UA62015C2

UA62015C2 - Benzoizoxazol derivatives, a pharmaceutical composition (variants) based thereon (variants) and a method for treatment (variants)

Info

Publication number: UA62015C2
Application number: UA2001064492A
Authority: UA
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-12-28
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2003-12-15
Also published as: YU44301A; TW523514B; CZ20012386A3; BG105710A; AR024840A1; ZA200105041B; DE69915113T2; EP1140931A1; HRP20010488A2; PE20001234A1; PA8486701A1; CO5150179A1; IL143385A0; ES2214892T3; ATE260278T1; GT199900224A; EP1140931B1; EE200100346A; AU761711B2; NO20013215D0

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових гетероарил-аміноетил/бензисоксазол заміщених азабіциклічних сполук, 2 проміжних сполук для їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, а також стосується їх застосування у медицині. Сполуки згідно з винаходом є селективними агоністами та антагоністами рецепторів серотоніну 1 (5-НТ1), зокрема, одного або обох рецепторів 5-НТ1А та 5-НТ10. Вони є корисними у лікуванні або запобіганні мігрені, депресії та інших розладів при яких рекомендовано застосування агоніста або антагоніста 5-НТ1. 70 Опублікований європейський патент 434,561 з датою публікації 26 червня 1991, стосується 7-алкіл, алкокси та гідрокси заміщених-1-(4-заміщених-1-піперазиніл)-нафталенів. Сполуки відносять до агоністів та антагоністів 5-НТ1 корисних для лікування мігрені, депресії, стану неспокою, шизофренії, стресу та болю.

Опублікований європейський патент 343,050 з датою публікації 23 листопада 1989, стосується 7-незаміщених, галогензаміщених, та метокси заміщених-1-(4-заміщених-1-піперазиніл)-нафталенів, корисних у медицині у якості лігандів 5-НТІА.

Опублікована заявка РСТ УУО 94/21619, датою публікації якої є 29 вересня 1994, стосується похідних нафталену у якості агоністів та антагоністів 5-НТ1.

Опублікована заявка РСТ УУО 96/00720, датою публікації якої є 11 січня 1996, стосується нафтилових етерів, що використовуються у якості агоністів та антагоністів 5-НТ1.

Опублікований європейський патент 701,819, датою публікації якого є 20 березня, 1996, стосується використання агоністів та антагоністів 5-НТ1 у комбінації з інгібітором повторного поглинання 5-НТ.

Гленнон та ін. присвячують 7-метокси-1-(1-піперазиніл)-нафталену у якості ліганду 5-НТІ їх статтю "Рецептори серотоніну 5-НТ1 О", Сіїпіса! Огид Кез. Оему. 22, 25-36 (1991).

Стаття Гленнона "Бегоїопіп Кесеріоге: Сіїпіса! Ітріїсайопв", Меийгозсіепсе та Вепаміогаї Кеміемув, 14, с 35-47 (1990), присвячена фармакологічним впливам рецепторів серотоніну, включаючи пригнічення апетиту, Ге) терморегуляцію, серцево-судинний/гіпотонічний вплив, сон, психоз, стан неспокою, депресію, нудоту, блювоту, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, та хворобу Хантінгтона.

Міжнародна патентна заявка УУО 95/31988 з датою публікації ЗО листопада 1995, стосується застосування антагоніста 5-НТ10 у комбінації з антагоністом 5-НТ1А для лікування розладів центральної нервової системи о таких як депресія, стан загального неспокою, панічний розлад, агорафобія, соціальні фобії, «- обесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стрес-розлад, розлади пам'яті, анорексія нервова та булімія нервова, хвороба Паркінсона, пізня дискінезія, ендокринні розлади, такі як гіперпролектинемія, вазоспазм о (особливо в церебральних судинах) та гіпертензії, розладів шлунково-кишкового тракту, перистальтики та су секреції, а також сексуальні дисфункції. 3о Дж. Маура та ін., У. Меигоспет. - 66 (1), 203-209 (1996), стверджують, що призначення агоністів обраних ее, для рецепторів 5-НТТА або для обох рецепторів 5-НТ1А та 5-НТ1О може представити значне покращення у лікуванні мозочкової атаксії, багатоаспектний синдром, для якого установлена терапія не придатна.

Опублікованій європейській патент 666,261 з датою публікації 9 серпня 1995 стосується похідних тіазіну та « тіоморфоліну, які, як стверджується, корисні для лікування катаракт. 50 Даний винахід стосується сполук формули З с » ВУ. лем ()

Деу

М М

(22) С м 2 со іме) о т 1 - 50 Кк сл в якій В", К2, ВЗ та В? вибирають, незалежно, з водню, галогену (наприклад, хлору, фтору, брому або йоду), (С4-С/) алкілу, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомами фтору, (С 4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомами фтору, та (С4-С/)алкокси-( Сі-С/)алкілу, в якому кожний алкільний замісник може бути, необов'язково, заміщений від одного до трьох атомами фтору; та Х є СН або М; та його

Ге! фармацевтично прийнятні солі.

Прикладами переважних сполук згідно з формулою | є такі, що мають абсолютну стереохімічну конфігурацію де позначену як 7К,Здаз-транс або як 75,9а5-цис.

Інші переважні сполуки згідно з формулою | є такі, в яких КО та В" вибирають, незалежно, з водню, флору, 60 хлору та метилу.

-амін; (7К,9аз)-транс-(2-бензо|д)|ізоксазол-3-іл-октагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметил)-(5-хлор-піримідин-2-іл)-амін; (75,9а5)-цис-(2-бензо|д|ізоксазол-3-іл-октагідропіридо!|1,2-а|піразин-7-ілметил)-(5-хлорпіримідин-2-іл)-амін; (7К,9аз)-транс-(5-Хлор-піримідин-2-іл)-(2-(5-фтор-бензо|д|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридо!/1,2-а|піразин-7- ілметил)-амін; (75,9а5)-цис-(5-Хлор-піримідин-2-іл)-І(2-(5-фтор-бензо|д|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридо|1,2-а|піразин-7-іл метил)-амін; (7К,9аз)-транс-(2-(5-Фтор-бензо|д)|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметил/|-(5-метил-піримі 70 дин-2-іл)-амін; (75,9а5)-цис-(2-(5-Фтор-бензо|д4|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил1-(5-метил-піриміди н-2-іл)-амін; (7К,9аз)-транс-(2-бензо|д|ізоксазол-3-іл-октагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметил)-(5-фтор-піридин-2-іл)-амін; (75,9а5)-цис-(2-Бензої|д4|ізоксазол-3-іл-октагідропіридо|1,2-а|піразин-7-ілметил)-(5-фтор-піридин-2-іл)-амін; (7К,9аз)-транс-(2-(5-Фтор-бензо|д|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридо!|1,2-а|піразин-7-ілметил/|-(5-фтор-піридин -2-іл)-амін; (75,9а5)-цис-І(2-(5-Фтор-бензо|4|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил|/|-(5-фтор-піридин-2 -іл)-амін; (7К,9аз)-транс-(2-бензо|д|ізоксазол-3-іл-октагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметил)-(5-фтор-3-метил-піридин- 2-іл)-амін; (75,9а5)-цис-(2-бензо|д)|ізоксазол-3-іл-октагідропіридо/1,2-а|піразин-7-ілметил)-(5-фтор-3-метил-піридин-2- іл)-амін; (7К,9аз)-транс-(2-(5-Фтор-бензо|д|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил|/|-(5-фтор-3-метил -піридин-2-іл)-амін; сч (75,9а5)-цис-І(2-(5-Фтор-бензо|4|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметил|-(5-фтор-3-метил-п іридин-2-іл)-амін, та (8) (7К,Заз)-транс-(2-Бензо|4|ізоксазол-З-іл-октагідропіридо/1,2-а|піразин-7-ілметил)-(5-фтор-піримідин-2-іл)- амін.

Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування розладів та станів вибраних з ю зо іпертензії, депресії (наприклад, депресії у хворих на рак, депресії у хворих на хворобу Паркінсона, депресії після інфаркту міокарда, субсиндромально симптоматичної депресії, депресії у безплідних жінок, депресії в -- педіатрії великої депресії одиничних епізодів депресії, рекурентної депресії, депресії індукованої о зловживанням дітьми, та післяпологової депресії), стану загального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії та простих фобій), посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, с розладів харчування (наприклад, анорексії нервової та булімії нервової), ожиріння, хімічних залежностей «о (наприклад, залежності від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), "гістамінового" головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті (наприклад, деменції, амнезії, та вікових змін когнітивних функцій « (ВЗ3КФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізму індукованого нейролептиками та пізньої діскінези), ендокринних розладів (наприклад, гіперпролектинемії), вазоспазму й с (особливо в церебральних судинах), мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту (перистальтики та ц секреції), негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, нетримання "» при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, дрібноклітинної легеневої карциноми), хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з судинними розладами) у ссавця, переважно людини, що містить сполуку формули І! або її фармацевтично

Ге») прийнятну сіль в кількості, ефективній при лікуванні такого розладу та стану, та фармацевтично прийнятний носій. ді Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування розладу або стану, який може ав! лікуватися шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, переважно людини, що містить сполуку цу формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, в кількості, ефективній при лікуванні такого розладу або стану, та фармацевтично прийнятний носій. Приклади таких розладів та станів зазначені у попередньому абзаці. сл Даний винахід також стосується способу лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії (наприклад, депресії у хворих на рак, депресії у хворих на хворобу Паркінсона, депресії після інфаркту міокарда, субсиндромально симптоматичної депресії, депресії у безплідних жінок, депресії в педіатри, великої депресії, одиничних епізодів депресії, рекурентної депресії, депресії індукованої зловживанням дітьми, та післяпологової депресії), стану загального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії та

Ф, простих фобій), посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, розладів харчування ко (наприклад, анорексії нервової та булімії нервової), ожиріння, хімічних залежностей (наприклад, залежності від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), "гістамінового" головного болю, бо мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті (наприклад, деменції, амнезії, та вікових змін когнітивних функцій (ВЗКФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізму індукованого нейролептиками та пізніх діскінезій), ендокринних розладів (наприклад, гіперпролектинемії), вазоспазму (особливо в церебральних судинах), мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту (перистальтики та секреції), негативних симптомів шизофренії, 65 передменструального синдрому, синдрому фіброміалгії нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, дрібноклітинної легеневої карциноми),

хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з судинними розладами) у ссавця, переважно людини, що включає призначення ссавцю, якому необхідне таке лікування, сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі у кількості, ефективній при лікуванні такого розладу або стану.

