SK9002001A3 - 5ht1 antagonists for antidepressant therapy - Google Patents

5ht1 antagonists for antidepressant therapy Download PDF

Info

Publication number
SK9002001A3
SK9002001A3 SK900-2001A SK9002001A SK9002001A3 SK 9002001 A3 SK9002001 A3 SK 9002001A3 SK 9002001 A SK9002001 A SK 9002001A SK 9002001 A3 SK9002001 A3 SK 9002001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
disease
fluoro
isoxazol
benzo
pyrazin
Prior art date
Application number
SK900-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Gene Michael Bright
Kishor Amratlal Desai
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK9002001A3 publication Critical patent/SK9002001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Antagonisti 5HT na antidepresívnu terapiu
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových heteroarylamínoetylom/ benzizoxazólom substituovaných azabicyklických zlúčenín, medziproduktov na ich prípravu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia v lekárstve. Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu zahŕňajú selektívnych agonistov a antagonistov serotoninových 1 (5-HT1) receptorov, presnejšie, jedného alebo obidvoch 5-HT1A a 5-HT1D receptorov. Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú použiteľné na liečbu alebo prevenciu migrény, depresie a iných ochorení, pri liečbe ktorých je indikovaný 5-HT1 agonista alebo antagonista.
Doterajší stav techniky
Európska Patentová prihláška 434,561, publikovaná 26.6. 1991, opisuje 7-alkyl-, alkoxy- a hydroxy- substituované-1-(4-substituované-l-piperazinyl)-naftalény. Zlúčeniny sú uvádzané ako 5-HT1 agonisti a antagonisti použiteľní na liečbu migrény, depresie, úzkosti, schizofrénie, stresu a bolesti.
Európska patentová prihláška 343050, publikovaná 23.11. 1989, opisuje 7-nesubstituované, halogénované a metoxysubstituované-1-(4-substituované-l-piperazinyl)naftalény ako ligandy 5-HT1A použiteľné v terapii.
PCT prihláška WO 94/21619, publikovaná 29.9.1994, opisuje naftalénové deriváty ako 5-HT1 agonisty a antagonisty.
·
PCT prihláška WO 96100720, publikovaná 11.1.1996, opisuje naftylétery, ktoré sú použiteľnými 5-HT1 agonistami a antagonistami.
Európska patentová prihláška 701819, publikovaná 20.3.1996, opisuje použitie 5-HT1 agonistov a antagonistov v kombinácii s inhibitorom spätného vychytávania 5-HT.
Glennon et al. opisujú 7-metoxy-l-(1-piperazinyl)-naftalén ako použiteľný 5-HT1 ligand vo svojom článku 5-HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991) .
Glennonov článok Serotonin Receptors: Clinical
Implications, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14: 35-47 (1990), opisuje farmakologické efekty asociované so serotoninovými receptormi vrátane potlačenia chuti na jedlo, termoregulácie, kardiovaskulárnych/hypotenzných efektov, spánku, psychózy, úzkosti, depresie, nevoľnosti, zvracania, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby.
Svetová patentová prihláška WO 95/31988, publikovaná
30.11.1995, opisuje použitie 5-HT1D antagonistov v kombinácii s 5-HT1A antagonistami na liečbu ochorení CNS, ako je depresia, generalizovaná úzkosť, panická ataka, agorafóbie, sociálne fóbie, obsesívne-kompulzivné ochorenie, posttraumatický stres, poruchy pamäte, anorexia nervóza a bulímia nervóza,
Parkinsonova choroba, tarditívna dyskinéza, endokrinné ochorenia ako je hyperprolaktinémia, vasospamus (najmä mozgových ciev) hypertenzia, poruchy r r gastrointestinálneho traktu, na ktorých sa zúčastňujú zmeny motility a sekrécie, rovnako ako sexuálnej dysfunkcie.
G. Maura et al.,
J. Neurochem. 66(1): 203-209 (1996) uvádzajú, že podanie agonistov selektívnych pre 5-HT1A receptory alebo pre
5-HT1A a 5-HT1D receptory môže predstavovať velké zlepšenie v liečbe ľudskej cerebelárnej ataxie, čo je rôznorodý syndróm, pre ktorý nie je dostupná liečba.
Európska patentová prihláška 666261, publikovaná 9.8.1995, opisuje tiazínové a tiomorfolínové deriváty, ktoré sú použiteľné na liečbu katarakty.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca
kde
R1, R2, R3 a R4 sú vybrané, nezávisle, od skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén (napríklad chlór, fluór, bróm alebo jód), (Ci~ C4)alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru, (C1-C4)alkoxy voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru, a (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, kde každý alkyl môže byť voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru; a
X znamená CH alebo N;
a ich farmaceutický prijateľných soli.
Príklady výhodných zlúčenín vzorca I sú tie, ktoré majú absolutnú stereochemickú konfiguráciu definovanú ako 7R,9aStrans alebo ako 7S,9aS-cis.
Iné výhodné zlúčeniny vzorca I sú tie, v ktorých R3 a R4 sú vybrané, nezávisle, od skupiny zahŕňajúcej vodík, fluór, chlór a metyl.
Príklady špecifických zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli:
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2— a]pyrazín-7-ylmetyl)(5-metyl-pyrimidín-2-yl)-amín;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazín-7-ylmetyl)(5-metyl-pyrimidín-2-yl)-amín;
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl)(5-chlór-pyrimidín-2-yl)-amín;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2—
-a]pyrazin-7-ylmetyl)(5-chlór-pyrimidín-2-yl)-amín;
(7R,9aS)-trans-(5-chlór-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-amín;
(7S,9aS)-cis-(5-chlór-pyrimidín-2-yl)-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-amín;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido [1, 2-a]pyrazín-7-ylmetyl] -(5-metyl-pyrimidin-2-yl)4
-amin;
(7 S z9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl]-(5-metyl-pyrimidín-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazín-7-ylmetyl)-(5-fluór-pyridin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmetyl)-(5-fluór-pyridín-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl]-(5-fluór-pyridin-2-yl)-amin; (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl]-(5-fluór-pyridin-2-yl)-amin; (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazín-7-ylmetyl)-(5-fluór-3-metyl-pyridin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazín-7-ylmetyl)-(5-fluór-3-metyl-pyridin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl-(5-fluór-3-metyl-pyridin-2-yl)amin;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl-(5-fluór-3-metyl-pyridin-2-yl)amin; a (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazín-7-yl-metyl)-(5-fluór-pyrimidin-2-yl)-amin.
Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku na liečbu ochorenia alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu pacientov s nádorovým ochorením, depresiu pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu symptomatickú depresiu, depresiu neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú abusom r r detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálne fóbie a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesívne-kompulzívnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)) , Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikmi a tarditívne dyskinézy), endokrinné ochorenie (ako je hyperprolaktinémia), vasospazmy (najmä mozgových ciev), cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu (na ktorých sa zúčastňujú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory (napríklad malobunkový karcinóm pľúc), chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochoreniami ciev), savca, výhodne človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli účinné na liečbu takého ochorenia alebo poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku na liečbu ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené modulovaním serotóninovej neurotransmisie savca, výhodne človeka, ktorý obsahuje množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli účinné na liečbu takého ochorenia alebo poruchy a farmaceutický prijateľný nosič. Príklady takých ochorení sú uvedené v predchádzajúcom odstavci.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu liečby ochorení alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu pacientov s nádorovým ochorením, depresiu pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu sypmptomatickú depresiu, depresiu neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú abusom detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálne fóbie a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad závislosti anorexia nervóza a bulímia nervóza), na návykových látkach (napríklad na obezitu, alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesivne-kompulzivnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikmi a tarditívne dyskinézy), endokrinné ochorenie (ako je hyperprolaktinémia), vasospazmy (najmä mozgových ciev), cerebelárne ataxie, ktorých sa zúčastňujú príznaky schizofrénie, syndróm, stresovú trichiotilomániu, kleptomániu, mužskú (napríklad malobunkový karcinóm pľúc), i hemikraniu a bolesti hlavy (spojené poruchy gastrointestinálneho traktu (na zmeny motility premenštruačný inkontinenciu, a sekrécie), negatívne syndróm, fibromyalgický Tourettov syndróm, i impotenciu, nádory chronickú paroxysmálnu s ochoreniami ciev), savca, výhodne človeka, ktorý zahŕňa podanie množstva zlúčeniny vzorca
I alebo jej farmaceutický prijateľné soli, ktoré je účinné na liečbu takého ochorenia alebo poruchy, savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu.
r Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu liečby ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené modulovaním serotonínovej neurotransmisie savca, výhodne človeka, ktorý zahŕňa podanie množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné na liečbu takého ochorenia alebo poruchy, savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu.
Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku na liečbu ochorenia alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu pacientov s nádorovým ochorením, s Parkinsonovou chorobou, depresiu po subsyndromálnu sypmptomatickú depresiu, žien, pediatrickú depresiu, trvalú epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú abusom detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie depresiu infarkte depresiu depresiu, pacientov myokardu, neplodných depresiu (napríklad agorafóbiu, sociálne fóbie a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesívne-kompulzívnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikmi a tarditívne dyskinézy), endokrinné ochorenia (ako je hyperprolaktinémia), vasospazmy (najmä mozgových ciev), cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu (na ktorých sa zúčastňujú zmeny motility a sekrécie) , negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú
inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomaniu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory (napríklad malobunkový karcinóm plúc), chronickú paroxyzmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochoreniami ciev), savca, výhodne človeka, ktorý obsahuje serotonin-lA agonizujúci účinné množstvo antagonizujúci účinné množstvo farmaceutický prijateľné soli nosič.
receptor-antagonizujúci alebo alebo serotonín-lD-receptor zlúčeniny vzorca I alebo jej a farmaceutický prijateľný
Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku na liečbu ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené modulovaním serotonínovej výhodne človeka, ktorý obsahuje neurotransmisie savca, serotonin-lA receptorantagonizujúci alebo agonizujúci účinné množstvo alebo serotonín-lD-receptor antagonizujúci účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu liečby ochorení alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu (napríklad depresiu pacientov s nádorovým ochorením, depresiu pacientov s Parkinsonovou chorobou, depresiu po infarkte myokardu, subsyndromálnu sypmptomatickú depresiu, depresiu neplodných žien, pediatrickú depresiu, trvalú depresiu, depresiu epizodickú, recidivujúcu depresiu, depresiu indukovanú abusom detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálne fóbie a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesivne-kompulzivnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikmi a tarditívne dyskinézy), endokrinné ochorenie (ako je hyperprolaktinémia), vasospazmy (najmä mozgových ciev), cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu (na ktorých sa zúčastňujú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory (napríklad malobunkový karcinóm pľúc), chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochoreniami ciev), savca, výhodne človeka, ktorý zahŕňa podanie serotonín-lA receptor-antagonizujúceho alebo agonizujúceho účinného množstva alebo serotonín-lD-receptor antagonizujúceho účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli, savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu liečby ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené modulovaním serotonínovej neurotransmisie savca, výhodne človeka, ktorý zahŕňa podanie serotonín-ΙΑ receptor-antagonizujúceho alebo agonizujúceho účinného množstva alebo serotonín-lD-receptor antagonizujúceho účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli, savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu.
Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku na liečbu ochorenia alebo modulovaním serotonínovej človeka, ktorý obsahuje:
poruchy, ktoré môže byť liečené neurotransmisie savca, výhodne (a) farmaceutický prijateľný nosič;
(b) zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ; a (c) inhibítor spätného vychytávania 5-HT, výhodne sertralín, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;
kde množstvá aktívnych zlúčenín (to je zlúčeniny vzorca I a inhibítora spätného vychytávania 5-HT) sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu liečby ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené modulovaním serotonínovej neurotransmisie savca, výhodne človeka, pri ktorom je savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu, podaná:
(a) zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ; a (b) inhibítor spätného vychytávania 5-HT, výhodne sertralín, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;
kde dávky aktívnych zlúčenín (to je zlúčeniny vzorca I a inhibítora spätného vychytávania 5-HT) sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
I
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu liečby ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené modulovaním serotonínovej neurotransmisie savca, výhodne človeka, pri ktorom je savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu, podaný:
(a) 5-HT1A agonista alebo antagonista alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ; a (b) 5-HT1D antagonista vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;
kde dávky aktívnych zlúčenín (to je 5-HT1A agonisty alebo antagonisty a 5-HT1D antagonisty) sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku na liečbu ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené modulovaním serotoninovej neurotransmisie savca, výhodne človeka, ktorý obsahuje:
(a) 5-HT1A agonistu alebo antagonistu alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol; a (b) 5-HT1D antagonistu vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;
kde množstvá aktívnych zlúčenín (to je 5-HT1A agonisty alebo antagonisty a 5-HT1D antagonisty) sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných adičných solí zlúčenín vzorca I s kyselinami. Príklady farmaceutický prijateľných adičných solí zlúčenín vzorca I s kyselinami sú soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny fumarovej, kyseliny citrónovej, kyseliny jantárovej, kyseliny salicylovej, kyseliny šťavelovej, kyseliny brómovodíkovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metansulfónovej, kyseliny vínnej, malat, kyseliny di-p-toluoylvínnej a kyseliny mandľovej.
Pokiaľ nie je uvedené inak, znamená termín halogén, ako je tu použitý, fluór, chlór, bróm a jód.
Pokiaľ nie je uvedené inak, znamená termín alkyl, ako je tu použitý, priamy, rozvetvený alebo cyklický alkyl, a môže obsahovať priame a cyklické, rovnako ako rozvetvené a cyklické skupiny.
Termín liečba, ako je tu použitý, označuje zmiernenie, inhibíciu progresie, zvrátenie priebehu alebo prevenciu r r ochorenia alebo stavu, v súvislosti s ktorým je použitý, alebo jedného alebo viacerých príznakov takého stavu. Termín liečenie, ako je tu použitý, označuje akt liečby, ako je definovaná vyššie.
Zlúčeniny vzorca I môžu obsahovať optické centrá a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomerických konfiguráciách. Vynález zahŕňa všetky enantioméry, diastereoméry· a iné stereoizoméry zlúčenín vzorca I, rovnako ako racemické a iné zmesi.
Predkladaný vynález sa tiež týka všetkých rádioaktívne značených foriem zlúčenín vzorca I. Výhodné rádioaktívne značené zlúčeniny vzorca I sú tie, v ktorých sú rádioaktívne značkovacie činidlá vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 3H, nC, 14C, 18F, 123I a 125I. Také rádioaktívne značené zlúčeniny sú použiteľné ako výskumný a diagnostický prostriedok v štúdiách metabolizmu a farmakokinetiky a vo väzbových testoch človeka aj zvierat.
Modulovanie serotonínovej neurotransmisie označuje zrýchlenie alebo zlepšenie alebo zníženie alebo spomalenie neuronálnych procesov, pri ktorých je serotonín uvoľňovaný pre-synaptickými bunkami po excitácii a prekonáva synapsiu a stimuluje alebo inhibuje post-synaptické bunky.
Závislosť na chemických návykových látkach abnormálne užívanie alebo závislosť na lieku. Také obvykle aplikované postihnutému jedincovi rôznymi označuje lieky sú spôsobmi podania, vrátane orálneho, parenterálneho, nasálneho alebo inhalačného spôsobu podania. Príklady závislostí liečiteľných spôsobmi podľa predkladaného vynálezu sú závislosť na r · alkohole, nikotíne, kokaíne, heroíne, fenobarbitále a benzodiazepínoch (napríklad Válium™) . Termín liečba závislosti na chemických návykových látkach, ako je tu použitý, označuje zníženie alebo zmiernenie takej závislosti.
Sertralín, (lS-cis)-4-(3,4-dichlórfenyl)-1,2,3,4tetrahydro-N-metyl-l-naftalénamín, má chemický vzorec C17Hi7Ncl2 a nasledujúci štrukturálny vzorec:
Jeho syntéza je opísaná v US patente 4536518 (Pfizer Inc.). Sertralín hydrochlorid je použiteľný ako antidepresívne a anorektické činidlo a je tiež použiteľný pri liečbe depresie, závislosti na chemických návykových látkach, úzkosti, obscesívne-kompulzívnych ochorení, fóbií, panickej ataky, post-traumatického stresu a predčasnej ejakulácie.
Podrobný opis vynálezu
Zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené podľa nasledujúcich reakčných schém a opisu. Pokiaľ nie je uvedené inak, sú Het, R, R2, R3 a R4 a štrukturálny vzorec I v reakčných schémach a opise rovnaké, ako boli definovené vyššie.
Schéma 1
(III) · ____________Pyridin
DBU (,v)
Schéma 1 - pokračovanie
Het-X2 báza 1 (napr.Na2CO3) ;
IA chlór nebo bróm, keď Het = volitefiié substituovaný
2-pyridinyl
X2 =bróm, keď Het = volite&e substituovaný
2-pyridinyl
Schéma 1 ilustruje spôsob prípravy zlúčenín vzorca I majúcich (7R,9aS)-trans, (7S,9aS)-cis alebo racemické stereochemické umiestnenie. Tieto sú v schéme 1 označené ako zlúčeniny vzorca IA. Rovnaký postup môže byť použitý na prípravu všetkých zlúčenín vzorca I, bez ohľadu na ich stereochemické umiestnenie, za použitia východzích materiálov vzorca II majúcich rovnaké stereochemické umiestnenie na 7 a 9a centroch chirality, ako požadovaný produkt. Podlá schémy 1 je zlúčenina vzorca II zbavená chrániacich skupín za vzniku adičnej soli s kyselinou chlorovodíkovou vzorca III. Toto môže byť uskutočnené za použitia bezvodej kyseliny chlorovodíkovej (HCI) v dietyléteri, inom dialkyléteri alebo halogénuhlíkovom rozpúšťadle pri približne teplote miestnosti. Táto reakcia môže byť tiež uskutočnená bez trifluóroctovej a v tomto s kyselinou trifluóroctovou. počas približne 2 až 18 hodín.
rozpúšťadla za použitia kyseliny prípade vzniká adičná soľ Táto reakcia obvykle prebieha
Príslušná zlúčenina vzorca
IV môže reakciou s vhodnou zlúčeniny vzorca zlúčeninou vzorca byť pripravená uvedenej · reakcie R1 vyššie ktorej zlúčeniny (DBU).
III
X, v sú a R2 rovnaké, definované pre diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-énom obvykle uskutočnená v pyridíne, pri teplotách 50 °C do približne 110 °C, počas od približne približne 48 hodín.
ako boli vzorca
Táto
I, a 1,8reakcia je približne hodiny do od
Zlúčenina vzorca vzorca V reakciou s terciárnej amínovej
IV môže byť potom premenená metansulfonylchloridom za bázy, ako je na zlúčeninu prítomnosti trietylamín (TEA, v metylénchloride alebo inom halogénuhlíkovom rozpúšťadle, pri teplotách od približne -5 °C do približne teploty miestnosti, počas od približne 10 minút do približne 2 hodín.
F r
Reakcia zlúčeniny vzorca V so zlúčeninou vzorca Na+Na3, alebo, všeobecnejšie, M+N3, kde M+ je vhodný katión alkalického kovu ako je Li+ alebo K+, alebo M+ znamená tetra-(CiC4)alkylammóniový katión, ako je tetrabutylammónium, vedie k zisku príslušnej zlúčeniny vzorca VI. Hydrogenácia vzniknutej zlúčeniny vzorca VI za použitia plynného vodíka pri tlaku približne od 1-5 atmosfér, za prítomnosti katalyzátora ako je palládium na uhlíku (Pd-C), v rozpúšťadle ako je etanol alebo metanol, pri teplotách od približne 0 °C do približne 60 °C, vedie k zisku príslušného aminu vzorca VII.
Zlúčenina vzorca VII môže byť premenená na konečný produkt vzorca IA reakciou so zlúčeninou vzorca Het-X2, kde Het znamená:
a X2 je chlór alebo bróm, keď je Het voliteľne substituovaný 2-pyrimidyl, a X je bróm, keď je Het voliteľne substituovaný 2-pyridyl. Táto reakcia sa obvykle uskutoční v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, ako je N,N-dimetylformamid (DMF) alebo izoamlyalkohol, za prítomnosti bázy, ako je uhličitan sodný (Na2CO3) alebo uhličitan draselný (K2CO3) , výhodne uhličitan sodný, pri teplotách od približne 80 °C do približne teploty spätného toku rozpúšťadla, výhodne pri teplote 100 °C.
Pokiaľ nie je uvedené inak, nie je tlak v každej z vyššie uvedených reakcií zásadný. Obvykle sú reakcie uskutočnené pri tlaku 1-3 atmosféry, výhodne pri atmosférickom tlaku (približne 1 atmosféra).
f ·
Zlúčeniny vzorca, ktoré majú bázický charakter, môžu tvoriť rôzne soli s organickými a anorganickými kyselinami. Aj keď musia byť také soli farmaceutický prijateľné pri podaní zvieratám, je často v praxi žiadúce najprv izolovať zlúčeninu vzorca I z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a potom ju jednoduho premeniť na zlúčeninu vo forme voľnej bázy reakciou s alkalickým činidlom a potom premeniť voľnú bázu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s kyselinami sa jednoducho pripravia reakciou bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom vybranej anorganickej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Po starostlivom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná soľ.
Medzi kyseliny, ktoré môžu byť použité na prípravu adičných solí bázických zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s kyselinami, patria tie, ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinami, to je soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran alebo kyslý síran, fosforečnan alebo hydrogénfosforečnan, acetát, laktát, citrát alebo kyslý citrát, vinan alebo kyslý vinan, jantaran, maleínan, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metansulfonát a pamoát (to je 1, l'-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoát) .
