WO2001014381A1 - Derives ethers de pyrrolo[1,2-a]quinoxalines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives ethers de pyrrolo[1,2-a]quinoxalines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2001014381A1
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mmol
formula
quat
alkyl
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PCT/FR2000/002352
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Sylvain Rault
Stéphane Lemaitre
François Dauphin
Aline épouse DUMUIS KERVABON
Michel Boulouard
Jean Lancelot
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Universite De Caen Basse-Normandie
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Definitions

  • the subject of the present invention is ether derivatives of pyrrolo [1,2-a] quinoxalines in which the benzene ring can be substituted or not, as well as their salts; it also relates to a process for the preparation of said derivatives and the application of the latter in human or animal therapy.
  • - n is zero or is an integer from 1 to 4;
  • - Ri represents a hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group, phenyl or phenyl substituted by a halogen atom, a C ⁇ -C 4 alkyl group or a C ⁇ -C 4 alkoxy group;
  • R 2 represents a group of formula NR 3 R_ t in which R 3 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group, C -C cycloalkyl 6 , phenyl or benzyl, said phenyl group or the phenyl nucleus of said benzyl group which may be substituted by a halogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl or Cj-C 4 alkoxy group, or alternatively R 3 and R 4 form together with the nitrogen atom to which they are linked, a cyclic group of formula
  • n worth 1, 2 or 3, a heterocyclic group of formula:
  • m and m 'are independently of one another, 0, 1 or 2 with m + m' ⁇ l and R $ represents a hydrogen atom or a C 1 -C 8 alkyl group, alkenyl in C 2 -C 6, phenyl or benzyl, said phenyl or the phenyl ring of said benzyl may be substituted by a halogen atom or an alkyl group in C ⁇ -C 4 alkoxy or C ⁇ -C 4; R
  • R and R ' represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group, Cj-C 4 alkoxy, C ⁇ -C trifluoroalkyl, phenyl or phenyl substituted by halogen or alkyl or C ⁇ -C4 alkoxy, C ⁇ -C 4; as well as the salts of the above compounds, in particular the pharmaceutically acceptable salts.
  • Ar represents a group of formula (B), (C) or (D) wherein one of R and R 'represents a hydrogen atom and the other a hydrogen atom, a halogen atom or a alkyl or C ⁇ -C4 alkoxy, C ⁇ -C 4, and their salts;
  • the present invention also encompasses in its field of protection all the possible isomers and mixtures of possible isomers of the compounds of formula (I), as well as the metabolites and metabolic precursors of the compounds of formula (I), that is to say say compounds having a formula different from formula (I) but which, by administration to a living being, human or animal, are converted directly or indirectly in vivo into compounds of formula (I).
  • the salts of the compounds of the invention include the addition salts of a mineral acid, for example nitric, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, perchloric or phosphoric acid, or of an organic acid, for example acetic acid , propionic, glycolic, lactic, oxalic, malonic, malic, furamic, maleic, tartaric, citric, benzoic, cinnamic, mandelic or salicylic.
  • the present invention further comprises a process for the preparation of the compounds of formula (I). This process includes: the formation of an alcoholate from the alcohol of formula:
  • n, Ri and R 2 have the same meanings as in formula (I), and - the reaction of a compound of formula:
  • Ar has the same meaning as in formula (I) and Z represents a group capable of being substituted by a nucleophilic substitution reaction, such as a halogen (in particular chlorine) or the mesylate or tosylate group, with the above-mentioned alcoholate.
  • a nucleophilic substitution reaction such as a halogen (in particular chlorine) or the mesylate or tosylate group, with the above-mentioned alcoholate.
  • the abovementioned formation of the alcoholate is preferably carried out by reaction of the alcohol (II) with a metal hydride, in particular an alkali metal hydride such as NaH for example; this reaction is advantageously carried out in the presence of a solvent which has no harmful influence on said reaction, for example toluene and under hot conditions (preferably 80 ° C.) and in an inert atmosphere (argon or nitrogen for example).
  • a metal hydride in particular an alkali metal hydride such as NaH for example
  • reaction of the alcoholate with the compound of formula (III) it can be carried out in a solvent (toluene for example) and hot (reflux of the solvent for example).
  • the salification of the compounds of formula (I) is carried out by reaction with a mineral or organic acid, preferably in a suitable solvent and under hot conditions, followed by crystallization of the salt by using an ice bath.
  • the alcohols of formula (II) are known and described in the literature or can be obtained by known methods.
  • the N-alkyl-4-hydroxy-piperidines are prepared according to the procedures described in J. Med. Chem., 23, p. 848-851, 1980 and J. Med. Chem., 36, P- 4121-4123, 1993.
  • the compounds of formula (III) are known (see for example J. Med. Chem. 1996, 39, pages 2068-2080; J. Med. Chem. 1997, 40, pages 1808-1819) or can be obtained by known methods.
  • chloropyrrolothienopyrazine derivatives can be carried out by formation of the pyrrol cycle according to the Clauson-Kass method followed by saponification to obtain the acid.
  • the azide is then formed, according to the Weinstock reaction, which undergoes a warm Curtius rearrangement with cyclization of the isocyanate on the ⁇ carbon of the pyrrole.
  • the lactam is then obtained.
  • the chloroimidate is obtained by reaction with the phosphorus oxychloride POCl 3 .
  • chloropyridopyrrolopyrazines and chloropyrroloquinoxalines can be carried out by formation of the pyrrol cycle followed by a reduction of the nitro group. Cyclization is carried out using phosgene in solution in toluene (20%).
  • the chloroimidate is obtained in the same manner as above.
  • the reaction mixture is brought to 65 ° C for 8 hours under an inert atmosphere.
  • the expected compound is obtained with a yield of 67% (3.05 g, red oil).
  • the preparation of the alcoholate is carried out from lg (2.8 mmol, 1.2 eq.) Of 1-methyl-4-hydroxymethyl-piperidine, diluted in 30 ml of toluene, and to which 0.85 g is added. (8.3 mmol, 3 eq.) Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil). The solution obtained is stirred under an inert atmosphere and heated at 80 ° C for one hour; 0.71 g (2.3 mmol, 1 eq.) of 4-chloro-7-methylpyrrolo [1,2- a] quinoxaline is then added. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 3 hours.
  • Salt 1 is obtained with a yield of 30% (0.3 g, beige powder).
  • Compound 3 is obtained from 3g (3.3 mmol, 1.2 eq.) Of 1-pentyl-4-hydroxymethyl-piperidine, diluted in 20 ml of toluene, of 0.4g (10 mmol, 3 eq.) Of sodium hydride and 0.6g (2.8 mmol, eq.) of 4-chloro-7-methylpyrrolo [1,2- a] quinoxaline. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 3 hours. 0.32g (2.8 mmol, leq.) Of fumaric acid are added to the oil obtained, diluted in isopropanol, to obtain the salt.
  • the oil obtained is diluted in isopropanol, 0.40g (3.5 mmol, leq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • Example 7 4 - [(N-propylpiperidin-4-yl) -methoxy] -7-fluoropyrrolo [1, 2-a] quinoxaline, fumarate (7)
  • Compound 7 is prepared from 0.75 g (4.8 mmol, 1.5 eq.) Of l-propyl-4-hydroxymethyl-piperidine, diluted in 30 ml of toluene, to which 0.57 g (14.4 mmol, 3 eq.) Of is added. sodium hydride and 0.7g (3.2 mmol, 1 eq.) of 4-chloro-7-fluoropyrrolo [1,2-a] quinoxaline. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 3.5 hours.
  • Compound 11 is obtained as follows, 0.59 g (4.5 mmol, 2 eq.) Of 1- [2-hydroxyethyl] morpholine are diluted in 30 ml of toluene to which 0.54 g (13.5 mmol, 3 eq.) Of hydride are added. sodium and 0.5g (2.3 mmol, 1 eq.) of 4-chloro-7-fluoropyrrolo [1,2-a] quinoxaline. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 4 hours.
  • Compound 13 is obtained from 1 g (5.8 mmol, 1.5 eq.) Of 1-butyl-4-hydroxymethyl-piperidine, diluted in 30 ml of toluene, to which 0.70 g (17.4 mmol, 3 eq.) Of hydride are added. sodium and 0.92g (3.9 mmol, 1 eq.) of 4-chloro-7-chloropyrrolo [1,2-a] quinoxaline. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 6 hours.
  • Example 14 4- [N-pentvlpiperidin-4-vl -methoxv] -7-chloropvrrolori, 2-a1quinoxaline. fumarate (14)
  • the oil obtained is diluted in isopropanol, 0.5 g (4.3 mmol, leq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • Compound 15 is obtained with a yield of 54% (1.1g, beige powder).
  • Compound 23 is prepared according to the preceding method; 0.8g (5.3 mmol, 1.5 eq.) Of l-allyl-4-hydroxymethyl-piperidine are diluted in 40 ml of toluene to which 0.62g (16.5 mmol, 3 eq.) Of sodium hydride and 0.8g (3.4 mmol) are added , 1 eq.) Of 4-chloro-7-methoxypyrrolo [1,2-a] quinoxaline. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 5 hours. The oil obtained is diluted in isopropanol, 0.40 g (3.4 mmol, leq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt. Compound 23 is obtained with a yield of 26% (0.42g, unbleached powder).
  • Example 25 4- (2-morpholino-ethyloxy) -7-methoxypyrrolo [1,2-a] quinoxaline, fumarate
  • the reaction mixture is brought to toluene reflux for 3 hours.
  • Example 26 4- (1-methyl-2 -mo ⁇ holino-ethyloxy) -7-methoxypyrrolo [1,2-a] quinoxaline, fumarate (26)
  • Example 28 4- rN-methvlpiperidin-4-vl) -methoxv1-pvridor3.2-elpvrrolori.2-a] pvrazine, fumarate (28)
  • the oil obtained is diluted in isopropanol, 0.54g (4.6 mmol, leq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • Example 30 4- [rN-propylpiperidin-4-vl) -methoxv1-pvrido [3,2-e1pvrrolori, 2-a1pvrazine, fumarate (30)
  • example 32 4- (l-aza-bicvclo [2.2.2] oct-3-vloxv) -pvridor3,2-e] pvrrolo [l, 2-a1pyrazine, fumarate (32)
  • Compound 33 is prepared from lg (4.9 mmol, 1.5 eq.) Of l-benzyl-4-hydroxymethyl-piperidine which are diluted in 30 ml of toluene, to which 0.58g is added
  • Example 34 4- [rN-allvlpiperidin-4-vlVmethoxy] -pvridor3.2-e] pvrrolori.2-alpvrazine. fumarate (34)
  • the oil obtained is diluted in isopropanol, 0.49 g (4.3 mmol, leq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • Example 35 4- (2-piperidino-ethyloxy) -pyrido [3,2-e] pyrrolo [1,2-a] pyrazine, fumarate
  • Example 36 4- (2-morpholino-ethyloxy) -pyrido [3,2-e] pyrrolo [1,2-a] pyrazine, fumarate (36)
  • the oil obtained is diluted in isopropanol, 0.46 g (3.9 mmol, leq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • Compound 36 is obtained with a yield of 31% (0.5 g, beige powder).
  • Example 37 4- (1-methvl-2 -mo ⁇ holino-ethyloxy) -pyrido [3,2-e] pyrrolo [1,2-a] pyrazine, fumarate (37)
  • Example 38 4- (2-pyrrolidino-ethyloxy) -pyrido [3,2-e] pyrrolo [1,2-a] pyrazine, fumarate (38)
  • the oil obtained is diluted in isopropanol, 0.67 g (5.8 mmol, leq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • the oil obtained is diluted in isopropanol, 0.45 g (3.9 mmol, leq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • Compound 40 is synthesized from 0.9g (7.0 mmol, 1.5 eq.) Of 1- [3-hydroxypropyl] pyrrolidine, diluted in 30 ml of toluene, to which 0.83g (21 mmol, 3 eq.) Of hydride is added. sodium and 0.95g (4.6 mmol, 1 eq.) of 4-chloro-pyrido [3,2- e] pyrrolo [1,2-a] pyrazine. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 6 hours.
  • the oil obtained is diluted in isopropanol, 0.42g (3.6 mmol, leq.) Of fumaric acid is added to obtain the salt.
  • Example 44 4 - [(N-propylpiperidin-4-yl) -methoxy] -pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-e] pyrazine, fumarate (44)
  • Compound 44 is prepared, according to the preceding procedure, from 2.67 g (19.08 mmol, 1.5 eq.) Of l-propyl-4-hydroxymethyl-piperidine, diluted in 70 ml of toluene, from 2.30 g (42.9 mmol, 3q) of sodium hydride and 2.37 g (11.36 mmol, lq) of 5-chloro-pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-e] pyrazine.
  • the reaction mixture is brought to toluene reflux for 5 hours.
  • the salt is prepared with 1.32g (11.36 mmol, leq.) Of fumaric acid in isopropanol.
  • Compound 45 is obtained from 3 g (17.5 mmol, 1.2 eq.) Of l-butyl- (2-hydroxymethyl) -piperidine, diluted in 50 ml of toluene, of 2.1 g (52.5 mmol, 3 eq.) Of hydride sodium and 3.04g (14.6 mmol, eq.) 5-chloro-pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2- e] pyrazine. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 6 hours.
  • compound 46 is prepared from lg (5.33 mmol, 1.2 eq.) Del-pentyl-4-hydroxymethyl-piperidine, diluted in 30 ml of toluene,
  • the salt is prepared with 0.51g (4.44 mmol, leq.) Of fumaric acid in isopropanol.
  • Compound 46 is obtained with 53% yield (0.5 g, beige powder).
  • Compound 47 is prepared, according to the preceding procedure, from 1.2 g (9.43 mmol, 1.2 eq.) Of 3-quinuclidinol, diluted in 40 ml of toluene, of 1.13 g (28.31 mmol, 3 eq.) Of hydride sodium and 1.64g (7.86 mmol, eq.) of 5-chloro- pyrrolo [l, 2-a] thieno [3,2-e] pyrazine. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 3 hours.
  • the salt is prepared with 0.81g (7.86 mmol, leq.) Of fumaric acid in isopropanol. 1.07 g of compound 47 are obtained (33% yield, white powder).
  • Compound 49 is obtained from 0.9g (6.98 mmol, 1.2 eq.) Of 1- (2-hydroxyethyl) -piperidine, diluted in 60 ml of toluene, of 0.84g (20.9 mmol, 3 eq.) Of hydride. sodium then 1.21g (5.82 mmol, eq.) of 5-chloro-pyrrolo [l, 2-a] thieno [3,2- e] pyrazine. The reaction mixture is brought to toluene reflux for 6 hours. 0.67g (5.82 mmol, leq.) Of fumaric acid are added to the oil diluted in isopropanol to obtain the salt. Compound 49 is isolated with a yield of 58% (1.40 g, white powder).
  • Example 50 4- (2-morpholino-ethyloxy) -pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-e] pyrazine, fumarate
  • Compound 50 is obtained with a yield of 81% (1.64g, white powder).
  • Example 51 4- (1-methyl-2 -mo holino-ethyloxy) -pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-e] pyrazine, fumarate (51)
  • Example 54 4- (2-pyrrolidino-propyloxy) -pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-e] pyrazine, fumarate
  • the compounds of formula (I) and their acceptable pharmacological salts have been studied in vitro and in vivo and have shown pharmaceutical activities. Thus, they notably demonstrated a strong affinity for 5-HT 4 receptors, an action to improve the pharmacologically induced memory deficit, an antidepressant activity and a profile of antagonists. vis the response produced by serotonin, as illustrated below.
  • the binding of the compounds of the invention to the 5-HT 4 receptors was determined by measuring the competitive characteristics of said compounds with respect to the binding of the [ 3 H] GR113808 (a specific ligand for 5-HT 4 receptors) in membrane preparations of guinea pig striatum.
  • the radioactivity retained on the filters is quantified by liquid spectrometry. Non-specific binding is estimated under the same conditions from samples additionally containing 10 ⁇ M of serotonin.
  • the percentages of inhibition or the isotherms of competition, obtained by adding known concentrations, fixed or increasing, of a compound to be tested in the incubation medium are analyzed to determine a reflection of the affinity of the compounds to be tested for 5-HT 4 receptors.
  • Example B In vivo pharmacological study
  • the compounds of the present invention were therefore tested, on the one hand, on their capacity to improve pharmacologically induced mnesic deficits in the mouse and, on the other hand according to a screening aiming to detect their antidepressant / anxiolytic profile always in the mouse.
  • This model makes it possible to measure the spatial working memory by quantifying the spontaneous alternation behavior of mice previously treated with the tested derivatives or the solvent.
  • OF1 mice (Iffa Credo) of male sex are treated intraperitoneally either by a double solvent injection then solvent, or by a double solvent injection then scopolamine at 1 mg / kg or by a double solvent injection then derivatives tested (0.125 -0,5-
  • mice are placed individually at the end of one of the three arms of the labyrinth and their natural tendency not to re-explore the most recently visited arm is measured by recording the number of alternations carried out during 5 minutes.
  • the derivatives administered in co-administration with the solvent have no significant effect on the spontaneous alternation behavior compared to the control batch (solvent then solvent).
  • Scopolamine at a dose of 1 mg / kg significantly reduces the number of spontaneous alternations.
  • the two compounds 43 and 44 at doses of 0.125 and 0.5 mg / kg significantly counterbalance the deleterious effects of scopolamine.
  • the two compounds showed an antidepressant-like effect at a dose of 60 mg / kg comparable to the effect of imipramine at 30 mg / kg.
  • the two derivatives did not demonstrate a significant anxiolytic effect in the test of the raised cross labyrinth and have an analgesic effect at 60 mg / kg as powerful as that of morphine at 8 mg / kg. These derivatives therefore have therapeutic potential as antidepressants.
  • the cell line, COS-7 which is cultured in DMEM medium (Dulbecco's Eagle's Medium) supplemented with 10% dialysis serum (to avoid all traces of 5-HT), is used.
  • DMEM medium Dulbecco's Eagle's Medium
  • dialysis serum to avoid all traces of 5-HT
  • transient transfection the cDNA coding for each of our splicing variants is introduced into the cells by electroporation; transient pores are created in the outer membrane of the suspended cells.
  • the electroporation is carried out in a total volume of 300 ml with 500 ng of plasmid containing the cDNA of one or the other of the isoforms and 10 million cells.
  • the Geneuterer apparatus is used (100 mF, 280 V).
  • the cells thus electroporated are returned to their respective culture medium and distributed in culture dishes of
  • the compounds tested mainly exhibit a profile of antagonists with respect to the response produced by serotonin.
  • the compounds have a therapeutic index such that their use in humans or animals is safe at active doses.
  • These drugs can be administered to humans or animals in various pharmaceutical forms well known in the art and in particular in the form of compositions formulated for their administration by oral, injectable or rectal route.
  • compositions can take the form of tablets, dragees or capsules prepared by the usual techniques using known carriers and excipients such as binding agents, for example, starches, gelatin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone), diluents
  • binding agents for example, starches, gelatin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone
  • diluents for example, starches, gelatin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone
  • syrups for example, lactose, dextrose, sucrose
  • lubricants for example, silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate
  • disintegrants for example, alginic acid, alginates
  • syrups may contain, as a carrier, for example, sucrose or sucrose with glycerol and / or mannitol and / or sorbitol.
  • the suspensions can contain, as support, for example, a natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, or polyvinyl alcohol.
  • the compositions according to the invention may take the form of injectable solutions or suspensions comprising, jointly with the active compound, a pharmaceutically acceptable carrier, for example sterile water, oil of olive, ethyl oleate, glycols, for example, propylene glycol, and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example sterile water, oil of olive, ethyl oleate, glycols, for example, propylene glycol, and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride.
  • the compositions may take the form of a suppository comprising the usual bases for suppositories (for example, cocoa butter, polyethylene glycol).
  • the active therapeutic dose of the active ingredients that is to say of the compounds (I) and of their pharmaceutically acceptable salts, depends in particular on the route of administration, the body weight of the patient and the therapeutic power of the active ingredients used. in action.
  • the doses administered may reach 2 mg / kg / day of active ingredient (in one or more doses); by injectable route, they may reach 1 mg / kg / day of active principle (in one or more doses); rectally, they may reach 2 mg / kg / day of active ingredient (in one or more suppositories).

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Abstract

L'invention concerne des dérivés répondant à la formule (I), dans laquelle: n est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 4; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué par halogène, alkyle ou alkoxy; R2 représente un groupe aminé ou bien quand n = 0, R2 forme conjointement avec -(a)- un groupe bicyclique ou azabicyclique, à 7 ou 8 chaînons; et Ar est l'un des groupes des formules (A, B, C, D, E) ainsi que les sels de ces dérivés. Elle concerne également l'application pharmaceutique de ces dérivés et sels, notamment en tant qu'antagonistes vis-à-vis de la réponse induite par la sérotonine, antidépresseurs ou agents pour le traitement des troubles mnésiques.