Даний винахід також стосується способу лікування розладу або стану, який лікується шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, переважно людини, який полягає у призначенні ссавцю, якому необхідне таке лікування, сполуки формули !, або її фармацевтично прийнятної солі, в кількості, що є ефективною при лікуванні такого розладу або стану.

Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування розладу або стану вибраного з 7/0 Піпертензії, депресії (наприклад, депресії у хворих на рак, депресії у хворих на хворобу Паркінсона, депресії після інфаркту міокарда, субсиндромально симптоматичної депресії, депресії у безплідних жінок, депресії в педіатри, великої депресії одиничних епізодів депресії, рекурентної депресії, депресії індукованої зловживанням дітьми, та післяпологової депресії), стану загального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії та простих фобій), посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, 7/5 розладів харчування (наприклад, анорексії нервової та булімії нервової), ожиріння, хімічних залежностей (наприклад, залежності від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), "гістамінового" головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті (наприклад, деменції, амнезії, та вікових змін когнітивних функцій (ВЗ3КФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізму індукованого нейролептиками та пізніх діскінезій), ендокринних розладів (наприклад, гіперпролектинемії), вазоспазму (особливо в церебральних судинах), мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту (перистальтики та секреції), негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, дрібноклітинної легеневої карциноми), хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з сч ов судинними розладами) у ссавця, переважно людини, що містить ефективну кількість антагоніста або агоніста рецептора серотоніну 1А, або ефективну кількість антагоніста або агоніста рецептора серотоніну 10 сполуки і) формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятний носій.

Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, переважно у людини, що містить ю зо ефективну кількість антагоніста або агоніста рецептора серотоніну ТА, або ефективну кількість антагоніста або агоніста рецептора серотоніну 10 сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично (7-7 прийнятний носій. о

Даний винахід також стосується способу лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії (наприклад, депресії у хворих на рак, депресії у хворих на хворобу Паркінсона, депресії після інфаркту с міокарда, субсиндромально симптоматичної депресії, депресії у безплідних жінок, депресії в педіатрії, великої «о депресії, одиничних епізодів депресії, рекурентної депресії, депресії індукованої зловживанням дітьми, та післяпологової депресії), стану загального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії та простих фобій), посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, розладів харчування (наприклад, анорексії нервової та булімії нервової), ожиріння, хімічних залежностей (наприклад, залежності « від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), "гістамінового" головного болю, па) с мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті . (наприклад, деменції, амнезії, та вікових змін когнітивних функцій (ВЗКФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, и?» деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізму індукованого нейролептиками та пізніх діскінезій), ендокринних розладів (наприклад, гіперпролектинемії), вазоспазму (особливо в церебральних судинах), мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту (перистальтики та секреції), негативних симптомів шизофренії,

Ге» передменструального синдрому, синдрому фіброміалгії нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, дрібноклітинної легеневої карциноми), ю хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з судинними розладами) у ссавця, о переважно людини, який полягає у призначенні ссавцям, яким необхідне таке лікування, ефективної кількості 5р антагоніста або агоніста рецептора серотоніну 1А, або ефективної кількості антагоніста або агоніста рецептора - серотоніну 10 сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі. с Даний винахід також стосується способу лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, переважно у людини, який полягає у призначенні ссавцю, якому необхідне таке лікування, ефективної кількості антагоніста або агоніста рецептора серотоніну 1А, або ов ефективної кількості антагоніста або агоніста рецептора серотоніну 10 сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.

Ф) Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування стану або розладу, який може лікуватися ка шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, переважно у людини, що містить: а) фармацевтично прийнятний носій; во Б) сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль; та с) інгібітор повторного поглинання 5-НТ, переважно сертралін, або його фармацевтично прийнятну сіль; в якій кількість активних сполук (тобто, сполуки формули ! та інгібітора повторного поглинання 5-НТ) є такою, що комбінація є ефективною у лікуванні такого розладу або стану. 65 Даний винахід також стосується способу лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, переважно у людини, який полягає у призначенні ссавцю,

який потребує такого лікування: а) сполуки формули І, визначеної вище, або її фармацевтично прийнятної солі; та

Б) інгібітора повторного поглинання 5-НТ, переважно сертраліну, або його фармацевтично прийнятної солі; де кількість активних сполук (тобто, сполуки формули І! та інгібітора повторного поглинання 5-НТ) є такою, що комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану.

Даний винахід також стосується способу лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, переважно у людини, який полягає у призначенні ссавцю, який потребує такого лікування: 70 а) агоніста або антагоніста 5-НТ1А, або його фармацевтично прийнятної солі; та р) антагоніста 5-НТ10О формули І, або його фармацевтично прийнятної солі, де кількість активних сполук (тобто, агоніста та антагоніста 5-НТ1А та антагоніста 5-НТ10О) така, що комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану.

Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування розладу або стану, який може 7/5 лікуватися шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, переважно у людини, що містить: а) агоніст або антагоніст 5-НТ1А або його фармацевтично прийнятну сіль; та

Б) антагоніст 5-НТ1О формули І або його фармацевтично прийнятну сіль; де кількість активних сполук (тобто, агоніста та антагоніста 5-НТ1А та антагоніста 5-НТ10О) така, що комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану.

Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотно адитивних солей сполуки формули І.

Прикладами фармацевтично прийнятних кислотно адитивних солей сполуки формули І! є солі хлористоводневої кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, фумарової кислоти, лимонної кислоти, бурштинової кислоти, саліцилової кислоти, щавлевої кислоти, бромистоводневої кислоти, фосфорної кислоти, метансульфокислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, ди-п-толуоїлвинної кислоти, та мигдалевої кислоти. сч

Якщо не вказано інше, термін "галоген", який вживається тут, включає фтор, хлор, бром та йод.

Якщо не вказано інше, термін "алкіл", який вживається тут, може бути прямим, розгалуженим або циклічним, і) та може включати прямі та циклічні замісники, а також розгалужені та циклічні замісники.

Термін "лікування", який використовується тут, стосується реверсії, полегшення, інгібування, або попередження розладів або станів до яких використовується термін "лікування", або один або більшу кількість ю

Зо бимптомів таких захворювань або станів. Термін "терапія", який використовується тут, стосується дій пов'язаних з лікуванням, коли як термін "лікування" вживається у значенні визначеному тільки що вище. --

Сполуки формули І можуть мати оптичні центри, та через це можуть зустрічатись у різних енантіомерних су формах. Винахід стосується усіх енантіомерів, діастереомерів, та інших стереоізомерів сполук формули Її, а також їх рацемічних сумішей та їх інших сумішей. с

Даний винахід також стосується всіх радіомічних форм сполуки формули І. Переважними радіомічними «о сполуками формули | є такі, в яких радіомітки вибирають з ЗН, "С, С, 18Е,123) та 71251, Такі радіомічні сполуки корисні у якості засобів дослідження та діагностики при дослідженні фармокінетики метаболізму та у дослідженнях зв'язування як у тварин так і у людини. « "Модуляція серотонінергічної нейротрансмісії, термін, який вживається тут, стосується збільшення або 70 покращення, або зменшення або уповільнення нейронного процесу, в ході якого серотонін виділяється - с пре-синаптичною клітиною при її збудженні, перетинає синапсис, таким чином стимулюючи або інгібуючи й пост-синаптичну клітину. и"? "Хімічна залежність," термін, який вживається тут, означає анормальне бажання або сильне бажання, або звичку до наркотиків. Такі наркотики загалом вводяться особі, що знаходиться в залежності, будь-яким з багатьох способів введення, включаючи пероральний, парентеральний, назальний способи, або шляхом б вдихання. Прикладами хімічних залежностей, які лікуються способом згідно з даним винаходом є алкогольна залежність, залежність від нікотину, кокаїну, героїну, фенобарбіталу, та бензодіазепінів (наприклад, Валіуму ді (товарний знак)). "Лікування хімічної залежності, термін, який вживається тут, означає зменшення або ав! ослаблення такої залежності. цу Сертралін, (15-цис)-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-М-метил-1-нафталенамін, термін, який вживається тут, має хімічну формулу С47Н.7МСІ» та наступну структурну формулу сл Мнен, вОщі юс о с а 60 Його синтез описаний у патенті Сполучних Штатів 4,536,518, власником якого є Пфайзер Інк. Гідрохлорид сертрапіну корисний у якості антидепресанту та аноректичного агента, та також є корисним при лікуванні депресії, хімічних залежностей, стану неспокою, обесивно-компульсивних розладів, фобій, панічних розладів, посттравматичного стрес-розладу, та передчасної еякуляції.

Сполуки формули І можуть бути виготовлені згідно з наступними схемами реакцій та обговореннями. Якщо не 65 вказано інше, Неї, Е", та К2, ВЗ і В", та структурна формула | у наступних схемах реакцій та обговоренні є такими, як визначено вище.

Схема 1

Н он 7 "нс

Нео)

За зеттитяннв

М М

М С дн їй Ге

ЧІ) (1) . н в! 2 сі Кк м

Кі С. й щі М о й 09 Мо й (у придин Фо рву схема 1 продовження 5О,Сн, сн,вОсї он с основа ї,

Ко Іо о

М М в дО, мох

Шо М. т с С о ів) зо | мам (М й «- «в) . М І Н, гідрування Мн, с каталізатор (наприклад Р4-С) з.

М є м в |се) ря у

І 2

Мо |: Мо В «

М) мо

МннНеї не) с Хг «хлор або бром Й Й коли Неї х необов'язково заміщений

Г. » М несе 2-піримідиніл и в й -

Сл (наприклад, Мао» хни, необов'язково заміщений ні в: 2-піридиніл то (е)) Іх ко Схема 1 ілюструє спосіб одержання сполуки формули І, що має (7К, З9аб)-транс, (75, 9Заб5)-цис або рацемічну стереохімію. Вони вказані у схемі 1 як сполуки формули ІА. Та ж сама методика може бути застосована для о одержання всіх сполук формули І, незалежно від їх стереохімії, використовуючи вихідну сполуку формули ІЇ, що - 20 має ту ж стереохімію у 7 та 9а хіральних центрах, як і бажаний продукт. Посилаючись на схему 1, сполуку формули ІІ піддавали зняттю захисту утворивши адитивну сіль хлористоводневої кислоти формули ПП. Це сл можливо здійснити додавши безводну хлористоводневу кислоту (НСІ) у диетиловий етер, інший диалкіловий етер або галогенвуглецевий розчинник приблизно при кімнатній температурі. Ця реакція може бути також проведена без розчинника з використанням трифторацетової кислоти, в цьому випадку утворюється адитивна 29 сіль трифторацетової кислоти. Ця реакція загалом триває приблизно від 2 до, приблизно, 18 годин.

