JP2004525178A - β−カルボリン誘導体ならびにうつ病および不安に対する医薬的使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、Ｒ１〜Ｒ５が本文中で定義されたものである式(Ｉ)の化合物、およびそれらの製造を提供する。式(Ｉ)の化合物は、医薬として有用である。
Description
【０００１】
本発明は、新規β−カルボリン誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態の、式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｒ１は式
【化２】
（式中、Ｒ６は、(Ｃ１〜４)アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または(Ｃ１〜４)アルキルであり、そしてＸは水素、(Ｃ１〜４)アルコキシ、(Ｃ１〜４)アルキルアミノまたはジ(Ｃ１〜４)アルキルアミノである。）
であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、(Ｃ１〜４)アルコキシ(Ｃ１〜４)アルキルまたは(Ｃ３〜７)シクロアルキル(Ｃ１〜４)アルキルであるか、あるいは
Ｒ１が所望により置換されていてもよいフェニル基でないならば、(Ｃ１〜１２)アルキルであり、
Ｒ４は、水素、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒ５は、水素または(Ｃ１〜４)アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
式Ｉの化合物およびそれらの塩中に存在する不斉炭素原子(複数を含む)のために、該化合物は、光学活性の形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態であり得る。すべての光学異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００４】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、また、式ＩａおよびＩｂ
【化３】
を有する互変異性体の形態であり得る。
【０００５】
両方の互変異性体の形態が本発明の一部である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。上で定義したアルキルおよびアルコキシ基は、好ましくはメチルおよびメトキシを表す。
【０００６】
さらなる観点において、本発明は、式ＩＩ
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は上で定義したものである。〕
の化合物を、式ＩＩＩ
【化５】
〔式中、Ｒ２およびＲ３は上で定義したものである。〕
の化合物と反応させ、そしてかくして得られた式Ｉの化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収することによる、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法を提供する。
【０００７】
該反応は、既知の方法にしたがって、例えば、実施例１において記載したように実施され得る。
上記の方法にしたがう反応混合液の後処理およびそのようにして得られた化合物の精製は、既知の手順にしたがって実施され得る。
【０００８】
酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造され得、そしてその逆もあり得る。
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は既知であるか、または既知の手順にしたがって、例えば式ＩＩの化合物のためのＷＯ ９９／６４４２０にしたがって、製造され得る。
【０００９】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩(以後、これらを「本発明の剤」と称する。)は、ソマトスタチン(ソマトトロピン放出阻害因子、ＳＲＩＦ)受容体発現細胞培養物を用いるインビトロにおいておよび動物において試験をする場合に価値の高い薬理学的特性を示し、そしてそれゆえに、医薬として有用である。
【００１０】
特に、本発明の剤は、ソマトスタチン受容体に高い親和性を示す。さらに特に、それらは、かつてＳＳＴＲ−３受容体と呼ばれ(Hoyer et al., TiPS, 1995, 16; 86-88参照)、ラジオリガンド結合およびセカンドメッセンジャー研究において決定されたような[例えば、K. Kaupmann et al., FEBS Letts. 1993, 331: 53-59. S. Siehler et al. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999, 360: 488-499参照]、ソマトスタチンｓｓｔ３受容体の選択的アンタゴニストであり、それらは約７.５〜９.０のｐＫｄ値を有するｓｓｔ３受容体に選択的な親和性を示し、そして約７.５〜９.０のｐＫｉ値を有するアンタゴニストとして作用する(S. Siehler & D. Hoyer, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999, 360: 510-521)。
【００１１】
したがって、本発明の剤は、下記の一定の範囲の標準的試験において確認されるように、不安、うつ病、対人恐怖、パニック障害、ＧＡＤ(全般性不安障害)、ＯＣＤ(強迫性障害)、心的外傷後ストレス障害、身体表現性障害、人格障害、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)、双極性障害、陰性症状を含む精神分裂病、学習／記憶障害のような神経変性疾患、痴呆、加齢に伴う記憶障害、アルツハイマー型の老人性痴呆(ＳＤＡＴ)の処置に、および腫瘍の処置に、ならびに血管障害および免疫疾患の処置に、有用である。
【００１２】
約０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇ(経口投与)の投与量での社会性探査試験(social exploration test)において、本発明の剤は、ベンゾジアゼピン薬のような伝統的な抗不安薬、例えばクロルジアゼポキシドまたはＮＫ１アンタゴニスト(Vassout A, Veenstra S, Hauser K, Ofner S, Brugger F, Schilling W, Gentsch C, Regulatory Peptides. 2000; 96, 7-16)と同様に、ラットの社会的接触時間(social contact time)を増加させる。
【００１３】
さらに、マウスのイントルーダー試験(intruder test)[Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (suppl. B) 4-7]において、本発明の剤は、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇの皮下投与で処置されたイントルーダー・マウス試験における社会性探査(social investigation)を増加させ、そして防衛的アンビバレンス(defensive ambivalence)を低減化し、このことは、カルバマゼピンおよびリチウムと類似の抗躁病特性、クロザピンのような神経遮断特性、ならびにジアゼパムのような抗不安特性を示している。