Description

Dérivés éthers de pyrrolo[1.2-a]quinoxalines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des dérivés éthers de pyrrolo[l,2-a]quinoxalines dont le cycle benzénique peut être substitué ou non, ainsi que leurs sels ; elle concerne également un procédé de préparation desdits dérivés et l'application de ces derniers en thérapeutique humaine ou animale.
Plus précisément, selon la présente invention, il est proposé des composés de formule :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- n est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 4 ;
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cι-C4 ou un groupe alkoxy en Cι-C4 ;
- R2 représente un groupe de formule NR3R_t dans laquelle R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, cycloalkyle en C -C6, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cι-C4 ou alkoxy en Cj-C4, ou bien R3 et R4 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe cyclique de formule
Figure imgf000003_0002
dans laquelle n' vaut 1, 2 ou 3, un groupe hétérocyclique de formule :
-N X
dans laquelle n" vaut 0 ou 1 et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R5 où R5 représente un atome hydrogène ou un groupe alkyle en CrC4, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en d-C4 ou alkoxy en Cι-C , ou
- un groupe hétérocyclique de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle m et m' valent, indépendamment l'un de l'autre, 0, 1 ou 2 avec m+m'≥l et R$ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-C8, alcényle en C2-C6, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cι-C4 ou alkoxy en Cι-C4 ; R
I ou bien quand n = 0; R2 forme conjointement avec CH un groupe bicyclique ou azabicyclique, à 7 ou 8 chaînons ; et r est l'un des groupes de formules :
Figure imgf000004_0002
( A ) ( B ) ( C ) ( D ) ( E ) dans lesquelles R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, alkoxy en Cj-C4, trifluoroalkyle en Cι-C , phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cι-C4 ou alkoxy en Cι-C4 ; ainsi que les sels des composés ci-dessus, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés et sels susmentionnés, on peut citer en particulier :
(a) ceux de formule (I) dans laquelle n=0, 1 ou 2, et leurs sels ;
(b) ceux de formule (I) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, et leurs sels ;
(c) ceux de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, et leurs sels ;
(d) ceux de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe de formule
Figure imgf000005_0001
où le couple (m, m')=(0,l) ou (0,2) ou (1,1) et Ré représente un groupe alkyle en Cι-C6, alcényle en C2-C6, benzyle ou benzyle substitué par un atome d'halogène, et leurs sels :
(e) ceux de formule (I) dans laquelle n=0 et — C fH — et R2 forment conjointement un groupe aza-bicyclo [2.2.2] octyle, en particulier un groupe 1 -aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yle, et leurs sels ;
(f) ceux de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe de formule (A) ou (B) où R=R -H, et leurs sels ;
(g) ceux de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe de formule (C) où R=R -H, et leurs sels ;
(h) ceux de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe de formule (D) où R=R'=H, et leurs sels ; et (i) ceux de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe de formule (C) où l'un parmi R et R' représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cι-C4 ou un groupe alkoxy en
Cι-C4, et leurs sels. Par ailleurs, parmi les composés et sels selon l'invention, préférence est actuellement donnée à : (j) ceux de formule (I) dans laquelle n=0 ; Rι=H ; R2 représente un groupe de formule
Figure imgf000006_0001
où le couple (m, m')=(l,l) ou (0,2) et Ré représente un groupe alkyle en Ci-
C5, alcényle en C2-C4, benzyle ou benzyle substitué par un atome d'halogène ; et Ar représente un groupe de formule (B), (C) ou (D) où l'un parmi R et R' représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cι-C4 ou alkoxy en Cι-C4, et leurs sels ;
(k) ceux de formule (I) dans laquelle n=0, 1 ou 2 ; Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4 ; R2 représente un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; et Ar a la même signification qu'au point (j) ci-dessus , et leurs sels ; et
(1) ceux de formule (I) dans laquelle n=0, — CH — et R2 forment conjointement un groupe 1 -aza-bicyclo [2.2.2] octyle et Ar a la même signification qu'au point (j) ci-dessus, et leurs sels.
La présente invention englobe également dans son domaine de protection tous les isomères possibles et mélanges d'isomères possibles des composés de formule (I), ainsi que les métabolites et les précurseurs métaboliques des composés de formule (I), c'est-à-dire des composés possédant une formule différente de la formule (I) mais qui, par administration à un être vivant, humain ou animal, sont convertis directement ou indirectement in vivo en composés de formule (I). Les sels des composés de l'invention comprennent les sels d'addition d'un acide minéral, par exemple l'acide nitrique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique ou phosphorique, ou d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, malique, furamique, maléique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, mandélique ou salicylique. La présente invention comprend en outre un procédé de préparation des composés de formule (I). Ce procédé comprend : - la formation d'un alcoolate à partir de l'alcool de formule :
HO-CH— (CH2)n— R2 ( II )
où n, Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), et - la réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I) et Z représente un groupe apte à être substitué par une réaction de substitution nucleophile, tel qu'un halogène (notamment le chlore) ou le groupe mésylate ou tosylate, avec l'alcoolate susmentionné.
La formation susvisée de l'alcoolate est de préférence effectuée par réaction de l'alcool (II) avec un hydrure métallique, en particulier un hydrure de métal alcalin tel que NaH par exemple ; cette réaction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant n'ayant pas d'influence néfaste sur ladite réaction, par exemple du toluène et à chaud (de préférence 80°C) et en atmosphère inerte (argon ou azote par exemple).
Quant à la réaction de l'alcoolate avec le composé de formule (III), elle peut être effectuée dans un solvant (toluène par exemple) et à chaud (reflux du solvant par exemple).
La salification des composés de formule (I) est réalisée par réaction avec un acide minéral ou organique, de préférence dans un solvant approprié et à chaud, suivie d'une cristallisation du sel par utilisation d'un bain glacé.
Les alcools de formule (II) sont connus et décrits dans la littérature ou peuvent être obtenus par des procédés connus. Ainsi par exemple, les N-alkyl-4-hydroxy-pipéridines sont préparées suivant des modes opératoires décrits dans J. Med. Chem., 23, p. 848-851, 1980 et J. Med. Chem., 36, P- 4121-4123, 1993. De même, les composés de formule (III) sont connus (voir par exemple J. Med. Chem. 1996, 39, pages 2068-2080 ; J. Med. Chem. 1997, 40, pages 1808-1819) ou peuvent être obtenus par des procédés connus. Ainsi la synthèse des dérivés chloropyrrolothienopyrazines peut être réalisée par formation du cycle pyrrolique selon la méthode de Clauson-Kass suivie d'une saponification pour obtenir l'acide. On forme ensuite l'azoture, suivant la réaction de Weinstock, qui subit un réarrangement de Curtius à chaud avec cyclisation de l'isocyanate sur le carbone α du pyrrole. On obtient alors le lactame. Le chloroimidate est obtenu par réaction avec l'oxychlorure de phosphore POCl3.
Figure imgf000008_0001
(A) (B)
La synthèse des chloropyridopyrrolopyrazines et chloropyrroloquinoxalines peut être effectuée par formation du cycle pyrrolique suivie d'une réduction du groupement nitro. La cyclisation est réalisée au moyen du phosgène en solution dans le toluène (20%).
Le chloroimidate est obtenu de la même manière que précédemment.
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
Quant à la synthèse des composés (III) où Z représente un groupe mésylate ou le tosylate, elle peut être réalisée par réaction des lactames correspondants avec le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de 4-méthyl-benzènesulfonyle, dans la pyridine.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention.
Préparation de la 5-méthanesulfonyl-ρyrrolo[1.2-a]thiéno[3.2-e]pyrazine [(III) ;
Z = mésylate, Ar = B où R = R' = H]
On mélange lg (5,3 mmoles, léq.) de 5-oxo-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine et 1,2g (11 mmoles, 2éq.) de chlorure de méthanesulfonyle dilué dans 10 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est porté à 60°C pendant 8 heures. La réaction est réalisée sous atmosphère inerte (argon).
Après 8 heures, on hydrolyse le mélange puis on extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau (2 fois) puis elle est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 78% (1,1g, huile rouge).
Figure imgf000009_0001
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 3.82 (s, 3H, H5.) ; 7.04 (dd, 3JH7H8 = 2.5 Hz, 3JH7H6 = 4.1 Hz, 1H, H7) ; 7.08 (dd, 3JH6H7 = 4.1 Hz, 4JH6H8 = 1 Hz, 1H, H6) ; 7.44 (d, 'jmm = 5.6 Hz, 1H, H3) ; 7.59 (d, 3JH2H3 = 5.6 Hz, 1H, H2) ; 8.16 (dd, 3JH8H7 = 4.1 Hz, 4JH8H6 = 1 Hz, 1H, H8).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 41.3 (C5.) ; 105.5 (C6) ; 115.5 (C7) ; 117.8 (C8) ; 118.4
(Cquat) ; 119.7 (C2) ; 124.0 (C3) ; 127.6 (Cquat) ; 134.5 (Cqu8t) ; 148.2 (Cquat).
Analyse (C20H23N3O5S). Préparation de la 5-(4-méthyl-benzènesulfonvD-Pyrrolo[1.2-a]thiéno[3.2-e1 pyrazine [(III) ; Z = tosylate, Ar = B où R = R' = H]
On mélange 2,5g (13 mmoles, léq.) de 5-oxo-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine et de 4,96g (26 mmoles, 2éq.) de chlorure de 4-méthyl-benzènesulfonyle dilué dans 30 ml de pyridine.
Le mélange réactionnel est porté à 65 °C pendant 8 heures sous atmosphère inerte. Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 67% (3,05g, huile rouge).
Figure imgf000010_0001
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 2.41 (s, 3H, Hπ-) ; 6.88 (m, 1H, H7) ; 6.98 (m, 1H, H6) ; 7.33 (d, 3JH3H2 = 5.3 Hz, 1H, H3) ; 7.49 (d, 3JH7.H6> = 7.8 Hz, 3JH9Ηιo- = 7.8 Hz, 2H, H7Η9.) ; 7.54 (d, 3JH2H3 = 5.3 Hz, 1H, H2) ; 8.0 (d, 3JH6Η7- = 7.8 Hz, 3Jm0 = 7.8 Hz, 2H, He-Hio ; 8.09 (m, 1H, H8).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 21.1 (Cn ; 105.2 (C6) ; 115.3 (C7) ; 117.6 (C8) ; 118.2 (Cquat) ; 119.6 (C2) ; 123.9 (C3) ; 127.6 (Cquat) ; 128.5 (C ,C9.) ; 130.0 (C6-,C10.) ; 133.1 (Cg.) ;134.4 (Cquat) ; 145.9 (C5.) ;147.5 (Cquat).
Analyse (C20H23N3O5S).
exemple 1 : 4-[(N-méthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthylpyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (1)
Figure imgf000010_0002
La préparation de l'alcoolate est effectuée à partir de lg (2,8 mmoles, 1,2 éq.) de 1- méthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, diluée dans 30 ml de toluène, et à laquelle on ajoute 0,85g (8,3 mmoles, 3 éq.) d'hydrure de sodium (dispersion à 60% dans une huile minérale). La solution obtenue est agitée sous atmosphère inerte et chauffée à 80°C pendant une heure ; on ajoute ensuite 0,71g(2,3 mmoles, 1 éq.) de 4-chloro-7-méthylpyrrolo[l,2- a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.
Après refroidissement, la solution est hydrolysée et évaporée sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée une fois à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite.
On obtient une huile orangée constituée par le composé recherché.
L'huile susmentionnée est dissoute dans de l'isopropanol, puis on ajoute 0,27g (2,3 mmoles, léq.) d'acide fumarique. La solution est chauffée à 80°C pendant une heure. Après refroidissement, le ballon est plongé dans un bain de glace ; le sel formé
(fumarate de l'intitulé ci-dessus) est alors filtré sur fritte, essoré avec de l'éther éthylique et séché en étuve.
On obtient le sel 1 avec un rendement de 30%(0,3g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.49 (m, 2H, H6.H9-) ; 1.84 (m, 2H, H6.H9-) ; 1.92 (m, 1H,
H5>) ; 2.38 (s, 3H, H7») ; 2.40 (s, 3H, H,o ; 3.05 (d, 2JRTHr = 2Jm-w =11.0 Hz, 2H, H Hβ ; 4.36 (d, 3JH4Η5" = 6.1 Hz, 2H, H_v) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.78 (m, 1Η, Η2) ; 6 6..8855 ((mm,, 11HH,, HH33)) ;; 77..2244 ((dd,, 33JJHH88HH99 == 88..00 HHzz,, 11HH,, HH88)) ;; 7.46 (m, 1H, H6) ; 8.06 (d, 3JH8H9 8.0 Hz, 1H, H9) ; 8.31 (m, 1H, Hi) ; 8.6 (M, 2H, NH+).
13/
RMN 1JC (DMSO-d0) : δ ppm = 20.6 (C7») ; 26.6 (C6-, C9-) ; 33.2 (C5-) ; 43.8 (C,o ; 53.3 (C , C8-) ; 68.9 (C4.) ; 105.1 (C3) ; 113.0 (C2) ; 114.3 (C9) ; 116.5 (Ci) ; 118.2 (Cquat) ; 124.0 (Cquat) ; 126.2 (C8) ; 127.2 (C6) ; 134.3 (Cquat) ; 134.7 (Cquat ) ; 134.8 (CH=CH) ; 154.8 (Cquat) ; 167.5 (C=O).
Point de fusion = 212°C. IR (KBr) v cm-1 = 3423 (NH+) ; 2945 ;1715 (C=O) ; 1528 ; 1433.
Analyse (C22H27N3O5)
exemple 2 : 4-[(N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthylpyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate (2)
Figure imgf000012_0001
Selon le même mode opératoire, 2.75g (17.5 mmole, 1.1 éq.) de l-propyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 60 ml de toluène auxquels on ajoute 2.1g (52.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 3.44g (15.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- méthylpyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.
A l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 1.80g (15.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 2 est obtenu avec un rendement de 60% (4.30g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.88 (t, 3JHH = 7.3 Hz, 3H, H12>) ; 1.5-1.7 (m, 4H, H, r, H6>H9.) ; 1.88 (m, 2H, H6.H9.) ; 2.1 (m, 1H, H5-) ; 2.41 (s, 3H, H7-) ; 2.50 (m, 2H, H H8.) ; 2.64 (t, VHIOΉI Γ = 7-5 Hz, 2H, H10 ; 3.22 (m, 2H, H7Η8.) ; 4.40 (d, 3JH4>H5' = 6.1 Hz, 2H, H4 ; 6.58 (s, 2H, CH=CH) ; 6.78 (dd , 3JΗ2Ηι = 2.2 Hz, 3JH2H3 = 3.2 Hz, 1H, H2) ; 6.87 (d,
3JH2H3 = 3.2 Hz, 1H, H3) ; 7.23 (d, 3JH8H9 = 8.0 Hz, 1H, H8) ; 7.47 (m, 1H, H6) ; 8.20 (d, 3JH8H9 = 8.0 Hz, 1H, H9) ; 8.3 (s, 1H, H,) ; 9.0 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 11.3 (C12 ; 17.6 (C, ,.) ; 20.6 (C7 ») ; 26.3 (C6-, C9-) ; 33.6 (C5.) ; 51.2 (C , C8.) ; 57.9 (C,0.) ; 68.8 (C4.) ; 105.1 (C3) ; 112.9 (C2) ; 114.2 (C9) ;
116.4 (C,) ; 118.2 (Cqu„.) ; 124.0 (Cquat.) ; 126.2 (C8) ; 127.2 (C6) ; 134.3 (Cquat) ; 134.7 (Cquat.) ; 134.9 (CH=CH) ; 154.7 (Cquat.) ; 167.7 (C=O). Point de fusion = 206°C.
IR (KBr) v cm-1 = 3433 (NH+) ; 2971 ;1691 (C=O) ; 1526.
Analyse (C25H3ιN3O5)
exemple 3 : 4-[(N-pentylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthylpyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (3)
Figure imgf000013_0001
Le composé 3 est obtenu à partir de 3g (3.3 mmole, 1.2 éq.) de l-pentyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 20 ml de toluène, de 0.4g (10 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et de 0.6g (2.8 mmole, léq.) de 4-chloro-7-méthylpyrrolo[l,2- a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures. 0.32g (2.8 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés à l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, pour obtenir le sel.
Le produit 3 est isolé avec un rendement de 33% (0.48g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ pm = 0.87 (t, HHΉΠ- = 6.8 Hz, 3H, H14.) ; 1.2-1.3 (m, 4H, H12>H,3.) ; 1.38-1.5 (m, 4H, H6.H9-Hn.) ; 1.82 (m, 2H, H6Η9>) ; 1.9 (m, IH, H5.) ; 2.15 (m, 2H, H H8.) ; 2.41 (s, 3H, H7») ; 2.43 (m, 2H, H,0-) ; 3.0 (m, 2H, H7>H8-) ; 4.38 (d, 3JH4-H5- = 6.3 Hz, 2H, H4-) ; 4.85 (M, 2H, NH+) ; 6.56 (s, 2H, CH=CH) ; 6.77 (dd , 3JΗ2Ηι = 3.0 Hz, 3JH2H3 = 3.8 Hz, IH, H2) ; 6.84 (dd, 4JH3Hι = 1.4 Hz, 3JH3H2 = 3.0 Hz, IH, H3) ; 7.23 (d, 4JH8H6 = 1-7 Hz, 3JH8H9 = 8.3 Hz, IH, H8) ; 7.46 (d, 4JH6H8 = 1.7 Hz, IH, H6) ; 8.02 (d, 3JH9Hg = 8.3 Hz, IH, H9) ; 8.26 (dd, 4JH,H3 = 1.4 Hz, 3JH,H2 = 3.0 Hz, IH, H,).
RMN ,3C (DMSO-d6) : δ ppm = 13.8 (Cu-) ; 20.6 (C7 ») ; 21.8 (Cι3-) ; 24.1 (C,2.) ; 26.5 (C„ ; 28.7 (C6-, C9>) ; 33.7 (C5>) ; 51.4 (C , C8-) ; 56.4 (Cio ; 68.9 (C4-) ; 105.1 (C3) ; 112.9 (C2) ; 114.2 (C9) ; 116.5 (Ci) ; 118.2 (Cquat.) ; 124.0 (Cquat.) ; 126.2 (C8) ; 127.2 (C6) ; 134.3 (Cquat) ; 134.7 (Cquat.) ; 134.9 (CH=CH) ; 154.8 (Cquat.) ; 167.5 (C=O). Point de fusion = 202°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3434 (NH+) ; 2964 ;1709 (C=O) ; 1600 ; 1500.
Analyse (C27H35N3O5)
exemple 4 : 4-(l-aza-bicvclo[2.2.2]oct-3-yloxyV7-méthylpyrrolo[1.2-a]quinoxaline. fumarate (4)
Figure imgf000014_0001
Suivant le même protocole, 1.1g (8.6 mmole, 1.1 éq.) de 3-quinuclidinol sont dilués dans 50 ml de toluène auxquels on ajoute 1.05g (25.9 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 1.7g (7.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-méthylpyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, et on ajoute 0.45g (7.9 mmole, X éq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel. Le composé 4 est obtenu avec un rendement de 58% (1.7g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.58 (m, IH, H6-) ; 1.78 (m, 2H, H9.) ; 2.05 (m, IH, H6.) ; 2.33 (m, IH, H5.) ; 2.8-3.1 (m, 5H, H7>H8Ηι0.) ; 3.54 (dd, 3JH8Η4' = 8.4 Hz, 2JH8Η8' = 13.9 Hz, IH, H8.) ; 4.85 (M, 2H, NH+) ; 5.35 (m, IH, H4>) ; 6.44 (s, 2H, CH=CH) ; 6.79 (m, 1Η, Η2) ; 6.90 (m, IH, H3) ; 7.23 (d, 3JH8H9 = 8.1 Hz, IH, H8) ; 7.44 (m, IH, H6) ; 8.05 (d,
3JH9H8 = 8.1 Hz, IH, H9) ; 8.32 (m, IH, H,).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 18.3 (C6-) ; 20.6 (C -) ; 22.5 (C9-) ; 24.8 (C5.) ; 45.3 (C,o ; 46.1 (C7>) ; 54.4 (C8.) ; 70.6 (C4.) ; 105.3 (C3) ; 113.0 (C2) ; 113.8 (C9) ; 116.0 (C,) ; 118.2 (Cquat.) ; 123.7 (Cquat.) ; 125.9 (C8) ; 127.0 (C6) ;133.9 (Cquat.) ; 134.1 (Cquat.) ;
134.3 (CH=CH) ; 153.9 (Cquat.) ; 166.7 (C=O).
