ES2214892T3 - Antagonistas de receptor 5ht1 para terapia antidepresiva. - Google Patents
Antagonistas de receptor 5ht1 para terapia antidepresiva.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula en la que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4), donde cada uno de los radicales alquilo puede estar sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; y X es CH o N, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Antagonistas de receptor 5HT1 para terapia
antidepresiva.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos azabicíclicos
heteroaril-aminoetil/benzisoxazol sustituidos, a
intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que
los contienen y a su uso en medicina. Los compuestos de la presente
invención incluyen agonistas y antagonistas selectivos de los
receptores de la serotonina 1 (5-HT1),
específicamente, de uno o los dos receptores 5-HT1A
y 5-HT1D. Son útiles en el tratamiento o prevención
de la migraña, la depresión y otros trastornos para los que está
indicado un agonista o antagonista de
5-HT1.
5-HT1.
La Publicación de Patente europea 434.561,
publicada el 26 de Junio de 1991, se refiere a
1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos
7-alquil, alcoxi e hidroxi sustituidos. Los
compuestos se denominan agonistas y antagonistas de
5-HT1 útiles para el tratamiento de la migraña, la
depresión, la ansiedad, la esquizofrenia, el estrés y el
dolor.
dolor.
La Publicación de Patente europea 343.050,
publicada el 23 de Noviembre de 1989, se refiere a
1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos
no sustituidos en la posición 7, halogenados y metoxi sustituidos,
como ligandos terapéuticos de 5-HT1A útiles.
La publicación PCT WO 94/21619, publicada el 29
de Septiembre de 1994, se refiere a derivados de naftaleno como
agonistas y antagonistas de 5-HT1.
La publicación PCT WO 96/00720, publicada el 11
de Enero de 1996, se refiere a naftil éteres como agonistas y
antagonistas de 5-HT1 útiles.
La Publicación de Patente europea 701.819,
publicada el 20 de Marzo de 1996, se refiere al uso de agonistas y
antagonistas de 5-HT1 en combinación con un
inhibidor de la recaptación de 5-HT.
Glennon et al., se refiere a
7-metoxi-1-(1-piperazinil)-naftaleno
como un ligando de 5-HT1 útil, en su artículo
"5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug
Res. Dev., 22, 25-36 (1991).
El artículo de Glennon "Serotonin Receptors:
Clinical Implications", Neuroscience and Behavioral
Reviews, 14, 35-47 (1990), se refiere a
los efectos farmacológicos asociados con los receptores de la
serotonina, incluyendo la supresión del apetito, la
termorregulación, efectos cardiovasculares/hipotensores, sueño,
psicosis, ansiedad, depresión, náuseas, emesis, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
La Solicitud de Patente mundial WO 95/31988,
publicada el 30 de Noviembre de 1995, se refiere al uso de un
antagonista de 5-HT1D en combinación con un
antagonista de 5-HT1A para tratar trastornos del SNC
tales como depresión, ansiedad generalizada, trastornos de pánico,
agorafobia, fobias sociales, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés
post-traumático, trastornos de memoria, anorexia
nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, discinesia
tardía, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia,
vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral) e
hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal en los que
están implicados cambios en la motilidad y secreción, así como
disfunción sexual.
G. Maura et al., J. Neurochem, 66
(1), 203-209 (1996), han indicado que la
administración de agonistas selectivos para los receptores
5-HT1A o para los receptores 5-HT1A
y 5-HT1D, podría representar una gran mejora en el
tratamiento de ataxias cerebelares humanas, un síndrome de múltiples
facetas para el que no se dispone de una terapia establecida.
La Publicación de Patente europea 666.261,
publicada el 9 de Agosto de 1995, se refiere a derivados de tiazina
y tiomorfolina que, según se reivindica, son útiles para el
tratamiento de las cataratas.
El documento
WO-A-9215580 describe
3-(pirido[1,2-a]pirazinil)-bencisoxazoles
útiles para el tratamiento de trastornos psicóticos.
El documento
WO-A-9850358 describe
6-piperazinil-1-arilaminocarbonil-indoles
como antagonistas del receptor de 5HT1A útiles para el tratamiento
de la depresión.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo (por
ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo
(C_{1}-C_{4}) sustituido con uno a tres átomos
de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
donde cada uno de los radicales alquilo puede opcionalmente estar
sustituido con uno a tres átomos de flúor;
y
X es CH o N,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los ejemplos de los compuestos preferidos de
fórmula I son los que tienen la configuración estereoquímica
absoluta definida como 7R, 9aS
-trans o como 7R, 9aS
-cis.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan,
independientemente, entre hidrógeno, flúor, cloro y metilo.
Los ejemplos de compuestos específicos de esta
invención son los siguientes compuestos o sus sales
farmacéuticamente aceptables:
(7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-cloro-pirimidin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-cloro-pirimidin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-(5-Cloro-pirimidin-2-il)-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il-metil]-amina;
(7S,9aS)-cis-(5-Cloro-pirimidin-2-il)-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilme-til]-amina;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina;
y
(7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il-metil)-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-amina.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo,
depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con
Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión
sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión
pediátrica, depresión grave, depresión de un solo episodio,
depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y
depresión post-parto), trastorno de ansiedad
generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias
simples), síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital,
a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos,
migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y
reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de
Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo
(particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la
motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células
pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas
(asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un
compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección que puede tratarse mediante la modulación de la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un
ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula
I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en el
tratamiento de tal trastorno o afección, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de tales trastornos y
afecciones los enumerados en el párrafo anterior.
La presente invención también se refiere al uso
de una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección
seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión
en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson,
depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática
subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión
pediátrica, depresión grave, depresión de un solo episodio,
depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y
depresión post-parto), trastorno de ansiedad
generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y
fobias simples), síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital,
a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña,
dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y
reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de
Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo
(particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la
motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células
pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas
(asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero,
preferiblemente un ser humano.
La presente invención también se refiere al uso
de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede
tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo,
depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con
Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión
sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión
pediátrica, depresión grave, depresión de un solo episodio,
depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y
depresión post-parto), trastorno de ansiedad
generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias
simples), síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital,
a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos,
migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos
amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)),
enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de
Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias
tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia),
vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia
cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo
cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de
esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia,
incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía,
cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma
de células pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y
cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz
para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina 1A, o una
cantidad eficaz para antagonizar el receptor de la serotonina 1D,
de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección que puede tratarse mediante la modulación de la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente en
un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para antagonizar o
agonizar el receptor de la serotonina 1A, o una cantidad eficaz
para antagonizar el receptor de la serotonina 1D, de un compuesto
de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso
de una cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de
la serotonina 1A, o de una cantidad eficaz para antagonizar el
receptor de la serotonina 1D, de un compuesto de la fórmula I o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento
de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión,
depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión
en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de
miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en
mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, depresión
de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por
abuso de niños y depresión post-parto), trastorno de
ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social
y fobias simples), síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz),
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital,
a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña,
dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y
reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de
Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo
(particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la
motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células
pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas
(asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero,
preferiblemente un ser humano.