【００１４】
ストレス誘発性高熱−および高架式十字迷路例のマウス[それぞれ、Lecci et al., Psychopharmacology 101:255-261 (1990) および Rodgers R.J. Behav. Pharmacol. 8: 477-496 (1998)]において、本発明の剤は、それぞれ、体温上昇を減少させ、そしてオープンアームで過ごす時間を増加させた。したがって、これらは不安障害およびパニック障害の処置に適用される。
【００１５】
しかしながら、ベンゾジアゼピン類と比較して、本発明の化合物は、受動的回避試験において測定されるように記憶を害さず、該試験は、例えばベンゾジアゼピン類、グルタミンＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストによる記憶形成障害が検出される典型例である(Venable N; Kelly PH, Psychopharmacology; 1990: 100, 215-21)。
【００１６】
０.３〜３ｍｇ／ｋｇ(経口)の投与量で、本発明の剤は、半分が遮蔽されたプラットホームの非遮蔽側でのマウスの探索行動を増加させ、このモデルにより抗不安活性を予測することができる(Psychopharmacology, 1986, 89:31-37)。遮蔽プラットホームモデルの同じ側において、本発明の剤は、上に示した投与量で、また、マウスの覚醒度を増加させる。
【００１７】
したがって、該化合物は、うつ病、精神分裂病および痴呆、特にアルツハイマー型の老年性痴呆(ＳＤＡＴ)の処置に適用される。
【００１８】
０.０３〜３ｍｇ／ｋｇの経口投与で、本発明の剤は、オキシラセタムまたはＧＡＢＡＢブロッカーと同様に、社会認識試験(social recognition test)において測定されるように、マウスの学習／記憶を増強する(Thor D.H. and Holloway W.R.J. Comp. Physiol. Psychol. 1982; 96: 1000-1006. Mondadori C. et al., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227-229)。さらに、０.０３〜３ｍｇ／ｋｇの経口投与で、本発明の剤は、リバスチグミン(Exelon(登録商標))と同様に、対象認識試験を用いる非社会的状況のラットにおける認識および識別インデックスの両方を有意に増加させる(ORT, Ennaceur A and Delacour J. Behav Brain Res 1988; 31: 47-59)。
【００１９】
したがって、該化合物は、認知障害および学習／記憶障害の処置に適用される。
【００２０】
本発明の剤により示される社会的要素(sociotropic components)と組み合された記憶獲得／保持に対する正の効果により、これらが、ＡＤＨＤおよびアルツハイマー病を含むさまざまなタイプの痴呆の処置において有用なことを証明することが示唆される。
【００２１】
さらに、該急性投与量で、本発明の剤は、マウスにおいてMatched Pairs Situation試験において攻撃的行動(攻撃、追跡、かみつき)を増大させる[Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 1994: 55: (9) [Suppl. B] 4-7]。上述のように、本発明の剤は、さらに、イントルーダー・マウス試験において防御的行動を少なくするので、本発明の剤は、クロザピンおよびある程度まで抗躁剤(リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸化合物)の行動薬理学的特性に非常によく似た特性を示す。したがって、それらは、行動の安定化が望まれる、双極性障害を含む情動障害、例えば躁鬱病、極度の精神異常状態、例えば躁病、精神分裂病、および過度の気分変動の処置に適用される。さらに、該化合物は、不安状態、全般性不安ならびに社会ストレスおよび広場恐怖、ならびに引きこもりにより特徴付けられるそれらの行動状態、例えば陰性症状[Dixon A.K. Brit. J. Med. Psychol. 71: 417-445; Dixon A.K., Fisch H.U. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 1990: 23; 345-358]および心的外傷後ストレス障害において適用される。
【００２２】
本発明の剤は、強制水泳試験において亜慢性的に投与された(１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与)場合、デシプラミンまたはフルオキセチンと同様に、ラットにおいて抗うつ病様効果を示し(Porsolt, R.D. et al. Nature. 1977: 266, 730-732)、そして、また、フルオキセチンと同様に、マウスにおいて抗うつ病様効果をもたらす(Porsolt, R.D. et al. Nature. 1977: 266, 730-732)。最後に、これらの剤は、１日１回１４日間投与された(０.３〜３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与)場合、イミプラミンおよびデシプラミンと同様に、新規かつストレスの多い環境に初めておかれたブルベクトマイズド・ラット(bulbectomised rat)の特徴的な過剰反応および総合活動度の両方を反転させる(Song C and Leonard BE. Hum. Psychopharmacol 1994; 9: 135-146)。
【００２３】
まとめると、これらのデータにより、本発明の剤が強い抗うつ剤である可能性が示唆される。上記の効果と組み合わせると、本発明の剤は、単極性および双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、対人恐怖および不安、パニック発作、攻撃行動、月経前不快症および自閉症、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)、精神分裂病(陰性症状を含む)、学習／記憶障害のような神経変性疾患、さまざまな神経障害に関連した痴呆、加齢性記憶障害、およびＳＤＡＴに適用される。
【００２４】
本発明の剤は、また、さまざまな異なる癌細胞株を用いる腫瘍増殖試験において、およびホルモン依存性腫瘍を有するヌードマウスにおける腫瘍増殖実験において示されるように、さまざまな種類の腫瘍、特にｓｓｔ３受容体担持腫瘍の処置において効果的である[例えば、G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334-6337を参照]。したがって、該化合物は、例えば、乳房、前立腺、結腸、膵臓、脳および肺(小細胞肺癌)の癌の処置において、およびｓｓｔ３受容体担持腫瘍のインビボ・イメージングに、適用される。
【００２５】
