CN102892410B - 用于注射的布洛芬药物组合物 - Google Patents

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Abstract

用于注射的布洛芬药物组合物，其包含布洛芬和氨丁三醇的水溶液。这些组合物在高压灭菌后，显示最小的有效成分损失和可接受的杂质增加，该性质已经在多种类型的容器中，诸如在由塑料诸如聚丙烯、PVC和聚乙烯制成的容器中，以及在玻璃容器中证明。这些组合物，在经历高压灭菌后，仍然符合欧洲药典和USP的全部相关技术规范。

Description

用于注射的布洛芬药物组合物
发明领域
本发明涉及用于静脉内应用的药物组合物，其包含2-(4-异丁基苯基)-丙酸(布洛芬(ibuprofen))、氨丁三醇(trometamol)和NaCl。
发明背景
2-(4-异丁基苯基)-丙酸(布洛芬)是一种止痛、退热、抗炎药，其具有以下化学式：
布洛芬自其在二十世纪六十年代发明开始成为非常著名的药物，并且目前以各种各样的商品名称、以用于口服给药的药物形式销售，以用于治疗疼痛、炎症和发热。
布洛芬可以采用(R)或(S)对映体的形式，且尽管它是生物活性的(S)对映体，但是大多数制剂包含外消旋混合物，因为(R)对映体在体内转化为活性形式(S)。在下文中，“布洛芬”意指这两种对映体中任一种，(R)或(S)，或外消旋物。
尽管其具有许多优势，但是布洛芬的主要缺点之一是它在水中的溶解性差。布洛芬是一元酸，其pKa＝4.4。因此，其溶解性与pH密切相关，并且可以由酸性pH下的78mg/mL变化到碱性pH下的291mg/mL。所以，开发布洛芬的某些剂型，特别是用于注射的液体剂型是成问题的。
因此，例如，国际公布文本WO 03/039532A1和WO 2005/065674A1记述了布洛芬的液体药物组合物，其包括用于提高布洛芬溶解性的氨基酸，诸如精氨酸，并且其具有低于7.8的pH值。然而，这些制剂具有这样的缺点，即尽管它们可以经受高达一定程度的热处理，但是它们不能被高压灭菌，因为在高压灭菌消毒条件下，即通常121℃，15分钟，精氨酸会分解，产生不可预见的杂质。这意味着这样的制剂不能经受前述高压灭菌程序，高压灭菌是作为第一选择的必须进行的灭菌方法并且对于任何注射药物制剂是最可取的。
布洛芬的注射药物组合物已经使用商品名称Caldolor来销售，其组成如上文中引用的国际公布文本中所述，并且指示其用于治疗中度至重度疼痛和用于发热。该制剂(每1mL溶液)包含100mg处于注射用水中的布洛芬(因此，布洛芬浓度为100mg/mL)和78mg精氨酸，精氨酸∶布洛芬摩尔比为0.92∶1，其处于容纳400或800mg布洛芬的玻璃瓶中，并且pH约为7.4。然而，该制剂对于直接使用来说浓度太高，并需要后继稀释至100或200毫升。然而，如已经提及地，它不能被高压灭菌，因此必需进行非常昂贵的无菌制造。
用于肠胃外应用的、包含浓度为8mg/mL的布洛芬和浓度为6.04mg/mL的氨丁三醇(三-羟甲基-氨基甲烷)的、pH限制在7.8-8.2范围内的药物制剂也由DE 19912436A1及其随后的国际公布文本WO 00/56325已知。然而，该文件既没有记述也没有提示具有其他浓度值的所述成分或具有所述范围以外的pH值的制剂。另外，该文件中所公开的组合物中相对高含量的布洛芬可以危害布洛芬在该组合物的pH下的溶解性，并且另一个事实，即这些组合物的灭菌是通过无菌过滤进行提示这些组合物可能不适合于在高压灭菌器中灭菌。这种不适合性无论如何已经通过下文中报告的比较实验测试证明了。
发明概述
