CN116456966A - 含有右旋布洛芬的注射用液态组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及将难溶性药物即右旋布洛芬作为有效成分包含的注射用液态组合物，进一步具体地，相对于右旋布洛芬100重量份，包含作为溶剂的赖氨酸70～100重量份、作为稳定剂的二乙醇胺1～10重量份、作为无痛化剂的苯甲醇15～100重量份和注射用水600～830重量份组成的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物。

Description

含有右旋布洛芬的注射用液态组合物
技术领域
本发明涉及将难溶性药物即右旋布洛芬作为有效成分包含的注射用液态组合物，具体是，相对于右旋布洛芬100重量份，包含作为溶剂的赖氨酸70～100重量份、作为稳定剂的二乙醇胺1～10重量份、作为无痛化剂的苯甲醇15～100重量份以及注射用水600～830重量份组成的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物。
背景技术
布洛芬(ibuprofen)是非甾体抗炎药(NSAID)的一种，具有减少疼痛、发热及炎症的功效。布洛芬的化学名称为2-(4-异丁苯基)丙酸，分子量为206.28，目前在市场上以美林(Motrin)、艾德维尔(Advil)和奈普林(Nuprin)等商品名称销售。
布洛芬具有两种旋光异构体，即(R)-布洛芬和(S)-布洛芬，其中表现出药理活性的是(S)-布洛芬。就以外消旋混合物作为有效成分含有的布洛芬制剂而言，在体内(R)-布洛芬大致转化为(S)-布洛芬后表现出活性。所述(S)-布洛芬特别称为右旋布洛芬(dexibuprofen)。
所述的布洛芬和右旋布洛芬与阿司匹林或对乙酰氨基酚等其它止痛药相比虽然具有很多优点，但其在水中的溶解性非常差，属于难溶性药物，因此在其制剂化方面存在诸多局限性。因此目前依然为通过改善其水溶性来开发出从药剂学上稳定的液态组合物而做出诸多尝尝试和努力。
首先，韩国专利第10-0851679号(2008年08月05日)公开了一种包含精氨酸和布洛芬的水溶液的液态组合物，其中精氨酸的摩尔比与1摩尔布洛芬相比小于1摩尔。这种布洛芬液态组合物目前以“卡多洛注射液(Caldolor Injection)”的商品名称在市场上销售，被用作可缓解疼痛的麻药性镇痛药的辅助治疗药物使用。
所述卡多落注射液是每1mL注射液中含100mg的布洛芬，用于静脉注射时，用输液将布洛芬的浓度稀释至4mg/mL左右以后，再输注到人体。但是，所述卡多落注射液的问题在于，当布洛芬的浓度稀释至20mg/mL以下时，布洛芬被析出，进而产生不溶性沉淀物。这些沉淀物会堵住用于静脉注射的输液器的注射针头，最终阻碍药物的注射。
为解决这些问题，公开专利第10-2019-141871号(2019年12月26日)中介绍了作为输注到人体时稀释使用的注射剂原液药学组合物，其特征在于，相对于1摩尔布洛芬，精氨酸的摩尔比为1至1.28，pH为7.5至8.0。
根据其记载，这些药学组合物即使将布洛芬的浓度稀释到4mg/mL左右也不会产生沉淀物。但是，在所述专利中，作为添加剂使用的精氨酸虽然是在药剂学上安全性比较有保障的物质，但据报告，如果将此静脉注射，可能会引起人体内血压变化的副作用。因此，在将精氨酸作为注射剂的添加剂使用时要注意的事项是，禁止心肌梗塞及具有其病史的患者注射。
除了所述专利以外，专利第10-0425900号(2004年03月23日)中介绍了一种透明液态的布洛芬溶液，其包含布洛芬和表面活性剂及胺类，所述表面活性剂是使用选自辛基己酰大甘油酯、聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯或聚氧40固化蓖麻油中的一种以上，所述胺类是使用选自乙二胺、单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺中的一种以上。
