JPH08508509A

JPH08508509A - フェニルピロール誘導体および抗精神病薬としてのそれらの使用

Info

Publication number: JPH08508509A
Application number: JP6522678A
Authority: JP
Inventors: ハドリー，マイケル・スチュワート; ジョンソン，クリストファー・ノーバート; ステンプ，ジェフリー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-04-08
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1996-09-10
Also published as: GB9307400D0; EP0693068B1; DE69412083D1; WO1994024129A1; US5688790A; EP0693068A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1〜4アルキルを表し；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいアラルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルキルチオ、Ｃ_1〜4アルカノイル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、またはモノ−もしくはジＣ_1〜4アルキルアミノスルホニルであるか；あるいはＲ¹およびＲ²は一緒になって所望により１個または２個のＣ_1〜4アルキル基により置換されていてもよい結合鎖−（ＣＨ₂）_mＯ_p（ここに、ｍは２ないし４であり、ｐはゼロまたは１である）を形成し；Ｙは式（α）：

Description

【発明の詳細な説明】フェニルピロール誘導体および抗精神病薬としてのそれらの使用本発明は、新規フェニルピロール誘導体、それらの合成法、それらを含有する医薬組成物および治療、特に抗精神病薬としての使用に関する。欧州特許出願第２４１０５３号には、式：［式中、Ａは２，５−ピロール、または３，５−もしくは１，４−ピラゾールのごとき不飽和５員環複素環；Ｘは窒素または酸素原子；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ水素またはアルキル；Ｒ⁴はアリール、ヘテロアリール、アリールカルボニルまたはヘテロアリール−カルボニル；Ｒは種々の置換基から選択され、ｎは０〜４である］で示される化合物が記載されている。該化合物は、抗精神病特性を有すると言われている。欧州特許出願第２５９９３０号には、式：［式中、Ａは２，５−ピロール、１，４−ピラゾールまたは２，５−フリルのごとき不飽和５員環複素環；Ｒは水素、アルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニル；Ｒ¹はアルキル、アルケニルであるか、またはフェニル基とともに環を形成し；Ｒ²は水素、ヒドロキシまたはアルコキシ；Ｒ³は種々の置換基から選択され、ｎは０〜３である］で示される化合物が記載されている。これらの化合物もまた抗精神病特性を有すると言われている。我々は、ドーパミンアンタゴニスト活性を有し、よって、抗精神病薬としての可能性のある新規クラスの２−フェニルピロール類を、ついに見いだした。第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1〜4アルキルを表し；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4 アルキル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリールスルホニル、種も得により置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいアラルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4 アルキルチオ、Ｃ_1〜4アルカノイル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、またはモノ−もしくはジＣ_1〜4アルキルアミノスルホニルであるか；あるいはＲ¹およびＲ²は一緒になって所望により１個または２個のＣ_1〜4アルキル基により置換されていてもよい結合鎖−（ＣＨ₂）_mＯ_p（ここに、ｍは２ないし４であり、ｐはゼロまたは１である）を形成し；Ｙは式：（ｎおよびｍはそれぞれ独立して１ないし３の数を表す）で示される基を表す］で示される化合物およびその塩を提供する。式（Ｉ）の化合物において、アルキル基またはアルキル部分は直鎖状であっても分枝状であってもよい。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ− ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル等のごとき分枝異性体を包含する。式（Ｉ）の化合物中に存在するハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよい。Ｒ¹およびＲ²は一緒になってｐが１である基−（ＣＨ₂）_mＯ_pを形成する場合には、酸素原子がＲ²の位置においてフェニル環に結合することが理解されるであろう。（ＣＨ₂）_m部分が２個のＣ_1〜4アルキル基により置換されている場合、好ましくは、これらは同じ炭素原子上で置換され、例えば、ｇｅｍ−ジメチル置換基により置換される。式（Ｉ）の化合物における置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のいずれかの置換基に存在する代表的なアリール基または部分は、フェニル、ナフチル、およびテトラヒドロナフチルを包含する。ヘテロアリール基の適当な例は、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジルおよびピラジルのごとき１個またはそれ以上の酸素、イオウまたは窒素原子を有する５員環および６員双方の環複素環を包含する。該アリールおよびヘテロアリール基に対する適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジＣ_1〜4アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルカノイルおよびＣ_1〜4アルコキシカルボニルを包含する。好ましくは、Ｒ¹はメチルまたはエチルであるか、またはＲ²と一緒になってＣ_2〜3 アルキレン鎖を形成する。好ましくは、Ｒ₂からＲ₅のうちの少なくとも１つは水素であり、他の置換基は、ハロゲン、Ｃ_1〜2アルキル、Ｃ_1〜2アルコキシ、フェニルスルホニル、Ｃ_1〜3 アルキルスルホニル、ＣＦ₃およびＣＦ₃Ｏから選択される。基Ｙにおいて、好ましくは、ｎは１または２であり、好ましくは、ｍは１または２である。