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli (tu súhrnne označované ako aktívne zlúčeniny) sú užitočnými psychoterapeutikami a sú účinnými antagonistami serotonínových 1A agonistami a/alebo (5-HT1A) a/alebo serotonínových ID (5-HT1D) receptorov.
Aktívne zlúčeniny sú r r
ochorení vybraných zo skupiny depresiu, generalizovanú úzkosť, použiteľné pri liečbe zahŕňajúcej hypertenziu, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálne fóbie a jednoduchú fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesívne kompulzívnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcií v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri
Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikmi a tarditívne dyskinézy), endokrinné ochorenia (ako je hyperprolaktinémia), vasospazmy (najmä mozgových ciev), cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu (na ktorých sa zúčastňujú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory (napríklad malobunkový karcinóm pľúc), chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochoreniami ciev).
Afinity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pre rôzne serotonín-1 receptory môžu byť určené za použitia štandardných väzbových testov s rádioaktívne značenými ligandami, ktoré sú opísané v literatúre. 5-HT1A afinita môže byť meraná postupom podľa Hoyer et al. (Brain Res., 376, 85 (1986)). 5-HT1D afinita môže byť meraná postupom podľa Heuring and Peroutka (J. Neurosci., 7: 894 (1987)).
Aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na 5-HT1D väzbovom mieste in vitro môže byť určená nasledujúcim r
Λr r r· tr í* .· * r spôsobom. Tkanivo hovädzieho kaudata sa homogenizuje a suspenduje sa v 20 objemoch pufra obsahujúceho 50 mM Tris-HCl (tris[hydroxymetyl]amínometan hydrochlorid) pri pH 7,7. Homogenát sa potom odstredí pri 45000 g počas 10 minút. Supernatant sa potom odstráni a získaná peleta sa resuspenduje v približne 20 objemoch 50 mM Tris-HCl pufra pri pH 7,7. Táto suspenzia sa potom pre-inkubuje počas 15 minút pri 37 °C a potom sa znovu odstredí pri 45000 g počas 10 minút a supernatant sá odstráni. Vzniknutá peleta (približne 1 g) sa resuspenduje v 150 ml pufre 15 mM Tris-HCl obsahujúceho 0,01% kyseliny askorbovej s konečným pH 7,7 a tiež obsahujúcej 10 mM pargylínu a 4 mM chloridu vápenatého (CaCl2) . Suspenzia sa nechá na lade počas aspoň 30 minút pred použitím.
Inhibitor, kontrola alebo vehikulum sa potom inkubujú I podlá nasledujúceho postupu. Do 50 ml roztoku 20% dimetylsulfoxid (DMSO)/80% destilovaná voda sa pridá 200 ml tritiovaného 5-hydroxytryptamínu (2 nM) v pufre 15 mM Tris-HCl obsahujúceho 0,01% kyseliny askorbovej s konečným pH 7,7 a tiež obsahujúci 10 mM pargylínu a 4 mM chloridu vápenatého, plus 100 nM 8-hydroxy-DPAT (dipropylamínotetralín) a 100 nM mesulergínu. Do tejto zmesi sa pridá 750 ml tkaniva hovädzieho kaudata a vzniknutá suspenzia sa miesi na zaistenie homogenity suspenzie. Suspenzia sa potom inkubuje vo vodnom kúpeli za trepania počas 30 minút pri teplote 25 °C. Po dokončení inkubácie sa suspenzia prefiltruje za použitia filtrov zo skleného vlákna. Po dokončení inkubácie sa suspenzia prefiltruje za použitia filtrov zo skleného vlákna (napríklad Whatman GF/B filtrov). Peleta sa potom premyje v trikrát 4 ml pufre 50 mM Tris-HCl, pH 7,7. Peleta sa potom vloží do scintilačnej skúmavky s 5 ml scintilačnej kvapaliny (aquasol 2) a nechá sa stáť cez noc. Percento inhibície sa môže vypočítať pre každú dávku zlúčeniny. Z hodnôt percentuálnej inhibície sa potom môže vypočítať hodnota IC50.
Aktivita zlúčenín podlá predkladaného vynálezu na 5-HT1A väzbovom mieste môže byť určená nasledujúcim spôsobom. Tkanivo krysej mozgovej kôry sa homogenizuje a rozdelí sa do 1 g podielov a nariedi sa 10 objemami 0,32 M roztoku sacharózy. Suspenzia sa potom odstredí pri 900 g počas 10 minút a supernatant sa odstráni a znovu sa odstredí pri 70000 g počas 15 minút. Supernatant sa odstráni a peleta sa resuspenduje v približne 10 objemoch 50 mM Tris-HCl pufre pri pH 7,5. Táto suspenzia sa potom inkubuje počas 15 minút pri 37 °C. Po dokončení preinkubácie sa suspenzia odstredí pri 70000 g počas 15 minút a supernatant sa odstráni. Vzniknutá tkanivová peleta sa resuspenduje v pufre 15 mM Tris-HCl, pH 7,7, obsahujúcom 0,01% kyseliny askorbovej a 4 mM chloridu vápenatého. Tkanivo sa skladuje pri teplote -70 °C do pokusu. Tkanivo sa rozmrazí bezprostredne pred použitím, nariedi sa 10 mM pargylínu a uchováva sa na ľade.
Tkanivo sa potom inkubuje podľa nasledejúceho postupu. 50 μΐ kontroly, inhibítora alebo vehikula (konečná koncentrácia 1% DMSO) sa pripraví v rôznych dávkach. Do tohto roztoku sa pridá 200 ml tritiovaného DPAT v koncentrácii 1,5 nM v pufre 50 mM Tris-HCl pri pH 7,7 obsahujúceho 0,01% kyseliny askorbovej, 4 mM chloridu vápenatého a pargylín. Do tohto roztoku sa pridá 750 ml tkaniva a vzniknutá suspenzia sa miesi na zaistenie homogenity suspenzie. Suspenzia sa potom inkubuje vo vodnom kúpeli za trepania počas 30 minút pri teplote 37 °C. Potom sa suspenzia prefiltruje, premyje v dvakrát 4 ml pufre 10 mM Tris-HCl, pH 7,7, obsahujúceho 154 mM chlorid sodný. Percento inhibície sa vypočíta pre každú dávku zlúčeniny, kontrolu a vehikulum. Z hodnôt percentuálnej inhibície sa potom môže vypočítať hodnota IC50.
Zlúčeniny vzorca I podlá predkladaného vynálezu opísané v nasledujúcich príkladoch sa testovali na afinitu pre 5-HT1A a 5-HT1D za použitia vyššie uvedených spôsobov. Všetky zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, ktoré boli testované, vykazovali IC50 menšiu ako 0,60 mM pre afinitu k 5-HT1D a IC50 menšiu ako 1,0 mM pre afinitu k 5-HT1A.
Agonistické a antagonistické aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na 5-HT1A a 5-HT1D receptoroch môžu byť stanovené pomocou jednej saturačnej koncentrácie nasledujúcim spôsobom. Samci hartley morčiat sa dekapitujú a 5-HT1A receptory sa vyrežú z hippokampu, zatiaľ čo 5-HT1D receptory sa získajú narezaním pri 350 mM na Mcllwain tkanivovom rezači a vyrežú sa zo substantia nigra z vhodných rezov. Jednotlivé tkanivá sa homogenizujú v 5 mM HEPES pufre obsahujúcom 1 mM EGTA (pH 7,5) za použitia ručného skleneného-Teflon® homogenizátora a uskutoční sa odstredenie pri 35000 x g počas 10 minút pri 4 °C. Pelety sa resuspendujú v 100 mM HEPES pufre obsahujúcom 1 mM EGTA (pH 7,5) za dosiahnutej konečnej koncentrácie proteínu 20 mg (hippokampus) alebo 5 mg (substantia nigra) proteínu na skúmavku. Pridajú sa nasledujúce činidlá, takže reakčná zmes v každej skúmavke obsahuje 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatínu, 0,31 mg/mlL kreatín-fosfokinázy, 100 mM GTP a 0,5-1 pCi [32P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 -New England Nuclear). Inkubácia sa zaháji pridaním tkaniva do silikonizovaných mikrofugových skúmaviek (trojmo) pri 30°C na dobu 15 minút. Do každej skúmavky sa pridá 20 ml tkaniva, 10 ml lieku alebo pufru ( v 10X konečnej koncentrácii), 10 ml 32 e ' r r· f ,, f » t r * r < r r · ' nM agonistu alebo pufru (v 10X konečnej koncentrácii), 20 ml forskolínu (3 mM konečná koncentrácia) a 40 ml predchádzajúcej reakčnej zmesi. Inkubácia sa ukončí pridaním 100 ml 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM roztoku ATP obsahujúceho 40,000 dpm [3H]cAMP (30 Ci/mmol: NET-275-New England Nuclear) na monitorovanie spätného zisku cAMp z kolón. Separácia [32P]-ATP a [32P]-cAMP sa uskutoční spôsobom podľa Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. Rádioaktivita sa kvantifikuje kvapalinovou scintiláciou. Maximálna inhibícia sa definuje 10 mM (R)-8-OH-DPAT pre 5-HT1A receptory a 320 nM 5HT pre 5-HT1D receptory. Percentá inhibicie testovanou zlúčeninou sa potom vypočítajú vzhľadom na inhibičný efekt (R)-8-OH-DPAT pre 5-HT1A receptory alebo 5-HT pre 5-HT1D receptory. Zvrátenie agonistom indukovanej inhibicie aktivity adenylát-cyklázy stimulovanej forskolínom sa vypočíta vzhľadom na efekt 32 nM agonistu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť testované na in vivo antagonizmus hypotermie indukovanej agonistom 5HT1D morčiat nasledujúcim spôsobom.
V pokuse sa použili samci Hartley morčiat od Charles River, s hmotnosťou 250-275 g pri získaní a 300-600 g pri testovaní. Morčatá sa pestovali za štandardných laboratórnych podmienok s osvetlením od 7 do 19 hodín počas aspoň 7 dní pred pokusom. Počas testovania bola potrava a voda dostupná podľa potreby.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané ako roztoky v objeme 1 ml/kg. Výber použitého vehikulá závisí na stabilite zlúčeniny. Testované zlúčeniny sa obvykle podávajú buď 60 minút pri orálnom podaní (p.o.) alebo 0 minút pred podkožnom podaní (s.c.), pred podaním 5-HT1D agonistu, r r ako je [3-(l-metylpyrrolidin-2-ylmetyl)-lH-indol-5-yl]-(3-nitropyridin-3-yl)-amín, ktorý môže byť pripravený spôsobom opísaným v PCT prihláške WO93/11106, publikovanej 10.6.1993, ktorý sa podá v dávke 5,6 mg/kg, s.c. Pred prvým meraním teploty sa každé morča umiestni do priesvitného plastového boxu obsahujúceho piliny a dlážku z kovovej mriežky a nechá sa aklimatizovať počas 30 minút. Zvieratá sa potom vrátia po každom meraní teploty do boxu. Pred každým meraním teploty sa každé zviera pevne pridrží rukou počas 230 sekúnd. Na meranie teploty sa použije digitálny teplomer s malou zvieracou sondou. Sonda je vyrobená zo semi-flexibilného nylonu s epoxykoncovkou. Sonda na meranie teploty sa zavedie 6 cm do rekta a nechá sa tam počas 30 sekúnd alebo do zisku stabilnej hodnoty. Teploty sa potom zaznamenajú.
