dos veces con porciones de 25 ml de bicarbonato
sódico acuoso saturado, se secó (sulfato sódico anhidro) y se
concentró al vacío para producir un aceite (4,57 g). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con cloruro de
metileno/metanol = 97:3 en volumen) produjo el compuesto del título
(1,34 g, rendimiento del 73%) en forma de un aceite incoloro.
TLC R_{f} (placas de gel de sílice;
metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen; detección UV):
0,64;
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 161,0, 134,3, 133,6, 129,5, 122,3, 122,2, 120,6, 116,6,
116,2, 112,6, 110,4, 102,0, 69,8, 60,4, 56,2, 54,2, 53,7, 48,3,
33,5, 25,1, 24,6 ppm.
Etapa
2
A una solución del compuesto del título de la
Etapa 1 (1,34 g, 3,4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml),
se añadió gota a gota durante 10 minutos un volumen total de 10,3
ml (10,3 mmoles) de una solución 1,0 M de hidruro de litio y
aluminio en tetrahidrofurano. La reacción se agitó, primero a 50ºC
durante 2,5 horas y después a temperatura ambiente durante 18
horas. Con refrigeración en un baño de hielo, la reacción se
interrumpió cuidadosamente mediante la adición gota a gota de 800
\mul de hidróxido sódico acuoso 1 N durante 20 minutos. Después
de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió
sulfato sódico sólido anhidro y la mezcla se filtró a través de
celite. El filtrado se concentró al vacío, produciendo el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro (1,0 g, rendimiento del
75%).
TLC R_{f} (placas de gel de sílice; elución con
metanol/cloruro de metileno = 12:88 en volumen; detección UV):
0,17;
^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 165,2,
162,4, 158,3, 131,7, 131,1, 129,7, 129,5, 126,0, 123,8, 121,6,
117,1, 112,6, 111,1, 69,8, 61,9, 57,4, 55,5, 54,5, 42,8, 35,2,
31,0, 26,1, 25,8 ppm.
Etapa
3
Una mezcla de reacción que constaba del compuesto
del título de la Etapa 2 (300 mg, 0,76 mmoles), carbonato
sódico (243 mg, 2,3 mmoles) y
di-2-cloroetil éter (112 \mul,
0,96 mmoles) se agitó a 65ºC durante 18 horas. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se extrajo en una mezcla bifásica de
bicarbonato sódico acuoso diluido al 10%/cloruro de metileno (20 ml
de cada uno). La fase acuosa después se extrajo con dos porciones
de 20 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío hasta
que se obtuvo un residuo que se purificó sólo parcialmente por una
cromatografía ultrarrápida inicial (12 g de gel de sílice; malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 4:96 en volumen). Los 115 mg resultantes del producto
sólido semi-purificado se trataron en una segunda
columna de cromatografía ultrarrápida (6 g de gel de sílice, malla
de 47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro
de metileno = 2:98 en volumen) para producir el compuesto del
título (40 mg, rendimiento del 11%) en forma de un sólido amorfo
incoloro.
EM m/z 463 (M+1).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
162,0, 157,5, 130,6, 129,5, 128,2, 126,0, 122,2 (2), 120,2, 111,7,
110,5, 68,8, 67,1, 60,4, 56,6, 54,3, 53,7, 53,6, 48,3, 33,9, 25,2,
24,8 ppm.
A una solución del compuesto del título del
Ejemplo 26, Etapa 2 (300 mg, 0,76 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (3,5 ml), se añadieron
carbonato sódico (243 mg, 2,3 mmoles) y
1,4-dibromobutano (100 \mul, 0,84 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 18 horas. El disolvente
se eliminó al vacío y el residuo se extrajo en una mezcla bifásica
de carbonato sódico acuoso diluido al 5%/cloruro de metileno (15 ml
de cada uno). La fase acuosa después se extrajo con tres porciones
de 10 ml de cloruro de metileno limpio. Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al
vacío produciendo un aceite (300 mg). La cromatografía ultrarrápida
de la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61
micrómetros; elución con metanol/cloruro de metileno = 1:9 en
volumen) produjo el producto del título (300 mg, rendimiento del
41%) en forma de un aceite incoloro.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,1, 157,5, 133,4, 131,7, 129,5, 122,3, 122,1, 121,2, 117,3,
116,1, 112,3, 110,4, 69,4, 60,3, 56,5, 54,2, 53,6, 52,2, 51,1,
48,2, 33,7, 25,0, 24,9, 23,1 ppm.
EM m/z 447 (M+1).
Etapa
1
A una solución de
(7S,9aS)- cis -(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol
(1,33 g, 4,6 mmoles), 4-cianofenol (828 mg, 6,9
mmoles), se añadieron trifenilfosfina (1,46 g, 5,6 mmoles) y
azodicarboxilato de dietilo (947 \mul, 5,6 mmoles) y la mezcla
resultante se agitó a 50ºC durante 5 horas. El disolvente se retiró
al vacío y el residuo se extrajo en una mezcla de bicarbonato sódico
acuoso al 10%/cloruro de metileno (30 ml de cada uno). La fase
acuosa se extrajo con tres porciones de 10 ml de cloruro de
metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para producir
un aceite. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 1:99 en volumen) produjo el compuesto del título
(rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite ámbar.
EM m/z 389 (M+1).
