FR2797630A1

FR2797630A1 - DERIVES ETHERS DE PYRROLO[1,2-a] QUINOXALINES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Info

Publication number: FR2797630A1
Application number: FR9910663A
Authority: FR
Inventors: Sylvain Rault; Stephane Lemaitre; Francois Dauphin; Aline Kervabon Dumuis; Michel Boulouard; Jean Lancelot
Original assignee: Universite de Caen Normandie
Current assignee: Universite de Caen Normandie
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 1999-08-20
Publication date: 2001-02-23
Anticipated expiration: 2019-08-20
Also published as: WO2001014381A1; FR2797630B1

Abstract

L'invention concerne des dérivés répondant à la formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle :- n est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 4;- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué par halogène, alkyle ou alkoxy;- R2 représente un groupe aminé ou bien quand n = 0, R2 forme conjointement avec (CF DESSIN DANS BOPI) un groupe bicyclique ou azabicyclique, à 7 ou 8 chaînons; et - Ar est l'un des groupes de formules : (CF DESSIN DANS BOPI) ainsi que les sels de ces dérivés.Elle concerne également l'application pharmaceutique de ces dérivés et sels, notamment en tant qu'antagonistes vis-à-vis de la réponse induite par la sérotonine, antidépresseurs ou agents pour le traitement des troubles mnésiques.

Description

Dérivés éthers de yrrolol 2-a]quinoxalines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.

La présente invention a pour objet des dérivés éthers de pyrrolo[l,2-a]quinoxalines dont le cycle benzénique peut être substitué ou non, ainsi que leurs sels ; elle concerne également un procédé de préparation desdits dérivés et l'application de ces derniers en thérapeutique humaine ou animale.

Plus précisément, selon la présente invention, il est proposé des composés de formule :

dans laquelle : n est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 4 ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alkoxy en C1-C4 ;
R2 représente un groupe de formule NR3R4 dans laquelle R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, cycloalkyle en CS-C6, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome

d'halogène ou un groupe alkyle en CI-C4 ou alkoxy en C-C4, ou bien R3 et R4 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, - un groupe cyclique de formule

dans laquelle n' vaut 1, 2 ou 3,

- un groupe hétérocyclique de formule :

dans laquelle n" vaut 0 ou 1 et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R5 où R5 représente un atome hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4, ou - un groupe hétérocyclique de formule :

dans laquelle m et m' valent, indépendamment l'un de l'autre, 0,1 ou 2

avec m+m'>1 et l6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cg, alcényle en C2-C6, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou

alkoxy en Ct-C4 ; R ou bien quand n = 0, R2 forme conjointement avec -CH - un groupe bicyclique ou azabicyclique, à 7 ou 8 chaînons ; et - Ar est l'un des groupes de formules :

dans lesquelles R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome

d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en CI-C4, alkoxy en CI-C4,

trifluoroalkyle en C1-C4, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 ; ainsi que les sels des composés ci-dessus, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les composés et sels susmentionnés, on peut citer en particulier : (a) ceux de formule (I) dans laquelle n=0, 1 ou 2, et leurs sels ; (b) ceux de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et leurs sels ; (c) ceux de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, et leurs sels ; (d) ceux de formule (Il dans laquelle R? représente un groupe de formule

où le couple (m, m')=(0,l) ou (0,2) ou (1,1) et R6 représente un groupe alkyle en Ci-Ce, alcényle en C2-C6, benzyle ou benzyle substitué par un atome d'halogène, et leurs sels ; R1 (e) ceux de formule (I) dans laquelle n=0 et -CH-et R2 forment conjointement un groupe aza-bicyclo [2. 2.2] octyle, en particulier un groupe 1-aza-bicyclo [2. 2.2] oct-3-yle, et leurs sels ; (f) ceux de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe de formule (A) ou (B) où R=R'=H, et leurs sels ; (g) ceux de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe de formule (C) où R=R'=H, et leurs sels ; (h) ceux de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe de formule (D) où R=R'=H, et leurs sels ; et (i) ceux de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe de formule (C) où l'un parmi R et R' représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alkoxy en
C1-C4, et leurs sels.

Par ailleurs, parmi les composés et sels selon l'invention, préférence est actuellement donnée à :

(j) ceux de formule (I) dans laquelle n=0 ; R1=H ; R2 représente un groupe de formule

où le couple (m, m')=(l,l) ou (0,2) et R6 représente un groupe alkyle en C1-
C5, alcényle en C2-C4, benzyle ou benzyle substitué par un atome d'halogène ; et Ar représente un groupe de formule (B), (C) ou (D) où l'un parmi R et R' représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en CI-C4 ou alkoxy en C1-C4, et leurs sels ; (k) ceux de formule (I) dans laquelle n=0, 1 ou 2 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4 ; R2 représente un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; et Ar a la même signification qu'au point (j) ci-dessus , et leurs sels ; et R1 (1) ceux de formule (I) dans laquelle n=0, -CH- et R2 forment conjointement un groupe 1-aza-bicyclo [2.2.2] octyle et Ar a la même signification qu'au point (j) ci-dessus, et leurs sels.

La présente invention englobe également dans son domaine de protection tous les isomères possibles et mélanges d'isomères possibles des composés de formule (I), ainsi que les métabolites et les précurseurs métaboliques des composés de formule (I), c'est-à-dire des composés possédant une formule différente de la formule (I) mais qui, par administration à un être vivant, humain ou animal, sont convertis directement ou indirectement in vivo en composés de formule (I).

Les sels des composés de l'invention comprennent les sels d'addition d'un acide minéral, par exemple l'acide nitrique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique ou phosphorique, ou d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, malique, furamique, maléique, tartrique, citrique, benzoïque, cinnamique, mandélique ou salicylique.

La présente invention comprend en outre un procédé de préparation des composés de formule (I). Ce procédé comprend :

- la formation d'un alcoolate à partir de l'alcool de formule :

où n, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), et - la réaction d'un composé de formule :

dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I) et Z représente un groupe apte à être substitué par une réaction de substitution nucléophile, tel qu'un halogène (notamment le chlore) ou le groupe mésylate ou tosylate, avec l'alcoolate susmentionné.

La formation susvisée de l'alcoolate est de préférence effectuée par réaction de l'alcool (II) avec un hydrure métallique, en particulier un hydrure de métal alcalin tel que NaH par exemple ; cette réaction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant n'ayant pas d'influence néfaste sur ladite réaction, par exemple du toluène et à chaud (de préférence 80 C) et en atmosphère inerte (argon ou azote par exemple).

Quant à la réaction de l'alcoolate avec le composé de formule (III), elle peut être effectuée dans un solvant (toluène par exemple) et à chaud (reflux du solvant par exemple).

La salification des composés de formule (I) est réalisée par réaction avec un acide minéral ou organique, de préférence dans un solvant approprié et à chaud, suivie d'une cristallisation du sel par utilisation d'un bain glacé.

Les alcools de formule (II) sont connus et décrits dans la littérature ou peuvent être obtenus par des procédés connus. Ainsi par exemple, les N-alkyl-4-hydroxy-pipéridines sont préparées suivant des modes opératoires décrits dans J. Med. Chem., 23, p. 848-851, 1980 et J. Med. Chem., 36, p. 4121-4123,1993.

De même, les composés de formule (III) sont connus (voir par exemple J. Med.

Chem. 1996,39, pages 2068-2080 ; Med. Chem. 1997,40, pages 1808-1819) ou peuvent être obtenus par des procédés connus. Ainsi la synthèse des dérivés

chloropyrrolothiénopyrazines peut être réalisée par formation du cycle pyrrolique selon la méthode de Clauson-Kass suivie d'une saponification pour obtenir l'acide.

On forme ensuite l'azoture, suivant la réaction de Weinstock, qui subit un réarrangement de Curtius à chaud avec cyclisation de l'isocyanate sur le carbone a du pyrrole. On obtient alors le lactame.

Le chloroimidate est obtenu par réaction avec l'oxychlorure de phosphore POCI3.

La synthèse des chloropyridopyrrolopyrazines et chloropyrroloquinoxalines peut être effectuée par formation du cycle pyrrolique suivie d'une réduction du groupement nitro. La cyclisation est réalisée au moyen du phosgène en solution dans le toluène (20%).

Le chloroimidate est obtenu de la même manière que précédemment.

Quant à la synthèse des composés (III) où Z représente un groupe mésylate ou tosylate, elle peut être réalisée par réaction des lactames correspondants avec le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de 4-méthyl-benzènesulfonyle, dans la pyridine.

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention.

Préparation de la 5-méthanesulfonyl-pyrrolo[1.2-a]thiéno[3.2-e]pyrazine [(III) ;
Z = mésylate, Ar = B où R = R' = H]
On mélange 1g (5,3 mmoles, léq.) de 5-oxo-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine et 1,2g (11mmoles, 2éq. ) de chlorure de méthanesulfonyle dilué dans 10 ml de pyridine.

Le mélange réactionnel est porté à 60 C pendant 8 heures. La réaction est réalisée sous atmosphère inerte (argon).

Après 8 heures, on hydrolyse le mélange puis on extrait avec du dichlorométhane.

La phase organique est lavée à l'eau (2 fois) puis elle est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 78% (l,lg, huile rouge).

RMN IH (DMSO-d6) : 8 ppm = 3.82 (s, 3H, H5.) ; 7.04 (dd, 3JHfi8 = 2.5 Hz, 3JH7H6 = 4.1 Hz, 1 H, H7) 7.08 (dd, 3JH6H7 = 4.1 Hz, 4JH6H8 = 1 Hz, 1 H, H6) ; 7.44 (d, 3JH3H2 = 5.6 Hz, 1 H, H3) ; 7.59 (d, 3JH2H3 = 5.6 Hz, 1 H, H2) ; 8.16 (dd, 3JHgH = 4.1 Hz, 4JHgH6 =1 Hz, 1 H, H8).

RMN 13C (DMSO-d): 6 5 ppm = 41.3 (C5.) ; 105.5 (C6) ; 115.5 (C7); 117.8 (Cg) ; 118.4 CCquad; 119.7 (C2) ; 124.0 (C3) ; 127.6 (Cquat) ; 134.5 (Cqual) ; 148.2 (Cq,,,).

Analyse (C2oH23N30sS).

Préparation de la 5- 4-méthyl-benzènesulfonp-rolo[1,2-a]thiéno[3,2-el pyrazine [(III) ; Z = tosylate, Ar = B où R = R' = H]
On mélange 2,5g (13 mmoles, léq.) de 5-oxo-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine et de 4,96g (26 mmoles, 2éq. ) de chlorure de 4-méthyl-benzènesulfonyle dilué dans 30 ml de pyridine.

Le mélange réactionnel est porté à 65 C pendant 8 heures sous atmosphère inerte.

Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 67% (3,05g, huile rouge).

RMN~'H (DMSO-d') : 8 ppm = 2.41 (s, 3H, H,,.) ; 6.88 (m, 1H, H,) ; 6.98 (m, 1H, H6) ; 7.33 (d, JJHJf!2 = 5.3 Hz, 1 H, H,) ; 7.49 (d, JJH7'1!6' = 7.8 Hz, 3JII9'IIIO' = 7.8 Hz, 2H, H,.H9,) ; 7.54 (d, JJf!2l1J = 5.3 Hz, 1 H, Ho) ; 8.0 (d, JJH6'1!7' = 7.8 Hz, JJIIIO'H9' = 7.8 Hz, 2H, H6,H,o.) ; 8.09 (m, 1 H, HJ.

RMN "C (DMSO-d6) : 3 ppm = 21.1 (CIl,); 105.2 (C6) ; 115.3 (C7); 117.6 (C,); 118.2 (Cquat); 119.6 (C2); 123.9 (Ci) ; 127.6 (Cquat); 128.5 (C7.,C9.); 130.0 (C6.,C,o.) ; 133.1 (C8.) ;134.4 {Cq"a,) ; 145.9 (C5.) ;147.5 (CQa.).

Analyse (C2aH23N3O5S). exemple 1 : 4-[(N-méthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (1)

La préparation de l'alcoolate est effectuée à partir de 1g (2,8 mmoles, 1,2 éq. ) de 1méthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, diluée dans 30 ml de toluène, et à laquelle on ajoute 0,85g (8,3 mmoles, 3 éq. ) d'hydrure de sodium (dispersion à 60% dans une huile minérale).

La solution obtenue est agitée sous atmosphère inerte et chauffée à 80 C pendant une heure ; on ajoute ensuite 0,71g(2,3 mmoles, 1 éq. ) de 4-chloro-7-méthylpyrrolo[1,2a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

Après refroidissement, la solution est hydrolysée et évaporée sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau et extrait avec de l'éther éthylique.

La phase organique est lavée une fois à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite.

On obtient une huile orangée constituée par le composé recherché.

L'huile susmentionnée est dissoute dans de l'isopropanol, puis on ajoute 0,27g (2,3 mmoles, léq. ) d'acide fumarique. La solution est chauffée à 80 C pendant une heure.

Après refroidissement, le ballon est plongé dans un bain de glace ; le sel formé (fumarate de l'intitulé ci-dessus) est alors filtré sur fritté, essoré avec de l'éther éthylique et séché en étuve.

On obtient le sel 1 avec un rendement de 30%(0,3g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 5 ppm = 1.49 (m, 2H, H6H9) ; 1.84 (m, 2H, H6.Hg.); 1.92 (m, 1H, Hj-) ; 2.38 (s, 3H, H7-) ; 2.40 (s, 3H, H,o) ; 3.05 (d, JH7'H7' = 2JHs'HS' =11.0 Hz, 2H, H7.Hs'); 4.36 (d, 3JH4'HS' = 6.1 Hz, 2H, VU-) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH); 6.78 (m, 1H, H2); 6.85 (m, 1H, H3) ; 7.24 (d, 3JH8H9 = 8.0 Hz, IH, H8) ; 7.46 (m, 1 H, H6) ; 8.06 (d, 3,iH8H9 = 8.0 Hz, I H, H9) ; 8.31 (m, I H, H,) ; 8.6 (M, 2H; NH+).

RMN 3C (DMSO-d6) : 5 ppm = 20.6 (C7-) ; 26.6 (C6-, C9) ; 33.2 (Cs-) ; 43.8 (C10-) ; 53.3 (#7., C8) ; 68.9 (C4') ; 105.1 (C3) ; 113.0 (C2) ; 114.3 (C9) ; 116.5 (CI); 118.2 (Cq"a.) ; 124.0 (Cqua(); 126.2 (Cg) ; 127.2 (C6) ; 134.3 (Cqua() ; 134.7 (cet.(); 134.8 (CH=CH) ; 154.8 (caf) ; 167.5 (C=O).

Point de fusion = 212 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3423 (NH+) ; 2945 1715 (C=O) ; 1528 ; 1433.

Analyse (CZZHZN305)

exemple 2 : 4-[(N-propyIpipéridin-4-yl)-methoxyJ-7-methylpyrrolo[I,z-ajquinoxaline, tumarate (2)

Selon le même mode opératoire, 2. 75g (17.5 mmole, 1.1 éq. ) de 1-propyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 60 ml de toluène auxquels on ajoute 2.1g (52.4 mmole, 3éq. ) d'hydrure de

sodium et 3.44g (15.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-méthylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

A l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 1.80g (15.9 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 2 est obtenu avec un rendement de 60% (4. 30g, poudre beige).

RMN'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 0.88 (t, 3JHfi = 7.3 Hz, 3H, H12-) ; 1.5-1.7 (m, 4H, Hir, H6-H9-) ; 1.88 (m, 2H, H6,Hg,) ; 2.1 (m, IH, H5.) ; 2.41 (s, 3H, H7-) ; 2.50 (m, 2H, H7,Hg,) ; 2.64 (t, 3jH 1 C'H Il' = 7.5 Hz, 2H, Hic-) ; 3.22 (m, 2H, H7.Hs-) ; 4.40 (d, 3JH4'H;' - 6.1 Hz, 2H, H4,) ; 6.58 (s, 2H, CH=CH) ; 6.78 (dd , zum = 2.2 Hz, 3.%H2H3 = 3.2 Hz, IH, H2) ; 6.87 (d, 3JH2H3 = 3.2 Hz, IH, H3) ; 7.23 (d, 3JH8H9 = 8.0 Hz, I H, Hg) ; 7.47 (m, IH, H6) ; 8.20 (d, 3.IH8H9 = 8.0 Hz, IH, H9) ; 8.3 (s, IH, Hl) ; 9.0 (M, 2H, NH+).

RMN I3C (DMSO-d) : 8 ppm = 11.3 (CI2'); 17.6 (CI d ; 20.6 (C7-) ; 26.3 (C6-, Cyr) ; 33.6 (C5,) ; 51.2 (C7-, C8) ; 57.9 (CIO,); 68.8 (C4-) ; 105.1 (C3) ; 112.9 (C2); 114.2 (C9) ; 116.4 (Ci) ; 118.2 (Cquat) ; 124.0 (Cquac) ; 126.2 (C8) ; 127.2 (C6) ; 134.3 (Cquac ) ; 134.7 (Cquat) ; 134.9 (CH=CH) ; 154.7 (Cquat.), 167.7 (C=O).

Point de fusion = 206 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3433 (NH+) ; 2971 ;1691 (C=O) ; 1526.

Analyse (C2sH3JN30S) exemple 3 : 4-[(N-pentylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (3)

Le composé 3 est obtenu à partir de 3g (3. 3 mmole, 1.2 éq. ) de 1-pentyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine, dilué dans 20 ml de toluène, de 0.4g (10 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et de 0.6g (2.8

mmole, léq.) de 4-chloro-7-méthylpyrrolo[1,2-ajquinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

0. 32g (2. 8 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés à l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, pour obtenir le sel.

Le produit 3 est isolé avec un rendement de 33% (0. 48g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 0.87 (t, JJHI4'HIJ' = 6.8 Hz, 3H, H,4') ; 1.2-1.3 (m, 4H, H12,HI3'); 1.38- 1.5 (m, 4H, H6H9H") ; 1.82 (m, 2H, H6,Hg,) ; 1.9 (m, 1H, H5.); 2.15 (m, 2H, H7-H8.) ; 2.41 (s, 3H, H7,,); 2.43 (m, 2H, Ho'); 3.0 (m, 2H, H7.H8'); 4.38 (d, 3J,4HS' = 6.3 Hz, 2H, H4) ; 4.85 (M, 2H, NH+) ; 6.56 (s, 2H, CH=CH); 6.77 (dd , um = 3.0 Hz, JJ1I2113 = 3.8 Hz, IH, H2); 6.84 (dd, 4JH3HI = 1.4 Hz, 3JH3112 = 3.0 Hz, IH, H3) ; 7.23 (d, 4JIISII6 = 1.7 Hz, 3jH 8H9 = 8.3 Hz, in, Us) ; 7.46 (d, 4JH6H8 = 1.7 Hz, in: H6) ; 8.02 (d, 3.H9H8 = 8.3 Hz, 1 H, H9) ; 8.26 (dd, 4JH 1 H3 = lA Hz, 3JHIH2 = 3.0 Hz, 1 H, H, ).