V pokusoch s p.o. podaním sa základná teplota pred aplikáciou lieku nameria v -90 minúte, testovaná zlúčenina sa podá v -60 minúte a v -30 minúte sa uskutoční meranie. 5-HT1D agonista sa potom podá v minúte a teploty sa merajú o 30, 60, 120 a 240 minút pozdejšie.
V pokusoch s s.c. podaním sa základná teplota pred aplikáciou lieku nameria v -30 minúte. Testovaná zlúčenina a
5-HT1D agonista sa podajú súčasne a teploty sa merajú o 30, 60, 120 a 240 minút pozdejšie.
Dáta sa analyzujú dvoj-cestnou analýzou variant s opakovanými meraniami v Newman-Keuls post hoc analýze.
Aktívne zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu byť hodnotené ako anti-migrenózne činidlá pomocou testovania rozsahu, v ktorom napodobujú sumatriptan v kontrakcii izolovaného pásika psej vena saphena [P.P.A. Humphrey et al.,
Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento efekt môže byť blokovaný metiotepínom, známym antagonistom serotonínu. Je známe, že sumatriptan je použitelný pri liečbe migrény a vyvoláva selektívne zvýšenie cievnej rezistencie karotíd anestezovaných psov. Farmakologický základ účinnosti sumatriptanu bol opísaný v W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989).
Serotonín 5-HT1 agonistická aktivita môže byť určená receptorovými väzbovými testami in vitro, pre 5-HT1A receptor za použitia krysej kôry mozgovej ako zdroja receptora a [3H]8-OH-DPAT ako rádioligandu [D. Hoyer et al.: Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] a pre 5-HT1D receptor za použitia hovädzieho kaudata ako zdroja receptora a [3H]-serotonínu ako rádioligandu [R.E. Heuring a S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. Z testovaných aktívnych zlúčenín mali všetky IC50 v testoch 1 mM alebo menej .
Zlúčeniny vzorca I môžu byť výhodne použité spoločne s jedným alebo viacerými ďalšími terapeutickými činidlami, napríklad s rôznymi antidepresívnymi činidlami, ako sú tricyklické antidepresíva (napr. amitriptylín, dotiepín, doxepín, trimipramin, butripylin, klomipramín, desipramín, imipramín, iprindol, lofepramín, nortriptylín alebo protriptylín), inhibítory izokarboxazid, fenelzín alebo inhibítory spätného vychytávania sertralín, fluoxetín alebo s antiparkinsonickými činidlami, antiparkinsonické činidlá kombinácii monoamín-oxidázy tranylcyklopramín) 5-HT (napr. paroxetin) ako sú (napr.
s inhibitorom periférnej (napr.
alebo fluvoxamín, lavodopa, dekarboxylázy, a/alebo dopaminergné výhodne v ako je naprí klad dopamínu, benzerazid alebo ako je napríklad karbidop, alebo s agonistom brómokryptín, lysurid alebo r
pergolid). Je nutné si uvedomiť, že predkladaný vynález zahŕňa použitie zlúčenín vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov v kombinácii s jedným alebo viacerými inými terapeutickými činidlami.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, v kombinácii s inhibitorom spätného vychytávania 5-HT (ako je’ napr. fluvoxamín, sertralín, fluoxetín alebo paroxetín), výhodne v kombinácii so sertralínom, alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou alebo polymorfnou formou (kombinácia zlúčeniny vzorca I s inhibitorom spätného vychytávania 5-HT sa tu označuje ako aktívna kombinácia), sú použiteľnými psychoterapeutický a môžu byť použité na liečbu alebo prevenciu ochorení, ktorých liečba alebo prevencia je zjednodušená modulovaním serotonínergnej neurotransmisie, které sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, (napríklad pacientov myokardu, neplodných depresiu indukovanú depresiu depresiu infarkte depresiu depresiu, depresiu depresiu pacientov s nádorovým ochorením, s Parkinsonovou chorobou, depresiu po subsyndromálnu sypmptomatickú depresiu, žien, pediatrickú depresiu, trvalú epizodickú, recidivujúcu depresiu, abusom detí a popôrodnú depresiu), generalizovanú úzkosť, fóbie (napríklad agorafóbiu, sociálne fóbie a fóbiu), posttraumatický stresový syndróm, stratu predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy anorexia nervóza a bulímia nervóza), obezitu, jednoduchú osobnosti, (napríklad závislosti na návykových látkach (napríklad na alkohole, kokaíne, heroíne, fenobarbitále, nikotíne a benzodiazepínoch), záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesívne-kompulzívnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte (napríklad demenciu, amnéziu a zníženie kognitívnych funkcii v starobe (ARCD)), Parkinsonovu chorobu (napríklad demenciu pri
Parkinsonovej chorobe, parkinsonizmus indukovaný neuroleptikmi a tarditívne dyskinézy), endokrinné ochorenia (ako je hyperprolaktinémia), vasospazmy (najmä mozgových ciev), cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu (na ktorých sa zúčastňujú zmeny motility a sekrécie), negatívne príznaky schizofrénie, syndróm, stresovú premenštruačný syndróm, fibromyalgický inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory (napríklad malobunkový karcinom pľúc), chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy (spojené s ochoreniami ciev).
Inhibítory spätného vychytávania serotonínu (5-HT), výhodne sertralín, majú pozitívny vplyv proti depresii, závislostiam na chemických látkach, úzkosti vrátane panickej ataky, generalizovanej úzkosti, agorafóbii, jednoduchých fóbiách, sociálnej fóbii a postraumatickému stresu, obscesívne kompulzívnych chorobách, stratu osobnosti a predčasné ejakulácie savcov, vrátane človeka, čiastočne preto, že blokujú synaptosomálne vychytávanie serotonínu.
US patent 4536518 opisuje syntézu, farmaceutické prostriedky a použitie sertralínu na liečbu depresie a tento patent je tu uvedený ako odkaz vo svojej úplnosti.
Aktivita aktívnej kombinácie ako antidepresívneho činidla a súvisiace farmakologické vlastnosti môžu byť určené spôsobmi (1)-(4) uvedenými ďalej, ktoré sú opísané v Koe, B. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226(3): 686-700 (1983). Konkrétne môže byť aktivita určená testovaním (1) schopnosti zlúčenín ovplyvňovať snahu myší o únik z vodnej nádrže (Porsoltov test myšieho zúfalstva), (2) schopností potencovať zmeny chovania indukované 5-hydroxytryptofanom u myši in vivo, (3) schopnosti antagonizovat depleciu serotoninu spôsobenú hydrochloridovou solou p-chlóramfetaminu v krysom mozgu in vivo, a (4) schopnosťou blokovať vychytávanie serotoninu, norepinefrinú a dopaminu synaptosomálnymi bunkami krysieho mozgu in vitro. Schopnosť aktívnej kombinácie pôsobiť proti reserpínovej hypotermii u myší in vivo môže byť určená spôsobom podlá US. patentu č. 4029731.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené bežným spôsobom za použitia jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov. Tak môžu byť aktívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pripravené na orálne, bukálne, intranasálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo podkožné) alebo rektálne podanie alebo vo forme vhodnej na podanie inhalácií alebo insuflácií.
Na orálne podanie môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme napríklad tabliet alebo kapsulí pripravené bežnými spôsobmi s farmaceutický prijateľnými prísadami, ako sú väzbové činidlá (napríklad dopredu gelatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); pojivami (ako je napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); klznými činidlami (ako je stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý); činidlami podporujúcimi rozpadavosť (ako je zemiakový škrob alebo glykolát škrob sodný); alebo zmáčavými činidlami (ako je napríklad lauryl síransodný). Tablety môžu byť potiahnuté spôsobmi dobre známymi v odbore. Kvapalné prostriedky na orálne podanie môžu byť vo forme roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť vo forme suchého produktu určeného na rekonštitúciu vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Také kvapalné prostriedky môžu byť pripravené bežnými spôsobmi s farmaceutický prijateľnými aditívami ako sú suspendačné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačné činidlá (ako je lecitín alebo arabská klovatina); non-vodné vehikulá (ako je napríklad mandlový olej, olejové estery alebo etylalkohol); a konzervačné činidlá (ako je metyl- alebo propyl p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová).
Na bukálne podanie môže byť prostriedok vo forme tabliet alebo pastiliek pripravených bežným spôsobom.
Aktívne zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu byť pripravené na parenterálne podanie injekciou, vrátane bežných katetrizačných techník alebo infúzie. Prostriedky na injekcie by mali byť pripravené vo forme dávkových jednotiek, napríklad ampuliek, alebo zásobníkov obsahujúcich viac dávok, s pridaným konzervačným činidlom. Prostriedky môžu byť pripravené vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných vehikuloch, a môžu obsahovať pomocné činidlá, ako sú suspendačné, stabilizačné a/alebo disperzné činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka vo forme prášku na rekonštitúciu vhodným vehikulom, napríklad sterilnou apyrogénnou vodou, pred použitím.
Aktívne zlúčeniny podía predkladaného vynálezu môžu byť tiež pripravené ako rektálne prostriedky, ako sú čapíky alebo retenčné nálevy, ktoré obsahujú bežné čapikové bázy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Na intranasálne podanie alebo inhalačné podanie sú aktívne zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu výhodne podané vo forme roztoku alebo suspenzie zo spreja, ktorý si aplikuje pacient, alebo vo forme aerosolového spreja vznikajúceho z tlakovaného zásobníka alebo nebulizátora, za použitia vhodného hnacieho plynu, ako je napríklad dichlórdifluórmetan, trichlórfluórmetan, dichlórtetrafluóretan, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade tlakovaného aerosólu môže byť dávková jednotka určovaná ventilom na aplikáciu odmeraného množstva. Tlakovaný zásobník alebo nebulizér môže obsahovať roztok alebo suspenziu aktívnej zlúčeniny. Môžu byť pripravené kapsule a náplne (vyrobené napríklad zo želatíny) na použitie v inhalátore alebo insuflátore, ktoré obsahujú práškovú zmes zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu a vhodné práškové bázy, ako je laktóza alebo škrob.
