MXPA01006669A - Antagonistas de 5ht1 para terapia antidepresiva - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2, R3 y R4 se definen como en la memoria descriptiva. Estos compuestos sonútiles como agentes psicoterapéuticos.

Description

ANTAGONISTAS DE 5HT1 PARA TERAPIA ANTIDEPRESIVA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos azabicíclicos heteroaril-aminoetil/benzoisoxazol sustituidos, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los compuestos de la presente invención incluyen agonistas y antagonistas selectivos de los receptores de la serotonina 1 (5-HT1), específicamente, de uno o los dos receptores 5-HT1A y 5-HT1D. Son útiles en- el tratamiento o prevención de la migraña, la depresión y otros trastornos para los que está indicado un agonista o antagonista de 5-HT1. La publicación de patente europea 434,561 , publicada el 26 de junio de 1991, se refiere a 1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos 7-alquil, alcoxi e hidroxi sustituidos. Los compuestos se denominan agonistas y antagonistas de 5-HT1 útiles para el tratamiento de la migraña, la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia, el estrés y el dolor. La publicación de patente europea 343,050, publicada el 23 de noviembre de 1989, se refiere a 1-(4-sustituido-1-piperazinil)-naftalenos no sustituidos en la posición 7, halogenados y metoxi sustituidos, como ligandos terapéuticos de 5-HT1A útiles.

La publicación PCT WO 94/21619, publicada el 29 de septiembre de 1994, se refiere a derivados de naftaleno como agonistas y antagonistas de 5-HT1. La publicación PCT WO 96/00720, publicada el 11 de enero de 1996, se refiere a naftil éteres como agonistas y antagonistas de 5-HT1 útiles. La publicación de patente europea 701 ,819, publicada el 20 de marzo de 1996, se refiere al uso de agonistas y antagonistas de 5-HT1 en combinación con el inhibidor de la recaptación de 5-HT. Glennon et al., se refiere a 7-metoxi-1-(1-piperazinil)-naftaleno como un ligando de 5-HT1 útil, en su artículo "5-HT1 D Serotonin Receptors", Clinical Druq Res. Dev.. 22, 25-36 (1991 ). El artículo de Glennon "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioral Reviews. 14, 35-47 (1990), se refiere a los efectos farmacológicos asociados con los receptores de la serotonina, incluyendo la supresión del apetito, la termorregulación, efectos cardiovasculares/hiptensores, sueño, psicosis, ansiedad, depresión, náuseas, emesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. La solicitud de patente mundial WO 95/31988, publicada el 30 de noviembre de 1995, se refiere al uso de un antagonista de 5-HT1 D en combinación con un antagonista de 5-HT1A para tratar trastornos del SNC tales como depresión, ansiedad generalizada, trastornos de pánico, agorafobia, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos de memoria, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia, vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral) e hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal en los que están implicados del tracto gastrointestinal en los que están implicados cambios en la motilidad y secreción, así como disfunción sexual. G. Maura et al.. J. Neuroche. 66 (1 ), 203-209 (1996), han indicado que la administración de agonistas selectivos para los receptores 5-HT1A o para los receptores 5-HT1A y 5-HT1D, podría representar una gran mejora en el tratamiento de ataxias cerebelares humanas, un síndrome de múltiples facetas para el que no se dispone de una terapia establecida. La publicación de la patente europea 666,261 , publicada el 9 de agosto de 1995, se refiere a derivados de tiazina y tiomorfolina que, según se reivindica, son útiles para el tratamiento de las cataratas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en la que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (CrC4)-alquilo (C1-C4), donde cada uno de los radicales alquilo puede opcionalmente estar sustituido con uno a tres átomos de flúor; y X es CH o N, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de los compuestos preferidos de fórmula I son los que tienen la configuración estereoquímica absoluta definida como 7R, 9aS -trans o como 7R, 9aS -cis.

Otros compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, flúor, cloro y metilo. Los ejemplos de compuestos específicos de esta invención son los siguientes compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables: (7R, 9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]piraz¡n-7-ilmetil)-(5-metil-p¡rimidin-2-il)-amina; (7R, 9aS)-tte?ns-(2-benzo[d]isoxazol-3-¡l-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-cloro-pirimidin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-p¡rido[1 ,2-a]pirazin-7-¡lmetil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina; (7R, 9aS)-trans-(5-cloro-pirimidin-2-il)-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-amina; (7S, 9aS)-cis-(5-cloro-pirimidin-2-il)-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-amina; (7R, 9aS)-ttans-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro--pir¡do[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina; (7R,9aS)-trans-(2-Benzo[d1¡soxazol-3-il-octahidro-pirido[1.2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina; (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-p¡rido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina; (7R,9aS)-trans-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmet¡l)-(5-fluoro-p¡ridin-2-¡l)-amina; (7S,9aS)-cjs-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina; (7R.9aS)-trans-(2-Benzord1isoxazol-3-il-octahidro-p¡ridof1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina; (7S,9aS)-cis-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina; (7R,9aS)-trans-f2-(5-Fluoro-benzoíd1isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina; (7S,9aS)-cis-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-¡l)-octahidro-pir¡do[1 ,2-a]piraz¡n-7-¡lmetil]-(5-fluoro-3-met¡l-p¡r¡din-2-il)-amina; y (7R.9aS)-trans-(2-Benzofd1¡soxazol-3-il-octahidro-piridof1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-p¡rim¡din-2-il)-am¡na. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, depresión de un solo epidosio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de tales trastornos y afecciones los enumerados en el párrafo anterior. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en paciente con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastornos obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cereberal), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés pos-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nervios), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adiciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premestrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina 1A, o una cantidad eficaz para antagonizar el receptor de la serotonina 1 D, de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina 1A, o una cantidad eficaz para antagonizar el receptor de la serotonina 1 D, de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agarofobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual (por ejemplo eyaculación precoz), trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premestrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de carcinoma de células pequeñas de pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz para antagonizar o organizar el receptor de la serotonina 1A o una cantidad eficaz para antagonizar el receptor de la serotonina 1 D, de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratase mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina 1 A o una cantidad eficaz para antagonizar el receptor de la serotonina 1 D, de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección o trastorno que puede tratarse mediante la modulación de la transmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende: a) un vehículo farmacéuticamente aceptable; b) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde la cantidad de los compuesto activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la recaptación de 5-HT) son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento: a) un compuesto de la fórmula I, definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde las cantidades de los compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el inhibidor de la recaptación de 5-HT) son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente que requiere tal tratamiento: a) un agonista o antagonista de 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un antagonista de 5-HT1 D de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde las cantidades de cada compuesto activo (es decir, el agonista o antagonista de 5-HT1A y el antagonista de 5-HT1 D) son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende: a) un agonista o antagonista de 5-HT1A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un antagonista de 5-HT1 D de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde las cantidades de cada compuesto activo (es decir, el agonista o antagonista de 5-HT1A y el antagonista de 5-HT1D) son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. Esta invención también se refiere a las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Son ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, las sales del ácido clorhídrico, del ácido p-toluenosulfónico, del ácido fumárico, del ácido cítrico, del ácido succínico, del ácido salicílico, del ácido oxálico, del ácido bromhídrico, del ácido fosfórico, del ácido metanosulfónico, del ácido tartárico, de malato, del ácido di-p-toluoil tartárico y del ácido mandélico. A menos que se indique otra cosa, el término "halo", según se usa en este documento, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", según se usa en este documento, puede ser lineal, ramificado o cíclico y puede incluir radicales lineales y cíclicos, así como radicales ramificados y cíclicos. El término "tratar", según se usa en este documento, se refiere a la inversión, alivio, inhibición del progreso o prevención del trastorno o afección a la que se aplica tal término o de uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", según se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, según se acaba de definir "tratar". Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, así como mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. La presente invención también se refiere a todas las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I. Los compuestos radiomarcados preferidos de fórmula I son aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan entre 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Tales compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión en animales y en el ser humano. La "modulación de la neurotransmisión serotonérgica", según se usa en este documento, se refiere al aumento o mejora, o a la reducción o retraso del proceso neuronal por el cual se libera la serotonina por una célula presináptica tras la excitación y cruza la sinapsis para estimular o inhibir a la célula post-sináptica. "Dependencia química", según se usa en este documento, significa un ansia o deseo anormal o una adición a una droga. Tales drogas generalmente se administran al individuo afectado por cualquiera de una diversidad de medios de administración, incluyendo la vía oral, parenteral, nasal o por inhalación. Son ejemplo de dependencias químicas tratables por los procedimientos de la presente invención, las dependencias del alcohol, nicotina cocaína, heroína, fenolbarbitol y benzodiacepinas (por ejemplo, Valium (marca comercial)). "Tratar una dependencia química", según se usa en este documento, significa reducir o aliviar tal dependencia.