RMN 3C (DMSO-d6) : 8 ppm = 13.8 (cri4') ; 20.6 (C7-) ; 21.8 (C,3) ; 24.1 (Cir) ; 26.5 (Ci,) ; 28.7 (C6, C9.); 33.7 (Cs.); 51.4 (C7., Cs.); 56.4 (Clo,); 68.9 (C4) ; 105.1 (C3) ; 112.9 (C2); 114.2 (C9) ; 116.5 (CI); 118.2 (Cq" ) ; 124.0 (Cqual); 126.2 (C8) ; 127.2 (C6); 134.3 (Cquat); 134.7 (Cqual); 134.9 (CH=CH) ; 154.8 (Cquat) ; 167. 5 (C=O).

Point de fusion = 202 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3434 (NH+) ; 2964 ;1709 (C=O) ; 1600 ; 1500.

Analyse (C27H35N3O5) exemple 4 : 4-( l-aza-bicyclo[2.2.2]oct- 3-yloxy)-7 -méthylpyrrolo[ l ,2-a]quinoxaline, fumàrate (4)

Suivant le même protocole, 1.1g (8. 6 mmole, 1.1éq.) de 3-quinuclidinol sont dilués dans 50 ml de toluène auxquels on ajoute 1.05g (25. 9 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 1.7g (7. 9 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-7-méthylpyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, et on ajoute 0. 45g (7. 9 mmole, 1/2 éq. ) d'acide fumarique pour obtenir le sel.

Le composé 4 est obtenu avec un rendement de 58% (1.7g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d) : 8 ppm = 1.58 (m, IH, H6-) ; 1.78 (m, 2H, H9.) ; 2.05 (m, 1H, H6-) ; 2.33 (m, 1H, H5) ; 2.8-3.1 (m, 5H, H7-Hg-H|0-) ; 3.54 (dd, 3JHgHq 8.4 Hz, zJH8'H8' = 13.9 Hz, 1H, H8) ; 4.85 (M, 2H, NH+) ; 5.35 (m, 1H, H4) ; 6.44 (s, 2H, CH=CH) ; 6.79 (m, 1H, H2); 6.90 (m, 1H, H3) ; 7.23 (d, 3.IH8H9 = 8.1 Hz, 1H, Hs) ; 7.44 (m, 1H, H6) ; 8.05 (dans = 8.1 Hz, 1H, H9) ; 8.32 (m, 1H, HI).

RMN 3C (DMSO-d'): 8 ppm = 18.3 (Ce.) ; 20.6 (C7 ) ; 22.5 (C9.) ; 24.8 (C5) ; 45.3 (ciao-); 46.1 (C7) ; 54.4 (Cg)); 70.6 (C4'); 105.3 (C3) ; 113.0 (C2) ; 113.8 (Cg) ; 116.0 (CI); 118.2 (squat); 123.7 (Cquat); 125.9 (C8) ; 127.0 (C6) ;133.9 (Cq"at ) ; 134.1 (Cq"at.) ; 134.3 (CH=CH) ; 153.9 (Cquat); 166.7 (C=O). Point de fusion = 234 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3434 (NH+) ; 2964 ; 1709 (C=O) ; 1527 ; 1500.

Analyse (C21 H24NJ07l2) exemple 5 : 4-[(N-méthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-fluoropyrrolo[I,2-a]quinoxaline, fumarate (5)

Comme précédemment, 0. 6g (4.6 mmole, 1. 5 éq. ) de 1-méthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 56g (13. 9 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.68g (3. 1 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-7-fluoropyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 36g (3. 1 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 5 est obtenu avec un rendement de 53% (4. 30g, poudre marron).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.58 (m, 2H, H6-H9-) ; 1.85 (m, 2H, H6.H9) ; 1.97 (m, 1H, Hs,) ; 2.47 (s, 3H, Hia.) ; 2.56 (m, 2H, H7.Hr) ; 3.18 (d, ZJH7N7. = ZJH8'H8' = 11.1 Hz, 2H, HrH80 ; 4.35 (d, 3JH4'HS' = 5.7 Hz, 2H, H4-) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.76 (m, 1H, H2) ; 6.87 (m, 1H, H3) ; 7.26 (dt, 3JH8H9 = 3.7H8F = 8.6 Hz, 4JH8H6 = 2. 3 Hz, 1H, H8) ; 7. 37 (dd, 4JH6H8 = 2. 3 Hz, 3JH6F = 9. 9 Hz, 1H, H6) ; 8.18 (dd, 3JH9H8 = 8.6

Hz, 4JH9F= 5.4 Hz, 1H, H9) ; 8.32 (m, 1H, H.) ; 9.2 (M, 2H, NET).

RMN 13C (DMSO-d6) : 5 ppm = 26.3 (C6', C9O ; 33.0 (C5,) ; 43.4 (C,o-) ; 53.0 (Cr, C8.) ; 69.1 (C4.); 105.8 (C3) ; 112.5 (d, ZJcF = 24 Hz, C8) ; 112.7 (d, ZJcF = 24 Hz, C6) ; 113.2 (C2) ; 116.0 (d, 3JCF = 10 Hz, C9) ; 117.1 (Ci); 117.9 (Cquat.); 123.0 (Cquat.); 134.9 (CH=CH) ; 135.9 (d, 3JCF = 12 Hz, Caqua,); 155.6 (Cquat.) ; 159.4 (d, 1JCF = 240 Hz, Cquat.) ; 167.4 (C=O).

Point de fusion = 154 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3436 (NH+) ; 2942 ;1699 (C=O) ; 1497.

Analyse (C22H24FN3O5) exemple 6: 4-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-fluoropyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (6)

Suivant le même protocole, 1g (7.0 mmole, 2 éq. ) de 1-éthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.84g (21 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.77g (3. 5 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-fluoropyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.40g (3. 5 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 6 est obtenu avec un rendement de 38% (0. 62g, poudre marron).

RMN 'Il (DMSO-d) : 5 ppm = 1.1 (t, 3JHI"HIO' = 6.3 Hz, 3H, Hi,) ; 1.58 (m, 2H, H6H9) ; 1.87 (d, 2JH6'H6' = 2JH9'H9' = 12.3 Hz, 2H, H6-Hg-) ; 1.99 (m, IH, Hs-) ; 2.45 (m, 2H, Hlo,) ; 2.73 (m, 2H, H7-H8-) ; 3.22 (d, 2JH7'H7- = ZJH8'H8' = 10.8 Hz, 2H, HTH8') ; 4.37 (d, JH4'H5' = 5.0 Hz, 2H, H4,); 5.6 (M, 2H, NH+) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) , 6.79 (m, I H, H2) ; 6.90 (m, 1 H, H3) ; 7.29 (m, 1 H, H8) ; 7.40 (d, 3 JH6F = 9.6 Hz, I H, H6) ; 8.22 (m, 1 H, H9) ; 8.36 (m, 1 H, Hui), RMN 13C (DMSO-d) : 8 ppm = 9.7 (CI ,) ; 26.1 (C6', C?.) ; 33.4 (C5) ; 50.6 (C,o) ; 50.7 (C7', C8) ; 69.1 (C4,); 105.8 (C3) ; 112.5 (d, zur = 24 Hz, C8) ; 112.6 (d, 1eF = 24 Hz, C6) ; 113.3 oc2); 116.0 (d, 3JoF 10 Hz, Ce) ; 117.1 (Ci); 1 17.9 (Cquat) ; 123.0 (Cq ac ) ; 135.1 (CH=CH) ; 135.8 (d, JcF 12 Hz, Cquat) 155.7 (Cquat); 159.3 (d, 1JCF = 239 Hz, Cquat) ; 167. 9 (C=O).

Point de fusion = 160 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3424 (NH+) ; 2496 ; 1704 (C=O) ; 1586 ; 1529 ; 1496.

Analyse (C23HZgFN3O6) exemple 7 : 4-[(N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-fluoropyrrolo(1,2-a]quinoxaline, fumarate (7)

Le composé 7 est préparé à partir de U./5g (4.8 mmole, 1.5 éq.) de 1-propyl-4-hydroxyméthylpipéridine, dilué dans 30 ml de toluène, auquel on ajoute 0.57g (14.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.7g (3.2 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-fluoropyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures 1/2.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 37g (3. 2 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 7 est obtenu avec un rendement de 54% (0. 78g, poudre marron).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 0.84 (t, Vh12'hii- = 7.2 Hz, 3H, HI2-); 1.46-1.55 (m, 4H, H6' H9.H 1') ; 1.87 (d, 2.%H6'H6' = 2JH9'H9' = 12.6 Hz, 2H, H6-H9-) ; 1.93 (m, 1 H, H5>) ; 2.28 (m, 2H, H7'H80 ; 2.48 (m, 2H, HI00 ; 3.09 (d, 2JH7'H7' = 2JH8'H8' = 11.3 Hz, 2H, H7'Hs-); 4.36 (d, 3JH4'HS' = 6.1 Hz, 2H, H4-) ; 6.48 (M, 2H, NH+) ; 6.51 (s,'2H, CH=CH); 6.79 (m, 1 H, H2) ; 6.89 (d, 3JH3H2 = 3.3.Hz, IH, H3) ; 7.28 (dt, 3JH8H9= 3JH8F = 8.6 Hz, 4JHSH6 = 2.6 Hz, 1 H, Hg) ; 7.39 (dd, 4JH6H8 = 2.5 Hz, 3JH6F = 10.0 Hz, 1 H, H6) ; 8.22 (dd, 3JH9H8 = 8.9 Hz, "./H9F= 5.4 Hz, 1 H, H9) ; 8.34 (m, I H, H,).

RMN 13C (DMSO-d6): 8 ppm = 11.5 (CI2')i 18.4 (CI,.); 27.1 (c6., C9'; 34.2 (C5.); 51.8 (C7-, C8'); 58.8 (C i 0, ; 69.4 {C4) ; 105.7 (C3) ; 1 12.4 (d, ZJCF = 24 Hz, Cg) ; 112.5 (d, JCF = 24 Hz, C6) ; 113.2 (C2) ; 116.0 (d, JCF = 10Hz,C9); 117.1 (CI); 117.9 (Cquat); 123.0 (Cquat) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.7 (d, 3JcF 12 Hz, Cquat), 155.5 (Cq,2) ; 159.4 (d, 'JCF = 245 Hz, Cquat) ; 167.9 (C=O).

Point de fusion = 176 C.

IR (KBr) v cni-1 = 3418 (NH+) ; 2965 ; 1700 (C=O) ; 1593; 1529; 1433.

Analyse (CZ4HZ8FN305) exemple 8 : 4-[(N-allylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-fluoropyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (8)

Selon le même mode opératoire, 0. 53g (3.4 mmole, 1. 5 -éq.) de l-allyl-4-hydroxyméthylpipéridine sont dilués dans 60 ml de toluène auxquels on ajoute 0.41g (10. 2 mmole, 3éq. ) d'hydrure de

sodium et 0.5g (2.3 mmole, 1 éq.) de 4-ehloro-7-fluoropyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.

A l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0. 26g (2. 3 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 8 est obtenu avec un rendement de 50% (0. 52g, poudre marron).

RMN IH (DMSO-d6) : 5 ppm = 1.46 (m, 2H, I-16' H9.) ; 1.81 (m, 2H, H6'H9) ; 1.89 (m, 1H, H5) ; 2.16 (m, 2H, H7-H:.) ; 3.00 (d, ZJH7'H7' = 2JH8'H8' = 10.9 Hz, 2H, HTH8,) ; 3.12 (d, JHlO'H11' = 6.1 Hz, 2H, H10-) ; 4.36 (d, 3JH4'HS' = 6.1 Hz, 2H, }-4.) ; 4.63 (M, 2H, NIt); 5.16-5.26 (m, 2H, Hn-) ; 5.84 (m, 1H, H;,.) ; 6.55 (s, 2H, CH=CH); 6.80 (m, 1 H, H2); 6.88 (m, 1 H, H3) ; 7.29 (dt, JH8H9= 3JH8F = 8.5 Hz, 4JH8H6= 2.5 Hz, 1H, H8) ; 7. 40 (dd, 4JH6H8 = 2. 5 Hz, 3JH6F = 10. 0 Hz, 1H, H6) ; 8. 22 (dd, 3JH9H8 = 8.8 Hz, 4JH9F= 5. 4

Hz, IH, H9) ; 8.36 (m, IH, Hi).

RMN "C (DMSO-d6) : 5 ppm = 27.6 (C6-, #9.) ; 34.4 (Cs.) ; 52.0 (C7,, C8) ; 60.3 (Cio-) ; 69.7 (C4') 105.8 (C3) ; 112.5 (d, ZJcF = 23 Hz, C8) ; 112.7 (d, ZJcF = 23 Hz, C6) ; 113.3 (C2) ; 116.1 (d, 3JCF = 10 Hz, Cç) ; 117.2 (CI); 117.9 (Cq,,2,(); 119.0 (CI2'); 123.0 (squat.) ; 133.8 (CIl'); 134.5 (CH=CH) ; 135.9 (d, 3JcF = I Hz, Cquat) ; 155.7 (squat) ; 159.4 (d, 'JCF = 240 Hz, Cquat) ; 166.9 (C=O). IR (KBr) v cm-1 = 3439 (NH+) ; 2957 1711 (C=O) ; 1594; 1530; 1496.

Analyse (CZçH26F11305)

exemple 9 : 4-(3-pipéridino-propyloxy)-7-fluoropyrrolo[I,2-a]quinoxaline, fumarate (9)

Comme précédemment, 0. 65g (4.5 mmole, 2 éq. ) de 1-[3-hydroxypropyl]pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.54g (13.5 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.5g (2. 3 mmole, 1

éq.) de 4-chloro-7-fluoropyrrolo[ I ,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.

A l'huile ainsi obtenue, diluée dans l'isopropanol, on ajoute 0. 26g (2. 3 mmole, léq. ) d'acide fumarique pour obtenir le sel.

Le composé 9 est obtenu avec un rendement de 73% (0.73g, poudre marron).

RMN IH (DMSO-d') : 8 ppm =1.45 (m, 2H, H9) ; I.62 (m, 4H, H8'H1(r) ; 2.1 (quint., 3JH5'H4' = 3JIi5'fi6' = 6.0 Hz, 2H, H5) ; 2.80 (m, 4H, H7'H,r) ; 2.88 (t, 3JH6'HS' = 6.0 Hz, 2H, H6-) ; 4.52 (t, 3JH4'HS' = 6.0 Hz, 2H, H4.) ; 6.2 (M, 2H, NH+) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.80 (m, 1H, H2) ; 6.90 (d, 3JH3H2 = 3.6 Hz, 1H, H3) ; 7.28 (dt, 3JHgH9 = 3JH8F = 8.7 Hz, 4.ÎH8ti6 = 2.2 Hz, 1 H, Hs) ; 7.4 (dd, 4JH6H8 = 2.2 Hz, 3JH6F = 9.9 Hz, 1 H, H6) ; 8.22 (dd, 3JH9H8 = 8.8 Hz, 4JH9rT 5.4 Hz, 1H, H9) ; 8.37 (m, 1H, Hui).

RMN 13C (DMSO-d6) : ô ppm = 22.6 (Cg,) ; 23.7 (C8-, Cil') ; 24.2 (C5.) ; 52.6 (C7', Cil'); 53.8 (C6,) ; 63.7 (C4-) ; 105.8 (C3) ; 112.5 (d, 2JCF = 24 Hz, C8) ; 112.7 (d, zur = 24 Hz, C6) ; 113.2 (C2) ; 116.0 (d, 3JcF = 11 Hz, #9) ; 117.1 (CI), 117.9 (quai.) ; 123.0 (Cquat); 134.7 (CH=CH) ; 135.8 (d, 3JcF = 11 Hz, Cq,,,.) ; 155.5 (Cq al.) ; 159.4 (d, 'JCF = 240 Hz, Cquai~) ; 167.4 (C=O).

Point de fusion = 181 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3430 (NH+) ; 2944 ; 1719 (C=O) ; 1593; 1498 ;1433.

Analyse (C23H26FN305)

exemple 10 : 4-(2-pipéridino-éthyloxy)-7-fluoropyrroIo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (10)

D'après la même procédure, 0.58g (4.5 mmole, 2 éq.) de l-|2-hydroxyethyljpipendine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 54g (13.5 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.5g (2. 3 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-fluoropyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures 1/2.

A l'huile ainsi obtenue, diluée dans l'isopropanol, on ajoute 0.26g (2. 3 mmole, léq. ) d'acide fumarique pour obtenir le sel.

Le composé 10 est obtenu avec un rendement de 75% (0.73g, poudre beige).

RMN'IL (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.36 (m, 2H, H8) ; 1.54 (m, 4H, H7'H9'); 2.75 (m, 4H, H6.Hio.) ; 3.02 (t, 3JH5-H4- = 5.3 Hz, 2H, H5) ; 4.65 (t, 3JH4'HS' = 5.3 Hz, 2H, H4) ; 5.1 (M, 2H, NH+); 6.50 (s, 2H, CH=CH) ; 6.76 (m, 1 H, H2) ; 6.85 (d, 3JH3H2 = 3.9 Hz, 1 H, H3) ; 7.25 (dt, 3JHgfig = 3JH8F = 9.0 Hz, 4JH8H6 = 2.7 Hz, 1 H, H8) ; 7.36 (dd, 4JH6H8 = 2.7 Hz, 3JH6F = 10.0 Hz, 1H, H6) ; 8.17 (dd, 3JH9H8 = 9.0 Hz, 4 JH9F = 5.3 Hz, 1 H, H9) ; 8.31 (m, IH, HI).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 22.8 (Cg-); 24.3 (C7', #9') ; 53.5 (C6., Ciao') ; 55.9 (C5) ; 62.3 (C4) ; 105.9 (C3) ; Il 2.6 (d, zJF = 23 Hz, C8) ; 112.7 (d, ZJf = 24 Hz, C6) ; Il 3.3 (C2) ; Il 6.0 (d, 3JF = 10 Hz, C9); 117.2 (CI); 117.9 (Cquat); 123.0 (Cqual); 134.5 (CH=CH) ; 135.8 (d, 3JCF = 1 Hz, Cquad; 155.3 (Cquat) ; 159.4 (d, '7cp= 240 Hz, Caqua[) ; 167.0 (C=O).

Point de fusion = 178 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3435 (NH+) ; 2952 ; 1726 (C=O) ; 1594 ; 1434.

Analyse (C22H24FN30s)

exemple 11 : 4-(2-morpholino-éthyloxy)-7-fluoropyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (11)

Le composé 11 est obtenu comme suit : 0. 59g (4.5 mmole, 2 éq. ) de 1-[2-hydroxyéthyl]morpholine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.54g (13. 5 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.5g (2. 3 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-7-fluoropyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.

L'huile ainsi obtenue est diluée dans l'isopropanol, on ajoute 0. 26g (2.3 mmole, léq.) d'acide fumarique pour obtenir le sel.

