KR100564840B1 - 베타-카르볼린 유도체 및 우울증 및 불안증에 있어서 그의제약상 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그들의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서, R¹ 내지 R⁵는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 의약품으로서 유용하다.

베타-카르볼린 유도체, 조성물, 우울증, 불안증, 치료

Description

베타-카르볼린 유도체 및 우울증 및 불안증에 있어서 그의 제약상 용도 {Beta-Carboline Derivatives and Its Pharmaceutical Use Against Depression and Anxiety}

본 발명은 신규한 β-카르볼린 유도체, 그들의 제조 방법, 의약품으로서 그들의 용도 및 그들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

더욱 특히, 본 발명은 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

R₁은 화학식

(여기서, R₆은 (C_1-4)알킬이고, R₇ 및 R₈은 독립적으로 수소 또는 (C _1-4)알킬이며, X는 수소, (C_1-4)알콕시, (C_1-4)알킬아미노 또는 디(C_1-4)알킬아미노임)의 기이고,

R₂ 및 R₃은 독립적으로 (C_1-4)알콕시(C_1-4)알킬 또는 (C_3-7 )시클로알킬(C_1-4)알킬이거나, 또는 R₁이 임의로 치환된 페닐기가 아닌 경우에는 (C_1-12)알킬이고,

R₄는 수소, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며,

R₅는 수소 또는 (C_1-4)알킬이다.

화학식 I의 화합물 및 그들의 염에 존재하는 비대칭적 탄소 원자(들)로 인해, 상기 화합물들은 광학적 활성 형태 또는 광학 이성질체들의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태일 수 있다. 모든 광학 이성질체들 및 라세미 혼합물 등을 비롯한 그들의 혼합물은 본 발명의 일부에 속한다.

화학식 I의 화합물 및 그들의 염은 하기 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 호변이성질체 형태일 수도 있다:

.

상기 호변이성질체 형태 모두가 본 발명의 일부에 속한다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로서, 바람직하게는 불소 또는 염소이다. 상기에서 정의한 알킬기 및 알콕시기는 바람직하게는 메틸 및 메톡시를 나타낸다.

추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이로써 수득한 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수함으로써, 화학식 I의 화합물 및 그들의 염을 제조하는 방법을 제공한다:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응은 공지된 방법, 예를 들어 하기 실시예 1에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다.

상기 방법에 따른 반응 혼합물의 후처리 및 이로써 수득한 화합물들의 정제는 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.

산 부가 염은 공지된 방식에 따라 유리 염기로부터 제조할 수도 있고, 유리 염기를 산 부가 염으로부터 제조할 수도 있다.

화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법, 예를 들어 화학식 II의 화합물의 경우에는 WO 99/64420에 따라 제조할 수 있다.

이하에서는, 화학식 I의 화합물 및 그들의 제약상 허용가능한 산 부가 염을 본 발명의 작용제라고 지칭할 것이며, 이들은 소마토스타틴 (소마토트로핀 방출 억 제 인자, SRIF) 수용체를 발현하는 세포 배양물을 사용하여 시험관내 시험하거나 동물에서 시험할 경우에 매우 유익한 약리학적 성질을 나타내므로, 의약품으로서 유용하다.

특히, 본 발명의 작용제는 소마토스타틴 수용체에 대해 높은 친화도를 나타낸다. 더욱 특히, 이들은 이전에는 SSTR-3 수용체라 불리웠던 소마토스타틴 sst₃ 수용체에 대한 선택적 길항제로서 (문헌 [Hoyer et al., TiPS, 1995, 16;86-88] 참조), 방사성리간드 결합 및 2차 전달자 연구에서 측정된 바와 같이 (예를 들어 문헌 [K. Kaupmann et al., FEBS Letts. 1993, 331:53-59], [S. Siehler et al. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999, 360:488-499] 참조), sst₃ 수용체에 대하여 pKd 값이 약 7.5 내지 9.0 사이인 선택적 친화도를 나타내고, pKi 값이 약 7.5 내지 9.0인 길항제로서 작용한다 [S. Siehler ＆ D. Hoyer, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999:360:510-521].