ГФ) Відповідна сполука формули ІМ може бути одержана шляхом реакції сполуки формули П з попередньої реакції з прийнятною сполукою формули Х, в якій Б та БК? є, такими як зазначено вище в визначенні сполук іме) ре : - й й формули І, та 1,8-діазбіцикло|5.4.01-андец-7-ену (ДБА). Цю реакцію звичайно проводять в піридині, при температурі від приблизно 507С до приблизно 110"С, за час приблизно від 1 до приблизно 48 годин. 60 Сполука формули ІМ може бути перетворена у сполуку формули М шляхом її реакції з метансульфонілхлоридом, основою якого є третинний амін, такий як триетиламін (ТЕА), в метиленхлориді або в іншому галогенвуглецевому розчиннику, при температурі приблизно від -57С до приблизно кімнатної температури, за час приблизно від 10 хвилин до, приблизно, 2 годин. 65 Шляхом реакції сполуки формули М з сполукою формули Ма "Мз, або, більш загально, М'М3, де М' є прийнятним катіоном лужного металу таким як Гі" або К", або М" є катіон тетра-(С41-С/) апкіламмонію, такий як тетрабутиламмоній, одержують відповідну сполуку формули МІ. При гідруванні сполуки формули Мі використовуючи тиск водню приблизно від 1-5 атмосфер, у присутності каталізатора такого як палладій на вугіллі (Ра-С), у розчиннику такому як етанол або метанол, при температурі від приблизно 07С до приблизно 80"С, переважно приблизно при 20"С, утворюється відповідний амін формули МІ.

Сполука формули МІЇ може бути перетворена у кінцевий продукт формули ІА шляхом її реакції з сполукою формули Не!-Х2, в якій Неї є 4

Є з т з та Х2 є хлором або бромом якщо Неї є, необов'язково, заміщеним 2-піримідинілом та Х є бромом якщо Неї є, необов'язково, заміщеним 2-піридинілом. Цю реакцію звичайно проводять в високо киплячому розчиннику такому як М,М-диметилфомамід (ДМФА) або ізо-аміловий спирт в присутності основи такої як карбонат натрію 7/5 (Ма»СО») або карбонат калію (К».СО»3), переважно карбонату натрію, при температурі приблизно від 807С приблизно до температури кипіння розчинника, переважно приблизно при 100"С.

Якщо не вказано інше, тиск в кожній з вищеназваних реакцій не є критичним. Загалом, реакції будуть проводитись під тиском приблизно від однієї до приблизно трьох атмосфер, переважно при тиску навколишнього середовища (приблизно одна атмосфера).

Сполуки формули І, які є основними за своєю природою, здатні утворювати велику кількість різних солей, з різними органічними та неорганічними кислотами. Не зважаючи на те, що такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для введення тваринам, на практиці часом бажано ізолювати сполуку формули І від реакційної суміші як фрамацевтично неприйнятну сіль, та потім просто перетворити цю сіль у вільну основу обробивши лужним реагентом, та потім перетворивши вільну основу на фармацевтично прийнятну кислотно адитивну сіль. с Кислотно адитивні солі основних сполук згідно з даним винаходом легко готуються обробленням основної сполуки необхідною кількістю обраної мінеральної або органічної кислоти у водному розчиннику або у і) відповідному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Шляхом ретельного випаровування розчинника, утворюють бажану тверду сіль.

Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно адитивних солей ю зо основних сполук згідно з даним винаходом, є такі, що утворюють нетоксичні кислотно адитивні солі, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як хлорводневу, гідробромідну, гідройодидну, нітратну, -- сульфатну або бісульфатну, фосфатну або кислотно фосфатну, ацетатну, молочнокислу, цитратну або кислотну о цитратну, виннокислу або бівиннокислу, сукцинатну, малеатну, фумаратну, глюконатну, сахаратну, бензоатну, метансульфонатну та памоатну (тобто, 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі. с

Сполуки формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі (надалі "активні сполуки") корисні при психотерапії «о та є потенційними агоністами та/або антагоністами рецепторів серотоніну ТА (5-НТ1А) та/або серотоніну 10 (5-НТ10). Активні сполуки корисні при лікуванні гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальної фобії та простих фобій), посттравматичнного стрес-синдрому, аутизму, сексуальних розладів (наприклад, передчасної еякуляції), розладів харчування (наприклад, анорексії нервової « 40..7а булімії нервової), ожиріння, хімічних залежностей (наприклад, залежності від алкоголю, кокаїну, героїну, з с фенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), "гістамінового" головного болю, мігрені болю, хвороби

Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті (наприклад, деменції, ;» амнезії, та вікових змін когнітивних функцій (ВЗКФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі

Паркінсона, паркінсонізму індукованого нейролептиками та пізньої діскінезії), ендокринних розладів (наприклад, гіперпролектинемії), вазоспазму (особливо в церебральних судинах), мозочкової атаксії, розладів

Ге» шлунково-кишкового тракту (перистальтики та секреції), негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгії нетримання при стресі, хвороби Туретта, ю трихокриптомани, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку (наприклад, дрібноклітинної легеневої карциноми), о хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю (пов'язаного з судинними розладами).

Спорідненості сполук згідно з даним винаходом для різних рецепторів серотонін-ї можуть бути визначені, - використавши стандартні дослідження по зв'язуванню радіолігандів як описано в літературі. Спорідненість сп 5-НТ1А може бути виміряна за допомогою методики Ноуег еї.а). (Вгаіїп Кез., 376. 85 (1986)). Спорідненість 5-НТ10 може бути виміряна за допомогою методики Нешйгіпу та Регоціка (у. Мешгозсі. 7, 894 (1987)).

Активність іп мйго сполук по зв'язуванню 5-НТ1О може бути визначена згідно до наступної методики. дв Тканину хвостів бичків гомогенізували і суспендували в 20 об'ємах буферу, що містить 50мММ ТКІЗ-гідрохлорид (трід(гідроксиметиліІ|амінометану гідрохлорид) з рН 7,7. Гомогенат центрифугували при 45000об/хв протягом 10

Ф) хвилин. Надосадкову рідину відокремлювали і одержаний осад ресуспендувапи в приблизно 20 об'ємах 50ММ ка ТАКІ5-гідрохлоридного буферу з рН 7,7. Цю суспензію інкубували протягом 15 хвилин при 37"С, після чого суспензію знову центрифугували при 45000об/хв протягом 10 хвилин і надосадкову рідину відокремлювали. во Одержаний залишок (приблизно 1 грам) суспендували в 150мл буферу 15мМ ТКІЗ-гідрохлориду, що містить 0,0195 аскорбінової кислоти з кінцевим рН 7,7 і також містить 10мММ паргиліну і 4мММ хлориду кальцію (Сасі»).

Суспензію перед використанням зберігали на льоду, принаймні, 30 хвилин.

Інгібітор, контрольний і розчинник інкубували згідно з наступною методикою. До 5Омл 2095 розчину диметилсульфоксиду, (ДМСО)/8095 дистильованої води додавали 200мл тритійованого 5-гідрокситриптаміну 65 (2нМ) в 50мММ буфері ТКІЗ-гідрохлориду, що містить 0,0195 аскорбінової кислоти з рН 7,7 і також містить 10ММ паргиліну і 4мММ хлориду кальцію, плюс Т0ОНМ 8-гідрокси-ДПАТ (дипропіламінотетраліну) і Л00нНМ месулерджину.

До цієї суміші додавали 75О0мл тканини з хвосту бичків і одержану суспензію перемішували до повної гомогенізації. Суспензію інкубували збовтуючи на водяній бані протягом 30 хвилин при 25"С. Після завершення інкубування суспензію фільтрували використовуючи скляний фільтр (наприклад, фільтри МУ/пайтап СБ/В). Осад тричі промивали 4мл 50ММ буферу ТКІ5З-гідрохлориду з рН 7,7. Осад поміщали в сцинтиляційну пляшечку, що місить 5мл сцинтиляційної рідини (аквазоль 2) залишали на ніч. Відсоток інгібування розраховували для кожної дози сполуки. Значення ІСеко вираховували з значення відсотку інгібування.

Здатність сполуки згідно з даним винаходом зв'язувати 5-НТ ід рецептори визначали згідно до наступної методики. Тканину кори мозку коричневих щурів гомогенізували і розділяли на зразки по 1 граму і розводили 10 70 об'ємами 0,32М розчину сахарози. Суспензію центрифугували при 90боб/хв протягом 10 хвилин, надосадкову рідину відокремлювали і центрифугували при 70000об/хв протягом 15 хвилин. Надосадкову рідину відокремлювали і осад суспендували в 10 об'ємах 15мМ ТКІ5-гідрохлориду з рН 7,5. Суспензію залишали для інкубування на 15 хвилин при 37"С. Після завершення інкубування суспензію центрифугували при 70000об/хв протягом 15 хвилин і надосадкову рідину відокремлювали. Одержаний залишок тканини суспендували в 5Х0ММ буфері ТКІ5-гідрохлориду з рН 7,7, що містить 4МмМ хлориду кальцію і 0,190 аскорбінової кислоти. Тканини зберігали при -70"С до проведення експерименту. Тканини розморожували безпосередньо перед використанням, розводили 10мМ паргілином і зберігала на льоду.

Тканини інкубували згідно з наступною методикою. Одержували різні дози інгібітору, п'ятдесят мікролітрів контрольного або розчиннику (кінцева концентрація ДМСО 1905). До цього розчину додавали 200мл тритійованого

ЗНМ розчину ДПАТ в 50мМ буфері ТКІ5-гідрохлориду з рН 7,7, що містить 4мММ хлориду кальцію, 0,0190 аскорбінової кислоти і паргиліну. До цього розчину додавали 750мл тканини і одержану суспензію перемішували до повної гомогенізації. Суспензію інкубували збовтуючи на водяній бані протягом 30 хвилин при 37"С. Розчин фільтрували, двічі промивали 4мл 10ММ буферу ТКІЗ-гідрохлориду з рН 7,5, що містить 154мМ розчин хлориду натрію. Відсоток інгібування розраховували для кожної дози сполуки, контрольної речовини і розчинника. сч дв Значення ІСво вираховували з значення відсотку інгібування.