Le composé 11 est obtenu avec un rendement de 61% (0. 60g, poudre beige).

RMN oh (DMSO-d6) : 8 ppm = 2.52 (m, 4H, H6-H9-) ; 2.80 (t, 3JH5'H4' = 5.5 Hz, 2H, H5) ; 3.56 (m, 4H, H>>H8.) ; 4.63 (t, 3JH4'HS' = 5.5 Hz, 2H, H4') ; 6.22 (M, 2H, NH+) ; 6.61 (s, 2H, C=C) ; 6.81 (m, IH, H2) ; 6.87 (d, 3JH3H2 = 3.9 Hz, 1H, H3) ; 7.29 (dt, 3jHgHg = 3JH8F = 9.0 Hz, 4JHgH6 = 2.8 Hz, 1H, H8) ; 7.41 (dd, 4JH6H& = 2.8 Hz, 3JH6F = 9.9 Hz, 1H, H6) ; 8.22 (dd, 3JH9H8 = 9.0 Hz, 4JHgr = 5.4 Hz, 1H, H9) ; 8.37 (m, 1H,H,).

RMN '3C (DMSO-d) : 8 ppm = 53.5 (C6', C9') ; 56.5 (C5-) ; 63.2 (C4.) ; 66.1 (C7', C8) ; 105.8 (C3) ; 112.6 (d, zip = 24 Hz, C8) ; 112.7 (d, @ 2JCF = 24 Hz, C6) ; 113.3 (C2) ; 116.1 (d, 3JF = 11 Hz, C9) ; 117.2 (cl) ; 118.0 (Cquat,) ; 123.0 (Cquat) ; 134.0 (CH=CH) ; 135.8 (d, 3JCF = 11 Hz, Cl) ; 155.5 (Cquat) ; 159.4 (d, 1JCF = 240Hz, Cquat) ; 166.0(C=O).

Point de fusion = 157 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3437 (NH+) ; 2928 ; 1723 (C=O) ; 1594 ; 1533 ; 1434.

Analyse (C21H22FN3O6)

exemple 12 : 4-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (12)

Selon le protocole précédent, 1g (7.0 mmole, 2 éq. ) de l-éthyI-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 50 ml de toluène auxquels on ajoute 0.84g (21 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.83g (3.5 mmole, 1 éq. ) de 4-cliloro-7-cliloropyrrolo[1,2-a]quitioxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.

A l'huile ainsi obtenue, diluée dans l'isopropanol, on ajoute 0.41g (3. 5 mmole, léq. ) d'acide fumarique pour obtenir le sel.

Le composé 12 est obtenu avec un rendement de 51% (0. 82g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d) : Sppm = 1.10 (t, 3.IH1IHo = 7.0 Hz, 3H, Hir) ; 1.54 (m, 2H, H6-H9.) ; 1.87 (m, 2H, H6,Hg,) ; 1.98 (m, 1H, H5) ; 2.40 (m, 2H, HrH80 ; 2.68 (q, 3JHlo'Hlt' = 7.0 Hz, 2H, H,o0 ; 3.18 (d, zH7'H7' = 2JHS'HS' = 10.8 Hz, 2H, HHs-) ; 4.38 (d, 3.IH4'HS' = 6.0 Hz, 2H, H4.) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.83 (m, 1H, H2); 6.92 (d, 3.H3H2 = 3.5 Hz, IH, H3) ; 7.44 (dd, 3J,igH6 = 2.2 Hz, z9 = 8.7 Hz, 1H, Hs) ; 7.65 (d, 3.%H6H8= 2.2 Hz, in, H6) ; 8.22 (d, 3JHgHg = 8.7 Hz, 1H, H9) ; 8.40 (m, 1H, Hi) ; 9.5 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 10.5 (Cil') ; 26.8 (C6-, C9.) ; 33.9 (C5-) ; 51.1 (C10-) ; 51.2 (C7', C8-) ; 69.4 (C4} ; 106.0 (C3) ; 113.6 (C6) ; 116.3 (C2) ; 117.4 (Cg) ; 118.1 (C9) ; 125.0 (CI) ; 126.3 (Cquat.) ; 129.1 (Cquat.) ; 134.7 (CH=CH) ;135.7 (Cquat.) ; 155. 6 (Cquat.) ; 167. 1 (C=O).

Point de fusion = 176 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3431 (NH+) ; 2943 ;1719 (C=O) ; 1528 ; 1434.

Analyse (CZ;H26CIN3O5} exemple 13 : 4-[(N-butylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (13)

Le composé 13 est obtenu à partir de 1g (5. 8 mmole, 1.5 éq. ) de 1-butyl-4-hydroxyméthylpipéridine, dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0. 70g (17.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.92g (3. 9 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-7-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

L'huile ainsi obtenue est diluée dans l'isopropanol, on ajoute 0.23g (1. 9 mmole, '/2 éq. ) d'acide fumarique pour obtenir le sel.

Le composé 13 est obtenu avec un rendement de 45% (0.75g, poudre marron).

RMN IH (DMSO-d'): 5 ppm = 0.87 (t, 3,iH13'HI2' = 7.3 Hz, 3H, Hi3) ; 1.26 (sext., 3.H2'H13' = 3jH 12'H 11 = 7.6 Hz, 2H, HI2'); 1.4-1.6 (m, 4H, Hir H6,Hg,) ; 1.82 (m, 2H, H6H9) ; 1.92 (m, IH, H5,) ; 2.23 (m, 2H, H7.Hgo); 2.50 (m, 2H, H,o) ; 3.07 (d, 2JH7'H7' = 2JH8'H8' = 11.5 Hz, 2H, H7'Hgo); 4.36 (d, 3JH4'HS' = 6.3 Hz, 2H, H4') ; 4.5 (M, 2H, NH+); 6.50 (s, 2H, CH=CH); 6.82 (m, 1H, H2) 6.91 (d, 3JH3H2 = 3.9 Hz, IH, H3) ; 7.45 (dd, 3,H81i6= 2.2 Hz, 3.fi81i9= 8.7 Hz, 1H, H8) ; 7.64 (d, 3J"6Fi8= 2.2 Hz, IH, H6) ; 8.21 (d, zens = 8.7 Hz, 1 H, H9) ; 8.39 (m, I H, Hui).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 13.7 (C\3') ; 20.0 (CI2') ; 27.3 (C6" C9') ; 30.7 (CI -) ; 34.3 (C50 ; 52.1 (C7', C8) ; 56.9 (C,o-) ; 69.6 (C4') , 106.0 (C3) ; 113.6 (C6) ; 116.2 (C2) ; 117.3 (C8) ; 1 8.1 (C9) ; 125.0 (CI); 126.2 (Cqua ) ; 129.1 (Cq ai ) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat); 155.6 (squat) ; 167.5 (C=0).

Point de fusion = 164 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3426 (NH+) ; 2957 ;2929 ; 1616 (C=O) ; 1528 ; 1434.

Analyse (C23H28CIN303)

exemple 14: 4-((N-pentylpipéridin-4-yl)-méthoxy ]-7-chloropyrrolo[1 ,2-a]quinoxaline, fumarate (14)

Comme précédemment, 1g (5.4 mmole, 1.5 éq. ) de l-pentyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.65g (16. 2 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.85g (3. 6 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-7-chloropyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.42g (3. 6 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 14 est obtenu avec un rendement de 64% (1.15g, poudre beige).

RMN H (DMSO-d6) : 8 ppm = 0.85 (t, 3.%H14'H13' = 7.1 Hz, 3H, H14') ; 1.2-1.3 (m, 4H, HzH,3) ; 1.4-1.6 (m, 4H, HII' H6H9) ; 1.85 (m, 2H, HH9) ; 1.97 (m, IH, H5,) ; 2.41 (m, 2H, H7,Hs,) ; 2.61 (t, 3.IHi0'fil = 7.0 Hz, 2H, H,o) ; 3.18 (d, JH7'H7' = ZJH8'H8' = lu Hz, 2H, H7'Hd ; 4.37 (d, 3,JHq'HS' = 6.0 Hz, 2H, H4) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH); 6.82 (m, 1 H, H2); 6.92 (d, 3.IH3ü2 = 3.4 Hz, 1 H, H3) ; 7.45 (dd, 3JHgH6 = 2.1 Hz, 3JH8H9 = 8.7 Hz, 1 H, Hg) ; 7.64 (d, 3.i161i8 = 2.1 Hz, 1 H, H6) ; 8.21 (d, 3jlgllS 8.8 Hz, 1 H, Hg) ; 8.39 (m, 1 H, H, ) ; 9.3 (M, 2H, NH+).

RMN ut (DMSO-d6): 5 ppm = 13.8 (C[4'); 21.8 (C13'); 24.4 (C,r) ; 26.8 (Cu.) ; 28.7 (C6., C9.); 33.9 (C5) ; 51.7 (Cr, C) ; 56.7 (C10) ; 69.3 (C4,); 106.0 (C3) ; 113.6 (C6) ; 116.2 (C2); 117.4 (C8) ; 118.1 (C9) ; 125.1 (CI); 126.2 (Cq"at ) ; 129.1 I (Cq,at ) ; 134.7 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat); 155.6 (Cquac ) ; 167.1 (C=O).

Point de fusion = 184 C.

IR (KBr) v cm" = 3437 (nez) ; 2955 ; 2520 ; 1704 (C=O) ; 1582 ; 1432.

Analyse (Cz6H32CIN3Oi) exemple IS : 4-[(N-allylpipéndin-4-yl)-méthoxy]-7-chIoropyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate (15)

D'après la même procédure, 1g (6.4 mmote, 1. 5 éq.) de 1-allyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 50 ml de toluène auxquels on ajoute 0.77g (19.2 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 1.02g

(4.3 mmole, 1 éq.) de 4-ehloro-7-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.5g (4. 3 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 15 est obtenu avec un rendement de 54% (1.1g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 5 ppm = 1.65 (m, 2H, H6,Hg,) ; 1.98 (m, 2H, H7-H80 ; 2.12 (m, 1H, H5,) ; 2.89 (m, 2H, H7'H8') ; 3.40 (d, 2JH7'H7' = ZJH8'H8' = I 1.1 Hz, 2H, H7,H8,) ; 3.67 (d, 'Jmo-mt- = 6.1 Hz, 2H, HIO) ; 4.38 (d, 3JH4'HS'= 5.2 Hz, 2H, H4.) ; 5.46 (m, 2H, H,2-) ; 5.91 (m, IH, H1,) ; 6.61 (s, 2H, CH=CH) ; 6.7 (M, 2H, NH+) ; 6.81 (m, 1 H, H2) 6.90 (m, 1H, H3) ; 7.43 (d, 3JH8H9 = 8.3 Hz, IH,.Hs) ; 7.60 (m, 1 H, H6) ; 8.17 (d, 3.IH9N8 = 8.6 Hz, IH, H9) ; 8.35 (m, 1H, HI).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 25.5 (C6-, C9) ; 32.7 (Cs,); 50.7 (#7., Cl.); 57.9 (calo,); 68.7 (C4'); 106.0 (C3) ; 113.6 (C6) ; 116.2 (C2); 117.4 (Ci;) ; 118.1 (C9) ; 124.2 (CI2); 125.0 (CI); 126.2 (Cquat); 128.1 (Cil,) ; 129.1 (Cquat) 134.2 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat) ; 155.6 (Cquat) ; 166.3 (C=O).

Point de fusion = 130 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3432 (NH+) ; 2922 ; 2644 ; 1718 (C=O) ; 1674 ; 1529.

analyse (C24H26C1N3O5)

exemple 16 : 4-n-aza-bicvclof2.2.21oct-3-yloxy)-7-chIoropyrrolo[l,2-a]quinoxaline, fumarate (16)

Selon la même méthode, 1g (7. 9 mmole, 2 éq. ) de 3-quinuclidinol sont dilués dans 40 ml de toluène auxquels on ajoute 0.94g (23. 7 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0. 94g (3. 9 mmole, 1 éq. ) de

4-chloro-7-chloropyrrolo[1,2-alquinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 23g (1. 9 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 16 est obtenu avec un rendement de 70% (1.08g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.55 (m, 1 H, H6-); 1.75 (m, 2H, H9') ; 2.02 (m, 1H, H6,) ; 2.29 (m, I H, H5) ; 2.8-3.1 (m, 5H, H7,HS,Hlo,) ; 3.54 (dd, 3JHgHq = 8.1"Hz, 2JHg,iis, = 13.7 Hz, 1H, Hg,) ; 4.1 (M, 2H, NH+) ; 5.33 (m, 1H, H4-); 6.46 (s, 2H, CH=CH) ; 6.85 (m, IH, H2) ; 6.96 (m, 1H, H3) ; 7.47 (d, 3JHSH9 = 8.6 Hz, 1 H, Hg) ; 7.63 (m, I H, H6) ; 8.22 (d, 3JH9HS = 8.6 Hz, I H, H9) ; 8.40 (m, I H, Hui).

RMN '3e (DMSO-d6) : 8 ppm = 18.7 (C6) ; 23.2 (C9,) ; 24.8 (C5) ; 45.6 (Clo,); 46.5 (C7'); 54.8 (C8) ; 70.6 (C4'); 106.0 (C3) ; 113.5 (C6) ; 116.1 (C2); I 17.2 (Cg) ; 118.2 (C9) ; 124.9 (Ci); 126.2 (Cquat) ; 129.1 (Cquac.) ; 134.2 (CH=CH) ; 135.7 (Cq"ac) ; 154.9 (Cquat.) 166.1 (C=O).

Point de fusion > 250 C.

IR (KBr) v cm-I = 3431 (NH+) ; 3121 ; 2946 ; 1699 (C=O) ; 1599 ; 1528; 1438.

Analyse (CZOHzoCIN303) exemple 17: 4-(2-pipéridino-éthyloxy)-7-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (17)

Suivant le protocole précédent, 1g (7. 7 mmole, 2éq.) de 1-[2-hydroxyéthyl]pipéridine sont dilués dans 50 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 93g (23. 1 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.92g (3. 9 mmole, 1 éq.)

de 4-ehloro-7-chloropyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 45g (3. 9 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 17 est obtenu avec un rendement de 53% (0.91g, poudre beige).

RMN oh (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.42 (m, 2H, H8) ; 1.59 (m, 4H, HH9) ; 2.79 (m, 4H, H6-H,o0 ; 3.06 (t, 3Ja4,s = 5.4 Hz, 2H, Hs') ; 4.69 (t, 3 JH4'HS' = 5.4 Hz, 2H, H4') ; 6.54 (s, 2H, CH=CH) ; 6.82 (m, 1H, H2);

6.90 (m, 1 H, H3) ; 7.44 (d, 3,lHgH9 = 8.6 Hz, 1 H, H8) ; 7.62 (m, 1 H, H6) ; 8.19 (d, 3JH8H9 8.6 Hz, 1 H, H9) ; 8.37 (m, IH, H,) ; 8.5 (M, 2H, NH+).

RMN 3C (DMSO-d6): 8 ppm = 22.8 (C8) ; 24.2 (C7-, C9) ; 53.4 (Ce., C,o-) ; 55.8 (C5) ; 62.3 (C4.) ; 106.1 (C3) ; 113.6 (C6); 116.2 (Cz) ; I 17.4 (C8) ; 118.1 (C9) ; 125.1 (Ct) ; I26.3 (Cq"ac ) ; I29.1 (Cqat ) ; 134. 5 (CH=CH) ; 135. 6 (Cquat); 155.2 (Cquat) ; 167.0 (C=O).

Point de fusion = 180 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3464 (NH+); 2954 ; 1707 (C=O) ; 1530.

Analyse (C22H24CIN3O5) exemple 18 : 4-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthoxypyrroIo[l,2-a]quinoxaiine, fumarate (18)

Selon le même mode opératoire, 1g (6. 7 mmole, 1. 25 éq. ) de 1-éthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 70 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 65g (20. 2 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et

1.25g (5.4 mmole, 1 éq.) de 4-ehloro-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 46g (5. 4 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 18 est obtenu avec un rendement de 35% (0. 52g, poudre beige).

RMN zizi (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.12 (t, 3JHII'HIO' = 7.0 Hz, 3H, Hl 1 .) ; 1.59 (m, 2H, H6,Hg,) ; 1.88 (m, 2H, H6,Hg.) ; 2.01 (m, 1H, H5,) ; 2.51 (m, 2H, HH8) ; 2.76 (q, JHH = 7.0 Hz, 2H, Hio.) ; 3.25 (d, "JH7'H7' = 2JHs'H8' = 11.1 Hz, 2H, H7.Hs-) ; 3.88 (s, 3H, H7") ; 4.37 (d, 3 JH4'H5' = 5.8 Hz, 2H, Hr) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.75 (m, 1 H, H2) ; 6.84 (m, 1 H, H3) ; 6.9 (M, 2H, NH+) ; 7.01 (d, 3JH8H9 = 8.7 Hz, 1 H, Hg) ; 7.14 (m, IH, H6) ; 8.08 (d, 3JH9H8 = 8.7 Hz, 1 H, H9) ; 8.28 (m, 1 H, H,).

RMN I3C (DMSO-d6): 8 ppm = 10.1 (Ci ,); 26.5 (C6,, Or) ; 33.7 (C5) ; 50.9 (C7', C8) ; 55.5 (C7 ) ; 62.0 (calo,); 69.0 (C4.) ; 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.8 (C2) ; 113.2 (C8) ; I 15.4 (Cq) ; 116.4 (Ci) ; 117.8 (CqU3); 120.3 (Cquat); 134.8 (CH=CH) ; 135.6 (Cqual) ; 155.2 (Cquat) ; 156.9 (Cquaf) ; 167:5 (C=0).

Point de fusion = 184 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3433 (NH+) ; 2947 ;1717 (C=O) ; 1600 ; 1499.

Analyse (CZqHz9N3O6)

exemple /9 : 4-[(N-propytpipéridin-4-yi)-méthoxy]-7-méthoxypyrroIo[l,2-a]quinoxatine, fumarate (19)

Comme précédemment, 1.01 g (6.4 mmole, 1.5 éq.) de l-propyl-4-hydroxyméthyI-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.77g (19.3 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 1 g (4.3 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-métlioxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 50g (4. 3 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 19 est obtenu avec un rendement de 40% (0.80g, poudre jaune).

