CZ20012386A3 - Antagonisté 5HT pro antidepresivní terapii - Google Patents

Antagonisté 5HT pro antidepresivní terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ20012386A3
CZ20012386A3 CZ20012386A CZ20012386A CZ20012386A3 CZ 20012386 A3 CZ20012386 A3 CZ 20012386A3 CZ 20012386 A CZ20012386 A CZ 20012386A CZ 20012386 A CZ20012386 A CZ 20012386A CZ 20012386 A3 CZ20012386 A3 CZ 20012386A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disease
fluoro
isoxazol
benzo
ylmethyl
Prior art date
Application number
CZ20012386A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291163B6 (cs
Inventor
Gene Michael Bright
Kishor Amratlal Desai
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20012386A3 publication Critical patent/CZ20012386A3/cs
Publication of CZ291163B6 publication Critical patent/CZ291163B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových heteroaryl-aminoethylem/ benzisoxazolem substituovaných azabicyklických sloučenin, meziproduktů pro jejich přípravu, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití v medicíně. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují selektivní agonisty a antagonisty serotoninových 1 (5-HT1) receptoru, přesněji, jednoho nebo obou 5-HT1A a 5-HT1D receptorů. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčbu nebo prevenci migrény, deprese a jiných onemocnění, při jejichž léčbě je indikován 5-HT1 agonista nebo antagonista.
Dosavadní stav techniky
Evropská Patentová přihláška 434,561, publikovaná 26.6. 1991, popisuje 7-alkyl-, alkoxy- a hydroxy- substituované-1-(4-substituované-l-piperazinyl)-naftaleny. Sloučeniny jsou uváděny jako 5-HT1 agonisté a antagonisté použitelní pro léčbu migrény, deprese, úzkosti, schizofrenie, stresu a bolesti.
Evropská patentová přihláška 343050, publikovaná 23.11. 1989, popisuje 7-nesubstituované, halogenované a methoxysubstituované-1-(4-substituované-l-piperazinyl)naftaleny jako ligandy 5-HT1A použitelné v terapii.
PCT přihláška WO 94/21619, publikovaná 29.9.1994, popisuje naftalenové deriváty jako 5-HT1 agonisty a antagonisty.
PCT přihláška WO 96100720, publikovaná 11.1.1996, popisuje naftylethery, které jsou použitelnými 5-HT1 agonisty a • · · · · · • ♦ · • · · · · • · · • · · ·· ··· antagonisty.
Evropská patentová přihláška 701819, publikovaná 20.3.1996, popisuje použiti 5-HT1 agonistů a antagonistu v kombinaci s inhibitorem zpětného vychytáváni 5-HT.
Glennon et al. popisují 7-methoxy-l-(1-piperazinyl)-naftalen jako použitelný 5-HT1 ligand ve svém článku 5-HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug Res, Dev., 22, 25-36 (1991).
Glennonův článek Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14: 35-47 (1990), popisuje farmakologické efekty asociované se serotoninovými receptory včetně potlačení chuti k jídlu, termoregulace, kardiovaskulárních/hypotensních efektů, spánku, psychosi, úzkosti, deprese, nevolnosti, zvracení, Alzheimerovi nemoci, Parkinsonovi nemoci a Huntingtonovi nemoci.
Světová patentová přihláška WO 95/31988, publikovaná 30.11.1995, popisuje použiti 5-HT1D antagonistů v kombinaci s 5-HT1A antagonisty pro léčbu onemocnění CNS, jako je deprese, generalizovaná úzkost, panická ataka, agorafobie, sociální fóbie, obsesivně-kompulsivní onemocnění, post-traumatický stres, poruchy paměti, anorexia nervosa a bulimia nervosa, Parkinsonova nemoc, tarditivní dyskinesa, endokrinní onemocnění jako je hyperprolaktinemie, vasospamus (zejména mozkových·cév) a hypertense, poruchy gastrointestinálního traktu, na kterých se účastní změny motility a sekrece, stejně jako sexuální dysfunkce.
G. Maura et al., J. Neurochem. 66(1): 203-209 (1996) uvádí, že podání agonistů selektivních pro 5-HT1A receptory nebo pro
5-HT1A a 5-HT1D receptory může představovat značné zlepšeni v léčbě lidské cerebelárni ataxie, což je různorodý syndrom, pro který neni dostupná léčba.
Evropská patentová přihláška 666261, publikovaná 9.8.1995, popisuje thiazinové a thiomorfolinové deriváty, které jsou použitelné pro léčbu katarakty.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
kde
R1, R2, R3 a R4 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, halogen (například chlor, fluor, brom nebo jod), (Ci— C4)alkyl volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, (C1-C4)alkoxy volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, a (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, kde každý alkyl může být volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru; a
X znamená CH nebo N;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Příklady výhodných sloučenin vzorce I jsou ty, které mají absolutní stereochemickou konfiguraci definovanou jako 7R,9aS-trans nebo jako 7S,9aS-cis.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, ve kterých R3 a R jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor a methyl.
Příklady specifických sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2a]pyrazin-7-ylmethyl)(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2a]pyrazin-7-ylmethyl)(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin;
(7S,9aS)-cis-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydropyrido [1, 2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
(7R, 9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-oktahydro·· ···· .· . · ·
A A · * - Λ
pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2yl)-amin; a (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-yl-methyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocněni nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemoci, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivujicí depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení • · • · · ·
... .........
kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory (například malobuněčný karcinom plic), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninové neurotransmise u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič. Příklady takových onemocnění j sou uvedeny v předešlém odstavci.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromálni sypmptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivujíci depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie ·· · · ϊ · ···
...........
(například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotilomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory (například malobuněčný karcinom plic), chronickou paroxysmální hemikranii a bolésti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy, savci, který potřebuje takovou léčbu.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninové neurotransmise u savce, výhodně člověka, který zahrnuje podání množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy, savci, který potřebuje takovou léčbu.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální sypmptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory (například malobuněčný karcinom plic), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, který obsahuje serotonin-lA receptorantagonizující nebo agonizující účinné množství nebo serotonin-lD-receptor antagonizující účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
• ·
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocněni nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninové neurotransmise u savce, výhodně člověka, který obsahuje serotonin-lA receptor-antagonizující nebo agonizující účinné množství nebo serotonin-lD-receptor antagonizující účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální sypmptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkci ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory (například malobuněčný karcinom plic), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév), u savce, výhodně člověka, který zahrnuje podání serotonin-lA receptor-antagonizujícího nebo agonizujícího účinného množství nebo serotonin-lD-receptor antagonizujícího účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, savci, který potřebuje takovou léčbu.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninové neurotransmise u savce, výhodně člověka, který zahrnuje podání serotonin-lA receptor-antagonizujícího nebo agonizujícího účinného množství nebo serotonin-lD-receptor antagonizujícího účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, savci, který potřebuje takovou léčbu.
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninové neurotransmise u savce, výhodně člověka, který obsahuje:
(a) farmaceuticky přijatelný nosič;
(b) sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl; a (c) inhibitor zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralin, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
kde množství aktivních sloučenin (tj. sloučeniny vzorce I a inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT) jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
» ·»1 ···
·»* • · í !
· • 4
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninové neurotransmise u savce, výhodně člověka, při kterém je savci, který potřebuje takovou léčbu, podána:
(a) sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl; a (b) inhibitor zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
kde dávky aktivních sloučenin (tj. sloučeniny vzorce I a inhibitoru zpětného vychytáváni 5-HT) jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninové neurotransmise u savce, výhodně člověka, při kterém je savci, který potřebuje takovou léčbu, podán:
(a) 5-HT1A agonista nebo antagonista nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; a (b) 5-HT1D antagonista vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
kde dávky aktivních sloučenin (tj. 5-HT1A agonisty nebo antagonisty a 5-HT1D antagonisty) jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninové neurotransmise u savce, výhodně člověka, který obsahuje:
(a) 5-HT1A agonistu nebo antagonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a (b) 5-HT1D antagonistu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
·· ···· .i ·· . · · • · · ·; . . · • · · · · · * > * · • · ·· 1 · ·· • · · - ·· · ·· · · · ♦♦ · ··· kde množství aktivních sloučenin, (tj. 5-HT1A agonisty nebo antagonisty a 5-HT1D antagonisty) jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
Předkládaný vynález se také týká farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami jsou soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny ptoluensulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny citrónové, kyseliny jantarové, kyseliny salicylové, kyseliny šťavelové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny vinné, malat, kyseliny di-ptoluoylvinné a kyseliny mandlové.