Point de fusion = 234°C. IR (KBr) v cm-1 = 3434 (NH+) ; 2964 ; 1709 (C=O) ; 1527 ; 1500.
Analyse (C2ιH24N3O7 2)
exemple 5 : 4-[(N-méthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-fluoropyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (5)
Figure imgf000015_0001
Comme précédemment, 0.6g (4.6 mmole, 1.5 éq.) de l-méthyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.56g (13.9 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.68g (3.1 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-fluoropyrrolo[l,2- a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.36g (3.1 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 5 est obtenu avec un rendement de 53% (4.30g, poudre marron).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.58 (m, 2H, H6>H9-) ; 1.85 (m, 2H, H6.H9>) ; 1.97 (m, IH, H5>) ; 2.47 (s, 3H, H,0-) ; 2.56 (m, 2H, H H8.) ; 3.18 (d, 2JHτuτ = 2JH8-H8- = 11.1 Hz, 2H, H7-H8 ; 4.35 (d, 3JH4Η5- = 5.7 Hz, 2H, H4>) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.76 (m, 1Η, Η2) ; 6.87 (m, IH, H3) ; 7.26 (dt, 3JH8H9 = VHSF = 8.6 Hz, 4JH8H6 = 2.3 Hz, IH, H8) ; 7.37 (dd, 4JH6H8 = 2.3 Hz, 3JH6F = 9.9 Hz, IH, H6) ; 8.18 (dd, 3JH9H8 = 8.6 Hz, 4JH9F = 5.4 Hz, IH,
H9) ; 8.32 (m, IH, H,) ; 9.2 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 26.3 (C6>, C9-) ; 33.0 (C5-) ; 43.4 (C, ) ; 53.0 (C7 C8.) ; 69.1 (C4.) ; 105.8 (C3) ; 112.5 (d, 2JCF = 24 Hz, C8) ; 112.7 (d, 2JCF = 24 Hz, C6) ; 113.2 (C2) ; 116.0 (d, 3JCF = 10 Hz, C9) ; 117.1 (C,) ; 117.9 (Cquat.) ; 123.0 (Cquat.) ; 134.9
(CH≈CH) ; 135.9 (d, 3JCF = 12 Hz, Cquat.) ; 155.6 (Cquat.) ; 159.4 (d, 'JcF = 240 Hz, Cquat) ; 167.4 (C=O). Point de fusion = 154°C.
IR (KBr) v cm'1 = 3436 (NH+) ; 2942 ;1699 (C=O) ; 1497.
Analyse (C22H24FN3O5)
exemple 6 : 4-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-fluoropyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate
Figure imgf000016_0001
Suivant le même protocole, lg (7.0 mmole, 2 éq.) de l-éthyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.84g (21 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.77g (3.5 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-fluoropyrrolo[l,2- a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.40g (3.5 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.
Le composé 6 est obtenu avec un rendement de 38% (0.62g, poudre marron).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.11 (t, VHI I ΉIO- = 6.3 Hz, 3H, Hn>) ; 1.58 (m, 2H, H6.H9.) ; 1.87 (d, 2JH6Η6- = 2JH9Η9> = 12.3 Hz, 2H, H6.H9.) ; 1.99 (m, IH, H5-) ; 2.45 (m, 2H, H,0>) ; 2.73 (m, 2H, H7-H8.) ; 3.22 (d, 2JH7Η7- = 2Jwm- = 10- Hz, 2H, H H8.) ; 4.37
(d, 3JH4Η5- = 5.0 Hz, 2H, H4.) ; 5.6 (M, 2H, NH+) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.79 (m, 1Η, Η2) ; 6.90 (m, IH, H3) ; 7.29 (m, IH, H8) ; 7.40 (d, 3JH6F = 9.6 Hz, IH, H6) ; 8.22 (m, IH,
Figure imgf000016_0002
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 9.7 (C,,-) ; 26.1 (C6>, C9-) ; 33.4 (C5>) ; 50.6 (C,o ; 50.7
(C7-, C8>) ; 69.1 (C4-) ; 105.8 (C3) ; 112.5 (d, 2JCF = 24 Hz, C8) ; 112.6 (d, 2JCF = 24 Hz, C6) ; 113.3 (C2) ; 116.0 (d, 3JCF = 10 Hz, C9) ; 117.1 (C,) ; 117.9 (Cqua,) ; 123.0 (Cquat.) ; 135.1 (CH=CH) ; 135.8 (d, 3JCF = 12 Hz, Cqua,.) ; 155.7 (Cquat.) ; 159.3 (d, 'JcF = 239 Hz, Cquat.) ; 167.9 (C=O). Point de fusion = 160°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3424 (NH+) ; 2496 ; 1704 (C=O) ; 1586 ; 1529 ; 1496.
Analyse (C23H28FN3O6)
exemple 7 : 4-[(N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-fluoropyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (7)
Figure imgf000017_0001
Le composé 7 est préparé à partir de 0.75g (4.8 mmole, 1.5 éq.) de l-propyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine, dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.57g (14.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.7g (3.2 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- fluoropyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures 1/2.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.37g (3.2 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 7 est obtenu avec un rendement de 54% (0.78g, poudre marron).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.84 (t,
Figure imgf000017_0002
= 7.2 Hz, 3H, H.2 ; 1.46-1.55 (m, 4H,
H6. H9Η11 ; 1.87 (d, 2JH6'H6' = 2JH9-H9' = 12.6 Hz, 2H, H6>H9>) ; 1.93 (m, IH, H5.) ; 2.28 (m, 2H, H H8.) ; 2.48 (m, 2H, H,0-) ; 3.09 (d, 2JH7Η7- = 2Jmm- = 11.3 Hz, 2H, H7Η8.) ; 4.36 (d, 3JH4-H5- = 6.1 Hz, 2H, H4 ; 6.48 (M, 2H, NH+) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.79 (m, 1Η, Η2) ; 6.89 (d, 3JH3H2 = 3.3 Hz, IH, H3) ; 7.28 (dt, 3JH8H9 = 3JH8F = 8.6 Hz, 4JH8H6 = 2.6 Hz, IH, H8) ; 7.39 (dd, 4JH6H8 = 2.5 Hz, 3JH6F ≈ 10.0 Hz, IH, H6) ; 8.22 (dd, 3JH9H8 = 8.9
Hz, 4JH9F = 5.4 Hz, IH, H9) ; 8.34 (m, IH, H,). RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 11.5 (Cι2-) ; 18.4 (Ci , •) ; 27.1 (C6>, C9-) ; 34.2 (C5-) ; 51.8 (Cr, C8.) ; 58.8 (Cio î 69.4 (C4>) ; 105.7 (C3) ; 112.4 (d, 2JCF = 24 Hz, C8) ; 112.5 (d, 2JCF = 24 Hz, C6) ; 113.2 (C2) ; 116.0 (d, 3JCF = 10 Hz, C9) ; 117.1 (C,) ; 117.9 (Cquat.) ; 123.0 (Cquat.) ; 134.9 (CΗ=CH) ; 135.7 (d, 3JCF = 12 Hz, CqUat.) ; 155.5 (Cquat.) ; 159.4 (d, 'JcF = 245 Hz, CqUat) ; 167.9 (C=O).
Point de fusion = 176°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3418 (NH+) ; 2965 ; 1700 (C=O) ; 1593 ; 1529 ; 1433.
Analyse (C24H28FN3O5)
exemple 8 : 4-[(N-allylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-fluoropyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (8)
Figure imgf000018_0001
Selon le même mode opératoire, 0.53g (3.4 mmole, 1.5 éq.) de l-allyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 60 ml de toluène auxquels on ajoute 0.41g
(10.2 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.5g (2.3 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- fluoropyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.
A l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0.26g (2.3 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 8 est obtenu avec un rendement de 50% (0.52g, poudre marron). RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.46 (m, 2H, H6- H9-) ; 1.81 (m, 2H, H6.H9-) ; 1.89 (m, IH, H5-) ; 2.16 (m, 2H, H7-H8.) ; 3.00 (d, 2JHrH7' = HS = 10.9 Hz, 2H, H H8.) ; 3.12 (d, VHIOΉI Γ = 6.1 Hz, 2H, H,0-) ; 4.36 (d, 3JH4Η5- = 6.1 Hz, 2H, H4.) ; 4.63 (M, 2H, NH+) ; 5.16-5.26 (m, 2H, Hι2-) ; 5.84 (m, IH, H„.) ; 6.55 (s, 2H, CH=CH) ; 6.80 (m, 1Η, Η2) ; 6.88 (m, IH, H3) ; 7.29 (dt, 3JH8H9 = 3JH8F = 8.5 Hz, 4JH8H6 = 2.5 Hz, IH, H8) ; 7.40 (dd,
4JH6H8= 2.5 Hz, 3JH6F= 10.0 Hz, IH, H6) ; 8.22 (dd, 3JH9H8 = 8.8 Hz, 4JH9F= 5.4 Hz, IH, H9) ; 8.36 (m, IH, H,).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 27.6 (C6., C9.) ; 34.4 (C5>) ; 52.0 (C , C8.) ; 60.3 (C,0.) ; 69.7 (Gr) ; 105.8 (C3) ; 112.5 (d, 2JCF = 23 Hz, C8) ; 112.7 (d, 2JCF = 23 Hz, C6) ;
113.3 (C2) ; 116.1 (d, 3JCF = 10 Hz, C9) ; 117.2 (C,) ; 117.9 (Cquat.) ; 119.0 (C,2>) ; 123.0 (CqUat.) ; 133.8 (C,,-) ; 134.5 (CH=CH) ; 135.9 (d, 3JCF = 11 Hz, Cquat.) ; 155.7 (Cquat.) ;
159.4 (d, 'Jcp = 240 Hz, Cquat.) ; 166.9 (C=O).
IR (KBr) v cm"1 = 3439 (NH+) ; 2957 ; 1711 (C=O) ; 1594 ; 1530 ; 1496.
Analyse (C24H26FN3O5)
exemple 9 : 4-(3-pipéridino-propyloxy)-7-fluoropyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate (9)
Figure imgf000019_0001
Comme précédemment, 0.65g (4.5 mmole, 2 éq.) de l-[3- hydroxypropyl]pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.54g
(13.5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.5g (2.3 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- fluoropyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.
A l'huile ainsi obtenue, diluée dans Fisopropanol, on ajoute 0.26g (2.3 mmole, léq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel. Le composé 9 est obtenu avec un rendement de 73% (0.73g, poudre marron).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.45 (m, 2H, H9-) ; 1.62 (m, 4H, H8>Hι0>) ; 2.11 (quint.,
3JH5-H4- = HS = 6.0 Hz, 2H, Hy) ; 2.80 (m, 4H, H7.Hn ; 2.88 (t, 3JH6Η5- = 6.0 Hz, 2H, H6-) ; 4.52 (t, 3JH Η5- = 6.0 Hz, 2H, H4>) ; 6.2 (M, 2H, NH+) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.80 (m, 1Η, Η2) ; 6.90 (d, 3JH3H2 = 3.6 Hz, IH, H3) ; 7.28 (dt, 3JH8H9 = 3JH8F = 8.7 Hz, 4JH8H6 = 2.2 Hz, IH, Hβ) ; 7.41 (dd, 4JH6H8 = 2.2 Hz, 3JH6F = 9.9 Hz, IH, H6) ; 8.22 (dd, 3JH9H8 = 8.8 Hz, 4JH9F = 5.4 Hz, IH, H9) ; 8.37 (m, IH, Hi).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 22.6 (C9.) ; 23.7 (C8-, Cr) ; 24.2 (C5.) ; 52.6 (C , C r) ; 53.8 (C6.) ; 63.7 (C., ; 105.8 (C3) ; 112.5 (d, 2JCF = 24 Hz, C8) ; 112.7 (d, 2JCF = 24 Hz, C6) ; 113.2 (C2) ; 116.0 (d, 3JCF = 11 Hz, C9) ; 117.1 (C,) ; 117.9 (Cquat) ; 123.0 (Cquat) ; 134.7 (CH=CH) ; 135.8 (d, 3JCF = 11 Hz, Cquat) ; 155.5 (Cquat) ; 159.4 (d, 'Jcr = 240 Hz,
Cquat ) ; 167.4 (C=O).
Point de fusion = 181°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3430 (NH+) ; 2944 ; 1719 (C=O) ; 1593 ; 1498 ;1433.
Analyse (C23H26FN3O5) exemple 10 : 4-(2-pipéridino-éthyloxy)-7-fluoropyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate (10)
Figure imgf000021_0001
D'après la même procédure, 0.58g (4.5 mmole, 2 éq.) de l-[2- hydroxyéthyl]pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.54g (13.5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.5g (2.3 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- fluoropyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures 1/2.
A l'huile ainsi obtenue, diluée dans l'isopropanol, on ajoute 0.26g (2.3 mmole, léq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel. Le composé 10 est obtenu avec un rendement de 75% (0.73g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.36 (m, 2H, H8>) ; 1.54 (m, 4H, H7-H9-) ; 2.75 (m, 4H, H6.H,o-) ; 3.02 (t, 3JH5Η4- = 5.3 Hz, 2H, H5-) ; 4.65 (t, 3JH4-H5' = 5.3 Hz, 2H, H ) ; 5.1 (M, 2H, NH+) ; 6.50 (s, 2H, CH=CH) ; 6.76 (m, 1Η, Η2) ; 6.85 (d, 3JH3H2 = 3.9 Hz, IH, H3) ; 7.25 (dt, 3JH8H9 = VHSF - 9.0 Hz, 4JH8H6 = 2.7 Hz, IH, H8) ; 7.36 (dd, 4JH6H8 = 2.7 Hz, 3JH6F
= 10.0 Hz, IH, H6) ; 8.17 (dd, 3JH9H8 = 9.0 Hz, 4JH9F= 5.3 Hz, IH, H9) ; 8.31 (m, IH, Hi).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 22.8 (C8.) ; 24.3 (C , C9-) ; 53.5 (C6-, Co ; 55.9 (C5>) ; 62.3 (C4>) ; 105.9 (C3) ; 112.6 (d, 2JCF = 23 Hz, C8) ; 112.7 (d, 2JCF = 24 Hz, C6) ; 113.3 (C2) ; 116.0 (d, 3JCF = 10 Hz, C9) ; 117.2 (C) ; 117.9 (Cqua,) ; 123.0 (Cquat) ; 134.5
(CH=CH) ; 135.8 (d, 3JCF = 11 Hz, Cquat) ; 155.3 (Cquat) ; 159.4 (d, ]JcF = 240 Hz, Cquat) ; 167.0 (C=O).
Point de fusion = 178°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3435 (NH+) ; 2952 ; 1726 (C=O) ; 1594 ; 1434.
Analyse (C22H24FN3O5) exemple 11 : 4-(2-morpholino-éthyloxy)-7-fluoropyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate (11)
Figure imgf000022_0001
Le composé 11 est obtenu comme suit, 0.59g (4.5 mmole, 2 éq.) de l-[2- hydroxyéthyl]morpholine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.54g (13.5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.5g (2.3 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- fluoropyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.
L'huile ainsi obtenue est diluée dans l'isopropanol, on ajoute 0.26g (2.3 mmole, léq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel. Le composé 11 est obtenu avec un rendement de 61% (0.60g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 2.52 (m, 4H, H6Η9 ; 2.80 (t, 3JHyH4- = 5.5 Hz, 2H, H5-) ; 3.56 (m, 4H, H7>H8.) ; 4.63 (t, 3JH Η5' = 5.5 Hz, 2H, H4>) ; 6.22 (M, 2H, NH ; 6.61 (s, 2H, CH=CH) ; 6.81 (m, 1Η, Η2) ; 6.87 (d, 3JH3H2 = 3.9 Hz, IH, H3) ; 7.29 (dt, 3JH8H9 = 3JH8F = 9.0 Hz, 4JH8H6 = 2.8 Hz, IH, H8) ; 7.41 (dd, 4JH6H8 = 2.8 Hz, 3JH6F = 9.9 Hz, IH, H6) ; 8.22
(dd, 3JH9H8 = 9.0 Hz, 4JH9F = 5.4 Hz, IH, H9) ; 8.37 (m, IH, H,).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 53.5 (C6-, C9-) ; 56.5 (Cy) ; 63.2 (C4>) ; 66.1 (C7-, C8.) ; 105.8 (C3) ; 112.6 (d, 2JCF = 24 Hz, C8) ; 112.7 (d, 2JCF = 24 Hz, C6) ; 113.3 (C2) ; 116.1 (d, 3JCF = 11 Hz, C9) ; 117.2 (C,) ; 118.0 (Cquat.) ; 123.0 (Cquat.) ; 134.0 (CH=CH) ; 135.8
(d, 3JCF = 11 Hz, Cquat.) ; 155.5 (Cquat.) ; 159.4 (d, 'JCF = 240 Hz, Cquat.) ; 166.0 (C=O).
Point de fusion = 157°C
IR (KBr) v cm'1 = 3437 (NH+) ; 2928 ; 1723 (C=O) ; 1594 ; 1533 ; 1434.
Analyse (C2ιH22FN3O6) exemple 12 : 4-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-chloropyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (12)
Figure imgf000023_0001
Selon le protocole précédent, lg (7.0 mmole, 2 éq.) de l-éthyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 50 ml de toluène auxquels on ajoute 0.84g (21 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.83g (3.5 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-chloropyrrolo[l,2- a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.
A l'huile ainsi obtenue, diluée dans l'isopropanol, on ajoute 0.41g (3.5 mmole, léq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel. Le composé 12 est obtenu avec un rendement de 51% (0.82g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.10 (t, VHI ΓHIO- = 7.0 Hz, 3H, H„.) ; 1.54 (m, 2H, H6Η9.) ; 1.87 (m, 2H, H6.H9-) ; 1.98 (m, IH, Hy) ; 2.40 (m, 2H, H H8>) ; 2.68 (q, VHIO-HI Γ = 7.0 Hz, 2H, Hio ; 3.18 (d, 2JH7.H7- = HSΉS- = 10.8 Hz, 2H, H H8.) ; 4.38 (d, 3JH4Η5- = 6.0 Hz, 2H, H4>) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.83 (m, 1Η, Η2) ; 6.92 (d, 3JH3H2 = 3.5 Hz, IH,
H3) ; 7.44 (dd, 3JH8H6 = 2.2 Hz, 3JH8H9 = 8.7 Hz, IH, H8) ; 7.65 (d, 3JH6H8 = 2.2 Hz, IH, H6) ; 8.22 (d, 3JH9H8 = 8.7 Hz, IH, H9) ; 8.40 (m, IH, H ; 9.5 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 10.5 (d ; 26.8 (C6-, C9>) ; 33.9 (Cy) ; 51.1 (Co ; 51.2 (C7-, C8.) ; 69.4 (C4-) ; 106.0 (C3) ; 113.6 (C6) ; 116.3 (C2) ; 117.4 (C8) ; 118.1 (C9) ; 125.0
(C) ; 126.3 (Cqua,.) ; 129.1 (Cquat.) ; 134.7 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat.) ; 155.6 (Cquat.) ; 167.1 (C=O).
Point de fusion = 176°C.
IR (KBr) v cm'1 = 3431 (NH+) ; 2943 ;1719 (C=O) ; 1528 ; 1434.
Analyse (C23H26ClN3O5) exemple 13 : 4-[(N-butvlpipéridin-4-vl)-méthoxv1-7-chloropvrrolori,2-a]quinoxaline. fumarate (13)
Figure imgf000024_0001
Le composé 13 est obtenu à partir de lg (5.8 mmole, 1.5 éq.) de l-butyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine, dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.70g (17.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.92g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- chloropyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
L'huile ainsi obtenue est diluée dans l'isopropanol, on ajoute 0.23g (1.9 mmole, Vi éq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel.
Le composé 13 est obtenu avec un rendement de 45% (0.75g, poudre marron).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.87 (t, HΠ = 7.3 Hz, 3H, H0.) ; 1.26 (sext., 3JH,2-Hi3- = 3^HI2-HI Γ = 7.6 Hz, 2H, H,2.) ; 1.4-1.6 (m, 4H, H„> H6Η9.) ; 1.82 (m, 2H, H6>H9 ; 1.92 (m, IH, Hy) ; 2.23 (m, 2H, H H8.) ; 2.50 (m, 2H, H,0>) ; 3.07 (d, 2JH7Η7- =
2JH8Η8- = 11-5 Hz, 2H, HrHg.) ; 4.36 (d, 3JH4-H5> = 6.3 Hz, 2H, H4.) ; 4.5 (M, 2H, NH+) ; 6.50 (s, 2H, CH=CH) ; 6.82 (m, 1Η, Η2) ; 6.91 (d, 3JH3H2 = 3.9 Hz, IH, H3) ; 7.45 (dd, HSHÔ = 2.2 Hz, 3JH8H9 = 8.7 Hz, IH, H8) ; 7.64 (d, 3JH6H8 = 2.2 Hz, IH, H6) ; 8.21 (d, 3JH9H8 = 8.7 Hz, IH, H9) ; 8.39 (m, IH, H,).
