TW523514B - 5HT1 antagonists for antidepressant therapy - Google Patents

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523514 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) g明之背景 本發明係關於新穎之經雜芳基-胺乙基/苯並異鸣唑 取代之氮雜二環化合物，供其製備用之中間體，含彼之藥 學組成物及彼之醫學用途，本發明化合物包括5 -羥色胺 (5— HT1)接受體尤其是5— HT1A及5— HT1 D接受體中之一者或二者之選擇性激動劑或拮抗劑。彼等 乃有用以治療或預防偏頭痛，憂鬱症及其它顯示需以5 -Η T 1激動劑或拮抗劑治療之病症。 1 9 9 1年6月2 6日公布之歐洲專利公告 4 3 4，5 6 1係關於7 -經烷基，烷氧基及羥基取代一 1 一（ 4 一經取代一 1 一哌嗪基）一萘，此化合物係充作 供治療偏頭痛，憂鬱症，焦慮症，早發性痴呆，抑壓及疼 痛之5 - Η Τ 1激動劑或拮抗劑。 1 9 8 9年1 1月2 3日公布之歐洲專利公告 3 4 3 ，0 5 0係關於7 —未經取代，鹵化，及經甲氧基 取代一 1 一（ 4 一經取代一 1 一哌嗪基）萘，彼爲有效之 5 - Η Τ 1 Α配體醫療劑。 1 9 9 4年9月2 9日公布之PCT公告W〇9 4/ 2 1 6 1 9係關於作爲5 - Η Τ 1激動劑或拮抗劑之萘衍 生物。 1 9 9 6年1月1 1曰公布之PCT公告W〇9 6/ 0 0 7 2 0係關於有用以作爲5 — Η Τ 1激動劑或拮抗劑 之萘基醚。 1 9 9 6年3月2 0日公布之歐洲專利公告 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 4 - -----I——-----·--------訂---------線-1# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523514 A7 ___ 五、發明說明（3 ) 動失調這種無確立療法可行之多方面症候群之治療。 1 9 9 5年8月9日公布之歐洲專利公告 6 6 6 ，2 6 1係關於經申請專利以有效治療白內障之噻 •嗪及硫代嗎啉衍生物。 發明之略要說明