Pokud není uvedeno jinak, znamená termín halogen, jak je zde použit, fluor, chlor, brom a jod.
Pokud není uvedeno jinak, znamená termín alkyl, jak je zde použit, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, a může obsahovat přímé a cyklické, stejně jako rozvětvené a cyklické skupiny.
Termín léčba, jak je zde použit, označuje zmírnění, inhibici progrese, zvrácení průběhu nebo prevenci onemocnění nebo stavu, v souvislosti s kterým je použit, nebo jednoho nebo více příznaků takového stavu. Termín léčeni, jak je zde použit, označuje akt léčby, jak je definována výše.
Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat optická centra a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerických konfiguracích. Vynález zahrnuje všechny enantiomery, diastereomery a jiné stereoizomery sloučenin vzorce I, stejně jako racemické a jiné směsi.
Předkládaný vynález se také týká všech radioaktivně značených forem sloučenin vzorce I. Výhodné radioaktivně značené sloučeniny vzorce I jsou ty, ve kterých jsou radioaktivní značkovací činidla vybraná ze skupiny zahrnující 3H, 1XC, 14C, 18F, 123I a 125I. Takové radioaktivně značené sloučeniny jsou použitelné jako výzkumný a diagnostický prostředek ve studiích metabolismu a farmakokinetiky a ve vazebných testech u člověka i u zvířat.
Modulování serotoninové neurotransmise” označuje zrychlení nebo zlepšení nebo sníženi nebo zpomalení neuronálních procesů, při kterých je serotonin uvolňován pre-synaptickými buňkami po excitaci a překonává synapsi a stimuluje nebo inhibuje post-synaptické buňky.
Závislost na chemických návykových látkách označuje abnormální užívání nebo závislost na léku. Takové léky jsou obvykle aplikovány postiženému jedinci různými způsoby podání, včetně orálního, parenterálního, nasálního nebo inhalačního způsobu podání. Příklady závislostí léčitelných způsoby podle předkládaného vynálezu jsou závislost na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu a benzodiazepinech (například Valium(tm))· Termín léčba závislosti na chemických návykových látkách, jak je zde použit, označuje snížení nebo zmírnění takové závislosti.
Sertralin, (lS-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-N-methyl-l-naftalenamin, má chemický vzorec C17H17NCI2 a následující strukturální vzorec:
Jeho syntéza je popsána v US patentu 4536518 (Pfizer lne.).
Sertralin hydrochlorid je použitelný jako antidepresivní a anorektické činidlo a je také použitelný při léčbě deprese, závislosti na chemických návykových látkách, úzkosti, obscesivně-kompulsivnich onemocněni, fóbii, panické ataky, post-traumatického stresu a předčasné ejakulace.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny podle následujících reakčních schémat a popisu. Pokud není uvedeno jinak, jsou Het, R, R2, R3 a R4 a strukturální vzorec I v reakčních schématech a popisu stejné, jak byly definovány výše.
DBU (IV)
Schéma 1 - pokračování
Het-X2 baze (např. Na2pO3)
IA chlor nebo brom, když Het = volitelně substituovaný ; 2-pyridinyl
X2 =brom, ; když Het = volitelně substituovaný
2-pyridinyl • · · ·
.....
Schéma 1 ilustruje způsob přípravy sloučenin vzorce I majících (7R,9aS)-trans, (7S,9aS)-cis nebo racemické stereochemické uspořádání. Tyto jsou ve schématu 1 označovány jako sloučeniny vzorce IA. Stejný postup může být použit pro přípravu všech sloučenin vzorce I, bez ohledu na jejich stereochemické uspořádání, za použití výchozích materiálů vzorce II majících stejné stereochemické uspořádání na 7 a 9a centrech chirality, jako požadovaný produkt. Podle schématu 1 je sloučenina vzorce II zbavena chránících skupin za vzniku adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou vzorce III. Toto může být provedeno za použití bezvodé kyseliny chlorovodíkové (HC1) v diethyletheru, jiném dialkyletheru nebo halogenuhlíkovém rozpouštědlu při přibližně teplotě místnosti, tato reakce může být také provedena bez rozpouštědla za použití kyseliny trifluoroctové a v tomto případě vzniká adiční sůl s kyselinou trifluoroctovou. Tato reakce obvykle probíhá po dobu přibližně 2 až 18 hodin.
Příslušná sloučenina vzorce IV může být připravena reakcí sloučeniny vzorce III z výše uvedené reakce s vhodnou sloučeninou vzorce X, ve které jsou R1 a R2 stejné, jak byly definovány pro sloučeniny vzorce I, a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-enem (DBU). Tato reakce je obvykle provedena v pyridinu, při teplotách od přibližně 50 °C do přibližně 110 °C, po dobu od přibližně 1 hodiny do přibližně 48 hodin.
Sloučenina vzorce IV může být potom přeměněna na sloučeninu vzorce V reakci s methansulfonylchloridem za přítomnosti terciární aminové baze, jako je triethylamin (TEA, v methylenchloridu nebo jiném halogenuhlíkovém rozpouštědle, pří teplotách od přibližně -5 °C do přibližně teploty místnosti, po dobu od přibližně 10 minut do přibližně 2 hodin.
Reakce sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce Na+Na3, nebo, obecněji, M+N3, kde M+ je vhodný kation alkalického kovu jako je Li+ nebo K+, nebo M+ znamená tetra- (C1-C4) alkylammoniový kation, jako je tetrabutylammonium, vede k zisku příslušné sloučeniny vzorce VI. Hydrogenace vzniklé sloučeniny vzorce VI za použití plynného vodíku při tlaku přibližně od 1-5 atmosfér, za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na uhlíku (Pd-C), v rozpouštědle jako je ethanol nebo methanol, při teplotách od přibližně 0 °C do přibližně 60 °C, vede k zisku příslušného aminu vzorce VII.
Sloučenina vzorce VII může být přeměněna na konečný produkt vzorce IA reakcí se sloučeninou vzorce Het-X2, kde Het znamená:
a X2 je chlor nebo brom, když je Het volitelně substituovaný 2pyrimidyl, a X je brom, když je Het volitelně substituovaný 2-pyridyl. Tato reakce se obvykle provede v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) nebo isoamlyalkohol, za přítomnosti baze, jako je uhličitan sodný (NažCOs) nebo uhličitan draselný (K2CO3), výhodně uhličitan sodný, při teplotách od přibližně 80 °C do přibližně teploty zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě 100 °C.
Pokud není uvedeno jinak, není tlak v každé z výše uvedených reakcí zásadní. Obvykle jsou reakce provedeny při tlaku 1-3 atmosféry, výhodně při atmosférickém tlaku (přibližně 1 atmosféra).
Sloučeniny vzorce , které mají bazický charakter, mohou ♦ · tvořit různé soli s organickými a anorganickými kyselinami. Ačkoliv musí být takové soli farmaceuticky přijatelné při podání zvířatům, je často v praxi žádoucí nejprve izolovat sloučeninu vzorce I z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jí jednoduše přeměnit na sloučeninu ve formě volné baze reakcí s alkalickým činidlem a potom přeměnit volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle předkládaného vynálezu s kyselinami se snadno připraví reakcí bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané anorganické nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Po pečlivém odpaření rozpouštědla se získá požadovaná sůl.
Mezi kyseliny, které mohou být použity pro přípravu adičních solí bazických sloučenin podle předkládaného vynálezu s kyselinami, patří ty, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné aniony, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran nebo kyselý síran, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, citrát nebo kyselý citrát, vinan nebo kyselý vinan, jantaran, maleinan, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát a pamoát (tj. 1, l'-methylen-bis-(2hydroxy-3-naftoát).
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli (zde souhrnně označované jako aktivní sloučeniny) jsou užitečnými psychoterapeutiky a jsou účinnými agonisty a/nebo antagonisty serotoninových 1A (5-HT1A) a/nebo serotoninových ID (5-HT1D) receptorů. Aktivní sloučeniny jsou použitelné při léčbě onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy přijmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory (například malobuněčný karcinom plic), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév).
Afinity sloučenin podle předkládaného vynálezu pro různé serotonin-1 receptory mohou být určeny za použití standardních vazebných testů s radioaktivně značenými ligandy, které jsou popsané v literatuře. 5-HT1A afinita může být měřena postupem podle Hoyer et al. (Brain Res., 376, 85 (1986)). 5-HT1D afinita může být měřena postupem podle Heuring and Peroutka (J. Neurosci., 7: 894 (1987)).