따라서, 본 발명의 작용제는 불안증, 우울증, 대인 공포증, 공황 장애, GAD (범불안 장애), OCD (강박 장애), 외상후 스트레스 장애, 신체형 장애, 인격 장애, ADHD (주의력 결핍 및 과다활동 장애), 양극성 장애, 음성 증상을 포함하는 정신분열증, 신경퇴행성 질환, 예를 들어 학습/기억 장애, 치매, 노화 관련 기억 손상, 알쯔하이머형의 노인성 치매 (SDAT)의 치료, 종양의 치료 및 혈관 장애 및 면역 질환의 치료에 유용하며, 이는 하기에 지시한 범위의 표준 시험으로 확인된다:

사회적 탐색 시험에서, 본 발명의 작용제 약 0.01 내지 10 mg/kg의 투여량 ( 경구)은 래트의 사회 접촉 시간을 벤조디아제핀, 예를 들어 클로르디아제폭시드 또는 NK1 길항제 등과 같은 통상의 불안완화제와 유사하게 증가시킨다 ([Vassout A, Veenstra S, Hauser K, Ofner S, Brugger F, Schilling W, Gentsch C, Regulatory Peptides. 2000;96, 7-16]).

추가로, 마우스 침입자 시험 (intruder test)에서, 본 발명의 작용제는 약 1 내지 약 10 mg/kg의 투여량 (피하)으로 처치한 침입자 마우스의 사회적 조사를 증가시키고 방어적인 양가성을 감소시키는데, 이는 카르바마제핀 및 리튬과 유사한 항-조증 프로파일, 클로자핀과 유사한 신경이완 프로파일 및 디아제팜과 유사한 불안완화 프로파일을 암시한다 ([Triangle, 1982, 21:95-105], [J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (suppl. B) 4-7]).

마우스를 이용한, 스트레스로 유도한 고체온- 및 플러스 증강-미로 패러다임 (elevated plus-maze paradigm) (각각, 문헌 [Lecci et al., Psychopharmacology 101:255-261 (1990)] 및 [Rodgers R. J. Behav. Pharmacol. 8:477-496 (1998)])에서, 본 발명의 작용제는 각각 체온 증가를 감소시키고, 개방 암 (arm)에 체류한 시간을 증가시켰다. 따라서, 이들은 불안 장애 및 공황 장애의 치료에 관해 지시한다.

그러나, 벤조디아제핀, 글루타메이트 NMDA 수용체 길항제 또는 무스카린 길항제 등에 의해서는 기억 형성 손상이 검출되는 패러다임인 수동적 회피 시험 [Venable N; Kelly PH, Psychopharmacology; 1990:100, 215-21]에서 측정할 때, 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀과는 대조적으로 기억을 손상시키지 않는다.

본 발명의 작용제 약 0.3 내지 3 mg/kg 투여량 (경구)은 불안완화 활성을 예측할 수 있는 모델인 불완전 밀폐 플랫폼 (half enclosed platform)의 개방구 쪽에서 마우스의 탐색 거동을 증가시킨다 [Psychopharmacology, 1986, 89:31-37]. 동일한 불완전 밀폐 플랫폼 모델에서, 상기 지시된 투여량의 본 발명의 작용제는 마우스의 각성도 증가시킨다.

따라서, 상기 화합물은 우울증, 정신분열증 및 치매, 특히, 알쯔하이머형의 노인성 치매 (SDAT)의 치료에 관해 지시한다.

본 발명의 작용제 0.03 내지 3 mg/kg (경구)은 사회적 인지 시험으로 측정한 마우스의 학습/기억력을 옥시라세탐 또는 GABA_B 차단제와 유사하게 향상시킨다 ([Thor D. H. and Holloway W.R.J. Comp. Physio. Psycho. 1982;96:1000-1006], [Mondadori C. et al., Behavioural Brain Research 1996, 77:227-229]). 추가로, 리바스티그민 (엑셀론 (Exelon) (등록상표))과 유사하게, 상기 작용제 0.03 내지 0.3 mg/kg (경구)은 대상 인지 시험을 이용한 비-사회적 상황의 래트에서 인지 및 식별 지표 모두를 유의하게 증가시켰다 [ORT, Ennaceur A and Delacour J. Behav Brain Res 1988;31:47-59]).