本發明係關於下式化合物 ：N

R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (I) 其中R1，R2，R3及R4乃各自由氫，鹵基（例如氯 基，氟基，溴基或碘基），任被一至三個氟原子取代之（ Ci—Cd)烷基，任被一至三個氟原子取代之（C:— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )院氧基，及（Cl— C4)院氧基—（Cl— C4 )火兀基（ 其中每一個烷基部分可任被一至三個氟原子所取代）中所 擇定；且 X爲C Η或N ; 及其製藥學上可接受性鹽。 理想之式I化合物實例爲彼此具有定義爲玉’ 9 a S -反式或7 S ’ 9 a S -順式之絕對立體化學構型 者0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 6 - 523514 A7 B7 五、發明說明（4 ) 其它理想之式I化合物爲彼些其中R 3及R 4乃各自由 氫，氟基，氯基及甲基中所擇定者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之特別化合物實例爲下列化合物或其藥學上可 接受性鹽。 (7 R ’ 9 a S )—反式- (2 —苯並〔d〕異ΰ咢口坐 一 3 -基一八氫基一哏D定並〔1 ，2 — a〕吼嗪一 7 -基 甲基）一（5 —甲基一嘧啶一 2 —基）一胺； (7 S ’ 9 a S )—順式一 (2 —苯並〔d〕異ΰ咢口坐 一 3 -基一八氫基—吼D定並〔1 ，2 - a〕D比嗓一 7 -基 甲基）一（5 —甲基一嚼D定一 2 —基）一胺； (7 R，9 a S )—反式- (2 —苯並〔d〕異_1^坐 一 3 -基一八氫基一吼D定並〔1 ，2 — a〕吼嘻一 7 —基 甲基）一（5 -氯基一嘧啶一 2 -基）一胺； (7 S ’ 9 a S )—順式—(2 -苯並〔d ] 異口咢口坐 一 3 -基一八氫基一吼D定並〔1 ，2 — a〕吼d秦一 7 —基 甲基）一（5 -氯基一嚼D定一 2 —基）一胺； (7 R ’ 9 a S ) - 反式—(5 - 氯基 - tfe、π疋一2 — 基）一〔2 -（5 -氟基一苯並〔d〕異鸣唑一 3 -基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一八氫基一吡啶並〔1 ，2 — a〕吡嗪一 7 —基甲基〕一 胺； (7 S，9 a S )—順式—(5 —氯基—嘧啶一 2 — 基）一〔2 -（5 —氟基一苯並〔d〕異噚唑一 3 —基） —八氨基一口比D疋並〔1 ’ 2 — a〕吼嗓一7 —基甲基〕一 胺； 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-7 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 B7 五、發明說明（5 ) (7 R ’ 9 a S )—反式—〔2 - ( 5 -氟基-苯並 〔d〕異噚唑一 3 —基）一八氫基一吡啶並〔1 ，2 — a 〕吡嗪一 7 —基甲基〕一（5 -甲基一嘧啶一基）一胺； (7 S ’ 9 a S )—順式—〔2 — ( 5 -氟基—苯並 〔d〕異_ ΰ坐一 3 -基）一八氫基一吼D定並〔1 ，2 - a 〕吡嗪一 7 —基甲基）一（5 —甲基一嘧啶一基）一胺； (7 R ’ 9 a S )—反式- (2 —苯並〔d〕異ΰ咢口坐 —3 —基一八氫基一吼D定並〔1 ，2 - a〕吼嘻一 7 -基 甲基）一（5 —截基一吼卩定一 2 —基）一胺； (7 S ，9 a S )—順式一 (2 —苯並〔d〕異D咢口坐 一 3 -基一八氫基一吼D定並〔1 ，2 — a〕d比嗪一 7 -基 甲基）一（5 —氟基一吼D定一 2 —基）一胺； (7 R，9 a S )—反式-〔2 -（5 -氟基一苯並 〔d〕異Df 坐一 3 -基一八氫基一吼D定並〔1 ，2 - a〕 吡嗪一 7 —基甲基）一 （5 —氟基一吡啶一 2 —基）一胺 (7 S，9 a S )-順式一〔2 — (5 —氟基—苯並 〔d〕異噚唑一 3 —基一八氫基一吡啶並〔1 ，2 — a〕 吡嗪一 7 —基甲基）一 （5 —氟基一吡啶一 2 —基）一胺 ， (7 R，9 a S )—反式- (2 —苯並〔d〕異噚唑 一 3 -基一八氫基一批D定並〔1 ，2 — a〕d比d秦一 7 -基 甲基）一（5 —氟基一 3 —甲基一 1:1比D定一 2 —基）一胺； (7 S ，9 a S )-順式—(2 -苯並〔d〕異噚唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 --------訂-----------Awi l· · 523514 A7 B7 五、發明說明（6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — 3 — 基 — 八 氫 基 — 吡 D定 並 [ 1 ， 2 — a ] 吡 曝 S 7 — 基 甲 基 ) — ( 5 — 氟 基 C 3 —E 甲基- -吼陡- -2 )一 -基） S -胺； ( 7 R 9 a S ) — 反 式 — C 2 — ( 5 — 氟 基 — 苯 並 [ d ] 異 α咢 唑 — 3 — 基 — 八 氫 基 — 吡 D定 並 C 1 2 — a ] 吡 嗪 — 7 — 基 甲 基 ) — ( 5 — 氟 基 — 3 — 甲 基 — 吡 D定 — 2 — 基 ) — 胺 ? ( 7 S 9 a S ) — 順 式 — C 2 — ( 5 — 氟 基 — 苯 並 [ d ] 異 口咢 唑 — 3 — 基 — 八 氫 基 — 吡 啶 並 [ 1 2 —— a ] 吡 嗪 — 7 — 基 甲 基 ) — ( 5 — 氟 基 — 3 — 甲 基 — 吡 D定 — 2 — 基 ) — 胺 ;及 ( 7 R 9 a S ) — 反 式 — ( 2 — 苯 並 [ d 異 鸣 唑 — 3 — 基 — 八 氫 基 — 吡 D定 並 C 1 2 — a ] 吡 11秦 、 7 — 基 — 甲 基 ) ~ ( 5 _ : 氟: 基- -嘧啶- -2 - -基） 一 -胺。 本 發 明 亦 關 於 供 治: 療 哺 乳 類 最 好 人 類 之 由 尚 血 壓 y 憂 稚木 症 ( 例 如 癌 病 患 憂 症 ? 帕 金 森 氏 症 患 憂 鬱 症 ， 心 肌 梗 塞 後 憂 症 ? 亞 症 候 群 性 症 狀 憂 症 不 孕 婦 女 憂 木击木 症 y 小 兒 憂 症 j 大 憂 症 單 部 曲 憂 m 症 復 發 性 憂 症 j 兒 里 濫 用 誘 導 性 憂 症 及 產 後 憂 鬱 症 ) y 全 身 化 隹 慮 症 5 恐 怖 症 ( 例 如 空 曠 恐 怖 症 社 會 恐 怖 症 及 單 純 恐 怖 症 ) 1 外 傷 後 抑 壓 症 症 候 群 逃 避 性 病 態 人 格 早 洩 飮 食 疾 病 ( 例 如 神 經 性 厭 食 症 及 神 經 性 飽 食 症 ) j 肥 胖 症 ， 化 學 品 依 賴 性 ( 例 如 對 酒 桐 ， 古 柯 鹼 海 洛 因 ， 苯 巴 比 妥 j 尼 古 丁 及 苯 並 ___ 氮 雜 罩 成 癮 ) 密 集 性 頭 痛 偏 頭 痛 ， 疼 痛 阿滋海默氏症，強迫症，恐慌症，記憶病症（例如痴呆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .0 訂---------線！▲ 本紙張K度適用中國國家標準（crs)a4規格（210 X 297公釐）-9 - 523514 A7 ___B7_ 五、發明説明（） 7 ，健忘症，及年齡相關性認知衰退（A R C D ))，帕金 森氏症（例如帕金森氏症之痴呆，鎭神劑誘導性帕金森氏 症及遲發性運動困難），內分泌病症（例如高催乳激素血 症），血管痙攣（特別於腦血管內），小腦性共濟失調， 胃腸道病症（涉及能動性及分泌作用之變化），早發性痴 呆之負面症狀，經前症候群，纖維肌痛症候群，壓抑性失 禁，杜萊德氏症候群，拔毛癖，竊盜狂，男性陽萎，癌症 (例如小細胞肺癌），慢性陣發性偏頭痛及頭痛（與血管 疾病有關）中所擇定之病症及病況之製藥學組成物，其包 括有效以治療此病症或病況之量之式I化合物或其藥學上 可接受性鹽以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類，最好人類之可藉調整5 -羥色胺能神經傳導予以治療之病症或病況之製藥學組成 物，其包含有效以治療此病症或病況之量之式I化合物， 或其製藥學上可接受性鹽以及製藥學上可接受性載體。此 病症及病況之實例爲前一段落中所列舉者。 本發明亦關於供治療哺乳類最好人類之由高血壓，憂 鬱症（例如癌病患憂鬱症，帕金森氏症患憂鬱症，心肌梗 塞後憂鬱症，亞症候群性症狀憂鬱症，不孕婦女憂鬱症， 小兒憂鬱症，大憂鬱症，單部曲憂鬱症，復發性憂鬱症， 兒童濫用誘導性憂鬱症，及產後憂鬱症），全身化焦慮症 ，恐怖症（例如空曠恐怖症，社會恐怖症及單純恐怖症） ，外傷後抑壓症候群，逃避性病態人格，早洩，飮食疾病 (例如神經性厭食症及神經性飽食症），肥胖症，化學品 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 523514 A7 B7 五、發明説明（） 8 依賴性（例如對酒精，古柯鹼，海洛因，苯巴比妥，尼古 丁及苯並二氮雜罩成癮），密集性頭痛，偏頭痛，疼痛， 阿滋海默氏症，強迫症，恐慌症，記憶病症（例如痴呆， 健忘症，及年齡相關性認知衰退（A R C D ))，帕金森 氏症（例如帕金森氏症之痴呆，鎭神劑誘導性帕金森氏症 及遲發性運動困難），內分泌病症（例如高催乳激素血症 )，血管痙攣（特別於腦血管內），小腦性共濟失調，胃 腸道病症（涉及能動性及分泌作用之變化），皁發性痴呆 之負面症狀，經前症候群，纖維肌痛症候群，壓抑性失禁 ，杜萊德氏症候群，拔毛癖，竊盜狂，男性陽萎，癌症（ 例如小細胞肺癌），慢性陣發性偏頭痛及頭痛（與血管疾 病有關）中所擇定之病症及病況之製藥學組成物，其包含 將有效以治療此病症或病況之量之式I化合物或其製藥學 上可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明亦關於供治療哺乳類，最好人類之可藉調整5 -羥色胺能神經傳導而予治療之病症或病況之方法，其包 含將有效以治療此病症或病況之量之式I化合物或其製藥 學上可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明亦關於供治療哺乳類最好人類之由高血壓，憂 鬱症（例如癌病患憂鬱症，帕金森氏症患憂鬱症，心肌梗 塞後憂鬱症，亞症候群性症狀憂鬱症，不孕婦女憂鬱症， 小兒憂鬱症，大憂鬱症，單部曲憂鬱症，復發性憂鬱症， 兒童濫用誘導性憂鬱症，及產後憂鬱症），全身化焦慮症 ，恐怖症（例如空曠恐怖症，社會恐怖症及單純恐怖症） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 523514 A7 B7 五、發明説明（） 9 ，外傷後抑壓症候群，逃避性病態人格，早洩，飮食疾病 (例如神經性厭食症及神經性飽食症），肥胖症，化學品 依賴性（例如對酒精，古柯鹼，海洛因，苯巴比妥，尼古 丁及苯並二氮雜罩成癮），密集性頭痛，偏頭痛，疼痛， 阿滋海默氏症，強迫症，恐怖症，記憶病症（例如痴呆， 健忘症，及年齡相關性認知衰退（A R C D ))，帕金森 氏症（例如帕金森氏症之痴呆，鎭神劑誘導性帕金森氏症 及遲發性運動困難），內分泌病症（例如高催乳激素血症 )，血管痙攣（特別於腦血管內），小腦性共濟失調，胃 腸道病症（涉及能動性及分泌作用之變化），早發性痴呆 之負面症狀，經前症候群，纖維肌痛症候群，壓抑性失禁 ，杜萊德氏症候群，拔毛癖，竊盜狂，男性陽萎.，癌症（ 例如小細胞肺癌），慢性陣發性偏頭痛及頭痛（與血管疾 病有關）中所擇定之病症及病況之製藥學組成物，其包含 5 -羥色胺1 A接受體有效桔抗或激動量，或5 -羥色胺 1 D接受體有效拮抗量之式I化合物，或其製藥學上可接 受性鹽以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類，最好人類之可藉調整5 -羥色胺能神經傳導而予治療之病症或病況之製藥學組成 物，其包含5 -羥色胺1 A接受體有效拮抗或激動量，或 5 -羥色胺1 D接受體有效拮抗量之式I化合物，或其製 藥學上可接受性鹽，以及製藥學上可接受性載體。 本發明亦關於供治療哺乳類最好人類之由高血壓，憂 鬱症（例如癌病患憂鬱症，帕金森氏症患憂鬱症，心肌梗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 523514 A7 B7 五、發明説明（） 10 塞後憂鬱症，亞症候群性症狀憂鬱症，不孕婦女憂鬱症， 小兒憂鬱症，大憂鬱症，單部曲憂鬱症，復發性憂鬱症， 兒童濫用誘導性憂鬱症，及產後憂鬱症），全身化焦慮症 ，恐怖症（例如空曠恐怖症，社會恐怖症及單純恐怖症） ，外傷後抑壓症候群，逃避性病態人格，性功能不良（例 如早洩），飮食疾病（例如神經性厭食症及神經性飽食症 )，肥胖症，化學品依賴性（例如對酒精，古柯鹼，海洛 因，苯巴比妥，尼古丁及苯並二氮雜罩成癮），‘密集性頭 痛，偏頭痛，疼痛，阿滋海默氏症，強迫症，恐慌症，記 憶病症（例如痴呆，健忘症，及年齢相關性認知衰退（ ARCD))，帕金森氏症（例如帕金森氏症之痴呆，鎭 神劑誘導性帕金森氏症及遲發性運動困難），內分泌病症 (例如高催乳激素血症），血管痙攣（特別於腦血管內） ，小腦性共濟失調，胃腸道病症（涉及能動性及分泌作用 之變化），早發性痴呆之負面症狀，經前症候群，纖維肌 痛症候群，壓抑性失禁，杜萊德氏症候群，拔毛癖，竊盜 狂，男性陽萎，癌症（例如小細胞肺癌），慢性陣發性偏 頭痛及頭痛（與血管疾病有關）中所擇定之病症或病況之 方法，其包含將5 -羥色胺1 A接受體有效拮抗或激動量 ，或5 -羥色胺1 D接受體有效拮抗量之式I化合物或其 製藥學上可接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明亦關於供治療哺乳類，最好人類之可藉調節5 -羥色胺能神經傳導而予治療之病症或病況之方法’其包 含將5 -羥色胺1 A接受體有效拮抗或激動量，或5 -羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 yz^5l4 A7 _____B7_ _ 五、發明説明（） 11 色胺1 D接受體有效拮抗量之式〗化合物或其製藥學上可 接受性鹽投服予需此治療之哺乳類。 本發明係關於供治療哺乳類，最好人類之可藉調整5 -羥色胺能神經傳導而予治療之病況或病症之製藥學組成 物，其包含： a)製藥學上可接受性載體； b )式I化合物或其製藥學上可接受性鹽； 及 c ) 5 - Η T再吸收抑制劑，最好爲塞卓啉（ Sertraline )，或其製藥學上可接受性鹽； 其中有效化合物（亦即式I化合物及5 - Η T再吸收 抑制劑）之量爲使此倂用藥可有效以治療此病症或病況者 〇 本發明亦關於供治療哺乳類，最好人類之可藉調整5 -羥色胺能神經傳導而予治療之病症或病況之方法，其包 含將下列化合物投服予需此治療之哺乳類： a )上文所定義之式I化合物，或其製藥學上可接受 性鹽；及 b ) 5 - Η T再吸收抑制劑，最好爲塞卓啉（ Sertraline )，或其製藥學上可接受性鹽； 其中有效化合物（亦即式I化合物及5 — Η T再吸收 抑制劑）之量爲使此倂用藥可有效·以治療此病症或病況者 〇 .本發明亦關於供治療哺乳類，最好人類之可藉調整5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐)~ --— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-14- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 Α7 __ Β7 五、發明說明（12 ) -經色胺能神經傳導而予治療之病症或病況之方法，其包 含將下列化合物投服予需此治療之上述哺乳類： a ) 5 - Η T 1 A激動劑或拮抗劑或其製藥學上可接 受性鹽；及 b )式I之5 - HT 1 D拮抗劑或其製藥學上可接受 性鹽； 其中每一種化合物（亦即5 一 Η T 1 A激動劑或拮抗 劑及5 - Η T 1 D拮抗劑）之量爲使此倂用藥可有效以治 療此病症或病況者。 本發明亦關於供治療哺乳類，最好人類之可藉調整5 -經色胺能神經傳導而予治療之病症或病況之製藥學組成 物，其包含： a ) 5 - Η Τ 1 Α激動劑或拮抗劑或其製藥學上可接 受性鹽；及 b )式I之5 - HT 1 D拮抗劑或其製藥學上可接受 性鹽； 其中每一種化合物（亦即5 - Η T 1 A激動劑或拮抗 劑及5 - Η T 1 D掊抗劑）之量爲使此倂用藥可有效以治 療此病症或病況者。 本發明亦關於式I化合物之製藥學上可接受性酸加成 鹽，式I化合物之製藥學上可接受性酸加成鹽之實例爲氫 氯酸，對位-甲苯磺酸，富馬酸，檸檬酸，琥珀酸，水楊 酸，草酸，氫溴酸，磷酸，甲磺酸，酒石酸，蘋果酸，二 -對位-甲苯醯酒石酸，及扁桃酸之鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）-15 - ------—(----I-----------^---------線--Awi l· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523514 A7 B7 五、發明説明（） 13 除非另有指定，否則本文所用之所謂、、鹵基〃乃包括 氟基，氯基，溴基及碘基。 除非另有指定，否則本文所用之所謂、、烷基〃可爲直 鏈’分支或環狀，且可包括直鏈或環狀部分以及分支及環 狀部分。 本文用之所謂、、治療〃乃意指將此稱謂所應用之病症 或病況’或此病症或病況之一或多種症狀之進展予以逆轉 ’減輕’抑制，或先予預防，本文所用之所謂、、治療〃乃 意指治療之行爲。 式I化合物可具有光學中心，因此可以不同之對映體 構型存在，本發明包括式I化合物之所有對映體，非對映 異構體’及其它立體異構體，以及其消旋及其它混合體。 本發明亦關於式I化合物之所有放射標記形式，理想 之式I放射標記化合物爲彼此其中放射標記係由3 Η， 1 1 C，1 4 C，1 8 F，1 2 3 ：[及1 2 5 τ中所擇定者，此放射 標記化合物乃有用以於人類及動物之代謝藥物動力學硏究 及結合分析法中作爲硏究及診斷工具。 本文所用之 > 調整5 -羥色胺神經傳導〃乃意指增加 或改善’或降低或減緩神經元過程，因而5 -羥色胺乃藉 由前突觸細胞經過刺激後釋出，並跨越突觸而刺激或抑制 後突觸細胞。 本文所用之 ''化學品依賴性〃乃意指對藥物異常渴望 或期待，或對藥物上癮。此藥物通常藉由任何各種不同之 投服方式，包括經口，非經腸部，鼻部或藉吸入法投服予 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-16- 523514 A7 B7__ 五、發明説明（） 14 所影響之個體。可藉本發明法治療之化學品依賴性實例爲 對酒精，尼古丁，古柯鹼，海洛因，苯巴比妥，及苯並二 氮雜箪（例如Valium(商標名））之依賴性。本文所用之'' 治療〃化學品依賴性〃乃意指降低或減輕此依賴性。 本文所用之塞卓啉（Sertraline )，（ 1 S —順式） —4— ( 3，4 —二氯苯基）—1 ，2，3，4 —四氫基 一 N —甲基一 1 一萘胺乃具有化學式C^H^NC 1 2及 下列之結構式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) nhch3