RMN 'Il (DMSO-d) : 5ppm = 0.85 (t, 3JH12'Hll = 7.3 Hz, 3H, H12') ; 1.54 (m, 2H, Hn.) ; 1.56 (m, 2H, H6,Hg,) ; 1.86 (m, 2H, H6H9) ; 1,98 (m, 1H, H5,) ; 2.44 (m, 2H, H7,H8') ; 2.60 (t, 3JH10'Hl1' = 7.3 Hz, 2H, H,o-) ; 3.19 (d, 2JH7'H7' = 2jH8,[,R, = 11.7 Hz, 2H, HH8) ; 3.82 (s, 3H, H?..) ; 4.36 (d, 3JH4'HS' = 6.3 Hz, 2H, H4) ; 4.8 (M, 2H, NH+) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) , 6.75 (dd, 3JH2HI = 2.7 Hz, 3.IH2H3 = 3.9 Hz, IH, H2) ; 6.84 (dd, 4.H3Hl = 1.3 Hz, 3,%H3H2 = 3.9 Hz, IH, H3) ; 7.01 (dd, 4JH8H6 = 2.9 Hz, 3jHsHg = 8.9 Hz, 1H, Hs) ; 7.14 (d, 4JH6li8 = 2.9 Hz, 1 H, H6) ; 8.09 (d, 3JH9H8 = 8.9 Hz, 1 H, H9) ; 8.28 (dd, 4JH I H3 = 1.3 Hz, 3JNt H2 = 2.9 Hz, 1H, H).

RMN I3C (DMSO-d6) : 5 ppm = 11.4 (C]2') 18.0 (Ci 26.8 (C6-, C9) ; 33.9 (C5,) ; 51.6 (C7,, Cs') ; 58.4 (Clo,); 69.1 (C4.) ; 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ;112.8 (C2) ; 113.2 (C8) ; 115.4 (C9) ; 116.4 (Ci) ; 117.8 (Cquat.) ; 120.3 (Cquat.) ; 134.7 (CH=CH) ; 135.6 (Cquat.) ; 155.2 (Cquat ) ; 156.9 (Cqual) ; 167.2 (C=O). Point de fusion = 182 C.

IR (KBr) v cm"1 = 3445 (NH+) ; 2967 ;1705 (C=O) ; 1502.

Analyse (C25H3IN306) exemple 20 : 4-[(N-butylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (20)

D'après le même mode opératoire, 1.1g (6. 4 mmole, 1.5 éq. ) de 1-butyl-4-hydroxyméthylpipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.77g (19.3 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et Ig (4. 3 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 4 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.50g (4. 3 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 20 est obtenu avec un rendement de 41% (0. 85g, poudre jaune).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 0.87 (t, 3JHU'HI2' = 7.3 Hz, 3H, H'3') ; 1.27 (q, 3JHI2'HI3' = 3JHI2'HII' = 7.3 Hz, 2H, HI2') ; 1.48 (m, 4H, H6' H9'H Il') ; 1.82 (m, 2H, H6.H9') ; 1.84 (m, IH, Hs') ; 2.39 (m, 2H, H7H8) ; 2.50 (m, 2H, H,o-) ; 3.10 (m, 2H, HrH8) ; 3.85 (s, 3H, H) ; 4.36 (d, 3JH4'HS' = 6.3 Hz, 2H, H4') ; 4.8 (M, 2H, NH+) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 6.76 (dd, 3JH2H1 = 2.3 Hz, 3JH2H3 = 4.1 Hz, 1H, H2) , 6.84 (dd, 4Jp3Hi = 1.1 Hz, 3,%H3H2 = 4.1 Hz, 1H, H3) ; 7.02 (dd, 4JHSH6 = 2.8 Hz, 3Jnae9 = 9.0 Hz, 1H, H8) ; 7.14 (d, 4JH6HS = 2.8 Hz, 1 H, H6) ; 8.10 (d, VH9H8 = 9.0 Hz, 1H, H9) ; 8.29 (m, 1 H, Hui).

RMN "C (DMSO-d6): 8 ppm = 13.7 (C,3-) ; 19.8 (CI2); 26.7 (C6', #9', Cn0 ; 33.9 (C5,) ; 51.6 (C7-, C8) ; 55.5 (C7-); 69.1 (C4') ; 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ;1 I2.8 (C2) ; 113.2 (C8) ; 115.4 (C9) ; 116.4 (C,) ; 117.8 (Cq"a ) ; 120.3 (Cqual) ; 134.8 (CH=CH) ; 135.6 (Cquad ; 155.2 (Cquat) ; 156.9 (Cquad ; 167.4 (C=O).

Point de fusion = 186 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3416 (NH+) ; 2960 ;1704 (C=O) ; 1501.

Analyse (C26H33N306) exemple 21 : 4-[(N-benzylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (21)

En procédant de la même manière, 1.41g (6. 9 mmole, 2 éq. ) de 1-benzyl-4-hydroxyméthyl- pipéridine sont dilués dans 60 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 82g (20.7 mmole, 3éq. ) d'hydrure de

sodium et 0.8g (3.4 mmole, 1 éq.) de 4-ehloro-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.40g (3.4 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 21 est,obtenu avec un rendement de 65% (1.15g, poudre écrue).

RMN 111 (DMSO-d6) : ô ppm = 1.41 (m, 2H, H6H9) ; 1.81 (m, 2H, H6>H90 ; 1.88 (m, IH, H5) ; 2.13 (m, 2H, H7,H8-) ; 2.93 (d, n7-H7- 2Jl18'148' = 11 - Hz, 2H, H7,H8,) ; 3.59 (s, 2H, Hlo,) ; 3.83 (s, 3H, H7") ; 4.35 (d, 3JIi4'HS' = 6.1 Hz, 2H, H4') 5.2 (M, 2H, NH+) ; 6.58 (s, 2H, CH=CH); 6.75 (m, 1H, H2) ; 6.83 (m, 1H, H3) ; 7.01 (dd, 4JHgHG = 2.3 Hz, 3Ji18H9 = 8.9 Hz, 1 H, Hg) ; 7.12-7.33 (m, 5H, Hph) ; 7.14 (d, 4JH6d8 = 2.3 Hz, I H, H6) ; 8.09 (d, 3JH9H8 = 8.9 Hz, 1 H, H9) ; 8.28 (m, 1 H, H, ).

RMN 13C (DMSO-d6) : 5 ppm = 25.4 (C6', Ce.) ; 34.8 (C5.); 52.7 (CT, C8.); 55.4 (C7"); 58.6 (C,o') : 69.6 (C4); 104.9 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.7 (C2); 113.2 (C8); 115.3 (C9) ; 116.3 (CI); 117.8 (Cquat); 120.3 (Cq"a ) ; 127.0, 128.7, 129.2, 131.0, 133.3, 135.2 (6CPh); 134.1 (CH=CH) ; 135.6 (Cquat); 155.2 (Cquat): 156. 9 (Cquat) ; 166. 2 (C=O).

Point de fusion = 159 C.

IR (KBr) v cm-' = 3421 (NH+) ; 2949 1708 (C=O) ; 1600 ; 1528 ; 1498.

Analyse (C29H3lN306) exemple 22 : 4-[(N-(4-fluorobenzvl)-pipéridin-4-yl)-méthoxy1-7-méthoxypyrrolo[l,2-alquinoxaline, 1 . /,..,.."

Suivant le protocole précédent, 1g (4. 5 mmole, 1.5 éq. ) de 1-(4-fluorobenzyl)-4-hydroxyméthylpipéridine sont dilués dans 40 ml de toluène auxquels on ajoute 0.53g (13. 5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0. 7g (3. 0 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 34g (3. 0 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 22 est obtenu avec un rendement de 37% (0. 6g, poudre écrue).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.42 (m, 2H, H6-H9-) ; 1.81 (m, 2H, H6,Hg,) ; 1.87 (m, 1H, H5.) ; 2.19 (m, 2H, H7'Hgo) ; 2.94 (d, 2JH7'H7' = 2 JHS'HS' = 10.0 Hz, 2H, H7H8) ; 3.63 (s, 2H, HIO') ; 3.82 (s, 3H, H?-) ; 4.34 (d, 3H4'HS' = 5.3 Hz, 2H, Ha) ; 6.5 (M, 2H, NW) ; 6.5.9 (s, 2H, CH=CH) ; 6.75 (m, IH, H2) ; 6.83 (m, 1H, H3) ; 7.0 (m, 1H, H8) ; 7.1-7.5 (m, 5H, 4HP,, H6) ; 8.08 (d, 3JH9H8 = 8.8 Hz, 1H, H9) ; 8.27 (m, 1H, H,).

RMN "C (DMSO-d6) : 3 ppm = 25.5 (C6-, C9) ; 34.5 (C50 ; 52.0 (C7', C8) ; 55.5 (C7,,) ; 60.4 (C,o-) ; 69. 4 (C4') ; 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.8 (C2) ; 113.2 (Cs) ; 115.0 (d, 2JCF = 21 Hz, 2CPh) ; 115.4 (C9) ;

116.4 (C,) ; 117.8 (Cquat); 120.3 (Cqual) ; 131.4 (d, 3JF = 8 Hz, 2CPh) ; 132.5 (CPh) ; 134.3 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat) ; 155.2 (Cquat); 156.9 (Cq<) ; 161.6 (d, 7Cf = 243 Hz, Cph) ; 166.6 (C=O). Point de fusion = 181 C.

IR(KBr)vcm'l = 3421 (NH+);2951 ;1704 (C=O) ; 1602; 1529; 1498; 1433. Analyse (C29H30FN306)

exemple 23 : 4-[(N-allylpipéridiii-4-yl)-méthoxy]-7-niétlioxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (23)
2

Le composé 23 est préparé selon la méthode précédente ; 0.8g(5.3 mmole, 1.5 éq. ) de l-allyl-4- hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 40 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 62g (16.5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.8g (3.4 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 40g (3. 4 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 23 est obtenu avec un rendement de 26% (0. 42g, poudre écrue).

RMN 'H (DMSO-d6) : 5 ppm = 1.59 (m, 2H, H6,Hg,) ; 1.92 (m, 2H, H6.H9'] ; 2.02 (m, 1H, H5,) ; 2.51 (m, 2H, H7,Hs,) ; 3.20 (d, 2JH?'H?' = VH8-H8' = 10.8 Hz, 2H, H7-H8.) ; 3.37 (d, JHiO'HII' = 6.1 Hz, 2H, H10-) ; 3.88 (s, 3H, H7'-) ; 4.42 (d, 3.H4'H?' = 5.7 Hz, 2H, H4') ; 5.35 (m, 1H, H,2') ; 5.93 (m, 1H, H,r) ; 6.62 (s, 2H, CH=CH) ; 6. 80 (m, 1H, H2) ; 6. 89 (m, 1H, H3) ; 7. 06 (d, 3JH8H9 = 8. 6 Hz, 1H, H8) ; 7. 19 (m, 1H, H6) ;

8.13 (d, 3JH9HS = 8.9 Hz, 1H, H9) ; 8.33 (m, 1H, H,) ; 9.6 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 26.7 (Ce', #9-) ; 33.8 (C5) ; 51.4 (Cr, C8') ; 55.5 (cl..) ; 59.2 (C,o-) ; 69.1 (C4.) ; 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.9 (C2) ; 113.3 (C8) ; 115.4 (C9); 116.4 (CI); 117.8 (Cquat ) ; 120.3 (Cquat.) ; 121.0 (C]2') ; 131.6 (Ci].) ; 134.6 (CH=CH) ; 135.6 (Cq.t.) ; 155.2 (Cquat) ; 157.0 (Cquat) ; 167.1 (C=O).

Point de fusion = 138 C.

IR (KBr) v cm-1 =3439(NH+) ; 2938;1716 (C=O) ; 1527 ; 1432.

Analyse (C25H29N3O6) exemple 24 : 4-(2-pipéridino-éthyloxy)-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (24)

Selon la même procédure, lg (7.7 mmole, 2 éq.) de l-L2-hydroxyethylJpipendine sont dilués dans 3U ml de toluène auxquels on ajoute 0.93g (23.1 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.9g (3.9 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

Le composé 24 est obtenu avec un rendement de 79% (1.35 g, poudre blanche).

RMN 'H (DMSO-d6) : 5 ppm = 1.42 (m, 2H, H8') ; 1.59 (m, 4H, HrH9') ; 2.79 (m, 4H, H6-H,o') ; 3.06 (t, 3.iH4'H5' = 5.4 Hz, 2H, HS') ; 3.83 (s, 3H, H7") ; 4.69 (t, 3 JH4'H5' = 5.4 Hz, 2H, H4 ; 6.55 (s, 2H, CH=CH) ; 6.77 (dd, 3.fi2fi = 2.5 Hz, 3,%H2H3 = 3.9 Hz, IH, H2) ; 6.84 (dd, 4JH3HI = 0.9 Hz, JH2H3 = 3.9 Hz, IH, H3) ; 7.02 (dd, 4,H8H6 = 2.8 Hz, 3.i8119 = 8.2 Hz, 1H, H8) ; 7.14 (d, 4JH6H8 = 2.8 Hz, IH, H6) ; 7.71 (M, 2H, NH+) ; 8.09 (d, 3JH8H9 = 8.2 Hz, IH, H9) ; 8.29 (m, IH, HI).

RMN 3C (DMSO-d6) : 8 ppm = 22.9 (Cg-) ; 24.4 (Cr, C9') ; 53.5 (C6', C,o-) 55.5 (C5') ; 56.0 (C7') ; 62.2 (C4') ; 105.2 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.9 (C2) ; 113.3 (Cg) ; 115.4 (C9) ; 116.2 (CI); 117.8 (Cquat) ; 120.3 (Cq"at ) ; 134.5 (CH=CH) ; 135.5 (Cqua ) ; 154.8 (Cqnat ) ; 157.0 (caqua,) ; 167.0 (C=O).

Point de fusion = 173 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3447 (NH+); 2952 ;1707 (C=O) ; 1602, 1433.

Analyse (C231-127N306) exemple 25 :4-(2 -morpholino-éthyloxy)-7-méthoxypyrroIo[I,2-a]quinoxaline, fumarate (25)

D'après le même protocole, 1g (7. 6 mmole, 2 éq. ) de N-[2-hydroxyéthyl]morpholine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.91g (23. 1 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0. 89g (3.9 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-7-méthoxypyrrolo[l,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 44g (3. 9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 25 est obtenu avec un rendement de 60% (1.02g, poudre beige).

RMN il (DMSO-d6) : ô ppm = 2.57 (m, 4H, HG.H9') ; 2.84 (t, 3JH5'H4' = 5.1 Hz, 2H, H5) ; 3.58 (m, 4H, H7,H8,) ; 3.83 (s, 3H, H7") ; 4.63 (t, 3JH4'HS' = 5.1 Hz, 2H, H4) ; 6.61 (s, 2H, CH=CH) ; 6.75 (m, 1H, H2) ; 6.81 (m, I H, H3) ; 7.01 (d, 3JH8H9 = 8.8 Hz, I H, H8) ; 7.13 (m, I H, H6) ; 7.75 (M, 2H, NH+) ; 8.07 (d, 3JH8H9 = 8.8 Hz, IH, H9) ; 8.27 (m, IH, Hui).

RMN '3C (DMSO-d6) : 8 ppm = 53.4 (C6-, #9.) ; 55.4 (C5-) ; 56.6 (C7") 63.0 (C4) ; 66.0 (C7', C8) ; 105.1 (C3); 109.8 (C6); 112.8 (C2); 113.2 (C8), 115.4 (Cç) ; 116.3 (CI), 117.9 (Cquat ) ; 120.3 (Cquad; 134.2 (CH=CH) ; 135.6 (Cqll3l); 154.9 (Cq,,1) ; 156.9 (Cqual) ; 166.2 (C=O).

Point de fusion = 163 C.

IR (KBr) v cm-' = 3446 (NH+) ; 2466 ;1711 (C=O) ; 1601.

Analyse (CZZHz5N307)

exemple 26 : 4-(l-méthyl-2-morpholino-éthyloxy)-7-méthoxypyrrolo[l,2]quinoxaline, fumarate (26)

Comme précédemment, 0. 84g (5.8 mmole, 1.5 éq. ) de N-[2-méthyl-2-hydroxyéthyl]morpholine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.7g (17.4 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0. 9g (3.9

mmole, 1 éq.) de 4-chloro-7-méthoxypyrrolo[I,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.45g (3. 9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 26 est obtenu avec un rendement de 42% (0.72g, poudre écrue).

RMN'H (DMSO-d6) : 6 ppm = 1.37 (d, )JHS'H4' = 5.9 Hz, 3H, H5.) ; 2.47-2.74 (M, 6H, H6HH,o) ; 3.49 (m, 4H, Hz,9.) ; 3.83 (s, 3H, H7--) ; 4.43 (M, 2H, NH+) ; 5.68 (sext., 3JHq'HS' = JH4'HG' = 5.9 Hz, 1H, H4') , 6.61 (s, 2H, CH=CH) ; 6.74 (m, li, H2) ; 6.78 (m, 1H, H3) ; 7.0 (dd, 4JHgHG = 2.1 Hz, 3JH8H9 = 8.9 Hz, I H, Ho) ; 7.11 (d, VH6H8= 2.1 Hz, 1 H, H6) ; 8.07 (d, 3JH8H9 = 8.9 Hz, 1 H, H9) ; 8.26 (m, 1 H, H, ).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 18.4 (C5,) 53.7 (C7-, Clo,) ; 55.5 (C7") 62.7 (Ce.) ; 66.1 (C8,, C9) ; 69.0 (C4.); 105.0 (C3) ; 109.8 (C6) ; 112.7 (CZ) ; 113.1 (C8) ; 115.3 (C9) ; 116.2 (CI) ; 118.2 (Cquat.) ; 120.2 (Cquat.) ; 134.0 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat) ; 154.7 (Cqu,t) ; 156.9 (Cquat ) ; 166.0 (C=O).

Point de fusion = 164 C.

IR (KBr) v cm-' = 3435 (NH+) ; 2943 ;1713 (C=O) ; 1602 ; 1499.

Analyse (C23H27N307) exemple 27 : 4-(2-pyrrolidino-éthyloxy)-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline, fumarate (27)

En suivant le même procédé, 0.67g (5.8 mmole, 1.5 éq. ) de 1-[2-hydroxyéthyl]pyrrolidine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.7g (17.4 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0. 9g (3.9 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-7-méthoxypyrrolo[1,2-a]quinoxaline. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

Le composé 27 est obtenu avec un rendement de 70% (1.15g, poudre écrue).

RMN [H (DMSO-dG) : 8 ppm = 1.83 (m, 4H, H7'Hg) ; 3.06 (m, 4H, H6.Hg.) ; 3.33 (t, 3Jp5'H6' = 5.2 Hz, 2H, H5,) ; 3.83 (s, 3H, H7') ; 4.73 (t, li,15.116 = 5.2 Hz, 2H, H4) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 6.55 (M, 2H, NH+) ; 6.76 (dd, @ 3jji2lil = 2.7 Hz, 3 JH2H3 = 3.9 Hz, 1 H, H2) ; 6.87 (dd, 4J113H = 1.3 Hz, 3JH2H3 = 3.9 Hz, 1 H,

H3) ; 7.03 (dd, 4JH6HS = 2.8 Hz, 3JHSH9 = 8.9 Hz, 1 H, H8) ; 7.15 (d, 4JH6HS = 2.8 Hz, 1 H, H6) ; 8.09 (d, 3JHSH9 = 8.9 Hz, 1 H, H9) ; 8.28 (dd, 4JHIH3= 1.3 Hz, 3JHIH2= 1.3 Hz, 1 H, Hd.