例えば、ｎが１であってｍが２であってもよく、あるいはｎおよびｍが両方とも１であってもよく、さらにｎおよびｍが両方とも２であってもよい。医薬において、式（Ｉ）の塩が生理学的に許容されるものであるべきであることが理解されるでろあろう。適当な生理学的に許容される塩は当業者に明らかであり、例えば、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のごとき無機塩；および例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸のごとき有機酸とともに形成される酸付加塩を包含するであろう。他の生理学的に許容されない塩を、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いてもよく、本発明の範囲内に包含される。さらに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物は、２個の不斉炭素を有し、それゆえ、ジアステレオマー形態で存在する。式（Ｉ）の化合物のすべての可能なジアステレオマー形態（個々のジアステレオマーおよびそれらの混合物）は本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーはエナンチオマーのペアーを包含する。本発明は、かかるエナンチオマーおよびラセミ体をはじめとする混合物を、その範囲内に包含する。特別な化合物（Ｉ）は、下記の基Ｙ：において示される水素原子の相対的方向に関してシンおよびアンチ型のジアステレオマーのぺアーとして存在することが可能である。本発明の好ましい化合物は、中性アルミナクロマトグラフィーからおくれて溶出されるジアステレオマーのぺアー（アンチ型ジアステレオマー）中に含まれる式（Ｉ）の化合物である。本発明の特別な化合物は、２−［９−（６，９−アンチ−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［２−（２，６−アンチ−（１−アザビシクロ［４．４．０］デシル））］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［９−（６，９−アンチ−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［２−（２，６−アンチ−（１−アザビシクロ［４．４．０］デシル））］−５−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ −ピロール、２−［９−（６，９−アンチ−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］ −５−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ− ピロール、２−［９−（６，９−シン−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］ −５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［２−（２，６−シン−（１−アザビシクロ［４．４．０］デシル））］ −５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［９−（６，９−シン−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］ −５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［２−（２，６−シン−（１−アザビシクロ［４．４．０］デシル））］ −５−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ− ピロール、２−［９−（６，９−シン−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］ −５−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ− ピロール、およびそれらの塩を包含する。さらに本発明は式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、式（II）：で示される化合物および基Ｙのオキソ誘導体：を用いてビルスマイアー（Vi1smeier）反応を行い、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムで中間生成物を還元し；次いで、所望により式（Ｉ）の塩を形成することからなる方法を提供する。ビルスマイアー反応を慣用的方法により行うことができる。かくして、例えば、基Ｙのオキソ誘導体を、まず、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ₃）と反応させ、次いで、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのごとき溶媒中で得られた生成物を式（II）の化合物と慣用的に反応させることができる。次いで、この反応の生成物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムで還元する。適当な溶媒、例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物中で、還元を行うことができる。式（II）の化合物を、式（IV）：で示されるジカルボニル化合物の環化により合成することができる。エタノールのごとき溶媒中、アンモニウム塩、例えば、酢酸アンモニウムを用いて反応を行うことができる（例えば、シー・ジー・クルセ（C.G.Kruse）ら，ヘテロサイクルズ（Heterocyc1es）第２６巻，３１４１頁，１９８７年参照）。式（IV）の化合物自体を、適当なハロゲン化置換ベンゾイルを２−（２−ハロエチル）−１，３−ジオキソランまたは２−（２−ハロエチル）−１，３−ジオキサンと反応させ、次いで、酸加水分解を行うことにより合成することができる。上記方法に用いる式（III）の化合物は、３−インドリジジノンおよび４−キノリジジノンを包含する。文献（例えば、ケミカル・アブストラクト（Chem．Ab s．），１９６４年，第６０巻，１６９１ｆおよびケミカル・アブストラクト，１９６３年，第５９巻，３８８９ｄ）記載の方法によりかかる化合物を合成することができる。式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー混合物として得られる場合、分割試薬の存在下での結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのごとき慣用的方法によりこれらの化合物を分離することができる。式（Ｉ）の化合物はドーパミン受容体、特に、Ｄ₃受容体に対する親和性を示すことが示されており、精神病の症状のごときかかる受容体の変調を必要とする症状の治療に有用であると期待される。