La presente invención también se refiere al uso
de una cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de
la serotonina 1A, o de una cantidad eficaz para antagonizar el
receptor de la serotonina 1D, de un compuesto de la fórmula I o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que
puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero, preferiblemente en un ser humano.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de una afección o
trastorno que puede tratarse mediante la modulación de la
trasmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser
humano, que comprende:
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
b) un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
y
c) un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde la cantidad de los compuestos activos (es
decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la recaptación
de 5-HT) son tales que la combinación es eficaz en
el tratamiento de tal trastorno o afección.
La presente invención también se refiere al uso
de una combinación de:
a) un compuesto de la fórmula I, definido
anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y
b) un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una afección o trastorno que puede tratarse mediante
la modulación de la trasmisión serotonérgica en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, donde las cantidades de los
compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el
inhibidor de la recaptación de 5-HT) son tales que
la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o
afección.
La presente invención también se refiere al uso
de una combinación de:
a) un agonista o antagonista de
5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; y
b) un antagonista de 5-HT1D de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una afección o trastorno que puede tratarse mediante
la modulación de la trasmisión serotonérgica en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, donde las cantidades de cada
compuesto activo (es decir, el agonista o antagonista de
5-HT1A y el antagonista de 5-HT1D)
son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal
trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección que puede tratarse mediante la modulación de la
neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un
ser humano, que comprende:
a) un agonista o antagonista de
5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; y
b) un antagonista de 5-HT1D de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde las cantidades de cada compuesto activo (es
decir, el agonista o antagonista de 5-HT1A y el
antagonista de 5-HT1D) son tales que la combinación
es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.
Esta invención también se refiere a las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula I. Son ejemplos de sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, las
sales del ácido clorhídrico, del ácido
p-toluenosulfónico, del ácido fumárico, del ácido
cítrico, del ácido succínico, del ácido salicílico, del ácido
oxálico, del ácido bromhídrico, del ácido fosfórico, del ácido
metanosulfónico, del ácido tartárico, de malato, del ácido
di-p-toluoil tartárico y del ácido
mandélico.
A menos que se indique otra cosa, el término
"halo", según se usa en este documento, incluye flúor, cloro,
bromo y yodo.
A menos que se indique otra cosa, el término
"alquilo", según se usa en este documento, puede ser lineal,
ramificado o cíclico y puede incluir radicales lineales y cíclicos,
así como radicales ramificados y cíclicos.
El término "tratar", según se usa en este
documento, se refiere a la inversión, alivio, inhibición del
progreso o prevención del trastorno o afección a la que se aplica
tal término o de uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El
término "tratamiento", según se usa en este documento, se
refiere al acto de tratar, según se acaba de definir
"tratar".
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros
ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes
configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los
enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales
compuestos de fórmula I, así como mezclas racémicas y otras mezclas
de los mismos.
Las presente invención también se refiere a todas
las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I. Los
compuestos radiomarcados preferidos de fórmula I son aquellos en
los que los radiomarcadores se seleccionan entre ^{3}H, ^{11}C,
^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Tales compuestos
radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y
diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en
ensayos de unión en animales y en el ser humano.
La "modulación de la neurotransmisión
serotonérgica", según se usa en este documento, se refiere al
aumento o mejora, o a la reducción o retraso del proceso neuronal
por el cual se libera la serotonina por una célula
pre-sináptica tras la excitación y cruza la sinapsis
para estimular o inhibir a la célula
post-sináptica.
"Dependencia a las drogas, alcohol,
nicotina", según se usa en este documento, significa un ansia o
deseo anormal o una adicción a una droga. Tales drogas generalmente
se administran al individuo afectado por cualquiera de una
diversidad de medios de administración, incluyendo la vía oral,
parenteral, nasal o por inhalación. Son ejemplos de dependencias a
las drogas, alcohol, nicotina tratables por los procedimientos de
la presente invención, las dependencias del alcohol, nicotina,
cocaína, heroína, fenolbarbitol y benzodiacepinas (por ejemplo,
Valium (marca comercial)). "Tratar una dependencia a las drogas,
alcohol, nicotina", según se usa en este documento, significa
reducir o aliviar tal dependencia.
La sertralina,
(1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina,
según se usa en este documento, tiene la fórmula química
C_{17}H_{17}NCl_{2} y la siguiente fórmula estructural
Su síntesis se describe en la Patente de Estados
Unidos 4.536.518, cedida a Pfizer Inc. El clorhidrato de sertralina
es útil como antidepresivo y agente anorexígeno y también es útil
en el tratamiento de la depresión, dependencias químicas,
trastornos de ansiedad obsesivo compulsivos, fobias, trastornos de
pánico, trastorno de estrés post-traumático y
eyaculación precoz.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. A
menos que se indique otra cosa, Het, R^{1} y R^{2}, R^{3} y
R^{4}, y las fórmulas estructurales I en los esquemas de reacción
y en la discusión que se indican a continuación, son como se han
definido anteriormente.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
(Continuación)
El Esquema 1 ilustra un procedimiento para
preparar compuestos de la fórmula I que tienen la estereoquímica
(7R,9aS)-trans,
(7S,9aS)-cis o racémica. Éstos se denominan en
el Esquema 1 compuestos de la fórmula IA. Puede usarse el mismo
procedimiento para producir todos los compuestos de la fórmula I,
independientemente de su estereoquímica, mediante el uso de un
material de partida de la fórmula II que tiene la misma
estereoquímica en los centros quirales 7 y 9a que el producto
deseado. Haciendo referencia al Esquema 1, el compuesto de fórmula
II se desprotege para formar la sal de adición de ácido clorhídrico
de fórmula III. Esto puede realizarse usando ácido clorhídrico
(HCl) anhidro en éter dietílico, otro éter dialquílico o un
disolvente halocarbonado a aproximadamente la temperatura ambiente.
Esta reacción también puede realizarse sin un disolvente usando
ácido trifluoroacético, en cuyo caso se forma la sal de adición del
ácido trifluoroacético. Esta reacción generalmente se realiza
durante aproximadamente 2 a aproximadamente 18 horas.
El correspondiente compuesto de fórmula IV puede
formarse mediante la reacción del compuesto de fórmula III
procedente de la reacción anterior con el compuesto apropiado de
fórmula X, donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente en la definición de los compuestos de la fórmula I, y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU). Esta reacción típicamente se realiza en piridina, a una
temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 110ºC,
durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 48
horas.
El compuesto de fórmula IV después puede
convertirse en el compuesto de fórmula V mediante la reacción del
mismo con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base de
amina terciaria tal como trietilamina (TEA), en cloruro de metileno
u otro disolvente halocarbonado, a una temperatura de
aproximadamente -5ºC a aproximadamente la temperatura
ambiente, durante un período de aproximadamente 10 minutos a
aproximadamente 2 horas.
La reacción del compuesto de fórmula V con un
compuesto de la fórmula Na^{+}N_{3} o, más generalmente,
M^{+}N_{3}, donde M^{+} es un catión de metal alcalino
adecuado tal como Li^{+} o K^{+}, o M^{+} es un catión de
tetra-alquilamonio (C_{1}-C_{4}) tal como
tetrabutilamonio, produce el correspondiente compuesto de fórmula
VI. La hidrogenación del compuesto resultante de fórmula VI usando
gas hidrógeno a una presión de aproximadamente 1-5
atmósferas, en presencia de un catalizador tal como paladio sobre
carbono (Pd-C), en un disolvente tal como etanol o
metanol, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
60ºC, preferiblemente a aproximadamente 20ºC, produce la
correspondiente amina de fórmula VII.