RMN ,3C (DMSO-d6) : δ ppm = 13.7 (C,3-) ; 20.0 (Cr) ; 27.3 (C6-, C9>) ; 30.7 (Cr) ; 34.3 (Cy) ; 52.1 (Cr, C8.) ; 56.9 (C,o ; 69.6 (C4.) ; 106.0 (C3) ; 113.6 (C6) ; 116.2 (C2) ; 117.3 (C8) ; 118.1 (C9) ; 125.0 (C,) ; 126.2 (Cquat.) ; 129.1 (Cqua,.) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.7
(Cquat.) ; 155.6 (Cqua,.) ; 167.5 (C=O).
Point de fusion = 164°C. IR (KBr) v cm"1 = 3426 (NH+) ; 2957 ; 2929 ; 1616 (C=O) ; 1528 ; 1434.
Analyse (C23H28ClN3O3)
exemple 14 : 4-[ N-pentvlpipéridin-4-vl -méthoxv]-7-chloropvrrolori,2-a1quinoxaline. fumarate (14)
Figure imgf000025_0001
Comme précédemment, lg (5.4 mmole, 1.5 éq.) de l-pentyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.65g (16.2 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.85g (3.6 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-chloropyrrolo[l,2- a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.42g (3.6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 14 est obtenu avec un rendement de 64% (1.15g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.85 (t, HHΉΠ- = 7.1 Hz, 3H, H .) ; 1.2-1.3 (m, 4H, HI 2ΗI3.) ; 1.4-1.6 (m, 4H, Hip H6.H9.) ; 1.85 (m, 2H, H6Η9>) ; 1.97 (m, IH, H5-) ; 2.41 (m, 2H, H Hg.) ; 2.61 (t, VFΠOΉI Γ = 7.0 Hz, 2H, H,0.) ; 3.18 (d, 2JH7Η7- = 2JH8Η8' = 11.1 Hz, 2H, H Hβ ; 4.37 (d, 3JH4Η5' = 6.0 Hz, 2H, H4.) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 6.82 (m, 1Η, Η2) ; 6.92 (d, 3JH3H2 = 3.4 Hz, IH, H3) ; 7.45 (dd, 3JH8H6 = 2.1 Hz, 3JH8H9 = 8.7 Hz, IH, H8) ; 7.64 (d, 3JH6H8 = 2.1 Hz, IH, H6) ; 8.21 (d, 3JH9H8 = 8.8 Hz, IH, H9) ; 8.39 (m, IH,
Figure imgf000025_0002
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 13.8 (C,4>) ; 21.8 (C13 ; 24.4 (C,r) ; 26.8 (C ) ; 28.7 (C6-, C9.) ; 33.9 (Cy) ; 51.7 (Cr, C8.) ; 56.7 (Co ; 69.3 (C4-) ; 106.0 (C3) ; 113.6 (C6) ;
116.2 (C2) ; 117.4 (C8) ; 118.1 (C9) ; 125.1 (C,) ; 126.2 (Cquat.) ; 129.1 (Cquat.) ; 134.7 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat.) ; 155.6 (Cquat.) ; 167.1 (C=O). Point de fusion = 184°C.
IR (KBr) v cm-1 = 3437 (NH+) ; 2955 ; 2520 ; 1704 (C=O) ; 1582 ; 1432.
Analyse (C26H32ClN3O5)
exemple 15 : 4-[(N-allylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-chloropyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (15)
Figure imgf000026_0001
D'après la même procédure, lg (6.4 mmole, 1.5 éq.) de l-allyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 50 ml de toluène auxquels on ajoute 0.77g (19.2 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 1.02g (4.3 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-chloropyrrolo[l,2- a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.5g (4.3 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.
Le composé 15 est obtenu avec un rendement de 54% (1.1g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.65 (m, 2H, H6-H9.) ; 1.98 (m, 2H, H H8.) ; 2.12 (m, IH, Hy) ; 2.89 (m, 2H, H7>H8.) ; 3.40 (d, 2JH7Η7- = 2Jm>m- = 11.1 Hz, 2H, H7-H8.) ; 3.67 (d, HIOΉI Γ = 6.1 Hz, 2H, H,0.) ; 4.38 (d, 3JH4Ηy = 5.2 Hz, 2H, H4.) ; 5.46 (m, 2H, Hι2-) ;
5.91 (m, IH, Hi ,.) ; 6.61 (s, 2H, CH=CH) ; 6.7 (M, 2Η, NH+) ; 6.81 (m, IH, H2) ; 6.90 (m, IH, H3) ; 7.43 (d, 3JH8H9 = 8.3 Hz, IH, H8) ; 7.60 (m, IH, H6) ; 8.17 (d, 3JH9H8 = 8.6 Hz, IH, H9) ; 8.35 (m, IH, H,).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 25.5 (C6-, C9-) ; 32.7 (Cy) ; 50.7 (C , C8.) ; 57.9 (CoO
68.7 (G,-) ; 106.0 (C3) ; 113.6 (C6) ; 116.2 (C2) ; 117.4 (C8) ; 118.1 (C9) ; 124.2 (C2.) 125.0 (C) ; 126.2 (Cquat.) ; 128.1 (C, r) ; 129.1 (Cquat.) ; 134.2 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat) 155.6 (Cquat ) ; 166.3 (C≈O). Point de fusion = 130°C.
IR (KBr) v cm"' = 3432 (NH+) ; 2922 ; 2644 ; 1718 (C=O) ; 1674 ; 1529.
Analyse (C2 H26ClN3O5)
exemple 16 : 4-('l-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-vloxv)-7-chloropvrrolori,2-a]quinoxaline, fumarate (16)
Figure imgf000027_0001
Selon la même méthode, lg (7.9 mmole, 2 éq.) de 3-quinuclidinol sont dilués dans 40 ml de toluène auxquels on ajoute 0.94g (23.7 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et
0.94g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-chloropyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.23g (1.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 16 est obtenu avec un rendement de 70% (1.08g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.55 (m, IH, H6.) ; 1.75 (m, 2H, H9>) ; 2.02 (m, IH, H6.) ; 2.29 (m, IH, Hy) ; 2.8-3.1 (m, 5H, H H8.HιO0 ; 3.54 (dd, HS-FW = 8.1 Hz, 2JH8Η8- = 13.7 Hz, IH, H8.) ; 4.1 (M, 2H, NH+) ; 5.33 (m, IH, H4.) ; 6.46 (s, 2H, CH=CH) ; 6.85 (m, 1Η, Η2) ; 6.96 (m, IH, H3) ; 7.47 (d, 3JH8H9 = 8.6 Hz, IH, H8) ; 7.63 (m, IH, H6) ; 8.22 (d,
3JH9H8 = 8.6 Hz, IH, H9) ; 8.40 (m, IH, Hi).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm - 18.7 (C6-) ; 23.2 (C9.) ; 24.8 (CO ; 45.6 (CoO ; 46.5 (Cr) ; 54.8 (CO ; 70.6 ( O ; 106.0 (C3) ; 113.5 (C6) ; 116.1 (C2) ; 117.2 (C8) ; 118.2 (C9) ; 124.9 (C,) ; 126.2 (Cquat) ; 129.1 (Cquat.) ; 134.2 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat ) ; 154.9
(CÛUat.) ; 166.1 (C≈O). Point de fusion > 250°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3431 (NH4 ; 3121 ; 2946 ; 1699 (C=O) ; 1599 ; 1528 ; 1438.
Analyse (C20H20C1N3O3)
exemple 17 : 4-(2-pipéridino-éthyloxy)-7-chloropyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate (17)
Figure imgf000028_0001
Suivant le protocole précédent, lg (7.7 mmole, 2 éq.) de l-[2-hydroxyéthyl] -pipéridine sont dilués dans 50 ml de toluène auxquels on ajoute 0.93g (23.1 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.92g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-chloropyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.45g (3.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 17 est obtenu avec un rendement de 53% (0.91g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.42 (m, 2H, H80 ; 1.59 (m, 4H, H H90 ; 2.79 (m, 4H, H6.H,oO ; 3.06 (t, 3JH4'Hy = 5.4 Hz, 2H, H5.) ; 4.69 (t, 3JH4-H5- = 5.4 Hz, 2H, H_r) ; 6.54 (s, 2H, CH=CH) ; 6.82 (m, 1Η, Η2) ; 6.90 (m, IH, H3) ; 7.44 (d, 3JH8H9 = 8.6 Hz, IH, H8) ; 7.62 (m, IH, H6) ; 8.19 (d, 3JH8H9 = 8.6 Hz, IH, H9) ; 8.37 (m, IH, H.) ; 8.5 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 22.8 (C80 ; 24.2 (Cr, C90 ; 53.4 (C6-, CoO ; 55.8 (Cy) ; 62.3 (CO ; 106.1 (C3) ; 113.6 (C6) ; 116.2 (C2) ; 117.4 (C8) ; 118.1 (C9) ; 125.1 (C) ; 126.3 (Cqua«) ; 129.1 (Cqu,t) ; 134.5 (Œ=CH) ; 135.6 (Cquat) ; 155.2 (Cquat) ; 167.0 (C=O).
Point de fusion = 180°C. IR (KBr) v cm"1 = 3464 (NH+) ; 2954 ;1707 (C=O) ; 1530.
Analyse (C22H24ClN3O5)
exemple 18 : 4-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthoxypyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (18)
Figure imgf000029_0001
Selon le même mode opératoire, lg (6.7 mmole, 1.25 éq.) de l-éthyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 70 ml de toluène auxquels on ajoute 0.65g (20.2 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 1.25g (5.4 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.46g (5.4 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 18 est obtenu avec un rendement de 35% (0.52g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.12 (t, VHUΉIO- = 7.0 Hz, 3H, Hι r) ; 1.59 (m, 2H, H6-H9.) ; 1.88 (m, 2H, H6Η90 ; 2.01 (m, IH, H50 ; 2.51 (m, 2H, H7-H8.) ; 2.76 (q, 3JHH = 7.0 Hz, 2H, H,o0 ; 3.25 (d, 2JH7.H7- = HSΉS' = 11.1 Hz, 2H, H H80 ; 3.88 (s, 3H, H7 ») ; 4.37 (d, 3JH4Η5- = 5.8 Hz, 2H, H40 ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.75 (m, 1Η, Η2) ; 6.84 (m, IH, H3) ; 6.9 (M, 2H, NH+) ; 7.01 (d, 3JH8H9 = 8.7 Hz, IH, H8) ; 7.14 (m, IH, H6) ; 8.08 (d, 3JH9H8 = 8.7 Hz, IH, H9) ; 8.28 (m, IH, H,).
RMN ,3C (DMSO-d6) : δ ppm = 10.1 (Cr) ; 26.5 (C6>, C9-) ; 33.7 (Cy) ; 50.9 (C , CO 55.5 (CrO ; 62.0 (CoO ; 69.0 (CO ; 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.8 (C2) ; 113.2 (C8)
115.4 (C9) ; 116.4 (C,) ; 117.8 (Cquat.) ; 120.3 (Cqua,.) ; 134.8 (CH=CH) ; 135.6 (Cquat) 155.2 (Cqua,.) ; 156.9 (Cquat.) ; 167.5 (C=O). Point de fusion = 184°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3433 (NH+) ; 2947 ;1717 (C=O) ; 1600 ; 1499.
Analyse (C24H29N3O6)
exemple 19 : 4-f(N-propvlpipéridin-4-ylVméthoxv]-7-méthoxvpmolori.2-a]quinoxaline, fumarate (19)
Figure imgf000030_0001
Comme précédemment, 1.01g (6.4 mmole, 1.5 éq.) de 1 -propyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.77g (19.3 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et lg (4.3 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-méthoxypyrrolo[l,2- a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.50g (4.3 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 19 est obtenu avec un rendement de 40% (0.80g, poudre jaune).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.85 (t, 3JHιrHιr = 7.3 Hz, 3H, Hi ) ; 1.54 (m, 2H, H,,0 ; 1.56 (m, 2H, H6Η90 ; 1.86 (m, 2H, H6Η90 ; 1.98 (m, IH, H50 ; 2.44 (m, 2H, H7Η80 ; 2.60 (t, VHIOΉI Γ = 7.3 Hz, 2H, H,o0 ; 3.19 (d, 2JH7Η7- = 2JH8Η8- = 11.7 Hz, 2H, H7Η80 ; 3.82 (s, 3H, HrO ; 4.36 (d, 3JH -H5' = 6.3 Hz, 2H, H,0 ; 4.8 (M, 2H, NH+) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.75 (dd, 3JΗ2Η1 = 2.7 Hz, 3JH2H3 = 3.9 Hz, IH, H2) ; 6.84 (dd, 4JH3Hι = 1.3 Hz, 3JH3H2 = 3.9 Hz, IH, H3) ; 7.01 (dd, 4JH8H6 = 2.9 Hz, 3JH8H9 = 8.9 Hz, IH, H8) ; 7.14 (d,
4JH6H8 = 2.9 Hz, IH, H6) ; 8.09 (d, 3J H9H8 8.9 Hz, IH, H9) ; 8.28 (dd, 4JH1H3 = 1.3 Hz,
Figure imgf000030_0002
RMN ,3C (DMSO-d6) : δ ppm = 11.4 (Cr) ; 18.0 (C r) ; 26.8 (C6>, C9.) ; 33.9 (Cy) ; 51.6 (C , CO ; 58.4 (CoO ; 69.1 (CO ; 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ;112.8 (C2) ; 113.2 (C8) ; 115.4 (C9) ; 116.4 (C) ; 117.8 (Cquat ) ; 120.3 (Cquat ) ; 134.7 (CH=CH) ; 135.6 (Cquat) ; 155.2 (Cquat) ; 156.9 (Cquat) ; 167.2 (C=O).
Point de fusion = 182°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3445 (NH+) ; 2967 ;1705 (C=O) ; 1502.
Analyse (C25H3]N3O6)
exemple 20 : 4-[(N-butylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthoxypyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (20)
Figure imgf000031_0001
D'après le même mode opératoire, 1.1g (6.4 mmole, 1.5 éq.) de l-butyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.77g
(19.3 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et lg (4.3 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.50g (4.3 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 20 est obtenu avec un rendement de 41% (0.85g, poudre jaune). RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.87 (t, 3JHι3Ηi2- = 7.3 Hz, 3H, H,3-) ; 1.27 (q, 3JHι2-Hi3> = 3JH,rmr = 7.3 Hz, 2H, H,r) ; 1.48 (m, 4H, H6. H9>H„0 ; 1.82 (m, 2H, H6-H90 ; 1.84 (m, IH, Hy) ; 2.39 (m, 2H, H H8.) ; 2.50 (m, 2H, H,o0 ; 3.10 (m, 2H, H H80 ; 3.85 (s, 3H, H7") ; 4.36 (d, 3JH -Hy = 6.3 Hz, 2H, H40 ; 4.8 (M, 2H, NH+) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 6.76 (dd, 3JΗ2Ηι = 2.3 Hz, 3JH2H3 ≈ 4.1 Hz, IH, H2) ; 6.84 (dd, 4JH3Hι = 1.1 Hz, 3JH3H2 = 4.1 Hz, IH, H3) ; 7.02 (dd, 4JH8H6 = 2.8 Hz, 3JH8H9 = 9.0 Hz, IH, H8) ; 7.14 (d, 4JH6H8 = 2.8 Hz, IH, H6) ; 8.10 (d, 3JH9H8 = 9.0 Hz, IH, H9) ; 8.29 (m, IH, Hi).
RMN ,3C (DMSO-d6) : δ ppm = 13.7 (C30 ; 19-8 (Cr) ; 26.7 (C6-, C9-, dO ; 33.9 (Cy) 51.6 (C , O ; 55.5 (C7>0 ; 69.1 (CO ; 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ;112.8 (C2) ; 113.2 (C8)
115.4 (C9) ; 116.4 (C) ; 117.8 (Cquat.) ; 120.3 (Cquat.) ; 134.8 (CH=CH) ; 135.6 (CquatO 155.2 (Cquat.) ; 156.9 (Cquat.) ; 167.4 (C=O).
Point de fusion = 186°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3416 (NH+) ; 2960 ;1704 (C=O) ; 1501.
Analyse (C26H33N3O6)
exemple 21 : 4-[(N-benzylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthoxypyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (21)
Figure imgf000032_0001
En procédant de la même manière, 1.41g (6.9 mmole, 2 éq.) de l-benzyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 60 ml de toluène auxquels on ajoute 0.82g
(20.7 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.8g (3.4 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.40g (3.4 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 21 est obtenu avec un rendement de 65% (1.15g, poudre écrue).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.41 (m, 2H, H6>H90 ; 1.81 (m, 2H, H6.H90 ; 1.88 (m, IH, Hy) ; 2.13 (m, 2H, H H80 ; 2.93 (d, 2JH7-H7- = 2JH8Η8' = 11.1 Hz, 2H, H H80 ; 3.59 (s, 2H, Hio ; 3.83 (s, 3H, H7») ; 4.35 (d, 3JH -H5' = 6.1 Hz, 2H, H40 ; 5.2 (M, 2H, NH+) ; 6.58 (s, 2H, CH=CH) ; 6.75 (m, 1Η, Η2) ; 6.83 (m, IH, H3) ; 7.01 (dd, 4JH8H6 = 2.3 Hz, 3JH8H9 = 8.9
Hz, IH, H8) ; 7.12-7.33 (m, 5H, HPh) ; 7.14 (d, 4JH6H8 = 2.3 Hz, IH, H6) ; 8.09 (d, 3JH9H8 = 8.9 Hz, IH, H9) ; 8.28 (m, IH, H,).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 25.4 (C6-, CV) ; 34.8 (C5.) ; 52.7 (C7-, C8.) ; 55.4 (C7») ; 58.6 (CoO ; 69.6 (CO ; 104.9 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.7 (C2) ; 113.2 (C8) ; 115.3 (C9) ;
116.3 (Ci) ; 117.8 (Cquat.) ; 120.3 (Cquat.) ; 127.0, 128.7, 129.2, 131.0, 133.3, 135.2 (6CPh) ; 134.1 (CH=CH) ; 135.6 (Cquat.) ; 155.2 (Cquat.) ; 156.9 (Cquat) ; 166.2 (C=O).
Point de fusion = 159°C.
IR (KBr) v cm'1 = 3421 (NH+) ; 2949 ;1708 (C=O) ; 1600 ; 1528 ; 1498.
Analyse (C29H3ιN3O6)
exemple 22 : 4- rN-(4-fluorobenzylVpipéridin-4-vl)-méthoxv]-7-méthoxypvrrolo 2- a]quinoxaline, fumarate (22)
Figure imgf000033_0001
Suivant le protocole précédent, lg (4.5 mmole, 1.5 éq.) de l-(4-fluorobenzyl)-4- hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 40 ml de toluène auxquels on ajoute 0.53g
(13.5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.7g (3.0 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.34g (3.0 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 22 est obtenu avec un rendement de 37% (0.6g, poudre écrue).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.42 (m, 2H, H6.H90 ; 1.81 (m, 2H, H6Η9.) ; 1.87 (m, IH,
H5.) ; 2.19 (m, 2H, H H8.) ; 2.94 (d, 2JHTHT = 2JH8Η8- = 10.0 Hz, 2H, H7Η80 ; 3.63 (s, 2H, Hio ; 3.82 (s, 3H, H7») ; 4.34 (d, 3JH4Η5- = 5.3 Hz, 2H, H_v) ; 6.5 (M, 2H, NH+) ; 6.59 (s, 2H, CH=CH) ; 6.75 (m, 1Η, Η2) ; 6.83 (m, IH, H3) ; 7.0 (m, IH, H8) ; 7.1-7.5 (m, 5H,
4HPh H6) ; 8.08 (d, 3JH9H8 = 8.8 Hz, IH, H9) ; 8.27 (m, IH, Hj).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 25.5 (C6-, CO ; 34.5 (CO ; 52.0 (C , O ; 55.5 (C7'0 ; 60.4 (CoO ; 69.4 (CO ; 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.8 (C2) ; 113.2 (C8) ; 115.0 (d, 2JCF = 21 Hz, 2CPh) ; 115.4 (C9) ; 116.4 (C) ; 117.8 (Cquat) ; 120.3 (Cquat) ; 131.4 (d, 3JCF = 8 Hz, 2CPh) ; 132.5 (CPh) ; 134.3 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat) ; 155.2 (Cquat) ; 156.9 (Cquat) ; 161.6 (d, 'Jcp = 243 Hz, CPh) ; 166.6 (C=O).
Point de fusion = 181 °C.