上記のすべての適用に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば使用される化合物、宿主、投与様式ならびに処置される病状の性質および重症度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ(動物の体重)の１日投与量で得られることが示される。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、適用される１日投与量は約５〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０〜約１００ｍｇの該化合物の範囲であり、これは、簡便には、１日４回までの分割投与で、または放出持続形態で投与される。
【００２６】
本発明の剤は、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。このような塩は、常法にしたがって製造され得、そして遊離の化合物と同じオーダーの活性を示す。
【００２７】
したがって、さらなる観点において、本発明は、医薬として使用するための、さらに特に、上記の病状、例えば精神分裂病、うつ病、不安および双極性障害を処置するための、本発明の剤を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体とともに本発明の剤を含んでなる医薬組成物を提供する。このような組成物は、常法にしたがって製剤化され得る。単位投与形態は、例えば約０.２５〜約５０ｍｇの本発明の剤を含む。
【００２９】
本発明の剤は、任意の通常の経路、例えば非経腸的に、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、あるいは経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、投与され得る。
【００３０】
本発明の剤は、代わりに、例えばクリーム剤、ゲル剤などの形態で局所的に、またはたとえばドライパウダーの形態で吸入により、投与され得る。
【００３１】
本発明の剤を含む組成物の例には、例えば、本発明の剤の、固体分散剤、水性溶液(例えば、可溶化剤を含むもの)、マイクロエマルションおよび懸濁液が含まれる。該組成物は、適当な緩衝液により、例えば３.５〜９.５の範囲のｐＨに緩衝化され得る。
【００３２】
本発明の剤は、単独で、または上記の病状の処置において有効な他の薬剤と組み合せて、投与され得る。
【００３３】
したがって、本発明の剤は、三環化合物、ＭＡＯインヒビター、ＳＳＲＩの、ＳＮＲＩの、ＮＫ受容体のアンタゴニスト、ＣＲＦ−受容体アンタゴニスト、５ＨＴ７受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕ受容体アゴニスト／アンタゴニスト／モジュレーター、ＧＡＢＡ−ＡまたはＧＡＢＡ−Ａ／Ｂ受容体アゴニスト／アンタゴニストまたはモジュレーター、バゾプレッシン受容体アンタゴニスト、電気ショック、睡眠遮断、またはオトギリソウのような生薬と組み合せて、うつ病の処置に使用され得る。
【００３４】
本発明の剤は、また、ミトコンドリア性ベンゾジアゼピンリガンドを含むベンゾジアゼピン化合物、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、ＳＳＲＩの、ＳＮＲＩの、ＮＫ受容体のアンタゴニスト、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト、バゾプレッシン受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕ受容体アゴニスト／アンタゴニスト／モジュレーター、ＧＡＢＡ−ＡまたはＧＡＢＡ−Ａ／Ｂ受容体アゴニスト／アンタゴニストまたはモジュレーターと組み合せて、不安の症状の処置に使用され得る。
【００３５】
本発明の剤は、さらに、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えばリバスチグミンおよびドネペジル、混合アセチルコリン／ブチリルコリンエステラーゼインヒビターおよびニコチン性α受容体アゴニストと組み合せて、アルツハイマー病(ＳＤＡＴ)を含む任意の形態の痴呆の処置に使用され得る。
【００３６】
さらに、本発明の剤は、任意の典型的または非典型的抗精神病薬、例えばクロザピンまたはハロペリドール、およびニコチン性α受容体アゴニストと組み合せて、精神分裂病および分裂病型症候群における陽性症状および陰性症状を含む、精神病の症状の処置に使用され得る。
【００３７】
さらに、本発明の剤は、任意の抗躁病剤(例えば、リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸化合物)あるいは任意の非典型的または典型的抗精神病薬と組み合せて、双極性障害の処置に使用され得る。
【００３８】
組合せパートナーの個別投与のための、および固定された組合せ剤、すなわち少なくとも２つの本発明の組合せパートナーを含む単一のガレヌス製剤での投与のための、医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、そしてそれゆえに、治療上有効量の少なくとも１つの薬理学的に活性な単独の、または１もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体(とりわけ経腸または非経腸投与に適したもの)と組み合せた、組合せパートナーを含んでなる、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または直腸投与に、および非経腸投与に適している。
【００３９】
特に、治療上有効量のそれぞれの組合せパートナーは、同時的にまたは任意の順序で連続的に投与され得、そして該構成成分は個別的にまたは固定された組合せ剤として投与され得る。
【００４０】
したがって、本発明は、また、治療上有効量の本発明の剤、および例えば前記のいずれかの特定の適応症において使用するための第２の医薬物質を含んでなる組合せ剤を提供する。
【００４１】
好適な適応症は、精神分裂病(とりわけ陰性症状および認知障害)、うつ病、不安、および双極性障害を含む情動障害、例えば躁病である。
【００４２】
上記の適応症のために好ましい本発明の剤は、遊離塩基または酸付加塩の形態の、(Ｒ)−１,１−ビス−エトキシメチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンである。この化合物は、ｓｓｔ３受容体に強い親和性を示し(ヒトの受容体：ｐＫｄ＝８.６９；マウスの受容体：ｐＫｄ＝８.３０)、他のソマトスタチン受容体より４００倍以上の選択性を有する。(ラットの)社会的接触アッセイにおいて、５ｍｇ／ｋｇのクロルジアゼポキシドの単独経口投与と同様に、０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇの経口投与(最大振幅０.３〜３ｍｇ／ｋｇの経口投与)で、「レジデント」に対する「イントルーダー」の社会的接触時間を用量依存的に増大させる。０.１、１または１０ｍｇ／ｋｇの経口投与での受動的回避試験において、２０ｍｇ／ｋｇのクロルジアゼポキシドの経口投与と比較して、記憶形成の障害は観察されない。０.０３〜３ｍｇ／ｋｇの経口投与での(マウスの)社会認識試験において、該化合物は、親しいパートナーの社会的認識を有意に増大させ、このことは、学習／記憶の増強を示している。強制水泳試験(Porsolt)において、１２.５〜２５ｍｇ／ｋｇの亜慢性的経口投与で、不動時間が３０〜４５％短縮される。