El compuesto de fórmula VII puede convertirse en
el producto final de fórmula IA mediante la reacción con un
compuesto de la fórmula Het-X^{2}, donde Het
es
y X^{2} es cloro o bromo cuando Het es
2-pirimidinilo opcionalmente sustituido y X es
bromo cuando Het es 2-piridinilo opcionalmente
sustituido. Esta reacción típicamente se realiza en un disolvente
de alto punto de ebullición tal como
N,N-dimetilformamida (DMF) o alcohol
iso-amílico en presencia de una base tal como
carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}) o carbonato potásico
(K_{2}CO_{3}), preferiblemente carbonato sódico, a una
temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a
aproximadamente
100ºC.
A menos que se indique otra cosa, la presión de
cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente,
las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a
aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión
ambiente (de aproximadamente una atmósfera).
Los compuestos de la fórmula I que son de
naturaleza básica pueden formar una amplia diversidad de sales
diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque
tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la
administración a animales, a menudo es deseable en la práctica
aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de
reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, después
simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre
mediante tratamiento con un reactivo alcalino y después convertir
la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos
de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del
compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del
ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o
en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras
la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida
deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos de esta invención, son los que forman sales de adición de
ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o
fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o
bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo, también denominados
colectivamente "los compuestos activos") son agentes
psicoterapéuticos útiles y son potentes agonistas y/o antagonistas
de los receptores de la serotonina 1A (5-HT1A) y/o
de la serotonina 1D (5-HT1D). Los compuestos
activos son útiles en el tratamiento de la hipertensión, depresión,
trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia,
fobia social y fobias simples), síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz),
trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo,
adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital,
a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña,
dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y
reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de
Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo
(particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la
motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células
pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas
(asociadas con trastornos vasculares).
Las afinidades de los compuestos de esta
invención por los diversos receptores de la
serotonina-1 pueden determinarse usando ensayos
convencionales de unión de radioligandos como se describen en la
bibliografía. La afinidad por 5-HT1A puede medirse
usando el procedimiento de Hoyer et al., (Brain Res.,
376, 85 (1986)). La afinidad por 5-HT1D puede
medirse usando el procedimiento de Heuring y Peroutka (J.
Neurosci., 7, 894 (1987)).
La actividad in vitro de los compuestos de
la presente invención en el sitio de unión a 5-HT1D
puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se
homogeneiza tejido caudado bobino y se suspende en 20 volúmenes de
un tampón que contiene Tris-clorhidrato 50 mM
(clorhidrato de tris[hidroximetil]aminometano) a pH
7,7. El homogeneizado después se centrifuga a 45.000 G durante 10
minutos. A continuación, el sobrenadante se desecha y el sedimento
resultante se resuspende en aproximadamente 20 volúmenes de tampón
Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7,7. Después, esta
suspensión se preincuba durante 15 minutos a 37ºC, después de lo
cual la suspensión se centrifuga de nuevo a 45.000 G durante 10
minutos y el sobrenadante se desecha. El sedimento resultante
(aproximadamente 1 gramo) se resuspende en 150 ml de un tampón de
Tris-clorhidrato 15 mM que contiene un 0,01 por
ciento de ácido ascórbico con un pH final de 7,7 y que además
contiene pargilina 10 mM y cloruro cálcico 4 mM (CaCl_{2}). La
suspensión se mantiene en hielo al menos 30 minutos antes del
uso.
Después se incuba el inhibidor, el control o el
vehículo de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 ml de una
solución de un 20 por ciento de dimetilsulfóxido (DMSO)/80 por
ciento de agua destilada, se añaden 200 ml de
5-hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de
Tris-clorhidrato 50 mM que contiene un 0,01 por
ciento de ácido ascórbico a pH 7,7 y que además contiene pargilina
10 mM y cloruro cálcico 4 mM, más
8-hidroxi-DPAT
(dipropilaminotetralina) 100 nM y mesulergina 100 nM. A esta mezcla
se añaden 750 ml de tejido caudado bovino y la suspensión resultante
se agita en un aparato vortex para asegurar que se obtiene una
suspensión homogénea. Después, la suspensión se incuba en un baño
de agua en agitación durante 30 minutos a 25ºC. Después de
completar la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de
fibra de vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/B). El sedimento
después se lava tres veces con 4 ml de un tampón
Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7,7. El sedimento
después se pone en un vial de centelleo con 5 ml de líquido de
centelleo (aquasol 2) y se deja en reposo durante una noche. Puede
calcularse el porcentaje de inhibición para cada dosis del
compuesto. Después puede calcularse un valor Cl_{50} a partir de
los valores de porcentaje de inhibición.
La actividad de los compuestos de la presente
invención con respecto a la capacidad de unión a
5-HT1A puede determinarse de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido de corteza cerebral
de rata, se divide en lotes de muestras de 1 gramo y se diluyen con
10 volúmenes de solución de sacarosa 0,32 M. Después, la suspensión
se centrifuga a 900 G durante 10 minutos y el sobrenadante se
separa y se recentrifuga a 70.000 G durante 15 minutos. El
sobrenadante se desecha y el sedimento se resuspende en 10 volúmenes
de Tris-clorhidrato 15 mM a pH 7,5. La suspensión
se deja incubar durante 15 minutos a 37ºC. Después de completar la
pre-incubación, la suspensión se centrifuga a
70.000 G durante 15 minutos y el sobrenadante se desecha. El
sedimento de tejido resultante se resuspende en un tampón de
Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7,7 que contiene cloruro
cálcico 4 mM y un 0,01 por ciento de ácido ascórbico. El tejido se
almacena a -70ºC hasta que está listo para el
experimento. El tejido puede descongelarse inmediatamente antes del
uso, diluirse con 10 mmoles de pargilina y mantenerse en hielo.
Después, el tejido se incuba de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se preparan 50 \mul de control,
inhibidor o vehículo (concentración final de DMSO 1 por ciento) a
diversas dosis. A esta solución se añaden 200 ml de DPAT tritiada a
una concentración de 1,5 nM en un tampón de
Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7,7 que contiene
cloruro cálcico 4 mM, un 0,01 por ciento de ácido ascórbico y
pargilina. A esta solución después se añaden 750 ml de tejido y la
suspensión resultante se agita en un aparato vortex para asegurar la
homogeneidad. Después, la suspensión se incuba en un baño de agua
en agitación durante 30 minutos a 37ºC. La solución después se
filtra, se lava dos veces con 4 ml de
TRIS-clorhidrato 10 mM a pH 7,5 que contiene cloruro
sódico 154 mM. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada
dosis del compuesto, control o vehículo. Los valores de Cl_{50} se
calculan a partir de los valores de porcentaje de inhibición.
Los compuestos de fórmula I de la presente
invención descritos en los siguientes Ejemplos se ensayaron con
respecto a la afinidad por 5-HT1A y
5-HT1D usando los procedimientos mencionados
anteriormente. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron
presentaron valores de Cl_{50} menores de 0,60 mM para la
afinidad por 5-HT1D y valores de Cl_{50} menores
de 1,0 mM para la afinidad por 5-HT1A.