IR (KBr) v cm'1 = 3421 (NH+) ; 2951 ;1704 (C=O) ; 1602 ; 1529 ; 1498 ; 1433.
Analyse (C29H30FN3O6) exemple 23 : 4-[(N-allylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthoxypyrrolo[ 1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (23)
Figure imgf000035_0001
Le composé 23 est préparé selon la méthode précédente; 0.8g (5.3 mmole, 1.5 éq.) de l-allyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 40 ml de toluène auxquels on ajoute 0.62g (16.5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.8g (3.4 mmole, 1 éq.) de 4- chloro-7-méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures. L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.40g (3.4 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 23 est obtenu avec un rendement de 26% (0.42g, poudre écrue).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.59 (m, 2H, H6Η90 ; 1.92 (m, 2H, H6Η90 ; 2.02 (m, IH, H50 ; 2.51 (m, 2H, H7>H80 ; 3.20 (d, 2JH7.H7- = 2JH8-H8- = 10.8 Hz, 2H, H H80 ; 3.37 (d, VHIOΉI Γ = 6.1 Hz, 2H, H,o0 ; 3.88 (s, 3H, H7») ; 4.42 (d, 3JH4Ηy = 5.7 Hz, 2H, H4>) ; 5.35
(m, IH, H12 ; 5.93 (m, IH, H.r) ; 6.62 (s, 2H, CH=CH) ; 6.80 (m, 1Η, Η2) ; 6.89 (m, IH, H H33)) ;; 77..0066 ((dd,, 33JJHH88HH99 == 88..66 HHzz,, IIHH,, HH88)) ;; 77.19 (m, IH, H6) ; 8.13 (d, 3JH9H8 = 8.9 Hz, IH, H9) ; 8.33 (m, IH, Hi) ; 9.6 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 26.7 (C6-, CO ; 33.8 (CO ; 51.4 (C7-, O ; 55.5 (C7 ) 59.2 (CoO ; 69.1 (CO ; 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.9 (C2) ; 113.3 (C8) ; 115.4 (C9) 116.4 (Ci) ; 117.8 (Cquat) ; 120.3 (Cquat) ; 121.0 (Cr) ; 131.6 (C.iO ; 134.6 (CH=CH) 135.6 (Cquat) ; 155.2 (Cquat) ; 157.0 (Cquat) ; 167.1 (C=O).
Point de fusion = 138°C IR (KBr) v cm"1 = 3439 (NH+) ; 2938 ;1716 (C=O) ; 1527 ; 1432.
Analyse (C25H29N3O6)
exemple 24 : 4-(2-pipéridino-éthyloxy)-7-méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate
(24)
Figure imgf000036_0001
Selon la même procédure, lg (7.7 mmole, 2 éq.) de 1 [2-hydroxyéthyl]pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.93g (23.1 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.9g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.45g (3.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 24 est obtenu avec un rendement de 79% (1.35 g, poudre blanche).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.42 (m, 2H, H80 ; 1.59 (m, 4H, H H90 ; 2.79 (m, 4H,
H6.HιoO ; 3.06 (t, 3JH4Η5' = 5.4 Hz, 2H, H50 ; 3.83 (s, 3H, H7-) ; 4.69 (t, 3JH4Ηy = 5.4 Hz, 2H, H40 ; 6.55 (s, 2H, CH=CH) ; 6.77 (dd, 3JΗ2Ηι = 2.5 Hz, 3JH2H3 = 3.9 Hz, IH, H2) ; 6.84 (dd, 4JH3H. = 0.9 Hz, 3JH2H3 = 3.9 Hz, IH, H3) ; 7.02 (dd, 4JH8H6 = 2.8 Hz, 3JH8H9 = 8.2 Hz, IH, H8) ; 7.14 (d, 4JH6H8 = 2.8 Hz, IH, H6) ; 7.71 (M, 2H, NH+) ; 8.09 (d, 3JH8H9 = 8.2 Hz, IH, H9) ; 8.29 (m, IH, H,).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 22.9 (CO ; 24.4 (C . CO ; 53.5 (C6-, CoO ; 55.5 (Cy) ; 56.0 (C7 0 ; 62.2 (CO ; 105.2 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.9 (C) ; 113.3 (C8) ; 115.4 (C9) ; 116.2 (C) ; 117.8 (Cquat ) ; 120.3 (Cquat ) ; 134.5 (Œ=CH) ; 135.5 (CqUa,) ; 154.8 (Cquat ) ; 157.0 (Cquat) ; 167.0 (C=O).
Point de fusion = 173°C. IR (KBr) v cm"1 = 3447 (NH+) ; 2952 ;1707 (C=O) ; 1602, 1433.
Analyse (C23H27N3O6)
exemple 25 : 4-(2 -morpholino-éthyloxy)-7-méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate
(25)
Figure imgf000037_0001
D'après le même protocole, lg (7.6 mmole, 2 éq.) de 2-hydroxyéthyl-morpholine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.91g (23.1 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.89g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline.
Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.44g (3.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 25 est obtenu avec un rendement de 60% (1.02g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 2.57 (m, 4H, H6-H9.) ; 2.84 (t, 3JH5w = 5.1 Hz, 2H, Hy) ; 3.58 (m, 4H, H H80 ; 3.83 (s, 3H, H7») ; 4.63 (t, 3JH4Η5- = 5.1 Hz, 2H, H40 ; 6.61 (s, 2H, CH=CH) ; 6.75 (m, 1Η, Η2) ; 6.81 (m, IH, H3) ; 7.01 (d, 3JH8H9 = 8.8 Hz, IH, H8) ; 7.13 (m, IH, H6) ; 7.75 (M, 2H, NH+) ; 8.07 (d, 3JH8H9 = 8.8 Hz, IH, H9) ; 8.27 (m, IH, Hi).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 53.4 (C6-, CO ; 55.4 (CO ; 56.6 (C7») ; 63.0 (CO ; 66.0 (Cr, CO ; 105.1 (C) ; 109.8 (C6) ; 112.8 (C2) ; 113.2 (C8) ; 115.4 (C9) ; 116.3 (C,) ; 117.9 (Cqua,.) ; 120.3 (CqUat) ; 134.2 (CH=CH) ; 135.6 (Cquat) ; 154.9 (Cquat.) ; 156.9 (Cquat) ; 166.2 (C=O).
Point de fusion = 163°C. IR (KBr) v cm"1 = 3446 (NH+) ; 2466 ;1711 (C=O) ; 1601.
Analyse (C22H 5N3O7)
exemple 26 : 4-(l-méthyl-2 -moφholino-éthyloxy)-7-méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate (26)
Figure imgf000038_0001
Comme précédemment, 0.84g (5.8 mmole, 1.5 éq.) de N-[2-méthyl-2- hydroxyéthyl]morpholine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.7g (17.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.9g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.45g (3.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 26 est obtenu avec un rendement de 42% (0.72g, poudre écrue).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.37 (d, 3JH5Η4> = 5.9 Hz, 3H, H50 ; 2.47-2.74 (M, 6H, H6.HrHιoO ; 3.49 (m, 4H, H8-H90 ; 3.83 (s, 3H, H7 ») ; 4.43 (M, 2H, NH+) ; 5.68 (sext., 3JH4-H5' = 3JH4Η6' = 5.9 Hz, IH, H4 ; 6.61 (s, 2H, CH=CH) ; 6.74 (m, 1Η, Η2) ; 6.78 (m, IH, H3) ; 7.0 (dd, 4JH8H6 = 2.1 Hz, 3JH8H9 = 8.9 Hz, IH, H8) ; 7.11 (d, 4JH6H8 = 2.1 Hz, IH, H6) ; 8.07 (d, 3JH8H9 = 8.9 Hz, IH, H9) ; 8.26 (m, IH, Hi).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 18.4 (Cy) ; 53.7 (Cr, Co ; 55.5 (C7 ») ; 62.7 (CO ; 66.1 (C-, C90 ; 69.0 (C ; 105.0 (C) ; 109.8 (C6) ; 112.7 (C2) ; 113.1 (C8) ; 115.3 (C9) ; 116.2 (C) ; 118.2 (Cquat ) ; 120.2 (Cquat ) ; 134.0 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat ) ; 154.7 (Cquat ) ; 156.9 (Cqua, ) ; 166.0 (C=O).
Point de fusion = 164°C IR (KBr) v cm"1 = 3435 (NH+) ; 2943 ;1713 (C=O) ; 1602 ; 1499.
Analyse (C23H27N3O7)
exemple 27 : 4-(2 -pyrrolidino-éthyloxy)-7-méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate
(27)
Figure imgf000039_0001
En suivant le même procédé, 0.67g (5.8 mmole, 1.5 éq.) de l-[2- hydroxyéthyl]pyrrolidine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.7g (17.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.9g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7- méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.45g (3.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 27 est obtenu avec un rendement de 70% (1.15g, poudre écrue).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ pm = 1.83 (m, 4H, H7.H80 ; 3.06 (m, 4H, H6-H90 ; 3.33 (t, 3JH5-H6- = 5.2 Hz, 2H, H50 ; 3.83 (s, 3H, H7 ») ; 4.73 (t, 3JHyH6' = 5.2 Hz, 2H, H40 ; 6.53 (s, 2H, CH≈CH) ; 6.55 (M, 2Η, NH+) ; 6.76 (dd, 3JH2Hι = 2.7 Hz, 3JH2H3 = 3.9 Hz, IH, H2) ; 6.87 (dd, 4JH3Hι = 1.3 Hz, 3JH2H3 = 3.9 Hz, IH, H3) ; 7.03 (dd, 4JH6H8 = 2.8 Hz, 3JH8H9 = 8.9 Hz, IH, H8) ; 7.15 (d, 4JH6H8 = 2.8 Hz, IH, H6) ; 8.09 (d, 3JH8H9 = 8.9 Hz, IH, H9) ; 8.28
(dd, 4JH,H3 = 1.3 Hz, 3JHiH2 = 1.3 Hz, lH, Hι).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 22.9 (Cr, O ; 53.0 (Cy) ; 53.6 (C6-, CO ; 55.5 (C7 ») ; 62.6 (CO ; 105.3 (C3) ; 109.9 (C6) ; 1 12.8 (C2) ; 113.4 (C8) ; 115.4 (C) ; 116.5 (C) ; 117.7 (Cquat ) ; 120.4 (Cquat.) ; 134.6 (CH=CH) ; 135.4 (Cquat.) ; 154.6 (Cquat ) ; 156.9
(Cquat) ; 167.1 (C=O). Point de fusion = 162°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3406 (NH+) ; 2965 ;1712 (C=O) ; 1603.
Analyse (C22H25N3O6)
exemple 28 : 4- rN-méthvlpipéridin-4-vl)-méthoxv1-pvridor3.2-elpvrrolori.2-a]pvrazine, fumarate (28)
Figure imgf000040_0001
Selon le même protocole décrit précédemment, lg (7.7 mmole, 1.5 éq.) de 1- méthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.93g (23.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et lg (4.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro- pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures. L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.57g (4.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 28 est obtenu avec un rendement de 70% (1.42g, poudre beige).
RMN1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.60 (m, 2H, H6.H90 ; 1.91 (m, 2H, H6-H90 ; 2.02 (m, IH, Hy) ; 2.53 (s, 3H, H,o0 ; 2.56 (m, 2H, H7-H80 ; 3.17 (d, 2JHTHT = HSW = 10.5 Hz, 2H,
H H80 ; 4.40 (d, 3JH4Η5- = 5.6 Hz, 2H, H_v) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 6.7 (M, 2Η, NH+) ;
6.85 (t, 3JH2Hι = 2.9 Hz = 3JH2H. = 2.9 Hz, IH, H2) ; 6.98 (d, 3JH3H2 = 2.9 Hz, IH, H3) ;
7.48 (dd, 3JH7H6 = 7.8 Hz, 3JH7H8 = 4.2 Hz, IH, H7) ; 8.04 (d, 3JH6H7 = 7.8 Hz, IH, H6) ; 8.3
(m, IH, H,) ; 8.42 (d, 3JH8H7 = 4.2 Hz, IH, H8). RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 26.5 (C6-, CO ; 33.1 (Cy) ; 43.6 (CoO ; 53.2 (C7-, O ; 69.4 (C40 ; 106.9 (C3) ; 113.8 (C) ; 116.1 (C) ; 1 19.7 (Cquat ) ; 122.0 (C) ; 129.4 (Cquat) ; 134.8 (CH=CH) ; 134.9 (C6) ; 138.2 (Cquat ) ; 144.4 (C8) ; 155.0 (Cquat ) ; 167.5 (C=O).
Point de fusion = 206°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3445 (NH+) ; 2942 ;1698 (C=O) ; 1530.
Analyse (CιH24N4O5)
exemple 29 : 4-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazine, fumarate (29)
Figure imgf000041_0001
Suivant le même mode opératoire, lg (7.0 mmole, 1.5 éq.) de l-éthyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.84g (21 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.95g (4.6 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-pyrido[3,2- e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.54g (4.6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.
Le composé 29 est obtenu avec un rendement de 65% (1.30g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.12 (t, 3JHι3 = 7.2 Hz, 3H, H!30 ; 1.59 (m, 2H, H8Η, I O ; 1.88 (m, 2H, H8Η, , 0 ; 2.02 (m, IH, Hr) ; 2.49 (m, 2H, H9>H,00 ; 2.74 (q, 3JHi2'Hi3- = 7.2 Hz, 2H, H!20 ; 3.23 (d, 2JH9-H9' = VHIOΉIO- = 11 -5 Hz, 2H, H9-H,oO ; 4.40
(d, 3JH6-H7' = 6.0 Hz, 2H, He ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.85 (dd, 3JΗ8Η9 = 2.8 Hz, 3JH8H7 = 3.7 Hz, IH, H8) ; 6.97 (dd, 4JH7H9 = 1.3 Hz, 3JH7H8 = 3.7 Hz, IH, H7) ; 7.48 (dd, 3JH3H4 = 7.9 Hz, 3JH3H2 = 4.7 Hz, IH, H3) ; 8.04 (dd, 4JH4H2 = 1.5 Hz, 3JH4H3 = 7.9 Hz, IH, H4) ; 8.3 (dd, 4JH9H7 = 1.3 Hz, 3JH9H8 = 2.8 Hz, IH, H9) ; 8.42 (dd, 4JH2H4 = 1.5 Hz, 3JH2H3 = 4.7 Hz, IH, H2) ; 8.6 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 10.2 (C,30 ; 26.5 (C-, C, ,0 ; 33.7 (C70 ; 50.8 (Cr) ;
50.9 (C9., CoO ; 69.5 (C60 ; 106.9 (C7) ; 1 13.8 (C8) ; 116.1 (C9) ; 119.7 (Cquat.) ; 122.0 (C3) ; 129.4 (Cquat.) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.0 (C4) ; 138.2 (Cquat.) ; 144.5 (C2) ; 155.0 (Cquat.) ; 167.4 (OO).
Point de fusion = 167°C
IR (KBr) v cm"1 = 3433 (NH+) ; 2941 ;1705 (C=O) ; 1529.
Analyse (C22H26N4O5)
exemple 30 : 4-[rN-propylpipéridin-4-vl)-méthoxv1-pvrido[3,2-e1pvrrolori,2-a1pvrazine, fumarate (30)
Figure imgf000042_0001
De la même manière, lg (7.0 mmole, 1.5 éq.) de l-propyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.84g (21 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.95g (4.6 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2- a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.54g (4.6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 30 est obtenu avec un rendement de 53% (1.05g, poudre beige). RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.85 (t, 3JHι -Hi3' = 7.2 Hz, 3H, H]40 ; 1.58 (M, 4H, H8.H„.H,3 ; 1-87 (m, 2H, Hβ-Hπ ; 2.01 (m, IH, H70 ; 2.53 (m, 2H, H9.H,oO ; 2.65 (t, 3JH,2-Hi3- = 7.4 Hz, 2H, Hir) ; 3.23 (d, 2JH9-H9' = VHIOΉIO- = 10.6 Hz, 2H, H9-Hι00 ; 4.39 (d, 3JH6-H7- = 5.9 Hz, 2H, H60 ; 6.1 (M, 2H, NH+) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.84 (d, 3JΗ8Η9 = 3JH8H7 = 2.8 Hz, IH, Hg) ; 6.96 (d, 3JH7H8 = 2.8 Hz, IH, H7) ; 7.47 (dd, 3JH3H4 = 7.9 Hz,
3JH3H2 = 4.7 Hz, IH, H3) ; 8.03 (d, 3JH4H3 = 7.9 Hz, IH, H4) ; 8.29 (m, IH, H9) ; 8.41 (d,
Figure imgf000043_0001
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 11.4 (C40 ; 17.8 (C30 ; 26.4 (C8-, Cr) ; 33.6 (Cr) ; 51.4 (C-, CoO ; 58.1 (Cr) ; 69.5 (CO ; 107.0 (C) ; H3.9 (C8) ; 116.2 (C9) ; 119.7
(Cquat.) ; 122.0 (C3) ; 129.4 (Cquat.) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.0 (C) ; 138.2 (Cquat.) ; 144.5 (C) ; 154.9 (CqUat) ; 167.5 (C=O).
Point de fusion = 154°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3446 (NH*) ; 2928 ;1705 (C=O) ; 1529.
Analyse (C23H28N4O5)
exemple 31 : 4-[(N-butylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l ,2-a]pyrazine, fumarate (31)
Figure imgf000043_0002
Comme précédemment, lg (5.8 mmole, 1.5 éq.) de 1 -butyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.70g (17.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.79g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2- a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures. L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.45g (3.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 31 est obtenu avec un rendement de 52% (0.92g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.87 (t, HI SΉW = 7.1 Hz, 3H, Hjy) ; 1.27 (sex , HMΉIS- = 3JHi4-Hi3> = 7.1 Hz, 2H, HM ; 1-58 (m, 4H, H8.H„.H130 ; 1.87 (m, 2H,
H8.Hι,0 ; 2.0 (m, IH, H ) ; 2.46 (m, 2H, H9.HιO0 ; 2.66 (t, 3JHιrH>3- = 7.1 Hz, 2H, Hir) ;
3.22 (d, 2JH9.H9- = HIOΉIO- = 10.8 Hz, 2H, H9Η,o0 ; 4.39 (d, 3JH6>H7- = 5.6 Hz, 2H, H60 ;
6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.7 (M, 2Η, NH+) ; 6.84 (m, IH, H8) ; 6.96 (m, IH, H7) ; 7.47 (dd,
3JH3H = 7.4 Hz, 3JH3H2 = 4.7 Hz, IH, H3) ; 8.03 (d, 3JH4H3 = 7.4 Hz, IH, H4) ; 8.29 (m, IH, H9) ; 8.41 (d, 3JH2H3 = 4.7 Hz, IH, H2).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 13.7 (CsO ; 19.8 (C40 ; 26.4 (Cy) ; 26.5 (C-, CiO ; 33.7 (Cr) ; 51.5 (C-, CoO ; 56.2 (C2O ; 69.5 (CO ; 106.9 (C7) ; 113.8 (C8) ; 116.1 (C9) ; 119.7 (Cquat) ; 122.0 (C3) ; 129.4 (Cquat) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.0 (C4) ; 138.2 (CqUa.) ; 144.5 (C) ; 154.9 (Cquat) ; 167.5 (C=O).
Point de fusion = 153°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3456 (NH+) ; 2963 ;1698 (C=O) ; 1531.
Analyse (C2 H QN4O5) exemple 32 : 4-(l-aza-bicvclo[2.2.2]oct-3-vloxv)-pvridor3,2-e]pvrrolo[l,2-a1pyrazine, fumarate (32)
Figure imgf000045_0001
Selon le protocole décrit ci-dessus, 0.8g (6.3 mmole, 1.5 éq.) de 3-quinuclidinol sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.75g (18.9 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.85g (4.2 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.49g (4.2 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 32 est obtenu avec un rendement de 58% (lg, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.69 (m, IH, H80 ; 1.86 (m, 2H, H, r) ; 2.13 (m, IH, H80 ; 2.41 (m, IH, H ) ; 3.0-3.2 (m, 5H, H9>Hι0.H,20 ; 3.65 (dd, HIOΉÔ- = 8.3 Hz, 2JHio'Hio- = 14.0 Hz, IH, Hio ; 5.44 (m, IH, H60 ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.90 (m, 1Η, Η8) ; 7.06 (m, 1Η, Η7) ; 7.52 (dd, 3JH3H2 = 4.6 Hz, 3JH3H4 = 7.9 Hz, IH, H3) ; 8.05 (d,
3JH4H3 = 7.9 Hz, IH, H4) ; 8.34 (m, IH, H9) ; 8.46 (d, 3JH2H3 = 4.6 Hz, IH, H2) ; 9.5 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 17.6 (CO ; 21.4 (Cr) ; 24.4 (CO ; 44.7 (Cr) ; 45.5 (C90 ; 53.3 (C,o0 ; 70.3 (CO ; 107.2 (C) ; 113.9 (C8) ; 116.3 (C9) ; 119.7 (CquaL) ; 122.0
(C) ; 129.2 (Cquat.) ; 134.8 (CH=CH) ; 135.0 (C) ; 138.2 (Cquat.) ; 144.6 (C2) ; 154.0 (Cquat.) ; 167.6 (CM)).