\newpage
Etapa
2
A una solución del compuesto del título de la
etapa anterior (2,9 g, 4,6 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (16
ml), se añadió gota a gota durante varios minutos una solución 1,0
M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (13,8 ml, 13,8
mmoles). La mezcla de reacción después se agitó a 50ºC durante 4
horas. Con refrigeración en un baño de hielo, la reacción después
se interrumpió mediante la adición gota a gota de hidróxido sódico
acuoso 1 N (1 ml) durante 20 minutos. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió sulfato sódico
anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío
produciendo un aceite viscoso. El producto de amina bruto se
purificó adicionalmente mediante la formación de la sal clorhidrato
como se indica a continuación: La muestra entera se disolvió en
etanol/acetato de etilo (10 ml de cada uno). Se añadió una solución
de éter (20 ml) saturada con cloruro de hidrógeno anhidro,
produciendo la sal bis-clorhidrato de la amina en
forma de un precipitado amorfo incoloro que se filtró y secó al
vacío. La base libre se liberó por disolución de la muestra entera
en una mezcla de carbonato sódico acuoso al 10%/cloruro de metileno
(50 ml de cada uno). La fase acuosa después se extrajo con tres
porciones de 5 ml de cloruro de metileno limpio. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y se
concentraron al vacío para producir el compuesto del título (730
mg) en forma de un aceite incoloro.
^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 165,2,
162,4, 160,8, 133,2, 133,0, 131,2, 130,9, 130,0, 129,6, 123,8,
117,1, 116,0, 111,1, 69,8, 61,9, 57,2, 55,4, 54,5, 44,7, 35,1,
26,0, 25,7 ppm.
EM m/z 393 (M+1).
Etapa
3
A una solución del compuesto del título de la
Etapa 2 (175 mg, 0,45 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadieron carbonato
sódico (142 mg, 1,33 mmoles) y 2-cloroetil éter (72
\mul, 0,50 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 85ºC
durante 18 horas. El disolvente después se eliminó al vacío y el
residuo se extrajo con una mezcla bifásica de agua/cloruro de
metileno (15 ml de cada uno). La fase acuosa se extrajo con tres
porciones de 10 ml de cloruro de metileno limpio. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y se
concentraron al vacío, produciendo un aceite (170 mg). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno = 2:98 en volumen) produjo el compuesto
del título (19 mg, rendimiento del 9%) en forma de un aceite.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,0, 158,6, 130,4, 129,5, 122,2, 116,0, 114,4, 110,5, 68,8,
67,02, 62,9, 60,4, 56,5, 54,2, 53,7, 53,5, 48,3, 33,7, 25,2, 24,8
ppm;
EM m/z 463 (M+1).
A una solución del compuesto del título del
Ejemplo 31, Etapa 2 (200 mg, 0,51 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (2,5 ml), se añadieron
carbonato sódico (162 mg, 1,53mmoles) y
1,4-dibromobutano (67 \mul, 0,56 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante 18 horas. El disolvente
se eliminó al vacío y el residuo se extrajo en una mezcla bifásica
de carbonato sódico acuoso diluido al 5%/cloruro de metileno (15 ml
de cada uno). La fase acuosa se extrajo con tres porciones de 10 ml
de cloruro de metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío
produciendo un aceite (220 mg). La cromatografía ultrarrápida de la
muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61
micrómetros; elución con metanol/cloruro de metileno = 6:94 en
volumen) produjo el compuesto del título (22 mg, rendimiento del
10%) en forma de un aceite.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 164,0,
161,0, 160,4, 135,0, 132,2, 129,5, 122,3, 122,2, 116,3, 115,3,
110,4, 68,9, 60,4, 57,8, 56,3, 54,2, 53,6, 52,6, 48,3, 33,5, 25,1,
24,7, 23,1 ppm;
EM m/z 447 (M+1).
\newpage
Etapa
1
Se preparó reactivo cloruro de
2,3-difluorobenzohidroximinoílo reactivo in
situ como se indica a continuación: Se hizo pasar una corriente
estacionaria de gas cloro durante 30 minutos a través de una
solución parcial bien agitada, enfriada con un baño de hielo seco y
acetona, de
2,3-difluoro-benzaldehído oxima (400
mg, 2,55 mmoles) en cloroformo (2,62 ml). El exceso de cloro se
eliminó mediante una purga de 10 minutos con nitrógeno. Después se
añadió gota a gota un total de 254 \mul (1,80 mmoles) de
trietilamina. La mezcla de reacción se filtró para producir (en el
filtrado) una solución en cloroformo del cloruro de iminoílo
reactivo. A una solución a temperatura ambiente del compuesto del
título del Ejemplo 5, Etapa 4 (1,51 g, 3,76 mmoles) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(1,13 ml, 7,52 mmoles) en cloroformo (3,2 ml) se añadió gota a gota
(exotermia) la solución entera descrita anteriormente de cloruro de
2,4-difluorobenzohidroximinoílo. Después de 20
minutos de agitación, la reacción se interrumpió mediante la adición
de 20 ml de bicarbonato sódico acuoso diluido al 10%. La mezcla de
reacción después se extrajo con tres porciones sucesivas de 20 ml
de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío hasta que se
obtuvo un aceite (1,5 g). La cromatografía ultrarrápida de la
muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61
micrómetros; elución con metanol/cloruro de metileno = 6:94 en
volumen) produjo los dos isómeros de oxima (sin y
anti) del compuesto del título en forma de sólidos
amorfos.
R_{f} de TLC del isómero menos polar (246 mg,
rendimiento 14%; placas de gel de sílice; elución con
metanol/cloruro de metileno = 6:94 en volumen; detección UV:
0,39).
EM m/z 485 (M+1).
TLC del isómero más polar (164 mg, rendimiento
9%, condiciones de TLC idénticas): 0,33; EM m/z 485 (M+1).
Etapa
2
A una solución parcial bien agitada de la muestra
entera del producto de la Etapa 1 (isómeros de oxima
combinados; 410 mg, 0,85 mmoles) en tetrahidrofurano, se añadió en
porciones durante varios minutos hidruro sódico (38 mg de una
dispersión al 60% en aceite mineral, 0,96 mmoles de hidruro
sódico). Se añadió tolueno anhidro (2,22 ml) y la reacción se
calentó a 90ºC durante 18 horas. Se añadieron a temperatura ambiente
primero etanol (178 \mul) y después ácido acético (33 \mul).