此外，公开专利第10-2004-0106915号(2004年12月20日)中介绍了一种溶解方法,根据该溶解方法，将布洛芬完全溶解在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、二乙醇胺、碱性氨基酸的混合液中，从而大幅提高溶解率，专利第10-1236528号(2013年02月18日)中介绍了含有右旋布洛芬和二乙二醇单乙醚、聚乙二醇、聚山梨醇酯、KOH或NaOH的右旋布洛芬液态组合物。
但是，通过如上所述的现有溶解方法制造的布洛芬液态组合物都是用于制造作为口服制剂的胶囊剂或糖浆剂而开发的，因此存在不适合作为注射剂溶液使用的局限性。因为注射用药物与口服制剂不同，在溶液中只要生成微量的析出物或者沉淀物，则在人体注射时就会发生堵塞注射针的危险，以及药理效果也下降的问题。
[在先技术文献]
[专利文献]
韩国专利第10-0425900号(2004年3月23日)；
韩国公开专利第10-2004-0106915号(2004年12月20日)；
韩国专利第10-0851679号(2008年8月5日)；
韩国专利第10-1236528号(2013年2月18日)；
韩国公开专利第10-2019-141871号(2019年12月26日)。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的在于提供一种含右旋布洛芬的液射用液态组合物，其即使将右旋布洛芬的浓度稀释至4mg/mL左右，也不会产生析出物或沉淀物，因此可以静脉输注含有右旋布洛芬的注射剂原液。
本发明的另一目的在于，提供一种含有右旋布洛芬的注射用液剂组合物，其根据需求可以用于肌肉注射或者静脉注射，不会引起人体内血压的变化，对心肌梗塞患者也可以放心输注。
技术方案
根据本发明的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物，优选地，其组成是，相对于100重量份的右旋布洛芬，包含赖氨酸70～100重量份、二乙醇胺1～10重量份、苯甲醇15～100重量份、注射用水600～830重量份。
优选地，所述注射用液态组合物还包括作为pH调节剂的10％浓度的稀盐酸5～80重量份。
优选地，所述注射用液态组合物是，作为活性成分的右旋布洛芬的浓度在每1mL溶液中达50～110mg，pH为7.5～8.0。
优选地，根据本发明第一实施例的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物是，相对于100重量份的右旋布洛芬，包含赖氨酸74重量份、二乙醇胺1重量份、苯甲醇15重量份、注射用水810重量份，所述右旋布洛芬的浓度是在每1mL溶液中达到100mg，pH为7.7。
优选地，根据本发明第二实施例的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物是，相对于100重量份的右旋布洛芬，包含赖氨酸80重量份、二乙醇胺1重量份、苯甲醇15重量份、10％浓度的稀盐酸10重量份、注射用水794重量份，所述右旋布洛芬的浓度为每1mL溶液中达到100mg，pH为7.7。
有益效果
根据本发明的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物，其有益效果在于，不管在注射剂原液状态下还是将布洛芬的浓度稀释至4mg/mL左右，溶液中都不会产生析出物或者沉淀物，因此可以安全地用于肌肉注射或者静脉注射；
对活性成分的稳定性极佳，尤其不必担心在人体内引起血压的变化，因此对心肌梗塞患者也可以安全地输注。
附图说明
图1至图3是分别根据本发明的实施例1、实施例2及比较例1制造的注射用液态组合物在恶劣条件(60℃)下存放2周时间之后，观察产生柔软物质与否的色谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明。但即便是实施本发明所必需的组成，但现有技术中已有介绍或者本领域的普通技术人员根据公知技术容易实施的事项是不再具体阐述。
本发明的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物是包括作为活性成分的右旋右洛芬(dexibuprofen)和赖氨酸(lysine)、二乙醇胺(diethanol amine)、苯甲醇(BenzylAlcohol)以及注射用水组成，此外还可以包括稀盐酸作为pH调节剂。