따라서, 상기 화합물은 인식 교란 및 학습/기억 장애의 치료에 관해 지시한다.

사회지향적 성분과 배합된 본 발명의 작용제가 기억 획득/보유력에 발휘하는 긍정적인 효과는, 이들이 ADHD 및 알쯔하이머병 등을 비롯한 여러가지 유형의 치매 치료에 유용함이 입증될 것임을 암시한다.

추가로, 본 발명의 작용제는 상기한 급성 투여량에서 마우스의 쌍 매치 상황 시험 (Matched Pairs Situation test)에서의 공격적인 거동 (발작, 몰아내기, 물어뜯기)을 증가시킨다 [Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 1994:55:(9) [Suppl. B] 4-7]. 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 작용제는 침입자 마우스 시험에서 방어적인 거동을 추가로 감쇠시키기 때문에, 이들이 클로자핀과 매우 유사하고, 항-조증 작용제 (리튬, 카르바마제핀, 발프로에이트)와 어느 정도 유사한 약리학적 프로파일을 나타낸다. 따라서, 이들은 양극성 장애 등을 비롯한 정동 장애, 예를 들어 조울성 정신병, 극도의 정신병성 상태, 예를 들어 조증, 정신분열증, 및 거동상의 안정이 요구되는 과도한 감정 기복의 치료에 관해 지시한다. 또한, 상기 화합물은 불안증 상태, 범불안증 및 사회적 스트레스 및 광장공포증 뿐 아니라 사회적 도피 (withdrawal), 예를 들어 음성 증상으로 특징지어지고 ([Dixon A. K. Brit. J. Med. Psycho. 71:417-445], [Dixon A. K., Fisch H. U. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 1990:23;345-358], 외상후 스트레스 장애로 특징지어지는 거동 상태에 관해서도 지시한다.

본 발명의 작용제는 강제 수영 시험 (forced swim test)에서 아만성(亞慢性)적으로 투여 (10 내지 30 mg/kg, 경구)한 데시프라민 또는 플루옥세틴과 유사한 항-우울성 효과를 나타내고 [Porsolt, R. D. et al. Nature. 1977:266, 730-732], 마우스에서 플루옥세틴과 유사한 항-우울성 효과도 나타낸다 [Porsolt, R. D. et al. Nature 1977:266, 730-732]. 최종적으로, 이들 작용제를 1일 1회씩 14일 동안 투여 (0.3 내지 30 mg/kg (경구))했을 때, 스트레스를 받는 새로운 환경에 먼저 방치되어 불벡토마이즈 (bulbectomise)된 래트의 특징적인 과다반응성 및 전반적 활동성이 이미프라민 및 데시프라민과 유사하게 반전되었다 [Song C and Leonard BE. Hum. Psychopharmacol 1994;9:135-146].

종합해 볼 때, 이러한 데이타 세트는 본 발명의 작용제의 강력한 항-우울성 잠재력을 암시한다. 상기 언급한 효과를 조합할 때, 본 발명의 작용제는 단극성 및 양극성 우울 장애, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 대인 공포증 및 불안증, 공황 발작, 공격성, 월경전 불쾌감 및 자폐증, ADHD (주의력 결핍 및 과다활동 장애), 음성 증상을 포함하는 정신분열증, 신경퇴행성 질환, 예를 들어 학습/기억 장애, 여러가지 신경 장애와 관련한 치매, 노화 관련 기억 손상 및 SDAT에 관해 지시한다.

또한, 여러가지 상이한 암 세포주를 사용한 증식 시험 및 호르몬-의존성 종양이 있는 누드 마우스에서의 종양 성장 실험에서 지시되는 바와 같이, 본 발명의 작용제는 여러가지 종류의 종양, 특히 sst₃ 수용체를 보유한 종양의 치료에도 효과적이다 (예를 들어 문헌 [G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54:6334-6337] 참조). 따라서, 상기 화합물은 예를 들어 유방암, 전립선암, 결장암, 췌장암, 뇌암 및 폐암 (소세포 폐암)의 치료 및 sst₃ 수용체를 보유한 종양의 생체내 조영에 관해 지시한다.