【００４３】
前記にしたがって、本発明は、また、例えば精神分裂病、うつ病、不安および双極性障害の処置のための、医薬として本発明の剤の使用を提供する。
【００４４】
さらに、本発明は、上記の任意の病状、例えば精神分裂病、うつ病、不安および情動障害の処置用医薬の製造のための本発明の剤の使用を提供する。
【００４５】
いっそうさらなる観点において、本発明は、上記の任意の病状、例えば精神分裂病、うつ病、不安および双極性障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象において、該対象に治療上有効量の本発明の剤を投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
下記の実施例により、本発明を説明する。温度はセルシウス氏温度で与えられ、そして補正されていない。
【００４７】
実施例１
(Ｒ)−１,１−ジブチル−３−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
【００４８】
１. ２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン 臭化水素酸塩
２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン 臭化水素酸塩を、１−ピリジン−４−イル−エタノンから、既知の手順(A. Taurins, A. Blaga, J. Heterocycl. Chem. 7, 1139 (1970))にしたがって８３％収率で製造する。
【００４９】
２. [(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エチル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(８５ｍｌ)中の、Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン(７.００ｇ、２３.０ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(７.４９ｇ、２３.０ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で３０分間攪拌する。２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン 臭化水素酸塩(６.４９ｇ、２３.０ｍｍｏｌ)を加え、そして攪拌を室温で１時間継続する。溶媒を真空中で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ中に再懸濁させ、ｈｙｆｌｏで濾過し、そして蒸発させる。得られた油状物質をキシレン(２９０ｍｌ)中に溶かし、酢酸アンモニウム(３５.４６ｇ、４６０ｍｍｏｌ)を加え、そして混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて１６０℃で２時間加熱する。室温まで冷却後、ＡｃＯＥｔ(１００ｍｌ)を加え、そして溶液を飽和水性Ｋ２ＣＯ３溶液および食塩水(それぞれ１００ｍｌ)で洗浄する。水層を、ＡｃＯＥｔ(２×１００ｍｌ)で再抽出し；合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。ＭＰＬＣ(４００ｇシリカゲル、ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ ９５：５から９０：１０)により、３.３６ｇ(３６％)の[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エチル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る(ＴＬＣ：シリカゲル、トルエン：エタノール ５：１、Ｒｆ＝０.３１)。
【００５０】
３. (Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エチルアミン 二塩酸塩
[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エチル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.４６ｇ、８.５８ｍｍｏｌ)を、氷酢酸(９９.５％、２５ｍｌ)および濃水性ＨＣｌ(３７％、２.５ｍｌ)の混合液中に溶解させ、そして溶液をアルゴン下で室温にて１時間攪拌する。得られた沈澱を濾過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥すると、３.０４ｇ(９４％)の(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エチルアミン 二塩酸塩を得る(ＴＬＣ：シリカゲル、トルエン：エタノール：ＡｃＯＨ ４：４：１、Ｒｆ＝０.１８)。
【００５１】
４. (Ｒ)−１,１−ジブチル−３−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
ｎ−ブタノール(２０ｍｌ)中の、上記のアミン二塩酸塩(１.２００ｇ、３.１９ｍｍｏｌ)および５−ノナノン(０.５４４ｇ、０.６６３ｍｌ、３.８３ｍｍｏｌ)の混合液を、１３５℃で４.５時間加熱還流する。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、２ｍｌの溶媒を留去し、次いで、攪拌を１３５℃で２時間および１００℃で１５時間継続する。室温まで冷却しそして溶媒を蒸発させた後に、ＡｃＯＥｔ(５０ｍｌ)を加え、そして溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２０ｍｌ)で洗浄し、水層をＡｃＯＥｔ(２×５０ｍｌ)で再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。ＭＰＬＣ(８０ｇシリカゲル、ＡｃＯＥｔ：トリエチルアミン ９５：５)およびメタノール：水(８０：２０)からの再結晶後、(Ｒ)−１,１−ジブチル−３−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン(０.８０６ｇ、５９％)を、無色の結晶性固体として得る(融点２００〜２０５℃、ＴＬＣ：シリカゲル、トルエン：エタノール ５：１、Ｒｆ＝０.４２、ＥＳＩ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２８.２)。
【００５２】
Ｒ４およびＲ５が水素である下記の式Ｉの化合物は、実施例１と同様に製造され得る。
【表１】
【表２】
本発明は、新規β−カルボリン誘導体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態の、式Ｉ
【化１】
【化２】
であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、(Ｃ１〜４)アルコキシ(Ｃ１〜４)アルキルまたは(Ｃ３〜７)シクロアルキル(Ｃ１〜４)アルキルであるか、あるいは
Ｒ１が所望により置換されていてもよいフェニル基でないならば、(Ｃ１〜１２)アルキルであり、