訂 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其合成乃述於歸屬輝瑞公司之美國專利 4，536，5 18號中，塞卓啉氫氯酸鹽及有用以作爲 抗憂鬱症及減食慾劑，亦有用以治療憂鬱症，化學品依賴 性，焦慮性強迫症，恐怖症，恐怖症，外傷後抑壓症，及 早洩。 發明之詳細說明 .式I化合物可根據下列之反應圖及討論加以製備，除 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '~' -17- 523514 A7 B7 五、發明説明（） 15 非另有指定，否則下列反應圖及討論中之H e t ，R 1及 R 2，R 3及R 4，及結構式I均如上所定義。 反應圖1 HCI(g) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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R1 R2 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18- 523514 A7 B7 五、發明說明（16 反應圖1續

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(IV)

R1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VI)

pi ^ Het-X2 R 鹼 2 (修!l 如，Na2C〇3) R 當Het=任經取代之 2-嘧啶基時厂 X 2 =氯基或溴基 當Het=任經取代之 2-吡啶基時， X2=溴基 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 523514 A7 B7 ________ 五、發明説明矽 ) 反應圖1係說明具有（7 R，9 a S )-反式-，（ 7 S ’ 9 a S )-順式或消旋立體化學之式I化合物之製 法。這些在反應圖1內稱爲式1 A化合物，相同之步驟可 用以製備所有式I化合物，而無視於其立體化學，其係藉 使用於7及9 a手性中心具有與期望產物相同之立體化學 之式丨丨原材料而得。有關反應圖1方面，乃將式丨I化合物 去保護以形成式I丨丨之氫氯酸加成鹽，其可使用無水氫氯酸 (H C 1 )之乙醚液，其它二烷基醚或鹵化碳溶劑於約室 溫下完成。此反應亦可無溶劑而使用三氟乙酸進行，此狀 況下乃形成三氟乙酸加成鹽，此反應通常進行約2至約 1 8小時。 相關之式IV化合物可藉令來自前述反應之式111化合物 與適當式X化合物（其中R1及R2乃如同式I化合物定義 中所定義），及1 ，8 —二氮雜二環〔5 · 4 · 0〕十一 碳一 7 -烯（D B U )起反應而形成，此反應通常於吡啶 中’於約5 0 t：至約1 1 〇 °c之溫度下進行約1至約4 8 小時。 式IV化合物可繼而藉與甲磺醯氯，於三級胺鹼諸如三 乙胺（T E A )之存在下，於二氯甲烷或其它鹵化碳溶劑 中’於約- 5 °C至約室溫之溫度下反應約1 〇分鐘至約2 小時而轉換成式V化合物。 令式又化合物與式N a + N3化合物，或通常M + N 一 3 ’化合物（其中Μ +爲適當鹼金屬陽離子諸如l i +或K + ，或者Μ +爲四一（C i 一 C 4 )烷基銨陽離子諸如四丁銨 本紙張尺度適用中國國豕標準（CpS ) A4規格（210X297公釐）-20 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 B7 五、發明説明1(8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )起反應以得相關之式V丨化合物，再將所得式V |化合物使 用氫氯，於約1 一 5大氣壓下，於催化劑諸如鈀/碳（ p d〜c )之存在下，於溶劑諸如乙醇或甲醇中，於約〇 °C至約6 0 °C之溫度下，最好於約2 0 °C下氫化，以得相 關之式VII之胺。 式VII化合物可藉與式H e t — X2化合物，其中 H e t爲

N /；

X 且當H e t爲任經取代之2 -嘧啶基時，則X 2爲氯基或溴 基，當H e t爲任經取代之2 -吡啶基，則X爲溴基，起 反應而轉換成式1 A終產物，此反應通常係於高沸點溶劑 諸如N，N —二甲基甲醯胺（DMF)或異戊醇中，於鹼 諸如碳酸鈉（N a 2 C〇3 )或碳酸鉀（K 2 C 0 3 )，最好 碳酸鈉之存在下，於約8 Q °C至約溶劑迴流溫度之溫度下 ，最好於約1 0 0 °C下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除非另有指定，否則上述每一反應之壓力並不苛定。 通常，反應係於約一至約三大氣壓下，最好於周遭壓力（ 約一大氣壓）下進行。 本質爲鹼性之式I化合物可與各種不同之無機或有機 酸形成廣泛種類之不同鹽類。雖然此些鹽必需爲製藥學上 可接受性以供投服予動物，但實際上通常最好先將式1化 合物以製藥學上可接受性鹽形式由反應混合物中離析出， 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（210X297公釐）-21 - 523514 A7 _____B7 五、發明説明呤 ) 而後簡單地藉以鹼性試劑處理而將不可接受性鹽倒轉換成 游離鹼化合物，繼而將游離鹼轉換成製藥學上可接受酸加 成鹽本發明鹼化合物之酸加成鹽乃藉將鹼化合物以實質等 量之經選定無機或有機酸，於水性溶劑介質或於適當有機 溶劑諸如甲醇或乙醇中處理而輕易製得，將溶劑小心蒸發 後，即得期望之固態鹽。 可製備本發明鹼化合物之製藥學上可接受性酸加成鹽 所用之酸爲可形成無毒性酸加成鹽亦即含製藥學上可接受 性陰離子之鹽，諸如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝 酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽 ，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸 氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，糖二 酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽及帕莫酸鹽〔亦即1 ，1 > 一 甲撑一雙（2 —羥基一 3 —萘甲酸鹽）〕等鹽者。 式I化合物及其製藥學上可接受性鹽（其後亦總稱爲 ''有效化合物〃）爲有用之精神療劑且爲有效之5 -羥色 胺1A (5— HT1A)及/或5 -羥色胺1D (5 — Η T 1 D )接受體之激動劑及/或掊抗劑。有效化合物乃 有用以治療高血壓，憂鬱症，全身化焦慮症，恐怖症（例 如空曠恐怖症，社會恐怖症及單純恐怖症），外傷後抑壓 症候群逃避性病態人格，性官能功良（例如早洩），飮食 疾病（例如神經性厭食症及神經性飽食症），肥胖症，化 學品依賴性（例如對酒精，古柯鹼，海洛因，苯巴比妥， 尼古可及苯並二氮雜罩），密集性頭痛，偏頭痛，疼痛， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐)~-22- ' ' / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 B7 五、發明説明芩 ) 阿滋海默氏症，強迫症，恐慌症，記憶病症（例如痴呆， 健忘症’及年齢相關性認知衰退（A R C D ))，帕金森 氏症（例如帕金森氏症之痴呆，鎭神劑誘導性帕金森氏症 及遲發性運動困難），內分泌病症（例如高催乳激素血症 )，血管痙攣（特別於腦血管內），小腦性共濟失調，胃 腸道病症（涉及能動性及分泌作用之變化），早發性痴呆 之負面症狀，經前症候群，纖維肌痛症候群，壓抑性失禁 ，杜萊德氏症候群，拔毛癖，竊盜狂，男性陽萎，癌症（ 例·如小細胞肺癌），慢性陣發性偏頭痛及頭痛（與血管病 症有關）。 本發明化合物對各種不同5 -羥色胺- 1 -接受體之 親合力可使用文獻中所述之標準放射配位體結合分析法測 定。5— HT1 A親合力可使用Hoy er等人之步驟（Braiji Res_, 376,85(1 986))測量，5 — Η T 1 D親合力則可使用 Heuring 及 Peroutka 之步驟（J . Neu rosci.乙，8 9 4 (1 9 8 7))測 量。 本發明化合物於5 - Η T 1 D結合位之試管內活性可 根據下列之步驟測定。將牛尾組織均化，再懸浮於2 0倍 體積之含5 0毫莫耳濃度TR I S -氫氯酸鹽（參〔羥甲 基〕胺基甲烷氫氯酸鹽）之Ρ Η 7 · 7緩衝液中，而後將 均化物以4 5，0 0 0 G之速離心1 0分鐘。繼而將上層 液丟棄，令所得九劑再懸浮於約2 0倍體積之ρ Η 7 · 7 之5 0毫莫耳濃度T R I S -氫氯酸鹽緩衝液中，而後將 此懸浮液於3 7 °C下預保溫1 5分鐘’其後將懸浮液以 本紙張尺度適用中國國家標準（CfS ) A4規格（210 X 297公釐）-23 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 B7 五、發明説明（21 ) 45，000G之速再度離心1〇分鐘，再將上層液丟棄 ，令所得九劑（約1克）再懸浮於最終爲P Η爲7 · 7之 含0 · 0 1 %抗壞血酸，亦含1 0毫莫耳濃度巴吉林（ pargyline )及4毫莫耳濃度氯化鈣（Ca C 12)之 1 5 0毫升1 5毫莫耳濃度T R I S -氫氯酸鹽緩衝液中 。使用前令此懸浮液保持於冰上至少3 0分鐘。 抑制劑，對照組或載色劑乃繼而根據下列步驟保溫。 將2 0 0毫升氚化之5 -羥色胺（2毫微莫耳濃度）於 PH7 · 7之含有0 · 0 1%抗壞血酸且亦含有1 〇毫莫 耳濃度巴吉林及4毫莫耳濃度氯化鈣，加上1 0 0毫微莫 耳濃度8 -羥基一 DPAT (二丙胺基四氫萘）及1 〇〇 毫微莫耳濃度米塞勒勤（mesulergine )之5 0毫莫耳濃 度TR I S —氫氯酸鹽緩衝液中加至5 0毫升2 0%二甲 亞硕（D M S〇）/ 8 0 %蒸餾水溶液中。再將7 5 0毫 升牛尾組織加至此混合物中，而後將所得懸浮液渦動以確 使懸浮液均勻。繼而將懸浮液於搖動之水浴中，於2 5 °C 下保溫3 0分鐘。保溫完全後，使用玻璃纖維濾器（例如 Whatman G F / B -濾器）將懸浮液過濾。而後將九劑 以4毫升pH7 · 7之5 0毫莫耳濃度TRI S —氫氯酸 鹽緩衝液淸洗三次，繼而將九劑與5毫升閃爍流體（ aqua sol 2)共同置於閃爍管瓶中，並令之靜置過夜。計算每 一劑量化合物之抑制作用百分比。I C 5。値則可繼而由抑 制作用百分比値中計算出。 本發明化合物對5 - Η T 1 A結合力之活性可根據下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 b! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24 - 523514 A7 ______B7_ 五、發明説明攻 ) 列步驟測定，將兔腦皮質組織均化，再分成以1克爲一批 之樣品，而後以1 0倍體積之〇 · 3 2莫耳濃度蔗糖溶液 稀釋。繼而將懸浮液以9 0 0 G之速離心1 0分鐘，將上 層液分離出，並以70，000G之速再離心15分鐘， 而後將上層液丟棄，並令九劑再懸浮於1 〇倍體積之p Η 7 · 5之1 5毫莫耳濃度TR I S -氫氯酸鹽中，再令懸 浮液於3 7 °C下保溫1 5分鐘，預保溫完全後，將懸浮液 以70，000G之速離心15分鐘，並將上層液丟棄。 令所得組織九劑再懸浮於p Η 7 · 7之含4毫莫耳濃度氯 化鈣及0 · 0 1%抗壞血酸之5 0毫莫耳濃度TR I S -氫氯酸鹽緩衝液中，再將組織貯存於7 0 °C下直至準備供 實驗爲止，組織可於使用前立即解凍，以1 〇毫莫耳濃度 巴吉林稀釋並保持於冰上。 組織乃繼而根據下列步驟予以保溫，先製備各種不同 劑量之5 0微升對照組，抑制劑或載色劑（1 %二甲亞硕 之最終濃度）。再將200毫升濃度爲1·5毫微莫耳濃 度之氚化二丙胺基四氫萘於pH7·7之含4毫莫耳濃度 氯化鈣，0 · 0 1%抗壞血酸及巴吉林之5 〇毫莫耳濃度 T R I S -氫氯酸鹽緩衝液中加至此溶液中。而後將 7 5 0毫升組織加至此溶液中，再將所得懸浮液渦動以確 保均勻，繼而將懸浮液於搖動水浴中，於3 7 °C下保溫 3 0分鐘，而後將溶液過濾，以4毫升p Η 7 · 5之含 1 5 4毫莫耳濃度氯化鈉之1 0毫莫耳濃度TR I S -氫 氯酸鹽淸洗兩次。計算每一劑量化合物，對照組或載色劑 本紙張尺度適用中國國家標準（cps ) A4規格(210Χ297公釐）~^25 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 __ B7 五、發明説明芩 ) 之抑制作用百分比。I C 5 Q値則依由抑制作用百分比値中 計算出。 下列實例中所述之本發明式I化合物係使用上述步驟 來分析對5-HT1A及5-HT1D之親合力，本發明 經測試之所有此些化合物對5 - Η T 1 D親合力均顯現小 於0 · 6毫莫耳濃度之I C5。値，對5 — ΗΤ1Α親合力 均顯現小於1 · 〇毫莫耳濃度之I C 5 〇値。 本發明化合物於5 - HT 1 A及5 — HT 1 D接受體 處之激動劑及拮抗劑活性可根據下列步驟使用單一飽和濃 度測定，將雄哈特利（Hartley )天竺鼠斬首，並將5 -Η T 1 A接受體由海馬中切割出，而5 — Η T 1 D則藉於 馬克溫（Mcllwain)組織切片機上切片爲3 5 0毫莫耳濃度 ’再將黑質由適當切片中切割出。將個別之組織使用手握 式玻璃鐵氟龍®均化器於含1毫莫耳濃度E G T A之5毫莫 耳濃度Η E P E S緩衝液（p Η 7 · 5 )中均化，再以 3 5，0 0 〇 g之速於4 °C下離心1 〇分鐘，令九劑再懸 浮於含1毫莫耳濃度E GTA之1 〇 〇毫莫耳濃度 Η E P E S緩衝液（p Η 7 · 5 )中以於每管中獲得2 0 毫克（海馬）或5毫克（黑質）蛋白質之最終濃度。而後 將下列製劑加入以使每一管之反應混合物含有2 . 0毫莫 耳濃度氯化鎂，0 · 5毫莫耳濃度ΑΤΡ，1 · 〇毫莫耳 濃度cAMP，0 . 5毫莫耳濃度ΙΒΜΧ，10毫莫耳 濃度磷肌酸，0 · 3 1毫克/毫升肌酸磷酸轉移酶， 1〇〇毫莫耳濃度GTP及0·5—1微居里〔32P〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（210 X 297公釐）-26 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 B7 五、發明説明淖 ) ~ —ATP (30居里/毫莫耳：NEG - 〇〇3 -新英格 蘭核子），保溫係藉將組織於3 0 °C下加至矽化之微離心 管（作成三份）中1 5分鐘而開始。每一管乃接受2 〇毫 升組織，1 0毫升藥物或緩衝液（於1 〇 X最終濃度下） ’ 1 0毫升3 2毫微莫耳濃度激動劑或緩衝液（於1 〇 χ 最終濃度下），2 0毫升弗斯高林（forskolin) (3毫莫耳 濃度之最終濃度）及4 0毫升先前反應混合物。保溫作用乃 藉將10〇毫升2%SDS ，1 . 3毫莫耳濃度cAMP ，含 40 ，〇〇〇dpm 〔3H〕一 cAMP (30 居里/ 毫莫耳；N E T - 2 7 5新英格蘭核子）以監測c A Μ T 由柱中復收狀況之4 5毫莫耳濃度A Τ Ρ落液予以終止。 〔32Ρ〕ΑΤΡ及〔32Ρ〕— cAMP之分離係使用 Salomon βχ. a\_., Analytical Biochemistry，1 9 7 4， 5 8，5 4 1 - 5 4 8之方法完成。放射活性係藉液體閃 爍計數法定量，最大抑制作用乃定爲1 0毫莫耳濃度（R )—8 —〇H — DPAT，對5— HT1A接受體及 3 2 0毫微莫耳濃度5 - HT對5 - HT 1 D接受體。測 試化合物之抑制作用百分比係以（R ) — 8 —〇Η -DPAT對5— HT 1 Α接受體或5— ΗΤ對5 — Η Τ 1 D接受體所受之抑制效應而計算出，弗斯高林刺激 性腺苷酸鹽環化酶活性之激動劑誘導性抑制作用之逆轉係 計算有關3 2毫微莫耳濃度激動劑效應。 本發明化合物可根據下列步驟於活體內測試 5 - Η Τ 1 D激動劑誘導性體溫過低於天竺鼠體內之拮抗 本紙張尺度適用中國國家標準（C^s ) Α4規格（210Χ297公釐）~-27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