상기 언급한 모든 증세에 있어서, 적당한 투여량은 사용한 화합물, 숙주, 투 여 방식 및 치료할 상태의 특성 및 심각도 등에 따라 달라질 것이 당연하다. 그러나, 일반적으로 동물에서는 1일 투여량이 약 0.1 내지 약 10 mg/kg (동물 체중)인 경우에 만족할 만한 결과가 얻어지는 것으로 나타났다. 인간 등과 같이 더 커다란 포유동물에서는, 지시된 1일 투여량을 화합물 약 5 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 범위로 1일 4회 이하의 분할 투여량 또는 지속 방출 형태로 편리하게 투여한다.

본 발명의 작용제는 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태로 투여할 수 있다. 이러한 염은 통상의 방식으로 제조할 수 있으며, 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 본 발명의 작용제를 의약품, 더욱 구체적으로는 상기 언급한 상태, 예를 들어 정신분열증, 우울증, 불안증 및 양극성 장애의 치료용 의약품으로서 제공한다.

본 발명은 본 발명의 작용제 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제제화될 수 있다. 단위 투여량 형태는 본 발명에 따른 작용제를 예를 들어 약 0.25 내지 약 50 mg 함유한다.

본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있으며, 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁액제 형태로 비경구 투여되거나, 또는 정제 또는 캡슐제 형태로 장내, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.

별법으로, 본 발명의 작용제는 예를 들어 크림제, 겔제 등의 형태로 국소 투 여되거나, 건조 분말 형태 등으로의 흡입에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 작용제를 포함하는 조성물의 예로는 본 발명의 작용제의 고체 분산물, 가용화제 등을 함유하는 수용액제, 마이크로에멀젼제 및 현탁액제 등이 있다. 상기 조성물은 적합한 완충액을 사용하여 예를 들어 3.5 내지 9.5 범위의 pH로 완충시킬 수 있다.

본 발명의 작용제는 단독으로 투여할 수도 있고, 또는 상기 언급한 상태의 치료에 효과적인 다른 제약 작용제와 배합하여 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명의 작용제는 우울 증상의 치료에 있어서, 트리시클릭, MAO 억제제, SSRI, SNRI, NK 수용체 길항제, CRF-수용체 길항제, 5-HT₇ 수용체-길항제, mGlu 수용체 아고니스트/길항제/조정제, GABA-_A 또는 GABA-_A/B 수용체 아고니스트/길항제 또는 조정제, 바소프레신 수용체 길항제, 전기경련 충격, 수면 박탈 또는 식물성 약제, 예를 들어 세인트 존스 월쓰 (St. John's Worth) 등과 배합하여 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 작용제는 불안증 증상의 치료에 있어서, 미토콘드리아 벤조디아제핀-리간드 등을 비롯한 벤조디아제핀, 5-HT_1A 수용체 아고니스트, SSRI, SNRI, NK 수용체-길항제, CRF 수용체-길항제, 바소프레신 수용체-길항제, mGlu 수용체 아고니스트/길항제/조정제, GABA-_A 또는 GABA-_A/B 수용체 아고니스트/길항제 또는 조정제와 배합하여 사용할 수도 있다.

추가로, 본 발명의 작용제는 알쯔하이머병 (SDAT) 등을 비롯한 임의의 형태 의 치매 치료에 있어서, 아세틸콜린-에스테라제 억제제, 예를 들어 리바스티그민 및 도네페질, 혼합 아세틸콜린/부티릴콜린 에스테라제-억제제 및 니코틴-알파₇-수용체 아고니스트와 배합하여 사용할 수 있다.

추가로, 본 발명의 작용제는 정신분열증의 양성 및 음성 증상 등을 비롯한 정신병성 증상 및 분열증형 증후군의 치료에 있어서, 임의의 전형적 또는 비전형적 항-정신병성 작용제, 예를 들어 클로자핀 또는 할로페리돌 및 니코틴-알파₇-수용체 아고니스트와 배합하여 사용할 수 있다.