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu na 5-HT1D vazebném místu in vitro může být určena následujícím způsobem. Tkáň hovězího kaudata se homogenizuje a suspenduje se ve 20 objemech pufru obsahujícího 50 mM Tris-HCl (tris[hydroxymethyl]aminomethan hydrochlorid) při pH 7,7. Homogenát se potom odstředí při 45000 g po dobu 10 minut. Supernatant se potom odstraní a získaná peleta se resuspenduje v přibližně 20 objemech 50 mM Tris-HCl pufru při pH 7,7. Tato suspenze se potom pre-inkubuje po dobu 15 mintu při 37 °C a potom se znovu odstředí při 45000 g po dobu 10 minut a supernatant se odstraní. Vzniklá peleta (přibližně 1 g) se resuspenduje ve 150 ml pufru 15 mM Tris-HCl obsahujícího 0,01% kyseliny askorbové s konečným pH 7,7 a také obsahující 10 mM pargylinu a 4 mM chloridu vápenatého (CaC12) . Suspenze se ponechá na ledu po dobu alespoň 30 minut před použitím.
Inhibitor, kontrola nebo vehikulum se potom inkubují podle následujícího postupu. Do 50 ml roztoku 20% dimethylsulfoxid (DMSO)/80% destilovaná voda se přidá 200 ml tritiovaného 5hydroxytryptaminu (2 nM) v pufru 15 mM Tris-HCl obsahujícího 0,01% kyseliny askorbové s konečným pH 7,7 a také obsahující 10 mM pargylinu a 4 mM chloridu vápenatého, plus 100 nM 8hydroxy-DPAT (dipropylaminotetralin) a 100 nM mesulerginu. Do této směsi se přidá 750 ml tkáně hovězího kaudata a vzniklá suspenze se mísí pro zajištění homogenity suspenze. Suspenze se potom inkubuje ve vodní lázni za třepání po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Po dokončení inkubace se suspenze přefiltruje za použití filtrů ze skleného vlákna (nap. Po dokončení inkubace se suspenze přefiltruje za použití filtrů ze skleného vlákna (například Whatman GF/B filtrů). Peleta se potom promyje třikrát 4 ml pufru 50 mM Tris-HCl, pH 7,7. Peleta se potom vloží do scintilační zkumavky s 5 ml scintilační kapaliny (aquasol 2) a nechá se ustát přes noc. Procento inhibice se může vypočítat pro každou dávku sloučeniny. Z hodnot procentuální inhibice se potom může vypočítat hodnota IC50.
« ·
...* ........ ···
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu na 5-HT1A vazebném místu může být určena následujícím způsobem. Tkáň krysí mozkové kůry se homogenizuje a rozdělí se do 1 g podílů a naředí se 10 objemy 0,32 M roztoku sacharosy. Suspenze se potom odstředí při 900 g po dobu 10 minut a supernatant se odstraní znovu se odstředí při 70000 g po dobu 15 minut. Supernatant se odstraní a peleta se resuspenduje v přibližně 10 objemech 50 mM Tris-HCl pufru při pH 7,5. Tato suspenze se potom inkubuje po dobu 15 minut při 37 °C. Po dokončení preinkubace se suspenze odstředí při 70000 g po dobu 15 minut a supernatant se odstraní. Vzniklá tkáňová peleta se resuspenduje v pufru 15 mM Tris-HCl, pH 7,7, obsahujícího 0,01% kyseliny askorbové a 4 mM chloridu vápenatého. Tkáň se skladuje při teplotě -70 °C do pokusu. Tkáň se rozmrazí bezprostředně před použitím, naředí se 10 mM pargylinu a uchovává se na ledu.
Tkáň se potom inkubuje podle následujícího postupu. 50 μΐ kontroly, inhibitoru nebo vehikula (konečná koncentrace 1% DMSO) se připraví v různých dávkách. Do tohoto roztoku se přidá 200 ml tritiovaného DPAT v koncentraci 1,5 nM v pufru 50 mM Tris-HCl při pH 7,7 obsahujícího 0,01% kyseliny askorbové, 4 mM chloridu vápenatého a pargylin. Do tohoto roztoku se přidá 750 ml tkáně a vzniklá suspenze se mísí pro zajištění homogenity suspenze. Suspenze se potom inkubuje ve vodní lázni za třepání po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Potom se suspenze přefiltruje, promyje dvakrát 4 ml pufru 10 mM TrisHCl, pH 7,7, obsahujícího 154 mM chlorid sodný. Procento inhibice se vypočítá pro každou dávku sloučeniny, kontrolu a vehikulum. Z hodnot procentuální inhibice se potom může vypočítat hodnota ICso.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu popsané ·· ···· φ φ • · · · v následujících příkladech se testovaly na afinitu pro 5-HT1A a 5-HT1D za použití výše uvedených způsobů. Všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly testovány, vykazovaly
IC50 menši než 0,60 mM pro afinitu k 5-HT1D a IC50 menší než 1,0 mM pro afinitu k 5-HT1A.
Agonistické a antagonistické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu na 5-HT1A a 5-HT1D receptorech mohou být stanoveny pomocí jedné saturační koncentrace následujícím způsobem. Samci hartley morčat se dekapitují a 5-HT1A receptory se vyříznou z hippokampu, zatímco 5-HT1D receptory se získají nařezáním při 350 mM na Mcllwain tkáňovém řezači a vyříznou se ze substantia nigra z vhodných řezů. Jednotlivé tkáně se homogenizují v 5 mM HEPES pufru obsahujícím 1 mM EGTA (pH 7,5) za použití ručního skleněného-Teflon® homogenizátoru a provede se odstředění při 35000 x g po dobu 10 minut při 4 °C. Pelety se resuspendují ve 100 mM HEPES pufru obsahujícím 1 mM EGTA (pH 7,5) za dosažené konečné koncentrace proteinu 20 mg (hippokampus) nebo 5 mg (substantia nigra) proteinu na zkumavku. Přidají se následující činidla, takže reakční směs v každé zkumavce obsahuje 2,0 mM MgC12, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatinu, 0,31 mg/mlL kreatinfosfokinasy, 100 mM GTP a 0,5-1 gCi [32P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG003 -New England Nuclear). Inkubace se zahájí přidáním tkáně do silikonizovaných mikrofugových zkumavek (trojmo) při 30°C na dobu 15 minut. Do každé zkumavky se přidá 20 ml tkáně, 10 ml léku nebo pufru ( v 10X konečné koncentraci), 10 ml 32 nM agonisty nebo pufru (v 10X konečné koncentraci), 20 ml forskolinu (3 mM konečná koncentrace) a 40 ml předešlé reakční směsi. Inkubace se ukončí přidáním 100 ml 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM roztoku ATP obsahujícího 40,000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275-New England Nuclear) pro monitorování zpětného zisku cAMp z kolon. Separace [32P]-ATP a [32P]-cAMP se
·· ···· ♦ 0 • 0 0 0 provede způsobem podle Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. Radioaktivita se kvantifikuje kapalinovou scintilaci. Maximální inhibice se definuje 10 mM (R)-8-0H-DPAT pro 5-HT1A receptory a 320 nM 5-HT pro 5-HT1D receptory. Procenta inhibice testovanou sloučeninou se potom vypočítají vzhledem k inhibičnímu efektu (R)-8-0H-DPAT pro 5HT1A receptory nebo 5-HT pro 5-HT1D receptory. Zvrácení agonistou indukované inhibice aktivity adenylat-cyklasy stimulované forskolinem se vypočítá vzhledem k efektu 32 nM agonisty.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být testovány na in vivo antagonismus hypotermie indukované agonistou 5-HT1D u morčat následujícím způsobem.
V pokusu se použily samci Hartley morčat od Charles River, o hmotnosti 250-275 g při získání a 300-600 g při testování. Morčata se pěstovala za standardních laboratorních podmínek s osvětlením od 7 do 19 hodin po dobu alespoň 7 dnů před pokusem. Během testování byla potrava a voda dostupná podle potřeby.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány jako roztoky v objemu 1 ml/kg. Výběr použitého vehikula závisí na stabilitě sloučeniny. Testované sloučeniny se obvykle podávají buď 60 minut při orálním podání (p.o.) nebo 0 minut před podkožním podání (s.c.), před podáním 5-HT1D agonisty, jako je [3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]-(3-nitropyridin-3-yl)-amin, který může být připraven způsobem popsaným v PCT přihlášce WO93/11106, publikované 10.6.1993, který se podá v dávce 5,6 mg/kg, s.c. Před prvním měřením teploty se každé morče umístí do průhledného plastového boxu obsahujícího piliny a podlážku z kovové mřížky a nechá se aklimatizovat podobu 30 minut. Zvířata se potom vrátí po každém měření teploty do boxu. Před každým měřením teploty se každé zvíře pevně přidrží rukou po dobu 230 sekund. Pro měření teploty se použije digitální teploměr s malou zvířecí sondou. Sonda je vyrobena ze semi-flexibilního nylonu s epoxykoncovkou. Sonda pro měření teploty se zavede 6 cm do rekta a ponechá se tam po dobu 30 sekund nebo do zisku stabilní hodnoty. Teploty se potom zaznamenají.