Point de fusion = 219°C
IR (KBr) v cm-1 = 3431 (NH+) ; 2965 ; 1711 (C=O) ; 1530 ; 1435.
Analyse (CιH22N4O5) exemple 33 : 4-[(N-benzylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazine, fumarate (33)
Figure imgf000046_0001
Le composé 33 est préparé à partir de lg (4.9 mmole, 1.5 éq.) de l-benzyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine qui sont dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.58g
(14.7 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.66g (3.2 mmole, 1 éq.) de 4-chloro- pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.38g (3.2 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 33 est obtenu avec un rendement de 16% (0.25g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.45 (m, 2H, H8.H„0 ; 1.81 (m, 2H, H8>HnO ; 1-90 (m,
IH, H ) ; 2.19 (m, 2H, H9.H,o0 ; 2.96 (m, 2H, H9.Hι00 ; 3.64 (s, 2H, H,r) ; 4.37 (d, 3JH6Η7' = 6.0 Hz, 2H, H60 ; 5.8 (M, 2H, NH+) ; 6.59 (s, 2H, CH=CH) ; 6.86 (dd, 3JΗ8Η9 = 2.8 Hz, 3JH8H7 = 3.8 Hz, IH, H8) ; 6.97 (d, 4JH7H9 = 1.3 Hz, 3JH7H8 = 3.8 Hz, IH, H7) ; 7.25- 7.40 (m, 5H, Ph) ; 7.49 (dd, 3JH3H4 = 8.0 Hz, 3JH3H2 = 4.5 Hz, IH, H3) ; 8.06 (dd, 4JH4H2 = 1.5 Hz, 3JH4H3 = 8.0 Hz, IH, H4) ; 8.30 (dd, 4JH9H7 = 1.3 Hz, 3JH9H8 = 2.8 Hz, IH, H9) ;
8.42 (dd, 4JH2H4 = 1.5 Hz, 3JH2H3 = 4.5 Hz, IH, H2).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 27.6 (C8-, Cr) ; 34.5 (CO ; 52.1 (C9-, Co ; 61.4 (Cr) ; 69.9 (CO ; 106.9 (C) ; H3.8 (C8) ; H6.1 (C9) ; 119.7 (Cquat.) ; 121.9 (C3) ; 127.4, 128.2, 129.4 (5CPh.) ; 129.5 (Cquat) ; 134.4 (CH=CH) ; 134.9 (C4) ; 136.4 (CPh.) ; 138.2 (Cqua,.) ;
144.4 (C2) ; 155.0 (Cquat) ; 166.6 (CO). Point de fusion = 154°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3429 (NH+) ; 2942 ;1706 (C=O) ; 1529.
Analyse (C27H26N4O5)
exemple 34 : 4-[rN-allvlpipéridin-4-vlVméthoxy]-pvridor3.2-e]pvrrolori.2-alpvrazine. fumarate (34)
Figure imgf000047_0001
Selon le même protocole, lg (6.4 mmole, 1.5 éq.) de l-allyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.77g (19.2 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.87g (4.3 mmole, 1 éq.) de 4-chloroq_yrido[3,2-e]pyrrolo[l,2- a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.49g (4.3 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.
Le composé 34 est obtenu avec un rendement de 50% (0.93g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.48 (m, 2H, H8.Hι ) ; 1-84 (m, 2H, H8.H,r) ; 1.93 (m, IH, Hr) ; 2.25 (m, 2H, H9.H,oO ; 3.05 (d, 2JH9'Hιo' = 2JH9-Hio- = 10.6 Hz, 2H, H9>HιoO ; 3.18 (d, 3JHi m3' = 5.9 Hz, 2H, H,r) ; 4.38 (d, 3JH6Η7- = 5.9 Hz, 2H, H6-) ; 5.21-5.30 (m, 2H,
HM0 ; 5.85 (m, IH, Hiy) ; 6.1 (M, 2H, NH+) ; 6.56 (s, 2H, CH=CH) ; 6.85 (m, 1Η, Η8) ; 6.97 (m, IH, H7) ; 7.48 (dd, 3JH3H4 = 7.2 Hz, 3JH3H2 = 4.7 Hz, IH, H3) ; 8.04 (d, 3JH4H3 = 7.8 Hz, IH, H4) ; 8.30 (m, IH, H9) ; 8.42 (d, 3JH2H3 = 4.7 Hz, IH, H2).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 27.3 (C8-, CiO ; 34.2 (Cr) ; 51.8 (C9>, CoO ; 59.9 (C2O ;
69.8 (C ; 106.9 (C7) ; 113.8 (C8) ; 116.1 (C9) ; 119.6 (C,40 ; H9.7 (Cquat.) ; 122.0 (C3) ; 129.4 (CqUa,0 ; 133.1 (Cy) ; 134.5 (CH=CH) ; 135.0 (C) ; 138.2 (Cquat.) ; 144.5 (C2) ; 155.0 (CqUat) ; 166.9 (C=O).
Point de fusion = 146°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3421 (NH+) ; 2945 ;1700 (C=O) ; 1529.
Analyse (C23H26N4O5)
exemple 35 : 4-(2 -pipéridino-éthyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine, fumarate
Figure imgf000048_0001
D'après le même mode opératoire, 0.76g (5.8 mmole, 1.5 éq.) de l-[2- hydroxyéthyl]pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.71g (17.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.8g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-pyrido[3,2- e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.46g (3.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 35 est obtenu avec un rendement de 56% (0.91g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.40 (m, 2H, Hio ; 1 -55 (m, 4H, HyHn ; 2.69 (m, 4H,
H8.H,2 ; 2.98 (t, 3JH7.H6- = 5.5 Hz, 2H, H ) ; 4.69 (t, 3JH6 > H7- = 5.5 Hz, 2H, H60 ; 4.7 (M, 2H, NH+) ; 6.55 (s, 2H, CH≈CH) ; 6.87 (t, 3JΗ8Η9 = 3JH8H7 = 2.8 Hz, IH, H8) ; 6.96 (d, 3JH7H8 = 2.8 Hz, IH, H7) ; 7.49 (dd, 3JH3H2 = 4.7 Hz, 3JH3H4 = 7.9 Hz, IH, H3) ; 8.06 (d,
3JH4H3 = 7.9 Hz, IH, H4) ; 8.31 (m, IH, H9) ; 8.43 (d, 3JH2H3 = 4.7 Hz, IH, H2). RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 23.2 (C,o0 ; 24.7 (C9-, Cr) ; 53.7 (C-, C,20 ; 56.2 (C ) ; 63.0 (C60 ; 107.0 (C7) ; 113.9 (C) ; 116.2 (C9) ; 119.7 (Cquat.) ; 122.0 (C3) ; 129.3 (Cquat.) ; 134.4 (CH=CH) ; 135.0 (C4) ; 138.2 (Cqua,) ; 144.6 (C2) ; 154.7 (Cquat) ; 166.7 (C=O).
Point de fusion = 160°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3418 (NH+) ; 2953 ;1703 (C=O) ; 1530.
Analyse (C23H27N4On/2)
exemple 36 : 4-(2 -morpholino-éthyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine, fumarate (36)
Figure imgf000049_0001
Comme précédemment, 0.77g (5.9 mmole, 1.5 éq.) de N-[2- hydroxyéthyl]rnorpholine sont dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.71g
(17.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.8g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro- pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.46g (3.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.
Le composé 36 est obtenu avec un rendement de 31% (0.5g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 2.55 (m, 4H, H8-H, r) ; 2.81 (t, 3JH7-H6' = 5.3 Hz, 2H, H ) ; 3.56 (m, 4H, H9.H,oO ; 4.65 (t, 3JH6Η7- = 5.3 Hz, 2H, H60 ; 6.61 (s, 2H, CH=CH) ; 6.7 (M, 2Η, NH+) ; 6.87 (m, IH, H8) ; 6.95 (m, IH, H7) ; 7.49 (dd, 3JH3H2 = 4.7 Hz, 3JH3H4
- 7.5 Hz, IH, H3) ; 8.05 (d, 3JH H3 = 7.9 Hz, IH, H4) ; 8.31 (m, IH, H9) ; 8.43 (d, 3JH2H3 = 4.7 Hz, IH, H2). RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 53.5 (C8>, Cr) ; 56.5 (Cr) ; 63.5 (CO ; 66.1 (C9-, CoO ; 107.0 (C7) ; 113.9 (C) ; 116.1 (C) ; 119.7 (Cquat.) ; 122.0 (C3) ; 129.3 (Cquat.) ; 134.1 (CH=CH) ; 135.0 (C) ; 138.2 (Cquat.) ; 144.5 (C) ; 154.8 (Cquat.) ; 166.1 (C=O).
Point de fusion = 162°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3400 (NH+) ; 2870 ;1696 (C=O) ; 1529.
Analyse (C20H22N4O6)
exemple 37 : 4-(l-méthvl-2 -moφholino-éthyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine, fumarate (37)
Figure imgf000050_0001
Suivant le même protocole, lg (6.9 mmole, 1.5 éq.) de N-[2-méthyl-2- hydroxyéthyljmoφholine sont dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.83g (20.7 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.93g (4.6 mmole, 1 éq.) de 4-chloro- pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.53g (4.6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 37 est obtenu avec un rendement de 25% (0.48g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.38 (d, 3JHrH6' = 5.9 Hz, 3H, H ) ; 2.55 (m, 4H, H9ΗI20 ; 2.45-2.75 (syst. ABX, 3JHAHB = 13.0 Hz, 3JHAHχ = VHBHX = 7.1 Hz, 2H, H80 ; 3.47 (m, 4H, H,oΗ„0 ; 5.4 (M, 2H, NH+) ; 5.68 (sext., 3JH6Η7' = HÔΉS- = 5.9 Hz, 2H, Hβ ; 6.60 (s, 2H, CH=CH) ; 6.83 (m, 1Η, Η8) ; 6.90 (m, IH, H7) ; 7.47 (dd, 3JH3H2 = 4.8
Hz, 3JH3H4 = 7.6 Hz, IH, H3) ; 8.02 (d, 3JH4H3 = 7.6 Hz, IH, H4) ; 8.29 (m, IH, H9) ; 8.41 (d, 3JH2H3 = 4.8 Hz, 1H, H2). RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 18.4 (CO ; 53.7 (C9 Cr) ; 62.7 (CO ; 66.1 (C_0; Cr) ; 69.7 (CO ; 106.9 (C7) ; 113.8 (C8) ; 116.1 (C9) ; 120.1 (Cquat.) ; 122.0 (C3) ; 129.5 (Cquat.) ; 134.1 (CH=CH) ; 134.9 (C) ; 138.1 (Cqua,.) ; 144.4 (C) ; 154.5 (Cquat) ; 166.1 (CO).
Point de fusion = 130°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3411 (NH+) ; 2972 ;1715 (C=O) ; 1529.
Analyse (C21H24N4O6)
exemple 38 : 4-(2-pyrrolidino-éthyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine, fumarate (38)
Figure imgf000051_0001
En procédant de la même manière, lg (8.7 mmole, 1.5 éq.) de N-[2- hydroxyéthyl]pyrrolidine sont dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 1.04g
(26.1 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 1.18g (5.8 mmole, 1 éq.) de 4-chloro- pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.67g (5.8 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.
Le composé 38 est obtenu avec un rendement de 71% (1.64g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.80 (m, 4H, H9ΗI00 ; 2.96 (m, 4H, H8.HnO ; 3.25 (t, 3JH7Η6- = 5.2 Hz, 2H, Hr) ; 4.73 (t, 3JH6Ηr = 5.2 Hz, 2H, H60 ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.70 (M, 2Η, NH+) ; 6.86 (t, 3JH8H9 = 3JH8H7 = 3.2 Hz, IH, H8) ; 6.99 (dd, 4JH7H9 = 0.7 Hz,
3JH8H7 = 3.2 Hz, IH, H7) ; 7.48 (dd, 3JH3H2 = 4.7 Hz, 3JH3H4 = 7.9 Hz, IH, H3) ; 8.05 (dd, 4JH4H2 = 0.8 Hz, 3JH4H3 = 7.9 Hz, IH, H4) ; 8.30 (dd, 4JH9H7 = 0.7 Hz, 3JH9H8 = 7.9 Hz, IH, H9) ; 8.43 (dd,
Figure imgf000051_0002
0.8 Hz, 3JH2H3 = 4.7 Hz, IH, H2). RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 23.0 (C9>, CoO ; 53.2 (C ) ; 53.7 (C8>, C,0 ; 63.8 (CO ; 107.1 (C7) ; 113.9 (C8) ; 116.2 (C9) ; 119.6 (Cquat.) ; 122.0 (C3) ; 129.2 (Cquat.) ; 134.5 (CH=CH) ; 135.0 (C) ; 138.2 (CqUa,.) ; 144.6 (C) ; 154.6 (CqUat.) ; 167.0 (C=O).
Point de fusion = 167°C.
IR (KBr) v cm-1 = 3472 (NH+) ; 2963 ;1710 (C=O) ; 1530.
Analyse (C20H22N4O5)
exemple 39 : 4-(2-pipéridino-propyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l ,2-a]pyrazine, fumarate (39)
Figure imgf000052_0001
Selon la même méthode, 1.12g (7.8 mmole, 2 éq.) de l-[3- hydroxypropyl]pipéridine sont dilués dans 50 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.94g
(23.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.8g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro- pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.45g (3.9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.
Le composé 39 est obtenu avec un rendement de 49% (0.52g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.44 (m, 2H, Hι r) ; 1.60 (m, 4H, Hio-Hir) ; 2.10 (quint., 3JH7 = 3JH7-H8> = 7.0 Hz, 2H, H ) ; 2.76 (m, 4H, H9-Hι30 ; 2.82 (t, 3JH8-H7> = 7.0 Hz, 2H, Hβ ; 4.55 (t, 3JH6-H7' = 7.0 Hz, 2H, H60 ; 5.63 (M, 2H, NH+) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.86
(m, IH, H8) ; 6.97 (m, IH, H7) ; 7.48 (dd, 3JH3H2 = 4.2 Hz, 3JH3H4 = 7.9 Hz, IH, H3) ; 8.03 (d, 3JH4H3 = 7.9 Hz, IH, H ; 8.30 (m, IH, H9) ; 8.42 (d, 3JH2H3 = 4.2 Hz, IH, H2). RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 22.7 (C,0 ; 23.9 (do-, Cr) ; 24.4 (C ) ; 52.8 (C9-, C,30 ; 54.0 (CO ; 64.1 (CO ; 107.0 (C) ; 113.8 (C8) ; 116.1 (C9) ; 119.7 (Cquat) ; 122.0 (C) ; 129.4 (CquatO ; 134.7 (CH=CH) ; 135.0 (C) ; 138.2 (Cquat.) ; 144.5 (C) ; 154.9 (Cquat) ; 167.2 (C=O).
Point de fusion = 192°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3407 (NH+) ; 2941 ;1706 (C=O) ; 1531.
Analyse (C22H26N4O5)
exemple 40 : 4-(2-pyrrolidino-propyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazine, fumarate (40)
Figure imgf000053_0001
Le composé 40 est synthétisé à partir de 0.9g (7.0 mmole, 1.5 éq.) de l-[3- hydroxypropyl]pyrrolidine, dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.83g (21 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.95g (4.6 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-pyrido[3,2- e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.54g (4.6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel. Le composé 40 est obtenu avec un rendement de 70% (1.35g, poudre écrue).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.83 (m, 4H, H,0-Hιι ; 2.15 (quint., 3JH7Η6- = 3JH7Η8' = 6.2 Hz, 2H, Hr) ; 3.00 (m, 4H, H9.Hιr) ; 3.06 (t, 3JH8>H7- = 6.2 Hz, 2H, H80 ; 4.55 (t, 3JH6-H7- = 6.2 Hz, 2H, H60 ; 6.4 (M, 2H, NH+) ; 6.48 (s, 2H, CH=CH) ; 6.85 (t, 3JH8H9 = 3JH8H7 = 2.9 Hz, IH, H8) ; 6.98 (t, 3JH7H8 = 2.9 Hz, IH, H7) ; 7.47 (dd, 3JH3H2 = 4.6 Hz,
3JH3H4 = 7.8 Hz, IH, H3) ; 8.02 (d, 3JH4H3 = 7.8 Hz, IH, H4) ; 8.29 (m, IH, H9) ; 8.41 (m, IH, H2). RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 22.9 (do-, Cr) ; 25.8 (Cr) ; 51.3 (CO ; 52.8 (C9>, C120 ; 63.8 (CO ; 107.0 (C) ; 113.8 (C) ; 116.1 (C) ; 119.7 (Cquat) ; 122.0 (C3) ; 129.3 (Cquat.) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.0 (C) ; 138.2 (Cquat) ; 144.5 (C) ; 154.8 (Cquat.) ; 167.7 (C=O).
Point de fusion = 166°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3431 (NH+) ; 2962 ;1710 (C=O) ; 1531.
Analyse (C2iH24N4O5)
exemple 41 : 4-[(N-éthylpipéridin-3-yl)-méthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazine, fumarate (41)
Figure imgf000054_0001
Selon le protocole précédent, 0.8g (5.6 mmole, 1.5 éq.) de l-éthyl-3- hydroxyméthyl-pipéridine, dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.67g (16.8 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.73g (3.6 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-pyrido[3,2- e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.42g (3.6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.
Le composé 41 est obtenu avec un rendement de 31% (0.47g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.10 (t, 3JHι3>Hir = 7.0 Hz, 3H, H,30 ; 1.27 et 1.64 (m, 2H, H80 ; 1.81 (m, 2H, H90 ; 2.28 (m, IH, Hr) ; 2.37 (m, 2H, HioO ; 2.72 (q, 3JHιrHi3' = 7.0 Hz, 2H, Hir) ; 3.09 et 3.26 (m, 2H, HnO ; 4.41 et 4.43 (syst. ABX, VHAHB = 10.0 Hz,
VHAHX = VHBHX = 5.0 Hz, 2H, H60 ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.6 (M, 2Η, NH+) ; 6.87 (m, IH, H8) ; 7.01 (m, IH, H7) ; 7.48 (dd, 3JH3H4 = 7.5 Hz, 3JH3H2 = 4.7 Hz, IH, H3) ; 8.04 (d, 3JH4H3 = 7.5 Hz, IH, H4) ; 7.84 (m, IH, H9) ; 8.42 (d, 3JH2H3 = 4.7 Hz, IH, H2). RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 9.3 (Cy) ; 22.0 (CO ; 25.1(C0 ; 33.7 (C ) ; 51.0 (Co-, C„0 ; 53.3 (C,20 ; 67.5 (CO ; 104.6 (C) ; 113.6 (C8) ; 116.1 (C9) ; 117.9 (C) ; 118.3 (Cquat.) ; 123.8 (Cquat.) ; 124.0 (C4) ; 134.8 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat.) ; 144.6 (C) ; 154.5
Figure imgf000055_0001
Point de fusion = 150°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3436 (NH+) ; 2941 ;1702 (C=O) ; 1531.
Analyse (C22H26N4O5)
exemple 42 : 4-[(N-méthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[l ,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (42)
Figure imgf000055_0002
Selon le même protocole, 0.58 g (4.08 mmole, 1.2 éq.) de l-méthyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels est ajouté 0.49 g (12.24mmole, 3 éq.) d'hydrure de sodium puis 0.71 g (3.4 mmole, 1 éq.) de 5-chloro- pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures. Le sel est obtenu à partir de 0.39 g (3.4 mmole, léq.) d'acide fumarique et de l'huile, dilué dans l'isopropanol. Après séchage, le composé 42 est obtenu avec 34% de rendement (0.5 g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.58 (m, 2H, HrH,o0 ; 1-87 (m, 2H, H7-H,o0 ; 1.98 (m, IH, H60 ; 2.48 (m, 2H, H8-H90 ; 2.55 (m, 2H, H„0 ; 3.17 (d, 2JH8.H8' = 2JH9>H9- = 10.7 Hz,
2H, H8.H90 ; 4.33 (d, 3JH5'H6' = 5.8 Hz, 2H, Hy) ; 6.52 (s, 2H, CH CH) ; 6.82 (m, IH, H7) ; 6.90 (m, IH, H6) ; 7.28 (d, 3JH3H2 = 5.3 Hz, IH, H3) ; 7.41 (d, 3JH2H3 = 5.3 Hz, IH, H2) ; 7.86 (m, IH, H8).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 26.4 (Cr, CoO ; 33.0 (CO ; 43.5 (CO ; 53.1 (C-, O ; 69.0 (Cy) ; 104.4 (C) ; 113.6 (C7) ; 116.0 (C8) ; 117.8 (C2) ; 118.3 (Cquat.) ; 123.8 (Cquat.) ;
124.0 (C3) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat) ; 154.6 (CqUat.) ; 167.6 (C=O).