추가로, 본 발명의 작용제는 양극성 장애의 치료에 있어서, 임의의 항-조증 작용제 (예를 들어 리튬, 카르바마제핀, 발프로에이트) 또는 임의의 비전형적 또는 전형적 항-정신병성 작용제와 배합하여 사용할 수 있다.

치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 배합 파트너를 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와의 배합물로 포함하며, 배합 파트너들을 별도 투여하고 고정 배합물로 투여하기 위한 제약 조성물, 즉, 본 발명에 따른 2종 이상의 배합 파트너를 포함하는 단독 갈레누스 (galenical) 조성물은 공지된 방식으로 제조할 수 있기 때문에, 인간 등을 비롯한 포유동물로의 경구 또는 직장 투여 등과 같은 장내 투여 및 비경구 투여에 적합하며, 장내 또는 비경구 적용시에 특히 적합하다.

특히, 치료 유효량의 각 배합 파트너를 동시에 투여하거나 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있으며, 성분들을 따로 투여하거나 고정된 배합물로서 투여할 수 있다.

따라서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 작용제 및 전술한 임의의 특정 증세 등에 사용하기 위한 제2 약물 물질을 포함하는 배합물을 제공한다.

바람직한 증세는 정신분열증 (특히 음성 증상 및 인식 손상), 우울증, 불안증 및 양극성 장애, 예를 들어 조증 등을 비롯한 정동 장애이다.

상기 언급한 증세에 바람직한 본 발명의 작용제는 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 (R)-1,1-비스-에톡시메틸-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린이다. sst₃ 수용체에 대한 상기 화합물의 친화도는, 다른 소마토스타틴 수용체에 비교한 선택도가 400배 초과일 정도로 강력하다 (인간 수용체: pKd = 8.69; 마우스 수용체: pKd = 8.30). 사회적 접촉 분석 (래트)에서, 0.01 내지 10 mg/kg 투여량 (경구)의 상기 화합물은 "체류자"에 대한 "침입자"의 사회적 접촉 기간을 투여량 의존적으로 증가시키고 (0.3 내지 3 mg/kg (경구)에서 최대 효과), 이는 단독 투여량 5 mg/kg (경구)의 클로르디아제폭시드와 유사한 것이었다. 20 mg/kg (경구)의 클로르디아제폭시드와는 대조적으로, 0.1, 1 또는 10 mg/kg (경구)을 사용한 수동적 회피 시험에서는 기억 형성의 손상이 관찰되지 않았다. 사회적 인지 시험 (마우스)에서, 상기 화합물 0.03 내지 3 mg/kg 투여량 (경구)은 친숙한 파트너에 대한 사회적 인지를 유의하게 증가시켰는데, 이는 학습/기억 향상의 지표이다. 강제 수영 시험 [포르솔트 (Porsolt) 등의 상기 문헌]에서는 12.5 내지 25 mg/kg의 아만성 투여 (경구)시에 부동(不動) 시간이 30 내지 45％ 단 축된다.

전술한 바에 따라서, 본 발명은 또한 의약품, 예를 들어 정신분열증, 우울증, 불안증 및 양극성 장애의 치료용 의약품으로서 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 언급한 임의의 상태, 예를 들어 정신분열증, 우울증, 불안증 및 정동 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급한 임의의 상태, 예를 들어 정신분열증, 우울증, 불안증 및 양극성 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

하기의 실시예는 본 발명을 예시한다. 온도는 섭씨 (℃)로 기재한 것이며, 보정하지 않았다.

실시예 1: (R)-1,1-디부틸-3-(4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

1. 2-브로모-1-피리딘-4-일-에타논 히드로브로마이드

공지된 방법 [A. Taurins, A. Blaga, J. Heterocycl. Chem. 7, 1139 (1970)]에 따라, 1-피리딘-4-일-에타논으로부터 2-브로모-1-피리딘-4-일-에타논 히드로브로마이드를 83％ 수율로 제조했다.