523514 A7 ____ B7_ 五、發明説明耷 ) 活性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 來自查爾斯河之雄哈特利天竺鼠（到達時重2 5 0 -2 7 5克，測試時重3 0 0 - 6 0 0克）係充作實驗之對 象。實驗前，令天竺鼠居住於早上七點至晚上七點照明計 劃之標準實驗狀況下至少七天。食物及水隨手可得直至測 試時間爲止。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物可以溶液形式以1毫升/公斤之量投服 ，所用之載色劑及依化合物溶解度而變。測試化合物一般 係於投服5 - Η T 1 D激動劑，諸如〔3 —（ 1 一甲基吡 咯啶—2 —基甲基）一 1 Η —吲哚—5 —基〕（3 —硝基 吡啶—3 —基）一胺（其可依1993年6月10日公告 之PCT公報W 0 9 3/1 1 1 0 6所述之法製得，且以 5 · 6毫克/公斤之劑量由皮下投服）之前六十分鐘經口 投服或0分鐘由皮下投服，在第一次判讀溫度之前，將每 一隻天竺鼠置於含木碎片及金屬格子地板之透明塑膠鞋盒 中，再令其適應環境3 0分鐘，在每一次溫度判讀之後， 將動物返回相同之鞋盒中，每一次溫度測量之前，將每隻 動物以一手牢握3 0秒，具有小型動物探針之數字顯示式 溫度計乃用以供溫度之測量。探針係由具環氧管尖之半撓 性耐綸所組成，將溫度探針插入6公分至直腸部，並保持 於此處3 0秒或直至得到穩疋之5己錄爲止^而後記錄溫度 0 經口投服之篩檢實驗中， '"給藥前〃基線溫度係於一 9 0分進行，測試化合物一 6 0分給予，再於另一 3 0分 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) Α4規格（210Χ297公釐）~^28 _ ' 523514 A7 _____ B7_ 五、發明説明2(6 ) 進行判讀。繼而將5 - Η T 1 D激動劑於0分鐘投服，再 於其後3 0 ’ 6 0，1 2 0及2 4 0分鐘判讀溫度。 皮下之篩檢實驗中，給藥前之基線溫度判讀係於一 3 0分鐘進行。測試化合物及5 - Η Τ 1 D激動劑係同時 給予’再於其後3 0，6 0，1 2 0及2 4 0分鐘判讀溫 度。 資料係以雙向變相分析法分析，同時於紐曼-卡斯（ Newman-Keuls ) post hoc分析法中重覆測量。 本發明有效化合物可測試彼等模擬馬崔騰（ su m atri pta η )收縮狗已分離出之隱靜脈條之程度而估測其作 爲抗偏頭痛劑之能力〔P.P.A.Humphrey e^. al.，B r. J . Pharmacol.,94,1 1 28(1 988) 1 ，此效應可藉由米西希平（ methiothopin )這種已知之5 —羥色胺拮劑阻斷，斯馬崔 騰乃已知有用以治療已麻醉狗之偏頭痛並選擇性增加頸動 脈血管抗性。斯馬崔騰功效之藥學基礎已於W. Fen wick et_al，Br J.Pharmacol·，96,83(1989)中論及 〇 5 -羥色胺5 - Η Τ 1激動劑活性可藉試管內接受體 結合分析法測定，5 - Η Τ 1 Α接受體方面乃使用鼠皮質 作爲接受體源及〔3 Η〕一 8 —〇Η — D P A T作爲放射配 位體〔D.Hoyer^t^l· E u r. J . P h a rm . 118，1 3 ( 1985) 〕，5 — HT1D接受體方面乃使用牛尾作爲 接受體源及〔3 Η〕5 -羥色胺作爲放射配位體〔R.E ， Heuring and S J P e ro u t ka，J Neuroscience ， 7,894 ( 1 98 7)]，所有經測試之有效化合物均於每一分析中顯現1 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（2l〇X297公釐)~- 29 - "" ' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 B7 五、發明說明（27 ) 毫莫耳濃度或更低之I c 5 ^値。 本發明化合物可有利於與一或更多種其它醫療劑，例 如不同之抗憂鬱症諸如三環抗憂鬱症（例如阿密替林（ amitriptyline)，多西平（dothiepin )，多慮平（doxepin) ，三丙咪嗉（trimipramine)，布皮林（butripyline)，氯丙咪 D秦（clomipramine)，脫甲丙咪 D秦（desipramine)，丙咪 口秦 (imipramine)，胺丙吲哚（i p r i n d ο I e)，洛丙咪嗪 (lofepramine)，去甲替林（η o rt r i pty I i n e )或普魯替林（ protriptyline))，一元胺氧化酶抑制劑（例如甲基異鳄唑羧 酸（isocarboxazid)，苯乙肼（phenelzine)或苯環丙胺（ t r a n y I c y c I 〇 p r a m i n e ))或5 — Η T再吸收抑制劑（例如法 克胺（fluvoxamine ) ，塞卓啉（s e rt ra I i n e)，氟西丁（ fluoxetine)或陪西丁（ paroxetine)，及/或與抗巴金森氏 症劑諸如多巴胺能抗巴金森氏症劑（例如左旋多巴，最好 結合上周邊去羧酶抑制劑，例如羥苄絲肼（b e n s e r a z i d e)或 卡比多巴（c a r b i d o p a)，或結合上多巴胺激動劑，例如溴麥 角環肽（bromocriptine)，里色來得（lysu ride)或朋果來得（ pergolide))同時使用，本發明當然涵蓋通式（I )化合物 或其生理上可接受性鹽或溶劑化物與一或更多種其它醫療 劑之結合使用。 式I化合物及其製藥學上可接受性鹽，與5 - HT再 吸收抑制齊彳（例如法克胺（fluroxamine)，塞卓啉（ sertraline)，氟西丁（fluoxetine)或陪西丁（paroxetine)，或 其製藥學上可接受性鹽或多晶型物之合倂劑（式I化合物 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-30 - ------1.---^------------訂---------線--AW (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 523514 A7 B7 五、發明説明2(8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與5 - Η T再吸收抑制劑之倂用劑在本文中乃稱爲、、有效 倂用劑〃）乃有用之精神療劑且可用治療或預防彼些可藉 由調整5 -羥色胺能神經傳導而幫助治療或預防之病症諸 如高血壓’憂鬱症（例如癌病患憂鬱症，帕金森氏症患憂 鬱症’心肌梗塞後憂鬱症，亞症候群性症狀憂鬱症，不孕 婦女憂鬱症，小兒憂鬱症，大憂鬱症，單部曲憂鬱症，復 發性憂鬱症，兒童濫用誘導性憂鬱症，及產後憂鬱症）， 全身化焦慮症，恐怖症（例如空曠恐怖症，社會恐怖症及 單純恐怖症），外傷後抑壓症症候群，逃避性病態人格， 早洩’飮食疾病（例如神經性厭食症及神經性飽食症）， 肥胖症，化學品依賴性（例如對酒精，古柯鹼，海洛因， 苯巴比妥，尼古丁及苯並二氮雜罩成癮），密集性頭痛， 偏頭痛，疼痛，阿滋海默氏症，強迫症，恐慌症，·記憶病 症（例如痴呆，健忘症，及年齡相關性認知衰退（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A R C D ))，帕金森氏症（例如帕金森氏症之痴呆，鎭 神劑誘導性帕金森氏症及遲發性運動困難），內分泌病症 (例如高催乳激素血症），血管痙攣（特別於腦血管內） ，小腦性共濟失調，胃腸道病症（涉及能動性及分泌作用 之變化），早發性痴呆之負面症狀，經前症候群，纖維肌 痛症候群，壓抑性失禁，杜萊德氏症候群，拔毛癖，竊盜 狂，男性陽萎，癌症（例如小細胞肺癌），慢性陣發性偏 頭痛及頭痛（與血管疾病有關）。 5 -羥色胺（5 - Η T )再吸收抑制劑，最好是塞卓 啉（sertraline )，由於有某種程度之阻斷5 -經色胺之突 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（210X297公釐）-31 - 523514 A7 B7 五、發明説明2(9 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 觸體再吸收之能力，故對哺乳類，包括人類顯現對抗憂鬱 症；化學品依賴性；焦慮病症包括恐慌症，全身化焦慮症 ’空曠恐怖症，單純恐怖症，社會恐怖症，及外傷後抑壓 症；強迫症；逃避性病態人格及早洩之正面效力。 美國專利4，536，5 18說明供憂鬱症用之塞卓 啉之合成法，製藥學組成物及用途， 有效倂用劑作爲抗憂鬱症之效力及相關之製藥學性質 可藉可列方法（1 ) 一 （ 4 )測定，彼等乃述於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Koe,B. el. aj[. Journal of Pharmacology and Experimental Thei:apeiitics，^_(3)，686-700(1 983)中。尤其，活性可藉硏究 (1 )彼等影響鼷鼠努力由泳槽中逃離之成果之能力（ Prosolt鼷鼠 ''行爲絕望〃試驗），（2 )彼等於活體內潛 在影響鼷鼠5 -羥色胺誘導性行爲之能力，（3 )彼等於 活體內拮抗對位-氯基安非他命氫氯酸鹽於鼠腦中耗損5 -羥色胺活性之能力，及（4 )彼等於試管內阻斷5 -羥 色胺，原腎上腺素及多巴胺藉突觸體鼠腦細胞再吸收之能 力而測知。有效倂用劑於活體鼷鼠體內對抗利血平（ reserpine )體溫過低之能力可根據美國專利4,029,73 1號中 所述之方法測知。 本發明組成物可以慣用方式使用一或更多種藥學上可接 受性載體調配。故本發明有效化合物可予調配以供經口， 頰部，鼻內，非經腸部（例如靜脈內，肌內或皮下）或直 腸部投服，或調配成適於供吸入或吹氯投服之形式。 供經口投服方面，製藥學組成物可採用藉由慣用方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~: 32 - . / 523514 A7 B7 五、發明説明3(〇 ) 以製藥學上可接受性賦形劑諸如結合劑（例如，預凝膠化 玉米澱粉，聚乙烯基吡咯酮，或羥丙基甲基纖維素）；塡 料（例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣），潤滑劑（例如硬 脂酸鎂，滑石或矽石）；崩解劑（例如馬鈴薯澱粉或羥基 乙酸澱粉鈉）；或濕化劑（例如月桂基硫酸鈉）予以製備 之片劑或膠囊。片劑可藉技藝中詳知之方法予以包衣。供 經口投服之液態製劑可採用（例如）溶液，糖漿或懸浮液 形式，或者彼等可以乾燥產物形式呈現，而於使用前以水 或其它適當載色劑構成。此液態製劑可藉慣用方法以製藥 學上可接受性添加劑諸如懸浮劑（例如山梨糖醇糖漿，甲 基纖維素或氫化之食用脂肪）；乳化劑（例如卵磷脂或金 合歡膠）；非水性載色劑（例如杏仁油，油酯或乙醇）； 及防腐劑（例如對位-羥基過苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸 )予以製備。 供頰部投服方面，組成物可採用以慣用方法調配之片 劑或錠劑。 本發明有效化合物可藉注射法，包括使用慣用之導管 插入技術或注入方式調配以供非經腸部投服，供注射用之 配方可以單位劑量，例如於安瓶或多重劑量容器中，同時 添加防腐劑而呈現，組成物可採用諸如於油或水性載色劑 中之懸浮液，溶液或乳膠等形式，且可含有調配劑諸如懸 浮劑，安定劑及/或分散劑。此外，有效成分可爲粉末形 式而於使用前以適當之載色劑，例如無菌無熱原之水予以 再構成。 G氏張尺度適用中國國家標準（〒）A4規格（2淑297公釐）_ 33 _ 1~ --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 Α7 Β7 五、發明説明3(1 ) 本發明之有效化合物亦可調配成（例如）含有慣有坐 藥藥基諸如椰子油或其它甘油酯等之坐藥或保留灌腸等直 腸部組成物形式。 供鼻內投服或藉吸入法投服方面，本發明有效化合物 最好係以可由病患擠壓或泵抽而由泵噴霧容器中以溶液或 懸浮液之形式，或以使用適當推進劑，例二氯基二氟基甲 烷，三氯基氟基甲烷，二氯基四氟基乙烷，二氧化碳或其 它適當氣體而由加壓容器或噴霧器中以氣溶膠噴霧形式遞 送，如爲加壓成氣溶膠，劑量單位可藉提供一個閥以遞送 計量之量而測知。加壓之容器或噴霧器可包含有效化合物 之溶汶或懸浮液，供吸入器或吹入器用之膠囊及彈射劑（ 例如由凝膠所製）可調配成含有本發明化合物與適當粉末 藥基諸如乳糖或澱粉等之粉末混合物。 供經口，非經腸或頰部投服予一般成年人以治療上述 病況（例如憂鬱症）之本發明有效化合物之建議劑量爲每 單位劑量0 · 1至2 0 0毫克有效成分，彼可每日投服（ 例如）一至四次。 供治療一般成年人上述病況（例如偏頭痛）之氣溶膠 配方最好予以調整以使每一計量或 ''泡芙〃之氣溶膠含有 2 0微克至1 0 〇 〇微克之本發明化合物。使用氣溶膠之 整體每日劑量乃在1 〇 〇微克至1 0毫克之範圍內，投服 可每日數次，例如2，3，4或8次，且每次提供（例如 )1，2或3份劑量。 有關本發明有效化合物與5 - Η T再吸收抑制劑（最 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）-34 - / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 B7 _ 五、發明説明耷 ) 好爲塞卓啉）之使用以治療具有上述任何病況之患者方面 ，需注意的是這些化合物可單獨地或與製藥學上可接受性 載體結合地藉由先前所指定之路徑投服，且此投服可以單 一或多重劑量進行。尤其，有效倂用劑可以廣泛之各種不 同劑型投服，亦即彼等可與各種不同之製藥學上可接受性 載體結合成片劑，膠囊，錠劑，糖錠，硬糖，粉末，噴霧 ，水性懸浮液，注射溶液，酏劑，糖漿等形式，此些載體 包括固態稀釋劑或塡料，無菌水性介質及各種不同之無毒 性有機溶劑等。此外，此些經口製藥學配方可使用各種不 同之常用以供此目的之型式之製劑予以適度甜化及/或增 香。通常，式I化合物於此劑型中之存在濃度値乃佔總組 成物之約0 · 5 %至約9 0重量％之範圍內，亦即足以提 供期望單位劑量之量，而5 - Η T再吸收抑制劑（最好爲 塞卓啉）於此劑型中之存在濃度値乃佔總組成物之約 〇· 5 %至約9 0重量％之範圍內，亦即足以提供期望單 位劑量之量。 供經口，非經腸部，直腸部或頰部投服予一般成年人 以治療上述病況之倂用配方（含有本發明有效化合物及5 - Η Τ再吸收抑制劑之配方）中之本發明有效化合物之建 議每日劑量爲每單位劑量約0 · 〇 1毫克至約2 0 0毫克 最好約0 · 1毫克至約2 0 0毫克之式I有效成分，彼可 每曰投服（例如）1至4次。 供經口，非經腸部或頰部投服予一般成年人以治療上 述病況之5 - Η Τ再吸收抑制劑（最好塞卓啉）之建議每 本紙張尺度適用中國國家標準（cps )八4規格（2ΐοχ297公釐):35- — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 Α7 Β7 五、發明説明3(3 ) 曰劑量爲每單位劑量約〇 · 1毫克至約2 〇 〇 〇毫克，最 好約1毫克至約2 〇 〇毫克之5 - Η T再吸收抑制劑，彼 可每日投服（例如）1至4次。 供經口，非經腸部或頰部投服予一般成年人以治療上 述病況之倂用配方中之塞卓啉與本發明有效化合物之理想 劑量比爲約〇·〇〇0〇5至約2 0 ，〇 〇 〇 ，最好約 〇，25至約2，0〇〇。 供治療一般成年人之上述病況之氣溶膠倂用配方最好 予以調整以使每一計量劑量或、、泡芙〃之氣溶膠含有約 〇 · 〇 1毫克至約1 〇 〇毫克本發明有效化合物，最好約 1毫克至約1 〇毫克之此化合物，投服可每日數次，例如 2 ’ 3 ’ 4或8次，每日給予（例如）1 ，2或3份劑量 Ο f 供治療一般成年人之上述病況之氣溶膠配方最好予以 調整以使每一計量劑或、、泡芙〃之氣溶膠含有約0 · 0 1 毫克至約2 0 0 0毫克5 - Η T再吸收抑制劑，最好爲塞 卓啉’最好爲約1毫克至約2 0 0毫克之塞卓啉，投服可 每日數次，例如2，3，4或8次，每次給予1 ，2或3 份劑量。 如前所指定，5 - Η Τ再吸收抑制劑，最好塞卓啉， 與式I化合物之倂用乃適於作爲抗憂鬱症以供醫療之用途 。通常，含有5 — Η Τ再吸收抑制劑，最好塞卓啉，及式 I化合物之這些抗憂鬱症組成物一般係以每日每公斤體重 約0 · 0 1毫克至約1 0 0毫克範圍內之5 - ΗΤ再吸收 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-36 - ' / · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ β. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 ___ B7_______ 五、發明説明3(4 ) 抑制劑，最好塞卓啉，最好每日每公斤體重約0 · 1毫克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 至約1 0毫克範圍內之塞卓啉；以及每日每公斤體重約 0 · 0 0 1毫克至約1 0 0毫克之式I化合物’最好每曰 每公斤體重約0 · 0 1毫克至約1 0毫克之式I化合物投 服，然而需依待治療患者之病況及所擇定之特定投服路徑 而有所變異。 下列實例係說明本發明化合物之製備，熔點乃未經校 正，N M R資料係以百萬分之份表示且係指得自樣品溶劑 (除非另有指定，否則爲氘基氯仿）之氘閉鎖諧振峰。旋 光率乃於室溫下使用鈉D線（5 8 9毫微米）測量’市售 試劑乃予使用而不必更進一步純化，T H F意指四氫呋喃 ，DMF意指Ν，Ν —二甲基甲醯胺，色層分離意係指使 用4 7 - 6 1微米篩目之矽膠所進行且於氮氣壓（急驟色 層分離）狀況下所執行之柱色層分離，室溫乃意指2 0 -2 5 °C，欲求便利及獲得最大之產率，所有非水性反應均 於氮氣層下進行。於減壓下濃縮則意指使用旋轉蒸發器。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 (7R，9aS)—反式—〔2 — (5 -氟基—苯並 〔d〕異吗哩一 3 —基）一八氨一吼卩定並〔1 ’ 2 - a〕 吡嗪一 7 —基甲基〕一（5 —氟基一嘧啶一 2 —基）一胺 步驟1 (7R，9 a S)—反式一7 —疊氮基甲基一j 二....—(_ 5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-37 - ' / ' 523514 A7 __B7 五、發明説明3(5 ) 氟基一苯並i d ]異腭唑—3 —基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a 〕吼嗪 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含有（7R，9 a S)—反式—甲磺酸一 2 —（5 一氟基一苯並〔d〕異噚唑一 3 -基）一八氫基一吡啶並 〔1 ，2 — a〕吡嗪—7 —基酯（3 · 74 克，9 · 8 毫