Las actividades agonistas y antagonistas de los
compuestos de la invención en los receptores 5-HT1A
y 5-HT1D pueden determinarse usando una sola
concentración saturante de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Se decapitan cobayas Hartley machos y se extraen receptores
5-HT1A del hipocampo por disección, mientras que
los receptores 5-HT1D se obtienen cortando a 350 mM
en una cortadora de tejidos Mcllwain y separando la sustancia negra
de los cortes apropiados por disección. Los tejidos individuales se
homogeneizan en tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5)
usando un homogeneizador de vidrio-Teflon® portátil
y se centrifugan a 35.00 x g durante 10 minutos a 4ºC. Los
sedimentos se resuspenden en tampón HEPES 100 mM que contiene EGTA 1
mM (pH 7,5) a una concentración final de proteínas de 20 mg
(hipocampo) o de 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo. Se
añaden los siguientes agentes de forma que la mezcla de reacción de
cada tubo contenga MgCl_{2} 2,0 mM, ATP 0,5 mM, AMPc 1,0 mM, IBMX
0,5 mM, fosfocreatina 10 mM, 0,31 mg/ml de creatina fosfoquinasa,
GTP 100 mM y 0,5-1 microcuries de
[32P]-ATP (30 Ci/mmol; NEG-003 – New
England Nuclear). La incubación se inicia mediante la adición de
tejido a tubos de microcentrífuga siliconizados (por triplicado) a
30ºC durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 ml de tejido, 10 ml de
fármaco o tampón (a una concentración final 10X), 10 ml de agonista
32 nM o tampón (a una concentración final 10X), 20 ml de forskolina
(concentración final 3 mM) y 40 ml de la mezcla de reacción
anterior. La incubación se termina mediante la adición de 100 ml de
SDS al 2%, AMPc 1,3 mM y solución de ATP 45 mM que contiene 40.000
dpm de [^{3}H]-AMPc (30 Ci/mmol:
NET-275 - New England Nuclear) para
controlar la recuperación de AMPc de las columnas. La separación de
[^{32}P]-ATP y [^{32}P]-AMPc se
realiza usando el procedimiento de Salomon et al., Analytical
Biochemistry, 1974, 58, 541-548.
La radioactividad se cuantifica mediante recuento de centelleo
líquido. La inhibición máxima se define por
(R)-8-OH-DPAT 10 mM
para los receptores 5-HT1A y 5-HT
320 nM para los receptores 5-HT1D. Los porcentajes
de inhibición por los compuestos de ensayo después se calculan en
relación con el efecto inhibidor del
(R)-8-OH-DPAT para
los receptores 5-HT1A o de 5-HT para
los receptores 5-HT1D. La inversión de la
inhibición inducida por agonistas de la actividad de la
adenilato-ciclasa estimulada por forskolina se
calcula en relación con el efecto agonista 32 nM.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse
con respecto a la actividad in vivo para el antagonismo de
la hipotermia inducida por agonistas de 5-HT1D en
cobayas, de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Como sujetos para este experimento se utilizan
cobayas Hartley machos de Charles River, que pesan
250-275 gramos tras la llegada y
300-600 gramos en el momento de ensayo. Las cobayas
se enjaulan bajo condiciones de laboratorio convencionales en un
programa de iluminación de 7 a.m. a 7 p.m. durante al menos 7 días
antes de la experimentación. Se proporcionan agua y alimentos ad
libitum hasta el momento del ensayo.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse en forma de soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El
vehículo usado se varía dependiendo de la solubilidad del
compuesto. Los compuestos de ensayo se administran típicamente cada
60 minutos por vía oral (p.o.) o cada 0 minutos por vía subcutánea
(s.c.) antes del antagonista de 5-HT1D, tal como
[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina,
que puede prepararse como se describe en la publicación PCT
WO93/111 06, publicada el 10 de Junio de 1993, que se administra a
una dosis de 5,6 mg/kg s.c.. Antes de tomar una primera lectura de
la temperatura, cada cobaya se pone en una caja de zapatos de
plástico transparente que contiene virutas de madera y un suelo de
rejilla metálica y se dejan aclimatar al medio durante 30 minutos.
Después de cada lectura de la temperatura, los animales se
devuelven a la misma caja de zapatos. Antes de tomar cada medida de
temperatura, cada animal se sujeta firmemente con una mano durante
un período de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una
pequeña sonda animal para realizar las mediciones de temperatura.
La sonda está hecha de nylon semiflexible con una punta epoxídica.
La sonda de la temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene
durante 30 segundos o hasta que se obtiene un registro estable.
Después se registran las temperaturas.
En los experimentos de evaluación p.o., se
realiza una lectura inicial de la temperatura "antes del
fármaco" a -90 minutos, el compuesto de ensayo se
administra a -60 minutos y se realiza una lectura
adicional a -30 minutos. Después se administra el
agonista de 5-HT1D a 0 minutos y las temperaturas se
toman 30, 60, 120 y 240 minutos después.
En experimentos de evaluación subcutánea, se
realiza una lectura de la temperatura inicial antes del fármaco a
-30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistas de
5-HT1D se administran conjuntamente y las
temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 minutos después.
Los datos se analizan con un análisis de varianza
de doble entrada con medidas repetidas en un análisis
post-hoc de Newman-Keuls.
Los compuestos activos de la invención pueden
evaluarse como agentes contra la migraña ensayando el grado en el
que imitan al sumatriptan en la contracción de la tira de vena
safena aislada de perro [P.P.A. Humphrey et al., Br. J.
Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Este efecto puede
bloquearse por metiotepina, un antagonista de serotonina conocido.
Se sabe que el sumatriptan es útil en el tratamiento de la migraña
y produce un aumento selectivo de la resistencia vascular de la
carótida en el perro anestesiado. La base farmacológica de la
eficacia del sumatriptan se ha discutido en W. Fenwick et al.,
Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989).
La actividad agonista de la serotonina
5-HT1 puede determinarse mediante ensayos de unión
al receptor in vitro, como se describe para el receptor
5-HT1A usando corteza cerebral de rata como fuente
de receptor y
[^{3}H]-8-OH-DPAT
como radioligando [D. Hoyer et al. Eur J. Pharm.,
118, 13 (1985)] y como se describe para el receptor
5-HT1D usando tejido caudado bovino como fuente de
receptor y [3H]-serotonina como radioligando [R. E.
Heuring y S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894
(1987)]. De los compuestos activos ensayados, todos presentaron un
valor de CI_{50} en todos los ensayos de 1 mM o menor.