La sertralina, (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1 -naftalenamina, según se usa en este documento, tiene la fórmula química C-?7H-?7NCI2 y la siguiente fórmula estructural su síntesis se describe en la patente de E.U.A. 4,536,518, cedida a Pfizer Inc. El clorhidrato de sertralina es útil como antidepresivo y agente anorexígeno y también es útil en el tratamiento de la depresión, dependencias químicas, trastornos de ansiedad obsesivo compulsivos, fobias, trastornos de pánico, trastorno de estrés post-traumático y eyaculación precoz.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula 1 pueden preparase de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indiquen otra cosa, Het, R1 y R2, R3 y R4, y las fórmulas estructurales I en los esquemas de reacción y en la discusión que se indican a continuación, son como se han definido anteriormente.

ESQUEMA 1 (lll) (II) piridina (lll) (IV) DBU ESQUEMA 1 (CONTINUACIÓN) ( i) (Vil) X2 = cloro o bromo cuando Het = 2-pirinnidinilo Het-X2 opcionalmente sustituido) base X2 = bromo (p. ej., Na2C03) cuando Het = 2-piridiniio opcionalmente sustituido) IA El esquema 1 ¡lustra un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I que tienen la estereoquímica (7R, 9aS) -trans, (7R, 9aS) -cis o racémica. Estos se denominan en el esquema 1 compuestos de la fórmula IA. Puede usarse el mismo procedimiento para producir todos los compuestos de la fórmula I, independientemente de su estereoquímica, mediante el uso de un material de partida de fórmula II que tiene la misma estereoquímica en los centros quirales 7 y 9a que el producto deseado. Haciendo referencia al esquema 1 , el compuesto de fórmula II se desprotege para formar la sal de adición de ácido clorhídrico de fórmula lll. Esto puede realizarse usando ácido clorhídrico (HCl) anhidro en éter dietílico, otro éter dialquílico o un disolvente halocarbonado a aproximadamente la temperatura ambiente. Esta reacción también puede realizarse sin un disolvente usando ácido trifluoroacético, en cuyo caso se forma la sal de adición del ácido trifluoroacético. Esta reacción generalmente se realiza durante aproximadamente 2 a aproximadamente 18 horas. El correspondiente compuesto de fórmula IV puede formarse mediante la reacción anterior con el compuesto apropiado de fórmula lll, procedente de la reacción anterior con el compuesto apropiado de fórmula X, donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente en la definición de los compuestos de la fórmula I, y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU). Esta reacción típicamente se realiza en piridina, a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 110°C, durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas.