現在用いられている抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療上の有効性は、一般的に、Ｄ₂受容体の遮断により発揮されると考えられている；しかしながら、さらにこの機構は、多くの神経弛緩薬に伴う、所望でない徐々に大きくなって行く副作用（ｅｐｓ）を引き起こすと考えられている。理論により束縛されることを望むことなく、最近になって特徴づけられたドーパミンＤ₃受容体の遮断が有意なｅｐｓ伴わずに有利な抗精神病活性を生じうる事が示唆されている（例えば、ソコロフ（Sokoloff）ら，ネイチャー（Nature ），１９９０年；第３４７巻：１４６〜１５１頁；およびシュワルツ（Schwartz ）ら，クリニカル・ニューロファーマコロジー（Clinical Pharmacology）第１６巻，第４号，２９５〜３１４頁，１９９３年参照）。それゆえ、本発明の好ましい化合物は、ドーパミンＤ₂受容体に対するよりもドーパミンＤ₃受容体に対する高い親和性を有する化合物である（例えば、クローン化されたドーパミン受容体を用いてかかる親和性を測定する）。有利には、該化合物はＤ₃受容体の選択的モジュレーターとして使用される。詳細には、式（Ｉ）の化合物はドーパミンＤ₃受容体アンタゴニストであり、かかる物質は、例えば、分裂病、分裂情動精神病、および躁病の治療において抗精神病薬として有用である可能性がある。ドーパミンＤ₃受容体の変調により治療されうる他の症状は、パーキンソン病、神経弛緩により誘導されるパーキンソン症候群および晩発性運動障害のごとき運動障害疾患；鬱病；ならびに薬剤依存症（例えばコカイン依存症）を包含する。それゆえ、本発明のさらなる態様は、例えば、分裂病のごとき精神病のようなドーパミンＤ₃受容体の変調を必要とする症状の治療方法であって、治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩を投与することからなる方法を提供する。さらに本発明は、例えば、分裂病のごとき精神病のようなドーパミンＤ₃受容体の変調を必要とする症状の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用を提供する。医薬における使用に関して、本発明化合物は、通常には、標準的な医薬組成物として投与される。それゆえ、本発明はさらなる態様において、式（Ｉ）の新規化合物またはその生理学的に許容される塩ならびに生理学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。いかなる慣用的方法、例えば、経口、非経口、ほほ側、舌下、鼻腔内、直腸から、または経皮的投与によっても、式（Ｉ）の化合物を投与することができ、医薬組成物をこれらに適合させることができる。経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩を、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびトローチとして処方することができる。一般的には、液体処方は、例えば、ポリエチレングリコールまたは油のような適当な液体担体中の該化合物またはその生理学的に許容される塩の懸濁液または溶液からなる。処方はさらに懸濁化剤、保存料、香料または着色料を含んでいてもよい。固体処方の調製に常用されるいかなる医薬担体を用いても、錠剤形態の組成物を調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖およびセルロースを包含する。常用されるカプセル封入法を用いてカプセル形態の組成物を調製することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的担体を用いて調製し、次いで、硬ゼラチンカプセル中に充填することができ；別法として、適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散物または懸濁液を調製することができ、次いで、軟ゼラチンカプセル中に充填することができる。典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、ゴマ油中の該化合物またはその生理学的に許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適用な溶媒で復元することができる。慣用的には、鼻腔内投与用組成物をエアロゾル、ゲルおよび粉末として処方してもよい。典型的には、エアロゾル処方は、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液からなり、通常は、密封容器中の１回分または複数回分として提供され、霧化装置とともに用いるカートリッジまたは詰め替え物の形態であってもよい。別法として、密封容器が、１回での使い捨てを意図した計量バルブ付きの１回分の鼻腔内吸入器またはエアロゾル分注器のごとき１回分用の分注器であってもよい。剤型がエアロゾル分注器からなる場合、フルオロクロロ炭化水素のごとき圧縮気体または有機推進剤のごとき圧縮気体である推進剤を含んでいてもよい。エアロゾル剤型はポンプ式霧化装置の形態であってもよい。ほほ側または舌下投与に適する組成物は、活性成分が砂糖、アラビアゴム、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのごとき担体とともに処方されている錠剤、トローチおよび香錠を包含する。直腸投与用組成物は、便利には、カカオ油脂のごとき慣用的な坐薬基材を含有する坐薬の形態である。経皮投与の適する組成物は、難航、ゲルおよびパッチを包含する。好ましくは、組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのごとき単位剤型である。経口投与用の１回分は、好ましくは、遊離塩基に換算して１ないし２５０ｍｇ（非経口投与用には、好ましくは、０．１ないし２５ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩を含有する。生理学的に許容される本発明化合物は、通常は、毎日の投与規則、例えば、成人患者には、経口投与量としては遊離塩基に換算して１ｍｇないし５００ｍｇの間、好ましくは１０ｍｇないし４００ｍｇの間、例えば、１０ないし２５０ｍｇの間、あるいは筋肉内投与量としては遊離塩基に換算して０．１ｍｇないし１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇないし５０ｍｇの間、例えば、１ないし２５ｍｇの間の式（Ｉ）の遊離塩基に換算して化合物またはその生理学的に許容される塩を、１日１ないし４回投与する。適当には、該化合物を連続的な治療期間、例えば１週間またはそれ以上にわたり投与する。以下の非限定的な実施例によって本発明をされに説明する。