Navrhovaná dávka aktívnych zlúčenín podlá predkladaného vynálezu na · orálne, parenterálne alebo bukálne podanie priemernému dospelému človeku pri liečbe vyššie uvedených ochorení (napríklad depresie) je od 0,1 do 200 mg aktívnej zlúčeniny na dávkovú jednotku, ktorá môže byť podaná napríklad 1 až 4-krát za deň.
Aerosólové prostriedky na liečbu vyššie uvedených stavov (napríklad migrény) priemerného dospelého človeka sú vyrobené tak, že každá dávka alebo vstrek aerosólu obsahuje 20 pg až 1000 pg zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu. Celková denná dávka pri podaní aerosolom je v rozmedzí 100 pg až 10 mg. Podanie môže byť opakované niekoľkokrát denne, napríklad 2, 3, 4 alebo 8-krát denne, a vždy sa aplikujú 1, 2 alebo 3 dávky.
Te nutné si uvedomiť, že pri použití aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu s inhibítorom spätného vychytávania 5-HT, ako je sertralin, na liečbu jedincov s akýmkoľvek z vyššie uvedených ochorení, môžu byť tieto zlúčeniny podané samostatne alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi akýmikoľvek spôsobmi uvedenými vyššie, a r r že také podanie môže byť uskutočnené ako v jedinej dávke, tak v niekoľkých dávkach. Presnejšie, aktívna kombinácia môže byť podaná v rôznych dávkových formách, to je zlúčeniny môžu byť kombinované s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi vo forme tabliet, kapsulí, pastiliek, piluliek, tuhých toboliek, práškov, sprejov, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a podobne. Medzi také nosiče patria pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá, atď.. Ďalej, také orálne farmaceutické prostriedky môžu byť vhodne sladené a/alebo ochutené bežnými činidlami používanými pre tieto účely. Všeobecne, zlúčeniny vzorca I sú prítomné v takých dávkových formách v koncentrácii v rozmedzí od približne 0,5% do približne 90% hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku, to je v množstvách dostatočných na získanie požadovanej jednotkovej dávky, a inhibítor spätného vychytávania 5-HT, výhodne sertralín, je prítomný v takých dávkových formách v koncentrácii v rozmedzí od približne 0,5% do približne 90% hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť prostriedku, to je v množstvách dostatočných na získanie požadovanej jednotkovej dávky.
Navrhovaná denná dávka aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu v kombinovanom prostriedku (prostriedku obsahujúcom aktívnu zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu a inhibítor spätného vychytávania 5-HT) na orálne, parenterálne, rektálne alebo bukálne podanie priemernému dospelému človeku pri liečbe vyššie uvedených ochorení je od približne 0,01 mg do približne 2000 mg, lepšie od približne 0,1 mg do približne 200 mg aktívnej zlúčeniny vzorca I, napríklad 1 až 4-krát denne.
r e
Navrhovaná denná dávka inhibítora spätného vychytávania
5-HT, výhodne sertralínu, v kombinovanom prostriedku na orálne, parenterálne alebo bukálne podanie priemernému dospelému človeku pri liečbe vyššie uvedených ochorení je od približne 0,1 mg do približne 2000 mg, lepšie od približne 1 mg do približne 200 mg inhibítora spätného vychytávania 5-HT na dávkovú jednotku, ktorá môže byť podaná, napríklad, 1 až 4krát denne.
Výhodný pomer dávky sertralínu k dávke aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu v kombinovanom prostriedku na orálne, parenterálne alebo bukálne podanie priemernému dospelému človeku pri liečbe vyššie uvedených ochorení je od približne 0,00005 do približne 20000, lepšie od približne 0,25 do približne 2000.
Aerosólové prostriedky na liečbu vyššie uvedených stavov priemerného dospelého človeka sú vyrobené tak, že každá dávka alebo vstrek aerosólu obsahuje od približne 0,01 mg do približne 100 mg zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, výhodne od približne 1 mg do približne 10 mg takej zlúčeniny. Podanie môže byť opakované niekoľkokrát denne, napríklad 2, 3, 4 alebo 8-krát denne, a vždy sa aplikujú 1, 2 alebo 3 dávky.
Aerosólové prostriedky na liečbu vyššie uvedených stavov priemerného dospelého človeka sú vyrobené tak, že každá dávka alebo vstrek aerosólu obsahuje od približne 0,01 mg do približne 2000 mg inhibítora spätného vychytávania 5-HT, výhodne sertralínu, a výhodne od približne 1 mg do približne 200 mg sertralínu. Podanie môže byť opakované niekoľkokrát denne, napríklad 2, 3, 4 alebo 8-krát denne, a vždy sa aplikujú 1, 2 alebo 3 dávky.
Ako bolo uvedené vyššie, inhibítory spätného vychytávania 5-HT, výhodne sertralín, v kombinácii so zlúčeninami vzorca I, sú jednoducho adaptované na terapeutické použitie ako antidepresívne činidlá. Všeobecne, tieto antidepresívne prostriedky obsahujúce inhibitor spätného vychytávania 5-HT, výhodne sertralín, a zlúčeninu vzorca I, sú obvykle podané v dávkach v rozmedzí od približne 0,01 mg do približne 100 mg na kg telesnej hmotnosti a deň inhibítora spätného vychytávania 5-HT, výhodne sertralinu, lepšie v rozmedzí od približne 0,1 mg do približne 10 mg na kg telesnej hmotnosti a deň sertralinu; s od približne 0,001 mg do približne 100 mg na kg telesnej hmotnosti a deň zlúčeniny vzorca I, výhodne od približne 0,01 mg do približne 10 mg na kg telesnej hmotnosti a deň, aj keď podlá jednotlivých jedincov a vybraného spôsobu podania sa dávky budú líšiť.
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín podlá predkladaného vynálezu. NMR dáta sú uvedené v jedných milióntinách celku a sú vztiahnuté na deutériový signál z rozpúšťadla pre vzorku (deutériochlóroformu, pokiaľ nie je uvedené inak). Špecifické rotácie sa merali pri teplote miestnosti za použitia sodíkovej D priamky (589 nm) . Komerčné činidlá sa použili bez ďalšieho prečistenia. THF znamená tetrahydrofurán. DMF znamená N,N-dimetylformamid. Chromatografiou je mienená chromatografia na kolóne uskutočnená za použitia 47-61 mikrónového silikagélu a za atmosféry dusíka (rýchla chromatografia). Teplotou miestnosti sa mieni teplota 20-25 °C. Všetky non-vodné reakcie sa uskutočnili v atmosfére dusíka na jednoduché uskutočnenie a na maximalizáciu výťažku. Zahustením pri redukovanom tlaku sa mieni použitie rotačnej odparky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-(5-metyl-pyrimidín-2-yl)-amín
Stupeň 1: (7R,9aS)-trans-7-azidometyl-2-(5-fluór-benzo[d]-izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazín
Zmes obsahujúca 2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-yl ester kyseliny (7R,9aS)-trans-metan-sulfónovej (3,74 g, 9,8 mmol) a azid sodný (1,27 g, 19,6 mmol) v N, N-dimetylformamíde (20 ml) sa miesi a zahrieva pri teplote 75 °C počas 18 hodín. Pridá sa voda (150 ml) a vzniknutý roztok sa potom extrahuje tromi 20 ml podielmi metylénchloridu. Kombinované organické extrakty sa potom extrahujú vodou (50 ml), sušia sa (bezvodý síran sodný) a zahustia sa vo vákuu za zisku lepivej pevnej látky. Roztieraním s hexanmi (50 ml) sa získa granulárny pevný materiál, ktorý sa prefiltruje. Filtrát sa premyje hexanmi (20 ml) a suší sa vo vákuu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky (,81 g; výťažok 87%). TLC Rf (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 4:96; detekcia UV): 0,48.
MS m/z 331 (M+1).
Stupeň 2: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d] izoxazol-3-yl] -oktahydro-pyrido [ 1,2-a] pyrazín-7-yl]metylamín
Titulná zlúčenina z predchádzajúceho stupňa (2,81 g, 9,24 mmol) sa rozpustí v zmesi etanol/metanol (70 ml a 20 ml, v príslušnom poradí), hydrogenuje sa (40 psi; 700 mg 5% palládia-na-uhlíku ako katalyzátora) počas 2,5 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou. Zahustením filtrátu vo vákuu sa získa titulná zlúčenina (2,42 g, 94% výťažok) vo forme bezfarebnej pevnej látky.
MS m/z 305 (M+1).
Stupeň 3: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-yl]metyl]-(5-fluór-pyrimidín-2-yl)amín
Do čiastočného roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa (300 mg, 1,0 mmol) v N,Ndimetylformamíde (3 ml) sa pridá uhličitan sodný (210 mg, 2,0 mmol) a 2-chlór-5-fluór-pyrimidín [131 mg, 1,0 mmol; Acta Chem. Scand., 39, 691-696 (1985); J. Fluorine Chem., 45, 417430 (1989)] a dôkladne miesená zmes sa zahrieva pri teplote
10C°C počas 18 hodín. Pridá sa metylénchlorid (20 ml) a voda (50 ml) a heterogénna zmes sa dôkladne miesi pred extrakciou čerstvým 20 ml podielom metylénchloridu. Separovaný organický extrakt sa potom extrahuje vodou (30 ml) , suší sa (bezvodý síran sodný) a zahustí sa vo vákuu za zisku lepivej pevnej látky (354 mg) . Rýchlou chromatografiou celej vzorky (silikagél, 47-61 mikrónov; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 3:97 (obj./obj.) sa získa titulná zlúčenina (voľná báza) vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky (201 mg, 51% výťažok).
MS m/z 401 (M+1).
Mono-hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny
Titulná zlúčenina vo forme voľnej bázy (200 mg, 0,5 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (3 ml) . Pridá sa roztok bezvodého chlorovodíku v dietyléteri (1,0 M; 600 μΐ; 0,6 mmol) a získaný roztok sa dôkladne premiesi. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za zisku monohydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny vo forme amorfnej pevnej látky (179 mg, 82% výťažok). Monohydrochlorid: 13C-NMR (125MHz, CD30D) δ 161,1, 160,6 (2),
160,0, 158,1, 156,4, 152,2, 150,3, 146,0, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6, 111,5,107,5, 107,3, 61,9, 57,1, 52,9, 51,0,
45,8, 44,5, 34,9, 26,3, 26,0 ppm.
Príklad 2: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-pyrimidín-2-yl)-amín
Do čiastočného roztoku titulnej zlúčeniny zo stupňa 2 príkladu 1 (300 mg, 1,0 mmol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa pridá uhličitan sodný (210 mg, 2,0 mmol) a 2-chlórpyrimidín (113 mg, 2,0 mmol) a dôkladne miesená zmes sa zahrieva pri teplote 120°C počas 18 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a zmes sa extrahuje tromi 20 ml podielmi metylénchloridu. Kombinované organické extrakty sa potom extrahujú rovnakým objemom vody, sušia sa (bezvodý síran sodný) a zahustia sa vo vákuu, za zisku (480 mg) peny. Rýchlou chromatografiou celej vzorky (silikagél; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 4:96 (obj./obj.) sa získa titulná zlúčenina (176 mg, 46% výťažok) vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky. TLC Rf (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 4:96 obj./obj.; UV detekcia): 0,27.