Los compuestos de fórmula I pueden usarse
ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos,
por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como
antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepina,
doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina,
imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina)
inhibidores de la monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxazid,
fenelzina o tranilciclopramina) o inhibidores de la recaptación de
5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina,
fluoxetina o paroxetina) y/o con agentes contra el parkinson, tales
como agentes contra el parkinson dopaminérgicos (por ejemplo,
levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor de la
descarboxilasa periférica, por ejemplo, benserazida o carbidopa, o
con un agonista de dopamina, por ejemplo, bromocriptina, lisurida o
pergolida). Debe entenderse que la presente invención incluye el
uso de un compuesto de fórmula general (I) o una sal o solvato
fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más
agentes terapéuticos distintos.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un
inhibidor de la recaptación de 5-HT (por ejemplo,
fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), preferiblemente
sertralina, o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable de la
misma (la combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor
de la recaptación de 5-HT se denomina en este
documento "combinación activa"), son agentes psicoterapéuticos
útiles y pueden usarse en el tratamiento o prevención de trastornos
cuyo tratamiento o prevención se facilita mediante la modulación de
la neurotransmisión serotonérgica, tales como hipertensión,
depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer,
depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un
infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión
en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave,
depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión
inducida por abuso de niños y depresión
post-parto), trastorno de ansiedad generalizada,
fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples),
síndrome de estrés post-traumático, trastorno de
anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la
alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa),
obesidad, dependencias a las drogas, alcohol y nicotina (por
ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al
fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en
racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y
reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de
Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson,
parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías),
trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo
(particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la
motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia,
síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por
estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía,
impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células
pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas
(asociadas con trastornos vasculares).
Los inhibidores de la recaptación de la
serotonina (5-HT), preferiblemente la sertralina,
presentan una actividad positiva contra la depresión; dependencias
químicas; trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de pánico,
trastorno de ansiedad generalizada, agorafobia, fobias simples,
fobia social y trastorno de estrés post-traumático;
trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de
anulación de la personalidad y eyaculación precoz en mamíferos,
incluyendo los seres humanos, debido en parte a su capacidad de
bloquear la captación sinaptosómica de la serotonina.
La Patente de Estados Unidos 4.536.518 describe
la síntesis, composición farmacéutica y uso de sertralina para la
depresión y, por lo tanto, se incorpora por referencia en su
totalidad.
La actividad de la combinación activa como
antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden
determinarse por los procedimientos (1)-(4) mostrados más adelante,
que se describen en Koe, B. et al., Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3),
686-700 (1983). Específicamente, la actividad puede
determinarse estudiando (1) su capacidad de afectar a los esfuerzos
de ratones por escapar de un depósito de agua (ensayo de
"comportamiento de desesperación" de ratón de Porsolt), (2) su
capacidad de potenciar los síntomas de comportamiento inducidos por
5-hidroxitriptófano en ratón in vivo, (3) su
capacidad de antagonizar la actividad reductora de los niveles de
serotonina del clorhidrato de p-cloroanfetamina en
cerebro de rata in vivo y (4) su capacidad de bloquear la
captación de serotonina, norepinefrina y dopamina por células
cerebrales de rata sinaptosómicas in vitro. La capacidad de
la combinación activa de contrarrestar la hipotermia inducida por
reserpina en ratones in vivo puede determinarse de acuerdo
con los procedimientos descritos en la Patente de Estados Unidos
4.029.731.
Las composiciones de la presente invención pueden
formularse de una forma convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos activos de
la invención pueden formularse para la administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para la administración
por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo,
estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo,
almidón de patata o almidón glicolato sódico), o agentes
humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos
pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar
la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o
pueden presentarse en forma de un producto seco para constituirse
con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales
preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales
con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de
suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo,
lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite
de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes
(por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o
propilo o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una
forma convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para la administración parenteral por inyección,
incluyendo técnicas de cateterización convencionales o infusión.
Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de
dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones
pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones
en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o
dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar
en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por
ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso.
Los compuestos activos de la invención también
pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de
supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para la administración intranasal o la
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención se liberan convenientemente en forma de una solución o
suspensión desde un recipiente con bomba de pulverización que se
aprieta o bombea por el paciente, o como una presentación de
pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad
medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una
solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse
cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, con gelatina) para uso
en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de
un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como
lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un
ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones
mencionadas anteriormente (por ejemplo, la depresión) es de 0,1 a
200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que podría
administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento
de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, la
migraña) en el ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen
de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol contenga de
20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis
diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de 100
\mug a 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al
día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo, 1,
2 ó 3 dosis cada vez.
En relación con el uso de un compuesto activo de
esta invención con un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, para el
tratamiento de sujetos que presentan cualquiera de las afecciones
anteriores, debe indicarse que estos compuestos pueden
administrarse solos o en combinación con vehículos
farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas indicadas
previamente, y que tal administración puede realizarse tanto en una
sola dosis como en dosis múltiples. Más particularmente, la
combinación activa puede administrarse en una amplia diversidad de
formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con
diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de
comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros,
polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, soluciones
inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen
diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos
disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones
farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse
convenientemente por medio de diversos agentes del tipo empleado
comúnmente para tales fines. En general, los compuestos de fórmula I
están presentes en tales formas de dosificación a niveles de
concentración que varían entre aproximadamente un 0,5% y
aproximadamente un 90% en peso de la composición total, es decir,
en cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosis
unitaria deseada y un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, está presente en
tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían
entre aproximadamente un 0,5% y aproximadamente un 90% en peso de la
composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como
para proporcionar la dosis unitaria deseada.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo
de esta invención en la formulación de combinación (una formulación
que contiene un compuesto activo de esta invención y un inhibidor
de la recaptación de 5-HT) para la administración
oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano adulto medio para
el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente
de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente
activo de fórmula I por dosis unitaria, que podría administrarse,
por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la
recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en
la formulación de combinación para la administración oral,
parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento
de las afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1
mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de
5-HT por dosis unitaria que podría administrarse,
por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Una relación de dosificación preferida entre
sertralina y un compuesto activo de esta invención en la
formulación de combinación para la administración oral, parenteral
o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las
afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente 0,00005
a aproximadamente 20.000, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a
aproximadamente 2.000.
Las formulaciones de combinación de aerosol para
el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el
ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que
cada dosis medida o "puff" de aerosol contenga de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto
activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración puede
realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces,
administrando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento
de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto
medio, se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o
"puff" de aerosol contenga de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de sertralina. La
administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo,
2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada
vez.
Como se ha indicado previamente, un inhibidor de
la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina,
en combinación con compuestos de fórmula I se adaptan fácilmente al
uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas
composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la
recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y
un compuesto de fórmula I se administran normalmente en dosis que
varían entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg por
kg de peso corporal y por día de un inhibidor de la recaptación de
5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso
corporal y por día de sertralina; con de aproximadamente 0,001 mg a
aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y por día de un
compuesto de fórmula I, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día de un
compuesto de fórmula I, aunque necesariamente se producirán
variaciones dependiendo de las condiciones del sujeto a tratar y la
vía de administración particular elegida.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión
están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por
millón y están referidos a la señal de estabilización de deuterio
del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos que se
especifique otra cosa). Las rotaciones específicas se midieron a
temperatura ambiente usando la línea de sodio D (589 nm). Los
reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF
se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a
N,N-dimetilformamida. La cromatografía se refiere a
cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de malla de
47-61 micrómetros y se ejecutó bajo condiciones de
presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura
ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones
no acuosas se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por
motivos de conveniencia y para maximizar los rendimientos. La
concentración a presión reducida significa que se usó un evaporador
rotatorio.