El compuesto de fórmula IV después puede convertirse en el compuesto de fórmula V mediante la reacción del mismo con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina (TEA), en cloruro de metileno u otro disolvente halocarbonado, a una temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente la temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas. La reacción del compuesto de fórmula V con un compuesto de la fórmula Na+N3 o más generalmente, M+N3, donde M+ es un catión de metal alcalino adecuado tal como Li+ o K+, o M+ es un catión de tetra-alquilamonio (d-C ) tal como tetrabutilamonio, produce el correspondiente compuesto de fórmula VI. La hidrogenación del compuesto resultante de fórmula VI usando gas hidrógeno a una presión de aproximadamente 1-5 atmósferas, en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono (Pd-C), en un disolvente tal como etanol o metanol, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente a aproximadamente 20°C, produce la correspondiente amina de fórmula Vil. El compuesto de fórmula Vil puede convertirse en el producto final de fórmula IA mediante la reacción con un compuesto de la fórmula Het-X2, donde Het es y X2 es cloro o bromo cuando Het es 2-pirimidinilo opcionalmente sustituido y X es bromo cuando Het es 2-piridinilo opcionalmente sustituido. Esta reacción típicamente se realiza en un disolvente de alto punto de ebullición tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o alcohol iso-amílico en presencia de una base tal como carbonato sódico (Na2CO3) o carbonato potásico (K2CO3), preferiblemente carbonato sódico, a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a aproximadamente 100°C. A amenos que se indique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión ambiente (de aproximadamente una atmósfera). Los compuestos de la fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y después convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención, son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo, también denominados colectivamente "los compuestos activos") son agentes psicoterapéuticos útiles y son potentes agonistas y/o antagonistas de los receptores de la serotonina 1A (5-HT1A) y/o de la serotonina 1 D (5-HT1 D). Los compuestos activos son útiles en el tratamiento de la hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz), trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares). Las afinidades de los compuestos de esta invención por los diversos receptores de la serotonina-1 pueden determinarse usando ensayos convencionales de unión de radioligandos como se describen en la bibliografía. La afinidad por 5-HT1A puede medirse usando el procedimiento de Hover et. al.. (Brain Res.. 376. 85 (1986)). La afinidad por 5-HT1 D puede medirse usando el procedimiento de Heuring y Peroutka (J. Neurosci.. 7, 894 (1987)). La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención en el sitio de unión a 5-HT1 D puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido caudado bobino y se suspende en 20 volúmenes de un tampón que contiene Tris-clorhidrato 50 mM (clorhidrato de tris[hidroximetil]aminometano) a pH 7.7. El homogeneizado después se centrifuga a 45.000 G durante 10 minutos. A continuación, el sobrenadante se desecha y el sedimento resultante se resuspende en aproximadamente 20 volúmenes de tampón Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7.7. Después, esta suspensión se preincuba durante 15 minutos a 37°C, después de lo cual la suspensión se centrifuga de nuevo a 45.000 G durante 10 minutos y el sobrenadante se desecha. El sedimento resultante (aproximadamente 1 gramo) se resuspende en 150 ml de un tampón de Tris-clorhidrato 15 mM que contiene un 0.01 por ciento de ácido ascórbico con un pH final de 7.7 y que además contiene pargilina 10 mM y cloruro calcico 4 mM (CaCI2). La suspensión se mantiene en hielo al menos 30 minutos antes del uso. Después se incuba el inhibidor, el control o el vehículo de acuerdo con el siguiente procedimiento. A 50 ml de una solución de un 20 por ciento de dimetiisulfóxido (DMSO)/80 por ciento de agua destilada, se añaden 200 ml de 5-hidroxitriptina tritiada (2 nM) en un tampón de Tris-clorhidrato 50 mM que contiene un 0.10 por ciento de ácido ascórbico a pH 7.7 y que además contiene pargilina 10 mM y cloruro calcico 4 mM, más 8-hidroxi-DPAT (dipropilaminotetralina) 100 mM y mesulergina 100 nM. A esta mezcla se añaden 750 ml de tejido caudado bovino y la suspensión resultante se agita en un aparato vortex para asegurar que se obtiene una suspensión homogénea. Después, la suspensión se incuba en un baño de agua en agitación durante 30 minutos a 25°C. Después de completar la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/B). El sedimento después se lava tres veces con 4 ml de un tampón Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7.7. El sedimento después se pone en un vial de centelleo con 5 ml de líquido de centelleo (aquasol 2) y se deja en reposo durante una noche. Puede calcularse el porcentaje de inhibición para cada dosis del compuesto. Después puede calcularse un valor CI5o a partir de los valores de porcentaje de inhibición. La actividad de los compuestos de la presente invención con respecto a la capacidad de unión a 5-HT1A puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido de corteza cerebral de rata, se divide en lotes de muestras de 1 gramo y se diluyen con 10 volúmenes de solución de sacarosa 0.32 M. Después, la suspensión se centrifuga a 900 G durante 10 minutos y el sobrenadante se separa y recentrifuga a 70,000 G durante 15 minutos. El sobrenadante se desecha y el sedimento se resuspende en 10 volúmenes de Tris-clorhidrato 50 mM pH 7.5. La suspensión se deja incubar durante 15 minutos a 37°C. Después de completar la pre-incubación, la suspensión se centrifuga a 70.000 G durante 15 minutos y el sobrenadante se desecha. El sedimento de tejido resultante se resuspende en un tampón de Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7.7 que contiene cloruro calcico 4 mM y un 0.01 por ciento de ácido ascórbico. El tejido se almacena a -70°C hasta que está listo para el experimento. El tejido puede descongelarse inmediatamente antes del uso, diluirse con 10 mmoles de pargilina y mantenerse en hielo. Después, el tejido se incuba de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparan 50 µl de control, inhibidor o vehículo (concentración final de DMSO 1 por ciento) a diversas dosis. A esta solución se añaden 200 ml de DPAT tritiada a una concentración de 1.5 nM en un tampón de Tris-clorhidrato 50 mM a pH 7.7 que contiene cloruro calcico 4 mM, un 0.01 por ciento de ácido ascórbico y pargilina. A esta solución resultante se agita en un aparato vortex para asegurar la homogeneidad. Después, la suspensión se incuba en un baño de agua en agitación durante 30 minutos a 37°C. La solución después se filtra, se lava dos veces con 4 ml de Tris-clorhidrato 10 mM a pH 7.5 que contiene cloruro sódico 154 mM. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada dosis del compuesto, control o vehículo. Los valores de Cl50 se calculan a partir de los valores de porcentaje de inhibición. Los compuestos de fórmula I de la presente invención descritos en los siguientes ejemplos se ensayaron con respecto a la afinidad por 5-HT1A y 5-HT1 D usando los procedimientos mencionados anteriormente. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron presentaron valores de CI50 menores de 0.60 mM para la afinidad por 5-HT1 D y valores de CI50 menores de 1.0 mM para la afinidad por 5-HT1A. Las actividades agonistas y antagonistas de los compuestos de la invención en los receptores 5-HT1A y 5-HT1 D pueden determinarse usando una sola concentración saturada de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayas Hartley machos y se extraen receptores 5-HT1A del hipocampo por disección, mientras que los receptores 5-HT1 D se obtienen cortando a 350 mM en una cortadora de tejidos Mcllwain y separando la sustancia negra de los cortes apropiados por disección. Los tejidos individuales se homogeneizan en tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7.5) usando un homogeneizador de vidrio-Teflon® portátil y se centrifugan a 35.00 x g durante 10 minutos a 4°C. Los sedimentos se resuspenden en tampón HEPES 100 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7.5) a una concentración final de proteínas de 20 mg (hipocampo) o de 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo. Se añaden los siguientes agentes de forma que la mezcla de reacción de cada tubo contenga MgCI2 2.0 mM, ATP 0.5 mM, AMPc 1.0 mM, IBMX 0.5 mM, fosfocreatina 10 mM, 0.31 mg/ml de creatina fosfoquinasa, GTP 100 mM y 0.5-1 microcuries de [32P]-ATP (30 Ci/mmoles; NEG-003-New England Nuclear). La incubación se inicia mediante la adición de tejido a tubos de microcentrífuga siliconizados (por triplicado) a 30°C durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 ml de tejido, 10 ml de fármaco o tampón (a una concentración final 10X), 10 ml de agonistas 32 nM o tampón (a una concentración final 10X), 20 ml de forskolina (concentración final de 3 mM) y 40 ml de la mezcla de reacción anterior. La incubación se termina mediante la adición de 100 ml de SDS al 2%, AMPc 1.3 mM y solución de ATP 45mM que contiene 40.000 dpm de [3H]-AMPc (30 Ci/mmol: NET-275-New England Nuclear) para controlar la recuperación de AMPc de las columnas. La separación de [32P]-ATP y [32P]-AMPc se realiza usando el procedimiento de Salomón et al.. Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. La radioactividad se cuantifica mediante recuento de centelleo líquido. La inhibición máxima se define por (R)-8-OH-DPAT 10 mM para los receptores 5-HT1A y 5-HT 320 nM para los receptores 5-HT1 D. Los porcentajes de inhibición por los compuestos de ensayo después se calculan en relación con el efecto inhibidor del (R)-d-OH-DPAT par los receptores 5-HT1A o de 5-HT para los receptores 5-HT1 D. La inversión de la. inhibición inducida por agonistas de la actividad de la adenilato-ciclasa estimulada por forskolina se calcula en relación con el efecto agonista 32 nM. Los compuestos de la invención pueden ensayarse con respecto a la actividad in vivo para el antagonismo de la hipotermia inducida por agonistas de 5-HT1 D en cobayas, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Con sujetos para este experimento se utilizan cobayas Hartley machos de Charles River, que pesan 250-275 gramos tras la llegada y 300-600 gramos en el momento de ensayo. Las cobayas se enjaulan bajo condiciones de laboratorio convencionales en un programa de iluminación de 7 a.m. a 7 p.m. durante al menos 7 días antes de la experimentación. Se proporcionan agua y alimentos ad libitum hasta el momento del ensayo. Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de soluciones en un volumen de 1 ml/kg. El vehículo usado se varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestos de ensayo se administran típicamente cada 60 minutos por vía oral (p.o.), o cada 0 minutos por vía subcutánea (s.o), antes del antagonista de 5-HT1 D, tal como [3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina, que puede prepararse como se describe en la publicación PCT WO93/111 06, publicada el 10 de junio de 1993, que se administra a una dosis de 5.6 mg/kg s.c. Antes de tomar una primera lectura de la temperatura, cada cobaya se pone en una caja de zapatos de plástico transparente que contiene virutas de madera y un suelo de rejilla metálica y se dejan aclimatar al medio durante 30 minutos. Después de cada lectura de la temperatura, los animales se devuelven a la misma caja de zapatos.