莫耳）及疊氮化鈉（1 · 27克，19 · 6毫莫耳）之N ，N -二甲基甲醯胺（2 0毫升）混合液攪拌及於7 5 °C 下加熱1 8小時。再將水（1 5 0毫升）加入，而後將所 得溶液以各2 0毫升二氯甲烷萃取三次。繼而將結合之有 機萃取液依次以水（5 0毫升）萃取，乾燥（無水硫酸鈉 )，及於真空中濃縮以得發黏固狀物。再以己烷《2 0毫 升）漿化以得粒狀固體，而後予以過濾。繼而將濾塊以己 烷（2 0毫升）淸洗及於真空中乾燥以得無色無定形固狀 之標題化合物（2 · 81克，87%產率），TLC R f (矽膠盤；以甲醇/二氯甲烷=4 : 9 6體積比洗提 :紫外線檢測）：0 . 4 8，M S m / z 3 3 1 ( Μ + 1 ) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟2 aS) - 反式—〔2 — (5 —氬基—苯並〔d UiU坐一3 —基）一八氫一吡啶並〔1 ，2 — a〕唯嗪 —.....7 ——基〕一甲胺 將已溶於乙醇/甲醇混合液（分別爲7 0毫升及2 0 毫升）中之前一步驟所得之標題化合物（2 . 8 1克， 本紙張尺度適用中國國家標準（〒）A4規格（210X297公釐)~-38 - 523514 A7 B7 五、發明説明3(6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 . 24毫莫耳）氫化（40ps i ; 700毫克5%鈀 /碳催化劑）2 · 5小時。再藉過濾法將催化劑移除。而 後將濾液於真空中濃縮，即得無色無定形固狀之標題化合 物（2 · 42克，94%產率）。 MS m/z305 (M+1) 步驟3