Сполуки формули | згідно з винаходом описані у наступних Прикладах досліджувались на предмет і) спорідненості 5-НТТА та 5-НТ1О0 з використанням вищезазначених методик. Всі тестовані сполуки згідно з винаходом показали ІСсо менше ніж О,бОмММ для спорідненості 5-НТ1О та ІС бо менше ніж 1,0мММ для спорідненості 5-НТІА. ю зо Агоністичну і антагоністичну активність сполук по відношенню до 5-НТ.д і 5-НТ/р рецепторів визначали використовуючи насичений розчин згідно з наступною методикою. Самців гвінейської свині Хартлі позбавляли -- голови і висікали 5-НТ 4 рецептори з гіпокампу, в той час як 5-НТ/ ро рецептори одержували шляхом нарізання на о

З5О0ММ чопері тканин Маклвеана і висікали чорну речовину з прийнятних шматочків. Індивідуальну тканину гомогенізували в 5мММ буфері НЕРЕЗ, що містить 1ММ ЕСТА (рН 7,5) використовуючи ручний склянотефлоновий с гомогенізатор і центрифугували при 35000 х д протягом 10 хвилин при 4"С. Осад суспендували в 100мМ буфері «о

НЕРЕ5, що містить ТММ ЕСТА (рН 7,5) до кінцевої концентрації протеїну 20мг (гіпокамп) або 5мг (чорної речовини) протеїну на колбу. Додавали наступні агенти, так щоб реакційна суміш в кожній колбі містила 2,0ММ

МаСІ», 0,5ММ АТФ 1,0ММ цАМФ, 0,5мМ ІВМХ, 10мММ фосфокреатину, 0,31мг/мл креатинфосфокінази, 100ММ СТР і 0,5-1 мікрокюрі (З2РІ-АТФ (ЗОСі/ммоль:МЕС-003 - Мем Епдіапі Мисіеаг). Інкубування ініціювали додаванням « 70 тканини до кремнієвих колб мікроцентрифуги (в трьох копіях) при З0"С протягом 15 хвилин. В кожну колбу - с додавали 20мл тканини, 1Омл лікарського засобу або буферу (кінцева концентрація 10Х), ТОмл З32НМ агоністу ц або буферу (кінцева концентрація 10Х), 2о0мл форсколіну (кінцева концентрація ЗММ) і 40мл попередньої "» реакційної суміші. Інкубацію закінчували додаванням 1О0Омл 295 ЗО5, 1,3мММ цАМФ, 45ММ АТФ розчину, що містить 40000 дрт (НІ-ЧАМФ (ЗО0Сі/ммоль: МЕТ-275 - Мем/ Епдіапа Мисієаг) для визначення відновлення ЦАМФ з колонок. Розділення | З2РІАТФ і Г2РІЦАМФ виконували використовуючи метод Заотоп еї аї., Апа/мбісаї (о) Віоспетівігу. 1974, 58, 541-548. Радіоактивність визначали кількість сцинтиляцій рідини. Визначали з максимальне інгібування для 5-НТ 34 рецепторів 10Мм (К)-8-ОН-ДПАТ і для 5-НТ.р рецепторів З32О0НМ 5-НТ. 95 інгібування тестуємими сполуками розраховували по відношення до ефективності інгібування (К)-8-ЮН-ДПАТ («в для 5-НТд рецепторів або 5-НТ для 5-НТ р) рецепторів. Реверсування викликане інгібуванням агоністом, яким є -/ 20 форсколінаденілатциклаза розраховували по відношенню до дії З2НМ агоністу.

Сполуки тестували на активність іп мімо в якості антагоністів 5-НТ10О агоністів індукованої гіпотермії у сл гвінейських свиней згідно з наступною методикою.

Самців гвінейських свиней Хартлі з Чарльз Рівер, одержували з вагою 250-275грам і використовували в якості об'єкту тестування з вагою 300-600. Гвінейських свиней тримали в стандартних лабораторних умовах з графіком освітлення з 7 до 19 годин протягом принаймні семи днів перед експериментом. Їжу і воду давали аа

Ге! Ірішт до часу тестування.

Сполуки винаходу призначали у вигляді розчину із розрахунку мл/кг. Використовували різноманітні ко розчинники в залежності від розчинності сполуки. Тестуємі сполуки зазвичай призначають або за шість хвилин до перорального або разом з підшкірним введенням 5-НТ 4р оагоністу, такого як 60 І3-«1-метилпіролідин-2-ілметил)-1Н-індол-5-ілІ|-(З-нітропіридин-З-іл)амін, який одержували як описано в публікації РСТ УМО 93/11106, що опублікована 10 червня 1993, який призначали в дозі 5,бмг/кг, підшкірно. Перед першим вимірюванням температури кожну гвінейську свиню поміщали в чисту пластикову коробку, що містить дерев'яні стружки і металічне решітчасте дно і залишали для акліматизації на ЗО хвилин. Тварин повертали до тієї ж самої коробки кожен раз після вимірювання температури. Під час кожного вимірювання кожну тварину б5 міцно тримали однією рукою протягом 30 секунд. Для вимірювання температури використовували пальцевидний термометр з маленьким тваринним зондом. Зонд виготовлений з напівгнучкого нейлону з епоксидним кінчиком.

Температурний зонд вводили на бсм в задній прохід і тримали протягом 30 секунд або до одержання стабільного значення. Значення температур занотовували.

В експериментах з пероральним прийомом, температуру вимірювали за 90 хвилин до введення лікарського препарату, тестуємі сполуки вводили за бО хвилин і за ЗО хвилин до початку дослідження. 5-НТ зр агоніст вводили на 0 хвилині і температуру вимірювали через З0, 60,120 і 240 хвилин після введення агоністу.

В експериментах з підшкірним введенням, температуру вимірювали за 30 хвилин до введення лікарського препарату. Вводили тестуємі сполуки і 5-НТ10 агоніст і температуру вимірювали через ЗО, 60, 120 і 240 хвилин після їх введення. 70 Одержані данні аналізували шляхом двостороннього аналізу повторених вимірювань в аналізаторі

Нюмена-Кеулса.

Оцінку активності сполук і солей в якості антимігреневих агентів визначали по їх здатності імітувати дію суматриптану на стрічку підшкірної вени собаки (Р.Р.А. НитрпПгеу еї аї!., Вг. ). Ріапгтасої!., 1988; 94: 1128).

Ця дія може бути блокована метіотефіном, відомим антагоністом серотоніну. Суматриптан є відомим 7/5 препаратом корисним при лікування мігрені і викликаємих селективним підвищенням опору судин сонної артерії у 5 анастезійованих собак. Було припущення, що це є основною їх дією Репмжіск еї аї., Вгйізй доигпа! ої

Рпагтасоіоду.. 1989; 96: 83.

Активність агоніста серотоніну 5-НТ1 може бути визначена дослідженням зв'язування рецептора іп міо, як описано для рецептору 5-НТ хд, використовуючи в якості джерела рецептору кору головного мозку щурів і

І'НІВ-ОН-ДПАТ, в якості радіоліганда (0. Ноуегеда!., Еигор. У). Рпагтасої., 1985; 118: 13), і як описано для 5-НТ 19 рецептору, використовуючи хвіст бичка, в якості джерела рецептору і | НІ5-НТ, в якості радіоліганда (В.Е.

Нешіпд апа 5.9. Регоціка, У, Мепйгозсіепсе, 1987;7: 894). (1987)). З усіх активних сполук, які протестували, усі показали значення ІСво у одному з двох досліджень 1ММ або менше.

Сполуки формули І можуть переважно бути використаними у комбінації з одним або більше терапевтичними СМ агентами, наприклад, різними антидепресивними агентами такими як трициклічні антидепресанти (наприклад, о амітриптилін, дотіепін, доксепін, триміпрамін, бутрипілен, кломпірамін, дезіпрамін, іміпрамін, іпріндол, лофепрамін, нортиптилін або протриптилін), інгібіторами моноаміноксідази (наприклад, ізокарбоксазид, фенелзін або транилциклопрамін), або з інгібіторами повторного поглинання 5-НТ (наприклад, флувоксамін, сертралін, флуоксетин або пароксетин), та/або з агентами проти хвороби Паркінсона такими як дофамінергічними агентами М (наприклад, леводопа, переважно у комбінації з інгібітором периферійної декарбоксилази, наприклад «- бензеразідом або карбідопою, або з агоністом допаміну наприклад бромкриптином, лізуридом або перголідом).

Слід розуміти, що даний винахід включає використання сполуки загальної формули (І) або її фізіологічно (ав) прийнятної солі або сольвату у комбінації з одним або більше іншими терапевтичними агентами. сч

Сполуки формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі, у комбінації з інгібітором повторного поглинання 5-НТ (наприклад, флувоксаміном, сертрапіном, флуоксетином або пароксетином), переважно сертраліном, або його фармацевтично прийнятною сіллю або поліморфом (комбінація сполуки формули І з інгібітором повторного поглинання 5-НТ далі позначається як "активна комбінація"), корисні при фізіотерапії та можуть бути використані при лікуванні або попередженні розладів, лікуванню або попередженню яких сприяє модуляція « серотонінергічної нейротрансмісії, таких як гіпертензія, депресії (наприклад, депресія у хворих на рак, депресія у хворих на хворобу Паркінсона, депресія після інфаркту міокарда, субсиндромально симптоматична т с депресія, депресія у безплідних жінок, депресія педіатрії велика депресія, одиничні епізоди депресії, ч рекурентна депресія, депресія індукована ожирінням дітей, та післяпологова депресія), стан загального » неспокою, фобії (наприклад, агорафобія, соціальна фобія та прості фобії), посттравматичний стрес-синдром, аутизм, передчасна еякуляція, розлади харчування (наприклад, анорексія нервова та булімія нервова), ожиріння, хімічні залежності (наприклад, залежність від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину (о) та бензодіазепінів), "гістаміновий" головний біль, мігрень, біль, хвороба Альцгеймера, обесивно-компульсивний з розлад, панічний розлад, розлади пам'яті (наприклад, деменція, амнезія, та вікові зміни когнітивних функцій (ВЗ3КФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменція при хворобі Паркінсона, паркінсонізм індукований («в нейролептиками та пізні діскінезії), ендокринні розлади (наприклад, гіперпролектинемія), вазоспазм (особливо -кУ 20 в церебральних судинах), мозочкова атаксія, розлади шлунково-кишкового тракту (перистальтики та секреції), негативні симптоми шизофренії, передменструальний синдром, синдроми фіброміалгії, нетримання при стресі, сл хвороба Туретта, тріхокриптоманія, клептоманія, чоловіча імпотенція, рак (наприклад, дрібноклітинна легенева карцинома), хронічна пароксизмальна гемікранія та головний біль (пов'язаний з судинними розладами).

Дія інгібіторів повторного поглинання серотоніну (5-НТ), переважно сертраліну, направлена проти депресії; Хімічних залежностей, станів неспокою, включаючи панічній розлад, станів загального неспокою, агорафобії,

Ге! простих фобій, соціальної фобії, посттравматичного стрес-синдрому, обесивно-компульсивного розладу, аутизму, передчасної еякуляції у ссавців, включаючи людей, частково через їх здатність блокувати (пе ко синаптосомальне поглинання серотоніну.