Después de agitar durante 20 minutos, se añadió agua y el pH se
ajustó a 10 mediante la adición gota a gota de hidróxido amónico
acuoso al 30%. La mezcla después se extrajo con tres porciones de 20
ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para
producir un aceite (470 mg). La cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución inicial
con metanol/cloruro de metileno = 6:94 en volumen, aumentando la
concentración de metanol hasta una relación final de 12:88 en
volumen) produjo el compuesto del título (180 mg, rendimiento del
46%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
EM m/z 465 (M+1).
Etapa
1
Se preparó cloruro de
2,4-difluorobenzohidroximinoílo reactivo in
situ en 2,2 ml de cloroformo a partir de
2,4-difluoro-benzaldoxima (325 mg,
2,1 mmoles) por el procedimiento del Ejemplo 33, Etapa 1 (se
usaron 207 \mul, 1,5 mmoles de trietilamina). Como se ha indicado
anteriormente, el exceso de cloro se eliminó mediante purga con
nitrógeno. Como en el ejemplo anterior, se añadió gota a gota la
solución de cloruro de
2,4-difluorobenzohidroximinoílo a una solución del
compuesto del título del Ejemplo 5/Etapa 4 (1,22 g,
3,1 mmoles) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(927 \mul, 6,2 mmoles) en cloroformo (2,6 ml). El tratamiento como
en el ejemplo anterior produjo 1,12 g de un aceite. La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno = 1:9 en volumen) produjo las dos
oximas isoméricas en forma de sólidos amorfos.
R_{f} de TLC del isómero menos polar (126 mg,
rendimiento del 12%; placas de gel de sílice; elución con
metanol/cloruro de metileno 1:9 en volumen): 0,38;
EM m/z 485 (M+1).
R_{f} de TLC del isómero más polar (218 mg,
rendimiento del 21%; condiciones de TLC idénticas): 0,29;
EM m/z 485 (M+1).
Etapa
2
Utilizando la muestra entera del producto
(isómeros de oxima reunidos) de la Etapa 1 [y los siguientes
reactivos/disolventes: hidruro sódico (30 mg de una dispersión al
60% en aceite mineral, 0,76 mmoles de hidruro sódico),
tetrahidrofurano anhidro (0,60 ml) y tolueno anhidro (1,75)], se
preparó el compuesto del título (103 mg, rendimiento del 33% en
forma de un aceite incoloro) por el procedimiento general del
Ejemplo 33, Etapa 2. (Cromatografía ultrarrápida en
la purificación final: gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución inicial con
metanol/cloruro de metileno = 6:94 en volumen, aumentando la
concentración de metanol hasta una relación final de 1:9 en
volumen).
EM m/z 465 (M+1);
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 162,0,
159,1, 129,2, 123,2, 123,0, 121,4, 114,9, 113,0, 111,5, 111,2,
97,9, 97,5, 70,9, 60,6, 60,1, 58,8, 54,2, 54,1, 53,7, 48,3, 36,4,
29,0, 26,9, 23,4 ppm.
Etapa
1
Por el procedimiento general de la Etapa 1
de los Ejemplos 33 y 34 y utilizando
2,3,4-trifluoro-benzaldoxima (89 mg,
0,51 mmoles) como material de partida, se generó in situ un
cloroformo (530 \mul) de cloruro de 2,3,
4-trifluorobenzohidroximinoílo. Por el procedimiento
general de la Etapa 2 de los Ejemplos 33 y 34,
la muestra entera se hizo reaccionar con el compuesto del título
del Ejemplo 5/Etapa 4 (300 mg, 0,75 mmoles) en
cloroformo (51 \mul) en presencia de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(223 \mul, 1,5 mmoles). El tratamiento como se ha mencionado en
los dos ejemplos anteriores y la cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno 12:88 en volumen) produjo un solo
isómero de oxima (105 mg, rendimiento del 41%) en forma de un
aceite.
R_{f} de TLC (placas de gel de sílice; elución
con metanol/cloruro de metileno = 12:88 en volumen; detección UV):
0,66.
EM m/z 503 (M+1).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 159,1,
148,0, 140,2, 138,1, 129,1, 125,4, 121,4, 120,0 (2), 115,0, 113,2,
112,1 112,0, 70,9, 61,1, 60,6, 58,7, 55,0, 54,1, 53,2, 47,8, 36,3,
28,7, 26,9, 23,4 ppm.
Etapa
2
Utilizando la muestra entera de producto de la
Etapa 1 [y los siguientes reactivos/disolventes: hidruro sódico (9,4
mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,24 moles de
hidruro sódico), tetrahidrofurano anhidro (0,5 ml) y tolueno
anhidro (0,6 ml)], se preparó el compuesto del título (24 mg,
rendimiento del 25% en forma de un sólido amorfo incoloro) por el
procedimiento general de la Etapa 2 de los Ejemplo 34
y 35. (Cromatografía ultrarrápida en la purificación final:
gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución
con metanol/cloruro de metileno = 8:92 en volumen).
R_{f} de TLC (placas de gel de sílice, elución
con metanol/cloruro de metileno = 8:92 en volumen; detección UV):
0,28;
EM m/z 483 (M+1).
Etapa
1
A una suspensión enfriada en un baño de hielo y
bien agitada de
(7S,9aS)- cis -7-hidroximetil-2-terc-butoxicarbonil)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina
(150 g, 0,56 moles) en éter isopropílico (750 ml), se añadió una
solución de ácido clorhídrico anhidro (61 g) en éter isopropílico
(900 ml) en una corriente lenta y estacionaria mientras que se
mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. Después de agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, el sólido incoloro
se filtró y después se secó al vacío produciendo la sal
bis-clorhidrato del compuesto del título
(rendimiento cuantitativo).