Antes de tomar cada medida de temperatura, cada animal se sujeta firmemente con una mano durante un período de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una pequeña sonda animal para realizar las mediciones de temperatura. La sonda esta hecha de nylon semiflexible con una punta epoxídica. La sonda de la temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene durante 30 segundos o hasta que se obtiene un registro estable. Después se registran las temperaturas. En los experimentos de evaluación p.o., se realiza una lectura inicial de la temperatura "antes del fármaco" a -90 minutos, el compuesto de ensayo se administra a -60 minutos y se realiza una lectura adicional a -30 minutos. Después se administra el agonista de 5-HT1 D a 0 minutos y las temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 minutos después. En experimentos de evaluación subcutánea, se realiza una lectura de la temperatura inicial antes del fármaco a -30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistas de 5-HT1 D se administran conjuntamente y las temperaturas se toman 30, 60, 120 y 240 minutos después. Los datos se analizan con un análisis de varianza de doble entrada con medidas repetidas en un análisis post-hoc de Newman-Keuls. Los compuestos activos de la invención pueden evaluarse como agentes contra la migraña ensayando el grado en el que imitan al sumatriptan en la contracción de la tira de vena safena aislada de perro [P.P.A. Humphrey et al.. Br. J. Pharmacol.. 94, 1128 (1988)]. Este efecto puede bloquearse por metiotepina, un antagonista de serotonina conocido. Se sabe que el sumatriptan es útil en el tratamiento de la migraña y produce un aumento selectivo de la resistencia vascular de la carótida en el perro anestesiado. La base farmacológica de la eficacia del sumatriptan se ha discutido en W. Fenwick et al.. Br. J. Pharmacol.. 96, 83 (1989). La actividad agonista de la serotonina 5-HT1 puede determinarse mediante ensayos de unión al receptor in vitro, como se describe para el receptor 5-HT1A usando corteza cerebral de rata como fuente de receptor y [3H]-8-OH-DPAT como radioligando [D. Hover et al. Eur J. Phar.. 118. 13 (1985)] y como se describe para el receptor 5-HT1 D usando tejido caudado bovino como fuente de receptor y [3H]-serotonina como radioligando [R. E. Heuring y S. J. Peroutka, J. Neuroscience. 7, 894 (1987)]. De los compuestos activos ensayados, todos presentaron un valor de CI5o en todos los ensayos de 1 mM o menor. Los compuestos de fórmula I pueden usarse ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, diferentes agentes antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina) inhibidores de la monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxazid, fenelzina o tranilciclopramina) o inhibidores de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina) y/o con agentes contra el parkinson, tales como agentes contra el parkinson dopaminérgicos (por ejemplo, levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa periférica, por ejemplo, benserazida o carbidopa, o con un agonista de dopamina, por ejemplo, bromocriptina, lisurida o pergolida). Debe entenderse que la presente invención incluye el uso de un compuesto de fórmula general (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos. Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un inhibidor de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina), preferiblemente sertralina, o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable de la misma (la combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de la recaptación de 5-HT se denomina en este documento "combinación activa"), son agentes psicoterapéuticos útiles y pueden usarse en el tratamiento o prevención de trastornos cuyo tratamiento o prevención se facilita mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica, tales como hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer. trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de células pequeñas del pulmón), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares). Los inhibidores de la recaptación de la serotonina (5-HT), preferiblemente la sertralina, presentan una actividad positiva contra la depresión; dependencias químicas; trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, agorafobia, fobias simples, fobia social y trastorno de estrés post-traumático; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de anulación de la personalidad y eyaculación precoz en mamíferos, incluyendo los seres humanos, debido en parte a su capacidad de bloquear la captación sinaptosómica de la serotonina. La patente de Estados Unidos 4,536,518 describe la síntesis, composición farmacéutica y uso de sertralina para la depresión y, por lo tanto, se incorpora por referencia en su totalidad.