(7R，9aS)—反式一〔2 — (5 —氟基一苯並〔I 〕異鸣唑—3 一基）—八氫—吡啶並〔1 ，2 — a〕吡廑 —7 —基〕—甲基〕—（5 —氣某—喃D定—2 -基）—月女-將碳酸鈉（2 1 0毫克，2 · 0毫莫耳）及2 —氯基 —5 -氟基—嘧啶〔131毫克，1 · 0毫莫耳；Acu

Chem. Scand.，39，691 — 696 (1985) ; J.Fluonne Chem.，4 5，417 — 430(1989)〕加 至j部分之前一步驟所得標題化合物（3 0 0毫克’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 〇毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（3毫升）溶液 中，再將已充分攪拌之混合物於1 0 0 °C下加熱1 8小時 。繼而將二氯甲烷（2 0毫升）及水（5 0毫升）加入’ 再將不均勻之混合物強烈攪拌，其後以一份新鮮之2 0毫 升二氯甲烷萃取。再將分離出之有機萃取液依次以水（ 3 0毫升）萃取，乾燥（無水硫酸鈉），及於真空中濃縮 以得發黏固狀物（3 5 4毫克），繼而將整個樣品進行急 驟色層分離（矽膠，4 7 — 6 1微米篩目；以甲醇/二氯 甲烷=3 : 9 7之體積比洗提），即得無色無定形固狀之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-39 - 523514 A7 ______B7 五、發明説明3(7 ) 標題（游離驗）產物（20 1毫莫耳，5 1%產率）。 MS m/z4〇l(M+l)。 標題化合物之單氫氯酸鹽 令游離鹼標題化合物（200毫克，0 · 5毫莫耳） 溶於二氯甲烷（3毫升）中。再將無水氯化氫之乙醚溶液 (1 · 0旲耳濃度；600微升；〇 · 6毫莫耳）加入， 而後將所得溶液充分攪拌。繼而於真空中移除溶劑，即得 無定形固狀之標題化合物之單氫氯酸鹽（1 7 9毫克， 8 2 %產率）。 單氫氯酸鹽1 3CNMR (125MHz，CD3〇D )5161.1，160. 6(2)，160.0， 158.1，156.4，152.2，150.3， 146.0，119.0，118·8，116.1， 111·6，111.5，107.5，107.3， 61·9，57·1，52·9，51.0，45.8, 44·5，34·9，26·3，26·0ρριη。 實例2 (7R，9 a S )—反式一〔2 — (5 - 氟基一苯並〔d 〕 異口咢口坐一3 —基）一/V氣一d比π定並 〔1 ， 2 ~ a 〕 D比π秦 一 7 —基甲基〕一嘧啶一 2 -基）一胺 將碳酸鈉（2 1 0毫克，2 · 0毫莫耳）及2 -氯基 嘧啶（1 1 3毫克，2 · 0毫莫耳）加至一部分之實例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（210X297公釐）~:40 - 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 Α7 Β7 五、發明説明3(8 ) ’步驟2標題化合物（3 0 0毫克，1 · 〇毫莫耳）之N ’ N -二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中，再將已充分攪拌 之混合物於1 2 0 °C下加熱1 8小時，而後將水（5 0毫 升）加入，繼而將混合物以三份2 0毫升二氯甲烷萃取。 再將結合之有機萃取液依次以等量水萃取，乾燥（無水硫 酸鈉）’及於真空中濃縮，以得（4 8 0毫克）泡沬狀物 。而後將整體樣品進行急驟色層分離（矽膠；以甲醇/二 氯甲院=4 : 9 6之體積比洗提），即得無色無定形固狀 之標題化合物（176毫克，46%產率），TLC R f (矽膠盤；以甲醇/二氯甲烷二4 : 9 6之體積比洗 提；紫外線檢測）：0 · 2 7。 MS m/z383 (M+l)。 標題化合物之單氫氯酸鹽 藉由前一實例之方法，即可製得無色無定形固狀之標 題化合物之單氫氯酸鹽。 隻_氫氯酸鹽 1 3CNMR (125MHz，CD3〇D ，160·6，（2)，160.0， 158.1，155.1，119.0，118.8， 116.1，116.0，111.6，111.5， 11〇·5，107.6，107.4，100.0， 61·9，56.9，53.0，51.0，45.8, 44·1’34·6，26·2，26·〇ρρπι。 本紙張尺度適用中國國家標準（cps ) Α4規格（2ΐ〇χ297公釐）-41 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 ________B7 五、發明説明3(9 ) 實例3 (7R，9aS) —反式-Γ 2 — U 口等唑—3 —基）二八氫—一吡啶並〔1 ，2 — a〕批嗪 一 7 —基甲基〕一d比啶一2 —基）一胺 將碳酸鈉（210毫克，2 · 0毫莫耳）及2 -溴基 吡聢（9 4微升，2 · 0毫莫耳）加至一部分之實例1步 驟2標題化合物（300毫克，1 · 〇毫莫耳）之N，n -二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中，再將已充分攪拌之混 合物於1 0 0 °C下加熱1 8小時，而後將另一份2 -溴基 吡啶（9 4微升，2 · 0毫莫耳）加入，再將混合物於 1 2 0 °C下加熱另6天，繼而將水（4 0毫升）加入，而 後將混合物以二份2 0毫升二氯甲院萃取。再將結合之有 機萃取液依次以水（4 0毫升）萃取，乾燥（無水硫酸鈉 )，及於真空中濃縮以得琥珀色油狀物（6 9 〇毫克），繼 而將整體樣品進行急驟色層分離（矽膠，4 7 - 6 1微米 篩目’以甲醇/二氯甲烷=4 : 9 6之體積比洗提），即 得無色無定形固狀之標題化合物（9 4毫克，2 5%產率 )，TLC Rf (矽膠盤；以甲醇/二氯甲烷=4: 9 6之體積比洗提；紫外線檢測）：〇 . 3 4。 MS m/z382 (M+1)。 標題化合物之單氫氯酸鹽 藉由前一實例之方法，即可製得無色無定形固狀之體 標題化合物單氫氯酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（210X297公羞）_ 42 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 _ B7 五、發明説明（41 ) 以1 0 %水性碳酸氫鈉（6 0毫升）令反應中止。繼而將 反應混合物以三份3 0毫升二氯甲烷萃取。再將結合之有 機萃取液依次以等量水萃取，乾燥（無水硫酸鈉），及於 真空中濃縮，以得黃色膠狀之標題化合物（ 3 · 73克，99%產率），TLC Rf (矽膠盤；以 二氯甲烷/甲醇二9 5 : 5之體積比洗提；紫外線檢測） :0 · 5 2 ° MS m/z384 (M+l)。 步驟2 (7 S ，9 a S )—順式一7 —疊氮基甲基一2 — ( 5 — 氟基—苯並〔d〕異口咢口坐—3 —基）—八氫基—d比π定並 1 ， 2 — d〕口比嗪 將含（7 S，9 a S )—順式一甲磺酸一 2 —（ 5 氟基一苯並〔d〕異鸣唑一 3 -基）一八氫基一吡啶並 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 2 — d〕吼嗪一7 —基酯 • 7 3克 7毫莫 耳）及疊氮化鈉 3克