Etapa
2
A una suspensión agitada del producto de la Etapa
1 (sal bis-clorhidrato) (5,70 g, 27,6
mmoles) y
3-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol
(5,83 g, 33,9 mmoles) en piridina (17 ml), se añadió
1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno
(13,6 ml, 90 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se calentó
a 100ºC durante 18 horas. A temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se mezcló vigorosamente con una mezcla bifásica de
bicarbonato sódico acuoso al 10%/cloruro de metileno (100 ml de cada
uno). La fase acuosa separada se extrajo con tres porciones de 50
ml de cloruro de metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos,
a su vez, se extrajeron con un volumen igual de agua y después se
secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío hasta
que se obtuvo un aceite. Tres trituraciones sucesivas de la muestra
entera con porciones de 50 ml de una mezcla 1:4 de acetato de
etilo:hexanos fueron seguidas por la eliminación cuidadosa del
sobrenadante líquido con una pipeta. Finalmente, se retiraron las
trazas del disolvente residual al vacío para producir el compuesto
del título (3,13 g, rendimiento del 37%) en forma de un aceite
ámbar viscoso.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 160,
118,2, 117,9, 111,4, 111,3, 107,1, 67,9, 60,1, 58,3, 54,1, 53,7,
48,3, 34,3, 27,0, 26,4 ppm;
EM m/z 306 (M+1).
Etapa
3
A una solución bien agitada y enfriada en un baño
de hielo del compuesto del título de la etapa anterior (2,0 g, 6,5
mmoles) y diisopropiletilamina (4,62 ml, 26 mmoles) encloruro de
metileno (50 ml), se añadió por porciones una suspensión de
complejo de piridina-trióxido de azufre (3,1 g, 1,95
mmoles) en dimetilsulfóxido (1,20 ml) a una velocidad tal que se
mantuvo la temperatura justo por debajo de 10ºC. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió
agua (100 ml) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente. La fase
acuosa separada se extrajo con tres porciones de 50 ml de cloruro
de metileno limpio. Los extractos (cuatro) se reunieron y, a su
vez, se extrajeron con tres porciones de 40 ml de ácido clorhídrico
acuoso 1 N. El pH de la fase acuosa ácida separada se elevó hasta
10 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 3 N, provocando
la precipitación de un sólido fino incoloro que se aisló por
filtración. La torta de filtro entera se disolvió en cloruro de
metileno (350 ml) y la solución resultante se secó (sulfato sódico
anhidro). La eliminación del disolvente al vacío produjo un aceite
(1,8 g). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de
sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno = 3:97 en volumen) produjo el compuesto
del título (750 mg, rendimiento del 38%) en forma de un sólido
amorfo incoloro.
EM m/z 304 (M+1).
R_{f} de la cromatografía de capa fina (TLC)
(Analtech Uniplates: gel de sílice GF, malla de 250 micrómetros;
elución con metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen;
detección UV): 0,46.
\newpage
Etapa
4
A una solución del compuesto del título de la
etapa anterior (750 mg, 2,47 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió
carbonato potásico sólido (83 mg, 0,6 mmoles) y la mezcla
resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18
horas (realizando así una epimerización de sitio 7S a
7R con el compuesto del título de la Etapa 3).
El disolvente se retiró al vacío y el residuo se extrajo en una
mezcla bifásica de agua/cloruro de metileno (50 ml de cada uno). La
fase acuosa separada se extrajo con tres porciones de 35 ml de
cloruro de metileno limpio.
Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para producir el
compuesto del título (602 mg, rendimiento del 80%) en forma de un
sólido amorfo, usado en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
EM m/z 304 (M+1).
R_{f} de TLC (condiciones idénticas a las
presentadas en la etapa anterior): 0,25
Etapa
5
A una solución bien agitada a temperatura
ambiente del compuesto del título de la etapa anterior (602 mg,
1,98 mmoles) en metanol (15 ml), se añadió gota a gota durante 5
minutos borohidruro sódico sólido (75 mg, 1,98 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después
se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se
extrajo en una mezcla bifásica de agua/cloruro de metileno (30 ml
de cada uno). La fase acuosa separada se extrajo con tres porciones
de 35 ml de cloruro de metileno limpio. Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y después se
concentraron al vacío produciendo el compuesto del título (260 mg,
rendimiento del 43%) en forma de un sólido amorfo incoloro, idéntico
desde todos los puntos de vista al producto del compuesto del
título del Ejemplo 8, Etapa 1.
Etapa
6
A una solución bien agitada, enfriada en un baño
de hielo, del producto del compuesto del título de la etapa
anterior (250 mg, 0,82 mmoles) y trietilamina (143 \mul, 1,03
mmoles) en cloruro de metileno (5 ml), se añadió cloruro de
metanosulfonilo (70 \mul, 0,90 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó (5ºC) durante 10 minutos. El baño refrigerador de hielo se
retiró y la reacción se dejó calentar durante 10 minutos antes de
interrumpirse mediante la mezcla vigorosa con una mezcla bifásica de
bicarbonato sódico acuoso al 10%/cloruro de metileno (30 ml de cada
uno). La fase acuosa separada después se extrajo con tres porciones
de 15 ml de cloruro de metileno limpio. Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al
vacío para producir el compuesto del título (300 mg, rendimiento
del 95%) en forma de un sólido amorfo.
EM m/z 384 (M+1)
Etapa
7
A una solución de
3-(1-pirrolidinilmetil)-fenol
[Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 20, 6,
571-574 (1985); 139 mg, 0,78 mmoles] en
N-metilpirrolidinona anhidra (1,0 ml), se añadió
por porciones durante varios minutos hidruro sódico (38 mg de una
dispersión al 60% en aceite mineral, 0,95 mmoles de hidruro sódico).
Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 15 minutos. Se añadió
una solución del producto del compuesto del título (mesilato) de la
etapa anterior (300 mg, 0,78 mmoles) en
N-metil-pirrolidinona anhidra (2,5
ml) y la mezcla de reacción agitada se calentó a 65ºC durante 18
horas. A temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante
la adición/mezcla vigorosa con agua (50 ml). La fase acuosa
separada se extrajo con tres porciones de 5 ml de cloruro de
metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron
con dos porciones de 30 ml de agua y después se secaron (sulfato
sódico anhidro). La concentración al vacío produjo un aceite (627
mg). Tres trituraciones sucesivas de la muestra entera con porciones
de 5 ml de hexanos con la eliminación cuidadosa con una pipeta del
líquido sobrenadante después de cada trituración, produjeron el
compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (312 mg,
rendimiento del 86%), idéntico desde todos los puntos de vista al
compuesto del título (base libre) del Ejemplo 5, Etapa
5.