La actividad de la combinación activa como antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden determinarse por los procedimientos (1)-(4) mostrados más adelante, que se describen en Koe, B. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983). Específicamente, la actividad puede determinarse estudiando (1 ) su capacidad de afectar a los esfuerzos de ratones por escapar de un depósito de agua (ensayo de "comportamiento de desesperación" de ratón de Porsolt), (2) su capacidad de potenciar los síntomas de comportamiento inducidos por 5-hidroxitriptófano en ratón in vivo, (3) su capacidad de antagonizar la actividad reductora de los niveles de serotonina del clorhidrato de p-cloroanfetamina en cerebro de rata ¡n vivo y (4) su capacidad de bloquear la captación de serotonina, norerpinefrina y dopamina por células cerebrales de rata sinaptosómicas in vitro. La capacidad de la combinación activa de contrarrestar la hipotermia inducida por reserpina en ratones ¡n vivo puede determinarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente de Estados Unidos 4,029,731. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos activos de la invención puede formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil hipromelosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico), o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para constituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, hipromelosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una forma convencional. Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral por inyección, incluyendo técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente con bomba de pulverización que se aprieta o bombea por el paciente, o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, con gelatina) para uso en un inhalador o ¡nsuflador, que contiene una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, la depresión) es de 0.1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, la migraña) en el ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "puff' de aerosol contenga de 20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 µg a 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. En relación con el uso de un compuesto activo de esta invención con un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, para el tratamiento de sujetos que presentan cualquiera de las afecciones anteriores, debe indicarse que estos compuestos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas indicadas previamente, y que tal administración puede realizarse tanto en una sola dosis como en dosis múltiples. Más particularmente, la combinación activa puede administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, puede combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente por medio de diversos agentes del tipo empleado comúnmente para tales fines. En general, los compuestos de fórmula I están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 0.5% y aproximadamente un 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosis unitaria deseada y un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, está presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 0.5% y aproximadamente un 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosis unitaria deseada. Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación (una formulación que contiene un compuesto activo de esta invención y un inhibidor de la recaptación de 5-HT) para la administración oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en la formulación de combinación para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de la recaptación de 5-HT por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Una relación de dosificación preferida entre sertralina y un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente 0.00005 a aproximadamente 20,000, preferiblemente de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 2,000. Las formulaciones de combinación de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol contenga de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto activo de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4, u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio, se disponen preferiblemente de forma que cada dosis media o "puff" de aerosol contenga de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de sertralina. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Como se ha indicado previamente, un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, en combinación con los compuestos de fórmula I se adaptan fácilmente al uso terapéutico como agentes antidepresivos. En general, estas composiciones antidepresivas que contienen un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, y un compuesto de fórmula I se administran normalmente en dosis que varían entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y por día de un inhibidor de la recaptación de 5-HT, preferiblemente sertralina, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día de sertralina; con de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y por día de un compuesto de fórmula I, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día de un compuesto de fórmula I, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de las condiciones del sujeto a tratar y la vía de administración particular elegida. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón y están referidos a la señal de estabilización de deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos que se especifique otra cosa). Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea de sodio D (589 nm). Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurabo. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. La cromatografía se refiere a N,N-dimetilformamida. La cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de malla de 47-61 micrómetros y se ejecutó bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo atmósfera de nitrógeno por motivos de conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio.

EJEMPLO 1 (7R. 9aS)-fra/.s-r2-(5-fluoro-benzofd1isoxazol-3-il)-octahidro-piridori,2- a1pirazin-7-¡lmetill-(5-fluoro-pirim¡din-2-il)-amina Etapa 1 (7R, 9aS)-frans-7-azidometil-2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1.2-a]p¡razina Una mezcla que constaba de 2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-il éster del ácido (7R, 9aS)-.ra/.s-metano sulfónico (3.74 g, 9.8 mmoles) y azida sódica (1.27 g, 19.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se agitó y se calentó a 75°C durante 18 horas. Se añadió agua (150 ml) y la solución resultante después se extrajo con tres porciones de 20 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con agua (50 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para producir un sólido pegajoso. La trituración con hexanos (50 ml) produjo un sólido granular que se filtró. La torta de filtro se lavó con hexanos (20 ml) y se secó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (2.81 g, rendimiento del 87%). TLC Rf (placas de gel de sílice; elución con metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen; detección UV): 0.48. EM m/z 331 (M + 1 ).

Etapa 2 (7R. 9aS)-frans-[2-(5-fluoro-benzord1¡soxazol-3-¡l)-octahidro-pir¡do[1.2-a]pirazin-7-¡l]-metilamina El compuesto del título de la etapa anterior (2.81 g, 9.25 mmoles), disuelto en una mezcla de etanol/metanol (70 ml y 20 ml, respectivamente), se hidrogenó (40 psi (276 Kpa; 700 mg de catalizador de paladio al 5% sobre carbono) durante 2.5 horas. El catalizador se retiró por filtración. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título (2.42 g, rendimiento del 94%) en forma de un sólido amorfo incoloro. EM m/z 305 (M + 1 ).

Etapa 3 (7R. 9aS)-/rans-í2-(5-fluoro-benzo[d1¡soxazol-3-il)-octahidro-piridof1.2-a]p¡razin-7-in-metil1-(5-fluoro-pir¡m¡din-2-il)-amina A una solución parcial del compuesto del título procedente de la etapa anterior (300 mg, 1.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron carbonato sódico (210 mg, 2.0 mmoles) y 2-cloro-5-fluoro-pirimidina [131 mg, 1.0 mmoles); Acta Chem. Scand. t 39, 691-696 (1985); J. Fluorine Chem., 45, 417-430 (1989)] y la mezcla se agitó bien y se calentó a 100°C durante 18 horas. Se añadieron cloruro de metileno (20 ml) y agua (50 ml) y la mezcla heterogénea se agitó vigorosamente antes de la extracción con una porción nueva de 20 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico separado, a su vez, se extrajo con agua (30 ml), se secó (sulfato sódico anhidro) y se concentró al vacío para producir un sólido pegajoso (354 mg). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice), malla de 47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de metileno = 3:97 en volumen) produjo el producto del título (base libre) en forma de un sólido amorfo incoloro (201 mg, rendimiento del 51%). EM m/z 401 (M + 1 ).

Sal Mono-clorhidrato del compuesto del título La base libre del compuesto del título (200 mg, 0.5 mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (3 ml). Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno anhidro en éter dietílico (1.0 M; 600 µl; 0.6 mmoles) y la solución resultante después se agitó bien. La retirada del disolvente al vacío produjo la sal monoclorhidrato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo (179 mg, rendimiento del 82%).

Mono-clorhidrato 13C RMN (125 MHz, CD3OD) d 161.1 , 160.6 (2), 160.0, 158.1 , 156.4, 152.2, 150.3, 146.0, 119.0, 118.8, 116.1 , 116.0, 111.6, 111.5, 107.5, 107.3, 61.9, 57.1 , 52.9, 51.0, 45.8, 44.5, 34.9, 26.3, 26.0 ppm.