Point de fusion = 182°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3424 (NH+) ; 2958 ;1704 (C=O) ; 1585.
Analyse (C20H23N3O5S)
exemple 43 : 4-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[l ,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (43)
Figure imgf000056_0001
Selon le même protocole, 1.7g (11.9 mmole, 1.2 éq.) de l-éthyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 50 ml de toluène auxquels est ajouté 1.42g (35.7 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium puis 2.06 g (9.89 mmole, léq.) de 5-chloro- pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2- e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures. Le sel est obtenu à partir de 1.14g (9.89 mmole, léq.) d'acide fumarique et de l'huile, dilué dans l'isopropanol. Après séchage, le composé 43 est obtenu avec 70% de rendement (3g, poudre blanche). RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.14 (t, 3JHιrHir = 7.2 Hz, 3H, H,20 ; 1.64 (m, 2H, HrH100 ; 1.89 (m, 2H, H7.H,00 ; 2.04 (m, IH, H60 ; 2.62 (m, 2H, H8>H90 ; 2.84 (q, 3JHiι-Hi2' = 7.2 Hz, 2H, H„0 ; 3.30 (d, 2JH8-H8- = 2JH9Η9- = H.3 Hz, 2H, H8Η90 ; 4.33 (d, 3JH5-H6- = 6.0 Hz, 2H, HsO ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.81 (dd , 3JΗ7Η8 = 3.0 Hz, 3JH7H6 = 3.5 Hz, IH, H7) ; 6.90 (dd , 4JH6H8 = 0.8 Hz, 3JH6__7 = 3.5 Hz, IH, H6) ; 6.95 (M, 2H, NH+) ;
7.27 (d, 3JH3H2 = 5.6 Hz, IH, H3) ; 7.41 (d, 3JH2H3 = 5.6 Hz, IH, H2) ; 7.86 (m, IH, H8).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 9.6 (Cr) ; 26.4 (Cr, CoO ; 33.4 (CO ; 50.5 (C8>, CO ; 50.6 (C,,0 ; 69.0 (Cy) ; 104.4 (C6) ; 113.6 (C7) ; 116.0 (C8) ; 117.8 (C) ; 118.3 (Cquat.) ; 123.8 (Cquat.) ; 124.0 (C) ; 135.0 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat.) ; 154.6 (Cquat.) ; 167.6 (CO).
Point de fusion = 162°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3413 (NH+) ; 2938 ;1713 (C=O) ; 1582.
Analyse (CιH25N3O5S)
exemple 44 : 4-[(N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (44)
Figure imgf000057_0001
Le composé 44 est préparé, selon le mode opératoire précédent, à partir de 2.67g (19.08 mmole, 1.5 éq.) de l-propyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 70 ml de toluène, de 2.30g (42.9 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et de 2.37g (11.36 mmole, léq.) de 5-chloro-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine.
Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.
Le sel est préparé avec 1.32g (11.36 mmole, léq.) d'acide fumarique dans l'isopropanol.
On obtient 2.67g du composé 44 (53% de rendement, poudre jaune). RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.85 (t, 3JHi3 = 7.3 Hz, 3H, H,30 ; 1.5-1.6 (m, 4H, H,2-, HrH,oO ; 1-86 (m, 2H, H7.H,00 ; 1-99 (m, IH, H60 ; 2.44 (m, 2H, H8>H90 ; 2.61 (m, 2H, H„0 ; 3.20 (d, 2JH8-H8- - 2JH9-H9- = 11.5 Hz, 2H, H8-H90 ; 4.32 (d, 3JHyH6- = 6.1 Hz, 2H, HsO ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 6.82 (dd , 3JΗ7Η8 = 2.7 Hz, 3JH7H6 = 3.9 Hz, IH, H7) ; 6.89 (dd , HÔHS = 1.0 Hz, 3JH7H6 ≈ 3.9 Hz, IH, H6) ; 7.28 (d, 3JH3H2 = 5.3 Hz, IH, H3) ; 7.41 (d, 3JH2H3 = 5.3 Hz, IH, H2) ; 7.86 (dd , 3JH8__7 = 2.7 Hz, 4JH8H6 = 1.0 Hz, IH, H8).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 11.4 (Cy) ; 18.0 (Cr) ; 26.7 (Cr, Co ; 38.9 (CO ; 51.6 (C-, C ; 58.3 (Cr) ; 69.2 (Cy) ; 104.3(C) ; 113.5 (C) ; 116.0 (C) ; 117.8 (C2) ; 118.3 (Cqua,.) ; 123.8 (Cquat) ; 123.9 (C) ; 134.8 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat.) ; 154.6 (Cquat.) ;
167.3 (C=O).
Point de fusion = 168°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3438 (NH+) ; 2927 ; 1721 (C=O) ; 1583.
Analyse (C22H27N3O5S)
exemple 45 : 4-[(N-butylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[l ,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (45)
Figure imgf000058_0001
Le composé 45 est obtenu à partir de 3g (17.5 mmole, 1.2 éq.) de l-butyl-(2- hydroxyméthyl)-pipéridine, dilué dans 50 ml de toluène, de 2.1g (52.5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et de 3.04g (14.6 mmole, léq.) de 5-chloro-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2- e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
1.69g (14.6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés à l'huile diluée dans l'isopropanol pour obtenir le sel. Le composé 45 est isolé avec un rendement de 66% (4.4g, poudre écrue).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.87 (t, 3JHI4ΉI3- = 7.0 Hz, 3H, HM ; 1.27 (m, 2H, H, y) 1.52 (m, 4H, HrHιO>Hι20 ; 1.84 (m, 2H, H HιoO ; 1-97 (m, IH, H6 ) ; 2.38 (m, 2H H8Η90 ; 2.60 (m, 2H, H,r) ; 3.16 (d, 2JH8-H8- = 2JH9-H9' = 9.8 Hz, 2H, H8Η90 ; 4.32 (d
3JH5-H6- = 5.6 Hz, 2H, H50 ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.83 (m, IH, H7) ; 6.90 (m, IH, H6) , 7.28 (d, 3JH3H2 = 5.2 Hz, IH, H3) ; 7.42 (d, 3JH2H3 = 5.2 Hz, IH, H2) ; 7.87 (m, IH, H8) ; 10.2 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 13.6 (CuO ; 19.7 (C30 ; 25.9 (C7>, CoO ; 26.0 (C2O
33.3 (CO ; 51.0 (C8>, C90 ; 55.7 (C„0 ; 69.0 (Cy) ; 104.4 (C6) ; 113.6 (C) ; 115.9 (C8) 117.8 (C) ; 118.3 (CquaL) ; 123.9 (C) ; 124.0 (Cquat.) ; 135.1 (CH=CH) ; 135.7 (Cquβt) 154.6 (Cqua<) ; 168.0 (C=O).
Point de fusion = 168°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3426 (NH+) ; 2952 ; 1711 (C=O) ; 1495 ; 1425.
Analyse (C23H29N3O5S)
exemple 46 : 4-[(N-pentylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (46)
Figure imgf000059_0001
Selon le protocole précédent, le composé 46 est préparé à partir de lg (5.33 mmole, 1.2 éq.) del-pentyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 30 ml de toluène, de
0.65g (16.19 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et de 0.93g (4.44 mmole, léq.) de 5- chloro-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
Le sel est préparé avec 0.51g (4.44 mmole, léq.) d'acide fumarique dans l'isopropanol. Le composé 46 est obtenu avec 53% de rendement (0.5g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 0.86 (t, VHIS-HH- = 6.6 Hz, 3H, H150 ; 1-28 (m, 4H, HΠ-HM ; 1-52 (m, 4H, H7.H10Ηιr) ; 1.83 (m, 2H, H7.Hιo ; 1-95 (m, IH, H60 ; 2.28 (m, 2H, H8Η90 ; 2.51 (t, mrHi = 7.3 Hz, 2H, Hι r) ; 3.07 (d, 2JH8Η8' = 2JH9Η9> = 11.5 Hz, 2H, H8Η90 ; 4.35 (d, 3JH5 = 6.3 Hz, 2H, H50 ; 6.56 (s, 2H, CH=CH) ; 6.82 (d , 3JΗ7Η6 = 3.4 Hz, IH, H7) ; 6.88 (d , 3JH7H6 = 3.4 Hz, IH, H6) ; 7.26 (d, 3JH3H2 = 5.4 Hz, IH, H3) ; 7.38 (d, 3JH2H3 = 5.4 Hz, IH, H2) ; 7.78 (m, IH, H8) ; 9.9 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 13.5 (C,50 ; 21.8 (Ci40 ; 24.8 (Cy) ; 27.4 (Cr, CoO ; 28.9 (C,r) ; 34.4 (CO ; 52.1 (C8>, CO ; 57.1 (C,r) ; 69.4 (Cy) ; 104.3(C6) ; 113.5 (C7) ; 115.8 (C8) ; 117.7 (C) ; 118.5 (Cqua,.) ; 123.9 (C) ; 124.0 (Cquat) ; 134.4 (CH=CH) ; 135.8
(Cquat) ; 154.8 (Cquat) ; 166.8 (C=O).
Point de fusion = 174°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3431 (NH+) ; 2957 ; 1715 (C=O) ; 1583.
Analyse (C24H3ιN3O5S)
exemple 47 : 4-π-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yloxy)-pvrrolo[L2-a]thiéno[3.2-e]pyrazine. fumarate (47)
Figure imgf000060_0001
Le composé 47 est préparé, selon le mode opératoire précédent, à partir de 1.2g (9.43 mmole, 1.2 éq.) de 3-quinuclidinol, dilué dans 40 ml de toluène, de 1.13g (28.31 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et de 1.64g (7.86 mmole, léq.) de 5-chloro- pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.
Le sel est préparé avec 0.81g (7.86 mmole, léq.) d'acide fumarique dans l'isopropanol. On obtient 1.07g du composé 47 (33% de rendement, poudre blanche).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.72 (m, IH, H ) ; 1.88 (m, 2H, H,00 ; 2.15 (m, IH, Hr) ; 2.43 (m, IH, H60 ; 3.08 (m, IH, H80 ; 3.08-3.15 (m, 4H, H8.H9.HnO ; 3.66 (dd, 3JH9Η5- = 8.5 Hz, 2JH9-H9' = 13.5 Hz, IH, H90 ; 5.45 (m, IH, H50 ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.88 (dd , 3JΗ7Η8 = 2.7 Hz, 3JH7H6 = 3.8 Hz, IH, H7) ; 6.99 (d , 3JH7H6 = 3.8 Hz, IH, H6) ; 7.28 (d, 3JH3H2 = 5.6 Hz, IH, H3) ; 7.45 (d, 3JH2H3 = 5.6 Hz, IH, H2) ; 7.91 (d, 3JH8H7 = 2.7
Hz, IH, H8) ; 9.9 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 17.5 (Cr) ; 21.2 (CoO ; 24.4 (CO ; 44.6 (Cr) ; 45.4 (CO ; 53.2 (CO ; 69.5 (Cy) ; 104.6(C6) ; 113.7 (C) ; 116.2 (C8) ; 117.9 (C2) ; 118.3 (Cquat.) ; 123.9 (C3) ; 124.1 (Cquat.) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.5 (Cquat) ; 153.6 (Cquat.) ; 167.8
(C=O).
Point de fusion = 174°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3430 (NH+) ; 3095 ; 1698 (C=O) ; 1464 ; 1407.
Analyse (C20H22N3On/2S)
exemple 48 : 4-[(N-allylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (48)
Figure imgf000061_0001
Selon le même mode opératoire, 2.3g (14.8 mmole, 1.1 éq.) de l-allyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 60 ml de toluène auxquels on ajoute 1.78g
(44.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium puis 2.81g (13.5 mmole, léq.) de 5-chloro- pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 1.56g (13.5 mmole, léq.) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.
Le composé 48 est obtenu avec un rendement de 70% (4.74g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.52 (m, 2H, H7- Hio ; 1-84 (m, 2H, H7>H,o0 ; 1-94 (m,
IH, H ) ; 2.36 (m, 2H, H8-H90 ; 3.11 (d, 3JHn = 10.7 Hz, 2H, Hn ; 3.26 (m, 2H, H8Η90 ; 4.31 (d, HSΉÔ' = 5.3 Hz, 2H, Hy) ; 5.25-5.32 (m, 2H, H,30 ; 5.87 (m, IH, H,r) ; 6.56 (s, 2H, CH=CH) ; 6.81 (m, 1Η, Η7) ; 6.88 (m, IH, H6) ; 7.27 (d, 3JH3H2 = 5.1 Hz, IH,
H3) ; 7.40 (d, 3JH2H3 = 5.1 Hz, IH, H2) ; 7.83 (m, IH, H8) ; 8.73 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 26.8 (C-, CoO ; 33.8 (CO ; 51.4 (C8>, CO ; 59.3 (C,0 ; 69.2 (Cy) ; 104.3 (C) ; 113.5 (C) ; 115.9 (C) ; 117.8 (C) ; 118.3 (Cquat.) ; 120.6 (Cy) ; 123.8 (Cquat.) ; 124.0 (C) ; 131.9 (C,20 ; 134.7 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat.) ; 154.7 (Cquat.) ; 167.3 (C=O).
Point de fusion = 156°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3420 (NH+) ; 2961 ;1719 (C=O) ; 1583.
Analyse (C22H25N3O5S)
exemple 49 : 4-(2 -pipéridino-éthyloxy)-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (49)
Figure imgf000062_0001
Le composé 49 est obtenu à partir de 0.9g (6.98 mmole, 1.2 éq.) de l-(2- hydroxyéthyl)-pipéridine, dilué dans 60 ml de toluène, de 0.84g (20.9 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium puis 1.21g (5.82 mmole, léq.) de 5-chloro-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2- e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures. 0.67g (5.82 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés à l'huile diluée dans l'isopropanol pour obtenir le sel. Le composé 49 est isolé avec un rendement de 58% (1.40g, poudre blanche).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.41 (m, 2H, H90 ; 1.58 (m, 4H, H8-H10>) ; 2.78 (m, 4H, H7>Hι,0 ; 3.06 (t, 3JH6>H5- = 5.4 Hz, 2H, H60 ; 4.65 (t, 3JHyH6- = 5.4 Hz, 2H, Hy) ; 6.54 (s,
2H, CH=CH) ; 6.84 (dd, 3JΗ7Η8 = 2.6 Hz, 3JH7H6 = 3.6 Hz, IH, H7) ; 6.89 (d, 3JH6H7 = 3.6 Hz, IH, H6) ; 7.29 (d, 3JH3H2 = 5.6 Hz, IH, H3) ; 7.43 (d, 3JH2H3 = 5.6 Hz, IH, H2) ; 7.88 (m, IH, Hg) ; 8.02 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 22.8 (Cy) ; 24.3 (C8-, CoO ; 53.5 (C7>, C,,0 ; 55.9 (CO ;
62.3 (C ; 104.5 (C6) ; 113.7 (C) ; 116.1 (C8) ; 117.9 (C) ; 118.3 (Cquβt) ; 123.9 (Cquat) ; 124.0 (C3) ; 134.5 (CH=CH) ; 135.6 (Cquat) ; 154.2 (Cquat) ; 167.0 (C=O).
Point de fusion = 182°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3437 (NH*) ; 2934 ;1725 (C=O) ; 1605.
Analyse (C20H23N3O5S)
exemple 50 : 4-(2 -morpholino-éthyloxy)-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate
(50)
Figure imgf000063_0001
Selon le même mode opératoire, 0.94g (7.18 mmole, 1.5 éq.) de l-(2- hydroxyéthyl)morpholine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.86g (21.5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et lg (4.79 mmole, 1 éq.) de 5-chloro- pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.
A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0.56g (4.79 mmole, léq.) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.
Le composé 50 est obtenu avec un rendement de 81% (1.64g, poudre blanche).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 2.56 (t, 3JH7Η8- = 3JHιo'H9' = 3-8 Hz, 4H, H H100 ; 2.83 (t, 3JH6-H5- = 5.4 Hz, 2H, H60 ; 3.57 (t, 3JH8Η7- = 3JHιoΗ9- = 3.8 Hz, 4H, H8 >H90 ; 4.58 (t, 3JH5Η6- = 5.4 Hz, 2H, Hy) ; 6.60 (s, 2H, CH=CH) ; 6.83 (d, 3JΗ7Η6 = 2.80 Hz, IH, H7) ;
6.83 (d, 3JH6H7 = 2.80 Hz, IH, H6) ; 7.27 (d, 3JH3H2 = 5.5 Hz, IH, H3) ; 7.41 (d, 3JH2H3 = 5.5 Hz, IH, H2) ; 7.85 (m, IH, H8) ; 9.60 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 53.4 (Cr, CoO ; 56.5 (CO ; 63.2 (Cy) ; 66.0 (C8 O ; 104.4 (C6) ; 113.6 (C) ; 116.0 (C8) ; 117.8 (C) ; 118.4 (Cquat.) ; 123.9 (CqUat.) ; 124.0 (C) ;
134.1 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat) ; 154.4 (Cquat.) ; 166.2 (C=O).
Point de fusion = 178°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3429 (NH+) ; 3011 ;1722 (C=O) ; 1592.
Analyse (C9H2)N3O6S)
exemple 51 : 4-(l-méthyl-2 -mo holino-éthyloxy)-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (51)
Figure imgf000064_0001
Suivant le même protocole, 1.04g (7.18 mmole, 1.5 éq.) de N-[2-méthyl-2- hydroxyéthyl]morpholine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.90g (21.5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et lg (4.79 mmole, 1 éq.) de 5-chloro- pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.
A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0.56g (4.79 mmole, léq.) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel. Le composé 51 est obtenu avec un rendement de 50% (1.05g, poudre rose).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.35 (d, 3JH6Η5' = 6.2 Hz, 3H, H60 ; 2.62 (syst.ABX, IH, 2JHAHB= 13.20 Hz, 3JHBH5- = 4.5 Hz, H ) ; 2.77 (syst.ABX, IH, 27HAHB = 13.20 Hz, VHAHS- = 7.1 Hz, Hr) ; 3.49 (m, 4H, H8>H,,0 ; 5.59 (m, IH, Hy) ; 6.61 (s, 2H, CH=CH) ; 6.82 (m, 2Η, H7H6) ; 7.26 (d, 3JH3H2 = 5.5 Hz, IH, H3) ; 7.41 (d, 3Jmm = 5.5 Hz, IH, H2) ; 7.84 (m,
IH, Hg) ; 8.73 (M, 2H, NH+).
RMN ,3C (DMSO-d6) : δ ppm = 18.4 (CO, 53.7 (C8>, Cr) ; 62.7 (CO ; 66.1 (C-, CoO, 69.2 (CO ; 104.4 (C6) ; 113.6 (C) ; 116.0 (C8) ; 118.0 (C2) ; 118.7 (Cquat.) ; 123.6 (Cquat.) ; 124.0 (C3) ; 134.1 (CH=CH) ; 135.8 (Cqu8t.) ; 154.1 (Cquat) ; 166.1 (C=O).
Point de fusion = 152°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3404 (NH+) ; 2973 ;1711 (C=O) ; 1588.
Analyse (C20H23N3O6S)
exemple 52 : 4-(2-pyrrolidino-éthyloxy)-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (52)
Figure imgf000065_0001
Comme précédemment, lg (8.7 mmole, 1.5 éq.) de l-[2-hydroxyéthyl]pyrrolidine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 1.04g (26.1 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 1.21g (5.8 mmole, 1 éq.) de 5-chloro- pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures. L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.67g (5.8 mmole, léq.) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.
Le composé 52 est obtenu avec un rendement de 83% (1.95g, poudre blanche).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.79 (m, 4H, H8.H9.) ; 2.95 (m, 4H, H Hιo ; 3.23 (t,
3JH6Η5' = 5.0 Hz, 2H, Hβ ; 4.66 (t, 3JHyH6' = 5.0 Hz, 2H, Hy) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.84 (m, 1Η, Η7) ; 6.92 (m, IH, H6) ; 7.29 (d, 3JH3H2 = 5.5 Hz, IH, H3) ; 7.43 (d, 3JH2H3 = 5.5 Hz, IH, H2) ; 7.88 (m, IH, H8) ; 9.5 (M, 2H, NH+).