Ｒ４は、水素、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒ５は、水素または(Ｃ１〜４)アルキルである。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
式Ｉの化合物およびそれらの塩中に存在する不斉炭素原子(複数を含む)のために、該化合物は、光学活性の形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態であり得る。すべての光学異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００４】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、また、式ＩａおよびＩｂ
【化３】
【０００５】
両方の互変異性体の形態が本発明の一部である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。上で定義したアルキルおよびアルコキシ基は、好ましくはメチルおよびメトキシを表す。
【０００６】
さらなる観点において、本発明は、式ＩＩ
【化４】
の化合物を、式ＩＩＩ
【化５】
の化合物と反応させ、そしてかくして得られた式Ｉの化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収することによる、式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法を提供する。
【０００７】
該反応は、既知の方法にしたがって、例えば、実施例１において記載したように実施され得る。
上記の方法にしたがう反応混合液の後処理およびそのようにして得られた化合物の精製は、既知の手順にしたがって実施され得る。
【０００８】
酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造され得、そしてその逆もあり得る。
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は既知であるか、または既知の手順にしたがって、例えば式ＩＩの化合物のためのＷＯ ９９／６４４２０にしたがって、製造され得る。
【０００９】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩(以後、これらを「本発明の剤」と称する。)は、ソマトスタチン(ソマトトロピン放出阻害因子、ＳＲＩＦ)受容体発現細胞培養物を用いるインビトロにおいておよび動物において試験をする場合に価値の高い薬理学的特性を示し、そしてそれゆえに、医薬として有用である。
【００１０】
特に、本発明の剤は、ソマトスタチン受容体に高い親和性を示す。さらに特に、それらは、かつてＳＳＴＲ−３受容体と呼ばれ(Hoyer et al., TiPS, 1995, 16; 86-88参照)、ラジオリガンド結合およびセカンドメッセンジャー研究において決定されたような[例えば、K. Kaupmann et al., FEBS Letts. 1993, 331: 53-59. S. Siehler et al. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999, 360: 488-499参照]、ソマトスタチンｓｓｔ３受容体の選択的アンタゴニストであり、それらは約７.５〜９.０のｐＫｄ値を有するｓｓｔ３受容体に選択的な親和性を示し、そして約７.５〜９.０のｐＫｉ値を有するアンタゴニストとして作用する(S. Siehler & D. Hoyer, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999, 360: 510-521)。
【００１１】
したがって、本発明の剤は、下記の一定の範囲の標準的試験において確認されるように、不安、うつ病、対人恐怖、パニック障害、ＧＡＤ(全般性不安障害)、ＯＣＤ(強迫性障害)、心的外傷後ストレス障害、身体表現性障害、人格障害、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)、双極性障害、陰性症状を含む精神分裂病、学習／記憶障害のような神経変性疾患、痴呆、加齢に伴う記憶障害、アルツハイマー型の老人性痴呆(ＳＤＡＴ)の処置に、および腫瘍の処置に、ならびに血管障害および免疫疾患の処置に、有用である。
【００１２】
約０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇ(経口投与)の投与量での社会性探査試験(social exploration test)において、本発明の剤は、ベンゾジアゼピン薬のような伝統的な抗不安薬、例えばクロルジアゼポキシドまたはＮＫ１アンタゴニスト(Vassout A, Veenstra S, Hauser K, Ofner S, Brugger F, Schilling W, Gentsch C, Regulatory Peptides. 2000; 96, 7-16)と同様に、ラットの社会的接触時間(social contact time)を増加させる。
【００１３】
さらに、マウスのイントルーダー試験(intruder test)[Triangle, 1982, 21: 95-105; J. Clin. Psychiatry, 1994, 55:9 (suppl. B) 4-7]において、本発明の剤は、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇの皮下投与で処置されたイントルーダー・マウス試験における社会性探査(social investigation)を増加させ、そして防衛的アンビバレンス(defensive ambivalence)を低減化し、このことは、カルバマゼピンおよびリチウムと類似の抗躁病特性、クロザピンのような神経遮断特性、ならびにジアゼパムのような抗不安特性を示している。
【００１４】
ストレス誘発性高熱−および高架式十字迷路例のマウス[それぞれ、Lecci et al., Psychopharmacology 101:255-261 (1990) および Rodgers R.J. Behav. Pharmacol. 8: 477-496 (1998)]において、本発明の剤は、それぞれ、体温上昇を減少させ、そしてオープンアームで過ごす時間を増加させた。したがって、これらは不安障害およびパニック障害の処置に適用される。
【００１５】
しかしながら、ベンゾジアゼピン類と比較して、本発明の化合物は、受動的回避試験において測定されるように記憶を害さず、該試験は、例えばベンゾジアゼピン類、グルタミンＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストによる記憶形成障害が検出される典型例である(Venable N; Kelly PH, Psychopharmacology; 1990: 100, 215-21)。
【００１６】
０.３〜３ｍｇ／ｋｇ(経口)の投与量で、本発明の剤は、半分が遮蔽されたプラットホームの非遮蔽側でのマウスの探索行動を増加させ、このモデルにより抗不安活性を予測することができる(Psychopharmacology, 1986, 89:31-37)。遮蔽プラットホームモデルの同じ側において、本発明の剤は、上に示した投与量で、また、マウスの覚醒度を増加させる。
【００１７】
したがって、該化合物は、うつ病、精神分裂病および痴呆、特にアルツハイマー型の老年性痴呆(ＳＤＡＴ)の処置に適用される。