RMN 3C (DMSO-d6) : ô ppm = 22.9 (CT, C8) ; 53.0 (C5-) ; 53.6 (C6', C9) ; 55.5 (C7-) ; 62.6 (C4-) 105.3 (C3); 109.9 (C6); 112.8 (C2); 113.4 (C8) ; 115.4 (C9) ; 116.5 (CI); 117.7 (CI,,,); 120.4 (Cquad 134.6 (CH=CH) ; 13 5.4 (CqU3); 154.6 (Cq" ) ; 156.9 (Cq,,,) ; 167.1 (C=O).

Point de fusion = 162 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3406 (NH+) ; 2965 ;1712 (C=O) ; 1603.

Analyse (C22H25N3O6) exemple 28 : 4-[(N-méthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine, fumarate (28)

Selon le même protocole décrit précédemment, 1g (7. 7 mmole, 1.5 éq.) de 1-méthyl 4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 93g (23. 4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 1g (4. 9 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 57g (4. 9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 28 est obtenu avec un rendement de 70% (1. 42g, poudre beige).

RMN 'Il (DMSO-d6) : 5 ppm = 1.60 (m, 2H, H6-H9') ; 1.91 (m, 2H, H6H9) ; 2.02 (m, 1H, H5,) ; 2.53 (s, 3H, Hto.) ; 2.56 (m, 2H, H7,H8,) ; 3.17 (d, Z.fH7'H7' = ZH8'H8' = 10.5 Hz, 2H, H7-Hs,) ; 4.40 (d, 3JH4'HS' = 5.6 Hz, 2H, H4.) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH) ; 6.7 (M, 2H, NH+) ; 6.85 (t, 3JH2Hl = 2.9 Hz = 3JH2H3 = 2.9 Hz, 1H, H2) ; 6.98 (d, 3JH3H2 = 2.9 Hz, 1 H, H3) ; 7.48 (dd, 3JH7H6 = 7.8 Hz, 3JH7H8 = 4.2 Hz, 1 H, H7) ; 8.04 (d, 3H6H7 = 7.8 Hz, 1 H, H6) ; 8.3 (m, in, H, ) ; 8.42 (d, -3JH8H7 = 4.2 Hz, 1 H, H8).

RMN 3C (DMSO-d6) : ô ppm = 26.5 (C6', #9.) ; 33.1 (C5-) ; 43.6 (C|0-) ; 53.2 (C7', C8,) ; 69.4 (C4.) ; 106.9 (C3); 113.8 (C2), 116.1 (CI) ; 119.7 (Cquat); 122.0 (C7); 129.4 (Cq"a, ) ; 134.8 (CH=CH) ; 134.9 (C6) ; 138.2 (Cq,a, ) ; 144.4 (C8) ; 155.0 (Cq,a ) ; 167.5 (C=O).

Point de fusion = 206 C.

IR (KBr) v cm-' = 3445 (NH+) ; 2942 ;1698 (C=O) ; 1530.

Analyse (C2IH24N40s)

exemple 29 : 4-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (29)

Suivant le même mode opératoire, 1g (7. 0 mmole, 1. 5 éq. ) de l-éthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 84g (21 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0. 95g (4. 6 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 54g (4. 6 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 29 est obtenu avec un rendement de 65% (1.30g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.12 (t, 3.%H(3'H12' = 7.2 Hz, 3H, H3) ; 1.59 (m, 2H, H8,Hll,) 1.88 (m, 2H, H8,H1I,); 2.02 (m, 1H, H7.) ; 2.49 (m, 2H, H9HIO) ; 2.74 (q, 3JHIZ'HI3' = 7.2 Hz, 2H, Hl2"); 3.23 (d, ZJH9'H9' = zHlO'H10' = 11.5 Hz, 2H, Hg,Hlo,) ; 4.40 (d, 3JH6'H7' = 6.0 Hz, 2H, H6'); 6.52 (s, 2H, CH=CM; 6.85 (dd, 3JH8H9 = 2.8 Hz, 3JH8H7 = 3.7 Hz, 1 H, H8) ; 6.97 (dd, 4.IH7H9 = 1.3 Hz, 3 JH7H8 = 3.7 Hz, 1 H, H7) 7. 48 (dd, 3JH3H4 = 7.9 Hz, 3JH3H2 = 4. 7 Hz, 1H, H3) ; 8. 04 (dd, 4JH4H2 = 1.5 Hz, 3JH4H3 = 7. 9 Hz, 1H, H4)

8.3 (dd, 4JH9H7 = 1.3 Hz, 3JH9H8 = 2.8 Hz, 1H, H9) ; 8.42 (dd, 4JHZH4 = 1.5 Hz, 3JH2H3 = 4.7 Hz, 1H, H2) ; 8.6 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 10.2 (Ci3>) ; 26.5 (C8" C1,) ; 33.7 (C7.) ; 50.8 (Cl2') ; 50.9 (C9-, do-) ; 69.5 (C6) ; 106.9 (C7); 113.8 (C8) ; 116.1 (C9) ; 119.7 (squat) ; 122.0 (C3); 129.4 (Cquat); 134.9 (CH=CH) ; 135. 0 (C4) ; 138. 2 (Cquat); 144. 5 (C2) ; 155. 0 (Cquat) ; 167. 4 (C=O).

Point de fusion = 167 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3433(NH+) ;2941 ;1705 (C=O) ; 1529.

Analyse (C22H26N4O5) exemple 30 : 4-[(N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (30)

De la même manière, 1g (7. 0 mmole, 1. 5 éq. ) de l-propyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 84g (21 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.95g (4. 6 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

Le composé 30 est obtenu avec un rendement de 53% (1.05g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 0.85 (t, 3JHI4'HI3' = 7.2 Hz, 3H, Hi4-) ; 1.58 (M, 4H, Hs'Hll'HI3') ; 1.87 (m, 2H, Hg-Hir) ; 2.01 (m, 1H, Hy) ; 2.53 (m, 2H, H9H,o) ; 2.65 (t, 3JH12'HI3' = 7.4 Hz, 2H, Hl20 ; 3.23 (d, ZJH9'H9' - zjHlO'H10' = 10.6 Hz, 2H, H9.H)o-) ; 4.39 (d, 3JH6'H7' = 5.9 Hz, 2H, H6') ; 6.1 (M, 2H, NH+) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH); 6.84 (d, VH8H9 = 3JH8H7 = 2.8 Hz, 1H, H8) ; 6.96 (d, 3.IH71-s = 2.8 Hz, 1H, H7) 7.47 (dd, 3.%H3H4 = 7.9 Hz, 3.IH3H2 = 4.7 Hz, 1 H, H3) ; 8.03 (d, 3.IH4H3 = 7.9 Hz, 1H, H4) ; 8.29 (m, 1 H, H9) ; 8.41 (d, 3JH2H3 = 4.7 Hz, 1 H, HZ).

RMN 13C (DM S O-d): 6 8 ppm = 11.4 (C14) ; 17.8 (C13O ; 26.4 (C8-, Cn.) ; 33.6 (C7'); 51.4 (C9-, Cto') ; 58.1 (CI2) ; 69.5 (Ce-) ; 107.0 (C7) ; 113.9 (Cg) ; 116.2 (C9) ; 119.7 (Cquat) ; 122.0 (C3) ; 129.4 (Cquat) ; 134.9 (CH=CH) ; 135. 0 (C4) ; 138. 2 (Cquat) ; 144. 5 (C2) ; 154. 9 (Cquat) ; 167. 5 (C=O).

Point de fusion = 154 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3446 (NH+) ; 2928 ;1705 (C=O) ; 1529.

Analyse (C23H28N4O5) exemple 31 : 4-[(N-butylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (31)

Comme précédemment, 1g (5. 8 mmole, 1. 5 éq. ) de 1-butyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 70g (17. 4 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.79g (3. 9 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 45g (3. 9 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 31 est obtenu avec un rendement de 52% (0.92g, poudre beige).

RMN'IL (DMSO-d6) : ô ppm = 0.87 (t, 3JHf5'H14' = 7.1 Hz, 3H, H,50 ; 1.27 (sext., 3 JHl4'HlS' = VHi4-hi3' = 7.1 Hz, 2H, H14>) ; 1.58 (m, 4H, H$HIIH,3>) ; 1.87 (m, 2H, H8,Hll,) ; 2.0 (m, 1H, H7-) ; 2.46 (m, 2H, H9HIO) ; 2.66 (t, 3JH12'HI3' = 7.1 Hz, 2H, HI2) ; 3.22 (d, 2JH9'H9' = 2JHIO'HIO'= 10.8 Hz, 2H, H9Hfo} ; 4.39 (d, 3JH6'H7' = 5.6 Hz, 2H, H6) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH); 6.7 (M, 2H, NH+) ; 6.84 (m, 1H, Hg) ; 6.96 (m, 1H, H7) ; 7.47 (dd, 3JH3H4 = 7.4 Hz, 3JH3H2 = 4.7 Hz, 1 H, H3) ; 8.03 (d, 3JH4H3 = 7.4 Hz, 1 H, H4) ; 8.29 (m, 1 H, H9) ; 8.41 (d, 3JH2H3 = 4.7 Hz, 1 H, H2).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 13.7 (C,5-) ; 19.8 (C,4-) ; 26.4 (Cf3.) ; 26.5 (C8,, C 1 33.7 (C7') , 51.5 (C9', CIO,); 56.2 (C.r) ; 69.5 (C6-) ; 106.9 (C7); 113.8 (C8) ; 116.1 (C9); 119.7 (C quat) ; 122.0 (C3) ; 129.4 (Cquat ) ; 134.9 (CH=CH) ; 135.0 (C4) ; 138.2 (squat) ; 144.5 (C2) ; 154.9 (squat ) ; 167.5 (C=O).

Point de fusion = 153 C.

IR (KBr) v cm-' = 3456 (NH+) ; 2963 ;1698 (C=O) ; 1531.

Analyse (C24H3oN405) exemple 32 : 4-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (32)

Selon le protocole décrit ci-dessus, 0. 8g (6. 3 mmole, 1.5 éq. ) de 3-quinuclidinol sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0.75g (18. 9 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.85g (4. 2 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 49g (4. 2 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 32 est obtenu avec un rendement de 58% (1g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.69 (m, 1H, Hg,) ; 1.86 (m, 2H, H1,) ; 2.13 (m, 1H, H8') ; 2.41 (m, 1H, H7') ; 3.0-3.2 (m, 5H, H9.H,o-H,20 ; 3.65 (dd, 3 JHlO'H6' = 8.3 Hz, 2JHIO'HIO' = 14.0 Hz, 1H, H1(r) ; 5.44 (m, 1H, H6') ; 6. 51 (s, 2H, CH=CH) ; 6. 90 (m, 1H, H8) ; 7. 06 (m, 1H, H7) ; 7. 52 (dd, 3JH3H2 = 4. 6 Hz, 3JH3H4 =

7.9 Hz, 1 H, H3) ; 8.05 (d, 3JH4H3 = 7.9 Hz, 1 H, H4) ; 8.34 (m, 1 H, H9) ; 8.46 (d, 3JH2H3 = 4.6 Hz, 1 H, H2) ; 9.5 (M, 2H, NH.

RMN 13C (DMSO-d6) : ô ppm = 17.6 (C8,) ; 21.4 (Ci,-) ; 24.4 (C7') ; 44.7 (C,20 ; 45.5 (Cg,) ; 53.3 (Cio-) ; 70.3 (Ce.); 107.2 (C7); 113.9 (C8) ; 116.3 (C9) ; 119.7 (Cquat); 122.0 (C3) ; 129.2 (Cquat), 134.8 (CH=CH) ; 135.0 (C4) ; 138.2 (Cquai) ; 144.6 (C2); 154.0 (Cquat) , 167.6 (C=O).

Point de fusion = 219 C.

IR (KBr) v crri = 3431 (NH+) ; 2965 ; 1711 (C=O) ; 1530; 1435.

Analyse (C21HZZN40s) exemple 33 : 4-[(N-benzylpipéridin-4-yl)-mëthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (33)

Le composé 33 est préparé à partir de 1g (4. 9 mmole, 1. 5 éq. ) de 1-benzyl-4-hydroxyméthylpipéridine qui sont dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0. 58g (14. 7 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0. 66g (3. 2 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 38g (3. 2 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

*Le composé 33 est obtenu avec un rendement de 16% (0. 25g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d) : 8 ppm = 1.45 (m, 2H, HHn.) ; 1.81 (m, 2H, H8H1 ) ; 1.90 (m, 1 H, H7) ; 2.19 (m, 2H, HçrHioO ; 2.96 (m, 2H, H9,HIO) ; 3.64 (s, 2H, H12) ; 4.37 (d, 3Jp6'H7' = 6.0 Hz, 2H, H6) ; 5.8 (M, 2H, NH+) ;6.59 (s, 2H, CH=CH) , 6.86 (dd, 3JHgH9 = 2. 8 Hz, 3JH8H7 = 3. 8 Hz, 1H, H8) ; 6. 97 (d,4JH7H9 = 1.3 Hz, 3JH7H8 = 3. 8 Hz, 1H, H7) ; 7. 25-7.40 (m, 5H, Ph) ; 7. 49 (dd, 3JH3H4 = 8. 0 Hz, 3JH3H2 = 4. 5 Hz, 1 H, H3) ; 8. 06 (dd, 4JH4H2 = 1.5Hz, 3JH4H3 = 8.0 Hz, 1 H, H4) ; 8.30 (dd, 4JH9H7 = 1.3Hz, 3JH9H8 = 2. 8 Hz, 1H, H9) ; 8. 42 (dd, 4JH2H4 = 1.5 Hz, 3JH2H3 = 4.5 Hz, 1H, H2).

RMN 13C (DMSO-d) : 8 ppm = 27.6 (C8-, CI ,) ; 34.5 (C? ) ; 52.1 (C9, C)o-) ; 61.4 (C,2) ; 69.9 (Ce') ; 106. 9 (C7) ; 113. 8 (Cg); 116. 1 (C9); 119. 7 (Cquat); 121. 9 (C3) ; 127. 4, 128. 2, 129. 4 (5CPh) 129. 5 (Cquat); 134. 4 (CH=CH) ; 134. 9 (C4) ; 136. 4 (CPh) ; 138. 2 (Cquat) ; 144. 4 (C2) ; 155. 0 (Cquat) 166. 6 (C=O).

Point de fusion = 154 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3429 (NH+) ; 2942 ;1706 (C=O) ;1529.

Analyse (C27H26N4O5)

exemple 34 : 4-[(N-allylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (34)

Selon le même protocole, 1g (6. 4 mmole, 1. 5 éq. ) de 1-allyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.77g (19. 2 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.87g (4. 3 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 49g (4. 3 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 34 est obtenu avec un rendement de 50% (0. 93g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.48 (m, 2H, H8,Hll,) ; 1.84 (m, 2H, HBH >) ; 1.93 (m, 1H, H7') ; 2.25 (m, 2H, H9H,o) ; 3.05 (d, JH9'HIO' = 2Jm-mo' = 10.6 Hz, 2H, H9>H,o) ; 3.18 (d, VH,2'Hi3' = 5.9 Hz, 2H, H12.) ; 4.38 (d, 3JH6'H7- = 5.9 Hz, 2H, H6) ; 5.21-5.30 (m, 2H, H]4') ; 5.85 (m, 1H, H13') 6.1 (M, 2H, NH+) ; 6.56 (s, 2H, CH=CH) ; 6.85 (m, 1H, H8) ; 6.97 (m, 1H, H7) ; 7.48 (dd, 3JH3H4 = 7.2 Hz, 3,IH3H2 = 4.7 Hz, 1 H, H3) ; 8.04 (d, 3JH4H3 = 7.8 Hz, 1 H, H4) ; 8.30 (m, 1 H, H9) ; 8.42 (d, 3JHZH3 = 4.7 Hz, 1 H, H2).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 27.3 (C8,, C 11,) ; 34.2 (C7') ; 51.8 (C9-, C Io,) , 59.9 (C 12') ; 69.8 (C6-) ; 106. 9 (C7) ; 113. 8 (C8) ; 116. 1 (C9) ; 119. 6 (C14') ;119.7 (Cquat); 122. 0 (C3) ; 129. 4 (Cquat) ; 133. 1 (CI],) ; 134. 5 (CH=CH) ; 135. 0 (C4) ; 138.2 (Cquat) ; 144. 5 (C2) ; 155. 0 (Cquat) ; 166. 9 (C=O).

Point de fusion = 146 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3421 (NH+) ; 2945 ;1700 (C=O) ; 1529.

Analyse (C23H26N4O5) exemple 35 : 4-(2 -pipéridino-éthyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (35)

D'après le même mode opératoire, 0. 76g (5. 8 mmole, 1. 5 éq. ) de 1-[2-hydroxyéthyl]pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0. 71g (17. 4 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0. 8g (3. 9 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 46g (3. 9 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 35 est obtenu avec un rendement de 56% (0.91g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.40 (m, 2H, HIO) ; 1.55 (m, 4H, H9-H1]') ; 2.69 (m, 4H, H8H,2>) ; 2.98 (t, 3JH7'H6' = 5.5 Hz, 2H, H70 ; 4.69 (t, 3.IH6'H7' = 5.5 Hz, 2H, H6) ; 4.7 (M, 2H, NH+) ; 6.55 (s, 2H, CH--CI ; 6.87 (t, 3JHgHg = 3.IHgH7 = 2.8 Hz, 1 H, Hg) ; 6.96 (d, 3,IH7Hg = 2.8 Hz, 1 H, H7) ; 7.49 (dd, 3,IH3HZ = 4.7 Hz, JH3H4= 7.9 Hz, 1 H, H3) ; 8.06 (d, 3.JH4H3 = 7.9 Hz, 1 H, H4) ; 8.31 (m, 1H, H9) ; 8.43 (d, 3.IHZH3 = 4.7 Hz, 1H,H2).

RMN i3C (DMSO-d6) : 8 ppm = 23.2 (C100 ; 24.7 (Cg,, Ci,-) ; 53.7 (C8', C,20 ; 56.2 (C7') ; 63.0 (C6<) ; 107. 0 (C7); 113. 9 (C8) ; 116. 2 (C9) ; 119. 7 (Cquat); 122. 0 (C3); 129. 3 (Cquat); 134. 4 (CH=CH) ; 135. 0 (C4) ; 138.2 (Cquat) ; 144. 6 (C2) ; 154. 7 (Cquat) ; 166. 7 (C=O).

Point de fusion = 160 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3418 (NH+) ; 2953 1703 (C=O) ; 1530.

Analyse (C23H27N4O11/2) exemple 36 : 4-(2 -morpholino-éthyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (36)

Comme précédemment, 0.77g (5.9 mmole, 1. 5 éq. ) de N- [2-hydroxyéthyl]morpholine dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0. 71g (17.4 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0. 8g (3.9 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

Le composé 36 est obtenu avec un rendement de 31% (0. 5g, poudre beige).