Патент США 4,536,518 описує синтез, фармацевтичну композицію та використання сертраліну проти депресії 60 та повністю включений до цього опису з посиланнями на нього.

Активність активної комбінації як антидепресантів та пов'язаних фармакологічних властивостей може бути визначена нижчезазначеними способами (1)-(4), які описані у Кое, В. еї. аїЇ., доигпа!І ої РНагтасоіоду та

Ехрегітепіа! Тнегареціїсв, 226 (3). 686-700 (1983). Зокрема, активність може бути визначена вивчивши (1) здатність вплинути на спроби мишей втекти від плаваючого баку (тест Порсолта на мишах "стан відчаю"), (2) 65 здатність посилювати симптоми поведінки мишей іп мімо, яка викликана 5-гідрокситриптофаном, (3) їх здатність антагонізувати активність, яка зменшує кількість серотоніну, гідрохлориду п-хлорамфетаміну в мозку пацюків іп мімо, та (4) здатність блокувати поглинання серотоніну, норепінефріну та допаміну синаптосомальними клітинами мозку у пацюків іп міго. Здатність активної комбінації перешкоджати резерпіновій гіпотермії у мишей іп мімо може бути визначена за допомогою способів описаних у патенті США Мо4,029,731.

Композиції згідно з даним винаходом можуть утворені відомим способом використовуючи один або більше фрармацевтично прийнятні носії. Таким чином, активні сполуки згідно з даним винаходом можуть бути утворені для перорального, буккального, інтраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального призначення, або у формі, зручній для вдихання або вдування. 70 Для перорально призначення, фармацевтичні композиції можуть мати форму, наприклад, таблеток або капсул, що одержують загальновідомими шляхами використовуючи фармацевтично прийнятні екципієнти, такі як зв'язуючі агенти (наприклад, прежелатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлозу); наповнювачі (наприклад, лактозу, мікрокристалічну целюлозу або фосфат кальцію); змащуючі агенти (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); розщеплюючи агенти /5 (наприклад, картопляний крохмаль або натрійгліколят крохмалю); або змочуючі агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті, використовуючи способи добре відомі спеціалісту в цій галузі. Рідкі рецептури, для перорального призначення, можуть мати форму, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть представляти собою сухий продукт, що розводиться водою або іншим придатним розчинником переди використанням. Такі рідкі рецептури можуть бути одержані використовуючи загальновідомі 2о способи з фармацевтично прийнятних наповнювачів, таких як суспендуючи агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлозу або гідрований їстівний жир); емульсифікуючі агенти (наприклад, лецетин або акацію); неводні розчинники (наприклад, мигдальну олію, естери жирів або етиловий спирт); і консерванти (наприклад, метил або пропіл п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).

Для букального призначення композиції можуть мати форму таблеток або коржиків і одержуватись з сч 2г5 ВИикористанням загальновідомих методів.

Активні сполуки згідно з винаходом можуть бути приготовані для парентального введення шляхом ін'єкцій, і) включаючи використання відомих способів катетеризації або вливання. Композиції для ін'єкцій можуть бути представлені у формах дозування, наприклад, в ампулах або в упаковці лікарських засобів для багаторазового прийому, з доданням консерванту. Композиції можуть мати форму суспензій, розчинів або емульсій у масляному ю зо або водному розчинниках, та можуть містити формуючі засоби такі як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі засоби. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для змішування з -- відповідним розчинником, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед використанням. о

Активні сполуки згідно з винаходом можуть мати форму ректальних композицій таких як суппозиторії або утримуючі клізми, наприклад, які містять відомі суппозиторні основи такі як масло какао або інші гліцериди. с

Для інтраназального призначення або призначення шляхом інгаляції, активні сполуки винаходу зазвичай «о вводяться у формі розчинів або суспензій з інгалятору, що здавлюється або накачується пацієнтом або у формі аерозольного спрею з герметичного контейнеру або розпилювача, з використанням придатного пропеланту, наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інші придатні гази. У випадку аерозолю у герметичному контейнері, дозована одиниця може бути визначена шляхом « забезпечення клапаном, що вивільнює визначену кількість. Герметичний контейнер або розпилювач можуть (/-З с містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картриджі (виготовляють, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або інсульфлаторі можуть містити порошкоподібну суміш сполуки винаходу і придатну ;» порошкоподібну основу, таку як лактоза або крохмаль.

Рекомендована доза активних сполук згідно з винаходом для перорального, парентерального або буккального введення людині середнього віку для лікування вищеназваних станів (наприклад, депресії) є 0,1 юЮ

Ге» 200мг активного інгредієнта за один раз, який може призначатись, наприклад, від одного до 4 разів на день.

Аерозольні рецептури для лікування вищезазначених станів (наприклад, мігрені) у людини середнього віку де роблять таким чином, щоб кожна вимірюєма доза або "пшик" аерозолю, містила від 20мкг до 100О0мкг сполуки о винаходу. Повна добова доза аерозолю зазвичай буде знаходитися в інтервалі від приблизно 10Омкг до 1Омг.

Призначатися вона може декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, одержуючи, наприклад, 1, 2 або - З дози за раз. сп У зв'язку з використанням активної сполуки згідно з даним винаходом з інгібітором повторного поглинання 5-НТ, переважно сертраліном, для лікування хворих, у яких виявлено будь-який з вищеназваних станів, слід зазначити, що ці сполуки можуть бути призначені самостійно або у комбінації з фбармацевтично прийнятними ов Носіями, будь-яким з вищевказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багаторазових дозах. Більш конкретно, активна комбінація може бути призначена у великій кількості різних форм (Ф, дозування, тобто вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними інертними носіями у ка формі таблеток, капсул, пігулок, пастилок, твердих льодяників, порошків, спреїв, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів, і т.і. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні бо водні середовища та різні нетоксичні органічні розчинники, і т.д. Більш того, такі оральні фармацевтичні композиції можуть бути відповідно підсолоджені та/або ароматизовані за допомогою різних засобів, які звичайно використовують для таких цілей. Загалом, сполуки формули І представлені у таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах приблизно від 0,595 до, приблизно, 9095 від загальної ваги композиції, тобто, в кількості, достатній для забезпечення бажаної дози, та інгібітор повторного поглинання 5-НТ, переважно 65 сертралін, представлений у таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах приблизно від 0,595 до, приблизно, 9095 від загальної ваги композиції, тобто, в кількостях достатніх для забезпечення бажаного дозування.

Рекомендована денна доза активної сполуки згідно з цим винаходом в композиції (композиція, що містить активну сполуку згідно з цим винаходом та інгібітор повторного поглинання 5-НТ) для перорального, парентерального, ректального або буккального призначення людині середнього віку для лікування вищезазначених станів становить приблизно від 0,01мг до, приблизно, 2000мг, переважно приблизно від 0,1мг до, приблизно, 200мг активного інгредієнта формули І на одноразову дозу, яка може бути введена, наприклад, від 1 до 4 разів на день.

Рекомендована денна доза інгібітора повторного поглинання 5-НТ, переважно сертраліну, в композиціях для 7/0 перорального, парентерального або буккального призначення людині середнього віку для лікування вищезазначених станів становить приблизно від 0,1мг до, приблизно, 200Омг, переважно від приблизно 1мг до, приблизно, 20Омг інгібітора повторного поглинання 5-НТ на одноразову дозу, яка може бути введена, наприклад, від 1 до 4 разів на день.

Переважне відношення дози сертраліну до активної сполуки згідно з даним винаходом в композиції для 7/5 перорального, парентерального або буккального призначення людині середнього віку для лікування вищезазначених станів становить приблизно від 0,00005 до, приблизно, 20,000, переважно приблизно від 0,25 до, приблизно, 2,000.

Аерозольні рецептури для лікування вищезазначених станів у людини середнього віку роблять таким чином, щоб кожна вимірюєма доза або "пшик" аерозолю, містила приблизно від 0,01мг до, приблизно, 10Омг активної 2о сполуки згідно з даним винаходом, переважно приблизно від 1мг до, приблизно, 1Омг такої сполуки. Аерозольні рецептури можуть призначатися декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, приймаючи, наприклад, 1, 2 або З дози кожного разу.

Аерозольні рецептури для лікування вищезазначених станів у людини середнього віку роблять таким чином, щоб кожна вимірюєма доза або "пшик" аерозолю містила приблизно від 0,01мг до, приблизно, 200Омг інгібітора сч ов повторного поглинання 5-НТ, переважно сертраліну, переважно приблизно від їмг до, приблизно, 200мг сертраліну. Призначати можна декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, приймаючи 1, 2 або З (8) дози кожного разу.

Як було зазначено раніше, інгібітор повторного поглинання 5-НТ, переважно сертралін, у комбінації з сполуками формули І легко пристосовується до терапевтичного використання у якості антидепрессивних агентів. юку зо Загалом, ці антидепрессивні композиції, які містять інгібітор повторного поглинання 5-НТ, переважно сертралін, та сполука формули | звичайно вводять у межах від, приблизно, 0,01їмг до, приблизно, 100мг - інгібітора повторного поглинання 5-НТ, переважно сертраліну, на кілограм маси тіла на день, переважно о приблизно від 0,1мг до, приблизно, 1Омг сертраліну на кілограм маси тіла на день; приблизно від О,001мг до, приблизно, 10О0мг сполуки формули І на кілограм ваги тіла на день, переважно приблизно від О,01мг до с приблизно 1Омг сполуки формули І на кілограм ваги тіла на день, хоча необхідно вносити зміни, враховуючи стан «о хворого, який проходить лікування, а також спосіб застосування.

Наступні приклади ілюструють утворення сполук згідно з винаходом. Точки плавлення невиправлені.

Показники ЯМР повідомляють частка на мільйон з посиланнями дейтерієвий сигнал з зразка розчинника (дейтеріохлорофом, якщо не зазначено інше). Особливі ротації були виміряні при кімнатній температурі «

Використовуючи довжину хвилі натрію О (589нм). Комерційні реагенти використовували без подальшого -птш) с очищення. ТГФ означає тетрагірофуран. ДМФ означає М,М-диметилформамід. Під хроматографія мають на увазі колонкову хроматографію з використанням силікагелю з ступенем зернистості 47-61, яка виконувалась під ;» тиском азоту (флеш-хроматографія). Кімнатна температура або температура навколишнього середовища - 20-2570. Для зручності, усі неводневі реакції перебігали під тиском азоту для збільшення виходу. Концентрація при зменшеному тиску означає, що використовували роторний евапоратор. б ПРИКЛАД 1 (7К,9аз)-ТРАНС-(2-(5-ФТОР-БЕНЗОЇ|ЧІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)У-ОКТАГІДРОПІРИДОІ1,2-а|ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛІ-(5-Ф ю ТОР-Піримідин-2-ІЛ)-АМІН о Стадія 1 (7К,9аз)-транс-7-азидометил-2-(5-фтор-бензо |Ц4| ізоксазол-3-іл)-октагідропіридої|1,2-а|піразин - Суміш, що складається з (7/К,Заз)-транс-метан сульфонової кислоти сп 2-(5-фтор-бензої|д|ізоксазол-З-іл)-октагідропіридої|1,2-а|піразин-7-іл естера (3,74г, 9 ммоль) та азиду натрію (1,27г, 19,бммоль), в М.М-диметилформаміді (2О0мл) перемішували та нагрівали при 757С протягом 18 годин.