MS m/z 383 (M+l).
Mono-hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny
Spôsobom podľa predchádzajúceho príkladu sa pripraví mono-hydrochloridová soľ titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky.
f r
Mono-hydrochlorid: 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 161,1, 160,6 (2),
160,0, 158,1, 155,1, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6,
111,5,110,5, 107,6, 107,4, 100,0, 61,9, 56, 9, 53, 0, 51,0,
45,8, 44,1 , 34,6, 26,2, 26,0 ppm.
Príklad 3: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-pyrimidín-2-yl)-amín
Do čiastočného roztoku titulnej zlúčeniny zo stupňa 2 príkladu 1 (300 mg, 1,0 mmol) v N,N-dimetylformamíde (3 ml) sa pridá uhličitan sodný (210 mg, 2,0 mmol) a 2-brómpyridín (94 μΐ mg, 2,0 mmol) a dôkladne miesená zmes sa zahrieva pri teplote 120°C počas 18 hodín. Pridá sa ďalší podiel 2brómpyridínu (94 μΐ, 2,0 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote 120 °C počas ďalších 6 dní. Pridá sa voda (40 ml) a zmes sa extrahuje tromi 20 ml podielmi metylénchloridu. Kombinované organické extrakty sa potom extrahujú vodou (40 ml) , sušia sa (bezvodý síran sodný) a zahustia sa vo vákuu, za zisku hnedého oleja (690 mg) . Rýchlou chromatografiou celej vzorky (silikagél 47-61 mikrónov; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 4:96 (obj./obj.) sa získa titulná zlúčenina (94 mg, 25% výťažok) vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky. TLC Rf (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 4:96 obj ./obj .; LJV detekcia): 0,34.
MS m/z 382 (M+1).
Mono-hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny
Spôsobom podlá predchádzajúceho príkladu sa pripraví mono-hydrochloridová sol titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky.
Mono-hydrochlorid: 13C NMR (125 MHz, CD3OD) Ô 161,1, 160,6, ŕ ŕ f r r r * t <
f r r
160,0, 158,1, 153,4, 144,0, 135,5, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 114,0, 113,1, 111,6, 111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 56,5, 53,0,
51,0, 45, 8, 44,6, 34,0, 26, 1 , 26, 0 ppm.
Príklad 4: (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl]-(5-fluór-pyrimidín-2-yl)-amín
Stupeň 1: 2-(5-fluór-benzo[d]-izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazín-7-yl ester kyseliny (7S,9aS-cis metansulfónovej
Do ľadovým kúpeľom chladeného roztoku (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-yl]-metanolu (3,0 g, 9,8 mmol) a trietylamínu (1,71 ml, 12,0 mmol) v metylénchloride (40 ml) sa pridá metansulfonylchlorid (836 μΐ, 11,0 mmol). Reakčná zmes sa miesi počas 20 minút a potom sa reakcia utlmí 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (60 ml) . Reakčná zmes sa potom extrahuje tromi 30 ml podielmi metylénchloridu. Kombinované organické extrakty sa potom extrahujú rovnakým objemom vody, sušia sa (bezvodý síran sodný) a zahustia sa vo vákuu, za zisku titulnej zlúčeniny (3,73 g, 99% výťažok) vo forme žltej klovatiny. TLC Rf (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metylénchlorid/metanol = 95:5 obj./obj.; UV detekcia): 0,52.
MS m/z 384 (M+1).
Stupeň 2: (7S,9aS)-cis-7-azidometyl-[2-(5-fluór-benzo[d]-izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín
Reakčná zmes skladajúca sa z 2-(5-fluór-benzo[d]-izoxazol3-yl)-oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazín-7-yl esteru kyseliny (7S,9aS-cis metansulfónovej (3,73 g, 9,7 mmol) a azidu sodného (1,23 g, 19,0 mmol) v N,N-dimetylformamíde (20 ml) sa miesi a zahrieva pri teplote 75°C počas 18 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a získaný roztok sa extrahuje tromi 50 ml podielmi metylénchloridu. Kombinované organické extrakty sa potom extrahujú vodou (50 ml), sušia sa (bezvodý síran sodný) a zahustia sa vo vákuu, za.zisku hnedého oleja (3,65 g). Rýchlou chromatografiou celej vzorky (silikagél, 47-61 mikrónov; elúcia zmesí metylénchlorid/metanol = 99:1 obj./obj.) sa získa titulná zlúčenina (614 mg, 19% výťažok) vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky. TLC Rf (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metylénchlorid/metanol = 95:5 obj./obj.; UV detekcia): 0,54.
MS m/z 331 (M+1).
Stupeň 3: (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluór-benzo[d]-izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido [1,2-a] pyrazín-7-yl]-metylamín
Titulná zlúčenina z predchádzajúceho stupňa (614 mg, 1,86 mmol) rozpustená v roztoku metanol/etanol (10 ml a 20 ml, v príslušnom poradí) sa hydrogenuje (40 psi; 154 mg 5% palládiana-uhlíku ako katalyzátora) počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu, za zisku titulnej zlúčeniny (421 mg, 74% výťažok) vo forme bezfarebnej klovatiny. TLC Rf (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metylénchlorid/ metanol = 8:2 obj./obj.; UV detekcia): 0,38. MS m/z 305 (M+1).
Stupeň 4: (7S, 9aS)-cis-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-(5-fluór-pyrimidín-2-yl)-amín
Do roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa (421 mg, 1,4 mmol) v N,N-dimetylformamíde (3 ml) sa pridá uhličitan sodný (293 mg, 2,8 mmol) a 2-chlór-5-fluór-pyrimidin (183 mg, 1,4 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 100°C počas 18 hodín. Pridá sa voda (35 ml) a získaný roztok sa extrahuje tromi 30 ml podielmi metylénchloridu. Kombinované organické extrakty sa potom extrahujú vodou (30 ml), sušia sa (bezvodý síran sodný) a zahustia sa vo vákuu za zisku 618 mg materiálu. Rýchlou chromatografiou celej vzorky (silikagél, 47-61 mikrónov; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 2,5:97,5 obj./obj.) sa získa titulná zlúčenina (71 mg, 13% výťažok) vo forme bielej amorfnej pevnej látky. TLC Rf (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 2,5:97,5 obj./obj.): 0,30.
MS m/z 401 (M+1).
Voľná báza: 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 161,7 , 160, 9, 160, 1, 159,5, 157,6, 153, 4, 151,4, 146, 0, 145, 9, 118, 6, 118,3, 116,9 (2), 111,8, 111,7, 107,9, 107,7, 60,8, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7,
44,3, 33,3, 26,1, 25,4 ppm.
Príklad 5: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-pyrimidín-2-yl)-amín
Stupeň 1: 2-(2,3-dihydro-benzo[d]-izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazín-7-ylmetyl ester kyseliny (7S, 9aS)-cis-metansulfónovej
Do ľadovým kúpeľom chladeného roztoku (7S,9aS)-cis-3-yl-oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazin-7-yl-metanolu (1,00 g, 3,5 mmol) a trietylamínu (610 μΐ, 4,4 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa pridá metansulfonylchlorid (296 μΐ, 3,8 mmol). Reakčná zmes sa miesi počas 15 minút a potom sa utlmí 10% vodným r e roztokom hydrogénuhličitanu sodného (40 ml) . Reakčná zmes sa potom extrahuje metylénchloridom (20 ml). Organický extrakt sa potom extrahuje vodou (dva 30 ml podiely) , suší sa (bezvodý síran sodný) a zahustí sa vo vákuu, za zisku titulnej zlúčeniny (kvantitatívny výťažok) vo forme hnedého oleja. MS m/z 366 (M+1).
Stupeň 2: (7S,9aS)-cis-azidometyl-2-benzo[d]-izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín
Zmes skladajúca sa z mesylátového produktu z predchádzajúceho stupňa (1,28 g, 3,5 mmol) a azidu sodného (455 mg, 7,0 mmol) v N,N-dimetylformamíde (7,5 ml) sa miesi a zahrieva pri teplote 75°C počas 18 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a získaný roztok sa extrahuje tromi 40 ml podielmi metylénchloridu. Kombinované organické extrakty sa potom extrahujú vodou (40 ml) , sušia sa (bezvodý síran sodný) a zahustia sa vo vákuu, za zisku amorfnej pevnej látky (1,35 g). Rýchlou chromatografiou celej vzorky (silikagél, 47-61 mikrónov; elúcia zmesí metylénchlorid/ metanol = 95,5:0,5 obj./obj.) sa získa titulná zlúčenina (680 mg, 62% výťažok) vo forme bezfarebného oleja. TLC Rf (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 1:99 obj./obj.; UV detekcia): 0,55.
MS m/z 313 (M+1).
Stupeň 3: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]-izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-yl)metylamin
Titulná zlúčenina z predchádzajúceho stupňa (680 mg, 2,18 mmol), rozpustená v roztoku metanol/etanol (4,85 ml a 17 ml, v príslušnom poradí) sa hydrogenuje (40 psi; 170 mg 5% palládiana-uhlíku ako katalyzátora) počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje. Zahustením filtrátu vo vákuu sa získa titulná zlúčenina (410 mg, 66% výťažok) vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky.
MS m/z 287 (M+1).
Stupeň 4: (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-pyrimidín-2-yl)-amín
Do roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa (200 mg, 0,7 mmol) v N,N-dimetylformamíde (2 ml) sa pridá uhličitan sodný (148 mg, 1,4 mmol) a 2-chlórpyrimidín (80 mg, 0,7 mmol). Dôkladne miesená reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote 120°C počas 18 hodín. Pridá sa voda (40 ml) a získaný roztok sa extrahuje tromi 20 ml podielmi metylénchloridu. Kombinované organické extrakty sa potom extrahujú vodou (40 ml), sušia sa (bezvodý síran sodný) a zahustia sa vo vákuu za zisku oleja (248 mg) . Rýchlou chromatografiou celej vzorky (silikagél, 47-61 mikrónov; elúcia zmesí metylénchlorid/metanol = 97:3 (obj./obj.)) sa získa titulná zlúčenina vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky (65 mg, 25% výťažok). TLC Rf (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 3:97 obj./obj.; UV detekcia): 0,72. MS m/z 365 (M+1).
Voľná báza: 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 164,4, 163,0, 161,6,
158,5, 129, 9, 122,7, 122,6, 116, 6, 110, 9, 110, 8, 60, 9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 43,6, 33,4, 26,2, 25,4 ppm.