所述赖氨酸为必需氨基酸的一种，化学名是2,6-二氨基己酸(2,6-diaminohexanoic acid)，分子量为146的化合物。这种赖氨酸是在人体内无法合成的物质，在微生物中由天冬氨酸合成，在酵母中由乙酰辅酶A(辅酶)和α-酮戊二酸合成。
在工业上批量生产赖氨酸的方法是，将甘蔗用谷氨酸棒状杆菌(Corynebacteriumglutamicum)发酵，或者将己内酰胺作为起始物料合成前驱体外消旋体氨基己内酰胺以后，用L-吡咯烷酮羧酸通过光分解获取L-赖氨酸(L-lysine)。
赖氨酸在体内肌肉蛋白质的生成、钙吸收、荷尔蒙、酶及抗体产生、术后恢复及单纯性疱疹感染后恢复期发挥重要作用。反之，身体缺乏赖氨酸时产生食欲不振、体重减轻、贫血、疲劳、注意力低下、酶异常、生长迟缓等影响。
在本发明中所述赖氨酸可以起到溶剂的作用，使难溶性药物右旋布洛芬溶解。难溶性药物右旋布洛芬在pH高的碱性溶液中因羧基(-COOH)离子化而溶解性增加，而赖氨酸是如精氨酸，作为碱性氨基酸的一种，10％水溶液的pH约呈现出9～10。因此所述赖氨酸可以起到增加右旋布洛芬溶解性的作用。
所述赖氨酸的含量是，相对于右旋布洛芬100重量份包含70～100重量份，如果所述赖氨酸的含量小于70重量份，则右旋布洛芬的溶解性下降而可能会发生沉淀的问题，反之超过100重量份，则作为pH调节剂的盐酸的使用量增多而作为注射剂在安全性上发生问题。作为参考，可保证注射剂安全性的合理pH为7.5～8.0，作为pH调节的盐酸的使用量不应超过1重量百分比。
然后所述二乙醇胺为无色液体或者白色固体晶体，分子量是105，稍微有点腐烂鱼贝类或氨的味道，密度高于水。在乙醇和水中容易溶解，但在乙醚和苯中不易溶解，是具有强碱性的物质。在工业上，主要用作化妆品的原料，较常用于如月桂酰胺或椰油酰胺等表面活性剂的合成。
本发明中所述二乙醇胺是作为稳定剂，可以提高右旋布洛芬的溶解性，进一步起到抑制分解产物生成的效果。所述二乙醇胺的含量是相对于右旋布洛芬100重量份包含1～10重量份，如果所述二乙醇胺的含量小于1重量份，则随着时间的推移，可能会发生注射液中产生右旋布洛芬分解产物等稳定性下降的问题，反之超过10重量份时，在注射液制造过程中的过滤工序上发生大量泡沫而造成制造上的困难。
作为参考，二乙醇胺的含量超过15重量份时，可能由于毒性等问题，在安全性上发生问题。因此美国FDA以毒性等安全性为由，对注射液中使用的二乙醇胺的量限制在1.5重量百分比以下。
然后，所述苯甲醇为芳族醇类中的一种无色透明的液体，可以用作溶剂及提取剂、防挥发剂、无痛化剂、防腐剂、去除泡沫及黏度减少剂等。化学分分子量是108，密度稍微高于水。
本发明中所述苯甲醇为无痛化剂，肌肉注射注射剂原液时可以减少疼痛感，注射液制造过程中的过滤工艺上可以起到抑制泡沫发生的效果。
所述苯甲醇的含量是，相对于右旋布洛芬100重量份包含15～100重量份，如果所述苯甲醇的含量小于15重量份，在注射液制造过程中的过滤工序上发生大量泡沫而可能发生制造上的困难，反之超过100重量份时，可能由于毒性等问题而可能发生安全性的问题。
最后，所述注射用水具有溶剂及载体(carrier)功能，将右旋布洛芬和赖氨酸以及二乙醇胺稳定地溶解后传递给体内，相对于右旋布洛芬100重量份，可以包含600～830重量份。所述注射用水与普通的注射剂同样，优选地，使用经过蒸馏或者超滤工序制造的注射用水。
另外，根据本发明的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物除了所述组成成分以外，根据需求还可以包括稀盐酸，优选地包括浓度为10％的稀盐酸。所述稀盐酸是作为pH调节剂，如果使用浓度10％的稀盐酸，相对于100重量份的右旋布洛芬，包含5～80重量份。所述稀盐酸的含量是按照将本发明的液态组合物的pH调节为7.5～8.0，优选地调节为pH7.7所需的量使用。