EJEMPLO 2 (7R. 9aS)-frans-r2-(5-fl?oro-benzord]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1.2- a1p¡razin-7-ilmetil]-p¡rimidin-2-il)-amina A una solución parcial del compuesto del título de la etapa 2, ejemplo 1 (300 mg, 1.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron carbonato sódico (210 mg, 2.0 mmoles) y 2-cloropirimidina (113 mg, 2.0 mmoles), y la mezcla bien agitada se calentó a 120°C durante 18 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla después se extrajo con tres porciones de 20 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con un volumen igual de agua, se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío, produciendo una espuma (480 mg). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice; elución con metanol/cloruro de metileno = 4.96 en volumen) produjo el compuesto del título (176 mg, rendimiento del 46%) en forma de un sólido amorfo incoloro. TLC Rf (placas de gel de sílice; elución con metanol/cloruro de metileno = 4.96 en volumen; detección UV): 0.27. EM m/z 383 (M+1 ) Sal mono-clorhidrato del compuesto del título Por el procedimiento del ejemplo anterior, se preparó la sal mono-clorhidrato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro.

Mono-clorhidrato 13C RMN (125 MHz, CD3OD) 5 161.1 , 106.6 (2), 160.0, 158.1 , 155.1 , 119.0, 118.8, 116.1 , 116.0, 111.6, 111.5, 110.5, 107.6, 107.4, 100.0, 61.9, 56.9, 53.0, 51.0, 45.8, 44.1 , 34.6, 26.2, 26.0 ppm.

EJEMPLO 3 (7R, 9aS)- Trans-r2-(5-fluoro-benzord1¡soxazol-3-il)-octahidro-piridori ,2- a1pirazin-7-ilmetin-piridin-2-il)-amina A una solución parcial del compuesto del título de la etapa 2, ejemplo 1 (300 mg, 1.0 mmoles) en N.N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron carbonato sódico (210 mg, 2.0 mmoles) y 2-bromopiridina (94 µl, 2.0 mmoles) y la mezcla bien agitada se calentó a 100°C durante 18 horas. Se añadió una porción adicional de 2-bromopiridina (94 µl, 2.0 mmoles) y la mezcla se calentó a 120°C durante 6 días más. Se añadió agua (40 ml) y la mezcla después se extrajo con tres porciones de 20 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con agua (40 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite ámbar (690 mg). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen) produjo el compuesto del título (94 mg, rendimiento del 25%) en forma de un sólido amorfo incoloro. TLC Rf (placas de gel de sílice; elución con metanol/cloruro de metileno = 4:96 en volumen; detección UV): 0.34.

EM m/z 382 (M+1 ) Sal mono-clorhidrato del compuesto del título Por el procedimiento del ejemplo anterior, se preparó la sal mono-clorhidrato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro.

Mono-clorhidrato 13C RMN (125 MHz, CD3OD) d 161.1 , 160.6, 160.0, 158.1 , 153.4, 144.0, 135.5, 119.0, 118.8, 116.1 , 116.0, 114.0, 113.1 , 111.6, 111.5, 107.5, 107.3, 61.9, 56.5, 53.0, 51.0, 45.8, 44.6, 34.0, 26.1 , 26.0 ppm.

EJEMPLO 4 (7S, 9aS)-Cis-r2-(5-fluoro-benzord1isoxazol-3-il-octah¡dro-pirido[1,2- a]pirazin-7-ilmetil-(5-fluoro-pirimid¡n-2-il)-amina Etapa 1 2-(5-Fluoro-benzo[d1¡soxazol-3-il)-octahidro-piridori .2-a1piraz¡n-7-¡l éster del ácido (7S. 9aS.-c¡s-metano sulfónico A una solución enfriada en un baño de hielo de (7S-9aS)-cis-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-il]-metanol (3.0 g, 9.8 mmoles) y trietilamina (1.71 ml, 12.0 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml), se añadió cloruro de metano sulfonilo (836 µl, 11.0 mmoles). La reacción se agitó durante 20 minutos antes de la inactivación con bicarbonato sódico acuoso al 10% (60 ml). La mezcla de reacción después se extrajo con tres porciones de 30 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con un volumen igual de agua, se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío, produciendo el compuesto del título (3.73 g, rendimiento del 99%) en forma de una goma amarilla. TLC Rf (placas de gel de sílice; elución con cloruro de metileno/metanol = 95:5 en volumen; detección UV): 0.52. EM m/z 384 (M+1 ).

Etapa 2 (7S. 9aS)-cis-7-azidometil-2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-iQ-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina Una mezcla de reacción que constaba de 2-(5-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-octah¡dro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-¡l éster del ácido (7S, 9aS)-cis-metano sulfónico (3.73 g, 9.7 mmoles) y azida sódica (1.23 g, 19.0 mmoles) en N,N-dimet¡lformamida (20 ml) se agitó y se calentó a 75°C durante 18 horas. Se añadió agua (50 ml) y la solución resultante se extrajo con tres porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez se extrajeron con agua (50 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío, produciendo un aceite ámbar (3.65 g). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61 micrometros; elución con cloruro de metileno/metanol = 99.1 en volumen) produjo el compuesto del título (614 mg, rendimiento del 19%) en forma de un sólido amorfo incoloro. TLC Rf (placas de gel de sílice; elución con cloruro de metileno/metanol 95:5 en volumen; detección UV): 0.54. EM m/z 331 (M+1 ) Etapa 3 (7S. 9aS)-c¡s-í2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octah¡dro-piridori ,2-a]pirazin-7-¡p-metilamina El compuesto del título de la etapa anterior (614 mg, 1.86 mmoles), disuelto en una solución de meta nol/eta nol (10 ml y 20 ml respectivamente) se hidrogenó (40 psi (276 KPa): 154 mg de catalizador de paladio al 5% sobre carbono) durante 2 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título (421 mg, rendimiento del 74%) en forma de una goma incolora. TLC Rf (placas en gel de sílice; elución con cloruro de metileno/metanol=8:2 en volumen; detección UV): 0.38. EM m/z 305 (M+1 ).

Etapa 4 (7S. 9aS)-cis-í2-(5-Fluoro-benzofd]isoxazol-3-il)-octah¡dro-pirido[1.2.-a1piraz¡n-7-il-metin-(5-fluoro-primid¡n-2-il)amina A una solución del compuesto del título de la etapa anterior (421 mg, 1.4 mmoles) en N,N-d¡metilformamida (3 ml), se añadieron carbonato sódico (293 mg, 2.8 mmoles) y 2-cloro-5-fluoro-pirimidina (183 mg, 1.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 horas. Se añadió agua (35 ml) y la solución resultante se extrajo con tres porciones 30 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con agua (30 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para producir (618 mg). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución con metanol/cloruro de metileno=2.5:97.5 en volumen) produjo el compuesto del título (71 mg, rendimiento 13%) en forma de un sólido amorfo blanco. TLC Rf (placas de gel de sílice; elución con metanol/cloruro de metileno=2.5:97.5 en volumen): 0.30. EM m/z 401 (M+1 ) Base libre 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 161.7, 160.9, 160.1 , 159.5, 157.6, 153.4, 151.4, 146.0, 145.9, 118.6, 118.3, 116.9 (2), 111.8, 111.7, 107.9, 107.7, 60.8, 57.7, 54.7, 54.1 , 48.7, 44.3, 33.3, 26.1 , 25.4 ppm.