因此，通过本发明解决的问题是提供布洛芬的注射液体制剂，该制剂克服现有技术中公开的组合物的缺点，并且具体地，在最小的布洛芬损失和杂质生成的条件下允许高压灭菌，并且其在药学上有意义的其他参数在高压灭菌过程后保持在药典中的可接受范围内。虽然，一定数量的布洛芬制剂记述在现有技术中，但是，存在以下困难，即它们无一可以被高压灭菌，因为它们的制剂包含在高压灭菌过程中降解的化合物，产生不可预测的杂质，这使得它们被排除在注射应用之外。
对于该问题的解决方案是基于这样的事实，即本发明人已经发现布洛芬的液体组合物，其中该有效成分处于2-6mg/mL的浓度，且优选约4mg/mL，包含浓度为1.8-5.8mg/ml的氨丁三醇，并具有高于7的pH，且优选8.0-9.0，令人意外地可以在最小的有效成分损失和保持在可接受限度内的小量杂质增加的条件下被高压灭菌，因此它们特别适合于用作注射药物制剂。这些制剂的上述特性，如它们可以被高压灭菌，展示有效成分的最小损失和高压灭菌后可接受的杂质生成，已经在不同类型的容器中，在诸如由塑料如聚丙烯(PP)、PVC或聚乙烯制成的容器中，还有在玻璃容器中证明了，尽管在每个容器中到达不同的程度。
因此，本发明的第一方面涉及用于注射的布洛芬药物组合物，其包含布洛芬和氨丁三醇的水溶液，其中布洛芬的浓度是2-6mg/mL，且优选约4mg/mL，氨丁三醇处于1.8-5.8mg/ml，且优选约3.8mg/ml的浓度，且所述组合物的pH为7.0-9.5。这些组合物有效用于治疗疼痛、炎症或发热。
在第二方面，本发明涉及所述组合物在制备用于治疗疼痛、炎症或发热的医药产品中的应用。
发明详述
因此，本发明的液体药物组合物包含浓度为2-6mg/mL且优选约4mg/mL的布洛芬，浓度为1.8-5.8mg/ml且优选约3.8mg/ml的氨丁三醇，和必需的NaCl以提供合适的等渗性，即通常约300mOsm/kg，其需要优选约为7.7mg/ml的NaCl浓度。认为氨丁三醇有助于增加布洛芬在水性溶剂中的溶解速率并还帮助保持布洛芬在溶液中的稳定性。在本发明的组合物中，氨丁三醇以1.5-5.8mg/ml，且优选约3.8mg/ml的浓度来添加。本发明的组合物的pH为7.0-12，优选7.0-9.5，更优选7.5-9.0，甚至更优选8.0-9.0，和最优选约8.5，其取决于它们所处的容器。pH的调整可以通过本领域技术人员已知的用于进行所述调整的任何方式来进行，尽管优选地使用NaOH/HCl来进行，直至达到所需pH。
贯穿本说明书，“高压灭菌”意指使得制剂灭菌成为可能的任何加热方法，并且特别地是这样的程序，在其过程中制剂经受110-130℃的温度达2-190分钟的时间，且更特别地，120-125℃的温度达15-20分钟的时间。
同样贯穿本说明书，应该理解用于注射的溶液可通过加热或“高压灭菌”进行灭菌，在经历根据前段所述的高压灭菌程序后时，其布洛芬含量是加入该溶液中的初始布洛芬含量的至少95％。
实验测试
制剂和布洛芬高压灭菌的各种实验测试在以下多种包装材料中以不同pH值进行：聚乙烯(PE)、玻璃、聚氯乙烯(PVC)和聚丙烯(PP)。就此而论，必须指出：贯穿本说明书，当提及用于本发明组合物的包装材料时，应该理解为该材料与所述组合物直接接触。显然地，容纳根据本发明的组合物的容器可以由多层不同材料构成，因此不与根据本发明的组合物直接接触的层可以具有与所指示的组成不同的组成。
使用的制剂如下：
-布洛芬基础(base)BASF：4mg/ml
-氨丁三醇Merck：3.8mg/ml
-NaCl Esco：7.7mg/ml
为了制备以下实验测试中使用的组合物，首先将赋形剂加入至温度为50℃的水中。然后在搅拌下加入布洛芬，搅拌约一小时后，布洛芬完全溶解。最后，根据情形，使用HCl 1N和/或NaOH 1N将pH调节至所需值。
使用该基础制剂，以下列pH值制备样品：6.5，7.0，7.5，7.8，8.0，8.2，8.5，9.0和9.5。这些制剂中每一个包装在玻璃容器、聚丙烯(PP)袋、PVC袋和低密度聚乙烯容器中。在高压灭菌测试中，玻璃容器、聚丙烯袋和PVC袋在121℃高压灭菌15分钟，如欧洲药典关于该方法的条件所规定的。聚乙烯容器在110℃高压灭菌3小时。平行地，以与上述相同的条件，但使用DE 19912436A1中公开的制剂制备一系列比较组合物，即：