Etapa
1
A una solución agitada y enfriada en un baño de
hielo del compuesto del título del Ejemplo 5, Etapa 2
(600 mg, 1,6 mmoles) y trietilamina (278 \mul, 1,99 mmoles) en
cloruro de metileno anhidro, se añadió cloruro de metanosulfonilo
(135 \mul, 1,75 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se
agitó (5-10ºC) durante 20 minutos antes de la
interrupción mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso al
10%/cloruro de metileno (20 ml de cada uno). La fase acuosa después
se extrajo con tres porciones de 20 ml de cloruro de metileno
limpio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico
anhidro) y se concentraron al vacío hasta que se obtuvo un residuo
que se disolvió en acetonitrilo (10 ml). Se añadió
3-azabiciclo[3.2.2]-nonano
(Aldrich Chemical Co., 597 mg, 4,78 mmoles) y la solución de
reacción se calentó a 50ºC durante 18 horas. El disolvente se
eliminó al vacío y el residuo se extrajo en una mezcla de
bicarbonato sódico acuoso al 10%/cloruro de metileno (25 ml de cada
uno). La fase acuosa separada se re-extrajo con
tres porciones de 20 ml de cloruro de metileno limpio. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y se
concentraron al vacío, produciendo un aceite (940mg). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con cloruro de
metileno/metanol = 96:4 en volumen) produjo el compuesto del título
en forma de un sólido amorfo incoloro (320 mg, rendimiento del
42%).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 158,8,
154,5, 142,0, 128,9, 120,8, 114,3, 112,6, 79,6, 70,6, 62,7, 62,5,
60,7, 58,7, 54,7, 36,2, 30,4, 28,6, 28,3, 26,8, 25,8, 14,4 ppm.
EM m/z 484 (M+1).
Etapa
2
El compuesto del título de la etapa anterior (320
mg, 0,66 mmoles) se disolvió en 5 ml de cloroformo. Se añadió una
solución de éter dietílico (saturado) (6 ml) de ácido clorhídrico
anhidro y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. El disolvente se retiró para producir el compuesto
del título (sal bis-clorhidrato) en forma de una
espuma amorfa incolora (rendimiento cuantitativo).
^{13}C RMN (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 160,5,
132,1, 131,4, 125,5, 118,7, 117,7, 70,4, 62,3, 60,5, 57,3, 51,0,
46,3, 42,0, 35,5, 29,5, 27,0 (2), 25,4, 22,5 ppm.
Etapa
3
Una mezcla de reacción que constaba del compuesto
del título de la etapa anterior (410 mg, 0,90 mmoles),
3-cloro-5-fluoro-1,2-benzo[d]isoxazol
(201 mg, 1,17 mmoles) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(442 \mul, 2,92 mmoles) en piridina anhidra (400 \mul) se
calentó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción después se
mezcló bien con una mezcla de bicarbonato sódico acuoso al
10%/cloruro de metileno (20 ml de cada uno). La fase acuosa
separada se re-extrajo con tres porciones de 15 ml
de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío hasta que se
obtuvo un aceite (415 mg). La cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno = 3:97 en volumen) produjo el compuesto
del título (69 mg, rendimiento del 15%) en forma de un sólido
amorfo incoloro.
EM m/z 519 (M+1).
\newpage
Etapa
1
A una solución agitada y enfriada en un baño de
hielo del compuesto del título del Ejemplo 5, Etapa 2
(600 mg, 1,6 mmoles) y trietilamina (279 \mul, 2,0 mmoles) en
cloruro de metileno anhidro (10 ml), se añadió cloruro de metano
sulfonilo (135 \mul, 1,75 mmoles). La solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de la
inactivación mediante la adición (con agitación vigorosa) de
carbonato sódico acuoso al 10% (20 ml). La fase acuosa separada se
extrajo con tres porciones de 25 ml de cloruro de metileno limpio.
Los extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico
anhidro) y se concentraron al vacío produciendo un residuo que se
disolvió en acetonitrilo (10 ml). Se añadió
Cis-octahidroisoindol [Dunet, et al,
Bull. Soc. Chim. Fr., 906-909 (1956); 550
mg, 4,4 mmoles] y la solución de reacción se calentó a 55ºC durante
18 horas. Con agitación vigorosa, la reacción se interrumpió
mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso al 10% y cloruro
de metileno (25 ml de cada uno). La fase acuosa separada se extrajo
con tres porciones de igual volumen de cloruro de metileno limpio.
Los extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico
anhidro) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite (870
mg). La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, malla de
47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de
metileno = 7:93 en volumen) produjo el compuesto del título (290
mg, rendimiento del 38%) en forma de un aceite incoloro.
EM m/z 484 (M+1).
Etapa
2
A una solución del compuesto del título (260 mg)
de la etapa anterior en cloroformo (6 ml), se añadió éter dietílico
(solución saturada, 6 ml) de ácido clorhídrico anhidro. La mezcla
de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La
eliminación del disolvente/exceso de ácido clorhídrico al vacío
produjo el compuesto del título en forma de una espuma amorfa de
color castaño claro (rendimiento cuantitativo).
EM m/z 384 (M+1, base libre).