V pokusech s p.o. podáním se základní teplota před aplikací léku změří v -90 minutě, testovaná sloučenina se podá v -60 minutě a v -30 minutě se provede měření. 5-HT1D agonista se potom podá v minutě a teploty se měří o 30, 60, 120 a 240 minut později.
V pokusech s s.c. podáním se základní teplota před aplikací léku změří v -30 minutě. Testovaná sloučenina a 5-HT1D agonista se podají současně s a teploty se měří o 30, 60, 120 a 240 minut později.
Data se analyzují dvou-cestnou analýzou variant s opakovanými měřeními v Newman-Keuls post hoc analýze.
Aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být hodnoceny jako anti-migrenosní činidla pomocí testování rozsahu, ve kterém napodobují sumatriptan v kontrakci izolovaného proužku psí véna saphena [P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento efekt může být blokován methiothepinem, známým antagonistou serotoninu. J eznámo, že sumatriptan je použitelný při léčbě migrény a vyvolává selektivní zvýšení cévní resistence karotid u anestezovaných psů. Farmakologický základ účinnosti sumatriptanu byl popsán v W. Fenwick et al., Br. J.
·· «»*« • · · • · ··· • * · · • · · «« «·«
Pharmacol., 96, 83 (1989).
Serotonin 5-HT1 agonistická aktivita může být určena receptorovými vazebnými testy in vitro, pro 5-HT1A receptor za použití krysí kůry mozkové jako zdroje receptoru a [3H]-8-0HDPAT jako radioligandu [D. Hoyer et al.: Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] a pro 5-HT1D receptor za použití hovězího kaudata jako zdroje receptoru a [3H]-serotoninu jako radioligandu [R.E. Heuring a S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. Z testovaných aktivních sloučeniny měly všechny ICso v testech 1 mM nebo méně.
Sloučeniny vzorce I mohou být výhodně použity společně s jedním nebo více dalšími terapeutickými činidly, například s různými antidepresivními činidly, jako jsou tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin, dothiepin, doxepin, trimipramin, butripylin, klomipramin, desipramin, imipramin, iprindol, lofepramin, nortriptylin nebo protriptylin), inhibitory monoamin-oxidasy (např. isokarboxazid, fenelzin nebo tranylcyklopramin) nebo inhibitory zpětného vychytávání 5-HT (např. fluvoxamin, sertralin, fluoxetin nebo paroxetin), a/nebo s antiparkinsonickými činidly, jako jsou dopaminergní antiparkinsonická činidla (např. levodopa, výhodně v kombinaci s inhibitorem periferní dekarboxylasy, jako je například benserazid nebo karbidop, nebo s agonistou dopaminu, jako je například bromokryptin, lysurid nebo pergolid). Je třeba si uvědomit, že předkládaný vynález zahrnuje použití sloučenin vzorce (I) nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů v kombinaci s jedním nebo více jinými terapeutickými činidly.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s inhibitorem zpětného vychytáváni 5-HT (jako je např. fluvoxamin, sertralin, fluoxetin nebo paroxetin), výhodně v kombinaci se sertralinem, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou soli nebo polymorfní formou (kombinace sloučeniny vzorce I s inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT se zde označuje jako aktivní kombinace), jsou použitelnými psychoterapeuticky a mohou být použity pro léčbu nebo prevenci onemocnění, jejichž léčba nebo prevence je usnadněna modulováním serotoninergní neurotransmise, která jsou vybrána ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální sypmptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnesii a sníženi kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovi nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vasospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory (například malobuněčný karcinom plic), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév).
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (5-HT), výhodně sertralin, mají pozitivní vliv proti depresi, závislostem na chemických látkách, úzkosti včetně panické ataky, generalizované úzkosti, agorafobii, jednoduchých fóbiích, sociální fóbii a postraumatickému stresu, obscesivně kompulzivních chorobách, ztrátu osobnosti a předčasné ejakulace u savců, včetně člověka, částečně proto, že blokují synaptosomální vychytávání serotoninu.
US patent 4536518 popisuje syntézu, farmaceutické prostředky a použití sertralinu pro léčbu deprese a tento patent je zde uveden jako odkaz ve své úplnosti.
Aktivita aktivní kombinace jako antidepresivního činidla a související farmakologické vlastnosti mohou být určeny způsoby (1)-(4) uvedenými dále, které jso popsány v Koe, B. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226(3): 686-700 (1983). Konkrétně může být aktivita určena testováním (1) schopnosti sloučenin ovlivňovat snahu myší o únik z vodní nádrže (Porsoltův test myšího zoufalství), (2) schopností potencovat změny chování indukované 5-hydroxytryptofanem u myší in vivo, (3) schopností antagonizovat depleci serotoninu způsobenou hydrochloridovou solí p-chloramfetaminu v krysím mozku in vivo, a (4) schopností blokovat vychytávání serotoninu, norepinefrinu a dopaminu synaptosomálnim buňkami krysího mozku in vitro. Schopnost aktivní kombinace působit proti reserpinové hypotermii u myší in vivo může být určena způsobem podle US. patentu č. 4029731.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být i
• 4 « · • · 9999 • ·· • ·· 9 ·· 9 9 9 99 9
• · • · 99 • · • ··· • • ·* · 9 • 9 9 · • 9 • 9 9 9 ·««
připraveny běžným způsobem za použiti jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Tak mohou být aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny pro orální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo podkožní) nebo rektální podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflácí.
Pro orální podání mohou být farmaceutické prostředky ve formě například tablet nebo kapslí připraveny běžnými způsoby s farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako jsou vazebná činidla (například předem gelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); pojivý (jako je například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); kluznými činidly (jako je stearan hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý); činidly podporujícími rozpadavost (jako je bramborový škrob nebo glykolat škrob sodný); nebo smáčivými činidly (jako je například lauryl síransodný). Tablety mohou být potaženy způsoby dobře známými v oboru. Kapalné prostředky pro orální podání mohou být ve formě roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být ve formě suchého produktu určeného pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako jsou suspendační činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (jako je lecitin nebo arabská klovatina); non-vodná vehikula (jako je například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (jako je methyl- nebo propyl p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová).
Pro bukální podání může být prostředek ve formě tablet nebo pastilek připravených běžným způsobem.
• ·
Aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny pro parenterální podání injekcí, včetně běžných katetrizačních technik nebo infuse. Prostředky pro injekce by měly být připraveny ve formě dávkových jednotek, například ampulek, nebo zásobníků obsahujících více dávek, s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou být připraveny ve formě suspenzí, roztoků nebo emulsí v olejových nebo vodných vehikulech, a mohu obsahovat pomocná činidla, jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku pro rekonstituci vhodným vehikulem, například sterilní apyrogenní vodou, před použitím.
Aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny jako rektální prostředky, jako jsou čípky nebo retenční nálevy, které obsahují běžné čípkové báze, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podání nebo inhalační podání jsou aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu výhodně podány ve formě roztoku nebo suspenze ze spreje, který si aplikuje pacient, nebo ve formě aerosolového spreje vznikajícího z tlakovaného zásobníku nebo nebulizátoru, za použití vhodného hnacího plynu, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakovaného aerosolu může být dávková jednotka určována ventilem pro aplikaci odměřeného množství. Tlakovaný zásobník nebo nebulizér může obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny. Mohou být připraveny kapsle a náplně (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru, které obsahují práškovou směs sloučeniny podle předkládaného vynálezu a vhodné práškové • ·
báze, jako je laktosa nebo škrob.
Navrhovaná dávka aktivních sloučenin podle předkládaného vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrnému dospělému člověku při léčbě výše uvedených onemocnění (například deprese) je od 0,1 do 200 mg aktivní sloučeniny na dávkovou jednotku, která může být podána například 1 až 4-krát za den.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených stavů (například migrény) u průměrného dospělého člověka jsou vyrobeny tak, že každá dávka nebo vstřik aerosolu obsahuje 20 gg až 1000 gg sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Celková denní dávka při podání aerosolem je v rozmezí 100 gg až 10 mg. Podání může být opakováno několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8-krát denně, a pokaždé se aplikují 1, 2 nebo 3 dávky.