Додали води (150мл), та одержаний розчин потім екстрагували трьома порціями метиленхлориду по 2Омл.

Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, екстрагували водою (50Омл), висушили (безводним сульфатом натрію), та концентрували іп масио отримуючи липку тверду речовину. Шляхом суспендування в гексані (50мл)

Ф) отримали гранульовану тверду речовину, яку фільтрували. Осад на фільтрі промивали гексаном (2Омл) та ка сушили іп масцо отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини (2,81г, 8795 виходу). ТШХ К, (пластинки силікагелю; елюювання сумішшю метанол/метиленхлорид - 4:96 в об'ємі; бо ультрафіолетове визначення): 0,48.

МС т/г 331 (М--1).

Вказану в заголовку сполуку з попереднього етапу (2,81г, 9,24ммоль), розчинену в суміші етанол/метанол 65 (7Омл та 2Омл, відповідно), гідрували (4Орзі; 70Омг 595 каталізатора палладія на вугіллі) протягом 2,5 годин.

Каталізатор видаляли фільтрацією. Шляхом концентрації фільтрату іп масо отримали вказану в заголовку сполуку (2,42г, 9495 виходу) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини.

МС т/ 305 (М'-1).

До частини розчину вказаної в заголовку сполуки з попередньої стадії (З0Омг, 1,0ммоль) в

М,М-диметилформаміді (Змл), додали карбонат натрію (21Омг, 2,0ммоль) та 2-хлоро-5-фтор-піримідин |1З3мг, 1,0ммоль; Ада Спет. Зста., 39, 691-696 (1985); У. РІпабоїпе Спет., 45, 417-430 (1989)), та добре перемішану 7/0 буміш нагрівали при 1007С протягом 18 годин. Додавали метиленхлорид (20мл) та воду (50мл), та гетерогенну суміш сильно перемішували перед екстрагуванням з свіжою порцією 20О0мл метиленхлориду. Відділений органічний екстракт, в свою чергу, екстрагували водою (ЗОмл), сушили (безводний сульфат натрію), та концентрували іп масио отримавши липку тверду речовину (354мг). За допомогою флеш-хроматографії цілого зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікрон; елюювання сумішшю метанол/метиленхлорид - 3:97 в об'ємі) /5 отримали вказаний в заголовку (вільна основа) продукт у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини (201мг, 51905 виходу).

МС т/ 401 (М--1).

Моногідрохлорідна сіль вказаної в заголовку сполуки

Вказану в заголовку сполуку, яка є вільною основою (200Омг, О,бммоль), розчинили в метиленхлориді (Змл).

Розчин безводного хлориду водню додавали в діетиловий етер (1,0М; бООмкл; О,бммоль), та одержаний розчин ретельно перемішували. Після видалення розчинника іп масо моногідрохлоридна сіль вказаної в заголовку сполуки мала вигляд аморфної твердої речовини (17Омг, 8290 виходу).

Моногідрохлорид "С ЯмМРю (125МН;, СОЗО0) 5 161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 156,4, 152,2, 150,3, 146,0, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6, 111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 57,1, 52,9, 51,0, 45,8, 44,5, 34,9, 26,3, 26,0ч/нм. с

ПРИКЛАД 2 о (7К,9аз)-ТРАНС-(2-(5-ФТОР-БЕНЗО|ЧІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)У-ОКТАГІДРОПІРИДО|1,2-а|ІПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛІ-ПІР

ИМІДИН-2-ІЛ)-АМІН

До частини розчину вказаної в заголовку сполуки з стадії 2, прикладу 1 (ЗООмг, 1,0ммоль) в

М,М-диметилформаміді (Змл), додавали карбонат натрію (21Омг, 2,О0ммоль) та 2-хлоропіримідин (113мг, 9 2,Оммоль), та суміш, яку ретельно перемішували, нагрівали при 1207С протягом 18 годин. Додавали воду (50мл), та суміш потім екстрагували з трьома порціями по 20мл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти, в свою - чергу, екстрагували таким же об'ємом води, сушили (безводний сульфат натрію), та концентрували іп масцо «3 одержавши (48О0мг) піну. За допомогою флеш-хроматографії усього зразка (силікагель,с елюювання з метанол/метиленхлорид - 4:96 в об'ємі) одержали вказану в заголовку сполуку (17бмг, 4695 виходу) У вигляді см безбарвної аморфної твердої речовини. ТШХ К, (пластинки силікагелю; елюювання сумішшю (Се) метанол/метиленхлорид - 4:96 в об'ємі; ультрафіолетове визначення): 0,27.

МС т/ 383 (М'-1).

Моногідрохлоридна сіль вказаної в заголовку сполуки «

Методом з попереднього прикладу, готували моногідрохлоридну сіль вказаної в заголовку сполуки у вигляді 470 безбарвної аморфної твердої речовини. - с Моногідрохлорид "С ЯМР (125МНа, СОЗ3О0) 5 161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 155,1, 119,0, 118,8, 1161, "» 116,0, 111,6, 111,5, 110,5, 107,6, 107,4, 100,0, 61,9, 56,9, 53,0, 51,0, 45,8, 44 1, 34,6, 26,2, 26,Оч/нм. " ПРИКЛАД З (7К,9АБ)-ТРАНС-(2-(5-ФТОР-БЕНЗО|ЧІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)У-ОКТАГІДРОПІРИДО|1,2-а|ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛІ-ПІР ИДИН-2-1Л)-АМІН (22) До частини розчину вказаної в заголовку сполуки з стадії 2, прикладу 1 (ЗООмг, 1,0ммоль) в г) М,М-диметилформаміді (Змл), додавали карбонат натрію (21Омг, 2,Оммоль) та 2-бромпіридин 94мкл, 2,О0ммоль), та ретельно перемішану суміш нагрівали при 7100"С протягом 18 годин. Додавали додаткову порцію о 2-бромпіридину (94мкл, 2,0ммоль), та суміш нагрівали при 1207С протягом додаткових 6 днів. Додавали воду -кл 20 (4Омл), та суміш потім екстрагували з трьома порціями по 20мл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, екстрагували водою (40мл), сушили (безводний сульфат натрію), та концентрували іп масио, сл одержавши бурштинову олію (69Омг). За допомогою флеш-хроматографії цілого зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікрон; елюювання з метанол/метиленхлорид - 4:96 в об'ємі) одержали вказану в заголовку сполуку (94мгГг, 2590 виходу) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. ТШХ К,; (пластинки силікагелю; елюювання 22 сумішшю метанол/метиленхлорид - 4:96 в об'ємі; ультрафіолетове визначення): 0,34.

Ге! М5 т/2 382 (М'-1).

Моногідрохлоридна сіль вказаної в заголовку сполуки о Методом з попереднього прикладу, готували моногідрохлоридну сіль вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. 60 Моногідрохлорид "ЗЯМР (125МН:, СО3О0) 5 161,1, 160,6, 160,0, 158,1, 153,4, 144,0, 135,5, 1190, 118,8, 116,1, 116,0, 114,0, 113,1, 111,6, 111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 56,5, 53,0, 51,0, 45,8, 44,6, 34,0, 26,1, 26,0ч/нм.

ПРИКЛАД 4 (75,9а5)-ЦИС-І2-(5-ФТОР-БЕНЗО|ЯЧІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ-ОКТАГІДРОПІРИДО|1,2-а|ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ-(5-ФТОР

ПІРИМІДИН-2-ІЛ)-АМІН бо Стадія 1

(75,9а5)-цис-метансульфонова кислота 2-(5-Фтор-бензої|4|ізоксазол-З3-іл)-октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-іл етер

До розчину (75,9а5)-цис-(2-(5-фтор-бензої|4|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-іл|-метанолу (3,0г, 9,вммоль) та триетиламіну (1,71мл, 12,0ммоль) в метиленхлориді (40мл) охолодженого в льодяній бані, додавали сульфонілхлорид метану (83бмкл, 11,0ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин перед гасінням за допомогою 1095 водного розчину бікарбонату натрію (бОмл). Реакційну суміш потім екстрагували з трьома порціями по ЗОмл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, екстрагували таким же об'ємом води, сушили (безводний сульфат натрію), та концентрували іп масио, /о одержавши вказану в заголовку сполуку (3,73г, 9996 виходу) у вигляді жовтої смоли. ТШХ К г (пластинки силікагелю; елюювання сумішшю метиленхлорид/метанол - 95:5 в об'ємі; ультрафіолетове визначення): 0,52.

МС т/г 384 (М--1).

Стадія 2 (75,9а5)-цис-7-азидометил-2-(5-фтор-бензо|д|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридої|1,2-а|іпіразин

Реакційну суміш, що складається з (75,9а5)-цис-метансульфонової кислоти 2-(5-фтор-бензої|д|ізоксазол-З-іл)-октагідропіридо|1,2-а|піразин-7-іл етер (3,73г, 9,7ммоль) та азиду натрію (1,23г, 19, О0ммоль) в М,М-диметилфомаміді (2Омл) перемішували та нагрівали при 757С протягом 18 годин.

Додавали воду (5Омл), та одержаний розчин екстрагували з трьома порціями по 5Омл метиленхлориду.

Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, екстрагували водою (5Омл), сушили (безводний сульфат натрію), та Концентрували іп масцо, одержавши бурштинову олію (3,65г). За допомогою флеш-хроматографії усього зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікрон; елюювання сумішшю метиленхлорид/метанол - 99:1 в об'ємі) одержали вказану в заголовку сполуку (614мг, 19956 виходу) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. ТШХ К,; (пластинки силікагелю; елюювання сумішшю метиленхлорид/метанол - 95:5 в об'ємі; ультрафіолетове визначення): 0,54. сч

МС т/г 331 (М--1).