Príklad 6: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl)-(5-fluór-pyrimidin-2-yl)-amín
Do roztoku titulnej zlúčeniny stupňa 3 príkladu 5 (200 ' f mg, 0,7 mmol) v N,N-dimetylformamíde (2 ml) sa pridá uhličitan sodný (148 g, 1,4 mmol) a 2-chlór-5-fluórpyrimidín (93 mg, 0,7 mmol). Dôkladne miesená reakčná zmes sa potom zahrieva pri teplote 120 °C počas 18 hodín. Pridá sa voda (40 ml) a získaný roztok sa extrahuje tromi 20 ml podielmi metylénchloridu. Kombinované organické extrakty sa potom extrahujú vodou (40 ml), sušia sa (bezvodý síran sodný) a zahustia sa vo vákuu za zisku oleja. Rýchlou chromatografiou celej vzorky (silikagél, 47-61 mikrónov; elúcia zmesí metylénchlorid/metanol = 97,5:2,5 (obj./obj.)) sa získa titulná zlúčenina vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky (56 mg, 21% výťažok). TLC Rf (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metanol/metylénchlorid = 2,5:97,5 obj./obj.; UV detekcia): 0,74.
MS m/z 383 (M+1).
Volná báza: 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 164,4, 161,6, 160,1, 153,4, 151,4, 146,0, 145,9, 143,4, 129,9, 122,7, 122,6, 116,6,
110.9, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,8, 44,3, 33,3, 26,2, 25,4 ppm.
Príklad 7: (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl)-(5-fluór-pyrimidin-2-yl)-amín
Stupeň 1: (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]-izoxazol-3-yl-7-metansulfonylmetyl-oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazín
Do ľadovým kúpeľom chladeného, dôkladne mieseného roztoku (7R, 9aS)-trans-7-hydroxymetyl-2-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-
2.3.4.6.7.8.9, 9a-oktahydro-lH-pyrido[l, 2-a] pyrazinu (F. J.
Urban, U.S. Patent 5,719, 286; udelený 17.2.98; 3,22 g, 11 mmol) v metylénchloride (60 ml) sa postupne pridá trietylamín (1,91 ml, 14 mmol) a metansulfonylchlorid (954 μΐ, 12 mmol).
f ·*
Po 10 minutách sa ladový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa nechá ohriať počas 15 minút. TLC analýza (silikagélové doštičky; elúcia zmesí metylénchlorid/metanol = 95:5 obj./obj.; UV detekcia) ukazuje dokončenie reakcie. Reakcia sa utlmí pridaním 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (75 ml). Reakčná zmes sa potom extrahuje tromi 50 ml podielmi metylénchloridu. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa titulná zlúčenina vo forme viskózneho oleja (kvantitatívny výťažok), ktorý sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia.
Stupeň 2: (7R,9aS)-trans-7-azidometyl-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazín
Do roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa (4,02 g, 11 mmol) v N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridá azid sodný (1,43 g, 22 mmol) a vzniknutá reakčná zmes sa miesi a zahrieva pri 70°C počas 60 hodín. Pridá sa voda (100 ml) a zmes sa potom extrahuje tromi 70 ml podielmi metylénchloridu. Kombinované organické extrakty sa potom extrahujú vodou. Separovaný organický extrakt sa suší (bezvodý síran sodný) a zahusti sa vo vákuu za zisku hnedej pevnej látky (4,25 g). Rýchlou chromatografiou celej vzorky (silikagél, 47-61 mikrónov; elúcia zmesí metylénchlorid/metanol = 99,25:0,75 obj./obj.) sa získa titulná zlúčenina (1,80 g, 52% výťažok) vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky.
MS m/z 313 (M+1).
Stupeň 3: (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l, 2-a]pyrazín-7-yl) -metylamín ♦ » r e r r ·· r r r
Etanol/metanolový (50 ml a 15 ml, v príslušnom poradí) roztok titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa (1,80 g,
5,75 mmol) sa hydrogenuje pri 40 psi, za použitia 5% palládia-
na-uhlíku ako katalyzátora (450 mg) počas 1,5 hodiny.
Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu za
zlúčeniny vo forme zisku titulnej bezfarebnej amorfnej pevnej MS m/z 287 (M+1).
(kvantitatívny výťažok) látky.
Stupeň 4: (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl)-(5-fluór-pyrimidín-2-yl)-amín
Do roztoku titulnej zlúčeniny z predchádzajúceho stupňa
5,7 mmol) v N,N-dimetylformamíde (12 ml) sa pridá sodný (1,22 g, 12 mmol) a 2-chlór-5-fluórpyrimidín
5,7 mmol). Dôkladne miesená reakčná °C počas 18 hodín. Pridá sa sa extrahuje tromi 50 Kombinované (764 mg, zahrieva pri 110 získaný roztok metylénchloridu. Kombinované organické (bezvodý síran sodný) a zahustia sa vo vákuu (2,8 g). Rýchlou chromatografiou celej vzorky 61 mikrónov, elúcia zmesí metylénchlorid/ zlúčenina (663 mg, pevnej látky. TLC Rf (silikagélové metylénchlorid/metanol = 97:3
UV detekcia): 0,30.
zmes voda ml sa potom podielmi sa sušia mikrónov, obj./obj.) sa získa titulná forme amorfnej bezfarebnej doštičky; obj./obj.;
MS m/z 383 elúcia zmesí (M+1).
Voľná báza: 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ
153,5,
60,4,
151,0, 145,8, 145, 6, 129,8, 122,5,
59,7, 54,4, 53,8,
48,4, 46, 2, 36, 6, extrakty za zisku oleja (silikagél, 47metanol 97:3
30% výťažok) vo
164,2, 161,2, 159,7,
122,3, 116,3, 110,7,
29,2, 28,4 ppm.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca
    R1, R2, R3 a R4 sú vybrané, nezávisle, od skupiny zahŕňajúcej vodík, (C1-C4) alkyl volitelne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru, (C1-C4) alkoxy volitelne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru, a (C1-C4) alkoxy-(C1-C4) alkyl, kde každý alkyl môže byť voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru; a
    X znamená CH alebo N; a jej farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má absolútnu stereochemickú konfiguráciu (7R,9aS)-trans alebo (7S,9aS)-cis.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej:
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-(5-fluór-pyrimidín-2-yl)-amin;
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-pyrimidín-2-yl)-amin;
    (7S, 9aS) -cis- [2- (5-fluór-benzo [d·] izoxazol-3-yl] -oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-(5-fluór-pyrimidín-2-yl)-amin;
    r ' (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl]-pyrimidín-2-yl)-amin;
    (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmetyl)(5-fluór-pyrimidín-2-yl)-amín;
    (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazín-7-ylmetyl)(5-metyl-pyrimidín-2-yl)-amín;
    (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-ylmetyl) (5-metyl-pyrimidin-2-yl)-amín;
    (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl)(5-chlór-pyrimidín-2-yl)-amín;
    (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl)(5-chlór-pyrimidín-2-yl)-amín;
    (7R,9aS)-trans-(5-chlór-pyrimidín-2-yl)-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-amín;
    (7S,9aS)-cis-(5-chlór-pyrimidín-2-yl)-[2-(5-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-amín;
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[l,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-(5-metyl-pyrimidín-2-yl)-amín;
    (7S,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido [1, 2-a]pyrazíη-7-ylmetyl]-(5-metyl-pyrimidín-2-yl)-amín;
    (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazín-7-ylmetyl)-(5-fluór-pyridín-2-yl)-amín;
    (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazín-7-ylmetyl)-(5-fluór-pyridín-2-yl)-amín;
    (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-(5-fluór-pyridín-2-yl)-amin;
    (7S,9aS)-cis-[2- (5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydropyrido [1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-(5-fluór-pyridín-2-yl)-amín;
    (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,248
    a]pyrazín-7-ylmetyl)- (5-fluór-3-metyl-pyridín-2-yl)-amin; (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2-
    a]pyrazín-7-ylmetyl)-(5-fluór-3-metyl-pyridín-2-yl)-amin;
    (7R, 9aS) -trans-[2- (5-fluór-benzo [d] izoxazol-3-yl) -oktahydropyrido [1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl]-pyridin-2-yl) -amin;
    (7R, 9aS)-trans-[2- (5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmetyl-(5-fluór-3-metyl-pyridin-2-yl) amin;
    (7S, 9aS)-cis-[2-(5-fluór-benzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[1,2-a]pyrazín-7-ylmetyl-(5-fluór-3-metyl-pyridín-2-yl)amin; a (7R, 9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[1,2a]pyrazin-7-yl-metyl)-(5-fluór-pyrimidín-2-yl)-amin.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu, generalizovanú úzkosť, fóbie, posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkach, záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu,
    Alzheimerovu chorobu, obscesivne-kompulzívnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte,
    Parkinsonovu chorobu, endokrinné ochorenia, vasospazmy, cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory, chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy, savca , vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 účinné na liečbu takého ochorenia alebo poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
    r <
  5. 5. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené modulovaním serotoninergnej neurotransmisie savca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 účinné na liečbu takého ochorenia alebo poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.
  6. 6. Spôsob liečby ochorenia alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu, generalizovanú úzkosť, fóbie, posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkach, záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesívne-kompulzívnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte, Parkinsonovu chorobu, endokrinné ochorenia, vasospazmy, cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory, chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy, savca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie množstva zlúčeniny podľa nároku 1 účinnej na liečbu takého ochorenia alebo poruchy uvedenému savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu.
  7. 7. Spôsob liečby ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené alebo ktorému môže byť predchádzané modulovaním serotonínergnej neurotransmisie savca, vyznačuj úci sa t ý m, že zahŕňa podanie množstva zlúčeniny podľa nároku 1 účinnej na liečbu takého ochorenia alebo poruchy uvedenému savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu, r - generalizovanú úzkosť, fóbie, posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy prijmú potravy, obezitu, závislosti na návykových látkach, záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesivne-kompulzivnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte, Parkinsonovu chorobu, endokrinné ochorenia, vasospazmy, cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory, chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy, savca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje serotonínový-receptor antagonizujúci alebo agonizujúci množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené modulovaním serotonínergnej neurotransmisie savca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje serotonínový-receptor antagonizujúci alebo agonizujúci množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  10. 10. Spôsob liečby ochorenia alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu, generalizovanú úzkosť, fóbie, posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkach, záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesivne-kompulzivnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte, Parkinsonovu chorobu, endokrinné ochorenia, vasospazmy, cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory, chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy, savca , vyznačujúci sa tým, že savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu, je podané účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 antagonizujúce alebo agonizujúce serotoninový 1A receptor alebo antagonizujúce serotoninový 1D receptor.