Te třeba si uvědomit, že při použití aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu s inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT, jako je sertralin, pro léčbu jedinců s jakýmkoliv z výše uvedených onemocnění, mohou být tyto sloučeniny podány samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči jakýmikoliv způsoby uvedenými výše, a že takové podání může být provedeno jak v jediné dávce, tak v několika dávkách. Přesněji, aktivní kombinace může být podána v různých dávkových formách, tj. sloučeniny mohou být kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, pilulek, tuhých tobolek, prášků, sprejů, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů a podobně. Mezi takové nosiče patři pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla, atd. Dále, takové orální farmaceutické prostředky mohou být vhodně slazeny a/nebo ochuceny běžnými • · · · činidly používanými pro tyto účely. Obecně, sloučeniny vzorce I jsou přítomny v takových dávkových formách v koncentraci v rozmezí od přibližně 0,5% do přibližně 90% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, tj. v množstvích dostatečných pro získání požadované jednotkové dávky, a inhibitor zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralin, je přítomen v takových dávkových formách v koncentraci v rozmezí od přibližně 0,5% do přibližně 90% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, tj. v množstvích dostatečných pro získání požadované jednotkové dávky.
Navrhovaná denní dávka aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinovaném prostředku (prostředku obsahujícím aktivní sloučeninu podle předkládaného vynálezu a inhibitor zpětného vychytávání 5-HT) pro orální, parenterální, rektální nebo bukální podání průměrnému dospělému člověku při léčbě výše uvedených onemocnění je od přibližně 0,01 mg do přibližně 2000 mg, lépe od přibližně 0,1 mg do přibližně 200 mg aktivní sloučeniny vzorce I, například 1 až 4-krát denně.
Navrhovaná denní dávka inhibitoru zpětného vychytávání 5HT, výhodně sertralinu, v kombinovaném prostředku pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrnému dospělému člověku při léčbě výše uvedených onemocnění je od přibližně 0,1 mg do přibližně 2000 mg, lépe od přibližně 1 mg do přibližně 200 mg inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT na dávkovou jednotku, která může být podána, například, 1 až 4-krát denně.
Výhodný poměr dávky sertralinu k dávce aktivní sloučenině podle předkládaného vynálezu v kombinovaném prostředku pro orální, parenterální nebo bukální podáni průměrnému dospělému člověku při léčbě výše uvedených onemocnění je od přibližně 0,00005 do přibližně 20000, lépe od přibližně 0,25 do „ - * ·· ····· I I · · · ·· ·· i · · · *».· .··* ··· ··· ·· · přibližně 2000.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených stavů u průměrného dospělého člověka jsou vyrobeny tak, že každá dávka nebo vstřik aerosolu obsahuje od přibližně 0,01 mg do přibližně 100 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu, výhodně od přibližně 1 mg do přibližně 10 mg takové sloučeniny. Podání může být opakováno několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8-krát denně, a pokaždé se aplikují 1, 2 nebo 3 dávky.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených stavů u průměrného dospělého člověka jsou vyrobeny tak, že každá dávka nebo vstřik aerosolu obsahuje od přibližně 0,01 mg do přibližně 2000 mg inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralinu, a výhodně od přibližně 1 mg do přibližně 200 mg sertralinu. Podání může být opakováno několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8-krát denně, a pokaždé se aplikují 1, 2 nebo 3 dávky.
Jak bylo uvedeno výše, inhibitory zpětného vychytávání 5HT, výhodně sertralin, v kombinaci se sloučeninami vzorce I, jsou snadno adaptovány pro terapeutické použití jako antidepresivní činidla. Obecně, tyto antidepresivní prostředky obsahující inhibitor zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralin, a sloučeninu vzorce I, jsou obvykle podány v dávkách v rozmezí od přibližně 0,01 mg do přibližně 100 mg na kg tělesné hmotnosti a den inhibitoru zpětného vychytávání 5HT, výhodně sertralinu, lépe v rozmezí od přibližně 0,1 mg do přibližně 10 mg na kg tělesné hmotnosti a den sertralinu; s od přibližně 0,001 mg do přibližně 100 mg na kg tělesné hmotnosti a den sloučeniny vzorce I, výhodně od přibližně 0,01 mg do přibližně 10 mg na kg tělesné hmotnosti a den, ačkoliv podle • ·
• ♦ · • · · ·· • · · • · · 34 ·· ··* jednotlivých jedinců a vybraného způsobu podání se dávky budou lišit.
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu. NMR data jsou uvedena v jedněch milióntinách celku a jsou vztažena k deuteriovému signálu z rozpouštědla pro vzorek (deuteriochloroformu, pokud není uvedeno jinak). Specifické rotace se měřily při teplotě místnosti za použití sodíkové D přímky (589 nm). Komerční činidla se použila bez dalšího přečištění. THF znamená tetrahydrofuran. DMF znamená N,N-dimethylformamid. Chromatografii je míněna chromatografie na koloně provedená za použití 47-61 mikronového silikagelu a za atmosféry dusíku (rychlá chromatografie). Teplotou místnosti se míní teplota 20-25 °C. Všechny non-vodné reakce se provedly v atmosféře dusíku pro snadné provedení a pro maximalizaci výtěžku. Zahuštěním při redukovaném tlaku se mini použití rotační odparky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3--yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin
Stupeň 1: (7R,9aS)-trans-7-azidomethyl-2-(5-fluor-benzo[d]~ -isoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazin
Směs obsahující 2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl ester kyseliny (7R,9aS)-trans-methan-sulfonové (3,74 g, 9,8 mmol) a azid sodný (1,27 g, 19,6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se mísí a zahřívá při teplotě 75 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (150
ml) a vzniklý roztok se potom extrahuje třemi 20 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (50 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahusti se ve vakuu za zisku lepivé pevné látky. Roztíráním s hexany (50 ml) se získá granulární pevný materiál, který se přefiltruje. Filtrát se promyje hexany (20 ml) a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (,81 g; výtěžek 87%). TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 4:96; detekce UV): 0,48.
MS m/z 331 (M+l).
Stupeň 2: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido [1,2-a] pyrazin-7-yl]methylamin
Titulní sloučenina z předešlého stupně (2,81 g, 9,24 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol/methanol (70 ml a 20 ml, v příslušném pořadí), hydrogenuje se (40 psi; 700 mg 5% palladia-na-uhlíku jako katalyzátoru) po dobu 2,5 hodiny, katalyzátor se odstraní filtrací. Zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá titulní sloučenina {2,42 g, 94% výtěžek) ve formě bezbarvé pevné látky.
MS m/z 305 {M+l).
Stupeň 3: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)amin
Do částečného roztoku titulní sloučeniny z předešlého stupně (300 mg, 1,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá uhličitan sodný (210 mg, 2,0 mmol) a 2-chlor-5-fluorpyrimidin [131 mg, 1,0 mmol; Acta Chem. Scand., 39, 691-696 (1985); J. Fluorine Chem., 45, 417-430 (1989)] a důkladně • · · • · · ·· • · míšená směs se zahřívá při teplotě 100°C po dobu 18 hodin. Přidá se methylenchlorid (20 ml) a voda (50 ml) a heterogení směs se důkladně mísí před extrakcí čerstvým 20 ml podílem methylenchloridu. Separovaný organický extrakt se potom extrahuje vodou (30 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku lepivé pevné látky (354 mg). Rychlou chromatografií celého vzorku (silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 3:97 (obj./obj.) se získá titulní sloučenina (volná baze) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (201 mg, 51% výtěžek).
MS m/z 401 (M+l).
Mono-hydrochloridová sůl titulní sloučeniny
Titulní sloučenina ve formě volné baze (200 mg, 0,5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3 ml). Přidá se roztok bezvodého chlorovodíku v diethyletheru (1,0 M; 600 μΐ; 0,6 mmol) a získaný roztok se důkladně promísí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku monohydrochloridové soli titulní sloučeniny ve formě amorfní pevné látky (179 mg, 82% výtěžek). Monohydrochlorid: 13C-NMR (125MHz, CD30D) δ 161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 156,4, 152,2, 150,3, 146,0, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6, 111,5,107,5, 107,3, 61,9, 57,1, 52,9, 51,0, 45,8, 44,5, 34,9, 26,3, 26,0 ppm.