【００１８】
０.０３〜３ｍｇ／ｋｇの経口投与で、本発明の剤は、オキシラセタムまたはＧＡＢＡＢブロッカーと同様に、社会認識試験(social recognition test)において測定されるように、マウスの学習／記憶を増強する(Thor D.H. and Holloway W.R.J. Comp. Physiol. Psychol. 1982; 96: 1000-1006. Mondadori C. et al., Behavioural Brain Research 1996, 77: 227-229)。さらに、０.０３〜３ｍｇ／ｋｇの経口投与で、本発明の剤は、リバスチグミン(Exelon(登録商標))と同様に、対象認識試験を用いる非社会的状況のラットにおける認識および識別インデックスの両方を有意に増加させる(ORT, Ennaceur A and Delacour J. Behav Brain Res 1988; 31: 47-59)。
【００１９】
したがって、該化合物は、認知障害および学習／記憶障害の処置に適用される。
【００２０】
本発明の剤により示される社会的要素(sociotropic components)と組み合された記憶獲得／保持に対する正の効果により、これらが、ＡＤＨＤおよびアルツハイマー病を含むさまざまなタイプの痴呆の処置において有用なことを証明することが示唆される。
【００２１】
さらに、該急性投与量で、本発明の剤は、マウスにおいてMatched Pairs Situation試験において攻撃的行動(攻撃、追跡、かみつき)を増大させる[Dixon et al., J. Clin. Psychiatry 1994: 55: (9) [Suppl. B] 4-7]。上述のように、本発明の剤は、さらに、イントルーダー・マウス試験において防御的行動を少なくするので、本発明の剤は、クロザピンおよびある程度まで抗躁剤(リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸化合物)の行動薬理学的特性に非常によく似た特性を示す。したがって、それらは、行動の安定化が望まれる、双極性障害を含む情動障害、例えば躁鬱病、極度の精神異常状態、例えば躁病、精神分裂病、および過度の気分変動の処置に適用される。さらに、該化合物は、不安状態、全般性不安ならびに社会ストレスおよび広場恐怖、ならびに引きこもりにより特徴付けられるそれらの行動状態、例えば陰性症状[Dixon A.K. Brit. J. Med. Psychol. 71: 417-445; Dixon A.K., Fisch H.U. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 1990: 23; 345-358]および心的外傷後ストレス障害において適用される。
【００２２】
本発明の剤は、強制水泳試験において亜慢性的に投与された(１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与)場合、デシプラミンまたはフルオキセチンと同様に、ラットにおいて抗うつ病様効果を示し(Porsolt, R.D. et al. Nature. 1977: 266, 730-732)、そして、また、フルオキセチンと同様に、マウスにおいて抗うつ病様効果をもたらす(Porsolt, R.D. et al. Nature. 1977: 266, 730-732)。最後に、これらの剤は、１日１回１４日間投与された(０.３〜３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与)場合、イミプラミンおよびデシプラミンと同様に、新規かつストレスの多い環境に初めておかれたブルベクトマイズド・ラット(bulbectomised rat)の特徴的な過剰反応および総合活動度の両方を反転させる(Song C and Leonard BE. Hum. Psychopharmacol 1994; 9: 135-146)。
【００２３】
まとめると、これらのデータにより、本発明の剤が強い抗うつ剤である可能性が示唆される。上記の効果と組み合わせると、本発明の剤は、単極性および双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、対人恐怖および不安、パニック発作、攻撃行動、月経前不快症および自閉症、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)、精神分裂病(陰性症状を含む)、学習／記憶障害のような神経変性疾患、さまざまな神経障害に関連した痴呆、加齢性記憶障害、およびＳＤＡＴに適用される。
【００２４】
本発明の剤は、また、さまざまな異なる癌細胞株を用いる腫瘍増殖試験において、およびホルモン依存性腫瘍を有するヌードマウスにおける腫瘍増殖実験において示されるように、さまざまな種類の腫瘍、特にｓｓｔ３受容体担持腫瘍の処置において効果的である[例えば、G. Weckbecker et al., Cancer Research 1994, 54: 6334-6337を参照]。したがって、該化合物は、例えば、乳房、前立腺、結腸、膵臓、脳および肺(小細胞肺癌)の癌の処置において、およびｓｓｔ３受容体担持腫瘍のインビボ・イメージングに、適用される。
【００２５】
上記のすべての適用に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば使用される化合物、宿主、投与様式ならびに処置される病状の性質および重症度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ(動物の体重)の１日投与量で得られることが示される。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、適用される１日投与量は約５〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０〜約１００ｍｇの該化合物の範囲であり、これは、簡便には、１日４回までの分割投与で、または放出持続形態で投与される。
【００２６】
本発明の剤は、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。このような塩は、常法にしたがって製造され得、そして遊離の化合物と同じオーダーの活性を示す。
【００２７】
したがって、さらなる観点において、本発明は、医薬として使用するための、さらに特に、上記の病状、例えば精神分裂病、うつ病、不安および双極性障害を処置するための、本発明の剤を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤または担体とともに本発明の剤を含んでなる医薬組成物を提供する。このような組成物は、常法にしたがって製剤化され得る。単位投与形態は、例えば約０.２５〜約５０ｍｇの本発明の剤を含む。
【００２９】
本発明の剤は、任意の通常の経路、例えば非経腸的に、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、あるいは経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、投与され得る。
【００３０】
本発明の剤は、代わりに、例えばクリーム剤、ゲル剤などの形態で局所的に、またはたとえばドライパウダーの形態で吸入により、投与され得る。