Etapa
3
La base libre del compuesto del título de la
etapa anterior se formó mediante la disolución de la muestra de
bis-clorhidrato entera en una mezcla bifásica de
bicarbonato sódico acuoso al 50%/cloruro de metileno (20 ml de cada
uno) y la eliminación al vacío del disolvente/secado de la fase
orgánica separada. Una solución de reacción de la base libre
liberada (253 mg, 0,55 mmoles),
3-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol
(123 mg, 0,72 mmoles) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(271 \mul, 1,79 mmoles) en piridina anhidra (250 \mul), se
calentó a 90ºC durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y
el residuo se disolvió en una mezcla bifásica de bicarbonato sódico
acuoso al 10%/cloruro de metileno (40 ml de cada uno). La fase
orgánica separada se extrajo con tres porciones de 20 ml de cloruro
de metileno limpio. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío, produciendo un
aceite (370 mg). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera
(gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución
con metanol/cloruro de metileno = 8:92 en volumen), seguida por una
maceración en 4 ml de acetato de etilo, produjo el compuesto del
título en forma de un sólido amorfo incoloro (74 mg, rendimiento
del 26%).
EM m/z 519 (M+1).
\newpage
Etapa
1
Usando el procedimiento de la Etapa 1 de los
Ejemplos 34 y 35 y usando
2,5-difluorobenzaldoxima (79 mg, 0,50 mmoles) como
material de partida y trietilamina (49 \mul, 0,35 mmoles) como
una base, y gas cloruro como reactivo, se generó una solución de
cloroformo (529 \mul) de cloruro de
2,5-difluorobenzohidroximinoílo in situ y
después se hizo reaccionar con el compuesto del título del Ejemplo
5, Etapa 4 (300 mg, 0,75 mmoles) por el procedimiento
de la Etapa 2, Ejemplos 34 y 35. Se usaron
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(223 \mul, 1,5 mmoles) y cloroformo (635 \mul),
respectivamente, como la base y disolvente de reacción, y la
reacción se realizó durante 18 horas a temperatura ambiente. El
tratamiento de la mezcla de reacción se realizó como se indica en
los Ejemplos 33, 34 y 35 y la cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, malla de 47-61
micrómetros; elución inicialmente con metanol/cloruro de metileno =
8:92 en volumen, aumentando la polaridad del disolvente de la
elución durante el proceso hasta una mezcla final de
metanol/cloruro de metileno/hidróxido amónico acuoso concentrado =
20:79:1 en volumen) produjeron el compuesto del título (mezcla de
oximas sin y anti) en forma de un aceite incoloro (90
mg, rendimiento del 37%).
EM m/z 485 (M+1).
Etapa
2
La muestra entera del producto de la Etapa 1 (90
mg, 0,19 mmoles) se agitó en tetrahidrofurano anhidro (150 \mul).
Se añadieron hidruro sódico (17,8 mg de una dispersión de hidruro
sódico al 60% en aceite mineral, 44 mmoles de hidruro sódico),
tolueno (475 \mul) y dimetilformamida anhidra (500 \mul), y la
mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 18 horas. Se añadieron
dos porciones más de hidruro sódico (cada una de 8,9 mg de
dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral; cada una con
22 mmoles de hidruro sódico) al principio y después de dos horas de
un período final de calentamiento de la reacción a 85ºC de cuatro
horas. Se añadieron con agitación etanol (39 \mul) y ácido
acético (7,3 \mul) a la mezcla enfriada. Cinco minutos después, se
añadió cuidadosamente agua (4 ml) y la mezcla resultante se extrajo
con tres porciones de 10 ml de cloruro de metileno. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y se
concentraron al vacío hasta que se obtuvo un aceite (200 mg). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno = 1:9 en volumen) produjo el compuesto
del título (50 mg, rendimiento del 58%) en forma de un sólido
amorfo incoloro, idéntico desde todos los puntos de vista al
compuesto del título de la Etapa 5, Ejemplo 5.
Preparación
a
Este reactivo se preparó por el procedimiento de
H. Boshagen, Chem. BerichTe, 100,
3326-3330 (1967).
Preparación
b
Etapa
1
A una solución de ácido
5-fluorosalicílico (50 g) en etanol absoluto (500
ml), se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico concentrado (10 ml).
La solución se calentó a 90ºC durante 72 horas. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo viscoso se hizo básico (pH final = 9)
mediante la adición por porciones de bicarbonato sódico acuoso
saturado. Después, la solución se extrajo con tres porciones de 200
ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se
secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para
producir el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) en
forma de un aceite incoloro viscoso.
\newpage
Etapa
2
A una solución bien agitada de clorhidrato de
hidroxilamina (31,3 g, 0,45 moles) en agua (180 ml), se añadió una
solución de hidróxido sódico (41,5 g, 1,04 moles) en agua (360 ml).
A la solución resultante se añadió gota a gota durante 20 minutos
una solución del compuesto del título de la Etapa 1 (55,4 g,
0,30 moles) en 1,4-dioxano (180 ml). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente
1,4-dioxano se eliminó al vacío y la solución acuosa
restante se acidificó (hasta pH = 2) mediante la adición de ácido
clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se filtró y la
torta de filtro se secó al aire para producir el compuesto del
título (rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido amorfo
incoloro.
Etapa
3
A una solución calentada a reflujo vigorosamente
del compuesto del título de la Etapa 2 (96 g, 0,56 moles) en
tetrahidrofurano (1,6 l), se añadió una solución en
tetrahidrofurano (3,2 l) de 1,1'-carbonil diimidazol
(183 g, 1,13 moles) en una corriente lenta durante un período de 4
horas. La solución se agitó mientras que se eliminaba el disolvente
por destilación atmosférica. El residuo aceitoso resultante se
enfrió con un baño de hielo. Se añadió lentamente agua (650 ml)
(causando un considerable desprendimiento de gas), seguido por la
lenta adición de ácido clorhídrico concentrado hasta que el pH fue
de 2. La mezcla después se agitó durante 18 horas, produciendo un
sólido incoloro granulado. La filtración, el lavado de la torta de
filtro con agua y el secado al vacío produjeron el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro (73 g, rendimiento del
85%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,29-7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 1H) ppm.