Příklad 2: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)-amin
Do částečného roztoku titulní sloučeniny ze stupně 2 příkladu 1 (300 mg, 1,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá uhličitan sodný (210 mg, 2,0 mmol) a 2-chlorpyrimidin (113 mg, 2,0 mmol) a důkladně míšená směs se zahřívá při teplotě 120°C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (50 ml) a směs • * · ·
.......
se extrahuje třemi 20 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují stejným objemem vody, suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku (480 mg) pěny. Rychlou chromatografii celého vzorku (silikagel; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 4:96 (obj./obj.) se získá titulní sloučenina (176 mg, 46% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 4:96 obj./obj.; UV detekce): 0,27.
MS m/z 383 (M+l).
Mono-hydrochloridová sůl titulní sloučeniny
Způsobem podle předešlého příkladu se připraví monohydrochloridová sůl titulní sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
Mono-hydrochlorid: 13C NMR (125 MHz, CD30D) δ 161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 155,1, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6,
111,5,110,5, 107,6, 107,4, 100,0, 61,9, 56,9, 53,0, 51,0, 45,8, 44,1 , 34,6, 26,2, 26,0 ppm.
Příklad 3: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)-amin
Do částečného roztoku titulní sloučeniny ze stupně 2 příkladu 1 (300 mg, 1,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá uhličitan sodný (210 mg, 2,0 mmol) a 2-brompyridin (94 μΐ mg, 2,0 mmol) a důkladně míšená směs se zahřívá při teplotě 120°C po dobu 18 hodin. Přidá se další podíl 2brompyridinu (94 μΐ, 2,0 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 120 °C po dobu dalších 6 dnů. Přidá se voda (40 ml) a směs se extrahuje třemi 20 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (40 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku hnědého oleje (690 mg). Rychlou chromatografií celého vzorku (silikagel 47-61 mikronů; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 4:96 (obj./obj.) se získá titulní sloučenina (94 mg, 25% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 4:96 obj./obj.; UV detekce): 0,34.
MS m/z 382 (M+l).
Mono-hydrochloridová sůl titulní sloučeniny
Způsobem podle předešlého příkladu se připraví monohydrochloridová sůl titulní sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
Mono-hydrochlorid: 13C NMR (125 MHz, CD30D) δ 161,1, 160,6, 160,0, 158,1, 153,4, 144,0, 135,5, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 114,0, 113,1, 111,6, 111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 56,5, 53,0, 51,0, 45, 8, 44,6, 34,0, 26, 1 , 26,0 ppm.
Příklad 4: (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
Stupeň 1: 2-(5-fluor-benzo[d]-isoxazol-3-yl)-oktahydro-pyridofl,2-a]pyrazin-7-yl ester kyseliny (7S,9aS-cis methansulfonové
Do ledovou lázní chlazeného roztoku (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]-methanolu (3,0 g, 9,8 mmol) a triethylaminu (1,71 ml, 12,0 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se přidá methansulfonylchlorid (836 μΐ, 11,0 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 20 minut a potom se reakce utlumí 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml). Reakční směs se potom **.* .»** *♦* »·» ·· ‘ extrahuje třemi 30 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují stejným objemem vody, suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku titulní sloučeniny (3,73 g, 99% výtěžek) ve formě žluté klovatiny. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 95:5 obj./obj.; UV detekce): 0,52. MS m/z 384 (M+l).
Stupeň 2: (7S,9aS)-cis-7-azidomethyl-[2-(5-fluor-benzo[dj-isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin
Reakční směs skládající se z 2-(5-fluor-benzo[d]-isoxazol-3-yl)-oktahydro-pyridofl, 2-a]pyrazin-7-yl esteru kyseliny (7S,9aS-cis methansulfonové (3,73 g, 9,7 mmol) a azidu sodného (1,23 g, 19,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se mísí a zahřívá při teplotě 75°C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (50 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 50 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (50 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku hnědého oleje (3,65 g). Rychlou chromatografií celého vzorku {silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 99:1 obj./obj.) se získá titulní sloučenina (614 mg, 19% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 95:5 obj./obj.; UV detekce): 0,54. MS m/z 331 (M+l).
Stupeň 3: (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]-isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido [ 1,2-a ] pyrazin-7-yl]-methylamin
Titulní sloučenina z předešlého stupně (614 mg, 1,86 mmol) rozpuštěná v roztoku methanol/ethanol (10 ml a 20 ml, v příslušném pořadí) se hydrogenuje (40 psi; 154 mg 5% palladiaV
ΦΦ φφφφ • ·· φφφφ* ♦ ·· φ φ« φφ «φφ •· · *Φ • ·· •Φ • ·Φ · na-uhlíku jako katalyzátoru) po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu, za zisku titulní sloučeniny (421 mg, 74% výtěžek) ve formě bezbarvé klovatiny. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsi methylenchlorid/ methanol = 8:2 obj./obj.; UV detekce): 0,38.
MS m/z 305 (M+l).
Stupeň 4: (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
Do roztoku titulní sloučeniny z předešlého stupně (421 mg, 1,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá uhličitan sodný (293 mg, 2,8 1,4 mmol). Reakční mmol) směs hodin. Přidá se voda a 2-chlor-5-fluor-pyrimidin (183 mg, se zahřívá při teplotě 100°C po dobu (35 ml) a získaný roztok se extrahuje methylenchloridu. Kombinované organické ml), suší se (bezvodý zisku 618 mg materiálu.
(silikagel, 47-61 třemi 30 ml podíly extrakty se potom extrahují vodou (30 síran sodný) a zahustí se ve vakuu za Rychlou chromatografií celého vzorku mikronů; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 2,5:97,5 obj./obj.) se získá titulní sloučenina formě bílé amorfní pevné látky. TLC Rf eluce směsí methanol/methylenchlorid = 0,30.
(71 mg, 13% výtěžek) ve (silikagelové destičky; 2,5:97,5 obj./obj.):
MS m/z 401 (M+l).
Volná baze: 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 161,7 , 160,9, 160,1,
159,5, 157,6, 153,4, 151,4, 146,0, 145,9, 118,6, 118,3, 116,9 (2), 111,8, 111,7, 107,9, 107,7, 60,8, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7,
44,3, 33,3, 26,1, 25,4 ppm.
Příklad 5: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)amin
Stupeň 1: 2-(2,3-dihydro-benzo[d]-isoxazol-3-yl)-oktahydro-pyridofl,2-a]pyrazin-7-ylmethyl ester kyseliny (7S,9aS)-cis-methansulfonové
Do ledovou lázní chlazeného roztoku (7S,9aS)-cis-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl-methanolu (1,00 g, 3,5 mmol) a triethylaminu (610 μΐ, 4,4 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá methansulfonylchlorid (296 μΐ, 3,8 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 15 minut a potom se utlumí 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Reakční směs se potom extrahuje methylenchloridem (20 ml). Organický extrakt se potom extrahuje vodou (dva 30 ml podíly), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě hnědého oleje.
MS m/z 366 (M+l).
Stupeň 2: (7S,9aS)-cis-azidomethyl-2-benzo[d]-isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin
Směs skládající se z mesylatového produktu z předešlého stupně (1,28 g, 3,5 mmol) a azidu sodného (455 mg, 7,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (7,5 ml) se misi a zahřívá při teplotě 75°C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (50 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 40 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (40 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahusti se ve vakuu, za zisku amorfní pevné látky (1,35 g). Rychlou chromatografií celého vzorku (silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methylenchlorid/ methanol = 95,5:0,5 obj./obj.) se získá titulní sloučenina (680 mg, 62% výtěžek) ve formě bezbarvého oleje. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 1:99 obj./obj.; UV detekce): 0,55.
MS m/z 313 (M+l).
Stupeň 3: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]-isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)methylamin
Titulní sloučenina z předešlého stupně (680 mg, 2,18 mmol), rozpuštěná v roztoku methanol/ethanol (4,85 ml a 17 ml, v příslušném pořadí) se hydrogenuje (40 psi; 170 mg 5% palladiana-uhlíku jako katalyzátoru) po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje. Zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá titulní sloučenina (410 mg, 66% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
MS m/z 287 (M+l).
Stupeň 4: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)amin
Do roztoku titulní sloučeniny z předešlého stupně (200 mg, 0,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) se přidá uhličitan sodný (148 mg, 1,4 mmol) a 2-chlorpyrimidin {80 mg, 0,7 mmol). Důkladně míšená reakční směs se potom zahřívá při teplotě 120°C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (40 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 20 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (40 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku oleje (248 mg). Rychlou chromatografií celého vzorku (silikagel, 4761 mikronů; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 97:3 (obj./obj.)) se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (65 mg, 25% výtěžek). TLC Rf {silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 3:97 obj./obj.; UV detekce): 0,72.