-布洛芬基础BASF：8mg/mL
-氨丁三醇Merck：6.05mg/mL
-NaCl Esco：5.4mg/mL
在该情形中，将组合物调节至以下pH值：7.8，8.2和9.0，并仅在不同材料的100mL容量的容器中进行测试。
获得的结果如下：
1)研究高压灭菌后测试制剂中的杂质含量
杂质的鉴定通过使用以下参数的HPLC的分析来进行：
流动相：为了制备流动相，将3ml氨溶解在1920ml水中，用磷酸调节至pH＝2.5；然后加入1080ml乙腈。
流量：2.3ml/min。
柱：C18，150mm×4.6mm，5μm。
检测：214nm。
注射体积：10μl。
温度＝25℃。
持续时间＝40分钟。
测试样品：直接注射。
参比试样：处于流动相中的浓度为0.04mg/ml(1.0％，相对于测试样品)的布洛芬标准溶液。
合适溶液：包含4μg/ml杂质B和4mg/ml布洛芬。
合适标准：布洛芬和杂质B之间的分辨率大于2。
关于在不同容器中的不同制剂所获得的结构显示在下表中，其中杂质通过其在HPLC测试中相应的保留时间(Trr)来显示，且当已经确定了所述杂质时，它们还显示字母(A，J，N，等)，所述字母根据欧洲药典，根据相应的分析认证来定义所述杂质。
-pH 6.5：
可见，在包装在玻璃容器和PE容器中的样品中，杂质的总含量平均由高压灭菌前的约0.10％变化为高压灭菌后的0.12％；而在保持在PVC容器和PP容器中的那些中，其由约0.10％变化为0.15％，并且在所有情形中均低于参比值0.20％。
-pH 7.0：
同样可见，在包装在玻璃容器和PE容器中的样品中，杂质的总含量平均由高压灭菌前的约0.10％变化为高压灭菌后的0.12％；而在保持在PVC容器和PP容器中的那些中，其由约0.10％变化为0.15％，并且在所有情形中均低于参比值0.20％。
-pH 7.5：
在该pH下也观察到，在包装在玻璃容器和PE容器中的样品中，杂质的总含量由高压灭菌前的约0.10％变化为高压灭菌后的0.12％；而在保持在PVC容器和PP容器中的那些中，其由约0.10％变化为0.15％，并且在所有情形中均低于参比值0.20％。
-pH 8.0：
在该情形中，我们观察到在高压灭菌后产生的杂质水平的较小增加，因为在包装在玻璃容器和PE容器中的样品中，杂质的总含量平均由高压灭菌前的约0.10％变化为高压灭菌后的0.11％；而在保持在PVC容器和PP容器中的那些中，其平均由约0.10％变化为0.12％，并且在所有情形中均低于参比值0.20％。
-pH 8.5：
在当前pH 8.5的情形中，似乎保持在pH 8.0下已经观察到的趋势，即观察到在高压灭菌后的杂质水平的较小增加，因为在包装在玻璃容器和PE容器中的样品中，杂质的总含量平均由高压灭菌前的约0.10％变化为高压灭菌后的0.11％；而在保持在PVC容器和PP容器中的那些中，其平均由约0.10％变化为0.13％，并且在所有情形中均低于参比值0.20％。
-pH 9.0：
在pH 9.0，似乎仍保持前述趋势，这是由于在包装在玻璃容器和PE容器中的样品中，杂质的总含量在高压灭菌后实际上保持恒定；而在保持在PVC容器和PP容器中的那些中，其稍微增加，平均由约0.10％变化为0.12％，并且在所有情形中均低于参比值0.20％。
-pH 9.5：
同样地，在pH 9.5下，包装在玻璃容器和PE容器中的样品在高压灭菌后显示出几乎未改变的杂质含量，而处于PVC容器和PP容器中的那些在所述过程后显示出比前述pH值时更小的增量，即平均由0.10％变化为0.11％。