Etapa
4
A una mezcla del compuesto del título de la Etapa
3 (1,68 g, 11 mmoles) y oxicloruro de fósforo (2,46 ml, 26
mmoles), se añadió piridina (979 \mul). La mezcla de reacción
resultante se calentó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla, enfriada
a temperatura ambiente, se añadió cuidadosamente a agua (15 ml).
Después de 5 minutos de agitación, se formó un precipitado sólido
que se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (5 ml) y se secó
al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido
amorfo castaño (973 mg, rendimiento del 52%).
^{1}H RMN (400 MHz, CD3OD) \delta 7,50 (m,
2H), 7,72 (m, 1H).
Claims (28)
1. Un compuesto de la fórmula
en la que R^{3}, R^{4} y Z se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno, halo (por ejemplo, cloro,
flúor, bromo o yodo), alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a tres átomos de flúor, y alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), donde cada uno de los radicales
alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres átomos
de
flúor;
W es
-CH_{2}-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) donde el radical alquilo puede ser
lineal o ramificado;
o W es -CH_{2}NR^{1}R^{2},
donde R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado;
o R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo monocíclico no aromático
saturado o insaturado de cuatro a siete miembros o un anillo
bicíclico de siete a diez miembros que opcionalmente puede contener
uno o dos heteroátomos además del nitrógeno de NR^{1}R^{2},
donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente entre
oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde de uno a tres de los átomos de
carbono del anillo, o uno de los átomos de nitrógeno del anillo,
pueden estar sustituidos opcional e independientemente con alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, alquil
(C_{1}-C_{3}) lineal o ramificado
-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), hidroxi, amino,
ciano, halo, aril-alquilo
(C_{1}-C_{3}) lineal o ramificado o
heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{3}) lineal o ramificado, donde dicho
arilo se selecciona entre fenilo y naftilo y dicho heteroarilo se
selecciona entre oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
furanilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo,
imidazolilo, pirazinilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo,
pirazinilo, cinnolinilo, piridinilo y pirimidinilo;
con la condición de que en cualquier anillo
formado por NR^{1}R^{2}: (a) no puede haber más de un átomo de
oxígeno en el anillo; (b) no puede haber ningún radical hidroxi,
alcoxi, alcoximetilo, ciano, amino o alquilamino unido directamente
a ningún átomo de nitrógeno; y (c) ningún carbono del anillo que
esté unido mediante un doble enlace a otro carbono del anillo y no
forme parte de un sistema de anillo aromático, puede estar unido a
un átomo de oxígeno del anillo o a un átomo de nitrógeno del anillo;
y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene una estereoquímica absoluta de
7R,9aS-trans o
7S,9aS-cis.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona entre:
(7R,9aS)-trans-1-{3-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-bencil}-azetidin-3-ol;
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-morfolin-4-ilmetilfenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-(Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil)-azetidin-3-ol;
(7R,9aS)-trans-2-(4-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido-[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]pirrolidina-3,4-diol;
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidropirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(2-metil-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(3-metoxi-5-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(4-cloro-3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-7-(3-azetidin-1-ilmetil-fenoximetil)-2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-ciclopropilmetil-amina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[3-(2-metoximetil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenoximetil]-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-ciclopropil-amina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenoximetil]-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-ciclohexil-amina;
(7S,9aS)-cis-1-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-piridol[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-pirrolidin-3-ol;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[3-(2,5-dimetil-[pirrolidin-1-ilmetil)-fenoximetil-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencil]-isobutil-amina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(2-morfolin-4-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(2-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-2-(7-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-2-(6-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-2-(6,7-Difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7R,9aS)-trans-3-{3-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-bencil}-3-aza-biciclo[3.2.2]nonano;
(7R,9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-[3-cis-octahidro-isoindol-2-ilmetil)-fenoximetil]-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
y
(7S,9aS)-cis-4-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-bencilamina.
4. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre
hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas,
cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos
endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un
mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con
la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de tal
trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante
la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o
afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión,
trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación,
obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor,
enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos,
vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un
mamífero.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante la
modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.
8. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre
hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas,
cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos
endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un
mamífero, que comprende una cantidad eficaz para antagonizar o
agonizar el receptor de la serotonina de un compuesto de acuerdo
con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante
la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
que comprende una cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el
receptor de la serotonina de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de una cantidad eficaz para antagonizar o
agonizar un receptor de la serotonina 1A, o una cantidad eficaz
para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina 1D de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección
seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad
generalizada, fobias, síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, disfunción sexual, trastornos de la alimentación,
obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor,
enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos,
vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un
mamífero.
11. Uso de una cantidad eficaz para antagonizar o
agonizar un receptor de la serotonina 1A, o una cantidad eficaz
para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina 1D de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que
puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero.
12. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse o
prevenirse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero, que comprende:
- a)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable;
- b)
- un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y
- c)
- un inhibidor de la recaptación de 5-HT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde la cantidad de los compuestos activos son
tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal
trastorno o afección.
13. Uso de
- a)
- un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y
- b)
- un inhibidor de la recaptación de 5-HT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
\newpage
donde las cantidades de los compuestos activos
son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal
trastorno o afección, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante
la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un
mamífero.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12, en la que el inhibidor de la recaptación de
5-HT es sertralina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el que el inhibidor de la recaptación de 5-HT es
sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
16. Uso de
- a)
- un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y
- b)
- un inhibidor de la recaptación de 5-HT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde las cantidades de los compuestos activos
son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal
trastorno o afección, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre
hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas,
cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos
endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un
mamífero.
17. Uso de
- a)
- un agonista o antagonista de 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- b)
- un compuesto que antagoniza 5-HT1D de acuerdo con la reivindicación 1;
donde las cantidades de los compuestos activos
son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal
trastorno o afección, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse o
prevenirse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero.