実施例１２−［９−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル）］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール塩酸塩（６，９−シン−および６，９−アンチ− 異性体）オキシ塩化リン（０．２５ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン被覆下、室温において、一定の攪拌をしながら３−インドリジジノン（０．３４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）［ケミカル・アブストラクト，１９６４年，第６０巻，１６９１ｆ］に添加した。得られた粘性油状物質を４０℃において１６時間攪拌し、次いで、１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中の２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（０．４０５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を０ないし５℃で２時間攪拌し、次いで、室温で１８時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４１８ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を氷冷しながら少しずつ添加し、次いで、室温で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水（２ｍｌ）、次いで、メタノール（２ｍｌ）を滴下して処理した。発泡が沈静化したら、混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧蒸発して油状物質を得た。ホウ素複合体を塩酸（３５％；２．０ｍｌ）およびメタノール（４．０ｍｌ）の混合物で処理し、得られた溶液を１８時間攪拌した。溶液をＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４０％；２．５５ｍｌ）で処理し、次いで、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発して油状物質を得た（０．７０ｇ）。エーテル（３０〜１００％）−ペンタンのグラジエント溶出、次いで、エーテル−メタノール（０〜１％）のグラジエント溶出を用いるアルミナ（ブロックマン（Brockmann）社製１級）上のクロマトグラフィーにより、標記化合物の遊離塩基を２組のジアステレオマーとして得た。はやく溶出するペアーＡ（０．１３５ｇ）およびおそく溶出するぺアーＢ（０．１８６ｇ）を無色油状物質として単離した。はやく溶出するペアーＡ（０．１２２ｇ）をエーテルに溶解し、その溶液を水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、塩酸（０．１Ｍ；３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性抽出物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発して標記化合物（はやく溶出するジアステレオマーのペアーＡ）を白色泡状物質（０．１２９ｇ，２２％）として得た。おそく溶出するジアステレオマーのペアーＢの塩酸塩（０．１１４ｇ；１９％）を、遊離塩基（０．１７５ｇ）から同様の方法で調製し、白色泡状物質として得た。はやく溶出するジアステレオマーのペアーＡ −シン型（遊離塩基）ＮＭＲδ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）１．１８〜１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４０〜１．６９（４Ｈ，ｂｒｍ），１．７３〜１．９３（４Ｈ，ｂｒｍ），１．９５〜２．１５（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８１〜２．９４（１Ｈ，ｂｒｍ），３．２５〜３．４０（１Ｈ，ｂｒｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｂｒ），６．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）および９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）。おそく溶出するジアステレアーのペアーＢ −アンチ型（遊離塩基）ＮＭＲδ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）１．１５〜１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４０〜１．６３（３Ｈ，ｍ），１．６６〜１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０２〜２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２８〜２．４７（１Ｈ，ｍ），２．６１〜２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８２〜２．９２（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．２６〜４．３４（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｔ），６．５２（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ）および９．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）。実施例２２−［２−（１−アザビシクロ［４．４．０］デシル）］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール塩酸塩（２，６−シン−および２，６−アンチ− 異性体）オキシ塩化リン（０．１７ｍｌ，１．８２ｍｍｏｌ）を、アルゴン被覆下、室温において、一定の攪拌をしながら４−キノリリジノン（０．２８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）［ケミカル・アブストラクト，１９６３年，第５９巻，３８８９ｄ］に添加した。得られた粘性油状物質を４０℃において２時間攪拌し、次いで、１，２−ジクロロエタン（１．４ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中の２−（３，５−ジブロモ−２− メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール（０．