Etapa
1
Una mezcla que constaba de
2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il
éster del ácido (7R,9aS)-trans-metano sulfónico (3,74 g, 9,8
mmoles) y azida sódica (1,27 g, 19,6 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó y se calentó a
75ºC durante 18 horas. Se añadió agua (150 ml) y la solución
resultante después se extrajo con tres porciones de 20 ml de
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se
extrajeron con agua (50 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y
se concentraron al vacío para producir un sólido pegajoso. La
trituración con hexanos (50 ml) produjo un sólido granular que se
filtró. La torta de filtro se lavó con hexanos (20 ml) y se secó al
vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido
amorfo incoloro ((2,81 g, rendimiento del 87%). TLC R_{f} (placas
de gel de sílice; elución con metanol/cloruro de metileno = 4:96 en
volumen; detección UV): 0,48.
EM m/z 331 (M+1).
Etapa
2
El compuesto del título de la etapa anterior
(2,81 g, 9,25 mmoles), disuelto en una mezcla de etanol/metanol (70
ml y 20 ml, respectivamente), se hidrogenó (40 psi (276 KPa; 700 mg
de catalizador de paladio al 5% sobre carbono) durante 2,5 horas.
El catalizador se retiró por filtración. La concentración del
filtrado al vacío produjo el compuesto del título (2,42 g,
rendimiento del 94%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
EM m/z 305 (M+1).
Etapa
3
A una solución parcial del compuesto del título
procedente de la etapa anterior (300 mg, 1,0 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron carbonato
sódico (210 mg, 2,0 mmoles) y
2-cloro-5-fluoro-pirimidina
[131 mg, 1,0 mmoles; Acta Chem. Scand., 39,
691-696 (1985); J. Fluorine Chem.,
45, 417-430 (1989)] y la mezcla se agitó bien
y se calentó a 100ºC durante 18 horas. Se añadieron cloruro de
metileno (20 ml) y agua (50 ml) y la mezcla heterogénea se agitó
vigorosamente antes de la extracción con una porción nueva de 20 ml
de cloruro de metileno. El extracto orgánico separado, a su vez, se
extrajo con agua (30 ml), se secó (sulfato sódico anhidro) y se
concentró al vacío para producir un sólido pegajoso (354 mg). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno = 3:97 en volumen) produjo el producto
del título (base libre) en forma de un sólido amorfo incoloro (201
mg, rendimiento del 51%).
EM m/z 401 (M+1).
La base libre del compuesto del título (200 mg,
0,5 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (3 ml). Se añadió
una solución de cloruro de hidrógeno anhidro en éter dietílico (1,0
M; 600 \mul; 0,6 mmoles) y la solución resultante después se
agitó bien. La retirada del disolvente al vacío produjo la sal
monoclorhidrato del compuesto del título en forma de un sólido
amorfo (179 mg, rendimiento del 82%).
Mono-clorhidrato^{13}C
RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1,
156,4, 152,2, 150,3, 146,0, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6,
111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 57,1, 52,9, 51,0, 45,8, 44,5, 34,9, 26,3,
26,0 ppm.
A una solución parcial del compuesto del título
de la Etapa 2, Ejemplo 1 (300 mg, 1,0 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron carbonato
sódico (210 mg, 2,0 mmoles) y 2-cloropirimidina (113
mg, 2,0 mmoles), y la mezcla bien agitada se calentó a 120ºC
durante 18 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla después se
extrajo con tres porciones de 20 ml de cloruro de metileno. Los
extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con un
volumen igual de agua, se secaron (sulfato sódico anhidro) y se
concentraron al vacío, produciendo una espuma (480 mg). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice;
elución con metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen) produjo
el compuesto del título (176 mg, rendimiento del 46%) en forma de
un sólido amorfo incoloro. TLC R_{f} (placas de gel de sílice;
elución con metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen;
detección UV): 0,27.
EM m/z 383 (M+1)
Por el procedimiento del ejemplo anterior, se
preparó la sal mono-clorhidrato del compuesto del
título en forma de un sólido amorfo incoloro.
Mono-clorhidrato^{13}C
RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 161,1, 106,6 (2), 160,0, 158,1,
155,1, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6, 111,5, 110,5, 107,6,
107,4, 100,0, 61,9, 56,9, 53,0, 51,0, 45,8, 44,1, 34,6, 26,2, 26,0
ppm.
A una solución parcial del compuesto del título
de la Etapa 2, Ejemplo 1 (300 mg, 1,0 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron carbonato
sódico (210 mg, 2,0 mmoles) y 2-bromopiridina (94
\mul, 2,0 mmoles) y la mezcla bien agitada se calentó a 100ºC
durante 18 horas. Se añadió una porción adicional de
2-bromopiridina (94 \mul, 2,0 mmoles) y la mezcla
se calentó a 120ºC durante 6 días más. Se añadió agua (40 ml) y la
mezcla después se extrajo con tres porciones de 20 ml de cloruro de
metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron
con agua (40 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y se
concentraron al vacío, produciendo un aceite ámbar (690 mg). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con
metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen) produjo el compuesto
del título (94 mg, rendimiento del 25%) en forma de un sólido
amorfo incoloro. TLC R_{f} (placas de gel de sílice; elución con
metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen; detección UV):
0,34.
EM m/z 382 (M+1)
Por el procedimiento del ejemplo anterior, se
preparó la sal mono-clorhidrato del compuesto del
título en forma de un sólido amorfo incoloro.
Mono-clorhidrato^{13}C
RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 161,1, 160,6, 160,0, 158,1,
153,4, 144,0, 135,5, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 114,0, 113,1,
111,6, 111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 56,5, 53,0, 51,0, 45,8, 44,6,
34,0, 26,1, 26,0 ppm.
Etapa
1
A una solución enfriada en un baño de hielo de
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il]-metanol
(3,0 g, 9,8 mmoles) y trietilamina (1,71 ml, 12,0 mmoles) en cloruro
de metileno (40 ml), se añadió cloruro de metano sulfonilo (836
\mul, 11,0 mmoles). La reacción se agitó durante 20 minutos antes
de la inactivación con bicarbonato sódico acuoso al 10% (60 ml). La
mezcla de reacción después se extrajo con tres porciones de 30 ml de
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se
extrajeron con un volumen igual de agua, se secaron (sulfato sódico
anhidro) y se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del
título (3,73 g, rendimiento del 99%) en forma de una goma amarilla.
TLC R_{f} (placas de gel de sílice; elución con cloruro de
metileno/metanol = 95:5 en volumen; detección UV): 0,52.
EM m/z 384 (M+1).
Etapa
2
Una mezcla de reacción que constaba de
2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il
éster del ácido (7S,9aS)-cis-metano sulfónico (3,73 g, 9,7
mmoles) y azida sódica (1,23 g, 19,0 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó y se calentó a
75ºC durante 18 horas. Se añadió agua (50 ml) y la solución
resultante se extrajo con tres porciones de 50 ml de cloruro de
metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron
con agua (50 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y se
concentraron al vacío, produciendo un aceite ámbar (3,65 g). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con cloruro de
metileno/metanol = 99:1 en volumen) produjo el compuesto del título
(614 mg, rendimiento del 19%) en forma de un sólido amorfo
incoloro. TLC R_{f} (placas de gel de sílice; elución con cloruro
de metileno/metanol = 95:5 en volumen; detección UV): 0,54.