EJEMPLO 5 (7S. 9aS)-cis-(2-benzord1isoxazol-3-ipoctahidro-piridop.2-a1p¡razin-7-ilmetip- pirimidin-2-il-amina Etapa 1 2-(2.3-dihidro-benzoídl¡soxazol-3-¡p-octahidro-piridof1.2-alpirazin-7-metil-éster del ácido (7S, 9aS)-cis-metanosulfónico A una solución enfriada en un baño de hielo de (7S, 9aS)-cis-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-metanol (1.00 g, 3.5 mmoles) y trietilamina (610 µl, 4.4 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml), se añadió cloruro de metanosulfonilo (296 µl, 3.8 mmoles). La reacción se agitó durante 15 minutos antes de interrumpirse con bicarbonato sódico acuoso al 10% (40 ml). La mezcla de reacción después se extrajo con cloruro de metileno (20 ml). El extracto orgánico, a su vez, se extrajo con agua (dos porciones de 30 ml), se secó (sulfato sódico anhidro) y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite ámbar). EM m/z 366 (M+1 ).

Etapa 2 (7S. 9aS,-cis-azifometil-2-benzordlisoxazol-3-¡l-octahidro-pirido [1.2-alpiridina Una mezcla que constaba del producto mesilato de la etapa previa (1.28 g, 3.5 mmoles) y azida sódica (455 mg, 7.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (7.5 ml), se agitó y se calentó a 75°C durante 18 horas. Se añadió agua (50 ml) y la solución resultante se extrajo con tres posiciones de 40 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con agua (40 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío, produciendo un sólido amorfo (1.35 g). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61 micrómertros; elución con cloruro de metileno/metanol=95.5:0.5 en volumen) produjo el compuesto del título (680 mg, rendimiento del 62%) en forma de un aceite incoloro. TLC Rf (placas de gel de sílice; elución con metanol/cloruro de metileno=1 :99 en volumen; detección UV): 0.55. EM m/z: 0.55.

Etapa 3 (7S. 9aS)-cis-(2-benzo[d isoxazol-3-il-octahidro-pirido M ,2-alpirazin-7-¡pmetilamina El compuesto del título de la etapa anterior (680 mg, 2.18 mmoles) se disolvió en una solución de metanol/etanol (4.85 ml y 17 ml, respectivamente), y se hidrogenó (40 psi (276 KPa); 170 mg de catalizador de paladio al 5% sobre carbono) durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración. La concentración del filtrado al vacío produjo el compuesto del título (410 mg, rendimiento del 66%) en forma de un sólido amorfo incoloro. EM m/z 287 (M+1 ) Etapa 4 (7S, 9aS,-cis-(2-benzord]isoxazol-3-il-octahidro-pirido [1 ,2-a]pirazin- 7-¡lmetil)-pirimid¡n-2-il-amina A una solución del compuesto del título de la etapa anterior (200 mg, 0.7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadieron carbonato sódico (148 mg, 1.4 mmoles) y 2-cloropirimidina (80 mg, 0.7 mmoles). La mezcla de reacción bien agitada después se calentó a 120°C durante 18 horas. Se añadió agua (40 ml) y la solución resultante se extrajo con tres porciones de 20 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con agua (40 ml), se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para producir un aceite (248 mg). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución con cloruro de metileno/metanol=97.3 en volumen) produjo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (65 mg, rendimiento del 25%). La TLC Rf (placas de gel de sílice; elución con metanol/cloruro de metileno=3:97 en volumen; detección UV): 0.72. EM m/z 365 (M+1). Base libre 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 164.4, 163.0, 161.6, 158.5, 129.9, 122.7, 122.6, 116.6, 110.9, 110.8, 60.9, 57.7, 54.7, 54.1 , 48.7, 43.6, 33.4, 26.2, 25.4 ppm.

EJEMPLO 6 (7S, 9aS)-cis-(2-benzord1isoxazol-3-il)octahidro-piridop .2-a1pirazin-7-ilmetil)- (5-fluoro-pirimidin-2-il-amina A una solución del compuesto del título de la etapa 3, ejemplo 5, (200 mg, 0.7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadieron carbonato sódico (148 g, 1.4 mmoles) y 2-cloro-5-fluoropirimidina (93 mg, 0.7 mmoles). La mezcla de reacción bien agitada después se calentó a 120°C durante 18 horas. Se añadió agua (40 ml) y la solución resultante se extrajo con tres porciones de 20 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con una porción de 40 ml de agua, se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para producir un aceite. La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución con cloruro de metileno/metanol=97.5:2.5 en volumen) produjo el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (56 mg, rendimiento del 21%). TLC Rf (placas de gel de sílice; elución con metanol/cloruro de metileno=2.5:97.5 en volumen; detección UV): 0.74. EM m/z 383 (M+1 ). Base libre 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 164.4, 161.6, 160.1 , 153.4, 151.4, 146.0, 145.9, 143.4, 129.9, 122.7, 122.6, 116.6, 110.9, 60.9, 577, 54.7, 54.1 , 48.8, 44.3, 33.3, 26.2, 25.4 ppm.

EJEMPLO 7 (7S, 9aS)-trans-(2-benzord1isoxazol-3-il-octahidro-piridof1.2-a1pirazin-7- ilmetiQ-(5-fluoro-pirimidin-2-iD-am¡na Etapa 1 (7S. 9aS)-trans-2-benzo[d]isoxazol-3-il-7-metanosulfonilmet¡l-octahidro-pirido [1 ,2-a]piraz¡na A una solución bien agitada, enfriada en un baño de hielo, de (7R, 9aS)-trans-7-hidroximetil-2-(1 ,2-benzoisoxazol-3-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido [1 ,2-a]pirazina (F.J. Urban, patente de Estados Unidos 5.719.286; expedida el 17 de febrero de 1998; 3.22 g, 11 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml), se añadieron secuencialmente trietilamina (1.91 ml, 14 mmoles) y cloruro de metasulfonilo (954 µl, 12 mmoles). Después de 10 minutos, el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó calentar durante un período de 15 minutos. La inspección por TLC (placas de gel de sílice; elución con metanol/cloruro de metileno=95:5 en volumen; detección UV) indicó que se había completado la reacción. La reacción se interrumpió por la adición de bicarbonato sódico acuoso diluido al 10% (75 ml). La mezcla de reacción después se extrajo con tres porciones de 50 ml de cloruro de metileno. La eliminación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (rendimiento cuantitativo) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2 (7R. 9aS)-trans-7-Azidometil-2-benzo[d1isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1.2-a]pirazina A una solución del compuesto del título de la etapa anterior (4.02 g, 11 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 ml), se añadió azida sódica (1.43 g, 22 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a 70°C durante 60 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla después se extrajo con tres porciones de 70 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos, a su vez, se extrajeron con agua. El extracto orgánico separado se secó (sulfato sódico anhidro) y se concentró al vacío para producir un sólido castaño (4.25 g). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros; elución con cloruro de metileno/metanol=99.25:0.75 en volumen) produjo el compuesto del título (1.80 g, rendimiento del 52%) en forma de un sólido amorfo incoloro. EM m/z 313 (M+1 ).