４０６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物室温まで暖め、２０℃で１８時間、次いで、７０〜８０℃で３時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４２３ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を氷冷しながら少しずつ添加し、次いで、室温で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水（２ｍｌ）、次いで、メタノール（２ｍｌ）を滴下して処理した。発泡が沈静化したら、混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧蒸発して油状物質を得た。ホウ素複合体を塩酸（３５％；２．０ｍｌ）およびメタノール（４．０ｍｌ）の混合物で処理し、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。溶液をＨ₂Ｏ（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（４０％；２．６ｍｌ）で処理し、次いで、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発して油状物質を得た（０．７０ｇ）。酢酸エチル（１０〜１００％）−ペンタンのグラジエント溶出、次いで、酢酸エチル−メタノール（０〜１％）のグラジエント溶出を用いるアルミナ（ブロックマン（Brockmann）社製１級）上のクロマトグラフィーにより、標記化合物の遊離塩基を２組のジアステレオマーとして得た。はやく溶出するペアーＡ（０．３７８ｇ）およびおそく溶出するペアーＢ（０．０６３ｇ）を黄色油状物質として単離した。はやく溶出するペアーＡ（０．４３ｇ）をジエチルエーテルに溶解し、その溶液を水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、塩酸（０．１Ｍ；３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性抽出物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発して標記化合物（はやく溶出するジアステレオマーのペアーＡ）を白色泡状物質（０．３７ｇ，６０％）として得た。おそく溶出するジアステレオマーのペアーＢの塩酸塩を、遊離塩基（０．０６３ｇ）から同様の方法で調製し、白色泡状物質（０．０３６ｇ，６％）として得た。はやく溶出するジアステレオマーのペアーＡ −シン型（塩酸塩）ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）１．４０〜１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６０〜１．８１（３Ｈ，ｍ），１．９９〜２．３３（４Ｈ，ｍ），２．２８〜２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８０〜２．９３２Ｈ，ｍ），３．２２〜３．３０（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７６〜３．８５（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｔ），６．６６（１Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），１１．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）および１１．９４１Ｈ，ｂｒｓ）。おそく溶出するジアステレオマーのぺアーＢ −アンチ型（塩酸塩）ＮＭＲδ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）１．５１〜1．９５（６Ｈ，ｍ），１．９６〜２．３９（４Ｈ，ｍ），２．６１〜２．８４（２Ｈ，ｍ），２．８５〜２．８９（１Ｈ，ｍ），３．００〜３．１９（１Ｈ，ｍ），３．６４〜３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４２〜４．５３および５．０９〜５．１８（１Ｈ，２ｘｍ），６．２４，６．４５，６．６６および６．７１（２Ｈ，４ｘｂｒｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），7．９Ｏ（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８３および1２．３０（１Ｈ，２ｘｂｒｓ）ならびに１１．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）。実施例３２−［９−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル）］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール塩酸塩（６，９−シン−および６，９−アンチ− 異性体）２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールに代えて２−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールを用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。はやく溶出するジアステレオマーのぺアーＡ −シン型（塩酸塩）ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝Ｈｚ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１５および４．２２（３Ｈ，２ｘｓ），６．２８および６．３２（１Ｈ，２ｘｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６０および６．６４（１Ｈ，２ｘｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０７および７．０９（１Ｈ，２ｘｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚおよび２Ｈｚ），８．１２および８．１５（１Ｈ，２ｘｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．３４および１１．７０（１Ｈ，２ｘｂｒ．ｓ）ならびに１２．００ならびに１２．２３（１Ｈ，２ｘｂｒ．ｓ）。質量スペクトル：実測値Ｍ⁺３８８．１８２６；Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして３８８．１８２１。おそく溶出するジアステレオマーのぺアーＢ −アンチ型（塩酸塩）ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３０〜２．