  11. 11. Spôsob liečby ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené alebo ktorému môže byť predchádzané modulovaním serotonínergnej neurotransmisie savca, vyznačujúci sa t ý m, že savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu, je podané účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 antagonizujúce alebo agonizujúce serotoninový 1Ά receptor alebo antagonizujúce serotoninový 1D receptor.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené alebo ktorému môže byť zabránené modulovaním serotonínergnej neurotransmisie savca , vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    (a) farmaceutický prijateľný nosič;
    (b) zlúčeninu podľa nároku 1; a (c) inhibítor spätného vychytávania 5-HT alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ;
    kde množstvá aktívnych zlúčenín sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
  13. 13. Spôsob liečby ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené alebo ktorému môže byť zabránené modulovaním serotonínergnej neurotransmisie savca, vyznačuj úci sa t ý m, že savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu alebo prevenciu, je podaná:
    (a) zlúčenina podľa nároku 1; a (b) inhibítor spätného vychytávania 5-HT alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;
    kde množstvá aktívnych zlúčenín sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12 , vyznačujúci sa tým, že inhibítorom spätného vychytávania 5-HT je sertralín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom spätného vychytávania 5-HT je sertralín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  16. 16. Spôsob liečby ochorenia alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu, generalizovanú úzkosť, fóbie, posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkach, záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesívne-kompulzívnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte, Parkinsonovu chorobu, endokrinné ochorenia, vasospazmy, cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory, chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy, savca, vyznačujúci sa tým, že savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu, je podaná:
    (a) zlúčenina podľa nároku 1; a (b) inhibítor spätného vychytávania 5-HT alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;
    kde dávky aktívnych : iúčenír. sú tak~, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
    r r
  17. 17. Spôsob liečby ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené alebo ktorému môže byť predchádzané modulovaním serotonínergnej neurotransmisie, savca, vyznačujúci sa t ý m, že savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu, je podaná:
    (a) zlúčenina podľa nároku 1; a (b) inhibitor spätného vychytávania 5-HT alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ;
    kde dávky aktívnych zlúčenín sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
  18. 18. Spôsob liečby ochorenia alebo poruchy vybranej zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, depresiu, generalizovanú úzkosť, fóbie, posttraumatický stresový syndróm, stratu osobnosti, predčasnú ejakuláciu, poruchy príjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkach, záchvatovitú bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu chorobu, obscesívne-kompulzívnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte, Parkinsonovu chorobu, endokrinné ochorenia, vasospazmy, cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory, chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy, savca, vyznačujúci sa tým, že savcovi, ktorý potrebuje takú liečbu, je podaný:
    (a) 5-HT1A agonista alebo antagonista alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ; a (b) 5-HT1D antagonista podľa nároku 1;
    kde dávky aktívnych zlúčenín sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
  19. 19. Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia alebo poruchy, ktoré môže byť liečené modulovaním serotonínergnej t
    neurotransmisie savca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    (a) 5-HT1A agonistu alebo antagonistu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ; a (b) 5-HT1D antagonistu podľa nároku 1;
    kde dávky aktívnych zlúčenín sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
  20. 20.
    Farmaceutický prostriedok na liečbu ochorenia alebo poruchy vybranej generalizovanú syndróm, stratu príjmu potravy, záchvatovitú zo skupiny zahŕňajúcej hypertenziu, úzkosť, fóbie, posttraumatický osobnosti, predčasnú ejakuláciu, obezitu, závislosti na návykových bolesť hlavy, migrénu, Alzheimerovu depresiu, stresový poruchy látkach, chorobu, obscesívne-kompulzívnu chorobu, panickú ataku, poruchy pamäte, Parkinsonovu chorobu, endokrinné ochorenia, vasospazmy, cerebelárne ataxie, poruchy gastrointestinálneho traktu, negatívne príznaky schizofrénie, premenštruačný syndróm, fibromyalgický syndróm, stresovú inkontinenciu, Tourettov syndróm, trichiotillomániu, kleptomániu, mužskú impotenciu, nádory, chronickú paroxysmálnu hemikraniu a bolesti hlavy savca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    (a) 5-HT1A agonistu alebo antagonistu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ; a (b) 5-HT1D antagonistu podľa nároku 1;
    kde dávky aktívnych zlúčenín sú také, že kombinácia je účinná pri liečbe takého ochorenia alebo poruchy.
SK900-2001A 1998-12-28 1999-11-03 5ht1 antagonists for antidepressant therapy SK9002001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11395798P 1998-12-28 1998-12-28
PCT/IB1999/001772 WO2000039128A1 (en) 1998-12-28 1999-11-03 5ht1 antagonists for antidepressant therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9002001A3 true SK9002001A3 (en) 2002-04-04

Family

ID=22352526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK900-2001A SK9002001A3 (en) 1998-12-28 1999-11-03 5ht1 antagonists for antidepressant therapy

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6525196B1 (sk)
EP (1) EP1140931B1 (sk)
JP (1) JP2002533463A (sk)
KR (1) KR100417506B1 (sk)
CN (1) CN1332740A (sk)
AP (1) AP2001002188A0 (sk)
AR (1) AR024840A1 (sk)
AT (1) ATE260278T1 (sk)
AU (1) AU761711B2 (sk)
BG (1) BG105710A (sk)
BR (1) BR9916807A (sk)
CA (1) CA2356985C (sk)
CO (1) CO5150179A1 (sk)
CR (1) CR6398A (sk)
CZ (1) CZ291163B6 (sk)
DE (1) DE69915113T2 (sk)
DK (1) DK1140931T3 (sk)
DZ (1) DZ2933A1 (sk)
EA (1) EA003099B1 (sk)
EE (1) EE04439B1 (sk)
ES (1) ES2214892T3 (sk)
GE (1) GEP20043227B (sk)
GT (1) GT199900224A (sk)
HR (1) HRP20010488A2 (sk)
HU (1) HUP0104852A3 (sk)
ID (1) ID30117A (sk)
IL (1) IL143385A0 (sk)
IS (1) IS5951A (sk)
MA (1) MA26706A1 (sk)
NO (1) NO20013215L (sk)
NZ (1) NZ511964A (sk)
OA (1) OA11742A (sk)
PA (1) PA8486701A1 (sk)
PE (1) PE20001234A1 (sk)
PT (1) PT1140931E (sk)
SK (1) SK9002001A3 (sk)
TN (1) TNSN99218A1 (sk)
TR (1) TR200101979T2 (sk)
TW (1) TW523514B (sk)
UA (1) UA62015C2 (sk)
WO (1) WO2000039128A1 (sk)
YU (1) YU44301A (sk)
ZA (1) ZA200105041B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60229123D1 (de) * 2001-02-20 2008-11-13 Dinan Timothy Gerard Behandlung von fibromyalgie mit pindolol
GB0203778D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
PL378749A1 (pl) * 2003-03-12 2006-05-15 Pfizer Products Inc. Azabicykliczne pochodne pirydyloksymetylowe i benzoizoksazolowe
GB0316915D0 (en) * 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0507250A (pt) * 2004-01-29 2007-06-26 Pfizer Prod Inc combinações para tratar desordens do snc
AR048112A1 (es) * 2004-03-25 2006-03-29 Solvay Pharm Bv Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor
AR049478A1 (es) 2004-03-25 2006-08-09 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas.
EP1791541A2 (en) * 2004-09-10 2007-06-06 Pfizer Products Inc. Methods of treating mood disorders using benzisoxazole containing diazabicyclic compounds
JP2008512441A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 ファイザー・プロダクツ・インク ピリジルオキシメチル、及びベンズイソオキサゾール・アザビシクロ誘導体を使用する、認知障害の治療方法
DE102005026194A1 (de) * 2005-06-06 2006-12-07 Grünenthal GmbH Substituierte N-Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
AU2020407614A1 (en) * 2019-12-20 2022-08-18 The Jackson Laboratory Molecular targets for addiction

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5157034A (en) * 1991-02-27 1992-10-20 Pfizer Inc. Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines
GB9410512D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5756496A (en) * 1994-05-28 1998-05-26 Smithkline Beecham P.L.C. Amide derivatives having 5HT1D-antagonist activity
NZ500252A (en) * 1997-04-18 2001-07-27 Smithkline Beecham P 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-indole derivatives useful as 5HT1A, 5HT1B and 5HT1D receptor antagonists
IT1293807B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico
PA8469101A1 (es) * 1998-04-09 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1

Also Published As

Publication number Publication date
GT199900224A (es) 2001-06-15
IL143385A0 (en) 2002-04-21
DZ2933A1 (fr) 2004-03-15
CR6398A (es) 2004-03-24
AU761711B2 (en) 2003-06-05
ATE260278T1 (de) 2004-03-15
CA2356985A1 (en) 2000-07-06
GEP20043227B (en) 2004-04-26
NO20013215D0 (no) 2001-06-27
DE69915113D1 (de) 2004-04-01
IS5951A (is) 2001-05-22
EP1140931A1 (en) 2001-10-10
EA003099B1 (ru) 2002-12-26
US6525196B1 (en) 2003-02-25
HUP0104852A3 (en) 2002-12-28
TW523514B (en) 2003-03-11
EA200100517A1 (ru) 2001-12-24
KR100417506B1 (ko) 2004-02-05
EP1140931B1 (en) 2004-02-25
ID30117A (id) 2001-11-08
CN1332740A (zh) 2002-01-23
AP2001002188A0 (en) 2001-06-30
CA2356985C (en) 2006-08-08
ZA200105041B (en) 2002-06-20
YU44301A (sh) 2004-07-15
MA26706A1 (fr) 2004-12-20
AU6361499A (en) 2000-07-31
CZ291163B6 (cs) 2003-01-15
CZ20012386A3 (cs) 2002-02-13
BG105710A (en) 2002-02-28
DE69915113T2 (de) 2004-08-26
UA62015C2 (en) 2003-12-15
HRP20010488A2 (en) 2002-08-31
PT1140931E (pt) 2004-05-31
HUP0104852A2 (hu) 2002-05-29
NO20013215L (no) 2001-08-27
DK1140931T3 (da) 2004-04-19
JP2002533463A (ja) 2002-10-08
EE200100346A (et) 2002-12-16
TR200101979T2 (tr) 2001-12-21
BR9916807A (pt) 2001-10-23
ES2214892T3 (es) 2004-09-16
EE04439B1 (et) 2005-02-15
AR024840A1 (es) 2002-10-30
WO2000039128A1 (en) 2000-07-06
OA11742A (en) 2005-05-13
TNSN99218A1 (fr) 2005-11-10
PE20001234A1 (es) 2000-11-07
NZ511964A (en) 2003-08-29
KR20010092455A (ko) 2001-10-25
CO5150179A1 (es) 2002-04-29
PA8486701A1 (es) 2000-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9002001A3 (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy
AU749254B2 (en) Azabicyclic 5HT1 receptor ligands
US20060009448A1 (en) Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]thiomorpholin-3-one
JP4563817B2 (ja) インドール誘導体およびその５−ｈｔ配位子としての使用
TW460472B (en) Process for preparing cyclic thioamides
MXPA01006669A (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy
MXPA00009854A (en) Azabicyclic 5ht1 receptor ligands