Etapa 3 (7R, 9aS)-trans-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octah¡dro-p¡ridori ,2-a]pirazin-7-il)-metilamina una solución de etanol/metanol (50 ml y 15 ml, respectivamente) del compuesto del título de la etapa anterior (1.80 g, 5.75 mmoles) se hidrogenó a 40 psi (276 KPa) utilizando catalizador de paladio al 5% sobre carbono (450 mg) durante 1.5 horas. El catalizador se filtró y el filtrador se concentró al vacío para producir el compuesto del título (rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido amorfo incoloro. EM m/z 287 (M+1 ).

Etapa 4 (7R. 9aS)-trans-f2-Benzofd1¡soxazol-3-il-octah¡dro-pirido[1.2-a]pirazin-7-il-metil)-(5-fluoro-pirim¡d¡n-2-¡l)-amina A una solución del compuesto del título de la etapa anterior (1.65 g, 5.7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (12 ml), se añadieron carbonato sódico (1.22 g, 12 mmoles) y 2-cloro-5-fluoropirimidina (764 mg, 5.7 mmoles). La mezcla de reacción bien agitada después se calentó a 110°C durante 18 horas. Se añadió agua (75 ml) y la solución resultante se extrajo con tres porciones de 50 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío para dar un aceite (2.8 g). La cromatografía ultrarrápida de la muestra entera (gel de sílice, malla de 47-61 micrómetros, elución con cloruro de metileno/metanol 97:3 en volumen) produjo el compuesto del título (663 mg, rendimiento del 30%) en forma de un sólido amorfo incoloro. TLC Ri (placas de gel de sílice; elución con un cloruro de metileno/metanol=97:3 en volumen; detección UV): 0.30. EM m/z 383 (M+1 ). Base libre 13C RMN (125 MHz, CDCI3) d 164.2, 161.2, 159.7, 153.5, 151.0, 145.8, 145.6, 129.8, 122.5, 122.3, 116.3, 110.7, 60.4, 59.7, 54.4, 53.8, 48.4, 46.2, 36.6, 29.2, 28.4 ppm. Habiendo descrito la invención como antecede se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I en la que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C?-C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C?-C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C-?-C )-alquilo (C-?-C4), donde cada uno de los radicales alquilo puede estar sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; y X es CH o N, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene una estereoquímica absoluta de (7R, 9aS)-trans o (7S, 9aS)-cis.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona entre: (7R, 9aS)-trans-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-¡lmetil]-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-amina; (7R, 9aS)- trans-[2-(5- fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octah¡dro-pirido[1 ,2-a]piraz¡n-7-ilmetil]-pirim¡din-2-¡l)-amina; (7S, 9aS)-cis-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2- a]piraz¡n-7-¡lmetil]-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-(2- benzo[d]¡soxazol-3-¡l)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-pirimidin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-amina; (7R, 9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]piraz¡n-7-¡lmet¡l)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-metil-p¡rimidin-2-il)-amina; (7R, 9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-cloro-pirimidin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-cloro-pirimidin-2-il)-amina; (7R, 9aS)-trans-(5-cloro-pirimidin-2-il)-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-amina; (7R, 9aS)-cis-(5-cloro-pirimidin-2-¡l)-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-amina; (7R, 9aS)-trans-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina; (7R, 9aS)-cis-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina; (7R, 9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-il)-octah¡dro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-p¡ridin-2-il)-amina; (7R, 9aS)-trans-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-piridin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-[2-(5-fluoro-benzo[d]¡soxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-pir¡din-2-il)-amina; (7R, 9aS)-trans-(2- benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-p¡rido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil)-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]p¡razin-7-ilmetil)-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-¡l)-amina; (7R, 9aS)-trans-[2-(5-fluoro- benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-piridin-2-il)-amina; (7R, 9aS)-trans-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina; (7S, 9aS)-cis-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-(5-fluoro-3-metil-piridin-2-il)-amina; y (7R, 9aS)-trans-(2-benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]p¡razin-7-il-metil)-(5-fluoro-pirim¡din-2-il)-amina.

4.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastorno endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas, cefaleas en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síndrome negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un mamífero.

7.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.

8.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síndrome negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10.- El uso para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina 1A, o para antagonizar el receptor de la serotonina 1 D, como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas, cefaleas en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricoltilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroximal crónica y cefaleas en un mamífero.

11.- El uso para antagonizar o agonizar el receptor de la serotonina 1A, o para antagonizar el receptor de la serotonina 1 D, como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.

12.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende: a) un vehículo farmacéuticamente aceptable; b) un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; y c) un inhibidor de la recaptación de 5-HT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde las cantidades de los compuestos activos son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.

13.- El uso de: a) un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en combinación con; b) un inhibidor de la recaptación de 5-HT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.

14.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en la que el inhibidor de la recaptación de 5-HT es sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en el que el inhibidor de la recaptación de 5-HT es sertralina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

16.- El uso de: a) un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en combinación con; b) un inhibidor de la recaptación de 5-HT o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastornos obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero.

17.- El uso de: a) un agonista o antagonista de 5-HT1A, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con; y b) un compuesto que antagoniza 5-HT1 D como el que se reclama en la reivindicación 1 ; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.

18.- El uso de: a) un agonista o antagonista de 5-HT1A, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con; b) un compuesto que antagoniza 5-HT1 D como el que se reclama en la reivindicación 1 ; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastornos obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un mamífero.

19.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la modulación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende: a) un agonista o antagonista de 5-HT1A, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un compuesto que antagoniza 5-HT1 D de conformidad con la reivindicación 1 ; donde las cantidades de los compuestos activos son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.

20.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastornos obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, vasospasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefaleas en un mamífero, que comprende: a) un agonista o antagonista de 5-HT1A, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un compuesto que antagoniza 5-HT1 D de conformidad con la reivindicación 1 ; donde las cantidades de los compuestos activos son tales que la combinación es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.