RMN'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 2.55 (m, 4H, H8,Hl ,) ; 2.81 (t, VH7-H6- = 5.3 Hz, 2H, H7') 3.56 (m, 4H, H9H,o) ; 4.65 (t, 3.H6'H7' = 5.3 Hz, 2H, H6,) ; 6.61 (s, 2H, C=C/7) ; 6.7 (M, 2H, NH+) ; 6.87 (m, 1H, H8) ; 6.95 (m, 1 H, H7) 7.49 (dd, 3JH3H2 = 4.7 Hz, VH3H4= 7.5 Hz, 1 H, H3) ; 8.05 (d, 3JH4H3 = 7.9 Hz, 1 H, H4) ; 8.31 (m, 1H, H9) ; 8.43 (d, 3JH2H3= 4.7 Hz, 1H, Hz).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm 53.5 (C8,, Cil,) , 56.5 (#7-) ; 63.5 (C6-) ; 66.1 (C9>, Co>) ; 107.0 (C7) 113.9 (Cg) ; 116.1 (C9) ; 119.7 (Cquat) ; 122.0 (C3) ; 129.3 (Cqua,) ; 134.1 (CH=CH) ; 135.0 (C4) ; 138.2 (Cquat) ; 144. 5 (C2) ; 154. 8 (Cquat); 166. 1 (C=O).

Point de fusion = 162 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3400 (NH+) ; 2870 ;1696 (C=O) ; 1529.

Analyse (C2oH22N406)

exemple 37 : 4-(1-méthyl-2 -morpholino-éthyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (37)

Suivant le même protocole, 1g (6. 9 mmole, 1. 5 éq. ) de N-[2-méthyl-2-hydroxyéthyl]morpholine sont dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0.83g (20.7 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0. 93g (4. 6 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.53g (4. 6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 37 est obtenu avec un rendement de 25% (0. 48g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.38 (d, 3JH7'H6' = 5.9 Hz, 3H, Hot); 2.55 (m, 4H, H9H2) ; 2.45-2.75 (syst. ABX, 3JHAHB = 13.0 Hz, 3JHAHx = 3JHBHX = 7.1 Hz, 2H, H8) ; 3.47 (m, 4H, Hio-Hu.) ; 5.4 (M, 2H, NH+) ; 5.68 (sext., 3JH6'H7' = 3JH6'HS' = 5.9 Hz, 2H, H6'); 6.60 (s, 2H, CH=CH); 6.83 (m, 1H, Hg) ; 6.90 (m, 1H, H7) ; 7.47 (dd, 3J(3H2 = 4.8 Hz, 3Jh3H4 = 7.6 Hz, 1H, H3) ; 8.02 (d, 3JH4H3 = 7.6 Hz, 1 H, H4) ; 8.29 (m, 1 H, H9) ; 8.41 (d, 3JH2H3 = 4.8 Hz, 1 H, H2).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm 18.4 (C7'), 53.7 (#9., C]2'), 62.7 (C8,); 66.1 (Clo,, CI,,); 69.7 (C6-) ; 106.9 (C7); 113.8 (C8); 116.1 (C9) ; 120.1 (Cquat) ; 122.0 (C3); 129.5 (Cquai) ; 134.1 (CH=CH) ; 134.9 (C4) ; 13 8.1 (Cquat) ; 144. 4 (C2) ; 154. 5 (Cquat.) ; 166. 1 (C=O). Point de fusion = 130 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3411 (NH+) ; 2972 ;1715 (C=O) ; 1529.

Analyse (C21H24N4O6) exemple 38 : 4-(2-pyrrolidino-éthyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (38)

En procédant de la même manière, 1g (8. 7 mmole, 1. 5 éq. ) de N- [2-hydroxyéthyl]pyrrolidine dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 1. 04g (26. 1 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 1.18g (5. 8 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 67g (5. 8 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 38 est obtenu avec un rendement de 71% (1. 64g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.80 (m, 4H, H9,HIO') ; 2.96 (m, 4H, H8,H 11,) ; 3.25 (t, 3JHOH6 = 5.2 Hz, 2H, Hy) ; 4.73 (t, 3.H6'H7' = 5.2 Hz, 2H, H6') ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.70 (M, 2H, NH+) ; 6.86 (t, 3 JH8H9 = 3jH8H7 = 3.2 Hz, 1H, H8) ; 6.99 (dd, 4JH7H9 = 0.7 Hz, 3JH8H7 = 3.2 Hz, 1H, H7) ; 7.48 (dd, 3 JH3H2 = 4.7 Hz, 3JH3H4= 7.9 Hz, 1H, H3) ; 8.05 (dd, 4.H4H2 = 0.8 Hz, 3JH4H3 = 7.9 Hz, 1H, H4) ; 8.30 (dd, 4JH9H7 = 0.7 Hz, 3H9H8 = 7.9 Hz, 1 H, H9) ; 8.43 (dd, 4JH2H4 = 0.8 Hz, 3JH2H3 = 4.7 Hz, 1 H, H2).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 23.0 (C9, CIO,) ; 53.2 (C7-) ; 53.7 (C8., Cll) ; 63.8 (Cfi-) ; 107.1 (C7); 113.9 (Cg) ; 116.2 (C9) ; 119.6 (Cquat) ; 122.0 (C3) ; 129.2 (Cquai) ; 134.5 (CH=CH) ; 135.0 (C4) ; 138.2 (Cquat.) ; 144. 6 (C2) ; 154. 6 (Cquat) ; 167. 0 (C=O).

Point de fusion = 167 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3472 (NH+) ; 2963 ;1710 (C=O) ; 1530.

Analyse (C2oH22N405) exemple 39 : 4-(2-pipéridino-propyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[l,2-a]pyrazine, fumarate (39)

Selon la même méthode, 1.12g (7. 8 mmole, 2 éq. ) de 1-[3-hydroxypropyl]pipéridine sont dilués dans 50 ml de toluène, auxquels on ajoute 0. 94g (23. 4 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.8g (3.9 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

Le composé 39 est obtenu avec un rendement de 49% (0. 52g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : ô ppm = 1.44 (m, 2H, Hir) ; 1.60 (m, 4H, HIO,HI2') ; 2.10 (quint., 3J-,7H6' ~ 3JH7'H8' = 7.0 Hz, 2H, H7') ; 2.76 (m, 4H, H9>H130 ; 2.82 (t, 3JH8'H7' = 7.0 Hz, 2H, Hs,) ; 4.55 (t, 3JHG'H7' ~ 7.0 Hz, 2H, H6>) ; 5.63 (M, 2H, NH+) ; 6.51 (s, 2H, CH=CH) ; 6.86 (m, 1H, H8) ; 6.97 (m, 1H, H7) ; 7.48 (dd, 3JH3HZ = 4.2 Hz, 3,%H3H4 = 7.9 Hz, 1H, H3) ; 8.03 (d, 3JH4H3 = 7.9 Hz, 1 H, H4) ; 8.30 (m, 1 H, H9) ; 8.42 (d,VH2H3=4.2Hz, 1 H, Hz).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 22.7 (C11) ; 23.9 (CIO', C12') ; 24.4 (C7') ; 52.8 (C9-, C13') ; 54.0 (Cs-) ; 64. 1 (C6') ; 107. 0 (C7); 113. 8 (C8) ; 116. 1 (C9) ; 119. 7 (Cquat); 122. 0 (C3) ; 129. 4 (Cquat); 134.7

(CH=CH) ; 135.0 (C4) ; 138.2 (Cquat) ; 144.5 (C2) ; 154.9 (Cquai) ; 167.2 (C=O).

Point de fusion = 192 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3407 (NH+) ; 2941 ;1706 (C=O) ; 1531.

Analyse (C22H26N405) exemple 40 : 4-(2-pyrrolidino-propyloxy)-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (40)

Le composé 40 est synthétisé à partir de 0. 9g (7. 0 mmole, 1. 5 éq. ) de 1-[3hydroxypropyl]pyrrolidine, dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0. 83g (21 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0. 95g (4. 6 mmole, 1 éq.) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 54g (4. 6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 40 est obtenu avec un rendement de 70% (1.35g, poudre écrue).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.83 (m, 4H, H10-Hir) ; 2.15 (quint., 3.%H7'H6' = 3JH7'H8' = 6.2 Hz, 2H, H7') ; 3.00 (m, 4H, H9Hi2y ; 3.06 (t, 3jHS'H7' = 6.2 Hz, 2H, H8-) ; 4.55 (t, 3JH6'H7' = 6.2 Hz, 2H, H6) ; 6.4 (M, 2H, NH+) ; 6.48 (s, 2H, CH=CH) ; 6.85 (t, 3JH8H9= 3JH8H7 = 2.9 Hz, 1 H, H8) ; 6.98 (t, 3JH7H8 = 2.9 Hz, 1H, H7) ; 7.47 (dd, 3 JH3H2 = 4.6 Hz, 3JH3H4 = 7.8 Hz, 1 H, H3) ; 8.02 (d, 3JH4H3 = 7.8 Hz, 1 H, H4) ; 8.29 (m, 1 H, H9) ; 8.41 (m, 1 H, H2).

RMN I3C (DMSO-d6) : 8 ppm = 22.9 (C10-, Cil') ; 25.8 (C7.) ; 51.3 (C8') ; 52.8 (C9, CI2') ; 63.8 (C6.) ; 107. 0 (C7) ; 113.8 (Cg) ; 116. 1 (C9) ; 119. 7 (Cquat.) ; 122. 0 (C3) ; 129. 3 (Cquat) ; 134. 9 (CH=CH) ; 135.0 (C4) ; 138. 2 (Cquat); 144. 5 (Cz) ; 154. 8 (Cquat.) ; 167. 7 (C=O).

Point de fusion = 166 C.

IR (KBr) v cm-' = 3431 (NH+) ; 2962 ;1710 (C=O) ; 1531.

Analyse (C2lH24N405) exemple 41 : 4-[(N-éthylpipéridin-3-yl)-méthoxy]-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine, fumarate (41)

Selon le protocole précédent, 0.8g (5.6 mmole, 1. 5 éq. ) de l-éthyl-3-hydroxyméthyl-pipéridine, dilués dans 30 ml de toluène, auxquels on ajoute 0. 67g (16. 8 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 0.73g (3. 6 mmole, 1 éq. ) de 4-chloro-pyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0. 42g (3. 6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés pour obtenir le sel.

Le composé 41 est obtenu avec un rendement de 31% (0. 47g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.10 (t, 3 JHl3'HI2' = 7.0 Hz, 3H, Hi3-) ; 1.27 et 1.64 (m, 2H, H8) ; 1.81 (m, 2H, H9.) ; 2.28 (m, 1H, Bzz) ; 2.37 (m, 2H, Hjo,) ; 2.72 (q, 3JHI2'Hl3' = 7.0 Hz, 2H, UlT) ; 3.09 et 3.26 (m, 2H, H,,.) ; 4. 41 et 4. 43 (syst. ABX, 2JHAHB = 10. 0 Hz, 3JHAHX = 3JHBHX = 5.0 Hz, 2H, H6') ; 6. 51 (s, 2H, CH=CH) , 6. 6 (M, 2H, NH+) ; 6. 87 (m, 1 H, H8) ; 7. 01 (m, 1 H, H7) ; 7. 48 (dd, 3JH3H4 = 7. 5 Hz, 3JH3H2

= 4.7 Hz, 1 H, H3) ; 8.04 (d, 3JH4H3 = 7.5 Hz, 1 H, H4) ; 7.84 (m, 1 H, Hs) ; 8.42 (d, 3,IH2H3 = 4.7 Hz, 1 H, H2).

RMN l3e (DMSO-d6) : 8 ppm = 9.3 (Cl3') ; 22.0 (Cg,) ; 25.1(C9-) ; 33.7 (C7') ; 51.0 (C1(r, CIl') ; 53.3 (C,2-) ; 67.5 (C6.) ; 104.6 (C7), 113.6 (Cg) ; 116.1 (C9) ; 117.9 (C2) ; 118.3 (Cq,at) ; 123.8 (Cqua.) ; 124.0 (C4) ; 134. 8 (CH=CH) ; 135. 7 (Cquat) 144. 6 (C3) ; 154. 5 (Cquat) ; 167. 5 (C=O).

Point de fusion = 150 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3436 (NH+) ; 2941 1702 (C=O) ; 1531.

Analyse (C22H26N4O5)

exemple 42 : 4-[(N-méthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (42)

Selon le même protocole, 0.58 g (4.08 mmole, 1.2 éq.) de l-méthyl-4-hydroxyméthyI-pipéridine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels est ajouté 0. 49 g (12.24mmole, 3 éq. ) d'hydrure de sodium puis 0. 71 g (3. 4 mmole, 1 éq. ) de 5-chloro-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

Le sel est obtenu à partir de 0. 39 g (3.4 mmole, léq. ) d'acide fumarique et de l'huile, dilué dans l'isopropanol.

Après séchage, le composé 42 est obtenu avec 34% de rendement (0. 5 g, poudre beige).

RMN IH (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.58 (m, 2H, H7'HIO'); 1.87 (m, 2H, H7'HIO') ; 1.98 (m, 1 H, H6') ; 2.48 (m, 2H, H8,Hg,) ; 2.55 (m, 2H, Hn.) ; 3.17 (d, ZJH8'H8' = ZJH9>H9> = 10.7 Hz, 2H, H8H9>) ; 4.33 (d, 3JH;>H6' ~ 5.8 Hz, 2H, Ho) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6.82 (m, 1H, H7) ; 6.90 (m, 1H, H6) ; 7.28 (d, 3JH3H2 = 5.3 Hz, 1 H, H3) ; 7.41 (d, 3.IH2H3 = 5.3 Hz, 1 H, H2), 7.86 (m, 1H, HS).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 26.4 (C>, CIO') ; 33.0 (C6,) ; 43.5 (CIl ,) ; 53.1 (cl" C9>) ; 69.0 (Cs,) ; 104.4 (C6); 113. 6 (C7); 116. 0 (C8) ; 117. 8 (C2) ; 118. 3 (Cquat); 123. 8 (Cquat.); 124. 0 (C3) ; 134. 9 (CH=CH) ; 135.7 (Cquat.) ; 154. 6 (Cquat) ; 167. 6 (C=O).

Point de fusion = 182 C.

IR (KBr) v cm-' = 3424 (NH+) ; 2958;1704 (C=O) ; 1585.

Analyse (C20H23N3O5S)

exemple 43 : 4-[(N-éthylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (43)

Selon le même protocole, 1.7g (11.9 mmole, 1.2 éq.) de 1-éthyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 50 ml de toluène auxquels est ajouté 1.42g (35. 7 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium puis 2.06 g (9.89 mmole, léq. ) de 5-chloro- pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

Le sel est obtenu à partir de 1.14g (9. 89 mmole, léq. ) d'acide fumarique et de l'huile, dilué dans l'isopropanol.

Après séchage, le composé 43 est obtenu avec 70% de rendement (3g, poudre blanche).

RMN tH (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.14 (t, 3.H12'Hl = 7.2 Hz, 3H, H1Z'); 1.64 (m, 2H, H7-Hio0 ; 1.89 (m, 2H, H7,Hlo,) ; 2.04 (m, 1H, H6,) ; 2.62 (m, 2H, HS,Hg,) ; 2.84 (q, 3JH11'H12' = 7.2 Hz, 2H, Hir) ; 3.30 (d, VH8-H8- = ZJH9'H9' = 11.3 Hz, 2H, Hs-H9'); 4.33 (d, 3JH5'H6' = 6.0 Hz, 2H, H5,); 6.52 (s, 2H, CH=CH); 6.81 (dd , 3JH7h8 = 3.0 Hz, 3 JH7H6 = 3.5 Hz, 1 H, H7) ; 6.90 (dd , 4.IH6H8 = 0.8 Hz, 3 JH6H7 = 3.5 Hz, 1 H, H6) ; 6.95 (M, 2H, NH+) ; 7.27 (d, 3JH3HZ = 5.6 Hz, 1 H, H3) ; 7.41 (d, 3JH2H3 = 5.6 Hz, 1 H, H2) ; 7.86 (m, 1 H, Hs).

RMN "C (DMSO-d) : 8 ppm = 9.6 (C,2) ; 26.4 (c7', Cio-) ; 33.4 (C6-) ; 50.5 (Cs,, C9) ; 50.6 (Cil') ; 69.0 (C5,); 104.4 (C6) ; 113. 6 (C7) ; 116. 0 (C8) ; 117. 8 (C2) ; 118. 3 (Cquat) ; 123. 8 (Cquat) ; 124. 0 (C3) ; 135.0 (CH=CH) ; 135. 7 (Cquat.) ; 154. 6 (Cquat); 167. 6 (C=O).

Point de fusion = 162 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3413 (NH+) ; 2938;1713 (C=O) ; 1582.

Analyse (C21H25N3O5S) exemple 44 : 4-[(N-propylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (44)

Le composé 44 est préparé, selon le mode opératoire précédent, à partir de 2. 67g (19. 08 mmole, 1. 5 éq. ) de l-propyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 70 ml de toluène, de 2. 30g (42. 9 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et de 2. 37g (11. 36 mmole, léq.) de 5-chloro-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2- e]pyrazine.

Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 5 heures.

Le sel est préparé avec 1.32g (11.36 mmole, léq.) d'acide fumarique dans l'isopropanol.

On obtient 2. 67g du composé 44 (53% de rendement, poudre jaune).

RMN tH (DMSO-d6) : ô ppm = 0.85 (t, 3JH3>Hlz> = 7.3 Hz, 3H, H13') ; 1.5-1.6 (m, 4H, Ho2-, H7'Hlo') ; 1.86 (m, 2H, HrH,o0 ; 1.99 (m, 1H, H6-) ; 2.44 (m, 2H, H8H9>) ; 2.61 (m, 2H, Hl,'); 3.20 (d, 2JH8w = 2JH9'H9'= 11.5 Hz, 2H, H8>H9>) ; 4.32 (d, 3JH5'H6' = 6.1 Hz, 2H, H5) ; 6.53 (s, 2H, C7CZ/) ; 6.82 (dd , 3JH7HS = 2. 7 Hz, 3JH7H6 = 3. 9 Hz, 1H, H7) ; 6. 89 (dd , 4JH6H8 = 1.0 Hz,3JH7H6 = 3. 9 Hz, 1H, H6) ; 7. 28 (d, 3JH3HZ = 5. 3 Hz, 1H, H3) ; 7. 41 (d, 3JH2H3 = 5. 3 Hz, 1H, H2) ; 7. 86 (dd ,3JH8H7 = 2. 7 Hz, 4JH8H6 = 1.0 Hz, 1 H, H8).