RMN ,3C (DMSO-d6) : δ ppm = 23.0 (C8 O ; 53.2 (CO ; 53.6 (C , CoO ; 63.2 (Cy) ;
104.6 (C) ; 113.6 (C7) ; 116.1 (C8) ; 117.9 (C) ; 118.3 (Cquat.) ; 123.9 (Cquat.) ; 124.0 (C3) ; 134.6 (CH=CH) ; 135.6 (Cquat.) ; 154.2 (CqUat.) ; 167.2 (C=O).
Point de fusion = 182°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3441 (NH+) ; 3064 ; 1726 (C=O) ; 1589 ; 1423.
Analyse (C9H2ιN3O5S)
exemple 53 : 4-(2-pipéridino-propyloxy)-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate
(53)
Figure imgf000066_0001
D'après le même mode opératoire, lg (6.9 mmole, 1.5 éq.) de N-[3- hydroxypropyl]pipéridine sont dilués dans 40 ml de toluène auxquels on ajoute 0.84g (20.7 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.95g (4.6 mmole, 1 éq.) de 5-chloro- pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures. A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0.53g (4.6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.
Le composé 53 est obtenu avec un rendement de 80% (1.56g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.42 (m, 2H, Hio ; 1-57 (m, 4H, H9-Hu0 ; 2.05 (m, 2H,
H« ; 2.64 (m, 4H, H8-H,r) ; 2.71 (m, 2H, H ) ; 4.2 (M, 2H, NH+) ; 4.47 (t, 3JHyH6- = 5.4 Hz, 2H, Hy) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 6.84 (m, 1Η, Η7) ; 6.89 (m, IH, H6) ; 7.28 (d, 3JH3H2 = 4.4 Hz, IH, H3) ; 7.42 (d, 3JH2H3 = 4.4 Hz, IH, H2) ; 7.86 (m, IH, H8).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 22.6 (CoO ; 23.9 (C9-, Cr) ; 24.5 (CO ; 53.2 (Cr) ; 53.7
(C8-, C,r) ; 63.3 (Cy) ; 104.5 (C6) ; 113.7 (C) ; 116.1 (C8) ; 117.9 (C) ; 118.3 (Cquat) ; 123.9 (Cquat.) ; 124.0 (C3) ; 134.5 (CH≈CH) ; 135.6 (Cquat.) ; 154.2 (Cquat) ; 167.0 (C=O).
Point de fusion = 180°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3432 (NH*) ; 2938 ;1720 (C=O) ; 1585.
Analyse (C2iH25N3O5S)
exemple 54 : 4-(2-pyrrolidino-propyloxy)-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate
(54)
Figure imgf000067_0001
En prodédant de la même manière, 0.9g (6.9 mmole, 1.5 éq.) de l-[3- hydroxypropyl]pyrrolidine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.83g (20.7 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.97g (4.6 mmole, 1 éq.) de 5-chloro- pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures. A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0.54g (4.6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.
Le composé 54 est obtenu avec un rendement de 69% (1.56g, poudre beige).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.83 (m, 4H, H9>Hι00 ; 2.13 (quint., 3JH6Η7' = H6Ή5' = 6.2 Hz, 2H, Hβ ; 3.01 (m, 4H, HgΗπO ; 3.05 (t, 3JH7Η6- = 6.2 Hz, 2H, H ) ; 4.49 (t, 3JH5w = 6.2 Hz, 2H, H50 ; 6.49 (s, 2H, CH=CH) ; 6.84 (dd, 3JΗ7Η8 = 2.7 Hz, 3JH7H6 = 3.8 Hz, IH, H7) ; 6.92 (d, 3JH6H7 = 3.8 Hz,, IH, H6) ; 7.28 (d, 3JH3H2 = 5.5 Hz, IH, H3) ; 7.42 (d, 3JH2H3 = 5.5 Hz, IH, H2) ; 7.86 (m, IH, H8) ; 9.0 (M, 2H, NH+).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 22.9 (C-, CoO ; 25.9 (CO ; 51.4 (Cr) ; 52.8 (C8>, Cr) ; 63.5 (CO ; 104.5 (C) ; 113.6 (C) ; 116.0 (C) ; 117.9 (C) ; 118.3 (Cquat.) ; 123.9 (Cquat.) ; 124.0 (C) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat.) ; 154.5 (CqUat.) ; 167.7 (C=O).
Point de fusion = 149°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3435 (NH+) ; 2966 ;1721 (C=O) ; 1584 ; 1299.
Analyse (C20H23N3O5S)
exemple 55 : 4-[(N-éthylpipéridin-3-yl)-méthoxy]-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (55)
Figure imgf000068_0001
Pour le composé 55, lg (7.0 mmole, 1.2 éq.) de i-éthyl-3-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 40 ml de toluène auxquels on ajoute 0.84g (21 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 1.21g (5.8 mmole, 1 éq.) de 5-chloro- pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2- e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures. A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0.67g (5.8 mmole, léq.) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.
Le composé 55 est obtenu avec un rendement de 52% (1.3g, poudre jaune).
RMN 1H (DMSO-d6) : δ ppm = 1.17 (t, 3JHH = 7.1 Hz, 3H, H,r) ; 1.31 et 1.75 (m, 2H, HioO ; 1-81 (m, 2H, H90 ; 2.37 (m, IH, H60 ; 2.63 (m, 2H, H80 ; 2.95 (q, 3JHH = 7.1 Hz, 2H, Hn ; 3.30 et 3.46 (m, 2H, H ) ; 4.35 (m, 2H, H50 ; 6.54 (s, 2H, CH=CH) ; 6.56 (M, 2Η, NH+) ; 6.83 (m, IH, H7) ; 6.95 (d, 3JH7H6 = 3.1 Hz, IH, H6) ; 7.27 (d, 3JH3H2 = 5.4 Hz, IH, H3) ; 7.41 (d, 3JH2H3 = 5.4 Hz, IH, H2) ; 7.84 (m, IH, H8).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ ppm = 9.3 (C,r) ; 22.0 (CoO ; 25.1(C0 ; 33.7 (CO ; 51.0 (Cr, CO ; 53.3 (Cr) ; 67.5 (Cy) ; 104.6 (C) ; 113.6 (C7) ; 116.1 (C8) ; 117.9 (C) ; 118.3 (Cquat.) ; 123.8 (Cquat.) ; 124.0 (C3) ; 134.8 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat.) ; 154.5 (Cquat.) ; 167.5 (C=O).
Point de fusion = 152°C.
IR (KBr) v cm"1 = 3418 (NH+) ; 2940 ;1711 (C=O) ; 1571.
Analyse (C2ιH25N3O5S)
Les composés de formule (I) et leurs sels pharmacologiques acceptables ont été étudiés in vitro et in vivo et ont montré des activités pharmaceutiques. Ainsi, ils ont notamment fait preuve d'une forte affinité pour les récepteurs 5-HT4, d'une action d'amélioration du déficit mnésique induit pharmacologiquement, d'une activité antidépressive et d'un profil d'antagonistes vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine, comme illustré ci-après.
Exemple A : Etude de liaison aux récepteurs 5-HT4 des composés de l'invention
La liaison des composés de l'invention aux récepteurs 5-HT4 a été déterminée par mesure des caractéristiques de compétition desdits composés vis à vis de la liaison du [3H]GR113808 (un ligand spécifique des récepteurs 5-HT4) dans des préparations membranaires de striatum de cobaye.
Protocole :
Des fractions aliquotes (30μl) d'une suspension membranaire (30μg de protéines / μl) sont mises à incuber en duplicata pendant 30 minutes à 37°C dans un tampon HEPES 50mM, pH 7,4, en présence de 0,06nM de [3H]GR113808 (AS = 83 Ci / mmole) dans un volume total de 200μl. L'incubation est arrêtée par filtration des échantillons au travers de filtres Whatman GF /
B, préincubés dans une solution aqueuse de polyéthylènimine à 0,5%, puis rincés 3 fois avec 4ml de tampon HEPES 50mM, pH 7,4 à +4°C.
La radioactivité retenue sur les filtres est quantifiée par spectrométrie liquide. La liaison non spécifique est estimée dans les mêmes conditions à partir d'échantillons contenant en plus lOμM de sérotonine.
Les pourcentages d'inhibition ou les isothermes de compétition, obtenus en ajoutant des concentrations connues, fixes ou croissantes, d'un composé à tester dans le milieu d'incubation sont analysés pour déterminer un reflet de l'affinité des composés à tester pour les récepteurs 5-HT4.
Conclusion :
Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une très forte affinité pour les récepteurs 5-HT4.
Exemple B : Etude pharmacologique in vivo
I - Principe
Des modifications dans la transmission sérotoninergique sont impliquées dans certaines pathologies telles que des désordres affectifs et neurodégénératifs comme les psychoses, les troubles du sommeil et la migraine. Ainsi les molécules qui interagissent avec l'un ou l'autre des sous-types de récepteurs à la sérotonine représentent des agents thérapeutiques potentiels dans le traitement de telles pathologies.
Concernant plus particulièrement les récepteurs 5 HT4, leur distribution centrale et leur mécanisme d'action cellulaire laissent supposer un rôle potentiel pour leurs agonistes et/ou antagonistes spécifiques dans le traitement de certains troubles mnesiques et psychiatriques.
Les composés de la présente invention ont donc été testés, d'une part sur leur capacité à améliorer des déficits mnesiques induits pharmacologiquement chez la souris et, d'autre part selon un screening visant à déceler leur profil antidépresseur/anxiolytique toujours chez la souris.
II - Effets sur le déficit mnésique induit par la scopolamine dans le labyrinthe enY
a Méthodologie Ce modèle permet de mesurer la mémoire spatiale de travail en quantifiant le comportement d'alternance spontanée de souris préalablement traitées par les dérivés testés ou le solvant.
Des souris OF1 (Iffa Credo) de sexe mâle sont traitées par voie intra-péritonéale soit par une double injection solvant puis solvant, soit par une double injection solvant puis scopolamine à 1 mg/kg soit par une double injection solvant puis dérivés testés (0,125-0,5-
2-8-32 mg/kg), soit enfin par une double injection scopolamine puis dérivés testés (0,125- 0,5-2-8-32 mg/kg). 30 minutes après, les souris sont placées individuellement à l'extrémité de l'un des trois bras du labyrinthe et leur tendance naturelle à ne pas réexplorer le bras le plus récemment visité est mesuré par l'enregistrement du nombre d'alternances effectuées pendant 5 minutes.
b) Résultats
Exemple : composés des exemples 43 et 44
Dans la gamme de doses utilisée, les dérivés administrés en coadministration avec le solvant sont sans effet significatif sur le comportement d'alternance spontanée comparativement au lot témoin (solvant puis solvant) . La scopolamine à la dose de 1 mg/ kg diminue significativement le nombre d'alternances spontanées. Les deux composés 43 et 44 aux doses de 0,125 et 0,5 mg/kg contrebalancent significativement les effets délétères de la scopolamine.
Ill-Profil antidépresseur / anxiolytique
a) Méthodologie
Des souris mâles de souche OF1 (Iffa Credo) ont été utilisées et traitées par voie intra-péritonéale 30 minutes avant mise en expérience dans les modèles suivants : - test de nage forcée
- labyrinthe en croix surélevée
- plaque chauffante
b) Résultats
Exemple : composés des exemples 43 et 44
Dans le test de la nage forcée, les deux composés ont montré à la dose de 60 mg/kg un effet de type antidépresseur comparable à l'effet de l'imipramine à 30 mg/kg. Les deux dérivés n'ont pas démontré d'effet anxiolytique significatif dans le test du labyrinthe en croix surélevée et présentent à 60 mg/kg un effet antalgique aussi puissant que celui de la morphine à 8 mg/kg. Ces dérivés présentent donc un potentiel thérapeutique en tant qu'antidépresseurs.
IV-Effets sur le système cardio-vasculaire et les paramètres hémodynamiques
Exemple : composés des exemples 44 et 45
Administrés par voie intraveineuse, à doses sublétales chez des rats Sprague Dawley (Janvier) de sexe mâle les composés n'ont aucun effet significatif sur la pression artérielle moyenne, la force contractile cardiaque, la température corporelle, le pH sanguin, les pressions en oxygène et dioxyde de carbone ainsi que sur la glycémie. Exemple C : Etude de l'effet des composés 44 et 45 sur le récepteur 5-HT4
1) Culture cellulaire et transfection :
On utilise la lignée cellulaire , COS-7 qui sont mises en culture dans du milieu DMEM (Dulbecco's Eagle's Médium) supplémenté avec 10% de sérum dialyse (pour éviter toutes traces de 5-HT).
Ces cellules sont maintenues dans une atmosphère humide 5% CO2 / 95% air à 37°C, ceci jusqu'à ce qu'elles soient à 70% de confluence.
- transfection transitoire : l'ADNc codant pour chacun de nos variants d'épissage est introduit dans les cellules par électroporation ; il y a création de pores transitoires dans la membrane externe des cellules en suspension.
L'electroporation est réalisée dans un volume total de 300ml avec 500ng de plasmide contenant l'ADNc de l'une ou l'autre des isoformes et 10 millions de cellules.
On utilise l'appareil Gène Puiser (lOOOmF, 280V). Les cellules ainsi électroporées sont remises dans leur milieu de culture respectif et distribuées dans des boîtes de culture de
15cm de diamètre pour la préparation de membranes ou dans des boîtes de 12 puits pour le dosage de l'AMPc intracellulaire.
2) Dosage de l'AMPc 6 heures après transfection transitoire, les cellules sont incubées dans leur milieu de culture sans sérum + 2mCi / ml de [3H]- adénine (30Ci / mmole) pendant 18 heures.
Le pool de [3H]-ATP, formé, permettra de suivre la conversion de l'[3H]-ATP en [3H]-
AMPc et de déterminer les niveaux d'AMPc intracellulaire.
Les composés testés présentent principalement un profil d'antagonistes vis à vis de la réponse produite par la sérotonine.
Par ailleurs, les composés possèdent un indice thérapeutique tel que leur emploi chez l'homme ou l'animal est sans danger aux doses actives.
Les résultats qui précèdent montrent que les composés objet de la présente invention (c'est-à-dire composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables) peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments à usage humain ou animal, notamment en tant qu'antagomstes vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine, en particulier en tant qu'agents de traitement des troubles mnesiques et agents antidépresseurs.
Ces médicaments peuvent être administrés à l'homme ou à l'animal sous diverses formes pharmaceutiques bien connues dans la technique et notamment sous la forme de compositions formulées en vue de leur administration par voie orale, injectable ou rectale.
Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent prendre la forme de comprimés, dragées ou gélules préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des agents liants, par exemple, amidons, gélatine, méthyl cellulose, carboxyméthyl cellulose, polyvinylpyrrolidone), des diluants
(par exemples, lactose, dextrose, sucrose), des lubrifiants (par exemple, silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou de calcium) et des agents de désintégration (par exemple, acide alginique, alginates). Elles peuvent également prendre la forme de solutions, sirops ou suspensions. Les sirops peuvent contenir, comme support, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec du glycérol et/ou du mannitol et/ou du sorbitol. Les suspensions peuvent contenir, comme support, par exemple, une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la méthyl cellulose, de la carboxyméthyl cellulose, ou de l'alcool polyvinylique.
Pour l'administration sous forme de soluté injectable, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions ou suspensions injectables comprenant, conjointement avec le composé actif un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau stérile, de l'huile d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple, le propylène glycol, et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaïne. Pour l'administration par voie rectale, les compositions peuvent prendre la forme de suppositoire comprenant les bases habituelles pour suppositoires (par exemple, beurre de cacao, polyéthylène glycol). La dose thérapeutique active des principes actifs, c'est-à-dire des composés (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dépend notamment de la voie d'administration, du poids corporel du patient et de la puissance thérapeutique des principes actifs mis en oeuvre.
Généralement par voie orale, les doses administrées pourront atteindre 2 mg/kg/jour de principe actif (en une ou plusieurs prises) ; par voie injectable, elles pourront atteindre 1 mg/kg/jour de principe actif (en une ou plusieurs prises) ; par voie rectale, elles pourront atteindre 2 mg/kg/jour de principe actif (en un ou plusieurs suppositoires).

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés répondant à la formule :
Figure imgf000076_0001
dans laquelle : n est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 4 ; - Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C4, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C-C4 ou un groupe alkoxy en C-C4 ; - R2 représente un groupe de formule N R4 dans laquelle R3 et R_t représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C, cycloalkyle en C5-C6, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C-C ou alkoxy en C-C4, ou bien R3 et R forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe cyclique de formule
Figure imgf000076_0002
dans laquelle n' vaut 1, 2 ou 3, un groupe hétérocyclique de formule
— N rΦ X
dans laquelle n" vaut 0 ou 1 et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R5 où R5 représente un atome hydrogène ou un groupe alkyle en C-C4, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C-C4 ou alkoxy en C-C4, ou un groupe hétérocyclique de formule :
Figure imgf000077_0001
dans laquelle m et m' valent, indépendamment l'un de l'autre, 0,
1 ou 2 avec m+m'≥l et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C8, alcényle en C-C phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C-C4 ou alkoxy en C-C ; ou bien quand n = 0; R2 forme conjointement avec fa un groupe bicyclique ou azabicyclique, à 7 ou 8 chaînons ; et - Ar est l'un des groupes de formules :
Figure imgf000077_0002
( A ) ( B ) ( C ) ( D ) ( E )
dans lesquelles R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C-C , alkoxy en C-C4, trifluoroalkyle en C-C4, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C-C4 ou alkoxy en C-C4 ; ainsi que les sels des composés ci-dessus, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs éventuels isomères et mélanges d'isomères. 2. Dérivés et sels selon la revendication 1, choisis dans le groupe comprenant : (a) ceux pour lesquels n=0, 1 ou 2 ;
(b) ceux pour lesquels Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C4 ;
(c) ceux pour lesquels R2 représente un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; (d) ceux pour lesquels R2 représente un groupe de formule
où le couple (m, m')=(0,l) ou (0,2) ou (1,1) et Rό représente un groupe alkyle en C-C alcényle en C-C benzyle ou benzyle substitué par un atome d'halogène ;
Ri
(e) ceux pour lesquels n=0 et — CH — et R2 forment conjointement un groupe aza-bicyclo [2.2.2] octyle, en particulier un groupe 1- aza-bicyclo [2.2.
2] oct-3-yle ;
(f) ceux pour lesquels Ar représente un groupe de formule (A) ou (B) où R=R'=H ;
(g) ceux pour lesquels Ar représente un groupe de formule (C) où R=R'=H ; (h) ceux pour lesquels Ar représente un groupe de formule (D) où R=R'=H ; et (i) ceux pour lesquels Ar représente un groupe de formule (C) où l'un parmi R et R' représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène, un groupe alkyle en C-C4 ou un groupe alkoxy en C-C4.
3. Dérivés et sels selon la revendication 1, choisis dans le groupe comprenant : (j) ceux pour lesquels n=0 ; Rι=H ; R2 représente un groupe de formule
Figure imgf000078_0002
où le couple (m, m')=(l,l) ou (0,2) et RÔ représente un groupe alkyle en C- C, alcényle en C-C4, benzyle ou benzyle substitué par un atome d'halogène ; et Ar représente un groupe de formule (B), (C) ou (D) où l'un parmi R et R' représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C-C4 ou alkoxy en C-C ; (k) ceux pour lesquels n=0, 1 ou 2 ; Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C4 ; R2 représente un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; et Ar a la même signification qu'au point (j) ci-dessus ; et
Ri (1) ceux pour lesquels n=0, fa et R2 forment conjointement un groupe
1 -aza-bicyclo [2.2.2] octyle et Ar a la même signification qu'au point (j) ci-dessus.
4. Composition pharmaceutique à usage humain ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient physiologiquement acceptable en association avec au moins l'un des dérivés et sels selon la revendication 1, 2 ou 3.
5. Utilisation des dérivés et sels selon la revendication 1, 2 ou 3, pour la préparation d'un médicament à usage humain ou vétérinaire.
6. Utilisation selon la revendication 5, pour la préparation d'un médicament antagoniste vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine.
7. Utilisation selon la revendication 5 pour la préparation d'un médicament antidépresseur ou destiné aux traitements des troubles mnesiques.
8. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : - la formation d'un alcoolate à partir de l'alcool de formule :
HO— CH- -(CH2)n-R2 ( II )
où n, Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), et - la réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000080_0001
dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I) et Z représente un groupe apte à être substitué par une réaction de substitution nucleophile, avec l'alcoolate susmentionné.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la formation de l'alcoolate comprend la réaction de l'alcool de formule (II) avec un hydrure métallique.
10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que Z représente un atome d'halogène ou le groupe mésylate ou tosylate et l'hydrure métallique est une hydrure de métal alcalin.
11. Composé répondant à la formule (III) telle que définie dans la revendication 8 ou 10.
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