.0毫莫耳）之N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N 胺 醯 甲 基 甲 於 再 拌 攪 液 物 合 混 應 反 \J/ 升 毫 〇 水甲 將氯 後二 而升 。 毫 時 ο LO 8 份 1 三 熱 以 加液 下溶 P 得 5 所 7 將 N 色 升珀 毫琥 ο 得 5 以 C縮 水濃 以中 次空 依真 液於 取及 萃 ’ 機} 有鈉 升 毫 ， ο 取 5 萃 繼 加 再之 , 合 入結 將 而 酸} 硫克 水 5 無 6 CV · 燥 3 乾C ， 物 取狀 烷萃油 微， 1—- 6 提 I 洗 7 比 4 積 ，體 膠之 矽1 ίν · · 離 9 分 9 層 II 色醇 驟甲 急 \ 行烷 進甲 品氯 樣二 體以 整·’ 將目 再篩 ， 米 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 523514 A7 __一—_ B7 五、發明説明蟓 ) 即得無色無定形固狀之標題化合物（6 1 4毫克，1 9 % 產率），TLC Rf (矽膠盤；以二氯甲烷/甲醇= 95:5之體積比洗提）：0.54。 MS m/z331(M+l)。 步驟3 -ί_Τ’ 9 a S )-順式-2 - (5 -氟基-苯並 Γ d ]., 異口亏口坐一 3 —基）一/V Μ基一D比D定並 〔1 ， 2 — d 1 D比11秦一 二.一_?二基〕一甲胺 將已溶於甲醇/乙醇溶液（分別爲1 0毫升及2 0毫 升）中之前一步驟之標題化合物氫化（4 0 p s i ; 1 5 4毫克5 %鈀/碳催化劑）2小時。再將催化劑過濾 ’將濾液於真空中濃縮，即得無色膠狀之標題化合物（ 421毫克，74%產率），TLC Rf (矽膠盤；以 二氯甲烷/甲醇=8 : 2之體積比洗提；紫外線檢測）： 0 · 3 8 〇 MS m/z305 (M+l)。 步驟4 (7 S，9 a S ) 一順式—2 — (5 —氟基—苯並[^ 1 異口等d坐—3 —基）一/V氯基一d比D定並 〔1 ， 2 — d 〕 d比d秦 一 7 —基一甲基〕一（5 —氟基一嘧啶一2 —基）—胺 將碳酸鈉（293毫克，2 · 8毫莫耳）及2 -氯基 一 5 -氟基嘧啶（183毫克，1 · 4毫莫耳）加至前一 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~-45 - " — ' / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 _____ B7 五、發明說明（43 ) 步驟標題化合物（42 1毫克，1 · 4毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（3毫升）溶液中。再將反應混合物於 1 0 〇 °C下加熱1 8小時，而後將水（3 5毫升）加入， 再:將所得溶液以三份3 〇毫升二氯甲烷萃取。繼而將結合 t有*機萃取液依次以水（3 0毫升）萃取，乾燥（無水硫 @鈉）’及於真空中濃縮，以得（6 1 8毫克），再將整 體樣品進行急驟色層分離（矽膠，4 7 - 6 1微米篩目； 以甲醇/二氯甲烷二2 · 5 : 9 7 · 5之體積比洗提）， 即得白色無定形固狀之標題化合物（7 1毫克，1 3 %產 率）’ T L C R f (矽膠盤；以甲醇/二氯甲烷二 2·5:97·5之體積比洗提）：0·30。 MS m/z4〇l(M+l)。 游離鹼 13CNMR (125MHz ，CDC13) 5 161.7，160.9，160.1 ’159.5， 157.6，153.4，151.4，146.0， 1 4 5·9，118.6，118·3，116.9(2 )，111.8，111.7，107·9，1〇7_7 ，6〇.8，57·7，54·7，54·1，48·7 ，44·3，33·3，26·1，25·4ρριη。 實例5 (7S，9aS)—順式（2 —苯並〔d〕異鸣唑—3 — 某）一八氫基-吡啶並〔1 ，2 — a〕吼嗪—7 -基甲基 )一嘧啶—2 -基一胺 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ · (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂-------- 丨線丨---------------------- 523514 A7 ____B7 五、發明説明4(4 ) 步驟1 (7 s，9 a S )—順式一甲磺酸一2 — ( 2 ，3 —二氫 基一苯並〔d〕異吗π坐一 3 -基）一八氧基一吼u定並〔1 ，2 — a〕吼嗪一 7 —基甲基一酯 將甲磺醯氯（296微升，3 · 8毫莫耳）加至已冰 浴冷卻之(7 S ’ 9 a S )—順式一 3 -基一八氫基—口比 啶並〔1 ，2 — d〕口比嗉一7 —基）一甲醇(1 · 〇 0克 ，3 · 5_莫耳）及三乙胺（6 10微升，4 · 4毫莫耳 )之二氯甲烷（2 0毫升）溶液中。再將反應攪拌1 5分 鐘，其後以1 0 %水性碳酸氫鈉（4 0毫升）令反應中止 。繼而將反應混合物以二氯甲院（2 0毫升）萃取。再將 有機萃取液依次以水（兩份3 0毫升）萃取，乾燥（無水 硫酸鈉），及於真空中濃縮，即得琥拍色油狀物之標題化 合物（定量）。 MS m/z366 (M+l)。 步驟2 (7S，9 a S) -順式一疊氮基甲基一 2 —苯I「ri Ί 異口萼口坐—3 —基）一/V氨基一D比D定並 〔1 ’ 2 — a 1 D比口秦 將含有前一步驟甲磺酸酯產物（1 · 28克，3 . 5 毫莫耳）及疊氮化鈉（4 5 5毫克，7 · 0毫莫耳） ，N -二甲基甲醯胺（7 · 5毫升）混合液攪拌及於7 5 °C下加熱1 8小時，而後將水（5 0毫升）加入，再將戶斤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~「47 - ' - -- . 7 * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 五、發明説明奪 ) 掊洛液以二份4 0毫升二氯甲烷萃取。繼而將結合之有機 竿取液依次以水（4 0毫升）萃取，乾燥（無水硫酸鈉） ，及於真空中濃縮以得無色無定形固狀（丄丄· 3 5克） 再將整體樣品進行急驟色層分離（砂 膠，47 — 61微米 篩目； 氯甲烷/甲醇 之體積比洗 提），即得無色油狀之標題化合物（6 8 〇毫克，6 2 % 產率）’TLC Rf (矽膠盤；以甲醇/二氯甲烷二1 :9 9之體積比洗提；紫外線檢測） MS m/z313(M+l)。 Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟

7 S

S

、1T 基）一八氫基一口比D定並 d Ί 口比嗪一7 —基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合物 甲胺 將已溶於甲醇/乙醇溶液（各爲4 _ 8 5毫升及 1 7 4)中之前一步驟之標題化合物（6 8 〇毫克， 2 · 18毫莫耳）氫化（4〇ps i ; 170毫克5%鈀 /碳催化劑）2小時。再藉過濾法移除催化劑。而後將濾 液於真空中濃縮，即得無色無定形固狀之標題化 410毫克，66%產率）。 MS m/z287 (M+l)。 步驟4 (7S，9aS)—順式—（2 —茏並〔m鸣哩—3 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) A4規格（210 X 297公釐）-48 - 523514 Α7 Β7 五、發明説明崦 ) .一碁）.八氫基一口比ϋ定並 吡嗪 7 —甚甲 棊丄二嘧啶—2 —甚—胳 將碳酸鈉（148毫克，1 · 4毫莫耳）及2 -氯基 嚼陡（8 〇毫克，〇 · 7毫莫耳）加至前一步驟標題化合 物（200毫克，〇 · 7毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯 胺（2毫升）溶液中，再將已充分攪拌之反應混合物於 1 2 0 °C下加熱1 8小時。而後將水（4 0毫升）加入， 將所得溶液以三份2 0毫升二氯甲烷萃取。再將結合之有 機萃取液依次以水（4 0毫升）萃取，乾燥（無水硫酸鈉 )’及於真空中濃縮，以得油狀物（2 4 8毫克），繼而 將整體樣品進行急驟色層分離（矽膠，4 7 - 6 1微米篩 目；以二氯甲烷/甲醇=9 7 : 3之體積比洗提），即得 無色無定形固狀之標題化合物（6 5毫克，2 5%產率） ，TLC R f (矽膠盤；以甲醇/二氯甲烷=3 : 97 之體積比洗提；紫外線檢測）：〇 . 7 2。 MS m/z365 (M+l)。 游離鹼 13CNMR (125MHz ，CDC 13) 5 164.4，163.0，161.6，158.5， 129·9，122·7，122·6，116.6， 110.9，110·8，60·9，57.7， 54·7’54·1，48·7，43·6，33·4, 26·2，25·4ρριη。 實例6 本紙張尺度適用中國國家標準（c^s ) Α4規格（2ΐ〇χ297公釐）-49 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A7 B7 五、發明説明々 ) (7S，9aS) —順式一（2 —苯並〔d〕異鸣唑一 3 一基） 八氫基一批11定並 —a ] 口比嗉一7 —基甲 基）一（5 -氟基一嘧啶一 2 -基）一胺 將碳酸鈉 4 8克 .4毫莫耳）及2 - 氯基— 例5， 之N， 分攪拌 (40 萃取， 取，乾 再將整 篩目； 提）， 1 %產 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -氟基嘧啶（9 3毫克，〇 . 7毫莫耳）加至實 步驟3標題化合物（2 0 0毫克，〇 . 7毫莫耳） N -二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中，而後將已充 之反應混合物於1 2 0 °C下加熱1 8小時，再將水 毫升）加入，將所得溶液以三份2 0毫升二氯甲烷 繼而將結合之有機萃取液依次以一份4 0毫升水萃 燥（無水硫酸鈉），及於真空中濃縮以得油狀物， 體樣品進行急驟色層分離（砂膠，4 7 - 6 1微米 以二氯甲烷/甲醇=9 7 · 5 ·· 2 · 5之體積比洗 即得無色無定形固狀之標題化合物（5 6毫克，2 率），T L C R f (矽膠盤；以甲醇/二氯甲院= 2 · 5 : 9 7 · 5之體積比洗提；紫外線檢測）： 0.74。 MS m/z383 (M+l)。 游離鹼 13CNMR (125MHz ，CDC l3) δ 164.4，161.6，160.1，153 4， 151.4，146.0，145.9，143.4， 129·9，122.7，122·6，116.6， 11〇·9，60·9，57 ·7，54·7，54·1 ’48.8，44.3，33.3’ 26.2，25.4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 χ 297公釐）-50 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 523514 A7 B7 五、發明説明崦 ) ppm 實例7 (7 R，9 a S 反式—（2 —苯並〔d〕異聘唑一 3 —基）一八氫基—D比陡並〔1 ，2 — a〕D比嗪一 γ —基甲 基〕一（5 -氟基一嘧啶一 2 —基）一胺 步驟1 (7R，9aS)—反式——苯並〔d〕里曙啤—] 一基）一 7 —甲磺醯甲基一八氫基一吡啶並〔1 ，2 - a 〕吼嗪 將二乙fe ( 1 · 9 1毫升’ 1 4_旲耳）及甲磺醯氯 (9 5 4微升’ 1 2毫莫耳）接續加至已冰浴冷卻且充分 攪拌之（7R，9aS) —反式—7 —羥甲基一2— (1 ，2 —苯並異噚唑—3 —基）—2，3，4，6，7，8 ，9 ，9 a —八氫基一 1 Η —吡啶並〔1 ，2 — a〕吡嗪 (F.J.Urban，美國專利 5,71 9,286; 2/17/98公布； 3 · 22克，11毫莫耳）之二氯甲烷（60毫升）溶液 中，1 0分鐘後，將冰浴移除，再令反應於1 5分鐘期間 加溫，T L C監測（矽膠盤；以二氯甲烷/甲醇=9 5 : 5 )之體積比洗提；紫外線檢測）指示完全反應。而後藉 加入1 0 %稀水性碳酸氫鈉（7 5 升）令反應中止。繼 而將標題化合物以三份5 0毫升二氯甲烷萃取，再於真空 中移除溶劑，即得黏滯油狀之標題化合物（定量），後乃 請 先 閱 讀 背 Λ 之 注