MS m/z 365 (M+l).
Volná baze: 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 164,4, 163,0, 161,6,
158,5, 129,9, 122,7, 122,6, 116,6, 110,9, 110,8, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 43,6, 33,4, 26,2, 25,4 ppm.
Příklad 6: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
Do roztoku titulní sloučeniny stupně 3 příkladu 5 (200 mg, 0,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu {2 ml) se přidá uhličitan sodný (148 g, 1,4 mmol) a 2-chlor-5-fluorpyrimidin {93 mg, 0,7 mmol). Důkladně míšená reakční směs se potom zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (40 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 20 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahuji vodou (40 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku oleje. Rychlou chromatografií celého vzorku (silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 97,5:2,5 (obj./obj.)) se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (56 mg, 21% výtěžek). TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 2,5:97,5 obj./obj.; DV detekce): 0,74.
MS m/z 383 (M+l).
Volná baze: 13C NMR (125 MHz, CDCI3) 5 164,4, 161, 6, 160,1,
153,4, 151,4, 146,0, 145,9, 143,4, 129,9, 122,7, 122,6, 116,6, 110,9, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,8, 44,3, 33,3, 26,2, 25,4 ppm.
Přiklad 7: (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
Stupeň 1: (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]-isoxazol-3-yl-7-methansulfonylmethyl-oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazin
Do ledovou lázní chlazeného, důkladně míšeného roztoku (7R, 9aS}-trans-7-hydroxymethyl-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-
2,3,4, 6,7,8, 9, 9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (F. J.
Urban, U.S. Patent 5,719,286; udělený 17.2.98; 3,22 g, 11 mmol) v methylenchloridu (60 ml) se postupně přidá triethylamin (1,91 ml, 14 mmol) a methansulfonylchlorid (954 μΐ, 12 mmol). Po 10 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát během 15 minut. TLC analýza (silikagelové destičky; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 95:5 obj./obj.; UV detekce) ukazuje dokončení reakce. Reakce se utlumí přidáním 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (75 ml). Reakční směs se potom extrahuje třemi 50 ml podíly methylenchloridu. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá titulní sloučenina ve formě viskózního oleje (kvantitativní výtěžek), který se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň 2: (7R,9aS)-trans-7-azidomethyl-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyridofl, 2-a]pyrazin
Do roztoku titulní sloučeniny z předešlého stupně (4,02 g, 11 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se přidá azid sodný (1,43 g, 22 mmol) a vzniklá reakční směs se mísí a zahřívá při 70°C po dobu 60 hodin. Přidá se voda (100 ml) a směs se potom extrahuje třemi 70 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou. Separovaný
·· •· •· • ·· organický extrakt se suší (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku hnědé pevné látky (4,25 g). Rychlou chromatografií celého vzorku (silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 99,25:0,75 obj./obj.) se získá titulní sloučenina (1,80 g, 52% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
MS m/z 313 (M+l).
Stupeň 3: (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro
-pyridofl, 2-a]pyrazin-7-yl) -methylamin
Ethanol/methanolový (50 ml a 15 ml, v příslušném pořadí) roztok titulní sloučeniny z předešlého stupně (1,80 g, 5,75 mmol) se hydrogenuje při 40 psi, za použití 5% palladia-nauhliku jako katalyzátoru (450 mg) po dobu 1,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
MS m/z 287 (M+l).
Stupeň 4: (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
Do roztoku titulní sloučeniny z předešlého stupně (1,65 g, 5,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu {12 ml) se přidá uhličitan sodný (1,22 g, 12 mmol) a 2-chlor-5-fluorpyrimidin (764 mg, 5,7 mmol). Důkladně míšená reakční směs se potom zahřívá při 110 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (75 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 50 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se suší (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku oleje (2,8 g). Rychlou chromatografií celého vzorku {silikagel, 47-61 mikronů, eluce směsí methylenchlorid/ methanol 97:3 obj./obj.) se získá titulní sloučenina {663 mg, 30% výtěžek) ve formě amorfní bezbarvé pevné látky. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 97:3 obj./obj.; UV detekce): 0,30.
MS m/z 383 (M+l).
Volná baze: 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 164,2, 161,2, 159,7,
153,5, 151,0, 145,8, 145,6, 129,8, 122,5, 122,3, 116,3, 110,7,
60,4, 59,7, 54,4, 53,8, 48,4, 46,2, 36,6, 29,2, 28,4 ppm.

Claims (20)

  1. Patentové nároky ze skupiny zahrnující (i) vodík, (C1-C4) alkyl volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, (C1-C4) alkoxy volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, a (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, kde každý alkyl může být volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru; a
    X znamená CH nebo N;
    a její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, která má absolutní stereochemickou konfiguraci (7R,9aS)-trans nebo (7S,9aS)-cis.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnuj icí:
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydropyridofl,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin;
    • · (7S, 9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl) -amin;
    (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmethyl)(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmethyl)(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmethyl)(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin;
    (7S,9aS)-cis-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin;
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydropyrido [1, 2-a] pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl]-oktahydropyrido [1, 2-a] pyraz in-7 -ylme thyl] - (5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-(2-benzo[dlisoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-oktahydropyrido[l, 2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)-oktahydropyrido [1, 2-a] pyrazin-7-ylmethyl] -(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2• · · • · · · · · • · · · ♦
    49 *··*···* .·.«
    a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin; (7R, 9aS) -trans-[2- (5-fluor-benzo [d] isoxazol-3-yl) -oktahydropyrido [1,2-a] pyrazin-7-ylmethyl]-pyridin-2-yl) -amin;
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]isoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2yl)-amin; a (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-yl-methyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbie, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vasospasmy, cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruačni syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninergní ··♦··· ♦ * ** * • · ϊ ·· ·· · ··· ···♦♦ · · · *· • * · · · · · · ·· • · · · · · ·· ·· ♦♦· ··· ·♦♦ ♦· ·♦♦ neurotransmise u savce vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
  6. 6. Způsob léčby onemocněni nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbie, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vasospasmy, cerebelárni ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce v y z n a č u jící se tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny podle nároku 1 účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy uvedenému savci, který potřebuje takovou léčbu.
  7. 7. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být předcházeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce vyznačující se tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny podle nároku 1 účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy uvedenému savci, který potřebuje takovou léčbu.
  8. 8. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbie, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy • 9
  9. 9 · · • » · ·· příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocněni, vasospasmy, cerebelárni ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruačni syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce vyznačující se tím, že obsahuje serotoninový-receptor antagonizující nebo agonizující množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    9. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce vyznačující se tím, že obsahuje serotoninový-receptor antagonizující nebo agonizující množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosíc
  10. 10. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbie, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vasospasmy, cerebelárni ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruačni syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce
    99999· · · ·· • · 9 ·· ·· · 99 • · · · * · · 9· • · · ♦ · 9 · ·9 • 9 · · · 9·
    99 999 999 ····· 9 vyznačující se tím, že savci, který potřebuje takovou léčbu, je podáno účinné množství sloučeniny podle nároku 1 antagonizující nebo agonizující serotoninový 1A receptor nebo antagonizující serotoninový ID receptor.
  11. 11. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být předcházeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce vyznačuj ící se t i m, že savci, který potřebuje takovou léčbu, je podáno účinné množství sloučeniny podle nároku 1 antagonizující nebo agonizující serotoninový 1A receptor nebo antagonizující serotoninový ID receptor.
  12. 12. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být zabráněno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) farmaceuticky přijatelný nosič;
    (b) sloučeninu podle nároku 1; a (c) inhibitor zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
    kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocněni nebo poruchy.