【００３１】
本発明の剤を含む組成物の例には、例えば、本発明の剤の、固体分散剤、水性溶液(例えば、可溶化剤を含むもの)、マイクロエマルションおよび懸濁液が含まれる。該組成物は、適当な緩衝液により、例えば３.５〜９.５の範囲のｐＨに緩衝化され得る。
【００３２】
本発明の剤は、単独で、または上記の病状の処置において有効な他の薬剤と組み合せて、投与され得る。
【００３３】
したがって、本発明の剤は、三環化合物、ＭＡＯインヒビター、ＳＳＲＩの、ＳＮＲＩの、ＮＫ受容体のアンタゴニスト、ＣＲＦ−受容体アンタゴニスト、５ＨＴ７受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕ受容体アゴニスト／アンタゴニスト／モジュレーター、ＧＡＢＡ−ＡまたはＧＡＢＡ−Ａ／Ｂ受容体アゴニスト／アンタゴニストまたはモジュレーター、バゾプレッシン受容体アンタゴニスト、電気ショック、睡眠遮断、またはオトギリソウのような生薬と組み合せて、うつ病の処置に使用され得る。
【００３４】
本発明の剤は、また、ミトコンドリア性ベンゾジアゼピンリガンドを含むベンゾジアゼピン化合物、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、ＳＳＲＩの、ＳＮＲＩの、ＮＫ受容体のアンタゴニスト、ＣＲＦ受容体アンタゴニスト、バゾプレッシン受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕ受容体アゴニスト／アンタゴニスト／モジュレーター、ＧＡＢＡ−ＡまたはＧＡＢＡ−Ａ／Ｂ受容体アゴニスト／アンタゴニストまたはモジュレーターと組み合せて、不安の症状の処置に使用され得る。
【００３５】
本発明の剤は、さらに、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えばリバスチグミンおよびドネペジル、混合アセチルコリン／ブチリルコリンエステラーゼインヒビターおよびニコチン性α受容体アゴニストと組み合せて、アルツハイマー病(ＳＤＡＴ)を含む任意の形態の痴呆の処置に使用され得る。
【００３６】
さらに、本発明の剤は、任意の典型的または非典型的抗精神病薬、例えばクロザピンまたはハロペリドール、およびニコチン性α受容体アゴニストと組み合せて、精神分裂病および分裂病型症候群における陽性症状および陰性症状を含む、精神病の症状の処置に使用され得る。
【００３７】
さらに、本発明の剤は、任意の抗躁病剤(例えば、リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸化合物)あるいは任意の非典型的または典型的抗精神病薬と組み合せて、双極性障害の処置に使用され得る。
【００３８】
組合せパートナーの個別投与のための、および固定された組合せ剤、すなわち少なくとも２つの本発明の組合せパートナーを含む単一のガレヌス製剤での投与のための、医薬組成物は、自体公知の方法で製造され得、そしてそれゆえに、治療上有効量の少なくとも１つの薬理学的に活性な単独の、または１もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体(とりわけ経腸または非経腸投与に適したもの)と組み合せた、組合せパートナーを含んでなる、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または直腸投与に、および非経腸投与に適している。
【００３９】
特に、治療上有効量のそれぞれの組合せパートナーは、同時的にまたは任意の順序で連続的に投与され得、そして該構成成分は個別的にまたは固定された組合せ剤として投与され得る。
【００４０】
したがって、本発明は、また、治療上有効量の本発明の剤、および例えば前記のいずれかの特定の適応症において使用するための第２の医薬物質を含んでなる組合せ剤を提供する。
【００４１】
好適な適応症は、精神分裂病(とりわけ陰性症状および認知障害)、うつ病、不安、および双極性障害を含む情動障害、例えば躁病である。
【００４２】
上記の適応症のために好ましい本発明の剤は、遊離塩基または酸付加塩の形態の、(Ｒ)−１,１−ビス−エトキシメチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンである。この化合物は、ｓｓｔ３受容体に強い親和性を示し(ヒトの受容体：ｐＫｄ＝８.６９；マウスの受容体：ｐＫｄ＝８.３０)、他のソマトスタチン受容体より４００倍以上の選択性を有する。(ラットの)社会的接触アッセイにおいて、５ｍｇ／ｋｇのクロルジアゼポキシドの単独経口投与と同様に、０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇの経口投与(最大振幅０.３〜３ｍｇ／ｋｇの経口投与)で、「レジデント」に対する「イントルーダー」の社会的接触時間を用量依存的に増大させる。０.１、１または１０ｍｇ／ｋｇの経口投与での受動的回避試験において、２０ｍｇ／ｋｇのクロルジアゼポキシドの経口投与と比較して、記憶形成の障害は観察されない。０.０３〜３ｍｇ／ｋｇの経口投与での(マウスの)社会認識試験において、該化合物は、親しいパートナーの社会的認識を有意に増大させ、このことは、学習／記憶の増強を示している。強制水泳試験(Porsolt)において、１２.５〜２５ｍｇ／ｋｇの亜慢性的経口投与で、不動時間が３０〜４５％短縮される。
【００４３】
前記にしたがって、本発明は、また、例えば精神分裂病、うつ病、不安および双極性障害の処置のための、医薬として本発明の剤の使用を提供する。
【００４４】
さらに、本発明は、上記の任意の病状、例えば精神分裂病、うつ病、不安および情動障害の処置用医薬の製造のための本発明の剤の使用を提供する。
【００４５】
いっそうさらなる観点において、本発明は、上記の任意の病状、例えば精神分裂病、うつ病、不安および双極性障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象において、該対象に治療上有効量の本発明の剤を投与することを含む方法を提供する。
【００４６】
下記の実施例により、本発明を説明する。温度はセルシウス氏温度で与えられ、そして補正されていない。
【００４７】
実施例１
(Ｒ)−１,１−ジブチル−３−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
【００４８】
１. ２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン 臭化水素酸塩
２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン 臭化水素酸塩を、１−ピリジン−４−イル−エタノンから、既知の手順(A. Taurins, A. Blaga, J. Heterocycl. Chem. 7, 1139 (1970))にしたがって８３％収率で製造する。
【００４９】