因此，可以总结出，在高压灭菌过程后，随pH增高，杂质含量的增加更小，这毫无疑问地意味着关于意欲注射应用的制剂的值得重视的优势。
2)研究高压灭菌后测试制剂的布洛芬含量
在不忽视其他参数如杂质含量的相关性的条件下，毫无疑问地，对于用于注射的药物组合物而言，高压灭菌后的布洛芬含量是非常重要的参数。为了本目的，认为高压灭菌后的布洛芬最小可接受含量是添加至溶液中的初始布洛芬含量的至少95％。
在高压灭菌后，保持在制剂中的布洛芬通过评估由高压灭菌产生的损失来确定。布洛芬的测定同样基于使用以下参数的HPLC分析：
流动相：为了制备流动相，将6g三氟乙酸溶解在600ml水中并使用稀释的氢氧化铵调节至pH＝3；然后加入900ml乙腈。
流量：1ml/min。
柱：C18，150mm×4.6mm，5μm。
检测：254nm。
注射体积：10μl。
温度＝25℃。
持续时间＝8分钟。
测试样品：将布洛芬测试样品稀释至0.8-1.0mg/ml的浓度。
参比试样：处于流动相中的浓度为0.8-1.0mg/ml的布洛芬标准溶液。
结果显示在下表中：
正象在杂质的情形中，我们观察到在增加pH时获得的有效成分(布洛芬)较小损失的趋势，尽管取决于使用的容器而达到不同的程度。在pH 6.5时，布洛芬的损失在全部情形中增加。然而，在pH 7.0时，布洛芬的损失在包装在玻璃和PE中的样品中已经可以忽略，而其在PP中，且特别地PVC中仍显著。在pH 7.5时，布洛芬的损失现仅在PVC中显著，且对于高于或等于8.0的pH，该损失在任何容器中均不显著。
另一方面，针对根据所述DE文件教导制备的组合物进行的实验测试产生以下结果：
如可以观察到地，在根据所述DE文件教导制备的组合物中，在高压灭菌前已经经常观察到不完全的布洛芬溶解，其初始的布洛芬含量低于所要求的最小值95％，且在一种情形中甚至几乎未达到90％。这些结果在高压灭菌后甚至更差，因为在该热处理后，在所有情形中均未达到所要求的最小布洛芬含量95％，且在许多情形中，发现损失高于5％。总之，具有约8mg/ml布洛芬含量和约6.05mg/ml氨丁三醇含量的组合物不适合于高压灭菌，且如此制备的组合物在高压灭菌时，可以损失多达初始添加的布洛芬的28％，这取决于被考虑的pH。
3)研究高压灭菌后测试制剂的pH变化
在包装后，在无高压灭菌的条件下或在高压灭菌后测量测试制剂的pH，从而评估由所述过程引起的该参数的变化。结果如下：
在包装后，在无高压灭菌的条件下或在高压灭菌后比较制剂时，观察到效果同样稍有不同，其取决于使用的容器：一般地，在pH＝6.5时，我们观察到高压灭菌后pH的显著增加，这明确指示制剂中一些成分的降解，从而产生具有碱性特征的衍生物。然而，该pH的增加在保存在PE中的样品中非常显著，在保存在PVC和PP中的样品中不太显著，且在保存在玻璃中的样品中几乎完全观察不到。而且，当被测试制剂的初始pH增加时，高压灭菌后的这种pH增加逐渐减小，以致于取决于使用的容器而在某个pH值时几乎完全观察不到。其中处于不同容器中的样品具有几乎观察不到的pH降低的制剂是：
-关于玻璃，起始自pH＝6.5
-关于PP，起始自pH＝7.0，和
-关于PVC，起始自pH＝7.5，
而关于PE，所述增加，尽管在pH值为约9.5时其降低至约0.1个pH单位的数值，也决不能被认为是几乎观察不到的。
4)研究在显微镜下才能看到的(sub-visible)颗粒
还在高压灭菌之前和之后测量制剂中的在显微镜下才能看到的颗粒。该研究通过在显微镜下才能看到的颗粒的计数器中直接测量该参数来进行。根据欧洲药典的规范如下：
关于100ml：
≤6000个颗粒/容器≥10μm
≤600个颗粒/容器≥25μm
关于200ml：
≤25个颗粒/ml≥10μm
≤3个颗粒/ml≥25μm
在被测试制剂中获得的结果如下：
(*1)出现大量可见的悬浮颗粒和细丝。