EM m/z 331 (M+1)
Etapa
3
El compuesto del título de la etapa anterior (614
mg, 1,86 mmoles), disuelto en una solución de metanol/etanol (10 ml
y 20 ml respectivamente) se hidrogenó 276 KPa; 154 mg de
catalizador de paladio al 5% sobre carbono) durante 2 horas. El
catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío,
produciendo el compuesto del título (421 mg, rendimiento del 74%) en
forma de una goma incolora. TLC R_{f} (placas en gel de sílice;
elución con cloruro de metileno/metanol = 8:2 en volumen; detección
UV): 0,38.
EM m/z 305 (M+1).
Etapa
4
A una solución del compuesto del título de la
etapa anterior (421 mg, 1,4 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron carbonato
sódico (293 mg, 2,8 mmoles) y
2-cloro-5-fluoro-pirimidina
(183 mg, 1,4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC
durante 18 horas. Se añadió agua (35 ml) y la solución resultante
se extrajo con tres porciones de 30 ml de cloruro de metileno. Los
extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con agua (30
ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío
para producir (618 mg). La cromatografía ultrarrápida de la muestra
entera (gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros;
elución con metanol/cloruro de metileno = 2,5:97,5 en volumen)
produjo el compuesto del título (71 mg, rendimiento 13%) en forma
de un sólido amorfo blanco. TLC R_{f} (placas de gel de sílice;
elución con metanol/cloruro de metileno = 2,5:97,5 en volumen):
0,30.
EM m/z 401 (M+1)
Base libre ^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3})
\delta 161,7, 160,9, 160,1, 159,5, 157,6, 153,4, 151,4, 146,0,
145,9, 118,6, 118,3, 116,9 (2), 111,8, 111,7, 107,9, 107,7, 60,8,
57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 44,3, 33,3, 26,1, 25,4 ppm.
Etapa
1
A una solución enfriada en un baño de hielo de
(7S,9aS)-cis-3-il-octahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-7-il)-metanol
(1,00 g, 3,5 mmoles) y trietilamina (610 \mul, 4,4 mmoles) en
cloruro de metileno (20 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo
(296 \mul, 3,8 mmoles). La reacción se agitó durante 15 minutos
antes de interrumpirse con bicarbonato sódico acuoso al 10% (40 ml).
La mezcla de reacción después se extrajo con cloruro de metileno
(20 ml). El extracto orgánico, a su vez, se extrajo con agua (dos
porciones de 30 ml), se secó (sulfato sódico anhidro) y se
concentró al vacío, produciendo el compuesto del título
(rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite ámbar.
EM m/z 366 (M+1).
Etapa
2
Una mezcla que constaba del producto mesilato de
la etapa previa (1,28 g, 3,5 mmoles) y azida sódica (455 mg, 7,0
mmoles) en N,N-dimetilformamida (7,5 ml), se agitó
y se calentó a 751C durante 18 horas. Se añadió agua (50 ml) y la
solución resultante se extrajo con tres porciones de 40 ml de
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se
extrajeron con agua (40 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y
se concentraron al vacío, produciendo un sólido amorfo (1,35 g). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con cloruro de
metileno/metanol = 95,5:0,5 en volumen) produjo el compuesto del
título (680 mg, rendimiento del 62%) en forma de un aceite
incoloro. TLC R_{f} (placas de gel de sílice; elución con
metanol/cloruro de metileno = 1:99 en volumen; detección UV):
0,55.
EM m/z 313 (M+1).
Etapa
3
El compuesto del título de la etapa anterior (680
mg, 2,18 mmoles) se disolvió en una solución de metanol/etanol
(4,85 ml y 17 ml, respectivamente), y se hidrogenó (40 psi (276
KPa); 170 mg de catalizador de paladio al 5% sobre carbono) durante
2 horas. El catalizador se retiró por filtración. La concentración
del filtrado al vacío produjo el compuesto del título (410 mg,
rendimiento del 66%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
EM m/z 287 (M+1)
Etapa
4
A una solución del compuesto del título de la
etapa anterior (200 mg, 0,7 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadieron carbonato
sódico (148 mg, 1,4 mmoles) y 2-cloropirimidina (80
mg, 0,7 mmoles). La mezcla de reacción bien agitada después se
calentó a 120ºC durante 18 horas. Se añadió agua (40 ml) y la
solución resultante se extrajo con tres porciones de 20 ml de
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se
extrajeron con agua (40 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y
se concentraron al vacío para producir un aceite (248 mg). La
cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con cloruro de
metileno/metanol = 97:3 en volumen) produjo el compuesto del título
en forma de un sólido amorfo incoloro (65 mg, rendimiento del 25%).
La TLC R_{f} (placas de gel de sílice; elución con
metanol/cloruro de metileno = 3:97 en volumen; detección UV):
0,72.
EM m/z 365 (M+1).
Base Libre^{13}C RMN (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 164,4, 163,0, 161,6, 158,5, 129,9, 122,7,
122,6, 116,6, 110,9, 110,8, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 43,6,
33,4, 26,2, 25,4 ppm.
A una solución del compuesto del título de la
Etapa 3, Ejemplo 5, (200 mg, 0,7 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadieron carbonato
sódico (148 g, 1,4 mmoles) y
2-cloro-5-fluoropirimidina
(93 mg, 0,7 mmoles). La mezcla de reacción bien agitada después se
calentó a 120ºC durante 18 horas. Se añadió agua (40 ml) y la
solución resultante se extrajo con tres porciones de 20 ml de
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se
extrajeron con una porción de 40 ml de agua, se secaron (sulfato
sódico anhidro) y se concentraron al vacío para producir un aceite.
La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice,
malla de 47-61 micrómetros; elución con cloruro de
metileno/metanol = 97,5:2,5 en volumen) produjo el compuesto del
título en forma de un sólido amorfo incoloro (56 mg, rendimiento
del 21%). TLC R_{f} (placas de gel de sílice; elución con
metanol/cloruro de metileno = 2,5:97,5 en volumen; detección UV):
0,74.
EM m/z 383 (M+1).
Base libre^{13}C RMN (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 164,4, 161,6, 160,1, 153,4, 151,4, 146,0,
145,9, 143,4, 129,9, 122,7, 122,6, 116,6, 110,9, 60,9, 57,7, 54,7,
54,1, 48,8, 44,3, 33,3, 26,2, 25,4 ppm.
Etapa
1
A una solución bien agitada, enfriada en un baño
de hielo, de
(7R,9aS)-trans-7-hidroximetil-2-(1,2-benzoisoxazol-3-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazina
(F. J. Urban, Patente de Estados Unidos 5.719.286; expedida el 17
de Febrero de 1998; 3,22 g, 11 mmoles) en cloruro de metileno (60
ml), se añadieron secuencialmente trietilamina (1,91 ml, 14 mmoles)
y cloruro de metanosulfonilo (954 \mul, 12 mmoles). Después de 10
minutos, el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó calentar
durante un período de 15 minutos. La inspección por TLC (placas de
gel de sílice; elución con cloruro de metileno/metanol = 95:5 en
volumen; detección UV) indicó que se había completado la reacción.