2. [(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

DMF (85 mL) 중 Boc-D-트립토판 (7.00 g, 23.0 mmol) 및 Cs₂CO₃ (7.49 g, 23.0 mmol)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반했다. 2-브로모-1-피리딘-4-일-에타논 히드로브로마이드 (6.49 g, 23.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 AcOEt 중에 재현탁하였으며, 하이플로 (hyflo)상에서 여과하고 증발시켰다. 생성된 오일을 크실렌 (290 mL) 중에 취하여 아세트산암모늄 (35.46 g, 460 mmol)을 첨가하고, 딘-스타르크 (Dean-Stark) 트랩을 사용하여 혼합물을 2시간 동안 160℃에서 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후에, AcOEt (100 mL)를 첨가하고, 용액을 K₂CO₃ 포화 수용액 및 염수 (각각 100 mL씩)로 세척했다. 수성층을 AcOEt (2 ×100 mL)로 재추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조 및 증발시켰다. MPLC (400 g 실리카겔, AcOEt : MeOH (95 : 5 내지 90 : 10))을 통해 [(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3.36 g (36％)을 수득했다 (TLC: 실리카겔, 톨루엔 : 에탄올 (5 : 1), R_f = 0.31).

3. (R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 디히드로클로라이드

[(R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.46 g, 8.58 mmol)를 빙초산 (99.5％, 25 mL)과 진한 HCl 수 용액 (37％, 2.5 mL)의 혼합물 중에 용해하고, 상기 용액을 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하여 건조시켜, (R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민 디히드로클로라이드 3.04 g (94％)을 수득했다 (TLC: 실리카겔, 톨루엔 : 에탄올 : AcOH (4 : 4 : 1), R_f = 0.18).

4. (R)-1,1-디부틸-3-(4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린

n-부탄올 (20 mL) 중 상기 아민 디히드로클로라이드 (1.200 g, 3.19 mmol) 및 5-노나논 (0.544 g, 0.663 mL, 3.83 mmol)의 혼합물을 135℃에서 4.5시간 동안 환류시켰다. 딘-스타르크 트랩을 사용하여, 용매 2 mL을 증류시킨 후에 135℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 100℃에서 15시간 동안 계속 교반했다. 실온으로 냉각시시키고 용매를 증발시킨 후에, AcOEt (50 mL)를 첨가하고, 용액을 NaHC0₃ 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하였으며, 수성층을 AcOEt (2 ×50 mol)로 재추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. MPLC (80 g 실리카겔, AcOEt : 트리에틸 아민 (95 : 5)) 및 메탄올 : 물 (80 : 20)로부터의 재결정화 후에, (R)-1,1-디부틸-3-(4-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린 (0.806 g, 59％)을 무색의 결정성 고체로서 수득했다 (융점 200 내지 205℃, TLC: 실리카겔, 톨루엔 : 에탄올 (5 : 1), R_f = 0.42, ESI-MS: [M+H]⁺ = 428.2).

R₄ 및 R₅가 수소인 하기 화학식 I의 화합물은 실시예 14과 유사하게 제조할 수 있다:

Claims (10)

1. 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:

   <화학식 I>

   

   상기 식에서,

   R₁은 화학식

   

   (여기서, R₆은 (C_1-4)알킬이고, R₇ 및 R₈은 독립적으로 수소 또는 (C_1-4)알킬이며, X는 수소, (C_1-4)알콕시, (C_1-4)알킬아미노 또는 디(C_1-4)알킬아미노임)의 기이고,

   R₂ 및 R₃은 독립적으로 (C_1-4)알콕시(C_1-4)알킬 또는 (C_3-7 )시클로알킬(C_1-4)알킬이거나, 또는 R₁이 임의로 치환된 페닐기가 아닌 경우에는 (C_1-12)알킬이고,

   R₄는 수소, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며,

   R₅는 수소 또는 (C_1-4)알킬이다.
2. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 및 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 산 부가 염 형태로 회수하는 단계

   를 포함하는, 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법:

   <화학식 II>

   

   <화학식 III>

   

   상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 제1항에서 정의한 바와 같다.
3. 제1항에 있어서, 유리 염기 또는 산 부가 염 형태의 (R)-1,1-비스-에톡시메틸-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린인 화합물.
4. 삭제
5. 제1항에 있어서, 우울증, 불안증 및 양극성 장애의 치료를 위한, 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 산 부가 염 형태의 화합물.
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제