５０（８Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１７（３Ｈ，ｍ），４．５７および５．３５（１Ｈ，２ｘｂｒ．ｓ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．６２および６．７２（１Ｈ，２ｘｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１０．５８および１２．４２（１Ｈ，２ｘｂｒ．ｓ）ならびに１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量スペクトル：実測値Ｍ⁺３８８．１８２７；Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして３８８．１８２１。実施例４２−［２−（１−アザビシクロ［４．４．０］デシル）］−５−（３−ブロモ− ５−エチルホスホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール塩酸塩（２，６−シン−および２，６−アンチ− 異性体）２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールに代えて２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールを用いる以外は、実施例２と同様にして標記化合物を合成した。しかしながら、所望生成物への最終的な変換を行うためには、室温ではなく１００℃におけるビルスマイアー反応を行うことが必要であった。はやく溶出するジアステレオマーのぺアーＡ −シン型（塩酸塩）ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０８（４Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，Ｓ），６．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）および１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量スペクトル：実測値Ｍ⁺４８０．１０５５；Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＢｒＮ₂Ｏ₃Ｓとして４８０．１０８２。おそく溶出するジアステレオマーのぺアーＢ −アンチ型（塩酸塩）ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６２（７Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）および１２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量スペクトル：実測値Ｍ⁺４８０．１０８７；Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＢｒＮ₂Ｏ₃Ｓとして４８０．１０８２。実施例５２−［９−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル）］−５−（３−ブロモ− ５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール塩酸塩（６，９−シン−および６，９−アンチ− 異性体）２−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールに代えて２−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロールを用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を合成した。実施例４のごとく、１００℃におけるビルスマイアー反応を行うことが必要であった。はやく溶出するジアステレオマーのぺアーＡ −シン型（塩酸塩）ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｍおよびｑの重複，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ z），１１．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）および１２．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。質量スペクトル：実測値Ｍ⁺４６６．０９０９；Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＢｒＮ₂Ｏ₃Ｓとして４６６．０９２６。おそく溶出するジアステレオマーのぺアーＢ −アンチ型（塩酸塩）ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０〜３．２８（１３Ｈ，ｂｒ．ｍ），３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６３および５．４９（１Ｈ，２ｘｂｒｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）および１２．１５（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル：実測値Ｍ⁺４６６．０９６７；Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＢｒＮ₂Ｏ₃Ｓとして４６６．０９２６。データヒト・Ｄ₃ドーパミン受容体に選択的に結合する化合物の能力を、クローン化受容体への結合を測定することにより示すことができる。ＣＨＯ細胞において発現されたＤ₃ドーパミン受容体への［¹²⁵Ｉ］ヨードスルプリドの結合に対する試験化合物の阻害定数（ＩＣ₅₀）を測定した。細胞系は、細菌、真菌およびマイコプラズマ性の汚染物質を含まず、各ストックは液体窒素中で保存されていた。標準的な細胞培養用培地中で、培養物は単層または懸濁液として増殖した。かき取り（単層から）または遠心分離（懸濁培養から）により細胞を回収し、リン酸緩衝化セイラインで２〜３回洗浄し、次いで、遠心分離により集めた。細胞を−４０℃で冷凍保存した。ホモジナイゼーション、次いで、高速遠心分離により粗細胞膜を調製し、放射性リガンド結合によりクローン化された受容体の性質を調べた。ＣＨＯ細胞膜の調製細胞ペレットを室温でゆっくりと融解し、２０倍体積の氷冷５０ｍＭＴｒｉｓ塩（３７℃においてｐＨ７．４）、２０ｍＭＥＤＴＡ、０．２Ｍ蔗糖中に再懸濁した。ウルトラ−トゥラックス（Ultra-Turrax）を全速で１５秒間用いて懸濁物をホモジナイズした。ホモジナイズ物を、ソーバル（Sorvall）ＲＣ５Ｃ遠心機中、４℃において、１８０００ｒ．ｐ．ｍ．で２０分間遠心分離した。氷冷５０ｍＭＴｒｉｓ塩（３７℃においてｐＨ７．４）で２回以上膜を洗浄した。最終ペレットを５０ｍＭＴｒｉs塩（３７℃においてｐＨ７．