作为参考，体内血液的pH约为7.3～7.7，如果注射液的pH过度超出此范围，pH值达到8.5以上，则注射时可能会出现疼痛，也有可能成为静脉炎的起因。而且注射液的pH降至6.5以下，则右旋布洛芬的溶解性下降而可能发生沉淀等现象。
本发明中作为活性成分的所述右旋布洛芬的浓度是，每1mL溶液中50～110mg，优选的是100mg，可以根据患者的症状或者治疗目的，将50～3200mg的右旋布洛芬一日注射一次或者分两次以上注射。
本发明的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物可以用于肌肉注射，也可以用于静脉注射。用于肌肉注射时，将由所述液态组合物组成的注射剂原液直接进行肌肉注射，用于静脉注射时，将所述注射剂原液稀释使右旋布洛芬的浓度达到4mg/mL左右以后进行静脉注射。
将所述注射剂原液用于静脉注射时使用的稀释剂是可以使用静脉输注用水，例如，可以使用生理盐水、葡萄糖注射液或者添加乳糖的林格氏液等。
下面根据实施例及比较例说明本发明所具的特征和效果。
[实施例1]
将10g右旋布洛芬和7.4g赖氨酸倒入烧杯中，加入60mL的注射用水后充分搅拌。然后加入0.1g二乙醇胺，加入1.5g苯甲醇后，添加注射用水，直至最终体积达到100mL。如此制造的注射用液态组合物中右旋布洛芬浓度为100mg/mL，pH为7.7。
[实施例2～6]
按照与所述实施例1同样的方法实施，但只将各组成成分的含量如下[表1]所示进行更改，添加浓度10％的稀盐酸1mL，调节pH达到7.7。如此制造的注射用液态组合物中右旋布洛芬浓度为100mg/mL，pH为7.7。以下[表1]中各组成成分的使用量(mg)是以1mL溶液的含量进行换算的结果。
[表1](单位：mg)
组成成分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
右旋布洛芬 100 100 100 100 100 100
赖氨酸 74 80 100 74 100 100
二乙醇胺 1 1 1 5 5 10
稀盐酸 - 10 30 5 30 80
苯甲醇 15 15 15 60 60 100
注射用水 810 794 754 756 705 610
合计(单位：mg) 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
[比较例1]
将10g右旋布洛芬和6g赖氨酸倒入烧杯中，加入1.5g苯甲醇后再添加60mL的注射用水后充分搅拌，然后将注射用水添加至最终体积达到100mL。如此制造的注射用液态组合物中右旋布洛芬浓度为100mg/mL，pH为6.9。
[比较例2～4]
按照与所述比较例1同样的方法实施，但将各组成成分的含量如下[表2]所示进行更改。如此制造的注射用液态组合物中右旋布洛芬浓度为100mg/mL，pH是如[表2]所示。以下[表2]中各组成成分的使用量(mg)是以1mL溶液中的含量进行换算的结果。
[表2](单位：mg)
组成成分 比较例1 比较例2 比较例3 比较例4
右旋布洛芬 100 100 100 100
赖氨酸 60 74 80 100
苯甲醇 15 15 15 15
注射用水 825 811 805 785
合计(单位：mg) 1,000 1,000 1,000 1,000
pH 6.9 7.7 8.4 9.0
[试验例]
(1)对稀释溶液在常温下的稳定性试验
在按照所述实施例和比较例制造的注射用液态组合物中分别添加适量的生理盐水后稀释，直至右旋布洛芬的浓度达到4mg/mL。将各稀释溶液在室温条件下存放48小时，并按时间段类别测定活性成分即右旋布洛芬的含量(％)变化，然后将该结果记录到以下[表3]和[表4]中。
[表3]
测定时间 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
初始 99.8 99.4 99.8 99.7 99.5 99.7
过12小时后 99.1 99.2 99.7 98.9 99.2 99.8
过24小时后 98.7 98.9 99.8 99.3 98.7 99.4
过48小时后 99.6 99.5 99.1 98.7 98.4 99.6