Вказану в заголовку сполуку з попереднього етапу (614мг, 1,8бммоль), розчинену в розчині метанол/етанол (ІОмл та 2Омл відповідно) гідрували (4Орві; 154мг ої 595 каталізатора палладію на вугіллі) протягом 2 годин. ю зо Каталізатор фільтрували, та фільтрат концентрували іп масо, отримавши вказану в заголовку сполуку (421мг, 7495 виходу) у вигляді безбарвної смоли. ТШХ МК ; (пластинки силікагелю; елюювання сумішшю -- метиленхлорид/метанол - 8:2 в об'ємі; ультрафіолетове визначення): 0,38. о

МС т/ 305 (М'-1).

Стадія 4 с (75,9а5)-цис-(2-(5-фтор-бензо|д|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-іл-метил|-5-фтор-піримідин «о -2-іл)-амін

До розчину вказаної в заголовку сполуки з попереднього етапу (421мг, 1,4ммоль) в М,М-диметилформаміді (Змл), додавали карбонат натрію (29Змг, 2,8ммоль) та 2-хлор-5-фтор-піримідин (18Змг, 1,4ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 1007С протягом 18 годин. Додавали воду (З5мл), та одержаний розчин екстрагували трьома « порціями по ЗОмл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, екстрагували водою (ЗОмл), з с сушили (безводний сульфат натрію), та концентрували іп масо до виходу (618мг). За допомогою . флеш-хроматографії усього зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікрон; елюювання сумішшю и?» метанол/метиленхлорид - 2,5:97,5 в об'ємі) одержали вказану в заголовку сполуку (71мг, 1395 виходу) у вигляді білої аморфної твердої речовини. ТШХ К; (пластинки силікагелю; елюювання метанолом/метиленхлоридом - 2,5:97,5 в об'ємі): 0,30. б МС т/ 401 (М--1).

Вільна основа 3С ЯМР (125МН2, СОСІз) 5 161,7, 160,9, 160,1, 159,5, 157,6, 153,4, 151,4, 146,0, 145,9, по 118,6, 118,3, 116,9 (2), 111,8, 111,7, 107,9, 107,7, 60,8, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 44,3, 33,3, 26,1, 25,4ч/нм. (ав) ПРИКЛАД 5 цу 5 (75,9а5)-ЦИС-(2-БЕНЗО|ЯЧІЗОКСАЗОЛ-3-1Л)УОКТАГІДРОПІРИДОЇ|1,2-а4|ІПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ)-ПІРИМІДИН-2-ІЛ -АМІН сл Стадія 1 (75,9а5)-цис-метансульфонова кислота 2-(2,3-дигідро-бензо|д4|ізоксазол-3-іл)-октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил-етер

До розчину (75,9а5)-цис-3-іл-октагідропіридо|1,2-а|піразин-7-іл-метанолу (1,00г, З,Бммоль) та о триметиламіну (б1Омкл, 4,4ммоль) в метиленхлориді (2О0мл) охолодженого в льодяній бані, додавали метансульфонілхлорид (296бмкл, З3,вммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин перед іме) охолодженням з 1095 водним розчином бікарбонату натрію (40мл). Реакційну суміш потім екстрагували з метиленхлоридом (20мл). Органічний екстракт, в свою чергу, екстрагували водою (дві порції по ЗОмл), сушили 60 «(безводний сульфат натрію), та концентрували іп масца, одержавши вказану в заголовку сполуку (кількісний вихід) у вигляді бурштинової олії.

МС т/2 З66(М 1).

Стадія 2 (75,9а5)-цис-Азидометил-2-бензо|д|ізоксазол-З-іл-октагідропіридої|1,2-а|піразин 65 Суміш, що складається з месилатного продукту з попередньої стадії (1,28г, З,бммоль) та азиду натрію (455мг, 7,0ммоль) в М,М-диметилформаміді (7,5мл) перемішували та нагрівали при 757С протягом 18 годин.

Додавали воду (5Омл), та одержаний розчин екстрагували з трьома порціями по 40мл метиленхлориду.

Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, екстрагували водою (40мл), сушили (безводний сульфат натрію), та концентрували іп масо, отримавши аморфну тверду речовину (1,35г). За допомогою флеш-хроматографії усього зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікрон; елюювання сумішшю метиленхлорид/метанол - 95,5:0,5 в об'ємі) отримали вказану в заголовку сполуку (б80мг, 6290 виходу) у вигляді безбарвної олії. ТШХ К, (пластинки силікагелю; елюювання сумішшю метанол/метиленхлорид - 1:99 в об'ємі; ультрафіолетове визначення); 0,55.

МС т/ 313 (М--1).

Стадія З 70 (75,9а5)-цис-(2-Бензої|д|ізоксазол-З3-іл)-октагідропіридої|1,2-а|піразин-7-іл)-метиламін

Вказану в заголовку сполуку з попередньої стадії (68Омг, 2,18ммоль), розчинену в розчині метанол/етанол (4,85мл та 17мл відповідно), гідрували (4Орві; 17О0мг 595 каталізатора палладію на вугіллі) протягом 2 годин.

Каталізатор видаляли шляхом фільтрації. Концентруванням фільтрату іп масо одержували вказану в заголовку сполуку (410мг, 6695 виходу) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини.

МС т/г 287 (М--1).

Стадія 4 (75,9а5)-цис-(2-бензо|д|ізоксазол-3-іл-октагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметил)-піримідин-2-іл-амін

До розчину вказаної в заголовку сполуки з попередньої стадії (200мг, 0,7ммоль) в М,М-диметилформаміді (2мл), додавали карбонат натрію (148мг, 1,4ммоль) та 2-хлорпіримідин (8Омг, 0,7ммоль). Ретельно перемішану реакційну суміш потім нагрівали при 1207С протягом 18 годин. Додавали воду (40мл), та одержаний розчин екстрагували з трьома порціями по 20мл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, екстрагували водою (40мл), сушили (безводний сульфат натрію), та концентрувнням іп масца одержували олію (248мг). За допомогою флеш-хроматографії усього зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікрон; елюювання сумішшю метиленхлорид/метанол - 97:3 в об'ємі) одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної сч ов аморфної твердої речовини (бомг, 2595 виходу). ТШХ КК, (пластинки силікагелю; елюювання сумішшю метанол/метиленхлорид - 3:97 в об'ємі; ультрафіолетове визначення): 0,72. і)

МС т/ 365 (М'-1).

Вільна основа С ЯМР (125МН:, СОСІз) 5 164,4, 163,0, 161,6, 158,5, 129,9, 122,7, 122,6, 116,6, 110,9, 110,8, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 43,6, 33,4, 26,2, 25,4ч/нм. юю

ПРИКЛАД 6 (75,9А5)-ЦИС-(2-БЕНЗО|ЧІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ-ОКГАГІДРОПІРИДОІ1,2-а4)ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ)-(5-ФТОР-ПІРИМІ - дИНн-2-1Л)-АМІН ав)

До розчину вказаної в заголовку сполуки з стадії З, прикладу 5, (200мг, 0,7ммоль) в М,М-диметилформаміді (2мл), додавали карбонат натрію (148г, 1,4ммоль) та 2-хлоро-5-фторпіримідин (9Змг, 0,7ммоль). Ретельно сч перемішану реакційну суміш потім нагрівали при 1207С протягом 18 годин. Додавали воду (40мл), таодержаний «0 розчин екстрагували трьома порціями по 20мл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, екстрагували з порцією 4Омл води, сушили (безводний сульфат натрію), та концентруванням іп масо отримували олію. За допомогою флеш-хроматографії усього зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікрон; « елюювання метиленхлоридом/метанолом - 97,5:2,5 в об'ємі) одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини (56бмг, 2195 виходу). ТШХ К, (пластинки силікагелю; елюювання сумішшю - с метанол/метиленхлорид - 2,5:97,5 в об'ємі; ультрафіолетове визначення): 0,74. ц МС т/ 383 (М'-1). я Вільна основа С ЯМР (125МН2, СОСІз) 5 164,4, 161,6, 160,1, 153,4, 151,4, 146,0, 145,9, 143,4 29,9, 122,7, 122,6, 116,6, 110,9, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,8, 44,3, 33,3, 26,2, 25,4ч/нм.

ПРИКЛАД 7

Ме, (7К,9аз)-ТРАНС-(2-БЕНЗО|ЯЧІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ-ОКТАГІДРОПІРИДОЇ|1,2-а|)ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЇІЛ)-(5-ФТОР-ПІР з ИМІДИН-27Л)-АМІН

Стадія 1 о (7К,9аз)-транс-2-бензо|ч|ізоксазол-3-іл-7-метансульфонілметил-октагідропіридої|1,2-а|іпіразин -оУу 70 До ретельно перемішаного розчину (7К,9аз)-транс-7-гідроксиметил-2-(1,2-бензизоксазол-3-іл)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагідро-ІН-піридої|1,2-а|піразину сл (Б.9У. Ограп, патент США 5,719,286; виданий 2/17/98; 3,22г, 11ммоль) в метиленхлориді (бОмл) охолодженого в льодяній бані, послідовно додавали триетиламін (1,р9їмл, 14ммоль) та хлорид метансульфонілу (954мкл, 12ммоль). Після 10 хвилин, льодяну баню виймали, та реакційну суміш підігрівали за період більший ніж 15 го Хвилин. Перевірка за допомогою ТШХ (пластинки силікагелю; елюювання сумішшю метиленхлорид/метанол - о 95:5 в об'ємі; ультрафіолетове визначення) показала завершення реакції. Реакцію гасили за допомогою додавання 1095 водного розчину бікарбонату натрію (75мл). Реакційну суміш потім екстрагували з трьома о порціями по 5Хомл метиленхлориду. Видаленнням розчинника іп масца одержали вказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкої олії (кількісний вихід), яку використали в наступній стадії без подальшого очищення. 60 Стадія 2 (7К,9аз)-транс-7-азидометил-2-бензої|ч|ізоксазол-З3-іл-октагідропіридої|1,2-а|піразин

До розчину вказаної в заголовку сполуки з попередньої стадії (4,02г, 11ммоль) в М,М-диметилформаміді (25мл), додавали азид натрію (1,43г, 22ммоль), та одержану реакційну суміш перемішували та нагрівали при 70"С протягом 6О годин. Додавали воду (10Омл), та суміш потім екстрагували з трьома порціями по 7/Омл 65 метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти, в свою Чергу, екстрагували водою. Відділений органічний екстракт сушили (безводний сульфат натрію), та концентрували іп масо одержавши жовтувато-коричневу тверду речовину (4,25г). За допомогою флеш-хроматографії усього зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікрон; елюювання сумішшю метиленхлорид/метанол - 99,25:0,75 в об'ємі) одержали вказану в заголовку сполуку (1,80г, 5295 виходу) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини.

МС т/ 313 (М--1).