RMN 3C (DMSO-d6) : 8 ppm 11.4 (C,3.) ; 18.0 (C12') ; 26.7 (C7', C,o-) ; 38.9 (C6') , 51.6 (C8,, C9) ; 58.3 (C,,0 ; 69.2 (C5'); 104.3(C6) ; 113.5 (C7); 116.0 (C8); 117.8 (Cz) ; 118.3 (Cquat), 123.8 (Cquat); 123. 9 (C3) ; 134. 8 (CH=CH) ; 135. 7 (Cquat) ; 154. 6 (Cquat.) ; 167. 3 (C=O). Point de fusion = 168 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3438 (NH+) ; 2927 ; 1721 (C=0) ; 1583. Analyse (C22H27N30sS)

exemple 45 : 4-[(N-butylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[1,2-althiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (45)

Le composé 45 est obtenu à partir de 3g (17. 5 mmole, 1. 2 éq. ) de 1-butyl-(2-hydroxyméthyl)pipéridine, dilué dans 50 ml de toluène, de 2.1g (52. 5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et de 3. 04g (14.6 mmole, léq.) de 5-chloro-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

1. 69g (14. 6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés à l'huile diluée dans l'isopropanol pour obtenir le sel.

Le composé 45 est isolé avec un rendement de 66% (4. 4g, poudre écrue).

RMN 'H (DMSO-d6): 8 ppm = 0.87 (t, 3JH14'H13' = 7.0 Hz, 3H, H4>) ; 1.27 (m, 2H, H13') ; 1.52 (m, 4H, H7'Hio'Hi20 ; 1.84 (m, 2H, HrHio0 ; 1.97 (m, 1H, H6) ; 2.38 (m, 2H, Hs,H9) ; 2.60 (m, 2H, Hll') ; 3.16 (d, 2JH8'H8' = 2 JH9'H9'= 9.8 Hz, 2H, Hg>H9>) ; 4.32 (d, 3JH5'H6' = 5.6 Hz, 2H, H5'); 6.52 (s, 2H, CH=CH) ; 6. 83 (m, 1H, H7) ; 6. 90 (m, 1H, H6) ; 7. 28 (d,3JH3H2 = 5. 2 Hz, 1H, H3) ; 7. 42 (d,3JH2H3 = 5. 2 Hz, 1H, H2) ; 7. 87 (m, 1H, H8) ; 10. 2 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 13.6 (cri4') ; 19.7 (C13') ; 25.9 (C7', Cw) ; 26.0 (CI2') ; 33.3 (Ce-) ; 51.0 (Cs', Cl,); 55.7 (CIl') ; 69.0 (C5-) ; 104.4 (C6) ; 113.6 (C7) ; 115.9 (Cs) ; 117.8 (cl) ; 118.3 (Cquat) ; 123.9 (C3) ; 124. 0 (Cquat.) ; 135. 1 (CH=CH) ; 135. 7 (Cquat) ; 154. 6 (Cquat); 168. 0 (C=O).

Point de fusion = 168 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3426 (NH+) ; 2952 ; 1711(C=O) ; 1495 ; 1425.

Analyse (C23H29N30sS) exemple 46 : 4-[(N-pentylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (46)

Selon le protocole précédent, le composé 46 est préparé à partir de 1g (5.33mmole, 1. 2 éq. ) delpentyl-4-hydroxyméthyl-pipéridine, dilué dans 30 ml de toluène, de 0. 65g (16. 19 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et de 0. 93g (4. 44 mmole, léq. ) de 5-chloro-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

Le sel est préparé avec 0.51g (4. 44 mmole, léq.) d'acide fumarique dans l'isopropanol.

Le composé 46 est obtenu avec 53% de rendement (0.5g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 0.86 (t, 3 JHIS'HI4' = 6.6 Hz, 3H, H,S) ; 1.28 (m, 4H, H3H,4) ; 1.52 (m, 4H, H>>HoH2) ; 1.83 (m, 2H, H7-Hi0-) ; 1.95 (m, 1H, H6') ; 2.28 (m, 2H, H8,Hg@) ; 2.51 (t, 3JH 'H12' = 7.3 Hz, 2H, Hl,,) ; 3.07 (d, z.%H8'H8' = ZJH9'H9' = 11.5 Hz, 2H, H8-H9) ; 4.35 (d, 3JH>'H' = 6.3 Hz, 2H, H5) ; 6.56 (s, 2H, CH=CH) ; 6.82 (d , 3JH7H6 = 3.4 Hz, 1H, H7) , 6.88 (d , 3.IH7H6 = 3.4 Hz, 1H, H6) ; 7.26 (d, 3JH3H2 = 5.4 Hz, I H, H3) ; 7.38 (d, 3Jmm = 5.4 Hz, 1 H, H2) ; 7.78 (m, 1 H, Hs) ; 9.9 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 13.5 (CI5,) ; 21.8 (CI4') ; 24.8 (C,30 ; 27.4 (bzz, C ] 0,) ; 28.9 (C,2) ; 34.4 (C6) ; 52.1 (Cs', C9) ; 57.1 (CIl') ; 69.4 (Cs-) ; 104.3(C6) ; 113.5 (C7) ; 115.8 (C8) ; 117.7 (C2) ; 118.5 (Cquat) ; 123. 9 (C3) ; 124. 0 (Cquat) ; 134. 4 (CH=CH) ; 135.8 (Cquat) ; 154. 8 (Cquat) ; 166. 8 (C=O).

Point de fusion = 174 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3431 (NH+) ; 2957 ; 1715 (C=O) ; 1583.

Analyse (C24H31N3O5S) exemple 47 : 4-(l-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yloxy)-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (47)

Le composé 47 est préparé, selon le mode opératoire précédent, à partir de 1. 2g (9. 43 mmole, 1.2 éq. ) de 3-quinuclidinol, dilué dans 40 ml de toluène, de 1.13g (28. 31 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et de 1. 64g (7. 86 mmole, léq.) de 5-chloro-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

Le sel est préparé avec 0. 81g (7. 86 mmole, léq.) d'acide fumarique dans l'isopropanol.

On obtient 1. 07g du composé 47 (33% de rendement, poudre blanche).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.72 (m, 1 H, Hot) ; 1.88 (m, 2H, Hio,) , 2.15 (m, 1 H, H7') , 2.43 (m, 1 H, H6) ; 3.08 (m, 1H, Hg>) ; 3.08-3.15 (m, 4H, H8,Hg,Hll,); 3.66 (dd, 3JN9'HS' = 8.5 Hz, H9'H9- = 13.5 Hz, 1H, H9.) ; 5.45 (m, 1H, H50 ; 6.51 (s, 2H, CH=CH); 6.88 (dd , 3JH7HS = 2.7 Hz, 3JH7H6 = 3.8 Hz, 1H, H7) , 6. 99 (d , 3JH7H6 = 3. 8 Hz, 1H, H6) ; 7. 28 (d, 3JH3H2 = 5. 6 Hz, 1H, H3) ; 7. 45 (d, 3JH2H3 = 5. 6 Hz, 1H, H2) 7. 91 (d, 3JH8H7 = 2. 7 Hz, 1H, Hg) ; 9. 9 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 17.5 (C7') ; 21.2 (Cio,) ; 24.4 (C6>) ; 44.6 (C,,0 ; 45.4 (C8,) ; 53.2 (C9) ; 69. 5 (C5') ; 104.6(C6) ; 113. 7 (C7); 116. 2 (C8) ; 117. 9 (C2) ; 118. 3 (Cquat) ; 123. 9 (C3) ; 124. 1 (Cquat) 134. 9 (CH=CH) ; 135. 5 (Cquat ) ; 153. 6 (Cquat), 167. 8 (C=O). Point de fusion = 174 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3430 (NH+) ; 3095 ; 1698 (C=O) ; 1464 ;1407.

Analyse (C20H22N3O11/2S) exemple 48 : 4-[(N-allylpipéridin-4-yl)-méthoxy]-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (48)

Selon le même mode opératoire, 2.3g (14.8 mmole, 1.1 eq.) de 1-allyl-4-Ilyctroxymettiyi- pipéridine sont dilués dans 60 ml de toluène auxquels on ajoute 1.78g (44. 4 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium puis 2. 81g (13. 5 mmole, léq.) de 5-chloro-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 1. 56g (13. 5 mmole, léq.) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.

Le composé 48 est obtenu avec un rendement de 70% (4. 74g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : ô ppm = 1.52 (m, 2H, H7' Hlo) ; 1.84 (m, 2H, HrH,o0 ; 1.94 (m, 1H, H6') ; 2.36 (m, 2H, H8,Hg,) ; 3.11 (d, JH1uH12 = 10.7 Hz, 2H, H >) ; 3.26 (m, 2H, H8,Hg,) ; 4.31 (d, 3JH5'H6' = 5.3 Hz, 2H, H5) ; 5.25-5.32 (m, 2H, H3) ; 5.87 (m, 1H, H12,) ; 6.56 (s, 2H, CH=CH) ; 6.81 (m, 1H, H?) ; 6.88 (m, 1 H, H6) ; 7.27 (d,3JH3H2 = 5.1 Hz, I H, H3) ; 7.40 (d, 3.IH2H3 = 5.1 Hz, 1 H, H2) ; 7.83 (m, 1 H, Hs) ; 8.73 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 26.8 (C7', C10<) ; 33.8 (C6-) ; 51.4 (C8,, C9>) ; 59.3 (Cll) ; 69.2 (C5-) ; 104. 3 (C6) ; 113. 5 (C7) ; 115. 9 (C8) ; 117.8 (C2) ; 118. 3 (Cquat.) ; 120. 6 (C13') ; 123. 8 (Cquat) ; 124. 0 (C3) ; 131. 9 (C12') ; 134. 7 (CH=CH) ; 135. 7 (Cquat); 154. 7 (Cquat); 167. 3 (C=O).

Point de fusion = 156 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3420 (NH+) ; 2961 ;1719 (C=O) ; 1583.

Analyse (C22H25N3O5S) exemple 49 : 4-(2 -pipéridino-éthyloxy)-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (49)

Le composé 49 est obtenu à partir de 0.9g (6. 98 mmole, 1. 2 éq. ) de 1-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine, dilué dans 60 ml de toluène, de 0. 84g (20.9 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium puis 1.21g (5. 82 mmole, léq. ) de 5-chloro-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

0. 67g (5. 82 mmole, léq.) d'acide fumarique sont ajoutés à l'huile diluée dans l'isopropanol pour obtenir le sel.

Le composé 49 est isolé avec un rendement de 58% (1.40g, poudre blanche).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.41 (m, 2H, H9>) ; 1.58 (m, 4H, H8H10) ; 2.78 (m, 4H, H7-Hn) ; 3.06 (t, 3JH6'HS' = 5.4 Hz, 2H, H6') ; 4.65 (t, 3JH5'H6 = 5. 4 Hz, 2H, H5') ; 6. 54 (s, 2H, CH=CH); 6. 84 (dd, 3JH7H8 = 2. 6 Hz, 3JH7H6 = 3. 6 Hz, 1H, H7) , 6. 89 (d, 3JH6H7 = 3. 6 Hz, 1H, H6) ; 7. 29 (d, 3JH3H2 = 5.6 Hz, 1H, H3) ; 7. 43 (d, 3JH2H3 = 5. 6 Hz, 1 H, H2) ; 7. 88 (m, 1 H, H8) ; 8. 02 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm 22.8 (Cg,) ; 24.3 (Cg,, C,o0 ; 53.5 (C7', CI l') , 55.9 (C6-) ; 62.3 (C5,) 104.5 (C6); 113.7 (C7); 116.1 (Cs ; 117.9 (C2) ; 118.3 (Cq a ) ; 123.9 (Cquat); 124.0 (C3) ; 134.5 (CH=CH) ; 135. 6 (Cquat) ; 154. 2 (Cquat) ; 167. 0 (C=O).

Point de fusion = 182 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3437 (NH+) ; 2934;1725 (C=O) ; 1605.

Analyse (C20H23N3O5S) exemple 50 : 4-(2 -morpholino-éthyloxy)-pyrrolo[l,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (50)

belon le même mode opératoire, u.y4g ( /.1 mmoie, 1.3 eq.) de 1-z-liyctroxyetnyi)morpnoiine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 86g (21.5 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 1g (4. 79 mmole, 1 éq.) de 5-chloro- pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0. 56g (4.79 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.

Le composé 50 est obtenu avec un rendement de 81% (1.64g, poudre blanche).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 2.56 (t, 3JH7'H8' = 31H10'H9' = 3.8 Hz, 4H, H7-Hio0 ; 2.83 (t, 3JH6'H5' = 5.4 Hz, 2H, H6') ; 3.57 (t, 3JHs'HT = 3H10'H9' = 3.8 Hz, 4H, H8,Hg,) , 4.58 (t, 3JH5'H6' = 5.4 Hz, 2H, H5,) ; 6.60 (s, 2H, CH=CH) ; 6. 83 (d, 3JH7H6= 2. 80 Hz, 1H, H7) 6.83 (d, 3JH6H7 = 2. 80 Hz, 1H, H6) ;7.27 (d, 3JH3H2 = 5. 5 Hz, 1H, H3) ; 7.41 (d, 3JH2H3 = 5. 5 Hz, 1H, H2) 7.85(m, 1H, H8) ; 9. 60 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 53.4 (C7', C,00 ; 56.5 (Ce.) ; 63.2 (C50 ; 66.0 (C8-, C9'); 104.4 (C6) ; 113. 6 (C7); 116. 0 (C8) ; 117. 8 (C2) ; 118. 4 (Cquat) 123. 9 (Cquat) ; 124. 0 (C3) ; 134. 1 (CH=CH) ; 135. 7 (Cquat) ; 154.4 (Cquat) , 166.2 (C=O).

Point de fusion = 178 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3429 (NH+) ; 3011 1722 (C=O) ; 1592.

Analyse (C19H21N3O6S)

exemple 51 : 4-(1-méthyl-2 -morpholino-éthyloxy)-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (51)

Suivant le même protocole, 1. 04g (7. 18 mmole, 1. 5 éq. ) de N-[2-méthyl-2hydroxyéthyl] morpholine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 90g (21. 5 mmole, 3éq.) d'hydrure de sodium et 1g (4. 79 mmole, 1 éq. ) de 5-chloro- pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 3 heures.

A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0. 56g (4. 79 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.

Le composé 51 est obtenu avec un rendement de 50% (1.05g, poudre rose).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.35 (d, 3,JH6'H5' = 6.2 Hz, 3H, H6,) ; 2.62 (syst.ABX, 1H, 2JHAhb= 13.20 Hz, 3JHBHS' = 4.5 Hz, H7'); 2.77 (syst.ABX, 1H, ZJHAHB = 13.20 Hz, 3JHAHS' = 7.1 Hz, H>>) ; 3.49 (m, 4H, H8H11) ; 5.59 (m, 1H, H5) ; 6.61 (s, 2H, CH=CH); 6.82 (m, 2H, H7H6); 7.26 (d, 3JH3H2 = 5.5 Hz, 1H, H3) ; 7.41 (d, 3.IH2H3 = 5.5 Hz, 1H, H2) ; 7.84 (m, 1H, H8) ; 8.73 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6): 8 ppm = 18.4 (C6-), 53.7 (Cg,, CI ,) ; 62.7 (C7-) ; 66.1 (Cg,, Clo,), 69.2 (C5) ; 104. 4 (C6); 113.6 (C7); 116. 0 (C8) ; 118.0 (C2) ; 118. 7 (Cquat); 123. 6 (Cquat) ; 124. 0 (C3) ; 134. 1 (CH=CH); 135. 8 (Cquat) ; 154. 1 (Cquat) ; 166. 1 (C=O).

Point de fusion = 152 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3404 (NH+) ; 2973 ;1711 (C=O) ; 1588.

Analyse (C2oH23N306S) exemple 52 : 4-(2-pyrrolidino-éthyloxy)-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (52)

Comme précédemment, 1g (8. 7 mmole, 1.5 éq. ) de 1-[2-hydroxyéthyl]pyrrolidine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 1. 04g (26. 1 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 1.21g (5. 8 mmole, 1 éq. ) de 5-chloro- pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

L'huile obtenue est diluée dans l'isopropanol, 0.67g (5. 8 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.

Le composé 52 est obtenu avec un rendement de 83% (1. 95g, poudre blanche).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.79 (m, 4H, HgH9) ; 2.95 (m, 4H, H7,Hlo,) ; 3.23 (t, 3JH6'H;' = 5.0 Hz, 2H, H6>) ; 4.66 (t, 3,IH5'H6' ' 5.0 Hz, 2H, H5,) ; 6.52 (s, 2H, CH=CH) , 6.84 (m, 1H, H7) ,

6.92 (m, 1 H, H6) ; 7.29 (d, 3,IH3H2 = 5.5 Hz, 1 H, Hs) ; 7.43 (d, 3JH2H3 = 5.5 Hz, 1 H, H2) ; 7.88 (m, 1 H, Hs) ; 9.5 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 23.0 (C8,, #9.) ; 53.2 (C6') ; 53.6 (C7', Ca) ; 63.2 (ces>) ; 104.6 (C6) ; 113. 6 (C7) ; 116. 1 (C8) ; 117. 9 (C2) ; 118. 3 (Cquat); 123.9 (Cquat); 124. 0 (C3) ; 134. 6 (CH=CH) ; 135. 6 (Cquat); 154.2 (Cquat) ;167.2 (C=O).

Point de fusion = 182 C.

IR (KBr) v cm-1= 3441 (NH+) ; 3064 ; 1726 (C=O) ;1589 ; 1423.

Analyse (C19H21N3O5S) exemple 53 : 4-(2-pipéridino-propyloxy)-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (53)

D'après le même mode opératoire, 1g (6.9 mmole, 1. 5 éq. ) de N-[3-hydroxypropyl]pipéridine sont dilués dans 40 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 84g (20. 7 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0.95g (4. 6 mmole, 1 éq. ) de 5-chloro- pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

A partir de l'huile obtenue, diluée dans I'isopropanol, 0. 53g (4. 6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.

Le composé 53 est obtenu avec un rendement de 80% (1.56g, poudre beige).

RMN 'H (DMSO-d6) : 8 ppm = 1.42 (m, 2H, Hur) ; 1.57 (m, 4H, H9>H">) ; 2.05 (m, 2H, H6') ; 2.64 (m, 4H, H8-H12.) ; 2.71 (m, 2H, H7') ; 4.2 (M, 2H, NH+) ; 4.47 (t, 3JH5'H6' = 5.4 Hz, 2H, H5,) ; 6.53 (s, 2H, CH=CH); 6. 84 (m, 1H, H7) 6.89 (m, 1H, H6) ; 7. 28 (d, 3JH3H2 = 4. 4 Hz, 1H, H3) ; 7. 42 (d,3JH2H3 = 4.4 Hz, 1 H, H2) ; 7. 86 (m, 1 H, H8).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 22.6 (C 1 o,) ; 23.9 (#9-, C 1 24.5 (C6.) ; 53.2 (#7-) ; 53.7 (C8,, C 12') 63. 3 (Cs-) ; 104. 5 (C6) ; 113. 7 (C7) ; 116. 1 (Cg) ; 117. 9 (C2) ; 118. 3 (Cquat) ; 123.9 (Cquat) ; 124.0 (C3) ; 134. 5 (CH=CH) ; 135. 6 (Cquat); 154. 2 (Cquat) ; 167. 0 (C=O).