稀释溶液的pH 6.7 7.3 7.4 7.5 7.4 7.0
[表4]
(2)肉眼检查稀释溶液的性状变化
在按照所述实施例和比较例制造的注射用液体组合物中分别添加适量的生理盐水进行稀释，使右旋洛芬的浓度达到4mg/mL。将各稀释溶液在室温条件下存放48小时，并按照初始、过12小时后和过24小时后的时点分别肉眼观察各溶液的性状变化。
试验结果显示，在实施例1至6的液态组合物中，所有试验对象组合物在过48小时为止均保持透明的淡黄色状态。但比较例的液体组合物中出现了如以下[表5]所示的结果。
[表5]
测定时间 比较例1 比较例2 比较例3 比较例4
初始 形成悬浮物 透明的淡黄色 透明的淡黄色 透明的淡黄色
过12小时后 生成沉淀物 透明的淡黄色 透明的淡黄色 透明的淡黄色
过24小时后 生成沉淀物 透明的淡黄色 透明的淡黄色 透明的淡黄色
过48小时后 生成沉淀物 生成沉淀物 透明的淡黄色 透明的淡黄色
(3)注射剂原液在恶劣条件下的试验
将按照所述实施例和比较例制造的注射用液态组合物以原液状态在温度达60℃的腔体中存放2周的时间，并按照过3天后、过1周后和过2周后的时点分别通过HPLC测定右旋布洛芬柔软物质的产生量。
试验结果显示，在实施例1至6的液态组合物中，所有试验对象组合物在过2周的时间为止均未检测出柔软物质。但比较例的液体组合物中出现了如以下[表6]所示的结果。
[表6]
测定时间 比较例1 比较例2 比较例3 比较例4
初始 未检出 未检出 未检出 未检出
过3天后 0.16％ 未检出 未检出 未检出
过1周后 0.22％ 0.14％ 0.11％ 0.17％
过2周后 0.36％ 0.21％ 0.19％ 0.15％
附图1和图2是将根据本发明的实施例1和实施例2制造的注射用液态组合物在恶劣条件(60℃)下储存2周后观察是否发生柔软物质的色谱图，附图3是对根据上述比较例1制造的注射用液态组合物在相同条件下的状态进行拍摄的色谱图。
从图1和图2中可以看出，除了右旋布洛芬之外未检测出任何柔软物质，但从图3中可以看出，在27.845min和47,451的位置分别产生一种即共两种的柔软物质。
[评估]
如从所述试验结果中所示，根据未使用稳定剂二乙醇胺的比较例，比较例1、2中，将右旋布洛芬的浓度稀释至4mg/mL时，在常温下随着时间的推移存在产生沉淀物的问题，尤其将注射剂原液在60℃温度的恶劣条件下存放时，所有的比较例在过1周后的时点开始产生柔软物质，过2周后产生0.15％～0.36％的柔软物质。
但是根据本发明实施例制造的注射用液态组合物是，不仅保持注射剂原液状态，而且将右旋布洛芬的浓度稀释至4mg/mL的稀释溶液也在温度达60℃的恶劣条件和常温条件下对所有活性成分的稳定性极佳，还观察到完全没有生成柔软物质或沉淀物。

Claims (5)

1.一种含有右旋布洛芬的注射用液态组合物，其特征在于，
其组成是，相对于100重量份的右旋布洛芬，包含赖氨酸70～100重量份、二乙醇胺1～10重量份、苯甲醇15～100重量份、注射用水600～830重量份。
2.根据权利要求1所述的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物，其特征在于，
所述液态组合物还包括浓度10％的稀盐酸5～80重量份。
3.根据权利要求1或要求2所述的含有右旋布洛芬的注射用液态组合物，其特征在于，
所述右旋布洛芬的浓度是在每1mL溶液中达50～110mg，pH为7.5～8.0。
4.一种含有右旋布洛芬的注射用液态组合物，其特征在于，
相对于100重量份的右旋布洛芬，包含赖氨酸74重量份、二乙醇胺1重量份、苯甲醇15重量份、注射用水810重量份，所述右旋布洛芬的浓度是在每1mL溶液中达到100mg，pH为7.7。
5.一种含有右旋布洛芬的注射用液态组合物，其特征在于，
相对于100重量份的右旋布洛芬，包含赖氨酸80重量份、二乙醇胺1重量份、苯甲醇15重量份、10％浓度的稀盐酸10重量份、注射用水794重量份，所述右旋布洛芬的浓度为每1mL溶液中达到100mg，pH为7.7。
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