18. Uso de
- a)
- un agonista o antagonista de 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- b)
- un compuesto que antagoniza 5-HT1D de acuerdo con la reivindicación 1;
donde las cantidades de los compuestos activos
son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento o
prevención de tal trastorno o afección, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección
seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad
generalizada, fobias, síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, disfunción sexual, trastornos de la alimentación,
obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor,
enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos,
vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un
mamífero.
19. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante
la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
que comprende:
- a)
- un agonista o antagonista de 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- b)
- un compuesto que antagoniza 5-HT1D de acuerdo con la reivindicación 1;
donde las cantidades de los compuestos activos
son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de dicho
trastorno o afección.
20. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre
hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas,
cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos
endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un
mamífero, que comprende:
- a)
- un agonista o antagonista de 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- b)
- un compuesto que antagoniza 5-HT1D de acuerdo con la reivindicación 1;
donde las cantidades de los compuestos activos
son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de dicho
trastorno o afección.
21. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I), de acuerdo a la reivindicación 1, que
comprende hacer reaccionar:
(A) un compuesto de fórmula
o un estereoisómero o una mezcla de
estereoisómeros de dicho compuesto, donde Z, R^{1} y R^{2} se
han definido en la reivindicación 1, y un compuesto de
fórmula
donde R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente;
o
(B) un compuesto de fórmula
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros
de dicho compuesto, donde Z, R^{3} y R^{4} son como se han
definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
HNR^{1}R^{2}, M^{+}O^{-}alquilo
(C_{1}-C_{6}), donde M^{+} es un catión
monovalente adecuado
o
donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
en la reivindicación 1;
o
(C) un compuesto de fórmula
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros
de dicho compuesto, donde Z, R^{3} y R^{4} son como se han
definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
HNR^{1}R^{2}, M^{+}O^{-}alquilo
(C_{1}-C_{6}), donde M^{+} es un catión
monovalente adecuado
o
(D) donde W representa 32 un
compuesto de fórmula
o un estereoisómero o una mezcla de
estereoisómeros de dicho compuesto, donde R^{3} y R^{4} son
como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula X'-R^{1}- - -R^{2}-X' o
las reacciones secuenciales de compuestos de fórmula
R^{1}-X' y R^{2}-X', en
presencia de una base, donde X' es bromo, cloro o metanosulfonato y
la línea a trazos representa la porción de la estructura del anillo
del producto final que conecta R^{1} y R^{2} y donde R^{1} y
R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1,
o
(E) un compuesto de fórmula
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros
de dicho compuesto, donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} y Z
se han definido en la reivindicación 1, en presencia de una base
nucleofílica orgánica;
o
(F) un compuesto de fórmula
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros
de dicho compuesto, donde R^{3} y R^{4} son como se han
definido en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula
donde Z, R^{1} y R^{2} son como se han
definido en la reivindicación
1;
y después convirtiendo opcionalmente el compuesto
de fórmula I así formado en una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
22. Un compuesto intermedio de fórmula
o una sal, estereoisómero o mezcla de
estereoisómeros de dicho compuesto, donde Z y W se han definido en
la reivindicación
1.
23. un compuesto intermedio de fórmula
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros
de dicho compuesto, donde Z, R^{3} y R^{4} son como se han
definido en la reivindicación
1.
24. Un compuesto intermedio de fórmula
o un estereoisómero o una mezcla de
estereoisómeros de dicho compuesto, donde Z, R^{3} y R^{4} son
como se han definido en la reivindicación
1.
25. Un compuesto intermedio de fórmula
o un estereoisómero o una mezcla de
estereoisómeros de dicho compuesto, donde Z, R^{3} y R^{4} son
como se han definido en la reivindicación
1.
26. Un compuesto intermedio de fórmula
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros
de dicho compuesto, donde W, R^{3} y R^{4} son como se han
definido en la reivindicación
1.
27. un compuesto intermedio de fórmula
o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros
de dicho compuesto, donde R^{3} y R^{4} son como se han
definido en la reivindicación
1.
28. Un compuesto intermedio que se selecciona
entre:
éster terc-butílico del ácido
(7R,9aS)-trans-7-(3-metoxicarbonilfenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido
(7R,9aS)-trans-7-(3-hidroximetilfenoximetil)-octahidro-pirido-[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido
(7R,9aS)-trans-7-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;
diclorhidrato de
(7R,9aS)-trans-3-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenoximetil)-octahidro-quinazolizina
y bis-sales minerales de la misma;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol;
éster metílico del ácido
(7S,9aS)-trans-3-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-benzoico;
(7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-fenil}-metanol;
metano sulfonato de
(7R,9aS)-trans-{3-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi-fenil}-metanol;
éster terc-butílico del ácido
(7S,9aS)-cis-7-(3-metoxicarbonil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina-2-carboxílico;
éster terc-butílico del ácido
(7S,9aS)-cis-{2-[5-(3-hidroximetil-fenoximetil)-2-metil-piperidin-1-il]etil}-metil-carbámico;
éster metílico del ácido
(7S,9aS)-cis-3-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-benzoico;
(7S,9aS)-cis-[3-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-fenil]-metanol;
éster metílico del ácido
(7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]-pirazin-7-ilmetoxi)-benzoico;
(7S,9aS)-cis-[4-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-fenil]-metanol;
(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]isoxazol-3-il-7-(4-clorometil-fenoximetil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina;
(7S,9aS)-cis-2-{1-[2-(benzo[d]isoxazol-3-il-metil-amino)-etil]-6-metil-piperidin-3-ilmetoxi}-benzonitrilo;
(7S,9aS)-{2-[5-(2-aminometil-fenoximetil)-2-metil-piperidin-1-il]-etil}-benzo[d]isoxazol-3-il-metil-amina;
(7S,9aS)-cis-4-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoxi)-benzonitrilo;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol;
(7S,9aS)-cis-2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina-7-carboxaldehído;
(7R,9aS)-trans-2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-carboxaldehído;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol;
y
2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il-éster
del ácido
(7R,9aS)-trans-metanosulfónico.
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