La reacción se interrumpió por la adición de bicarbonato sódico
acuoso diluido al 10% (75 ml). La mezcla de reacción después se
extrajo con tres porciones de 50 ml de cloruro de metileno. La
eliminación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título
en forma de un aceite viscoso (rendimiento cuantitativo) que se usó
en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
2
A una solución del compuesto del título de la
etapa anterior (4,02 g, 11 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (25 ml), se añadió azida sódica
(1,43 g, 22 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó y
se calentó a 70ºC durante 60 horas. Se añadió agua (100 ml) y la
mezcla después se extrajo con tres porciones de 70 ml de cloruro de
metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron
con agua. El extracto orgánico separado se secó (sulfato sódico
anhidro) y se concentró al vacío para producir un sólido castaño
(4,25 g). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de
sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución con
cloruro de metileno/metanol = 99,25:0,75 en volumen) produjo el
compuesto del título (1,80 g, rendimiento del 52%) en forma de un
sólido amorfo incoloro.
EM m/z 313 (M+1).
Etapa
3
Una solución de etanol/metanol (50 ml y 15 ml,
respectivamente) del compuesto del título de la etapa anterior
(1,80 g, 5,75 mmoles) se hidrogenó a 40 psi (276 KPa) utilizando
catalizador de paladio al 5% sobre carbono (450 mg) durante 1,5
horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío
para producir el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) en
forma de un sólido amorfo incoloro.
EM m/z 287 (M+1).
Etapa
4
A una solución del compuesto del título de la
etapa anterior (1,65 g, 5,7 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (12 ml), se añadieron carbonato
sódico (1,22 g, 12 mmoles) y
2-cloro-5-fluoropirimidina
(764 mg, 5,7 mmoles). La mezcla de reacción bien agitada después se
calentó a 110ºC durante 18 horas. Se añadió agua (75 ml) y la
solución resultante se extrajo con tres porciones de 50 ml de
cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para dar un
aceite (2,8 g). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera
(gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros, elución
con cloruro de metileno/metanol 97:3 en volumen) produjo el
compuesto del título (663 mg, rendimiento del 30%) en forma de un
sólido amorfo incoloro. TLC R_{f} (placas de gel de sílice;
elución con cloruro de metileno/metanol = 97:3 en volumen;
detección UV): 0,30.
EM m/z 383 (M+1).
Base libre^{13}C RMN (125 MHz,
CDCl_{3}) \delta 164,2, 161,2, 159,7, 153,5, 151,0, 145,8,
145,6, 129,8, 122,5, 122,3, 116,3, 110,7, 60,4, 59,7, 54,4, 53,8,
48,4, 46,2, 36,6, 29,2, 28,4 ppm.
Claims (21)
1. Un compuesto de la fórmula
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se
seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a tres átomos de flúor,
alcoxi(C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de flúor y
alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
donde cada uno de los radicales alquilo puede estar sustituidos
opcionalmente con uno a tres átomos de flúor;
y
X es CH o N,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que tiene una estereoquímica absoluta de
(7R,9aS)-trans o
(7S,9aS)-cis.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona de:
(7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-pirimidin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-amina
(7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-pirimidin-2-il-amina;
(7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-cloro-pirimidin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-cloro-pirimidin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-(5-Cloro-pirimidin-2-il)-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-amina;
(7S,9aS)-cis-(5-Cloro-pirimidin-2-il)-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-amina;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-piridin-2-il)-amina;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina;
y
(7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7-il-metil)-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-amina.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para usar como medicamento.
5. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre
hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias a las drogas,
alcohol y nicotina, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad
de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de
Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de
esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia,
incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía,
cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal
crónica y cefaleas en un mamífero, que comprende una cantidad de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3
que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante
la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 que es eficaz en el tratamiento de tal
trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección
seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad
generalizada, fobias, síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación,
obesidad, dependencias a las drogas, alcohol y nicotina, cefalea en
racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos
de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos,
vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede
tratarse o prevenirse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero.
9. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre
hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias a las drogas,
alcohol y nicotina, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad
de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de
Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de
esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia,
incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía,
cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal
crónica y cefaleas en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz
para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante
la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
que comprende una cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el
receptor de la serotonina de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
11. El uso de una cantidad eficaz para
antagonizar el receptor de la serotonina 1A, o una cantidad eficaz
para antagonizar el receptor de la serotonina 1D, de un compuesto
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o
afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de
ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés
post-traumático, trastorno de anulación de la
personalidad, disfunción sexual, trastornos de la alimentación,
obesidad, dependencias a las drogas, alcohol y nicotina, cefalea en
racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos
endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto
gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome
premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés,
síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia
masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un
mamífero.
12. El uso de una cantidad eficaz para
antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina 1A, o una
cantidad eficaz para antagonizar el receptor de la serotonina 1D,
de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante la
modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.
13. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse o
prevenirse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero, que comprende:
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
b) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3; y
c) un inhibidor de la recaptación de
5-HT o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
donde las cantidades de los compuestos activos
son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal
trastorno o afección.
14. El uso de una combinación de:
a) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3; y
b) un inhibidor de la recaptación de
5-HT o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante
la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
donde las cantidades de los compuestos activos son tales que la
combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o
afección.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 13, en la que el inhibidor de la recaptación de
5-HT es sertralina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma.
16. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14,
en el que el inhibidor de la recaptación de 5-HT es
sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. El uso de una combinación de:
a) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3; y
b) un inhibidor de la recaptación de
5-HT o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre
hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias a las drogas,
alcohol y nicotina, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad
de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de
Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de
esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia,
incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía,
cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal
crónica y cefaleas en un mamífero, donde las cantidades de los
compuestos activos son tales que la combinación es eficaz en el
tratamiento de tal trastorno o afección.
18. Uso de una combinación de:
a) un agonista o antagonista de
5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; y
b) un compuesto que antagoniza
5-HT1D de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3;
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse o
prevenirse mediante la modulación de la neurotransmisión
serotonérgica en un mamífero, donde las cantidades de los compuestos
activos son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de
tal trastorno o afección.
19. Uso de una combinación de:
a) un agonista o antagonista de
5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; y
b) un compuesto que antagoniza
5-HT1D de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre
hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias a las drogas,
alcohol y nicotina, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad
de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de
Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de
esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia,
incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía,
cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal
crónica y cefaleas en un mamífero, donde las cantidades de los
compuestos activos son tales que la combinación es eficaz en el
tratamiento o prevención de tal trastorno o afección.
20. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante
la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero,
que comprende:
a) un agonista o antagonista de
5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; y
b) un compuesto que antagoniza
5-HT1D de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3;
donde las cantidades de los compuestos activos
son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal
trastorno o afección.
21. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre
hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada,
fobias, síndrome de estrés post-traumático,
trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual,
trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias a las drogas,
alcohol y nicotina, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad
de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de
Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar,
trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de
esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia,
incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía,
cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal
crónica y cefaleas en un mamífero, que comprende:
a) un agonista o antagonista de
5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo; y
b) un compuesto que antagoniza
5-HT1D de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3;
donde las cantidades de los compuestos activos
son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal
trastorno o afección.
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