Point de fusion = 180 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3432 (NH+) ; 2938 ;1720 (C=O) ; 1585.

Analyse (C21H25N3O5S)

exemple 54 : 4-(2-pyrrolidino-propyloxy)-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (54)

En prodédant de la même manière, 0. 9g (6. 9 mmole, 1. 5 éq. ) de l-[3-hydroxypropyl]pyrrolidine sont dilués dans 30 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 83g (20. 7 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 0. 97g (4. 6 mmole, 1 éq. ) de 5-chloro- pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0. 54g (4.6 mmole, léq.) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.

Le composé 54 est obtenu avec un rendement de 69% (1.56g, poudre beige).

RMN IH (DMSO-d6) : 5 ppm = 1.83 (m, 4H, H9-Hio0 ; 2.13 (quint., 3JH6'H7' = 3JH6'HS' = 6.2 Hz, 2H, Ho) ; 3.01 (m, 4H, H8H1) ; 3.05 (t, 3JH7'H6' = 6.2 Hz, 2H, H7) ; 4.49 (t, 3JH5'H6' = 6.2 Hz, 2H, H5,) ; 6.49 (s, 2H, CH=CH); 6.84 (dd, 3JH7Hg = 2.7 Hz, 3JH7H6 = 3.8 Hz, 1H, H7); 6.92 (d, 3JH6H7 = 3.8 Hz" 1H, H6) ; 7.28 (d, 3.IH3H2 = 5.5 Hz, 1 H, H3) ; 7.42 (d, 3.IH2H3 = 5.5 Hz, 1H, H2) ; 7.86 (m, 1H, H8) 9.0 (M, 2H, NH+).

RMN 13C (DMSO-d6) : 8 ppm = 22.9 (C9" do-) ; 25.9 (C6') ; 51.4 (C7') , 52.8 (cl" Ci],) 63.5 (C5') ; 104. 5 (C6) ; 113. 6 (C7); 116. 0 (C8) ; 117. 9 (C2) ; 118. 3 (Cquat) , 123. 9 (Cquat); 124. 0 (C3) ; 134.9 (CH=CH) ; 135. 7 (Cquat.) ; 154. 5 (Cquat) ; 167. 7 (C=O).

Point de fusion = 149 C.

IR (KBr) v cm-1= 3435 (NH+) ; 2966;1721 (C=O) ; 1584 ; 1299.

Analyse (C20H23N3O5S)

exemple 55 : 4-[(N-éthylpipéridin-3-yl)-méthoxy]-pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine, fumarate (55)

Pour le composé 55, 1g (7. 0 mmole, 1. 2 éq. ) de l-éthyl-3-hydroxyméthyl-pipéridine sont dilués dans 40 ml de toluène auxquels on ajoute 0. 84g (21 mmole, 3éq. ) d'hydrure de sodium et 1.21g (5. 8 mmole, 1 éq. ) de 5-chloro- pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-e]pyrazine. Le mélange réactionnel est porté à reflux du toluène pendant 6 heures.

A partir de l'huile obtenue, diluée dans l'isopropanol, 0. 67g (5. 8 mmole, léq. ) d'acide fumarique sont nécessaires pour obtenir le sel.

Le composé 55 est obtenu avec un rendement de 52% (1.3g, poudre jaune).

RMN tH (DMSO-d6) : 0 ppm = 1.17 (t, 3Jiiii = 7.1 Hz, 3I-I, I I,=) ; 1.31 et 1.75 (m, 2H, 1110.); 1.81 (m, 2H, H9') ; 2.37 (m, IH, H6'); 2.63 (m, 2H, Ho.) ; 2.95 (q, 3 lml = 7.1 Hz, 2H, H.r) ; 3.30 et 3.46 (m, 21 L H7.) ' 4.35 (m, 2H, H..) ; 6.54 (s, 2H, C=C) ; 6.56 (M, 2H, NI-n; 6.83 (m, 1 H, Hy) ; 6.95 (d, 3. Il 17116 3.1 Hz, 1H, H6) ; 7.27 (d, 3J"3"2 = 5.4 Hz, 1 Il, H3) ; 7.41 (d, 3J,izm = 5.4 Hz, I H, H2) ; 7.84 (m, III, lIs).

RMN"C (DMSO-d6) : 8 ppm = 9.3 (Cl20 ; 22.0 (C,o-) ; 25.1 (C9) ; 33.7 (C6') ; 51.0 (C7-, CS) ; 53.3 (Cii); 67.5 (C5) ; 104.6 (C6) ; 113.6 (C7); 116.1 (Cs) ; 1 17.9 (C2); 118.3 (Cquac) ; 123.8 (Cqual) ; 124.0 (C3) ; 134.8 (CH=CI-I) ; 135.7 (squat) ; 154.5 (Cquat); 167.5 (C=O).

Point de fusion = 152 C.

IR (KBr) v cm-1 = 3418 (NH+) ; 2940 1711 (C=O) ; 1571.

Analyse (C21H25N3O5S)
Les composés de formule (I) et leurs sels pharmacologiques acceptables ont été étudiés in vitro et in vivo et ont montré des activités pharmaceutiques. Ainsi, ils ont notamment fait preuve d'une très forte affinité pour les récepteurs 5-HT4, d'une action d'amélioration du déficit mnésique induit pharmacologiquement, d'une activité antidépressive et d'un profil d'antagonistes vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine, comme illustré ci-après.

Exemple A : Etude de liaison aux récepteurs 5-HT4 des composés de l'invention
La liaison des composés de l'invention aux récepteurs 5-HT4 a été déterminée par mesure des caractéristiques de compétition desdits composés vis-à-vis de la liaison du [3H]GR113808 (un ligand spécifique des récepteurs 5-HT4) dans des préparations membranaires de striatum de cobaye.

Protocole :
Des fractions aliquotes (30 l) d'une suspension membranaire (30ug de protéines/ l) sont mises à incuber en duplicata pendant 30 minutes à 37 C dans un tampon HEPES 50mM, pH Z 4, en

présence de 0,06nM de ['H]GRl 13808 (AS = 83 Ci / mmole) dans un volume total de 200ill.

L'incubation est arrêtée par filtration des échantillons -au travers de filtres Whatman GF / B, préincubés dans une solution aqueuse de polyéthylèneimine à 0,5% puis rincés 3 fois avec 4ml de tampon HEPES 50mM, pH 7,4 à +4 C.

La radioactivité retenue sur les filtres est quantifiée par spectrométrie liquide. La liaison non spécifique est estimée dans les mêmes conditions à partir d'échantillons contenant en plus 10 M de sérotonine.

Les pourcentages d'inhibition ou les isothermes de compétition, obtenus en ajoutant des concentrations connues, fixes ou croissantes, d'un composé à tester dans le milieu d'incubation sont analysés pour déterminer un reflet de l'affinité des composés à tester pour les récepteurs 5-HT4' Conclusion :
Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une très forte affinité pour les récepteurs 5-HT4.

Exemple B : Etude pharmacologique in vivo
I- Principe
Des modifications dans la transmission sérotoninergique sont impliquées dans certaines pathologies telles que des désordres affectifs et neurodégénératifs comme les psychoses, les troubles du sommeil et la migraine. Ainsi les molécules qui interagissent avec l'un ou l'autre des sous-types de récepteurs à la sérotonine représentent des agents thérapeutiques potentiels dans le traitement de telles pathologies.

Concernant plus particulièrement les récepteurs 5 HT4, leur distribution centrale et leur mécanisme d'action cellulaire laissent supposer un rôle potentiel pour leurs agonistes et/ou antagonistes spécifiques dans le traitement de certains troubles mnésiques et psychiatriques.

Les composés de la présente invention ont donc été testés, d'une part sur leur capacité à améliorer des déficits mnésiques induits pharmacologiquement chez la souris et, d'autre part selon un screening visant à déceler leur profil antidépresseur/anxiolytique toujours chez la souris.

II - Effets sur le déficit mnésique induit par la scopolamine dans le labyrinthe enY a) Méthodologie
Ce modèle permet de mesurer la mémoire spatiale de travail en quantifiant le comportement d'alternance spontanée de souris préalablement traitées par les dérivés testés ou le solvant.

Des souris OF (Iffa Crédo) de sexe mâle sont traitées par voie intra-péritonéale soit par une double injection solvant puis solvant, soit par une double injection solvant puis scopolamine à 1 mg/kg soit par une double injection solvant puis dérivés testés (0,125-0,5-2-8-32 mg/kg), soit enfin par une double injection scopolamine puis dérivés testés (0,125-0,5-2-8-32 mg/kg). 30 minutes après, les souris sont placées individuellement à l'extrémité de l'un des trois bras du labyrinthe et leur tendance naturelle à ne pas réexplorer le bras le plus récemment visité est mesuré par l'enregistrement du nombre d'alternances effectuées pendant 5 minutes. b) Résultats
Exemple : composés des exemples 43 et 44
Dans la gamme de doses utilisée, les dérivés administrés en coadministration avec le solvant sont sans effet significatif sur le comportement d'alternance spontanée comparativement au lot témoin (solvant puis solvant) .

La scopolamine à la dose de 1 mg/ kg diminue significativement le nombre d'alternances spontanées. Les deux composés 43 et 44 aux doses de 0,125 et 0,5 mg/kg contrebalancent significativement les effets délétères de la scopolamine.

III-Profil antidépresseur/ anxiolytique a) Méthodologie
Des souris mâles de souche OFI (Iffa Crédo) ont été utilisées et traitées par voie intra-péritonéale 30 minutes avant mise en expérience dans les modèles suivants : - test de nage forcée - labyrinthe en croix surélevée - plaque chauffante

b) Résultats
Exemple: composés des exemples 43 et 44
Dans le test de la nage forcée, les deux composés ont montré à la dose de 60 mg/kg un effet de type antidépresseur comparable à l'effet de l'imipramine à 30 mg/kg.

Les deux dérivés n'ont pas démontré d'effet anxiolytique significatif dans le test du labyrinthe en croix surélevée et présentent à 60 mg/kg un effet antalgique aussi puissant que celui de la morphine à 8 mg/kg.

Ces dérivés présentent donc un potentiel thérapeutique en tant qu'antidépresseurs.

IV-Effets sur le système cardio-vasculaire et les paramètres hémodynamiques
Exemple: composés des exemples 44 et 45
Administrés par voie intraveineuse, à doses sublétales chez des rats Sprague Dawley (Janvier) de sexe mâle les composés n'ont aucun effet significatif sur la pression artérielle moyenne, la force contractile cardiaque, la temperature corporelle, le pH sanguin, les pressions en oxygène et dioxyde de carbone ainsi que sur la glycémie.

Exemple C : Etude de l'effet des composés 44 et 45 sur les récepteurs 5-HT4 1) Culture cellulaire et transfection :
On utilise la lignée cellulaire, COS-7 qui sont mises en culture dans du milieu DMEM (Dulbecco's Eagle's Medium) supplémenté avec 10% de sérum dialysé (pour éviter toutes traces de 5-HT).

Ces cellules sont maintenues dans une atmosphère humide 5% CO2 / 95% air à 37 C, ceci jusqu'à ce qu'elles soient à 70% de confluence.

- transfection transitoire : l'ADNc codant pour chacun de nos variants d'épissage est introduit dans les cellules par électroporation ; il y a création de pores transitoires dans la membrane externe des cellules en suspension.

L'électroporation est réalisée dans un volume total de 300ml avec 500ng de plasmide contenant l'ADNc de l'une ou l'autre des isoformes et 10 millions de cellules.

On utilise l'appareil Gene Pulser (1000mF, 280V). Les cellules ainsi électroporées sont remises dans leur milieu de culture respectif et distribuées dans des boîtes de culture de 15cm de diamètre pour la préparation de membranes ou dans des boîtes de 12 puits pour le dosage de l'AMPc intracellulaire.

2) Dosage de l'AMPc
6 heures après transfection transitoire, les cellules sont incubées dans leur milieu de culture sans sérum + 2mCi/ ml de [3H]- adénine (30Ci / mmole) pendant 18 heures.

Le pool de ['H]-ATP, formé, permettra de suivre la conversion de l'[3H]-ATP en ['H]-AMPc et de déterminer les niveaux d'AMPc intracellulaire.

Les composés testés présentent principalement un profil d'antagonistes vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine.

Par ailleurs, les composés possèdent un indice thérapeutique tel que leur emploi chez l'homme ou l'animal est sans danger aux doses actives.

Les résultats qui précèdent montrent que les composés objet de la présente invention (c'est-à-dire composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables) peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments à usage humain ou animal, notamment en tant qu'antagonistes vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine, en particulier en tant qu'agents de traitement des troubles mnésiques et agents antidépresseurs.

Ces médicaments peuvent être administrés à l'homme ou à l'animal sous diverses formes pharmaceutiques bien connues dans la technique et notamment sous la forme de compositions formulées en vue de leur administration par voie orale, injectable ou rectale.

Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent prendre la forme de comprimés, dragées ou gélules préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des agents liants, par exemple, amidons, gélatine, méthyl cellulose, carboxyméthyl cellulose, polyvinylpyrrolidone), des diluants (par exemples, lactose, dextrose, sucrose), des lubrifiants (par exemple, silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou de calcium) et des agents de désintégration (par exemple, acide alginique, alginates). Elles peuvent également prendre la forme de solutions, sirops ou suspensions. Les sirops peuvent contenir, comme support, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec du glycérol et/ou du mannitol et/ou du sorbitol. Les suspensions peuvent contenir, comme support, par exemple, une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la méthyl cellulose, de la carboxyméthyl cellulose, ou de l'alcool polyvinylique.

Pour l'administration sous forme de soluté injectable, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions ou suspensions injectables comprenant, conjointement avec le composé actif un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau stérile, de l'huile d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple, le propylène glycol, et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaïne.

Pour l'administration par voie rectale, les compositions peuvent prendre la forme de suppositoire comprenant les bases habituelles pour suppositoires (par exemple, beurre de cacao, polyéthylène glycol).

La dose thérapeutique active des principes actifs, c'est-à-dire des composés (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dépend notamment de la voie d'administration, du poids corporel du patient et de la puissance thérapeutique des principes actifs mis en #uvre.

Généralement par voie orale, les doses administrées pourront atteindre 2 mg/kg/jour de principe actif (en une ou plusieurs prises) ; par voie injectable, elles pourront atteindre 1 mg/kg/jour de principe actif (en une ou plusieurs prises) ; voie rectale, elles pourront atteindre 2 mg/kg/jour de principe actif (en un ou plusieurs suppositoires).

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés répondant à la formule :

dans laquelle : - n est égal à zéro ou est un nombre entier de 1 à 4 ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en CI-C4 ou un groupe alkoxy en Ci-C4; - R2 représente un groupe de formule NR3R4 dans laquelle R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, cycloalkyle en C5-C6, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4, ou bien R3 et R4 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, - un groupe cyclique de formule

dans laquelle n' vaut 1, 2 ou 3, - un groupe hétérocyclique de formule :

dans laquelle n" vaut 0 ou 1 et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-R5 où R5 représente un atome hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,

C1-C4, trifluoroalkyle en C1-C4, phényle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C]-C4 ; - ainsi que les sels des composés ci-dessus, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables, et leurs éventuels isomères et mélanges d'isomères.

dans lesquelles R et R' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alkoxy en

1 ou 2 avec m+m'>l et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C8, alcényle en C2-C6, phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4; R1 ou bien quand n = 0, R2 forme conjointement avec -CH- un groupe bicyclique ou azabicyclique, à 7 ou 8 chaînons ; et - Ar est l'un des groupes de formules :

dans laquelle m et m' valent, indépendamment l'un de l'autre, 0,

phényle ou benzyle, ledit groupe phényle ou le noyau phényle dudit groupe benzyle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4, ou - un groupe hétérocyclique de formule :

2. Dérivés et sels selon la revendication 1, choisis dans le groupe comprenant : (a) ceux pour lesquels n=0, 1 ou 2 ;

R=R'=H ; (g) ceux pour lesquels Ar représente un groupe de formule (C) où R=R'=H ; (h) ceux pour lesquels Ar représente un groupe de formule (D) où R=R'=H ; (i) ceux pour lesquels Ar représente un groupe de formule (C) où l'un parmi R et R' représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe alkoxy en C1-C4.

où le couple (m, m')=(0,l) ou (0,2) ou (1,1) et R6 représente un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, benzyle ou benzyle substitué par un atome d'halogène ; R1 (e) ceux pour lesquels n=0 et -CH- et R2 forment conjointement un groupe aza-bicyclo [2. 2.2] octyle, en particulier un groupe 1-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yle ; (f) ceux pour lesquels Ar représente un groupe de formule (A) ou (B) où

(b) ceux pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; (c) ceux pour lesquels R2 représente un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; (d) ceux pour lesquels R2 représente un groupe de formule

3. Dérivés et sels selon la revendication 1, choisis dans le groupe comprenant : (j) ceux pour lesquels n=0 ; R1=H ; R2 représente un groupe de formule

où le couple (m, m')=(l,l) ou (0,2) et R6 représente un groupe alkyle en CiC5, alcényle en C2-C4, benzyle ou benzyle substitué par un atome d'halogène ; et Ar représente un groupe de formule (B), (C) ou (D) où l'un parmi R et R' représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 ;

1-aza-bicyclo [2. 2.2] octyle et Ar a la même signification qu'au point (j) ci- dessus.

R (1) ceux pour lesquels n=0, -CI,- et R2 forment conjointement un groupe

(k) ceux pour lesquels n=0, 1 ou 2 ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4 ; R2 représente un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ; et Ar a la même signification qu'au point (j) ci-dessus ; et

4. Composition pharmaceutique à usage humain ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient physiologiquement acceptable en association avec au moins l'un des dérivés et sels selon la revendication 1, 2 ou 3.

5. Utilisation des dérivés et sels selon la revendication 1,2 ou 3, pour la préparation d'un médicament à usage humain ou vétérinaire.

6. Utilisation selon la revendication 5, pour la préparation d'un médicament antagoniste vis-à-vis de la réponse produite par la sérotonine.

7. Utilisation selon la revendication 5 pour la préparation d'un médicament antidépresseur ou destiné aux traitements des troubles mnésiques.

8. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend : - la formation d'un alcoolate à partir de l'alcool de formule :

R1

HO-CH-(CH 2)n R (il) où n, R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), et - la réaction d'un composé de formule :

dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I) et Z représente un groupe apte à être substitué par une réaction de substitution nucléophile, avec l'alcoolate susmentionné.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la formation de l'alcoolate comprend la réaction de l'alcool de formule (II) avec un hydrure métallique.

10. Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que Z représente un atome d'halogène ou le groupe mésylate ou tosylate et l'hydrure métallique est une hydrure de métal alcalin.

11. Composé répondant à la formule (III) telle que définie dans la revendication 8 ou 10.