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523514 A7 B7 五、發明説明4(9 ) 用於下〜步驟中而不必更進一步純化。 步驟1 -^-^一，9 a S) -反式一7-疊氮基甲基一2 —苯並ί 立萼嗤—3 —基一八氫基一卩比卩定並〔1 ，2 - a〕口比 查_ 將疊氮化鈉（1 · 43克，22毫莫耳）加至前一步 驟標題化合物（4 · 02克，1 1毫莫耳）之N，N -二 甲基甲醯胺（2 5毫升）溶液中，再將所得反應混合物攪 拌’及於7 0 °C下加熱6 0小時，而後將水（1 〇 〇毫升 )加入，再將混合物以三份7 0毫升二氯甲烷萃取，繼而 將結合之有機萃取液依次以水萃取。再將分離出之有機萃 取液乾燥（無水硫酸鈉），及於真空中濃縮，以得黃褐色 固狀物（4 · 2 5克），而後將整體樣品進行急驟色層分 離（矽膠，47 — 6 1微米篩目；以二氯甲烷/甲醇= 99 · 25 : 0 · 75之體積比洗提），即得無色無定形 固狀之標題化合物（1 · 80克，52%產率）。 MS m/z313(M+l)。 步驟3 (7 R ’ 9 a S)—反式—（2 —苯並〔d ] 異口琴口坐—3 -基一氫基一口比π定並 〔1 ， 2 - a 〕 吼嗪一 7 —基）一 甲胺 將前一步驟標題化合物（1 · 8 0克，5 · 7 5毫莫 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-52 - 7 · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

步驟4 (7 R 523514 A7 ________ B7 五、發明説明φ ) 耳）之乙醇/甲醇（各爲5 〇毫升及1 5毫升）溶液於 40ps i下使用5%鈀/碳催化劑（45〇毫克）氫化 1 · 5小時。再將催化劑過濾，而後將濾液於真空中濃縮 ’即得無色無定形固狀之標題化合物（定量）。 MS ηι/ζ287 (Μ+1)。 S) —反式一（2 —苯並〔d〕異噚唑一 3 八氫基一吡啶並〔1 ，2 — a〕d比嗪一7 —基一甲 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）一（5 -氟基一嚼n定一 2 -基）胺 將碳酸鈉（1 · 2 2克，1 2毫莫 5 -氟基嘧啶（764毫克，5 . 7毫 驟標題化合物，（1 · 6 5克，5 · 7 一二甲基甲醯胺（1 2毫升）溶液中。 之反應混合物於1 1 〇 °C下加熱1 8小 毫升）加入，將所得溶液以三份5 0毫 繼而將結合之有機萃取液乾燥（無水硫 中濃縮以得油狀物（2 · 8克），再將 色層分離（矽膠，47 - 6 1微米篩目 醇9 7 : 3之體積比洗提），即得無色 化合物（663毫克，30%產率）， 膠盤；以二氯甲烷/甲醇=9 7 : 3之 線檢測）：0 · 3 0。 MS m/z383 (M+l)。 耳）及 莫耳） 毫莫耳 而後將 時，再 升二氯 酸鈉） 整體樣 ，以二 無定形 T L C 體積比 2 -氯基— 加至前一步 )之 N，N 已充分攪拌 將水（7 5 甲院萃取。 ，及於真空 品進行急驟 氯甲烷/甲 固狀之標題 R f (矽 洗提；紫外 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐）-53 - 523514 A7 B7 五、發明説明9(1 ) 游離鹼 13CNMR (125MHz ，CDC 13) 5 164.2，161.2，159.7，153.5， 151.0，145.8，145.6，129.8， 122.5，122.3，116.3，110.7， 6 0·4，59·7，54·4，53·8，48·4, 4 6.2，36.6，29.2，28.4ppm。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-54 - - /

Claims (1)

1. 523514 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 附件A: \>1 第8.811 9374號專利申請案 ^ 中文申請專利範圍修正本 民國91年12月30日修正 種如下式化合物， 卿 R4

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   R (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 其中R1，R2，R3及R4乃各自由氫，及鹵素中所擇 定；且 X爲C Η或N ; 或其製藥學上可接受性鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有（7 R ，9 a S ) -反式或（7 S，9 a S )—順式之絕對立體 化學。 .‘ 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係由下列中 所擇定： (7 R，9 a S )—反式-〔2 - ( 5 -鐘基-苯並 〔d〕異鳄唑—3 —基）—八氫基—吡啶並〔1，2 - a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） k·. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 523514 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〕吡嗪—7 -基甲基〕—（5 —氟基一嘧啶—2 -基）— 胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (7 R，9 a S )-反式〔2 -（5 —氟基一苯並 〔d〕異哼唑一 3 -基—八氫基一吡啶並〔1，2 - a〕 吼嗪一 7 —基甲基〕一嘧啶一2 —基）一胺； (7 S，9 3 S )—順式_—〔 2 -（ 5 —贏基—苯並 〔d〕異nf唑一 3 —基一八氫基一吡啶並〔1，2 - a〕 吡嗪一 7 —基甲基〕一（5 —氟基—嘧啶一 2 —基）—胺 (7 S，9 a S )-順式—(2 -苯並〔d〕異π咢唑 一 3 —基一八氨基—1:1比陡並〔1 ，2 - a〕吼嗦一7 —基 甲基）—嘧啶一 2 —基）一胺； (7 S，9 a S )—順式一 (2 -苯並〔d〕異π咢唑 一 3 —基一八氨基一吼卩定並〔1，2 - a〕吼嗦一 7 -基 甲基）一（5 -氟基一嘧啶一 2 -基）—胺； (7 R，9 a S )-反式- (2 -苯並〔d〕異π咢唑 一 3 —基—八氫基一吡啶並〔1，2 — a〕吡嗪一 7 -基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基）一（5 —甲基一嘧啶一 2 —基）—胺； (7 S，9 a S )-順式—(2 —苯並〔d〕異π咢唑 一 3 -基—八氨基一吼陡並〔1，2· - a〕吼嗪—7 —基 甲基）一（5 —甲基一嘧啶一 2 —基）—胺； (7 R，9 a S )-反式- (2 —苯並〔d〕異卩咢唑 一 3 -基一八氮基一吼卩定並〔1 ’ 2 - a〕吼嗓二7 -基 甲基）—（5 —氯基—嘧啶—2 —基）—胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) : ： 523514 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ( 7 S ，9 a S ) -順式 — ( 2 — 苯並 ( d〕 異鸣唑 一 3 - 基 — 八氫基 — 喵淀並〔 1 2 — a ] 11比嗪一 7 -基 甲基） — ( 5 -氯基 — 口密H定一 2 — 基 ) -胺 ( 7 R ，9 a S ) -反式 — ( 5 — 氯基 一 嘧啶 —2 — 基）- [ 2 -（5 — 氣基-苯並 C d ] 異鸣唑 -3 -基） —八氯基 — 吡啶並 [ 1 ，2 - a ] 吡嗪 -7 — 基甲基）一 胺； ( 7 S ，9 a S ) 一順式 — ( 5 — 氯基 — 喃口定 -2 - 基）— C 2 -（5 — 氟基-苯並 ( d 異噚唑 -3 一基） —八氫基 — 口比B定並 [ 1 ，2 - a ] D比嗪 一 7 — 基甲基）一 胺； ( 7 R ，9 a S ) 一反式 — C 2 — (5 — 氟基 一苯並 〔d〕 異哼唑一 3 — 基 )—八氫基 — 吡啶並 ( 1， 2 - a 〕吼嗪 — 7 —基甲基〕 -(5 — 甲基 一 嘧啶 — 基） 一胺； ( 7 S ，9 a S ) -順式 — C 2 — (5 — 裁基 一苯並 〔d〕 異哼唑一 3 — 基 —八氫基 — 吡啶並〔> 1 ，2 -a ) 吼嗪一 7 — 基甲基〕 — (5 — 甲基 — 口密n定一 基 )- 胺； ( 7 R ，9 a S ) —反式 — ( 2 — 苯並 [ d〕 異噚唑 -3 - 基 — 八氧基 — 吡啶並〔 1 2 — a ] 吡嗪一 7 -基 甲基） 一 ( 5 -氟基 — 吡啶一 2 — 基） -胺 > ( 7 S ，9 a S ) -順式 — ( 2 — 苯並 ( d〕 異鳄唑 一 3 — 基 — 八氫基 — 吡啶並〔 1 2 — a ] 吼嗪一 7 -基 甲基） — ( 5 — 基 — 吡啶一 2 — 基 ) -胺 ( 7 R ，9 a S ) 一反式 — [ 2 — (5 — 氟基 一苯並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 523514 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔d〕異曙哩—3 -基—八氯基一吼卩定並〔1，2 - a〕 吡嗪一 7 —基甲基）一（5 -氟基一吡啶一 2 —基）—胺 > (7 S，9 a S )-順式一〔2 — (5 —氟基—苯並 〔d〕異聘哗—3 -基一八氮基—吼卩定並〔1 ，2 - a〕 口比嗪一 7 —基甲基〕一（5.—氟/基—吼陡—2 —基）一胺 (7 R，9 a S )-反式- (2 —苯並〔d〕異π咢唑 一 3 —基一八氧基一口比口定並〔1 ’ 2 — a〕〇比嗦一 7 —基 甲基）一（5 -氟基一 3 -甲基一吡啶—2 —基）—胺； (7 S，9 a S )—順式一 (2 -苯並〔d〕異π咢唑 一 3 —基一八氫基一吡啶並〔1 ，2 - a〕吼嗪一 7 —基 甲基）一（5 —氟基一3 —甲基—吡啶—2 —基）一胺； (7 R，9 a S )—反式-〔2— (5 —氟基—苯並 〔d〕異鳄唑—3 -基一八氫基—吡啶並〔1，2 - a〕 吡嗪一 7 —基甲基〕—吡啶一 2 —基）—胺； (7 R，9 a S )—反式—〔2- (5 -戴基-苯並 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔d〕異噚唑一 3 -基—八氫基一吡啶並〔1，2 - a〕 吡嗪—7 —基甲基〕一（5 —氟基—3 -甲基一吡啶一2 一基）一胺； (7 S，9 a S )—順式—〔2 -（5 -氟基-苯並 〔d〕異哼唑一 3 -基）一八氫基一吡啶並〔1，2 - a 〕吼嗪一 7 —基甲基〕一（5 —氟基一3 —甲基一吡啶一 2 -基）一胺；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(BOX 297公釐） ： -4 - 523514 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 (7 R，9 a S )-反式- (2 —苯並〔d〕異ci咢唑 一 3 —基—八氫基—吡啶並〔1，2 — a〕吡嗪一 7 —基 甲基）一（5 -氟基—嘧啶一 2 -基）-胺。 4·一種供治療哺乳類之由憂鬱症、全身化焦慮症、 恐怖症與外傷後抑壓症候群中所擇定之病症及病況之醫藥 組成物，其包括有效以治療此病症或病況之量之如申請專 利範圍第1項之化合物及製藥學上可接受性載體。 5 · —種供治療哺乳類之可藉調整5 -羥色胺能神經 傳導而予治療之病症或病況之醫藥組成物，其包含有效以 治療此病症或病況之量之如申請專利範圍第第1項之化合 物及製藥學上可接受性載體。 6 . —種供治療哺乳類之由憂鬱症、全身化焦慮症、 恐怖症與外傷後抑壓症候群中所擇定之病症及病況之醫藥 組成物，其包含有效5 一羥色胺接受體拮抗或激動量之如 申請專利範圍第1項之化合物及製藥學上可接受性載體。 7 · —種供治療哺乳類之可藉調整5 -羥色胺能神經 傳導而予治療或預防之病症或病況之醫藥組成物，其包含 5 -羥色胺接受體有效拮抗或激動量之如申請專利範圍第 第1項之化合物及製藥學上可接受性載體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -5-