４）に再懸濁し、ウシ・血清アルブミンを標準物質として（ブラッドフォード，エム・エム（Bradford， M.M.）（１９７６年）アナリティカル・バイオケミストリー（Anal．Biochem．）第７２巻，２４８〜２５４頁）、蛋白量を測定した。クローン化されたドーパミン受容体上への結合実験５０ｍＭＴｒｉｓ塩（３７℃においてｐＨ７．４）、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ・血清アルブミンを含有する全体積１ｍｌの緩衝液中、０．１ｎＭの［¹²⁵ Ｉ］ヨードスルプリド（〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；英国アマーシャム（Amersh am）社製）とともに粗細胞膜を３７℃で３０分間インキュベーションした。インキュベーション後、ブランデル・セル・ハーベスター（Brandel Cell Harvester ）を用いて試料を濾過し、５０ｍＭＴｒｉｓ塩（３７℃においてｐＨ７．４）、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂で３回洗浄した。コブラ・ガンマ・カウンター（Cobra gamma counter）（キャンベラ・パッカード（Canberra Packard）社製）を用いてフィルター上の放射活性を測定した。非特異的結合を、１００μＭのヨードスルプリド存在下でのインキュベーション後に残存する放射性リガンド結合と定義した。競争曲線を描くために、１４種の濃度の競争的な非放射活性薬剤を用いた。可能な場合はいつでも、１、２、または３部位モデルに適合しうる非線形最小二乗法を用いて競争曲線を同時分析した。結果実施例１〜５のアンチ型のジアステレオマーは、Ｄ₃受容体において、１０．０〜５０．０ｎＭの範囲のＩＣ₅₀値を有していた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジョンソン，クリストファー・ノーバートイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ステンプ，ジェフリーイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1〜4アルキルを表し；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルコキシＣ_1〜4 アルキル、Ｃ_1〜4アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、所望により置換されていてもよいアラルキルスルホニル、所望にり置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルキルチオ、Ｃ_1〜4アルカノイル、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、またはモノ−もしくはジＣ_1〜4アルキルアミノスルホニルであるか；あるいはＲ¹およびＲ²は一緒になって所望により１個または２個のＣ_1〜4アルキル基により置換されていてもよい結合鎖−（ＣＨ₂）_mＯ_p（ここに、ｍは２ないし４であり、ｐはゼロまたは１である）を形成し；Ｙは式：（ｎおよびｍはそれぞれ独立して１ないし３の数を表す）で示される基を表す］で示される化合物およびその塩。２．Ｒ¹がメチルまたはエチルであるか、またはＲ²と一緒になってＣ_2〜3アルキレン鎖を形成する請求項１記載の化合物。３．Ｒ²からＲ⁵のうち少なくとも１つが水素であり、他の置換基がハロゲン、Ｃ_1〜2アルキル、Ｃ_1〜2アルコキシ、フェニルスルホニル、Ｃ_1〜3アルキルスルホニル、ＣＦ₃およびＣＦ₃Ｏから選択される請求項１また２記載の化合物。４．ｎおよびｍのそれぞれが独立して１または２である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。５２−［９−（６，９−アンチ−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［２−（２，６−アンチ−（１−アザビシクロ［４．４．０］デシル））］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［９−（６，９−アンチ−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［２−（２，６−アンチ−（１−アザビシクロ［４．４．０］デシル））］−５−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）− １Ｈ−ピロール、２−［９−（６，９−アンチ−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］−５−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）− １Ｈ−ピロール、２−［９−（６，９−シン−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［２−（２，６−シン−（１−アザビシクロ［４．４．０］デシル））］−５−（３，５−ジブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［９−（６，９−シン−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］−５−（５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［２−（２，６−シン−（１−アザビシクロ［４．４．０］デシル））］−５−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、２−［９−（６，９−シン−（１−アザビシクロ［４．３．０］ノニル））］−５−（３−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール、またはそれらの塩。６．式（II）：で示される化合物および基Ｙのオキソ誘導体を用いてビルスマイアー（Vi1smeie r）反応を行い、中間生成物を還元し；次いで、所望により式（Ｉ）の塩を形成することからなる、式（Ｉ）の化合物の合成方法。７．ドーパミン受容体の変調を必要とする症状の治療方法であって、治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩を投与することからなる方法。８．ドーパミン受容体の変調を必要とする症状の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。９．精神病の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。１０．式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩ならびに生理学的に許容される担体からなる医薬組成物。