  13. 13. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být zabráněno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce vyznačuj ící se t i m, že savci, který potřebuje takovou léčbu nebo prevenci, je podána:
    (a) sloučenina podle nároku 1; a (b) inhibitor zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
    kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je «····· · ··· ··· ♦ · · ·· · · ····« · ···
    53 · · · · ·· · ·· ... ··· ...·· · účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 vyznačující se tím, že inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT je sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Způsob podle nároku 13 vyznačující setím, že inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT je sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 16. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbie, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy přijmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocněni, vasospasmy, cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce v y z n a č u jící se tím, že savci, který potřebuje takovou léčbu, je podána:
    (a) sloučenina podle nároku 1; a (b) inhibitor zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
    kde dávky aktivních sloučenin jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
  17. 17. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy, které může být ·♦♦»·« 9 · ··
    9 9 9 · · 9 · · · · • 9 · 99 9 · 99 • 9 ♦ 9 9 ··· • 9 ··· 999 ♦·♦ 99 ··· léčeno nebo kterému může být předcházeno modulováním serotoninergní neurotransmise, u savce vyznačuj ici se t i m, že savci, který potřebuje takovou léčbu, je podána:
    (a) sloučenina podle nároku 1; a (b) inhibitor zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
    kde dávky aktivních sloučenin jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
  18. 18. Způsob léčby onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbie, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vasospasmy, cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův Syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce v y z n a č u jící se tím, že savci, který potřebuje takovou léčbu, je podán:
    (a) 5-HT1A agonista nebo antagonista nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; a t
    (b) 5-HT1D antagonista podle nároku 1;
    kde dávky aktivních sloučenin jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
  19. 19. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) 5-HT1A agonistu nebo antagonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a {b) 5-HT1D antagonistu podle nároku 1;
    kde dávky aktivních sloučenin jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
  20. 20. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertensi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbie, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obscesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vasospasmy, cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettúv syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy u savce vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) 5-HT1A agonistu nebo antagonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a (b) 5-HT1D antagonistu podle nároku 1;
    kde dávky aktivních sloučenin jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
CZ20012386A 1998-12-28 1999-11-03 Benzizoxazolsubstituovaná azabicyklická sloučenina, její pouľití a farmaceutický prostředek na její bázi CZ291163B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11395798P 1998-12-28 1998-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012386A3 true CZ20012386A3 (cs) 2002-02-13
CZ291163B6 CZ291163B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=22352526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012386A CZ291163B6 (cs) 1998-12-28 1999-11-03 Benzizoxazolsubstituovaná azabicyklická sloučenina, její pouľití a farmaceutický prostředek na její bázi

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6525196B1 (cs)
EP (1) EP1140931B1 (cs)
JP (1) JP2002533463A (cs)
KR (1) KR100417506B1 (cs)
CN (1) CN1332740A (cs)
AP (1) AP2001002188A0 (cs)
AR (1) AR024840A1 (cs)
AT (1) ATE260278T1 (cs)
AU (1) AU761711B2 (cs)
BG (1) BG105710A (cs)
BR (1) BR9916807A (cs)
CA (1) CA2356985C (cs)
CO (1) CO5150179A1 (cs)
CR (1) CR6398A (cs)
CZ (1) CZ291163B6 (cs)
DE (1) DE69915113T2 (cs)
DK (1) DK1140931T3 (cs)
DZ (1) DZ2933A1 (cs)
EA (1) EA003099B1 (cs)
EE (1) EE04439B1 (cs)
ES (1) ES2214892T3 (cs)
GE (1) GEP20043227B (cs)
GT (1) GT199900224A (cs)
HR (1) HRP20010488A2 (cs)
HU (1) HUP0104852A3 (cs)
ID (1) ID30117A (cs)
IL (1) IL143385A0 (cs)
IS (1) IS5951A (cs)
MA (1) MA26706A1 (cs)
NO (1) NO20013215L (cs)
NZ (1) NZ511964A (cs)
OA (1) OA11742A (cs)
PA (1) PA8486701A1 (cs)
PE (1) PE20001234A1 (cs)
PT (1) PT1140931E (cs)
SK (1) SK9002001A3 (cs)
TN (1) TNSN99218A1 (cs)
TR (1) TR200101979T2 (cs)
TW (1) TW523514B (cs)
UA (1) UA62015C2 (cs)
WO (1) WO2000039128A1 (cs)
YU (1) YU44301A (cs)
ZA (1) ZA200105041B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60229123D1 (de) * 2001-02-20 2008-11-13 Dinan Timothy Gerard Behandlung von fibromyalgie mit pindolol
GB0203778D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
PL378749A1 (pl) * 2003-03-12 2006-05-15 Pfizer Products Inc. Azabicykliczne pochodne pirydyloksymetylowe i benzoizoksazolowe
GB0316915D0 (en) * 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0507250A (pt) * 2004-01-29 2007-06-26 Pfizer Prod Inc combinações para tratar desordens do snc
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
EP1791541A2 (en) * 2004-09-10 2007-06-06 Pfizer Products Inc. Methods of treating mood disorders using benzisoxazole containing diazabicyclic compounds
JP2008512441A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 ファイザー・プロダクツ・インク ピリジルオキシメチル、及びベンズイソオキサゾール・アザビシクロ誘導体を使用する、認知障害の治療方法
DE102005026194A1 (de) * 2005-06-06 2006-12-07 Grünenthal GmbH Substituierte N-Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
AU2020407614A1 (en) * 2019-12-20 2022-08-18 The Jackson Laboratory Molecular targets for addiction

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5157034A (en) * 1991-02-27 1992-10-20 Pfizer Inc. Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines
GB9410512D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5756496A (en) * 1994-05-28 1998-05-26 Smithkline Beecham P.L.C. Amide derivatives having 5HT1D-antagonist activity
NZ500252A (en) * 1997-04-18 2001-07-27 Smithkline Beecham P 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-indole derivatives useful as 5HT1A, 5HT1B and 5HT1D receptor antagonists
IT1293807B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
PA8469101A1 (es) * 1998-04-09 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1

Also Published As

Publication number Publication date
GT199900224A (es) 2001-06-15
IL143385A0 (en) 2002-04-21
DZ2933A1 (fr) 2004-03-15
CR6398A (es) 2004-03-24
AU761711B2 (en) 2003-06-05
ATE260278T1 (de) 2004-03-15
CA2356985A1 (en) 2000-07-06
GEP20043227B (en) 2004-04-26
NO20013215D0 (no) 2001-06-27
DE69915113D1 (de) 2004-04-01
IS5951A (is) 2001-05-22
EP1140931A1 (en) 2001-10-10
EA003099B1 (ru) 2002-12-26
US6525196B1 (en) 2003-02-25
HUP0104852A3 (en) 2002-12-28
TW523514B (en) 2003-03-11
EA200100517A1 (ru) 2001-12-24
KR100417506B1 (ko) 2004-02-05
EP1140931B1 (en) 2004-02-25
ID30117A (id) 2001-11-08
CN1332740A (zh) 2002-01-23
AP2001002188A0 (en) 2001-06-30
CA2356985C (en) 2006-08-08
ZA200105041B (en) 2002-06-20
YU44301A (sh) 2004-07-15
MA26706A1 (fr) 2004-12-20
AU6361499A (en) 2000-07-31
CZ291163B6 (cs) 2003-01-15
BG105710A (en) 2002-02-28
DE69915113T2 (de) 2004-08-26
UA62015C2 (en) 2003-12-15
HRP20010488A2 (en) 2002-08-31
PT1140931E (pt) 2004-05-31
HUP0104852A2 (hu) 2002-05-29
NO20013215L (no) 2001-08-27
DK1140931T3 (da) 2004-04-19
JP2002533463A (ja) 2002-10-08
EE200100346A (et) 2002-12-16
TR200101979T2 (tr) 2001-12-21
BR9916807A (pt) 2001-10-23
ES2214892T3 (es) 2004-09-16
SK9002001A3 (en) 2002-04-04
EE04439B1 (et) 2005-02-15
AR024840A1 (es) 2002-10-30
WO2000039128A1 (en) 2000-07-06
OA11742A (en) 2005-05-13
TNSN99218A1 (fr) 2005-11-10
PE20001234A1 (es) 2000-11-07
NZ511964A (en) 2003-08-29
KR20010092455A (ko) 2001-10-25
CO5150179A1 (es) 2002-04-29
PA8486701A1 (es) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6277852B1 (en) Piperazinyl 5-HT1 agonists and antagonists
CZ20012386A3 (cs) Antagonisté 5HT pro antidepresivní terapii
US6525048B1 (en) Azabicyclic 5HT1 receptor ligands
WO2006136945A1 (en) METABOLITES OF 1_ [_6- (1-ETHYL-l-HYDROXY-PROPYL) -PYRIDIN-3-YL] -3- [2- (4-METHYL-PIPERAZIN-I-YL) -BE NZYL] -PYRR0LIDIN-2-0NE AS SERATONIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US6388127B1 (en) Process for preparing cyclic thioamides
MXPA01006669A (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy
MXPA00009854A (en) Azabicyclic 5ht1 receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051103