Стадія З (7К,9аз)-транс-(2-бензо|д|ізоксазол-3-іл-октагідропіридо/1,2-а|піразин-7-іл)у-метиламін

Розчин етанолу/метанолу (бО0мл та 15мл, відповідно) вказаної в заголовку сполуки з попередньої стадії (1,80г, 5,75ммоль) гідрували при 4Орзі, використавши 595 каталізатор палладію на вугіллі (45Омг) протягом 1,5 7/0 годин. Каталізатор фільтрували, та концентруванням фільтрату іп масио одержали вказану в заголовку сполуку (кількісний вихід) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини.

МС т/г 287 (М--1).

Стадія 4 (7К,Завз)-транс-(2-Бензо|4|ізоксазол-З3-іл-октагідропіридо/1,2-а|піразин-7-іл-метил)-(5-фтор-піримідин-2-іл) у/5 7амін

До розчину вказаної в заголовку сполуки з попередньої стадії (1,65г, 5,/7ммоль) в М,М-диметилформаміді (12мл), додавали карбонат натрію (1,22г, 12ммоль) та 2-хлоро-5-фторпіримідин (76б4мг, 5,7ммоль). Ретельно перемішану реакційну суміш потім нагрівали при 1107С протягом 18 годин. Додавали воду (75мл), та одержаний розчин екстрагували тричі з по ХОмл метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти сушили (безводний сульфат 2о натрію), та концентрували іп масо до одержання олії (2,8г). За допомогою флеш-хроматографії усього зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікрон, елюювання сумішшю метиленхлорид/метанол 97:3 в об'ємі) одержали вказану в заголовку сполуку (66Змг, 3096 виходу) у вигляді аморфної безбарвної твердої речовини. ТШХ К,; (пластинки силікагелю; елюювання сумішшю метиленхлорид/метанол - 97:3 в об'ємі; ультрафіолетове визначення): 0,30. сч

МС т/ 383 (М'-1).

Вільна Основа "С ЯМР (125МН2, СОСІз) 5 164,2, 161,2, 159,7, 153,5, 151,0, 145,8, 145,6, 129,8, 122,5, і9) 122,3, 116,3, 110,7, 60,4, 59,7, 54,4, 53,8, 48,4, 46,2, 36,6, 29,2, 28,4ч/нм.

Ф ів) ормула винаходу «- 1. Похідні бензоізоксазолу формули Га») к- о сч 7 Ж що: Ф в М

Н М За

Ся « - с 2» в 1

Ге») в якій в, в, З та в? вибирають, незалежно, з водню, галогену, (С4-Су/)алкілу, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомами фтору, (С4-С/)алкокси, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомами о фтору, та (С4-С/)алкоксі--С1-С/)алкілу, в якому кожний алкільний замісник може бути необов'язково заміщений о від одного до трьох атомами фтору; та

Х є СН або М; - та їх фармацевтично прийнятні солі. с 2. Сполука згідно з пунктом 1, яка має абсолютну стереохімію (7К, Заз)-транс або (75, За5)-цис. 3. Сполука згідно з пунктом 1, яка вибрана з (7К,9аз)-транс-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметилі-(5-фторпіримідин- 2-іл)амін; (7К,9аз)-транс-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметиліІпіримідин-2-іламін; іФ) (75,9а5)-цис-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметилі-(5-фторпіридин-2-іл ко )амін; (75,9а5)-цис-(2-бензо|4|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)піримідин-2-іламін; во (75,9а5)-цис-(2-бензо|4|ізоксазол-З-ілоктагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)-(5-фторпіримідин-2-іл)амін; (7К,9аз)-транс-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)-(5-метилпіримідин-2-іл)амін; (75,9а5)-цис-(2-бензо|4|ізоксазол-З-ілоктагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)-(5-метилпіримідин-2-іл)амін; (7К,9аз)-транс-(2-бензо|д|ізоксазол-З-ілоктагідропіридо|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)-(5-хлоропіримідин-2-іл)амін; (75,9а5)-цис-(2-бензо|4|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)-(5-хлоропіримідин-2-іл)амін; 65 (7К,9аз)-транс-(5-хлоропіримідин-2-іл)-(2-(5-фторбензої|4|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо|1,2-а|піразин-7-іл метиліамін;

Claims

(75,9а5)-цис-(5-хлоропіримідин-2-іл)-І2-(5-фторбензо|4|ізоксазол-3-іл)октагідропіридо!|1,2-а|піразин-7-ілме тиліамін; (7К,9аз)-транс-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметиліІ-(5-метилпіримідин -2-іл)амін; (75,9а5)-цис-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметилі-(5-метилпіримідин-2 -іл)амін; (7К,9аз)-транс-(2-бензо|д|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)-(5-фторпіридин-2-іл)амін; (75,9а5)-цис-(2-бензо|д|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)-(5-фторпіридин-2-іл)амін; 70 (7К,9аз)-транс-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметилі-(5-фторпіридин-2- іл)амін; (75,9а5)-цис-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|піразин-7-ілметилі-(5-фторпіридин-2-іл )амін; (7К,9аз)-транс-(2-бензо|д)|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)-(5-фтор-З-метилпіридин-2- іл)амін; (75,9а5)-цис-(2-бензо|д|ізоксазол-3-ілоктагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)-(5-фтор-3-метилпіридин-2-іл )амін; (7К,9аз)-транс-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметиліІпіридин-2-іл)амін; (7К,9аз)-транс-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої|1,2-а|піразин-7-ілметилі-(5-фтор-3-метилпі ридин-2-іл)амін; (75,9а5)-цис-(2-(5-фторбензо|д|ізоксазол-3-іл)октагідропіридої/1,2-а|Іпіразин-7-ілметиліІ-(5-фтор-З-метилпіри дин-2-іл)амін; та (7К,9аз)-транс-(2-бензо|д)|ізоксазол-З3-ілоктагідропіридої|1,2-а|Іпіразин-7-ілметил)-(5-фторпіримідин-2-іл)амін.

4. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану сч об Загального неспокою, фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, розладів харчування, ожиріння, хімічних залежностей, "гістамінового" головного болю, мігрені, болю, хвороби (8) Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгії, нетримання при стресі, хвороби ю зо Туретта, трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, яка містить кількість сполуки згідно з пунктом 1, ефективної при лікуванні такого -- розладу або стану, та фармацевтично прийнятний носій. о

5. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, яка містить кількість сполуки згідно з пунктом 1, ефективної при с з5 Лікуванні такого розладу або стану, та фармацевтично прийнятний носій. со б. Спосіб лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, розладів харчування, ожиріння, хімічних залежностей, "гістамінового" головного болю, мігрені болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних « розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів ств) с шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгії, нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного ;» болю у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому потрібне таке лікування, кількість сполуки згідно з пунктом 1, ефективну при лікуванні такого розладу або стану.

7. Спосіб лікування розладу або стану, який може лікуватися або якого можливо запобігти шляхом модуляції Ге» серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому потрібне таке лікування, кількість сполуки згідно з пунктом 1, ефективну при лікуванні такого розладу або стану.

ю 8. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану о загального неспокою, фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, розладів 5о харчування, ожиріння, хімічних залежностей, "гістамінового" головного болю, мігрені, болю, хвороби - Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, сп ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгії, нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та дв Головного болю у ссавця, яка містить ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, яка є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну, та фармацевтично прийнятний носій. Ф) 9. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції ка серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, яка містить ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, яка є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну, та фармацевтично прийнятний носій. во 10. Спосіб лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, сексуальної дисфункції, розладів харчування, ожиріння, хімічних залежностей, "гістамінового" головного болю, мігрені болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів 65 шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгії, нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому потрібне таке лікування, ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 71, яка є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну ТА, або є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну 10.

11. Спосіб лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому необхідне таке лікування, ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1, яка є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну ТА, або є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну 10.

12. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, який може лікуватися, або якого можна 70 запобігти шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, яка містить: а) фармацевтично прийнятний носій, Б) сполуку згідно з пунктом 1, та с) інгібітор повторного поглинання 5-НТ або його фармацевтично прийнятну сіль; де кількість активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану.

13. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 12, яка містить як інгібітор повторного поглинання 5-НТ сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль.

14. Спосіб лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому потрібне таке лікування або запобігання: а) сполуку згідно з пунктом 1, та Б) інгібітор повторного поглинання 5-НТ або його фармацевтично прийнятну сіль; де кількість активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану.

15. Спосіб згідно з пунктом 14, при якому вводять інгібітор повторного поглинання 5-НТ, яким є сертралін або його фармацевтично прийнятна сіль.

16. Спосіб лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, сч фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, сексуальної дисфункції, розладів харчування, ожиріння, хімічних залежностей, "гістамінового" головного болю, мігрені болю, хвороби Альцгеймера, (8) обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгії, нетримання при стресі, хвороби Туретта, ю зо трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому необхідне таке лікування: - а) сполуку згідно з пунктом 1, та о Б) інгібітор повторного поглинання 5-НТ або його фармацевтично прийнятну сіль; де кількість активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану. с

17. Спосіб лікування розладу або стану, який може лікуватись або якого можна запобігти шляхом модуляції «о серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому необхідне таке лікування: а) антагоніст або агоніст 5-НТ1А або його фармацевтично прийнятну сіль, та Б) сполуку згідно з пунктом 1, яка є антагоністом 5-НТ10; де кількість активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану. «

18. Спосіб лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, з с фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, сексуальної дисфункції, розладів харчування, ожиріння, хімічних залежностей, "гістамінового" головного болю, мігрені болю, хвороби Альцгеймера, ;» обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгії, нетримання при стресі, хвороби Туретта, б трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому необхідне таке лікування: ю а) агоніст або антагоніст 5-НТ1А або його фармацевтично прийнятну сіль, о та Б) сполуку згідно з пунктом 1, яка є антагоністом 5-НТ10; - де кількість активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні або запобіганні такому с розладу або стану.

19. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотонінергічної нейротрансмісії у ссавця, що містить: 5Б а) агоніст або антагоніст 5-НТ1А або його фармацевтично прийнятну сіль, та Ф) Б) сполуку згідно з пунктом 1, яка є антагоністом 5-НТ1 0; ка де кількість активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану.

20. Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану бо загального неспокою, фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, сексуальної дисфункції, розладів харчування, ожиріння, хімічних залежностей, "гістамінового" головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгії, нетримання при стресі, хвороби 65 Туретта, трихокриптоманії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, яка містить:

а) агоніст або антагоніст 5-НТ1А або його фармацевтично прийнятну сіль, та Б) сполуку згідно з пунктом 1, яка є антагоністом 5-НТ1 0; де кількість активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ІС) «- «в) с (Се) -

с . и? (о) іме) («в) - 50 сл іме) 60 б5