２. [(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エチル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(８５ｍｌ)中の、Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン(７.００ｇ、２３.０ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(７.４９ｇ、２３.０ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で３０分間攪拌する。２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン 臭化水素酸塩(６.４９ｇ、２３.０ｍｍｏｌ)を加え、そして攪拌を室温で１時間継続する。溶媒を真空中で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ中に再懸濁させ、ｈｙｆｌｏで濾過し、そして蒸発させる。得られた油状物質をキシレン(２９０ｍｌ)中に溶かし、酢酸アンモニウム(３５.４６ｇ、４６０ｍｍｏｌ)を加え、そして混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて１６０℃で２時間加熱する。室温まで冷却後、ＡｃＯＥｔ(１００ｍｌ)を加え、そして溶液を飽和水性Ｋ２ＣＯ３溶液および食塩水(それぞれ１００ｍｌ)で洗浄する。水層を、ＡｃＯＥｔ(２×１００ｍｌ)で再抽出し；合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させる。ＭＰＬＣ(４００ｇシリカゲル、ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ ９５：５から９０：１０)により、３.３６ｇ(３６％)の[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エチル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る(ＴＬＣ：シリカゲル、トルエン：エタノール ５：１、Ｒｆ＝０.３１)。
【００５０】
３. (Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エチルアミン 二塩酸塩
[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エチル]−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.４６ｇ、８.５８ｍｍｏｌ)を、氷酢酸(９９.５％、２５ｍｌ)および濃水性ＨＣｌ(３７％、２.５ｍｌ)の混合液中に溶解させ、そして溶液をアルゴン下で室温にて１時間攪拌する。得られた沈澱を濾過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥すると、３.０４ｇ(９４％)の(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エチルアミン 二塩酸塩を得る(ＴＬＣ：シリカゲル、トルエン：エタノール：ＡｃＯＨ ４：４：１、Ｒｆ＝０.１８)。
【００５１】
４. (Ｒ)−１,１−ジブチル−３−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
ｎ−ブタノール(２０ｍｌ)中の、上記のアミン二塩酸塩(１.２００ｇ、３.１９ｍｍｏｌ)および５−ノナノン(０.５４４ｇ、０.６６３ｍｌ、３.８３ｍｍｏｌ)の混合液を、１３５℃で４.５時間加熱還流する。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、２ｍｌの溶媒を留去し、次いで、攪拌を１３５℃で２時間および１００℃で１５時間継続する。室温まで冷却しそして溶媒を蒸発させた後に、ＡｃＯＥｔ(５０ｍｌ)を加え、そして溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(２０ｍｌ)で洗浄し、水層をＡｃＯＥｔ(２×５０ｍｌ)で再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。ＭＰＬＣ(８０ｇシリカゲル、ＡｃＯＥｔ：トリエチルアミン ９５：５)およびメタノール：水(８０：２０)からの再結晶後、(Ｒ)−１,１−ジブチル−３−(４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン(０.８０６ｇ、５９％)を、無色の結晶性固体として得る(融点２００〜２０５℃、ＴＬＣ：シリカゲル、トルエン：エタノール ５：１、Ｒｆ＝０.４２、ＥＳＩ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４２８.２)。
【００５２】
Ｒ４およびＲ５が水素である下記の式Ｉの化合物は、実施例１と同様に製造され得る。
【表１】
Claims (10)
- 遊離塩基または酸付加塩の形態の、式Ｉ
であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、(Ｃ１〜４)アルコキシ(Ｃ１〜４)アルキルまたは(Ｃ３〜７)シクロアルキル(Ｃ１〜４)アルキルであるか、あるいは
Ｒ１が所望により置換されていてもよいフェニル基でないならば、(Ｃ１〜１２)アルキルであり、
Ｒ４は、水素、(Ｃ１〜４)アルキル、(Ｃ１〜４)アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒ５は、水素または(Ｃ１〜４)アルキルである。〕
の化合物。 - 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、式ＩＩ
の化合物を、式ＩＩＩ
の化合物と反応させること、および得られた遊離塩基または酸付加塩の形態の式Ｉの化合物を回収すること、を含んでなる方法。 - 遊離塩基または酸付加塩の形態の、(Ｒ)−１,１−ビス−エトキシメチル−３−(４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンである、請求項１に記載の化合物。
- 医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の、請求項１に記載の化合物。
- うつ病、不安および双極性障害の処置において使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
- 医薬担体または希釈剤とともに、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 同時的または逐次的投与のための、治療上有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物、および第２の医薬物質を含んでなる組合せ剤。
- うつ病、不安および双極性障害の処置のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
- うつ病、不安および双極性障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
- うつ病、不安および双極性障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象において、治療上有効量の遊離または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を該対象に投与することを含んでなる方法。
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