在该表中可见，当制剂包装在玻璃容器中时，在所有情形中，在显微镜下才能看到的颗粒的水平在所述规范的范围内，且具有在增加制剂pH时展示更低水平的所述颗粒的轻微趋势，特别是在经过高压灭菌的制剂的情形中，尽管在任何情形中断定关于玻璃，所述制剂的可接受的pH范围包括全部被测试的pH值，即从6.5至9.5。
然而，在包装在PP中、PVC中和PE中的制剂的情形中，高pH水平(pH＝9.5)在高压灭菌制剂的情形中产生增加量的在显微镜下才能看到的颗粒，特别是在PVC的情形中，且在PP和PE的情形中达到较小的程度。因此，在这些材料的情形中，所述制剂的可接受pH范围应该包括从6.5至9.5。
因此，可以得出结论：尽管根据本发明的用于注射的布洛芬制剂可以一般地，在pH 7.0至9.5下使用，但是本发明的最优选实施方案应该，例如，如下：
-当所述制剂处于玻璃容器中时：制剂的pH为7.0-9.5，更优选8.0-9.0且最优选约8.5；
-当所述制剂处于PE容器中时：制剂的pH为7.0-9.0，更优选8.0-9.0且最优选约8.5；
-当所述制剂处于PP容器中时：制剂的pH为7.5-9.0，更优选8.0-9.0且最优选约8.5；
-当所述制剂处于PVC容器中时：制剂的pH为8.0-9.0，且更优选约8.5。
这些制剂在高压灭菌后能够将有效成分的浓度水平保持在可接受的数值范围内，并且组合物的其他重要参数的变化是可接受的，所述参数诸如当本发明的制剂经受高压灭菌时杂质含量的增加、pH变化或在显微镜下才能看到的颗粒的增加。

Claims (14)

1.用于注射的布洛芬药物组合物，其包含布洛芬和氨丁三醇的水溶液，其中布洛芬的浓度为2-6mg/ml，氨丁三醇的浓度为1.8-5.8mg/ml，且pH为7.0-9.5。
2.根据权利要求1所述的用于注射的布洛芬药物组合物，其中布洛芬的浓度为4mg/ml。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中氨丁三醇的浓度为3.8mg/ml。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其是能够通过在110℃-130℃的温度下高压灭菌2-190分钟的时间灭菌的。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物是能够通过在121℃的温度下高压灭菌15分钟灭菌的。
6.根据权利要求1所述的用于注射的布洛芬药物组合物，其中当在玻璃容器中提供所述组合物时，pH为7.0-9.5。
7.根据权利要求1所述的用于注射的布洛芬药物组合物，其中当在聚乙烯容器中提供所述组合物时，pH为7.0-9.0。
8.根据权利要求1所述的用于注射的布洛芬药物组合物，其中当在聚丙烯容器中提供所述组合物时，pH为7.5-9.0。
9.根据权利要求1所述的用于注射的布洛芬药物组合物，其中当在PVC容器中提供所述组合物时，pH为8.0-9.0。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中pH为8.5。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含必需量的盐，从而赋予所述组合物300mOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述盐是浓度为7.7mg/ml的NaCl。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其用于治疗疼痛、炎症或发热。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其在100ml或200ml的容器中提供。
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